Врожденная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса [herpes simplex]

Врожденная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса [herpes simplex] – инфекционное заболевание плода (редко) и новорожденного, развивающееся вследствие антенатальной (трансплацентарной) или интранатальной контактной передачи вируса простого герпеса 1 (ВПГ-1) или 2 (ВПГ-2) типов [1 – 3]. Может манифестировать в течение 6 недель после рождения [4 – 6]. Врожденная ВПГ-инфекция может являться причиной формирования врожденных пороков развития (вентрикуломегалия, микроцефалия, внутримозговые кальцификаты, дисплазия конечностей [7], дефекты глаз [8]), антенатальной и интранатальной гибели плода [9, 10], тяжелого генерализованного заболевания новорожденного с высоким риском летального исхода, а также необратимого инвалидизирующего поражения центральной нервной системы [2, 3, 11 – 14]. Поражение кожи, слизистых и глаз при врожденной ВПГ-инфекции в литературе указывается как собирательный термин - SEM-болезнь, который является аббревиатурой из первых букв слов, обозначающих участки поражения вирусом простого герпеса: Skin – кожа, Eye – глаза, Mouth – рот (SEM).

Вирусы простого герпеса (ВПГ) – это повсеместно распространенные, адаптирующиеся к организму хозяина, патогены, которые способны вызывать широкий спектр заболеваний. Человек является единственным естественным резервуаром вируса, и никакие переносчики не участвуют кроме человека в передаче инфекции. Возбудитель инфекции относится к семейству вирусов Herpesviridae. ВПГ относится к группе α-герпесвирусов. Это снабженный оболочкой вирус, диаметр которого около 160 нм, геном которого представлен линейной, двухцепочечной ДНК [15].

Существует два типа вирусов простого герпеса (ВПГ) – вирус простого герпеса 1 типа (ВПГ-1) и вирус простого герпеса 2 типа (ВПГ-2). Оба варианта вируса тесно взаимосвязаны между собой, однако различаются по эпидемиологическим особенностям [16]. ВПГ-1 обладает тропизмом к эпителию слизистой ротовой полости, в то время как ВПГ-2 обладает тропизмом к эпителию гениталий, поэтому ВПГ-1 традиционно ассоциируется с заболеваниями кожи лица и слизистой полости рта, в то время как ВПГ-2 традиционно сочетается с заболеваниями гениталий. Тем не менее, локализация проявлений заболевания не всегда обязательно свидетельствует о типе вируса, так как в некоторых уникальных субпопуляциях ВПГ-1 в большей степени сочетается с развитием инфекционного поражения гениталий в сравнении с ВПГ-2.

ВПГ-1 и ВПГ-2 характеризуются уникальными биологическими особенностями[15]: нейровирулентностью (способность к проникновению и репликации вируса в клетках нервной системы); латентным течением (формирование и поддержание латентной инфекции в нервных ганглиях проксимальнее места развития инфекции) и реактивацией. Реактивация и репликация латентного или «дремлющего» ВПГ всегда происходит в области, в иннервации которой участвуют ганглии, в которых вирус находится в своем латентном состоянии, и может быть индуцирована различными провоцирующими факторами (в частности, лихорадкой, травмой, эмоциональным стрессом, избыточной инсоляцией, менструальным кровотечением). Это приводит к проявляющейся клинически, либо скрытой рецидивирующей инфекции и высвобождению ВПГ. Благодаря латентной форме инфекции в большинстве человеческих сообществ поддерживается эндемичность вируса, а также благодаря периодической активации вируса и его бессимптомному выделению [17]. В латентном состоянии вирус не чувствителен к воздействию противовирусных препаратов, в результате инфекция (в том числе, после проведения курса антивирусного лечения) присутствует в организме хозяина в течение всей его жизни. Реактивация более часто возникает и протекает более бурно у лиц с компрометированной иммунной системой [18].

Передача вируса от человека к человеку осуществляется в результате тесного персонального контакта, а инфекция развивается вследствие инокуляции вируса на поверхность слизистой, которая способна воспринимать ВПГ (в частности, ротоглотка, шейка матки, конъюнктива), либо через мелкие трещины на коже. Вирус быстро инактивируется при комнатной температуре и при высушивании. Соответственно, воздушно-капельный и контактно-бытовой пути передачи герпеса встречаются редко. Инфицирование женщин ВПГ при половом контакте более типично для ВПГ-2, чем для ВПГ-1 [19].

Большинство генитальной герпетической инфекции передается от лиц, которые даже не подозревают о том, что они инфицированы, либо на момент передачи вируса инфекция у них протекает бессимптомно [20]. Ранее перенесенная инфекция, вызванная ВПГ-1, повышает вероятность бессимптомного течения инфекции, вызванной ВПГ-2, в три раза [22].

Риск передачи ВПГ плоду значимо различается в зависимости от вида материнской инфекции – первичная или вторичная (рецидивирующая). Первичной инфекцией считается впервые зарегистрированный факт наличия характерных элементов у беременной, у которой ранее не выявлялись антитела к вирусу простого герпеса (ВПГ), рецидивирующей - обострение ранее перенесенной ВПГ-инфекции. Наиболее высокий риск инфицирования и вертикальной передачи инфекции наблюдается в случае первичной генитальной герпетической инфекции в третьем триместре беременности. Риск передачи вируса простого герпеса новорожденному от матери с отсутствием в анамнезе указаний на перенесенную ранее герпетическую инфекцию, но при наличии активных (свежих) инфекционных элементов на момент родоразрешения составляет от 25 % до 60 % [5, 23, 24]. При рецидивирующей герпетической инфекции риск передачи ВПГ значительно ниже и не превышает 2 % [1].

Факторы риска по передаче ВПГ включают в себя: женский пол новорожденного, низкий уровень жизни семьи, принадлежность к небольшим этническим группам, наличие в анамнезе указаний на ранее перенесенные другие инфекции, передаваемые половым путем, большое количество половых партнеров [25], возраст матери менее 21 года [12 – 14]. Факторы, способствующие вертикальной передаче ВПГ: родоразрешение через естественные родовые пути (в сравнении с кесаревым сечением); наложение в родах на головку плода кожно-головных электродов либо применение во время родоразрешения иных инструментальных вмешательств, приводящих к нарушению целостности кожных покровов у плодов/новорожденных; наличие у матери инфекции (особенно первичной), вызванной ВПГ-1 (в сравнении с ВПГ-2); обнаружение ВПГ-1 или ВПГ-2 в шеечной слизи (определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в отделяемом из цервикального канала) или в области наружных половых органов на момент родоразрешения (определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в везикулярной жидкости, соскобах с высыпаний методом ПЦР, определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в отделяемом из влагалища методом ПЦР); длительный безводный промежуток [12, 26, 27]. Повышение температуры тела у матери также является фактором риска по развитию ВПГ-инфекции у новорожденного [28 – 33].

Более 75 % новорожденных с герпетической инфекцией рождаются от матерей, у которых в анамнезе отсутствовали указания на наличие генитальной герпетической инфекции, причем ограниченные сведения о материнском анамнезе оказывают влияние на проведение дифференциальной диагностики при клинической оценке новорожденного [1, 28], поэтому никогда не следует отказываться от проведения эмпирического лечения при наличии характерных клинических симптомов врожденной ВПГ-инфекции у новорожденного только на основании отсутствия в материнском анамнезе указаний на перенесенную герпетическую инфекцию [34]. К сожалению, до 80 % матерей, от которых произошла передача ВПГ к плоду, не указывают на перенесенный ранее генитальный герпес [3]. Важно отметить, что передача инфекции может быть не только при генитальном герпесе, но и при других локализация ВПГ-инфекции у матери во время беременности, например, гингивостоматите [35, 36], что диктует необходимость более тщательного сбора анамнеза с акцентированием внимания на заболеваниях, вызываемых ВПГ у человека (таблица 1).

^а – Включая инфекцию ожоговой раны, вызванную ВПГ, герпетическую экзему и др.

^b – Поражение кожи выше талии – 1 > 2; ниже талии – 2 > 1; поражение рук – оба типа вируса – 1 и 2.

^с – Часто фатальное заболевание.

^d – ВПГ-2 у новорожденных.

ВПГ может передаваться плоду различными путями: внутриматочная передача ВПГ в результате трансплацентарной или трансцервикальной (через амниотическую – хориальную мембрану) передачи (5 %) или с частотой 1 на 100 000 до 1 на 300 000 родившихся [1], при родоразрешении через инфицированные родовые пути при непосредственном контакте с выделениями из половых путей матери (85 %) [38]. Внутриматочная (внутриутробная) передача ВПГ может приводить к выкидышам, повреждению центральной нервной системы (ЦНС) плода (вентрикуломегалия, микроцефалия, гидранэнцефалия, агенезия мозолистого тела, внутричерепные кальцификаты), преждевременным родам, внутриутробной задержке плода, внутриутробной гибели плода [43 – 52], неиммунной водянке плода [53].

Указанные выше исходы врожденного ВПГ-инфицирования плода встречаются, в основном, при первичной ВПГ-инфекции у матери во время беременности, но могут отмечаться и при рецидиве ВПГ-инфекции в этот период [54]. Внутриутробное инфицирование должно приниматься во внимание в случаях развития ВПГ–инфекции в неонатальном периоде, несмотря на родоразрешение путем кесарева сечения еще до начала родов и при неповрежденных плодных оболочках [25, 55, 56], в том числе, даже при отсутствии у матери доказательств острой ВПГ-инфекции в родах [57].

Если серонегативная женщина инфицируется ВПГ во время беременности, то, независимо от входных ворот инфекции, следствием активной репликации вируса в пораженных клетках является развитие транзиторной виремии, продолжительность которой зависит от скорости формирования приобретенного иммунитета. Наличие ВПГ-виремии приводит к инфицированию плаценты, ее поражению и передаче вируса плоду. Наличие ВПГ-2 в плаценте женщин возможно даже при отсутствии характерных симптомов ВПГ-инфекции [71]. Механизмы, ответственные за ВПГ-инфицирование плода, окончательно не расшифрованы, хотя и установлено, что устойчивость к ВПГ обеспечивается синцитиотрофобластом. Контаминация его ВПГ сопровождается экспрессией вирусных «медиаторов входа», в результате чего развивается воспаление, приводящее к разрушению синцитиотрофобласта. Это позволяет ВПГ проникнуть в кровоток плода [7, 72]. ВПГ может быть обнаружен в ганглиях задних корешков после первичной инфекции [73]. Транснейральная миграция ВПГ в эндометрий может привести к передаче вируса через матку во время беременности [73]. Инфицирование эндотелиальных клеток в микрососудах матери также может вызывать ВПГ-инфекцию [7, 72]. Проникновение ВПГ в плаценту приводит к возникновению герпетического плацентита (виллит, интервиллузит, некроз в сочетании с наличием телец вирусных включений и  возможным появлением плазматических клеток) [53], с последующим формированием плацентарных кальцификатов [51]. Развитие герпетического плацентита приводит к гематогенному трансплацентарному ВПГ-инфицированию плода. Косвенным показателем плацентарной ВПГ-инфекции у беременных женщин с бессимптомным течением ВПГ-инфекцией можно считать обнаружение более высокого титра антитела класса IgG к ВПГ-2 в сыворотке крови пуповины, в сравнении с титром антитела класса IgG в крови матери [74].

Распространенность герпетической инфекции, вызванные ВПГ-1 и ВПГ-2, в мировом масштабе увеличилась в течение нескольких последних десятилетий, что делает герпетическую инфекцию значимой проблемой здравоохранения [16]. По оценкам ВОЗ, 3,7 миллиарда человек в возрасте до 50 лет (67 %) во всем мире инфицированы вирусом простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) и 491 миллион человек в возрасте 15–49 лет (13 %) вирусом простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2) [75].

Среди людей в возрасте от 14 до 49 лет в США распространенность ВПГ-1 составляет 47,8 %, а ВПГ-2 – 11,9 % [76, 77]; обе распространенности увеличиваются с возрастом и выше у женщин, чем у мужчин [78].

В Российской Федерации заболеваемость аногенитальной герпетической вирусной инфекцией в 2021 году составила 8,7 случаев на 100 тысяч населения [79].

Частота ВПГ-инфекции у новорожденных разнится и, по данным ВОЗ, в мире встречается редко, предполагаемая глобальная заболеваемость составляет 10 новорожденных на 100 000 родов [75], а по данным различных авторов находится в диапазоне от 3 до 30 на 100 000 родившихся живыми [14, 80 – 85]. Существенные различия, по-видимому, связаны с различиями в превалировании генитального герпеса в разных регионах мира. В Соединенных Штатах Америки (США) ежегодная, по данным Flagg E.W. с соавторами (2011) и Donda K. с соавторами (2019) частота герпетической инфекции у новорожденных составляет приблизительно от 8 до 10 случаев на 100 000 родившихся живыми [14, 84]. В экономически развитых странах заболеваемость новорожденных ВПГ-инфекцией варьирует от 1,6 до 33 наблюдений на 100 000 родившихся живыми [12 – 14, 80, 86]. В мировом масштабе число случаев герпетической инфекции у новорожденных оценивается как 14 000 наблюдений в год [64].

Наиболее высокий риск развития врожденной ВПГ-инфекции установлен у новорожденных от матерей с первичной генитальной герпетической инфекцией (т.е. у серонегативных в отношении ВПГ): 54 на 100 000 родившихся живыми в сравнении с 26 на 100 000 родившихся живыми у серопозитивных матерей к ВПГ-1, и 22 на 100 000 родившихся живыми, в случае если мать была серопозитивной в отношении ВПГ-2 [87].

Распространенность врожденной ВПГ-инфекции у новорожденных выросла с начала 2000 годов [84]. Одна из причин такого роста заключатся в том, что увеличилась распространенность генитальной герпетической инфекции в популяции в целом. В частности, несколько возросла частота генитальной ВПГ-1 инфекции у подростков и молодых взрослых лиц, и, таким образом, могла увеличиться распространенность герпетической инфекции у новорожденных, вызванной ВПГ-1 [64]. Результат этого – большее относительное количество герпетической инфекции у новорожденных в настоящее время вызывается ВПГ-1, и в меньшей степени ВПГ-2 [64, 89]. Несмотря на кажущуюся низкую распространенность, на долю герпетической инфекции новорожденных приходится 0,2 % от общего количества госпитализаций и 0,6 % случаев смертности в стационаре в США [23, 93 – 95].

Предполагаемая заболеваемость неонатальным герпесом в России на 2009 год составляла от 1 на 3000 до 1 до 30 000 родов [96].

Р35.2 – Врожденная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса [Herpes simplex].

Врожденная ВПГ-инфекция [1, 4, 97]:

В отношении ВПГ-инфекции у новорожденного требуется огромная настороженность. Клиническая картина неонатального герпеса разнообразна и не всегда имеет специфические проявления (например, лихорадка, плохой аппетит, вялость, беспокойство и одышка), которые могут имитировать другие неонатальные заболевания и затруднять диагностику [90, 98, 99]. Бессимптомное течение врожденной ВПГ-инфекции встречается крайне редко.

При антенатальном инфицировании (трансплацентарном) у детей при рождении могут быть выявлены различные клинические проявления и симптомы, которые представлены в таблице 2.

Средний возраст манифестации ВПГ-инфекции при интранатальном заражении находится в диапазоне от 1,5 до 3 недель [4]. Самая высокая частота появления ВПГ-инфекции у новорожденных отмечается на второй неделе жизни и существенно снижается на втором месяце жизни [90]. Выделяют следующие клинические формы врожденной ВПГ-инфекции [4, 13, 90, 100, 101]:

Локализованная врожденная ВПГ-инфекция (SEM-болезнь) с поражением кожи, глаз и слизистых полости рта манифестирует спустя несколько суток после рождения (как правило, на 5-11 сутки жизни новорожденного) [4]. У новорожденных с локализованной формой в 80 % случаев встречаются только кожные герпетические элементы, вовлечение в патологический процесс глаз и/или слизистой полости рта наблюдается у 20 % новорожденных [101, 102]. Классические кожные проявления герпетической инфекции, как правило, начинаются с участков эритемы, которые быстро прогрессируют до изолированных или множественных сливных преимущественно мелких, заполненных желтоватым содержимым везикул, расположенных на гиперемированном основании. Везикулы становятся пустулезными через 24–48 часов покрываются коркой или изъязвляются (формируются мелкие пустулы, корочки или эрозии) [2]. Кожные элементы могут располагаться абсолютно на любом участке тела. Однако локализация везикул, в том числе, зависит от предлежания плода и чаще встречается на тех участках кожи, которые находились ближе всего и имели самый продолжительный контакт с областью шейки матки, из которой передалась инфекция. Поражение волосистой части головы, лица, роговицы чаще возникают при головном предлежании, а гениталий при тазовом предлежании [103]. Также поражение кожи чаще встречается вблизи участков с нарушением её структуры, иногда напоминая распространенные элементы при опоясывающем герпесе. Герпетическое поражение кожных покровов может рассматриваться как признак, специфичный для всех вариантов течения неонатальной герпетической инфекции. Тем не менее, следует учитывать, что в начале заболевания характерные герпетические кожные проявления могут отсутствовать [99, 101, 104 – 106].

Локализованная форма врожденной ВПГ-инфекции кожи, глаз или слизистой полости рта (SEM-болезнь) характеризуется наиболее благоприятными исходами в отношении заболеваемости и смертности [100, 101].

Поражение слизистой полости рта и гортани может сопровождаться развитием гингивостоматита и супраглотита [107], встречается крайне редко, проявляется возникновением везикулярных элементов и мелких изъязвлений (эрозий) на языке, губах и слизистых губ, деснах, мягком и твердом небе, гортани [107]. Могут возникать проблемы вскармливания из-за болезненности при сосании и глотании.

При поражении глаз вирусом простого герпеса у новорожденных может развиваться кератоконъюнктивит [108], односторонний кератит [34], двусторонний хориоретинит [109], панувеит [110] и васкулит с периферической экссудативной ретинопатией [109]. Кератоконъюнктивит может быть односторонним [34], возможно развитие фолликулярного конъюнктивита с одновременным ограниченным увеличением регионарных лимфатических узлов, везикулярными высыпаниями на веках, выраженным раздражением глаза, болевым синдромом, светобоязнью, отеком и помутнением роговицы [108]. Описан двусторонний острый некроз сетчатки у двух новорожденных детей при поражении глаз ВПГ-2 [111], а также у ребенка в 17 дней жизни с герпетическим поражением ЦНС ВПГ-1 [68].

Церебральная форма врожденной ВПГ-инфекции (герпетический менингоэнцефалит) манифестирует сравнительно поздно (между 10 сутками и четвертой-шестой неделей жизни), как правило, проявляет себя в период между 8 и 17 сутками жизни  [112], чаще на 16-19 сутки жизни [4]. Может возникать изолированно или как часть диссеминированной инфекции [91]. Проявляется как неспецифичными симптомами со стороны ЦНС в виде снижения либо неадекватного энтерального питания, повышенной возбудимости либо угнетения, нестабильной терморегуляции, что может симулировать наличие у новорожденного бактериальной инфекции [99, 101], так и достаточно типичными для менингоэнцефалита, вызванного ВПГ: лихорадка, напряжение большого родничка, апноэ [28, 109, 113], судороги [4, 77, 90, 100, 101], в последующем - летаргия, ступор или кома. При этом гипертермия в большей степени характерна для доношенных новорожденных, у недоношенных чаще температура нормальная, либо развивается гипотермия. Судороги встречаются у 60-80 % новорожденных, чаще генерализованные. В тяжелых случаях (при запоздалом или неэффективном лечении) уже с 10 дня болезни регистрируются признаки декортикации или децеребрации.

Всего 30 % врожденной ВПГ-инфекции у новорожденных характеризуется поражением ЦНС в сочетании с кожными проявлениями, либо изолированно [100, 101, 114], и, примерно в 60 % случаев герпетического менингоэнцефалита отсутствуют клинические проявления ВПГ-инфекции со стороны кожи, глаз и слизистых [115]. Типичные изменения состава спинномозговой жидкости (СМЖ): плеоцитоз с преобладанием мононуклеаров [28, 109, 116 – 118], повышенное содержание белка, концентрация глюкозы умеренно снижена [28, 114]. В периферической крови могут наблюдаться лейкоцитоз со сдвигом формулы влево.

Данные нейросонографии (НСГ) в первые дни от начала заболевания неспецифичны и могут быть представлены повышением эхогенности серого и белого вещества, базальных ганглиев и таламуса, утолщением сосудистых сплетений боковых желудочков мозга и его борозд. По мере прогрессирования заболевания определяются и нарастают в динамике очаги пониженной плотности (некрозы), чаще всего в корковой или подкорковых областях лобных, височных, реже теменных и затылочных долей мозга, кистозные изменения белого вещества обоих полушарий головного мозга, энцефаломаляция, выявляемые, в том числе, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) и компьютерной томографии (КТ) головного мозга [109].

Изменения, выявленные при помощи МРТ и КТ головного мозга в первые дни от начала заболевания, также неспецифичны. КТ и МРТ головного мозга исходно могут демонстрировать диффузный отек мозга, диффузно аномально низкую плотность белого вещества и базальных ганглиев, ишемические изменения. По мере прогрессирования заболевания по данным КТ и МРТ, как правило, отмечается резкое увеличение плотности серого вещества головного мозга [119], диагностируется тяжелая двусторонняя кистозная и мегакистозная энцефаломаляция с некрозом, глиозом и кортикальной атрофией вещества головного мозга, тромбозы венозных синусов, кальцификаты от точечных до обширных [43, 109, 114, 120], геморрагическое поражение головного мозга различной локализации (субдуральные, паренхиматозные кровоизлияния) [109, 113, 121]. Неонатальный энцефалит может быть многоочаговым или ограничиваться только лобными, височными долями, стволом мозга или мозжечком [122]. Атрофические изменения появляются быстро, становясь очевидными на 3-й неделе [120].

Диссеминированный неонатальный герпес манифестирует, как правило, на 10-12 день жизни ребенка [13], однако может развиться и на третьей-четвертой неделе жизни. Клиническая картина может напоминать бактериальный сепсис с развитием полиорганной недостаточности: шок [56], лихорадка или гипотермия, нестабильность температуры тела [90], желтуха, гепатоспленомегалия, экхимозы и петехии [121], ДВС-синдром, сердечно-сосудистая (вследствие развитие миокардита) и дыхательная недостаточность (пневмония), острое поражение ЦНС (менингоэнцефалит), надпочечников [123] и печени (гепатит, острая печеночная недостаточность) [31, 56, 106, 123 – 126]. Неонатальный гепатит, вызванный вирусом простого герпеса (ВПГ), составляет всего 1 % всех случаев острой печеночной недостаточности у новорожденных, однако имеет чрезвычайно агрессивное и молниеносное клиническое течение, при котором уровень смертности составляет 85 % [127]. При поражении печени наблюдается увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови (> 1,5 раза в крови выше верхней границы нормы [128], уровня прямого билирубина и асцит [4]. Приблизительно в 2/3 наблюдений при диссеминированной (генерализованной) герпетической инфекции у новорожденных в инфекционный процесс вовлекается ЦНС [100]. В 40 % случаев в начале заболевания отсутствуют характерные признаки герпетического поражения кожи [13]. Заболевание может сопровождаться значительным повышением уровня С-реактивного белка в крови, гиперцитокинемией, гипофибриногенемией (< 150 мг/дл), повышением уровня сывороточного ферритина (> 500 мкг/л) [66, 129].

Осложнения.

Поражение ЦНС у новорожденных детей вирусом простого герпеса — редкая, но важная причина неврологической инвалидности [130], поэтому риск неблагоприятных последствий наиболее высок при церебральной и диссеминированной формах неонатального герпеса. Однако и при локализованной форме врожденной ВПГ-инфекции (поражение кожи, глаз, слизистых полости рта и гортани) возможна диссеминация (генерализация) инфекционного процесса с поражением ЦНС (менингоэнцефалит) [107, 114] и развитием отдаленных неврологических осложнений [130, 131], особенно в случае неадекватного лечения заболевания [112, 123]. Возможны рецидивы кожных проявлений [64, 132].

Осложнениями герпетической инфекции глаз яв­ляются язва роговицы, атрофия зрительного нерва, отслойка сетчатки, слепота [111]. При адекватной противовирусной терапии отдаленные последствия в виде неврологических симптомов и/или клинических проявлений со стороны глаз составляют менее 2 %. При отсутствии этиотропной терапии у новорожденных герпетическая инфекция глаз может привести к генерализации процесса или герпетическому поражению ЦНС [123].

При герпетическом поражении ЦНС при отсутствии лечения около 50 % новорожденных погибают, а среди выживших отмечаются тяжелые неврологические последствия [31, 109]. Однако, даже на фоне адекватной терапии ВПГ-инфекции летальность при поражении ЦНС и диссеминации процесса может достигать 23 % [91]. В то же время, применение высоких доз ацикловира**  (60 мг/кг/сут.) приводит к значительному улучшению выживаемости пациентов с врожденной ВПГ-инфекцией [30, 133], а летальность может снижаться с 20,9 % до 5,6 % [64]. При лечении высокими дозами ацикловира** церебральной формы врожденной ВПГ-инфекции вероятность нормального развития в возрасте 12 месяцев выше в 6,6 раза в сравнении со стандартной терапией (скорректированный OR; 95 % CI: 0,8-113,6) [133]. У 55 % младенцев с герпетическим поражением ЦНС, пролеченных высокими дозами ацикловира**, не обнаруживаются очевидные неврологические отклонения в течение первых 24 месяцев жизни [64].

Наиболее часто среди неврологических последствий выявляются спастические геми- и тетрапарезы и эпилепсия, характерными являются полиморфные резистентные приступы, возможно развитие микроцефалии [109]. Следует помнить, что менингоэнцефалит может протекать не только в виде изолированного поражения ЦНС при неонатальной ВПГ-инфекции, но и быть одним из проявлений генерализованной (диссеминированной) врожденной ВПГ-инфекции [91], последнем случае прогноз жизни и здоровья детей менее благоприятный. Чем раньше от начала заболевания (от 48 до 168 часов после появления симптомов) манифестируют признаки поражения коркового вещества головного мозга, тем хуже прогноз [134].

Диссеминированная форма ВПГ-инфекции даже на фоне адекватной этиотропной терапии у новорожденных детей, особенно недоношенных, может носить фатальный характер и вызывать разрушительное заболевание [135] с летальностью до 30-41 % [64, 100]. При отсутствии этиотропной терапии летальность при диссеминированной форме составляет 80-90 % [31, 97, 98]. У выживших с диссеминированной формой неонатальной ВПГ-инфекции в дальнейшем наблюдаются тяжелые неврологические последствия, сопровождающиеся задержкой моторного, речевого и физического развития [31, 109]. Новорожденным с фульминантной печеночной недостаточностью вследствие поражения печени при врожденной ВПГ-инфекции может потребоваться трансплантация печени [92, 126]. Диссеминированная форма может осложняться развитием гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза [66, 129, 136] с летальностью до 42 % [137].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: подозрением на возможно перенесенную или острую ВПГ-инфекцию во время беременности может служить наличие типичных клинических проявлений (таблица 1), повышение температуры во время беременности при отсутствии подтверждения этиологии данных клинических проявлений [28 – 33, 152]. Важно установить время заражения матери, поскольку риск передачи новорожденному инфекции при первичном заражении ВПГ беременной с выделением вируса во время родов в 10–30 раз выше, чем у матери с рецидивирующей генитальной инфекцией [12, 152]. Риск передачи ВПГ новорожденному от матери с отсутствием в анамнезе указаний на перенесенную ранее герпетическую инфекцию, но при наличии активных (свежих) инфекционных элементов на момент родоразрешения составляет от 25 % до 60 % [5, 12, 23, 24]. Высокие титры антител IgG к ВПГ-1 у женщин во втором триместре беременности связаны с поздними выкидышами и преждевременными родами, анемией беременных, хронической плацентарной недостаточностью, аномалиями родов, ранними неонатальными осложнениями (церебральная ишемия, респираторный дистресс-синдром) и характерной кожной сыпью. Низкие титры антител IgG к ВПГ-1 у женщин в третьем триместре беременности ассоциированы с преждевременными родами, анемией беременных, хронической плацентарной недостаточностью, эндометритом, осложнениями раннего неонатального периода и локализованными высыпаниями на коже [151]. Детектирование ДНК ВПГ 1 и 2 типов в крови может выявляться до появления клинических признаков инфекции [105].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: специфичные УЗ признаки ВПГ-инфекции у плода представлены в таблице 2. Спектр обследования включает: определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в спинномозговой жидкости,  определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в крови, качественное/количественное исследование; молекулярно-биологическое исследование соскоба из носоглотки на вирус простого герпеса (Herpes simplex virus).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: основные клинические признаки, характерные для врожденной ВПГ-инфекции, представлены в таблицах 2 и 3. Наиболее часто у новорожденных с врожденной ВПГ-инфекцией при осмотре могут быть выявлены такие симптомы, как типичное поражение кожи (везикулы, пустулы, эрозии), глаз, слизистых полости рта, характерные симптомы менингоэнцефалита (угнетение ЦНС, судороги, выбухание большого родничка), желтуха, гепатомегалия, лихорадка, увеличение лимфоузлов, гипотрофия, геморрагическая сыпь, дыхательная недостаточность, признаки нарушения перфузии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: поскольку клиническая картина неонатального герпеса разнообразна и не всегда имеет специфические проявления, в отношении ВПГ-инфекции у новорожденного требуется огромная настороженность. Основные клинические признаки, наиболее характерные для врожденной ВПГ-инфекции, представлены в таблицах 2 и 3.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: ДНК ВПГ в крови методом ПЦР при SEM-болезни выявляется в 78 % случаев, при церебральной форме в 64 % случаев и при диссеминированной форме - в 100 % случаев [155]. Материал для исследования на ВПГ необходимо отобрать до начала лечения ацикловиром**, не позднее первых 24 часов жизни (независимо от того, проводилось ли родоразрешение через естественные родовые пути или путем кесарева сечения) [100]. Поскольку заболевание ЦНС может быть скрытым, любому пациенту с подозрением на ВПГ-инфекцию следует провести спинномозговую пункцию для определения ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в спинномозговой жидкости методом ПЦР, в кратчайшие сроки, как только это станет клинически осуществимо, при отсутствии противопоказаний к проведению спинномозговой пункции [156]. Наличие ВПГ-инфекции ЦНС может быть и при нормальном количестве клеток в СМЖ и нормальных биохимических характеристиках, особенно на ранних стадиях инфекции, поэтому определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в спинномозговой жидкости методом ПЦР следует проводить даже при нормальных показателях ликвора.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии:  ДНК ВПГ в крови у новорожденных может определяться до появления клинических признаков инфекции [105].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: спектр возможных лабораторных и инструментальных изменений представлен в таблицах 2 и 3. Положительный результат исследования образца из носоглотки новорожденного с пневмонией позволяет с высокой вероятностью предположить, что у него диссеминированная ВПГ-инфекция [153].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: исследование проводится методом ИФА (или иммунохемилюминисцентного анализа (ХЛИА)) с указанием пороговых значений чувствительности по данной тест-системе (для IgG – в МЕ/мл, для IgM – в условных единицах, в виде коэффициента позитивности или величин оптической плотности исследуемого образца и положительной контрольной сыворотки) [150]. Специфические IgM в первые дни жизни свидетельствуют о первичной инфекции, но следует помнить, что при врожденных инфекциях IgM могут не выявляться, поэтому отрицательные результаты не должны стать поводом для отмены диагноза. Наличие только IgG не является маркером инфекции у новорожденных, так как это могут быть материнские антитела, а ребенок является их носителем. Диагностическим критерием будет служить повышение или отсутствие снижения величины специфических IgG в сыворотке крови ребенка в динамике заболевания [132, 152]. Первое исследование крови для серологической диагностики у новорожденного должно быть проведено до введения иммуноглобулинов (код АТХ J06B).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: для мониторинга потенциальной нейтропении, которая может развиться на фоне терапии ВПГ-инфекции, абсолютное количество нейтрофилов следует оценивать дважды в неделю во время начальной парентеральной терапии [101]. Далее в ходе поддерживающей терапии подсчет нейтрофилов необходимо проводить на 2 и 4 неделе поддерживающей терапии, далее ежемесячно [101]. При необходимости контроль анализов может проводиться чаще на усмотрение врача.

Абсолютное количество нейтрофилов часто восстанавливается без вмешательства в ходе терапии или после ее завершения [133, 189].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) для определения активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) для определения уровня общего и связанного билирубина.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) для исследования уровня креатинина в крови.

Комментарии: лабораторные изменения, характерные для ВПГ-инфекции, представлены в таблице 3. Для выявления органных поражений используются соответствующие показатели анализа крови биохимического общетерапевтического. Повышение активности АЛТ в крови у новорожденных выше верхней границы нормальных значений более чем в 2 раза, можно рассматривать как подозрительный признак в отношении диссеминированной герпетической инфекции [153]. Повышение активности АЛТ и АСТ в крови возможно в 10 раз и более [114]. Увеличение активности АСТ в крови в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы сопряжено с увеличением смертности [159].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) – для определения активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови, исследования уровня общего и связанного (конъюгированного) билирубина в крови, исследования уровня креатинина и мочевины в крови.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) – для исследования уровня натрия и калия в крови.

Комментарии: учитывая нефротоксичность ацикловира**, необходимо динамическое исследование уровня креатинина в крови во время лечения один или два раза в неделю [161]. При необходимости исследование уровня креатинина в крови может проводиться чаще или реже на усмотрение врача, что определяется на основании клинической оценки состояния пациента.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: спинномозговая пункция при подозрении на вирусное поражение ЦНС должна быть выполнена в кратчайшие сроки [156]. Признаки герпетического менингоэнцефалита: плеоцитоз с преобладанием мононуклеаров, повышение уровня белка в СМЖ, снижение уровня глюкозы в СМЖ.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: бактериологические исследования крови и СМЖ необходимо выполнить для исключения других заболеваний, при которых могут регистрироваться сходные клинические симптомы (бактериальные сепсис и менингоэнцефалит).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: спинномозговая пункция должна быть выполнена в кратчайшие сроки при подозрении на ВПГ-инфекцию ЦНС.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: цель лечения – купирование виремии и детектирования вируса в СМЖ. Повторное проведение ПЦР СМЖ показано при герпетическом энцефалите ближе к концу курса лечения. При сохранении ДНК вируса в СМЖ лечение продлевается на 7 дней с последующим контролем определения ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в спинномозговой жидкости методом ПЦР до получения отрицательного результата [23, 163]. ДНК ВПГ в крови и СМЖ может оставаться в течение 1-2 недель после начала лечения и более [138, 155].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: на нейросонографии выявляются перивентрикулярное повышение эхогенности, дегенеративные изменения с формированием кистозной маляции (перивентрикулярная лейкомаляция) в лобных областях, утолщение сосудистых сплетений боковых желудочков мозга, его борозд, энцефаломаляция подкорковых ганглиев, таламуса, внутрижелудочковые и внутримозговые кровоизлияния, диффузные изменения головного мозга, преимущественно подкорковых ганглиев, гипоплазия мозолистого тела. С 5 суток заболевания определяются очаги пониженной плотности (некрозы), чаще всего в корковой или подкорковых областях лобных, височных, реже теменных и затылочных долей мозга [152, 164].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: ранние результаты КТ и МРТ могут быть едва заметными и их трудно обнаружить, требуется контроль в динамике. Преобладает вовлечение коркового серого и подкоркового белого вещества височно-островковых областей, базальных ганглиев, капсул, ствола мозга и мозжечка. Первоначально повреждается кора с последующим вовлечение подкоркового белого вещества в начальной фазе инфекции [168]. Геморрагические изменения лучше видны на МРТ, чем на КТ. Данные методы визуализации выполняется при условии наличия в конкретной медицинской организации возможности его проведения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: типичная картина ЭЭГ - рекуррентные, однородные, комплексы по типу "острая - медленная волна", возникающие в одной или обеих височных долях, повторяющиеся с постоянным интервалом в 2-3 секунды. Данные комплексы появляются на 2-15 день с начала заболевания. Наблюдаются в 2/3 всех подтверждённых случаев неонатального герпеса. На ЭЭГ могут быть выявлены выраженные интермиттирующие высоко-амплитудные медленные волны над височными долями, также описаны паттерны замедления [114, 165, 169, 170]. ЭЭГ следует проводить до назначения противосудорожной и седативной терапии в связи с её влиянием на результаты ЭЭГ. Проведение данного исследования зависит от возможностей конкретной МО.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при проведении эхокардиографии у новорожденных детей с неонатальным герпесом может выявляться недостаточное наполнение камер сердца, сниженный сердечный выброс, лёгочная гипертензия, открытый артериальный проток с шунтом слева-направо, перикардиальный выпот [135, 171]. При проведении рентгенографии легких могут выявляться двусторонние интерстициальные инфильтраты, диффузный альвеолярный рисунок [172].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога повторный необходим в динамике для оценки результатов лечения и выявления осложнений герпетического поражения глаз.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: для выявления неврологических нарушений у новорожденных детей с ВПГ-инфекцией, находящихся на стационарном этапе выхаживания, следует проводить приемы (осмотр, консультации) врача-невролога повторные не реже 1 раза в 2 недели.

Этиотропная терапия.

Раннее начало противовирусной терапии снижает риск развития серьезных осложнений и смертности, поэтому ее следует начать сразу же, если диагноз неонатальной ВПГ-инфекции вызывает обоснованные подозрения. Противовирусная терапия назначается немедленно до получения результатов лабораторного обследования (но после отбора проб материала) при подозрении на наличие неонатальной ВПГ-инфекции, при наличии у ребенка характерных клинических симптомов, при наличии первичной ВПГ-инфекции у матери в последние 6 недель беременности, при наличии клинических проявлений ВПГ-инфекции у беременной при поступлении для родоразрешения [1, 99, 133, 174 – 176].

Лечение врожденной ВПГ-инфекции осуществляется противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB). Ацикловир** (код АТХ J05AB) (ингибитор ДНК-полимеразы ВПГ-1 и ВПГ-2) является препаратом первой линии в лечении неонатальной ВПГ-инфекции [5, 160, 174]. Системное лечение ацикловиром** (код АТХ J05AB) хорошо переносится большинством новорожденных. Наиболее значимые побочные эффекты при терапии ацикловиром** (код АТХ J05AB) заключаются в развитии преходящей нейтропении, реже нефротоксичности, также могут развиваться повреждения в области введения препарата (инфильтраты с поверхностными или глубокими изъязвлениями, флебиты), поэтому предпочтение следует отдавать введению ацикловира** (код АТХ J05AB) внутривенно через центральный венозный доступ. Необходим контроль уровня креатинина, уровня мочевины и активности АЛТ и АСТ в крови.

Персистирование ДНК ВПГ на фоне лечения ацикловиром** (код АТХ J05AB) может свидетельствовать о резистентности вируса к данному препарату [42, 113, 177], что наблюдается крайне редко.

В лечении врожденной ВПГ-инфекции в случае отсутствия ацикловира**(код АТХ J05AB) для внутривенного введения или резистентности к нему в качестве альтернативной терапии могут быть использованы противовирусные препараты нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB): #ганцикловир**, #валацикловир**. Применяется по жизненным показаниям при всех формах ВПГ-инфекции после получения информированного согласия родителей. В качестве альтернативной терапии первой линии следует назначить внутривенно #ганцикловир** (код АТХ J05AB) [155, 178]. #Ганцикловир** (код АТХ J05AB) ингибирует ДНК-полимеразу ВПГ и тем самым его репликацию. #Ганцикловир** (код АТХ J05AB) применяют при жизнеугрожающем течении болезни у новорожденных и риске инвалидизации (поражения ЦНС, легких, миокарда, печени, глаз). Препарат может вызывать миелотоксический эффект с развитием тяжелой нейтропении, тромбоцитопении, обладает тератогенной, мутагенной и канцерогенной активностью [178 – 180].

#Валацикловир** (код АТХ J05AB) у новорожденных и младенцев (в качестве подавляющей терапии врожденной ВПГ-инфекции) применяется с осторожностью (эффективность и безопасность применения не установлены). После введения препарат быстро и практически полностью трансформируется до ацикловира** (код АТХ J05AB) [113].

Достижение отрицательных результатов ПЦР в СМЖ, крови, соскобе из носоглотки, с роговицы, отделяемом конъюнктивы и стабилизация состояния является непосредственной целью терапии в остром периоде клинической формы.

Решение о прекращении основной этиотропной терапии или ее пролонгировании принимается по результатам ПЦР (отрицательный результат на ДНК ВПГ), клинико-лабораторной и инструментальной оценки, динамики заболевания (по решению врачебного консилиума). При сохранении ДНК ВПГ в крови или СМЖ лечение продлевается на 7 дней с последующим контролем ДНК ВПГ в конце дополнительного недельного курса.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: эмпирическая терапия ацикловиром** (код АТХ J05AB) начинается немедленно до получения результатов лабораторного обследования, но после отбора проб материала при наличии подозрения на врожденную ВПГ-инфекцию у новорожденного; при наличии характерных клинических симптомов у новорожденного; при наличии первичной ВПГ-инфекции у матери в последние 6 недель беременности; наличии клинических проявлений ВПГ-инфекции у беременной [133]. Отсроченное (позднее) начало терапии ацикловиром** (код АТХ J05AB) увеличивает риск летального исхода у новорожденных с неонатальной герпетической инфекцией [175, 176], поэтому эмпирическая терапия ацикловиром** (код АТХ J05AB) для новорожденных, проходящих тестирование на ВПГ-инфекцию, абсолютно оправдана [175, 176].

При клиническом подозрении на врожденную ВПГ-инфекцию требуется немедленное назначение ацикловира** (код АТХ J05AB), чтобы избежать диссеминированного заболевания, поскольку везикулы или другие признаки ВПГ-инфекции могут отсутствовать в 40 % случаев [159, 181]. Никогда не следует отказываться от проведения эмпирического лечения при наличии характерных клинических симптомов врожденной ВПГ-инфекции у новорожденного только на основании отсутствия в материнском анамнезе указаний на перенесенную герпетическую инфекцию. К сожалению, до 80 % матерей, от которых произошла передача ВПГ к плоду, не указывают на перенесенный ранее генитальный герпес [3]. Бессимптомных новорожденных, чьи матери имеют активные проявления ВПГ-инфекции, следует лечить с использованием контактных мер предосторожности до конца инкубационного периода (14-й день) или до тех пор, пока образцы, взятые у младенца после первых 24 часов жизни, не будут отрицательными. Некоторые эксперты не рекомендуют контактные меры предосторожности, если подвергшийся воздействию младенец родился с помощью кесарева сечения и разрыв плодных оболочек произошел < 4-6 часов до родоразрешения [153].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: старт противовирусной терапии проводится по возможности в максимально короткие сроки после постановки диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: старт противовирусной терапии проводится по возможности в максимально короткие сроки после постановки диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: ежемесячно доза должна быть скорректирована с учетом изменения массы тела ребенка [131].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) для #валацикловира**.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) для #ганцикловира**.

Комментарии: решение о назначении препаратов резерва принимается коллегиально (врачебная комиссия) в индивидуальном порядке.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).

Не применимо.

Лечебно-охранительный режим подразумевает создание оптимальных условий выхаживания новорожденных.

Вскармливание новорожденных детей с ВПГ-инфекцией проводится либо грудным молоком, либо сухой адаптированной молочной смесью для вскармливания доношенных, недоношенных и маловесных детей в зависимости от гестационного возраста в случае отсутствия возможности проведения грудного вскармливания.

Диетотерапия.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: отдельные описания наблюдений продемонстрировали наличие ВПГ–инфекции у новорожденных, возникновение которой было связано с материнскими герпетическими элементами, локализованными на молочной железе [58 – 61]. При наличии герпетических элементов у матери на молочной железе, в ней обнаруживается ДНК ВПГ, которое определяется в мононуклеарных клетках (клетки содержатся в грудном молоке), а также в эпителиальных клетках железы [183 – 185]. Матери с активными герпетическими элементами на молочной железе временно (до полного заживления кожных повреждений) должны прекратить кормление молочной железой, на которой присутствуют герпетические элементы.

Патогенетическая терапия.

Объем и характер патогенетической терапии определяются ведущими синдромами.

Симптоматическая терапия.

Симптоматическая терапия включает в себя назначение лекарственных средств в зависимости от клинических проявлений течения инфекционного процесса (антигеморрагическая, гемостатическая, противосудорожная, седативная, кардиотоническая, вазопрессорная, волюмэспандерная терапия).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) – для назначения колониестимулирущих факторов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) – для дозы колониестимулирущих факторов.

Комментарии: терапия назначается после приема (осмотра, консультации) врача-гематолога. Целевой уровень абсолютного количества нейтрофилов 1000 и более кл/мкл. Наиболее частый применяемый режим 1-3 дня. Прирост нейтрофилов в большинстве случаев наблюдается через 24-48 часов [193].

Обезболивание.

Не применимо.