== Глава 5. Гормональные исследования функции надпочечников

Надпочечники являются парными эндокринными железами, расположенными в забрюшинном пространстве. Правый надпочечник имеет треугольную форму и расположен над верхним полюсом правой почки, непосредственно примыкая к нижней полой вене. Левый надпочечник полулунной формы, расположен частично над верхним полюсом левой почки, соприкасается с поджелудочной железой, селезенкой, кардиальной частью желудка. Правый надпочечник по размеру и массе несколько меньше левого. Обильное кровоснабжение надпочечников осуществляется от чревного ствола аорты, почечной артерии и верхней надпочечниковой артерии. Каждый надпочечник состоит из двух самостоятельных эндокринных желез (мозгового вещества и корковой зоны), имеющих различное эмбриональное происхождение. Кора надпочечников (90% массы всего надпочечника) формируется на 5-й неделе внутриутробного развития из мезодермальных клеток, расположенных рядом с зачатком почек и половых желез. У плода синтез гормонов коры надпочечников начинается на 12-й неделе внутриутробного развития. В корковом веществе надпочечников синтезируется около 50 различных стероидных гормонов, большинство из которых являются промежуточными продуктами гормонального биосинтеза. Предшественником всех стероидов, образующихся в коре надпочечников, является холестерин, который поступает из плазмы в виде холестерола, липопротеинов низкой плотности или синтезируется _de novo_ из ацетилкоэнзима А в самой клетке. Ключевой реакцией биосинтеза стероидных гормонов в коре надпочечников является преобразование холестерина в прегненолон путем отщепления боковой цепи холестерина ферментом 20,22-десмолазой. Прегненолон является предшественником всех стероидных гормонов: андрогенов, эстрогенов, прогестерона и глюкокортикоидов.

В синтезе стероидных гормонов принимают участие две группы ферментов: ферменты цитохрома Р450 и гидроксистероиддегидрогеназы.

В коре надпочечников выделяют три зоны.

1.{sp}**Клубочковая (наружная) зона** занимает 5% объема коркового вещества надпочечника, клетки клубочковой зоны синтезируют минералокортикоиды: альдостерон, 11-дезоксикортикостерон, 18-гидроксикортикостерон, дезоксикортикостерон, кортикостерон.

_Физиологические эффекты минералокортикоидов._ Основной минералокортикоидный гормон альдостерон стимулирует реаб-сорбцию натрия в почечных канальцах, повышает уровень натрия в крови; уменьшает реабсорбцию калия в почечных канальцах, способствуя выделению калия из организма. Альдостерон контролирует АД и объем циркулирующей крови. Продукция альдостерона регулируется ренинангиотензиновой системой, уровнем кортикотропина и уровнем предсердного натрийуретического гормона в крови.

2.{sp}**Пучковая зона,** составляющая средний слой, занимает 70% коркового вещества. В клетках пучковой зоны происходит биосинтез глюкокортикоидов, таких как кортизол, кортикостерон, кортизон, 11-дезоксикортизол, 11-дегидрокортикостерон, которые оказывают влияние на обмен жиров, белков, углеводов и нуклеиновых кислот. Кортизол - основной глюкокортикоидный гормон, на долю которого приходится 80% всех глюкокортикоидов.

*_Физиологические эффекты глюкокортикоидов_*

_Влияние на углеводный обмен:_ глюкокортикоиды являются антагонистами инсулина, обладая выраженным контринсулярным действием. Глюкокортикоиды способствуют повышению концентрации глюкозы в крови, данный эффект связан с усилением глюконеогенеза в печени и процессами гликолиза, а также со снижением утилизации глюкозы в периферических тканях.

_Влияние на жировой обмен:_ усиливая процессы глюконеогенеза и гликогенолиза, глюкокортикоиды стимулируют секрецию инсулина и способствуют тем самым липогенезу.

Оказывая пермиссивное действие на катехоламины и гормон роста, усиливают липолиз и повышают содержание жирных кислот в крови. При повышенном поступлении в кровь глюкокортикоиды усиливают синтез жира и его перераспределение (с преимущественным отложением в области шеи, лица, туловища, живота).

_Влияние на белковый обмен:_ глюкокортикоиды оказывают катаболический эффект, способствуя повышению скорости распада белков. Распад белковой матрицы кости способствует развитию остеопороза.

_Влияние на костную ткань:_ глюкокортикоиды уменьшают секрецию гормона роста, способствуют вымыванию кальция из костной ткани в кровь, повышая экскрецию кальция с мочой.

_Влияние на минеральный обмен:_ глюкокортикоиды обладают незначительным минералокортикоидным действием, уменьшают реабсорбцию кальция из ЖКТ.

_Противовоспалительное действие:_ глюкокортикоиды обладают иммуносупрессивным эффектом за счет подавления активности нейтрофилов и моноцитов, вызывая супрессию клеточных иммунологических реакций. Глюкокортикоиды угнетают все этапы воспалительной реакции, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят экссудацию и миграцию лейкоцитов, снижают фагоцитоз, уменьшают синтез коллагена.

3.{sp}**Сетчатая зона (внутренняя)** составляет 25% толщины коркового вещества. В сетчатой зоне синтезируются половые гормоны андрогены: ДГЭА, ДГЭА-С, в небольшом количестве андростендион и тестостерон; а также эстрогены и прогестерон. Надпочечниковые андрогены оказывают слабое андрогенное действие, но в процессе метаболизма из них образуются активные андрогены, которые принимают участие в развитии вторичных половых признаков, распределении в организме жировой и мышечной массы. Основным гормоном, регулирующим образование глюкокортикоидов в надпочечниках, является АКТГ, который также стимулирует образование андрогенов, а в высоких (не физиологических) дозах - секрецию альдостерона.

_Мозговое вещество надпочечников_ (около 10% массы всего надпочечника) продуцирует катехоламины - адреналин, нор-адреналин, дофамин. Главный гормон мозгового вещества надпочечников - адреналин, доля которого составляет примерно 80% всех катехоламинов. Катехоламины являются важнейшими ней-ротрансмиттерами центральной и периферической нервной системы. Катехоламины действуют через два главных класса рецепторов: α- и ß-адренергические. Адреналин связывается как с α-, так и с ß-рецепторами, активизируя их, и поэтому его действие на ткань, содержащую рецепторы обоих классов, зависит от относительного сродства этих рецепторов к гормону. Норадреналин в физиологических концентрациях связывается главным образом с α- рецепторами. Катехоламины участвуют в регуляции адаптивных реакций организма на стресс, а также оказывают другие эффекты: стимулируют деятельность сердечно- сосудистой системы, обладают бронхолитическим эффектом, замедляют моторику ЖКТ, регулируют функцию эндокринных желез (щитовидной, паращитовидной, поджелудочной, влияют на продукцию ренина).

*Регуляция биосинтеза стероидов.* Регуляция биосинтеза стероидов зависит от зоны коры надпочечников и осуществляется разными механизмами. Так, для пучковой и сетчатой зоны основное стимулирующее действие оказывает АКТГ гипофиза, под влиянием которого повышается содержание цАМФ. Известно, что цАМФ способствует синтезу инсулиноподобного фактора роста 2, основного фактора роста фибробластов и эпидермального фактора роста. Вместе они стимулируют гипертрофию и гиперплазию клеток надпочечников. Кроме того, АКТГ способствует увеличению потока холестерина в митохондрии, где он становится субстратом для первого фермента (P450scc), расщепляющего холестерин до прегненолона (C21-предшественника всех активных стероидных гормонов). По механизму отрицательной обратной связи кортизол (один из конечных продуктов биосинтеза) подавляет выработку АКТГ. Выделяют по времени влияния глю-кокортикоидов на АКТГ следующие виды обратной связи:

* быстрая обратная связь (от нескольких секунд до минут), связанная с угнетением выделения АКТГ;
* средняя обратная связь (продолжительностью около 4 ч), обусловленная снижением синтеза и секреции кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ) без влияния на синтез АКТГ;
* медленная обратная связь, ассоциированная с угнетением синтеза проопиомеланокортина и дегенерацией кортикотрофов гипофиза (например, при длительном применении высоких доз препаратов глюкокортикостероидов).

=== 5.1. АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ ГОРМОН

*Описание гормона.* АКТГ - полипептидный гормон, состоящий из 39 аминокислотных остатков, продуцируется кортикотропными клетками аденогипофиза. АКТГ образуется в результате внутриклеточного процессинга крупной молекулы предшественника проопиомеланокортина (265 аминокислот), который является общим белком-предшественником других меланокортинов: меланоцитстимулирующего гормона (α-, ß-, γ-МСГ), эндорфинов, метэнкефалина и липотропина. В настоящее время известно пять типов рецепторов меланокортинов, обозначаемых как MC1R-MC5R. Все МС-рецепторы функционально сопряжены с аденилатциклазой. МС1R присутствует на мембранах нормальных меланоцитов. Наибольшей аффинностью обладает α-МСГ, менее выраженной - АКТГ. Взаимодействие АКТГ с МС1R вызывает гиперпигментацию, например, у пациентов с глюкокортикоидной недостаточностью^[<<g5_1,1>>]^. Рецепторы типа MС2R преимущественно расположены в коре надпочечников и стимулируют выработку кортизола в ответ на выброс АКТГ. Мутации MC2R приводят к возникновению семейной глюкокортикоидной недостаточности^[<<g5_1,1>>]^. Активация МС3R оказывает противовоспалительное действие и влияет на сердечно-сосудистую систему, энергетический обмен и терморегуляцию. Активация МС4R играет ключевую роль в регуляции чувствительности головного мозга и периферических тканей к инсулину. Мутации гена _МС4R_ вызывают тяжелые наследственные формы ожирения^[<<g5_2,2>>]^.

Таким образом, физиологические эффекты АКТГ выражаются не только в стимуляции продукции глюкокортикоидов и минералокортикоидов (в меньшей степени) корой надпочечников, но и во вненадпочечниковых эффектах: стимуляции липолиза, повышении секреции инсулина, купировании гипогликемии, усилении пигментации кожи.

Секреция АКТГ контролируется КРГ или кортиколиберином гипоталамуса, глюкокортикоидами коры надпочечников, а также ЦНС через стресс-опосредованный механизм. Стресс вызывает немедленное увеличение секреции кортиколиберина, который стимулирует выработку АКТГ аденогипофизом. Секретируется АКТГ, как и большинство тропных гормонов, в импульсном режиме. Несмотря на то что АКТГ главным образом стимулирует синтез и секрецию кортизола, также доказана его способность влиять на секрецию альдостерона и надпочечниковых андрогенов. Во время беременности АКТГ синтезируется фетоплацентарным комплексом с участием плаценты, печени и надпочечников плода.

*Секреция в течение суток.* Секреция АКТГ подчиняется циркадным ритмам сон-бодрствование. В период с 6 до 8 ч концентрация АКТГ максимальна, в 21-22 ч - минимальна.

*Секреция в течение менструального цикла.* Незначительное увеличение уровня АКТГ в крови может наблюдаться в фолликулярную фазу менструального цикла, что, вероятно, связано с активацией гипоталамических структур в этот период^[<<g5_3,3>>]^.

*Секреция во время беременности.* Повышение секреции АКТГ при беременности связано с усиленной продукцией кортиколиберина, который синтезируется плацентой и децидуальной оболочкой. Кортиколиберин стимулирует продукцию АКТГ как плацентой, так и гипофизом, вследствие чего уровень АКТГ с прогрессированием беременности возрастает. Соотношение гипофизарного и плацентарного АКТГ неизвестно. Продукция плацентарного АКТГ не подавляется дексаметазоном^[<<g5_4,4>>]^.

*Секреция в течение жизни.* Продукция АКТГ гипофизом существенно не изменяется в течение всего активного периода жизни человека, и только у пожилых людей происходит заметное снижение уровня этого гормона^[<<g5_5,5>>]^.

[discrete]
==== Показания для определения уровня АКТГ в крови

* Наличие у пациента клинических признаков эндогенного гиперкортицизма для дифференциальной диагностики болезни или синдрома Иценко-Кушинга или АКТГ-эктопированного синдрома.
* Наличие признаков гипокортицизма для подтверждения диагноза или для контроля его лечения (исключая период беременности).

*Подготовка пациента к исследованию.* Оценку уровня АКТГ в крови следует проводить в утренние часы, исключить большие физические и психоэмоциональные нагрузки, прием глюкокортикостероидов (если препараты нельзя отменить, то необходимо указать в направлении на исследование наименование препарата).

*Единицы измерения:* пг/мл, пмоль/л.

*Коэффициент перевода в СИ:* пг/мл × 0,220 = пмоль/л, пмоль/л × 4,541 = пг/мл.

*Референсные значения* АКТГ зависят от методов определения и реактивов, используемых конкретной лабораторией. Как правило, уровень АКТГ в крови находится в диапазоне от 9 до 52 пг/мл вне зависимости от половой принадлежности.

[discrete]
==== Факторы и состояния, повышающие уровень АКТГ

* Болезнь Аддисона ++[++первичная надпочечниковая недостаточность (ПНН)++]++.
* Двусторонняя адреналэктомия.
* Врожденная гиперплазия коры надпочечников (классическая форма: сольтеряющая и вирильная).
* Болезнь Иценко-Кушинга.
* Синдром Нельсона.
* АКТГ-эктопированный синдром, вызываемый АКТГ-секретирующей опухолью любой локализации, кроме гипофизарной: например, в легких (наиболее частая локализация эктопированного очага), поджелудочной железе, печени, тонкой кишке, надпочечниках, яичниках и других органах.
* Беременность, стрессы, ожоги, травмы, операции.
* Гипогликемия (как проявление органической или ятроген-ной гиперинсулинемии).
* Прием препаратов: амфетамины, леводопа, метоклопрамид.

[discrete]
==== Факторы и состояния, понижающие уровень АКТГ

* Вторичная недостаточность коры надпочечников.
* Гипопитуитаризм.
* Кортикостерома (гормонально-активная опухоль коры надпочечников, преимущественно пучковой зоны, продуцирующая в избыточном количестве глюкокортикоиды, что по механизму обратной связи приводит к снижению АКТГ).
* Длительное применение глюкокортикостероидов.
* Изолированная недостаточность АКТГ (встречается достаточно редко).
* Недостаточная гипоталамическая стимуляция продукции АКТГ (иногда называют третичной надпочечниковой недостаточностью).

[discrete]
==== Интерпретация результатов (возможные ошибки). Рекомендации

[arabic]
. Среди АКТГ-зависимых форм гиперкортицизма чаще патологический процесс выявляется в гипофизе, то есть устанавливается диагноз «болезнь Иценко-Кушинга», но около 10-20% пациентов имеют опухоли другой локализации (АКТГ-эктопированный синдром). Определение уровня АКТГ в крови проводится с целью дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого или АКТГ-независимого эндогенного гиперкортицизма, а также с целью контроля лечения. При болезни Иценко-Кушинга характерны повышенные (100-200 пг/мл) или нормальные уровни в утренние часы и отсутствие снижения в ночное время; при синдроме Иценко-Кушинга происходит снижение уровня АКТГ в утренние часы при отсутствии ритма секреции; при АКТГ-эктопированном синдроме чаще происходят повышение уровни АКТГ в утренние часы и отсутствие ритма секреции.
. Значения АКТГ у больных эндогенным гиперкортицизмом менее 10 пг/мл в утренние часы (чаще ++<++5 пг/мл) является показанием для проведения мультиспиральной компьютерной томографии надпочечников с целью исключения патологического образования в надпочечниках.
. При нормальном или повышенном уровне АКТГ у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом диагностируется АКТГ-зависимый эндогенный гиперкортицизм и рекомендуется выполнение МРТ головного мозга на аппарате с мощностью 1,0-3,0 Тл в условиях обязательного контрастирования с целью исключения образования в гипофизе.
. По данным российских клинических рекомендаций^[<<g5_6,6>>]^, наиболее точный метод подтверждения болезни Иценко-Кушинга среди рутинных тестов - выявление высокого уровня АКТГ (++>++110 пг/мл) в вечернее время, однако его чувствительность и специфичность не превышают 70%.
. При длительном приеме глюкокортикостероидов (++>++4 нед) надпочечники теряют способность реагировать на АКТГ, в результате чего секреция АКТГ при метаболическом стрессе может быть недостаточной для стимуляции продукции необходимого количества глюкокортикоидов. Такое состояние может сохраняться до 1 года после отмены глюкокортикостероидной терапии, по этой причине исследование уровня АКТГ необходимо проводить в динамике^[<<g5_7,7>>]^.

*Влияние изменения уровня АКТГ на репродуктивную функцию.* Стероидогенные клетки яичника, яичек и коры надпочечников образуются в эмбриональном периоде развития из одних и тех же клеток-предшественников зачатка надпочечников. Это общее онтогенетическое происхождение отражается в сходстве функций коры надпочечников и половых желез. АКТГ - основной регулятор коры надпочечников, также стимулирует сигнальный путь цАМФ/протеинкиназа А через рецептор мела-нокортина 2 (MC2R), и посредством внутриклеточного сигнального пути действует на выработку гонадотропинов^[<<g5_8,8>>,{sp}<<g5_9,9>>]^.

Повышение АКТГ у женщин в активной стадии болезни Иценко-Кушинга приводит к увеличению кортизола, тестостерона и прогестерона в крови; к отсутствию цикличности секреции эстрадиола, нарушению отношения ЛГ/ФСГ в сторону увеличения ЛГ. Повышенные уровни кортизола, тестостерона и прогестерона оказывают угнетающее влияние не только на секрецию ГнРГ, но и на продукцию пролактин-ингибирующего фактора, вследствие чего у большинства из этой группы женщин повышается уровень пролактина. Нарушение центральных механизмов регуляции приводит к значительному увеличению концентраций эстрадиола, кортизола и тестостерона в фолликулах, что может привести к персистенции фолликула или НЛФ и, как следствие, к хронической ановуляции^[<<g5_10,10>>]^.

Эндогенный гиперкортицизм, возникающий во время беременности, ассоциирован с высоким риском осложнений как для матери, так и для плода (риск преждевременных родов и низкой массы ребенка при рождении) и требует своевременной дифференциальной диагностики с физиологическим гиперкортицизмом беременной, который обусловлен повышением уровня КРГ и АКТГ с целью формирования и функционирования надпочечников плода.

Снижение АКТГ приводит к нарушению различных этапов стероидогенеза, снижению выработки как надпочечниковых, так и яичниковых андрогенов и, как следствие, к возможному развитию преждевременного истощения яичников. За последнее десятилетие различные модели на животных, а также клинический опыт представили доказательства того, что тестостерон необходим для нормального роста и созревания фолликула на стадии антральных фолликулов. Недостаточная активность андрогенных рецепторов клеток гранулезы приводит к уменьшению числа и темпа роста фолликулов, а также к ухудшению качества ооцитов^[<<g5_11,11>>,{sp}<<g5_12,12>>]^.

=== 5.2. КОРТИЗОЛ

*Описание гормона.* Кортизол - стероидный гормон, вырабатывается в пучковой зоне коры надпочечников под контролем КРГ гипоталамуса и АКТГ гипофиза. Более 90% кортизола циркулирует в крови в связанном с белками состоянии: около 75% кортизола связано с транскортином (кортикостероидсвязываю-щим белком), около 15% - с альбумином, и менее 10% циркулирующего кортизола находится в свободной форме и является биологически активным. Следует отметить, что кортизол, определяемый в слюне и моче, представлен только свободной фракцией^[<<g5_13,13>>]^. Транскортин - гликопротеин, синтезируемый в печени, выполняет как транспортную (связывает и доставляет кортизол к клеткам-мишеням), так и депонирующую функцию. Синтез этого белка стимулируется эстрогенами. Время полужизни кортизо-ла определяется прочностью связи с транскортином и составляет 80-110 мин. В капиллярах тканей-мишеней кортизол освобождается от транскортина и связывается с глюкокортикоидными и минералокортикоидными рецепторами.

Основными органами-мишенями кортизола являются: печень, мышцы, лимфоидная ткань, клетки ЦНС, жировая ткань. Во время гестации отмечается физиологическое увеличение уровня кортизола, что обусловлено повышением содержания транскортина.

Секреция кортизола регулируется по механизму отрицательной обратной связи. Снижение концентрации кортизола повышает выработку АКТГ, и, наоборот, повышение концентрации кортизола в крови приводит к уменьшению выработки АКТГ. Помимо механизмов обратной связи, концентрация глюкокортикоидов в крови и тканях регулируется также активностью метаболических процессов в печени, скоростью их выведения почками, а также активностью фермента 11 ß-гидроксистероиддегидрогеназы^[<<g5_14,14>>]^. Кортизол оказывает действие на многие процессы метаболизма: активирует гликогенез и глюконеогенез, обмен белков, стимулирует липолиз и играет ключевую роль в защитных реакциях организма^[<<g5_15,15>>]^.

*Секреция в течение суток.* Максимальное количество кортизола секретируется в утренние часы (6-8 ч), минимальное - в вечерние (20-21 ч). В вечерние часы уровень кортизола составляет примерно 50% утреннего содержания гормона.

*Секреция в течение менструального цикла и во время беременности.* В течение менструального цикла уровень кортизола меняется незначительно, однако, учитывая стимулирующее влияние эстрогенов на содержание транскортина, целесообразно проводить определение уровня кортизола в периоды наименьшего влияния эстрогенов на транспортный белок кортизола. Во время беременности уровень кортизола возрастает в несколько раз. Это связано как со значительным увеличением КРГ, так и с тем, что кортизол является гормоном фетоплацентарного комплекса, и в его синтезе участвует плацента, а также печень и надпочечники плода.

*Секреция в течение жизни.* Секреция кортизола с возрастом меняется мало.

[discrete]
==== Показания к определению уровня кортизола в крови

* Наличие у пациента клинических признаков эндогенного гиперкортицизма.
* Наличие признаков гипокортицизма для подтверждения диагноза или для контроля его лечения (исключая период беременности).

*Подготовка пациента к исследованию.* Строго натощак, в утренние часы, исключить большие физические и психоэмоциональные нагрузки, исключить прием глюкокортикостероидов (при невозможности отмены - указать наименование препаратов в направлении на исследование).

*Единицы измерения:* нг/мл, нмоль/л.

*Коэффициент перевода в СИ:* нг/мл × 2,76 = нмоль/л.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl5-1,5.1>>).

[[tabl5-1]]
[caption="Таблица 5.1. "]
.Референсные значения кортизола в крови здоровых людей (нмоль/л) в зависимости от производителя наборов реагентов
[width="100%",cols="1,^3,^3",options="header"]
|===
^.^|Время суток
^.^|Набор Алкор Био (Россия)
^.^|Набор Beckman Coulter (США)

|Утро |150-660 |185-624
|Вечер |85-331 |++<++276
|===

[discrete]
==== Факторы и состояния, повышающие уровень кортизола

* Наличие кортикотропиномы (болезнь Иценко-Кушинга).
* Синдром Иценко-Кушинга (гиперпродукция кортизола обусловлена гормональноактивной опухолью или узелковой формой гиперплазии надпочечника).
* Экзогенный гиперкортицизм (медикаментозный - на фоне приема глюкокортикостероидов или ятрогенный).
* Функциональный гиперкортицизм на фоне адекватной работы надпочечников: стресс, гипогликемия, травмы, беременность, ожирение, гипертиреоз, прием психотропных препаратов, наркоз (в ближайшие дни от момента обследования).

[discrete]
==== Факторы и состояния, понижающие уровень кортизола

* Болезнь Аддисона (ПНН).
* Вторичная или третичная недостаточность надпочечников.
* Врожденная гиперплазия коры надпочечников.
* Цирроз печени (с нарушением выработки транскортина).
* Гепатит.
* Гипотиреоз.
* Прием фармакологических препаратов: глюкокортикостероиды, барбитураты, препараты лития, морфин.

[discrete]
===== Интерпретация результатов (возможные ошибки). Рекомендации

[arabic]
. В связи с высокой вариабельностью физиологической секреции кортизола и ограничениями всех существующих тестов рекомендуется использовать как минимум два теста первой линии для подтверждения или исключения эндогенного гиперкортицизма ++[++определение кортизола в слюне, собранной в 23 ч, и кортизола в сыворотке крови, взятой утром после приема накануне в 23 ч дексаметазона в дозе 1 мг (малая проба с дексаметазоном)++]++ ++[++16++]++.
. Определение кортизола в крови требует исследования суточного ритма выработки гормона: определение уровня кортизола с 8 до 9 и с 19 до 20 ч. Исследование уровня кортизола в сыворотке крови в 23 ч у бодрствующего или спящего пациента не обладает лучшими диагностическими возможностями, требует госпитализации пациента, поэтому не предлагается в качестве первого скринингового теста.
. Наиболее удобным неинвазивным методом диагностики эндогенного гиперкортицизма является определение кортизола в слюне, собранной в 23 ч. Слюна содержит свободный кортизол, уровень которого не зависит от содержания кортизолсвязывающего глобулина (можно использовать определение в слюне у женщин, получающих гормональные контрацептивы, заместительную или МГТ)^[<<g5_17,17>>,{sp}<<g5_18,18>>]^.
. При выраженных клинических проявлениях эндогенного гиперкортицизма определение уровня кортизола в крови у женщин можно проводить в любой день менструального цикла, а также на фоне приема эстрогенсодержащих препаратов, так как в литературе отсутствуют данные о значимом повышении уровня кортизола при указанной терапии.
. Учитывая, что частота нарушений менструального цикла у женщин с эндогенным гиперкортицизмом составляет 43%, а наличие эндогенного гиперкортицизма в ряде случаев приводит к гиперандрогенемии, то при данных состояниях необходимо определение уровня андрогенов.
. При получении противоречивых результатов целесообразно использование дополнительного метода - определение кортизо-ла в суточной моче, уровня кортизола вечером или проведение малой пробы с дексаметазоном^[<<g5_19,19>>]^. В первый день - в 23 ч пациент принимает 1 мг (2 таблетки) дексаметазона внутрь, во второй день - в 8 ч осуществляется забор крови для определения содержания кортизола.

*Интерпретация результатов малой пробы с дексаметазоном.* Полученный уровень кортизола в крови менее 50 нмоль/л свидетельствует в пользу отсутствия эндогенного гиперкортицизма, в то время как более высокие значения кортизола в ходе малой пробы с дексаметазоном, напротив, расцениваются как наличие заболевания.

На втором этапе обследования пациентов с подтвержденным гиперкортицизмом проводят дифференциальную диагностику форм эндогенного гиперкортицизма (кортикостерома, болезнь Кушинга, АКТГ-эктопированный синдром и др.). Дифференциальная диагностика форм эндогенного гиперкортицизма является сложной задачей для клинической практики. Для ее решения рекомендуется проводить большую пробу с дексаметазоном.

Существуют два варианта большой пробы с дексаметазоном: классическая проба Лиддла и укороченная (ночная). Проба Лиддла: принимают 2 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут с исследованием концентрации свободного кортизола в суточной моче до и после приема дексаметазона.

Большая проба с дексаметазоном ночная: в 8 ч определяют уровень кортизола в крови, затем в 23 ч принимают 8 мг дексаметазона, повторное определение уровня кортизола в крови осуществляют в 8 ч утра следующего дня. Эта проба проводится редко, так как при наличии у пациента эндогенной избыточной продукции кортизола может приводить к временному ухудшению состояния, подъему уровня глюкозы в крови, утяжелению психических расстройств.

*Интерпретация результатов большой пробы с дексаметазоном.* При аденоме гипофиза должно произойти снижение на 50% как свободного кортизола в суточной моче, так и кортизола в крови, в то время как при эктопической опухоли, секретирующей АКТГ, снижение кортизола не произойдет.

*Состояния, сопровождающиеся снижением уровня кортизола.* В большинстве случаев (но не во всех) дефицит глюкокортикоидов (кортизола) сочетается с дефицитом минералокортикоидов (альдостерона).

На основании Российских клинических рекомендаций для исключения надпочечниковой недостаточности необходимы следующие исследования (за исключением беременных)^[<<g5_16,16>>]^:

* уровень кортизола в сыворотке крови (в 8 ч);
* уровень АКТГ в плазме крови (в 8 ч);
* глюкоза в сыворотке крови;
* уровень калия в сыворотке крови;
* уровень натрия в сыворотке крови;
* ренин в плазме крови (активность ренина плазмы).

При наличии клинических проявлений надпочечниковой недостаточности, низкого уровня кортизола (++<++150 нмоль/л) и высокого уровня АКТГ в крови (превышающего 100 пг/мл или 22 пмоль/л) устанавливается диагноз ПНН.

Если пациент получает терапию глюкокортикостероидами, то исследование уровня базального кортизола и АКТГ недостоверно.

Для диагностики центрального гипокортицизма используются тест с инсулином, тест с метирапоном и стимуляционная проба с КРГ (в условиях специализированного стационара).

При наличии клинических признаков надпочечниковой недостаточности и низких уровней кортизола и АКТГ устанавливается диагноз «вторичная надпочечниковая недостаточность».

Снижение уровня натрия и повышение калия (калий может быть и в пределах референсных значений) - это важные лабораторные показатели минералокортикоидной недостаточности при хронической недостаточности надпочечников.

Определение уровня ренина плазмы обязательно для выявления степени минералокортикоидной недостаточности (кроме периода беременности).

В условиях стационара забор крови для измерения ренина проводят лежа, после ночного сна пациент не должен принимать вертикальное положение до момента забора крови или лежать в течение 2 ч перед процедурой забора крови. При невозможности забора крови лежа применяются другие нормативы для оценки показателя ренина^[<<g5_7,7>>,{sp}<<g5_20,20>>]^.

[discrete]
==== Лечение эндогенного гиперкортицизма

* Удаление новообразования гипофиза или надпочечника. Уменьшение объема опухоли и/ или стабилизация роста для сохранения гормональной функции гипофиза при минимальном риске рецидива с целью нормализации уровня кортизола, его циркадного ритма и обратного развития клинических симптомов.
* При неэффективности или невозможности проведения нейрохирургического лечения болезни Иценко-Кушинга рекомендовано консервативное лечение: аналогом соматостатина - пасиреотид; каберголином (препараты центрального действия); препаратами, блокирующими синтез кортизола (кетоконазол); препаратами, конкурентно блокирующими рецепторы к прогестерону и глюкокортикостероидами, - мифепристон^[<<g5_21,21>>,{sp}<<g5_22,22>>]^.
* Лучевая терапия проводится, когда нейрохирургическое лечение было неэффективным или его проведение невозможно^[<<g5_23,23>>,{sp}<<g5_24,24>>]^.

[discrete]
==== Лечение первичной надпочечниковой недостаточности

(на основании Российских клинических рекомендаций)^[<<g5_7,7>>]^.

_Глюкокортикостероиды:_ для лечения ПНН рекомендуется гидрокортизон (15-25 мг/сут) или кортизона ацетат (20-35 мг/сут) перорально в два или три приема в сутки: рекомендуется назначать самую высокую дозу утром после пробуждения, следующую днем (около 14 ч) при 2-кратном режиме либо в полдень и днем (ближе к вечеру) при троекратном режиме.

Как альтернатива гидрокортизону, особенно для некомплаентных пациентов с ПНН, рекомендуется назначение преднизолона (3-5 мг/сут) перорально однократно или дважды в день. Назначение дексаметазона пациентам с ПНН не рекомендуется в связи с высоким риском передозировки.

При минералокортикоидной недостаточности всем пациентам с ПНН рекомендуется минералокортикоидная терапия - флудрокортизон (стартовая суточная доза 50-100 мкг), потребление соли не ограничивать. Компенсацию недостаточности минера- локортикоидов у пациентов с ПНН рекомендуется оценивать по клиническим признакам (тяга к соленому, ортостатическая гипотензия, отеки, артериальная гипертензия) и результатам исследования уровней натрия и калия крови.

*Клинический пример 1.* Пациентка Н., 37 лет. Рост - 164 см, масса тела - 88 кг. ИМТ - 32,6 кг/м^2^. Обратилась к акушеру-гинекологу с жалобами на нарушение менструального цикла, задержки до 6 мес, прибавку в весе за 1 год на 20 кг (условия жизни не меняла), слабость, появление артериальной гипертензии (максимальное АД - до 160/100 мм рт.ст.), появление угревой сыпи, боли в области поясничного отдела позвоночника. По результатам остеоденситометрии выявлена остеопения в поясничном отделе позвоночника и проксимальных отделах бедра. Z-критерий в поясничном отделе позвоночника ++[++Z (L~I~-L~IV~) = 2,2SD, Z-критерий в области шейки бедра Z (neck) = 1,8 SD++]++. Консультирована терапевтом, выявлено нарушение толерантности к глюкозе.

Результаты перорального глюкозотолерантного теста: уровень глюкозы натощак 6,3 ммоль/л, после 75 г глюкозы через 2 ч - 8,8 ммоль/л.

_Предварительный диагноз._ Ожирение I степени. Нарушение толерантности к глюкозе. Гипертоническая болезнь I стадии (АГ-2, Р-3). Недостаточность яичников. Вторичная аменорея.

_Рекомендовано:_

* Коррекция массы тела.
* Метформин 1700 мг/сут.
* Нолипрел А форте^♠^ (5 мг {plus}1,25 мг) - 1 таблетка утром.
* Лечебная физкультура.

Через 2 мес лечения эффекта не отмечалось - прибавила 5 кг, артериальная гипертензия сохраняется, месячные отсутствуют.

Консультирована эндокринологом. Назначено дополнительное обследование: определение АКТГ, проведение малой пробы с дексаметазоном, МРТ гипофиза.

_Результаты дополнительного обследования_

[arabic]
. АКТГ - 149 пг/мл (референсные значения: 0-46 пг/мл).
. Малая дексаметазоновая проба с 1 мг: отсутствовало подавление уровня кортизола в крови.
. МРТ гипофиза: выявлена макроаденома гипофиза с эндосупрасселярным ростом.

_Заключительный диагноз._ Кортикотропинома (болезнь Иценко-Кушинга). Ожирение I степени. Симптоматическая артериальная гипертензия. Нарушение толерантности к глюкозе. Остеопения. Недостаточность яичников. Вторичная аменорея. Дермопатия андрогензависимая.

Направлена на хирургическое лечение. Удалена эндосупраселлярная кортикотропинома.

В течение 6 мес после операции масса тела снизилась на 9 кг. АД стабилизировалось через 3 мес после операции (гипотензивная терапия была отменена). Менструальная реакция 1 раз в 3 мес. Регуляция менструального цикла, коррекция нарушений фосфорно-кальциевого обмена возможны при стабилизации углеводного обмена и оценке состояния гемостаза и функции печени.

*Клинический пример 2.* Пациентка, 29 лет. Рост - 160 см, масса тела - 51 кг, первобеременная (беременность 9/10 нед, дихориальная двойня) обратилась с жалобами на слабость, многократную рвоту (++>++4 раз в день), снижение массы тела на 2 кг за 10 дней, головные боли, учащенное сердцебиение, эпизоды артериальной гипотензии менее 90/60 мм рт.ст. Больная была госпитализирована в гинекологическое отделение. При осмотре выявлено: цвет кожных покровов с бронзовым оттенком, гиперпигментированные кожные складки, артериальная гипотензия: АД при осмотре - 80/50 мм рт.ст.

_Предварительный диагноз._ Беременность 9/10 нед. Дихориальная двойня. Токсикоз I половины беременности.

_Результаты обследования_

[arabic]
. Клинический анализ крови - без изменений.
. Биохимические исследования: аланинаминотрансфера-за - 21 ммоль/л, аспартатаминотрансфераза - 24 ммоль/л, общий белок - 60 ммоль/л, натрий - 130 ммоль/л, калий - 5,6 ммоль/л, хлор - 109 ммоль/л, глюкоза - 3,1 ммоль/л.
. Электрокардиограмма: обменно-дистрофические изменения. Тахисистолия 98 в минуту.
. Гормональные исследования:
* ттг - 0,01 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);
* св. Т~4~ - 26 пмоль/л (референсные значения: 10,2-23,2 пмоль/л);
* АТ-рТТГ - 1,1 МЕ/л (референсные значения: 0-1,5 МЕ/л).

Проводилась коррекция электролитных нарушений солевыми растворами, раствором 5% декстрозы. На фоне проводимой терапии сохранялись рвота, слабость, АД - 80/50-90/50 мм рт.ст.

Консультирована терапевтом: рекомендовано определение уровня кортизола в утренние и вечерние часы.

Кортизол утром - 210 нмоль/л (референсные значения: 150-660 нмоль/л), кортизол вечером - 99 нмоль/л (референсные значения: 85-331 нмоль/л).

_Заключительный диагноз._ Беременность 9/10 нед. Дихориальная двойня. ПНН. Гестационный гипертиреоз.

_План лечения._ Назначена заместительная терапия глюкокортикостероидами: гидрокортизон (Солукортеф^♠^) 100 мг внутривенно капельно, в дальнейшем - 50 (100) мг каждые 6-8 ч внутримышечно. Проведена инфузионная терапия в объеме 3-4 л. После прекращения рвоты переведена на пероральный прием гидрокортизона: Кортеф^♠^ 15 мг {plus} 10 мг {plus} 5 мг (каждые 8 ч). Утром к лечению добавлен флудкортизон (Кортинефф^♠^) 0,1 мг. Проводился контроль электролитов крови в течение беременности каждые 2-3 нед.

_Сложность диагностики данного клинического случая._ Во время беременности определение кортизола неинформативно. Уровни АКТГ сохраняются или нормальными, или повышенными (отсутствуют референсные значения при беременности). Основными критериями постановки диагноза являются: гипонатриемия, гиперкалиемия, клинические симптомы - гипотония, слабость, тошнота, рвота, диарея, боли в животе. У данной пациентки характерными проявлениями аддисоновой болезни были цвет кожных покровов, отсутствие положительной динамики АД при проведении инфузионной терапии.

[discrete]
=== СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[arabic]
. [[g5_1]]Ramachandrappa S., Gorrigan R.J., Clark A.J., Chan L.F. The melano-cortin receptors and their accessory proteins // Front. Endocrin. 2013. Vol. 4, N 9. P. 1-8.
. [[g5_2]]Додонова С.А., Белых А.Е., Бобынцев И.И. Регуляторные пептиды семейства меланокортинов: биосинтез, рецепция, биологические эффекты // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2018. № 1. C. 99-109. DOI: 10.21626/ vestnik/2018-1/15.
. [[g5_3]]Тюкалова М.А., Речкалов А.В. Уровень кортизола в сыворотке крови в покое и при физической нагрузке в разные фазы овари-ально-менструального цикла // Вестник Курганского государственного университета. 2017. № 3. C. 18-19.
. [[g5_4]]Григорян О.Р., Михеев Р.К., Волеводз Н.Н., Андреева Е.Н., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Эндокринные аспекты функционирования фетоплацентарного комплекса (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2017. Т. 23, № 1. С. 15-24.
. [[g5_5]]Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритмы гормонов : монография. Москва : Медицина. 1992. 256 c.
. [[g5_6]]Болезнь Иценко-Кушинга. Клинические рекомендации ++[++Электронный ресурс++]++ / Министерство здравоохранения РФ ; Российская ассоциация эндокринологов ; Ассоциация нейрохирургов России, 2016. URL: https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/kr84_bolezn_icenko-kushinga.pdf (дата обращения: 08.09.2021).
. [[g5_7]]Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Юкина М.Ю., Платонова Н.М., Бельцевич Д.Г. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению первичной над-почечниковой недостаточности у взрослых пациентов (проект) // Consilium Medicum. 2017. № 4. С. 8-19.
. [[g5_8]]Jopek K., Tyczewska M., Ramanjaneya M., Szyszka M., Celichowski P., Milecka P. et al. Effect of ACTH and hCG on the Expression of Go-nadotropin-Inducible Ovarian Transcription Factor 1 (Giot1) Gene in the Rat // Adrenal. Gland. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19, N 8. P. 1-21. DOI: 10.3390/ijms19082285.
. [[g5_9]]Amweg A.N., Paredes A., Salvetti N.R., Lara H.E., Ortega H.H. Expression of melanocortin receptors mRNA, and direct effects of ACTH on steroid secretion in the bovine ovary // Theriogenology. 2011. Vol. 75, N 4. P. 628-637. DOI: 10.1016/j.theriogenology.2010.10.003.
. [[g5_10]]Манушарова Р.А., Черкезов Д.И. Диагностика и лечение болезни Иценко-Кушинга // Медицинский совет. 2010. № 1-2. C. 82-86.
. [[g5_11]]Gleicher N., Kim A., Weghofer A., Kushnir V.A., Shohat-Tal A., Lazzaroni E. et al. Hypoandrogenism in association with diminished functional ovarian reserve // Hum. Reprod. 2013. Vol. 28. P. 1084-91. DOI: 10.1093/humrep/det033.
. [[g5_12]]Prizant H., Gleicher N., Sen A. Androgen actions in the ovary: balance is key // J. Endocrinol. 2014.Vol. 222, N 3. P. 141-151. DOI: 10.1530/ JOE-14-0296.
. [[g5_13]]Faravelli C., Sauro C.L., Godini L., Lelli L., Benni L., Pietrini F. et al. Childhood stressful events, HPA axis and anxiety disorders // World J. Psychiatr. 2012. Vol. 2, N 1. P. 13-25.DOI: 10.5498/wjp.v2.i1.13.
. [[g5_14]]Yau J.L.W., Seckl J.R. Local amplification of glucocorticoids in the aging brain and impaired spatial memory // Front. Aging Neurosci. 2012. Vol. 29, N 4. P. 24. DOI: 10.3389/fnagi.2012.00024.
. [[g5_15]]Гайворонский И.В. Анатомия и физиология человека : учебник. Москва : Академия, 2011. 496 c.
. [[g5_16]]Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Вагапова Г.Р., Волкова Н.И. и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения // Проблемы эндокринологии. 2015. Т. 61, № 2. C. 55-77. DOI: 10.14341/probl 201561255-77.
. [[g5_17]]Nieman L.K., Biller B.M., Findling J.W., Newell-PriceJ., Savage M.O., Stewart P.M. et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93, N 5. P. 1526-1540. DOI: 10.1210/jc.2008-0125.
. [[g5_18]]Erickson D., Natt N., Nippoldt T., Young W.F., Carpenter P.C., Petterson T. et al. Dexamethasone-suppressed corticotropin-releasing hormone stimulation test for diagnosis of mild hypercortisolism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92, N 8. P. 2972-2976. DOI: 10.1210/ jc.2006-2662.
. [[g5_19]]Белая Ж.Е., Воронцов А.В., Ильин А.В., Григорьев А.Ю., Рожинская Л.Я. Метаболические осложнения эндогенного гиперкортицизма. Выбор пациентов для скрининга // Ожирение и метаболизм. 2013. Т. 10, № 1. C. 26-31. DOI: 10.14341/2071-8713-5068.
. [[g5_20]]Эндокринология : национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1072 с.
. [[g5_21]]Fleseriu M., Biller B.M., Findling J.W. Lelli L., Benni L., Pietrini F. et al. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with Cushing's Syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. P. 2039-2049. DOI: 10.1210/jc.2011-3350.
. [[g5_22]]Leach P., Abou-Zeid A.H., Kearney T., Davis J., Trainer P.J., Gnanaling-ham K.K. Endoscopic transsphenoidal pituitary surgery: evidence of an operative learning curve // Neurosurgery. 2010. Vol. 67, N 5. P. 12051212. DOI: 10.1227/NEU.0b013e3181ef25c5.
. [[g5_23]]Gadelha M.R., Neto L.V. Efficacy of medical treatment in Cushing's disease: asystematic review // Clinical. Endocrinology. 2014. Vol. 80. P. 1-12. DOI: 10.1111/cen.12345.
. [[g5_24]]Ding D., Starke R.M., Sheehan J.P. Treatment paradigms for pituitary adenomas: defining the roles of radiosurgery and radiation therapy // J. Neurooncol. 2014. Vol. 117, N 3. P. 445-457.
