Диагностика и лечение инфекционного эзофагита

Эзофагит — это воспаление слизистой оболочки (СО) пищевода, развивающееся вследствие воздействия различных факторов как неинфекционной, так и инфекционной природы. Инфекционный эзофагит — заболевание пищевода, вызванное грибковыми, вирусными, бактериальными или паразитарными агентами [1 – 4]. Пищевод может поражаться изолированно либо как часть распространенной инфекции желудочно-кишечного тракта [3].

Развитие инфекционного эзофагита, как правило, происходит вследствие нарушения функции гуморального или клеточного иммунитета, реже — изменений микробиоты пищевода [1]. Множество состояний, ассоциированных с дисфункцией иммунной системы, могут послужить предрасполагающими факторами развития инфекционного поражения пищевода, включая сахарный диабет, длительный прием антибиотиков и стероидных препаратов, злокачественные новообразования, химиотерапию и лучевую терапию области головы и шеи, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), трансплантацию органов [1, 2, 5, 6]. В качестве факторов риска следует перечислить состояния, сопровождающиеся нарушением естественного защитного барьера пищевода: неэффективная моторика и замедление пищеводного клиренса, длительный прием антацидных препаратов, нарушение целостности СО пищевода [4]. Этиологическими агентами инфекционного эзофагита преимущественно считаются грибки рода Candida, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус простого герпеса (ВПГ) [2], тогда как такие возбудители инфекций, как микобактерия туберкулеза, вирус опоясывающего лишая и ветряной оспы, вирус папилломы человека (ВПЧ), вирус Эпштейна — Барр, встречаются гораздо реже [1, 7 – 11].

Candida относится к представителям нормальной микробиоты желудочно-кишечного тракта, однако в результате чрезмерного роста грибка в пищеводе, нарушения клеточного иммунитета или совокупности этих факторов данный микроорганизм может стать причиной эзофагита. Развитию кандидоза способствует повреждение СО пищевода [2]. Основным звеном патогенеза грибкового поражения для рода Candida служит продукция большого количества адгезинов и ферментов, определяющих инвазивность, а также способность формировать биопленки, которые снижают восприимчивость микроорганизма к противогрибковой терапии и к иммунному ответу [12]. В ряде исследований было показано, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с развитием кандидозной инфекции пищевода наблюдалось более низкое количество CD4⁺ клеток, чем у пациентов с ограниченным поражением ротоглотки, что позволяет сделать вывод о корреляции тяжести иммунодефицита с распространением кандидозной инфекции [13]. Candida склонна к чрезмерному росту в условиях, при которых происходит нарушение иммунной регуляции на уровне СО, структурной целостности пищевода или его двигательной функции [7]. Назначение топических кортикостероидов при эозинофильном эзофагите (ЭоЭ) служит важным фактором риска развития кандидозной инфекции, что связано с нарушением естественной защиты СО. В условиях длительной терапии кортикостероидами уровень заболеваемости кандидозным эзофагитом колеблется от 5 до 30 % [7, 14]. Препараты, подавляющие кислотность, в частности ингибиторы протонной помпы, также увеличивают риск развития кандидоза пищевода, что подтверждает гипотезу о защитной функции кислотного барьера желудочно-кишечного тракта [15]. Структурные и функциональные заболевания пищевода, такие как ахалазия кардии, склеродермия, диффузный спазм пищевода, болезнь оперированного желудка, представляют собой предрасполагающие факторы развития кандидозной инфекции пищевода, так как способствуют локальному застою и, как следствие, усилению грибкового роста [7, 16]. Из всех видов Candida наиболее распространена Candida albicans [1, 2].

Герпесвирусы вызывают острую инфекцию с последующим развитием латентной фазы заболевания, во время которой вирусы интегрируются в чувствительные нейроны и длительное время персистируют в неинфекционной (нереплицируемой) форме, однако в случае воздействия ряда внешних факторов (травма, стресс, иммуносупрессия), переходят в стадию реактивации [17, 18]. От 40 до 60 % чувствительных нейронов могут быть латентно инфицированы [19]. Реактивация может происходить неоднократно, с возникновением симптомов или в бессимптомной форме, приводя к распространению вируса от нейронов к коже или слизистым оболочкам. Таким образом, герпетический эзофагит может возникнуть вследствие как первичного инфицирования, так и реактивации латентной инфекции, особенно у людей с ослабленным иммунитетом [4]. Чаще всего заболевание обусловлено ВПГ типа 1, реже ВПГ типа 2 [1, 2]. В большинстве случаев эзофагит, вызванный ВПГ, встречается у реципиентов, получающих иммуносупрессивные препараты после трансплантации органов и пересадки костного мозга, у пациентов с ВИЧ-инфекцией, лиц, получающих длительную терапию кортикостероидами [2, 4, 20 – 22]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что вирус герпеса имеет склонность к инфицированию тканей c нарушенным покровом [23]. Таким образом, в патогенезе развития заболевания возможно участие предрасполагающих факторов, нарушающих целостность СО пищевода, таких как гастроэзофагеальный рефлюкс или инструментальные вмешательства [24, 25]. В таком случае инфекция пищевода развивается в результате контакта поврежденной СО с проглоченной слюной, содержащей вирус [26]. Роль стресса существенна как в реактивации вируса, так и в развитии первичной инфекции, поскольку он представляет собой важный фактор иммуносупрессии, приводящий к снижению антивирусного иммунного ответа, к инвазии и персистированию вируса в клетках [27, 28].

ЦМВ относится к β-группе герпесвирусов, но, в отличие от ВПГ, очаг латентной инфекции формируется в моноцитах, лимфоцитах, эндотелиальных и эпителиальных клетках. Подобно ВПГ, ЦМВ может развиваться и как первичная инфекция, которая представляет около 60 % случаев, и как реактивация латентного вируса — примерно в 10–20 % [2, 4]. Суперинфекция имеет место в 10–20 % случаев [2]. Реактивация инфекции происходит при снижении клеточного иммунитета, что ведет к возобновлению репликации вируса, виремии, диссеминации возбудителя и развитию клинически выраженного заболевания. ЦМВ-эзофагит чаще всего наблюдается у пациентов со сниженным иммунитетом, перенесших трансплантацию, пациентов, находящихся на длительном диализе, а также у тех, кто получает длительную терапию стероидами, иммуносупрессивную терапию или химиотерапию [2, 29 – 31].

Туберкулез пищевода, как правило, оказывается вторичным поражением, при котором первичный очаг чаще всего располагается в легких и лимфатических узлах средостения [11]. Случаи первичного туберкулезного поражения пищевода встречаются крайне редко ввиду того, что бактерицидное действие слюны, защитные свойства слизи и устойчивость многослойного плоского эпителия к инфекционному агенту препятствуют инфицированию СО микобактерией [32, 33].

ВПЧ считается фактором риска развития плоскоклеточных папиллом пищевода (ППП), которые представляют собой редкие доброкачественные поражения пищевода, однако в настоящее время взаимосвязь папилломавирусной инфекции и пищеводного папилломатоза все еще не доказана [34].

Вирус опоясывающего лишая и ветряной оспы относится к редким причинам развития инфекционного эзофагита у взрослых, и чаще всего инфицирование пищевода возникает уже при наличии поражения кожи, а не предшествует ему [1].

Инфекционное поражение пищевода — третья по частоте причина развития эзофагита после гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и ЭоЭ [29]. Наиболее распространенный возбудитель инфекционного эзофагита — грибы рода Candida [1, 2]. Согласно результатам крупного исследования, проведенного группой японских ученых, распространенность кандидоза пищевода среди когорты из 80 219 пациентов составила 1,7 %, также отмечалась тенденция к росту заболеваемости кандидозом пищевода среди пациентов без синдрома приобретенного иммунодефицита и снижение заболеваемости среди пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита, что, вероятно, связано с эффективностью антиретровирусной терапии (АРТ) [35]. До разработки АРТ и широкого применения противогрибковых препаратов во время серии проспективных исследований было выявлено, что инфицирование Candida было наиболее часто ассоциированным фактором риска развития инфекционного эзофагита у пациентов с ВИЧинфекцией и обнаруживалось примерно у 50 % лиц c наличием жалоб [36 – 38]. Также показано, что применение иммуносупрессивных схем лечения в сочетании с профилактической противогрибковой терапией снизило частоту кандидозных эзофагитов у пациентов после трансплантации [1, 39].

Второй наиболее распространенной причиной инфекционного эзофагита считается ВПГ [1, 2, 29]. Показано, что среди 1307 проведенных аутопсий ВПГ-эзофагит подтверждается в 1,8 % случаев [20]. В группе пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом ВПГ-эзофагита 71,7 % составляют пациенты с иммунодефицитом, 28,3 % — иммунокомпетентные пациенты, причем 15,2 % из них не имеют в анамнезе предшествующих заболеваний пищевода [40]. Среди пациентов с эрозивной формой ГЭРБ хроническая вирусная инфекция СО пищевода диагностируется у 46,3 %, при этом наиболее часто определяют ВПГ (69,7 %)[41].

Эзофагит представляет собой одно из наиболее распространенных проявлений ЦМВ инфекции с поражением желудочно-кишечного тракта после колита [30]. Доля ЦМВ-серопозитивных лиц среди взрослого населения в мире составляет 50–100 %, на территории Российской Федерации 73–98 % [12, 42].

В настоящее время в группе пациентов после проведенной трансплантации наметилась тенденция к снижению частоты клинически выраженных вирусных заболеваний пищевода, таких как ВПГ- и ЦМВ-эзофагит, что обусловлено профилактическим назначением противовирусных препаратов пациентам из группы высокого риска, а также пересадкой органов от ЦМВ-серонегативных доноров [43].

В развитых странах туберкулез желудочно-кишечного тракта встречается крайне редко и в большинстве случаев диагностируется у пациентов с иммуносупрессией [44]. В развивающихся странах частота туберкулеза намного выше, а внелегочные проявления, в том числе поражение пищевода, встречаются чаще [1]. Общая распространенность туберкулезного поражения пищевода составляет около 4,86 % от всех форм гастроинтестинального туберкулеза [45, 46].

Частота поражений пищевода, вызванных вирусом опоясывающего лишая и ветряной оспы, вирусом Эпштейна—Барр, ВПЧ, неизвестна, и в клинической практике заболевания, вызванные данными инфекционными агентами, встречаются редко [10, 34, 47].

Общепринятой классификации инфекционных эзофагитов не существует. Различают изолированное поражение пищевода и поражение пищевода как часть распространенной инфекции желудочнокишечного тракта [3]. Дифференциальный диагноз должен основываться на причине, степени тяжести и продолжительности иммунодефицита, факторах риска для развития инфекции, характере жалоб и результатах физикального исследования, в частности осмотра ротоглотки. Окончательный диагноз формируется после установления этиологии заболевания. При формулировке диагноза описываются дефекты СО пищевода по результатам эндоскопического исследования, а также указывается наличие осложнений инфекционного эзофагита (кровотечение, пенетрация, фиброз, формирование стриктур, фистул в трахеобронхиальное дерево) [1], характер оперативных вмешательств, если они проводились.

Клиническая картина инфекционного эзофагита, вне зависимости от его возбудителя, может быть крайне разнообразной — от полного отсутствия симптомов до крайне тяжелого течения заболевания с развитием осложнений, угрожающих жизни [1, 7].

Для заболевания характерно острое начало. Ведущим симптомом при инфекционном поражении пищевода пациенты отмечают одинофагию (от др. греч. odyno — боль и φαγεῖν — есть, глотать) — интенсивную боль при прохождении пищи по пищеводу. Причиной развития одинофагии служит эрозивно-язвенное поражение СО пищевода. Острая дисфагия также может быть частым проявлением инфекционного эзофагита. Симптомы варьируют по степени тяжести, начиная от легкого затруднения при глотании до развития острой одинофагии, приводящей к отказу от пищи [1].

Также среди типичных жалоб можно выделить возникновение жгучей боли за грудиной, которая присутствует постоянно и усиливается при проглатывании пищи. Возможно развитие таких симптомов, как изжога, ощущение дискомфорта за грудиной, тошнота и рвота, не приносящая облегчения [1, 4].

Появлению пищеводных жалоб может предшествовать ряд внепищеводных проявлений, включая субфебрильную температуру, респираторные симп томы, в том числе кашель [1].

Поскольку заболевание часто протекает на фоне иммунодефицита, крайне важно провести тщательный сбор анамнеза, выявить причину, тяжесть и длительность иммунодефицитного состояния.

При объективном исследовании пациентов нередко отмечается похудание, поскольку они ограничивают себя в еде вследствие возникновения затруднения и боли при глотании. В некоторых случаях удается выявить болезненность в эпигастральной области при развитии инфекционного процесса в нижней трети пищевода [9]. Однако данные признаки не относятся к строго специфичным проявлениям инфекционного эзофагита.

Кандидоз пищевода может быть обнаружен у лиц без явных предрасполагающих факторов риска и клинических симптомов. Типичные клинические проявления кандидозного эзофагита — одинофагия и дисфагия [13, 48]. При тяжелом течении заболевания всегда следует учитывать отличные от Candida причины развития симптоматики либо присутствие сопутствующих инфекционных агентов, особенно у пациентов со СПИДом [1]. При объективном исследовании часто удается выявить ротоглоточный кандидоз, который, как правило, ассоциирован с кандидозом пищевода. Около 70 % пациентов со СПИДом и кандидозом пищевода также имеют орофарингеальный кандидоз [13, 49]. Тем не менее одно только наличие кандидоза ротоглотки не доказывает, что Candida представляет собой основную причину развития симптоматики, а отсутствие кандидоза ротоглотки, в свою очередь, не исключает наличие кандидозного эзофагита [1]. Также у пациентов с хроническим кожным кандидозом можно обнаружить грибковое поражение СО различной локализации, волос, ногтей, кожи, гипопаратиреоз и болезнь Аддисона в анамнезе [1].

ВПГ-эзофагит обычно манифестирует внезапным возникновением острой одинофагии, изжоги или боли в груди. При объективном исследовании у пациентов могут выявляться сопутствующий Herpes labialis или язвы ротоглотки [2].

Основной симптом ЦМВ-эзофагита — одинофагия. Также могут быть жалобы на дисфагию, боли в груди, потерю веса, лихорадку. Однако проявление симптомов менее острое, чем при ВПГ-эзофагите [1]. На момент постановки диагноза ЦМВ-эзофагита примерно у 15 % больных СПИДом при объективном исследовании может наблюдаться ретинит [50].

При туберкулезе пищевода стойкая дисфагия служит основным симптомом, реже заболевание проявляется такими жалобами, как одинофагия, боль за грудиной, лихорадка неясного генеза, потеря веса [1, 11, 45]. Легочные жалобы могут преобладать при развитии осложнений в виде формировании свища в трахею, бронх или плевральное пространство [1].

Поражение пищевода, вызванное вирусом папилломы человека, чаще всего протекает бессимптомно, однако в некоторых случаях развиваются дисфагия и одинофагия [1, 9, 51, 52].

К основным жалобам пациентов с инфекционным эзофагитом, вызванном вирусом опоясывающего лишая и ветряной оспы, относятся дисфагия и одинофагия, при объективном обследовании наблюдаются дерматологические проявления заболевания с зудящими везикулярными поражениями [4, 9]. Инфекционный эзофагит, ассоциированный с вирусом опоясывающего лишая и ветряной оспы, часто может сопровождаться внепищеводными проявлениями, например такими, как пневмония, гепатит, энцефалит [4].

Клинические симптомы, наблюдаемые при обострении инфекционного эзофагита, не относятся к патогномоничным и могут встречаться при других заболеваниях (например, ГЭРБ, грыже пищеводного отверстия диафрагмы, нарушении двигательной функции грудного отдела пищевода, злокачественном новообразовании), поэтому диагноз инфекционного эзофагита должен обязательно подтверждаться инструментальными методами исследования.

Под влиянием неблагоприятных факторов (например, таких, как прием НПВП и/или препаратов, снижающих свертываемость крови, наличие у пациента в анамнезе коагулопатии, физическое перенапряжение) возможно развитие осложнений. К ним относятся пищеводное кровотечение, перфорация язвы, формирование свища в трахеобронхиальное дерево.

Пищеводное кровотечение — редкое осложнение инфекционного эзофагита, возникает при тяжелом течении заболевания [1, 53, 54]. Проявляется рвотой с прожилками алой крови, реже черным дегтеобразным стулом (мелена).

Перфорация (прободение) язвы пищевода встречается редко. Чаще всего перфорация представляет собой осложнение ВПГ-эзофагита [53, 55]. Перфорация язвы клинически манифестируется сильной рвотой и острейшей болью за грудиной. При обследовании пациента обнаруживается напряжение мышц передней брюшной стенки и резкая болезненность при пальпации живота. В дальнейшем начинают преобладать признаки медиастенита и плеврита.

Формирование свища в трахеобронхиальное дерево встречается при осложнении кандидозной инфекции пищевода, ВПГ- и ЦМВэзофагита, а также туберкулеза пищевода [1, 56, 57]. Трахеопищеводный свищ проявляется кашлем и удушьем, связанными с приемом пищи, болью в эпигастрии, рецидивирующими легочными инфекциями.

Характерные для пациентов с инфекционным эзофагитом жалобы и данные анамнеза указаны в подразделе 1.6.

Характерные для пациентов с инфекционным эзофагитом данные физикального обследования приведены в подразделе 1.6.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: основные жалобы при анемии на фоне скрытых кровотечений из эрозий и язв пищевода — повышенная слабость и утомляемость, головная боль, бледность кожных покровов и склер, шум в ушах, ангулярный стоматит, извращение вкуса, изменение формы ногтей (койлонихии) [60, 61]. Клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина и гематокрита — способ выявления скрытого кровотечения из верхней части ЖКТ [58].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: наличие скрытых кровотечений из эрозий и язв пищевода можно заподозрить при развитии симптомов хронической железодефицитной анемии [62]. Анализ кала на скрытую кровь — эффективный метод выявления скрытой кровопотери из желудочно-кишечного тракта, однако стоит учитывать, что положительная реакция кала на скрытую кровь встречается при многих заболеваниях, что требует их обязательного исключения [63].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: при затруднении идентификации возбудителя при проведении гистопатологического исследования пациентам с инфекционным эзофагитом в ряде случаев рекомендуется выполнение полимеразной цепной реакции или иммуногистохимического исследования [64, 65].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: плановое эндоскопическое исследование с биопсией — основной метод диагностики инфекционного эзофагита [1, 29]. В ряде случаев гистологическое исследование биоптатов пищевода при подозрении на инфекционный эзофагит более достоверно, чем цитологическое, поэтому считается предпочтительным методом. Для диагностически адекватного забора биоптатов в ходе эндоскопического исследования важно помнить, что при разных инфекционных эзофагитах возбудитель и характерные морфологические изменения локализуются в различных участках, например в дне или, наоборот, краях язвенных дефектов, в эпителии или, напротив, в собственной пластинке слизистой оболочки [1, 29]. При многих инфекциях этиология эзофагита должна быть подтверждена иммуногистохимически или методом полимеразной цепной реакции (ПЦР in situ).

Очаговые белесоватые или белесовато-желтые наложения на поверхности СО пищевода, не смывающиеся при орошении водой через спрей-катетер или специальный ирригационный канал эндоскопа, служат типичными эндоскопическими признаками кандидозного эзофагита. В отдельных случаях кандидозный эзофагит может проявляться, наряду с наложениями и эрозивным поражением СО пищевода, изъязвлениями. Для оценки стадии кандидозного эзофагита целесообразно использовать классификацию по шкале Kodsi [66, 67] (см. рис. 1). При кандидозном эзофагите в биоптатах наряду с воспалительным инфильтратом с преобладанием лейкоцитов характерно выявление псевдогифов или, редко, истинного мицелия гриба, которые плохо различимы при окраске гематоксилином и эозином и визуализируются с помощью PAS-реакции среди некротических масс, в толще многослойного плоского эпителия, реже глубже. Выявление дрожжеподобных грибов в тканевом детрите в дне язв пищевода без признаков их инвазии в ткани не позволяет диагностировать микотический эзофагит (что ограничивает применение цитологического метода исследования), а у больных, принимающих противогрибковые препараты, нередко обнаруживают только споры гриба. Возможности гистологического метода исследования ограничены при выявлении спор Candida и иногда при дифференциальной диагностике с другими микозами, в таких случаях рекомендуется верификация возбудителя иммуногистохимическим методом или методом ПЦР.

При эзофагите, вызванном вирусом простого герпеса, при эзофагоскопии выявляются множественные не сливающиеся мелкие изъязвления, афты СО пищевода, покрытые фибринозным налетом, также могут отмечаться везикулы и буллы [40, 68] (см. рис. 2). При ВПГ-эзофагите диагностически значимы биоптаты из краев эрозий и язв, в которых в многослойном плоском эпителии, наряду с воспалительной инфильтрацией, диагностируется вирус-ассоциированный цитопатический эффект (в клетках стромы и эндотелии — редко) [4]. Характерно увеличение отдельных эпителиоцитов в размерах, появление многоядерных клеток. Специфично выявление в эпителиоцитах внутриядерных включений типа Cowdry А (эозинофильных, окруженных узким базофильным ободком уплотненного хроматина) или Cowdry В (базофильных, похожих на матовое стекло). Сходные гистологические изменения обнаруживают при эзофагите, вызванном вирусом опоясывающего лишая и ветряной оспы, поэтому важно определение вируса иммуногистохимическим методом или методом ПЦР.

При цитомегаловирусном эзофагите при проведении эндоскопического исследования в средней и нижней трети пищевода определяются удлиненные, сливающиеся между собой изъязвления с подрытыми или приподнятыми краями, мелкобугристым дном. ЦМВ-эзофагит зачастую характеризуется полиморфизмом язвенного поражения: одновременно определяются как эпителизирующиеся изъязвления, так и острые, выявляются язвы разных размеров, формы и глубины (см. рис. 3). Также при ЦМВ-эзофагите нередко встречается циркулярное язвенное поражение СО пищевода [29, 30, 68]. При ЦМВ-эзофагите специфический цитопатический эффект цитомегаловируса выражается в появлении крупных клеток стромы (макрофагов и фибробластов) и эндотелия с внутриядерными включениями, обычно типа Cowdry А, что диктует целесообразность забора биоптатов из дна язвенных дефектов с фрагментом собственной пластинки слизистой оболочки. Возможно формирование макрофагальных гранулем без некроза. Диагноз уточняется иммуногистохимическим методом или методом ПЦР.

Поражение пищевода при туберкулезе наиболее часто наблюдается в грудном отделе и характеризуется наличием вытянутых изъязвлений или специфической инфильтрации стенки [69 – 72]. При туберкулезе пищевода эндоскопическая биопсия не всегда информативна в связи с частым распространением патологического процесса из средостения и поражением наружных слоев стенки пищевода. Гистологически характерны классические эпителиоидноклеточные гранулемы с центральным казеозным некрозом, наличием гигантских клеток Пирогова — Лангханса и кислотоустойчивых микобактерий, выявляемых при окраске по Цилю — Нильсену. Дифференциальная диагностика проводится с другими гранулематозными поражениями (например, с болезнью Крона). В нетипичных случаях и для окончательного подтверждения диагноза рекомендуется применение метода ПЦР.

Изменения СО пищевода, обусловленные вирусом папилломы человека, разнообразны и неспецифичны, определяются и как изъязвления различных форм и размеров, и как папилломатоз (см. рис. 5) [29, 47, 73]. Считается, что одиночные плоскоклеточные папилломы пищевода не связаны с вирусом папилломы человека [74]. Изменения СО пищевода, обусловленные вирусом папилломы человека, считаются предраковыми, однако четкая связь HPV и плоскоклеточного рака пищевода не доказана [75]. Эзофагит, вызванный вирусом папилломы человека, проявляется койлоцитозом эпителиоцитов. Воспалительная инфильтрация не характерна. Диагноз уточняется иммуногистохимическим методом или методом ПЦР.

Эзофагит, вызванный вирусом опоясывающего лишая и ветряной оспы, характеризуется наличием в пищеводе плоских изъязвлений с контактной кровоточивостью (см. рис. 6) [76 – 78]. Поражение пищевода при эзофагите, вызванном вирусом ветряной оспы, морфологически сходно с описанным при герпетическом эзофагите, причем вирус-ассоциированные цитопатические изменения (внутриядерные включения типа Cowdry А или В в увеличенных по размеру, иногда многоядерных клетках) наблюдаются как в эпителиоцитах, так и в эндотелии и клетках стромы. Типичны межклеточный отек, вакуолизация и некроз эпителиоцитов базального слоя многослойного плоского эпителия с очаговым отслоением его от базальной мембраны и образованием везикул. Диагноз уточняется иммуногистохимическим методом или методом ПЦР.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4).

Комментарии: при стандартном эндоскопическом исследовании в белом свете достаточно сложно дифференцировать первичный туберкулез пищевода и рак пищевода. Использование узкоспектральной эндоскопии (NBI) с увеличением в ряде случаев позволяет визуализировать характерные для туберкулеза субэпителиальные микрогранулемы и отсутствие типичных для рака патологически извитых капиллярных петель СО [75]. Первичный туберкулез пищевода при эндосонографии характеризуется наличием в стенке пищевода гипоэхогенной массы или гипоэхогенного утолщения слоев стенки с наличием анэхогенных фокусов некроза и гиперэ хогенных кальцинатов (см. рис. 4). Адвентиция пищевода при первичном туберкулезе повреждается редко. Вторичный туберкулез пищевода характеризуется при эндосонографии визуализацией внепищеводно расположенных округлой формы увеличенных лимфатических узлов размерами 0,8–1,5 см с гиперэхогенными кальцинатами в центрах, врастающих в стенку пищевода [79, 80].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 2).

Комментарии: в отличие от ротоглоточного кандидоза, при лечении пищеводного кандидоза необходимо применение системной противогрибковой терапии [1, 2, 81, 82]. Первой линией терапии кандидозного эзофагита служит пероральное назначение флуконазола с начальной дозы 400 мг, затем по 200–400 мг один раз в день в течение 14–21 дня [2, 82]. Внутривенная терапия флуконазолом в дозе 400 мг один раз в день в течение 14–21 дня назначается пациентам, которые не могут принимать препараты перорально [1, 82]. Согласно результатам нескольких больших рандомизированных исследований, в лечении кандидозного эзофагита флуконазол представляет собой более эффективное средство, чем итраконазол, вориконазол и кетаконазол [83 – 85]. Основным механизмом действия азолов служит воздействие на проницаемость грибковых клеточных мембран вследствие цитохром Р450-зависимого вмешательства в биосинтез эргостерола, что в результате приводит к гибели грибковых клеток. Флуконазол имеет большее сродство к цитохрому Р450 грибов и при этом оказывает меньшее воздействие на ферменты данного семейства цитох ромов в организме человека, чем другие азолы [1]. При рефрактерности к лечению флуконазолом рекомендуется назначение вориконазола в дозе 200 мг два раза в день или итраконазола в дозе 200 мг один раз в день в течение 14–21 дня [82]. Системная противогрибковая терапия азолами служит основным методом лечения кандидоза пищевода, однако при беременности следует избегать применения азолов, особенно в первом триместре, ввиду тератогенного эффекта [2, 82, 86, 87].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: эхинокандины, такие как каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин, относятся к классу полусинтетических амфифильных липопептидов, которые могут неконкурентно ингибировать синтез (1,3)-β-Dглюканового компонента клеточной стенки грибов [88]. Поскольку (1,3)-β-D-глюкановый компонент обнаружен только в клеточной стенке гриба, эхинокандины не оказывают своего влияния на клетки млекопитающих. В метаанализе, обобщившем результаты 10 рандомизированных контролируемых исследований в популяции пациентов с инвазивной грибковой инфекцией, продемонстрированы эффективность и безопасность эхинокандинов для профилактики и лечения грибковой инфекции. Однако показано, что в лечении инвазивной грибковой инфекции эхинокандины не превосходят препараты группы азолов (ОР =1,02; 95 % ДИ: 0,97–1,08) [88]. Эхинокандины назначаются в следующей дозировке: микафунгин 150 мг в сутки, каспофунгин с начальной дозы 70 мг в сутки, затем 50 мг в сутки, анидулафунгин 200 мг в сутки [82]. При беременности не рекомендуется назначение эхинокандинов, поскольку при тестировании на животных проявились эмбриотоксические и тератогенные эффекты данной группы препаратов [86]. Амфотерицин относится к полиеновым антибиотикам. Препарат необратимо связывается со стеролами клеточной мембраны грибковых клеток, что приводит к нарушению проницаемости мембраны и гибели клетки [1]. Амфотерицин считается эффективным лекарственным средством в лечении кандидоза пищевода, однако данный препарат обладает нефротоксическими свойствами, что ограничивает его применение [1, 90, 91]. Амфотерицин назначается в дозировке 0,3–0,7 мг/кг в сутки [82]. Данный препарат считается самым безопасным противогрибковым лекарственным средством во время беременности и служит основным средством лечения грибковой инфекции у данной категории пациентов [2, 86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: назначение пробной терапии флуконазолом пациентам с иммунодефицитом с предполагаемым кандидозом пищевода (жалобы на дисфагию и одинофагию, кандидоз ротоглотки) может рассматриваться как неинвазивная альтернатива эндоскопическому исследованию. Как правило, у большинства пациентов с кандидозом пищевода улучшение или разрешение их симптомов происходит в течение 7 дней после начала противогрибковой терапии [38]. Если в течение 3–5 дней состояние не улучшается, для уточнения диагноза необходимо выполнить эзофагоскопию со взятием биоптата [1, 2, 4].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: ацикловир представляет собой синтетический аналог нуклеозидов, его основной механизм действия — ингибирование репликации вирусов герпеса человека. Терапия назначается в зависимости от иммунного статуса пациента. Пациентам с иммунодефицитом рекомендуется пероральное назначение ацикловира в дозировке 400 мг 5 раз в день в течение 14–21 дня [2, 4, 40, 92]. Также может быть назначен пероральный прием фамцикловира 500 мг 3 раза в день или валацикловира по 1 г 3 раза в сутки [2, 4]. У иммунокомпетентных пациентов спонтанное выздоровление обычно наступает через 1–2 недели, однако назначение короткого курса перорального применения ацикловира 200 мг 5 раз в сутки или по 400 мг 3 раза в день в течение 7–10 дней может значительно ускорить разрешение симптомов и процесс выздоровления [2, 6, 93]. Средние сроки восстановления у пациентов, получающих противовирусную терапию, и у пациентов, не получающих антивирусную терапию, составили 4,6 ± 4,7 и 10,0 ± 6,8 дня соответственно (р < 0,05) [94]. Пациентам, которые не могут принимать ацикловир перорально, назначается внутривенное введение препарата, рекомендуемая доза 5 мг/кг 3 раза в день в течение 7–14 дней с последующим переводом на пероральную терапию в случае улучшения состояния пациента [2, 4]. При развитии резистентности к ацикловиру вследствие мутаций в генах тимидинкиназы или ДНК-полимеразы ВПГ рекомендуется назначение фоскарнета в дозировке 40 мг/кг 3 раза в сутки в течение 10–24 дней [2, 95, 96].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии: в качестве базисной терапии ЦМВ-эзофагита проводят внутривенное введение ганцикловира в дозе 5 мг/кг 2 раза в сутки [2, 7, 50, 97]. Вследствие низкой биодоступности пероральный прием ганцикловира при лечении активной инфекции неэффективен [97]. Противовирусный эффект ганцикловира обусловлен образованием в пораженных вирусом клетках ганцикловиртрифосфата, который тормозит синтез вирусной ДНК [42]. Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, в отличие от ганцикловира, при пероральном приеме препарат имеет высокую биодоступность, достигая терапевтических концентраций [42, 98]. Пациентам с рецидивирующим характером заболевания назначается пероральный прием 900 мг валганцикловира 2 раза в день [2]. Для пациентов, имеющих противопоказания к введению ганцикловира, такие как умеренная или тяжелая тромбоцитопения, или резистентностью к ганцикловиру, рекомендуется внутривенное назначение фоскарнета [99 – 101]. Фоскарнет, ненуклеозидный аналог пирофосфата, проявляет свою противовирусную активность посредством прямого обратимого ингибирования связывания пирофосфата с вирус-специфической ДНК-полимеразой в концентрациях, которые не влияют на клеточные ДНК-полимеразы [100]. Фоскарнет представляет собой эффективный препарат для лечения ЦМВ-инфекции, однако ввиду нефротоксичности его относят к препаратам выбора второй линии [1]. Фоскарнет назначается в дозе 90 мг/кг два раза в сутки [4, 100, 101]. Длительность противовирусной терапии ЦМВ-эзофагита составляет 21 день и более до исчезновения симптомов заболевания и ДНК ЦМВ из крови [42]. В настоящее время считается, что ЦМВ-инфекция у иммунокомпетентных пациентов не требует лечения, однако риски и преимущества специфического противовирусного лечения для тяжело больных пациентов не были рассмотрены должным образом. Стоит отметить, что в большинстве описанных в литературе случаев ЦМВ-эзофагита пациенты получали терапию ганцикловиром с положительным эффектом [7, 102].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: как и при любых проявлениях активного туберкулеза, туберкулез пищевода лечится с помощью специфической терапии от 6 до 9 месяцев [7]. К препаратам первой линии выбора относятся рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол [1], однако ввиду роста распространения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью для проведения эффективного лечения требуется определение чувствительности к лекарственным препаратам. Лечение туберкулеза проводится в противотуберкулезном диспансере под контролем врача-фтизиатра.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: препаратом первой линии при лечении эзофагита, вызванного вирусом опоясывающего лишая и ветряной оспы, назначается ацикловир в дозе 800 мг перорально 5 раз в день в течение 7 дней [4]. Пациентам, которые не могут принимать ацикловир перорально, выполняется внутривенное введение препарата, рекомендуемая доза 10–12 мг/кг 3 раза в день в течение 7 дней [4]. Также пациентам может быть назначен пероральный прием фамцикловира 500 мг 3 раза в день или валацикловира по 1 г 3 раза в сутки в течение 7 дней [4]. При развитии резистентности к ацикловиру может быть рекомендован фоскарнет перорально в дозировке 40 мг/кг 3 раза в сутки в течение 10–14 дней [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4).

Комментарии: пациентам, страдающим осложненным течением туберкулеза пищевода, хирургическая помощь, как правило, оказывается в плановом порядке.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию — не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики инфекционного эзофагита и реабилитации таких больных, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утвержденным КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов: