== Глава 6. Метаболизм костной ткани

В регуляции фосфорно-кальциевого обмена участвуют активный метаболит витамина D (кальцитриол), кальцитонин и пара-тиреоидный гормон (ПТГ). Кальций и неорганический фосфор имеют решающее значение для многих функций организма, поэтому регуляция их концентрации в плазме строго контролируется согласованными эффектами указанных гормонов. Благодаря своевременной реакции на минимальные изменения уровней кальция и фосфатов в крови, влиянию на темпы костного ремоделирования и на реабсорбцию/экскрецию в почках, абсорбцию в кишечнике, поддерживается стабильный фосфорно-кальциевый гомеостаз элементов^[<<g6_1,1>>]^. В свою очередь, темпы костного ремоде- лирования можно определить на основании уровня соответствующих маркеров образования и резорбции костной ткани.

=== 6.1. КАЛЬЦИТОНИН

*Описание гормона.* Кальцитонин (тиреокальцитонин) - полипептид, состоящий из 32 аминокислот, в основном секретируется парафолликулярными С-клетками щитовидной железы и в незначительном количестве в кишечнике. Основная роль кальцитонина в организме - участие в фосфорно-кальциевом обмене. Рецепторы к нему обнаружены на остеокластах (клетках костной ткани, усиливающих разрушение костей), в почках, головном мозге, легких, половых железах.

Основным стимулом секреции кальцитонина является повышение уровня ионизированного кальция в крови, а также некоторых гормонов ЖКТ (гастрина, секретина, холецистокинина). Являясь прямым антагонистом ПТГ, кальцитонин приводит к снижению кальция, подавлению активности остеокластов и в конечном итоге к снижению резорбции^[<<g6_2,2>>,{sp}<<g6_3,3>>]^. Следует отметить, что для выработки кальцитонина необходима более выраженная гиперкальциемия, чем для секреции ПТГ. Следовательно, измерения уровней кальцитонина в сыворотке крови не подходят для диагностики нарушений гомеостаза кальция. Кальцитонин наряду с другими гормонами, регулирующими обмен кальция, участвует в поддержании его гомеостаза. Кальцитонин снижает почечную реабсорбцию кальция, способствуя его выведению. Главное биологическое действие кальцитонина - подавление костной резорбции за счет прямого действия на остеокласты и их предшественники, что приводит к уменьшению количества резорбирующих клеток в очаге ремоделирования^[<<g6_2,2>>,{sp}<<g6_3,3>>]^. Метаболизируется кальцитонин почками, поэтому при нарушении функции почек (почечной недостаточности) происходит повышение кальцитонина в крови.

*Секреция в течение жизни.* Отмечается высокая концентрация кальцитонина в крови у новорожденных, затем уровень кальцитонина быстро снижается и остается относительно стабильным до взрослого состояния. В более старшем возрасте и у пожилых содержание кальцитонина постепенно снижается.

*Подготовка пациента к исследованию.* Кровь рекомендуется сдавать натощак, накануне исключить интенсивные физические нагрузки.

*Единицы измерения:* пмоль/л, пг/мл.

*Коэффициент перевода в СИ:* пг/мл × 3,42 = пмоль/л.

Референсные значения кальцитонина зависят от метода и реагентов, используемых лабораторией.

Как правило, сывороточные концентрации кальцитонина у мужчин выше, чем у женщин.

[discrete]
==== Факторы и состояния, повышающие уровень кальцито-нина

* Беременность (III триместр).
* Хроническая почечная недостаточность.
* Гиперпаратиреоз.
* ДТЗ.
* Тиреоидит Хашимото.
* С-клеточная гиперплазия щитовидной железы.
* Аденома С-клеток щитовидной железы.
* Аденома поджелудочной железы (синдром Золлингера-Эллисона).
* Синдром множественной эндокринной неоплазии.
* Миелопролиферативные заболевания.
* Пернициозная (злокачественная) анемия.
* Медуллярный рак щитовидной железы и наличие его метастазов.
* Рак легких, молочной железы, поджелудочной железы, простаты.
* Прием лекарственных препаратов: кальция, эстрогенов, глюкагона.

[discrete]
==== Факторы и состояния, понижающие уровень кальцитонина

* Гипопаратиреоз.
* Тиреоидэктомия.
* Первичный остеопороз.
* Недостаток синтеза кальцитриола.

[discrete]
==== Показания для определения кальцитонина в сыворотке крови

[arabic]
. Диагностика медуллярной карциномы щитовидной железы.
. Оценка эффективности хирургического удаления медуллярной карциномы щитовидной железы и последующий мониторинг.
. Скрининговые обследования членов семьи больных медуллярным раком щитовидной железы.
. Комплексная оценка нарушений кальциевого обмена.

[discrete]
==== Интерпретация результатов. Рекомендации

[arabic]
. Повышенный уровень кальцитонина в крови у взрослых с высокой долей вероятности позволяет диагностировать медуллярный рак щитовидной железы. Высокое содержание кальцитонина в крови после удаления образования позволяет заподозрить недостаточную радикальность операции, рецидив заболевания или наличие метастазов опухоли. В меньшей степени повышаться кальцитонин может при остеопорозе, деформации костей, частых переломах.
. Снижение уровня кальцитонина, как указывалось выше, может выявляться при остеопорозе, после тиреоидэктомии, гипопаратиреозе, недостатке синтеза кальцитриола.

=== 6.2. ПАРАТИРЕОИДНЫЙ ГОРМОН

*Описание гормона.* ПТГ представляет собой одноцепочечный полипептид, содержащий 84 аминокислотных остатка (с молекулярной массой около 9500 Да), который образуется в результате расщепления препаратиреоидного гормона (115 аминокислот) до пропаратиреоидного гормона (90 аминокислот) и затем уже в активный паратиреоидный гормон, секретируемый в кровь. В молекуле паратиреоидного гормона за биологическую активность отвечают первые 34 аминокислотных остатка, а остальные - за связывание гормона с рецепторами и стабильность молекулы в целом. ПТГ обеспечивает поддержание нормальной концентрации ионов кальция в крови. Активная секреция ПТГ может происходить всего за несколько секунд в ответ на снижение уровня кальция в сыворотке крови. Механизм секреции - процесс, при котором гормон высвобождается после слияния мембранной везикулы с внешней клеточной мембраной (экзоцитоз). Период полувыведения активированного ПТГ из сыворотки крови составляет несколько минут, так как он быстро выводится из сыворотки крови почками и печенью^[<<g6_4,4>>]^.

Органами-мишенями ПТГ являются кости, почки и тонкая кишка. Продукцию и секрецию паратиреоидного гормона регулирует концентрация ионизированного кальция в плазме крови. Секреция ПТГ регулируется по принципу отрицательной обратной связи - при снижении концентрации кальция уровень ПТГ в крови увеличивается. Паратиреоидный гормон быстро повышает уровень кальциевых ионов посредством прямого действия на почки и кости.

*Эффекты паратиреоидного гормона в костной ткани.* Суммарным эффектом действия ПТГ на костную ткань является ее деструкция, посредством усиления высвобождения кальция, фосфора и элементов органического матрикса, в том числе продуктов распада коллагена. Воздействие на остеокласты происходит косвенным путем, так как рецепторы ПТГ присутствуют на остеобластах и остеоцитах, но отсутствуют на остеокластах. В свою очередь, ключевая роль в процессах костного ремоделирования принадлежит цитокиновой системе рецептора активатора ядерного фактора каппа-ß, рецептора преостеокластов, его лиганда (RANKL), располагающегося на остеобластах, и остеопротегерину. Последний обычно конкурентно связывается с RANKL, уменьшая образование остеокластов и тем самым снижая резорбцию кости.

В результате воздействия ПТГ происходят прямая стимуляция остеобластов, увеличение экспрессии RANKL, дифференцировка остеобластов в остеокласты. Кроме того, ПТГ ингибирует секрецию остеопротегерина, дополнительно способствуя взаимодействию RANKL с рецептором активатора ядерного фактора каппа-ß, индуцирует созревание и выживание зрелых остеокластов. В конечном итоге последние участвуют в резорбции гидроксиапатита, высвобождая ионы кальция и фосфор из костной ткани, и поддерживают их стойкий гомеостаз^[<<g6_5,5>>]^.

*Влияние паратиреоидного гормона на почки.* В большей части физиологическая реабсорбция кальция происходит в проксимальных извитых канальцах нефрона и в восходящей петле Генле. Действие циркулирующего гормона паращитовидной железы направлено на извитые канальцы и собирательную трубочку и способствует непосредственному увеличению реабсорбции кальция.

Гормон паращитовидной железы уменьшает реабсорбцию фосфат-ионов в свою очередь, образуют нерастворимые соли с кальцием, что приводит к снижению свободного кальция в плазме. Следовательно, уменьшение фосфат-ионов способствует увеличению содержания ионизированного кальция в крови.

*Косвенное влияние паратиреоидного гормона на тонкую кишку и реабсорбцию кальция.* К механизмам действия паратиреоидного гормона на кальциевый обмен относится стимуляция образования в почках активной формы витамина D и последующее увеличение абсорбции кальция и фосфора в ЖКТ. В кишечнике абсорбция кальция и фосфора опосредуется увеличением активированного витамина D ++[++1,25(OH)~2~D++]++. В почках ПТГ увеличивает активность фермента 1α-гидроксилазы, который превращает 25-гидроксихолекальциферол ++[++25(OH)D++]++ в активную форму витамина D ++[++1,25-дигидроксихолекальциферол, 1,25(OH)~2~D++]++ - кальцитриол, который и стимулирует всасывание кальция в кишечнике, что приводит к усиленному поступлению кальция из пищи в кровь. Обязательным условием для реализации данного эффекта паратиреоидного гормона является наличие достаточного количества витамина D в организме.

*Секреция в течение суток.* Максимальные значения определяются в дневные часы (14-16 ч), минимальные - в утренние (7-9 ч).

*Подготовка пациента к исследованию.* Кровь на исследование следует сдавать натощак, в утренние часы. Рекомендуется исключить интенсивные физические нагрузки за день до выполнения исследования.

*Единицы измерения:* пмоль/л, пг/мл.

*Коэффициент перевода в СИ:* пмоль/л × 9,43 = пг/мл.

Референсные значения: от 10,4 до 66 пг/мл ++[++наборы реагентов: Intact-PTH (Parathyroid Hormone, Biomericsa, США)++]++.

[discrete]
==== Показания для определения паратиреоидного гормона в сыворотке крови

* Гиперкальциемия или гипокальциемия, гипер- и гипокальциурия.
* Гиперфосфатемия или гипофосфатемия.
* Дефицит или недостаточность витамина D++[++25(OH)D++]++ в сыворотке крови.
* Остеопороз.
* Кистозные изменения костей, псевдопереломы длинных костей.
* Остеосклероз тел позвонков.
* Хроническая болезнь почек.
* Мочекаменная болезнь (рентгенопозитивные камни).
* Частое рецидивирование язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
* Множественная эндокринная неоплазия 1 и 2 А типа.
* Диагностика нейрофиброматоза.
* Кальцификация паренхиматозных органов, мягких тканей.

Основным физиологическим регулятором секреции ПТГ является ионизированный кальций. Прямыми стимуляторами секреции ПТГ являются катехоламины и гистамин. Кальцитриол ингибирует синтез ПТГ.

[discrete]
==== Факторы и состояния, повышающие уровень паратиреоидного гормона

* Гипокальциемия.
* Первичный гиперпаратиреоз (уровни в крови кальция и кальцитонина повышены, уровень фосфора - нормальный или пониженный):
- гиперплазия паращитовидных желез;
- аденома или рак паращитовидных желез;
- множественная эндокринная неоплазия;
- семейная доброкачественная гипокальциурическая гиперкальциемия.
* Вторичный гиперпаратиреоз (концентрация кальция в крови нормальная или сниженная, уровень кальцитонина снижен):
- хроническая почечная недостаточность;
- дефицит витамина D и кальция;
- синдром мальабсорбции;
- витамин D-дефицитный рахит.
* Третичный гиперпаратиреоз (автономно функционирующая аденома паращитовидной железы при длительном вторичном гиперпаратиреозе).
* Псевдогипопаратиреоз (синдром Олбрайта, наследственная остеодистрофия) - резистентность тканей к воздействию ПТГ.
* Синдром Золлингера-Эллисона.
* Хроническая почечная недостаточность.
* Почечная остеодистрофия.
* Эктопическая продукция ПТГ (при раке почек, плоскоклеточном раке легких, раке молочных желез, Т-клеточном лейкозе).
* Костные метастазы.
* Лактация.
* Беременность.
* Прием лекарственных препаратов: противосудорожные препараты, препараты лития, глюкокортикостероиды, фосфаты, петлевые диуретики, рифампицин, изониазид, блокаторы кальциевых каналов.

[discrete]
==== Факторы и состояния, понижающие уровень паратирео-идного гормона

* Гиперкальциемия.
* Первичный гипопаратиреоз.
* Вторичный гипопаратиреоз (например, осложнение хирургического лечения заболеваний щитовидной железы, состояние после удаления паращитовидных желез).
* Аутоиммунный (изолированный или в составе аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа).
* Избыток витаминов A и D.
* Идиопатическая гиперкальциемия.
* Аутоиммунные заболевания с образованием аутоантител к рецепторам кальция.
* Инфильтрация околощитовидных желез (болезнь Вильсона-Коновалова, гемохроматоз).
* Гипопаратиреоз новорожденных ++[++синдром Ди Джорджи, синдром HDR (Hypoparathyroidism Sensorineural Deafness), синдром Кенни-Кафея, синдром Кирнса-Сейра)++]++.
* Тяжелый тиреотоксикоз.
* Тяжелый дефицит магния.
* Миеломная болезнь.
* Саркоидоз.
* Прием лекарственных препаратов: циметидин, пропранолол, тиазидные диуретики.

_При гиперпаратиреозе_ вследствие повышенной мобилизации кальция из костей количество кальция, фильтрующегося в просвет почечных канальцев, увеличено. Поэтому абсолютное количество кальция, экскретируемого с мочой, также повышается, несмотря на фракционное увеличение его реабсорбции, что объясняет частое возникновение кальциевых камней в почках у больных гиперпаратиреозом. В патогенезе гиперпаратиреоза ведущую роль играют нарушения кальций-фосфорного обмена вследствие избыточной продукции ПТГ. Влияние ПТГ на почки проявляется фосфатурией, обусловленной снижением реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах. Важную роль в возникновении язвенного поражения желудка, двенадцатиперстной кишки и тонкой кишки играет гиперкальциемия, которая вызывает кальцификацию сосудов и совместно с ПТГ оказывает прямое стимулирующее действие на слизистую оболочку ЖКТ.

_Первичный гиперпаратиреоз_ обусловлен аденомами паращитовидных желез или их первичной гиперплазией. Первичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением ПТГ (в 2-20 раз), гиперкальциемией при нормальном или сниженном уровне фосфатов в крови. Гиперкальциемия у пациентов с гиперпаратирео-зом приводит к чрезмерной жажде и мочеиспусканию, запорам, болям в костях, усталости, депрессии и, возможно, образованию камней в почках. Это обычно запоминается как пентада первичного гиперпаратиреоза «камни, кости, стоны в животе, троны и психиатрический обертон»^[<<g6_6,6>>]^.

_Вторичный гиперпаратиреоз_ относится к компенсаторной избыточной секреции ПТГ в ответ на аномально низкий уровень кальция в крови из-за других патологических процессов, таких как почечная недостаточность, желудочно-кишечная мальабсорбция или просто дефицит витамина D. Лабораторные значения различаются в зависимости от основной патологии. При хронической почечной недостаточности будет повышен уровень ПТГ, но снижено содержание кальция и повышен уровень фосфатов. В условиях мальабсорбции и дефицита витамина D будет повышен уровень ПТГ, но снижено содержание и кальция, и фосфатов^[<<g6_7,7>>]^.

_Третичный гиперпаратиреоз_ встречается крайне редко, наблюдается в контексте постоянной секреции ПТГ даже после того, как разрешено состояние, вызывающее вторичный гиперпаратиреоз. При лабораторном обследовании отмечаются умеренно повышенный уровень ПТГ, нормальный или повышенный уровень кальция и пониженный уровень фосфатов^[<<g6_7,7>>]^.

_Гиперпаратиреоз_ при эктопической секреции ПТГ _(псевдогиперпаратиреоз)_ возникает, когда злокачественные опухоли неэндокринных тканей продуцируют ПТГ. Наиболее часто секреция ПТГ встречается при раке почки и бронхогенном раке.

Содержание ПТГ в крови может повышаться при D-гиповита-минозе, при энтерогенной тетании и тетании беременных. У большинства онкологических больных с костными метастазами определяют гиперкальциемию и повышенное содержание ПТГ в крови.

*Лечение* гиперпаратиреоза может быть хирургическим (паратиреоидэктомия) при первичном и третичном гиперпаратиреозе и консервативным при всех вариантах гиперпаратиреоза.

* При первичном гиперпаратиреозе при неэффективности оперативного лечения могут применяться кальцимиметики.
* При вторичном гиперпаратиреозе на фоне алиментарной недостаточности или дефицита витамина D показано применение препаратов нативной формы витамина D (колекальциферола).
* При лечении вторичного или третичного гиперпаратиреоза при хронической болезни почек поддерживается кальций-фосфорное соотношение крови в пределах 4,5; ПТГ - на уровне целевых значений в зависимости от стадии хронической болезни почек; применяются препараты кальцитриола и активаторов витамина D, кальцимиметики.

_Гипопаратиреоз_ - недостаточность функции паращитовидных желез, характеризующаяся снижением ПТГ, что способствует нарушению обмена кальция и фосфора. Недостаток ПТГ приводит к повышению уровня фосфора в крови, а также к гипокальциемии, обусловленной снижением всасывания кальция в кишечнике, уменьшением его мобилизации из костей и недостаточной реабсорбцией кальция в почечных канальцах.

При этом кальцитонин в крови снижен. Гипопаратиреоз встречается не часто и может варьировать по продолжительности, быть хроническим или транзиторным.

Клинические проявления гипопаратиреоза в основном обусловлены нарушением нервно-мышечной передачи:

* судороги (в том числе генерализованные тонико-клонические);
* спазмы отдельных мышц лица, кистей, карпопедальный рефлекс «рука акушера» - судорожное тоническое сокращение мышц кисти с непроизвольным сведением выпрямленных пальцев и ульнарной девиацией кисти;
* мышечная слабость;
* боли и парестезии в мышцах голени, стоп, предплечья, кистей, лица (например, типично онемение вокруг рта);
* ларингоспазм;
* нарушения сердечного ритма (синдром удлиненного _QT_ и др.);
* у новорожденных гипокальциемия может проявляться только недостаточным набором массы тела и обильным срыгиванием, но также могут быть и генерализованные судороги, апноэ и острая сердечно-сосудистая недостаточность.

_Псевдогипопаратиреоз_ - синдром Олбрайта, наследственная остеодистрофия относится к редкому врожденному патологическому состоянию, при котором нарушен ответ на воздействие ПТГ как почек, так и костной ткани. Ни эндогенный, ни экзогенный ПТГ не повышают уровень кальция в сыворотке крови и не снижают концентрацию фосфора.

[discrete]
==== Диагностика:

* сниженный уровень кальция в крови ++[++общий и ионизированный кальций в плазме крови (гипокальциемия) на фоне повышенной концентрации фосфора (гиперфосфатемия)++]++;
* снижение выведения кальция с мочой (гипокальциурия);
* сниженный уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови;
* проба Элсварта-Ховарда, предполагающая резкое увеличение выделения фосфатов с мочой после введения больному гипопаратиреозом паратиреоидного гормона;
* рентгенологическое исследование больных позволяет выявить высокую плотность костей и кальцификаты в базальных ганглиях головного мозга.

Латентная форма гипопаратиреоза может быть диагностирована на основании специфических симптомов. Два клинических теста, обычно проводимых для оценки гипокальциемии, - это пробы Хвостека и Труссо. Симптом Хвостека - сокращение мимических мышц лица, возникающее при раздражении лицевого нерва при постукивании по коже лица в зоне его проекции. Симптом отражает повышенную чувствительность этих мышц, что чаще всего связано с уменьшением уровня кальция в организме. Симптом Труссо - тоническая судорога кисти, которая возникает в ответ на давление в области нервно-сосудистого пучка на плече (жгутом или манжетой Рива Рочи).

[discrete]
==== Лечение гипопаратиреоза

[arabic]
. Устранение тетанического криза, который развивается вследствие снижения уровня кальция в крови: медленное внутривенное введение 10% раствора глюконата кальция. Больным, принимающим препараты из группы сердечных гликозидов, препараты кальция необходимо вводить с осторожностью.
. Поддерживающая терапия: применение препаратов солей кальция (глюконата, карбоната, цитрата, лактата, хлорида) и витамина D, подбор дозы осуществляется индивидуально. Препараты витамина D способствуют лучшему усвоению кальция в организме.
. При первичном гипопаратиреозе и резистентности к проводимой терапии (препаратами кальция и витамина D) возможно применение заместительной терапии ПТГ (рекомбинантный ПТГ 1-84, зарегистрированный в США для лечения гипопаратиреоза). В Российской Федерации препарат пока не зарегистрирован.

Контролируют адекватность проводимого лечения гипопаратиреоза регулярным определением и анализом лабораторных данных: уровня кальция в крови и уровня его выведения с мочой.

*Клинический пример.* Пациентка Б., 36 лет. Жалобы на судорожные сокращения мышц лица, предплечий, ларингоспазм, раннее появление седых волос на голове.

_Анамнез:_ менструации с 13 лет, установились сразу, через 2830 дней, по 4-6 дней, обильные с _menarche,_ были регулярными до 30 лет. В течение последних 6 лет (после дебюта тиреотоксикоза) - нерегулярные обильные менструации, через 40-60 дней, по 4-7 дней. Замужем, беременность одна, срочные роды в 29 лет, родилась девочка с массой тела 3000 г, 50 см, здорова.

Гинекологических операций не было. Вышеуказанные жалобы появились через год после операции на щитовидной железе (субтотальной тиреоидэктомии) по поводу узлового токсического зоба. Принимает L-тироксин в дозе 100 мкг/сут и кальция карбонат 500 мг {plus} колекальциферол 200 МЕ (Кальций Д3 Никомед^♠^) по 1 таблетке в день (нерегулярно). У пациентки сахарный диабет 2-го типа с 34 лет. Принимает метформин в дозе 850 мг 2 раза в сутки. Гликированный гемоглобин - 5,6%.

_Объективно:_ масса тела - 56 кг, рост - 160 см, ИМТ - 21,9 кг/м^2^. Гирсутизма нет; лакторея отсутствует.

_Результаты обследования_

[arabic]
. УЗИ органов малого таза на 6-й день менструального цикла: матка - 42,3×32,5×42,3 мм, миометрий однородный; эндометрий - 5 мм, однородный. Правый яичник: 40,2×12,3×26,2 мм, объем - 6,7 см^3^, содержит 10-12 фолликулов диаметром 2-4 мм, расположенных хаотично, строма не утолщена. Левый яичник: 38,4×11,2×23,3 мм, объем - 5,2 см^3^, содержит 10-12 фолликулов диаметром 2-3 мм, расположенных хаотично, строма не утолщена.
. Гормональное обследование на 3-й день менструального цикла:
* ФСГ - 8,2 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* ЛГ - 7,2 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* АМГ - 1,2 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);
* пролактин - 236 мМЕ/л (референсные значения: 70566 мМЕ/л);
* ТТГ - 3,1 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);
* эстрадиол - 165,5 пмоль/л (референсные значения: 84-450 пмоль/л);
* ингибин В - 42,2 пг/мл (референсные значения: 20-273 пг/мл);
* прогестерон на 23-й день менструального цикла - 2,3 нмоль/л (референсные значения: 16,4-59,1 нмоль/л);
* паратиреоидный гормон в крови - 5,2 пг/мл (референсные значения: 10,4-66 пг/мл).
. Антитела к антигенам яичников - не выявлены.
. Клинический анализ крови, коагулограмма в пределах нормальных значений.
. Уровень витамина D в сыворотке крови 25(ОН)D - 8,2 нг/мл (референсные значения: 30-100 нг/мл).
. Ионизированный кальций - 0,87 ммоль/л (референсные значения: 0,90-1,20 ммоль/л).
. Фосфор в крови - 1,5 ммоль/л (референсные значения: 0,841,45 ммоль/л).
. Магний в крови - 0,92 ммоль/л (референсные значения: 0,66-1,07 ммоль/л).

_Диагноз._ Вторичный гипопаратиреоз. Нормогонадотропная, нормопролактинемическая недостаточность яичников. Ановуляция. АМК по типу обильных менструальных кровотечений. Дефицит витамина D. Сахарный диабет 2-го типа. Отягощенный соматический анамнез (субтотальная резекция щитовидной железы по поводу узлового токсического зоба). Эутиреоз на фоне заместительной терапии L-тироксином.

_Лечение._ Кальция карбонат {plus} колекальциферол 2 (Кальций Д3 Никомед^♠^) по 1 таблетке 2 раза в день с дополнительной коррекцией кальция до 1500-2000 мг/сут, витамин D ++[++в дозе 7000 МЕ ежедневно в течение 2 мес, затем, после достижения целевого уровня 25(ОН)D в сыворотке крови (++>++40 нг/мл), постоянный прием 2000 МЕ препарата витамина D++]++.

_Заключение._ У пациентки вторичный гипопаратиреоз, который развился в результате деструктивных изменений в паращитовид-ных железах и связан с хирургическим вмешательством на щитовидной железе. Дальнейшее лечение должно быть направлено на устранение дефицита кальция.

*Биохимические маркеры костного метаболизма.* Естественным процессом поддержания и сохранения механической устойчивости костного матрикса является ремоделирование костной ткани. Процессы, лежащие в его основе, разнонаправ-лены и осуществляются в первую очередь остеобластами, которые формируют новую кость, и остеокластами, которые резорбируют старый кальцифицированный матрикс. Процессы резорбции и формирования регулируются различными гормональными, гуморальными и тканевыми факторами и могут быть оценены количеством энзимов, продуцируемых остеокластами и остеобластами, или путем определения компонентов, поступающих в кровоток во время синтеза или резорбции кости^[<<g6_8,8>>,{sp}<<g6_9,9>>]^. Биохимические маркеры невозможно разделить в зависимости от изменений в губчатом и компактном веществе, они отражают суммарные изменения резорбции и костеобразования. К маркерам костеобразования относятся остеокальцин, общая щелочная фосфатаза и ее костный изофермент, карбокси- и аминоконцевые пропептиды проколлагена I типа. Основные маркеры резорбции костной ткани: пиридинолин и дезоксипиридинолин, тартрат-резистентная кислая фосфатаза, карбокси- и аминотерминальные телопептиды молекул коллагена I типа, связанные поперечными сшивками, гидроксипролин.

Определение костных маркеров используется с диагностической целью, так как они отвечают на изменения в структуре кости гораздо быстрее, чем это фиксируется методами количественной оценки МПК. Так, определение маркеров необходимо для оценки скорости образования или разрушения матрикса костной ткани, эффективности терапии и приверженности пациентов к лечению^[<<g6_10,10>>-<<g6_12,12>>]^. В отдельных исследованиях выявлена корреляция уровня маркеров костного ремоделирования с риском перелома^[<<g6_13,13>>,{sp}<<g6_14,14>>]^, а их высокие показатели предсказывали более быструю потерю костной ткани^[<<g6_10,10>>,{sp}<<g6_15,15>>]^. Хотя, согласно клиническим рекомендациям, в практике не рекомендуется использовать маркеры костного ремоделирования для прогнозирования риска переломов у индивидуального пациента, а также выбора типа терапии остеопороза^[<<g6_10,10>>]^. Что касается оценки эффективности лечения, то подавление костных маркеров уже через 3 мес антирезорбтивной терапии не менее чем на 30% исходного уровня, а также раннее увеличение маркера формирования костной ткани, в частности аминотерминальный пропептид про-коллагена I типа, на фоне лечения терипаратидом ассоциируется со значительным снижением риска переломов и отдаленным увеличением МПК^[<<g6_8,8>>,{sp}<<g6_16,16>>]^.

Определение костных маркеров более оправдано в крови, так как в моче эти показатели достаточно вариабельны, зависят от многих факторов и погрешностей при сборе материала. В свою очередь, нормы показателей костного ремоделирования в крови зависят от пола и возраста, времени получения пробы^[<<g6_1,1>>]^. Для оценки эффективности терапии не обязательно определять весь известный арсенал маркеров костного метаболизма, выбор зависит в том числе и от возможностей лаборатории. Более того, многие маркеры, которые используются в научных исследованиях, могут быть трудны для выполнения и недоступны для коммерческого применения^[<<g6_1,1>>]^.

Достаточно определить один маркер костного ремоделирования (резорбции при назначении антирезорбтивной терапии и костеобразования при назначении анаболической терапии) исходно и через 3 мес от начала терапии для ранней оценки эффективности лечения и приверженности к терапии. Важно, чтобы исследования выполнялись в одной и той же лаборатории^[<<g6_10,10>>]^.

Подготовка пациента к обследованию на показатели костного обмена заключается в необходимости исключения из рациона на 48 ч мясных, рыбных и жирных блюд, в том числе желатина. Забор крови осуществляется натощак с 8 до 11 ч.

=== 6.3. ОСТЕОКАЛЬЦИН

*Описание.* Остеокальцин (N-Оsteocalcin, GLA protein) - неколлагеновый, витамин К-зависимый протеин, состоит из 49 аминокислот. Имеет молекулярную массу приблизительно 5800 Да, содержит три остатка гамма-карбоксиглютаминовой кислоты, благодаря которым он обладает кальцийсвязывающими свойствами. Остеокальцин образуется остеобластами, преимущественно содержится в межклеточном веществе (матриксе), также продуцируемом остеобластами и одонтобластами. В основном представлен в костной и зубной ткани, где выступает в роли главного белка, который связывает кальций с гидроксиапатитом. Некоторое количество остеокальцина (≈10%) высвобождается в кровеносное русло и меняется в зависимости от характера метаболических нарушений в кости. Остеокальцин является индикатором синтеза новой костной ткани, отражает метаболическую активность остеобластов, но может повышаться в ответ на увеличение резорбции, характеризуя уровень повышенного метаболизма в целом. Прямое влияние на синтез остеокальцина оказывают кальцийрегулирующие гормоны: кальцитонин, ПТГ и витамин D, а также другие регуляторные факторы, изменяющие активность остеобластов.

Измерение остеокальцина в сыворотке крови позволяет определить риск развития остеопороза, проводить мониторинг костного метаболизма на фоне МГТ, лечения остеопенического синдрома и терапии остеопороза^[<<g6_12,12>>]^. Увеличение остеокальцина у взрослых наблюдается при активном формировании костной ткани, в том числе вызванном злокачественным процессом. Физиологическое повышение остеокальцина наблюдается после перенесенного в последние 2 мес перелома.

Выводится остеокальцин из кровотока почками (посредством клубочковой фильтрации и деградации в почечных канальцах), поэтому его уровень в крови зависит от функционального состояния почек. При выраженном снижении клубочковой фильтрации уровень маркера в крови может быть повышенным.

*Секреция в течение суток, менструального цикла.* Уровень окситоцина в крови подвержен суточным колебаниям - максимальные значения определяются в утренние часы и минимальные - в дневные. В конце лютеиновой фазы менструального цикла содержание остеокальцина в крови несколько повышается.

*Секреция в течение жизни.* Увеличение концентрации остеокальцина у детей и особенно у подростков объясняется их интенсивным ростом в этот период жизни. С возрастом уровень остеокальцина постепенно снижается.

*Подготовка пациента к исследованию.* Сдавать кровь на остеокальцин необходимо утром, натощак.

*Единица измерения:* нг/мл.

*Референсные значения* зависят от метода и реагентов, применяемых в лаборатории. Ориентировочные референсные значения:

* юноши 14-18 лет - 27-194 нг/мл;
* девушки 14-18 лет - 16-69 нг/мл;
* женщины старше 18 лет:
- до менопаузы - 11-43 нг/мл;
- после менопаузы - 15-46 нг/мл;
* мужчины от 18 лет и старше - 14-65 нг/мл.

[discrete]
==== Факторы и состояния, повышающие уровень остеокаль-цина

* Постменопаузальный остеопороз.
* Остеомаляция.
* Первичный гиперпаратиреоз.
* ДТЗ.
* Болезнь Педжета.
* Почечная остеодистрофия.
* Опухоли, метастазы в кости.
* Быстрый рост у подростков.
* Хроническая почечная недостаточность.

[discrete]
==== Факторы и состояния, понижающие уровень остеокаль-цина

* Гиперкортицизм (болезнь и синдром Иценко-Кушинга).
* Терапия глюкокортикоидными гормонами.
* Гипопаратиреоз.
* Первичный билиарный цирроз.
* Беременность.
* Дефицит соматотропина.
* Рахит у детей.

*Интерпретация результатов. Рекомендации.* Степень увеличения остеокальцина при состояниях, повышающих уровень гормона, может быть разной: так, при постменопаузальном остеопорозе маркер повышается незначительно и может быть в пределах референсных значений, тогда как при гиперпаратиреозе и болезни Педжета повышается более значительно^[<<g6_9,9>>]^. Ориентироваться на остеокальцин как на самостоятельный фактор не следует, только в сочетании с другими показателями костного метаболизма и клинической ситуацией в целом.

=== 6.4. С-КОНЦЕВОЙ ТЕЛОПЕПТИД

*Описание.* Биохимические маркеры резорбции - это в основном различные фрагменты коллагена I типа, составляющего более 90% органического матрикса кости, а также неколлагеновые белки (костная кислая фосфатаза и сиалопротеин), попадающие в кровоток из зоны резорбции костного матрикса. Для большинства заболеваний скелета характерно ускорение ремоделирования костной ткани с усилением резорбции.

При обновлении костной ткани коллаген I типа деградирует, и небольшие пептидные фрагменты попадают в кровь и выделяются почками. Входящая в состав С-терминальных телопептидов альфа-аспарагиновая кислота конвертируется в бета-форму С-концевого телопептида (ß-CrossLaps). Данные изомеризованные телопептиды являются специфичными продуктами деградации коллагена I типа, уровень которых возрастает у пациентов с повышенной костной резорбцией. Они специфичны только для костной ткани. Их определение в крови имеет важное преимущество, так как они не подвергаются дальнейшему катаболизму. Дефицит эстрогенов в пери- и постменопаузе первично вызывает активацию процесса резорбции кости и сопровождается значимым повышением уровня С-телопептида коллагена I типа, часто с последующим вторичным повышением маркеров формирования кости. Темпы резорбтивных процессов могут протекать с разной степенью интенсивности, что отражается на показателях в крови. Динамическое определение уровня ß-CrossLaps имеет большое значение для мониторинга резорбции кости при проведении терапии не только постменопаузального остеопороза, но и у больных с остеопеническим синдромом и болезнью Педжета.

*Секреция в течение суток.* Колебания уровня ß-CrossLaps подвержены циркадному ритму: максимальные значения наблюдаются в полночь, что характеризует усиление резорбтивных процессов в это время суток.

*Секреция в течение жизни.* Повышается с возрастом, особенно у женщин в пери- и постменопаузальном периоде.

*Подготовка пациента к исследованию.* Специальной подготовки к исследованию не требуется, тем не менее желательно сдавать кровь натощак, в утренние часы.

Пациентам, принимающим препараты с биотином в высоких дозировках (++>++5 мг/сут), необходимо проводить исследование по истечению не менее 8 ч после приема препарата.

*Единица измерения:* нг/мл.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl6-1,6.1>>).

[[tabl6-1]]
[caption="Таблица 6.1. "]
.Референсные значения бета-формы С-концевого телопептида (нг/мл)
[width="100%",cols=",^",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Значения

2+|Женщины:
a|* моложе 55 лет |++<++0,573
a|* старше 55 лет |++<++1,008
2+|Мужчины:
a|* моложе 50 лет |++<++0,580
a|* 50-70 лет |++<++0,700
a|* старше 70 лет |++<++0,854
|===

[discrete]
==== Факторы и состояния, повышающие уровень С-концевого телопептида

* Гиперпаратиреоз.
* Остеопороз.
* Болезнь Педжета.
* Постменопауза.
* Ревматоидный артрит.
* Почечная недостаточность.

Сниженный уровень ß-CrossLaps диагностического значения не имеет и может использоваться для оценки эффективности антирезорбтивной терапии.

*Интерпретация результатов. Рекомендации.* Целесообразно проводить определение уровня ß-CrossLaps при диагностике и контроле за эффективностью терапии остеопороза, ревматоидного артрита, болезни Педжета, обменных остеопатий, множественной миеломе и гиперпаратиреозе. Так, на фоне антирезорбтивной терапии уровень ß-CrossLaps в сыворотке крови через несколько недель возвращается к референсным значениям. Снижение концентрации ß-CrossLaps на 25-30% и более от исходного уровня через 3 мес после начала лечения, как уже указывалось, свидетельствует об эффективности антирезорбтивной терапии и может в том числе повысить приверженность пациентов к лечению. Следует учитывать, что различные клинические ситуации, влияющие на костную резорбцию (гиперпаратиреоз, тиреотоксикоз, заболевания почек, недавний перелом костей), могут отражаться на результатах исследования. Так, у больных со сниженной клубочковой фильтрацией содержание ß-CrossLaps в сыворотке крови возрастает вследствие уменьшения его экскреции.

*Клинический пример.* Пациентка С., 63 года, обратилась с жалобами на боли в поясничном и грудном отделах позвоночника, усиливающиеся после физической нагрузки.

_Анамнез:_ менопауза в 53 года. 3 года назад перелом правой лучевой кости при падении с высоты собственного роста. У мамы в возрасте 66 лет был перелом шейки бедра.

Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца. Гипертоническая болезнь I стадии. Артериальная гипертензия 1-й степени. Риск сердечно-сосудистых осложнений 3 (принимает гипотензивные препараты). Язвенная болезнь желудка (с частыми обострениями, в настоящее время ремиссия). При сборе анамнеза и осмотре обращает на себя внимание уменьшение роста на 4 см по сравнению с 25-летним возрастом.

Представлены данные остеоденситометрии, по результатам которой выявлено снижение костной массы, соответствующее остеопорозу в поясничном отделе позвоночника ++[++Т (L~I~-L~IV~) = -3,9 SD++]++ и остеопении в проксимальных отделах бедренной кости ++[++T (total) = -2,3 SD++]++.

_Рекомендовано обследование:_ клинический анализ крови, определение паратиреоидного гормона, ß-CrossLaps, остеокальцина, витамин D 25(ОН), клиренса креатинина, кальция ионизированного, неорганического фосфора в сыворотке крови.

Результаты обследования:

* N-остеокальцин - 42 нг/мл (референсные значения: 11,0-32,0 нг/мл);
* ß-СrossLaps - 0,891 нг/мл (референсные значения: 0,36-0,80 нг/мл);
* паратиреоидный гормон - 49 пг/мл (референсные значения: 10,4-66 пг/мл);
* кальций ионизированный - 0,92 ммоль/л (референсные значения: 0,90-1,20 ммоль/л);
* фосфор неорганический - 0,91 ммоль/л (референсные значения: 0,84-1,45 ммоль/л);
* витамин D 25(ОН) - 18 нг/мл (референсные значения: 30-100 нг/мл);
* клиренс креатинина 78 мл/мин (референсные значения: 75,0-115,0 мл/мин);
* клинический анализ крови - изменений не выявлено;
* рентгенологическое исследование позвоночника - выявлен компрессионный перелом Th~X~.

Таким образом, по результатам лабораторных показателей имеются тенденция к повышению маркера резорбции костной ткани ß-СrossLaps, дефицит витамина D.

_Диагноз._ Постменопауза. Тяжелый постменопаузальный остео-пороз. Дефицит витамина D. Ишемическая болезнь сердца. Гипертоническая болезнь I стадии. Артериальная гипертензия 1-й степени. Риск сердечно-сосудистых осложнений 3. Язвенная болезнь желудка (вне обострения).

_Лечение._ Учитывая наличие компрессионного перелома, низкоэнергетического перелома в анамнезе, отягощенный семейный анамнез, необходимо назначить лечение с предварительной коррекцией дефицита витамина D и дополнительным последующим приемом препаратов кальция и витамина D. Выбран антирезорбтивный препарат первой линии лечения остеопороза с парентеральным способом введения (учитывая наличие язвенной болезни желудка, сопутствующую терапию) и минимальным количеством побочных эффектов. Назначен деносумаб (пролиа 60 мг) 1 раз в 6 мес подкожно, после достижения оптимального уровня витамина D, во избежание гипокальциемии.

Согласно клиническим рекомендациям^[<<g6_17,17>>]^, лечение дефицита витамина D необходимо начинать с суммарной насыщающей дозы колекальциферола 400 тыс. МЕ с использованием различных схем: 50 тыс. МЕ еженедельно в течение 8 нед, 200 тыс. МЕ ежемесячно в течение 2 мес, 150 тыс. МЕ ежемесячно в течение 3 мес или 7 тыс. МЕ ежедневно в течение 8 нед. При достижении оптимального уровня витамина D рекомендован переход на поддерживающие дозы: 1-2 тыс. МЕ ежедневно или 6-14 тыс. МЕ еженедельно.

Для коррекции недостаточности витамина D рекомендовано использование насыщающей дозы, равной половине суммарной насыщающей дозы, применяемой для лечения дефицита витамина D, с дальнейшим переходом на поддерживающую терапию.

Пациентке был рекомендован прием масляного раствора колекальциферола (D~3~) в дозе 7 тыс. МЕ/сут в течение 8 нед внутрь, с последующим контролем уровня витамина D 25(ОН) (перед контрольным исследованием рекомендовано отменить препарат витамина D не менее чем на 3 дня). Через 2 мес уровень витамина D 25(ОН) составил 31 нг/мл.

Инъекцию деносумаба перенесла удовлетворительно, нежелательных явлений, побочных эффектов не было. Кроме того, назначены комплекс лечебной физкультуры, коррекция питания, Кальцемин адванс^♠^ (по 1 таблетке 2 раза в день), колекальциферол (Вигантол^♠^) - 4 капли (1500-2000 МЕ). Через 3 мес содержание ß-СrossLaps снизилось более чем в 2 раза и составило 0,39 нг/мл, что свидетельствует об эффективности терапии. Через год при контрольном визите - самочувствие удовлетворительное, новых переломов не было, болевой синдром уменьшился. После применения деносумаба дважды выполнена повторная остеоденситометрия. Выявлены остеопороз в поясничном отделе позвоночника: Т(L~I~-L~IV~) = -3,3 SD и остеопения в проксимальных отделах бедра: T(total) = -2,1 SD. По абсолютным значениям МПК (индекс минеральной плотности, г/ см^2^) высчитан прирост МПК, который был достоверный и составил 10,5% в поясничном отделе позвоночника (см. результаты остеоденситометрии на рис. <<pic6-1,6.1>>) и 3,1% в бедре в целом. Даны рекомендации: продолжение терапии Пролиа^♠^ 60 мг (1 раз в 6 мес подкожно), сопутствующей терапии (препараты кальция - 1000-1200 мг и витамина D - 1000-2000 МЕ/ сут), выполнение остеоденситометрии 1 раз в год для оценки эффективности лечения, контроль витамина D 25(ОН).

[[pic6-1]]
[caption="Рис. 6.1. "]
.Результат остеоденситометрии пациентки С. Оценка состояния минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника в динамике на фоне терапии деносумабом 60 мг (прирост минеральной плотности костной ткани - 10,5%)
image::image5.png[]

=== 6.5. ВИТАМИН D И ЕГО МЕТАБОЛИТЫ

*Описание.* Витамином D называют несколько близких по структуре и свойствам химических соединений (секостероиды):

* витамин D~1~ - соединение эргокальциферола и люмистерола в соотношении 1:1;
* витамин D~2~ - эргокальциферол;
* витамин D~3~ - колекальциферол, или холекальциферол (когда говорят о витамине D, именно его рассматривают как «истинный» витамин D, тогда как других представителей этой группы считают лишь модифицированными производными);
* витамин D~4~ - дигидротахистерол или 22,23-дигидроэрго-кальциферол;
* витамин D~5~ - ситокальциферол;
* витамин D~6~ - сигма-кальциферол.

В настоящее время принято считать, что витамин D является гормоном или, точнее, прогормоном. Действие витамина D в качестве гормона определяется его активным метаболитом - 1,25(ОН)~2~D (1,25-дигидроксивитамином D, 1,25-дигидроксивитамином D~3~ или кальцитриолом). В пользу определения витамина D как гормона также говорят следующие факты: он биологически не активен, но за счет двух этапов метаболизации переходит в активную гормональную форму (кальцитриол), не является кофактором ни одного из известных энзимов, может самостоятельно синтезироваться в организме, свое действие оказывает непосредственно после связывания со специфическими рецепторами витамина D и имеет прямое влияние на изменение экспрессии генов.

Однако, следуя исторической традиции, гормон D продолжают называть витамином D^[<<g6_18,18>>]^.

Витамин D относится к жирорастворимым витаминам, который поступает в организм с пищевыми продуктами или синтезируется под действием ультрафиолетового облучения в коже. В такой форме он биологически инертен. Для преобразования в свою активную форму ++[++1,25(ОН)~2~D++]++ витамин D должен пройти два процесса гидроксилирования^[<<g6_19,19>>]^.

Основные процессы биотрансформации витамина D происходят в коже, печени и почках. В кератиноцитах кожи под действием ультрафиолетового облучения из 7-дегидрохолестерина синтезируется витамин D~3~ (колекальциферол) посредством двухстадийного процесса, в котором B-кольцо 7-дегидрохолестерина нарушается ультрафиолетовым излучением (спектр 280-320 UVB), образуя предшественник витамина D~3~. Интенсивность ультрафиолетового облучения, степень пигментации кожных покровов определяют скорость образования колекальциферола. Всасывание витамина D, поступающего с пищей, происходит в проксимальном отделе тонкой кишки в присутствии желчи. Колекальциферол обнаруживается в составе хиломикронов в свободном состоянии или в форме эфира. Витамин D депонируется главным образом в жировой ткани^[<<g6_19,19>>,{sp}<<g6_20,20>>]^.

Основные этапы метаболизма витамина D (25-гидрокси-лирование, 1α-гидроксилирование и 24-гидроксилирование) осуществляются с помощью ферментов монооксигеназ семейства цитохрома P450. Витамин D подвергается 25-гидроксилированию с помощью фермента II типа Р450 _(CYP2Rl)_ и метаболизируется в 25-гидроксихолекальциферол ++[++25(OH)D или кальцидиол++]++ в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени. 25(ОН)D является основным циркулирующим метаболитом витамина D и используется для определения статуса витамина D в сыворотке крови. Кальцидиол в почках в результате 1α-гидроксилирования _CYP27B1_ преобразуется в самый активный метаболит витамина D - кальцитриол, который в дальнейшем подвергается биодеградации в результате 24-гидроксилирования ферментом _CYP24A1_ до метаболита 1,24,25(ОН)~3~D и неактивной кальцитроевой кислоты, которая выделяется с желчью и мочой^[<<g6_21,21>>,{sp}<<g6_22,22>>]^. Из кератиноцитов кожи и хиломикронов тонкой кишки витамин D поступает в капиллярную сеть, где большая его часть находится в связанном состоянии с гамма-глобулинами (витамин-D-связывающий белок) и альбуминами. У человека выделены три основных циркулирующих варианта витамин-D-связывающего белка (Gc1F, С2, и Gc1S), которые отличаются различной степенью сродства к 25(OH)D и могут ассоциироваться с дефицитом витамина D^[<<g6_22,22>>,{sp}<<g6_23,23>>]^. Почечная продукция кальцидиола происходит в ответ на снижение уровня ионов Са^2{plus}^ в сыворотке крови и регулируется по механизму обратной связи. Снижение содержания ионов Са^2^{plus} в сыворотке крови стимулирует и продукцию паратиреоидного гормона паращитовидными железами. Паратиреоидный гормон индуцирует экспрессию _CYP27B1_ в клетках первичных почечных канальцев, усиливая синтез 1α-гидроксилазы^[<<g6_22,22>>,{sp}<<g6_23,23>>]^. Продукция почечной 1α-гидроксилазы усиливается ПТГ, гипокальциемией и гипофосфатемией и ингибируется гиперфосфатемией, фактором роста фибробластов-23 и самим кальцитриолом ++[++1,25(OH)~2~D++]++. Рецепторы витамина D обнаружены более чем в 38 органах и тканях, обеспечивая его плейотропный эффект^[<<g6_21,21>>]^.

Выделяют «классические» и «неклассические» эффекты витамина D. К «классическим» эффектам витамина D относится влияние на фосфорно-кальциевый обмен и МПК. К «неклассическим» эффектам - торможение клеточной пролиферации и ангиогенеза, стимуляция продукции инсулина и кателицидинов (противомикробных пептидов), ингибирование продукции ренина, противовоспалительный, антибактериальный, антиканцерогенный, антигипертензивный и ряд других эффектов^[<<g6_24,24>>,{sp}<<g6_25,25>>]^.

Частота встречаемости дефицита витамина D в популяции варьирует от 20-90%^[<<g6_17,17>>,{sp}<<g6_26,26>>-<<g6_28,28>>]^. По данным Т.Л. Кароновой и соавт. (2013), в Северо-Западном регионе Российской Федерации выявлен дефицит или недостаток витамина D у 84,1-86,9% женщин репродуктивного возраста^[<<g6_29,29>>]^. Основными проявлениями дефицита витамина D являются нарушения фосфорно-кальциевого обмена. Дефицит витамина D ассоциирован с повышенным риском развития метаболических, сердечно-сосудистых, аутоиммунных заболеваний^[<<g6_19,19>>,{sp}<<g6_30,30>>,{sp}<<g6_31,31>>]^. Дефицит витамина D считается потенциальным фактором риска ожирения^[<<g6_32,32>>,{sp}<<g6_33,33>>]^. Считают, что витамин D влияет на экспрессию генов, кодирующих белки, участвующие в модуляции клеточного роста, апоптозе, в антипролиферативных, противовоспалительных, иммунных процессах^[<<g6_21,21>>,{sp}<<g6_34,34>>,{sp}<<g6_35,35>>]^.

*Секреция в течение жизни, беременности.* Уровень витамина D снижается с возрастом и при беременности. Содержание витамина D варьирует в зависимости от различных факторов: сезона (максимальные значения определяются поздним летом, минимальные - ранней весной), характера принимаемой пищи, длительности пребывания на солнце.

*Подготовка пациента к исследованию.* Исследование можно выполнять в течение дня натощак или не ранее чем через 3-4 ч после приема пищи. За 12 ч до исследования необходимо исключить алкоголь и жирную пищу.

*Единицы измерения:* нг/мл, нмоль/л.

*Коэффициент перевода в СИ:* нг/мл × 2,496 = нмоль/л.

[discrete]
==== Референсные значения:

* менее 10,0 нг/мл - выраженный дефицит;
* менее 20,0 нг/мл - дефицит;
* 30,0-100,0 нг/мл - адекватный уровень (целевые значения при коррекции дефицита витамина D - 30-60 нг/мл);
* более 150,0 нг/мл - возможен токсический эффект.

*Показания к назначению.* Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России, широкий популяционный скрининг дефицита витамина D не рекомендуется. Скрининг на дефицит витамина D показан только пациентам, имеющим факторы риска его развития:

* проживание в регионах со сниженной инсоляцией (средняя полоса и северные районы Российской Федерации);
* детский возраст;
* пожилой возраст;
* беременность и период лактации;
* менопауза;
* заболевания сердечно-сосудистой системы;
* заболевания костей и суставов, в том числе рахит, остеомаляция, остеопороз;
* аутоиммунные заболевания;
* онкологические заболевания;
* хроническая болезнь почек (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин);
* печеночная недостаточность (стадии II-IV);
* при синдроме мальабсорбции (на фоне муковисцидоза, болезни Крона, целиакии, после бариатрических операций);
* гранулематозные заболевания (саркоидоз, туберкулез, гистоплазмоз);
* прием лекарственных препаратов (глюкокортикостероиды, антиретровирусные препараты, противогрибковые препараты, холестирамин, противоэпилептические средства);
* мониторинг терапии препаратами, содержащими витамин D.

[discrete]
==== Факторы и состояния, повышающие уровень 25(ОН)D

* Чрезмерная экспозиция ультрафиолетовой радиации.
* Передозировка витамина D.
* Лекарственные средства: андрогены, эстрогены, кальцитонин, пролактин, гормон роста.

[discrete]
==== Факторы и состояния, понижающие уровень 25(ОН)D

* Заболевания костной ткани (гипопаратиреоз, остеопороз, остеомаляция, кистознофиброзный остеит).
* Хроническая почечная недостаточность.
* Нарушения питания, мальабсорбция.
* Билиарный и портальный цирроз.
* Почечная остеодистрофия.
* Тиреотоксикоз.
* Панкреатическая недостаточность.
* Целиакия.
* Воспалительные заболевания кишечника, резекция кишечника.
* Лекарственные препараты, нарушающие метаболизм витамина D (глюкокортикостероиды, антиретровирусные препараты, противогрибковые препараты, холестирамин, колестипол, противоэпилептические препараты, рифампицин).

*Интерпретация результатов (возможные ошибки).* При обследовании следует учитывать следующее.

[arabic]
. Стероидные гормоны, противосудорожные и некоторые противотуберкулезные препараты, синтетические слабительные, барбитураты, холестирамин, антациды и спирт по разным причинам уменьшают эффективность приема витамина D.
. Препараты, понижающие уровень холестерина, могут нарушать всасывание витамина D, поэтому его прием должен осуществляться в разное время с гиполипидемическими средствами.
. Прием витамина D может снижать эффективность сердечных препаратов, а в значительных дозах - приводить к дефициту железа. Витамин D стимулирует всасывание в кишечнике магния и задерживает выделение фосфора почками.

Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов от 2020 г., оценка статуса витамина D должна проводиться путем определения уровней 25(ОН)D в сыворотке крови надежным методом^[<<g6_17,17>>]^. Рекомендуется проверка надежности используемого в клинической практике метода определения 25(ОН)D относительно международных стандартов DEQAS (Международная программа по контролю качества исследований метаболитов витамина D, от англ. International External Quality Assesment Sheme for Vitamin D Metabolities), NIST (универсальный стандарт, разработанный Национальным институтом стандартов и технологий США, от англ. National Institute of Standardsand Technology). При определении уровней 25(OH)D в динамике рекомендуется использование одного и того же метода. Определение 25(OH)D после применения препаратов нативного витамина D в лечебных дозах рекомендуется проводить как минимум через 3 дня с момента последнего приема препарата.

*Влияние дефицита D на репродуктивную функцию.* Дефицит витамина D относят к негативным факторам, влияющим на репродуктивное здоровье женщины^[<<g6_35,35>>,{sp}<<g6_36,36>>]^.

Важность устранения дефицита витамина D в прегравидарный период у женщин признается большинством исследователей^[<<g6_37,37>>-<<g6_39,39>>]^. Дефицит витамина D во время беременности связывают с повышенным риском развития ГСД, преэклампсии, привычного невынашивания^[<<g6_37,37>>,{sp}<<g6_39,39>>]^.

Присутствие рецепторов к витамину D, активной формы фермента CYP27B1 - 1α-гидроксилазы, а также наличие активных метаболитов витамина D ++[++1,25(OH)~2~D и 24,25(OH)~2~D++]++ в клетках гипофиза, эндометрия, в децидуальной ткани и плаценте позволили предположить потенциальную роль витамина D в репродуктивной системе женщин^[<<g6_40,40>>]^. Участие витамина D в стероидогенезе подтверждается исследованиями _in vitro,_ в ходе которых фермент 1α-гидроксилаза (превращающий кальцидиол в кальцитриол) и рецепторы витамина D были обнаружены в гранулезных клетках яичника^[<<g6_41,41>>,{sp}<<g6_42,42>>]^. Нарушения в обмене витамина D и его эпигенетическое влияние на экспрессию генов, контролирующих метаболизм ксенобиотиков, биологически активных веществ, стероидов, могут способствовать развитию гормональной недостаточности яичников. Предполагают, что витамин D способствует повышению продукции 3ß-HSD (3ß-стероиддегидрогеназы), преобразующего прегненалон в прогестерон^[<<g6_42,42>>,{sp}<<g6_43,43>>]^.

В исследованиях G. Parikh и соавт.^[<<g6_43,43>>]^ показано, что 1,25(ОН)~2~D _in vitro_ в культивированных гранулезных клетках яичника повышал уровень прогестерона на 13% _(р_ ++<++0,001) и увеличивал образование эстрона и инсулиноподобного фактора роста. Ранее в проведенном нами исследовании было показано, что для эффективного лечения нормогонадотропной ановуляции важным фактором коррекции метаболических нарушений является устранение дефицита витамина D у больных с синдромом поликистозных яичников, ожирением или избыточной массой тела^[<<g6_36,36>>]^. Снижение ИМТ у женщин с избытком массы значимо коррелирует с принимаемой дозой колекальциферола и с увеличением уровня 25(ОН)D в сыворотке крови^[<<g6_36,36>>]^.

*Лечение.* Рекомендуемым препаратом для лечения дефицита витамина D является колекальциферол. Согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, лечение дефицита витамина D (уровень 25(ОН)D в сыворотке крови ++<++20 нг/мл) у взрослых рекомендуется начинать с суммарной насыщающей дозы колекальциферола 400 тыс. МЕ (по 7 тыс. МЕ/сут) в течение 8 нед, с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы (по 2 тыс. МЕ/сут). Коррекция недостатка витамина D (уровень 25(ОН)D в сыворотке крови 20-29 нг/мл) у пациентов из групп риска рекомендуется с использованием половинной суммарной насыщающей дозы колекальциферола, равной 200 тыс. МЕ (на курс), с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы (по 2 тыс. МЕ/ сут). Препараты натурального колекальциферола для ежедневного применения выпускаются в виде капель (масляные или водные растворы) и таблетированных форм. Предложенные схемы коррекции дефицита витамина D подбираются индивидуально в зависимости от исходного уровня и достижения целевых значений^[<<g6_17,17>>]^.

На базе Центра диагностики и лечения эндометриоза ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» разработан способ лечения НГЭ с применением колекальциферола. Получен патент на изобретение № 2711658^[<<g6_44,44>>]^. После интраоперационной и гистологической верификации диагноза НГЭ с целью медикаментозной терапии эндометриоза назначают колекальциферол в дозе 4-10 тыс. МЕ/сут внутрь. Подбор оптимальной дозировки осуществляется индивидуально, согласно алгоритму калькуляции, разработанному общественной организацией пропаганды здоровья «Grassroots Health» (A Public Health Promotion Organization)^[<<g6_45,45>>]^. Изначально по уровню 25(ОН)D в крови проводят оценку статуса витамина D в организме. Согласно заявленному способу, был определен целевой уровень 25(OH)D для достижения ожидаемого эффекта, составляющий 40-60 нг/мл (100-150 нмоль/л). Суточная доза подбирается индивидуально, учитывая изначальный уровень 25(OH)D в крови и средние значения изменения его концентрации в крови на основании потребления в течение суток (в ME), однако для больных НГЭ выбирается наиболее высокая эффективная доза.

В табл. <<tabl6-2,6.2>>^[<<g6_45,45>>]^ представлена рекомендуемая суточная доза витамина D~3~.

[[tabl6-2]]
[caption="Таблица 6.2. "]
.Изменения концентрации 25(ОН)D на основании потребления в день
[width="100%",cols="2,^1,^1,^1,^1,^1,",options="header"]
|===
2+^.^|Ожидаемый уровень, нг/мл ^.^|20 ^.^|30 ^.^|40 ^.^|50 ^.^|60

7+^|Рекомендуемая суточная доза витамина D~3~, МЕ
.7+|Имеющийся уровень, нг/мл
^|10 |2000 |4000 |6000 |10 000 |10 000
^|15 |1000 |3000 |6000 |9000 |10 000
^|20 | |2000 |5000 |8000 |10 000
^|25 | |1000 |4000 |7000 |10 000
^|30 | | |3000 |6000 |10 000
^|35 | | |1000 |5000 |9000
^|40 | | | |3000 |9000
|===

До начала терапии и в динамике рекомендован мониторинг биохимических показателей крови (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин). Через 3 мес от начала приема витамина D необходим контроль уровня 25(OH)D в крови с целью коррекции рекомендуемой дозы при необходимости.

Использование колекальциферола возможно как в качестве монотерапии, так и в дополнение к стандартной гормономодулирующей терапии. Применение колекальциферола у больных НГЭ может рассматриваться в качестве эффективного метода комбинированной терапии заболевания, позволяет повысить эффективность лечения: снизить болевой синдром, улучшить психоэмоциональный фон, снизить частоту побочных эффектов.

*Клинический пример 1.* Пациентка Г., 38 лет. Жалобы на нерегулярный менструальный цикл в течение последних 3 лет. Беспокоят боли в области поясничного отдела позвоночника. В течение последних двух лет не предохраняется, планирует беременность.

_Гинекологический анамнез:_ менструации с 12 лет, установились сразу, через 28-30 дней, по 4-6 дней, умеренные, безболезненные, были регулярными до 35 лет. В течение последних 3 лет отметила нарушение менструального цикла (продолжительность цикла от 30 до 60 дней, менструации по 4-7 дней). Замужем. Беременность одна, завершилась срочными родами без осложнений в 25 лет (родилась живая доношенная девочка массой 4400 г, рост 52 см, здорова). Гинекологических операций не было.

_Объективно:_ рост - 162 см; масса тела - 92 кг (прибавка массы тела - 20 кг за 2 года). ИМТ - 35 кг/м^2^ (ожирение II степени). Признаков гирсутизма и лактореи нет.

_Результаты обследования_

[arabic]
. УЗИ органов малого таза (на 7-й день менструального цикла): матка - 42,3×32,5×42,3 мм, миометрий однородный; эндометрий - 4 мм, однородный. Правый яичник: 42,2×22,3×36,2 мм, объем - 17,8 см^3^, содержит 15-16 фолликулов диаметром 2-4 мм, расположенных хаотично, строма не утолщена. Левый яичник: 44,4×21,2×33,3 мм, объем - 16,4 см^3^, содержит 16-18 фолликулов диаметром 2-3 мм, расположенных хаотично, строма не утолщена.
. Гормональное обследование:
* ФСГ - 5,2 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* ЛГ - 7,2 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* АМГ - 2,8 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);
* пролактин - 436 мМЕ/л (референсные значения: 70-566 мМЕ/л);
* ТТГ - 3,1 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);
* эстрадиол - 525,5 пмоль/л (референсные значения: 84-450 пмоль/л);
* ингибин В - 60,2 пг/мл (референсные значения: 20-273 пг/мл);
* свободный тестостерон - 7,2 пмоль/л (референсные значения: 1,0-9,89 пмоль/л);
* 17-ОНР - 2,7 нмоль/л (референсные значения: 0,32,9 нмоль/л);
* инсулин (натощак) - 82 мМЕ/л (референсные значения: 2,0-22 мМЕ/л);
* ПТГ в сыворотке крови - 75 пг/мл (референсные значения: 10-66 пг/мл).
. Антитела к антигенам яичников не выявлены.
. Результаты клинического и биохимического анализов крови, а также коагулограмма - в пределах нормальных значений.
. Глюкозотолерантный тест: глюкоза - 6,0 (натощак), 9,8 ммоль/л (через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы).
. HOMA IR (натощак) - 21,9 (норма для лиц от 20 до 60 лет: 0-2,7).
. Уровень 25(ОН)D - 10,2 нг/мл (дефицит витамина D).
. Ионизированный кальций в плазме крови - 1,30 ммоль/л (референсные значения: 0,9- 1,2 ммоль/л).
. Фосфор в сыворотке крови - 1,40 ммоль/л (референсные значения: 0,84-1,45 ммоль/л).

_Диагноз._ Ожирение II степени. Сахарный диабет 2-го типа. Вторичный гиперпаратиреоз. Дефицит витамина D. Синдром поликистозных яичников. Нормогонадотропная, нормопролактинемическая недостаточность яичников. Ановуляция. Опсоменорея. Бесплодие II.

_Рекомендовано:_

[arabic]
. Низкокалорийная диета, дозированные физические нагрузки.
. Применение метформина в дозе 850 мг 2 раза в сутки.
. Применение колекальциферола в дозе 7 тыс. МЕ ежедневно в течение 8 нед, с дальнейшим применением в дозе 2 тыс. МЕ ежедневно ++[++при достижении целевого уровня 25(ОН)D++]++ на весь период планирования беременности.
. Контроль уровня 25(ОН)D, глюкозотолерантного теста через 2 мес.
. Применение микронизированного интравагинального прогестерона в дозе 200 мг/сут с 17-го по 26-й день менструального цикла.
. Назначение фолиевой кислоты или L-метилфолата супругам.

*Клинический пример 2.* Пациентка Г. Обратилась впервые в возрасте 41 года с жалобами на выраженные боли в нижних отделах живота с тенденцией к усилению в течение последних 2 лет (ВАШ - 8-9 баллов), болезненные менструации (ВАШ - 8 баллов), диспареунию (ВАШ - 6 баллов), мажущие перименструальные кровянистые выделения из половых путей.

_Гинекологический анамнез:_ менструации с 12 лет по 5-7 дней, регулярные, умеренные, болезненные. В анамнезе пять беременностей, из них три закончились искусственными абортами и две - срочными родами. В 2007 г. - лапароскопия, правосторонняя аднексэктомия по поводу перекрута ножки кисты правого яичника. Гистологическое исследование: эндометриоидная киста. Гормональную терапию не получала.

Соматический анамнез отягощен проведением в 2005 г. левосторонней мастэктомии по поводу рака левой молочной железы T1N1M0 и двух оперативных вмешательств по поводу рецидива. Осмотр в зеркалах: шейка матки гипертрофирована, выделения мажущие, кровянистые. Бимануальное исследование: матка в _retroflexio versio,_ обычных размеров, шаровидной формы, неоднородной консистенции, подвижная, безболезненная. Пальпация заднего свода резко болезненная. В заднем своде справа пальпируется инфильтрат 1,5×2,0 см, болезненный при исследовании. Придатки с обеих сторон отчетливо пропальпировать не удается.

_Предварительный диагноз._ НГЭ (рецидив, инфильтративная форма?). Синдром хронической тазовой боли. Аденомиоз? АМК по типу перименструальных выделений. Отягощенный гинекологический анамнез (три искусственных аборта в анамнезе, в 2007 г. лапароскопия, правосторонняя аднексэктомия в связи с перекрутом ножки эндометриоидной кисты яичника). Отягощенный соматический анамнез (комбинированное лечение рака левой молочной железы в 2006 г.). Дефицит витамина D.

В плановом порядке в отделении оперативной гинекологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» выполнены лапароскопия, иссечение позадишеечного эндометриоидного инфильтрата, гистероскопия, биопсия эндометрия.

_Гистологическое заключение_

[arabic]
. Фрагменты эндометрия средней стадии фазы пролиферации (соответствует фазе цикла).
. Фиброзно-жировая ткань с кровоизлияниями и очагами эндометриоидных гетеротопий.

_Заключительный диагноз._ НГЭ II степени, инфильтративная форма. Позадишеечный эндометриоидный инфильтрат. Хронические тазовые боли (7 баллов по ВАШ). Аденомиоз. АМК по типу перименструальных выделений. Отягощенный гинекологический анамнез (три искусственных аборта в анамнезе, в 2007 г. лапароскопия, правосторонняя аднексэктомия в связи с перекрутом ножки эндометриоидной кисты яичника). Отягощенный соматический анамнез (комбинированное лечение рака левой молочной железы в 2006 г.). Дефицит витамина D.

Учитывая рак молочной железы в анамнезе, пациентке противопоказано применение гормономодулирующей терапии; от единственно возможного метода гормональной терапии - агониста ГнРГ больная категорически отказалась. Таким образом, в послеоперационном периоде с противорецидивной целью в качестве монотерапии НГЭ был назначен препарат колекальциферола - Ультра Д^♠^ в дозе 7 тыс. МЕ/сут на 6 мес. Уровень 25(Он)D до начала терапии составил 8,4 нг/мл. На фоне монотерапии колекальциферолом болевой синдром у пациентки отсутствует. Каждые 3 мес проводится мониторинг биохимических показателей - данные показатели в пределах референсных значений. Один раз в 3 мес проводится контроль уровня 25(ОН)D, значение которого на фоне терапии составляет 54,6 нг/мл. Данные о рецидиве заболевания отсутствуют. Оценка болевого синдрома по ВАШ (альгодисменорея - диффузная тазовая боль - диспареуния) 0-0-0 соответственно.

[discrete]
=== СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[arabic]
. [[g6_1]]Song L. Calcium and Bone Metabolism Indices // Adv. Clin. Chem. 2017. Vol. 82. P. 1-46.
. [[g6_2]]Рожинская Л.Я. Руководство по остеопорозу / под ред. Л.И. Беневоленской. Москва : Бином. Лаборатория знаний, 2003. 524 с.
. [[g6_3]]Chen Y.T., Hu K.W., Huang B.J., Lai C. H., Tu L.H. Inhibiting Human Calcitonin Fibril Formation with Its Most Relevant Aggregation-Resistant Analog // J. Phys. Chem. B. 2019. Vol. 123, N 48. Р. 1017110180.
. [[g6_4]]Hans S.K., Levine S.N. Hypoparathyroidism. 2021 Jul 18. In: Stat-Pearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021, Jan. PMID: 28722928.
. [[g6_5]]Khan M., Jose A., Sharma S. Physiology, Parathyroid Hormone (PTH) ++[++Updated 2020 May 29++]++ // StatPearls ++[++Internet++]++. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499940/.
. [[g6_6]]Sugarman J.A., Douglass A.M., Say E.A., Shields C.L. Stones, bones, groans, thrones, and psychiatric overtones: Systemic associations of sclerochoroidal calcification // Oman J. Ophthalmol. 2017. Vol. 10, N 1. P. 47.
. [[g6_7]]Pitt S.C., Sippel R.S., Chen H. Secondary and tertiary hyperparathyroidism, state of the art surgical management // Surgical Clin. N. A. 2009. Vol. 89, N 5. P. 1227.
. [[g6_8]]Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение : клинические рекомендации / под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. 2-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. 272 с.
. [[g6_9]]Рожинская Л.Я. Руководство по остеопорозу / под ред. Л.И. Беневоленской. Москва : Бином. Лаборатория знаний, 2003. 524 с.
. [[g6_10]]Мельниченко Г.А., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Торопцова Н.В., Алексеева Л.И., Бирюкова Е.В. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза // Проблемы эндокринологии. 2017. Т. 63, № 6. С. 392426.
. [[g6_11]]Rugpolmuang L., Waikakul S. Effect of a Short-Term Treatment with Once-A-Week Medication of Alendronate 70 Mg on Bone Turnover Markers in Postmenopausal Women with Osteoporosis // J. Med. Assoc. Thai. 2015. Vol. 98. P. 70-75.
. [[g6_12]]Seibel M.J. Biochemical Markers of Bone Turnover Part II: Clinical Applications in the Management of Osteoporosis // Clin. Biochem. Rev. 2006. Vol. 27, N 3. P. 123-138.
. [[g6_13]]Girуn-Prieto M.S., Arias-Santiago S., Del Carmen Cano-Garcнa M., Poyatos-Andjar A., de Haro-Muсoz T., Abad-Menor F. et al. Bone remodeling markers as lithogenic risk factors in patients with osteopenia-osteoporosis // Int. Urol. Nephrol. 2016. Vol. 48, N 11. P.1777-1781.
. [[g6_14]]Compston J.E., Rosen C.J. Fast Facts: Osteoporosis. Karger Medical and Scientific Publishers, 2009. 100 p.
. [[g6_15]]Boonen S., Body J., Boutsen Y., Devogelaer J.P., Goemaere S., Kaufman J.M. et al. Evidence-based guidelines for the treatment of postmenopausal osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone Club // Osteoporos. Int. 2005. Vol. 16, N 3. Р. 239-254.
. [[g6_16]]Bergmann P., Body J., Boonen S., Boutsen Y., Devogelaer J.P., Goemaere S. et al. Evidence-based guidelines for the use of biochemical markers of bone turnover in the selection and monitoring of bisphosphonate treatment in osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone Club // J. Clin. Pract. 2009. Vol. 63, N 1. P. 19-26.
. [[g6_17]]Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика : клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов : учебное пособие: Тверь : Триада, 2020. 48 с.
. [[g6_18]]Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция // Русский медицинский журнал. 2009. Т. 17, № 7. С. 477-486.
. [[g6_19]]Christakos S., Li S., De La Cruz J., Bikle D.D. New developments in our understanding of vitamin D metabolism, action and treatment // Metabolism. 2019. Vol. 98. P. 112-120.
. [[g6_20]]Pilz S., Zittermann A., Trummer C., Theiler-Schwetz V., Lerchbaum E., Keppel M. et al. Vitamin D testing and treatment: a narrative review of current evidence // Endocrine Connections. 2019. Vol. 8, N 2. P. R27-R43.
. [[g6_21]]Hossein-Nezhad A., Spira A., Holick M.F. Influence of vitamin D status and vitamin D3 supplementation on genome wide expression of white blood cells: a randomized double-blind clinical trial // PLoS one. 2013. Vol. 8, N 3. P. e58725.
. [[g6_22]]Ma R., Gu Y., Zhao S., Sun J, Groome L.J., Wang Y. Expressions of vitamin D metabolic components VDBP, CYP2R1, CYP27B1, CYP24A1, and VDR in placentas from normal and preeclamptic pregnancies // Am. J. Physiol.- Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 303, N 7. P.E928-E935.
. [[g6_23]]Weintraub S.J. Vitamin D-binding protein and vitamin D in blacks and whites // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370, N 9. P. 879-880.
. [[g6_24]]Пигарова Е.А., Петрушкина А.А. Неклассические эффекты витамина D // Остеопороз и остеопатии. 2017. T. 20, № 3. C. 90-101.
. [[g6_25]]Денисова А.С., Ярмолинская М.И. Роль витамина D в патогенезе генитального эндометриоза // Ж. акуш. и жен. болезн. 2017. Т. 66, № 6. C. 81-88.
. [[g6_26]]Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gordon C.M., Hanley D.A., Heaney R.P. et al. Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency and insufficiency revisited // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 4. P. 1153-1158.
. [[g6_27]]Compston J., Cooper A., Cooper C., Gittoes N., Gregson C., Harvey N. et al. UK clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis // Arch. Osteoporos. 2017. Vol. 12, N 1. pmid: 28425085.
. [[g6_28]]Cashman K.D., Dowling K.G., Skrabakova Z., Gonzalez-Gross M., Valtueсa J., De Henauw S. et al. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? // Am. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 103, N 4. P. 1033-1044.
. [[g6_29]]Каронова Т.Л., Гринева Е.Н., Никитина И.Л., Цветкова Е.В., Тодиева А.М., Беляева О.Д. и др. Распространенность дефицита витамина D в Северо-Западном регионе РФ среди жителей г. Санкт-Петербурга и г. Петрозаводска // Остеопороз и остеопатии. 2013. № 3. C. 3-7.
. [[g6_30]]Bikle D.D. Extraskeletal actions of vitamin D // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2016. Vol. 1376, N 1. P. 29-52.
. [[g6_31]]Delvin E., Souberbielle J.C., Viard J.P., Salle B. Role of vitamin D in acquired immune and autoimmune diseases // Critical reviews in clinical laboratory sciences. 2014. Vol. 51, N 4. P. 232-247.
. [[g6_32]]Martinaityte I., Kamycheva E., Didriksen A., Jakobsen J., Jorde R. Vitamin D stored in fat tissue during a 5-year intervention affects serum 25-hydroxyvitamin D levels the following year // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2017. Vol. 102, N 10. P. 3731-3738.
. [[g6_33]]Каронова Т.Л., Гринева Е.Н., Михеева Е.П., Беляева О.Д., Красильникова Е.И., Никитина И.Л. Уровень витамина D и его взаимосвязь с количеством жировой ткани и содержанием адипоцитокинов у женщин репродуктивного возраста // Проблемы эндокринологии. 2013. Т. 58, № 6. С. 19-24.
. [[g6_34]]Bouillon R. Genetic and racial differences in the vitamin D endocrine system // Endocrinol. Metab. Clin. N. A. 2017. Vol. 46, N 4. P. 1119-1135.
. [[g6_35]]Colonese F., Laganа A.S., Colonese E., Sofo V., Salmeri F.M., Granese R. et al. The pleiotropic effects of vitamin D in gynaecological and obstetric diseases: an overview on a hot topic // BioMed Research International. 2015. Vol. 2015. P. 986281.
. [[g6_36]]Абашова Е.И., Ярмолинская М.И., Мишарина Е.В. Роль витамина D в репродукции // Доктор.Ру. 2018. № 10 (154). С. 37-42.
. [[g6_37]]Зазерская И.Е., Кузнецова Л.В., Ширинян Л.В., Хазова Е.Л., Шелепова Е.С., Новикова Т.В. Роль дефицита витамина D в развитии гестационных осложнений в перинатальном периоде // Трансляционная медицина / под ред. Е.В. Шляхто. 2-е изд. Санкт-Петербург, 2015. C. 718-724.
. [[g6_38]]Polyzos N.P., Anckaert E., Guzman L., Schiettecatte J., Van Landuyt L., Camus M. et al. Vitamin D deficiency and pregnancy rates in women undergoing single embryo, blastocyst stage, transfer (SET) for IVF/ ICSI // Human Reproduction. 2014. Vol. 29, N 9. P. 2032-2040.
. [[g6_39]]Alzaim M., Wood R.J. Vitamin D and gestational diabetes // Nutrition reviews. 2013. T. 71, N 3. P. 158-167.
. [[g6_40]]Lerchbaum E., Rabe T. Vitamin D and female fertility // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 26, N 3. P. 145-150.
. [[g6_41]]Irani M., Seifer D.B., Grazi R.V., Julka N., Bhatt D., Kalgi B. et al. Vitamin D supplementation decreases TGF-ß1 bioavailability in PCOS: a randomized placebo-controlled trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 11. P. 4307-4314.
. [[g6_42]]Merhi Z., Doswell A., Krebs K., Cipolla M. Vitamin D alters genes involved in follicular development and steroidogenesis in human cumulus granulosa cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 6. P. E1137-1145.
. [[g6_43]]Parikh G., Varadinova M., Suwandhi P., Araki T., Rosenwaks Z., Poretsky L. et al. Vitamin D regulates steroidogenesis and insulinlike growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) production in human ovarian cells // Hormone and metabolic research. 2010. Vol. 42, N 10. P. 754-757.
. [[g6_44]]Патент 2711658 Российская Федерация, МПК А61К8/67, А61К31/593, А61Р15/00. Способ лечения наружного генитального эндометриоза: №20191113822; заявка 16.04.2019; опубл. 20.01.2020. Бюл. № 2 / М.И. Ярмолинская, А.С. Денисова.
. [[g6_45]]GrassrootsHeals Nutrient Research Institute ++[++site++]++. URL: http://www.grassrootshealth.net (date of access: 20.08.2021).
