КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ : НАЦИОНАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО

Термин «доказательная медицина» (ДМ, англ, evidence-based medicine) все чаще звучит в публичном пространстве. При знакомстве с публикациями по данному вопросу в Рунете заметно, что основная масса статей - маркетинговые, в которых либо как особенная каста выделяются «врач ДМ» и «центры ДМ», либо медицинская технология рекламируется как доказанная с позиции ДМ. Медицинские работники и пациенты на форумах или однозначно отвергают методы как «пустышки» и «фуфломицины», или сомневаются в ДМ, так как те же «пустышки» им помогают.

ДМ не является отдельной медицинской отраслью и не дает однозначных ответов, как зачастую ее представляют, это подход к клинической практике и обучению специалистов. В его основе лежит критическая оценка информации в интересах пациента [1]. По определению, данному в международном глоссарии ОТЗ, ДМ - использование лучших доказательств, полученных из фундаментальных и прикладных исследований, для принятия решений об оказании помощи конкретным пациентам. Данный термин напрямую связан с не менее значимым высказыванием: «Здравоохранение, основанное на ДМ, - оказание медицинской помощи и медицинских услуг на основе принципов ДМ во всех областях здравоохранения, включая управление здравоохранением и закупки» [2].

Основа ДМ - клиническая эпидемиология. Зачастую данные термины воспринимают как синонимы, часто также ДМ отождествляют с клиническими исследованиями и биостатистикой, что не является корректным. ДМ - это способ принятия клинического решения (выбора медицинских технологий) в интересах пациента на основе совокупности научных данных, профессионального опыта врача и индивидуальных особенностей пациента (рис. 1.3.1) [3].

Клиническая эпидемиология - это наука, позволяющая осуществлять прогнозирование для каждого конкретного пациента на основании изучения клинического течения болезни в аналогичных случаях с использованием строгих научных методов изучения групп пациентов для обеспечения точности прогнозов [4]. Развитие клинической эпидемиологии привело к формированию единых требований к научным публикациям, оценке эффективности медицинских технологий - к проведению исследований, в том числе доклинических, статистической обработке данных, методам производства и получения ЛС (GLP, GCP, GSP и т.д.). Для понимания концепции клинической эпидемиологии и ДМ необходимо изложить основные положения клинической эпидемиологии [4]:

В соответствии с данными положениями сложились и основные принципы ДМ [6,7]:

Необходимо отметить, что зачастую исследователи, приверженные ДМ, сводят указанные принципы к игнорированию результатов любых исследований, кроме рандомизированных контролируемых исследований (РКП) и метаанализов, без учета целей проведения исследования, его методологического качества, критической оценки характеристик исследуемой популяции пациентов, результатов и выводов, что не является корректным. Методика проведения (дизайн) исследования, исследуемые параметры влияют на результаты исследования и их достоверность, в связи с чем при оценке данных принято использовать иерархии доказательств. В настоящее время существует порядка 190 различных иерархий [8], классический вариант представлен на рис. 1.3.2 ([9]).

Не всегда «лучший» дизайн исследования дает более убедительные доказательства, кроме того, различные клинические вопросы требуют различных дизайнов исследований (табл. 1.3.1).

* Без учета систематических обзоров и метаанализов, при условии соблюдения этических аспектов проведения исследований.

Результаты плохо спланированного и проведенного РКИ не могут являться лучшей доказательной базой, чем результаты высококачественного когортного исследования. Также достаточно часто встречаются ситуации, когда результаты «высококачественных» исследований противоречат друг другу (например, если проведено несколько РКИ), - такие данные сложно отнести к «лучшим» доказательствам.

Таким образом, с позиции ДМ интерпретировать данные исследований следует следующим образом: если наилучший уровень доказательств недоступен, необходим переход на более низкий уровень в иерархии. Чем ниже ранг, тем менее достоверны результаты и тем меньше вероятность, что результаты исследования отражают объективные результаты, и тем меньше уверенность в том, что вмешательство приведет к тем же результатам в реальной клинической практике, что и в исследовании.

Сегодня ключевыми документами, разрабатываемыми в целях реализации принципов ДМ в клинической практике, являются KP, их цель - предоставить медицинским работникам обоснованные рекомендации по оказанию медицинской помощи.

В общемировой практике под KP понимают систематически разрабатываемые относительно надлежащей медицинской практики документы для оказания помощи врачам и пациентам в принятии решений [12].

В РФ в 2018 г. было нормативно закреплено более детализированное определение термина с акцентом на научную обоснованность: «документы, содержащие основанную на научных доказательствах структурированную информацию по вопросам профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, в том числе протоколы ведения (протоколы лечения) пациента, варианты медицинского вмешательства и описание последовательности действий медицинского работника с учетом течения заболевания, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний, иных факторов, влияющих на результаты оказания медицинской помощи» [13].

За рубежом KP получили развитие в 1990-х гг. в связи с техническим прогрессом - все большим увеличением числа новых технологий - и активным развитием ДМ, появлением большого числа исследований, пересматривающих место «устоявшихся» методов лечения в практическом здравоохранении. Alper с соавт. было установлено, что для того чтобы специалист владел «свежей» информацией, имеющей отношение к первичной медико-санитарной помощи, ему необходимо изучать порядка 6000 статей в день [14]. Анализ Medline trend по базе данных PubMed показал, что уже в 1980-х гг. врачам, чтобы быть в курсе всех научных тенденций, требовалось изучать не менее 3000 статей в год, а это около 10 статей в день лишь по одному заболеванию, при этом количество проводимых исследований и иных публикуемых научных работ с каждым годом растет в геометрическом порядке [15]. Во многих странах KP используются также не только как практическое пособие для врачей, но и при планировании расходов здравоохранения, экономических расчетах, составлении стандартов лечения, составлении страхового покрытия, создании инструментов оценки качества медицинской помощи [16].

Подходы к разработке и внедрению KP отличаются в разных странах. В большинстве стран мира KP разрабатываются ассоциациями врачей/ медицинских работников. Чаще всего KP разрабатываются при инициативе и координации со стороны правительства страны или министерства здравоохранения (или иного регуляторного органа системы здравоохранения, например, по ОТЗ). К примеру, во Франции, в Турции, Италии, Германии, Англии, Шотландии, Финляндии за все этапы разработки и внедрения KP отвечают специально созданные агентства по ОТЗ, привлекающие к разработке конкретных KP необходимых клинических и иных экспертов. В других странах, например США, Индии, Южной Корее, ассоциации врачей разрабатывают KP без единого механизма координации. Также есть страны, не разрабатывающие собственные KP, - они используют документы ВОЗ или других стран. Это страны, обычно зависимые от иностранной помощи, с низким уровнем дохода и с политической нестабильностью [16,17].

При этом KP во всех странах не являются строго обязательными к исполнению, врачи имеют право не следовать KP, однако KP могут использоваться в суде как инструмент защиты или обвинения - для защиты как интересов пациента (для доказательства халатности оказанной помощи), так и интересов врача (для доказательства правомерности действий в случае неблагоприятного исхода) [16,18,19].

Во многих странах существуют внутренние стандарты разработки KP, при этом, как показал сравнительный анализ стандартов разных стран, в целом они все направлены на повышение прозрачности и качества разработки и отличаются незначительно [20]. Например, в США в 2011 г. Институтом медицины (Institute of Medicine) были разработаны стандарты формирования рабочих групп и контроля конфликта интересов, формирования доказательной базы и оценки убедительности рекомендаций, внешнего рецензирования и т.д. [21].

В настоящее время наиболее популярной методологией разработки KP является модель GRADE (Grading of Recommendations Aβeβment, Development and Evaluation) [22]. Наиболее значимая ее особенность - очень детальный подход к классификации качества доказательств и силы рекомендаций.

На первом этапе разработки KP проводится систематический поиск всех соответствующих теме исследований с учетом их качества, далее осуществляется оценка результатов (для этого рабочей группой GRADE были созданы таблицы сведения результатов поиска SoF), затем - оценка качества доказательств для каждого результата с учетом факторов, понижающих степень уверенности в пользе вмешательства (риск предвзятости, несогласованность, косвенность, неточность, смещение эффекта) и повышающих данный уровень (величина выявленного в исследовании клинического эффекта, согласованность результатов исследований, наличие дозозависимого эффекта). Затем разработчики руководств рассматривают всю информацию, полученную в результате систематического поиска, и, при необходимости, переоценивают результаты и принимают окончательное решение о том, какие из них являются критически важными, а какие - менее важными, с учетом рекомендаций, которые они стремятся сформулировать. Общее качество доказательств по всем результатам определяется на основе этой оценки. Исходя из полученных результатов, формируют сильную или слабую рекомендацию (предлагается использовать или не использовать медицинское вмешательство в зависимости от обстоятельств и показаний) [15,23]. Важно отметить, что разработка KP с использованием GRADE - сложный и трудоемкий процесс, требующий от экспертов наличия определенных компетенций и опыта работы с использованием методологии/системы GRADE.

В настоящее время GRADE используют многие международные организации, включая ВОЗ, Сообщество Кокрейн (Cochrane), Канадское агентство по лекарствам и технологиям в здравоохранении (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health - CADTH) и др. [24].

Несмотря на богатый опыт разработки KP, в мире все еще продолжается поиск оптимальных методов разработки и внедрения KP. Например, во Франции в январе 2019 г. был опубликован новый подход к созданию KP, подразумевающий их быстрое (в течение 90 дней) обновление в соответствии с научными открытиями более эффективных методов лечения [25]. В США Агентством по качеству и исследованиям в области здравоохранения (The Agency for Health Care Policy and Research - AHQPR) в 2019 г. также проводилось исследование по поиску наиболее оптимальных методов координирования KP для лучшего распространения и доступа к научно обоснованным KP [26].

Первые российские KP появились в РФ в 1990-х гг. и назывались «протоколами ведения больных». Они разрабатывались в соответствии с отраслевым стандартом «Протоколы ведения больных. Общие требования» (03.08.1999). Главными задачами создания протоколов были установление единых требований к оказываемым медицинским услугам, унификация расчетов стоимости медицинской помощи, а также контроль показателей медицинской помощи [15, 27, 28].

В процессе разработки протоколов возник ряд трудностей: отсутствие четкого алгоритма включения медицинской услуги в протокол, определение границ между обязательными и рекомендательными медицинскими услугами, недоступность электронных баз данных и литературы, оценка доказательной базы. Новые протоколы подвергались критике практикующих врачей, в основном связанной с недостаточной доказательной базой [15, 27,28].

В 2014 г. был опубликован национальный стандарт «ГОСТ Р 56034-2014 Клинические рекомендации (протоколы лечения). Общие положения», в котором были даны требования к процедуре разработки KP (протоколов лечения) и их структуре. Несмотря на представленное в данном ГОСТе определение «протокола» (ключевым термином документа был «протокол», а не «клинические рекомендации») как «документа, разрабатываемого с целью оптимизации медицинской помощи и поддержки принятия решений врачом, другим медицинским работником и пациентом», представленные в нем требования не до конца соответствовали цели разработки - поддержке принятия решения, так как всю основную информацию по медицинским вмешательствам (медицинским услугам, ЛП и т.д.) необходимо было представлять в табличном виде без предоставления пользователям протоколов сведений о причинах включения медицинского вмешательства в протокол и целей, особенностях их назначения [15,29].

Все разработанные документы (протоколы лечения, KP) до 2015 г. размещались на сайте Федеральной электронной медицинской библиотеки (http:// www.femb.ru/), к концу 2015 г. количество размещенных на сайте протоколов насчитывало более 1200 экземпляров, в то же время качество данных документов оставляло желать лучшего - зачастую они не соответствовали принципам ДМ, не содержали полную и необходимую информацию о заболевании, были посвящены отдельным этапам, условиям оказания медицинской помощи, отдельным категориям врачей [15,30]. Кроме того, в данных рекомендациях не было единообразия по форме, содержанию, а также представлению научных данных. Например, в исследовании Н.И. Журавлевой и соавт. [31] было выявлено низкое методологическое качество разработанных документов. Большинство разработчиков предпочитало опираться в своей практике на уровень достоверности доказательств (УДД) и уровень убедительности рекомендаций (УУР), взятых из зарубежных клинических руководств, зачастую не учитывая необходимость их адаптации к условиям России. Основными причинами, не позволяющими напрямую, без адаптации, использовать зарубежные руководства, являются различная доступность медицинских вмешательств и различия в соотношениях пользы и риска их применения для пациентов в разных странах, что, в свою очередь, обусловлено популяционными различиями между контингентами пациентов, различиями в системах здравоохранения, принципах оказания медицинской помощи, тарификации оказываемых услуг, отличиями в подходах к подготовке медицинских специалистов [15, 32].

В декабре 2018 г. были приняты изменения Федерального закона от 21.11.2011 № 323-Φ3 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», которые заключались в усилении роли KP, а также в установлении правил их формирования. Согласно внесенным изменениям медицинская помощь с 2022 г. осуществляется на основе KP в соответствии с порядками оказания медицинской помощи и с учетом стандартов медицинской помощи. Контроль медицинской помощи осуществляется на основании критериев оценки качества медицинской помощи, разрабатываемых на основе KP и порядков оказания медицинской помощи.

Важно отметить, что при этом KP не получили статус нормативно-правовых документов и разрабатываются как инструмент повышения качества медицинской помощи, который должен информировать практических врачей и организаторов здравоохранения о наиболее эффективных и безопасных методах диагностики, лечения, профилактики и реабилитации, а также способствовать внедрению таких методов, позволит упростить и сделать более объективным процесс принятия врачебных решений, а также снизить объем необоснованных медицинских вмешательств.

В дальнейшем на их основе формируются и утверждаются нормативными документами на уровне Минздрава России стандарты медицинской помощи и критерии оценки качества медицинской помощи. Стандарты медицинской помощи, разработанные на основе KP, используются для планирования ее объемов и финансирования (расчета тарифов на оказание медицинской помощи).

Краткое схематическое отображение процесса разработки и утверждения KP в РФ сегодня отображено на рис. 1.3.3 [33].

Все требования к KP и процессу их разработки утверждаются приказами Минздрава России, они находятся в открытом доступе, например, с ними можно ознакомиться на сайте Минздрава России.

Следует выделить следующие определяющие процесс требования [34].

В основе оценки доказательной базы при включении медицинских вмешательств в KP, в том числе ЛП, медицинских изделий, лежат анализ и градация проведенных исследований эффективности и безопасности медицинских вмешательств, а также иных научных работ с учетом их основных характеристик.

В соответствии с принципами ДМ чем строже правила проведения научного исследования, тем надежнее доказательства, полученные в данном исследовании. УДД отражает степень уверенности в наличии истинного эффекта от применения медицинского вмешательства и представляет собой иерархию дизайнов исследований в соответствии со способами получения информации о медицинском вмешательстве. Чем строже дизайн научного исследования, тем выше вероятность получения надежных доказательств эффективности и безопасности вмешательства. Наивысший уровень в иерархии имеют метаанализы - аналитические исследования, в которых на основе определенных исходно критериев обобщаются и анализируются результаты отдельных клинических исследований, что позволяет максимально объективизировать оценку медицинских вмешательств [34].

УУР отражает степень уверенности в достоверности результатов исследований и в преобладании полезного эффекта применения медицинского вмешательства. Сила убедительности результатов зависит от методологического качества клинических исследований, согласованности результатов разных исследований между собой, а также важности исходов пациентов, на достижение которых направлено вмешательство. Определение УДД и УУР позволяет получить преставление о том, насколько достоверны на сегодня данные о медицинском вмешательстве [34].

В основе оценки УДД лежит дизайн клинических исследований, оценки УУР - методологическое качество, согласованность результатов и важность исходов (табл. 1.3.2-1.3.4). Применение такой системы оценки, с одной стороны, позволяет сделать процесс оценки более прозрачным и повысить качество разрабатываемых документов, с другой стороны, учитывает значительную вариабельность уровня подготовки разработчиков KP по вопросам ДМ и ОТЗ [34-36].

Для оценки УДД используются две отдельные шкалы: для диагностических вмешательств и для лечебных, реабилитационных, профилактических вмешательств, поскольку для подтверждения эффективности различных вмешательств традиционно проводятся исследования различного дизайна. Шкала оценки диагностических вмешательств учитывает исследования одномоментного дизайна с последовательным контролем референсным методом, в которых в одной группе пациентов сравнивается применение изучаемого метода диагностики и референсного - «золотого стандарта» диагностики изучаемого заболевания, состояния, с последующим сравнением их результатов. Это позволяет оценить точность (чувствительность и специфичность) метода [34-36].

В зависимости от данных о клинической эффективности и безопасности применения ЛП в KP указывается:

Также в KP должно быть отражено отношение ЛП к перечню ЖНВЛП - в случае если ЛП входит в перечень ЖНВЛП, наименование выделяется двумя звездочками (**).

Если в KP включается рекомендация по применению ЛП не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способом применения и дозами в инструкции (офф-лейбл), то должны быть выполнены следующие требования [34,35]:

Подтверждением эффективности и безопасности рекомендованного офф-лейбл-применения ЛП могут быть как ссылки на клинические исследования, подтверждающие безопасность и эффективность применения указанного режима дозирования для пациентов с данным заболеванием, состоянием, так и иные источники информации, подтверждающие указанную информацию (например, ссылки на официальные инструкции к ЛП в США или Европе при наличии в них соответствующих данных) [34,35].

В зависимости от гипотезы и поставленной цели биомедицинские исследования делятся на поисковые и подтверждающие, описательные и аналитические [1].

Поисковые исследования (англ, exploratory studies) применяются для предварительного изучения какого-либо вопроса, выявления актуальной с научной точки зрения области для его изучения и формулировки научной гипотезы, для расширения знаний по уже изучавшейся ранее проблеме, описания существующего порядка вещей по какому-либо вопросу [1].

Подтверждающие исследования (англ, confirmatory studies) применяются для анализа рабочей гипотезы, чтобы подтвердить или опровергнуть ее. Суть гипотезы заключается в выявлении причинно-следственных связей между каким-либо воздействующим фактором и исходом [1].

Описательные исследования (англ, descriptive studies) применяются для ответа на вопросы: «кто?», «где?», «когда?». Для них характерно общее представление какой-либо проблемы в какой-либо популяции в определенный момент или интервал времени, без сравнения по группам [1]. При этом используется представление данных в виде среднего значения или пропорций (доли, проценты), статистический анализ не применяется.

В описательных исследованиях можно выделить следующие типы.

Единственным различием данных типов является число входящих в исследование пациентов. Такие исследования, как правило, реализуются, когда исследователь встречается с редким случаем или несколькими редкими случаями какого-либо заболевания или состояния. При этом подобные исследования не ведут за собой доказательства или опровержения каких-либо исследовательских гипотез. В связи с этим опубликование результатов таких исследований больше носит практический интерес, нежели научный [2].

Аналитические исследования (англ, analytical studies) - это исследования, целью которых является изучение взаимосвязи, обычно - гипотетических причинных взаимоотношений. Основная задача аналитического исследования - выявить или измерить влияние факторов риска или же оценить влияние на здоровье определенных воздействий. В аналитическом исследовании лица в популяции классифицируются по наличию или отсутствию (либо возможности развития в будущем) определенного заболевания и по признакам, которые могут повлиять на развитие болезни. Эти признаки могут включать возраст, расу, пол, наличие других заболеваний, генетические, биохимические и физиологические характеристики, уровень жизни, род занятий, место проживания и различные аспекты окружающей среды, индивидуальные особенности поведения.

Основные виды аналитического исследования: когортные исследования, исследования «случай-контроль» и поперечные исследования.

В зависимости от объектов или субъектов, на которых проводятся биомедицинские исследования, они делятся на доклинические и клинические. Объектами доклинических испытаний (англ, preclinical studies) выступают животные или биологические модели. Клинические исследования (англ, clinical trials) организовываются с целью изучения свойств, характеристик и клинического действия фармакологических препаратов на человеке [1].

В зависимости от предполагаемого воздействия (вмешательства) биомедицинские исследования делятся на интервенционные и неинтервенционные.

Интервенционные исследования проводятся с целью выяснения различных причинно-следственных связей между факторами риска и возникновением заболевания, применяемыми препаратами и излечением, методами диагностики и диагностическими ошибками и т.д. [2].

Интервенционные исследования, как правило, проводятся при изучении различных методов лечения (ЛП, схемы лечения, хирургические методы и т.д.), при этом они могут проводиться как с рандомизацией, так и без нее.

Рандомизированные клинические исследования призваны устранить одну из возможных причин смещения результатов лечения - несопоставимость исследуемых групп пациентов. Потенциальное смещение результатов исследования, связанное с данной причиной, устраняется с помощью процесса рандомизации. Рандомизация является методом распределения пациентов на исследуемые группы и заключается в том, что исследуемые пациенты распределяются на группы максимально случайно. Чаще всего используются три основных метода рандомизации: таблицы случайных чисел, математические алгоритмы генераторов псевдослучайных чисел и физические способы рандомизации, такие как монетки, жеребьевка и др. [2].

РКИ являются «золотым стандартом» клинических исследований. Подобные исследования, помимо рандомизации, включают еще два важных аспекта: контрольную группу и ослепление.

Включение в исследование контрольной группы заключается в том, что, помимо одной или нескольких исследуемых групп, которые получают различные экспериментальные схемы лечения, в исследование включается группа пациентов, которая получает плацебо либо уже известную и широко ппименяемую схему лечения Í21

Если в процессе исследования изучаются пациенты, состояние которых может угрожать их жизни и здоровью, то, естественно, плацебо в таком случае не применяется, а контрольная группа должна получать известную, широко используемую схему лечения. Если же изучаются пациенты, состояние которых не является жизнеугрожающим, то предпочтительно применение плацебо [2].

Ослепление заключается в исключении предвзятого отношения к состоянию самих пациентов и исследователей. Ослепление может быть простым, двойным и тройным. При простом ослеплении пациенту не сообщается, какой из исследуемых препаратов или плацебо он получает. При двойном ослеплении об этом не знают ни пациент, ни специалист, который непосредственно оценивает результат лечения, при тройном ослеплении об этом не знают ни пациент, ни исследователь, ни специалист, который непосредственно оценивает результаты лечения [2].

Рандомизированные неконтролируемые клинические исследования отличаются от предыдущего лишь тем, что при их реализации не применяется выделение контрольной группы и, соответственно, не применяется ослепление [1].

Следующий вариант исследований, а именно нерандомизированные клинические исследования, довольно существенно уступает по уровню доказательности рандомизированным клиническим исследованиям, однако также имеет место в тех случаях, когда, например, рандомизация невозможна.

Дизайн нерандомизированного клинического исследования довольно прост. В исследовании набираются две максимально одинаковые

(по половозрастной структуре, по степени заболевания и т.д.) группы пациентов. Затем первая группа получает один препарат, схему или хирургический метод лечения, а вторая группа - второй препарат, схему или хирургический метод лечения. В заключение полученные результаты лечения (число излеченных пациентов, HP, смертельных исходов, изменение лабораторных данных и т.д.) сравниваются между группами. Полученные различия могут быть интерпретированы как большая эффективность той или иной схемы лечения [2].

Неинтервенционные исследования (англ, non-interventional study) - это исследования, при которых ЛП назначается в соответствии с общей характеристикой ЛП; решение о назначении ЛП пациенту не принимается заранее согласно протоколу исследования, но соответствует рутинной медицинской практике, и назначение ЛП четко отделено от решения о включении пациента в исследование; к пациентам не применяются какие-либо дополнительные диагностические или контрольные процедуры, а для анализа полученных данных используются эпидемиологические методы. Синоним термина «неинтервенционные исследования» - «наблюдательные исследования».

К наблюдательным исследованиям применяются регулирующие требования для проведения неинтервенционных исследований, а также правила надлежащей практики фармакоэпидемиологических исследований (НПФ, англ. Good Pharmacoepidemiology Practice) [3] и надлежащей практики фармаконадзора [4].

Методологию наблюдательных исследований можно представить в порядке убывания качества получаемой информации.

При когортном исследовании (англ, cohort studies) отбирается группа (когорта) пациентов, использующих определенный вид лечения, которая прослеживается до развития исследуемого исхода(-ов). В последующем сравнивается частота развития данного исхода(-ов) в группе, получавшей лечение, а также в контрольной группе без лечения и рассчитывается относительный риск развития исхода для группы, получавшей лечение. В отличие от РКИ, в когортном исследовании отсутствует интервенция, то есть лечение пациента не зависит от протокола исследования и вообще от участия в исследовании [5].

Когортные исследования могут быть ретроспективными и проспективными. Они являются «золотым стандартом» эпидемиологических исследований и единственным методом, позволяющим определить риск (а не шанс) того или иного явления в популяции. Впрочем, при низкой распространенности явления различия между риском и шансом практически отсутствуют [5].

Проспективные когортные исследования лишены присущих исследованиям «случай-контроль» недостатков, связанных с отбором пациентов для контрольной группы и установлением истинности факта приема ЛП. Кроме того, они позволяют исследовать сразу несколько исходов определенного терапевтического воздействия и определить сроки их развития [5].

В то же время когортные исследования требуют значительно большего размера выборки, а проспективные - еще и длительного периода наблюдения. Они не подходят для изучения редких заболеваний или заболеваний с длительным латентным периодом. Кроме того, поскольку факт приема ЛП в когортных исследованиях не рандомизирован, это может приводить к неравномерному распределению между основной и контрольной группами вмешивающихся факторов, оказывающих влияние на исход [5].

Главное отличие когортного исследования от РКИ заключается в отсутствии рандомизации. С одной стороны, это приводит к определенным этическим преимуществам. Например, зная, что ЛП приводит к некоему явлению, комитет по этике может запретить проведение клинического исследования, в котором в одной группе пациентов этот ЛП будет назначен произвольно. В когортном исследовании пациент принимает данный ЛП самостоятельно, следовательно, в случае возникновения HP исследователь не несет этической ответственности. С другой стороны, отсутствие рандомизации приводит к систематическим ошибкам и влиянию вмешивающихся факторов [5].

Наиболее важное отличие когортного исследования от исследования «случай-контроль» заключается в том, что в когортном исследовании исследователь получает возможность оценить множество HP, возникающих после приема ЛП, а в исследовании «случай-контроль» у исследователя есть возможность оценить множество воздействий, которые потенциально могут быть причинами HP (так как группы формируются по принципу наличия или отсутствия HP) [5].

Поскольку когортные исследования чаще всего являются проспективными, а потому удовлетворяют временному критерию каузальности (причинности), им приписывают больший доказательный вес, чем исследованиям «случай-контроль». Кроме этого, в исследованиях «случай-контроль» возникает проблема классификации участников на больных и здоровых: в любой момент здоровый пациент может заболеть [5].

«Экологические» исследования предусматривают одновременный анализ тенденций в использовании ЛП и частоты интересующих явлений с последующей оценкой их взаимосвязи в различных популяциях, чаще всего разделенных по географическому принципу; при этом разные регионы играют роль когорт [5].

«Экологические» исследования служат источником ценной информации для формирования исследовательских гипотез о возможном влиянии различных факторов на формирование заболеваемости и смертности групп населения. Массив данных для «экологического» исследования, как правило, извлекается из официальных статистических сведений, характеризующих изучаемую популяцию, регистров заболеваний, социальнодемографических показателей населения, действующих на данную популяцию природных и антропогенных факторов риска и пр. В основе статистической обработки данных «экологических» исследований лежит корреляционный анализ [6].

Значительным недостатком «экологического» исследования является невозможность изучения индивидуальных характеристик пациентов (возраста, пола, коморбидных заболеваний и т.д.), оказывающих существенное влияние на исход [5].

В исследовании «случай-контроль» (англ, case-control studies) сравнивается группа пациентов с развившимся исходом (симптомом, заболеванием) с контрольной группой, не имеющей данного исхода, а затем оценивается частота приема ЛП в каждой из групп.

По времени сбора материала исследования «случай-контроль» являются ретроспективными. В контрольную группу отбираются пациенты, сходные с пациентами основной группы по всем характеристикам, за исключением частоты применения интересующего ЛП [5].

В связи с тем, что данные о приеме ЛП собираются ретроспективно путем анализа медицинской документации и/или опроса пациентов, возникает проблема истинности информации о факте и деталях приема ЛП. Кроме того, серьезной проблемой является отбор пациентов в контрольную группу, поскольку он может быть подвержен систематическим ошибкам [5].

Вместе с тем исследования «случай-контроль» позволяют одновременно исследовать несколько потенциальных причин развития изучаемого заболевания или явления, они особенно удобны для изучения редко встречающихся заболеваний и исходов с длительным латентным периодом, являются относительно недорогими и требуют небольших временных затрат [5].

В исследовании «случай-контроль» нет необходимости ждать, когда у пациента разовьется то или иное заболевание или HP, а потому они незаменимы при изучении редких заболеваний и HP или же заболеваний и HP, для развития которых требуются многие годы.

Следует учитывать, что ретроспективный сбор данных о воздействиях на пациента до начала заболевания или развития HP подвержен множеству видов систематических ошибок и влиянию вмешивающихся факторов.

Следует учитывать, что ретроспективный сбор данных о воздействиях на пациента до начала заболевания или развития HP подвержен множеству видов систематических ошибок и влиянию вмешивающихся факторов.

Для подтверждения статистических связей, полученных в исследовании «случай-контроль», требуется провести аналогичное когортное исследование или РКИ.

Поперечные (одномоментные) исследования (англ, croβ-sectional studies) относятся к наблюдательному типу, то есть являются исследованиями, в которых интересующие ученого данные собираются путем наблюдения событий в их естественном течении, без активного вмешательства в этот процесс. Особенность поперечных исследований заключается в том, что в ходе проведения исследования каждого пациента обследуют только один раз, и в дальнейшем его не наблюдают, причем одновременно часто собираются данные как о факторах риска, так и об изучаемом заболевании [7].

Основной сферой применения поперечных исследований является оценка распространенности (превалентности, англ, prevalence) каких-либо заболеваний либо других явлений или признаков в генеральной совокупности (популяции) [7].

Таким образом, поперечные исследования в научном процессе используются прежде всего для оценки распространенности признака или явления, а также генерирования и первичной проверки гипотез о причинах возникновения заболеваний, которые в дальнейшем подвергаются проверке с помощью других видов эпидемиологических исследований. Поперечные исследования могут быть весьма полезны для изучения влияния на развитие заболеваний факторов, неизменных в течение длительного времени, таких как этническая принадлежность, пол, генетические особенности, группа крови и др. [7].

Клинические исследования нового ЛП, идентифицированного в качестве перспективного, необходимые для получения регистрационного удостоверения (РУ), проводят в несколько фаз (этапов):

После того как ЛП зарегистрирован и разрешен для клинического применения, проводят пострегистрационные клинические исследования (IV фаза).

Проведение всех фаз клинических исследований предусматривает последовательное расширение знаний об изучаемом ЛП и осторожное включение в исследования все большего количества пациентов.

Однако понятие «фаза» следует рассматривать как характеристику процесса разработки ЛП, а не свод требований к ней. Кроме того, фазы не подразумевают строгую последовательность исследований, поскольку для некоторых ЛП план разработки в виде строгой последовательности исследования не подходит или является необязательным. Например, исследования фармакологических свойств ЛП с участием человека обычно проводятся в I фазе разработки, многие из них также осуществляются в рамках остальных трех фаз и при этом могут обозначаться исследователем как исследования I фазы разработки [5].

I фаза клинических исследований - первый шаг тестирования нового лекарства-кандидата на людях. Данные клинико-фармакологические исследования - связующее звено между доклиническими исследованиями и началом изучения применения препарата у добровольцев. Исследование с участием добровольцев также называется «поисковым исследованием» и «исследованием с целью доказательства механизма действия» [5].

Основной целью исследований I фазы является оценка безопасности, переносимости, определение фармакокинетических и в отдельных случаях фармакодинамических параметров ЛП, а также предоставление доказательств эффективности, необходимых для планирования исследований II фазы [5].

Исследования данной фазы обычно проводятся у здоровых добровольцев или определенных групп пациентов. Исключением является изучение онкологических ЛС. В связи с потенциальной токсичностью противораковых препаратов предпочтительнее исследовать их на онкологических больных.

На этой фазе разработки исследования могут быть открытыми, контролируемыми по исходным параметрам или, для повышения надежности результатов, рандомизированными и проводимыми слепым методом [8].

В I фазе обычно принимают участие от 20 до 100 здоровых добровольцев-мужчин, за которыми ведется тщательное наблюдение. Во время этой фазы исследовательская группа начинает работу с целью определения переносимости исследуемого средства и наличия у него терапевтического действия. Так как безопасность является задачей номер один, в первом клиническом исследовании используется очень низкая дозировка препарата. Каждый доброволец получает одну дозу исследуемого вещества. Если после применения первой дозы не наблюдается нежелательных явлений, то исследование можно продолжать с повышением дозы. Затем доза постепенно повышается до максимально допустимого предела. Это устанавливается в протоколе исследования. Затем результаты исследования анализируются и производится оценка всех показателей безопасности препарата. Такой тип исследований известен как исследование с однократной нарастающей дозой. Затем обычно проводится исследование с многократными нарастающими дозами, то есть когда доброволец получает несколько доз препарата [5].

Помимо исследований с однократной и многократной нарастающей дозой, необходимо проведение прочих исследований I фазы. Например, для изучения влияния на препарат:

В связи с плохой переносимостью или абсорбцией около 1/3 лекарств-кандидатов отсеивается на I фазе. Уже на I фазе можно обнаружить влияние препарата на различные системы человеческого организма, а также определить биохимические и физиологические параметры [5].

Характеристики лекарства-кандидата, которые оцениваются на I фазе клинических исследований:

К исследованиям I фазы также относится изучение биоэквивалентности на здоровых добровольцах, проведения которого достаточно для регистрации воспроизведенных препаратов, если изучаемое вещество обладает системным всасыванием и создает концентрации в крови, доступные для определения биоаналитическими методами. Если воспроизведенный ЛП применяется парентерально, то проводится исследование сравнительной эффективности и безопасности (III фаза) на пациентах.

II фаза клинических исследований - это фаза пилотных и контролируемых исследований. Исследования на II фазе спланированы таким образом, чтобы обеспечить дополнительные данные по безопасности препарата. Главной целью является доказательство клинической эффективности ЛС при проведении исследования на группе пациентов. Дополнительная задача - определение терапевтического уровня дозировки ЛС. Это первый опыт применения препарата у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается его использовать [5].

Исследователи, проводящие исследования на II фазе, обычно являются специалистами в области изучаемого заболевания и/или в оценке воздействия ЛС на развитие болезни [5].

Обычно в исследованиях II фазы участвуют от 100 до 500 пациентов с таким заболеванием или синдромом, для предупреждения, диагностики или лечения которого разрабатывается данный препарат. Особую важность имеет надлежащий подбор испытуемых [5].

Во время проведения исследований II фазы ведется тщательное наблюдение за наличием признаков возможной токсичности лекарства-кандидата и положительных эффектов его применения. Дополнительно на этой фазе исследований можно определить минимальную дозировку препарата с сохранением уровня его эффективности и/или максимальную дозировку с наибольшей эффективностью без ненужных токсических воздействий на организм испытуемого [5].

Иногда II фаза клинических исследований разделяется на фазы IIа и IIb.

Фаза IIа представляет собой краткосрочные пробные (пилотные) клинические исследования, спланированные главным образом с целью определения уровня безопасности ЛС на отобранных группах пациентов с заболеванием или синдромом, которые необходимо вылечить, диагностировать или предупредить. Задачи исследования могут быть направлены на определение чувствительности испытуемых к различным дозам лекарства, типа пациентов, частоты приема при разных дозировках или других параметров, связанных с безопасностью препарата [5].

Фаза IIb (контролируемые исследования) представляет собой исследования, спланированные с целью определения как эффективности, так и безопасности воздействия ЛС на пациентов с заболеванием или синдромом, которые необходимо вылечить, диагностировать или предупредить. Основной задачей фазы ПЬ является определение оптимального уровня дозировки лекарства-кандидата для того, чтобы продолжить его исследование в III фазе [5].

В исследованиях фазы НЬ эффективность исследуемого ЛП сравнивают с эффектами плацебо, стандартного лечения, или контролем является группа больных, не получающих лечения вообще. Это позволяет избежать погрешностей, связанных с влиянием различных факторов на результаты лечения.

Для оценки эффективности для каждого ЛП заранее определяются обязательные и дополнительные критерии эффективности (клинические, лабораторные, инструментальные и т.д.).

Помимо этого, фазы На и НЬ могут включать в себя пробное тестирование методов определения показателей качества жизни, связанного со здоровьем (англ, health related quality of life - HRQoL) с целью оценки их достоверности, способности учитывать переменные показатели и чувствительности к изменениям. Также в данной фазе могут быть протестированы показатели затрат на лечение пациентов и собрана информация об обеспеченности пациентов медицинской помощью. Данные, полученные в результате этих исследований, окажут помощь при планировании процесса сбора информации о затратах и показателях HRQoL в III фазе, что в дальнейшем окажет неоспоримую помощь в проведении фармакоэкономических исследований [5].

На практике часто планируют для фазы Па открытое исследование, при котором врачу-исследователю и больному известен способ лечения (исследуемый препарат или препарат сравнения), а для фазы 11b - двойное слепое исследование, при котором ни пациенту, ни врачу-исследователю не известен способ лечения [5].

III фаза клинических исследований (также именуемых «подтверждающими исследованиями») - это расширенные клинические исследования, тщательно контролируемые, проводимые для определения эффективности и безопасности ЛП в условиях, максимально приближенных к тем, в которых он будет использоваться в случае его разрешения для медицинского применения.

Решение о переходе к исследованиям III фазы принимается, только если это обосновано данными предыдущих исследований. Также очень важно то, как будут проводиться эти исследования, поэтому до их начала проводится много дискуссий с участием внешних экспертов, уполномоченных органов здравоохранения, групп защиты прав пациентов и прочих лиц. Это позволяет поднять нужные вопросы и получить необходимые данные. Также большое значение имеет количество пациентов, участвующих в исследовании, так как это влияет на то, возможно ли будет надлежащим образом проанализировать результаты и выполнить требования уполномоченных органов [5].

Все данные, собранные на предыдущих этапах, используются для принятия следующих решений:

Критерии включения/невключения в данные исследования не такие жесткие, как во II фазе. Исследования этой фазы часто бывают многоцентровыми. Большое количество пациентов, принимающих участие, позволяет изучить особенности действия ЛП при различном течении заболевания. Новый ЛП назначают больным с сопутствующими заболеваниями, соответственно, получающим другие препараты, что позволяет выявлять значимые лекарственные взаимодействия. В исследования включают лиц разного возраста (пожилых больных и детей). Изучают особенности действия препарата у больных с нарушениями кровообращения, функций печени и почек.

III фаза клинических исследований завершается представлением ЛП на регистрацию, в связи с чем она делится на фазы IIIa и IIIб:

Регуляторные органы некоторых стран перед выдачей лицензии на новый ЛП требуют данные, обосновывающие целесообразность применения препарата сточки зрения показателей фармакоэкономики. Кроме того, при проведении III фазы в задачи исследований может включаться оценка показателей качества жизни пациентов. Рекомендация к клиническому применению считается обоснованной, если новый препарат:

IV фаза клинических исследований начинается после разрешения применения нового ЛП в медицинской практике. Эти исследования часто называют «пострегистрационными», подчеркивая, что они проводятся после регистрации. Целью исследований данной фазы является получение более подробной информации об эффективности и безопасности препарата. Обычно они предусматривают изучение дополнительных лекарственных взаимодействий, зависимости «доза-эффект» и пострегистрационные исследования безопасности (ПРИБ) и/или эффективности, направленные на подтверждение применения по одобренному показанию (например, исследования по изучению заболеваемости и смертности, эпидемиологические исследования) [8].

Если ЛП собираются применять по новому показанию, еще не зарегистрированному, то для этого проводятся дополнительные исследования, начиная с фазы II.

Пострегистрационные исследования эффективности (англ, post-authorization efficacy study) проводятся в соответствии с правилами надлежащей клинической практики (НКП) [8,10-12].

Большие упрощенные рандомизированные исследования (БУРИ, англ, large simple trial) - особый тип РКИ. Как и в обычных РКИ, в этих исследованиях пациенты распределяются случайным образом, поэтому они характеризуются низким риском систематических ошибок. Если на предрегистрационном этапе в РКИ набирается до нескольких тысяч пациентов, то исследования по типу БУРИ могут включать десятки и сотни тысяч пациентов. БУРИ обязательно имеют контрольную группу. Большой размер выборки заставляет исследователей в целях экономии максимально упрощать протокол исследования [5]. Для этого в качестве данных собирают лишь несколько самых важных показателей, ограничиваясь двумя визитами - в начале и в конце исследования, а также отказываются от любых лабораторных анализов или дорогостоящих процедур.

БУРИ включают проспективное рандомизированное распределение, но нацелены на более широкую и разнообразную реально существующую популяцию. Эти исследования по своей методологии крупнее, чем традиционные РКИ. По данной причине они с большей вероятностью будут обладать достаточной мощностью, чтобы фиксировать существенные различия в клинических исходах, таких как, например, госпитализация.

Прагматическое клиническое исследование (ПКИ, англ, pragmatic clinical trial) - это рандомизированное проспективное клиническое исследование, в котором, следуя рандомизации медицинского вмешательства, ведение пациента осуществляет врач - специалист в определенной области [13].

ПКИ предназначены для сохранения преимуществ рандомизации при обработке полученных результатов в условиях, приближающихся к условиям реальной клинической практики, с более разнородными группами пациентов, с менее стандартизированными протоколами. ПКИ могут использоваться в ситуациях, когда необходима рандомизация и нужно изучить применение ЛП в условиях, которые менее ограничены, чем в классическом РКИ, а также определить, существует ли эта разница в применении ЛП, и если таковая имеется, то влияет ли она на заявленную эффективность ЛП. ПКИ могут также использоваться, когда несоблюдение режима лечения может быть проблемой или когда особенности популяции, коморбидные заболевания либо состояния (например, пожилой возраст) и сопутствующие ЛП могут оказать влияние на преимущества ЛП. Такие исследования также могут быть уместными, если для сравнения используется рутинная медицинская практика [13].

ПРИБ (англ. post-authorization safety study) - это исследование, имеющее отношение к зарегистрированному ЛП, проведенное с целью определения, характеристики или количественной оценки угрозы безопасности, подтверждения профиля безопасности ЛП или оценки эффективности мер по управлению рисками [5].

ПРИБ - это проактивный вид исследований, которые проводятся при наличии рисков, связанных с безопасностью зарегистрированного ЛП. Для ПРИБ характерна реализация исследований в рамках когортных исследований или исследований «случай-контроль» [5].

ПРИБ может быть реализовано не только как наблюдательное (неинтервенционное) исследование, но, при желании, и как интервенционное исследование. Если ПРИБ представляет собой клиническое исследование, при его проведении должны выполняться все требования, предусмотренные правилами НКП, и применимые локальные законодательные нормы, регулирующие организацию и проведение клинических исследований IV фазы [5].

Главной целью неинтервенционного ПРИБ должно быть получение научных данных, имеющих потенциальную клиническую значимость или важность для здоровья населения. Такие исследования не должны проводиться, если их проведение способствует продвижению ЛП на рынке [5].

Задачи ПРИБ могут включать [5]:

Все ПРИБ должны выполняться согласно научно обоснованному протоколу. В целях выполнения держателем РУ своих обязательств по осуществлению деятельности по фармаконадзору уполномоченное лицо по фармаконадзору (УЛФ) должно быть задействовано в рассмотрении и утверждении протоколов ПРИБ [14].

Внесение изменений и обновлений в протокол ПРИБ должно осуществляться по мере необходимости в ходе исследования. Внесение любых существенных изменений в протокол после начала исследования должно быть зафиксировано в протоколе таким образом, чтобы его можно было отследить и проверить, включая даты внесения изменений [5].

Если внесение изменений в протокол привело к тому, что ПРИБ было признано интервенционным клиническим исследованием, в дальнейшем исследование проводится в соответствии с правилами НКП [11].

Фаза разработки ЛП не всегда является достаточным основанием для классификации клинических исследований, поскольку тот или иной вид исследования может проводиться в рамках нескольких фаз. В связи с этим рекомендуется использовать классификацию, основанную на целях исследования (табл. 1.4.1) [8].

Этическая экспертиза

Одним из основных условий проведения клинических исследований является соблюдение этических принципов. Основные принципы проведения этической экспертизы в Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС, англ. Eurasian Economic Union) заложены в правилах надлежащей клинической практики, которые утверждены решением Совета Евразийской экономической комиссии № 79 от 03.11.2016 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики» [12].

В последнее время, особенно в условиях пандемии COVID-19 (новой коронавирусной инфекции), уделяется особое место изучению RWD [14]. Этическая экспертиза проектов исследований реальной клинической практики основывается на общих этических нормах, сформулированных в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Поскольку такие исследования могут носить не только неинтервенционный характер, но и интервенционный, то на них распространяется действие правил НКП ЕАЭС [12], а также других правил (надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС [4], международных этических руководящих принципов для исследований в области здоровья с участием людей [15], Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ [17] и приказа Минздрава России от 01.04.2016 № 200н) [11]. Согласно текущему законодательству в РФ нет требований к обязательному рассмотрению пакета документов неинтервенционных исследований комитетами по этике [15]. Также не определены требования к этому пакету документов. Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ [17] и приказ Минздрава России от 01.04.2016 № 200н [11] распространяются только на клинические интервенционные исследования. Однако, следуя основополагающим этическим нормам, комитеты по этике, имеющие стандартные операционные процедуры (СОП) по экспертизе проектов неинтервенционных исследований и исследований реальной клинической практики, а также некоторый опыт такой работы, могут руководствоваться следующими установками [18]. При проведении этической экспертизы необходимо:

Неинтервенционный характер большинства исследований реальной клинической практики в существенной мере определяется критериями включения и исключения. Так, если исследование представляет собой наблюдательную программу применения ЛП в рутинной медицинской практике, то основным критерием включения должно быть состоявшееся до включения в исследование назначение данного ЛП или лечение пациента исследуемым ЛП. Такой критерий указывает на независимость назначения ЛП от участия пациента в исследовании. Также в протоколе исследования не должно содержаться никаких указаний врачу-наблюдателю по ведению пациента. В большинстве протоколов содержится описание стандартных схем применения исследуемого ЛП, в том числе указаний по назначению дополнительной фармакотерапии при необходимости. Очевидно, спонсоры считают целесообразным напомнить эти схемы врачам, хотя в неинтервенционных исследованиях это необязательно, ведь врач действует в условиях рутинной медицинской практики в соответствии со своими знаниями, опытом и интуицией [18].

Требования к независимому этическому комитету

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией [19] и отраженными в правилах НКП ЕАЭС [12] и применимых требованиях.

Клиническое исследование должно проводиться в соответствии с протоколом, разрешенным (одобренным) независимым этическим комитетом (НЭК).

НЭК призван защищать права, безопасность и благополучие всех субъектов исследования. Исследованиям с участием уязвимых субъектов должно быть уделено особое внимание.

Согласно правилам НКП ЕАЭС НЭК (англ. Independent Ethics Committee) - это независимый орган (экспертный совет или комитет, действующий на уровне организации, на региональном, национальном или международном уровне), который учрежден в соответствии с законодательством государства-члена, состоит из медицинских работников, а также лиц, не имеющих отношения к медицине, наделен правом давать заключения в целях реализации настоящих правил (принимая во внимание взгляды неспециалистов, в особенности пациентов и организаций пациентов), а также обеспечивает защиту прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и выступает для общества гарантом такой защиты, в частности путем рассмотрения, одобрения (выдачи заключения) протокола исследования, кандидатур исследователей, исследовательских центров, а также материалов и методов, которые предполагается использовать для получения и документирования информированного согласия субъектов исследования. Правовой статус, состав, функции и деятельность независимых этических комитетов, а также применимые к ним требования могут различаться в разных государствах-членах, тем не менее НЭК должны функционировать в соответствии с настоящими правилами [12].

В состав НЭК должно входить достаточное число лиц, обладающих в совокупности необходимой квалификацией и опытом для рассмотрения и проведения экспертной оценки научных, медицинских и этических аспектов планируемого исследования.

Рекомендуется включение в состав НЭК:

Только члены НЭК, не являющиеся сотрудниками исследователя или спонсора исследования и не имеющие личной заинтересованности в проведении конкретного клинического исследования, могут принимать участие в голосовании (обсуждении) вопросов, связанных с проведением клинического исследования. НЭК должен вести перечень членов с указанием их квалификации.

НЭК должен осуществлять деятельность в соответствии с документально оформленными СОП, документировать свою работу и вести протоколы заседаний. Его деятельность должна соответствовать правилам НКП ЕАЭС и применимым требованиям законодательства государств - членов ЕАЭС [12].

НЭК принимает решения на объявленных заседаниях при наличии кворума, определенного СОП. Только члены НЭК, принимавшие непосредственное участие в рассмотрении документации по исследованию и обсуждении, могут участвовать в голосовании (высказывать свое мнение) и/или давать рекомендации. Исследователь может предоставлять информацию по любым аспектам исследования, но не может участвовать в прениях или голосовании (выработке мнения) НЭК. НЭК может прибегать к помощи независимых экспертов по специальным вопросам [12].

Стандартные операционные процедуры

НЭК должен разработать, документально оформить и соблюдать СОП, регламентирующие:

Обязанность НЭК - незамедлительно в письменном виде сообщать исследователю (медицинскому учреждению) о:

Деятельность независимого этического комитета

См. также раздел главы «Рекомендации по подготовке документов в Совет по этике при Министерстве здравоохранения Российской Федерации».

НЭК должен получить на рассмотрение следующие документы:

НЭК должен рассмотреть вопрос о проведении предлагаемого клинического исследования в соответствующие сроки и дать заключение в письменном виде, четко идентифицируя исследование, рассмотренные документы и даты при вынесении следующих возможных решений:

НЭК должен оценить соответствие квалификации исследователя предлагаемому исследованию на основании текущей редакции резюме исследователя (curriculum vitae) и/или другой соответствующей документации, запрошенной НЭК.

НЭК должен периодически рассматривать документацию по каждому текущему исследованию с частотой, зависящей от степени риска, которому подвергаются субъекты исследования, но не реже одного раза в год.

В случае если согласие на участие субъекта в исследовании, не связанном с лечением, дает его законный представитель в соответствии с пунктами правил НКП ЕАЭС [12], НЭК должен убедиться, что представленный протокол и/или другая документация полностью отражают клинические вопросы и соответствуют этическим и другим применимым требованиям к подобным клиническим исследованиям.

В случае если в протоколе указывается на невозможность получения согласия на участие в исследовании у субъекта исследования или его (ее) законного представителя до момента включения субъекта в исследование (например, при неотложном состоянии), НЭК должен убедиться в том, что представленный протокол и/или другая документация полностью отражает клинические вопросы и соответствует этическим и другим применимым требованиям к подобным клиническим исследованиям.

НЭК рассматривает размер и порядок выплат субъекту исследования, чтобы убедиться в отсутствии необоснованной заинтересованности или принуждения субъектов исследования. Размер выплат субъектам исследования может быть пропорционален их участию в исследовании, но не должен зависеть исключительно от того, завершил субъект исследование полностью или нет.

НЭК должен быть в курсе, что информация, касающаяся выплат субъектам исследования, включая способы, размер и порядок выплат, отражена в письменной форме информированного согласия и в любых других предоставляемых субъектам исследования материалах. Должно быть указано, каким образом будет определен размер выплат.

Уязвимые группы субъектов исследования

Согласно рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17.07.2018 № 11 «О Руководстве по общим вопросам клинических исследований» [8] в соответствии с правилами НКП ЕАЭС [12] необходимо уделить особое внимание этическим аспектам, затрагивающим информированное согласие со стороны уязвимых групп субъектов исследования, и процедурам, их обеспечивающим.

А. Исследования у беременных. Если ЛП не предназначен для применения во время беременности, беременных из клинических исследований необходимо исключить. Если в течение периода применения ЛП наступает беременность, лечение необходимо отменить (в случае безопасности такой отмены). Необходимо установить последующее наблюдение за течением беременности, плодом и ребенком. Если ЛП предназначен для применения во время беременности, необходимость наблюдения за течением беременности, плодом и ребенком сохраняется.

Б. Исследования у кормящих грудью. Необходимо (по возможности) изучить проникновение ЛП или его метаболитов в грудное молоко. Если кормящие грудью участвуют в клинических исследованиях, нужно установить наблюдение за детьми на предмет влияния препарата на них.

В. Исследования у детей. Объем необходимых исследований зависит от текущих знаний о препарате и возможности экстраполяции данных, полученных от взрослых и детей других возрастных групп. Применение некоторых ЛП допустимо изучать у детей начиная с ранних стадий разработки. Если ЛП планируется для применения у детей, необходимо провести его оценку в соответствующих возрастных группах. Если в клинической разработке предусмотрены исследования у детей, то изучение применения такого ЛП целесообразно начать у детей старшего возраста, распространив его далее на младшие возрастные группы, включая младенцев.

Проведение клинических исследований в РФ регламентируется множеством документов и правовых актов, соблюдение которых является обязательным. Вместе с тем на этапе планирования и подготовки клинического исследования у организаторов исследований часто возникают вопросы, касающиеся формирования пакетов документов. Одним из этапов экспертизы материалов клинического исследования является экспертиза Совета по этике Минздрава России. В статье 39 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [17] обозначено, что «.этическая экспертиза проводится советом по этике, созданным в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, в целях выдачи заключения».

Рекомендации по подготовке документов в Совет по этике при Министерстве здравоохранения Российской Федерации

В приказе Минздравсоцразвития РФ от 26.08.2010 № 753н «Об утверждении порядка организации и проведения этической экспертизы возможности проведения клинического исследования ЛП для медицинского применения и формы заключения Совета по этике» [20] зафиксировано, что «этическая экспертиза проводится Советом по этике на основании заданий Министерства здравоохранения РФ на проведение этической экспертизы. Этической экспертизе подлежат документы, связанные с проведением клинического исследования ЛП для медицинского применения, в том числе:

Документы, поступившие в Совет по этике при Министерстве здравоохранения РФ для осуществления этической экспертизы, подлежат возврату в министерство одновременно с заключением Совета по этике.

Содержание представленных документов должно соответствовать структуре документов клинического исследования, представленных национальным стандартом РФ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» [10].

Рассмотрим основные требования к представляемым документам на основании наиболее часто встречающихся замечаний Совета по этике и структуры документов клинического исследования, представленных Национальным стандартом РФ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» для обеспечения минимального риска для участников при проведении клинического исследования [10].

Протокол клинического исследования (англ, protocol) - документ, описывающий цели, дизайн, методологию, статистические методы и организацию исследования. Помимо этого, протокол клинического исследования обычно содержит полученные ранее данные и обоснование исследования, однако эта информация может быть представлена и в других документах, на которые ссылается протокол клинического исследования. Применительно к правилам НКП протокол подразумевает как все последующие версии протокола клинического исследования, так и поправки к нему [12].

Общая информация:

Обоснование исследования:

Дизайн исследования:

Брошюра исследователя (англ, investigator’s brochure) - сводное изложение клинических и доклинических данных об исследуемом ЛП, относящихся к его исследованию у человека [5].

Информационный листок пациента/здорового добровольца - документ для пациента, в котором должны находиться все сведения, касающиеся проводимого клинического исследования ЛС.

Информационный листок пациента - это информация и форма информированного согласия, представляющие собой две неразрывные части единого документа. Этот документ рассматривается как письменное подтверждение тех условий, на которых пациент (или в случаях, предусмотренных законодательством, его законный представитель) согласится на участие в исследовании.

Информация в документе должна быть полной, объективной, достоверной, адаптированной для понимания непрофессионалами, с пояснениями в отношении используемых медицинских терминов, представленной на русском языке.

При клинических исследованиях с участием онкологических пациентов термины «рак», «метастазы» должны быть заменены на термины «опухоль», «распространенное заболевание» и т.д.

Информация и форма информированного согласия должны составлять единый документ с единой нумерацией страниц.

При наличии в тексте информационного листка пациента сведений и/или ссылок на дополнительные материалы для пациента эти материалы должны быть приложены для рассмотрения.

При проведении экспертизы оцениваются наличие и качество изложенных сведений:

Должен быть описан тот факт, что, подписывая информационный листок пациента для участия в исследовании, пациент дает свое разрешение на использование и разглашение информации о состоянии его здоровья в соответствии с тем, как это описано в разделе о конфиденциальности информационного листка.

Следует указать, что, если пациент не хочет, чтобы его данные использовались, он должен отказаться от участия в исследовании.

Должно быть описано, если пациент соглашается участвовать в исследовании, каким образом информация о состоянии его здоровья будет использоваться и передаваться.

Необходимо отразить, что, если у пациента возникнут вопросы, касающиеся конкретной медицинской информации, которая будет передана, пациент может проконсультироваться по этому поводу с врачом исследовательского центра.

Также должно быть отражено, если это имеет место быть, что первичные медицинские записи, потенциально содержащие сведения, позволяющие напрямую установить личность пациента, могут просматриваться спонсором, комитетом по этике, осуществляющим наблюдение за данным исследованием, или официальными органами в нашей стране и/или других странах.

Требуется отметить, что спонсор не будет разглашать информацию о состоянии здоровья пациента страховым компаниям, за исключением случаев, если это требуется по закону, или если пациент не предоставит на это отдельное согласие в письменном виде.

В информационном листке должны быть отражены условия отзыва согласия на использование конфиденциальной информации.

Форма информированного согласия должна быть представлена от первого лица единственного числа.

При проведении клинических исследований ЛП для медицинского применения с участием детей необходимо получить согласие только их родителей/ усыновителей. Родителям/усыновителям предоставляется отдельный информационный листок пациента (для родителей) с формой информированного согласия, где представлена полная, объективная, достоверная, адаптированная информация. Достаточно, чтобы письменную форму информированного согласия подписал один из родителей.

Отдельный информационный листок пациента с формой информированного согласия выдается несовершеннолетнему ребенку с 14 лет. Эту форму информированного согласия дети подписывают наряду с родителями/усыновителями. Ребенок должен получить полную и необходимую информацию для принятия осознанного решения об участии в исследовании. При этом содержание документа должно быть максимально адаптировано для понимания ребенком.

Условия о необходимости обеспечения контрацепции несовершеннолетних должны быть включены в информационный листок для ребенка в возрасте 14-18 лет и в информационный листок родителей/усыновителей.

При неотложных состояниях или нахождении пациента в бессознательном состоянии, когда до включения в исследование невозможно получить согласие пациента, включение его в клиническое исследование ЛС должно быть запрошено у его законного представителя, если таковой присутствует. Если предварительное согласие самого субъекта невозможно и отсутствует его законный представитель, то для включения субъекта в исследование должны быть приняты предусмотренные протоколом и/или другими документами и утвержденные/одобренные НЭК меры, направленные на защиту прав, безопасности и благополучия субъекта, а также обеспечивающие соответствие нормативным требованиям, Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации [19].

Поправка к протоколу (англ, protocol amendment) - оформленное в письменном виде описание изменений, или сообщение о вносимых изменениях, или официальное разъяснение протокола [12].

При проведении этической экспертизы следует иметь в виду, что противоречие научных и лечебных целей при планировании и организации научных исследований может выступать особым, нефинансовым конфликтом интересов. В тех случаях, когда научное исследование направлено на изучение нового метода лечения (будь то новое ЛС, новая комбинация ЛП, новая медицинская технология и т.п.), принципиальная разница между лечением (стандартным или инновационным) и исследованием заключается в том, что лечение проводится в интересах конкретного пациента, а научное исследование - для получения новых научных знаний. Эта разница в целях приводит к различиям не только в методологии, поскольку научные исследования разрабатываются и проводятся таким образом, чтобы получить обоснованные выводы, но и в вопросах их этической оценки.

Центральной проблемой этики научных исследований является вопрос о том, каким образом должен преодолеваться возможный конфликт между научными и терапевтическими (гуманитарными) целями. В медицинских исследованиях дифференциация интересов участников исследования (испытуемых) и исследователей (или организаторов исследования) имеет большое значение, особенно на уровне локальных этических комитетов. Наиболее ярко этот конфликт интересов проявляется в клинических исследованиях, где врач может выступать одновременно лечащим врачом и исследователем, а пациент, помимо роли больного, одновременно приобретает и вторую роль - участника исследования. Врачи - клинические фармакологи в силу своих функциональных особенностей могут выступать в качестве независимых исследователей. В тех случаях, когда два вида деятельности - реальная клиническая практика и научное исследование - объединяются, трудно избежать ряда этических проблем. Основные из них - это добровольность и соблюдение автономии участника исследования при принятии им решения об участии в исследовании или отказе от участия в нем. Когда врач, проводящий лечение и вызывающий уважение и доверие, обращается к пациенту с предложением принять участие в исследовании, пациент может согласиться из лояльности, желания сделать врачу приятное или из опасения, что отказ от участия в исследовании может повлиять на качество проводимого ему лечения. Эти проблемы, впрочем, легко разрешаются, если придерживаться позиции, что лечащий врач и врач- исследователь должны быть разными физическими лицами.

Таким образом, исследования новых ЛП, развитие перспективных направлений фармакотерапии требует специальных знаний в области клинической фармакологии, биоэтики в целом и исследовательской этики в частности. Клинические фармакологи, обладающие соответствующей квалификацией и опытом, способствуют обеспечению необходимого качества клинических исследований лекарств, реализации принципов НКП.

Существуют разные трактовки термина RWD и доказательств, построенных на них. Это связано с продолжающимся интенсивным развитием данного направления в мире. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration - FDA) дает следующее определение: RWD - информация о состоянии здоровья пациентов и/или об оказании медицинской помощи, полученная из различных источников вне рамок традиционных клинических исследований [2]; NMPD (англ. National Medical Products Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Китай) считает, что RWD - разнообразные данные, собираемые на ежедневной основе, связанные с состоянием здоровья пациента, диагнозом, лечением и уходом [3].

В свою очередь, «доказательства, полученные после анализа данных реальной клинической практики» (real-world evidence, RWE), - это клиническое свидетельство об использовании и потенциальных выгодах или рисках применения технологий здравоохранения, полученное в результате анализа данных реальной клинической практики или клинические доказательства потенциального преимущества и рисков применения лекарства, посредством анализа RWD ((позиция FDA и NMPD соответственно) [2,3].

В Евразийском экономическом союзе в 2022 г. Решением Совета ЕЭК № 78 (ред. от 17.03.2022) «О внесении изменений в Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» были закреплены определения данных и доказательств, полученные на основе анализа данных реальной клинической практики. Так, данные реальной клинической практики - это данные, относящиеся к состоянию здоровья пациента и/или к процессу оказания медицинской помощи, полученные из различных источников. Доказательства, полученные на основе анализа данных реальной клинической практики, - клинические доказательства в отношении применения и потенциальной пользы или риска применения лекарственного препарата, полученные на основе сбора и анализа данных реальной клинической практики [4].

При формулировании указанных выше определении подчеркивается разница между терминами «данные» и «доказательства», смысл заключался в том, что RWD предполагают лишь фактическую информацию, в то время как RWE означают организацию информации для обоснования заключения или принятия решения.

Цели сбора RWD можно разделить на две крупные категории: клинические и организационные [1].

Клинические цели. Сбор информации об эффективности и безопасности использования лекарств. При проведении исследований гипотез по оценке эффективности лечения оценивается наличие или отсутствие заранее определенного эффекта и/или его величина. Целью таких исследований является проверка конкретной гипотезы в определенной популяции. Изучение безопасности состоит прежде всего в анализе сигналов безопасности, которые могут быть преобразованы в RWE в процессе активного наблюдения, представляющем собой системный подход к регистрации и анализу безопасности лекарств. RWE, полученные этими способами, могут стать источником доказательств путем интеграции наблюдательных исследований (ретроспективных или проспективных) и ПКИ.

Организационные цели в области политики применения лекарств. Получение информации о приверженности лечению, затратах на лечение, создание KP, изменение инструкций по применению лекарств, коррекция дизайна предрегистрационных РКИ. Изучение указанных выше показателей необходимо с целью создания системы лекарственного обеспечения, а также с целью максимизировать эффективное использование лекарств или оценить влияние лекарств на бюджет здравоохранения.

В ходе проведения исследований RWD выявляют эффективность (англ, effectiveneβ). Нередко эффект при применении ЛП в реальной медицинской практике отличается от результатов РКИ, на основании которых это лекарство было зарегистрировано [то есть действенности (efficacy)]. Эта проблема получила название «разрыв между действенностью и эффективностью» (англ, efficacy-effectiveneβ gap) - это различия в соотношении «риск-польза», полученном на этапе клинических исследований и на этапе применения ЛП в условиях реальной медицинской практики [5]. Разрыв между действенностью и эффективностью - проблема изменчивости действия лекарства, которая может быть связана с биологическими и поведенческими факторами; методами измерения эффекта: характеристиками системы здравоохранения [6]. Для преодоления разрыва между действенностью и эффективностью проводятся исследования реальной клинической практики, как проспективно, так и ретроспективно. Хотя разнообразный дизайн исследований реальной клинической практики будет иметь различные недостатки и преимущества, выбор соответствующего дизайна должен основываться на цели сбора данных и обеспечить необходимый уровень достоверности.

Доказательства, собранные в исследованиях реальной клинической практики, не противопоставляются РКИ, а дополняют их, предоставляя недостающие сведения об эффективности и безопасности, качестве жизни, связанном со здоровьем, приверженности лечению, клинико-экономических характеристиках лекарств (см. главу «Фармакоэпидемиология»).

Анализируя RWD, можно оценить изменения практически любого количества точек и исходов (клинических, суррогатных и композитных) и увидеть действие лекарств во всей полноте [7].

Приверженность лечению (англ, adherence). Это тип поведения больного, при котором он стремится следовать рекомендациям лечащего врача, другого медицинского работника или исследователя, участвующего в научном проекте. Наиболее распространенным методом научной оценки приверженности лекарственной терапии является проведение ретроспективных или, реже, проспективных когортных исследований с использованием электронных систем учета отпуска лекарств по рецептам (англ, patient refill record) аптечными организациями и их оплаты территориальными фондами обязательного медицинского страхования (ОМС). Приверженность лечению включает в себя изучение следующих показателей: комплаентности, непрерывности лечения, пропуска приема ЛП, прекращения терапии, времени до прекращения терапии [8].

Комплаентность (англ, compliance). Аккуратность выполнения назначений врача, которая определяется как «коэффициент обеспеченности лекарственным препаратом» (англ, medication poβeβion ratio - MPR). Его рассчитывают следующим образом: количество дней, на которые был выдан запас ЛП, делят на количество дней наблюдения. Комплаентными считаются пациенты с коэффициентом обеспеченности лекарственным препаратом >0,80 (или 80%). Другим используемым показателем комплаентности является «доля покрытых дней» (англ, part of days covered - PDC) - отношение общего количества дней, обеспеченных рецептами, в определенном временном периоде к количеству дней в периоде. Комплаентными считаются пациенты с отношением >0,80 (или 80%). Обычно вводится и верхняя граница комплаентности - 120%, потому как превышение этой границы ведет к злоупотреблениям, передозировкам и развитию HP [1].

Непрерывность лечения (англ, persistence). Степень соблюдения необходимой продолжительности реального курса лечения, рекомендованного врачом, которая определяется как процент пациентов, находящихся 180 последовательных дней на предписанной врачом терапии [1].

Пропуск приема ЛП (англ. дар). Определяется как показатель, отображающий долю дней, во время которых пациенту не был доступен ЛП, и отношение суммы дней между периодами выдачи и количества дней между первой и последней выдачей, при этом значения суммы дней между периодами выдачи могут быть как положительными (запоздавшая выдача), так и отрицательными (преждевременная выдача) [1].

Прекращение терапии (англ, discontinuation). Процент пациентов, находящихся без предписанной врачом терапии более 180 дней, поскольку согласно действующим правилам максимально возможный срок действия рецептурного бланка [№ 148-1/у-04 (л)] равен 90 дням [1].

Время до прекращения терапии (англ, time to discontinuation). Время (в днях) до прекращения терапии по любым причинам.

Анализ затрат. В РФ на федеральном уровне установлены требования к проведению комплексной оценки ЛП для включения в перечни (к примеру, перечень ЖНВЛП). Принятие решения о возможности включения, об исключении или отказе от включения лекарства в эти ограничительные перечни основывается на комплексной оценке, в рамках которой проводится оценка зарегистрированного лекарства, включающая анализ информации о сравнительной клинической эффективности и безопасности, оценку экономических последствий его применения, изучение дополнительных последствий его применения [9]. Из RWD можно извлечь потребляемые ресурсы системы здравоохранения и данные о прямых медицинских затратах [10].

Методология исследований RWD (см. главу «Фармакоэпидемиология»).

БУРИ (большие упрощенные рандомизированные исследования, англ, large simple trial). Как и в обычных РКИ, в этих исследованиях пациенты распределяются случайным образом, поэтому они характеризуются низким риском систематических ошибок. Если на предрегистрационном этапе в РКИ набирается до нескольких тысяч пациентов, то исследования по типу БУРИ могут включать десятки и сотни тысяч пациентов. БУРИ обязательно имеют контрольную группу. Большой размер выборки заставляет исследователей в целях экономии максимально упрощать протокол исследования [11]. К основным проблемам такого вида исследований относят статистическое взаимодействие (англ, statistical interaction) и модификацию эффекта (англ, effect modification) между лекарством и отдельными характеристиками пациентов, что может привести к сложности интерпретации результатов.

ПКИ (прагматические клинические исследования, англ, pragmatic clinical trial). Это рандомизированное проспективное клиническое исследование, в котором, следуя рандомизации медицинского вмешательства, ведение пациента осуществляет врач - специалист в определенной области [12]. ПКИ предназначены для сохранения преимуществ рандомизации при обработке полученных результатов в условиях, приближающихся к условиям реальной клинической практики, с более разнородными группами пациентов, с менее стандартизированными протоколами. ПКИ могут также использоваться, когда несоблюдение режима лечения может быть проблемой или когда особенности популяции, коморбидные заболевания или состояния (например, пожилой возраст) и сопутствующие лекарства могут оказать влияние [12]. К преимуществам ПКИ относят: получение более достоверных данных об эффективности лекарств; то, что в них принимают участие люди, получающие медицинскую помощь в обычных клиниках (таким образом, участие могут принять пациенты, которые могли и не попасть в классическое РКИ в связи со строгими критериями отбора); то, что рандомизацию осуществляет лечащий врач; а также измененную форму информированного согласия [12]. К недостаткам ПКИ относятся: затрудненная процедура мониторинга; ограниченное число запланированных визитов; трудности в сборе данных о HP. Если при планировании проведения исследования стоит вопрос о выборе прагматического или наблюдательного подхода, то можно воспользоваться инструментом PRECIS-2 (англ. Pragmatic-Explanatory Continuum Indicator Summary) [13].

ПРИБ (пострегистрационные исследования безопасности, англ, post-authorization safety study, PAβ). По некоторым классификациям, их относят как к интервенционным, так и к неинтервенционным исследованиям. Целью является определение характеристики или количественной оценки угрозы безопасности, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер по управлению рисками [14]. ПРИБ - это проактивный вид исследований, которые проводятся при наличии рисков, связанных с безопасностью зарегистрированного ЛП. Для ПРИБ характерна реализация исследований в рамках когортных исследований или исследований «случай-контроль».

Наблюдательные исследования (англ, non-interventional study, NIS, observational study). Это исследования, при которых лекарство назначается в соответствии с общей характеристикой ЛП; решение о назначении не принимается заранее согласно протоколу исследования, но соответствует реальной медицинской практике; к пациентам не применяются какие-либо дополнительные диагностические или контрольные процедуры, а для анализа полученных данных используются эпидемиологические методы. К наблюдательным исследованиям применяются регулирующие требования для проведения неинтервенционных исследований, а также правила НПФ [15] и надлежащей практики фармаконадзора [16].

Когортное исследование (англ, cohort studies). При данном исследовании отбирается группа (когорта) пациентов, которые используют определенный вид лечения, и прослеживается до развития исследуемого исхода(ов). Когорты могут быть «закрытыми» (или статичными) и «открытыми» (или динамическими). В последующем сравнивается частота развития данного исхода(ов) в группе, получавшей лечение, а также в контрольной группе без лечения и рассчитывается относительный риск развития исхода для группы, получавшей лечение. Когортные исследования могут быть ретроспективными и проспективными. Они являются «золотым стандартом» эпидемиологических исследований и единственным методом, позволяющим определить риск (а не шанс) того или иного явления в популяции [11]. Проспективные когортные исследования лишены присущих исследованиям «случай-контроль» недостатков, связанных с отбором пациентов для контрольной группы и установлением истинности факта приема лекарства. Кроме того, они позволяют исследовать сразу несколько исходов определенного терапевтического воздействия и определить сроки их развития [11]. В то же время когортные исследования требуют значительно большего размера выборки, а проспективные - еще и длительного периода наблюдения. Они не подходят для изучения редких заболеваний или заболеваний с длительным латентным периодом.

Исследование «случай-контроль» (англ, case-control studies). В данном исследовании сравниваются группа пациентов с развившимся исходом (симптомом, заболеванием) и контрольная группа, не имеющая данного исхода, а затем оценивается частота приема лекарства в каждой из групп. По времени сбора материала исследования «случай-контроль» являются ретроспективными. В контрольную группу отбираются пациенты, сходные с пациентами основной группы по всем характеристикам, за исключением частоты применения интересующего лекарства. В связи с тем, что данные о приеме лекарства собираются ретроспективно путем анализа медицинской документации и/или опроса пациентов, возникает проблема истинности информации о факте и деталях приема. Кроме того, серьезной проблемой является отбор пациентов в контрольную группу, поскольку он может быть подвержен систематическим ошибкам. В то же время исследования «случай-контроль» позволяют одновременно исследовать несколько потенциальных причин развития изучаемого заболевания или явления, они особенно удобны для изучения редко встречающихся заболеваний и исходов с длительным латентным периодом, являются относительно недорогими и требуют небольших временных затрат [11].

Внешний контроль при проведении исследований реальной клинической практики. В условиях, когда рандомизация и формирование внутренней контрольной группы необходимы, несравнительное (неконтролируемое) интервенционное исследование возможно дополнить данными, не относящимися к этому исследованию, - то есть сформировать внешнюю контрольную группу из данных, собранных по схожей популяции пациентов вне рамок данного исследования [17]. Исходя из того, что данные для внешнего контроля собираются вне клинического исследования, внешние контрольные группы классифицируют по времени сбора информации: параллельная внешняя контрольная группа: внешняя контрольная группа, основанная на данных, собранных в то же время, что и данные по экспериментальной группе, но в других условиях; непараллельная (неодновременная) внешняя контрольная группа. Данные, использующиеся для формирования такой внешней контрольной группы, собраны в отличное от проведения клинического исследования время; синтетическая внешняя группа контроля. Такой внешний контроль можно разделить по типу источников: ретроспективно собранные данные естественного течения болезни. Данные могут быть извлечены из таких источников, как медицинские записи, например карты пациентов; опубликованные данные: они отличаются от ретроспективно собранных данных естественной истории из-за отсутствия доступа к данным на предметном уровне и отсутствия подробной информации о методологии сбора данных; предыдущее клиническое исследование: данные из группы ранее завершённого клинического исследования с тем же показанием и/или популяцией пациентов; исследования, контролируемые исходным состоянием: исторический контроль, полученный на основе фиксирования исходного состояния пациента. Состояние пациентов на терапии сравнивают с состоянием до лечения.

Проведение исследований на базе регистров. Регистры и компьютерные базы данных на основе регистров являются еще одним инструментом для сбора RWD. Термин «регистр» (англ, register) трактуется как организованная система, использующая методы неинтервенционных исследований для сбора и анализа унифицированных данных по заранее разработанному протоколу и плану статистического анализа о группе пациентов, объединенных определенным заболеванием, нарушением, болезненным состоянием или подвергшихся определенному воздействию, которая решает научные и клинические задачи практического здравоохранения [1]. Регистры обычно определяются либо диагностикой заболевания (регистр пациентов по нозологиям), либо регистрацией воздействия, например применением ЛП (лекарственный регистр), медицинского изделия или другого вида лечения [11]. Регистры обладают большей внутренней валидностью ввиду того, что сбор данных проводится по определенному протоколу, анализ данных - по плану статистического анализа и имеет определенную привязку ко времени (дате развития определенного состояния, назначения лекарств) [18]. Проведение исследований на базе регистров пациентов дает возможность: получить эпидемиологические данные из репрезентативной популяции больных (распространенность, заболеваемость, смертность, выживаемость, распределение по стадиям, эпидемиология осложнений, социальнодемографические особенности заболевания в регионах РФ); изучить эффективность лекарства у широкой популяции больных; отслеживать исходы и конечные точки на протяжении достаточно длительного периода (при желании - неограниченно долго); изучить фактическую проводимую терапию в реальной медицинской практике с учетом региональных особенностей; узнать потребность в диагностике и лечении на уровне МО, региона, страны; изучить приверженность лечению; сравнить соответствие ведения пациентов со стандартами лечения и KP; проанализировать достижение целевых показателей терапии в режиме реального времени; планировать прямые медицинские затраты на лечение; провести клинико-экономический анализ и анализ влияния на бюджет.

Данные о случаях оказания медицинской помощи пациентам, полученные от страховых медицинских организаций и фондов. Базы данных страховых компаний обычно являются ретроспективными или, если возможно, собираются в режиме реального времени. Базы данных страховых компаний пригодны для ретроспективного продольного и поперечного анализа клинических и экономических результатов на уровне пациентов, групп или популяций. Такой анализ может быть выполнен при низких общих затратах и за короткий период времени. Базы данных страховых компаний могут оказаться весьма полезными для оценки использования ресурсов системы здравоохранения и прямых медицинских затрат при условии соблюдения некоторых основных принципов: запрос к базе данных должен быть четко сформулирован с учетом позиции исследования, то есть учитывать интересы целевой аудитории - будущего потребителя результатов; для учета потенциальных ошибок и систематических ошибок должны быть использованы средства статистического анализа; использованные методы и результаты должны быть описаны в четкой и прозрачной форме, так, чтобы другие исследователи могли понять и, при желании, воспроизвести анализ. Большой размер этих баз данных может решить проблему нехватки данных при условии случайных пропусков в данных. Если разрешить проблемы с качеством данных и защитой персональных данных, то предвзятость в выборе лечения, наблюдаемая в выборке пациентов, является наиболее распространенной и сложной методологической проблемой.

Анкетирование о состоянии здоровья и исходы, сообщаемые пациентами. Анкетирование о состоянии здоровья населения предназначено для сбора описаний состояния здоровья и благополучия, использования услуг здравоохранения, схем лечения и расходов на здравоохранение со стороны пациентов, МО или отдельных лиц в целом. Обычно подобное анкетирование имеет целью сбор информации о представителях целевой группы, будь то пациенты, врачи или население в целом, и является методологически строгим, со сложными структурами выборки. Основным ограничением анкетирования о состоянии здоровья является отсутствие соответствующих данных по конкретным лекарствам. Данные анкетирования также могут быть предметом субъективности и предвзятости. Выделяют исходы, сообщаемые пациентами (англ, patient-reported outcomes), - это любые сообщения, поступающие непосредственно от пациентов, о состоянии здоровья и проводимом лечении, включая симптомы, функциональное состояние, качество жизни, связанное со здоровьем, удовлетворенность лечением, предпочтения и приверженность лечению [19]. Исходы, сообщаемые пациентами, становятся все более важными для фармацевтических производителей при оценке воздействия новых методов лечения хронических заболеваний.

Данные электронных медицинских карт и интегрированных электронных медицинских карт. ЭМК - совокупность электронных персональных медицинских записей, относящихся к одному человеку, собираемых, хранящихся и используемых в рамках одной МО. Информация, собираемая в ЭМК, служит, в первую очередь для обеспечения непрерывности, преемственности и качества лечения в медицинских организациях. ЭМК позволяют получить информацию о персональных данных пациента и его здоровье, частоте посещения врачей, протоколах осмотра врачей, результатах лабораторных, радиологических и инструментальных исследований, методах лечения в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях оказания медицинской помощи, выписанных рецептах на ЛП и вакцинации (карты профилактических прививок), аллергоанамнезе, выписных эпикризах и прочем [1]. Интегрированная ЭМК - это совокупность электронных персональных медицинских записей, относящихся к одному человеку, собираемых и используемых несколькими МО. Термин «интегрированная ЭМК» является аналогом международного английского термина electronic health records. Интегрированные ЭМК позволяют регистрировать лечение и его результаты в реальном режиме времени и являются важными источниками RWD. ЭМК позволяют получить информацию о персональных данных пациента и его здоровье, частоте посещения врачей, протоколах осмотра врачей, результатах лабораторных, радиологических и инструментальных исследований, методах лечения в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях оказания медицинской помощи, выписанных рецептах и вакцинации (карты профилактических прививок), аллергоанамнезе, выписных эпикризах и пр.

Электронные системы для сбора данных реальной клинической практики. SENTINEL SYSTEM. Примером такой системы может быть описание работы, запущенной в мае 2008 г. FDA инициативы Sentinel [20]. Основной источник данных для Sentinel - административные отчеты и ЭМК от организаций, сотрудничающих с Sentinel, к которым относятся создатели национальных и региональных планов медицинского обслуживания, интегрированные системы предоставления сведений и данных о платных услугах. Преимущество использования административных отчетов заключается в большей информативности о состоянии здоровья пациентов, в отличие от ЭМК. В свою очередь, данные ЭМК содержат более подробную информацию о вмешательствах, что особенно полезно для анализа стационарного лечения. При дальнейшей обработке предоставляемые сведения преобразуются в общую модель данных Sentinel, которая включает демографическую информацию, диагнозы и оказанные медицинские услуги, выдачу лекарств амбулаторно, результаты лабораторных анализов, основные показатели жизнедеятельности.

DARWIN EU. Еще одним примером может быть система DARWIN EU [21]. Концепция DARWIN EU заключается в предоставлении ЕМ А и национальным компетентным органам в странах-членах ЕС доступа к достоверным и надежным реальным данным, например, о заболеваниях, популяциях пациентов, применении, безопасности и эффективности лекарственных средств, включая вакцины, на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата. Сеть анализа данных использует различные виды ресурсов, в числе которых: источники данных о здоровье, собираемые на регулярной основе и представляющие различные типы реальных данных с точки зрения элементов данных, условий (первичная и вторичная медицинская помощь), населения, происхождения (например, электронные медицинские записи, заявления); источники данных, которые в совокупности обеспечивают широкий географический охват; источники данных пациента с уникальным идентификатором, связывающим все записи, к нему относящиеся; назначенные или выданные ЛП, идентифицируемые по количеству (например, дозы, размер упаковки) и датам, позволяющим рассчитать кумулятивные дозы и длительность применения, и связаны с отдельными, но неидентифицируемыми пациентами; клинические события, официально закодированные, с точными датами и связанные с отдельными, но неидентифицируемыми пациентами; данные уже преобразованные или планируемые к преобразованию в общую модель данных.

Источники открытых данных, в том числе интернет-ресурсы. Стремительное развитие социальных сетей, тематических интернет-ресурсов, посвященных здоровью, включая форумы и блоги, дает нам возможность получать и анализировать информацию о заболевании, ходе его диагностики и лечения из уст самих пациентов. В открытых группах они подробно рассказывают о симптомах, течении заболевания, прохождении обследований, качестве жизни и назначенном лечении. В цифровом мире пациенты часто более охотно обращаются за вторым мнением друг к другу, чем к врачам. Они цитируют либо прикрепляют копии медицинской документации, что делает такие посты более ценными с точки зрения использования для получения RWD. Свидетельства пациентов являются уникальным источником сведений, которые не представлены больше нигде (например, о «критериях успешности» терапии в глазах самих пациентов). В результате накапливаются огромные массивы сведений об опыте пациента (тысячи историй по редким заболеваниям и сотни тысяч - по распространенным показаниям) [1].

Неструктурированная информация. Один из самых перпективных, но одновременно самых сложных для анализа видов информации. Естественный язык характеризуется многоуровневой структурой и неоднозначностью. Таким образом, анализ естественно-языковых данных для целей исследований RWD не может быть обеспечен за счет использования простых инструментов, например анализа по ключевым словам. Здесь необходимы технологии обработки и «понимания» естественного языка (англ, natural language proceβing and understanding), ориентированные на анализ текстов «по смыслу», или технологии семантического анализа как одного из направлений искусственного интеллекта (англ, artificial intelligence). С помощью инструментов искусственного интеллекта естественно-языковые данные могут быть в перспективе интегрированы с медицинскими данными другой природы (изображениями, лабораторными данными и т.п.), что позволит сформировать комплексную, мультимодальную картину опыта пациента на уровне, недоступном в клинической практике ранее [1].

Данные носимых (медицинских) устройств. Медицинские устройства включают компактные носимые мобильные устройства для оценки показателей жизненно важных функций. К числу таких устройств относятся: приборы для измерения артериального давления (АД), глюкометры и инсулиновые помпы, приборы для определения холестерина и триглицеридов (ТГ) в крови, фитнес-трекеры (способные оценивать физическую активность пользователя, собирать информацию о сне, питании, режиме), весы с возможностью оценки уровня жировой ткани, пульсоксиметры, термометры, электрокардиографы, электроэнцефалографы, мочевые анализаторы, урофлоуметры, аппараты ультразвуковой диагностики, спирометры, датчики падения с «тревожной кнопкой», ЭКГ-датчики, встроенные в одежду, носимые линзы, способные в слезной жидкости определять уровень глюкозы, и прочие устройства, разрабатываемые с целью мониторинга и сбора информации о состоянии здоровья, приверженности лечению, HP и других аспектах [22]. Такие устройства могут передавать данные через Интернет и накапливать их в облачных хранилищах, что дает новые возможности для мониторинга физиологических функций организма человека, дистанционного консультирования специалистами здравоохранения, автоматизированного поиска знаний в этих данных. Это так называемый «Интернет медицинских вещей» (англ. Internet of medical things) - сеть подключенных к Интернету устройств и приборов, обладающих уникальным идентификационным номером и IP-адресом, которые могут автоматически подключаться к Интернету и друг к другу с помощью проводного или беспроводного доступа, для обмена данными, мониторинга, корректировки работы, отслеживания состояния организма человека и окружающей его среды, включая медицинские изделия, способные интерактивно влиять на профилактический, лечебный и реабилитационный процессы, помогая предоставлять помощь пациенту удаленно, собирать данные о нем для их последующего анализа.

Информация с мобильных приложений. Медицинские мобильные приложения собирают, хранят и обрабатывают данные о состоянии здоровья пользователей, анализируют статистику, а также обеспечивают данными исследования реальной клинической практики. Медицинские мобильные приложения дают возможность: собирать и передавать биометрические данные; отслеживать передвижение пациентов в условиях эпидемии (англ, tracking), определять факт падения больного, время сна и бодрствования, температуру, частоту сердечных сокращений (ЧСС), АД, массу тела, физическую активность пользователей в течение дня и другие параметры здоровья; вести электронные дневники о состоянии здоровья пациентов с носимыми медицинскими устройствами; передавать собранные данные в ЭМК пациентов; обмениваться рентгеновскими снимками, результатами анализов; совместно с носимыми медицинскими устройствами мониторировать состояние больного; считывать дополнительную информацию посредством наведения камеры смартфона на штрихкод; оценивать приверженность лечению; рассчитывать дозировки с узким терапевтическим индексом [1].

Этическая экспертиза проектов исследований реальной клинической практики в Российской Федерации основывается на общих нормах Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА, англ. World Medical Aβociation, WMA). Поскольку такие исследования могут носить не только неинтервенционный, но и интервенционный характер, то на них распространяется действие правил Надлежащей клинической практики ЕАЭС, Надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС, Рекомендаций Комитетам по этике, осуществляющим экспертизу биомедицинских исследований ВОЗ, Закона № 61-ФЗ и приказа Минздрава РФ от 01.04.2016 № 200н [1].

Смысл ДМ заключается в обосновании клинической практики, исходя из имеющихся в научных исследованиях доказательств ее эффективности и безопасности. Существует целый ряд систем классификации и ранжирования доказательств, сочетающих суждения о качестве доказательств и полезности исследуемых видов медицинских вмешательств. Все они отражают превосходство данных из РКИ и оценивают другие типы доказательств в соответствии со строгостью дизайна исследования. Однако сегодня лица, принимающие решения в здравоохранении, осознают непрактичность обоснования использования всех лекарств, исходя только из РКИ, поскольку даже лучшее РКИ отражает ограниченный контролируемый эксперимент, который может не распространяться на все группы населения или условия, не отраженные в исследовании. Становится очевидной потребность во включении в ранжирование уровней доказательств и исследования реальной клинической практики (табл. 1.5.1).

Как видно из табл. 1.5.1, некоторые исследования реальной клинической практики, такие интервенционные исследования, как БУРИ и ПКИ, не уступают ведущие позиции РКИ и претендуют на II уровень доказательности, а неинтервенционные исследования - на IV уровень.

В 2000 г. была создана рабочая группа GRADE (The Grading of Recommendations Aβeβment, Development and Evaluation), разработавшая четкую, всеобъемлющую, прозрачную и прагматичную систему оценки качества доказательств и силы рекомендаций, которая все чаще используется организациями по всему миру. Предложенный алгоритм оценки качества доказательности эффективности отдельной интервенции по методологии GRADE состоит из трех этапов. При этом используют повышающий и снижающий рейтинг «Доменов GRADE».

Для создания высококачественной RWE следует соблюдать следующие принципы: использовать актуальные данные достаточного качества и надлежащего, и установленного происхождения; собирать доказательные данные прозрачным и целостным образом на всех этапах от планирования исследования до его проведения и составления отчетности; использовать методы анализа, минимизирующие риск систематической ошибки. Разработано несколько шаблонов протокола для RWE, большинство из которых построено на принципах имитации «целевого испытания», а именно идеи о том, что вначале надо написать протокол для РКИ, который бы отвечал на поставленный вопрос, а затем перевести его в протокол наблюдательного исследования с учетом возможных смещений, которые появляются вследствие отсутствия рандомизации [23]. К 2023 г. наиболее проработанным является шаблон HARPER [Согласованный шаблон протокола для повышения воспроизводимости исследований RWE (англ. HARmonized Protocol Template to Enhance Reproducibility, HARPER), 2022] [24]. Шаблон HARPER помогает создать общее понимание предполагаемых научных решений посредством общей текстовой, табличной и визуальной структуры. Содержит набор основных рекомендаций для четких и воспроизводимых протоколов исследования RWE и предназначен для использования в качестве основы на протяжении всего процесса исследования от разработки действительного протокола исследования до регистрации, внедрения и отчетности по результатам этих внедрений [25].

Есть целый ряд существенных проблем, которые необходимо решить для получения надежных результатов и повышения доверия к доказательствам RWE [26]: доверие к исследованиям RWD; качество и актуальность данных; риск возникновения систематической ошибки; систематическая ошибка отбора; систематическая ошибка информации; вмешивающиеся факторы.

Преимущества RWD. Преимущества исследований реальной клинической практики: оценка эффективности, а не действенности; множественное сравнение альтернативных лекарств для принятия решений о выборе оптимальных вариантов терапии; оценка нового лекарства по соотношению «риск-польза», включая долгосрочные клинические преимущества или вред (включая редкие HP); изучение клинических результатов в разнообразной исследуемой популяции, которая отражает круг и распределение пациентов, наблюдаемых в реальной медицинской практике; более широкий диапазон результатов, чем традиционно получаемые в РКИ; данные об использовании ресурсов для определения стоимости медицинских услуг и проведения клинико-экономического анализа и/или анализа влияния на бюджет; получение информации о том, как лекарство дозируется и применяется в условиях реальной медицинской практики, а также данных о приверженности лечению; сбор данных в ситуациях, когда проведение РКИ невозможно; получение данных о клиническом эффекте или экономическом влиянии после включения лекарства в KP, стандарты медицинской помощи, ограничительные перечни или другие программы здравоохранения.

Недостатки RWD. Безусловно, есть и существенные ограничения исследований реальной клинической практики. Для всех нерандомизированных данных наиболее серьезной проблемой является вероятность систематической ошибки. Неопределенность в отношении внутренней достоверности RWD: неточность записей в медицинской документации, недостающие данные и непрозрачная отчетность о проведении исследования и полученных результатах. Часть информации, необходимая для ответа на поставленный вопрос, может отсутствовать в ЭМК. Но даже если информация зафиксирована, то способ документирования данных в ЭМК может ограничить их доступность. В условиях медицинской практики, помимо низкой приверженности лечению, наблюдаются случаи полипрагмазии, диагностики, основанной на оценке результатов проведенного лечения, и прочие случаи, осложняющие дифференциацию эффектов конкретного лекарства [1].

Преодоление недостатков RWD. Современные РКИ становятся гибридными в отношении источников данных, то есть дизайны РКИ и исследований реальной клинической практики не противопоставляются, а дополняют друг друга. В отличие от исследований реальной клинической практики, гибридные исследования строже относятся к калибровке устройств, работе с референсными значениями, структурированию данных на этапе сбора (например, путем применения патентованных опросников и шкал, валидированного программного обеспечения). Перспектива создания Единой государственной информационной системы здравоохранения значительно улучшает прогнозы в отношении использования персональных медицинских данных как в РКИ, так и в исследованиях реальной клинической практики. Существуют статистические тесты на наличие эндогенности, а также методы ее коррекции, хотя применение этих методов часто представляет собой серьезную проблему: во многих случаях наша способность минимизировать ошибки такого рода ограничена отсутствием экзогенного разнообразия в имеющихся данных. Для более эффективного применения RWE потребуется, чтобы информация в рамках ЭМК была более доступной и взаимосвязанной, необходимо разработать инструменты для облегчения поиска таких записей. Еще одним обсуждаемым инструментом преодоления недостатков исследований реальной клинической практики является моделирование. Преимуществом моделирования является не только анализ рассматриваемой проблемы с различных сторон, но и возможность прогнозирования развития события при недостаточности исходных клинических данных.

За последние десятилетия процессы обращения ЛП развивались и усложнялись по мере внедрения новых требований к их изучению и регистрации, развития научно-технического прогресса, задействования системы фармаконадзора, включения ОТЗ в процессы принятия решений. Безусловно, это все привело к увеличению общего количества современных лекарств в системе здравоохранения, появлению прорывных технологий в лечении ранее инкурабельных заболеваний.

Однако обращает на себя внимание тот факт, что на фоне увеличения среднегодового количества разрешений на проведение клинических исследований регуляторные органы, такие как FDA, все чаще одобряют протоколы клинических исследований с меньшим количеством пациентов и большим количеством «суррогатных» исходов. Кроме того, долгосрочные результаты лечения, сравнение различных вариантов лечения, данные о приверженности терапии, выявление редких нежелательных явлений и прочие важные показатели не в полной мере находят свое отражение в результатах РКИ.

Это в особенности касается иммунотерапевтических средств, клеточной и генной терапии. В ряде исследований показано, что ускоренная регистрация лекарств, относящихся к классу PD-1 (Programmed cell death 1), приводит к значительным различиям в возрасте между пациентами, получавшими лечение в клинической практике, и пациентами, получавшими лечение в испытаниях [1]. Подчеркивается необходимость разъяснения рисков и преимуществ этих лекарств в различных дозах для широких популяций пациентов. CAR-T-клеточная терапия - новая, эффективная, но токсичная терапия - в настоящее время используется при злокачественных гематологических заболеваниях. В то же время показано, что на дозирование этих лекарств может влиять множество факторов, включая дизайн CAR, клеточный фенотип, тип заболевания, предшествующие режимы химиотерапии и последующая иммуномодулирующая терапия. Известно, что дозы CAR Т-клеток часто устанавливаются для конкретного продукта и показания. Повторная оценка дозирования CAR Т-клеток также должна быть целесообразной при различных показаниях и если сопоставимость продуктов не может быть продемонстрирована. Безусловно, иммунные HP таких лекарств представляют собой серьезную проблему. Причины и частота их развития зависят от генетики пациента, статуса и реакции иммунной системы, микробиома. Ясно, что научное понимание взаимодействия между этими факторами в фармакопатофизиологии, фармакогеномике и персонализированной медицине является важнейшим современным запросом со стороны пациентов и врачей.

К тому же, если говорить о лекарствах с точки зрения комплексной оценки, включающей данные не только о его действенности и безопасности, но и об экономической целесообразности применения, становится очевидно, что сегодня не обойтись и без сравнительного клинико-экономического анализа, и без анализа влияния на бюджет.

Инструментами для решения данных проблем считают внедрение парадигмы RWD/RWE в современную медицинскую практику и систему принятия решений.

Г.В. Раменская

Как известно, кинетика (от греч. kinétikós - приводящий в движение) - наука о движении, соответственно, фармакокинетика - наука о «движении» ЛС в организме после его введения различными путями.

Клиническая фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий пути поступления ЛС в организм человека, всасывание, распределение, биотрансформацию и выведение ЛС из организма.

Чтобы иметь возможность проследить движение препарата в организме, определяют его концентрацию в плазме крови после введения в течение длительного времени, используя для этого современные физико-химические методы анализа (хроматографические, иммунные и др.). На основании полученных данных строят график зависимости концентрации ЛС (или его метаболита) от времени после введения ЛС. Такой график носит название фармакокинетической кривой (рис. 2.1.1).

По рис. 2.1.1 видно, что действующее вещество, высвобождаясь из лекарственной формы, постепенно всасывается в системный кровоток (график 1), распределяется по органам и тканям, достигает некоторого максимального значения, проходит различные этапы биотрансформации и выводится из организма. Выделяют следующие основные фармакокинетические процессы: абсорбция (всасывание), распределение, связь с белками плазмы, биотрансформация (метаболизм), экскреция (выведение).

Следует отметить, что эти процессы в организме происходят не последовательно, а одновременно, то есть некоторая часть ЛС абсорбировалась и уже метаболизируется, какая-то еще остается связанной с белком, другая - только абсорбируется. В связи с этим описать все детали процесса распределения препарата в организме, во всех органах и тканях крайне сложно. Математическое описание фармакокинетики позволяет представить организм в виде одной или нескольких изолированных проницаемых мембранных частей (камер), в которых ЛС распределяется и переходит из одной камеры в другую. Понятие камер условно, так как за ним не стоит какое-либо анатомически ограниченное пространство. Такое моделирование называют камерным. За центральную камеру обычно принимают плазму крови, составляющие ее элементы и хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, легкие, печень, почки, эндокринные железы); за периферическую - органы и ткани с относительно более бедным кровотоком (мышцы, кожа, жировая ткань). В этих камерах ЛС распределяется с разной скоростью: быстрее - в центральной и медленнее - в периферической. Самая простая модель - однокамерная. В этом случае после введения препарата его концентрация убывает по моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами линейной кинетики скорость изменения количества препарата в камере пропорциональна его количеству в этой камере.

Из параметров, описывающих поведение ЛС в организме человека, практическое значение для врача имеют следующие параметры: величина максимальной концентрации (С_mах) и время ее достижения (Т_mах), общий клиренс (Cl), константа скорости элиминации (k_еl), период полувыведения (Т_1/2), объем распределения (V_d), AUC, биодоступность (F).

Cl, мл/мин или л/ч - объем плазмы или крови, который полностью очищается от препарата за единицу времени. В рамках линейной модели:

Сl = V_d·k_el = доза/AUC.

В связи с тем, что основными путями выведения служат почки и печень, общий клиренс представляет собой главным образом сумму почечного и печеночного клиренса. Под печеночным клиренсом подразумевают метаболический клиренс в печени и выведение препарата с желчью. Например, почечный клиренс циметидина составляет около 600 мл/мин, метаболический - 200 мл/мин и желчный - 10 мл/мин, следовательно, общий клиренс равен 810 мл/мин. Другие пути выведения (внепеченочный метаболизм) не имеют существенного практического значения и при расчете общего клиренса во внимание обычно не принимаются.

Основные физиологические факторы, определяющие клиренс: функциональное состояние основных физиологических систем организма, объем притока крови и скорость кровотока в органе. Для печени клиренс определяется скоростью печеночного кровотока или активностью метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, который интенсивно метаболизируется ферментами печени, зависит прежде всего от скорости его доставки к печени, то есть от величины объема притекающей крови, скорости кровотока. Поэтому при снижении печеночного кровотока у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ХСН) клиренс лидокаина снижается. В то же время клиренс фенотиазинов зависит в основном от активности метаболизирующих ферментов. Поэтому при поражении гепатоцита клиренс фенотиазинов резко снижается, концентрация их в крови значительно возрастает.

V_d, л или л/кг - гипотетический объем жидкости организма, необходимой для равномерного распределения всего количества ЛС (введенной дозы) в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови. При внутривенном введении:

V_d = доза/С₀ ,

где С₀ — начальная концентрация в крови.

Высокие значения объема распределения свидетельствуют о том, что препарат активно проникает в биологические жидкости и ткани. При этом, если препарат активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови может практически мгновенно стать очень низкой, а объем распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объем жидкости организма. Поэтому его еще называют «кажущийся объем распределения». Объем распределения зависит от различных факторов. Физико-химические свойства препарата (молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют на его прохождение через мембраны, а, следовательно, и на объем распределения. На объем распределения влияют и физиологические факторы: возраст, пол, общее количество жира в организме. Например, у пожилых людей и новорожденных объем распределения снижен. Кроме того, объем распределения изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы (ССС).

Объем распределения используют при подборе режима дозирования для расчета нагрузочной дозы, требуемой для достижения необходимой концентрации препарата в крови.

Доза_нагр = V_d·C

где С - эффективная концентрация ЛС в крови.

k_el , 1/ч - процент снижения концентрации вещества за единицу времени (отражает долю препарата, выводимую из организма за единицу времени).

Общий клиренс, объем распределения и константа элиминации связаны между собой уравнением:

Cl = V_d·k_el .

Т_1/2 , ч - время, необходимое для снижения концентрации в плазме крови на 50%:

Т_1/2 = 0,693/k_el .

Практически за один период полувыведения из организма выводится 50% ЛС, за два периода - 75%, за три периода - около 87%.

Зависимость между периодом полуэлиминации и константой скорости элиминации важна для выбора интервала между дозами, а также определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации (обычно 5-7 Т_1/2) при многократном введении ЛС.

Если ЛС вводится в постоянной дозе через фиксированные интервалы времени, меньшие, чем время элиминации препарата, то его концентрация в крови возрастает, а затем наступает период, когда в каждом интервале между приемом очередных доз препарата количество всасывающегося препарата равно количеству элиминируемого. Это состояние называется стационарным (англ, steady state), а концентрация, достигнутая при этом, - стационарной, равновесной (C_β). В результате концентрация ЛС колеблется в пределах средней величины с определенными максимальными (C_β max) и минимальными (C_β min) значениями концентрации препарата.

Именно при установлении стационарной концентрации проявляется в полном объеме клинический эффект препарата. Чем короче период полувыведения соединения, тем скорее достигается равновесная концентрация и тем выраженнее будут ее колебания. Например, прокаинамид имеет период полувыведения около 2-3 ч, и его равновесная концентрация характеризуется большим разбросом значений при его назначении через каждые 6 ч. Поэтому для предупреждения и уменьшения указанных колебаний равновесной концентрации в крови в последнее время все шире используют препараты с замедленным высвобождением.

На практике равновесную концентрацию ЛС можно вычислить по концентрации данного препарата после однократного введения:

C_β = 1,44·F·доза·T_1/2/V_d·τ,

где τ - интервал времени между дозами.

При расчете дозы, необходимой для поддержания нужной концентрации ЛС в крови, так называемой поддерживающей дозы, используют значение клиренса:

Доза_год = Cl·C_β_ .

При внесосудистом введении препарата по естественным причинам не весь его объем достигает системного кровотока.

Биодоступность (F), % - часть дозы препарата, достигшая системного кровотока после его внесосудистого введения. Биодоступность бывает абсолютной и относительной и определяется как соотношение значений AUC. Когда данные о внесосудистом введении препарата сравнивают с данными того же препарата при его внутривенном введении - это абсолютная биодоступность:

_F = AUC_{(внесосудистый)}·D_(в/в) / AUC_(в/в)·D_{(внесосудистый)} .

В случае если сравнивают два внесосудистых пути введения, говорят об относительной биодоступности.

Клиническое значение основных фармакокинетических параметров представлено в табл. 2.1.1.

Необходимо отметить, что на практике врачу, как правило, не требуется рассчитывать сами значения основных фармакокинетических параметров, так как они приводятся в инструкции по применению на ЛС, а также в типовой клинико-фармакологической статье Государственного реестра ЛС, но врач должен уметь с их помощью грамотно подобрать режим дозирования конкретному пациенту с целью повышения эффективности и безопасности фармакотерапии.

Ниже представлен один возможный случай использования знаний фармакокинетических параметров для расчета режима дозирования.

Например, врачу необходимо подобрать скорость инфузии теофиллина, а также дальнейшую принимаемую внутрь дозу для поддержания эффективной концентрации при приеме препарата через 12 ч, 8 ч и 1 раз в сутки. Известно, что клиренс теофиллина составляет 2,8 л/ч при 70 кг вместо гк, целевая (эффективная) концентрация - 10 мг/л, биодоступность препарата составляет 0,96.

Используя приведенные выше формулы, получаем:

Скорость введения (инфузии) = Cl·целевая концентрация = 2,8 л/ч / 70 кг·10 мг/л = 28 мг/(ч·70 кг).

Поддерживающая доза = скорость введения/F·интервал между приемами =

 = 28/0,96·12 = 349,99 мг;

 = 28/0,96·8 = 233,33 мг;

 = 28/0,96·24 = 699,99 мг.

Таким образом, таблетка (капсула), содержащая дозу, близкую к 350 мг, может быть прописана для приема через 12 ч. Если используется 8-часовой интервал, то доза должна быть около 233 мг, а при 24-часовом интервале - 700 мг.

Д.А. Сычев

Благодаря достижениям молекулярной медицины последних лет представления о системе биотрансформации и транспортеров ЛС претерпели значительные изменения. На сегодняшний день общепринято, что целями функционирования системы детоксикации ксенобиотиков (включая ЛС) являются:

Все эти процессы осуществляются специализированными белками - «участниками» системы детоксикации ксенобиотиков. Это:

При этом «судьбы» липофильных и гидрофильных ЛС в организме значительно различаются. Ниже представлены общие схемы детоксикации или элиминации липофильных и гидрофильных ЛС.

Липофильные ЛС обычно хорошо всасываются, однако, проникнув в энтероциты, они могут вновь «выбрасываться» в просвет кишечника гликопротеином-Р. Все же попав в энтероциты, а затем и в гепатоциты, липофильные ЛС подвергаются биотрансформации до гидрофильных метаболитов, которые либо попадают в системный кровоток, либо активно секретируются в желчь транспортерами органических анионов и катионов. Находясь в гепатоцитах, не успевшие метаболизироваться липофильные ЛС также способны активно секретироваться в желчь с помощью гликопротеина-Р. «Обойдя» описанные процессы, липофильные ЛС могут достигнуть системного кровотока, однако их проникновение в ткани затруднено функционированием гликопротеина-Р эндотелиоцитов кровеносных сосудов: ЛС, попав в эндотелиоцит, вновь «выбрасывается» гликопротеином-Р в просвет сосуда. Не метаболизировавшиеся липофильные ЛС способны активно секретироваться в проксимальных почечных канальцах в мочу гликопротеином-Р. Гидрофильные метаболиты ЛС легко фильтруются в почечных клубочках и, кроме того, могут активно секретироваться в проксимальных почечных канальцах в мочу транспортерами органических анионов и катионов.

Гидрофильные ЛС плохо всасываются в кишечнике. Все же всосавшись, гидрофильные ЛС плохо проникают через мембраны гепатоцитов путем простой диффузии, поэтому они активно транспортируются в гепатоциты транспортерами органических анионов и катионов. В гепатоцитах гидрофильные ЛС слабо метаболизируются и, как правило в неизмененном виде, могут активно секретироваться в желчь также транспортерами органических анионов и катионов. Однако, достигнув системного кровотока, гидрофильные ЛС плохо проникают в ткани, фильтруются в почечных клубочках и, кроме того, могут активно секретироваться в проксимальных почечных канальцах в мочу транспортерами органических анионов и катионов.

Таким образом, система биотрансформации и транспортеров ЛС представляет собой дублирующие друг друга взаимосвязанные механизмы, направленные на «борьбу» организма с ЛС.

В настоящее время выделяют следующие фазы детоксикации или элиминации ксенобиотиков и в том числе ЛС:

Очевидно, что именно функционирование системы биотрансформации и транспортеров и определяет фармакокинетику ЛС. А изменение фармакокинетики ЛС, а значит, эффективности и безопасности ЛС, зависит от факторов, воздействующих на «участников» этой системы (ферменты биотрансформации и транспортеры ЛС), и прежде всего генетических факторов, а также пола, возраста, заболеваний, совместно применяемых ЛС, пищевого рациона, вредных привычек (употребление алкоголя, табакокурение) и т.д. Понимание механизмов влияния этих факторов на ферменты биотрансформации и транспортеры ЛС позволит «управлять судьбой ЛС» путем применения индивидуального режима дозирования ЛС, обеспечивая максимальную эффективность и безопасность фармакотерапии.

Микросомальная система оксидаз со смешанной функцией и CYP. Многие ферменты, метаболизирующие ЛС, располагаются на мембранах эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени и других тканей. При изоляции мембран ЭПР путем гомогенизации и фракционирования клетки они преобразуются в везикулы, называемые микросомами. Микросомы сохраняют большинство морфологических и функциональных характеристик интактных мембран ЭПР, включая свойство шероховатости или гладкости поверхности соответственно у шероховатого (рибосомального) и гладкого (нерибосомального) ЭПР. В то время как шероховатые микросомы в основном связаны с синтезом белка, гладкие - относительно богаты ферментами, ответственными за окислительный метаболизм ЛП. В частности, они содержат важный класс ферментов, известных как оксидазы со смешанной функцией, или монооксигеназы. Активность этих ферментов требует присутствия как восстанавливающего агента (НАДФ-Н), так и молекулярного кислорода. При типичной реакции расходуется (восстанавливается) одна молекула кислорода на молекулу субстрата, при этом один кислородный атом включается в продукт реакции, а другой образует молекулу воды. В этом окислительно-восстановительном процессе ключевую роль играют два микросомальных фермента:

Процесс микросомального окисления лекарств требует участия СУР, CYP-редуктазы, НАДФ-Н и молекулярного кислорода. Окисленный (Fe³⁺) СУР соединяется с лекарственным субстратом с образованием бинарного комплекса. НАДФ-Н является донором электрона для флавопротеинредуктазы, которая, в свою очередь, восстанавливает окисленный комплекс «CYP-лекарство». Второй электрон переходит от НАДФ-Н через ту же флавопротеинредуктазу, которая восстанавливает молекулярный кислород и формирует комплекс «активированный кислород - СУР - субстрат». Этот комплекс переносит «активированный» кислород на лекарственный субстрат с образованием окисленного продукта.

Цитохром Р450, в литературе часто обозначаемый как СУР, представляет собой группу ферментов, которые осуществляют не только метаболизм ЛС и других ксенобиотиков, но и участвуют в синтезе стероидных гормонов, холестерина, желчных кислот, простаноидов (тромбоксана А₂ , простациклина I₂). Впервые СУР идентифицировали Klingenberg и Garfincell в микросомах печени крысы в 1958 г. Филогенетические исследования показали, что СУР появились в живых организмах около 3,5 млрд лет назад. СУР является гемопротеином, то есть он содержит гем. Название СУР связано с особыми свойствами этого гемопротеина. В восстановленной форме он связывает монооксид углерода с образованием комплекса с максимальным поглощением света при длине волны 450 нм. Это свойство объясняется тем, что в геме СУР железо связано не только с атомами азота четырех лигандов, образуя порфириновое кольцо, но и имеет пятый и шестой лиганды, сверху и снизу кольца гема, представляющие собой атом азота гистидина и атом серы цистеина, входящих в состав полипептидной цепи белковой части СУР. Наибольшее количество СУР находится в гепатоцитах. Однако СУР обнаруживается и в других органах: кишечнике, почках, легких, надпочечниках, головном мозге, коже, плаценте, миокарде. Важнейшим свойством СУР является способность метаболизировать практически все известные химические соединения. Наиболее важной реакцией при этом является гидроксилирование. Как уже указывалось, СУР еще называют монооксигеназами, так как они включают один атом кислорода в субстрат, окисляя его, а один - в воду, в отличие от диоксигеназ, которые включают оба атома кислорода в субстрат.

СУР имеет множество изоформ - изоферментов, которых на данный момент выделено >1000. Изоферменты СУР, по классификации Nebert (1987), принято разделять по близости (гомологии) нуклеотид/аминокислотной последовательности на семейства, а последние, в свою очередь, на подсемейства [53]. Изоферменты СУР с идентичностью аминокислотного состава >40% объединены в семейства, которых выделено 36,12 из них обнаружены у млекопитающих. Изоферменты СУР с идентичностью аминокислотного состава >55% объединены в подсемейства, которых выделено 39. Семейства СУР принято обозначать римскими цифрами, подсемейства - римскими цифрами и латинской буквой. Отдельные изоферменты обозначаются следующим образом: сначала арабская цифра, обозначающая семейство, далее латинская буква, обозначающая подсемейство, в конце указывается арабская цифра, соответствующая изоферменту. Например, изофермент СУР, обозначающийся как CYP3A4, принадлежит к семейству 3, подсемейству IIIA. Изоферменты СУР - представители различных семейств и подсемейств - отличаются субстратной специфичностью и регуляторами активности (ингибиторы и индукторы). Однако члены отдельных семейств, подсемейств и отдельные изоферменты CYP могут иметь «перекрестную» субстратную специфичность, а также «перекрестные» ингибиторы и индукторы. Например, противовирусное ЛС ритонавир метаболизируется семью изоферментами (CYP1А2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4), принадлежащими к различным семействам и подсемействам. Циметидин одновременно является ингибитором четырех изоферментов (CYP1А2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4). На сегодняшний день известна гомология аминокислотной последовательности ряда белков человека и различных видов животных. Это крайне важная информация для выбора экспериментальных моделей изучения активности изоферментов CYP под действием различных факторов. Как видно из табл. 2.1.2, наибольшей гомологией к человеку по аминокислотному составу изоферментов CYP обладают приматы (мартышки и обезьяны-крабоеды), однако использование этих животных в качестве экспериментальных моделей дорого, поэтому большинство исследований проводится на крысах и кроликах. Изучение изоферментов CYP в эксперименте на животных имеет не только научное значение, но также может быть использовано в экспертизе новых ЛС, например в качестве доклинического исследования взаимодействия ЛС на уровне биотрансформации (см. табл. 2.1.2). В метаболизме ЛС принимают участие изоферменты семейств I, II и III. Наиболее важными для метаболизма ЛС и хорошо изученными изоферментами CYP являются следующие: CYP1А1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4. Содержание различных изоферментов CYP в печени человека, а также их вклад в окисление лекарств неодинаковы (табл. 2.1.3).

Примечание: «-» - нет данных.

В. И. Петров, В.Е. Толкачев

Изучение особенностей всасывания, распределения, метаболизма и выведения (англ, absorption, distribution, metabolism, excretion - ADME) подразумевает математическое описание движения препарата в организме с целью выбора оптимального режима его дозирования, оценки токсического потенциала и разработки возможных стратегий индивидуализации фармакотерапии. Важно отметить, что процессы абсорбции, распределения и элиминации протекают параллельно, но с различными скоростями. Относительная скорость протекания этих процессов, а также их механизмы определяют продолжительность нахождение активного вещества в организме и величину системной экспозиции, что влияет как на эффективность фармакотерапии, так и на риск возникновения НЛР.

Рассмотрим более подробно клинически значимые характеристики протекания основных фармакокинетических процессов.

1. Всасывание.

Под всасыванием (абсорбцией) понимают поступление лекарственного вещества в системный кровоток после введения в организм путем, отличным от внутрисосудистого (внутривенного либо внутриартериального). Ключевыми параметрами абсорбции являются ее скорость и полнота, которые характеризуются С_mах и F. К дополнительным параметрам процесса относят константу скорости абсорбции (k_а) и Т_mах.

Биодоступностью принято обозначать скорость и степень, с которой действующее вещество или активная часть молекулы действующего вещества абсорбируются из ЛП и становятся доступными в месте своего действия. Биодоступность определяют как абсолютный или относительный показатель.

Абсолютную биодоступность действующего вещества (активной части молекулы действующего вещества) в определенной лекарственной форме определяют путем сравнения с биодоступностью этого действующего вещества (активной части действующего вещества) при его внутрисосудистом введении, последняя приравнивается к 100% (например, раствор для приема внутрь в сравнении с раствором для внутривенного введения).

Относительную биодоступность действующего вещества (активной части молекулы действующего вещества) в определенной лекарственной форме определяют путем сравнения с биодоступностью другой лекарственной формы, введенной тем же или другим (но не внутривенным) путем (например, таблетки в сравнении с раствором для приема внутрь). Определение относительной биодоступности является основой проведения исследований биоэквивалентности большинства ЛП. Биодоступность ЛП, не предполагающих всасывания в кровоток, допустимо оценивать с помощью параметров, способных отразить скорость и степень доступности действующего вещества или активной части молекулы действующего вещества в месте его действия.

Биодоступность ЛП зависит от способа введения ЛП, физико-химических свойств ЛП, лекарственной формы, а также особенностей пациента. Основные способы введения ЛП приведены в табл. 2.1.4.

Внутривенное введение препарата обеспечивает поступление лекарственного вещества непосредственно в системный кровоток с целью быстрого управляемого достижения оптимальной экспозиции.

Всасывание препаратов при любом экстраваскулярном пути введения зависит от множества факторов, к которым относят:

Будучи одним из наиболее распространенных, пероральный способ введения требует подробного рассмотрения. Основными этапами абсорбции препаратов после перорального приема являются:

Лекарственные формы (суспензии, сиропы), в которых лекарственное вещество находится в диспергированном или растворенном состоянии, как правило, быстрее подвергаются всасыванию за счет отсутствия этапов дезинтеграции и/или растворения. Снижение биодоступности на последнем этапе, обусловленное пресистемным метаболизмом препаратов в печени, называют эффектом «первого прохождения».

Биодоступность ЛП, не являющегося пролекарством, после перорального приема определяется потерями действующего вещества в ходе всасывания, которые условно подразделяют на три основные категории:

Общая биодоступность после перорального приема может быть рассчитана по следующей формуле:

F = F_a·F_g·F_h .

Создание лекарственной формы оптимального состава, обеспечивающей стабильный профиль высвобождения активного вещества, является ключевым этапом биофармацевтической разработки.

Накопление сведений и понимание важности показателей растворимости и проницаемости для оценки биодоступности ЛП привело к созданию биофармацевтической классификационной системы (БКС), согласно которой ЛП, применяемые в виде твердых лекарственных форм, разделяют на четыре класса (табл. 2.1.5).

БКС широко используется при проведении исследований растворения ЛП на этапе разработки готовых лекарственных форм, при контроле качества, масштабировании промышленных серий, а также играет центральное значение в концепции «биовейвер», допускающей возможность замены исследований биоэквивалентности in vivo качественно спланированными тестами сравнительной кинетики растворения in vitro для препаратов, относящихся к I и III классам.

Для твердых лекарственных форм с немедленным высвобождением абсорбционная биодоступность может быть подвержена влиянию следующих факторов:

Важными характеристиками ЛП, определяющими особенности его абсорбции, являются готовые лекарственные формы и, в частности, качественный и количественный состав вспомогательных веществ. Особенности всасывания ЛП необходимо учитывать для оценки риска лекарственных взаимодействий с другими препаратами и компонентами пищевого рациона.

Главной детерминантой кишечной биодоступности является активность белков-транспортеров мембраны энтероцитов и внутриклеточных ферментов метаболизма. Константы абсорбции для некоторых препаратов изменяются при назначении более высоких доз. Чаще всего это приводит к тому, что доля препарата, достигшая системного кровотока, после назначения более высокой дозы оказывается меньше, чем эта же доля препарата после назначения меньшей дозы. Причиной такого различия часто всего является насыщение транспортных систем, участвующих в активном переносе веществ через мембраны энтероцитов. Пример препарата такого рода - габапентин, который подвергается активному транспорту за счет работы переносчика L-аминокислот. В таких случаях суточная доза препарата, как правило, распределяется на несколько приемов для достижения адекватной экспозиции.

Накопление информации о роли белков-транспортеров и ферментов биотрансформации во всасывании и распределении лекарственных веществ после перорального приема привело к появлению в 2005 г. дополнительной биофармацевтической классификации, учитывающей, помимо растворимости и проницаемости, сродство препаратов к системам транспорта и метаболизма (биофармацевтическая система классификации препаратов по распределению и метаболизму, англ. Biopharmaceutics Drug Disposition Claβification System - BDDCS).

В соответствии с данной классификацией метаболизм считается интенсивным в случае, если ему подвергается >70% исходного вещества. К этой группе, как правило, относятся ЛП I и II класса по БКС. В противном случае метаболизм расценивается как слабый, вещества элиминируются печенью и почками частично в неизменном виде, что характерно для препаратов III и IV класса по БКС (табл. 2.1.6).

Межиндивидуальные различия в скорости и степени абсорбции часто становятся причиной вариабельности фармакокинетических параметров у пациентов, вызывая необходимость тщательного мониторинга лечения в случае назначения препаратов с узким терапевтическим диапазоном.

2. Распределение.

Распределением называют совокупность обратимых процессов перехода ЛП из крови во внесосудистые пространства, в ходе которых достигается динамическое равновесие концентрации препарата между тканями и кровью.

Ключевым параметром, характеризующим процесс распределения ЛП, является объем распределения:

где V_d - объем распределения (кажущийся), л; А - количество препарата в организме, мг; F - абсолютная биодоступность; D - доза ЛП, вводимого экстраваскулярно, мг.

Объем распределения позволяет косвенно оценить степень проникновения лекарственных веществ в ткани организма. Если этот показатель значительно превышает значение объема циркулирующей крови, в среднем равного 2-3 л, это указывает на то, что большая часть попавшего в системный кровоток препарата распределилась в тканях.

Учитывая, что основным механизмом прохождения ЛП через мембраны клеток является пассивная диффузия, физико-химические свойства препаратов во многом определяют объем распределения и кинетику проникновения веществ через гистогематические барьеры, в частности ГЭБ и гематоплацентарный барьер.

Как известно, многие ЛП являются липофильными, и для их транспорта в плазме крови используются белки-переносчики, в роли которых выступают альбумин и кислый αι-гликопротеин, а также липопротеины.

Для некоторых ЛП важными транспортными системами выступают форменные элементы крови - эритроциты и тромбоциты. Данную особенность необходимо учитывать при разработке биоаналитических методов определения ЛП, в ходе планирования фармакокинетических исследований, а также при проведении ТЛМ, поскольку концентрация препаратов в плазме крови для таких препаратов не отражает уровня их системной экспозиции.

В последние годы большое внимание уделяется молекулярным механизмам активного транспорта лекарственных веществ, в частности роли специфических мембранных белков-транспортеров, осуществляющих как перенос лекарственных веществ в клетку, так и выброс (эффлюкс) ЛП и их метаболитов из клетки.

Классическим примером транспортной системы, играющей интегративную роль в процессах ADME лекарственных веществ, является Р-гликопротеин (англ, multidrug-resistant protein 1 - MDR1) - белок множественной лекарственной устойчивости, один из представителей эффлюксных транспортеров семейства АВС.

Процесс распределения ЛП в организме подвержен влиянию следующих факторов, многие из которых следует учитывать при выборе оптимальной тактики фармакотерапии:

Механистический взгляд на связывание ЛП с белками плазмы крови предполагает наличие зависимости между свободной (несвязанной) фракцией препарата и величиной вызываемого фармакологического эффекта. Связанная фракция ЛП выполняет в этом случае роль транспортного депо.

Транспорт лекарственных веществ плазменными белками-переносчиками - это динамический процесс, определяемый совокупностью факторов:

Высокая степень связывания с белками-переносчиками традиционно считается фактором риска HP, происходящих на фоне повышения свободной фракции ЛП вследствие гипоальбуминемии, нарушения синтетической функции печени и/или совместного приема препаратов, вытесняющих другие препараты из комплекса с белками.

Для некоторых ЛП (например, фенитоина), имеющих высокое сродство к белкам-переносчикам в плазме и узкий терапевтический диапазон, определение свободной («несвязанной») фракции должно обязательно учитываться при интерпретации результатов ТЛМ.

Влияние степени связывания с белками-переносчика на проникновение ЛП в ткани до настоящего времени изучено не полностью. Как правило, высокое значение фракции связанного препарата не означает сниженной проницаемости для гистогематических барьеров или увеличения периода полувыведения.

Высокая вариабельность плазменной концентрации белков-переносчиков (альбумина, кислого а-|-ликопротеина) наблюдается при различных физиологических и патологических состояниях (беременности, печеночной и почечной недостаточности и др.).

Вариабельность концентрации свободного (несвязанного) препарата в крови при изменении количества и/или функциональных характеристик белков- переносчиков необходимо учитывать при проведении ТЛМ препаратов с узким терапевтическим индексом, например фенитоина.

3. Метаболизм (биотрансформация).

Информация о механизмах биотрансформации и выведения ЛП является неотъемлемой составляющей характеристики любого ЛП, позволяющей оценить риск лекарственных взаимодействий, разработать алгоритмы рационального назначения препаратов у отдельных групп пациентов, в том числе на основании результатов фармакогенетического тестирования и ТЛМ.

Обозначение метаболизма ЛП как «обезвреживания» во многих случаях не является корректным. С одной стороны, для ряда препаратов, называемых пролекарствами, биотрансформация выступает в роли этапа активации. Целью разработки пролекарств является улучшение фармакокинетических характеристик препарата - повышение его биодоступности, стабильности в условиях ЖКТ, оптимизация скорости абсорбции. Примеры такого рода препаратов распространены в кардиологии - многие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (периндоприл, рамиприл, трандолаприл), блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан), статины (симвастатин, ловастатин) и клопидогрел являются пролекарствами. Ведущую роль в метаболизме ЛП играют печень и кишечник. Снижение активности ферментов биотрансформации ЛС, принимающих участие в метаболической активации пролекарств в кишечнике и печени, приводит к уменьшению системной биодоступности активного вещества и, соответственно, может стать причиной снижения эффективности фармакотерапии.

В целом активность ферментов системы CYP в кишечнике является одним из важных факторов, влияющих на биодоступность ЛП, принимаемых перорально (эффект «первого прохождения»).

С другой стороны, в ходе окисления ЛС могут образовываться высокореактивные метаболиты, обладающие выраженными токсическими эффектами. Классическим примером препарата, образующего токсические метаболиты, является парацетамол (Ацетаминофен*). При нормальном функциональном состоянии печени и назначении препарата в терапевтических дозах эти метаболиты подвергаются конъюгации с глутатионом и тем самым инактивируются. В случае передозировки парацетамола либо наличия выраженных поражений печени реактивные метаболиты повреждают макромолекулы клетки, что приводит к развитию некроза. По этой причине современные регуляторные требования предполагают обязательное изучение метаболомного профиля новых ЛП.

Биотрансформация ЛП может сопровождаться образованием метаболитов, не обладающих токсическими свойствами, но частично сохраняющих активность исходного соединения, чем в ряде случаев объясняется пролонгирование фармакодинамических эффектов.

Информация о механизмах биотрансформации позволяет прогнозировать риск развития лекарственных взаимодействий при совместном приеме препаратов-субстратов той или иной ферментной системы и веществ, модулирующих их активность (ингибиторов или индукторов), что имеет существенное значение для индивидуализации фармакотерапии у пациентов, вынужденных одновременно принимать несколько ЛП. Кроме того, изучение межлекарственных взаимодействий на уровне систем транспорта и метаболизма является важным этапом скрининга веществ-кандидатов на этапе доклинической и ранней клинической разработки. Известно, что межвидовые отличия в метаболизме ЛП могут привести к ошибочным выводам при интерпретации результатов доклинических исследований и некорректному выбору дозы для I фазы клинических испытаний.

4. Элиминация.

Процессы метаболизма и выведения (экскреции), обеспечивающие постепенное снижение уровня системной экспозиции ЛП, часто объединяют понятием «элиминация». Основными органами, участвующими в элиминации, являются печень и почки. С точки зрения клинической фармакологии изменения функционального состояния этих органов у пациентов приводят к наиболее выраженным изменениям фармакокинетики ЛП, требующим коррекции режима дозирования либо изменения схемы фармакотерапии.

Важно отметить, что химическая модификация активного действующего вещества в ходе метаболизма расценивается как его элиминация, и дальнейшая оценка ФКпрофиля образующихся метаболитов проводится отдельно. В случае если метаболиты обладают фармакологической активностью и/или токсическими эффектами, такая оценка является обязательным этапом изучения безопасности ЛП.

Важнейшим фармакокинетическим параметром, суммарно характеризующим удаление лекарственных веществ и их метаболитов из системного кровотока, является общий (системный) клиренс. Клиренс представляет собой константу пропорциональности между скоростью элиминации ЛП и его концентрацией в плазме крови:

где Сl_oбщий - величина системного клиренса, С_плазма - концентрация ЛП в плазме крови.

Формально клиренс отражает объем тест-ткани, из которого лекарственное вещество полностью удаляется за единицу времени. Клиренс зависит от объемной скорости кровотока в органе, а также от способности органа (преимущественно печени или почек) захватывать препарат из крови и элиминировать его путем метаболической инактивации либо экскреции.

Фракция ЛП, которая захватывается органом из кровотока, обозначается термином «экстракционное отношение» (англ, extraction ratio, ER):

где С_а - концентрация препарата в артериальной крови, поступающей к органу; C_v - концентрация препарата в венозной крови, покидающей орган.

Определение общего клиренса препарата основано на вычислении AUC. Для внутривенного введения препарата справедлива формула:

где D_iv - доза препарата, вводимого внутривенно (в/в); AUC_(0-∞) - площадь под кривой «концентрация-время», аппроксимированная по времени от 0 до бесконечности.

При пероральном приеме ЛП истинная величина системного клиренса нормируется в зависимости от величины биодоступности, поскольку в данном случае не представляется возможным определить вклад биодоступности и системного клиренса:

где D_po - доза препарата, вводимого перорально; AUC_(0-∞) — площадь под кривой «концентрация-время», аппроксимированная по времени от 0 до бесконечности; F - биодоступность, Cl/F - «пероральный» клиренс.

Другими фармакокинетическими параметрами, характеризующими элиминацию ЛП, являются k_el и Τ_1/2 . Эти параметры отражают скорость, с которой происходит элиминация действующего вещества, и являются обратно пропорциональными друг другу:

Препарат с меньшей константой элиминации будет иметь больший период полувыведения и, соответственно, медленнее выводиться из организма.

Период полувыведения имеет большее клиническое значение, поскольку его значение легче поддается интерпретации. Например, t_1/2 = 7 ч означает, что концентрация препарата в плазме будет уменьшаться в 2 раза каждые 7 ч. Константа скорости элиминации, например, _k_el = 0,1 ч^-1, сложнее трактуется с точки зрения практического применения, несмотря на то что в ней отражена та же самая информация об элиминации ЛП.

Параметр t_1/2 связан с первичными фармакокинетическими параметрами - клиренсом и V_d - следующим соотношением:

В зависимости от пути выведения (экскреции) принято выделять почечный клиренс, количественно описывающий процессы экскреции веществ с мочой, и печеночный клиренс, отражающий выведение ЛП и их метаболитов с желчью.

Общий (системный) клиренс является аддитивной величиной, отражающей суммарную элиминацию препарата почками, печенью и другими органами, вклад которых, однако, в большинстве случаев не представляет клинического значения:

Cl~общий = Cl_{почечный} + Cl_{печеночный} .

Выведение ЛП с мочой - преимущественный путь элиминации большинства ЛП. Величина почечного клиренса отражает функциональное состояние почек и зависит от следующих фармакокинетических процессов: клубочковой фильтрации (КФ), канальцевой секреции (КС) и канальцевой реабсорбции (KP):

Cl_{почечный} = Cl_КФ + Cl_КС - КР .

Интенсивность данных процессов зависит от скорости почечного кровотока, функционального состояния транспортных систем и физико-химических свойств ЛП.

Если препарат не связан с белками плазмы и представляет собой малую молекулу, его почечный клиренс преимущественно определяется СКФ. Однако многие препараты транспортируются кровью в комплексе с белками, вследствие чего только несвязанная (свободная) фракция подвергается клубочковой фильтрации. Дополнительным механизмом почечной элиминации является канальцевая секреция, представляющая собой активный перенос ЛП из крови в просвет канальцев. Канальцевая секреция опосредована двумя группами белков, слаженно функционирующих на противоположных поверхностях мембран клеток почечных канальцев.

Белки-транспортеры, локализованные на базолатеральной поверхности мембраны эпителия почечных канальцев, участвуют в захвате ЛП из крови. Эти белки относятся к семействам транспортеров органических катионов (англ, organic cation transporter 2 - ОСТ2) и транспортеров органических анионов (англ, organic anion transporters - 0АТ1 и ОАТЗ). Эффлюксные транспортеры, расположенные на апикальной поверхности мембраны, осуществляют выведение препаратов из клетки в почечный фильтрат. Наибольшее значение среди них имеют следующие: Р-гликопротеин (англ. P-glycoprotein - P-gp), белки, ассоциированные с множественной лекарственной устойчивостью (англ, multidrug resistance-aβociated proteins - MRP2 и MRP4), а также белок, ускоряющий экструзию препаратов и токсинов (англ, multidrug and toxin extrusion protein - MATE).

Активность белков-транспортеров определяет не только скорость канальцевой секреции, но и риск возникновения токсических эффектов, связанных с повышением внутриклеточной концентрации ЛП. Например, высокая активность белков семейства ОАТ связана с увеличением внутриклеточного содержания адефовира и некоторых других противовирусных препаратов, чем может быть обусловлено проявление их нефротоксичности.

Большинство препаратов, элиминация которых происходит через почки, подвергается канальцевой секреции. Вследствие этого изменение активности опосредующих ее белков-транспортеров считается значимым фактором риска межлекарственных взаимодействий. К примеру, циметидин, ингибирующий белки-транспортеры ОСТ2/МАТЕ1, снижает почечный клиренс метформина и прокаинамида на 14 и 44% соответственно. Ингибирование транспортера ОАТ под действием пробенецида повышает риск развития миелосупрессии при назначении метотрексата.

Реабсорбция воды, происходящая в проксимальных отделах нефрона и петле Генле, приводит к образованию концентрированного фильтрата, достигающего дистальных отделов канальцев. Концентрация веществ в этом фильтрате больше, чем в крови, вследствие чего становится возможной тубулярная реабсорбция ЛП обратно в системный кровоток по механизму пассивной диффузии. Интенсивность реабсорбции зависит от следующих факторов: липофильности ЛП, уровня pH и объемной скорости фильтрата.

Липофильные молекулы способны быстро преодолевать липидный бислой клеточных мембран канальцев, что увеличивает интенсивность реабсорбции. Это подчеркивает важность печеночной биотрансформации ЛП, приводящей к образованию полярных метаболитов, менее подверженных реабсорбции.

Большинство ЛП относятся к слабым кислотам либо слабым основаниям и присутствуют в растворе в двух формах - ионизированной и неионизированной, находящихся в равновесии. Данное равновесное состояние определяется уровнем pH раствора и константой диссоциации рК_а препарата. Поскольку только неионизированные формы ЛП подвергаются реабсорции, изменение pH почечного фильтрата способно повлиять на скорость этого процесса. К примеру, введение аммония хлорида вызовет снижение pH до 5-6, в то время как на фоне приема натрия гидрокарбоната уровень pH возрастет до 7-8. Повышение pH способствует ионизации слабых кислот (например, фенобарбитала) и замедляет их реабсорцию. Аналогичный эффект будет наблюдаться в отношении слабых оснований (например, амфетаминов) при снижении pH. Однако в клинической практике данные эффекты находят ограниченное применение в силу узкого диапазона допустимых значений водородного показателя.

Увеличение объемной скорости почечного фильтрата предсказуемо снизит интенсивность реабсорбции, что наблюдается при совместном назначении препаратов, обладающих диуретическим эффектом, либо повышении водной нагрузки.

Липофильные ЛП способны преодолевать липидный слой мембран гепатоцитов по механизму пассивной диффузии, в то время как многие гидрофильные и ионизированные соединения (класс 3 и 4 по БКС и BDDCS), а также их метаболиты являются субстратами белков-транспортеров гепатоцитов и подвергаются печеночной элиминации путем экскреции в составе желчи. Аналогично почкам в гепатоцитах функционируют две системы активного транспорта веществ - белки, захватывающие препараты из крови, и эффлюксные белки, переносящие препараты из гепатоцитов в желчь. Активность данных транспортеров иногда обозначают как фазу 0 и фазу III метаболизма ЛП соответственно.

Помимо транспортеров органических катионов и анионов (ОСТ1, ОАТ2), в захвате печенью ЛП из крови участвуют белки семейства ОАТР (англ, organic anion-transporting polypeptides) - ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, которые экспрессируются исключительно в печени. Активность данных белков-транспортеров имеет ключевое значение в печеночной элиминации статинов, блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов) и некоторых противодиабетических препаратов (например, репаглинида).

Некоторые ингибиторы протеаз (например, ритонавир) также являются ингибиторами белков-транспортеров ОСТ1 и ОСТ2 в почках.

Фракция препарата, подвергающегося элиминации при прохождении через печень, зависит как от интенсивности захвата вещества гепатоцитами, так и от активности внутриклеточных ферментных систем биотрансформации. Последний показатель часто обозначают как внутренний клиренс - С/_ВНут, тем самым подчеркивая его независимость от других детерминант печеночной элиминации - скорости кровотока и степени связывания препарата с белками плазмы. При назначении высоких доз препаратов с высокими значениями внутреннего клиренса может наблюдаться повышение биодоступности, связанное с насыщением ферментных систем метаболизма и снижением эффекта «первого прохождения».

Таким образом, суммарный печеночный клиренс и эффект «первого прохождения» зависят от скорости печеночного кровотока, внутреннего клиренса и степени связывания с белками плазмы. Изменения этих параметров на фоне патологических состояний (цирроза печени, острого вирусного гепатита), совместного приема ингибиторов или индукторов систем метаболизма либо соединений, вытесняющих препараты-мишени из комплекса с белками- переносчиками, могут повлиять на интенсивность печеночной элиминации и, соответственно, величину системной экспозиции.

4. Перспективы моделирования основных фармакокинетических процессов.

Целью изучения фармакокинетических процессов в ходе доклинических и ранних клинических исследованиях является определение параметров фармакокинетики препарата, которые впоследствии будут использованы для расчета оптимальной стартовой дозы в исследованиях эффективности и безопасности у человека.

Оценка влияния различных физиологических и патологических факторов на межиндивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров у человека является одной из главных задач современной клинической фармакологии, решение которой не представляется возможным без глубокой интеграции с биофармацевтикой, молекулярной биологией, биостатистикой и клинической информатикой.

Как известно, эмпирическая экстраполяция на человека данных о фармакокинетических параметрах, полученных в доклинических исследованиях у животных, во многих случаях затруднена в связи с межвидовыми отличиями в механизмах ADME, что требует внедрения новых подходов, в частности физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования (англ, physiologically-based pharmacokinetic modelling - РВРК) и количественной системной фармакологии (англ, quantitative systems pharmacology). Данные инструменты позволяют моделировать движение препарата в организме, а также прогрессирование заболевание на фоне различных режимов терапии, учитывая межвидовые особенности и наиболее важные детерминанты фармакологического ответа (фармакогенетические, физиологические, средовые).

Популяционная фармакокинетика (англ, population pharmacokinetics) и фармакокинетическо-фармакодинамическое моделирование (англ. PK/PD modelling) уже стали индустриальными стандартами как подходы, широко используемые при оптимизации дизайна клинических исследований, прогнозировании зависимости «экспозиция-ответ» и поиске эффективных режимов дозирования у пациентов крайних возрастных групп, пациентов с редкими нозологиями, для которых возможность проведения дополнительных интервенционных исследований ограничена по организационным и этическим причинам.

Применение байесовских фармакостатистических методов апостериорной оценки параметров популяционных фармакокинетических моделей играет важную роль в разработке оптимальных стратегий индивидуализации терапии на основании результатов терапевтического мониторинга, что особенно актуально для госпитальных антибиотиков и препаратов, назначаемых в комплексной терапии онкологических заболеваний.

Таким образом, использование симуляционных подходов, основанных на построении иерархических математических моделей фармакокинетических и фармакодинамических процессов, становится методологическим фундаментом для наиболее перспективных междисциплинарных направлений клинической фармакологии и персонализированной медицины - фармакометрики и модель-информированной разработки ЛС (англ, model-informed drug discovery and development - MID3), которые позволяют сократить время вывода на рынок новых ЛП, что становится особенно актуально на фоне сокращения ресурсов систем здравоохранения и необходимости оперативного ответа на возникающие инфекционные и неинфекционные угрозы общественному здоровью.

К.Г Гуревич

Печень - основной орган, метаболизирующий ЛП. В связи с этим заболеваниям печени сопутствуют:

При заболеваниях печени фармакокинетические параметры препаратов, имеющих высокий печеночный клиренс, меняются в первую очередь. Такие препараты применяют в меньшей дозировке и с большими интервалами, чем обычно, или не применяют вовсе. Дозировку препаратов, имеющих как печеночные, так и внепеченочные системы метаболизма, изменяют только при тяжелых (терминальных) заболеваниях печени. Изменять режимы дозирования препаратов, не метаболизирующихся печенью, смысла нет. При заболеваниях печени могут быть извращены реакции организма на ЛС, поэтому следует стремиться к назначению как можно меньшего числа препаратов.

К сожалению, прямых тестов, демонстрирующих интенсивность метаболизма препарата в печени и сохранность этих процессов при заболеваниях органа, не существует, поэтому функцию печени оценивают косвенно. Даже при ограниченном воспалении печени в сыворотке крови повышается активность маркерных ферментов - аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). Существенное повышение ACT может свидетельствовать о некрозе гепатоцитов. При тяжелых функциональных поражениях органа в крови возрастает активность лактатдегидрогеназы. На холестаз может указывать повышение щелочной фосфатазы (ЩФ). Повышение содержания гамма-глутамилтрансферазы может указывать на повышенную метаболическую активность печени или повреждение клеточных мембран. Содержание конъюгированного билирубина в крови увеличивается при тяжелых заболеваниях паренхимы и механической желтухе. При этом моча бывает окрашена в интенсивно-желтый цвет.

О тяжелых поражениях паренхимы печени также свидетельствуют снижение показателя Квика, уменьшение концентрации фибриногена и повышение частичного тромбопластинового времени.

Практически все ЛС в той или иной степени выводят из организма почки, при заболеваниях которых ЛС задерживаются в организме, возрастает риск токсических эффектов. Кроме того, многие заболевания почек сопровождаются изменением pH мочи, что также меняет интенсивность выведения препаратов.

Использование ЛС пациентами со сниженной функцией почек затруднительно по нескольким причинам:

Величина предельного снижения функциональной активности почек, при которой дозу ЛС следует снизить, зависит от степени почечной элиминации вещества (выводится в неизмененном или частично метаболизированном виде) и токсичности. Для многих ЛС с небольшими или дозонезависимыми побочными эффектами используют обычную схему снижения дозы. Суммарную дневную поддерживающую дозу ЛС снижают либо путем уменьшения разовой дозы, либо увеличением интервала между приемами. Для некоторых ЛС при необходимости получения быстрого эффекта важно введение насыщающей (ударной) дозы, так как для достижения стабильной плазменной концентрации необходимо время, превышающее 5 T_1/2 препарата.

Период полувыведения ЛС, выводимых почками, при почечной недостаточности удлинен, поэтому нужно несколько дней, чтобы достичь терапевтической концентрации вещества в плазме путем снижения дозы. Насыщающая доза обычно равна начальной дозе для пациента с ненарушенной функциональной активностью почек.

Выведение ЛС почками из организма зависит в первую очередь от интенсивности процессов гломерулярной фильтрации, оцениваемых по величине КК. При снижении этой величины либо уменьшают разовую дозу ЛС, либо увеличивают интервалы между назначениями.

КК можно оценить по его концентрации в плазме крови.

Для мужчин:

Для женщин:

В зависимости от выраженности изменений КК судят о сохранности функции почек:

При тяжелых заболеваниях почек происходят задержка воды в организме, развитие отеков. Отечная жидкость может выступать в качестве дополнительного «депо» ЛС, что приводит к дальнейшему увеличению периода их полувыведения из организма.

В.А. Батурин, А.Л. Хохлов, Д.А. Сычев

ТЛМ - определение концентрации препаратов в биологических жидкостях организма для направленной коррекции фармакотерапии при лечении или профилактике заболеваний. С помощью ТЛМ врач - клинический фармаколог может решить следующие задачи:

В обычной практике принято регулировать дозирование препаратов в соответствии с характеристиками пациента и достигнутым ответом на лечение. Проще всего это делать, когда ответ на лечение может быть легко установлен клиническими методами (для антигипертензивных средств, обезболивающих, снотворных) или с помощью лабораторных показателей (для АК, гипогликемических средств, статинов, гормональных препаратов). Если интервал между минимальной токсической и минимальной эффективной концентрацией достаточно широк, то проведение ТЛМ обычно не представляется необходимым. Однако если действие ЛС невозможно оценить только клиническими методами (например, при лечении эпилепсии), а также если токсическое действие сложно выявить и оно может стать необратимым (при применении аминогликозидов, иммунодепрессантов), то индивидуальное дозирование становится достаточно сложным. В этой ситуации ТЛМ необходим для обеспечения оптимизации терапии. Впрочем, важно подчеркнуть, что данный метод не должен быть единственной основой для принятия решений по построению индивидуальной фармакотерапии.

ТЛМ вошел в практику клинических лабораторий с середины 1970-х гг. В научных исследованиях было показано, что существует связь между плазменными концентрациями фенитоина у пациентов с эпилепсией и достигнутой степенью контроля над приступами. Затем аналогичная зависимость была продемонстрирована и для других противоэпилептических средств.

Для ряда ЛС важным фактором, определяющим клинический ответ, является концентрация, которая достигается в месте действия. Конечно, может быть, что значительные изменения в концентрации ЛС определяют минимальную разницу клинического эффекта. Однако для некоторых ЛС ожидаемый эффект и/или токсическое действие могут сильно зависеть от концентрации вещества в данный момент времени.

При регулярном введении ЛС (как правило, через 5 периодов полувыведения), его содержание в плазме крови выходит на «стационарное», или «равновесное», состояние, при котором скорость введения ЛС и скорость выведения ЛС выравниваются. Соответственно, формируется стабильный фармакологический эффект. При этом концентрация ЛС в крови колеблется вокруг некоторых значений, которые можно измерить при проведении ТЛМ.

Круг препаратов, для которых ТЛМ может дать полезную информацию, ограничен. Важно подчеркнуть, что при лечении этими ЛС ТЛМ требуется далеко не для всех пациентов. Для того чтобы определение концентрации ЛС применялось эффективно, необходимо, чтобы удовлетворялись четыре критерия в каждом случае отбора проб:

Имеющаяся доказательная база показывает обоснованность (в том числе экономическую) и эффективность применения ТЛМ для определенных категорий пациентов и конкретных ЛС. ТЛМ ванкомицина может быть экономически целесообразным, с наибольшей возможностью экономии для пациентов, проходящих лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Кроме того, ТЛМ экономически целесообразен у пациентов, получающих нефротоксичные препараты, у онкологических больных (уровень доказательности - А). Это определяется тем, что данные категории подвержены наибольшему риску развития нефротоксичности при использовании ванкомицина.

ТЛМ при терапии аминогликозидами приводит к снижению частоты развития нефротоксичности по сравнению с группами, где ТЛМ не применялся (2,9% против 13,4%) (уровень доказательности - В). С другой стороны, ТЛМ аминогликозидов является экономически целесообразным (уровень доказательности - А). Показано, что прямые затраты в группе больных, у которых проводился ТЛМ, почти в 2 раза ниже по сравнению с группой, в которой ТЛМ не проводился.

Опыт внедрения ТЛМ в системе ОМС с 1997 г. показывает клиническую значимость этих исследований. Центр клинической фармакологии и фармакотерапии (г. Ставрополь) в течение многих лет работает в системе ОМС, что позволяет выполнять ТЛМ бесплатно для больного. Это очень важно, так как в ТЛМ нуждаются чаще всего социально незащищенные пациенты: больные эпилепсией, больные с пересаженными органами. Проводится мониторинг противоэпилептических средств: препаратов вальпроевой кислоты, карбамазепина, окскарбазепина, бензобарбитала (Бензонала^♠) (фенобарбитала), ламотриджина. Выполняется ТЛМ циклоспорина, такролимуса, метотрексата, дигоксина, теофиллина, амикацина, ванкомицина.

Наиболее востребованным оказался мониторинг противоэпилептических средств у больных эпилепсией и определение циклоспорина и такролимуса у пациентов с трансплантацией органов (чаще с пересадкой почек). В ходе ТЛМ достаточно часто выявляется, что фармакотерапия, назначенная в общепринятых дозах, у части больных не обеспечивает достижения терапевтических уровней в крови. У других пациентов, напротив, выявляется их превышение (табл. 2.1.7).

* Количество больных в группах.

Таким образом, более чем у четверти больных при эмпирическом назначении противоэпилептических препаратов оптимальный уровень концентраций в крови не достигается. Очевидна необходимость ТЛМ при лечении противоэпилептическими средствами, учитывая, что их эффективность определенно зависит от их содержания в крови.

Интересные данные были получены в ходе ТЛМ при использовании ЛП, выпущенных различными фармацевтическими компаниями. При этом оценка концентраций проводилась через месяц приема препарата в дозе, рекомендуемой в инструкции. Оказалось, что разные препараты вальпроевой кислоты и карбамазепина не всегда обеспечивают одинаковые уровни ЛС в плазме крови. Следовательно, при переходе с одного противоэпилептического препарата к другому, содержащему аналогичную фармацевтическую субстанцию, необходима коррекция доз с учетом данных ТЛМ.

Аналогичным образом выглядят данные ТЛМ и при лечении другими ЛС (табл. 2.1.8). Обращают на себя внимание низкие концентрации дигоксина при лечении больных в кардиологическом стационаре. Очевидно, что в этом случае эффект сердечного гликозида (СГ) не реализуется. Настораживает и значительное количество больных (15%), у которых наблюдалось превышение терапевтического диапазона, что может приводить к токсическому действию дигоксина.

* Количество больных в группах.

Таким образом, у значительного количества больных при приеме стандартных доз ЛП возможны существенные индивидуальные вариации их концентрации в плазме крови.

Особенно важно проведение ТЛМ при переводе больных с одного препарата на другой (или на другую лекарственную форму), содержащий то же ЛС, но произведенный другим фармацевтическим предприятием. При этом имеет значение не только перевод с оригинального на воспроизведенное средство, но и замена одного дженерика на другой дженерик.

В 2008 г. Международной лигой по эпилепсии были приняты международные практические рекомендации и определен уровень доказанности для ТЛМ антиконвульсантов. Важность ТЛМ противоэпилептических средств обусловлена особенностями фармакокинетики препаратов этой группы: индивидуальные вариации концентраций у больных, высокая корреляция между содержанием в крови и токсическими эффектами, наличие фармакокинетического взаимодействия между разными препаратами. Поэтому одним из важных показаний к проведению ТЛМ является использование комбинаций нескольких противоэпилептических средств. В клинической практике чаще всего проводится ТЛМ препаратов карбамазепина и вальпроевой кислоты.

Особенности фармакокинетики карбамазепина, которые следует учитывать при его использовании, - это индукция и аутоиндукция метаболизма при длительном применении. Следовательно, со временем возможно снижение его уровня в крови и, как следствие, уменьшение эффективности.

Фармакокинетика препаратов вальпроевой кислоты в значительной степени зависит от достигнутой концентрации, степени связывания с белками плазмы крови и выведения. Вальпроаты характеризуются высоким связыванием с белками плазмы крови (около 90%). При этом достижение концентрации в крови 100 мкг/мл должно рассматриваться как пороговое значение, поскольку дальнейшее повышение дозы может привести к резкому увеличению свободной фракции вальпроевой кислоты. Соответственно, возрастает риск интоксикации. Вальпроевая кислота ингибирует метаболизм многих ферментов печени (в частности, CYP), включая аутоингибирование метаболизма.

Наибольшие сложности возникают при комбинированной фармакотерапии противоэпилептическими средствами. Хорошо известна способность фенобарбитала и карбамазепина индуцировать активность ферментов печени и снижать в крови уровни карбамазепина, этосуксимида, ламотриджина, окскарбазепина, топирамата, вальпроата. Карбамазепин - индуктор CYP3A4, CYP2C9, CYP1А2. Увеличение активности CYP2C9 может усиливать метаболизм вальпроатов и снижать их концентрацию в крови. С другой стороны, вальпроевая кислота, ингибируя активность CYP2C9, CYP3A4 и эпоксидгидролазы, может приводить к накоплению карбамазепина в плазме крови и развитию проявлений интоксикации. При этом интерпретация результатов ТЛМ для обоих препаратов осложнена в связи с наличием активных метаболитов и большими суточными колебаниями концентрации в крови. Аналогичным образом вальпроат может повысить плазменные концентрации фенобарбитала и ламотриджина.

Некоторые противоэпилептические средства выводятся из организма преимущественно через почки (леветирацетам, габапентин, вигабатрин). В связи с этим вероятность их фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами минимальна. Таким образом, комбинированное применение нескольких противоэпилептических препаратов - это еще одно важное показание для проведения ТЛМ.

В клинической практике ТЛМ противоэпилептических средств целесообразно проводить в период достижения равновесной концентрации, что соответствует четырем-шести периодам полувыведения. При этом образцы крови оптимально забирать перед введением очередной дозы препарата.

В ряде случаев (в том числе при выявлении токсических эффектов) целесообразен забор крови два раза: перед приемом препарата и в момент наступления предполагаемого пика концентрации (табл. 2.1.9). Получаемые показатели ТЛМ должны укладываться в терапевтические диапазоны.

Аминогликозиды

При терапии аминогликозидами рекомендуется проведение ТЛМ. В первую очередь это объясняется тем, что корректировка дозы позволяет снизить токсические эффекты этих антибиотиков. В клинической практике востребован ТЛМ амикацина.

Методика отбора проб. При ТЛМ амикацина определяют пиковые и остаточные концентрации в плазме крови. Пиковые концентрации (через 60 мин после внутримышечного или через 30 мин после окончания внутривенного введения) определяют эффективность терапии. Остаточные концентрации (перед очередным введением) говорят о степени кумуляции аминогликозидов и позволяют контролировать безопасность терапии. При назначении суточной дозы в виде однократного введения обычно контролируют остаточную концентрацию аминогликозидов.

Учитывая, что остаточная концентрация важна для контроля безопасности лечения, ее следует определять при продолжительности лечения больше 5 дней или в случае почечной недостаточности. Отбор проб целесообразно проводить при достижении равновесной концентрации аминогликозидов в крови (время достижения соответствует пяти периодам полувыведения: для амикацина - 10-15 ч).

При несоответствии показаний ТЛМ терапевтическому диапазону необходима коррекция дозы амикацина. Новая доза (D_n) может быть вычислена по настоящей дозе (D), фактической плазменной концентрации (С) и желаемой концентрации в плазме (С_n) следующим образом:

Для практических целей обычно используются остаточные концентрации, а не максимальные равновесные концентрации. Следует признать, что, когда в таких расчетах используется одна пара данных «доза/концентрация», большое значение придается одному измерению. Предполагается, что правильную дозу вводили в установленный срок, было выполнено точное измерение концентрации ЛС, зафиксировано точное время отбора проб и достигнуты равновесные концентрации. Ошибки в любом из этих пунктов могут привести к ошибочному расчету дозы препарата.

У больных в тяжелом состоянии пиковую концентрацию препарата нужно определять после первой инъекции. Это особенно необходимо у больных с септическим шоком, ожогами, фебрильной нейтропенией, а также у пациентов ОРИТ, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Аналогичным образом следует действовать у больных с патологическим ожирением, множественными травмами и т.д.

Целевые значения терапевтических концентраций: остаточная концентрация <10 мкг/мл. При введении 1 раз в сутки целевая остаточная концентрация должна быть <5 мкг/мл. Величина остаточной концентрации, превышающая указанные терапевтические уровни, свидетельствует о кумуляции препарата и опасности развития токсических эффектов. Пиковая концентрация - 20-30 мкг/мл.

Ванкомицин

Данные проведенных клинических исследований, сравнивающих клиническую эффективность ванкомицина для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями, при применении ТЛМ и без него, говорят о большей клинической эффективности терапии в группах пациентов, где применялся мониторинг концентрации препарата. При оценке токсического воздействия ванкомицина на почки в группах ТЛМ отмечалось значительное снижение риска нефротоксичности препарата.

Показания для проведения ТЛМ ванкомицина: детский и пожилой возраст, нарушение функции почек, одновременный прием других нефротоксичных препаратов, а также пациенты в критическом состоянии, с тяжелым сепсисом, подвергающиеся непрерывному вено-венозному гемодиализу, онкологические больные, новорожденные и пациенты с тяжелыми ожогами. Необходимо выполнение ТЛМ при длительности терапии ванкомицином более 3 дней, у пациентов с высоким риском развития нефротоксичности (тяжелые инфекции, онкологические заболевания, почечная недостаточность, гемодиализ, ожирение, дефицит массы тела, одновременный прием нефротоксичных препаратов).

Методика отбора проб. Оптимальное время для отбора проб: пиковая концентрация - 1 ч после введения дозы (30-60 мин после завершения инфузии); остаточная концентрация - непосредственно перед введением следующей дозы.

Отбор проб целесообразно проводить при достижении равновесной концентрации ванкомицина в плазме крови (время достижения соответствует пяти периодам полувыведения: 20-35 ч).

Целевые значения терапевтических концентраций: остаточная концентрация - 5-15 мкг/мл, пиковая концентрация - 20-40 мкг/мл.

Дигоксин

Данные клинических испытаний показывают, что дигоксин снижает риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 28%, а госпитализации по поводу сердечно-сосудистых причин - на 13%, улучшает симптомы и показатели функционального состояния у больных с симптомами ХСН и сниженной фракцией выброса (ФВ). Доза дигоксина должна подбираться до достижения целевых низких сывороточных концентраций для оптимизации клинического эффекта и снижения риска побочных эффектов.

Показания для проведения ТЛМ. ТЛМ показан у больных пожилого возраста, при снижении функции почек, при нарушениях функции щитовидной железы, при одновременном приеме препаратов, влияющих на концентрацию дигоксина, при наличии признаков дигиталисной интоксикации. При лечении сердечной недостаточности может быть полезным определение концентрации дигоксина в плазме крови с целью коррекции терапии. При ХСН с фибрилляцией предсердий может быть клинически целесообразным определение концентрации дигоксина в плазме крови после титрования дозы, пока не появится возможность контролировать ЧСС.

Методика отбора проб. Для определения остаточной концентрации проводится забор крови перед введением очередной дозы или более чем через 6 ч после введения дозы. Отбор проб целесообразно проводить при достижении равновесной концентрации дигоксина в плазме (время достижения - около 7-10 дней).

Целевые значения терапевтических концентраций: 0,8-2,0 мкг/л, при сердечной недостаточности - 0,5-1,0 мкг/л.

Для рационального проведения иммуносупрессивной терапии ТЛМ крайне важен. Особенно важно выполнять ТЛМ для циклоспорина и такролимуса, поскольку небольшие изменения в режиме дозирования и, соответственно, концентрации в плазме крови могут приводить к существенному снижению терапевтического эффекта или развитию токсических проявлений. Для этих препаратов как препаратов «критичной дозы» характерны:

Действительно, стабильная и оптимально подобранная концентрация препарата в плазме крови - это важнейшее условие длительной стабильной функции трансплантата.

Показания для проведения ТЛМ. Прием циклоспорина и такролимуса при пересадке органов.

Рекомендации по проведению ТЛМ. При назначении циклоспорина и такролимуса необходимо выполнять ТЛМ каждый раз при коррекции дозы, изменении схемы иммуносупрессивной терапии, а также назначении сопутствующих препаратов. ТЛМ необходим для эффективной профилактики не только поздних кризов отторжения, но и хронической циклоспориновой нефротоксичности.

Циклоспорин

Методика отбора проб. Для выбора оптимальной дозы циклоспорина проводится определение уровня препарата в крови через 12 ч после его последнего приема (С0). Этот подход целесообразен у пациентов со стабильной функцией трансплантата в отдаленные сроки после трансплантации, получающих постоянную дозу определенного препарата циклоспорина.

В ряде случаев определения С0 как единственной характеристики фармакокинетики для профилактики HP может быть недостаточно. Особенно важен ТЛМ у пациентов в ранние сроки после трансплантации в случаях впервые возникшей либо прогрессирующей дисфункции трансплантата, а также перевода пациента с одной лекарственной формы препарата на другую.

Более информативным для профилактики острого отторжения, являющегося серьезной проблемой именно раннего послеоперационного периода, считается мониторинг концентрации препарата через 2 ч после приема циклоспорина (С2). Этот показатель лучше коррелирует с AUC. В поздние сроки после пересадки солидных органов, когда мониторинг концентрации циклоспорина необходим для эффективной профилактики не только поздних кризов отторжения, но и хронической циклоспориновой нефротоксичности, определение С2 хотя и имеет некоторые преимущества перед определением минимальной концентрации препарата, но не позволяет избежать передозировки препарата, когда максимальная (пиковая) концентрация достигается в более ранние либо более поздние сроки, нежели через 2 ч после приема. В связи с этим у пациентов в поздние сроки после трансплантации, особенно с прогрессирующей дисфункцией трансплантата, предпочтение должно отдаваться другим схемам мониторинга терапии циклоспорином, в частности определению нескольких точек фармакокинетической кривой с последующим вычислением AUC по формуле. Преимуществом расчета AUC с использованием нескольких точек является значительно более тесная корреляция с измеренной AUC по сравнению с любым измерением в одной точке. Средними показателями AUC, обеспечивающими достаточную иммуносупрессию в поздние сроки после трансплантации, считаются 3500-4500 нг/мл в минуту. Среди различных формул, используемых для расчета AUC, оптимальной представляется формула, предложенная Gaspari, с использованием трех точек фармакокинетической кривой (С0, С1 и С3):

AUC (С0 + С1 + С3) = 5,189·С0 + 1,267·С1 + 4,15·С3 + 135,1.

AUC, рассчитанная с использованием данной формулы, тесно коррелирует с расчетной площадью под кривой «концентрация-время», при этом ее определение возможно в амбулаторных условиях.

В поздние сроки после трансплантации почки оптимальной является система ТЛМ, при которой у каждого пациента в условиях стабильной иммуносупрессии 1 раз в год определяется AUC по трем точкам с оценкой индивидуальных особенностей фармакокинетической кривой и последующим регулярным контролем по одной точке (С0). Достижение равновесной концентрации после коррекции дозы происходит через 2-4 дня.

В раннем посттрансплантационном периоде мониторинг проводится 2-3 раза в неделю, а при поддерживающей терапии - 1-2 раза в месяц.

В случаях применения низких доз циклоспорина в комбинации с ингибиторами пролиферативного сигнала (эверолимусом) оптимальным представляется контроль концентрации обоих препаратов.

Целевые значения терапевтических концентраций: 250-350 (печень); 350-450 (почки); 400-600 (сердце); 600-800 (другие органы) нг/мл.

Такролимус

Методика отбора проб. Другой препарат, широко применяемый в трансплантологии, - такролимус, так же как и циклоспорин, относится к препаратам с узким терапевтическим окном. Предполагают, что пиковая концентрация такролимуса в крови, вероятно, не играет ключевой роли в эффективности и безопасности терапии, и, соответственно, в качестве суррогатного маркера AUC в клинической практике используется минимальная концентрация (С0). Определение концентрации такролимуса в крови проводится с помощью иммунохимических методов.

В клинической практике ТЛМ такролимуса осуществляется по С0 через 12 ч (для стандартной формы) или 24 ч (для пролонгированной формы) после перорального приема препарата, то есть перед приемом следующей дозы. Минимальная концентрация (С0) признается надежным показателем ТЛМ для такролимуса благодаря высокой взаимосвязи с AUC.

Частота определений концентрации такролимуса в крови диктуется клинической необходимостью. Поскольку такролимус - это ЛС с низким клиренсом, достижение равновесной концентрации после коррекции дозы происходит в среднем через 2-4 дня. В раннем посттрансплантационном периоде мониторинг проводится 2-3 раза в неделю, а при поддерживающей терапии - 1-2 раза в месяц в течение первого года после операции. Концентрацию такролимуса в крови необходимо контролировать при всяком изменении режима иммуносупрессивной терапии, после коррекции дозы, при назначении или отмене препаратов, влияющих на метаболизм и фармакокинетику такролимуса, а также при дисфункции трансплантата и при отторжении.

При переводе пациентов с препаратов такролимуса, требующих двукратного приема, на препарат пролонгированного действия с однократным суточным приемом следует измерять минимальные уровни препарата как перед конверсией, так и в течение последующих 2 нед.

Целевые значения терапевтических концентраций: в ранний посттрансплантационный период минимальные концентрации такролимуса в крови обычно варьируют в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца; в дальнейшем в ходе поддерживающей терапии оптимальный диапазон - 4-10 нг/мл (почки, печень, поджелудочная железа) и 10-15 нг/мл (сердце).

У больных после трансплантации печени может проводиться комбинированное назначение такролимуса и эверолимуса. Через 3 нед после начала комбинированной терапии этими препаратами дозу такролимуса рекомендуется снижать для уменьшения риска нефротоксического воздействия.

В этом случае рекомендуемый диапазон терапевтических концентраций такролимуса - 3-5 нг/мл.

К этой группе иммуносупрессантов относятся сиролимус и эверолимус. Оптимальная терапия требует мониторинга терапевтической концентрации ЛС у всех пациентов. Концентрацию сиролимуса и эверолимуса в крови необходимо контролировать особенно тщательно у следующих групп пациентов:

Сиролимус

Дозу сиролимуса подбирают индивидуально. Минимальные концентрации сиролимуса в цельной крови при назначении рекомендуемых доз быстро достигают равновесных концентраций, соответствующих заданному интервалу - от 4 до 12 нг/мл (по данным хроматографического анализа). После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять минимальную концентрацию сиролимуса в течение 1-2 нед.

При тяжелой печеночной недостаточности поддерживающую дозу сиролимуса рекомендуется уменьшить примерно в 2 раза в связи с замедленным клиренсом препарата. При этом ударную дозу изменять не следует. После изменения дозы или приема ударной дозы сиролимуса у больных тяжелой печеночной недостаточностью в связи с замедлением достижения равновесного состояния контроль концентрации препарата в цельной крови необходимо проводить каждые 5-7 дней до тех пор, пока три последовательные определения концентрации сиролимуса не подтвердят достижение стабильного уровня.

Определенные сложности возникают при сочетании сиролимуса с циклоспорином. В этом случае проведение ТЛМ является жизненно необходимым для больного. Подчеркивается, что для уменьшения колебаний концентрации сиролимуса в крови его следует принимать через постоянные интервалы времени по отношению к циклоспорину, а именно через 4 ч после приема циклоспорина. В оптимальном случае подбор дозы должен быть основан на более чем однократном измерении минимальной концентрации, выполненном не ранее чем через 5 дней после последнего изменения дозы.

У большинства пациентов, получавших 2 мг сиролимуса через 4 ч после циклоспорина, минимальные концентрации сиролимуса в крови соответствовали заданному интервалу - от 4 до 12 нг/мл (по данным хроматографического анализа).

Поскольку циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, после его отмены концентрации сиролимуса снизятся. После отмены циклоспорина рекомендуется поддерживать минимальную концентрацию сиролимуса в крови на уровне 12-20 нг/мл (хроматографический метод).

При необходимости коррекции дозы при поддерживающей терапии (после отмены циклоспорина) ее можно рассчитать по следующей формуле:

Ударную дозу следует применять в дополнение к поддерживающей дозе, если требуется значительно увеличить минимальную концентрацию сиролимуса:

Определение минимальной концентрации сиролимуса следует осуществлять по крайней мере через 3-4 дня после применения ударной дозы.

Расчет 24-часовой минимальной концентрации сиролимуса основан на результатах хроматографических методов. Для измерения концентрации сиролимуса в крови использовали различные подходы. В настоящее время концентрация сиролимуса в крови измеряется как хроматографическими, так и иммунохимическими методами. Величины концентраций, полученные этими методами, не взаимозаменяемы. Используя иммунологические тест- системы, нужно всегда следовать рекомендациям производителя, чтобы согласовать значения с результатами, полученными стандартными хроматографическими методами.

Мониторинг терапевтических концентраций ЛС не должен быть единственным ориентиром при подборе дозы сиролимуса. Особое внимание следует уделять клиническим симптомам, результатам гистологического исследования и лабораторным данным.

Методика отбора проб. Подбор дозы сиролимуса должен опираться на несколько повторных определений минимальной концентрации (перед приемом очередной дозы - С0). Первое тестирование следует проводить не ранее чем через 5 сут после последнего изменения дозы.

Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных ТЛМ. Особенно важно контролировать концентрации препаратов в крови при переходе на другую лекарственную форму. После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять СО сиролимуса в течение 1-2 нед.

Целевые значения терапевтических концентраций. Терапевтический интервал концентраций окончательно не определен. Рекомендуется ориентироваться для сиролимуса на диапазон 4-12 нг/мл (для хроматографического метода)

Эверолимус

Лечение эверолимусом, учитывая его узкий терапевтический диапазон, требует обязательного проведения ТЛМ. Рекомендуется регулярный контроль концентрации эверолимуса в цельной крови. При этом обычно определяется минимальная концентрация (С0) непосредственно перед очередным приемом препарата. Установлено, что при С0 >3,0 нг/мл риск острого отторжения почек, сердца и печени, по данным биопсии, ниже, чем при С0 <3,0 нг/ мл. В связи с этим рекомендуемая нижняя граница терапевтических концентраций - 3,0 нг/мл (хроматографический метод). Верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса - 8 нг/мл (хроматографический метод). Следует учитывать, что концентрация эверолимуса в крови может зависеть от лекарственной формы. Так, при применении диспергируемых таблеток концентрации эверолимуса могут быть несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Особенно важно проведение ТЛМ эверолимуса у больных с нарушением функции печени. При наличии признаков печеночной недостаточности требуется снижение поддерживающей дозы. Необходимо проведение ТЛМ при переводе больных на другую лекарственную форму эверолимуса и/или препарат иного производителя. Особенно важно определение концентрации эверолимуса в крови у пациентов, получающих в комплексной фармакотерапии индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A4. Определенные проблемы с дозированием возникают при комбинировании эверолимуса с циклоспорином у больных после трансплантации почки или сердца. В этом случае необходимо мониторировать как концентрации эверолимуса, так и концентрации циклоспорина. Перед снижением дозы циклоспорина следует удостовериться, что равновесная С0 эверолимуса >3 нг/ мл.

Методика отбора проб. Подбор дозы эверолимуса должен опираться на несколько повторных определений минимальной концентрации (перед приемом очередной дозы - С0). Первое тестирование следует проводить не ранее чем через 4-5 сут после последнего изменения дозы. Исходя из полученных значений может производиться следующая коррекция дозы.

Целевые значения терапевтических концентраций. Приблизительные целевые значения эверолимуса при применении их в составе иммуносупрессивных протоколов у реципиентов трансплантатов сердца или почки составляет от 3 до 8 нг/мл (для хроматографического метода).

Терапевтический лекарственный мониторинг во фтизиатрии

Проведение ТЛМ при назначении противотуберкулезных средств позволяет оптимизировать дозирование препаратов и режим их использования, повышает результативность лечения и минимизирует вероятность HP. При лечении пациентов с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя туберкулеза были достигнуты лучшие результаты терапии при меньшем количестве осложнений.

Важно, что ТЛМ позволяет оценить приверженность пациентов лечению. Целесообразно проведение ТЛМ аминогликозидов (в частности, амикацина) и циклосерина.

Терапевтический лекарственный мониторинг в онкологии и гематологии

Накоплен определенный опыт ТЛМ некоторых средств, применяемых в онкологии и гематологии. В частности, имеется значительное количество материалов по ТЛМ метотрексата. Терапевтический диапазон является индивидуальным и определяется врачом в зависимости от показаний к назначению, целей терапии и наличия определенных факторов риска. Так, разработан режим введения «высокодозовая терапия метотрексатом под защитой (англ, rescue) кальция фолината (Лейковорина^♠)», который требует обязательного проведения ТЛМ в динамике с определением концентрации в сыворотке крови через 4,24,42,48,72,96 ч от начала введения метотрексата. Эти данные необходимы для расчета доз кальция фолината (Лейковорина^♠) как антидота метотрексата. Кроме того, ТЛМ позволяет выявить больных с медленным выведением метотрексата. Даже самое незначительное снижение выведения метотрексата потенцирует его токсичность.

Важно проведение ТЛМ сиролимуса у больных с лимфангиолейомиоматозом. Минимальную концентрацию сиролимуса в цельной крови определяют на 10-20-й день лечения с последующей коррекцией дозы для поддержания концентрации в диапазоне 5-15 нг/мл.

Эверолимус используется у больных с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами. Дозу корректируют для достижения целевой СО в крови в диапазоне 5-15 нг/мл.

При хроническом миелолейкозе изучены перспективы применения ТЛМ иматиниба. Показано, что остаточная концентрация иматиниба >1000 нг/мл способствует достижению лучших результатов полного цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа.

Терапевтический лекарственный мониторинг в психиатрии

Мониторирование концентраций лития хорошо известно и широко применялось в клинической практике. Содержание лития в крови определяют атомно-абсорбционным методом. Забор материала производят перед очередным приемом препарата. Терапевтический диапазон концентраций в крови: 1-1,2 мЭкв/л (при лечении) и 0,5-0,8 мЭкв/л (при профилактическом использовании). Впрочем, применение препаратов лития в последние годы заметно сократилось.

Просматриваются определенные перспективы проведения ТЛМ антидепрессантов, транквилизаторов и нейролептиков. Приказом Минздрава России от 21.02.2000 № 64 очерчен круг этих психотропных средств для определения их содержания в плазме крови: амитриптилин, имипрамин (имизин^℘), сиднокарб^℘, хлордиазепоксид (Элениум^♠), диазепам (Седуксен^♠), оксазепам (Тазепам^♠), клоназепам, литий, хлорпромазин (Аминазин^♠), галоперидол. Показано, что у больных психиатрического стационара концентрации антипсихотических средств могут отклоняться от оптимального терапевтического диапазона. При этом снижение негативных симптомов по данным психометрических шкал (PANβ и др.) было отчетливее у больных с оптимальной концентрацией нейролептиков в крови.

Для некоторых антипсихотических средств определены терапевтические диапазоны концентраций: галоперидол - 4-10 нг/мл; рисперидон (вместе с 9- гидроксиперидоном) - 20-60 нг/мл; зуклопентиксол - 4-50 г/мл; клозапин - 350- 600 нг/мл; палиперидон - 20-60 нг/мл; арипипразол - 150-500 нг/мл.

Для антидепрессантов также были определены терапевтические концентрации в крови: амитриптилин (включая терапевтически активные метаболиты) - 80-200 нг/мл; имипрамин (включая терапевтически активные метаболиты) - 175-300 нг/мл; дезипрамин - 100-300 нг/мл; миансерин - 15-100 нг/мл;

циталопрам - 50-130 нг/мл; флуоксетин (включая терапевтически активные метаболиты) - 120-300 нг/мл; пароксетин - 70-120 нг/мл; сертралин - 50-200 нг/мл; номифензин - 100-800 нг/мл; венлафаксин (включая терапевтически активные

метаболиты) - 200-400 нг/мл. Терапевтические диапазоны носят вероятностный характер, но есть достаточно большое количество исследований, подтверждающих, что выход концентраций за пределы терапевтических значений может приводить как к снижению антидепрессивного эффекта, так и к появлению нежелательных побочных реакций.

Кроме того, ТЛМ важен с позиций оценки выполнения врачебных рекомендаций при амбулаторном лечении психотропными средствами, поскольку низкая комплаентность пациентов - важная проблема психиатрии.

Таким образом, ТЛМ продолжает внедряться в клиническую практику, несмотря на определенные трудности. Очевидно, что эта медицинская технология позволяет повысить эффективность и безопасность фармакотерапии. Не вызывает сомнений и экономическая целесообразность внедрения ТЛМ для ЛС с узким диапазоном терапевтического действия. В связи с этим необходимо включение ТЛМ в KP и в инструкции по применению лекарств.

Под влиянием лекарственного вещества в организме, как правило, не возникает новый тип деятельности клеток, лишь изменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма. Действуя на мишени, к которым относятся специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток, ЛС модифицируют их функции и приводят к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, выраженных в том или ином фармакологическом эффекте. Вместе с тем некоторые эффекты ЛС не опосредованы рецепторами и вызваны, в частности, физико-химическими свойствами молекулы лекарственного вещества.

Рецепторная теория. Благодаря достигнутому прогрессу в области медико-биологических наук, в частности молекулярной фармакологии, в последние годы созданы реальные предпосылки для понимания первичной фармакологической реакции, то есть процессов, происходящих между молекулами поступившего в организм ЛС и биологическим субстратом. Исследования эффектов и механизмов действия ЛС, сфокусированные на их взаимодействии с молекулами-мишенями, объединенными общим термином - «рецепторы», с запуском каскада реакций, ведущих к фармакологическому эффекту, занимают центральное место в фармакологии. Рецепторная теория получила признание вследствие своей доказательности в эндокринологии, иммунологии и молекулярной биологии для объяснения многих аспектов биологической регуляции, и на сегодня большинство рецепторов ЛС изолировано и детально охарактеризовано, что позволяет понять молекулярную природу их действия.

Молекулярный размер лекарств варьируется от очень маленького (ион лития, молекулярная масса [MW] 7) до очень большого (например, алтеплаза [t-РА], белок с молекулярной массой 59 050). Однако большинство лекарств имеют молекулярную массу от 100 до 1000. Нижний предел этого узкого диапазона, вероятно, определяется требованиями к специфичности действия. Чтобы «подходить» только к одному типу рецепторов, молекула лекарства должна быть уникальной по форме, заряду и другим свойствам, что предотвратит ее связывание с другими рецепторами. Для достижения такого селективного связывания молекула в большинстве случаев должна иметь размер не менее 100 Мг. Верхний предел молекулярной массы определяется прежде всего требованием, чтобы ЛС могли перемещаться внутри тела (например, от места введения к месту действия).

Рецепторная теория имеет важное практическое значение как для разработки ЛС, так и для принятия решений об их использовании в клинической практике. Вместе с тем некоторые ЛС, например слабительные средства осмотического действия, по-видимому, не нуждаются для проявления своего эффекта во взаимодействии с рецепторами.

Взаимодействие с рецептором: антагонисты, агонисты, частичные агонисты. Потенциально любая макромолекулярная структура в организме может выступать в качестве рецептора ЛС. Участок связывания на рецепторном комплексе, с которым взаимодействует лиганд, может быть только небольшой частью молекулы. При этом важны характер взаимодействия ЛС с рецепторами (агонизм или антагонизм) и степень связывания с ними (аффинность или сродство), которая определяет длительность и обратимость фармакологического эффекта. Если ЛС способно взаимодействовать с рецепторным участком, считается, что оно имеет аффинность к этому участку рецептора. Чем сильнее оно взаимодействует, тем выше его аффинность.

Количественной мерой аффинитета (прочности связывания вещества с рецептором) является /Q. равна концентрации вещества, при которой 50% рецепторов в данной системе связаны с ним (моль/л). обратно пропорциональна аффинитету.

Способность ЛС в результате взаимодействия с рецептором вызывать реакцию, соответствующую его функциональной значимости, обозначают термином «внутренняя активность».

Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - антагонистами. ЛС, сочетающие свойства агониста и антагониста, обозначают как частичные (парциальные) агонисты. В тех случаях, когда превалирует блокирующий эффект ЛС, применяют термин «антагонист с собственной активностью». Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества-агониста (ЛС) или естественного медиатора. В естественных условиях определенные рецепторы ЛС служат рецепторами эндогенных лигандов, являясь физиологическими рецепторами (например, адренергические рецепторы являются физиологическими рецепторами для катехоламинов). Ряд ЛС и многие эндогенные лиганды, такие как, например, гормоны и нейротрансмиттеры, регулируют функцию макромолекул рецептора в качестве агонистов. Причем некоторые агонисты возбуждают единственный тип рецепторов с целью активации всех его биологических функций, в то время как другие в большей степени избирательно активируют одну из функций рецептора. ЛС могут выступать в качестве фармакологических антагонистов, то есть они связываются с рецептором, однако активирования генерации сигнала не происходит. Подавляя базальную («конститутивную») сигнальную активность рецепторов, они тем самым нарушают способность агониста активировать рецептор. Эффект так называемого чистого антагониста на клетку полностью зависит от предотвращения связывания им молекул агониста и блокирования их биологических действий.

Молекулы-мишени и их природа. Рецепторы клеток представляют собой макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. В большинстве своем это белковые молекулы, которые характеризуются определенным пространственным расположением различных функциональных групп, необходимой специфичностью формы и электрического заряда. Они могут быть также гликопротеинами или нуклеиновыми кислотами, располагаться на клеточной поверхности, в пределах цитоплазмы или внутри ядра. Связывание ЛС с рецепторами высокоспецифичное и может вовлекать взаимодействия трех основных типов: ковалентное, электростатическое и гидрофобное. Ковалентные связи самые сильные и в большинстве случаев необратимы в биологических условиях. Электростатическое связывание гораздо более распространено, чем ковалентное, причем электростатические связи варьируются от относительно сильных связей между постоянно заряженными ионными молекулами до более слабых водородных связей и очень слабых индуцированных дипольных взаимодействий, таких как силы Ван-дер-Ваальса. Электростатические связи слабее ковалентных. Гидрофобные связи обычно довольно слабые и, вероятно, важны во взаимодействиях высоколипофильных лекарств с липидами клеточных мембран и, возможно, во взаимодействии лекарств с внутренними стенками рецепторных «карманов». Специфическая природа конкретной связи ЛС с рецептором имеет меньшее практическое значение, чем тот факт, что лекарства, которые связываются с их рецепторами посредством слабых связей, обычно более селективны, чем лекарства, которые связываются посредством очень сильных связей. Это связано с тем, что слабые связи требуют очень точной подгонки препарата к его рецептору, чтобы произошло взаимодействие. Таким образом, при дизайне высокоселективного лекарства короткого действия для определенного рецептора предпочитают молекулу, образующую более слабые связи, но не высокореактивную молекулу с ковалентным связыванием.

Тип взаимодействия и степень связывания с рецептором (афинность) могут влиять на продолжительность и обратимость действия ЛС.

На взаимодействие и степень связывания с рецептором как ЛС, так и эндогенного лиганда оказывает влияние их химическая структура. Химическая модификация молекулы может изменять фармакологические и фармакокинетические свойства ЛС. Посредством исследований взаимосвязи «структура-активность» могут быть синтезированы аналоги лекарственного вещества с большей избирательностью, желаемым отношением терапевтического к токсическому эффекту, лучше переносимым профилем HP. Форма молекулы ЛС должна быть такой, чтобы позволить связывание с ее рецепторным участком через вышеописанные связи. Оптимально, чтобы форма лекарства дополняла форму рецепторного участка, точно так же, как ключ дополняет замок. Более того, явление хиральности (стереоизомерии) настолько распространено в биологии, что более половины всех полезных лекарств являются хиральными молекулами; то есть они могут существовать в виде энантиомерных пар. Лекарства с двумя асимметричными центрами содержат четыре диастереомера, например эфедрин, симпатомиметический препарат.

В большинстве случаев один из этих энантиомеров намного более эффективен, чем его зеркальный энантиомер, что отражает лучшее соответствие молекуле рецептора. Если представить себе рецепторный сайт как перчатку, в которую должна поместиться молекула лекарства, чтобы вызвать его действие, становится ясно, почему «левоориентированное» лекарство более эффективно связывает левосторонний рецептор, чем его «ориентированный вправо» энантиомер. Более активный энантиомер в одном типе рецепторного сайта может не быть более активным в другом типе рецептора, например типе, который может быть ответственным за какой-либо другой эффект. К примеру, карведилол, лекарство, которое взаимодействует с адренорецепторами, имеет один хиральный центр и, следовательно, два энантиомера. Один из энантиомеров, (S) (-) изомер, является мощным блокатором β-рецепторов, а изомер ® (+) в 100 раз слабее. Однако изомеры примерно равны как блокаторы а-рецепторов. Кетамин - анестетик для внутривенного введения. (+) Энантиомер является более сильным анестетиком и менее токсичен, чем (-) энантиомер. К сожалению, препарат до сих пор используется в виде рацемической смеси.

Традиционно связывание ЛС использовалось с целью идентификации или очистки рецептора из экстрактов тканей, что свидетельствует о более позднем открытии рецепторов, чем связывающихся с ними агентов. Однако прогресс в молекулярной биологии и секвенировании генома изменил данный порядок. В настоящее время рецепторы конструируются посредством предсказания структуры по известному лиганду или по аналогии структуры с другими (известными) рецепторами. Такой подход обнаружил для многих известных ЛС большее разнообразие рецепторов, чем прежде ожидалось. Также идентифицирован ряд так называемых орфанных рецепторов, для которых их лиганды в настоящее время неизвестны, представляющих полезные мишени для разработки новых ЛС. Хорошо охарактеризованные рецепторы ЛС являются регуляторными белками, которые опосредуют действия эндогенных химических сигналов, например нейротрансмиттеров, химических медиаторов и гормонов. Этот класс рецепторов опосредует эффекты многих используемых терапевтических агентов. Другие классы белков, идентифицированные в качестве рецепторов ЛС, включают ферменты, которые могут быть ингибированы [например, дигидрофолатредуктаза (ДГФР) - рецептор противоопухолевого препарата метотрексата] или, реже, активированы связыванием с ЛС. Также рецепторами служат транспортные белки, например Na⁺, К⁺-АТФаза - мембранный рецептор СГ дигоксина, и структурные белки, например тубулин в качестве рецептора противовоспалительного агента колхицина. Таким образом, не все ЛС влияют на рецепторы, имеющие эндогенные лиганды: фармакологическое действие может опосредоваться ферментами, небелковыми элементами - липидами, изменением содержания ионов и состава воды, другими процессами.

Сигнальные механизмы. Природные экстраклеточные лиганды, которые взаимодействуют с рецепторами и активируют их, называют первичными мессенджерами. Они могут быть подразделены на гормоны, нейротрансмиттеры, цитокины, лимфокины, факторы роста и т.д. Каждый из этих терминов представляет класс агентов, действующих достаточно специфично. На клеточной поверхности рецепторы состоят из экстраклеточных доменов, связывающих лиганды (ЛС или эндогенные молекулы). Связывание лиганда служит в качестве триггерного сигнала, который может быть распространен в клетку-мишень посредством внутриклеточных регуляторных молекул, известных как вторичные мессенджеры, или эффекторы. Эффектор, синтезирующий молекулы вторичных посредников, и фермент, способный разрушать их, составляют в клетке своеобразную антагонистическую пару. Примером такой пары могут служить аденилатциклаза и фосфодиэстераза. Каталитическая активность фосфодиэстеразы направлена на разрушение циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) - вторичного мессенджера, который синтезируется аденилатциклазой. Эти ферменты обладают противоположными свойствами. При этом молекулярные основы систем передачи и преобразования сигнала (трансдукции) значительно различаются. Запуск трансдукции сигнала в клетке всегда начинается с рецептора и заканчивается модулированием активности конечных мишеней, в качестве которых выступают, например, ферменты или транскрипционные факторы. В ряде случаев это выражается активацией или ингибированием, а в некоторых - изменением активности. Однако промежуточные компоненты сигнальной системы могут быть представлены широким спектром разнообразных функциональных молекул. Количество и тип компонентов каждой конкретной сигнальной системы строго специфичны, причем в некоторых системах могут отсутствовать эффекторы и вторичные мессенджеры. В другом случае в передаче сигнала могут быть задействованы несколько типов эффекторных молекул, а соответственно, и вторичных посредников, действующих последовательно или параллельно. Наиболее короткая сигнальная цепочка наблюдается в том случае, если рецептор является одновременно конечной мишенью. В качестве примера таких молекул можно привести ядерные рецепторы, связывающие стероидные гормоны. Выделяют четыре основных механизма, по которым экстраклеточный лиганд регулирует внутриклеточные процессы. При этом сигнальные пути могут быть настолько переплетены и взаимозависимы, что порой трудно идентифицировать причинно-следственные связи при изучении механизмов трансдукции сигнала. Каскадная система регуляции, включающая последовательную активацию экспрессии генов, кодирующих транскрипционные факторы, дает небольшую задержку во времени, однако является экономичной и способствует усилению сигнала.

Первой, и наиболее сложной, является рецепторная система, связанная с G-белками, которые осуществляют трансдукцию сигнала от мембранных рецепторов к эффекторным ферментам и ионным каналам и регулируются общими механизмами. Открыто более 1000 генов, кодирующих рецепторы, связанные с G-белками. Эти G-белок-сопряженные рецепторы (GPCR) являются мономерными гликопротеинами с относительно сходным аминокислотным составом и очень древним происхождением. Для них характерны семь доменов, имеющих в составе полипептидной цепи гидрофобные аминокислоты. Эти домены образуются петлями внутри мембраны с одним концом, выступающим наружу, а другим - внутрь цитоплазмы. G-белки присоединяются к внутриклеточному сегменту рецептора внутри 3-й петли между 5-м и 6-м регионами. Когда локализованная в мембране сенсорной клетки семидоменная рецепторная молекула активируется какими-то изменениями во внешней среде, она претерпевает конформационные изменения. Последние детектируются G-белками, связанными с мембраной, которые, в свою очередь, активируют эффекторные молекулы в мембране. Часто это приводит к выделению веществ - вторичных мессенджеров - в цитозоль. Хотя механизм эффекта, возникающего при соединении с агонистом, не до конца ясен, предполагается, что происходит стабилизация рецептора в конформации, позволяющей ему взаимодействовать с тримером G-белков, активируя их и последующие эффекторные события. Каждый из этих белков состоит из трех отдельных субъединиц, обозначаемых α, β и у в порядке снижения молекулярной массы. Главным посредником влияния G-белков на их эффектор является α-субъединица тримера, связывающая гуанин-нуклеотиды. Основной функцией β- и γ-субъединиц тримера является поддержка взаимодействия α-субъединицы с плазматической мембраной и рецепторами, однако они способны и к прямой регуляции эффектора. Функциональные различия между членами семейства G-белков первично определяются отличиями в α-субъединицах. Номенклатура G-белков изначально строилась в соответствии с их функцией. Так, обозначения G_s и G_i приняты для G-белков, соответственно, стимулирующих и ингибирующих аденилатциклазу. В базальном состоянии три субъединицы G-белков связаны вместе и с гуанозиндифосфатом, присоединенным к α-субъединице. Когда агонист соединяется с рецептором, гуанозиндифосфат отделяется, и освободившееся на α-субъединице место занимается гуанозинтрифосфатом, в избытке присутствующим в цитоплазме. Следующий этап цикла функционирования G-белка - дефосфорилирование связанного с α-субъединицей гуанозинтрифосфата, причем фермент, катализирующий эту реакцию, - сама α-субъединица. G-белки обычно регулируют более специализированные сигналы, модулируя продукцию внутриклеточных вторичных мессенджеров. И те и другие способны гидролизовать гуанозинтрифосфат и таким образом выключать сигнал. В качестве вторичных мессенджеров выступают цАМФ, синтезируемый из аденозинтрифосфата (АТФ) встроенными в плазматическую мембрану аденилатциклазными ферментами, ион кальция (Са²⁺) или фосфолипидные соединения. После активирования гормонами и нейротрансмиттерами, действующими посредством специфических С_s-сопряженных рецепторов, соответствующий белок G_s стимулирует аденилатциклазу. Имеются многочисленные примеры таких рецепторов, включающие β-адренорецепторы, рецепторы глюкагона, рецепторы гормонов передней доли гипофиза и определенные подтипы допаминовых и серотониновых рецепторов. цАМФ проявляет свой эффект в клетке, в основном активируя цАМФ-зависимые серин/треониновые протеинкиназы (протеинкиназа А). Протеинкиназы А участвуют в регуляторных механизмах, контролирующих не только метаболическую активность клетки, но также экспрессию генов и процессы ремоделирования хроматина. Эти тетрамерные ферменты состоят из двух регуляторных ® и двух каталитических (С) субъединиц. Ферменты активируются, когда две молекулы цАМФ присоединяются к каждой R-субъединице, освобождая С-субъединицы из тетрамера. Хорошо изучен, например, активируемый цАМФ метаболический путь, составляющий каскад ферментативных активаций, ведущий к распаду гликогена в печени.

Другая система вторичного мессенджера, сопряженная как с G-белками (Gq), так и с рецепторами, связанными с тирозинкиназой, вовлекает гормональную стимуляцию фосфолипазы С - мембранного фермента, субстратом которого являются инозитолфосфолипиды. Активированная липаза быстро превращает фосфатидилинозитолбифосфат (PIP₂) в инозитолтрифосфат (IP₃) и диацилглицерол (DAG), представляющие вторичные мессенджеры. IP₃ - небольшая водорастворимая молекула, способная быстро диффундировать в цитоплазму и присоединяться к IР₃-зависимым кальциевым каналам в гладком ЭПР, освобождая запасы кальция в цитозоль. Большинство эффектов кальция в клетке являются результатом активации группы протеинкиназ, известных как Са²⁺-кальмодулинзависимые протеинкиназы. Эти киназы фосфорилируют сериновые и треониновые остатки различных белков. Таким образом, вновь физиологический ответ на активацию фосфолипидного вторичного мессенджера в каждой клетке зависит именно от экспрессирующихся в ней белков, являющихся мишенью Са²⁺-кальмодулинкиназ. Что касается DAG, то эта липидная молекула остается в плазматической мембране, где совместно с фосфатидилсерином активирует некоторые члены семейства серин-треониновых киназ, известных как протеинкиназа С. Будучи активированными, эти киназы фосфорилируют специфические для клетки группы субстратных белков, которые включают многие ионные каналы, рецепторы и другие киназы, что в результате увеличивает генную транскрипцию. Наконец, в дополнение к описанным ферментам совсем недавно было показано, что G-белки также модулируют и активность потенциал-контролируемых ионных каналов (табл. 2.2.1).

Вторым типом рецепторной системы являются рецепторы, связанные с тирозинкиназой и гуанилатциклазой. Тирозинкиназные рецепторы играют ведущую роль в процессах роста, развития и дифференцировки клеток. Их лиганды - факторы роста (англ, growth factors - GF) - иногда называют митогенами. Они стимулируют рост клетки и ее прохождение через митоз. Факторы роста представляют собой полипептиды, состоящие из 50- 100 аминокислот. Каждый тип факторов роста связывается с экстраклеточным доменом его собственного специфического рецептора и, наоборот, не связывается с рецепторами для других факторов роста. Этот экстраклеточный домен рецептора может рассматриваться как карман, в который соответствующий фактор роста «вставляется» как ключ в замок. Тирозинкиназный рецептор состоит из четырех основных доменов. Экстраклеточный домен участвует в связывании лиганда и получении внешнего сигнала. Связывание агониста вызывает конформационные изменения, которые активируют цитоплазматический тирозинкиназный домен (290 аминокислот). Этот домен определяет биологический ответ и передает сигнал внутрь клетки. Трансмембранный домен однократно пронизывает мембрану и соединяет вне- и внутриклеточные домены. Таким образом, тирозинкиназные рецепторы состоят из трансмембранных рецепторов, в которых внутриклеточная часть обладает ферментативной активностью, аллостерически регулируемой лигандным связыванием на внешнем по отношению к мембране участке рецептора. Связывание лиганда экстраклеточным доменом этих рецепторов приводит к активации протеинкиназного внутриклеточного домена, что выражается в фосфорилировании аминокислотных остатков тирозина в различных регуляторных белках.

Третий тип -более простая система рецептора, это регулируемый лигандом трансмембранный ионный канал. Его открытое состояние определяется прямым связыванием лиганда с экстраклеточным участком каналообразующих белков. Фармакологическая регуляция ионных каналов служит в качестве одного из подходов в контролировании ряда функций организма, включая сердечную (верапамил, блокатор Са²⁺-канала), почечную (фуросемид, антагонист ко-транспортера Na⁺/K⁺/Cl^-) и неврологическую (бензодиазепины, аллостерические модуляторы Cl^--каналов). Модификация активности ионного канала терапевтическими агентами вызвана непосредственным взаимодействием с самим каналом или мишенями его сигнальной трансдукции. Лиганд-контролируемые ионные каналы могут регулироваться ионами Са²⁺, цАМФ, липидными медиаторами и механизмами сигнальной трансдукции фосфорилирования тирозина. Примером фармакологического модулирования ионного канала являются активированные у-аминомасляной кислотой (ГАМК) нейрональные Сl^--каналы, когда производные бензодиазепина усиливают эффекты ГАМК, изменяя конформацию рецептора - ионного канала.

Последний, четвертый тип рецепторов характерен для липидорастворимых лигандов. В этом случае проникший через мембрану лиганд (гормон щитовидной железы, стероидные гормоны, витамин D, ретиноиды) связывается с внутриклеточным рецептором, далее этот комплекс присоединяется к специфическому участку дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в ядре и регулирует транскрипцию специфических генов.

Клетка обладает способностью отвечать на эндогенные регуляторные молекулы или экзогенно добавленные лекарственные вещества в широком диапазоне концентраций. При этом для поддержания гомеостаза остаются доступными защитные механизмы для предотвращения как повышенной, так и пониженной стимуляции клеток-мишеней. Клеточное регулирование может осуществляться на различных уровнях пути трансдукции сигнала, провоцируя изменения как на уровне рецепторов, так и в эффекторных молекулах. Следует отметить, что в физиологических условиях экспрессия рецепторов находится под контролем гомеостаза посредством механизмов интернализации, повторного цикла и синтеза de novo. Вместе с тем возможны снижение регулирования (англ, down-regulation) рецепторов и потеря клетками-мишенями чувствительности к действию ЛС (десенситизация). Причиной может стать продолжительное воздействие на рецепторы ЛС, нарушающее гомеостатическое равновесие и приводящее к эндоцитозу лиганд- связывающих рецепторов в результате отделения рецепторов от клеточной поверхности и, возможно, их ускоренной деградации или инактивации. Клетки-мишени становятся нечувствительными, и эффект от последующего воздействия той же самой концентрации препарата уменьшается. Следовательно, требуется повышенная концентрация ЛС, чтобы вызвать эффект такой же величины, как и первоначальный. Некоторым рецепторам, особенно потенциал-зависимым каналам, требуется определенное время после стимуляции (период отдыха), прежде чем они снова будут способны активироваться. Во время этой фазы восстановления они считаются «невосприимчивыми», или «рефрактерными».

Что касается повышенной чувствительности (гиперсенситизации, гиперреактивности, сверхчувствительности) рецептора к агонистам, она проявляется в том случае, когда клетки-мишени подвергаются долгосрочному воздействию антагонистов с последующим резким прекращением назначения ЛС (феномен отдачи, или рикошета).

В клинической практике среди индивидов наблюдается значительная вариабельность в ответе на прием ЛС. Возраст, вес, индекс массы тела, пол и гормональный статус (беременность, менструальный цикл или использование пероральных контрацептивов), раса, этничность, почечная и печеночная функции, генетический полиморфизм, патологическое состояние, сопутствующая терапия, курение и питание - все эти факторы могут вносить вклад в вариабельность фармакологического ответа. Отмечается также различие ответа на прием одного и того же ЛС в течение курса фармакотерапии. Вместе с тем считается, что как меж-, так и внутрииндивидуальная вариабельность фармакологического ответа главным образом зависит от индивидуальных различий в лекарственном метаболизме и фармакокинетике.

Пациент представляет собой индивида, гипореактивного или гиперреактивного к препарату: интенсивность эффекта данной дозы препарата уменьшается или увеличивается по сравнению с эффектом, наблюдаемым у большинства индивидов. Уже до приема первой дозы ЛС врач должен учитывать факторы, которые могут помочь предсказать направленность и степень возможных вариаций в реагировании, включая предрасположенность определенного ЛС вызывать привыкание в виде толерантности или тахифилаксии. Так, при применении некоторых ЛС (гипотензивных, анальгетиков, слабительных средств и т.д.) их эффективность может снижаться как последствие продолжающегося назначения ЛС, вызывая состояние относительной или абсолютной толерантности. Если при относительной (фармакокинетической) толерантности дозу препарата необходимо увеличить, то при абсолютной (фармакодинамической) толерантности повышение дозы не приводит к усилению эффекта, поэтому требуется замена препарата другим, с иным механизмом действия. Особым видом привыкания является тахифилаксия - снижение эффективности ЛС (наркотических, психотропных, слабительных средств, барбитуратов) после повторного введения, которое быстро развивается (от нескольких минут до одних суток). Примером тахифилаксии может быть снижение гипертензивного действия эфедрина, когда после первого введения препарата повышается АД, а после повторных двух-трех инъекций с интервалом 20-30 мин сосудосуживающий эффект значительно снижается. К повышенным реакциям относится идиосинкразия, то есть повышенная, генетически обусловленная реакция организма при введении ЛС в малых дозах, связанная с недостаточной активностью некоторых ферментов. Так, с наследственной недостаточностью холинэстеразы сыворотки крови связано удлинение действия суксаметония до 2-3 ч.

Таким образом, при введении ЛС возможны следующие реакции: ожидаемая фармакологическая реакция, гиперреактивность (повышенная чувствительность организма к вводимому ЛС), гипореактивность (исходно низкая чувствительность), идиосинкразия (индивидуальная исходно повышенная чувствительность к данному ЛС или необычные реакции на ЛС). При повторном применении ЛС действие их также может усиливаться или снижаться (толерантность, тахифилаксия). Так, усиление эффекта регулярно принимаемого препарата, как правило, связано с накоплением лекарственного вещества в организме (материальная кумуляция) или суммацией эффектов (функциональная кумуляция). Материальная кумуляция особенно характерна для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся из организма, например СГ. Функциональная кумуляция свойственна главным образом сильнодействующим психотропным веществам. Эти вещества выводятся из организма довольно быстро, но вызванные ими функциональные изменения остаются длительно.

При совместном применении лекарственных веществ фармакодинамика также может изменяться. Одновременно назначенные два препарата могут усиливать (синергизм) или ослаблять (антагонизм) действие друг друга. Синергизм представляет собой однонаправленное взаимодействие двух или более ЛС. Разновидностями синергизма могут быть суммирование (аддитивный эффект), когда при одновременном применении препаратов их эффект равен сумме эффектов компонентов комбинации (например, введение ненаркотических анальгетиков), или потенцирование, когда эффект комбинации превышает сумму эффектов отдельных препаратов (например, нейролептик хлорпромазин потенцирует действие препаратов для наркоза, что позволяет снизить их дозы). Кроме того, различают синергизм прямой, когда препараты действуют схоже [гипогликемическое действие инсулина усиливают синтетические гипогликемические средства, производные сульфанилмочевины (ПСМ)]. Непрямой, или косвенный, синергизм проявляется, когда препараты имеют разную точку приложения (бронхолитики из группы Рг-адреномиметиков и м-холиноблокаторов). Полный синергизм определяет суммацию всех эффектов в комбинации (ингаляционные и неингаляционные средства для наркоза), неполный синергизм представляет суммацию одного эффекта (например, в случае применения хлорпромазина и снотворных средств усиливается только снотворный эффект). Антагонизм также может быть прямым и косвенным.

Исследование взаимосвязи между концентрацией ЛС и его фармакологическим эффектом является одной из краеугольных концепций клинической фармакологии. Действие ЛС (скорость развития фармакологического эффекта, его выраженность, продолжительность и даже характер) зависит от дозы (D). Чем больше доза лекарственного вещества, тем выше его концентрация в месте действия и больше эффект, вплоть до проявления максимального. В общем, взаимосвязь между концентрацией ЛС и его фармакологическим эффектом менее вариабельна, чем между дозой и концентрацией. Вместе с тем высокие концентрации препарата (или дозы) не должны вызывать эффект больше, чем максимальный. Таким образом, начало действия ЛС связано с временем, необходимым для достижения минимальной эффективной концентрации в плазме или на мишени после приема препарата. При достижении наибольшей концентрации в плазме развивается максимальный эффект, который связан с еще одним параметром - продолжительностью действия препарата, то есть временем, в течение которого наблюдается фармакологический эффект. Все три параметра действия препарата (начало, максимум, продолжительность) можно представить в виде кривой «время-эффект». Понимать соотношения этой кривой при назначении препарата крайне важно. Если его концентрация в плазме меньше порогового уровня или минимальной эффективной концентрации, то принятая доза недостаточна; слишком большой уровень - выше минимальной токсической концентрации - может вызвать отравление.

Все фармакологические эффекты можно условно разделить на две категории. К первой относятся градуальные (непрерывные, интегральные) эффекты. Это такие эффекты ЛС, которые могут быть измерены количественно (например, снижение АД под действием гипотензивных ЛС). Они описываются градуальной кривой «доза-эффект», на основе которой можно оценить: а) индивидуальную чувствительность к ЛС; б) активность ЛС и в) максимальную эффективность ЛС. Таким образом, градуальные кривые «доза-эффект», полученные для ряда ЛС, позволяют сравнить их эффективность и мощность (активность). Ко второй категории относятся квантовые эффекты ЛС, которые являются дискретной величиной, качественным признаком, то есть описываются всего лишь несколькими вариантами состояний (например, головная боль после приема анальгетика или есть, или нет). Они описываются квантовой кривой «доза-эффект», где отмечают зависимость проявления эффекта в популяции от величины принимаемой дозы ЛС. График зависимости «доза-эффект» при этом имеет куполообразный вид и идентичен Гауссовой кривой нормального распределения. На основе квантовой кривой можно: а) оценить популяционную чувствительность ЛС; б) отметить наличие эффекта при данной дозе и в) выбрать среднюю терапевтическую дозу.

Dзаимосвязь между дозой препарата или его концентрацией и фармакологическим ответом часто может оыть описана с использованием модели, основанной на законе взаимодействия масс. В 1910 г. была описана связь между концентрациями кислорода и гемоглобина с использованием функции, получившей известность как «уравнение Hill» и преобразованной в так называемую сигмоидальную Е_mах-модель, где Е_mах представляет максимальный эффект. Гиперболическая взаимосвязь между концентрацией препарата и фармакологическим эффектом, описанная с использованием Е_mах-модели, позволяет объяснить, почему повышение концентрации препарата обычно приводит к непропорциональному фармакологическому ответу. При увеличении дозы лекарственного вещества его действие повышается и через определенное время достигает максимальной (постоянной) величины (Етах)· Поэтому при арифметической шкале доз зависимость «доза-эффект» имеет гиперболический характер (градуальная зависимость). При логарифмической шкале доз эта зависимость выражается S-образной кривой (рис. 2.2.1).

Это облегчает сравнение мощности (активности) и эффективности среди ЛС с одинаковым механизмом действия. По величине дозы, вызывающей эффект определенной величины, судят об активности вещества. Кроме активности, лекарственные вещества сравнивают по эффективности (величина максимального эффекта, Е_mах), определяемой на графике высотой его логарифмической кривой «доза-эффект». Чем выше кривая, тем больше Е_mах и эффективность. Если эффективность ЛС измеряется величиной его максимального эффекта, Е_mах, то мощность (активность) представляет относительный параметр, сравнивающий разные дозы (молярные дозы) различных ЛС, необходимые для выражения одинакового эффекта.

С клинической точки зрения мощность заключается в избирательности препарата (например, триазолам предпочтительнее для лечения бессонницы, чем диазепам). Обычно для этих целей на графике зависимости «доза-эффект» определяют дозу, которая вызывает 50% (полумаксимальный) эффект, и обозначают ее как ED50. Такие дозы лекарственных веществ используют для сравнения их активности. Чем меньше величина EDso, тем выше активность вещества (рис. 2.2.2).

На графике присутствие конкурентного антагониста сдвигает логарифмическую кривую «доза-эффект» вправо, и этот сдвиг параллелен. Чтобы вызвать один и тот же эффект, требуется бо’лыиая концентрация агониста, чем в отсутствие конкурентного антагониста. При этом одинаковая величина Е_тах может быть достигнута даже в присутствии антагониста, если добавлено достаточное количество агониста (рис. 2.2.3). В присутствии неконкурентного антагониста сдвиг логарифмической кривой «доза-эффект» наблюдается вправо и непараллельно, в результате приводя к пониженной величине Е_тах. Вместе с тем действие антагониста не может быть преодолено даже в присутствии большого количества агониста (рис. 2.2.4).

Таким образом, интенсивность эффекта применяемого ЛС находится в прямой зависимости от его концентрации в месте действия. Развитие компьютеризированных методов фармакокинетического анализа сделало возможным анализ концентрации вещества с использованием более сложных моделей абсорбции, распределения и элиминации. Один из количественных подходов основывается на статистической теории моментов, однако такие непространственные фармакокинетические модели имеют ограничения, когда исследуются временные соотношения концентрации препарата и фармакологического эффекта. Важным достижением количественных методов стало создание подходов, объединяющих фармакокинетические и фармакодинамические модели, что позволяет лучше понимать и прогнозировать развитие фармакологического ответа во времени. Предложенные модели отражают взаимосвязь между концентрацией препарата в плазме и фармакологическим ответом. Для объяснения отсроченного фармакологического ответа создана модель, соединяющая фармакокинетическую модель с фармакодинамической через биофазную среду, отражающую концентрацию препарата непосредственно в точке приложения его действия. В дальнейшем для объяснения этапов преобразования или других причин задержки фармакологического эффекта была разработана модель использования транзитных сред. Следовательно, современный подход к изучению фармакокинетики и фармакодинамики - это использование математически обоснованных фармакокинетических и фармакодинамических моделей, сфокусированных на механизмах действия ЛС с контролем их концентрации в месте фармакологического эффекта и оценивающих процесс преобразования сигнала, продуцирующего эффект препарата или ответ на него.

Каждое ЛС принято использовать в определенном диапазоне доз или концентраций, которые называют терапевтическими, а действие в дозах и концентрациях, которые превышают терапевтические, обозначают как токсическое. Выделяют следующие терапевтические дозы: минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы. Минимальные действующие дозы (пороговые) вызывают минимальный терапевтический эффект. Обычно они в 2-3 раза меньше средней терапевтической дозы. Средние терапевтические дозы оказывают у большинства пациентов необходимое фармакотерапевтическое действие. Рассчитывают дозу лекарственного вещества: на один прием - разовую дозу и дозу, которую пациент должен принять за сутки, - суточную дозу. Поскольку индивидуальная чувствительность пациентов и тяжесть заболеваний могут варьировать, средние терапевтические дозы обычно выражают в виде предела доз. При необходимости быстрого создания терапевтической концентрации препарата в организме лечение начинают с назначения ударной дозы, превышающей среднюю терапевтическую дозу. После достижения определенного терапевтического эффекта переходят на поддерживающие дозы. При длительном применении лекарственного вещества указывается его доза на курс лечения (курсовая доза).

Высшие терапевтические дозы назначают в тех случаях, когда применение средних доз не вызывает необходимого действия. Это предельные дозы, выше которых находится область токсических доз (вещество может вызвать токсические эффекты). К назначению ЛС в высших терапевтических дозах нужно относиться с большой осторожностью, поскольку это связано с риском возникновения серьезных побочных эффектов. Дозы, оказывающие токсическое действие на организм, называются токсическими. Дозы, вызывающие смертельный исход, называются летальными. Опасность передозировки зависит от двух показателей, которые определяют в экспериментах на животных: терапевтического индекса и широты терапевтического действия (терапевтической широты, терапевтического коридора, терапевтического окна). Терапевтический индекс представляет собой отношение минимальной дозы, которая токсична для 50% популяции (TD50, или медианная токсическая доза), к минимальной дозе, эффективной для 50% популяции (ED50, или медианная эффективная доза). Широта терапевтического действия - интервал между минимальной действующей концентрацией препарата и минимальной концентрацией, когда препарат начинает оказывать токсическое действие. Чем больше широта терапевтического действия, тем безопаснее применение ЛС.

В клинической практике оптимизация фармакотерапии является одной из основных проблем. С целью поддержания оптимальной концентрации лекарственного вещества в месте действия используется ТЛМ, в научную разработку которого основной вклад сделан клинической фармакологией. Измерение концентрации ЛС в крови или плазме часто позволяет лучше понять природу индивидуального лекарственного воздействия, то, каким образом связаны между собой ожидаемый эффект при данной дозе и рекомендованные целевые колебания концентрации препарата в плазме, при которых наблюдается оптимальный терапевтический эффект или возрастающий риск НЛР. Особенно это касается препаратов, имеющих узкое терапевтическое окно, и препаратов, для которых существуют значительные межиндивидуальные различия в ФК (антиконвульсанты, антиаритмики, некоторые антибиотики). Однако следует учитывать: хотя ТЛМ основан на допущении, что концентрация препарата в плазме отражает его концентрацию в месте действия, это не всегда может иметь место, как, например, в случае некоторых психотропных ЛС или антибактериальных препаратов, используемых для лечения локальных инфекций.

Таким образом, ТЛМ рекомендуется проводить в следующих ситуациях:

Клиническим фармакологам необходимо понимать основные принципы аналитических методов, используемых для определения концентраций лекарственных веществ в биологических жидкостях, основанные на различных физико-химических свойствах исследуемых материалов. Так как ТЛМ способствует клиническому пониманию влияния генетических полиморфизмов в биотрансформации ЛС, в экспериментальных исследованиях, касающихся ТЛМ или фармакогенетики, клинический фармаколог должен уметь правильно сформулировать проблему и дизайн исследования, быть ответственным за клиническую часть исследования и перенос результатов в клиническую практику.

А.Л. Хохлов, А.С. Колбин, С.К. Зырянов, Р.Р. Галеев, К.В. Горелов

Фармаконадзор - вид деятельности, направленный на выявление, оценку, понимание и предотвращение нежелательных последствий применения ЛП.

В ряде стран мира предлагают также термин - «другие важные медицинские события/состояние», которые представляют значительную опасность, могут поставить под угрозу пациента и могут потребовать медицинского или хирургического вмешательства (лечения) для предотвращения одного из других исходов. Примеры таких событий: интенсивное лечение в отделении неотложной помощи или дома при аллергическом бронхоспазме; дискразии крови, которые не приводят к госпитализации; развитие наркотической зависимости, припадки/судороги, которые не приводят к госпитализации. Необходимо также отметить, что исход «врожденная аномалия или дефект рождения» рекомендуется пересмотреть, так как не все врожденные аномалии имеют клинические последствия и могут считаться даже нормальными вариантами. Кроме того, не все генетические состояния имеют лекарственную этиологию.

В РФ фармаконадзор осуществляется Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзором) путем анализа предоставляемой субъектами обращения ЛС информации о побочных действиях ЛС, HP, серьезных HP, непредвиденных HP при применении ЛП, об индивидуальной непереносимости, отсутствии эффективности ЛП (далее - HP), а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека при применении ЛП (далее - иной информации по безопасности и эффективности), выявленных на всех этапах обращения ЛП в РФ и других государствах.

Необходимо отметить, что изучение профиля безопасности ЛП - это постоянно развивающийся процесс. В ходе жизненного цикла лекарства - от создания, изучения до применения у пациентов - информация о ЛП претерпевает качественное и количественное преобразование. В ходе предрегистрационного этапа на стадии поиска веществ-кандидатов, доклинических, клинических исследований отсеиваются лекарства-кандидаты с высокой частотой HP и низкими показателями эффективности. Основным методом получения информации о безопасности лекарств в клинических исследованиях является активный надзор - мониторинг нежелательных явлений. Мониторинг нежелательных явлений в клинических исследованиях является источником данных для фармаконадзорной деятельности держателя РУ при разработке документов, имеющих отношение к профилю безопасности зарегистрированных ЛП. Например, отчета по безопасности разрабатываемого ЛП (РОБ, англ. Development Safety Update Report), периодически обновляемого отчета по безопасности (ПООБ, англ. Periodic Safety Update Report), плана управления рисками (ПУР, англ. Risk Management Plan). Однако сбор данных имеет ряд ограничений вследствие того, что:

После регистрации ЛП начинается пострегистрационный этап жизненного цикла, в котором препарат встречает большие группы пациентов с различными особенностями и коморбидными заболеваниями. Как правило, на каком-то этапе фиксируют рост выявляемости HP и снижение общепопуляционного клинического эффекта.

Все это требует от держателя РУ на ЛП (фармкомпании) дальнейшего наблюдения за препаратом, поэтому после регистрации ЛП необходимо осуществлять фармаконадзор, который включает как получение спонтанных сообщений (пассивный надзор), так и мониторинг профиля безопасности (активный надзор), а также пострегистрационные исследования эффективности и ПРИБ.

Впервые четкое понимание необходимости отслеживать HP при применении ЛП и регулирования опросов безопасности фармакотерапии на законодательном уровне возникло в Великобритании в викторианскую эпоху. Так, например, Laudanum (опийная настойка на спирту; в 25 каплях содержалось около 60 мг, или 1 гран, опиума) считался универсальным ЛП от множества болезней, распространялся свободно, стоил недорого и рекомендовался даже детям как успокоительное и снотворное средство. Несмотря на то что негативные последствия наркотической зависимости осознавались уже тогда, производители наркотических «лекарств» заявляли в рекламе, что все негативные эффекты ими удалены. На волне массовых отравлений опиумом-сырцом, который, помимо морфина, содержал большое количество токсичных дериватов, в 1868 г. британский парламент принял Фармацевтический закон (англ. Pharmacy Act), регламентирующий процессы изготовления и продажи через аптечные учреждения морфия и снотворных средств на основе опиатов - было запрещено их употребление без назначения врача. Также в законе был перечислен список используемых фармацевтами потенциально опасных веществ и указывалось, что ЛП для наружного применения с этими субстанциями следует маркировать обозначением «яд», а для внутреннего - «принимать с осторожностью». Функции регулятора делегировались Фармацевтическому обществу (англ. Pharmaceutical Society), основанному в 1841 г. Фармацевтический закон 1868 г. стал отправной точкой развития фармаконадзора.

В США после случая гибели более 39 детей в результате вакцинации дифтерийным анатоксином, контаминированным токсинами столбняка, 1 июля 1902 г. был принят Закон о контроле биологических продуктов (англ. Biologies Control Act), которым была учреждена Лаборатория гигиены службы общественного здоровья и госпиталей Военно-морского флота (англ. Hygienic Laboratory of the Public Health and Marine Hospital Service), которая стала предтечей Центра по оценке и исследованию биопрепаратов США (англ. Center for Biologies Evaluation and Research - CBER).

В 1906 г. был принят закон о пищевых продуктах и ЛС (англ. Pure Food and Drug Act), который, помимо определения фальсифицированных и недоброкачественных лекарств, предъявлял требования к силе действия лекарства, его стабильности и чистоте.

В 1955 г. в США произошла трагедия, которая подчеркнула необходимость контроля за производством ЛП, используемых у людей. В апреле 1955 г. более чем 200 тыс. детей в пяти штатах США были инокулированы инактивированной полиовакциной Солка, в которой процесс инактивации вируса оказался дефективным. В течение считаных дней начала приходить информация о случаях паралитического полиомиелита, и в течение месяца первая массовая программа прививок против полиомиелита была остановлена.

Последним значительным потрясением, сформировавшим мировую систему фармаконадзора, стала «талидомидовая трагедия». Разработанный в 1954 г. немецкой компанией Chemie Grünenthal талидомид^ - ЛП на основе пептидных антибиотиков - быстро превратился в очень популярное средство, несмотря на то что изначально он предназначался для борьбы с судорогами, им лечили бессонницу, тошноту, головные боли, а также простуду и респираторные инфекции. Доклинические испытания на животных показали, что ЛС безопасно. В 1957 г. талидомидР поступил в продажу в Германии, а уже через год его можно было приобрести в 46 странах Европы, Скандинавии, Азии, Африки и Южной Америки под 37 разными брендами, в том числе как Contergan в Германии, Distaval в Великобритании. Позже талидомидГ стали назначать и беременным для профилактики утренней тошноты и рвоты. Однако с 1959 г. компания Grünenthal начала получать от пациентов жалобы на HP лекарства, основным из которых стал периферический неврит.

В конце 1961 г. австралийский акушер William McBride из Австралии выявил связь между возросшим числом врожденных пороков у новорожденных и тем фактом, что матери этих детей принимали талидомидР на ранних сроках беременности. Всего в результате применения талидомида^ от 8000 до 12 000 детей родились с физическими уродствами, из них около 5000 детей не погибли в раннем возрасте, а остались инвалидами на всю жизнь.

Талидомидовая трагедия послужила мощным толчком к развитию фармаконадзора в мире. После выявления тератогенного действия лекарства системы фармаконадзора в развитых странах приняли современный вид.

Глобальным учреждением, осуществляющим функции фармаконадзора по всему миру, является ВОЗ (англ. World Health Organization - WHO). После трагедии, связанной с талидомидом^, в 1968 г. ВОЗ учредила Программу по международному мониторингу ЛС (англ. International Drug Monitoring Program - IDMP). Эта программа предусматривает сотрудничество национальных регулирующих органов и ВОЗ в области сообщений о HP и мониторинга безопасности лекарств. Главные центры ВОЗ, занимающиеся фармаконадзором, - это Консультативный комитет ВОЗ по безопасности медицинских продуктов (англ. WHO Advisory Committee on Safety of Medicinal Products - ACSoMP) и одно из его структурных подразделений - Центр сотрудничества ВОЗ по вопросам международного мониторинга ЛП (англ. Collaborating Centre for International Drug Monitoring - CCIDM), а также Мониторинговый центр в Уппсале, Швеция (англ. Uppsala Monitoring Centre - WHO-UMC).

В Евросоюзе система фармаконадзора регулируется следующими структурами: уполномоченные органы по регуляции обращения лекарств в странах - членах Евросоюза, Европейская комиссия как уполномоченный орган по вопросам обращения ЛП, разрешенных к применению централизованно, и ЕМА - децентрализованная структура, ответственная за научную оценку, а также сбор и менеджмент информации по вопросам безопасности ЛП, выявление сигналов, которые могут повлиять на оценку соотношения «польза-риск» в отношении препаратов, разработанных для регистрации в Евросоюзе. ЕМА работает с 1995 г. В составе ЕМА есть рабочая группа по фармаконадзору, консультирующая Комитет по медицинским продуктам для применения человеком (англ. Committee for Medicinal Products for Human Us - CHMP). В ее функции входили выявление сигналов из спонтанных сообщений о HP, рекомендации по подтверждению и оценке рисков, мониторинг регулирующих процедур, установление стандартов и методологий для обеспечения должной практики фармаконадзора, координирование действий внутри Евросоюза и за его пределами.

Система фармаконадзора на территории СССР возникла также после талидомидовой трагедии. В 1969 г. в СССР был создан отдел учета, систематизации и информации о HP на ЛП, который в 1973 г. был преобразован во Всесоюзный организационно-методический центр по изучению побочных действий лекарств. Этот центр выполнял функции, которые сейчас возлагаются на систему мониторинга безопасности ЛП: это выявление и регистрация HP, анализ и систематизация данных по HP, предоставление обобщенных материалов уполномоченным органам здравоохранения для принятия мер по изменению инструкций по медицинскому применению или запрету ЛП, ознакомление медицинской общественности с возникшими HP на ЛП и профилактика их возникновения, повышение квалификации врачей в этой области. Эта структура была упразднена в 1991 г. вместе с Минздравом СССР, что полностью остановило работу по мониторингу безопасности ЛП в стране практически на 7 лет.

В 1997 г. были организованы Федеральный центр по изучению HP Министерства здравоохранения РФ и несколько региональных центров. В 1998 г. федеральный центр был преобразован в Научно-практический центр по контролю побочных действий лекарств, и позднее последовала череда переименований и преобразований данной структуры. Впервые обязанность медицинских работников по мониторингу HP была закреплена в России Федеральным законом от 22.06.1998 № 86-ФЗ «О лекарственных средствах», однако система сбора информации о HP не функционировала полноценно ввиду низкой осведомленности о данной проблеме. Новый виток в развитии системы фармаконадзора в России датирован 2007 г., когда был организован Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств на базе ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (НЦЭСМП) Росздравнадзора. Центр также проводил экспертную оценку фактов и обстоятельств развития HP. С 2008 г. в России активно начали создаваться региональные центры мониторинга безопасности ЛС. Росздравнадзор в это время издал ряд рекомендательных писем по организации системы фармаконадзора в России, в МО было предложено ввести форму-извещение о HP, эту форму разместили на официальном сайте Росздравнадзора: www.roszdravnadzor.ru/drugs/monitpringlp.

Новая череда преобразований в системе фармаконадзора была связана с принятием в 2010 г. нового Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». В соответствии с п. 3 ст. 64 данного закона субъекты обращения ЛС обязаны сообщать обо всех случаях HP, не указанных в инструкции по применению, о серьезных неблагоприятных реакциях, непредвиденных неблагоприятных реакциях, об особенностях взаимодействия с другими лекарствами, которые были выявлены при проведении клинических исследований и применении. Согласно поправкам к закону «Об обращении лекарственных средств», принятым в июле 2015 г., ответственность за сбор и сообщение информации о HP в уполномоченные органы возлагается на держателя РУ 1 апреля 2017 г. вступил в силу приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора», разработанный в соответствии со статьями 64 и 65 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Порядок устанавливает требования к осуществлению фармаконадзора в РФ, определяет правовые рамки для проведения мониторинга безопасности ЛП на современном уровне, что обеспечивает раннее выявление угроз жизни и здоровью, возникающих при применении ЛС, и создает условия для эффективной защиты жизни и здоровья населения РФ от применения потенциально опасных Л П.

С 1 апреля 2019 г. начала работать обновленная база «Фармаконадзор 2.0», основанная на международном формате Совета по гармонизации ICH Е2В (R3), которая совместила две базы данных - «Фармаконадзор» и «Мониторинг клинических исследований лекарственных средств (МКИЛС)» автоматизированной информационной системы Росздравнадзора. База позволяет автоматически принимать сообщения из программных ресурсов по фармаконадзору как отечественных, так и зарубежных разработок, поддерживать информационный обмен анонимизированными данными с ВОЗ в рамках программы международного мониторинга безопасности ЛС, обеспечивает весь арсенал современных методов анализа данных по безопасности, включая статистический поиск. В формат сообщений интегрирован русский перевод международного регуляторного словаря в сфере обращения ЛП MedDRA. Главным звеном в выявлении проблем безопасности ЛП остаются врачи, активное участие специалистов здравоохранения в мониторинге безопасности ЛС позволяет своевременно предотвращать нежелательные последствия применения ЛП. Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора» подтверждает 15-дневные сроки сообщения о выявленной на территории государства - члена ЕАЭС, и серьезной непредвиденной нежелательной реакции, выявленной на территории иных государств, а также определяет сроки предоставления информации о случаях, выявленных в клинических исследованиях:

Оценка информации научного и клинического характера, содержащейся в сообщениях, поступающих в автоматизированную информационную систему Росздравнадзора, осуществляется Центром фармаконадзора ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора в течение 5 рабочих дней с даты поступления, оценка информации научного и клинического характера, содержащейся в ПООБ и РОБ, - в течение 60 рабочих дней с даты их поступления. Периодичность и сроки представления ПООБ для ЛП различных МНН или группировочных наименований утверждаются Росздравнадзором. Для ЛП, сроки и периодичность представления ПООБ на которые не утверждены Росздравнадзором, периодичность и сроки представления ПООБ отсчитываются от даты первой государственной регистрации ЛП в мире и составляют:

3 ноября 2016 г. Совет Евразийской экономической комиссии утвердил единые «Правила надлежащей практики фармаконадзора» (англ. Good Pharmacovigilance Practice - GVP), разработанные международной рабочей группой специалистов государств-членов. Они регулируют все действия, направленные на выявление, оценку, понимание и предотвращение нежелательных последствий применения ЛП. В марте 2022 года Советом Евразийской экономической комиссии были утверждены новые правила (GVP-2), которые в декабре 2022 года вступили в силу.

В государствах - членах ЕАЭС подобного документа прежде не существовало. Национальные системы фармаконадзора функционировали на основании различных нормативно-правовых актов и методических рекомендаций. Организация и эффективность этой деятельности значительно варьировали в зависимости от культурных особенностей, степени проработанности законодательства, уровня подготовки кадров, доступности и развития коммуникационных каналов и т.д. После вступления в ЕАЭС внутреннее законодательство государств-членов должно быть гармонизировано с международными договорами и другими наднациональными нормативно-правовыми актами, а значит, нормы и требования НПФ должны применяться всеми участниками союза, что обусловливает унификацию систем фармаконадзора. Другая особенность - это введение ответственности уполномоченных органов за внедрение, обеспечение эффективного функционирования и контроль деятельности этих систем внутри своих стран.

В случае нарушений они будут обязаны принять меры, направленные на минимизацию возможных рисков, вынести соответствующие решения, а также обеспечить обмен информацией. Фармацевтические компании обязаны организовать на предприятии систему фармаконадзора и назначить ответственное лицо - уполномоченного по фармаконадзору (УЛФ).

Правила НПФ ЕАЭС представлены следующими разделами.

МФСФ - это подробное описание системы фармаконадзора, применяемой держателем РУ по отношению к данным об одном или нескольких зарегистрированных ЛП. Он предназначен для описания системы фармаконадзора и документированного подтверждения ее соответствия требованиям законодательства. МФСФ позволяет осуществить планирование и выполнение аудита системы фармаконадзора держателем РУ а также инспектирования уполномоченными органами здравоохранения. МФСФ включает обзор системы фармаконадзора держателя РУ, что позволяет провести ее общую оценку регулирующими органами на регистрационном и пострегистрационном этапах.

Составление МФСФ и поддержание информации в нем на актуальном уровне позволяет держателю РУ и УЛФ:

Использование информации МФСФ способствует:

Структура МФСФ должна содержать следующие обязательные элементы.

Инспектирование системы фармаконадзора. В целях подтверждения соблюдения держателями РУ требований и выполнения обязательств по фармаконадзору уполномоченные органы государств ЕАЭС обязаны проводить инспекции держателей РУ или иных организаций, привлеченных держателем РУ для выполнения обязательств по фармаконадзору. Инспекции должны проводиться инспекторами, назначаемыми национальными регулирующими органами, уполномоченными проводить осмотр помещений, знакомиться с материалами, документами и МФСФ у держателя РУ или иных организаций, привлеченных держателем РУ для выполнения обязательств по фармаконадзору. Держатели РУ обязаны по требованию уполномоченного органа представлять МФСФ, который будет использоваться для информирования о проведении инспекций.

Аудит системы фармаконадзора. Аудит представляет собой систематический, упорядоченный, независимый и документированный процесс получения и объективной оценки фактов, характеризующих работу системы фармаконадзора, с целью определения степени выполнения критериев, способствующих улучшению процессов управления рисками. Факты состоят из записей, документальных подтверждений или иной информации, которая имеет отношение к критериям аудита и поддается проверке. Критерии аудита должны отражать требования, предъявляемые к системе фармаконадзора, в том числе его системе качества, выполняемым процедурам по фармаконадзору, которые определяются требованиями законодательства и правил НПФ. Аудит проводится группой аудиторов, в числе которых может быть сотрудник отдела менеджмента качества держателя РУ, прошедший обучение по фармаконадзору, понимающий процессы фармаконадзора, имеющий опыт проведения аудитов. Важным является принцип независимости проведения аудита, то есть аудит проводит специалист, непосредственно не входящий в отдел по фармаконадзору, не являющийся УЛФ. Организация должна назначить конкретное лицо, которое будет отвечать за деятельность по аудиту в области фармаконадзора.

Система управления рисками. Применение любого ЛП связано с определенными рисками. Риск - это вероятность возникновения последствия чего-то. Термин «риск» не всегда, но часто указывает на нечто негативное. В случае ЛП понятие «риск» отождествляется с понятием «HP». Полагаясь на спонтанные сообщения, можно принимать такие экстренные регулирующие решения, как отзыв лекарства с рынка, отсрочка или аннулирование регистрации. Однако принятие только радикальных мер может стать причиной уменьшения пользы для целевой популяции больных. Такого рода решения возможны только в том случае, если соотношение «польза-риск» является неприемлемым или риски выходят из-под контроля и становятся неуправляемыми. Очевидным является тот факт, что предупреждение возникновения неблагоприятных последствий фармакотерапии более целесообразно, чем применение мер по их устранению, поэтому произошло смещение акцентов при осуществлении фармаконадзора в сторону управления рисками. Основная цель управления рисками - это обеспечение применения ЛП при максимально возможном превышении пользы над рисками для каждого пациента и для целевых популяций в целом. Управлять необходимо важными рисками, то есть теми, которые оказывают влияние на соотношение «польза-риск», увеличивая компоненту риска в этом соотношении

ПУР - подробное описание системы управления рисками. В ПУР должна быть представлена оценка безопасности и эффективности лекарства. При этом ПУР должен быть пропорционален рискам.

Организация работы с информацией о HP. Регулирующим органам и держателям РУ следует принимать соответствующие меры, чтобы проводить сбор и упорядочение всех сообщений о подозреваемых HP, связываемых с применением лекарства, полученных из различных источников без предварительного запроса и поступивших по запросу. В целях обеспечения возможности сбора достаточного количества сообщений о HP и их последующей научно обоснованной оценки необходимо развивать систему фармаконадзора.

Спонтанное сообщение (англ. Spontaneous Report) - это сообщение, которое специалист системы здравоохранения, пациент или потребитель направляют в адрес регулирующего органа, держателя РУ или другой организации без предварительного запроса со стороны последних и которое описывает одну или более подозреваемые HP у пациента, которому назначался один (или более) препарат. К спонтанным не относятся сообщения, полученные в ходе исследований или иных форм организованного сбора данных. Первоисточником подозреваемой HP является лицо, которое предоставило информацию о случае развития HP. Если информация об одной HP поступает от нескольких первоисточников, таких как работник системы здравоохранения, пациент или потребитель, данные по всем источникам должны быть включены в раздел «Данные сообщающего лица» формы сообщения о HP.

Стимулированное получение сообщений, являющееся следствием обращений к специалистам системы здравоохранения, публикаций в прессе, опроса специалистов системы здравоохранения или судебных исков в отношении класса ЛП, следует также считать спонтанными сообщениями.

Сообщения пациента или потребителя о HP следует обрабатывать как спонтанные сообщения независимо от последующего медицинского подтверждения. В случае получения спонтанного сообщения, в котором отсутствует указание о наличии причинно-следственной связи, данное сообщение рассматривается как HP.

Все поступающие спонтанные сообщения, представляемые работниками системы здравоохранения, пациентами или потребителями, рассматриваются как подозреваемые HP, исходя из того, что их представление содержит предположение первоисточника сообщения о наличии взаимосвязи.

Сообщения о HP, опубликованные в медицинской литературе. Научно-медицинская литература является важным источником информации для мониторинга профиля безопасности и соотношения «польза-риск» препарата, особенно для обнаружения новых сигналов.

Сообщения из других источников. Если становится известно о сообщении о подозреваемой HP из немедицинского источника, например из непрофильной прессы или других средств информации, его следует обрабатывать как спонтанное сообщение. Следует приложить все усилия, чтобы проработать случай для получения минимальной необходимой информации, которая представляет собой валидное сообщение о HP.

Сведения о подозреваемых HP из Интернета или цифровых средств информации. Необходимо проводить мониторинг социальных сетей на наличие потенциальных сообщений о подозреваемых HP. В данном контексте цифровые средства информации считаются спонсируемыми компанией, если держатель РУ владеет, оплачивает или контролирует их. Следует обеспечить такую периодичность просмотра указанных источников, чтобы выполнялось требование о времени представления потенциальных валидных сообщений о HP в уполномоченные органы, считая с даты, когда информация была размещена.

Сообщения о HP, полученные по запросу, — это сообщения, полученные от систем организованного сбора данных, которые включают клинические исследования, неинтервенционные исследования, регистры, персонализированные программы использования незарегистрированных ЛП, другие программы использования незарегистрированных ЛП в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания и мониторинга заболеваний, опросы пациентов или медицинских работников или сбор данных по эффективности или приверженности пациентов лечению.

Валидация сообщений. Срочному представлению в уполномоченные органы подлежат только индивидуальные сообщения о HP, которые имеют положительные результаты валидации на наличие минимальной требуемой информации, которая включает: 1) идентификацию заявителя; 2) идентификацию пациента; 3) наличие подозреваемого лекарства (лекарств); 4) наличие HR Отсутствие одного из четырех содержательных элементов минимальной информации означает, что случай считается неполным и не подлежит процедуре срочного представления сообщения о HP.

Последующая работа с сообщениями о HP. При первоначальном получении сообщения о подозреваемых HP информация в них может быть неполной. В этих случаях следует получить дополнительную подробную информацию, являющуюся важной для научной оценки случаев развития HP. Сообщения пациента или потребителя о HP следует обрабатывать как спонтанные сообщения независимо от последующего медицинского подтверждения. В случае получения спонтанного сообщения о развитии нежелательных явлений, в котором отсутствует указание о наличии причинно-следственной связи, данное нежелательное явление рассматривается как HP. Таким образом, все поступающие спонтанные сообщения, представляемые работниками системы здравоохранения, пациентами или потребителями, рассматриваются как подозреваемые HP, исходя из того, что их представление содержит предположение первоисточника сообщения о наличии взаимосвязи. Исключение составляют сообщения, в которых репортером сделано указание об отсутствии взаимосвязи между нежелательным явлением и приемом подозреваемого ЛП.

Управление данными. Электронные данные и бумажные сообщения о подозреваемых HP следует хранить и обращаться с ними таким же образом, как и с другими медицинскими записями, включая выполнение требований по обеспечению конфиденциальности в отношении идентифицируемости пациентов и заявителей, и в соответствии с требованиями национального законодательства о сохранении конфиденциальности персональных данных. Процедура использования терминологии должна систематически мониторироваться и валидироваться путем выполнения аудита по обеспечению качества. Персонал должен быть проинструктирован в части ввода данных по использованию терминологии, квалификация персонала должна периодически подтверждаться. Сообщения о HP, полученные от заявителя, следует обрабатывать непредвзято, без внесения изменений и приписываний. Сообщения должны включать дословный текст, используемый в первоисточнике, или его точный перевод. Исходный дословный текст следует кодировать с использованием соответствующей терминологии.

Управление качеством. Уполномоченным органам здравоохранения и держателям РУ следует иметь систему управления качеством, чтобы гарантировать соответствие необходимым стандартам на каждой стадии обращения с сообщениями о HP: это сбор, анализ, передача, управление, кодирование и архивирование данных, валидация и оценка случая, получение последующей информации и представление индивидуальных сообщений о HP.

Особые ситуации.

Беременность. Необходимо обеспечить последующее отслеживание случаев, в которых эмбрион или плод могли подвергаться воздействию лекарств (посредством либо воздействия на мать, либо передачи препарата через сперму после воздействия на отца), чтобы собрать информацию об исходе беременности и возможном влиянии на развитие ребенка.

Кормление грудью. Следует сообщать о подозреваемых HP, которые имеются у младенцев после воздействия лекарства при его проникновении в грудное молоко.

Использование ЛП в педиатрии и у пожилых людей. Следует прилагать все возможные усилия для указания возраста или возрастной группы пациента, чтобы иметь возможность установить потенциальные сигналы о безопасности, характерные для определенной группы населения.

Сообщения о передозировке, злоупотреблении, неправильном применении, медицинских ошибках или воздействии, связанном с профессиональной деятельностью.

Отсутствие терапевтической эффективности. Сообщения об отсутствии терапевтической эффективности следует регистрировать. Данные сообщения не подлежат срочной отчетности в уполномоченные органы; они учитываются в ПООБ.

Информирование по безопасности. В правилах НПФ ЕАЭС четко сформулированы положения о процессе информирования о безопасности. Основной целевой аудиторией, на которую направлено информирование о безопасности, являются:

Распространение сведений о безопасности через средства массовой информации оказывает влияние на общественное восприятие, поэтому важно, чтобы средства массовой информации получали информацию от уполномоченных органов в дополнение к той информации, которую они получают из других источников (например, от держателей РУ).

Каналы передачи информации для достижения целевых аудиторий, которые следует использовать:

Пострегистрационное клиническое исследование - это проводимое производителем клиническое исследование ЛП для медицинского применения, гражданский оборот которого осуществляется после государственной регистрации, в целях дополнительного сбора данных о его безопасности и эффективности, расширения показаний к применению данного ЛП, а также выявления HP пациентов на его действие. Если целями пострегистрационных исследований являются дополнительная оценка безопасности и действенности (англ, efficacy) ЛП в рамках зарегистрированных медицинских показаний, в том числе у особых групп пациентов (например, с определенными коморбидными заболеваниями или состояниями), то такие исследования являются клиническими исследованиями IV фазы.

Пострегистрационные исследования эффективности. Эффективность ЛП устанавливается во II-III фазе испытаний с участием ограниченного количества пациентов, которые к тому же отбираются с учетом многочисленных критериев включения и невключения (возраст, тяжесть, коморбидные заболевания и сопутствующая терапия и т.д.). После поступления препарата в продажу его эффективность в более крупной популяции остается неизвестной, так как результаты II-III фазы можно экстраполировать на популяцию, только используя аналогичные критерии включения и невключения. Клинические исследования IV фазы включают более широкую группу пациентов, лучше отражающую реалии клинической практики. Особый случай - пожилые больные, которых обычно исключают из III фазы клинических исследований, но которые потребляют примерно 25% всех лекарств. Пострегистрационные исследования эффективности требуются также, когда на момент получения РУ обнаруживаются проблемы, касающиеся определенных аспектов эффективности, и эти проблемы можно решить только после выхода ЛП или после получения РУ, когда на основании представлений о болезни или методов терапии в клинике возникнет необходимость в существенном пересмотре предыдущих оценок эффективности. Однако пострегистрационные исследования эффективности не должны быть причиной досрочного получения РУ. Они не могут использоваться для снижения первоначального уровня доказательности, требуемого для получения РУ. Другой целью IV фазы является изучение относительной значимости новых препаратов по сравнению с уже имеющимися. Как указано в табл. 2.3.1, роль Ι-Ill фаз испытаний заключается в подтверждении биологического действия и клинической активности препарата, поэтому он может сравниваться в ряде случаев с плацебо (если такой дизайн допустим по этическим соображениям). В рамках же клинических исследований IV фазы с изучаемым препаратом сравниваются и другие альтернативные средства лечения рассматриваемого заболевания, а также возможные комбинированные схемы лечения.

Третьей целью IV фазы является проверка предположений и вопросов, которые не могут быть изучены до регистрации препарата из-за малого количества пациентов и ограниченного времени до подачи заявки на регистрацию.

ПРИБ. Ι-Ill фазы клинических исследований дают неполные данные по профилю безопасности препарата. Частые или ожидаемые HP в них хорошо документируются, а редкие, очень редкие или непредвиденные HP могут быть выявлены только при лечении большого количества пациентов. Простое биноминальное распределение гласит, что если N больных получили лечение и какой-либо HP не обнаружено, то частота этой HP меньше 3/N с вероятностью 95%. Поэтому для исключения с разумной достоверностью того, что какая-то HP происходит с частотой 1/1000, лечение должны получить 3000 больных. К моменту регистрации нового препарата даже такое количество больных может не набираться. Исключение же еще более редких HP до регистрации невозможно. Клинические исследования IV фазы предоставляют существенно лучшие условия для изучения безопасности нового ЛП. Такие исследования дают более точные данные о безопасности, чем любой метод регистрации спонтанных сообщений о HP (сигналы, описание клинических случаев, скрининг литературы и т.д.), поскольку они имеют соответствующий контроль и тщательно мониторируются. В частности, при расчете истинной частоты той или иной HP на лекарство числитель (количество больных, получивших лечение) бывает точно известен в проспективном исследовании, но неизвестен или приблизительно известен в других ситуациях (например, если аппроксимируется количество реализованных доз препарата).

Рандомизация. Самым важным аспектом клинических исследований IV фазы является то, что они должны проводиться по строгим принципам статистического анализа. Это не означает автоматически, что они должны быть рандомизированными, но вопрос о рандомизации следует серьезно рассмотреть во всех случаях, когда она этически оправдана. Публикация их результатов может оказать существенное влияние на медицинскую практику. Наоборот, нерандомизированные исследования, даже очень сложные, редко дают надежный ответ. Тем не менее на практике проводится большое количество нерандомизированных клинических исследований IV фазы для того, чтобы не повлиять на выбор врача при назначении терапии. Иногда пострегистрационные исследования организуются с единственной целью - дать возможность врачам получить опыт применения препарата. Это маркетинговые исследования, то есть направленные на получение информации о рынке, а также на изучение поведения и представлений потребителей и заинтересованных лиц на таком рынке. Маркетинговая цель не должна использоваться при проведении пострегистрационных исследований IV фазы. Необходимо четко различать исследования, направленные в основном на оценку эффективности, и исследования, направленные исключительно на контроль безопасности. Рандомизация может проводиться при обоих типах исследований, но в последнем случае ее роль несколько меньше. Клинические исследования IV фазы могут быть представлены обычными рандомизированными клиническими исследованиями (РКИ), прагматическими РКИ или БУРИ. Прагматические РКИ, как и обычные РКИ, характеризуются сравнительно небольшой (не эпидемиологической) выборкой в несколько сотен пациентов, но вместо действенности предпринимается попытка оценить эффективность. Для этого условия терапии в прагматических РКИ приближаются к реальной практике (например, отсутствует требование обязательной приверженности лечению). БУРИ относятся к фармакоэпидемиологическим дизайнам и характеризуются огромными выборками (десятки и сотни тысяч пациентов).

Большое количество субъектов. Одной из целей клинических исследований IV фазы является изучение эффективности препарата, применяемого в реальной клинической практике. Это означает, что количество субъектов таких исследований должно быть достаточно большим, чтобы дать ответы на интересующие вопросы с разумной определенностью. В действительности эффективность новых препаратов в клинических исследованиях IV фазы может быть ниже, чем в III фазе, из-за того, что в IV фазе могут участвовать больные, менее чувствительные к препарату, условия лечения больных могут контролироваться менее строго, могут участвовать менее опытные исследователи и т.д. Объем выборки в клинических исследованиях IV фазы должен учитывать все эти аспекты. Зачастую необходимое количество больных для ответа на поставленный вопрос трудно найти в одной стране с имеющимся количеством исследователей или с имеющимся бюджетом исследования. Такая ситуация может потребовать упрощения некоторых аспектов исследования, но она никогда не должна быть причиной выбора неоптимальной схемы исследования. Для объединения результатов нескольких исследований, каждое из которых по отдельности слишком мало для получения ответа на интересующий вопрос, может проводиться метаанализ. Иногда крупномасштабное исследование трудно провести по практическим (а не по научным) соображениям; в этом случае лучше всего будет провести несколько мелких исследований того же вопроса и запланировать метаанализ получаемых результатов.

Широкие критерии включения. Одной из основных целей клинических исследований IV фазы является изучение эффективности препарата в широкой популяции пациентов. Это означает, что критерии включения больных в такие исследования более свободные, чем в III фазе. Как правило, строгие критерии пригодны для клинических исследований III фазы, а широкие критерии - для IV фазы. Из клинических исследований IV фазы не следует исключать никаких пациентов, кроме случаев появления проблем с безопасностью препарата, случаев неэффективности или недостаточной эффективности препарата.

Активный контроль и исследования эквивалентности. При проведении исследований новые препараты необходимо сравнивать с имеющимися на рынке для лечения данного заболевания, если другие средства лечения уже существуют. Однако задача заключается далеко не всегда в том, чтобы показать, что препарат превосходит препарат сравнения, а в том, чтобы доказать, что новое лечение не хуже имеющегося. Поэтому большое значение имеют клинические исследования IV фазы с активным контролем. Когда в исследованиях используется активный контроль, иногда можно доказать, что новый препарат сопоставим по эффективности с ЛП с ранее доказанной эффективностью, и в этом случае исследования называются исследованиями эквивалентности (или эквивалентности с активным контролем). В действительности же большинство таких исследований являются исследованиями не меньшей эффективности (англ, non-inferiority study), поскольку в них обосновывается не меньшая по сравнению с контролем эффективность нового ЛП на заранее установленную величину, называемую границей. Исследования эквивалентности и не меньшей эффективности являются рутинной практикой оценки воспроизведенных ЛС (дженериков). Однако такие исследования возможны и при сравнении нового препарата со стандартной терапией, когда различий в эффекте не ожидается, но новый препарат может иметь лучшие показатели безопасности, быть более практичным в применении или более дешевым и поэтому может заменить стандартные препараты в повседневной клинической практике. Однако подобные исследования следует проводить с осторожностью, поскольку такая сопоставимость подтверждает эффективность исследуемого ЛП, только если активный контполь эНкЬективен в условиях исслелования. иначе можно подтвердить сопоставимость двух неэффективных сравниваемых ЛП.

Чрезвычайная ситуация (ЧС) в клинических исследованиях, связанная с развитием непредвиденных HP и серьезных нежелательных явлений, - это угроза общественному здоровью. Системы фармаконадзора держателей РУ должны быть готовы к ЧС. Необходимо разработать планы готовности к ЧС, связанным с возникновением непредвиденных HP и серьезных нежелательных явлений. ЧС, связанная с безопасностью ЛП, к которому фармкомпании и контрактные исследовательские организации не всегда готовы, имеет пять основных составляющих: начало, развитие, усугубление, борьбу и последствия. Обычно в фармацевтических компаниях и контрактных исследовательских организациях в самом начале ЧС проблемы, связанные с безопасностью ЛП, рассматривают проектный менеджер, УЛФ, менеджер по препарату и специалист из регуляторной группы. Они же делают соответствующее заключение и в случае необходимости поднимают тревогу. После этого на многих уровнях организации должны быть приняты быстрые решения, не относящиеся к медицинской сфере. Различные представители высшего менеджмента, медицинские руководители, отдел связей с общественностью должны координировать свои действия. Системы фармаконадзора держателей РУ и уполномоченного органа должны быть адаптированы к экстренным ситуациям в общественном здравоохранении. По мере необходимости должны быть разработаны планы готовности. Экстренная ситуация в общественном здравоохранении представляет угрозу общественному здоровью, признанную ВОЗ либо уполномоченным органом ЕАЭС. Требования фармаконадзора к экстренным ситуациям в общественном здравоохранении определяет уполномоченный орган. О требованиях фармаконадзора сообщают держателям РУ и общественности. Уполномоченный орган публикует уведомления об экстренных ситуациях на своем веб-сайте.

Вне зависимости от специфичности ЧС для ее решения должны быть применены определенные общие принципы. Необходимо предвидеть, определить ее и реорганизовать ресурсы компании для наиболее эффективного ее преодоления.

Предвидение ЧС. Необходимо организовать мониторинг безопасности ЛП (фармаконадзор) путем идентификации потенциальных рисков (препаратов, которые могут вызвать серьезные нежелательные явления, и их типа), а также отслеживание их через такие индикаторы, как степень тяжести, частота их появления или определение предшествующих признаков (даже незначительных). Очень важно учитывать регулирующую ситуацию во всех странах, где зарегистрированы ЛС компании или проводятся клинические исследования. Предвидение кризиса должно заключаться в изыскании средств борьбы с ним - письменного опробованного экстренного плана действий. Для этого должны быть заранее подготовлены организационные процедуры и создана группа по преодолению ЧС, которую обучают быстрому реагированию на потенциальный риск, знакомят со средствами борьбы с ЧС и их использованием. Такой план нуждается в регулярной апробации. Проведение «репетиций» по принимаемым мерам дает возможность проверить, насколько возможно вмешательство в процесс, причем оно не должно быть теоретическим и должно полностью соответствовать запланированной схеме действий, описанных в СОП.

Изолирование ЧС. Для того чтобы предотвратить стагнацию компании, необходимо четко понимать, что вовлечено в ЧС, различать коммуникационное и техническое управление ЧС для обеспечения защиты лиц, разрабатывающих и применяющих на практике технические решения ЧС. Кроме того, должны быть приложены усилия, чтобы не допустить постоянного нахождения руководства, несмотря на прямое участие в процессе борьбы с ЧС, на «линии фронта».

Реорганизация обязанностей с целью преодоления ЧС. В условиях ЧС требуется перераспределение обязанностей и, возможно, создание новых планов действий путем централизации решений и коммуникации. При необходимости требуется поиск новых средств для предотвращения потока проблем, связанных с логистикой (оборудование, бюджет, привлечение помощи извне и т.д.).

Эффективная связь с общественностью. Эффективность коммуникации в определенной мере обеспечивает успех разрешения ЧС. Допускается распространение только правдивой информации во избежание противоречий, которые могут разрушить репутацию фирмы, приобретенную перед ЧС.

А. Т Бурбелло, В.В. Афанасьев, А.С. Федоренко, С.В. Бабак

Любое вещество в различных ситуациях может быть лекарством или ядом. Одна из причин токсических эффектов при использовании ЛС - передозировка. Большинство ЛС (на первый взгляд, безвредных) при введении в организм в определенной ситуации могут вызывать токсикоз или другие HP. Часто под передозировкой понимают случайное или сознательное превышение максимально переносимых доз (прием дозы выше указанной), влекущее за собой нарушение жизнедеятельности организма. Передозировка ЛС - острая клиническая ситуация, представляет реальную угрозу для здоровья и жизни пациента. Различают передозировки, возникающие при остром воздействии ЛП (отравления, которые рассматриваются в руководствах по неотложной токсикологии), и передозировки, возникающие при фармакотерапии различных заболеваний. Уровень передозировки - условная ориентировочная величина, поскольку достижение токсических концентраций ЛС в организме может зависеть от ряда факторов: избыточного количества вещества, нарушения его метаболизма (например, при патологии печени) или замедленного выведения (при некоторых заболеваниях почек). При патологии органов, участвующих в процессах инактивации и выведения ЛС, в организме повышается их содержание, и развиваются серьезные негативные изменения. В этом случае говорят об относительной передозировке. Возникновение опасной ситуации наиболее вероятно при приеме вызывающих зависимость у пациентов ЛС - антидепрессантов, психотропных средств, наркотических веществ, используемых для лечения психических больных. Психотропные средства потенциально опасны, необходимо учитывать также, что принимающие их больные часто склонны к суицидальным действиям. Если при передозировке не оказать своевременную помощь пациенту, возможен летальный исход. Летальная доза, то есть доза, приводящая к смертельному исходу, для каждого организма индивидуальна (ее рассчитывают, исходя из показателей токсичности вещества и массы тела).

Передозировка ЛС может быть вызвана как применением отдельных ЛС, так и после назначения их комбинаций (взаимодействие - лекарственная совместимость). При наличии факторов риска (сопутствующих заболеваний), способствующих проявлению отрицательного действия ЛС, при наличии измененной чувствительности организма к тому или иному ЛС симптомы передозировки могут проявляться и при монотерапии.

Для большинства ЛС определяют не только лечебные или терапевтические дозы, но и минимально токсические и минимально смертельные (летальные) дозы. В лечебной практике обычно используют дозы ЛС в диапазоне от минимально действующей до минимально токсической. Этот диапазон называют широтой терапевтического действия данного лекарственного вещества, или терапевтическим индексом (соотношение токсического и терапевтического эффекта). Терапевтический индекс указывает границу между терапевтической и токсической дозой. Только при достаточной широте терапевтического действия лекарственное вещество может применяться с лечебной целью без особой опасности для больного. Большая терапевтическая широта является ценнейшим свойством ЛС; чем больше широта терапевтического действия, тем труднее его передозировать. Так, например, антибиотик пенициллин вызывает появление токсических симптомов при введении его в дозах, которые в десятки раз превышают обычные его терапевтические дозы (если у пациента нет гиперчувствительности), тогда как для тобрамицина - антибиотика из группы аминогликозидов - превышение дозы менее чем в 2 раза приводит к появлению симптомов передозировки (слуховым и вестибулярным нарушениям, нервно-мышечным блокадам вплоть до развития паралича дыхательной мускулатуры и другим нарушениям). К препаратам, небольшое превышение дозы которых может привести к проявлениям токсичности, относятся многие лекарства, в частности: непрямые АК - варфарин; СГ - дигоксин, дигитоксин; гипогликемические средства - инсулины, ПСМ; антиаритмические препараты - амиодарон и др.

Чувствительность к ЛС у людей сильно колеблется. Для обеспечения безопасности лекарственной терапии не следует превышать так называемые максимальные (высшие) допустимые дозы. Значения максимально допустимых доз для сильнодействующих и ядовитых ЛС приводятся в Государственной фармакопее СССР XI издания и Государственном реестре лекарственных средств. Высшие дозы ЛС назначаются пациенту только в особых, критических состояниях.

Причиной передозировки может быть не только превышение дозы, но и измененная чувствительность организма к тому или иному веществу - идиосинкразия. Отдельные пациенты проявляют очень высокую чувствительность к некоторым фармакологическим веществам. Патологические симптомы у таких пациентов развиваются при приеме сверхмалых доз этих веществ, не оказывающих на обычных людей никакого действия. Возникает идиосинкразия, как правило, в результате генетически обусловленных энзимопатий. Дефицит некоторых ферментов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глутатионредуктазы) может вызвать токсические симптомы у пациентов при приеме ряда ЛП (например, гемолиз при использовании примахина, сульфаниламидов, доксорубицина, фуразолидона). Генетически детерминированное снижение активности N-ацетилтрансферазы может приводить к замедлению ацетилирования (медленные ацетиляторы), возможному усилению ответа на лечение и повышению риска токсичности (например, изониазида, апрессина^℘, прокаинамида). Снижение способности к гидроксилированию CYP (слабые окислители) также может привести к увеличению риска токсических проявлений при использовании многих ЛП (каптоприла, кодеина, метопролола, пеницилламина). Чувствительность детей и взрослых к лекарственным веществам различна. Например, дети более чувствительны к психотропным средствам и менее чувствительны к СГ.

Решающее значение для интенсивности фармакологического эффекта имеет не абсолютная величина принятой дозы ЛС, а его концентрация, создаваемая в тканях. В ряде случаев передозировка ЛС обусловлена их фармакокинетическими особенностями.

Биоусвояемость ЛП во многом зависит от моторики ЖКТ. Изменение моторики ЖКТ влияет на скорость прохождения ЛС по пищеварительному тракту и время контакта ЛС с рецепторами-переносчиками, что может как увеличивать, так и уменьшать их всасывание. Повышение моторики желудка ускоряет переход его содержимого в кишечник, где происходит наиболее интенсивное всасывание некоторых ЛС. Использование комбинаций с прокинетиками за счет более быстрого перехода ЛС из желудка в кишечник может приводить к увеличению количественного поступления ЛС из тонкого кишечника в кровь, быстрому развитию терапевтического эффекта, но в то же время к увеличению частоты возникновения HP и риску передозировки. Моторику верхнего отдела ЖКТ усиливают прокинетики (домперидон, метоклопрамид). Так, метоклопрамид за счет ускорения опорожнения желудка, ускорения продвижения содержимого по тонкой кишке (не вызывая диарею) усиливает всасывание ацетилсалициловой кислоты, парацетамола, этанола, леводопы, тетрациклина, ампициллина. При совместном применении метоклопрамида с иммунодепрессантом циклоспорином возрастает риск развития таких НЛР, как нефро-, гепато- и гематотоксичность. Увеличение токсичности циклоспорина обусловлено тем, что метоклопрамид ускоряет опорожнение желудка, в результате чего возрастает поступление циклоспорина из кишечника в кровь и увеличивается его концентрация в плазме на 30%.

Для ряда других ЛС имеют значение задержка опорожнения желудка и замедление перистальтики кишечника. При таких состояниях происходит замедление прохождения ЛП через ЖКТ, что, в свою очередь, приводит к увеличению всасывания и биодоступности, повышению их концентрации в крови. Вследствие этого происходят передозировка, усиление терапевтического эффекта, развитие HP. Например, усиление ульцерогенного действия при одновременном применении холинолитиков и НПВС, развитие гликозидной интоксикации на фоне применения трициклических антидепрессантов.

Для проявления передозировки и развития HP имеет значение микрофлора кишечника. Так, 40% дигоксина метаболизируется до неактивных метаболитов с помощью представителя нормальной микрофлоры кишечника Eubacterium lentum. Эритромицин подавляет рост данного микроорганизма, поэтому при его сочетании с дигоксином возможно повышение концентрации дигоксина в крови и развитие симптомов передозировки, HP вплоть до гликозидной интоксикации.

Особое внимание в настоящее время уделяется взаимодействию ЛС на уровне белков-переносчиков. Наиболее изученным в настоящее время является белок-переносчик гликопротеин-Р (Р-gр). Гликопротеин-Р осуществляет выброс во внеклеточное пространство различных ксенобиотиков, в том числе и ЛС, с участием энергии АТФ. Гликопротеин-Р играет главную защитную роль в секреции ксенобиотиков и различных метаболитов в просвет кишечника, в желчь, мочу и главную роль в защите головного мозга от чрезмерного накопления токсических лекарств и метаболитов. Основные функции гликопротеина-Р - препятствие поступлению ксенобиотиков в организм, а при их попадании - скорейшее выведение. Таким образом, гликопротеин-Р представляет собой адаптационный механизм, возникший в процессе эволюции для защиты организма человека от ксенобиотиков. Гликопротеин-Р играет значимую роль в транспорте и эффлюксе широкого диапазона ЛП в различных тканях. Совместное применение субстрата с ингибитором или индуктором гликопротеина-Р, соответственно, может изменить концентрацию субстрата в организме человека. При сочетании субстрата и ингибитора гликопротеина-Р выведение субстрата замедляется, что приводит к повышению его концентрации и, как следствие, развитию симптомов передозировки, при сочетании субстрата и индуктора скорость выведения субстрата возрастает, его концентрация уменьшается, что приводит к ослаблению или отсутствию эффекта. Понимание принципов взаимодействия субстратов, индукторов и ингибиторов гликопротеина-Р позволяет предотвратить возникновение HP, в том числе передозировки, и подобрать более рациональную фармакотерапию (табл. 2.3.2).

Концентрация ЛС в тканях зависит от скорости выведения, которая различна у здоровых индивидуумов, особенно она изменяется при патологии печени и почек.

Болезни печени часто служат причиной снижения элиминации ЛП и появления симптомов передозировки. Особенно это важно при применении ЛП с низким коэффициентом соотношения токсической и терапевтической доз и ЛС, подвергаемых элиминации при первичном прохождении через печень. Элиминация ЛС при первичном прохождении печени снижается при применении средств, блокирующих микросомальные ферменты печени, ЛП, уменьшающих печеночный кровоток, а также при циррозе печени. При этих состояниях повышается концентрация ЛС в плазме крови, развиваются передозировка и HP. Например: при одновременном применении метопролола и пароксетина, блокатора микросомальных ферментов, концентрация метопролола в плазме крови повышается и ЧСС значительно уменьшается, что, соответственно, требует коррекции дозы метопролола. Кроме того, известно, что β-адреноблокаторы (в большей степени пропранолол) снижают печеночный кровоток, приводя тем самым к угнетению метаболизма ЛС, обладающих высокой степенью печеночного метаболизма (например, молсидомина, рисперидона, флуоксетина и своего в том числе), и повышению их концентрации в плазме крови (передозировке).

Нарушение функции печени отражается на выделении ЛП из организма. При тяжелом гепатите или циррозе, при печеночно-клеточной дисфункции снижается клиренс ЛП, для которых обезвреживание в печени является основным путем элиминации, например фенитоина, варфарина, теофиллина и др. При портальной гипертензии вследствие портально-системного шунтирования снижается клиренс ЛП, например морфина, пропранолола, лабеталола. При сердечной недостаточности вследствие снижения печеночного кровотока снижается печеночный клиренс лидокаина, морфина. Снижение синтеза белков (альбумина) печенью может привести к снижению связывания препаратов с белками, увеличению их свободной концентрации, усилению терапевтического действия и появлению симптомов передозировки (это важно для таких препаратов, как фенитоин, варфарин, фенилбутазон натрия^℘)- Препараты, обладающие гепатотоксическим действием, могут вызвать снижение клиренса других препаратов за счет повреждения паренхимы печени.

Особое внимание следует обратить на конкуренцию ЛС за связь с белками крови. При введении двух и более ЛП они конкурируют друг с другом за места связывания с рецепторами белков. ЛП, обладающий большим сродством к рецепторам белков, вытесняет другие ЛП из связи с белком. Такое взаимодействие имеет практическое значение только для тех ЛС, которые связываются с белками крови более чем на 80%. Так, например, вальпроат натрия и салицилаты занимают одни и те же места связывания в молекуле альбумина, но сродство салицилатов выше, и они вытесняют вальпроат натрия из мест связи. При одновременном применении вальпроата натрия и ацетилсалициловой кислоты концентрация свободной фракции вальпроата натрия увеличивается, и у пациента появляются головная боль, головокружение, диплопия, дрожание рук, когнитивные нарушения и другие проявления относительной передозировки вальпроата натрия. Подобным образом варфарин вытесняется из связи с белками НПВС, его антикоагулянтный эффект усиливается, и повышается риск кровотечения.

Связывание ЛС с белками плазмы носит обратимый характер, связь может разрушаться при выведении свободной фракции ЛС или же при взаимодействии нескольких ЛП с различной степенью сродства и связью с белками. ЛС с более высоким сродством и связью с белками будет вытеснять ЛП с меньшим сродством к белкам, тем самым увеличивая свободную фракцию второго ЛП. Так, уменьшение сродства с белками с 98 до 96% приводит к двукратному увеличению концентрации в крови свободной формы ЛП и, как следствие, к явлениям передозировки и HP. Например: при сочетании НПВС (индометацина, связь с белками - 99,7%) и перорального АК варфарина (связь с белками - 97-99%) происходит вытеснение варфарина из комплекса с белками, увеличение его свободной фракции (передозировка) и значительное повышение риска кровотечений. С другой стороны, при сочетании варфарина с пероральными противодиабетическими ЛП (глибенкламидом, связь с белками составляет 95-97%) происходит обратное: вытесняется глибенкламид, увеличивается его свободная фракция и повышается риск гипогликемии (передозировка глибенкламида). Таким образом, при оценке взаимодействия ЛС имеет значение не только процент связи с белками крови, но также их сродство к белкам крови и сила связи. Чем выше у ЛС сродство к белкам и прочность связи, тем в большей степени он способен вытеснять другое ЛС из комплекса с белками. Кроме того, ЛС обладают избирательностью связывания с определенными белковыми центрами и в определенных тканях. Например: индометацин будет замещаться салициловой кислотой (у них одни центры связывания), но не фенилбутазоном; концентрация дигоксина после введения амиодарона, спиронолактона значительно увеличивается за счет вытеснения дигоксина из мест связывания (передозировка дигоксина).

Для проявления симптомов передозировки большое значение имеет объем распределения ЛС. Объем распределения - это гипотетический объем жидкости, необходимый для равномерного распределения всей введенной дозы ЛС, в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови. Данные об объемах распределения свидетельствуют о том, что многие ЛС распределяются главным образом в тканях, а не в плазме. К ним относятся многие жирорастворимые средства, обладающие свойствами оснований: диазепам, пропранолол, дезипрамин и др. Высокие значения объема распределения свидетельствуют не только о том, что ЛС активно проникает во все биологические жидкости и ткани, но и о его способности к кумуляции. Объем распределения играет свою роль и во взаимодействии ЛС. Если ЛС имеет большой объем распределения (>35 л), то повышение концентрации его активной фракции в результате вытеснения из связи с белками плазмы нивелируется «уходом» ЛС в ткани. И, наоборот, для ЛС с маленьким объемом распределения (<35 л) вытеснение из связи с белками приведет к увеличению свободной фракции в плазме крови и передозировке. К ЛП с небольшим объемом распределения относятся, например, варфарин, фенитоин, пироксикам.

Для появления симптомов передозировки большое значение имеют процессы биотрансформации с участием ферментов - индукция или ингибирование. Известно, что наиболее клинически значимые лекарственные взаимодействия реализуются на уровне ферментов, участвующих в реакциях метаболизма I фазы, в основном на уровне CYP. CYP преимущественно обнаруживается в печени, но в настоящее время различные изоформы CYP выделены в тонком кишечнике, почках, легких, надпочечниках, плаценте и пр. Для проявления передозировки ингибирование ферментов имеет более важное значение, чем индукция, так как в результате ингибирования ферментов нарушается процесс инактивации ЛП, увеличивается его концентрация в крови и повышается риск токсического действия. Ингибирование ферментов ЛС происходит более избирательно, чем индукция. Одним из первых ЛП, у которых была обнаружена способность угнетать ферменты печени, был хлорамфеникол. Его взаимодействие с фенитоином приводило к значительным изменениям фармакокинетики фенитоина. Вследствие ингибирования фермента и угнетения метаболизма период полувыведения фенитоина увеличивался с 10,5 до 22 ч, а концентрация в плазме крови возрастала с 2 до 10 мкг/мл. Фенитоин имеет узкий терапевтический диапазон, и увеличение концентрации вызывает неврологические нарушения (передозировку).

Таким образом, передозировка ЛС не всегда бывает связана с применением большой дозы, в некоторых случаях она может быть обусловлена неудачным сочетанием ЛС - лекарственной несовместимостью. В случае фармакологической несовместимости комбинированное применение ЛС часто проявляется токсическими эффектами [например, введение эпинефрина (Адреналина*) на фоне фторотана приводит к поражению сердца и аритмии].

Усиление токсических свойств и передозировка тех или иных ЛС может возникать на любом этапе фармакокинетики: абсорбции, распределения, метаболизма, выведения. Например: сульфаниламиды, фенилбутазон вытесняют варфарин из связи с белками - увеличивается свободная фракция варфарина - повышается риск развития кровотечения. При одновременном назначении ЛС с ЛП, которые могут ингибировать метаболизм других ЛС (это, например, аллопуринол, хлорамфеникол, метронидазол, фторхинолоны) замедляется разрушение ЛП, их выведение, и развиваются симптомы передозировки. Пароксетин блокирует CYP - замедляются метаболизм и выведение метопролола, создаются условия для передозировки метопролола.

Следует отличать явления передозировки и токсического действия ЛС, которое проявляется вне зависимости от концентрации веществ в крови. Например: при совместном применении петлевых диуретиков и аминогликозидов усиливается ототоксическое и нефротоксическое действие аминогликозидов. Усиление токсичности ЛП может наблюдаться и при прямом фармакодинамическом взаимодействии (например, ЛП кальция и СГ - резкое усиление токсических свойств СГ; при употреблении алкоголя на фоне дисульфирама или метронидазола появляются клинические симптомы отравления алкоголем за счет накопления уксусного альдегида).

Изменение концентрации ЛС и появление симптомов передозировки может быть обусловлено нарушением выделительной функции почек, особенно если основной путь выведения - через почки. При почечной недостаточности будут аккумулироваться и проявлять токсичность ЛП или их активные метаболиты, которые выделяются путем клубочковой фильтрации или канальцевой секреции. Кроме того, при тяжелой почечной недостаточности снижается связывание ЛП с белками, ухудшается почечная перфузия, что приводит к снижению почечного выведения ЛС, например прокаинамида.

Некоторые ЛС могут снижать СКФ, что приводит к снижению фильтрационного давления (за счет уменьшения внутрисосудистого объема, или снижения АД, или же изменения сосудистого тонуса почечных артерий). Данный вид лекарственного взаимодействия имеет большое значение для ЛС, выделяющихся путем пассивной диффузии. Например, фуросемид может ограничить пассивную фильтрацию аминогликозидов, что приводит к повышению их концентрации в крови, увеличивая тем самым риск развития характерных нежелательных эффектов (нефро-, ототоксичности, влияния на нейромышечную проводимость). В это же самое время аминогликозиды (и другие нефротоксичные ЛП) могут уменьшать количество функционирующих нефронов и снижать СКФ, что приводит к накоплению в организме других ЛП, например дигоксина (увеличивается риск гликозидной интоксикации).

Таким образом, усиление токсичности и явления передозировки могут развиваться как за счет превышения дозы, генетически обусловленных нарушений процессов метаболизма и выведения, так и при неправильно подобранном сочетании ЛС. Особенно опасно взаимодействие ЛС с малой широтой терапевтического действия (СС АК, пероральные противодиабетические средства, антиаритмические и противоэпилептические средства). Контроль за пациентами, принимающими такие ЛП, должен быть более тщательным, особенно при комбинациях с другими ЛП. Необходимо помнить об опасных комбинациях ЛС с малой широтой терапевтического действия, и по возможности рекомендуется от таких комбинаций отказываться.

При обсуждении явлений передозировки и взаимодействия ЛС не следует забывать и о фармакодинамическом взаимодействии, в частности синергизме и антагонизме.

Синергизм, или однонаправленное действие, характеризуется более сильным фармакологическим эффектом комбинации ЛС, чем при действии каждого ЛС по отдельности.

Антагонизм - взаимодействие, приводящее к полному или частичному устранению фармакологических эффектов одного или нескольких ЛС. Существует положительный момент химического взаимодействия ЛП, когда одно из ЛС инактивирует другое или конкурирует с ним, - такие ЛС являются специфическими антидотами. Эффекты подобного взаимодействия с успехом используются для лечения отравлений и при передозировке (примеры: антихолинэстеразные средства - атропин, дабигатрана этексилат - идаруцизумаб и др.) (табл. 3).

Не следует забывать и о взаимодействии ЛС с различными БАД, так как множество пациентов сочетают применение ЛС, выписанных лечащим врачом, с различными БАД, травяными чаями, определенными пищевыми продуктами. Лечащий доктор часто остается в неведении по поводу этих компонентов, что в некоторых случаях затрудняет проведение фармакотерапии. По данным разных авторов, около 30% пациентов, длительно принимающих различные ЛС, дополнительно принимают фитопрепараты, и лишь 25% сообщают об этом лечащему врачу. Возможно, это связано с боязнью неодобрения фитопрепарата врачом, или, достаточно часто, данному факту не придается должного значения. Большинство пациентов не подозревают о возможных взаимодействиях синтетических ЛС и фитопрепаратов, и лечащие врачи также недооценивают данный вид взаимодействия. Причиной такой неосведомленности является неверное представление о растительных препаратах природного происхождения, которые заведомо считаются абсолютно безопасными, тогда как в ряде случаев при их взаимодействии наблюдаются изменения активности ЛС и даже передозировки (например: сок грейпфрута и амлодипин, фелодипин).

Расширение спектра знаний в вопросе взаимодействий позволит врачам более подробно проводить расспрос пациентов (и о ЛС, и о фитопрепаратах, БАД и пр.) - для предупреждения потенциально опасных взаимодействий. Информирование пациентов о возможных взаимодействиях ЛС и нелекарственных компонентов также увеличивает безопасность фармакотерапии. Для уменьшения частоты развития HP и передозировки необходимо вносить в инструкцию по применению ЛП данные о возможном влиянии фруктовых соков, БАД, травяных чаев и пр. на лечебные свойства ЛП.

Таким образом, причиной передозировки в общеклинической практике может быть отсутствие современной информации о фармакокинетическом и фармакодинамическом взаимодействии ЛС и возможном развитии передозировки и их токсического действия, а также отсутствие сведений о значении генетических особенностей пациента.

Необходимо проведение следующих мероприятий:

Стимуляция рвоты - оправданный способ при невозможности промыть желудок. Перед стимуляцией больному дают выпить максимальное количество воды (без добавления соды, соли, калия перманганата, горчицы и других добавок). Затем пальцем (или черенком ложки) раздражают заднюю стенку глотки и вызывают рвоту до «чистой воды». Спонтанная или вызванная рвота не исключает последующего промывания желудка. Провоцировать рвоту можно только у больных, находящихся в сознании, если достоверно известно, что принятое вещество не повреждает стенки желудка. Рвоту не стимулируют при отравлениях судорожными ядами и аритмогенными средствами всех лиц без исключения, а также при отравлениях ЛС любого типа пожилых людей.

Зондовое промывание желудка - обязательная процедура первой врачебной помощи при передозировках и отравлениях. Ее временно откладывают при делирии, судорожном синдроме, сердечной аритмии, декомпенсированной недостаточности кровообращения, а также при проведении мер по стабилизации состояния больного. Больным, находящимся в сопоре или коме, перед зондовым промыванием желудка проводят интубацию трахеи. При передозировках, вызывающих развитие холинергического синдрома, а также при брадикардии перед зондовым промыванием желудка назначают атропин. Предпочтительное положение больного - лежа на левом боку. Глубину введения зонда определяют по расстоянию от резцов до мечевидного отростка грудины или по выходу газа из зонда.

Повторное промывание проводят, если принятое вещество совершает энтерогепатический цикл и вновь поступает в желудок (алкалоиды, амитриптилин, морфин, фенилбутазон натрияР, резерпин, фосфороорганические соединения и другие препараты).

После промывания желудка часто назначают энтеросорбенты, выводящие из организма алкалоиды, токсины, гликозиды и другие вещества. Энтеросорбцию проводят повторно в отделении экстренной помощи, особенно в тех случаях, если вещество совершает энтерогепатический цикл [например, аминофиллин (Эуфиллин^♠), карбамазепин, ацетилсалициловая кислота, фенобарбитал, морфин и другие препараты].

Активированный уголь назначают из расчета 10 г угля на 1 г принятого вещества:

Противопоказаниями к проведению энтеросорбции могут быть:

Для эффективного удаления ЛС из кишечника назначают слабительные средства. Сразу после промывания желудка при отравлении жирорастворимыми веществами вводят сернокислую соль натрия или магния (например, 30 г магния сульфата, растворенного в 200 мл воды).

Назначение слабительных средств целесообразно, если перистальтика кишечника сохранена. При отсутствии перистальтики для ее восстановления вводят 1 мл 0,05% раствора неостигмина метилсульфата.

При сильной рвоте назначают противорвотные средства: метоклопрамид (из расчета 1 мг/кг, в/в), галоперидол [в дозе 5 мг в 20 мл 40% раствора декстрозы (Глюкозы^♠) в/в] или ондансетрон (в дозе 8 мг/кг).

Если токсическое вещество поступило в биосреды организма, стимулируют физиологические функции выделительных органов: почек, печени, органов дыхания, потовых желез.

В мероприятия по детоксикации входят гемодилюция и форсированный диурез. Если больной находится в сознании, ему назначают усиливающее диурез обильное питье. Повышенное выделение мочи начинается уже через 2-40 мин, достигает максимума через 2 ч и заканчивается через 3-4 ч после водной нагрузки. Параллельно проводят изоосмотическую гемодилюцию [400-800 мл 5% раствора декстрозы (Глюкозы^♠) или натрия хлорида раствора сложного [калия хлорида + кальция хлорида + натрия хлорида] (Раствора Рингера^♠)!, назначают антидотные средства и проводят симптоматическую терапию. Диурез <300-500 мл/ч, как и другие признаки гипергидратации, на фоне водной нагрузки свидетельствует о почечной недостаточности и служит противопоказанием для дальнейшего введения жидкости.

Форсированный диурез проводят при передозировке ЛС с высоким почечным клиренсом (например, этанола, изониазида, фенобарбитала, салицилатов, стрихнина). Объем вводимой жидкости при форсированном диурезе составляет не менее 3 л, а отток мочи - не менее 200 мл/ч. Форсированный диурез проводят при сохранении нормального АД, отсутствии признаков дегидратации, почечной, дыхательной и сердечной недостаточности. В зависимости от pH препарата диурез может быть кислотным или щелочным. Изменение pH вводимых инфузионных сред существенно увеличивает элиминацию веществ, вызвавших передозировку, и снижает количество их побочных эффектов. Форсированного кислотного диуреза добиваются путем добавления к первым 1000 мл инфузионного раствора 2 г аскорбиновой кислоты. Скорость введения полученного раствора составляет не менее 150-200 мл/ч.

Форсированный щелочной диурез вызывают совместным введением первой дозы (400 мл) раствора декстрозы (Глюкозы^♠) (или 0,9% раствора натрия хлорида) и 3% или 4% раствора натрия гидрокарбоната из расчета 2 мЭкв/кг (что составляет 280 мл 4% раствора натрия гидрокарбоната или 370 мл 3% раствора натрия гидрокарбоната для больного с массой тела 70 кг). Скорость введения полученного раствора составляет не менее 150-200 мл/ч.

Алкалинизация (ощелачивание) плазмы и мочи повышает эффективность очищения организма от токсических веществ в силу ряда причин:

Основные способы экстракорпоральной детоксикации - гемосорбция и плазмаферез, наиболее эффективные мероприятия по детоксикации, однако для их проведения необходимы специальное оборудование и обученный персонал. В последнее время в качестве метода внепочечного очищения организма от токсических веществ успешно используют гемодиализ, перитонеальный диализ. Экстракорпоральные методы детоксикации показаны при передозировке ЛС с небольшим объемом распределения.

Специфическое лечение традиционно занимает видное место в комплексе терапевтических мероприятий при интоксикациях. В настоящее время известно большое количество антидотных препаратов с различным механизмом обезвреживающего действия (табл. 2.3.4).

Выделяют следующие группы антидотов.

Имеющиеся в настоящее время нормативные акты по применению антидотов в основном направлены на решение вопросов ЧС - приказ Минздрава России от 26.08.2013 № 598 «Об утверждении положения о резерве медицинских ресурсов Министерства здравоохранения Российской Федерации для ликвидации медико-санитарных последствий ЧС, его номенклатуры и объема», при этом отдельно вопрос применения истинных антидотов не выделен.

Приказ Минздрава России от 07.08.2013 № 549н «Об утверждении требований к комплектации ЛП и медицинскими изделиями укладок и наборов для оказания скорой медицинской помощи» определил перечень лекарств, в которых упоминаются и антидоты. Однако наиболее подробную информацию по применению антидотов можно получить из информационного письма Минздрава России (14-3/10/2-1528 от 11.03.2014) «О направлении материалов по применению средств антидотной терапии при оказании специализированной медицинской помощи».

Наряду с методами специфической терапии важна патогенетическая терапия, направленная на восстановление нарушенных токсическим веществом процессов жизнедеятельности организма, и симптоматическая терапия, направленная на устранение отдельных симптомов, восстановление и поддержание внутренней среды организма, ь последние годы при лечении передозировок применяют так называемые сопутствующие препараты с общим названием «цитопротекторы» (см. табл. 2.3.3). При острых передозировках они позволяют снизить частоту респираторных, сердечнососудистых, почечных и печеночных осложнений, сократить пребывание больных в стационаре и ОРИТ.

При подозрении на криминальное отравление токсикологический анамнез следует собирать с максимальными подробностями.

Необходимо зарегистрировать время осмотра, время сбора анамнеза и показания свидетелей (родственников, санитарок, соседей по палате).

А. Т Бурбелло, В. В. Афанасьев, А. С. Федоренко, С. В. Бабак

Сердечно-сосудистые средства

ИАПФ - периндоприл, рамиприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл, эналаприл и др.

Передозировка ИАПФ проявляется действием на ССС, обмен ионов калия и функцию почек. Все ЛП группы провоцируют развитие кашля, особенно тяжелого - у курильщиков, который зачастую препятствует дальнейшему лечению. Следует помнить, что только каптоприл и лизиноприл являются первично активными ЛП, все остальные средства становятся активными после первичного прохождения через печень (этап биотрансформации), поэтому клинические проявления интоксикации могут быть отсрочены во времени.

Факторы риска: токсическое действие ЛП не зависит от дозы, в большей мере связано с сопутствующими заболеваниями (почек, печени, бронхиальной астмой, бронхообструктивным синдромом, ССС), совместным приемом с другими ЛП (табл. 1).