Гистологическая картина, характерная для заболевания, которое мы сейчас знаем под названием НБ, впервые была описана выдающимся немецким патологом Рудольфом Вирховым (Rudolf Virchow) в 1864 г. [1]. Однако на протяжении длительного времени, данное заболевание не выделялось как отдельная нозологическая единица. Термин «нейробластома» впервые был предложен американским патологом из Общего госпиталя Массачусетса Джеймсом Хомер Райтом (James Homer Wright) в 1910 г. В своей статье, опубликованной в Журнале экспериментальной медицины, Wright J. H. обобщил патогистологическую картину 12 ранее описанных случаев поражения надпочечников у детей, большинство из которых характеризовалось наличием метастатического поражения печени или костей скелета [2]. Он исключил ранее установленные диагнозы саркомы, круглоклеточной саркомы и лимфосаркомы и подчеркнул, что все случаи имели одинаковую гистологическую картину, характеризующуюся наличием клеток, формирующих розетки, и сходных по гистологической картине со структурами фетального надпочечника. Данный факт послужил основанием для предложенного термина «нейробластома». Следует отметить, что описанные розетки до настоящего времени имеют важное диагностическое значение и носят название розеток Хомера-Райта. Важным явилось то, что в своей работе Wright J. H. ссылался на две другие публикации, описывающие пациентов с опухолями надпочечника и определенным, но различающимся, характером распределения метастазов. В первой работе, опубликованной в 1901 г. Уильямом Пеппер (William Pepper), врач из Филадельфии, представил описание 6 пациентов с опухолями надпочечника и массивным метастатическим поражением печени [3]. В другой, вышедшей в печать в 1907 г. статье, Роберт Грив Хатчисон (Robert Grieve Hutchison) обобщил клиническую картину пациентов с аналогичными опухолями надпочечника, но с поражением орбиты и костей черепа [4]. Данные публикации явились первым отражением в научной литературе многообразия клинических проявлений при НБ, и, как мы теперь знаем, описывали 4S и 4 стадии заболевания, которые до настоящего времени иногда обозначаются как синдром Пеппера и синдром Хатчисона. Позднее в 1927 г. был описан феномен спонтанного созревания («дозревания») НБ в ГН, что явилось отражением еще более сложного естественного течения заболевания у ряда пациентов.

Последующие годы были посвящены накоплению клинического материала о пациентах с НБ и разработке подходов к терапии. Наиболее значимый вклад в разработке тактики лечения НБ был сделан специалистами Детского госпиталя Бостона и Мемориального госпиталя в Нью-Йорке (США) [5,6]. В двух публикациях, обобщающих опыт лечения, более 400 пациентов с НБ, уже в то время, были подчеркнуты клинические особенности, оказывающие значительное влияние на течение и прогноз заболевания, включающие возможность быстрой фульминантной прогрессии и, наоборот, длительного индолентного течения, спонтанную регрессию у пациентов раннего возраста и различную локализацию метастатических очагов в зависимости от возраста.

Лечение пациентов с НБ в середине XX века складывалось из проведения хирургического вмешательства у пациентов с резектабельной опухолью и в ряде случаев использования ЛТ, получившей широкое распространение при других видах злокачественных новообразований (ЗНО). Внедрение цитостатических препаратов в лечение онкологических заболеваний у детей в 50–60 гг. прошлого века не обошло стороной и НБ. Одними из первых препаратов, которые начали применяться у пациентов с данным диагнозом, были циклофосфамид и винкристин.

Важнейшим событием в разработке дифференцированного подхода к лечению пациентов с НБ явилось внедрение в 1971 г. группой исследователей из Детского госпиталя Филадельфии под руководством Одри Эванс (Audrey Evans) системы оценки распространенности опухолевого процесса (система стадирования Эванс), включающей в себя 5 стадий заболевания (локализованные – 1–3 стадии, и две метастатические формы – 4S и 4) [7]. В этом же году данными авторами была детально описана 4S стадия НБ, представляющая собой уникальную метастатическую форму заболевания, характеризующуюся высокой частотой спонтанной регрессии и значительно лучшими отдаленными результатами лечения, по сравнению с пациентами с классической 4 стадией.

Обобщая в 1972 г. накопленный опыт лечения пациентов с НБ, Evans A. E. отмечала, что часть пациентов с локализованными формами заболевания могли быть излечены без проведения дополнительной адъювантной терапии, а пациентам с остаточной опухолью рекомендовалось проведение ЛТ на ложе опухоли. Напротив, комбинация цитостатических препаратов винкристин/циклофосфамид в течение 12 мес. могла приводить к клиническому улучшению у части пациентов с метастатической формой НБ и костными метастазами. Следует отметить, что особое внимание было обращено автором на будущие иммунотерапевтические подходы в лечении НБ, учитывая доказательства существования антител к опухолевым клеткам.

В дальнейшем понимание того факта, что в основе онкологических заболеваний лежат генетические изменения в ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоте) опухолевых клеток [8], привело к началу широкого изучения молекулярно-генетических изменений при НБ. В 1977 г. Brodeur G. описал делеции короткого плеча 1 хромосомы у пациентов с НБ, как первого неслучайного цитогенетического маркера при данном виде новообразований [9]. Пять лет спустя, в 1983 г., Schwab M. с коллегами выявили амплификацию гена MYCN у пациентов с НБ [10]. С момента описания амплификации гена MYCN, как важнейшего прогностического фактора при НБ, дифференцированный терапевтический подход к ведению пациентов с НБ, стал основываться не только на клинических характеристиках, но и на молекулярно-генетических особенностях опухоли.

В 1984 г. Shimada H. обобщил морфологические особенности нейрогенных опухолей в разработанной классификации, продемонстрировав возможность ее использования для прогнозирования течения заболевания (система Shimada).

В 1988 г. была разработана международная система оценки распространенности процесса при НБ (International Neuroblastoma Staging System – INSS), которая в последующем была модифицирована в 1993 г. и в таком виде активно используется до настоящего времени [11].

Основываясь на накопленных знаниях протоколы терапии с конца XX века стали разделять пациентов на 3 группы риска: низкого (группа наблюдения), промежуточного и высокого. При этом указанное разделение используется до настоящего времени.

В 2008 г. сразу четырьмя исследовательскими группами была продемонстрирована роль гена ALK, как основного молекулярного события, ответственного за развитие семейных форм НБ, и онкогенного фактора при ряде спорадических случаев заболевания [12–15]. Важные данные о корреляции молекулярно-генетических характеристик метастатических форм НБ и возраста были получены исследователями из Мемориального онкологического центра Sloan-Kettering. Сheung N. K. c соавт. показали, что важным онкогенным механизмом у пациентов подросткового возраста и взрослых являются мутации гена ATRX, приводящие к активации механизма поддержания длины теломер [16].

В 2018 г. группой ученых под руководством Fischer M. (Университет Кельна, Германия) была разработана молекулярная классификация НБ, объясняющая клинически вариабельное течение заболевания механизмами поддержания длины теломер и их сочетанием с мутациями в компонентах сигнальных путей RAS-RAF-MEK и р53 [17].

Таким образом, постепенно в научном сообществе, занимающемся изучением и лечением пациентов с НБ, накапливалась информация о клинической презентации заболевания, особенностях локализации первичной опухоли и метастазов, подходах к гистологической классификации и выделение молекулярно-генетических особенностей НБ, что и легло в основу современных схем диагностики и терапии.

Нейробластома – злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток предшественников симпатической нервной системы. Нейробластома является самой частой экстракраниальной опухолью детского возраста, на долю которой приходится 8 % в структуре заболеваемости ЗНО у детей и до 10 % в структуре смертности, преимущественно за счет пациентов группы высокого риска, что подчеркивает важность изучения данной проблемы и необходимость разработки новых методов лечения для больных с метастатической формой заболевания [18].

Показатель заболеваемости НБ составляет 1,0 на 100 тыс. детского населения в год [19]. Пик заболеваемости приходится на детей первых двух лет жизни, при этом НБ является самой частым ЗНО у детей первого года жизни. 90 % всех случаев заболевания приходится на детей младше 10 лет. Показатель заболеваемости НБ у подростков и молодых взрослых составляет 0,02–0,04 на 100 тыс. населения соответствующего возраста. В литературе описаны единичные случаи заболевания и в более старшем возрасте с двумя возрастными пиками в 30 и 50 лет. При этом у взрослых пациентов НБ характеризуется особыми молекулярно-генетическими характеристиками опухоли, индолентным течением и неблагоприятным исходом.

При распределении по полу при НБ чаще болеют мальчики, но генетическая основа этого преобладания остается неизученной. В настоящее время четко не выделены факторы окружающей среды, влияющие на развитие заболевания.

В ряде случаев НБ можно выявить внутриутробно при проведении ультразвукового исследования (УЗИ) плода. Опухоль чаще выявляется на третьем триместре беременности при проведении УЗИ. При этом УЗИ может применяться не только для оценки динамики размеров опухоли во время динамического наблюдения, но и с его помощью можно оценивать двигательную активность плода, что крайне важно при распространении опухоли в позвоночный канал. Более сложные методы визуализации, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) плода могут быть зарезервированы при локализации опухоли в области шеи и грудной клетки, при подозрении на распространение ее в позвоночный канал. При этом методы, несущие лучевую нагрузку (компьютерная томография (КТ), радиоизотопные методы), не применяются для проведения дополнительной диагностики до рождения ребенка.

При пренатально-выявленной НБ первичная опухоль чаще располагается в области надпочечников (до 90 % от все случаев заболевания, рис. 1) и характеризуется низкой частотой встречаемости неблагоприятных цитогенетических маркеров и хорошим долгосрочным прогнозом.

В настоящее время выделены гены ALK и PHOX2B, ответственные за семейные случаи заболевания, на долю которых приходится 1–2 % от всех случаев НБ. Впервые семейный случай развития НБ был описан в 1945 г. Dodge H. J. и Benner M. C. [20]. В 1972 г. Knudson A. высказал предположение, что двухударная теория канцерогенеза, описанная им на примере ретинобластомы, могла быть применена и к НБ [8]. Анализ эпидемиологических данных позволил высказать предположение, что герминальные мутации должны были лежать в основе 20–25 % случаев НБ, а риск развития НБ у потомков или сиблинга мог составлять 6–8 % [8]. Последующие исследования показали, что частота встречаемости семейной агрегации случаев НБ значительно ниже. Показано, что семейные формы заболевания отличаются значительной гетерогенностью в пределах одной семьи и могут включать как пациентов с локализованными, так и метастатическими формами НБ, а также пациентов с ГН. Кроме того, опухоли, развившиеся в одной семье, могут различаться по статусу гена MYCN и по прогнозу заболевания [21]. Было продемонстрировано, что часть семейных случаев НБ может сочетаться с заболеваниями, в основе которых лежит нарушение миграции и дифференцировки клеток нервного гребня (нейрокристопатии) [22], такие как болезнь Гиршпрунга и врожденный синдром центральной гиповентиляции.

Помимо семейных форм заболевания повышенный риск развития НБ отмечен при целом ряде генетических синдромов. К данным синдромам относят синдромы, сопровождающиеся макросомией, такие как синдром Беквита-Видемана, синдром Сотоса (ген NSD1), синдром Уивера (ген EZH2), а также синдромы, в основе которых лежат герминальные мутации генов, вовлеченных в сигнальный путь RASRAF-MEK, включая нейрофиброматоз I типа (ген NF1), синдром Нунан (ген PTPN11) и синдром Костелло (ген HRAS) [23]. Последняя группа генетических синдромов в настоящее время обозначается как расопатии (RAS-pathies) и представляется наиболее интересной, поскольку в недавних исследованиях показано вовлечение сигнального пути RAS-RAF-MEK в патогенез НБ группы высокого риска [24].

Список генетических синдромов, ответственных за повышенный риск развития НБ представлен в таблице 1.

Кроме того, описана ассоциация НБ и врожденных пороков развития, наиболее часто с пороками сердца. У таких детей опухоль часто выявляется случайно при прохождении диспансерного обследования или обследования перед оперативным вмешательством [25].

Большинство случаев развития НБ – это спорадические события.

Наиболее частой анатомической локализацией первичной опухоли при НБ является область надпочечников (40 % при локализованных формах и 60 % при метастатическом заболевании) и забрюшинное пространство (30 %). В заднем средостении первичная опухоль встречается в 20 % от всех случаев заболевания. К более редким локализациям относят область шеи (1–2 %) и малого таза (1–2 %).

Необходимо отметить, что в 1 % случаев НБ может характеризоваться наличием отдаленных метастазов без выявления первичного очага. Чаще всего метастазы располагаются в костях скелета, костном мозге (КМ) и орбите. При подобной клинической презентации болезни возникают сложности в постановке диагноза, проводится дифференциальный диагноз между лейкозами и другими видами ЗНО, что зачастую приводит к позднему началу специфической терапии.

Нейробластома может дебютировать с клинической симптоматики, которая зависит от анатомического расположения первичной опухоли и ее размеров, локализации и распространенности метастатических очагов и наличия паранеопластических синдромов (ПНС). У 40 % пациентов отмечается локализованная форма заболевания. При расположении опухоли в области надпочечника и забрюшинном пространстве больные могут предъявлять жалобы на боли в животе, в ряде случаев выявляется увеличение размеров и асимметрия живота; при локализации опухоли в заднем средостении больного могут беспокоить кашель, одышка, однако, выявление опухоли может быть случайной находкой при проведении рентгенографии по поводу другого заболевания (например, ОРВИ). Локализация первичного очага в области шеи и задне-верхнего средостения может приводить к развитию синдрома Горнера (птоз – провисание верхнего века, миоз – уменьшение диаметра зрачкового отверстия и энофтальм – западение глазного яблока внутрь орбиты) на стороне поражения. Болевой синдром, запоры, нарушение мочеиспускания могут быть клиническими проявления НБ, локализованной в области малого таза.

Метастатическое распространение на момент дебюта заболевания выявляется более чем у половины пациентов с НБ, и, как правило, приводит к выраженной клинической симптоматике. Выделяют две метастатические формы НБ, которые различаются между собой по характеру и объему метастатического распространения, возрасту заболевших и прогнозу – 4 и 4S стадии. Клиническая картина в этих случаях может различаться.

Наиболее часто метастазы при НБ локализуются в КМ (70 %), костях скелета (50 %), отдаленных лимфатических узлах (30 %), печени (18 %) и орбите. Более редкая локализации метастазов в легких/плевре (до 10 %) при НБ, как правило характеризует неблагоприятный прогноз и требуют экспертной оценки данных визуализации, особенно если это единственная зона метастазирования [26]. Локализация метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) редко встречается в дебюте заболевания (0,6 %) и более характерна для пациентов группы высокого риска, развивших неблагоприятное событие (рецидив, прогрессия). Достаточно характерным является метастазирование в региональные лимфатические узлы.

У детей первого года жизни метастатические очаги чаще выявляются в печени, подкожно-жировой клетчатке, что входит в понятие 4S стадии, которая характеризуется более благоприятным отдаленным прогнозом, чем истинная метастатическая форма – 4 стадия. Для 4 стадии, напротив, типичным является массивное поражение КМ и костные метастазы.

Метастатическое распространение опухоли, как правило сопровождается клинической симптоматикой. При массивном метастатическом поражение печени при 4S стадии могут развиваться жизнеугрожающие состояния – абдоминальный компартмент синдром, который требует незамедлительного начала специфической терапии (ПХТ, ЛТ) и клинически проявляется увеличением в размерах живота за счет массивной гепатомегалии, снижением объема кормления и частыми срыгиваниями, отеками нижних конечностей, нарушением дыхания и мочеиспускания. Помимо клинических проявлений, отмечаются изменения в анализах крови (нарушение коагулограммы, чаще гипофибриногенемия, снижение значения альбумина и т. д.).

Локализация метастатических очагов в костях скелета может проявляться болевым синдром, патологическими переломами (рис. 2).

К общим неспецифическим клиническим проявлениям в дебюте НБ относят: лихорадку, повышенную потливость, снижение аппетита, потерю массы тела, общее недомогание и т. д. Перечисленная клиническая симптоматика более характерна для метастатической формы заболевания, но может отмечаться и при массивных размерах первичной опухоли. Указанная неспецифическая симптоматика в ряде случаев затрудняет диагноз и приводит к поздней постановке диагноза НБ. В таблице 2 представлены основные клинические проявления при НБ.

Паранеопластические синдромы – группа синдромов, обусловленных опосредованным действием опухолевых клеток на метаболизм, иммунитет и регуляторные системы организма, и проявившихся в отдалении от опухоли и метастазов. Механизмы развития ПНС:

Нейробластома является опухолью, которая по сравнению с другими видами ЗНО у детей, наиболее часто сопровождается развитием ПНС. При НБ встречаются следующие ПНС:

В 5–10 % от всех случаев НБ отмечается распространение опухоли в позвоночный канал с развитием компрессии спинного мозга, при этом у 60 % пациентов отмечается неврологическая симптоматика на момент дебюта заболевания в виде нарушения движения в конечностях (парезы/параличи), нарушения функции тазовых органов, болевого синдрома (рис. 4) [32]. Клиническая симптоматика зависит от возраста пациента, уровня инвазии в позвоночный канал и степени компрессии спинного мозга. У детей раннего возраста преобладают двигательные нарушения, которые могут развиваться остро или индолентно в течении нескольких месяцев. В группе детей раннего возраста очень сложно оценить нарушение функции тазовых органов (недержание/подтекание мочи, запоры или частая дефекация), что требует большого опыта, как со стороны педиатра, так и невролога. У детей старшего возраста на первый план в клинической презентации выходит болевой синдром.

При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на сроки появления клинической симптоматики, характеристику первых симптомов заболевания и динамику их развития. При случайном выявлении опухоли необходимо описать диагностический метод выявления образования и причину, по которой он проводился. Для детей первых месяцев жизни необходимо уточнить выявлялось ли образование внутриутробно и на каком сроке беременности. Кроме того, показано проведение тщательного сбора семейного анамнеза для исключения семейной формы заболевания, а также сбор информации о сопутствующих состояниях и заболеваниях.

При осмотре и обследовании пациента необходимо обращать внимание на наличие лихорадки, болевого синдрома и его локализацию. Важным является тщательный осмотр кожных покровов. Проводится оценка размеров лимфатических узлов, при выявлении пальпируемых образований, описывается их локализация и размеры. При подозрении на локализацию опухоли в забрюшинном пространстве/гепатомегалию (особенно у детей первого года жизни) необходимо измерить окружность живота и размеры печени и продолжить в динамике эти измерения. При выявлении неврологической симптоматики необходимо подробное описание клинической картины и динамики ее развития. Так же необходимо обратить внимание на пороки развития и аномалии, которые могут указывать на генетические синдромы (например, асимметрия конечностей, пятна «кофе с молоком», наличие нейрофибром, аномалии скелета и т. д.).

При первичном выявлении образования и проведении диагностического поиска показана оценка значения следующих онкомаркеров: нейрон-специфической енолазы (НСЕ), ферритина и общего опухолевого маркера – лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Нейрон-специфическая енолаза представляет собой клеточно-специфичный изофермент гликолитического фермента енолазы и является высокоспецифичным маркером для нейронов и периферических нейроэндокринных клеток. Нейронспецифическая енолаза является важным опухолевым маркером для диагностики, оценки прогноза и наблюдения за пациентами с НБ. Значение НСЕ коррелирует с опухолевой нагрузкой (объем первичной опухоли и метастатические очаги), а также ответом на терапию [33].

Значение ферритина зависят от биологии опухоли, распространённости опухолевого процесса и коррелируют с прогнозом заболевания [34]. Корректная оценка возможна только в момент постановки диагноза, тогда так на этапах терапии на значение ферритина могут оказывать влияние частые трансфузии.

Метаболиты катехоламинов мочи (гомованилиновая (гвк) и ванилилминдальная (вмк) кислота, дофамин) оцениваются в разовой или суточной порции мочи в зависимости от методики определения. Стандартным методом определения является высокоточная жидкостная хроматография. При НБ отмечается повышение ГВК и ВМК в 90 % случаев. Высокое значение соотношения ГВК/ВМК коррелирует с плохим прогнозом заболевания [35]. Относительные значения метаболитов катехоламинов мочи так же напрямую связаны со степенью дифференцировки опухолевых клеток при НБ [35].

Первым визуализационным методом оценки при НБ является узи за счет высокой доступности этого метода, относительной простоты выполнения и отсутствия потребности в проведении анестезиологического пособия. Ультразвуковое исследование позволяет определить локализацию первичной опухоли, ее структуру, наличие кальцинатов в ткани опухоли, взаимосвязь с сосудами, а также определить характер метастатического распространения. Наиболее часто можно выявить метастатические очаги в печени, увеличенные лимфатические узлы, патологические образования в мягких тканях. Выполнение УЗИ показано всем пациентам с НБ как на этапе диагностики (рис. 6), так и на этапах проведения специфической терапии для оценки ответа на лечение и, в дальнейшем, для динамического наблюдения.

Рентгенография органов грудной клетки редко используется для диагностики НБ, так как образование заднего средостения может скрываться за тенью сердца при выполнении исследования только в прямой проекции, выявление метастатических очагов в легких может быть затруднительно при их небольших размерах и требует дифференциальной диагностики с другими состояниями (например, воспалительными изменениями).

Компьютерная томография, как самый быстрый и более простой метод сканирования позволяет обнаружить первичный опухолевых очаг, оценить взаимосвязь его с сосудами, наличие изменений, связанных с компрессией воздухоносных путей, провести первичную оценку распространённости опухоли в просвет позвоночного канала, позволяет подтвердить наличие патологически измененных лимфатических узлов, очаги в паренхиме легких и костно-деструктивные изменения. Помимо этого, с помощью КТ проводится оценка паренхиматозных органов для выявления отдаленных метастазов, например, в печени. Всем пациентам с подозрением на НБ показано выполнение КТ органов грудной клетки и брюшной полости с КУ.

Для КТ необходимо проведение исследования с максимально возможным минимальным шагом сканирования, средней скоростью движения стола, задействовать максимально возможное количество детекторов и соблюдения фазности исследования. Первоначально показано проведение нативного сканирования, далее использование КУ из расчёта 1,5–2 мл/кг. После болюсного усиления необходимо получение артериальной (в момент введения контрастного препарата), венозной (через 45–65 секунд в зависимости от возраста и длины пациента), паренхиматозной (140–160 секунда от начала введения контрастного препарат) и при необходимости отсроченной (6–7 минут) фаз контрастирования.

Магнитно-резонансная томография – технически более сложный метод сканирования, который требует большего времени исследования и более длительного анестезиологического пособия, а также зависим от зоны сканирования ввиду особенностей и длины воспринимающей катушки. С помощью МРТ легко произвести оценку распространенности образования в позвоночный канал и оценить степень компрессии спинного мозга, уточнить структуру паренхиматозных органов, оценить органы малого таза и их вовлечение в патологический процесс, дифференцировать кистозные формы заболевания от гематом, а также отличить вовлечение в патологический процесс диафрагмы и КМ. Выполнение МРТ с КУ показано при паравертебральном расположении опухоли, при локализации образования в области шеи и малого таза, метастатических очагов в печени и ряде других клинических ситуациях.

Для МРТ необходимо проведение сканирований с получением Т 1, Т 2 и Т 2 взвешенных изображений (ВИ) с программой подавления сигнала от жировой ткани, диффузионно-взвешенных изображений (DWI) с построением ADC карт, с использованием парамагнетика в аксиальной, корональной и сагиттальной проекциях. В исключительных случаях для точной диагностики и оценки образований паренхимы печени необходимо использовать гепатоспецифический контрастный препарат.

Опухоль при НБ чаще всего гиподенсивна при нативном сканировании, имеет достаточно четкие и неровные контуры, неоднородную структуру за счет наличия кальцинатов и участков распада, активно и гетерогенно накапливает контрастный препарат, имеет гипоинтенсивный сигнал на Т 1 ВИ, высокий сигнал на Т 2, ограничивает диффузию и неоднородно накапливает парамагнетик. Часто образование представлено единым конгломератом опухолевой ткани и патологически измененными лимфатическими узами, которые могут быть кальцинированы.

Для оценки первичной опухоли производится измерение образования в трех плоскостях, с последующим определением расчетного объема образования. На аксиальной проекции находятся 2 максимальных взаимноперепендикулярных отрезка, к ним добавляется вертикальный отрезок – максимальная протяженность, выявленная на корональной или сагиттальной реконструкции. Размеры в сантиметрах перемножаются между собой и в конце умножаются на коэффициент для мягких тканей организма – 0,52, и полученный результат является примерным расчетным объемом патологического образования (рис. 7).

Для определения объема хирургического лечения и планирования оптимального времени ее проведения индивидуально, для каждого пациента, появилась необходимость разработки системы предоперационного стадирования больных с НБ. Такой система стала оценка факторов риска по визуализации (image-defined risk factor – IDRF), при этом наличие IDRF не является противопоказанием для проведения хирургического вмешательства, но указывает на большую его сложность для хирургической бригады [36]. Показано, что наличие IDRF коррелирует с меньшей частотой радикальных операций и с большей частотой интраоперационных осложнений [37]. В настоящее время описание IDRF при выполнении КТ/МРТ при НБ является обязательным для врача-рентгенолога.

При определении стадии заболевания оценивается распространение первичной опухоли на противоположную стороны по отношению к средней линии, при этом в данном случае под средней линией понимают противоположный к опухоли край позвоночного столба (рис. 8).

Наиболее частой локализацией отдаленных метастазов при НБ у детей первого года жизни является печень. Самый информативный метод визуализации для диагностики данного патологического состояния – МРТ, по данным которого выявляются участки изменённого МР сигнала (повышенный сигнал на Т 2 ВИ, гипоинтесивный на Т 1) (рис. 9). Использование гепатоспецифического контрастного препарата позволяет проводить дифференциальную диагностику с возможными доброкачественными образованиями печени, таким как фокальная нодулярная гиперплазия (ФНГ) и гемангиома. По данным КТ метастазы в печени порой неспецифичны, часто гиподенсивны с признаками умеренного, порой сниженного накопления контрастного препарата (рис. 10). Доброкачественные образования печени, напротив, в большинстве своем имеют четкие и ровные контуры, характерные признаки контрастирования.

Наиболее частыми зонами метастазирования при НБ у детей более старшего возраста являются КМ и кости скелета. При визуализации у пациентов с КМ определяется нарушение кортикального слоя, формирование игольчатого периостита, иногда с наличием массивного мягкотканого компонента (рис. 11). По данным МРТ исследования патологическое образование имеет низкий сигнал на Т 1 ВИ, высокий на Т 2 ВИ, с признаками ограничения диффузии и накопления парамагнетика.

Крайне редкой анатомической зоной метастазирования при НБ является паренхима легких. По данным КТ метастазы НБ определяются преимущественно, как единичные солидные субплевральные очаги и фокусы с признаками умеренного усиления после проведения контрастирования. Основная дифференциальная диагностика проводится с воспалительной инфильтрацией, при которой контуры очагов не такие четкие, их размеры меньше и в большинстве случаев без накопления контрастного препарата (рис. 12).

Поражение вещества головного мозга при НБ редко выявляется в дебюте заболевания, чаще при развитии рецидива/прогрессии у пациентов группы высокого риска (рис. 13). Показано выполнение КТ/МРТ головного мозга с КУ при постановке диагноза всем пациентам группы высокого риска, в также на этапах терапии и катамнестического наблюдения.

Методы ядерной медицины, включающие сцинтиграфию с ¹²³I–МЙБГ, сцинтиграфию костей скелета и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с ¹⁸F-ФДГ (фтордезокси-глюкозой), широко используются при ведении пациентов с НБ.

Большинство клеток НБ экспрессируют переносчик норэпинефрина/норадреналина (norepinephrine transporter – NET). Являясь аналогом норадреналина, МЙБГ служит субстратом для мембранных переносчиков норадреналина и накапливается в цитоплазматических пузырьках внутри терминальных отделов симпатических ганглиев и в опухолях, растущих из клеток нейрогенной природы [38, 39] Метайодбензилгуанидин, меченный радиоактивным йодом, впервые был синтезирован в конце 70-х гг. прошлого века в медицинском центре Мичиганского университета для визуализации мозгового вещества надпочечников и его заболеваний [40]. Для клинического использования, в качестве диагностического препарата, МЙБГ связанный с ¹³¹I (¹³¹I–МЙБГ) был одобрен управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в 1994 г. [41]. В течение некоторого времени ¹³¹I–МЙБГ был основным препаратом для выполнения сцинтиграфических исследований у детей с НБ. Однако, использование ¹³¹I–МЙБГ в диагностических целях не получило широкого распространения из-за наличия определённых ограничений. Одним из таких ограничений является высокая лучевая нагрузка от использования ¹³¹I для диагностических исследований, особенно в детской популяции. Это обусловлено физическими и дозиметрическими свойствами ¹³¹I. Так, период полураспада ¹³¹I составляет 8,04 суток, при этом ¹³¹I излучает основной гамма-фотон с энергией 364 кэВ (81 %), а также излучает бета-частицы с максимальной и средней энергией 0,61 и 0,192 МэВ соответственно. Наличие бета излучения способствует увеличению дозовой нагрузки, но не приводит к улучшению качества визуализации. Позже было предложено использовать ¹²³I (гамма-эмиттер с энергией 159 кэВ и периодом полураспада 13 часов), связанный с МЙБГ (¹²³I–МЙБГ), который был одобрен FDA в 2008 г. [41]. Нормальное распределение ¹²³I–МЙБГ представлено на рис. 14.

Сцинтиграфия с МЙБГ, меченным ¹²³I и ¹³¹I, обладает высокой чувствительностью и специфичностью, но учитывая различия в физических и дозиметрических свойствах ¹²³I и ¹³¹I, в настоящее время подавляющее большинство диагностических исследований выполняют с применением ¹²³I–МЙБГ, а ¹³¹I–МЙБГ используют преимущественно при терапии [42].

Так, меньшая лучевая нагрузка, получаемая пациентом за исследование при сцинтиграфии с ¹²³I–МЙБГ позволяет вводить препарат в дозах достаточных для выполнения протокола однофотонной эмиссионной компьютерной томографии совмещенной с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ). Получаемые изображения с помощью протокола ОФЭКТ/КТ существенно повышают диагностическую значимость исследования, снижая количество ложноположительных и ложноотрицательных случаев [43, 44]. Высокая чувствительность и специфичность (88–93 % и 83–92 %, соответственно) сцинтиграфии с ¹²³I–МЙБГ у пациентов с НБ делает это исследование «золотым стандартом» как при инициальном обследовании (стадировании), так и в оценке ответа на лечение, определения показаний к терапии ¹³¹I–МЙБГ, и диагностике рецидивов заболевания (рис. 15) [45, 46]. Особенно следует подчеркнуть преимущество сцинтиграфии с ¹²³I–МЙБГ в оценке метастатического поражения костей и костномозгового поражения у пациентов с НБ на различных этапах лечения (рис. 15б).

Следует отметить, что выполнение протокола ОФЭКТ/КТ, в дополнение к планарным изображениям, позволяет дифференцировать очаги накопления в костях скелета от накопления в мягких тканях (рис. 16), а также позволяет получить дополнительную диагностическую информацию в более чем 30 % случаев (рис. 17) [43, 44, 47, 48].

В подавляющем большинстве случаев, при сцинтиграфии с ¹²³I–МЙБГ, количественная оценка интенсивности накопления не выполняется по техническим и математическим причинам, так как необходима предварительная, специальная калибровка аппарата и соответствующее программное обеспечение. Однако, в процессе лечения мы наблюдаем исчезновение патологических очагов накопления (всех или отдельных) на разных сроках терапии (рис. 18), что отражает ответ опухоли на лечение и может иметь определенное прогностическое значение.

Поэтому, для пациентов с 4-й стадией НБ были разработаны полуколичественные бальные системы оценки терапевтического ответа. В настоящее время широко используются две полуколичественные системы оценок: 1) оценка Curie предложенная COG и оценка SIOPEN (рис. 19) [49].

При оценке по Curie (рис. 19а) скелет делится на девять сегментов, которые используются для оценки костей и КМ, а 10-й сегмент для учета вовлеченности мягких тканей. При оценке по SIOPEN (рис. 19б) скелет делится на 12 анатомических сегментов. Степень и характер накопления ¹²³I–МЙБГ оцениваются для каждой группы по шкале 0–6 баллов. Суммарный балл при Curie оценке составляет максимум 30, а при SIOPEN оценке максимум 72 и это без учета мягких тканей [50, 51]. Обе системы оценки были валидированы на большом количестве пациентов с низкой вариабельностью между исследователями. Было показано, что пациенты с оценкой по шкале SIOPEN менее трех баллов, а по шкале Curie менее двух баллов имели лучший прогноз, чем пациенты с оценками более трех и двух баллов, соответственно. Предложенные балльные системы оценки могут быть использованы для прогнозирования, выявляя пациентов с повышенным риском развития неблагоприятных событий, для которых, вероятно, потребуются альтернативные схемы лечения [51–53] stage 4 neuroblastoma enrolled on the Children’s Oncology Group (COG.

К сожалению, предложенные системы базируются на оценке планарных изображений сцинтиграфии с ¹²³I–МЙБГ, что не всегда является точным. Так, из-за возможного экранирования метастатического очага органом с физиологическим накоплением ¹²³I–МЙБГ, определить наличие очага поражения на планарных изображениях практически невозможно (рис. 20).

Сцинтиграфию костей скелета с фосфатными комплексами, меченными ^99mTc, до недавнего времени, достаточно широко применяли у детей с НБ как вместо, так и в дополнение к сцинтиграфии с ¹²³I–МЙБГ. Широкое использование сцинтиграфии костей скелета с ^99mTc-фосфатными комплексами было продиктовано следующими причинами:

Однако, полученные результаты сравнительных исследований сцинтиграфии с ¹²³I–МЙБГ и сцинтиграфии костей скелета наглядно продемонстрировали, что сцинтиграфия костей скелета с ^99mTc-фосфатными комплексами не только не имела каких-либо преимуществ, но и значительно уступала сцинтиграфии с ¹²³I–МЙБГ как в диагностике метастатического костно-мозгового поражения у отдельно взятого пациента, так и в количестве визуализируемых очагов поражения (рис. 21) [54, 55].

На основании полученных результатов были определены следующие показания для проведения сцинтиграфии костей скелета с ^99mTc-фосфатными комплексами у детей с НБ:

Согласно рекомендациям Европейского Общества Ядерной Медицины (EANM) от 2018 г.: ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ, являясь менее специфичным для НБ, может рассматриваться как исследование второго ряда [56]. Однако, ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ может быть очень полезным у пациентов с МЙБГ-негативной НБ (рис. 22) [56, 57].

Исследование ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ в отличии от сцинтиграфии с ¹²³I–МЙБГ не обладает специфичностью, но ПЭТ/КТ-изображения характеризуются рядом преимуществ по сравнению с изображениями, полученными на гамма-камере:

В настоящее время ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ в режиме все тело у пациентов с гистологически верифицированной НБ выполняют по следующим показаниям:

Велика вероятность, что в ближайшем будущем будет предложено выполнять ПЭТ/КТ с РФЛП, обладающим высокой специфичностью к клеткам НБ, что станет прекрасной альтернативой сцинтиграфии с ¹²³I–МЙБГ. Однако, только проведение дальнейших исследований поможет ответить на вопрос – когда и с каким РФЛП необходимо выполнять ПЭТ/КТ пациентам с НБ.

Одной из отличительных черт НБ является ее морфологическая гетерогенность. В 1984 г. Shimada H. и соавт. разработали первую гистологическую систему классификации для нейробластных опухолей [58]. Такие характеристики как наличие стромы, степень дифференцировки, индекс митоза-кариорексиса (МКИ), наличие узелков нейробластов и возраст, в последующем стали использоваться для определения групп с благоприятным или неблагоприятным прогнозом. Затем в 1999 г. была разработана международная патологическая классификация НБ (International Neuroblastoma Pathology Classification – INPC) [59], которая включает в себя диагностические категории (с учетом степени развития шванновской стромы и степени дифференцировки опухоли), МКИ и возраст. В свою очередь, диагностические категории включают ГН, ГНБ и НБ. Внутри каждой категории выделены подтипы, что обеспечивает большее подразделение, чем первоначальная классификация Shimada.

Нейробластома является высоко гетерогенной опухолью как с биологической, так и с генетической точки зрения. Разные гистологические варианты НБ ассоциированы с различными генетическими аберрациями, к которым относятся точечные мутации в ключевых генах, амплификации онкогенов, увеличение или утрата гетерозиготности хромосомных регионов некоторых хромосом [66].

Впервые ключевая роль генетических событий в развитии и течение НБ была установлена в 1980-х гг, когда идентифицировали амплификацию гена MYCN. Впоследствии была найдена ассоциация положительного амплификационного статуса MYCN с НБ высокого риска и плохой выживаемостью пациентов [67], а позже – доказана роль MYCN в неопластической трансформации. С тех пор началось активное изучение генетики НБ, в результате которого были описаны многочисленные генные и хромосомные изменения в опухолевых клетках.

К наиболее частым аберрациям, обнаруживаемым в опухолевых клетках НБ, относятся амплификация гена MYCN, делеции 1p, 3p, 4p и 11q и увеличение числа (gain) 17q [68]. Амплификация гена MYCN (картирован на 2p24.1) по разным данным встречается в 20–30 % НБ. Многочисленные исследования сигнальных путей, на которые влияет MYCN, установили, что его активация приводит к усилению экспрессии многочисленных генов, участвующих в клеточной пролиферации, и в то же время к подавлению экспрессии генов, связанных с дифференцировкой и апоптозом. Это воздействие может происходить как прямым, так и косвенным образом [69, 70]. Мишени, индуцируемые MYCN, включают в себя гены HMGA1 [71], MCM7 [72], MDM2 [73], p53 [74] и белок MRP1, который связан с множественной лекарственной устойчивостью [75].

Утрата гетерозиготности (Loss of Heterozygosity – LOH) короткого плеча 1 хромосомы наблюдается примерно в 35 % НБ. Данная аберрации коррелирует с положительным амплификационным статусом гена MYCN и встречается в 70 % случаев агрессивных НБ. Помимо этого, изолированная утрата гетерозиготности 1p является фактором неблагоприятного прогноза [76, 77]. Поскольку частота LOH 1p при НБ достаточно высока и наличие делеции имеет клиническое значение, то на протяжении длительного времени проводилось изучение хромосомных регионов короткого плеча 1 хромосомы. Главной целью исследований являлся поиск геновкандидатов на роль онкосупрессоров. Одним из первых был идентифицирован участок 1p36.3, на котором картирован ген CHD5. Несколько позже был картирован ген CAMTA1 – еще один ген-онкосупрессор. Впоследствии список ключевых геновсупрессоров, находящихся на коротком плече 1 хромосомы, значительно вырос [78, 79]. Однако, именно CHD5 и CAMTA1 получили наибольшее распространение в качестве диагностических маркеров LOH при исследовании методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH – Fluorescence In Situ Hybridization).

Другой распространенной структурной хромосомной аберрацией, связанной с агрессивным клиническим поведением, является делеция 11q, встречающаяся примерно в 40–45 % случаев НБ [80]. Многочисленные исследования показали, что НБ с амплификацией MYCN и НБ с LOH 11q представляют собой два различных подтипа опухолей, оба из которых связаны с плохим клиническим исходом [81, 82]. В связи с этим в 2009 г. наличие аберраций длинного плеча 11 хромосомы включили в международную систему классификации групп риска НБ (INRG) [83]. Самой часто встречающейся аберрацией, обнаруживаемой в ткани НБ, является увеличение числа копий (gain) 17q, которая отмечается в 70 % случаев [84]. Однако, несмотря на многочисленные исследования, прогностический статус вышеописанной аберрации до сих пор остается спорным вопросом [85].

В дополнение к вышеописанным основным генетическим аберрациям, отмечены и другие рекуррентные дисбалансы, которые также могут иметь важное значение. К таким генетическим аномалиям относят увеличение (gain) 1q, 2p, 7q, 9p и 11p или потерю (loss) 3p, 4p, 14q, 16p и 19q [86]. Но биологическое значение этих изменений в настоящее время остается неясным [87].

Согласно протоколу «NB2004» FISH наряду с саузерн-блотом и полимеразноцепной реакцией (ПЦР) является методом выбора для определения статусов MYCN и 1р. Метод FISH является доступным и достоверным методом при соблюдении соответствующих протоколов. Но, как и любой другой молекулярно-генетический метод, помимо ряда преимуществ FISH имеет ряд недостатков и ограничений [88].

Основным преимуществом FISH является исследование генетических аберраций в каждом гистологическом компартменте. Это позволяет оценить статус генов в каждой опухолевой популяции по отдельности и выявить изолированные критические события – например, гетерогенную амплификацию гена MYCN, которая характеризуется диффузным распределением среди опухолевой ткани единичных клеток с амплификацией. К недостаткам стоит отнести чувствительность метода к преаналитическому этапу подготовки гистологического материала. Ограничения метода связаны с размером и типом генетических аберраций. Точечные мутации, небольшие (до 50 kb) события и сложные генетические изменения недоступны для детекции методом FISH [89].

При исследовании статуса гена MYCN, а также хромосомных регионов 1р и 11q методом FISH используют ДНК-зонды, которые позволяют оценить изменение числа копий интересующего гена относительно некого стабильного контрольного региона (рис. 28, 29).

Варианты возможных результатов исследования и критерии оценки отражены в таблице 4 [88].

Внедрение высокопроизводительных методов молекулярно-генетических исследований позволило выявить множество аберраций, встречающихся в клетках НБ, включая аномалии числа копий генов и хромосомных регионов, аберрации, активирующие онкогены (геномные амплификации, нуклеотидные миссенс-мутации), мутации с потерей функции белка, выявляемые в генах-супрессорах опухолевого роста (делеции, нонсенс-мутации, инсерции/делеции со сдвигом рамки считывания). Однако, молекулярно-генетическое исследование значительного количества случаев НБ не позволило обнаружить реккурентных аберраций, объясняющих абсолютное большинство случаев НБ [90]. Наиболее распространенной генетической аномалией, выявляемой более, чем в половине случаев опухолей высокого риска, является увеличение числа копий 17q, однако патогенетическая роль данной аберрации в развитии и прогрессии НБ установлена не была. Биологические процессы, наиболее значимые в патогенезе НБ, суммированы на рис. 30.

Самым распространенным типом нуклеотидных мутаций являются миссенс варианты в тирозинкиназном домене ALK, выявляемые в 7–10 % при спорадических случаях [91] и до 70 % – при семейных формах НБ, что позволяет рассматривать ген ALK как драйверный онкоген в развитии НБ [92].

Патогенетическая роль гена ALK описана и при других ЗНО, таких как крупноклеточная анапластическая лимфома, воспалительная миофибробластическая опухоль, немелкоклеточный рак легкого [93]. Однако, при данных заболеваниях приобретение клеткой конституциональной активности ALK происходит вследствие перемещения кодирующей последовательности киназного домена под действием активного промотора вследствие образования химерных конструкций, в то время как при НБ аминокислотные замены в каталитическом домене приводят к лиганднезависимой активации рецептора ALK.

При НБ основная доля миссенс-вариантов в гене ALK (85 %) приводит к замене аминокислот в одной из трех позиций: F1174, F1245, R1275 [94]. R1275Q – самая частая замена, представленная в 45 % семейных случаев и трети случаев спорадической НБ. Аминокислотные замены в позициях F1174 и F1245, как правило, обнаруживаются при спорадических случаях заболевания, и их частота составляет 30 % и 12 % соответственно от всех опухолей с наличием вариантов в гене ALK [95]. На рис. 31 представлена миссенс-мутация гена ALK Y1278S, локализующаяся в тирозинкиназном домене и приводящая к конституциональной лиганд-независимой активации рецептора. При этом генетический вариант является редким, что подчеркивает важность анализа всей кодирующей последовательности каталитического домена ALK, а не только «горячих точек».

Редким механизмом аберрантной активации гена ALK при НБ, встречающимся в 2–3 % случаях, являются амплификации гена, приводящие к повышению экспрессии белка и конституциональной киназной активации [92]. Учитывая близость взаимного расположения генов ALK и MYCN на коротком плече хромосомы 2 (локусы 2p23 и 2р24, соответственно), часто происходит их коамплификация, во всех случаях носящая соматический характер [96].

Аберрации гена ALK, приводящие к поддержанию конституциональной активности белка, ассоциированы с агрессивным течением опухоли и неблагоприятными прогнозом. В группе пациентов высокого риска частота мутаций гена ALK составляет 14 % [92], тогда как в общей когорте – не превышает 10 %. Также было отмечено прямое негативное влияние мутаций в гене ALK на выживаемость пациентов в группах промежуточного и высокого риска [97], и высокая частота встречаемости мутаций гена ALK у пациентов с рефрактерным течением и рецидивами НБ [24, 98].

В то же время, активирующие аберрации гена ALK являются мишенями для молекулярно-направленной терапии. Применение ALK-ингибиторов первого поколения (кризотиниб) показало частоту объективных ответов лишь в 15 % случаев (95 %-й ДИ 3,3–34,3 %) [99]. Результаты I фазы применения ALK-ингибитора второго поколения церитиниба продемонстрировали общую частоту ответов около 20 % (95 %-й ДИ 8–39) [100]. Применение лорлатиниба у детей, оказывающего дозозависимый противоопухолевый эффект, позволяет добиться 30 % объективных ответов в монорежиме, и более значительную эффективность при комбинации лорлатиниба с цитостатическими препаратами – до 63 % [101].

Другие генетические аберрации, обнаруживающиеся как в дебюте заболевания, так и при прогрессии, включают аномалии в генах, вовлеченных в регуляцию онкогенного сигнального пути RAS-RAF-MEK и ремоделирование хроматина [24, 90].

В дополнение к известным онкогенным драйверам, включающим амплификацию гена MYCN и мутации в гене ALK, геномные исследования НБ продемонстрировали структурные перестройки в 5» некодирующей области гена каталитической субъединицы теломеразы – TERT, встречающиеся примерно в 25 % НБ высокого риска [102, 103], а также инактивирующие мутации и делеции гена ремоделирования хроматина ATRX – в 10 % неблагоприятных опухолей [90].

Теломераза представляет собой большой рибонуклеопротеиновый комплекс, ответственный за прогрессивный синтез повторов теломерной ДНК на 3» концах линейных хромосом, тем самым обращая вспять потерю ДНК в каждом раунде репликации. Каталитическая субъединица теломеразы кодируется геном TERT, картированным в локусе 5p15.33. Индукция экспрессии или реактивация (в результате перестроек промоторной области) гена TERT является критическим признаком многих видов ЗНО [104] и связана с неблагоприятным прогнозом [105].

Перестройки, затрагивающие промоторный регион гена TERT, приводят к его пространственному перемещению в геноме в 3» положение от активного энхансера, что стимулирует экспрессию данного гена. Амплификация гена MYCN приводит к функциональной индукции экспрессии гена TERT, поэтому данные события патогенетически идентичны и являются взаимоисключающими. И в том, и в другом случае в клетках фиксируется значительное увеличение количества мРНК и белкового продукта гена TERT [102].

Альтерантивный путь поддержания длины теломер (ALT) представляет собой независимый от теломеразы механизм увеличения длины теломер, при котором теломерная ДНК реплицируется посредством гомологичной рекомбинации с использованием ДНК в качестве матрицы и гораздо более распространен в опухолях мезенхимального и нейроэпителиального происхождения [106]. Маркером активации ALT являются соматические мутации или делеции гена ATRX [107].

Ретроспективные исследования показали, что пациенты, отнесенные в группы наблюдения или промежуточного риска, с наличием аберрантной теломеразной активности, имели более высокий риск развития рецидива [17, 103]. Для пациентов группы высокого риска было отмечено, что достижение клеткой репликативного бессмертия за счет поддержания длины теломер недостаточно для формирования агрессивного фенотипа опухоли, соответствующего понятию НБ «ультравысокого риска». Данный феномен достигается сочетанием гиперэкспрессии гена TERT или ALT с мутациями в генах, кодирующих компоненты сигнальных путей RAS-RAF-MEK и р53, при этом, каждый из факторов связан с неблагоприятным исходом. Также обнаружено, что механизм поддержания длины теломер не изменяется в течение болезни и при развитии рецидива [17].

При этом профиль нуклеотидных вариантов при развитии прогрессии НБ в значительной степени отличатся от мутационного профиля, выявленного в дебюте заболевания: были обнаружены как приобретения новых генетических вариантов (в 23 % случаев), в том числе, клинически значимых, так и утрата в опухолевом клоне, доминирующем в рецидиве заболевания, субклональных вариантов, выявляемых в первичной опухоли (в 27 % случаев) [108]. Данный факт свидетельствует о значительной геномной нестабильности и указывает на оправданность повторной биопсии при развитии прогрессии НБ для оценки актуального генетического профиля, в том числе, с целью подбора молекулярно-направленной терапии.

На основании особенностей генетических изменений, выявляемых при НБ, был разработан диагностический алгоритм (рис. 32), включающий цитогенетические и молекулярно-генетические методы исследования, направленные на выявление хромосомных аберраций и онкогенных нуклеотидных вариантов, значимых для:

При этом, для определения мишеней для молекулярно-направленной терапии методами выбора являются:

Материалом для молекулярно-генетических исследований служит ДНК, выделенная из опухолевой ткани (в том числе, залитой в парафиновый блок), наиболее приближенной по времени к моменту анализа. При этом содержание витальных опухолевых клеток в образце должно превышать 60 %. При развитии рецидива или прогрессии заболевания целесообразно при наличии проводить исследование актуального опухолевого материала.

Весь иллюстративный материал представляет собой собственные данные и клинические наблюдения авторов пособия.

Пациент 8 мес. Жалобы на увеличение живота в размерах, повышенную потливость.

Анамнез заболевания: Болен около недели. При купании родители заметили у ребенка увеличение живота в размерах, связывали выявленные изменения с нарушениями в питании. В течение месяца отмечалось усиление потливости.

Данные физикального обследования: Состояние ребенка тяжелое по основному заболеванию. Температура тела 37,2°С. Кожные покровы бледного цвета, нормальной влажности, чистые. Слизистые оболочки бледно-розовые чистые, влажные. Суставы не дефигурированы, активные и пассивные движения в полном объеме. Область сердца визуально не изменена. При аускультации тоны ясные, ритм правильный, патологических кардиальных шумов в проекции сердца и магистральных сосудов не выявлено. Дыхание через нос свободное. Дыхание пуэрильное, патологических дыхательных шумов не выявлено. Живот увеличен в размерах, недоступен глубокой пальпации из-за беспокойства ребенка. Печень увеличена, +5 см из-под реберной дуги. Селезёнка не пальпируется. Область почек и мочевого пузыря без особенностей. Мочеиспускание свободное, моча соломенно-желтого цвета. Очаговой и менингеальной симптоматики не выявлено. Стул без патологических включений. Данные лабораторных исследований:

Вопросы:

Пациент мальчик 2-х лет госпитализирован в хирургическое отделение. Жалобы: на повышение температуры тела до 38,5°С, боли в животе, задержку стула до трех дней, снижение аппетита, слабость.

Анамнез заболевания: в течение месяца у ребенка периодически отмечались жалобы на боли в животе, которые проходили самостоятельно. По поводу абдоминального болевого синдрома ребенок наблюдался хирургом и педиатром, проводилась симптоматическая терапия (ферментные препараты, спазмолитики) без эффекта. В ходе обследования при проведении УЗИ органов брюшной полости выявлено образование в забрюшинном пространстве.

Данные физикального обследования: Состояние ребенка тяжелое за счет болевого и интоксикационного синдрома. Температура 37,7°С. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки физиологической окраски, чистые. Отеков нет. Дыхание через нос свободное, отделяемого нет. При аускультации дыхание везикулярное, равномерно проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются. Живот увеличен в размерах, при пальпации болезненный в левых отделах живота. Стула не было 3 дня. Мочеиспускание свободное, безболезненное.

Данные лабораторных исследований:

Вопросы:

Пациент 9 дней жизни госпитализирован в педиатрическое отделение с наличием неврологической симптоматики в виде нижней параплегии и острой задержкой мочи. Жалобы: на периодическое беспокойство, отсутствие двигательной активности в нижних конечностях, отсутствие мочеиспускания в течение 20 часов.

Анамнез заболевания: со слов мамы в течение последних дней отмечалось снижение движения в нижних конечностях. При осмотре выявлено образование мягких тканей спины.

Данные физикального обследования: состояние тяжелое по основному заболеванию за счет неврологической симптоматики и острой задержки мочи. Кожные покровы бледно-розовые, умеренной влажности, чистые. Стенки ротоглотки не гиперемированы. Срыгиваний нет. Сон не нарушен. Сердечно-легочная деятельность удовлетворительная. Живот недоступен пальпации из-за выраженного беспокойства ребенка. Не мочится. Стул частый, кашицеобразный, без патологических примесей.

Неврологический статус: нижняя параплегия.

Status localis: в области спины отмечается некоторая асимметрия за счет наличия пальпируемого образования в правой поясничной области. Образование плотное при пальпации, не смещаемое, безболезненное, кожные покровы над образованием не изменены.

Данные лабораторно-инструментальных исследований:

Выполнена биопсия образования мягких тканей спины. Гистологическое заключение – низкодифференцированная нейробластома с низким МКИ.

Вопросы:

Пациент на 7 сутки жизни госпитализирован в онкологический стационар с клиникой дыхательной недостаточности, увеличением в размерах живота и изменениями, выявленными по данным УЗИ органов брюшной полости в виде образований в области почек/надпочечников, гепатомегалии и диффузными изменениями паренхимы печени.

Жалобы: на 32 нед. гестации по данным планового УЗИ у плода выявлено одностороннее образование надпочечника/почки. На 35 нед. при повторном УЗИ отмечено двустороннее поражение надпочечников/почек. При рождении отмечено увеличение живота в размерах за счет выраженной гепатомегалии. В связи с выраженными респираторными нарушениями, на фоне увеличения живота в объеме (гепатомегалия), неврологической симптоматикой (угнетение ЦНС), метаболическими нарушениями, наличием интоксикации, ребенок находился в отделении интенсивной терапии. По данным УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства выявлены признаки наличия солидного объемного образования в проекции левого надпочечника, структурных изменений правого надпочечника, левой доли печени, вероятнее, обусловлены вторичными изменениями.

Данные физикального обследования: состояние при поступлении тяжелое по основному заболеванию, за счет дыхательной недостаточности, обусловленной выраженной гепатомегалией. Самочувствие: страдает за счет дыхательной недостаточности, требующей постоянной дотации кислорода на скорости 2 л/мин. Ребенок во время осмотра плачет. Кожа иктеричная, инфекционной и аллергической сыпи нет. На коже передней стенки брюшной полости расширенная венозная сеть. Костно-мышечная система: видимой деформации скелета нет. Дыхательная система: носовое дыхание свободное, аускультативно в нижних отделах легких ослаблено. Сердечно-сосудистая система: область сердца визуально не изменена. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС 140 в мин. Живот увеличен в объеме за счет гепатомегалии, напряжен, при пальпации во всех отделах безболезненный. Перистальтика сохранена. Печень пальпируется на у малого таза, плотно-эластичная, безболезненная. Селезенка выступает из-под края правой реберной дуги на 2 см, край плотно-эластичный, безболезненный. Стул кашицеобразный, без патологических примесей. Диурез не учитывался.

Данные лабораторных исследований:

Вопросы:

Пациент мальчик 10 лет. Жалобы: на кашель в течение длительного времени. При проведении рентгенографии грудной клетки (прямая проекция) выявлено расширение тени средостения. У старшей сестры в возрасте 2 лет был установлен диагноз: нейробластома.

Данные физикального обследования: состояние удовлетворительное. Не лихорадит. Кожные покровы и слизистые чистые. Костно-мышечная система: видимой деформации скелета нет. Дыхательная система: носовое дыхание свободное, дыхание проводится во все отделы, хрипов нет. Сердечно-сосудистая система: область сердца визуально не изменена. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС 80 в мин. Живот: мягкий и безболезненный во всех отделах. Стул и диурез без патологии.

Данные лабораторных исследований:

Выполнена биопсия образования. Гистологическое заключение – ганглионейробластома.

Вопросы: