== Глава 2. Гормональные исследования функции репродуктивной системы женщины

=== 2.1. КИССПЕПТИН

*Описание гормона.* Кисспептин (KISS, kisspeptin) был идентифицирован в 1996 г.^[<<g2.1_1,1>>]^. Это гидрофобный белок, относится к семейству нейропептидов, кодируется геном _KISS1._ Ген _KISS1_ расположен в хромосоме 1 (1q32), состоит из четырех экзонов и кодирует белок из 145 аминокислот, который в результате протеолитического расщепления распадается на более короткие пептиды: кисспептин 10, 13, 14, 54. Основной его активной формой у человека является кисспептин 54 (Kp-54), также известный как «метастин» за его способность подавлять метастазирование^[<<g2.1_2,2>>,{sp}<<g2.1_3,3>>]^. Впервые кисспептин был определен как супрессор распространения опухолей, поскольку его экспрессия была минимальна или отсутствовала при наличии метастазов злокачественных опухолей и оставалась неизменной при их отсутствии ^[<<g2.1_4,4>>]^. Данный факт связывают с индукцией апоптоза в опухолевых клетках. Считается, что биологическая активность кисспептина определяется С-концевым участком, отвечающим за связывание и активацию рецептора ^[<<g2.1_5,5>>]^.

В 2001 г. определили, что кисспептин является естественным лигандом G-протеин-связанного рецептора (GPR54), в настоящее время его называют _рецептором кисспептина_ (KISS1R) ^[<<g2.1_3,3>>]^. KISS1R представляет собой 398-аминокислотный белок G-класса G-белков, связанный с фосфолипазой C, имеет внеклеточный N-концевой домен, за которым следуют семь трансмембранных спиралей, и заканчивается С-концевым цитоплазматическим доменом из примерно 70 остатков ^[<<g2.1_6,6>>]^.

Эта внутрицитоплазматическая С-концевая область связывается с каталитической и регуляторной субъединицами фосфатазы 2А и может образовывать комплексы с белками, участвующими в передаче сигналов рецептора ^[<<g2.1_6,6>>]^. Как следствие, сигнал GPR54

увеличивает внутриклеточные уровни Ca^2{plus}^, активирует кальцийзависимые сигнальные пути и активирует митоген-активируемые протеинкиназы p38, внеклеточные сигнальные киназы 1 и 2 в нейронах гипоталамуса, секретирующих гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), что влечет за собой активацию синтеза ГнРГ, подавление пролиферации клеток ^[<<g2.1_7,7>>]^.

Установлено, что кисспептин синтезируется во многих органах: в жировой ткани, плаценте, гонадах, почках, поджелудочной железе, печени, кишечнике, аорте, коронарных артериях, пупочной вене ^[<<g2.1_8,8>>]^, однако основная экспрессия кисспептина и его рецептора происходит в нейронах аркуатного ядра и антеровентрального перивентрикулярного ядра преоптической области гипоталамуса.

В пубертатном периоде экспрессия генов _KISS1_ и _KISS1R_ возрастает, что указывает на важную функцию белковых продуктов этих генов в регуляции полового созревания.

Наибольшая экспрессия наблюдается в аркуатном и антеровентрикулярно- перивентрикулярном ядрах. Тестостерон и эстрадиол тормозят экспрессию _KISS1_ в аркуатном ядре и обеспечивают отрицательную обратную связь между секрецией половых стероидов и гонадотропинов. Следует отметить, что в нейронах антеровентрикулярно-перивентрикулярного ядра, в отличие от аркуатного, половые стероиды - тестостерон и эстрогены - не тормозят, а стимулируют синтез и секрецию кисспептина ^[<<g2.1_9,9>>]^. У самок антеровентрикулярно-перивентрикулярное ядро крупнее и содержит больше нейронов, поэтому половые стероидные гормоны, особенно эстрогены, более эффективно повышают у них продукцию кисспептина, который стимулирует секрецию ГнРГ и индуцирует предовуляторный пик ЛГ, что определяет цикличность функции репродуктивной системы у особей женского пола ^[<<g2.1_9,9>>,{sp}<<g2.1_10,10>>]^. При беременности концентрация кисспептинов в указанных ядрах гипоталамуса значительно возрастает, что свидетельствуeт о важной роли этого гормона в период вынашивания потомства.

В 2003 г. появились сообщения от двух независимых групп ученых о генетических основах гипоталамического гипогонадиз-ма, встречаемого у некоторых пациентов, которые не достигли нормального полового созревания ^[<<g2.1_11,11>>,{sp}<<g2.1_12,12>>]^. Проведенный генетический анализ показал, что мутации в _KISS1_ были связаны с нарушением полового созревания ^[<<g2.1_11,11>>,{sp}<<g2.1_12,12>>]^. Эти мутации _(L148S, R331X_ и _X399R)_ были изначально описаны в нескольких семьях кровных родственников, однако встречалась и у людей, не связанных кровным родством. Позже появились сведения о том, что нарушение полового созревания отмечается и у мышей, имеющих делеционные мутации _KISS1,_ а также данные о преждевременном половом развитии у людей с «активирующей» мутацией _KISS1R_^[<<g2.1_11,11>>,{sp}<<g2.1_13,13>>-<<g2.1_15,15>>]^.

Недавние исследования установили роль этих генов в процессах старения^[<<g2.1_16,16>>]^, менопаузе^[<<g2.1_16,16>>]^, физиологии адипоцитов^[<<g2.1_17,17>>]^, в метаболических процессах и в регуляции репродуктивной функции^[<<g2.1_18,18>>,{sp}<<g2.1_19,19>>]^.

Согласно результатам наших исследований, установлено, что уровень кисспептина в сыворотке крови на 2-й и 8-й дни менструального цикла у больных НГЭ I-II степени достоверно выше по сравнению со значениями у здоровых женщин^[<<g2.1_20,20>>]^. У больных с «классическим фенотипом» синдрома поликистозных яичников в сыворотке крови на 2-й и 8-й дни менструального цикла отмечена тенденция к повышению уровня кисспептина по сравнению со значениями у здоровых женщин, а также положительная корреляция уровня кисспептина с уровнями ЛГ, свободного тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С)^[<<g2.1_21,21>>]^.

Ключевая роль ГнРГ в репродукции хорошо известна, но механизмы, которые модулируют активность нейронов гипоталамуса, секретирующих ГнРГ, по-прежнему требуют разъяснения^[<<g2.1_22,22>>]^. Основной вехой в понимании регуляции секреции ГнРГ считается обнаружение роли сигнального пути кисспептин _(GPR54)_ в функционировании репродуктивной системы^[<<g2.1_23,23>>]^.

Известно, что 30% пациентов с идиопатическим гипогона-дотропным гипогонадизмом имеют инактивирующие мутации в гене _GPR54,_ приводящие к потере его функции^[<<g2.1_11,11>>,{sp}<<g2.1_24,24>>]^. Эти GPR54-инактивирующие мутации приводят к отсутствию полового созревания и бесплодию^[<<g2.1_11,11>>,{sp}<<g2.1_12,12>>,{sp}<<g2.1_24,24>>]^. Интересно отметить, что некоторые пациенты с идиопатическим гипогонадотропным ги-погонадизмом отвечают на введение экзогенного ГнРГ, что свидетельствует о том, что дефект может быть в нарушении синтеза, секреции или активности ГнРГ.

Однако мало что известно о нейробиологических механизмах, посредством которых кисспептин регулирует активность нейронов гипоталамуса, секретирующих ГнРГ^[<<g2.1_19,19>>]^. Поскольку ГнРГ-секретирующие нейроны экспрессируют _GPR54,_ учеными было сделано предположение, что кисспептин действует непосредственно на эти нейроны. Важно также иметь в виду, что _GPR54_ экспрессируется и в других отделах гипоталамуса. Таким образом, кисспептин может оказывать транссинаптическое влияние на нейроны гипоталамуса, секретирующие ГнРГ. В работе S. Radovick и соавт. было продемонстрировано, что влияние кис-спептина на активность ГнРГ-секретирующих нейронов является дозозависимым и усиливается эстрадиолом^[<<g2.1_25,25>>]^.

Исследования, проведенные в Великобритании, доказали, что кисспептин оказывает положительное воздействие на яйцеклетку (в апреле 2013 г. родился первый ребенок от матери, получавшей кисспептин) и делает актуальным его применение в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). С. Jayasena и со-авт. предложили новую методику для инициации созревания ооцитов при процедуре ЭКО, которая может в дальнейшем снизить риск синдрома гиперстимуляции яичников^[<<g2.1_26,26>>]^. Авторы использовали кисспептин-54 для стимуляции выброса ЛГ, что привело к созреванию ооцита, оплодотворению и развитию жизнеспособного эмбриона в небольшой группе женщин. С. Jayasena и соавт. провели пилотное исследование для поиска оптимальной дозы. Полученные данные свидетельствуют о том, что введение кисспептина-54 приводит к улучшению кинетики выброса ЛГ в кровь, эффективному созреванию ооцитов, формированию жизнеспособных эмбрионов и рождению здоровых детей^[<<g2.1_26,26>>,{sp}<<g2.1_27,27>>]^. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, являются ли величина и длительность выброса ЛГ, генерируемого кисспептином-54, оптимальными для процедур вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и снижения риска развития синдрома гиперстимуляции яичников.

[discrete]
=== СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[arabic]
. [[g2.1_1]]Lee J., Miele M., Hicks D.,Phillips K.,Trent J.,Weissman B. et al. KiSS-1, a novel human malignant melanoma metastasis-suppressor gene // J. Natl. Cancer Inst. 1996. Vol. 88, N 23. P. 1731-1737. DOI: 10.1093/jnci/88.23.1731.
. [[g2.1_2]]Bilban M., Ghaffari-Tabrizi N., Hintermann E., Bauer S., Molzer S., Zoratti C. et al. Kisspeptin- 10, a KiSS-1/metastin-derived decapeptide, is a physiological invasion inhibitor of primary human trophoblasts // J. Cell Sci. 2004. Vol. 17, N 8. P. 1319-1328. DOI: 10.1242/jcs.00971.
. [[g2.1_3]]Ohtaki T., Shintani Y., Honda S., Matsumoto H., Hori A., Kanehashi K. et al. Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor // Nature. 2001. Vol. 411. P. 613-617. DOI:10.1038/35079135.
. [[g2.1_4]]Lee J.H., Welch D.R. Suppression of metastasis in human breast carcinoma MDA-MB-435 cells after transfection with the metastasis suppressor gene, KiSS-1 // Cancer Res. 1997. Vol. 57, N 12. Р. 2384-2387.
. [[g2.1_5]]West A., Vojta P.J., Welch D.R., Weissman B.E. Chromosome localization and genomic structure of the KiSS-1 metastasis suppressor gene (KISS1) // Genomics. 1998. Vol. 54, N 1. P. 145-148.
. [[g2.1_6]]Pasquier J., Kamech N., Lafont A.G., Vaudry H., Rousseau K., Du-four S. Molecular evolution of GPCRs: Kisspeptin/kisspeptin receptors // J. Mol. Endocrinol. 2014. Vol. 52. P. 101-117.
. [[g2.1_7]]Kotani M., Detheux M., Vandenbogaerde A., Communi D., Vanderwin-den J., Le Poul E. et al. The metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes kisspeptins, the natural ligands of the orphan G protein-coupled receptor GPR54 // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 34631-34636.
. [[g2.1_8]]Mead E.J., Maguire J.J., Kuc R.E., Davenport A.P. Kisspeptins: a multifunctional peptide system with a role in reproduction, cancer and the cardiovascular system // J. Pharmacol. 2007. Vol. 151, N 8. P. 1143-1153.
. [[g2.1_9]]Gianetti E., Seminara S. Kisspeptin and KISS1R; a critical path way in the reproductive system // Reproduction. 2008. Vol. 136. P. 295-301. DOI: 10.1530/REP-08-0091.
. [[g2.1_10]]Dungan H.M., Clifton D.K., Steiner R.A. Minireview: kisspeptin neurons as central processors in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion // Endocrinology. 2006. Vol. 147. P. 1154-1158. DOI: 10.1210/en.2005-1282.
. [[g2.1_11]]Seminara S., Messager S., Chatzidaki E., Thresher R., Acierno J., Sha-goury J. et al. The GPR54 gene as a regulator of puberty // The New England journal of medicine. 2003. Vol. 349, N 17. P. 1614-1627. DOI: 10.1056/NEJMoa035322.
. [[g2.1_12]]de Roux N., Genin E., Carel J., Matsuda F., Chaussain J., Milgromet E. et al. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100, N 19. P. 10972-10976. DOI: 10.1073/pnas.1834399100.
. [[g2.1_13]]Hesling C., D?Incan M., Mansard S., Franck F., Corbin-Duval A., Chévenet C. et al. In vivo and in situ modulation of the expression of genes involved in metastasis and angiogenesis in a patient treated with topical imiquimod for melanoma skin metastases // Br. J. Dermatol. 2004. Vol. 150, N 4. P. 761-767. DOI: 10.1111/j.0007-0963.2004.05898.x.
. [[g2.1_14]]Yan C., Wang H., Boyd D. KiSS-1 represses 92-kDa type IV collage-nase expression by down-regulating NF-κB binding to the promoter as a consequence of IκBα-induced block of p65/p50 nuclear translocation // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 276, N 2. P. 1164-1172. DOI: 10.1074/ jbc.m008681200.
. [[g2.1_15]]Janneau J., Maldonado-Estrada J., Tachdjian G., Miran I., Motté N., Saulnier P. et al. Transcriptional expression of genes involved in cell invasion and migration by normal and tumoraltrophoblast cells // J. Clin.Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, N 14. P. 5336-5339. DOI: 10.1210/ jc.2002-021093.
. [[g2.1_16]]Gootsch M., Clifton D., Steiner R. From KISS1 to Kisspeptins: an historical perspective and suggested nomenclature // Peptides. 2009. Vol. 30, N 1. P. 4-9. DOI: 10.1016/j.peptides.2008.06.016.
. [[g2.1_17]]Grumbach M., Styne D. Puberty: ontogeny, neuroendocrinology, physiology, and disorders // Kronenberg H., Melmed S., Polonsky K., Lar-sen P. editors. Williams Textbook of Endocrinology. Eleventh Edition. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008. P. 969-1166.
. [[g2.1_18]]Chan Y., Broder-Fingert S., Seminara S. Reproductive functions of kiss-peptin and Gpr54 across the life cycle of mice and men // Peptides. 2009. Vol. 30, N 1. P. 42-48. DOI: 10.1016/j.peptides.2008.06.015.
. [[g2.1_19]]Pielecka-Fortuna J., Chu Z., Moenter S. Kisspeptin acts directly and indirectly to increase gonadotropin-releasing hormone neuron activity and its effects are modulated by estradiol // Endocrinology. 2008. Vol. 149, N 4. P. 1979-1986. DOI: 10.1210/en.2007-1365.
. [[g2.1_20]]Айламазян Э.К., Ярмолинская М.И., Ганбарли Н.Г., Ткаченко Н.Н., Толибова Г.Х. и др. Роль метастина в патогенезе наружного генитального эндометриоза // Ж. акуш. и жен. болезн. 2017. Т. 66, № 3. С. 16-24.
. [[g2.1_21]]Ярмолинская М.И., Ганбарли Н.Ф., Ткаченко Н.Н., Николаева В.И., Толибова Г.Х., Траль Т.Г. и др. Кисспептин и синдром поликистозных яичников - есть ли связь? // Ж. акуш. и жен. болезн. 2017. Т. LXV1, вып. 6. С. 73-80.
. [[g2.1_22]]Wintermantel T., Campbell R., Porteous R., Bock D.,Gröne H., Tod-manet M. et al. Definition of estrogen receptor path way critical for estrogen positive feed back to gonadotropin-releasing hormone neurons and fertility // Neuron. 2006. Vol. 52, N 2. P. 271-280. DOI: 10.1016/j. neuron.2006.07.023.
. [[g2.1_23]]Roy D., Angelini N., Belsham D. Estrogen directly represses gonadotropin-releasing hormone (GnRH) gene expression in estrogen receptor-α (ERα)- and ERß-expressing GT1-7 GnRH neurons // Endocrinology. 1999. Vol. 140. P. 5045-5053. DOI: 10.1210/endo.140.11.7117.
. [[g2.1_24]]Muir A., Chamberlain L., Elshourbagy N., Michalovich D., Moore D., Calamari A. et al. AXOR12, a novel human G protein-coupled receptor, activated by the peptide KiSS-1 // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, N 31. P. 28969-28975. DOI: 10.1074/jbc.m102743200.
. [[g2.1_25]]Radovick S., Ticknor C., Nakayama Y., Notides A., Rahman A., Wein-traub B. et al. Evidence for direct estrogen regulation of the human go-nadotropin-releasing hormone gene // J. Clin. Investig. 1991. Vol. 88. P. 1649-1655. DOI: 10.1172/JCI115479.
. [[g2.1_26]]Jayasena C., Abbara A., Comninos A., Nijher G., Christopoulos G., Na-rayanaswamy S. et al. Kisspeptin-54 triggers egg maturation in women undergoing in vitro fertilization // J. Clin. Investig. 2014. Vol. 124, N 8. P. 3667-3677. DOI: 10.1172/jci75730.
. [[g2.1_27]]Young S. A «kiss» before conception: triggering ovulation with kisspeptin-54 may improve IVF // J. Clin. Investig. 2014. Vol. 124, N 8. P. 3277-3278. DOI: 10.1172/jci77196.

=== 2.2. АНТИМЮЛЛЕРОВ ГОРМОН

*Описание гормона.* Антимюллеров гормон (АМГ, мюллерово ингибирующее вещество) - димерный гликопротеин молекулярной массой 140 кДа, принадлежит к суперсемейству трансформирующего фактора роста бета^[<<g2.2_1,1>>]^, состоит из 545 аминокислот, относится к маркерам овариального резерва и является ингибитором роста опухолей из мюллерова протока _in vivo_ и _in vitro_^[<<g2.2_2,2>>]^. Секвенированный ген человека, кодирующий АМГ, содержит 5 экзонов и располагается на коротком плече хромосомы 19 - 19p13.3. Кроме того, было идентифицировано несколько других генов, регулирующих синтез АМГ (SF1, _GATA1, WT1, DAX1, SOx9)_^[<<g2.2_3,3>>]^. АМГ оказывает свое действие через два типа рецепторов: АМГ PI и АМГ РII. Рецепторы АМГ являются едиными трансмембранными белками, обладающими активностью серин-треонин-киназы, экспрессируются на клетках Сертоли и Лейдига яичек, мюллерова протока, а также на клетках гранулезы яичников^[<<g2.2_4,4>>]^.

Термин «мюллерово ингибирующее вещество», или «антимюллеров гормон», был предложен А. Йостом после обнаружения им нетестостеронового вещества в семенниках плода кролика^[<<g2.2_5,5>>]^. Определение уровня АМГ используется для оценки овариально-го резерва у женщин^[<<g2.2_6,6>>]^. Учитывая накопленные данные АМГ, вероятно, будут использовать в качестве диагностического маркера синдрома поликистозных яичников^[<<g2.2_7,7>>,{sp}<<g2.2_8,8>>]^. Принято считать, что уровень АМГ может служить биомаркером опухолей органов, формирующихся из мюллерова протока, а также лекарственным средством для лечения гранулезоклеточных опухолей (ГКО)^[<<g2.2_2,2>>,{sp}<<g2.2_9,9>>]^.

Известно, что у человека пол определяется в момент оплодотворения. Однако до 5-6 нед развития у эмбрионов обоих полов имеются зачатки как женских (мюллеров проток), так и мужских (вольфов проток) репродуктивных органов. АМГ участвует в дифференцировке пола плода в периоде эмбрионального развития. У плодов мужского пола синтез клетками Сертоли АМГ и андрогенов, который начинается на 6-7-й неделе гестации, обеспечивает ингибирование развития женских и обеспечивает формирование мужских репродуктивных органов. Таким образом, регресс мюллеровых протоков является одним из необходимых условий правильного формирования из вольфова протока эпидидимиса и семенных пузырьков^[<<g2.2_10,10>>]^. У мужчин секреция АМГ клетками Сертоли начинается в период эмбриогенеза и продолжается в какой-то степени на протяжении всей жизни. После пубертатного периода его экспрессия снижается, и низкий уровень экспрессии АМГ может сохраняться у взрослого индивидуума^[<<g2.2_11,11>>]^.

В то же время известно, что снижение уровня АМГ у мужчин ассоциировано с сохранением дериватов мюллеровых протоков. Это состояние клинически проявляется крипторхизмом, паховыми грыжами и нарушением репродуктивной функции - синдромом персистенции мюллеровых протоков - редкой формой ложного мужского гермафродитизма. Несмотря на то что у пациентов с синдромом персистенции мюллеровых протоков не нарушена дифференцировка яичек, у них часто отмечают бесплодие. Принято считать, что если у эмбриона мужского пола имеются мутации гена АМГ или его рецептора, то полноценного ингибирования мюллерова протока не происходит, и у плода одновременно развиваются репродуктивные органы обоих полов. Однако при рождении ребенок имеет первичные половые признаки, развитые по мужскому типу^[<<g2.2_12,12>>]^.

У эмбрионов с женским кариотипом АМГ не синтезируется. В результате отсутствия влияния АМГ на мюллеров проток формируются женские репродуктивные органы (матка, маточные трубы и верхняя треть влагалища). АМГ начинает синтезироваться у плодов женского пола с 36-й недели беременности. Уровень АМГ в сыворотке крови у новорожденной девочки в 35 раз ниже, чем у мальчика, что позволяет использовать значения АМГ для установления пола ребенка в сомнительных случаях. С момента рождения постепенное повышение уровня АМГ отражает неуклонное увеличение числа растущих фолликулов^[<<g2.2_13,13>>]^.

У женщин АМГ вырабатывается клетками гранулезы на различных стадиях фолликулогенеза: от преантральных до больших антральных фолликулов[<<g2.2_14,14>>]. Исследования показали, что экспрессия АМГ остается на высоком уровне, пока фолликул не достигнет диаметра 8-10 мм, затем секреция АМГ снижается, возрастает активность ароматазы, что вызывает увеличение продукции эстрадиола. Выявлена обратная корреляция между секрецией пре-доминантным фолликулом АМГ и эстрадиола^[<<g2.2_15,15>>]^. По многочисленным исследованиям, АМГ не контролируется гонадотропными гормонами (ФСГ, ЛГ), и его уровень отражает число антральных фолликулов с более выраженной корреляцией, чем остальные гормональные тесты, определяющие овариальный резерв, такие как базальные уровни ФСГ, ЛГ, ингибин В и эстрадиол^[<<g2.2_16,16>>]^.

*Секреция в течение менструального цикла.* Большинство исследователей указывают на относительную стабильность АМГ в течение менструального цикла, поскольку доминантный фолликул и желтое тело не секретируют АМГ. Это позволяет определять его концентрацию в любое время. Тем не менее в последние годы появляется все больше сообщений о значительных индивидуальных колебаниях АМГ в течение менструального цикла, особенно у молодых женщин^[<<g2.2_17,17>>,{sp}<<g2.2_18,18>>]^. Суточные колебания для уровня АМГ также не характерны, поэтому определять данный показатель можно в любое время суток.

*Секреция в течение жизни.* Женщины: минимальный уровень АМГ определяется у новорожденных и в период менопаузы, максимальный - в активном репродуктивном возрасте. По данным T.W. Kelsey и соавт. (2011), от рождения до 15,8 года отмечена положительная корреляция между уровнем АМГ и возрастом, с 15,8 до 25 лет АМГ остается относительно стабильным, с 25 лет зависимость концентрации АМГ и возраста становится обратной^[<<g2.2_19,19>>]^.

Мужчины: уровень АМГ повышен в препубертатном периоде, снижается в период пубертата. У взрослых мужчин АМГ поддерживается на относительно низком уровне в течение жизни. Андрогены и развивающиеся сперматоциты ингибируют секрецию АМГ.

*Подготовка к исследованию:* не требуется.

*Единица измерения:* нг/мл, пмоль/л.

*Коэффициент пересчета:* 1 нг/мл = 7,14 пмоль/л.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории.

Проведенные недавно исследования^[<<g2.2_20,20>>]^ установили референсный интервал для антимюллерова гормона, специфичного для российской популяции, с использованием метода Access AMH Beckman Coulter (табл. <<tabl2-1,2.1>>).

[[tabl2-1]]
[caption="Таблица 2.1. "]
.Сравнение peфepeнcныx значений антимюллерова гормона (нг/мл), полученных в российском исследовании и представленных в инструкции к набору реактивов (Beckman Coulter для анализатора Access 2)
[width="100%",cols="^,^,^,^,^,^,^,^,^,^",options="header"]
|===
5+^.^|Российское исследование, 95% пepцeнтиль 5+^.^|Инструкция к набору Access 2, 95% пepцeнтиль
^.^h|возраст, лет ^.^h|n ^.^h|нижний предел, нг/мл ^.^h|медиана, нг/мл ^.^h|верхний предел, нг/мл ^.^h|возраст, лет ^.^h|n ^.^h|нижний предел, нг/мл ^.^h|медиана, нг/мл ^.^h|верхний предел, нг/мл

|18-30 |140 |0,47 |3,35 |11,17 |18-25 |80 |0,96 |3,71 |13,34
|26-30 |120 |0,52 |3,38 |11,03 |26-30 |82 |0,17 |2,27 |7,37
|31-35 |120 |0,05 |2,85 |11,61 |31-35 |80 |0,07 |1,88 |7,35
|36-40 |120 |0,03 |1,59 |6,6 |36-40 |80 |0,03 |1,62 |7,15
.2+| .2+| .2+| .2+| .2+| |41-45 |79 |0,00 |0,29 |3,27
|46{plus} |82 |0,00 |0,01 |1,15
|===

[discrete]
==== Факторы и состояния, повышающие уровень АМГ

* Синдром поликистозных яичников.
* ГКО яичников.

[discrete]
==== Факторы и состояния, понижающие уровень АМГ

* Овариальная недостаточность (в том числе после химиотерапии).
* Старший репродуктивный возраст.
* Ожирение в позднем репродуктивном возрасте.

[discrete]
==== Влияние лекарственных препаратов на уровень АМГ

[arabic]
. Прием комбинированных гормональных контрацептивов, по данным одних авторов, не изменяет уровень АМГ^[<<g2.2_21,21>>]^, по другим данным, при длительном приеме (свыше 6 мес) содержание АМГ снижается^[<<g2.2_22,22>>,{sp}<<g2.2_23,23>>]^.
. Применение агонистов люлиберина в течение 4-6 мес не влияет на уровень АМГ^[<<g2.2_24,24>>]^.
. Прием метформина в течение 6 мес больными с синдромом поликистозных яичников сопровождается достоверным снижением уровня АМГ^[<<g2.2_25,25>>,{sp}<<g2.2_26,26>>]^.

[discrete]
==== Показания к определению уровня АМГ

[arabic]
. Оценка овариального резерва.
. Диагностика и контроль эффективности лечения гранулезо-клеточного рака яичников.
. В качестве маркера синдрома поликистозных яичников.
. Прогнозирование ответа яичников на стимуляцию овуляции в программах ВРТ.

[discrete]
==== Интерпретация результатов. Рекомендации

С осторожностью интерпретировать результаты АМГ:

* у женщин, длительно применяющих гормональную контрацепцию;
* у женщин моложе 25 лет.

Рекомендуется определять этот показатель на 2-5-й день менструального цикла, одновременно с определением уровня ФСГ.

==== 2.2.1. Применение оценки уровня антимюллерова гормона в клинической практике

_Нарушения полового развития._ АМГ рассматривается как маркер степени развития гонад и репродуктивных расстройств у детей. Как обсуждалось ранее, наряду с тестостероном, он играет

существенную роль в дифференцировке пола и нормальном развитии яичек. Его отсутствие или более низкий уровень у мужчин указывает на дисфункцию яичек, в то время как у женщин его присутствие в более высоких концентрациях указывает на возможное наличие ткани яичка^[<<g2.2_12,12>>,{sp}<<g2.2_13,13>>]^. В настоящее время АМГ используется для диагностики таких состояний, как неоднозначные гениталии, анорхия или крипторхизм^[<<g2.2_12,12>>]^. При синдроме Клайнфельтера низкий уровень АМГ указывает на тяжесть дисфункции яичек^[<<g2.2_27,27>>]^. Кроме того, это может служить дополнительным тестом дифференциальной диагностики различных причин вирилизации у девочек. Например, обнаружено, что АМГ повышается при опухолях стромы полового тяжа: ГКО или в тканях яичка, индуцирующих вирилизацию, в то время как при вирилизации, вызванной врожденной гиперплазией коры надпочечников, уровень АМГ находится в пределах референсных значений^[<<g2.2_13,13>>]^.

_Вспомогательные репродуктивные технологии._ Определение АМГ используется в программах ЭКО. В этой области применения наибольшее значение имеет не нижний предел референсных значений, а пороговое значение АМГ, позволяющее предсказать «слабый» овариальный ответ. К Болонским критериям прогноза «бедного овариального ответа» на стимуляцию яичников относят наличие двух из четырех перечисленных признаков: возраст женщин 40 лет и старше, показатель АМГ <0,5-1,0 нг/мл, количество антральных фолликулов 5 и менее, количество ооцитов, полученных в предыдущих программах ЭКО, 3 и менее^[<<g2.2_20,20>>,{sp}<<g2.2_28,28>>]^. Для АМГ, определенного на автоматическом анализаторе Access AMH (Beckman Coulter), пороговое значение для женщин со «слабым» овариальным ответом определено как 0,93 нг/мл^[<<g2.2_20,20>>,{sp}<<g2.2_29,29>>]^. Наиболее успешный исход ЭКО предполагается при уровне АМГ от 2,5 до 4,5 нг/мл. Значение АМГ выше 4 нг/ мл считается фактором риска развития синдрома гиперстимуляции яичников.

С 1 января 2021 г. в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ № 803н ограничением для проведения программы ЭКО является снижение овариального резерва: уровень АМГ <1,2 нг/мл, количество антральных фолликулов менее 5 суммарно в обоих яичниках (однако перенос криоконсервированных эмбрионов возможен).

_Синдром поликистозных яичников._ Принято считать, что синдром поликистозных яичников является наиболее частой причиной ановуляторного бесплодия (10-15% женщин репродуктивного возраста)^[<<g2.2_30,30>>]^. Ранее проведенные исследования показали, что у пациенток с синдромом поликистозных яичников уровень АМГ повышается в 2-3 раза по сравнению с уровнем АМГ у здоровых женщин^[<<g2.2_31,31>>]^. Выявленная корреляция между уровнем АМГ и числом антральных фолликулов связана с выраженностью дисфункции яичников и гиперандрогении у женщин с ановуляторными фенотипами синдрома поликистозных яичников. Результаты многочисленных исследований указывают на то, что уровень АМГ может быть дополнительным диагностическим маркером синдрома поликистозных яичников^[<<g2.2_8,8>>]^. Однако значения порогового уровня АМГ для диагностики синдрома поликистозных яичников до настоящего времени не уточнены: по данным одних авторов^[<<g2.2_14,14>>,{sp}<<g2.2_32,32>>]^, он соответствует 5 нг/мл (чувствительность 92%, специфичность 97%); по другим данным, - 8,4 нг/мл (чувствительность - 67%, специфичность - 92%)^[<<g2.2_33,33>>,{sp}<<g2.2_34,34>>]^.

_Опухоли яичников._ В 1992 г. АМГ был идентифицирован как маркер ГКО яичников. Повышенные уровни АМГ были обнаружены у 76-93% женщин с данными опухолями^[<<g2.2_35,35>>]^. Более того, повышение уровня АМГ наблюдается за 16 мес до клинического рецидива самой опухоли, что позволяет предположить, что он является полезным маркером активности клеток гранулезы^[<<g2.2_36,36>>]^. Имеются многочисленные сообщения о том, что АМГ оказывает ингибирую-щее действие на опухоли органов, формирующихся из мюллерова протока^[<<g2.2_37,37>>,{sp}<<g2.2_38,38>>]^. Кроме того, известно о противораковом эффекте АМГ на АМГ-рецепторы в опухолевых тканях при раке шейки матки^[<<g2.2_39,39>>]^, молочной железы^[<<g2.2_40,40>>]^ и раке эндометрия^[<<g2.2_41,41>>,{sp}<<g2.2_42,42>>]^.

*Клинический пример 1.* Пациентка А., 33 года. Жалобы на нерегулярный менструальный цикл в течение последних 5 лет. В течение 3 лет не применяет методы контрацепции, планирует беременность.

_Анамнез:_ менструации с 13 лет, установились сразу, через 28-33 дня, по 4-6 дней, были регулярными до возраста 28 лет. В течение последних 5 лет после перенесенной тяжелой вирусной инфекции (корь) отметила нарушение менструального цикла в виде его удлинения до 45-60-180 дней. Последняя менструация - 6 мес назад. Замужем, беременностей не было. Гинекологические заболевания, операции отрицает.

_Объективно:_ рост - 162 см, масса тела - 61 кг (стабильный). Индекс массы тела (ИМТ) - 23,2 кг/м^2^. Гирсутизм отсутствует; лактореи нет.

_Результаты обследования_

[arabic]
. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза: матка - 40,0×32,5×36,3 мм, миометрий однородный; эндометрий - 2 мм, однородный, без признаков фазовой трансформации.
+
Правый яичник: 22,2×12,3×22,2 мм, объем - 3,17 см^3^, содержит 2-3 фолликула диаметром 2-3 мм. Левый яичник: 23,4×11,2 ×23,3 мм, объем - 3,2 см^3^, содержит 1-2 фолликула диаметром 2-3 мм.
. Гормональное обследование (на фоне вторичной аменореи):
* ФСГ - 34,2 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* ЛГ - 21,2 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* АМГ - 0,32 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);
* пролактин - 236 мМЕ/л (референсные значения: 70- 566 мМЕ/л);
* ТТГ - 2,4 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);
* эстрадиол - 125,5 пмоль/л (референсные значения: 84- 450 пмоль/л);
* ингибин В - 32 пг/мл (референсные значения: 20-273 пг/мл).
. Тест на антитела к антигенам яичников положительный.
. Показатели клинического, биохимического анализов крови и коагулограммы в пределах нормальных значений.

_Диагноз._ Аутоиммунный оофорит. Гипергонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников. Преждевременная недостаточность яичников. Вторичная аменорея. Первичное бесплодие.

_Рекомендовано:_ консультация репродуктолога для решения вопроса о возможности лечения бесплодия методами ВРТ. Заместительная гормональная терапия.

_Заключение._ У больной вероятной причиной преждевременной недостаточности яичников (повышение уровня ФСГ, снижение уровня ингибина В, АМГ; уменьшение количества антральных фолликулов и объема яичников) явился аутоиммунный оофорит, связанный с перенесенной вирусной инфекцией (корью) в репродуктивном возрасте.

*Клинический пример 2.* Пациентка Б., 28 лет. Жалобы на нерегулярный менструальный цикл с возраста _menarche._ В течение последних двух лет не применяет методы контрацепции, планирует беременность.

_Анамнез:_ менструации с 12 лет, нерегулярные, через 30-45-60-90 дней, по 5-6 дней, умеренные. Последняя менструация - 7 мес назад. Замужем, беременностей не было. Гинекологические операции отрицает.

_Объективно:_ рост - 166 см; масса тела - 87,3 кг (стабильная). ИМТ - 31,7 кг/м^2^ (ожирение I степени). Гирсутизм - 18 баллов по шкале Ферримана-Голлвея; акне (тяжелой степени) и постак-не. Лактореи нет. В области кожных складок - _Acanthosis nigricans._

_Результаты обследования_

[arabic]
. УЗИ органов малого таза: матка 42,3×32,5×42,3 мм, миометрий однородный; эндометрий - 4 мм, однородный, без четкой фазовой трансформации. Правый яичник: 42,2×22,3×36,2 мм, объем - 17,8 см^3^, содержит 18-22 фолликулла диаметром 3-4 мм, расположенных по периферии, строма утолщена. Левый яичник: 44,4×21,2×33,3 мм, объем - 16,4 см^3^, содержит 16-18 фолликулов диаметром 3-4 мм, расположенных по периферии, строма утолщена.
. Гормональное обследование:
* ФСГ - 5,2 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* ЛГ - 18,2 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* АМГ - 12,8 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);
* пролактин - 436 мМЕ/л (референсные значения: 70- 566 мМЕ/л);
* ТТГ - 2,1 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);
* эстрадиол - 225,5 пмоль/л (референсные значения: 84- 450 пмоль/л);
* ингибин В - 60,2 пг/мл (референсные значения: 20-273 пг/мл);
* свободный тестостерон - 7,2 пг/мл (референсные значения: 0,1-9,89 пг/мл);
* 17-гидроксипрогестерон (17-ОНР) - 2,6 нмоль/л (референсные значения: 0,3-2,9 нмоль/л).
. Тест на антитела к антигенам яичников отрицательный.
. Показатели клинического, биохимического анализов крови и коагулограммы в пределах нормы.
. Результаты пробы на толерантность к глюкозе (пероральный глюкозотолерантный тест) с определением базального и стимулированного уровней инсулина:
* глюкоза - 6,0 (натощак), 7,9 ммоль/л (через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы);
* инсулин - 16,2 (натощак), 152 мМЕ/л (через 2 ч) (референсные значения: 2,0-24,9 мМЕ/ л).
. Индекс инсулинорезистентности (HOMA IR) натощак - 4,32 (референсные значения: для лиц от 20 до 60 лет: 0-2,8)^[<<g2.2_43,43>>]^.

_Диагноз._ Синдром поликистозных яичников. Нормогонадо-тропная, нормопролактинемическая недостаточность яичников. Ановуляция. Вторичная аменорея. Андрогензависимая дермопатия тяжелой степени. Ожирение I степени. Нарушение толерантности к глюкозе. Инсулинорезистентность. Первичное бесплодие.

_Рекомендовано_

[arabic]
. Диета с ограничением быстрых углеводов и жиров животного происхождения. Физическая активность: 10 тыс. шагов в день {plus} 150 мин физических занятий в неделю.
. Применение метформина в дозе 850 мг 2 раза в сутки.
. С целью надежной контрацепции на фоне приема метформина и нормализации массы тела, а также для регуляции менструального цикла и лечения андрогензависимой дермопатии необходимо применение комбинированных оральных контрацептивов с антиандрогенным эффектом (микродозированных, содержащих 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона).
. После нормализации ИМТ, оценки проходимости маточных труб и при условии фертильной спермы показано проведение индукции овуляции.

_Заключение._ У больной выявлен высокий овариальный резерв (увеличение объема и стромы яичников, большое количество антральных фолликулов при УЗИ, повышение уровня АМГ), связанный с синдромом поликистозных яичников.

=== СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[arabic]
. [[g2.2_1]]He W.W., Gustafson M.L., Hirobe S., Donahoe P.K. Developmental expression of four novel serine/threonine kinase receptors homologous to the activin/transforming growth factor-beta type II receptor family // Dev. Dyn. 1993. Vol. 196. P. 133-142. DOI: 10.1002/aja.1001960207.
. [[g2.2_2]]Kim S.M., Kim Y.O., Lee M.K., Chung Y.J., Jeung C., Kim M.R. et al. Müllerian inhibiting substance/anti-Müllerian hormone type II receptor protein and mRNA expression in the healthy and cancerous endometrial // Oncol. Lett. 2019. Vol. 17, N 1. P. 532-538. DOI: 10.3892/ ol.2018.9565.
. [[g2.2_3]]Watanabe K., Clarke T.R., Lane A.H., Wang X., Donahoe P.K. Endogenous expression of Müllerian inhibiting substance in early postnatal rat sertoli cells requires multiple steroidogenic factor-1 and GATA-4-binding sites // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2000. Vol. 97, N 4. P. 1624-1629. DOI: 10.1073/ pnas.97.4.1624.
. [[g2.2_4]]Rice S., Ojha K., Whitehead S., Mason H. Stage-specific expression of androgen receptor, follicle-stimulating hormone receptor, and anti-Müllerian hormone type II receptor in single, isolated, human preantral follicles: relevance to polycystic ovaries // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92, N 3. P. 1034-1040. DOI: 10.1210/jc.2006-1697.
. [[g2.2_5]]Josso N. Professor Alfred Jost: The builder of modern sex differentiation // Sex Dev. 2008. Vol. 2. P. 55-63. DOI: 10.1159/000129690.
. [[g2.2_6]]Fanchin R., Taieb J., Lozano D.H., Ducot B., Frydman R., Bouyer J. High reproducibility of serum anti-Mullerian hormone measurements suggests a multi-staged follicular secretion and strengthens its role in the assessment of ovarian follicular status // Hum. Reprod. 2005. Vol. 20. P. 923-927. DOI: 10.1093/humrep/deh688.
. [[g2.2_7]]Ahmed N., Batarfi A.A., Bajouh O.S., Bakhashab S. Serum anti-Müllerian hormone in the diagnosis of polycystic ovary syndrome in association with clinical symptoms // Diagnostics (Basel). 2019. Vol. 9, N 4. P. 136. Published 2019, Oct 1. DOI: 10.3390/diagnostics9040136.
. [[g2.2_8]]Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F, Dokras A., Laven J., Moran L. et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome // Human Reproduction. 2018. Vol. 33, N 9. P. 1602-1618.
. [[g2.2_9]]Chang H.L., Pahlavan N., Halpern E.F., MacLaughlin D.T. Serum Mül-lerian inhibiting substance/anti-Müllerian hormone levels in patients with adult granulosa cell tumors directly correlate with aggregate tumor mass as determined by pathology or radiology // Gynecol. Oncol. 2009. Vol. 114. P. 57-60. DOI: 10.1016/j.ygyno.2009.02.023.
. [[g2.2_10]]MacLaughlin D.T., Teixeira J., Donahoe P.K. Perspective: Reproductive tract development- new discoveries and future directions // Endocrinology. 2001. Vol. 142. P. 2167-2172. DOI: 10.1210/endo.142.6.8262.
. [[g2.2_11]]Hudson P.L., Dougas I., Donahoe P.K., Cate R.L., Epstein J., Pepin-sky R.B. et al. An immunoassay to detect human mullerian inhibiting substance in males and females during normal development // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. Vol. 70. P. 16-22. DOI: 10.1210/jcem-70-1-16.
. [[g2.2_12]]Josso N., Rey R., Picard J.Y. Testicular anti-Müllerian hormone: clinical applications in DSD // Semin. Reprod. Med. 2012. Vol. 30, N 5, P. 364-373. DOI: 10.1055/s-0032-1324719.
. [[g2.2_13]]Jamil Z., Fatima S.S., Ahmed K., Malik R. Anti-Mullerian hormone: above and beyond conventional ovarian reserve markers // Dis. Markers. 2016. Vol. 2016. DOI: 10.1155/2016/5246217.
. [[g2.2_14]]Dewailly D., Gronier H., Poncelet E., Robin G., Leroy M., Pigny P. et al. Diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS): revisiting the threshold values of follicle count on ultrasound and of the serum AMH level for the definition of polycystic ovaries // Human reproduction. 2011. Vol. 26, N 11. P. 3123-3129. DOI: 10.1093/humrep/der297.
. [[g2.2_15]]Broekmans F.J., VisserJ.A., Laven J.S., Broer S.L., Themmen A.P., Fauser B.C. Anti-Müllerian hormone and ovarian dysfunction // Trends Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 19, N 9. P. 340-347.
. [[g2.2_16]]van Rooij I.A., Broekmans F.J., Scheffer G.J., Looman C.W., Habbe-ma J.D., de Jong F.H. et al. Serum antimullerian hormone levels best reflect the reproductive decline with age in normal women with proven fertility: a longitudinal study // Fertil. Steril. 2005. Vol. 83. P. 979-985.
. [[g2.2_17]]Hadlow N., Longhurst K., McClements A., Natalwala J., Brown S., Matsonet P. et al. Variation in antimullerian hormone concentration during the menstrual cycle may change the clinical classification of the ovarian response // Fertil. Steril. 2013. Vol. 99. P. 1791-1797.
. [[g2.2_18]]Kissell K.A., Danaher M.R., Schisterman E.F., Wactawski-Wende J., Ahrens K.A., Schliep K. et al. Biological Variability in serum anti-Müllerian hormone throughout the menstrual cycle in ovulatory and sporadic anovulatory cycles in eumenorrheic women // Hum. Reprod. 2014. Vol. 29, N 8. P. 1764-72. DOI: 10.1093/humrep/deu142.
. [[g2.2_19]]Kelsey T.W., Wright P., Nelson S.M., Anderson R.A., Wallace W.H. A validated model ofserum anti-mullerian hormone from conception to menopause // PLoS One. 2011. Vol. 6, N 7. P. e22024.
. [[g2.2_20]]Гузов И.И., Печерина Е.Ю., Ружанская А.В., Козлов В.А., Ласкина О.И., Синтюрина Н.Н. и др. Определение референтных интервалов антимюллерова гормона, специфичных для российской популяции // Лабораторная служба. 2019. Т. 8, № 2. С. 25-35.
. [[g2.2_21]]Somunkiran A., Yavuz T., Yucel O., Ozdemir I. Anti-Müllerian hormone levels during hormonal contraception in women with polycystic ovary syndrome // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2007. Vol. 134, N 2. P. 196-201.
. [[g2.2_22]]Landersoe S.K., Forman J.L., Petersen K.B., Larsen E.C., N0hr B., Hvidman H.W. et al. Ovarian reserve markers in women using various hormonal contraceptives // Eur. J. Contracept. Reprod. Health. Care. 2020. Vol. 25, N 1. P. 65-71.
. [[g2.2_23]]Amer S.A., James C., Al-Hussaini T., Mohamed A.A. Assessment of circulating anti-Müllerian hormone in women using hormonal contraception: a systematic review // J. Women?s Health. 2020. Vol. 29, N 1. P. 100-110.
. [[g2.2_24]]Mohamed K.A., Davies W.A., Lashen H. Antimüllerian hormone and pituitary gland activity after prolonged down-regulation with goserelin acetate // Fertil. Steril. 2006. Vol. 86, N 5. P. 1515-1517.
. [[g2.2_25]]Piltonen T., Morin-Papunen L., Koivunen R., Perheentupa A., Ruokonen A., Tapanainen J.S. Serum anti-Müllerian hormone levels remain high until late reproductive age and decrease during metfor-min therapy in women with polycystic ovary syndrome // Hum. Reprod. 2005. Vol. 20, N 7. P. 1820-1826.
. [[g2.2_26]]Андреева Е.Н., Григорян О.Р., Мельниченко Г.А. Влияние комбинации сибутрамин/ метформина гидрохлорид на уровень антимюллерова гормона в терапии синдрома поликистозных яичников у женщин с метаболическим синдромом // Проблемы репродукции. 2016. Т. 22, № 1. С. 35-39.
. [[g2.2_27]]Aksglaede L., Christiansen P., S0rensen K., Boas M., Linneberg A., Main K. et al. Serum concentrations of anti-Müllerian hormone (AMH) in 95 patients with Klinefelter syndrome with or without cryptorchidism // Acta Paediatr. 2011. Vol. 100, N 6. P. 839-845. DOI: 10.1111/j.1651-2227.2011.02148.x.
. [[g2.2_28]]Humaidan P., Alviggi C., Fischer R., Estevesa S.C. The novel POSEIDON stratification of «Low prognosis patients in Assisted Reproductive Technology» and its proposed marker of successful outcome // F1000 Research. 2016. Vol. 23, N 5. P. 2911. DOI: 10.12688/f1000re-search.10382.1.
. [[g2.2_29]]Baker V.L., Gracia C., Glassner M.J., Schnell V.L., Doody K., Codding-ton C.C. et al. Multicenter evaluation of the Access AMH antimullerian hormone assay for the prediction of antral follicle count and poor ovarian response to controlled ovarian stimulation // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110, N 3. P. 506-513. DOI: 10.1016/ j.fertnstert.2018.03.031.
. [[g2.2_30]]Azziz R. Polycystic Ovary Syndrome // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 132, N 2. P. 321-336. DOI: 10.1097/AOG.0000000000002698.
. [[g2.2_31]]Bungum L., Franssohn F., Bungum M., Humaidan P., Giwercman A. The circadian variation in Anti-Müllerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome differs significantly from normally ovulating women // PLoSOne. 2013. Vol. 8, N 9. P. e68223. DOI: 10.1371/ journal.pone.0068223.
. [[g2.2_32]]Catteau-Jonard S., Dewailly D. Anti-Mullerian hormone and polycystic ovary syndrome // Gynecol. Obstet. Fertil. 2011. Vol. 39, N 9. P. 514-517. DOI: 10.1016/j.gyobfe.2011.07.004.
. [[g2.2_33]]Pigny P., Jonard S., Robert Y., Dewailly D. Serum anti-Mullerian hormone as asurrogate for antral follicle count for definition of the poly-cystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91, N 3. P. 941-945.
. [[g2.2_34]]Eilertsen T.B., Vanky E., Carlsen S.M. Anti-Mullerian hormone in the diagnosis of polycystic ovary syndrome: can morphologic description be replaced? // Hum. Reprod. 2012. Vol. 27, N 8. P. 2494-2502. DOI: 10.1093/humrep/des213.
. [[g2.2_35]]Karkanaki A., Vosnakis C., Panidis D. The clinical significance of anti-Müllerian hormone evaluation in gynecological endocrinology // Hormones (Athens). 2011. Vol. 10, N 2. P. 95-103. DOI: 10.14310/ horm.2002.1299.
. [[g2.2_36]]Rey R.A., Lhommé C., Marcillac I., Lahlou N., Duvillard P., Josso N., Bidartet J. Antimüllerian hormone as a serum marker of granulosa cell tumorsof the ovary: comparative study with serum alpha-inhibin and estradiol // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. Vol. 174, N 3. P. 958-965. DOI: 10.1016/s0002- 9378(96)70333-2.
. [[g2.2_37]]Ren X., Wu D., Gong C. Persistent Müllerian duct syndrome: a case report and review // Experimental and Therapeutic. Medicine. 2017. Vol. 14, N 6. P. 5779-5784. DOI: 10.3892/etm.2017.5281.
. [[g2.2_38]]Geerts I., Vergote I., Neven P., Billen J. The role of inhibins B and antimüllerian hormone for diagnosis and follow-up of granulosa cell tumors // J. Gynecol. Cancer. 2009. Vol. 19, N 5. P. 847-855. DOI: 10.1111/IGC.0b013e3181a702d1.
. [[g2.2_39]]Barbie T.U., Barbie D.A., MacLaughlin D.T., Maheswaran S., Dona-hoe P.K. Mullerian inhibiting substance inhibits cervical cancer cell growth via a pathway involving p130 and p107 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100. P. 15601-15606. DOI: 10.1073/pnas.2636900100.
. [[g2.2_40]]Segev D.L., Ha T.U., Tran T.T., Kenneally M., Harkin P., Jung M. et al. Mullerian inhibiting substance inhibits breast cancer cell growth through an NFkappa B-mediated pathway // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. P. 28371-28379. DOI: 10.1074/jbc.M004554200.
. [[g2.2_41]]Renaud E.J., MacLaughlin D.T., Oliva E., Rueda B.R., Donahoe P.K. Endometrial cancer is a receptor-mediated target for Mullerian inhibiting substance // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. Vol. 102. P. 111-116. DOI: 10.1073/pnas.0407772101.
. [[g2.2_42]]Chung Y.J., Kim H.J., Park S.H., Yoon J.H., Kim M.R., Nam S.W. et al. Transcriptome analysis reveals that Müllerian inhibiting substance regulates signaling pathways that contribute to endometrial carcinogenesis // J. Oncol. 2015. Vol. 46. P. 2039-2046. DOI: 10.3892/ ijo.2015.2920.
. [[g2.2_43]]Behboudi-Gandevani S.,Tehrani F.R., Dovom M.R., Farahmand M., Khomami B., Noroozzadeh M. et al. Insulin resistance in obesity and polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis of observational studies // Gynecol. Endocrinol. 2016. Vol. 32, N 5. P. 343-53.

=== 2.3. ИНГИБИН В

*Описание гормона.* Ингибин - гетеродимерный гликопроте-ин с молекулярной массой 32 кДа, принадлежит к надсемейству трансформирующего фактора роста ß. Молекула ингибина образована двумя димерами: одинаковой α-субъединицей и двумя разными ß-субъединицами (ßА и ßВ), соединенными между собой дисульфидными мостиками^[<<g2.3_1,1>>-<<g2.3_3,3>>]^. В результате образуются две изоформы ингибина: ингибин А, который состоит из α- и ßА-субъединиц (αßА), и ингибин В, состоящий из α- и ßВ-субъединиц (αßВ). В сыворотке крови определяются также свободные α-субъединицы, не связанные с ß-субъединицами, но они не обладают ингибирующей активностью по отношению к ФСГ^[<<g2.3_1,1>>-<<g2.3_3,3>>]^.

У мужчин ингибины продуцируются клетками Сертоли в семенных канальцах яичек. Биологически активной формой ингибина у мужчин является ингибин В, в то время как ингибин А продуцируется в очень небольших количествах^[<<g2.3_1,1>>,{sp}<<g2.3_4,4>>,{sp}<<g2.3_5,5>>]^. У женщин ингибины вырабатываются гранулезными и тека-клетками яичника, а при беременности продуцируются трофобластом, плацентой, децидуальной тканью, плодными оболочками и в процессе эмбриогенеза выделяются внутри нервной трубки^[<<g2.3_1,1>>-<<g2.3_3,3>>]^. Мелкие антральные фолликулы производят главным образом ингибин В, тогда как доминантные фолликулы и желтое тело выделяют ингибин А^[<<g2.3_6,6>>]^.

Ингибин В синхронизирует работу гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси совместно с ФСГ. Как у женщин, так и у мужчин ингибин В тормозит синтез и секрецию ФСГ передней долей гипофиза, а также обладает паракринным действием и регулирует сперматогенез яичек у мужчин и фолликулогенез, стероидогенез яичников у женщин (регулирует рост доминантного фолликула в преовуляторной фазе менструального цикла и участвует в пара-кринной модуляции синтеза андрогенов, стимулируя тека-клетки в синергизме с ЛГ)^[<<g2.3_2,2>>,{sp}<<g2.3_3,3>>,{sp}<<g2.3_7,7>>,{sp}<<g2.3_8,8>>]^. Именно поэтому ингибин В можно рассматривать как один из маркеров состояния мужской и женской репродуктивной функции.

В детском возрасте ингибин В находится на довольно низком уровне, к периоду полового созревания его уровень медленно нарастает и достигает максимальных значений в активном репродуктивном периоде^[<<g2.3_9,9>>-<<g2.3_11,11>>]^. У женщин репродуктивного возраста секреция ингибина В зависит от фазы менструального цикла: резко возрастает к середине фолликулярной фазы цикла, повторно кратковременно повышается в периовуляторный период, а затем резко падает и остается невысокой на протяжении всей лютеиновой фазы цикла^[<<g2.3_6,6>>,{sp}<<g2.3_10,10>>,{sp}<<g2.3_12,12>>]^. С возрастом количество фолликулов в яичнике уменьшается и синтез ингибина снижается. У женщин, вступающих в менопаузу, наблюдаются существенное снижение уровня ингибина В и повышение уровня ФСГ, при этом снижение уровня ингибина В коррелирует с увеличением уровня ФСГ^[<<g2.3_9,9>>,{sp}<<g2.3_13,13>>,{sp}<<g2.3_14,14>>]^. Установлено, что у женщин с гипергонадотропной аменореей содержание ингибина B такое же низкое, как и у женщин в постменопаузе^[<<g2.3_15,15>>]^.

Обнаружение высокого уровня ингибина В у женщин в постменопаузе требует исключения ГКО или муцинозной карциномы яичников, для которых данный гормон является специфичным маркером^[<<g2.3_16,16>>]^. Экспрессия и повышение уровня ингибина В характерны в целом для всех опухолей стромы полового тяжа яичников (ГКО и сертоли-стромальноклеточных опухолей, теком, гонадобластом), а также, хоть и в меньшей степени, наблюдаются при различных типах аденокарцином яичников (серозной, муцинозной или слизистой карциноме), что может быть использовано для проведения дифференциальной диагностики между ГКО и карциноидом, дисгерминомой, мелкоклеточным раком с гиперкальциемией и некоторыми другими типами опухолей^[<<g2.3_17,17>>,{sp}<<g2.3_18,18>>]^. При ГКО возможно более чем 60-кратное превышение концентрации ингибина В, что позволяет диагностировать эту патологию с чувствительностью и специфичностью, близкими к 100%^[<<g2.3_17,17>>,{sp}<<g2.3_18,18>>]^. Повышение уровня ингибина отсутствует лишь у 10-15% больных с ГКО^[<<g2.3_17,17>>]^. В настоящее время комплексное определение уровня общего ингибина, ингибинов А и В, СА-125, эстрадиола и ФСГ совместно с дополнительными инструментальными методами исследования могут быть использованы для идентификации опухоли яичника, оценки эффективности лечения, своевременного предсказания рецидивов заболевания и определения прогноза заболевания, а также представлять ценность для прогнозирования возобновления функции яичников после химиотерапии.

Установлено, что высокий уровень ингибина в раннюю фолликулярную фазу в крови женщин, проходящих лечение методами ВРТ, коррелирует с количеством полученных и оплодотворенных ооцитов, однако не всегда коррелирует с частотой наступления беременности^[<<g2.3_19,19>>-<<g2.3_21,21>>]^. Более высокий уровень ингибина В как в сыворотке крови, так и в фолликулярной жидкости отмечен у женщин с синдромом гиперстимуляции яичников при проведения ВРТ^[<<g2.3_20,20>>]^. В настоящее время определению уровня ингибина В в крови женщин, вступающих в программы ВРТ, отводится второстепенное значение, в связи с тем, что существует более информативный предиктор овариального резерва и плохого ответа яичников на стимуляцию - АМГ.

У взрослых мужчин концентрация ингибина В находится на относительно высоком стабильном уровне. Уровень ингибина В отражает функциональное состояние сперматогенного эпителия, и его определение является одним из маркеров нарушений сперматогенеза и методом экспресс-диагностики бесплодия у мужчин^[<<g2.3_1,1>>,{sp}<<g2.3_4,4>>,{sp}<<g2.3_5,5>>,{sp}<<g2.3_22,22>>]^. Исследования последних лет показали, что концентрация ингибина В в плазме резко снижается у субфертильных мужчин за исключением случаев обструктивной азооспермии и нарушения сперматогенеза на некоторых стадиях, а также выявили положительную корреляцию между концентрацией ингибина В в крови и активностью сперматогенеза у мужчин^[<<g2.3_22,22>>,{sp}<<g2.3_23,23>>]^. Определение уровня ингибина В можно использовать в качестве чувствительного маркера функции яичек у мальчиков с различной патологией гонад, в дифференциальной диагностике анорхии, крипторхизма, дисгенезии гонад и нечувствительности к андрогенам^[<<g2.3_24,24>>,{sp}<<g2.3_25,25>>]^, а также для мониторинга эффективности лечения пациентов с варикоцеле^[<<g2.3_26,26>>]^. Концентрация сывороточного ингибина B может представлять ценность для прогнозирования успешного получения жизнеспособной спермы в результате процедуры экстракции сперматозоидов яичка у мужчин с необструктивной азооспермией и быть эффективным предиктором полного отсутствия зародышевых клеток в яичке^[<<g2.3_27,27>>,{sp}<<g2.3_28,28>>]^. Однако отсутствуют четкие клинические рекомендации, указывающие на необходимость определения концентрации ингибина В в плазме крови всем больным азооспермией, а также иными формами нарушений сперматогенеза.

В целом изолированная клиническая значимость определения уровня ингибина В в настоящее время довольно сомнительна, однако такое исследование может быть полезным при комплексном обследовании больных для уточнения лечебно-диагностической тактики.

*Секреция в течение менструального цикла.* Максимальная продукция ингибина В - в середине фолликулярной фазы менструального цикла, кратковременный подъем уровня ингибина В - в периовуляторный период, минимальная продукция - в середине лютеиновой фазы.

*Секреция в течение жизни.* В детском возрасте показатели ингибина В находятся на низком уровне, к периоду полового созревания уровень ингибина постепенно увеличивается. Максимальный уровень определяется в активном репродуктивном периоде, в постменопаузальном периоде у женщин практически не определяется. У взрослых мужчин концентрация ингибина В находится на относительно высоком стабильном уровне.

*Единица измерения:* пг/мл.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl2-2,2.2>>).

[[tabl2-2]]
[caption="Таблица 2.2. "]
.Референсные значения ингибина В на наборах Beckman Coulter (США)
[width="100%",cols="4,^1,^2",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Медиана, пг/мл
^.^|2,5-97,5-й перцентиль, пг/мл

|Женщины (__n__=95) |47 |0-341
|Женщины на 3-й день цикла (__n__=106) |75 |0-273
|Мужчины (__n__=235) |166 |25-325
|Постменопаузальные женщины |0 |0-4
|===

[discrete]
==== Факторы и состояния, повышающие уровень ингибина В у женщин

* Синдром поликистозных яичников.
* Опухоли стромы полового тяжа яичников (ГКО, сертоли-стромальноклеточные опухоли, текомы, гонадобластомы).
* Аденокарциномы яичников (серозная, муцинозная, слизистая карцинома).
* Синдром гиперстимуляции яичников.

[discrete]
==== Факторы и состояния, повышающие уровень ингибина В у мужчин

* Герминогенные опухоли яичек.

[discrete]
==== Факторы и состояния, понижающие уровень ингибина В у женщин

* Возрастное снижение функции яичников в позднем репродуктивном периоде.
* Менопауза.
* Преждевременная овариальная недостаточность.
* Двусторонняя овариэктомия.
* Противоопухолевая химиотерапия.

[discrete]
==== Факторы и состояния, понижающие уровень ингибина В у мужчин

* Анорхия.
* Нарушения сперматогенеза.
* Гипо- и гипергонадотропный гипогонадизм (недоразвитие половых желез).
* Последствия облучения, воздействия токсических и инфекционных агентов.
* Гормональная контрацепция.

[discrete]
==== Показания к определению ингибина В у женщин

[arabic]
. Диагностика ГКО и муцинозных опухолей яичников.
. Мониторинг эффективности терапии у пациенток с новообразованиями яичников.
. В комплексной диагностике преждевременного полового созревания и оценке зрелости половых желез у девочек.
. В комплексной оценке овариального резерва яичников.

[discrete]
==== Показания к определению ингибина В у мужчин

[arabic]
. Оценка функции яичек и сперматогенеза в комплексном обследовании мужчин с мужским фактором бесплодия, с аномалиями полового развития и гипогонадизмом.
. Диагностика нарушений полового развития.
. Дифференциальная диагностика крипторхизма и анорхии, дисгенезии гонад и нечувствительности к андрогенам.
. Мониторинг эффективности лечения варикозного расширения вен семенного канатика (варикоцеле).
. Прогнозирование результативности (получение сперматозоидов) пункционной биопсии яичка (экстракции сперматозоидов яичка) у мужчин с азооспермией.

[discrete]
==== Интерпретация результатов. Рекомендации

[arabic]
. Нижний порог референсного значения для женщин репродуктивного возраста на наборах Beckman Coulter - 20 пг/мл.
. Нижний порог референсного значения для мужчин на наборах Beckman Coulter - 25 пг/ мл.
. Повышенные концентрации ингибина В у женщин в постменопаузе требуют исключения таких опухолей яичников, как гранулезоклеточная или муцинозная карцинома, для которых данный гормон является специфичным маркером.

[discrete]
=== СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[arabic]
. [[g2.3_1]]Абдулкадырова З.К., Ярмолинская М.И., Абашова Е.И. Значение ингибина как маркера состояния репродуктивной системы. Часть 1 // Ж. акуш. и жен. болезн. 2019. Т. 68, № 3. С. 60-69.
. [[g2.3_2]]Namwanje M., Brown C.W. Activins and Inhibins: Roles in Development, Physiology, and Disease // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2016. Vol. 8, N 7. P. a021881. DOI: 10.1101/cshperspect.a021881.
. [[g2.3_3]]Makanji Y., Zhu J., Mishra R., Holmquist C., Wong W., Schwartz N. et al. Inhibin at 90: From discovery to clinical application, a historical review // Endocr. Rev. 2014. Vol. 35, N 5. P. 747-794. DOI: 10.1210/ er.2014-1003.
. [[g2.3_4]]Kumanov P., Nandipati K.C., Tomova A., Robeva R., Agarwal A. Significance of inhibin in reproductive pathophysiology and current clinical applications // Reprod. Biomed. Online. 2005. Vol. 10, N 6. P. 786-812. DOI: 10.1016/s1472-6483(10)61124-8.
. [[g2.3_5]]Meachem S.J., Nieschlag E., Simoni M. Inhibin B in male reproduction: pathophysiology and clinical relevance // Eur. J. Endocrinol. 2001. Vol. 145, N 5. P. 561-571. DOI: 10.1530/eje.0.1450561.
. [[g2.3_6]]Andersen C.Y. Inhibin-B secretion and FSH isoform distribution may play an integral part of follicular selection in the natural menstrual cycle // Mol. Hum. Reprod. 2017. Vol. 23, N 1. P. 16- 24. DOI: 10.1093/molehr/gaw070.
. [[g2.3_7]]Kristensen S.G., Mamsen L.S., Jeppesen J.V. Hallmarks of human small antral follicle development: implications for regulation of ovarian ste-roidogenesis and selection of the dominant follicle // Endocrinol. 2018. Vol. 12, N 8. P. 376. DOI: 10.3389/fendo.2017.00376.
. [[g2.3_8]]Young J.M., McNeilly A.S. Inhibin removes the inhibitory effects of activin on steroid enzyme expression and androgen production by normal ovarian thecal cells // J. Mol. Endocrinol. 2012. Vol. 48, N 1. P. 49-60. DOI: 10.1530/JME-11-0134.
. [[g2.3_9]]Sehested A., Juul A.A., Andersson A.M., Petersen J.H., Jensen T.K., Müller J. et al. Serum inhibin A and inhibin B in healthy prepubertal, pubertal, and adolescent girls and adult women: relation to age, stage of puberty, menstrual cycle, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, and estradiol levels // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85, N 4. P. 1634-1640. DOI: 10.1210/jcem.85.4.6512.
. [[g2.3_10]]Tencer J., Lemaire P., Brailly-Tabard S., Brauner R. Serum inhibin B concentration as a predictor of age at first menstruation in girls with idiopathic central precocious puberty // PlosOne. 2018. Vol. 13, N 12. DOI: 10.1371/journal.pone.0205810.
. [[g2.3_11]]Chada M., Prusa R., Bronsky J., Kotaska K., Sídlová K., Pechová M. et al. Inhibin B, follicle stimulating hormone, luteinizing hormone and testosterone during childhood and puberty in males: changes in serum concentrations in relation to age and stage of puberty // Physiol. Res. 2003. Vol. 52, N 1. P. 45-51.
. [[g2.3_12]]Welt C.K. Regulation and function of inhibins in the normal menstrual cycle // Semin. Reprod. Med. 2004. Vol. 22, N 3. P. 187-193. DOI: 10.1055/s-20048-31894.
. [[g2.3_13]]Тотчиев Г.Ф., Котикова Н.П., Семятов С.Д., Токтар Л.Р. Менопауза. Современные аспекты прогнозирования // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2012. № 5. C. 494-499.
. [[g2.3_14]]Burger H.G., Hale G.E., Dennerstein L., Robertson D.M. Cycle and hormone changes during perimenopause: the key role of ovarian function // Menopause. 2008. Vol. 15, N 4. P. 603-612. DOI: 10.1097/ gme.0b013e318174ea4d.
. [[g2.3_15]]Petraglia F., Hartmann B., Luisi S., Florio P., Kirchengast S., Santuz M. et al. Low levels of serum inhibin A and inhibin B in women with hypergonadotropic amenorrhea and evidence of high levels of activin A in women with hypothalamic amenorrhea // Fertil. Steril. 1998. Vol. 70, N 5. P. 907-912. DOI: 10.1016/s0015-0282(98)00283-0.
. [[g2.3_16]]Farkkila A., Koskela S., Bryk S., Alfthan H., Bützow R., Leminen A. et al. The clinical utility of serum anti-Müllerian hormone in the follow-up ofovarianadult-type granulosa celltumors-A comparative study with inhibin B // J. Cancer. 2015. Vol. 137, N 7. P. 1661-1671. DOI: 10.1002/ ijc.29532.
. [[g2.3_17]]Mom C.H., Engelen M.J., Willemse P.H., Gietema J.A., ten Hoor K.A., de Vries E.G. et al. Granulosa cell tumors of the ovary: the clinical value of serum inhibin A and B levels in a large single center cohort // Gynecol. Oncol. 2007. Vol. 105, N 2. P. 365-372. DOI: 10.1016/j.ygy-no.2006.12.034.
. [[g2.3_18]]Haltia U.M., Hallamaa M., Tapper J., Hynninen J., Alfthan H., Kalra B. et al. Roles of human epididymis protein 4, carbohydrate antigen 125, inhibin B and anti-Müllerian hormone in the differential diagnosis and follow-up ofovarian granulosa celltumors // Gynecol. Oncol. 2017. Vol. 144, N 1. P. 83-89. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.11.018.
. [[g2.3_19]]Lin W.Q., Yang H.Y., Lin J.J., Chen X., Ye B.L. Correlation between serum inhibin B level after treatment with gonadotropin releasing hormone agonist and outcome of in vitro fertilization-embryo transfer // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2009. Vol. 44, N 4. P. 260-262.
. [[g2.3_20]]Ulcova-Gallova Z., Babcova K., Micanova Z., Bibkova K., Rumpik D. Hyperstimulation syndrome: the levels of inhibin A and B in sera and follicular fluids // Gynecol. Endocrinol. 2014. Vol. 30, N 4. P. 298-301. DOI: 10.3109/09513590.2013.875999.
. [[g2.3_21]]Золотых О.С., Ломтева С.В., Сагамонова К.Ю. Значение нарушения протеомного спектра фолликулярной жидкости в прогнозировании эффективности программ экстракорпорального оплодотворения у женщин с бесплодием // Казанский медицинский журнал. 2018. Т. 99, № 3. C. 496-503.
. [[g2.3_22]]Andersson A.M., Petersen J.H., Jørgensen N., Jensen T.K., Skakke-baek N.E. Serum inhibin B and follicle-stimulating hormone levels as tools in the evaluation of infertile men: significance of adequate reference values from proven fertile men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89, N 6. P. 2873-2879. DOI: 10.1210/jc.2003-032148.
. [[g2.3_23]]Wang Y.F., Wu X., Hu R., Wang F.M., Jia S.T., Pei L.G. et al. Seminal plasma anti-Müllerian hormone and inhibin B and serum inhibin B in predicting the outcome of routine IVF fertilization // Zhonghua Nan Ke Xue. 2017. Vol. 23, N 11. P. 991-996.
. [[g2.3_24]]Raivio T., Saukkonen S., Jääskeläinen J., Komulainen J., Dunkel L. Signaling between the pituitary gland and the testes: inverse relationship between serum FSH and inhibin B concentrations in boys in early puberty // Eur. J. Endocrinol. 2000. Vol. 142, N 2. P. 150-156. DOI: 10.1530/eje.0.1420150.
. [[g2.3_25]]Kubini K., Zachmann M., Albers N., Hiort O., Bettendorf M., Wölfle J. et al. Basal inhibin B and the testosterone response to human chorionic gonadotropin correlate in prepubertal boys // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85, N 1. P. 134-138. DOI: 10.1210/jcem.85.1.6285.
. [[g2.3_26]]Molinaro F., Cerchia E., Garzi A., Severi F.M., Angotti R., Petraglia F. et al. Serum levels of inhibin B in adolescents after varicocelelectomy: A long term follow up // Open Med. (Wars). 2016. Vol. 11, N 1. P. 204-206. DOI: 10.1515/med-2016-0039.
. [[g2.3_27]]Кульченко Н.Г., Костин A.A., Самсонов Ю.В., Демяшкин Г.А., Москвичев Д.В. Прогнозирование резервной функции яичек у пациентов с необструктивной азооспермией // Исследования и практика в медицине. 2016. Т. 3, № 3. С. 42-48. DOI: 10.17709/2409- 22312016-3-3-4.
. [[g2.3_28]]Barbotin A.L., Gbete F.D., Prasivoravong J., Marcelli F., Rigot J.M., Robin G. et al. New insights into the morphological and hormonal characteristics of spermatogenic arrest // Andrologia. 2018. Vol. 50, N 10. P. e13136. DOI: 10.1111/and.13136.

=== 2.4. ГОНАДОТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ: ФОЛЛИКУЛОСТИМУЛИРУЮЩИЙ И ЛЮТЕИНИЗИРУЮЩИЙ

Гонадотропные гормоны: ФСГ и ЛГ - это сложные белки - гликопротеины, имеющие практически идентичную α-субъединицу с ТТГ и хорионическим гонадотропином. Специфическая особенность каждого из гормонов определяется его ß-субъединицей.

Гены, кодирующие ß-субъединицы ЛГ и ФСГ, расположены на разных хромосомах человека: на хромосоме 19 - ген, кодирующий ß-субъединицу ЛГ, на коротком плече хромосомы 11 - ФСГ. Обе субъединицы отдельно биологически неактивны.

ФСГ и ЛГ продуцируются базофильными (гонадотропными) клетками передней доли гипофиза, под влиянием ГнРГ, который стимулирует образование и импульсную секрецию ЛГ и в меньшей степени ФСГ. Секреция ЛГ и ФСГ находится, в свою очередь, под контролем стероидных гормонов, вырабатываемых половыми железами. Эстрогены (прежде всего, эстрадиол) и прогестерон контролируют продукцию гонадотропинов по принципу положительной или отрицательной обратной связи.

Суточный ритм секреции ЛГ и ФСГ у взрослых людей не выражен, в отличие от подростков. Уровень гормонов зависит от фазы менструального цикла.

Биологическое действие ФСГ и ЛГ в организме человека заключается в стимуляции функции гонад и регуляции в них стероидогенеза.

==== 2.4.1. Фолликулостимулирующий гормон

*Описание гормона.* Секреция ФСГ, помимо ГнРГ гипоталамуса, контролируется и другими факторами, такими как половые гормоны и ингибин В, которые угнетают его продукцию, и активин, увеличивающий его секрецию.

ФСГ совместно с различными факторами роста инициирует рост и развитие одного или нескольких примордиальных фолликулов и вызывает дифференцировку и пролиферацию клеток гранулезы. ФСГ стимулирует активность 17ß-гидроксистероидной дегидрогеназы и ароматазы, которые необходимы для синтеза эстрадиола в клетках гранулезы через активацию циклического аденозин-3?,5?-монофосфата (цАМФ)^[<<g2.4_1,1>>]^. У мужчин ФСГ, действуя на клетки Сертоли, запускает процесс сперматогенеза. Продукция ФСГ в мужском организме контролируется по принципу отрицательной обратной связи тестостероном, кроме этого, на уровень ФСГ влияет и секретируемый в семенных канальцах ингибин В.

Описаны мутации в генах, кодирующих ФСГ и его рецепторы, в результате которых ß-субъединица не способна связаться с α-субъединицей и образовать активную форму гормона^[<<g2.4_2,2>>-<<g2.4_4,4>>]^. У женщин, гетерозиготных носительниц данной мутации, при нормальном анатомическом строении гонад отмечали нерегулярный менструальный цикл и бесплодие^[<<g2.4_4,4>>]^. У мужчин изолированная недостаточность ФСГ вызывает олигоазооспермию, при этом концентрация тестостерона в крови и вирилизация могут находиться на нормальном уровне^[<<g2.4_5,5>>]^.

*Секреция в течение суток.* В пубертатном периоде секреция гонадотропинов характеризуется повышением их уровня в ночное время в парадоксальную фазу сна - циркадный (суточный) ритм. Именно по этой причине одним из главных лабораторных показателей начала периода пубертата у детей считается увеличение концентрации ФСГ в крови в ночное время суток. В репродуктивном возрасте секреция гонадотропинов приобретает цирхоральный (почасовой) характер. Импульсная секреция ФСГ менее выражена, чем ЛГ.

*Секреция в течение менструального цикла.* В раннюю фолликулярную фазу менструального цикла концентрация ФСГ в сыворотке крови повышается, стимулируя рост и развитие фолликулов. В середине менструального цикла отмечают пик ФСГ, совпадающий с пиком ЛГ (феномен положительной обратной связи). В лютеиновую фазу концентрация ФСГ подавляется высокими уровнями эстрадиола и прогестерона, вырабатываемыми желтым телом. При отсутствии беременности в конце менструального цикла концентрации прогестерона и эстрадиола снижаются, а уровень ФСГ в крови по механизму отрицательной обратной связи возрастает, что инициирует отбор и созревание нового пула антральных фолликулов.

*Секреция в течение жизни.* Колебания уровня ФСГ зависят от возраста. В препубертатном периоде определяются низкие значения ФСГ, перед началом полового созревания и развитием вторичных половых признаков уровень ФСГ повышается. В репродуктивном возрасте концентрация ФСГ зависит от фазы менструального цикла. При истощении фолликулярного резерва и снижении секреции эстрогенов гипофиз усиливает выработку ФСГ. В менопаузальном периоде уровень ФСГ остается высоким, немного снижаясь в постменопаузе.

*Подготовка пациента к исследованию.* Стресс, прием пищи, время суток не влияют на концентрацию гонадотропных гормонов. Целесообразно проводить определение уровня ФСГ на 2-5-й дни менструального цикла.

*Единица измерения:* МЕ/л.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl2-3,2.3>>).

[[tabl2-3]]
[caption="Таблица 2.3. "]
.Референсные значения фолликулостимулирующего гормона (МЕ/л) в зависимости от производителя наборов реактивов
[width="100%",cols="3,^2,^2,^2",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Набор Beckman Coulter (США)
^.^|Набор Алкор Био (Россия)
^.^|Набор Diagnostic Products Corporation (США)

|Женщины: | | |
a|* фолликулярная фаза |3,85-8,78 |1,8-11,3 |2,8-11,3
a|* овуляторный пик |4,54-22,5 |4,9-20,4 |5,8-21
a|* лютеиновая фаза |1,79-5,12 |1,1-9,5 |1,2-9,0
a|* постменопауза |16,7-114 |31-130 |21,78-153
|Мужчины |1,27-19,3 |1,1-11,8 |0,7-1,1
|===

[discrete]
===== Факторы и состояния, повышающие уровень фолликулостимулирующего гормона

* Менопауза.
* Преждевременное истощение яичников.
* Гонадотропин-секретирующая аденома гипофиза.
* Синдром Шерешевского-Тернера.
* Прием таких препаратов, как леводопа, налоксон, окскарбазепин, фенитоин.

[discrete]
==== Факторы и состояния, понижающие уровень фолликуло-стимулирующего гормона

* Гипопитуитаризм.
* Вторичная (гипоталамическая) аменорея.
* Гипогонадотропный гипогонадизм (центральная форма).
* Гипофизарный нанизм.
* Синдром Шихана.
* Нервная анорексия.
* Болезнь Симмондса.
* Гиперпролактинемия.
* Голодание.
* Ожирение.
* Беременность.
* Прием следующих препаратов: анаболические стероиды, агонисты ГнРГ, антагонисты гонадотропинов, производные прегнана, гормональные контрацептивы, вальпроевая кислота, бромокриптин, каберголин.

==== 2.4.2. Лютеинизирующий гормон

*Описание гормона.* У женщин ЛГ наряду с ФСГ участвует в синтезе эстрадиола гранулезными клетками, андрогенов - тека-клетками, а также в пусковых механизмах овуляции, регулирует функцию желтого тела и стимулирует биосинтез прогестерона. У мужчин ЛГ активирует синтез тестостерона интерстициальными клетками Лейдига.

Известна мутация в гене ß-субъединицы ЛГ, в результате которой гормон не способен связываться с рецептором клетки-мишени. Нарушение биоактивности ЛГ вызывает нарушение стероидогенеза у женщин. Однако наиболее тяжелые проявления мутации ЛГ наблюдаются у мужчин. При этом клиническая картина характеризуется выраженным гипогонадизмом, низким уровнем тестостерона в крови, часто бесплодием.

*Секреция в течение менструального цикла.* В раннюю фолликулярную фазу менструального цикла содержание ЛГ снижено, затем уровень гормона в крови повышается, достигая максимума при овуляции. Овуляторный пик ЛГ, который представляет собой результат серии частых импульсных выбросов гормона гипофизом, обычно происходит не ранее достижения фолликулом диаметра 15-16 мм и/или критического уровня эстрадиола в крови (500-600 пмоль/л). Это увеличение концентрации ЛГ вызывает окончательное созревание яйцеклетки, продолжительность его составляет около 48 ч, овуляция происходит через 24-36 ч после начала подъема ЛГ.

В лютеиновую фазу менструального цикла ЛГ стимулирует синтез прогестерона.

*Секреция в течение жизни.* Уровень ЛГ в течение жизни меняется параллельно с ФСГ. В менопаузальном периоде значения ФСГ превышают уровни ЛГ.

*Подготовка пациента к исследованию.* Стресс, прием пищи, время суток не влияют на концентрацию гонадотропных гормонов.

Целесообразно проводить определение уровня ЛГ с 2-го по 5-й день менструального цикла.

*Единица измерения:* МЕ/л.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl2-4,2.4>>).

[[tabl2-4]]
[caption="Таблица 2.4. "]
.Референсные значения лютеинезирующего гормона (МЕ/л) в зависимости от производителя наборов реактивов
[width="100%",cols="3,^2,^2,^2",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Набор Beckman Coulter (США)
^.^|Набор Алкор Био (Россия)
^.^|Набор Diagnostic Products Corporation (США)

|Женщины: | | |
a|* фолликулярная фаза |2,12-10,9 |1,1-8,7 |1,1-11,6
a|* овуляторный пик |19,2-103,0 |13,2-82,7 |17-77
a|* лютеиновая фаза |1,20-12,9 |0,5-14,4 |0-14,7
a|* постменопауза |10,9-58,6 |8,6-42 |11,3-40
|Мужчины |1,24-8,6 |0,8-8,4 |0,8-7,6
|===

[discrete]
===== Факторы и состояния, повышающие уровень ЛГ

* Менопауза.
* Преждевременное истощение яичников.
* Синдром поликистозных яичников.
* Гонадотропин-секретирующая аденома гипофиза.
* Синдром Шерешевского-Тернера.
* Прием таких препаратов, как кетоконазол, леводопа, налок-сон, фенитоин. Небольшое повышение ЛГ может происходить при приеме спиронолактона (Верошпирон^♠^) и кломифена.

[discrete]
===== Факторы и состояния, понижающие уровень ЛГ

* Гипопитуитаризм.
* Гипоталамическая аменорея.
* Гипогонадотропный гипогонадизм (центральная форма).
* Гипофизарный нанизм.
* Синдром Шихана.
* Болезнь Симмондса.
* Гиперпролактинемия.
* Нервная анорексия.
* Голодание.
* Ожирение.
* Беременность.
* Прием следующих препаратов: анаболические стероиды, агонисты ГнРГ, карбамазепин, антагонисты гонадотропинов, производные прегнана, гормональные контрацептивы, вальпроевая кислота; диэтиламинопропионилэтоксикар-бониламинофенотиазин, бромокриптин, каберголин, блокаторы Н~2~-гистаминовых рецепторов.

[discrete]
===== Интерпретация результатов. Рекомендации

[arabic]
. Следует учитывать импульсную секрецию гонадотропинов. «Пульсации» ФСГ менее выражены по частоте и амплитуде. В фолликулярную фазу периодичность импульсов ЛГ составляет около 90 мин. Во время лютеиновой фазы частота импульсов уменьшается до одного в 3-4 ч, но значительно увеличивается их амплитуда. Амплитуда выбросов отражает референсные колебания ЛГ в соответствующую фазу цикла. Концентрация гормона во время выброса в 1,5-2,5 раза превышает его средний уровень; выброс длится около 15 мин. При взятии крови не исключена вероятность попадания как на самую низкую, так и на самую высокую точку секреции гормона. В связи с этим интерпретация полученного абсолютного значения по одному определению не информативна с точки зрения получения достоверного результата.
. Учитывая импульсную секрецию гонадотропинов, а также различный период полураспада гормонов (ФСГ - 55-60 мин, а ЛГ - 25-30 мин), используемый для диагностики синдрома поликистозных яичников, повышенный коэффициент ЛГ/ФСГ встречается часто, но не является абсолютным показателем. Так, в ряде работ повышение индекса ЛГ/ФСГ обнаружено и у здоровых женщин в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла.

[discrete]
=== СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[arabic]
. [[g2.4_1]]Гинекология от пубертата до постменопаузы : практическое руководство для врачей / под ред. Э.К. Айламазяна. Москва : МЕДпресс-информ, 2007. С. 108-117.
. [[g2.4_2]]Бахарев В.А., Дзенис И.Г., Коптева А.В. Генетические нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции репродуктивной системы (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2000. № 3. С. 28-35.
. [[g2.4_3]]Jameson J.L. Inherited disorders of the gonadotropin hormones // Mol. Cell. Endocrinol. 1996. Vol. 125, N 1-2. P. 143-149.
. [[g2.4_4]]Matthews C.H., Borgato S., Beck-Peccoz P., Adams M., Tone Y., Gam-bino G. et al. Primary amenorrhea and infertility due to a mutation in the beta-subunit of follicle-stimulating hormone // Nature Gen. 1993. Vol. 5, N 1. P. 83-86.
. [[g2.4_5]]Matthews C.H., Chatterjee V.K. Isolated deficiency of follicle-stimulating hormone re-revisited // N. Engl. J. Med. 1997. Vol. 337, N 9. P. 642.

=== 2.5. ГОРМОНАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЯИЧНИКОВ

*Гормональная недостаточность яичников* - это нарушение циклической деятельности яичников, сопровождающееся повреждением их овуляторной и секреторной функции.

*Классификация гормональной недостаточности функции яичников.* В зависимости от уровня поражения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы выделяют гипогонадотропную, гипергонадотропную и наиболее часто встречаемую нормогонадотропную недостаточность функции яичников. Тип гормональной недостаточности функции яичников определяется по уровню гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла.

*Гипогонадотропная недостаточность* имеет первично-гипофизарное или гипоталамическое происхождение. Причинами гипогонадотропной недостаточности являются:

* _первично-гипофизарная недостаточность_ - послеродовой некроз гипофиза (синдром Шихана), крупные аденомы гипофиза (пролактинома, соматотропинома, кортикотропинома), аутоиммунный гипофизит, ятрогенные факторы (гипофизэктомия или лучевое поражение гипофиза, применение агонистов или антагонистов ГнРГ);
* _первично-гипоталамическая недостаточность_ - врожденный дефицит гонадолиберина (например, генитоольфакторный синдром - синдром Каллманна, проявляющийся гипогонадотропным гипогонадизмом и аносмией), черепно-мозговые травмы, диэнцефалит, сосудистые аномалии, опухоли (краниофарингома, астроцитома);
* _вторично-гипоталамическая недостаточность_ - стрессовые психогенные факторы, избыточные физические нагрузки, дефицит массы тела, гиперпролактинемия.

При обследовании больных гипогонадотропной недостаточностью функции яичников могут быть выявлены нарушения суточных биоритмов сна и бодрствования, пищевого поведения, терморегуляции, гемианопсия с выпадением полей зрения, признаки несахарного диабета. Определение гормональных параметров позволяет выявить значительное снижение уровня гонадотропинов, при этом уровни ФСГ и ЛГ не превышают 1,5 МЕ/л, уровень эстрадиола - 100-150 пмоль/л.

*Гипергонадотропная овариальная недостаточность* имеет первично-яичниковое происхождение и связана со снижением числа или полным отсутствием примордиальных фолликулов. При этом варианте недостаточности функции яичников отмечается абсолютная гипоэстрогенемия (содержание эстрадиола в крови ниже порогового - ++<++100 пмоль/л), что по механизму отрицательной обратной связи между яичниками и гипофизом приводит к повышению содержания гонадотропинов в крови. При этом уменьшается и содержание ингибина В, вследствие чего наблюдается повышение преимущественно ФСГ (в 10-12 раз) по сравнению с уровнем ЛГ (увеличение в 3-4 раза).

Причинами гипергонадотропной недостаточности функции яичников являются следующие.

[arabic]
. Количественные и структурные хромосомные аберрации:
* типичная форма дисгенезии гонад - моносомия по Х-хромосоме - 45Х, синдром Шерешевского-Тернера;
* стертая форма дисгенезии гонад (с мозаичными вариантами кариотипа - 45Х/46ХХ, 45Х/47ХХХ);
* чистая форма дисгенезии гонад (синдром Свайера) с сохраненным кариотипом 46ХХ или 46ХY;
* смешанная форма дисгенезии гонад (с наличием Y-хромосомы и мозаичным кариотипом: 45Х/46ХY, 45Х/47ХХY).
. Инфекционные поражения гонад (корь, краснуха, герпес).
. Аутоиммунный оофорит (аутоиммунное поражение клеток гранулезы, текаткани, рецепторов к гонадотропинам, самой яйцеклетки). В 50% случаев отмечено сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями, например: аутоиммунный тиреоидит (АиТ), гипопаратиреоз, сахарный диабет 1-го типа, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, гломерулонефрит, витилиго и др.
. Ятрогенные повреждения гонад (повторные резекции яичников, овариэктомия, химио- и лучевая терапия).

Необходимо отметить, что примером физиологической гипергонадотропной недостаточности функции яичников является постменопаузальная аменорея.

*Нормогонадотропная недостаточность* функции яичников характеризуется неизмененным содержанием гонадотропинов в крови и является наиболее распространенной причиной нарушений менструального цикла и бесплодия. Данная форма овариальной недостаточности может быть начальным этапом развития других форм недостаточности функции яичников (гипо- и гипергонадотропной).

Нормогонадотропная недостаточность функции яичников может быть обусловлена как первично-яичниковыми, так и экстрагонадными факторами.

Экстрагонадные факторы:

* ожирение;
* сахарный диабет (инсулинзависимый и инсулиннезависимый);
* первичный гипотиреоз (АИТ, тиреоидэктомия или облучение железы, передозировка тиреостатических препаратов, тяжелый дефицит йода);
* надпочечниковая гиперандрогения (врожденная гиперплазия коры надпочечников, гиперадренокортицизм - синдром Иценко-Кушинга, андрогенсекретирующая опухоль надпочечников);
* синдром поликистозных яичников.

Первично-яичниковые факторы (35% случаев нормогонадо-тропной недостаточности):

* несостоятельность растущего доминантного фолликула, при этом уровень секретируемых им эстрогенов недостаточен для реализации механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом, несмотря на его интактность; возможен дефицит ферментов ароматазы или 17α-гидроксилазы.

При этом:

* отсутствует ожирение или дефицит массы тела;
* импульсная секреция гонадотропинов и механизм положительной обратной связи не повреждены;
* фолликулярный аппарат яичников сохранен, уровень эстрадиола достаточен для запуска отрицательной обратной связи.

К более частым первично-яичниковым причинам нормогонадотропной овариальной недостаточности относятся:

* хронический аднексит;
* наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) (у 80% больных выявляется нормогонадотропная недостаточность);
* аутоиммунный оофорит (в отличие от гипергонадотропной недостаточности при этой форме заболевания поражаются только растущие фолликулы).

*Клинический пример 1.* Пациентка, 20 лет, обратилась в связи с отсутствием менструаций в течение года (вторичной аменореей).

_Анамнез:_ в течение последних двух лет похудела на 10 кг, аппетит снижен, стремится снизить вес еще на 3 кг. Из перенесенных заболеваний: в детстве частые ангины.

Закрытая черепно-мозговая травма в виде сотрясения головного мозга в результате автокатастрофы.

_Гинекологический анамнез:_ менструации с 12 лет, менструальный цикл установился через полгода, менструации по 5 дней через 28 дней, умеренные, болезненные. Последняя менструация - год назад. Половую жизнь отрицает.

_Объективно:_ рост - 170 см, масса тела - 45 кг, ИМТ - 15,6 кг/см^2^. Телосложение правильное, подкожная жировая клетчатка не выражена. Пульс - 80 в минуту, ритмичный. Артериальное давление (АД) - 90/60 мм рт.ст. Вторичные половые признаки развиты правильно, по женскому типу, Ma4Ax3Pb4. Молочные железы развиты правильно, мягкие, безболезненные, лакторея отсутствует. _St. specialis._ Наружные половые органы развиты правильно.

Ректальное исследование без особенностей.

_Предварительный диагноз._ Дефицит массы тела. Гормональная недостаточность функции яичников. Вторичная аменорея.

_Результаты обследования_

[arabic]
. УЗИ органов малого таза: размер матки 43×31×39 мм, эндометрий тонкий, размер яичников 20×18×15 мм, объем - 2,8 см^3^, в каждом яичнике определяются 7-8 фолликулов диаметром до 10 мм.
. Гормональное обследование:
* ФСГ - 1,5 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* ЛГ - 0,8 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* эстрадиол - 70 пмоль/л (референсные значения: 84-450 пмоль/л);
* АМГ - 3,8 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);
* пролактин - 538 мМЕ/л (референсные значения: 67- 720 мМЕ/л);
* свободный тестостерон - 5,3 пмоль/л (референсные значения: 0,1-9,89 пмоль/л);
* ТТГ - 2,4 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л).
. Клинический анализ крови: гемоглобин 105 г/л, остальные параметры в норме.
. Биохимический анализ крови: общий белок - 56 г/л, глюкоза - 4,7 ммоль/л, показатели функции печени, электролиты, мочевина, креатинин в пределах нормы.
. Результаты двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии - снижения минеральной плотности костной ткани (МПК) в области бедра и в позвоночнике не выявлено.

_Заключительный диагноз._ Дефицит массы тела. Гипогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность функции яичников. Ановуляция. Вторичная аменорея. Анемия легкой степени.

_План лечения_

[arabic]
. Рациональное питание, увеличение калорийности пищи, питание 5-6 раз в сутки, снижение физических нагрузок; известно, что увеличение массы тела будет сопровождаться восстановлением механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом.
. Консультация психотерапевта (когнитивно-поведенческая терапия).
. Циклическая витаминотерапия.
. При неэффективности мероприятий, направленных на коррекцию энергетического дисбаланса, и отсутствии возобновления менструального цикла в течение 6 мес начать заместительную гормональную терапию эстрогенами и гестагенами с целью нивелирования гипоэстрогении и профилактики снижения МПК. Рекомендовано применение трансдермальной формы эстрогенов, биоидентичных натуральным, и гестагенов перорально в циклическом режиме.
. Пероральный прием препаратов железа с динамическим контролем уровня гемоглобина, ферритина и сывороточного железа в крови.

*Клинический пример 2.* Пациентка, 34 года, обратилась с жалобами на нарушения менструального цикла (задержки до 60-90 дней) в течение последнего года, а также на отсутствие беременности в течение 2 лет регулярной половой жизни без контрацепции в повторном браке.

_Акушерско-гинекологический анамнез: menarche_ в 12 лет, менструации через 28 дней по 5-6 дней, безболезненные умеренные. В течение последнего года менструации через 50-60 дней, по 2-3 дня, скудные. Последняя менструация 90 дней назад. В анамнезе одни срочные роды, без осложнений, в первом браке 10 лет назад.

Гинекологический анамнез отягощен - дважды была выполнена лапароскопическая резекция правого и левого яичника по поводу серозных кист, 5 лет и 3 года назад.

_Объективно:_ рост - 170 см, масса тела - 65 кг, ИМТ - 22,5 кг/см^2^. Пульс - 72 в минуту, ритмичный. АД - 115/75 мм рт ст. Молочные железы мягкие, безболезненные, лакторея отсутствует.

Данные осмотра в зеркалах и бимануального исследования без особенностей.

_Предварительный диагноз._ Гормональная недостаточность функции яичников. Олигоменорея. Вторичное бесплодие. Отягощенный гинекологический анамнез (двусторонняя резекция яичников в анамнезе).

_Результаты обследования_

[arabic]
. УЗИ органов малого таза на 50-й день цикла: матка 48×40×35 мм, структура миометрия однородная, М-эхо - 5 мм. Правый яичник: 15×13×10 мм, фолликулярный аппарат не выражен; левый яичник: 18×15×10 мм аналогичной структуры.
. УЗИ молочных желез - патологических изменений не выявлено. Стандартизованная шкала оценки результатов маммографии, УЗИ, МРТ по степени риска наличия злокачественных новообразований молочной железы (BI-RADS-I, от англ. Breast Imaging- Reporting and Data System). . Гормональное обследование:
* ФСГ - 28,3 и 25,6 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л) - определен дважды с интервалом в 4 нед;
* ЛГ - 17,8 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* АМГ - 0,18 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);
* пролактин - 432 мМЕ/л (референсные значения: 67- 720 мМЕ/л);
* свободный тестостерон - 4,2 пмоль/л (референсные значения: 0,1-9,89 пмоль/л);
* ТТГ - 1,8 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л).
. Биохимический и клинический анализы крови, липидограмма, коагулограмма - без отклонений от референсных значений. . Гистеросальпингограмма - проходимость обеих маточных труб сохранена. . Спермограмма мужа без патологических изменений.

Преждевременная недостаточность яичников у пациентки вызвана ятрогенными причинами, в связи с этим дополнительного генетического обследования (определения мутации гена _FMR1_) с целью диагностики синдрома ломкой Х-хромосомы (синдрома Мартина-Белла) не требуется.

_Заключительный диагноз._ Преждевременная недостаточность яичников. Сниженный овариальный резерв. Ановуляция. Олигоменорея. Вторичное бесплодие. Отягощенный гинекологический анамнез (двусторонняя резекция яичников в анамнезе).

_План лечения_

[arabic]
. Заместительная гормональная терапия эстроген-гестагенными препаратами,что позволит у пациентки, 34 лет, с преждевременной овариальной недостаточностью профилактировать риск развития урогенитальных нарушений, сердечно-сосудистых осложнений и остеопороза.
+
Рекомендовано применение комбинированных двухфазных эстроген-гестагенных препаратов в циклическом режиме (эстрадиол/дидрогестерон 2/10 мг).
. С целью лечения бесплодия рекомендована консультация репродуктолога для проведения ЭКО с донорской яйцеклеткой.

*Клинический пример 3.* Пациентка С., 23 года, обратилась к гинекологу с жалобами на нарушение менструального цикла с возраста _menarche_ (задержки до 60-90 дней). Последняя менструация 2 мес назад. Отмечает избыточный рост волос на бедрах, на подбородке и над верхней губой, акне на коже лица. В течение последнего года прибавка массы тела - 7 кг. Беременность в ближайшее время не планирует.

_Объективно:_ ИМТ - 30,3 кг/м^2^, гирсутизм - 17 баллов (по шкале Ферримана-Голлвея), акне. АД - 120/80 мм рт.ст. Молочные железы развиты правильно, мягкие, безболезненные, лакторея отсутствует.

_Акушерско-гинекологический анамнез:_ менструации с 14 лет, нерегулярные с возраста _menarche,_ по 5-6 дней, через 60- 90 дней, безболезненные, умеренные. Беременности отрицает. Контрацепцию не применяет. Гинекологические заболевания отрицает. _St. specialis:_ наружные половые органы развиты правильно. Данные осмотра в зеркалах и бимануального исследования без особенностей.

_Предварительный диагноз._ Синдром поликистозных яичников? Гормональная недостаточность функции яичников. Олигоменорея. Гирсутизм средней степени. Андрогензависимая дермопатия средней степени тяжести. Ожирение I степени.

_Результаты обследования_

[arabic]
. Анализ крови на содержание хорионического гонадотропина - 0 МЕ/л.
. УЗИ органов малого таза: тело матки - 45×40×35 мм, мио-метрий однородный. М-эхо - 6 мм, однородной структуры. Левый яичник - 42×23×35 мм, объем - 17,9 см^3^; правый - 44×24×38 мм, объем - 21,3 см^3^. Оба яичника содержат более 12 фолликулов в максимальном эхографическом срезе, диаметром 3-5 мм, расположенных преимущественно по периферии.
. Гормональное обследование:
* ФСГ - 5,5 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* ЛГ - 12,8 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* эстрадиол - 310 пмоль/л (референсные значения: 84-450 пмоль/л);
* АМГ - 9,2 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);
* пролактин - 432 мМЕ/л (референсные значения: 67- 720 мМЕ/л);
* общий тестостерон - 2,3 нмоль/л (референсные значения: 0,34-2,60 нмоль/л);
* свободный тестостерон - 21,5 пмоль/л (референсные значения: 0,1-9,89 пмоль/л);
* глобулин, связывающий половые гормоны, - 18,5 нмоль/л (референсные значения: 14,1-129,0 нмоль/л);
* индекс свободных андрогенов - 12,4% (референсные значения: 0,8-11,0%);
* 17-ОНР - 2,1 нмоль/л (референсные значения: 0,3- 2,9 нмоль/л);
* ТТГ - 1,8 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л).
. Глюкозотолерантный тест: сахар натощак 5,4 ммоль/л, через 2 ч - 7,9 ммоль/л, уровень инсулина натощак - 10,6 мМЕ/л.
. Биохимический анализ крови и липидограмма - без отклонений от референсных значений.
. УЗИ молочных желез - патологических изменений не выявлено, BI-RADS-1.

_Заключительный диагноз._ Синдром поликистозных яичников. Нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников. Олигоменорея. Гирсутизм средней степени. Андрогензависимая дермопатия средней степени тяжести. Нарушение толерантности к глюкозе. Ожирение I степени.

_План лечения_

[arabic]
. Низкокалорийная диета в пределах 1500-1600 ккал/сут с ограничением жиров и легкоусвояемых углеводов, дозированные физические нагрузки.
. Метформин - 850 мг 2 раза в день (в связи с наличием нарушений углеводного обмена).
. Монотерапия низкодозированными монофазными комбинированными гормональными контрацептивами с гестагенами с антиандрогенным действием для лечения гиперандрогении и регуляции менструального цикла.

*Клинический пример 4.* Пациентка, 51 год, обратилась по рекомендации кардиолога с жалобами на нестабильность АД на фоне антигипертензивной терапии в течение последних 6 мес. Отмечает редкие приливы жара. Повышение АД до 150/100 мм рт.ст.

_Анамнез:_ в возрасте 48 лет выполнена лапароскопическая экстирпация матки с маточными трубами по поводу миомы матки больших размеров.

Перенесенные заболевания: в детстве лапаротомия, аппендектомия без осложнений. Экстрагенитальные заболевания: хронический холецистит, гипертоническая болезнь I стадии; АИТ в течение 15 лет, эутиреоз.

_Акушерско-гинекологический анамнез: menarche_ в 12 лет, менструальный цикл регулярный, менструации по 6-7 дней, через 30 дней, обильные, болезненные. Последняя менструация в возрасте 48 лет (гистерэктомия). Беременностей - 3, родов - 2, аборт - 1.

_Объективно:_ масса тела - 70 кг, рост - 164 см, ИМТ - 26,1 кг/см^2^. Телосложение гиперстеничное. АД - 148/90 мм рт. ст. Данные осмотра в зеркалах и бимануального исследования - без особенностей.

_Предварительный диагноз._ Постменопауза? Климактерический синдром легкой степени. Избыток массы тела. Отягощенный гинекологический анамнез (лапароскопическая

гистерэктомия с маточными трубами). АИТ. Гипертоническая болезнь I стадии. Хронический холецистит в стадии ремиссии.

_Результаты обследования_

[arabic]
. Гормональное обследование:
* ФСГ - 56 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* ЛГ - 30 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* эстрадиол - 50 пмоль/л (референсные значения: 84-450 пмоль/л);
* ТТГ - 1,12 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);
* пролактин - 452 мМЕ/л (референсные значения: 67-720 мМЕ/л).
. УЗИ органов малого таза: правый яичник - 28×20×23 мм, объем - 6,7 см^3^, левый - 26×18×21 мм, объем - 4,9 см^3^, фолликулярный аппарат не выражен, образований в малом тазу не выявлено.
. Глюкозотолерантный тест (сахарная кривая): натощак сахар - 5,5 ммоль/л, через 2 ч - 6,8 ммоль/л.
. Биохимический анализ крови и липидограмма - без отклонений от референсных значений. . Маммография: диффузный фиброаденоматоз молочных желез, BI-RADS-2.
. Консультация маммолога - рекомендовано УЗИ молочных желез через 6 мес, противопоказаний для менопаузальной гормональной терапии (МГТ) нет.
. УЗИ печени и желчного пузыря - ультразвуковые признаки дискинезии желчевыводящих путей, образования в желчном пузыре не визуализируются.
. Остеоденситометрия - снижения МПК в области бедра и в позвоночнике не выявлено.

_Заключительный диагноз._ Постменопауза. Климактерический синдром легкой степени. Избыток массы тела. Диффузный фиброаденоматоз молочных желез. Отягощенный гинекологический анамнез (лапароскопическая гистерэктомия с маточными трубами). АИТ. Эутиреоз. Гипертоническая болезнь I стадии. Артериальная гипертензия 1-й степени. Хронический холецистит в стадии ремиссии. Дискинезия желчевыводящих путей.

_План лечения_

[arabic]
. Низкокалорийная диета, физические нагрузки.
. Антигипертензивная терапия по назначению кардиолога.
. После гистерэктомии показаний к МГТ не было, однако при появлении признаков климактерического синдрома (приливы, нестабильность АД на фоне антигипертензивной терапии) у пациентки 51 года проведение МГТ позволит снизить риск сердечнососудистых осложнений и остеопороза. Учитывая гистерэктомию в анамнезе и сопутствующую соматическую патологию, может быть рекомендована монотерапия трансдермальной формой эстрогенов, биоидентичных натуральным.
. Желчегонные препараты растительного происхождения.
. Плановый визит через 2-3 мес для оценки эффективности МГТ.

==== 2.5.1. Нарушения овуляции

Гормональная недостаточность функции яичников сопровождается ановуляцией или недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ).

*Ановуляция* - отсутствие овуляции, сопровождающееся различной степенью снижения стероидогенеза в яичниках.

Ановуляция характеризуется отсутствием фолликулов в яичниках или инициации доминантного фолликула, отсутствием секреторной трансформации эндометрия, нарушениями менструального цикла (однако следует помнить, что ановуляция может иметь место и при регулярном менструальном цикле), а также бесплодием.

Одной из форм ановуляции является преждевременная лютеинизация неовулировавшего фолликула, при которой доминантный фолликул полностью формируется, достигает необходимой степени зрелости, но не овулирует, а подвергается лютеинизации и превращается в желтое тело, которое синтезирует прогестерон. Причиной лютеинизации неовулировавшего фолликула могут быть как нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы, приводящие к недостаточному для овуляции пику ЛГ, так и изменения стероидогенеза и недостаточная активность протео-литических ферментов и простагландинов в самих яичниках, которые приводят к снижению внутрифолликулярного давления и уплотнению стенки фолликула.

Всемирная организация здравоохранения классифицирует нарушения овуляции по четырем группам^[<<g2.5_1,1>>-<<g2.5_3,3>>]^:

* группа I - гипогонадотропная гипоэстрогенная ановуляция (функциональная гипоталамическая аменорея, гипого-надотропный гипогонадизм);
* группа II - нормогонадотропная нормоэстрогенная ановуляция (синдром поликистозных яичников);
* группа III - гипергонадотропная гипоэстрогенная ановуляция (преждевременная недостаточность яичников, дисгенезия гонад);
* группа IV - гиперпролактинемия.

Критериями диагностики ановуляции являются нарушения менструального цикла - продолжительность цикла менее 21 или более 35 дней^[<<g2.5_1,1>>,{sp}<<g2.5_4,4>>-<<g2.5_6,6>>]^. Однако, как уже было сказано выше, ановуляция может иметь место даже при регулярных менструальных циклах. В этом случае для подтверждения ановуляции необходимо определять уровень прогестерона в сыворотке крови во вторую фазу цикла не менее чем в трех циклах^[<<g2.5_1,1>>,{sp}<<g2.5_4,4>>-<<g2.5_6,6>>]^. О наличии хронической ановуляции свидетельствует снижение уровня прогестерона в сыворотке крови ниже 10 нмоль/л (3-4 нг/мл) на 20-24-й день менструального цикла в двух циклах из трех^[<<g2.5_4,4>>-<<g2.5_6,6>>]^. Дополнительным методом оценки овуляции может быть определение пика уровня ЛГ в моче за 1-2 дня до овуляции (мочевой тест на овуляцию)^[<<g2.5_6,6>>,{sp}<<g2.5_7,7>>]^. В тех случаях, когда более простые методы не дают необходимую информацию, может быть рекомендован ультразвуковой мониторинг овуляции^[<<g2.5_6,6>>,{sp}<<g2.5_8,8>>]^. Биопсия эндометрия с гистологическим исследованием биоптата не должна использоваться в качестве рутинной оценки овуляции и степени секреторной трансформации эндометрия и может быть показана только при подозрении на патологические процессы эндометрия^[<<g2.5_1,1>>,{sp}<<g2.5_6,6>>,{sp}<<g2.5_9,9>>]^.

Другим проявлением гормональной недостаточности функции яичников является НЛФ менструального цикла.

*Недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла* - это нарушение функции яичников, характеризующееся гипофункцией желтого тела, которая сопровождается уменьшением интенсивности и продолжительности секреции прогестерона. Низкий уровень прогестерона не обеспечивает функциональную секреторную активность эндометрия, что приводит к нарушению процессов имплантации и развития эмбриона.

НЛФ характеризуется слабой секреторной трансформацией эндометрия, различными нарушениями менструального цикла (укорочение менструального цикла, увеличение продолжительности менструального кровотечения или появление скудных мажущих кровянистых выделений до начала менструации, в ряде случаев менструальный цикл может оставаться без изменений), а также бесплодием и невынашиванием беременности.

Для диагностики НЛФ в настоящее время рассматриваются различные методы, такие как определение базальной температуры и оценка продолжительности лютеиновой фазы; определение уровня ЛГ в моче; оценка концентрации прогестерона в крови; биопсия эндометрия с патоморфологическим исследованием, однако большинство из них не рекомендовано использовать в качестве рутинной оценки лютеиновой фазы менструального цикла^[<<g2.5_1,1>>,{sp}<<g2.5_6,6>>,{sp}<<g2.5_7,7>>,{sp}<<g2.5_10,10>>]^. Одним из наиболее распространенных маркеров диагностики НЛФ является определение уровня прогестерона в крови во вторую фазу менструального цикла. Однако однократное определение уровня прогестерона нельзя считать надежным методом оценки функции желтого тела, так как секреция прогестерона может иметь пульсирующий характер в ответ на эпизодические выбросы ЛГ, или параболический, с пиковыми уровнями в середине лютеиновой фазы, примерно на 6-8-й день после овуляции^[<<g2.5_10,10>>-<<g2.5_12,12>>]^. Таким образом, уровень прогестерона может варьировать в широких пределах как на протяжении всей лютеиновой фазы и даже на протяжении нескольких часов лютеиновой фазы, так и в различных циклах^[<<g2.5_10,10>>-<<g2.5_12,12>>]^.

В настоящее время отсутствует стандарт в отношении минимального уровня прогестерона, необходимого для обеспечения фертильности женщины, поэтому определение его случайного уровня не может быть использовано для диагностики адекватности лютеиновой фазы^[<<g2.5_10,10>>]^.

Ановуляция и НЛФ менструального цикла клинически проявляются различными *нарушениями менструального цикла,* которые могут быть симптомами заболеваний.

*Менструальный цикл* - циклические изменения в организме женщины, преимущественно во всех звеньях репродуктивной системы, повторяющиеся через определенные промежутки времени в течение репродуктивного периода жизни женщины вне беременности и лактационного периода и внешне проявляющиеся регулярными маточными кровотечениями - менструациями _(menses)._

Параметры нормального менструального цикла:

* длительность менструального цикла:
* от 21 до 35 дней [Европейское общество репродукции и эмбриологии человека (ESHRE)]^[<<g2.5_4,4>>]^;
* от 24 до 38 дней [Международная федерация гинекологии и акушерства(FIGO)]^[<<g2.5_13,13>>]^;
* продолжительность менструальных выделений: ≤8 дней (FIGO)^[<<g2.5_13,13>>]^;
* объем кровопотери в менструальные дни:
- от 40 до 60-80 мл (Американская коллегия акушеров и гинекологов)^[<<g2.5_14,14>>,{sp}<<g2.5_15,15>>]^;
* не требует точного измерения, определяется пациентом; нормальными менструациями считаются менструации, не оказывающие выраженного влияния на физический, социальный или эмоциональный аспекты жизни (FIGO; Национальный институт здравоохранения и передового опыта)^[<<g2.5_13,13>>,{sp}<<g2.5_16,16>>]^. В 2018 г. ESHRE были внесены уточнения в параметры аномального менструального цикла^[<<g2.5_4,4>>]^.

Согласно этим уточнениям, _нерегулярные менструальные циклы_ определяются как:

* нормальные в течение первого года после _menarche,_ так как могут являться частью пубертатного перехода;
* менструальные циклы длительностью менее 21 и более 45 дней в течение первых трех лет после _menarche;_
* менструальные циклы длительностью менее 21 и более 35 дней (++<++8 циклов в год) через три года после _menarche;_
* в первый год после _menarche_ - более 90 дней для любого одного цикла;
* первичная аменорея в возрасте 15 лет или через 3 года после начала телархе (развития молочных желез).

В настоящее время для обозначения нарушений менструального цикла существует сложившаяся в течение многих лет терминология^[<<g2.5_17,17>>-<<g2.5_21,21>>]^.

* _Аменорея_ - изначальное отсутствие или полное прекращение менструации:
- аменорея I (первичная) - отсутствие развития вторичных половых признаков и менструаций к возрасту 13 лет; отсутствие менструаций при условии развития вторичных половых признаков к 15 годам жизни или в течение 3 лет после телархе;
- аменорея II (вторичная) - отсутствие менструаций в течение 3 мес при ранее регулярном менструальном цикле; отсутствие менструаций в течение 6 мес при ранее нерегулярном менструальном цикле.
* _Олигоменорея_ - редкие менструации, продолжительность менструального цикла более 35 дней.
* _Опсоменорея (гипоменорея)_ - скудные менструации, уменьшение объема менструальной кровопотери менее 50 мл.
* _Пройоменорея_ - укорочение менструального цикла до 20 дней и менее.
* _Гиперменорея_ - обильные менструации, увеличение объема менструальной кровопотери более 100 мл при нормальной длительности.
* _Меноррагия_ - длительные менструации, более 7 дней.
* _Метроррагия_ - межменструальные маточные кровотечения.
* _Менометроррагии_ - обильные, длительные менструации с межменструальными кровотечениями.
* _Дисменорея_ - болезненные менструации.

После многолетних обсуждений^[<<g2.5_22,22>>-<<g2.5_26,26>>]^ в 2018 г. FIGO была пересмотрена, обновлена и стандартизована номенклатурная система описания параметров нормального и аномального маточных кровотечений^[<<g2.5_13,13>>]^. Согласно внесенным изменениям, термин «дисфункциональное маточное кровотечение», ранее использовавшийся в случаях, когда не было выявлено органической или системной патологии, а также термины _меноррагия, метроррагия, гиперменорея, менометроррагия_ и _олигоменорея_ не включены в новую номенклатурную систему, и от их применения рекомендуется отказаться, заменив их на _аномальные маточные кровотечения_ (АМК) (табл. <<tabl2-5,2.5>>). Понятие АМК включает в себя такие термины, как _тяжелое менструальное кровотечение_ (heavy menstrual bleeding) - _обильное менструальное кровотечение,_ подразумевающее более обильную по объему или длительности менструацию, а также _межменструальные кровянистые выделения_ - нерегулярные длительные и/или обильные кровянистые выделения, возникающие между менструациями. Предложенная номенклатура АМК направлена на упрощение описания клинической картины и устранение таких терминов, как «меноррагия» и «метроррагия».

[[tabl2-5]]
[caption="Таблица 2.5. "]
.Номенклатурная система для описания симптомов аномальных маточных кровотечений
[width="100%",cols="1,2",options="header"]
|===
^.^|Традиционные термины
^.^|Термины, предложенные Международной федерацией гинекологии и акушерства

|Дисфункциональное маточное кровотечение
|Аномальное маточное кровотечение (овуляторные, эндометриальные, коагулопатические и др.) - abnormal uterine bleeding

|Меноррагии
|Обильное менструальное кровотечение (heavy menstrual bleeding)

|Метроррагии/меноррагии
|Межменструальное маточное кровотечение (intermenstrual bleeding). Нерегулярные длительные и/или обильные кровянистые выделения (менометроррагии), чаще возникающие после задержек менструаций, - prolonged menstrual bleeding
|===

В новой номенклатуре АМК предложено выделять хроническое и острое кровотечение^[<<g2.5_13,13>>]^. _Хроническое кровотечение_ - это маточное кровотечение, аномальное по объему, регулярности и/или частоте, наблюдаемое в течение 6 мес и более, не требующее незамедлительного врачебного вмешательства. _Острое кровотечение_ - эпизод обильного кровотечения, требующий срочного вмешательства с целью предотвращения дальнейшей кровопотери. Острое АМК может возникнуть впервые или на фоне уже существующего хронического АМК.

В результате пересмотра FIGO 2018 г.^[<<g2.5_13,13>>]^ были внесены следующие изменения определения параметров нормального и аномального кровотечения:

* нормальной частотой менструального цикла является интервал от 24 до 38 дней;
* аменорея теперь входит в категорию частоты менструального цикла (ранее входила в категорию «регулярность»);
* улучшено определение регулярности менструального цикла: вариация от самого короткого до самого длинного цикла в течение года должна составлять ≤7-9 дней (незначительная разница в зависимости от возраста);
* существуют только 2 категории длительности менструации: нормальная ≤8 дней и длительная ++>++8 дней;
* объем кровопотери в менструальные дни теперь не требует точного измерения, а определяется пациентом, при этом нормальными считаются менструации, не оказывающие выраженного влияния на физический, социальный или эмоциональный аспекты жизни;
* появилось определение симптомов межменструальных кровотечений (спонтанное кровотечение, происходящее между регулярными менструациями, которые могут быть циклическими или беспорядочными) (табл. <<tabl2-6,2.6>>).

[[tabl2-6]]
[caption="Таблица 2.6. "]
.Система определения параметров менструального кровотечения (Международная федерация гинекологии и акушерства, 2018)
[width="100%",cols=",,",options="header"]
|===
^.^|Категория
^.^|Нормальное
^.^|Аномальное

.4+|Частота (менструальный интервал)
2+|Отсутствие (нет менструаций или кровотечений) - аменорея
2+|Частые(++<++24 дней)
2+|Нормальные (от 24 до 38 дней)
2+|Редкие (++>++38 дней)

.2+|Длительность менструального кровотечения
2+|Длительные (++>++8 дней)
2+|Нормальные (≤8 дней)

.2+|Регулярность менструации
2+|Регулярное изменение (от самого короткого до самого длинного ≤9 дней)
2+|Нерегулярные (от самого короткого до самого длинного ++>++10 дней)

.3+|Объем выделений (обильность менструации)
2+|Обильные
2+|Нормальные
2+|Скудные

.5+|Межменструальное кровотечение. Кровотечение между циклически регулярным началом менструации
2+|Отсутствует
2+|Беспорядочное
.3+|Циклическое
|Начало цикла
|Середина цикла
|Конец цикла

.3+|Неплановое кровотечение во время гормональной терапии (например, оральные контрацептивы, контрацептивное кольцо или пластырь)
2+|Неприменимо (не применяет гормональную терапию)
2+|Отсутствует (применяет гормональную терапию)
2+|Наблюдается
|===

В настоящее время отмечается несоответствие определения параметров нормального менструального цикла в связи с существованием двух номенклатурных систем: одобренной ESHRE (2018), согласно которой частота нормального менструального цикла варьирует от 21 до 35 дней^[<<g2.5_4,4>>]^, и принятой FIGO (2018), согласно которой частота нормального менструального цикла составляет от 24 до 38 дней^[<<g2.5_13,13>>]^.

[discrete]
=== СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[arabic]
. [[g2.5_1]]National Institute for Health Institute for Health and Care Excellence (NICE). Fertility problems: assessment and treatment. Clinical Guideline [CG156], 2017.
. [[g2.5_2]]McVeigh E., Guillebaud J., Homburg R. Oxford handbook of reproductive medicine and family planning. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press, 2008. P. 451.
. [[g2.5_3]]Baird D.T., Balen A., Escobar-Morreale H.F., Evers J.L.H., Fauser B.C.J. M., Franks S. et al. Health and fertility in World Health Organization group 2 anovulatory women // Human Reproduction Update. 2012.Vol. 18, N 5. P. 586-599.
. [[g2.5_4]]Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F., Dokras A., Laven J., Moran L. et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrom // Human Reproduction (Oxford, England). 2018. Vol. 33, N 9. P. 1602-1618.
. [[g2.5_5]]Клинические рекомендации по акушерству и гинекологии (протокол лечения). Синдром поликистозных яичников. Москва : Министерство здравоохранения РФ, 2021. 54 с.
. [[g2.5_6]]Клинические рекомендации по акушерству и гинекологии (протокол лечения). Женское бесплодие. Москва : Министерство здравоохранения РФ, 2021. 81 с.
. [[g2.5_7]]Jordan J., Craig K., Clifton D.K., Soules M.R. Luteal phase defect: the sensitivity and specificity of diagnostic method sincommon clinical use // Fertil. Steril. 1994. Vol. 62, N 1. P. 54-62.
. [[g2.5_8]]de Crespigny L.C., O'Herlihy C., Robinson H.P. Ultrasonic observation of the mechanism of human ovulation // Am. J. Obstet.Gynecol. 1981. Vol. 139, N 6. P. 636-639.
. [[g2.5_9]]Murray M.J., Meyer W.R., Zaino R.J., Lessey B.A., Novotny D.B., Ireland K. et al. A critical analysis of the accuracy, reproducibility, and clinical utility of histologic endometrial dating in fertile women // Fertil. Steril. 2004. Vol. 81, N 5. P. 1333-1343.
. [[g2.5_10]]Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current clinical irrelevance of luteal phase deficiency: a committee opinion // Fertil. Steril. 2015. Vol. 103, N 4. P. 27-32.
. [[g2.5_11]]Wathen N.C., Perry L., Lilford R.J., Chard T. Interpretation of single progesterone measurement in diagnosis of anovulation and defective luteal phase: observations on analysis of the normal range // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). 1984. Vol. 288, N 6410. P. 7-9.
. [[g2.5_12]]Filicori M., Butler J.P., Crowley Jr.W.F. Neuroendocrine regulation of the corpus luteum in the human. Evidence for pulsatile progesterone secretion // J. Clin. Invest. 1984. Vol. 73. P. 1638-1647.
. [[g2.5_13]]Munro M.G., Critchley H., Fraser I.S. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions // J. Gynecol. Obstet. 2018. Vol. 143, N 3. P. 393-408.
. [[g2.5_14]]The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Practice bulletin No. 128: diagnosis of abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women // Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 120, N 1. P. 197-206.
. [[g2.5_15]]American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion No. 651: Using the menstrual cycleas a vital sign // Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 126, N 6. P. 143-146.
. [[g2.5_16]]National Institute for Health Institute for Health and Care Excellence (NICE). Heavy menstrual bleeding: assessment and management. Clinical Guideline [NG88], 2017 (Last updated 31 March 2020).
. [[g2.5_17]]Клинические рекомендации по акушерству и гинекологии. Аменорея и олигоменорея. Москва : Министерство здравоохранения РФ, 2021. 49 с.
. [[g2.5_18]]Klein D.A., Paradise S.L., Reeder R.M. Amenorrhea: a systematic approach to diagnosis and management // Am. Fam. Physician. 2019. Vol. 100, N 1. P. 39-48.
. [[g2.5_19]]Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea // Fertil. Steril. 2008. Vol. 90, suppl. 5. P. 219-225.
. [[g2.5_20]]Hickey M. Menstrual disorders in adolescence: investigation and management // Human Reproduction Update. 2003. Vol. 9, N 5. P. 493-504.
. [[g2.5_21]]Гинекология : национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского, И.Б. Манухина. 2-е изд. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. 1008 с.
. [[g2.5_22]]Fraser I.S., Critchley H.O., Munro M.G., Broder M.A. Process designed to lead to international agreement on terminologies and definitions used to describe abnormalities of menstrual bleeding // Fertil. Steril. 2007. Vol. 87, N 3. P. 466-476.
. [[g2.5_23]]Fraser I.S., Critchley H.O., Munro M.G., Broder M. Can we achieve international agreement on terminologies and definitions used to describe abnormalities of menstrual bleeding? // Hum. Reprod. 2007. Vol. 22, N 3. P. 635-643.
. [[g2.5_24]]Fraser I.S., Critchley H.O., Broder M., Munro M.G. The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding // Semin. Reprod. Med. 2011. Vol. 29, N 5. P. 383-390.
. [[g2.5_25]]Munro M.G., Critchley H.O., Broder M.S. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. FIGO Working Group on Menstrual Disorders // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2011. Vol. 113, N 1. P. 3-13.
. [[g2.5_26]]Munro M.G., Critchley H.O., Fraser I.S. The FIGO systems for nomenclature and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: who needs them? // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 207, N 4. P. 259-265.

=== 2.6. ПРОЛАКТИН

Повышенный уровень пролактина - наиболее частый биохимический маркер гипоталамо- гипофизарной дисфункции. По данным разных авторов, частота гиперпролактинемии при нарушениях менструального цикла и бесплодии составляет от 20 до 30%.

*Описание гормона.* Пролактин (лактотропный гормон, лактогенный гормон, маммотропин, маммотропный гормон, лютеотропный гормон) - один из гормонов ацидофильных клеток передней доли гипофиза. Он был впервые открыт в 1928 г. как лактогенная субстанция, присутствующая в экстрактах гипофизов коров. У животных этот гормон был выделен O. Riddel, E.L. Lah, R.W. Bates в 1933 г. В течение длительного периода считалось, что лактогенными свойствами у человека обладает только гормон роста^[<<g2.6_1,1>>]^. В 1972 г. P. Hwang и соавт. выделили пролактин у человека^[<<g2.6_2,2>>]^.

Установлено, что клетки, продуцирующие пролактин, лактотрофы, составляют 20% всех клеток аденогипофиза и расположены в основном в заднелатеральных крыльях передней доли. По химическому строению пролактин является полипептидом, состоящим из 198 аминокислот. Ген пролактина у человека локализован на хромосоме 6. По своей химической структуре молекула пролактина наиболее близка к молекулам соматотропина и плацентарного лактогена^[<<g2.6_3,3>>]^.

С помощью метода гельфильтрационной хроматографии в крови человека выделены четыре основные формы пролактина:

[arabic]
. малый пролактин - мономерная форма гормона (молекулярная масса 23 кДа);
. большой пролактин (молекулярная масса 56 кДа);
. высокомолекулярный пролактин - он же big-big, макро-пролактин (молекулярная масса 150-170 кДа), в большинстве случаев это комплекс мономерного пролактина с иммуноглобулином класса G, реже - с иммуноглобулином класса А или результат агрегации молекул мономерного пролактина^[<<g2.6_4,4>>]^;
. гликозилированный пролактин (молекулярная масса 25 кДа) в структуре молекулы определяется дополнительная олигосахаридная цепь.

Кроме этого, встречаются еще формы пролактина с более низкой молекулярной массой 14, 16 и 22 кДа, oбразующиеся в результате протеолиза основной фракции.

У большинства людей в сыворотке крови преобладает мономерная форма пролактина, которая составляет от 60 до 90% циркулирующего пролактина. Данной форме принадлежит основная роль в биологическом действии пролактина. Однако у некоторых людей преобладающей формой является высокомолекулярный пролактин, содержание которого в крови может составлять более 60% определяемого уровня (такое явление называется _макропролактинемией)._ Распространенность макропролактинемии среди пациентов с гиперпролактинемией составляет от 18 до 30%. В большинстве случаев макропролактинемия протекает без симптомов истинной гиперпролактинемии, что можно объяснить более длительным периодом полувыведения изоформ пролактина с большой молекулярной массой, снижением почечного клиренса и низким аффинитетом к рецепторам пролактина^[<<g2.6_5,5>>]^.

Пролактину приписывают около 80 различных биологических функций. Основная его роль связана с регуляцией процессов репродукции: в период беременности пролактин подготавливает молочные железы к лактации, стимулируя развитие секреторного аппарата, в послеродовом периоде способствует образованию молока, стимулируя ангиогенез. Пролактин способствует формированию материнского инстинкта, регулирует липидный и водно-солевой обмен, а также гемопоэз, принимает участие в регуляции функции иммунной системы (физиологические значения способствуют активации Т- и В- лимфоцитов, значительно усиливают экспрессию рецепторов интерлейкина-2, влияют на повышение продукции гамма-интерферона, однако высокие уровни пролак-тина могут приводить к снижению иммунного ответа)[<<g2.6_6,6>>-<<g2.6_10,10>>]. Рецепторы пролактина обнаружены в молочных железах, сердце, легких, тимусе, печени, селезенке, поджелудочной железе, почках, матке, яичниках, коже, некоторых отделах ЦНС (например, гипоталамусе), однако действие на них гормона пока не до конца изучено^[<<g2.6_9,9>>-<<g2.6_12,12>>]^.

До недавнего времени предполагалось, что пролактин синтезируется исключительно в гипофизе, однако иммуногистохимические методы исследования позволили обнаружить пролактин в тканях злокачественных опухолей, слизистой оболочке кишечника, эндометрии, децидуальной оболочке, Т-лимфоцитах^[<<g2.6_13,13>>-<<g2.6_15,15>>]^.

Секреция пролактина находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе агенты: нейромедиаторы, биологически активные нейропептиды, гормоны периферических эндокринных желез. Однако наиболее значимый ингибирующий контроль оказывает гипоталамус. Уровень пролактина регулируется постоянным тоническим поступлением из гипоталамуса дофамина^[<<g2.6_13,13>>,{sp}<<g2.6_16,16>>]^. Дофамин оказывает ингибирующее действие на уровне аденогипофиза через систему высокоспецифичных рецепторных структур, локализованных на мембранах лактотрофов. В 1979 г. с появлением возможности генного клонирования были выявлены 5 подтипов дофаминовых рецепторов (D1, D2, D3, D4, D5)^[<<g2.6_17,17>>]^, которые были объединены в 2 подсемейства - D1 и D2-подобные рецепторы, оказывающие различный эффект на аденилатциклазу. Так, стимуляция D1-дофаминового рецептора способствует увеличению активности аденилатциклазы, а стимуляция D2-дофаминового рецептора приводит к снижению ее активности и обусловливает торможение синтеза пролактина. Позднее были идентифицированы два подтипа гена, кодирующего D2-дофаминовый рецептор (D2a и D2b), различающиеся по степени блокирования аденилатциклазы и, соответственно, по степени блокирования синтеза пролактина. Это дает возможность объяснить гетерогенность ответных реакций при лечении агонистами дофамина^[<<g2.6_14,14>>]^.

*Секреция в течение суток.* На протяжении суток секреция пролактина имеет четко выраженный пульсирующий характер с амплитудой высвобождения каждые 95 мин. В период сна высота таких амплитуд наивысшая, а минимальная - около полудня. При пролактиномах суточный ритм секреции пролактина исчезает, но пульсирующее высвобождение пролактина остается. Период полураспада пролактина в крови составляет 20-30 мин.

*Секреция в течение менструального цикла.* В лютеиновую фазу содержание пролактина в крови выше, чем в фолликулярную. Возможно небольшое увеличение концентрации пролактина в периовуляторный период.

*Подготовка к исследованию.* Перед сдачей крови необходимо исключить факторы, влияющие на результаты исследований: большие физические нагрузки, тепловые воздействия (сауну), стрессы, коитус, стимуляцию молочных желез. Кровь для анализа следует брать не ранее, чем через 1 ч после пробуждения.

*Единицы измерения:* мМЕ/л, нг/мл.

*Коэффициент перевода в СИ:* мМЕ/л = нг/мл × 21,2.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl2-7,2.7>>).

[[tabl2-7]]
[caption="Таблица 2.7. "]
.Референсные значения уровня пролактина (мМЕ/л) в зависимости от производителя наборов реактивов
[width="100%",cols=",^,^",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Набор Beckman Coulter (Access 2), США
^.^|Набор Алкор Био, Россия

|Женщины |70-566 |67-720
|Мужчины |56-278 |105-540
|===

[discrete]
==== Факторы и состояния, повышающие уровень пролактина

. Физиологические состояния: беременность, период лактации, стресс, гипогликемия, прием большого количества белковой пищи.
. Патологические состояния:
* нарушения гипоталамо-гипофизарной системы:
- гранулематозные и инфильтративные процессы;
- облучение;
- киста кармана Ратке;
- травмы - разрыв ножки мозга, хирургические вмешательства в области турецкого седла;
- опухоли - краниофарингиома, герминома, метастатическое поражение, менингиома, разрастание опухоли, расположенной над турецким седлом;
* поражение гипофиза:
- пролактинома;
- акромегалия;
- макроаденома (компрессионная);
- идиопатическая форма гиперпролактинемии;
- лимфоцитарный гипофизит или опухоли, расположенные вблизи турецкого седла;
- плюригормональная аденома;
- хирургические вмешательства;
* системные нарушения:
- первичный гипотиреоз;
- опухоли, продуцирующие эстрогены;
- синдром поликистозных яичников;
- недостаточность коры надпочечников и ВДКН;
- травмы грудной клетки;
- опоясывающий лишай;
- хроническая почечная недостаточность;
- цирроз печени;
- эпилептический приступ;
- бронхогенная карцинома;
- гипернефрома;
- синдром ложной беременности;
- эктопическая секреция гормонов; - аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит).
. Фармакологическая причина (препараты):
* блокаторы рецепторов дофамина (сульпирид, метоклопрамид, домперидон и др.);
* ингибиторы синтеза дофамина (метилдопа, карбидопа, леводопа и др.);
* тормозящие метаболизм дофамина и его секрецию (опиаты, морфин, кокаин и др.);
* антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов (циметидин);
* антидепрессанты;
* эстрогены;
* стимуляторы серотонинергической системы;
* блокаторы кальциевых каналов: верапамил;
* тиролиберин;
* антиконвульсанты.

[discrete]
==== Факторы и состояния, понижающие уровень пролактина

* Синдром Шихана (послеродовой инфаркт гипофиза).
* Черепно-мозговые травмы.
* Туберкулез гипофиза.
* Лучевая терапия (на область головы).

[discrete]
==== Интерпретация результатов. Рекомендации

. Основным диагностическим критерием гиперпролактинемии служит определение уровня пролактина в сыворотке крови. Сложность интерпретации показателей базального уровня пролактина обусловлена не только транзиторным повышением гормона при стрессах или чрезмерных физических нагрузках, но и существенной вариабельностью показателей у одного и того же больного. Для постановки диагноза «гиперпролактинемия», согласно зарубежным рекомендациям, достаточно провести одно измерение уровня пролактина в сыворотке крови в любое время суток при условии, что проба была получена у пациентки, не испытывающей чрезмерный стресс во время выполнения вено-пункции. Согласно данным рекомендациям, не рекомендуется проводить определение уровня пролактина в динамике для диагностики гиперпролактинемии^[<<g2.6_18,18>>]^. Большинство российских экспертов придерживаются мнения о необходимости как минимум двукратного проведения лабораторного анализа^[<<g2.6_19,19>>]^.
. Повышение уровня пролактина при отсутствии клинических проявлений нередко объясняется наличием макропролактине-мии, при которой в крови преобладает (++>++60%) высокомолекулярный пролактин. У больных бессимптомной гиперпролактинеми-ей рекомендована оценка макропролактина^[<<g2.6_18,18>>,{sp}<<g2.6_20,20>>]^.
. У пациенток с клиническими проявлениями гиперпролактинемии, но нормальным уровнем пролактина в крови необходимо исключить «Hook»-эффект. Это артефакт в методике определения уровня пролактина и некоторых других пептидных гормонов, при которой определяемый уровень гормона может быть незначительно повышенным или даже нормальным при очень высоких истинных значениях. Рекомендуется последовательное разведение образцов сыворотки для исключения ложноотрицательного результата^[<<g2.6_18,18>>,{sp}<<g2.6_19,19>>]^.

*Влияние гиперпролактинемии на репродуктивную функцию.* Повышенный уровень пролактина приводит к нарушениям половой и репродуктивной функций^[<<g2.6_21,21>>]^. Вне зависимости от причины гиперпролактинемии, избыточная секреция пролактина оказывает прямое влияние на яичники, снижая в них чувствительность рецепторов к ФСГ и ЛГ. Блокада рецепторов к ЛГ в яичниках приводит к нарушению положительной обратной связи. Косвенный эффект опосредуется снижением синтеза ГнРГ, а точнее, его импульсной секреции, что приводит к снижению продукции ФСГ и ЛГ и нарушению процесса овуляции^[<<g2.6_2,2>>]^.

Со стороны репродуктивной системы у женщин наблюдаются галакторея, нарушения менструального цикла (аменорея, олигоопсоменорея, ановуляторные циклы, НЛФ), бесплодие, снижение полового влечения, фригидность. У мужчин проявлениями гиперпролактинемии могут быть снижение или отсутствие либидо и потенции, уменьшение выраженности вторичных половых признаков, бесплодие вследствие олигоспермии, гинекомастия.

Известны три основных метода лечения гиперпролактинемии:

. медикаментозный - применение препаратов, направленных на снижение синтеза и секреции пролактина (агонисты дофамина); в настоящее время является первой линией терапии;
. хирургический - транссфеноидальная резекция пролактином остается основным вариантом лечения у пациенток, резистентных к длительной медикаментозной терапии;
. лучевой - при невозможности оперативного вмешательства прибегают к лучевой терапии.

Терапия гиперпролактинемии будет зависеть от клинических проявлений, от наличия репродуктивных планов пациентки и направлена на нормализацию уровня пролактина в периферической крови, регуляцию менструального цикла, устранение галактореи, восстановление фертильности, достижение регресса или стабилизацию роста опухоли.

Для правильного лечения гиперпролактинемии в первую очередь необходимо дифференцировать патологическую форму от физиологического повышения уровня пролактина.

Лечение пациенток с _медикаментозной гиперпролактинемией при возможности_ следует начинать с приостановки медикаментозного лечения в течение 3 дней или замены на другое лекарственное средство с последующим повторным определением уровня пролактина в сыворотке крови. Однако при невозможности отмены препарата или при отсутствии совпадения времени возникновения гиперпролактинемии с началом медикаментозного лечения рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга для исключения опухолевой этиологии заболевания^[<<g2.6_18,18>>,{sp}<<g2.6_19,19>>]^. При бессимптомной лекарственно индуцированной гиперпролактинемии медикаментозная терапия не показана, рекомендуется динамическое наблюдение.

При выявлении повышенного уровня пролактина в периферической крови необходимо проведение дифференциальной диагностики и исключение _вторичных причин гиперпролактинемии._ Диагностика должна включать тщательный целенаправленный сбор анамнеза, инструментальное исследование различных органов и систем, участвующих в процессе регуляции и секреции пролактина. К ним относятся исследование функции щитовидной железы, почек, печени, исключение синдрома поликистозных яичников и наличия беременности^[<<g2.6_15,15>>,{sp}<<g2.6_18,18>>,{sp}<<g2.6_19,19>>]^.

Пациенткам с симптоматической гиперпролактинемией, а также с _наличием микро-_ и _макропролактином_ требуется назначение терапии с целью предотвращения роста опухоли и предупреждения последствий^[<<g2.6_19,19>>]^.

В настоящее время существуют убедительные доказательства приоритета медикаментозной терапии пролактином над хирургическим методом. Терапия агонистами дофамина при синдроме гиперпролактинемии является наиболее целесообразной с точки зрения патогенеза заболевания. При использовании агонистов дофамина снижаются синтез и секреция пролактина, уменьшаются размеры аденомы^[<<g2.6_19,19>>]^. Хирургическое вмешательство и лучевая терапия в основном применяются при рефрактерности или непереносимости лечения агонистами дофамина^[<<g2.6_20,20>>]^.

На территории Российской Федерации зарегистрированы следующие агонисты дофамина.

* Каберголин - эрголиновый селективный агонист D2-дофаминовых рецепторов. Длительный период полувыведения позволяет применять препарат 1-2 раза в неделю. Начальная дозировка составляет 0,25-0,5 мг/нед с последующим наращиванием дозы до нормализации уровня пролактина. Средняя доза составляет 1 мг/нед, хотя в случаях резистентных пролактином может составлять 3-4,5 мг/нед.
* Бромокриптин - эрголиновый агонист дофаминовых рецепторов. Препараты бромокриптина применяются для лечения гиперпролактинемии более 30 лет. В отличие от каберголина, бромокриптин является неселективным агонистом дофаминовых рецепторов в головном мозге, что определяет большее количество побочных эффектов. Начальная дозировка составляет 0,625-1,25 мг/ сут, терапевтический диапазон - 2,5-7,5 мг/сут.
* Хинаголид является неэрголиновым селективным агонистом дофаминовых рецепторов. Начальная доза составляет 25 мкг/сут с постепенным увеличением каждые 3-5 дней на 25 мкг. Среднесуточная доза около 75 мкг, максимальная - 300 мкг^[<<g2.6_19,19>>]^.

Каберголин рекомендуется в качестве препарата первой линии как наиболее эффективный в отношении нормализации уровня пролактина, восстановления функции гонад, снижающий риск развития заболеваний молочных желез и метаболических нарушений, а также приводящий в большинстве случаев к значительному уменьшению размера пролактином^[<<g2.6_18,18>>-<<g2.6_21,21>>]^.

Применение агонистов дофамина при наличии пролактиномы следует продолжать до нормализации уровня пролактина с постепенным снижением дозировки агонистов дофамина до минимально эффективной. В ряде случаев лечение может быть прекращено, но не ранее чем через 2 года после непрерывной терапии, при уменьшении или отсутствии опухоли по данным МРТ головного мозга^[<<g2.6_18,18>>,{sp}<<g2.6_19,19>>,{sp}<<g2.6_21,21>>,{sp}<<g2.6_22,22>>]^.

Однако в 10-20% случаев у пациенток с макропролактиномами агонисты дофамина не оказывают должного лечебного эффекта^[<<g2.6_22,22>>]^. Женщинам при наличии пролактином, рефрактерных к терапии агонистами дофамина, рекомендовано увеличение дозировки данных препаратов до максимально переносимой. В случае непереносимости бромокриптина рекомендуется его замена на каберголин или другой агонист дофамина^[<<g2.6_18,18>>,{sp}<<g2.6_19,19>>]^. При этом пациенткам, получающим высокие начальные дозы агонистов дофамина (++>++2 мг/нед) или стандартные дозы более 5 лет, целесообразно выполнение эхокардиографии для исключения изменений клапанного аппарата сердца. Транссфеноидальная резекция пролактином остается основным вариантом лечения у пациенток, резистентных к длительной медикаментозной терапии^[<<g2.6_18,18>>]^. При невозможности оперативного вмешательства прибегают к лучевой терапии.

Существует также мнение, имеющее дискуссионный характер, что у пациенток с микропролактиномами и бессимптомным течением заболевания терапия может не назначаться ввиду низкого риска роста опухоли. Такой подход актуален для пациенток пременопаузального возраста при условии сохранения менструального цикла и полном отсутствии или 1-й степени галактореи, а также для женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузе, когда повышенный уровень пролактина не способствует развитию гипогонадизма^[<<g2.6_19,19>>]^.

Несмотря на возможность отмены терапии агонистами дофамина при положительной динамике, следует персонифицированно подходить к решению данного вопроса. Нежелательно отменять терапию у пациенток, у которых пролактинома прилежит к кавернозному синусу или зрительному перекресту^[<<g2.6_19,19>>]^.

Основными критериями для отмены медикаментозной терапии являются:

* продолжительность лечения более 2 лет;
* нормализация уровня пролактина;
* отсутствие аденомы по данным МРТ;
* значительное уменьшение размеров опухоли (++>++50% исходного, или уменьшение величины макроаденомы до ++<++10 мм);
* беременность;
* постменопауза;
* возможность дальнейшего динамического медицинского наблюдения.

После отмены агонистов дофамина динамический контроль уровня пролактина проводится 1 раз в 3 мес в течение 1 года, далее ежегодно в течение как минимум 5 лет, МРТ головного мозга показано при наличии признаков роста опухоли^[<<g2.6_19,19>>,{sp}<<g2.6_21,21>>,{sp}<<g2.6_22,22>>]^.

Наиболее благоприятным фоном для зачатия являются полная нормализация уровня пролактина и уменьшение размеров опухоли до менее 10 мм. Если на фоне терапии агонистами дофамина у женщин с пролактиномами наступила беременность, согласно международным и российским рекомендациям, необходимо прекратить терапию. Однако у женщин с макропролактиномами, у которых беременность наступила на фоне медикаментозной терапии, целесообразно продолжить применение агонистов дофамина, особенно если опухоль прилегает к хиазме зрительного нерва или кавернозным синусам^[<<g2.6_18,18>>,{sp}<<g2.6_19,19>>,{sp}<<g2.6_23,23>>]^. Большое число исследований продемонстрировали безопасность применения агонистов дофамина как на этапе прегравидарной подготовки, так и во время беременности. Наблюдение более 6 тыс. случаев применения бромокриптина во время беременности, а также более 600 случаев каберголина не выявило увеличения частоты пороков развития плода и самопроизвольного прерывания беременности по сравнению с популяционной^[<<g2.6_24,24>>]^. Максимальный период наблюдения составил 16 лет. Не было выявлено неврологических нарушений и отставания в развитии детей, чьи матери получали терапию каберголином во время беременности, что может свидетельствовать о безопасности применения каберголина в отдаленной перспективе^[<<g2.6_25,25>>,{sp}<<g2.6_26,26>>]^.

Необходимо также отметить причины, приводящие к гипопролактинемии и оказывающие негативное влияние на репродуктивную функцию.

Этиология гипопролактинемии:

* синдром Шихана (послеродовой инфаркт гипофиза);
* черепно-мозговые травмы;
* туберкулез гипофиза;
* лучевая терапия (на область головы).

Какая бы ни была причина гипопролактинемии, общее одно - деструкция передней доли гипофиза, что ведет к отсутствию лактотрофов, а следовательно, и пролактина.

*Клинический пример 1.* Пациентка В., 31 год, обратилась к гинекологу в связи с отсутствием менструаций. В анамнезе: 6 мес назад - срочные роды, девочка - 3270 г, 45 см. В раннем послеродовом периоде - массивное гипотоническое кровотечение, объем кровопотери - 1500 мл. Грудного вскармливания не было в связи с агалактией.

_Гормональное обследование:_

* пролактин - 15 мМЕ/л (референсные значения: 70- 566 мМЕ/л);
* ФСГ - 0,35 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* ЛГ - 0,99 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* ТТГ - 0,1 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л).

_Диагноз._ Синдром Шихана. Гипогонадотропная гипопролактинемическая недостаточность яичников. Вторичная недостаточность коры надпочечников. Вторичный гипогонадизм. Вторичный гипотиреоз. Железодефицитная анемия легкой степени тяжести.

_Лечение._ Терапия гипопитуитаризма будет направлена на компенсацию утраченных функций периферических эндокринных желез (надпочечников, яичников и щитовидной железы). Коррекция надпочечниковой недостаточности (глюкокортикостероиды); добавление L-тироксина при гипофункции щитовидной железы и эстроген-гестагенных препаратов для компенсации гипогонадизма, а также прием препаратов железа для лечения железодефицитной анемии.

*Клинический пример 2.* Пациентка Н., 25 лет, обратилась к гинекологу с жалобами на отсутствие менструаций в течение 4 мес и беловатые выделения из сосков при надавливании на околососковую область. Из анамнеза: _menarche_ в 11 лет, менструации регулярные до 24 лет, по 4-6 дней через 28, умеренные, безболезненные. С 24 лет отмечает, что длительность менструального цикла увеличилась до 36-48-72-120 дней.

_Гормональное обследование:_

* пролактин (дважды) - 1750 и 1980 мМЕ/л (референсные значения: 70-566 мМЕ/л);
* ФСГ - 4,30 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* ЛГ - 2,54 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* 2,5 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л).

_Дополнительное обследование._ МРТ гипофиза с контрастированием: обнаружена микроаденома гипофиза размером 5 мм.

_Диагноз._ Микропролактинома гипофиза. Нормогонадотропная гиперпролактинемическая недостаточность функции яичников. Ановуляция. Опсоменорея. Лакторея 1-й степени.

_Лечение._ Методом выбора у пациенток с гиперпролактинемией опухолевого генеза является применение медикаментозного лечения агонистом дофамина каберголином. Начальная дозировка составляет 0,25-0,5 мг/нед с последующим наращиванием дозы до нормализации уровня пролактина. Как правило, средняя доза составляет 1 мг/нед.

[discrete]
=== СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[arabic]
. [[g2.6_1]]Иловайская И.А., Марова Е.И. Биология пролактина. Нейроэндокринный контроль и регуляция секреции // Акушерство и гинекология. 2000. № 5. C. 42-46.
. [[g2.6_2]]Hwang P., Guyda H., Friesen H. Purification of human prolactin // J. Bioi. Chem. 1972. Vol. 247, N 7. P. 1955-1958.
. [[g2.6_3]]Дзеранова Л.К., Табеева К.И. Успехи, проблемы и перспективы изучения пролактина // Российский химический журнал. 2005. Vol. XLIX. № 1. C. 84-93.
. [[g2.6_4]]Saleem M., Martin H., Coates P. Prolactin biology and laboratory measurement: an update on physiology and current analytical issues // Clin. Biochem. Rev. 2018. Vol. 39, N 1. P. 3-16.
. [[g2.6_5]]Lippi G., Plebani M. Macroprolactin: searching for a needle in a haystack? // Clin. Chem. Lab. Med. 2016. Vol. 54, N 4. P. 519-522.
. [[g2.6_6]]Clapp C., Thebault S., Jeziorski M.C. Peptide hormone regulation of an-giogenesis // Physiol. Rev. 2009. Vol. 89, N 4. P. 1177-1215.
. [[g2.6_7]]Struman I., Bentzien F., Lee H.Y., Mainfroid V., D'AngeloG., Goffin V. et al. Opposing actions of intact and N-terminal fragments of the human prolactin growth hormone family members on angiogenesis: an efficient mechanism for the regulation of angiogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96, N 4. P. 1246-1251.
. [[g2.6_8]]Grattan D.R., Kokay I.C. Prolactin: a pleiotropic neuroendocrine hormone // J. Neuroendocrinol. 2008. Vol. 20, N 6. P. 752-763.
. [[g2.6_9]]Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология : учебник. 2-е изд. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. 432 с.
. [[g2.6_10]]Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. 3-е изд. Москва : МЕДпресс-информ, 2008. 528 с.
. [[g2.6_11]]Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцева Т.И. Синдром гиперпролактинемии. Москва : Триада-Х, 2004. 304 с.
. [[g2.6_12]]Canfield J., Sivaprasad U., Brooks L.C. Mechanism for ordered receptor binding by humanp rolactin // Biochemistry. 2004. Vol. 43, N 43. P. 13755-13765.
. [[g2.6_13]]Гилязутдинов И.А., Гилязутдинова З.Ш. Нейроэндокринная патология в гинекологии и акушерстве : руководство для врачей. Москва : МЕДпресс-информ, 2008. 432 с.
. [[g2.6_14]]Missale C., Russel S., Robinson S., Jaber W.M., Caron M.G. Dopamine receptors: from structure to function // Physiological Reviews Published. 1998. N 1. P. 189-225.
. [[g2.6_15]]Freeman M.E., Kanycska B., Lerant A., Nagy G. Prolactin: Structure, function, and regulation of Secretion // Physiol. Rev. 2000. Vol. 80, N 4. P. 1523-1631.
. [[g2.6_16]]Гинекология от пубертата до постменопаузы : практическое руководство для врачей / под ред. Э.К. Айламазяна. Москва : МЕД-пресс-информ, 2007. 512 с.
. [[g2.6_17]]Kebabian J.W., Caine D.B. Multiple receptors for dopamine // Nature. 1979. Vol. 277, N 5692. P. 93-96.
. [[g2.6_18]]Melmed S., Casanueva F.F., Hoffman A.R., Kleinberg D., Montori V., Schlechte J. et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 2. P. 273-88. DOI: :10.1210/jc.2010-1692.
. [[g2.6_19]]Гиперпролактинемия. Клинические рекомендации / Министерство здравоохранения РФ. 2016. С. 30.
. [[g2.6_20]]Shimatsu A., Hattori N. Macroprolactinemia: diagnostic, clinical, and pathogenic significance // Clin. Dev. Immunol. 2012. Vol. 2012. P. 167132.
. [[g2.6_21]]Colao A., Savastano S. Medical treatment of prolactinomas // Nat. Rev. Endocrinol. 2011. Vol. 7, N 5. P. 267-278.
. [[g2.6_22]]Kharlip J., Salvatori R., Yenokyan G., Wand G.S. Recurrence of hyper-prolactinemia after withdrawal of long-term cabergoline therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94, N 7. P. 2428-2436.
. [[g2.6_23]]Ignacak A., Kasztelnik M., Sliwa T. Prolactin - not only lactotrophin. A «new» view of the «old» hormone // J. Physiol. Pharmacol. 2012. Vol. 63. P. 435-443.
. [[g2.6_24]]Molitch M.E. Prolactinomas and pregnancy // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metabol. 2011. Vol. 25, N 6. P. 885-896.
. [[g2.6_25]]Colao A., Abs R., González Bárcena D., Chanson P., Paulus W., Kleinberg D. Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2008. Vol. 68, N 1. P. 66-71.
. [[g2.6_26]]Stalldecker G., Mallea Gil M., Guitelman M., Alfieri A., Ballarino M., Boero L. et. al. Effects of cabergoline on pregnancy and embryo-fetal development: retrospective study on 103 pregnancies and a review of the literature // Pituitary. 2010. Vol. 13, N 4. P. 345-350.

=== 2.7. ЭСТРОГЕНЫ

Классическими эстрогенами (производными С18-стероида эстрана) являются эстрон (Е1), эстрадиол (Е2), эстриол (Е3) и эсте-трол (Е4). Цифровые обозначения Е1, Е2, Е3, Е4 обусловлены количеством гидроксильных групп в химической структуре гормонов. По биологической активности эстрогены располагаются в следующем порядке (по мере уменьшения активности): эстрадиол, эстрон, эстриол, эстетрол. У женщины репродуктивного возраста вне беременности основным стероидным гормоном является эстрадиол. Когда же функция яичников угасает, то основным эстрогеном становится эстрон, который образуется преимущественно в жировой ткани. Эстриол секретируется в плаценте из ДГЭА-С, синтезированного в печени плода. Уровень гормона отражает функционирование фетоплацентарного комплекса. Эстетрол - слабый эстроген, продуцируется исключительно фетальной печенью во время беременности, в кровоток матери попадает через плаценту и обнаруживается в моче уже на 9-й неделе беременности^[<<g2.7_1,1>>]^.

Эстетрол рассматривают как перспективный компонент гормональных контрацептивов, а также заместительной и МГТ, так как отмечено его антиэстрогенное действие на ткани молочной железы и отсутствие влияния на печень. Эстетрол был открыт еще в 1965 г. Однако лишь недавно такие его свойства, как отсутствие активных метаболитов, медленный метаболизм, отсутствие связывания с ССГ, преимущественная афинность к α-рецепторам эстрадиола, позволили рассматривать его как многообещающую гормональную терапию. Дополнительные 2 гидроксильные группы в молекуле эстетрола увеличивают период полувыведения при приеме внутрь до 20-28 ч по сравнению с 10-20 мин для эстриола, 1-2 ч для природного эстрадиола и 10-12 ч для микронизированного эстрадиола. Это является важной предпосылкой для использования эстетрола в качестве гормонального контрацептива^[<<g2.7_2,2>>]^.

==== 2.7.1. Эстрадиол

*Описание гормона.* 17 ß-эстрадиол синтезируется фолликулами яичников, желтым телом и плацентой путем ароматизации ан-дрогенов. Ароматаза - фермент из семейства цитохромов P450, который также называется _эстрогенсинтетазой,_ катализирует превращение андрогенов в эстрогены. Синтез фермента в яичнике индуцирует ФСГ. В процессе биосинтеза непосредственными предшественниками эстрадиола являются тестостерон и андростендион. В крови большая часть эстрадиола циркулирует в связанном с транспортными белками состоянии (стероидсвязывающим глобулином и альбумином). Основное физиологическое значение эстрадиола - формирование специфических функций женского организма, таких как развитие вторичных половых признаков, регуляция менструального цикла, рост и развитие матки в течение беременности. Эстрадиол отвечает за психофизиологические особенности полового поведения, обеспечивает формирование подкожной жировой клетчатки по женскому типу, а также играет роль в профилактике остеопороза и снижении риска заболеваний сердечно-сосудистой системы.

*Секреция в течение менструального цикла.* Уровень эстрадиола меняется в широком диапазоне в зависимости от фазы менструального цикла. Минимальная концентрация эстрадиола определяется в раннюю фолликулярную фазу цикла, по мере созревания фолликула концентрация эстрадиола постепенно возрастает и достигает максимальных значений примерно за сутки до овуляторного пика ЛГ. После резкого падения до наименьших значений, наблюдаемых спустя 48 ч после пика ЛГ, уровень эстрадиола начинает снова подниматься. Максимальная концентрация в лютеиновую фазу достигается на 9-й день после овуляции, и затем к концу менструального цикла концентрация гормона вновь снижается по мере атрезии желтого тела.

*Секреция в течение жизни.* С возрастом у женщин наблюдается уменьшение концентрации эстрадиола. В постменопаузальном периоде концентрация эстрадиола снижается до уровня, наблюдаемого у мужчин.

*Единицы измерения:* пг/мл, пмоль/л.

*Коэффициент перевода в СИ:* пмоль/л = пг/мл × 3,67.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl2-8,2.8>>).

[[tabl2-8]]
[caption="Таблица 2.8. "]
.Референсные значения эстрадиола (пмоль/л) в зависимости от производителя набора реактивов
[width="100%",cols="3,^2,^2,^2",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Набор DRG Diagnostics (Германия)
^.^|Набор Roche Diagnostics (Швейцария)
^.^|Набор Beckman Coulter (США)

|Женщины: | | |
a|* фолликулярная фаза |48-440 |46-607 |82-450
a|* преовуляторный пик |- |315-1828 |349-1897
a|* лютеиновая фаза |100-700 |161-774 |134-903
a|* постменопауза |40-230 |++<++18-201 |++<++55-147
|Мужчины |37-132 |28-156 |++<++55-121
|===

*Примечание.* DRG - Diagnostic Related Group (группа, связанная с диагностикой). Здесь и далее в таблицах.

[discrete]
===== Факторы и состояния, повышающие уровень эстрадиола

* Эстрогенпродуцирующие опухоли яичников.
* Генитальный эндометриоз.
* Цирроз печени.
* Беременность.
* Прием таких препаратов, как анаболические стероиды, кломифен, диазепам, вальпроевая кислота.

[discrete]
===== Факторы и состояния, понижающие уровень эстрадиола

* Первичный и вторичный гипогонадизм.
* Гиперпролактинемия.
* Гипофизарный нанизм.
* Вирильный синдром.
* Синдром Шерешевского-Тернера.
* Постменопауза.
* Прием таких препаратов, как контрацептивы, аминоглютетимид, агонисты ГнРГ, Mегестрол^ρ^, дексаметазон, циметидин, ципротерон, антигонадотропины, октреотид.

*Подготовка пациента к исследованию.* Особенной подготовки не требуется. При интерпретации результатов необходимо учитывать фазу менструального цикла и прием препаратов.

[discrete]
===== Интерпретация результатов. Рекомендации

Учитывая большой разброс референсных значений эстрадиола у различных производителей реагентов, повторные исследования следует выполнять в одной и той же лаборатории, с применением одних и тех же реактивов.

Таким образом, показаниями для определения уровней ФСГ, ЛГ и эстрадиола в периферической крови являются:

* нарушения менструального цикла в любом возрасте (но не ранее 1,5-2 лет после наступления _menarche);_
* диагностика причин раннего или позднего полового созревания;
* патологическая аменорея первичная и вторичная;
* диагностика синдрома поликистозных яичников;
* бесплодие;
* невынашивание беременности;
* назначение гормональной терапии генитального эндометриоза;
* назначение МГТ в периоде менопаузального перехода.

[discrete]
=== СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[arabic]
. [[g2.7_1]]Holinka C.F., Diczfalusy E., Coelingh Bennink H.J. Estetrol: a unique steroid in human pregnancy // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2008. Vol. 110, N 1-2. P. 138-143.
. [[g2.7_2]]Visser M., Holinka C.F., Coelingh Bennink H.J. First human exposure to exogenous single- dose oralestetrol in early postmenopausal women // Climacteric. 2008. Vol. 11, suppl. 1. P. 31- 40.

=== 2.8. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АРОМАТАЗНОЙ АКТИВНОСТИ

Ароматаза - это уникальный ферментный комплекс, катализирующий конверсию С-19 андрогенов в С-18 эстрогены, а именно андростендион в эстрон, а тестостерон в эстрадиол. Реакция ароматизации происходит в различных органах и тканях, участвующих в периферической секреции эстрогенов, но основная продукция эстрадиола в репродуктивном периоде осуществляется в яичниках. Стимулирует ароматазную активность в гранулезных клетках антральных фолликулов ФСГ через аденилатциклазную систему.

Снижение активности ароматазы может приводить к недостаточному синтезу эстрадиола, необходимого для запуска положительной обратной связи, что имеет определяющее значение в патогенезе ановуляции. Данные литературы свидетельствуют о патогенетической значимости частичного дефицита ароматазы антральных фолликулов в развитии нормогонадотропной ановуляции. Так, дефицит ароматазы овариальных фолликулов выявлен у 59% больных с синдромом поликистозных яичников. Информация об эндогенной овариальной активности ароматазы может быть важной при лечебном использовании ее ингибиторов при этой патологии^[<<g2.8_1,1>>]^. Определение активности овариальной ароматазы может также оказать существенную помощь в подборе индивидуализированного подхода к проведению контролируемой стимуляции овуляции в протоколах ЭКО^[<<g2.8_2,2>>]^. Показано, что перенос эмбрионов в свежих циклах у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией, имеющих сниженную активность овариальной ароматазы, связан с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников и характеризуется низкой эффективностью в отношении наступления беременности^[<<g2.8_3,3>>]^.

Первые попытки определения ароматазной активности были осуществлены еще в 30-х годах прошлого столетия. Позднее активность ароматазы в различных тканях определяли радиометрическим методом, основанным на превращении меченного тритием андростендиона в «тяжелую воду» (^3^Н~2~О)^[<<g2.8_4,4>>,{sp}<<g2.8_5,5>>]^ и меченный тритием эстрон^[<<g2.8_6,6>>,{sp}<<g2.8_7,7>>]^. Существует также косвенный метод определения активности ароматазы по соотношению эстрогенов к андрогенам в сыворотке крови^[<<g2.8_8,8>>]^. Экспрессию ароматазы в тканях можно определить с помощью иммуногистохимического анализа^[<<g2.8_9,9>>,{sp}<<g2.8_10,10>>]^. Мутации гена, кодирующего ароматазу (CYP 19), определяют методом полимеразной цепной реакции с последующим секвенированием^[<<g2.8_11,11>>]^. Существующие в настоящее время инвазивные методы определения активности ароматазы яичников требуют получения биоптатов хирургическим путем, а косвенные методы недостаточно информативны.

В настоящее время арсенал средств для определения уровня ароматазной активности существенно расширился. На базе отдела гинекологической эндокринологии (в настоящее время отдела гинекологии и эндокринологии НИИ АГиР им. Д.О. Отта) были разработаны и запатентованы несколько способов. В 2013 г. опубликован способ определения ароматазной активности антральных фолликулов путем проведения пробы с летрозолом (патент RU 2481587, опубл. 10.05.2013). В сыворотке крови определяют содержание гормонов ЛГ, ФСГ, эстрадиола, общего тестостерона и свободного тестостерона до и после перорального приема 10 мг ингибитора ароматазы летрозола. Ароматазную активность определяют по интенсивности снижения эстрадиола (Δ__Е__~2~) и повышению содержания андрогенов и гонадотропинов в крови в баллах.

С 2015 г. внедрен в работу способ оценки ароматазной активности антральных фолликулов (патент RU 2549491, опубл. 27.04.2015), в котором на 2-й день менструального цикла до приема летрозола определяют уровень эстрадиола и уровень АМГ, отражающий число антральных фолликулов, а после приема 10 мг летрозола (через 48 ч) - повторно определяют уровень эстрадиола, абсолютное значение изменения уровня эстрадиола (Δ__Е__~2~) и вычисляют коэффициент овариальной ароматазной активности как отношение Δ__Е__~2~/АМГ, по значениям которого оценивают овариальную ароматазную активность как низкую, нормальную или высокую.

Затем был разработан более упрощенный способ оценки ароматазной активности антральных фолликулов (патент № 2602456, опубл. 20.11.2016) без применения ингибитора ароматазы летрозола. Метод включает определение базального уровня эстрадиола и уровня АМГ в сыворотке крови на 2-й день менструального цикла, в котором базальный уровень эстрадиола определяют однократно и вычисляют коэффициент активности ароматазы овариальных фолликулов по следующей формуле:

__K__~А~ = __Е__~2~/АМГ,

где __K__~А~ - коэффициент активности ароматазы овариальных фолликулов; __Е__~2~ - базальный уровень эстрадиола в крови на 2-й день менструального цикла, пмоль/л; АМГ - уровень антимюллерова гормона в крови на 2-й день менструального цикла, нг/мл.

Активность ароматазы овариальных фолликулов оценивают следующим образом: при __K__~А~ ++<++37,8 - низкая овариальная ароматазная активность, при 37,8 ++<++ __K__~А~ ++<++ 90,7 - нормальная, при __K__~А~ ++>++90,7 - высокая.

В 2017 г. внедрен модернизированный способ оценки ароматазной активности антральных фолликулов (патент № 2619345, опубл. 15.05.2017), включающий однократное определение базального уровня эстрадиола на 2-й день менструального цикла и подсчет количества антральных фолликулов в обоих яичниках. Вычисление коэффициента ароматазной активности антральных фолликулов осуществляется по следующей формуле:

_K_ = __Е__~2~/_n_,

где _K_ - коэффициент ароматазной активности антральных фолликулов, пмоль/л; __Е__~2~ - базальный уровень эстрадиола в крови на 2-й день менструального цикла, пмоль/л; _n_ - количество антральных фолликулов в обоих яичниках.

Согласно полученным результатам, ароматазная активность антральных фолликулов оценивается следующим образом: при _K_ ++<++8,1 пмоль/л - низкая ароматазная активность; при 8,1 ++<++ _K_ ++<++ 28,3 пмоль/л - нормальная; при _K_ ++>++28,3 пмоль/л - высокая ароматазная активность антральных фолликулов.

*Клинический пример 1.* Пациентка К. Диагноз: нормогонадотропная недостаточность яичников. Ановуляция. Опсоменорея.

Больная обследована предлагаемым способом. Базальный уровень эстрадиола на 2-й день менструального цикла составил 169,7 пмоль/л, количество фолликулов 30.

Соотношение _Е~2~/n_ составило 5,7 пмоль/л, что соответствует низкой ароматазной активности антральных фолликулов яичников.

*Клинический пример 2.* Пациентка Г. Диагноз: синдром поликистозных яичников. Нормогонадотропная недостаточность яичников. Ановуляция.

Больная обследована предлагаемым способом. Базальный уровень эстрадиола на 2-й день менструального цикла составил 188,6 пмоль/л, количество фолликулов 20. Соотношение _Е~2~/n_ составило 9,4 пмоль/л, что не выходит за пределы границ референтного интервала ароматазной активности антральных фолликулов яичников.

*Клинический пример 3.* Пациентка Я. Диагноз: синдром поликистозных яичников. Нормогонадотропная недостаточность яичников. Ановуляция. Опсоменорея. Диффузный фиброаденоматоз молочных желез. АИТ. Эутиреоз.

Больная обследована предлагаемым способом. Базальный уровень эстрадиола на 2-й день менструального цикла составил 942,5 пмоль/л, количество фолликулов 20.

Соотношение _Е~2~/n_ составило 47,1 пмоль/л, что соответствует высокой ароматазной активности антральных фолликулов яичников.

==== ПАТЕНТЫ

[arabic]
. Патент № 2481587, опубл. 10.05.2013, бюл. № 13 // Способ оценки ароматазной активности / В.В. Потин, М.А. Тарасова, М.И. Ярмолинская, В.А. Савина, Н.Н. Ткаченко.
. Патент № 2549491, опубл. 30.03.2015, бюл. № 12 // Способ оценки овариальной ароматазной активности / В.В. Потин, М.А. Тарасова, М.И. Ярмолинская, В.В. Рулев, В.А. Савина, Н.Н. Ткаченко и др.
. Патент № 2602456, опубл. 20.11.2016, бюл. № 32 // Способ оценки активности ароматазы овариальных фолликулов // Я.А. Самойлович, В.В. Потин, М.А. Тарасова, М.И. Ярмолинская, В.М. Денисова, Е.В. Мишарина и др.
. Патент № 2619345, опубл. 15.05.2017, бюл. № 14 // Способ оценки ароматазной активности антральных фолликулов яичников // В.В. Потин, М.А. Тарасова, М.И. Ярмолинская, Е.В. Мишарина, И.П. Николаенков, Я.А. Самойловuч и др.

[discrete]
==== СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[arabic]
. [[g2.8_1]]Тимофеева Е.М., Мишарина Е.В., Николаенков И.П., Самойлович Я.А., Ткаченко Н.Н. Методические подходы к определению овариальной ароматазы при синдроме поликистозных яичников // Ж. акуш. и жен. болезн. 2016. Вып. 1. С. 54-61.
. [[g2.8_2]]Яковлев П.П. Активность ароматазы Р450 яичников в естественном менструальном цикле и при стимуляции суперовуляции // Ж. акуш. и жен. болезн. 2017. Вып. 5. С. 46-55.
. [[g2.8_3]]Яковлев П.П., Коган И.Ю., Тарасова М.А., Мекина И.Д., Ниаури Д.А., Гзгзян А.М. Эффективность протоколов ЭКО у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией в зависимости от активности овариальной ароматазы // Журнал акушерство и гинекология. 2018. № 12. С. 56-62.
. [[g2.8_4]]Thompson E.A., Siiteri P.K. Utilization of oxygen and reduced nicotinamide adenine nucltide phosphate by human placental microsomes during aromatization of androstenedione // J. Biol. Chem. 1974. Vol. 249, N 17. Р. 5364-5372.
. [[g2.8_5]]Tilson-Mallett N., Santner S.J., Feil P.D., Santen R. J. Biological significance of aromatase activity in human breast tumors // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983. Vol. 57, N 6. Р. 1125-1128.
. [[g2.8_6]]MacDonald P.C., Rombaut R.P., Siiteri P.K. Plasma precursors of estrogen. I. Extent of conversion of plasma A4-androstenedione to estrone in normal males and nonpregnant normal, castrate and adrenalectomized // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1967. Vol. 27, N 8. Р. 1103-1111.
. [[g2.8_7]]Hemsell D.L., Grodin J.M., Siiteri P.K, McDonald P.C. Plasma precursors of estrogen II. Correlation of the extent of conversion of plasma an-drostenedione to estrone with age // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1974. Vol. 38, N 3. Р. 476-479.
. [[g2.8_8]]Мишарина Е.В. Содержание эстрона, андростендиона и ß-эндорфина в крови женщин с ожирением и нарушением репродуктивной функции : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 1993. 21 с.
. [[g2.8_9]]Sternberger L.A., Hardy P.H., Cuculis J.J., Meyer H.G. The unlabeled antibody enzyme method of immunohistochemistry: preparation and properties of soluble antigen-antibody complex (horseradish peroxidase-antihorseradish peroxidase) and its use in identification f spirochetes // J. Histochem. Cytochem. 1970. Vol. 18, N 5. Р. 315-333.
. [[g2.8_10]]Савина В.А. Овариальная ароматаза Р450 при нормогонадотропной недостаточности яичников // Ж. акуш. и жен. болезн. 2012. № 1. С. 84-89.
. [[g2.8_11]]Lin L. Variable phenotypes associated with aromatase (CYP19) insufficiency in humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92, N 3. P. 982-990.

=== 2.9. ПРОГЕСТЕРОН

*Описание гормона.* Прогестагены принадлежат к группе стероидов, содержащих 21 атом углерода. К ним относятся прегненолон, прогестерон и 17-гидроксипрогестерон. Прегненолон обладает незначительной гормональной активностью, но служит предшественником почти всех стероидных гормонов. Яичниковые стероидные гормоны синтезируются из холестерина, который содержится в жировых включениях клеток или синтезируется в самих яичниках _de novo._ Основной источник холестерина в яичниках - липопротеиды плазмы, прежде всего липопротеиды низкой плотности. Под действием ЛГ происходит активация аденилатциклазы, усиливается синтез цАМФ, который, в свою очередь, способствует синтезу матричной рибонуклеиновой кислоты рецептора липопротеидов низкой плотности, захвату и связыванию холестерина липопротеидов низкой плотности и образованию холестерина. Кроме того, цАМФ активирует белок острой регуляции стероидогенеза, который переносит холестерин на внутреннюю мембрану митохондрий, где происходят отщепление боковой цепи холестерина и его превращение в прегненолон - лимитирующая реакция стероидогенеза в яичниках. Текоциты, гранулезные клетки и клетки желтого тела содержат полный набор ферментов для синтеза половых стероидных гормонов. Под действием фермента 3ß- гидроксистероиддегидрогеназы прегненалон превращается в прогестерон^[<<g2.9_1,1>>]^. Около 97% прогестерона находится в связанном с транспортными белками состоянии (альбумином, кортикоидсвязывающим глобулином).

Известно, что ген рецептора прогестерона картирован на хромосоме 11q22. Существуют две изоформы рецептора прогестерона: изоформа А, способная ингибировать активацию рецепторов эстрогенов, и изоформа В, способная активировать рецепторы эстрогенов^[<<g2.9_2,2>>]^.

Для рецепторов прогестерона существуют классический ядерный путь передачи сигнала «гормон-рецептор» и негеномный мембранный путь передачи^[<<g2.9_3,3>>]^. В случае наступления беременности основным источником прогестерона является желтое тело, которое будет активно секретировать прогестерон на протяжении 16 нед беременности, затем источником прогестерона становится плацента.

Прогестерон оказывает позитивное влияние на центральную и периферическую нервную систему женщины. Ферменты, необходимые для синтеза прогестерона и его активного метаболита аллопрегнанолона, широко распространены в головном и спинном мозге. Повышенный местный биосинтез прегненолона, прогестерона и 5α-дигидропрогестерона может быть частью эндогенного нейропротекторного механизма в ответ на повреждения нервной системы. Широко известны нейропротекторные эффекты прогестерона и аллопрегнанолона. Множественные рецепторы или связанные с ними белки могут способствовать эффектам прогестерона: классические ядерные рецепторы, мембранный компонент рецептора прогестерона 1, мембранные рецепторы прогестерона и рецепторы γ-аминомасляной кислоты типа А после преобразования прогестерона в аллопрегнанолон^[<<g2.9_4,4>>]^.

Прогестерон _de novo_ синтезируется в различных областях мозга нейронами и глиальными клетками и участвует в регуляции различных молекулярных и клеточных процессов, лежащих в основе миелинизации, нейропротекции и нейромедуляции, обучения и памяти, а также настроения. Кроме того, прогестерон участвует в дифференцировке клеток и нервных цепей. Данная точка зрения подтверждается увеличением синтеза прогестерона при беременности как в плаценте, так и в головном мозге плода^[<<g2.9_5,5>>]^.

У небеременных основное количество прогестерона синтезируется желтым телом яичника и в небольшом количестве корой надпочечников. Прогестерон стимулирует секреторную активность и децидуальную реакцию эндометрия, подготавливая его к имплантации оплодотворенной яйцеклетки и к беременности. Кроме того, прогестерон уменьшает сократительную активность матки.

У мужчин прогестерон секретируется корой надпочечников и в небольшом количестве семенниками.

*Секреция в течение цикла.* Уровень секретируемого яичниками прогестерона во время фолликулярной фазы незначителен. Одновременно с пиком ЛГ в середине цикла наблюдается небольшой, но достоверный подъем прогестерона с последующим снижением. По мере формирования желтого тела концентрация прогестерона возрастает. Максимальные значения прогестерона отмечаются примерно за 7 дней до начала менструации. К концу менструального цикла, по мере регресса желтого тела, концентрация прогестерона снова падает и достигает значений фолликулярной фазы.

*Подготовка пациента к исследованию:* не требуется.

*Единицы измерения:* нмоль/л, нг/мл.

*Коэффициент перевода в СИ:* нмоль/л × 0,314 = нг/мл, нг/мл × 3,18 = нмоль/л.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl2-9,2.9>>).

[[tabl2-9]]
[caption="Таблица 2.9. "]
.Референсные значения прогестерона (нмоль/л) в зависимости от производителя набора реактивов
[width="100%",cols="2,^1,^1,^1",options="header"]
|===
^.^|Группы обследуемых
^.^|Набор Алкор Био (Россия)
^.^|Набор Diagnostic Products Corporation (США)
^.^|Набор Beckman Coulter (США)

|Женщины: | | |
a|* фолликулярная фаза |0,1-6,0 |0-3,6 |0,96-4,83
a|* лютеиновая фаза |10-89 |3,02-66,8 |16,4-59,0
a|* I триместр беременности |- |29,6-105,6 |15-161,4
a|* II триместр беременности |- |93,8-159 |61,7-144
|Мужчины |++<++0,5-5,2 |0-2,4 |0,32-2,67
|===

[discrete]
==== Факторы и состояния, повышающие уровень прогестерона

* Врожденная гиперплазия коры надпочечников.
* Текалютеиновая киста.
* Хорионэпителиома яичника.
* Беременность.
* Прием лекарственных препаратов: кломифен, кетоконазол, прогестерон и его синтетические аналоги, вальпроевая кислота.

[discrete]
==== Факторы и состояния, понижающие уровень прогестерона

* Различные формы аменореи.
* Угроза прерывания беременности эндокринного генеза.
* Плацентарная недостаточность.
* Задержка внутриутробного развития плода.
* Прием лекарственных препаратов: ампициллин, карбамазепин, ципротерон, агонисты гонадотропинов, агонисты ГнРГ, гормональные контрацептивы, фенитоин.

[discrete]
==== Интерпретация результатов. Рекомендации

[arabic]
. Неинформативно определение прогестерона на фоне применения препаратов прогестерона, идентичных натуральному, так как полученные высокие значения отражают содержание экзогенного прогестерона.
. У здоровых фертильных женщин репродуктивного возраста не все циклы могут быть овуляторными. В связи с этим рекомендуется определять прогестерон в лютеиновую фазу цикла еще в одном-двух последующих циклах. Снижение концентрации прогестерона в трех последовательных циклах свидетельствует о НЛФ или ановуляции, в зависимости от уровня гормона.
. Некоторые производители наборов реагентов указывают заниженный нижний предел референсного диапазона прогестерона в лютеиновую фазу цикла (3/10 нмоль/л). Согласно нашим данным, значение прогестерона ниже 20 нмоль/л указывает на НЛФ. Результаты анализов желательно сопоставлять с данными УЗИ органов малого таза, выполненного в тот же день.
. Визуализация желтого тела при УЗИ не является показателем его полноценного функционирования.

==== 2.9.1. Прогестерон и репродуктивная функция. Недостаточность лютеиновой фазы

В 1672 г. Renierde Graaf^[<<g2.9_6,6>>]^ впервые описал желтое тело. В 1903 г. желтое тело было описано как структура, необходимая для сохранения беременности на раннем сроке. Экстракт из желтого тела, «прогестин», был очищен в 1933 г. Впервые определил недостаточность функции желтого тела как одну из причин бесплодия в 1949 г. G.S. Jones^[<<g2.9_7,7>>]^.

У здоровых женщин, по данным Л.Х. Джемлихановой^[<<g2.9_8,8>>]^, уровень прогестерона в крови достигает пика в середине лютеиновой фазы и составляет 46,9±3,7 моль/л на 21-23-й день цикла. При УЗИ толщина секреторного эндометрия составляет 1,4±0,05 см на 21-23-й день цикла. У здоровых женщин отмечены значительные изменения кровоснабжения яичников в яичниковой ветви маточной артерии на стороне доминантного фолликула: повышались максимальная систолическая и диастолическая скорости кровотока и снижалось сопротивление - пульсационный индекс уменьшался с 2,6±0,2 на 3-5-й день менструального цикла до 1,9±0,1 на 21-23-й день цикла _(p_ ++<++0,05).

Диагностика гормональной недостаточности яичников проводится по принципу «симптом-синдром-болезнь»^[<<g2.9_9,9>>]^.

Первый этап заключается в установлении наличия гормональной недостаточности и ее типа: ановуляции или НЛФ.

Второй этап диагностики важен для определения уровня повреждения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Ключевым моментом являются определение уровня гонадотропинов в крови (в первую очередь ФСГ) и выяснение формы гормональной недостаточности яичников.

Третий этап диагностики состоит в выявлении заболевания, приведшего к гормональной недостаточности с соответствующими клиническими проявлениями.

Для установления наличия гормональной недостаточности и ее типа (ановуляции или НЛФ) используют ультразвуковое наблюдение за ростом фолликулов и формированием желтого тела в яичниках, при сохраненном менструальном цикле определяют уровень прогестерона в крови во вторую фазу менструального цикла.

При ановуляции УЗИ выявляет мелкие антральные фолликулы на протяжении всего менструального цикла. Ановуляция с формированием предовуляторного фолликула может закончиться его лютеинизацией или преобразованием в фолликулярную кисту диаметром более 20 мм. Неовулировавшие фолликулы и фолликулярные кисты разных размеров могут наблюдаться на протяжении нескольких циклов, что отражает развитие вторичного поликистоза яичников. Уровень прогестерона при ановуляции на 20-23-й день менструального цикла соответствует его содержанию в середине фолликулярной фазы и не превышает 10 нмоль/л. При лютеинизации неовулировавшего фолликула уровень прогестерона в начале второй фазы менструального цикла может достигать 40-50 нмоль/л с последующим быстрым снижением.

Нормальная продолжительность лютеиновой фазы от овуляции до менструации колеблется от 11 до 17 дней, в среднем 12-14 дней. Одним из диагностических критериев НЛФ является укороченная лютеиновая фаза (++<++9 дней), однако ее сокращение может наблюдаться у 5% здоровых фертильных женщин.

НЛФ эхографически проявляется незначительной выраженностью секреторных превращений эндометрия во вторую фазу цикла и характеризуется низким содержание прогестерона в крови (++<++20 нмоль/л). Однако одно измерение не может ни диагностировать, ни исключить НЛФ. Предполагают, что чувствительность и специфичность теста могут быть улучшены путем оценки трех отдельных образцов крови в среднюю стадию лютеиновой фазы^[<<g2.9_10,10>>]^.

Транзиторная НЛФ может наблюдаться в циклах, следующих за _menarche,_ абортом, послеродовым периодом, после прекращения приема гормональных контрацептивов, а также в период менопаузального перехода.

Хроническая НЛФ является симптомом, который может иметь место при нарушениях на различных уровнях гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы. В практике гинеколога НЛФ наиболее часто встречается при гиперпролактинемической недостаточности яичников, ожирении, дефиците массы тела, синдроме поликистозных яичников, неклассической форме врожденной дисфункции коры надпочечников (НФ ВДКН), гипотиреозе, сахарном диабете, НГЭ, хроническом сальпингоофорите. Сложность лечения НЛФ связана с гетерогенностью данной патологии. Между тем залогом успешного лечения является правильное понимание причин заболевания и его патогенеза. Поэтому только комплексное использование гормонального и эхографического методов исследования в диагностике НЛФ позволяет установить уровень повреждения гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы и выбрать адекватную патогенетическую терапию.

Одним из методов лечения НЛФ является применение препаратов прогестерона в лютеиновую фазу и в ранние сроки беременности (прогестерон, раствор для инъекций 1- 2,5%, 1 мл; гель - 8%, 90 мг; микронизированный прогестерон, капсулы 100-200 мг; дидрогестерон, таблетки 10 мг).

Особого внимания заслуживает тактика ведения беременности, наступившей в результате применения ВРТ. В клинических рекомендациях «Женское бесплодие» указано, что в программах ВРТ поддержку лютеиновой фазы следует начинать в день пункции яичников или в первые трое суток после нее^[<<g2.9_11,11>>]^. Для поддержки лютеиновой фазы рекомендуется использовать препараты прогестерона (уровень доказательности 1А). Дидрогестерон и вагинальный микронизированный прогестерон одинаково эффективны для поддержки лютеиновой фазы в циклах ВРТ. Преимущества сочетанного назначения микронизированного прогестерона и ди-дрогестерона для поддержки лютеиновой фазы не доказаны. Не выявлено различий по частоте наступления клинической беременности в программах ВРТ при применении микронизированного прогестерона в виде капсул или в виде геля для интравагинального применения, масляного раствора для внутримышечных инъекций. Однако некоторые исследования показывают, что вагинальное введение прогестерона приводит к адекватной секреторной трансформации эндометрия, несмотря на то, что значения сывороточного прогестерона при этом ниже, чем после внутримышечного введения препарата^[<<g2.9_12,12>>]^. E. Labarta в своем исследовании^[<<g2.9_13,13>>]^ показал, что в день переноса эмбрионов в программах ВРТ минимальный порог значений сывороточного прогестерона, которого надо достигнуть для оптимизации исхода, составляет не ниже 12,7±5,4 нг/мл. Верхний порог определить не удалось.

*Клинический пример 1.* Пациентка С., 30 лет, обратилась с жалобами на избыточную массу тела с 26 лет, бесплодие в течение 2 лет.

_Анамнез: menarche_ с 12 лет, менструации регулярные до 26 лет, безболезненные. После прекращения занятий спортом масса тела увеличилась на 40 кг (с 60 до 100 кг за 4 года), менструации через 30-32 дня по 4-5 дней, умеренные, безболезненные. Половая жизнь с 19 лет. В анамнезе две попытки ЭКО - без эффекта.

_Объективно:_ масса тела - 100 кг, рост - 162 см, ИМТ 39 кг/м^2^, окружность талии 98, окружность бедер - 122, окружность талии/окружность бедер - 0,8, АД - 125/80 мм рт.ст.

_Результаты обследования_

[arabic]
. УЗИ малого таза (5-й день менструального цикла): матка - 46×29×58 мм. Миометрий однородный. Эндометрий - 5 мм, однородной структуры. Правый яичник - 30×19×16 мм, объем - 4,7 см^3^, содержит 6-7 фолликулов диаметром 5-6 мм; левый яичник - 34×19 ×16 мм, объем - 5,4 см^3^, содержит 8-9 фолликулов диаметром до 5-8 мм, расположены хаотично, строма в обычном объеме.
. УЗИ малого таза (21-й день цикла): матка 46×29×58 мм. Миометрий однородный. Эндометрий - 8 мм, однородной структуры, секреторный. Правый яичник - 30×19 ×16 мм, объем - 4,7 см^3^, содержит 6-7 фолликулов диаметром 5-6 мм, левый яичник - 36×21×19 мм, объем - 7,5 см^3^, содержит 7-8 фолликулов диаметром до 5-8 мм и образование диаметром 16 мм неоднородной структуры, кровоток выражен незначительно - желтое тело с признаками функциональной недостаточности. Фолликулы расположены хаотично, строма в обычном объеме.
. Результаты перорального глюкозотолерантного теста (ПТГ): сахар в крови натощак - 5,4 мМЕ/л; через 2 ч после приема 75 г глюкозы - 7,5 ммоль/л, инсулин натощак - 5,2 мМЕ/л; через 2 ч - 12,6 мМЕ/л.
. Гормональное обследование, 2-й день менструального цикла:
* ФСГ - 5,3 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* ЛГ - 5,4 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* АМГ - 2,8 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);
* эстрадиол - 445,0 пмоль/л (референсные значения: 84- 450 пмоль/л);
* пролактин - 334,0 мМЕ/л (референсные значения: 70-566 мМЕ/л);
* ТТГ - 0,9 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);
* антитела к тиреоглобулину - 0,63 МЕ/мл (референсные значения: 0-66,6 МЕ/мл);
* антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) - 0,9 МЕ/мл (референсные значения: 0-30 МЕ/мл);
* прогестерон (22-й день цикла) - 12 нмоль/л (референсные значения: 16,4-59 нмоль/л) 2 месяца назад уровень прогестерона на 21-й день менструального цикла составил 15 нмоль/л (референсные значения: 16,4-59 нмоль/л).
. Гистеросальпингография: проходимость труб сохранена.
. Результаты обследования партнера: спермограмма и тест на антиглобулиновую реакцию, количественное определение наличия/отсутствия антиспермальных антител класса А с использованием латексных частиц на поверхности сперматозоидов (MAR-тест) в норме.

_Диагноз._ Ожирение II степени. Нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников. НЛФ. Бесплодие I.

Причиной недостаточности яичников у пациентки является ожирение, поэтому основная задача - снижение массы тела.

_Рекомендовано:_

[arabic]
. Обучение в школе коррекции веса.
. Назначена диета 1400 ккал, количество жиров в день не более 38 г, исключение продуктов с высоким гликемическим индексом, добавить в рацион клетчатку (овощи, фрукты с низкими средним гликемическим индексом).
. Увеличение физической активности: 10 тыс. шагов в день и 30 мин зарядка.
. Лираглутид подкожно 1 раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи. Начальная доза составляет 0,6 мг/сут. Дозу увеличивают до 3,0 мг/сут, прибавляя по 0,6 мг с интервалами не менее 1 нед для улучшения желудочно-кишечной переносимости.

Через 10 мес масса тела снизилась до 79 кг. Прогестерон на 22-й день цикла - 36 нмоль/л (референсные значения: 16,4- 59 нмоль/л). Наступила спонтанная беременность.

*Клинический пример 2.* Пациентка А., 28 лет, обратилась с жалобами на первичное бесплодие в течение 1 года.

_Анамнез:_ менструации с 12 лет, регулярные, болезненные ++[++по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) - 5/6 баллов++]++. Половая жизнь с 20 лет. Применяемый метод контрацепции в анамнезе - прерванный половой акт.

_Объективно:_ масса тела - 56 кг, рост - 164 см, ИМТ - 20,7 кг м^2^, АД - 115/70 мм рт.ст.

_Результаты обследования_

[arabic]
. УЗИ малого таза (5-й день цикла): матка - 46×29×58 мм. Миометрий однородный. Эндометрий - 5 мм, однородной структуры. Правый яичник - 30×19 ×16 мм, объем - 4,7 см^3^, содержит 6-7 фолликулов диаметром 5-6 мм, левый яичник - 45×29×30 мм, объем - 20,3 см^3^, содержит 5-6 фолликулов диаметром до 5-8 мм и изоэхогенное образование с ровными контурами с мелкодисперсным содержимым, диаметром 25 мм - эндометриоидная киста?
. Гормональное обследование, 2-й день менструального цикла:
* ФСГ - 5,5 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* АМГ - 1,7 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);
* эстрадиол - 245,0 пмоль/л (референсные значения: 84- 450 пмоль/л);
* пролактин - 334,0 мМЕ/л (референсные значения: 67-720 мМЕ/л);
* ТТГ - 1,2 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);
* антитела к тиреоглобулину - 0,63 МЕ/мл (референсные значения: 0-66,6 МЕ/мл);
* АТ-ТПО - 0,9 МЕ/мл (референсные значения: 0-30 МЕ/мл);
* прогестерон на 22-й день цикла - 14 нмоль/л, на 21-й день цикла (2 мес назад) - 12 нмоль/л (референсные значения: 16,4-59 нмоль/л).
. Уровень Са 125 - 18 ЕД/мл (референсные значения: 0-35 Ед/мл), НЕ 4 (Human epididymis protein) - 24 пмоль/л (референсные значения: 0-70 Ед/мл), индекс ROMA (Risk of ovarian malignancy algorithm) - 1,4% (референсные значения: 0-11,39%).
. Гистеросальпингография: проходимость маточных труб сохранена.
. Муж обследован: спермограмма и MAR-тест в норме.

_Диагноз._ НГЭ. Эндометриоидная киста левого яичника. Нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников. НЛФ. Альгодисменорея. Бесплодие первичное 1 год.

Учитывая размеры кисты левого яичника на основании результатов УЗИ органов малого таза, значения индекса ROMA (в пределах референсных значений), заинтересованность в реализации репродуктивной функции, пациентке был рекомендован прием дидрогестерона в циклическом режиме 20 мг с 14-го по 25-й день цикла. На фоне приема дидрогестерона (Дюфастон^♠^) выраженность альгодисменореи снизилась до 2/3 баллов по ВАШ, размеры образования в левом яичнике без динамики.

В третьем цикле приема препарата наступила беременность. Прием Дюфастона^♠^ был продолжен во время беременности.

Вероятность наступления беременности у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием на фоне приема дидрогестерона повышается. Препарат не обладает тератогенным эффектом и снижает риск спорадического и привычного выкидыша при НЛФ. Прием препарата должен быть продолжен во время беременности, так как при эндометриозе частота невынашивания в 1,7-3 раза выше, чем в популяции.

[discrete]
==== СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[arabic]
. [[g2.9_1]]Taraborrelli S. Physiology, production and action of progesterone // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2015. Vol. 94, supp. 161. P. 8-16. DOI: 10.1111/aogs.12771.
. [[g2.9_2]]Costa I.R., Silva R.C., Frare A., Silva C.T.X., Bordin B.M., de Souza S.R. et al. Polymorphism of the progesterone receptor gene associated with endometriosis in patients from Goias, Brasil // Genet. Mol. Res. 2011. Vol. 10, N 3. P. 1364-1370. DOI: 10.4238/vol10-3gm913.
. [[g2.9_3]]Wetendorf M., Demayo F.G. Progesterone receptor signaling in the initiation of pregnancy and preservation of a healthy uterus // Int. J. Dev. Biol. 2014. Vol. 58, N 2-4. P. 95-106. DOI: 10.1387/ijdb.140069mw.
. [[g2.9_4]]Guennoun R., Lambombarda F., Gonzalez Deniselle M.C., Liere P., De Nicola A.F., Schumacher M. Progesterone and alloppregnanolone in the central nervous system: response to injury and implication for neuroprotection // J. Steroid. Biochim. Mol. Biol. 2015. Vol. 146. P. 48-61. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2014.09.001.
. [[g2.9_5]]Gonzalez-Orozco J.C., Camacho-Arroyo I. Progesterone actions during central nervous system development // Front. Neurosci. 2019. Vol. 13. P. 503-520. PMID: 31156378.
. [[g2.9_6]]Short R.V., Zuckerman S., Weir B.J. The discovery of the ovaries // The Ovary. New York, 1977. P. 1-39.
. [[g2.9_7]]Jones G.S. Some newer aspects of the management of infertility // J. Amer. Med. Assoc. 1949. Vol. 141, N 16. P. 1123-1129.
. [[g2.9_8]]Джемлиханова Л.Х. Особенности гемодинамики в артериях матки и яичников при различных формах овариальной недостаточности : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2002. 23 с.
. [[g2.9_9]]Гинекология от пубертата до постменопаузы : практическое руководство для врачей / под ред. Э.К. Айламазяна. 2-е изд. доп. Москва : МЕДпресс-информ, 2006. 496 с.
. [[g2.9_10]]Mensen T.B., Steven L.Y. Progesterone and the luteal phase // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2015. Vol. 42, N 1. P. 135-151.
. [[g2.9_11]]Женское бесплодие (современные подходы к диагностике и лечению). Клинические рекомендации (протокол лечения) ++[++Электронный ресурс++]++ / Министерство здравоохранения РФ. Москва, 2020. URL: https://minzdrav29.ru/health/normativnye-pravovye-dokumenty/klinical_protokols/Клинический%20протокол%20Бесплодие.pdf (дата обращения: 08.09.2021).
. [[g2.9_12]]Tavaniotou A., Smitz J., Bourgain C., Devroey P. Comparison between different routes of progesterone administration as luteal phase support in infertility treatments // Hum. Reprod. Update. 2000. Vol. 6, N 2. P. 139-148. DOI: 10.1093/humupd/6.2.139.
. [[g2.9_13]]Labarta E., Mariani G., Holtmann N., Celada P., Remohi J., Bosch E. Low serum progesterone on the day of embryo transfer is associated with a diminished ongoing pregnancy rate in oocyte donation cycles after artificial endometrial preparation: a prospective study // Hum. Reprod. 2017. Vol. 32, N 12. P. 2437-2442. DOI: 10.1093/humrep/dex316.

=== 2.10. АНДРОГЕНЫ

Андрогены относятся к группе стероидных гормонов, источниками синтеза которых в женском организме являются преимущественно яичники и надпочечники. Основными андрогенами, синтезируемыми в организме женщины, выступают ДГЭА-С, дегидроэпиандростендион (ДГЭА), андростендион, тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ).

Синтез андрогенов в яичниках регулируется главным образом гонадотропными гормонами (ФСГ и ЛГ), а в надпочечниках - АКТГ. Андростендион, ДГЭА и ДГЭА-С являются прогормонами, метаболизирующимися под действием ферментов в тестостерон. В волосяных фолликулах тестостерон под воздействием 5α-редуктазы превращается в более активный андроген - ДГТ. В гранулезных клетках яичников, жировой ткани, мышцах и гипоталамусе тестостерон ароматизируется в эстрадиол, а андро-стендион в эстрон^[<<g2.10_1,1>>]^.

Биологическая активность ряда андрогенов зависит от концентрации в крови транспортного белка - стероидсвязывающего глобулина (ССГ). Наибольшую связывающую способность ССГ проявляет к ДГТ, в меньшей степени к тестостерону. ДГЭА-С и андростендион не связываются с ССГ.

Биологическое действие андрогенов в тканях-мишенях связано с наличием в них специфических рецепторов. Андрогены, не связанные с ССГ, путем диффузии проходят мембрану клетки и в цитоплазме связываются со специфическими рецепторами.

Клинические проявления действия андрогенов в женском организме зависят не только от количества синтезируемых андро-генов, но и от особенностей периферической конверсии, активности ферментов и чувствительности рецепторов к гормонам тканей- мишеней. Этим, вероятно, можно объяснить наличие выраженных клинических проявлений гиперандрогении при нормальных показателях уровня гормонов в сыворотке крови.

Тем не менее определение андрогенов важно для понимания патогенеза гиперандрогении и, соответственно, выбора тактики лечения таких женщин.

Очевидно, что различное содержание ферментов, их функциональная активность, состояние и количество рецепторов андрогенов обусловливают различный ответ тканей мишеней на стимуляцию андрогенами.

==== 2.10.1. Общий тестостерон

*Описание гормона.* Тестостерон - биологически активный андроген. У мужчин основная часть тестостерона секретируется интерстициальными клетками Лейдига, меньшее количество - клетками сетчатого слоя коры надпочечников и при трансформации из предшественников в периферических тканях. У женщин тестостерон синтезируется в небольших количествах. Известно, что 50% тестостерона образуется в процессе периферической трансформации, 25% - при синтезе в тека-клетках яичников и 25% - в коре надпочечников. Основным регулятором секреции тестостерона служит ЛГ. Большая часть циркулирующего в крови тестостерона связана с транспортными белками: ССГ и альбумином. В связанной с ССГ форме тестостерон биологически неактивен и недоступен для метаболической инактивации.

Главная физиологическая роль тестостерона состоит в половой дифференциации, стимуляции развития мужских половых органов и вторичных половых признаков. Тестостерон оказывает анаболические эффекты на мышечную ткань, способствует созреванию костной ткани, стимулирует образование кожного сала (себум), участвует в регуляции синтеза липопротеидов печенью, инсулина.

*Секреция в течение суток.* Максимальная концентрация тестостерона наблюдается в утренние часы, минимальная - в вечерние часы.

*Секреция в течение цикла.* У женщин уровень тестостерона зависит от фазы менструального цикла: минимальный уровень - в раннюю фолликулярную фазу, максимальный - в период повышенного уровня эстрадиола, то есть в преовуляторный период и в середине лютеиновой фазы цикла.

*Секреция в течение жизни.* Уровень тестостерона снижается с возрастом как у мужчин, так и у женщин.

*Во время беременности* уровень тестостерона в крови возрастает в несколько раз за счет увеличения продукции ССГ в печени.

*Подготовка к исследованию:* накануне и в день исследования необходимо исключить активные физические и эмоциональные нагрузки.

*Единицы измерения:* нмоль/л, нг/мл.

*Коэффициент перевода в СИ:* нмоль/л = нг/мл × 3,47.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl2-10,2.10>>).

[[tabl2-10]]
[caption="Таблица 2.10. "]
.Референсные значения общего тестостерона (нмоль/л) в зависимости от производителя наборов реагентов
[width="100%",cols=",^,^,^",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Набор Алкор Био (Россия)
^.^|Набор DRG diagnostics (Германия)
^.^|Набор Beckman Coulter (США)

|Женщины |0,5-4,3 |0,9-4,2 |0,34-2,60
|Мужчины |12-38,3 |6,94-24,0 |6,07-27,1
|===

[discrete]
===== Факторы и состояния, повышающие уровень общего тестостерона

* Преждевременное половое созревание у мальчиков.
* Синдром поликистозных яичников.
* Гиперкортицизм.
* ВДКН.
* Вирилизирующие опухоли яичников.
* Андростерома.
* Синдром тестикулярной феминизации (синдром Морриса).
* Заболевания трофобласта при беременности.
* Прием препаратов: барбитураты, кломифен, эстрогены, гонадотропины у мужчин, антагонисты эстрогенов (тамоксифен), спазмолитические препараты, комбинированные оральные контрацептивы, содержащие дезогестрел, гестоден, левоноргестрел; антигонадотропные препараты (даназол), вальпроевая кислота.

[discrete]
===== Факторы и состояния, понижающие уровень общего тестостерона

* Синдром Клайнфельтера.
* Первичный и вторичный гипогонадизм.
* Крипторхизм.
* Ожирение (у мужчин).
* Синдром Дауна.
* Синдром Каллманна.
* Гипокортицизм.
* Почечная и печеночная недостаточность.
* Алкоголизм.
* Вегетарианство.
* Прием препаратов: дексаметазон, дигоксин (у мужчин), фенотиазины, кетоконазол, метопролол, хлормадинон-содержащие комбинированные гормональные контрацептивы, ципротерон, бикалутамид, флутамид, тетрациклин, кетоконазол, агонисты ГнРГ, спиронолактон, октреотид.

[discrete]
===== Интерпретация результатов. Рекомендации

[arabic]
. Определять уровень тестостерона целесообразно в фолликулярную фазу цикла, в период наименьшего влияния эстрогенов на ССГ.
. Во время беременности определять общий тестостерон неинформативно.

==== 2.10.2. Стероидсвязывающий глобулин

Синонимы:

* глобулин, связывающий половые гормоны;
* _Sex Hormone Binding Globulin;_
* секс-стероидсвязывающий белок;
* тестостерон-эстрадиол-связывающий глобулин.

*Описание гормона.* ССГ - гликопротеин с молекулярной массой около 80-100 кДа, синтезируется в печени, основная функция - транспортная. ССГ связывает и переносит эстрадиол и тестостерон от места синтеза к органу-мишени, ССГ имеет высокое сродство и с ДГТ. Кроме транспортной, ССГ выполняет депонирующую функцию, защищая тестостерон и эстрадиол от метаболической инактивации. У женщин ССГ связывает (и, соответственно, делает биологически неактивным) около 67% тестостерона, у мужчин доля тестостерона, связанного с ССГ, составляет около 44%.

На интенсивность секреции ССГ и период полураспада оказывает влияние множество метаболических регуляторов. Тиреоидные гормоны, усиливая метаболизм, повышают уровень ССГ. Половые стероиды, будучи лигандами ССГ, сами влияют на его концентрацию: эстрогены повышают, а андрогены понижают его уровень. Именно поэтому содержание ССГ у женщин почти вдвое выше, чем у мужчин.

Исследования последних лет подчеркивают еще один важный аспект определения уровня ССГ в крови. Показано, что низкие уровни ССГ в крови являются биомаркером, указывающим на риск развития метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа, поэтому своевременное определение уровня ССГ в крови может выявить риск развития сахарного диабета 2-го типа за 6-10 лет до развития заболевания.

*Секреция в течение менструального цикла.* Повышение уровня ССГ отмечается в период овуляции и в середине лютеиновой фазы цикла, что связано с усиленной секрецией эстрадиола в эти периоды.

*Секреция в течение жизни.* У женщин после наступления менопаузы уровень ССГ постепенно снижается. У мужчин после 60 лет концентрация этого белка ежегодно увеличивается на 1%, что приводит к уменьшению уровня биологически активного тестостерона.

*Единица измерения:* нмоль/л.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl2-11,2.11>>).

[[tabl2-11]]
[caption="Таблица 2.11. "]
.Референсные значения уровня стероидсвязывающего глобулина (нмоль/л) в сыворотке крови в зависимости от производителя наборов реагентов
[width="100%",cols=",^,^,^",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Набор Алкор Био (Россия)
^.^|Набор Diagnostic Products Corporation (США)
^.^|Набор Roche Diagnostics (Швейцария)

|Мужчины |12-78 |13-71 |10-80
|Женщины |14-129 |18-114 |20-130
|===

Концентрация белка в крови зависит от многих факторов.

[discrete]
===== Факторы и состояния, повышающие уровень ССΓ

* Тиреоидные гормоны (при гипертиреозе).
* Дефицит андрогенов.
* Нервная анорексия.
* Цирроз печени.
* Беременность.
* Продолжительный стресс.
* Гипогонадизм, гинекомастия (у мужчин).
* Прием эстрогенов, эстрогенсодержащих контрацептивов, фенитоина, тамоксифена.

[discrete]
===== Факторы и состояния, понижающие уровень ССΓ

* Гипотиреоз.
* Синдром поликистозных яичников.
* ВДКН.
* Гиперпролактинемия.
* Гиперкортицизм.
* Акромегалия.
* Гиперинсулинемия.
* Менопауза.
* Ожирение.
* Андроген-секретирующие опухоли.
* Лечение андрогенами. Прием таких препаратов, как дана-зол, глюкокортикостероиды.

*Интерпретация результатов. Рекомендации.* Параллельное определение ССГ и общего тестостерона позволяет выявить биологически активную фракцию тестостерона, особенно при наличии признаков гиперандрогении и нормальной концентрации общего тестостерона.

==== 2.10.3. Индекс свободного тестостерона (биодоступный тестостерон, индекс свободных андрогенов)

Поскольку известно, что в связанной с стероидсвязывающим глобулином форме тестостерон неактивен, то очевидна актуальность разработки методики определения биодоступного тестостерона.

Установлено, что связь с альбумином непрочная, легко разрушается, что позволяет тестостерону проникнуть в клетку-мишень и связаться со своим рецептором. Следовательно, для тестостерона клинически более актуальным является понятие «биодоступный гормон», то есть свободная фракция, связанная с альбумином.

Биологическую активность тестостерона устанавливают, рассчитывая индекс свободного тестостерона как результат отношения стократной величины уровня общего тестостерона к ССГ:

image::image4.png[]

где ИСТ - индекс свободного тестостерона; ОТ - общий тестостерон, нмоль/л; ССГ - стероидсвязывающий глобулин, нмоль/л.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl2-12,2.12>>).

[[tabl2-12]]
[caption="Таблица 2.12. "]
.Референсные значения индекса свободного тестирования в сыворотке крови, %
[width="100%",cols=",^",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Набор Алкор Био (Россия)

|Мужчины |14,8-95
|Женщины |0,8-11
|===

*Рекомендации.* С возрастом биодоступный тестостерон может снижаться более значительно, чем общий тестостерон, что связано с увеличением содержания ССГ. В связи с этим определение индекса свободного тестостерона более предпочтительно, особенно у пожилых мужчин, поскольку он более точно отражает биологическую активность тестостерона.

==== 2.10.4. Свободный тестостерон

*Описание гормона.* Содержание свободного тестостерона в крови составляет всего 1-3% общего тестостерона. Под влиянием фермента 5α-редуктазы в клетках-мишенях свободный тестостерон превращается в более мощный андроген - ДГТ. Следует сказать, что в слюне определяется только свободная фракция тестостерона. Показано, что концентрация тестостерона в слюне хорошо коррелирует с концентрацией свободной фракции тестостерона в крови.

[discrete]
===== Факторы и состояния, повышающие уровень свободного тестостерона

* Андростерома.
* Синдром поликистозных яичников.
* Опухоли яичек.
* Гиперкортицизм.
* Идиопатический гирсутизм.
* Преждевременное половое созревание (у мальчиков).
* Синдром Рейфенштейна.
* Резистентность к андрогенам.
* Прием препаратов: противосудорожные средства, барбитураты, бромокриптин, кломифен, даназол, эстрогены, тамоксифен, фенитоин, циметидин.

[discrete]
===== Факторы и состояния, понижающие уровень свободного тестостерона

* Гипогонадизм.
* Дефицит фермента Р450.
* Импотенция.
* Болезнь Альцгеймера.
* Прием препаратов: аналоги гонадолиберинов, антиандроге-ны, антидепрессанты, комбинированные оральные контрацептивы, глюкокортикостероиды, дигоксин, финастерид, кетоконазол, спиронолактон.

*Единицы измерения:* пг/мл, пмоль/л.

*Коэффициент перевода в СИ:* пг/мл × 3,47 = пмоль/л.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl2-13,2.13>>).

[[tabl2-13]]
[caption="Таблица 2.13. "]
.Референсные значения свободного тестостерона в крови, пмоль/л
[width="100%",cols=",^",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Набор DRG diagnostics (Германия)

|Женщины |0,1-9,89
|Женщины на фоне приема гормональных контрацептивов |0,1-5,4
|Мужчины |3,47-98
|===

[discrete]
===== Интерпретация результатов. Рекомендации

[arabic]
. В ряде случаев определение уровня свободного тестостерона более целесообразно, чем измерение содержания общего тестостерона. Это касается состояний, при которых происходит изменение выработки ССГ.
. Исследования общего и свободного тестостерона в комплексе помогут наиболее эффективно диагностировать отклонения в андрогенной функции организма.

==== 2.10.5. Дигидротестостерон

*Описание гормона.* ДГТ - андроген, обладающий высокой биологической активностью, значительно сильнее связывается с андрогенными рецепторами тканей, чем тестостерон, и образует с рецепторами более стабильный комплекс. У женщин большая часть ДГТ образуется в процессе метаболизма из андростендиона, у мужчин - из тестостерона под действием фермента 5α-редуктазы в тканях-мишенях. Уровень ДГТ в крови зависит от содержания циркулирующих в крови андрогенов и активности клеточной 5α-редуктазы. Он является первым метаболитом тестостерона, ответственным за рост волос. Концентрация ДГТ наиболее высока в коже половых органов и в волосяных фолликулах. Облысение у мужчин и женщин обусловлено генетической предрасположенностью к действию ДГТ. У мужчин ДГТ контролирует деление клеток предстательной железы и способствует пролиферации эпителия предстательной железы, то есть железистой гиперплазии. ДГТ оказывает влияние на секрецию сальных желез, чем объясняется частое наличие жирной себореи и акне при повышенном уровне гормона.

*Подготовка к исследованию:* накануне и в день исследования необходимо исключить активные физические и эмоциональные нагрузки.

*Единицы измерения:* пг/мл, пмоль/л.

*Коэффициент перевода в СИ:* пг/мл × 3,44 = пмоль/л.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl2-14,2.14>>).

[[tabl2-14]]
[caption="Таблица 2.14. "]
.Референсные значения уровня дигидротестостерона, пг/мл
[width="100%",cols=",^",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Набор DRG diagnostics (Германия)

|Женщины |59-572
|Постменопауза |20-281
|Мужчины |135-1365
|===

[discrete]
===== Факторы и состояния, повышающие уровень дигидротестостерона

* Идиопатический гирсутизм.
* Вирилизирующие опухоли яичников.
* Андрогенная алопеция.
* Прием препаратов тестостерона (заместительная гормональная терапия).
* Аденома предстательной железы.

[discrete]
===== Факторы и состояния, понижающие уровень дигидротестостерона

* Наследственный дефект или полное отсутствие фермента 5α-редуктазы.
* Гипогонадизм.
* Синдром Морриса (нечувствительность к андрогенам).
* Возрастной дефицит андрогенов у мужчин.
* Препараты, снижающие активность 5α-редуктазы, - финастерид, дутастерид, спиронолактон.

*Интерпретация результатов. Рекомендации.* Рекомендуется определять содержание ДГТ в крови при оценке гиперандрогенемии в комплексе с другими андрогенами, так как его содержание в крови не коррелирует с его концентрацией в клетках органов-мишеней.

==== 2.10.6. Дегидроэпиандростерон

*Описание гормона.* ДГЭА - стероидный гормон, синтезируемый надпочечниками и частично яичниками из 17-гидроксипрегне-нолона. Кроме стероидсекретирующих желез, ДГЭА синтезируется _de novo_ и метаболизируется в мозге, поэтому его относят к нейростероидам^[<<g2.10_2,2>>]^.

Подавляющая часть ДГЭА (90%) находится в связанном с альбумином состоянии. Период полувыведения ДГЭА составляет около 30 мин, в то время как у его сульфатной формы - 8-10 ч. Концентрация в крови ДГЭА примерно в 300 раз ниже концентрации ДГЭА-С.

Большая часть циркулирующего в крови ДГЭА (50-70%) образуется из его сульфатной формы. Взаимное превращение ДГЭА и ДГЭА-С происходит с участием ферментов сульфатазы и сульфотрансферазы, последняя присутствует в органах, продуцирующих стероиды, а также в печени, мышцах и мозге. ДГЭА является источником как андрогенов (андростендиона и тестостерона), так и эстрогенов (эстрадиола и эстрона). У мужчин до 35% активных андрогенов образуются внутриклеточно в периферических тканях из ДГЭА и андростендиона. У женщин доля синтезируемых из ДГЭА и ДГЭА-С эстрогенов еще выше - 75% до менопаузы и 100% после менопаузы^[<<g2.10_3,3>>]^.

*Секреция в течение суток.* ДГЭА характеризуется циркад-ным типом секреции с максимальным уровнем в утренние часы.

*Секреция в течение жизни.* Продукция ДГЭА зависит от возраста. Пик его образования приходится на возраст 25-30 лет. Наибольшая скорость снижения регистрируется после 50 лет.

*Секреция в течение менструального цикла.* Значительных изменений в концентрации ДГЭА в крови во время менструального цикла или/и в период беременности не отмечено.

*Подготовка к исследованию:* предпочтительно выполнять утром (8-11 ч), натощак.

*Единицы измерения:* нмоль/л, нг/мл.

*Коэффициент перевода в СИ:* нг/мл × 3,47 = нмоль/л.

Референсные значения ДГЭА зависят от методов определения и реактивов, используемых конкретной лабораторией (табл. <<tabl2-15,2.15>>).

[[tabl2-15]]
[caption="Таблица 2.15. "]
.Референсные значения дегидроэпиандростерона, нг/мл
[width="100%",cols=",^",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Набор фирмы Diagnostics Biochem Canada

|Женщины от 20 до 40 лет |1,2-6,3
|Мужчины от 20 до 40 лет |1,7-6,1
|===

[discrete]
===== Факторы и состояния, повышающие уровень дегидроэпиандростерона

* ВДКН с дефицитом 3ß-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы, 11ß-гидроксилазы.
* Вирилизируюшие опухоли надпочечников и яичников.
* Синдром поликистозных яичников.
* Гиперпролактинемия.
* Преждевременное половое развитие.

[discrete]
===== Факторы и состояния, понижающие уровень дегидро-эпиандростерона

* Гипокортицизм.
* Гиперлипидемия.
* Психозы.
* Псориаз.
* Применение лекарственных препаратов - карбамазепин, тестостерона пропионат, глюкокортикостероиды.

*Интерпретация результатов. Рекомендации.* Сульфатная форма ДГЭА - более информативный маркер продукции надпочечниковых андрогенов по сравнению с ДГЭА.

==== 2.10.7. Дегидроэпиандростерона сульфат

*Описание гормона.* ДГЭА-С является стероидным гормоном, продуцируемым преимущественно корой надпочечников (до 95%) и гонадами (5%), выделяется с мочой и составляет основную фракцию 17-кетостероидов.

ДГЭА-С обладает слабым андрогенным действием, однако в процессе его метаболизма в периферических тканях образуются андростендион и тестостерон. В печени и жировой ткани из ДГЭА-С образуется эстрон. Содержание в крови ДГЭА-С у женщин в 5-25 тыс. раз выше, чем эстрадиола, и в сотни раз превосходит концентрацию тестостерона в крови у мужчин^[<<g2.10_3,3>>]^. ДГЭА-С не имеет своего специфического транспортного белка, связывается с альбумином. Период полувыведения ДГЭА-С составляет 8-10 ч.

[discrete]
===== Секреция в течение суток, менструального цикла.

Колебания практически не наблюдаются.

*Секреция в течение жизни.* Максимальные значения ДГЭА-С наблюдаются в возрастном диапазоне от 20 до 40 лет как у мужчин, так и у женщин, затем уровень ДГЭА-С в крови прогрессивно уменьшается.

*Секреция во время беременности.* С увеличением срока беременности содержание ДГЭА-С постепенно снижается. ДГЭА-С, который синтезируется в надпочечниках матери и плода во время беременности, служит субстратом для синтеза плацентарного эстриола, что и приводит к уменьшению уровня этого гормона в сыворотке крови к концу беременности.

*Подготовка к исследованию:* не требуется.

*Единицы измерения:* мкмоль/л, мкг/мл, мкг/дл.

*Коэффициент перевода в СИ:* мкг/мл × 2,7 = мкмоль/л; мкг/дл × 0,027 = мкмоль/л.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl2-16,2.16>>).

[[tabl2-16]]
[caption="Таблица 2.16. "]
.Референсные значения дегидроэпиандростерона сульфата (мкмоль/л) в зависимости от возраста и производителя реагентов
[width="100%",cols="^1,^1,^2,^2",options="header"]
|===
^.^|Возраст женщин, лет
^.^|Набор Алкор Био (Россия)
^.^|Набор Beckman Coulter (США)
^.^|Набор Diagnostic Products Corporation (США)

|19-39 |2,1-10,1 |0,47-10,2 |1,76-10,3
|40-49 |- |0,49-6,01 |0,87-6,51
|50-65 |0,3-6,5 |0,21-3,46 |0,71-3,53
|===

[discrete]
===== Факторы и состояния, повышающие уровень ДГЭА-С

* ВДКН (дефект ферментов биосинтеза гормонов: 21-гидрок-силазы,
11ß-гидроксилазы).
* Андростерома.
* Эктопические АКТГ-продуцирующие опухоли.
* Адренокортикальный рак.
* Синдром поликистозных яичников.
* Гиперпролактинемия.
* Преждевременное половое развитие.
* Болезнь Иценко-Кушинга.
* Прием кломифена.

[discrete]
===== Факторы и состояния, понижающие уровень ДГЭА-С

* Гипокортицизм.
* Сахарный диабет 1-го и 2-го типов.
* Ожирение.
* Длительный хронический стресс.
* Хроническая почечная и печеночная недостаточность.
* Прием кортикостероидов, гестагенов.

[discrete]
===== Интерпретация результатов. Рекомендации

[arabic]
. Высокая концентрация ДГЭА-С в крови, длительный период полужизни и высокая стабильность делают этот гормон отличным индикатором андрогенсекретирующей функции надпочечников.
. Изолированное определение и интерпретация содержания ДГЭА-С в сыворотке крови у беременных не имеет диагностической значимости в качестве маркера андрогензависимых осложнений.

==== 2.10.8. 17-Гидроксипрогестерон

*Описание гормона.* 17-ОНР - промежуточный продукт синтеза стероидов в корковом слое надпочечников, половых железах и плаценте. Синтезируется из прогестерона и 17α-гидроксипрегненолона при участии ферментов 21-гидроксилазы, 11ß-гидроксилазы, 3ß-гидроксистероиддегидрогеназы, 17α-гидроксилазы и ряда других ферментов.

Определение 17-ОНР в крови необходимо для диагностики ВДКН (см. раздел «Надпочечниковая гиперандрогенемия»).

*Секреция в течение суток.* Наблюдаются АКТГ-зависимые колебания 17-гидроксипрогестерона с максимальным содержанием утром и минимальным ночью.

*Секреция в течение менструального цикла.* Во время фолликулярной фазы 17-ОНР вырабатывается в небольших количествах, затем его концентрация возрастает и достигает максимальных значений в лютеиновую фазу цикла. Если оплодотворения не происходит, уровень 17-ОНР снижается.

*Секреция во время беременности.* При имплантации оплодотворенной яйцеклетки желтое тело продолжает секретировать 17-ОНР, в дальнейшем большие количества 17-ОНР продуцируются плацентой, надпочечниками матери и плода.

*Подготовка к исследованию:* натощак, в утренние часы, женщинам при сохраненном менструальном цикле исследование проводить в фолликулярную фазу цикла.

*Единицы измерения:* нмоль/л, нг/мл.

*Коэффициент перевода в СИ:* нг/мл × 3,03 = нмоль/л.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl2-17,2.17>>).

[[tabl2-17]]
[caption="Таблица 2.17. "]
.Референсные значения уровня 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови, нмоль/л
[width="100%",cols="2,^1,^1,^1",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Набор Алкор Био (Россия)
^.^|Набор DRG diagnostics (Германия)
^.^|Набор Diagnostic Products Corporation (США)

|*Женщины:* | | |
a|* фолликулярная фаза |0,30-2,9 |0,30-2,8 |0,30-2,42
a|* лютеиновая фаза |1,42-6,91 |1,81-7,0 |1,82-6,97
a|* постменопауза |- |0,39-1,55 |0,39-1,52 
|Мужчины |0,40-8,3 |1,51-6,36 |1,52-6,36
|===

[discrete]
===== Факторы и состояния, повышающие уровень 17-гидро-ксипрогестерона

* Врожденная дисфункция коры надпочечников.
* Вирилизирующие опухоли надпочечников.
* Беременность.
* Синдром поликистозных яичников.
* Прием спиронолактона (ложноположительная реакция).

[discrete]
===== Факторы и состояния, понижающие уровень 17-гидроксипрогестерона

* Гипокортицизм.

[discrete]
===== Интерпретация результатов. Рекомендации

[arabic]
. Определять 17-ОнР следует в раннюю фолликулярную фазу цикла (на 2-4-й день менструального цикла).
. При диагностике стертых форм ВДКН, кроме определения уровня 17-ОНР, следует проводить функциональную пробу с Синактеном^ρ^ (в настоящее время в Российской Федерации отсутствует зарегистрированный препарат) и/или молекулярно-генетическое обследование (ген 21-гидроксилаза).
. С осторожностью относиться к значениям 17-ОНР, выполненным впервые во время беременности. В I триместре беременности 17-ОНР образуется в результате гидроксилирования прогестерона в яичниках, секретируется также надпочечниками и плацентой. Кроме того, из-за очень больших концентраций прогестерона, вырабатываемого плацентой, возможна перекрестная реакция 17-ОНР и прогестерона. С конца I триместра беременности 17-гидроксипрогестерон вырабатывается еще и надпочечниками плода.

==== 2.10.9 Андростендион

*Описание гормона.* Андростендион - стероидный андроген, который синтезируется половыми железами и корой надпочечников. Он образуется из ДГЭА и 17-ОНР. Андростендион имеет относительно слабую андрогенную активность, однако в результате его катаболизма возрастает количество вирилизующих ан-дрогенов - тестостерона и ДГТ. Андростендион может также метаболизироваться в эстрогены (эстрон). У женщин секреция и скорость образования андростендиона выше, чем тестостерона. После наступления менопаузы концентрация андростендиона уменьшается.

*Секреция в течение суток.* Отмечен циркадный ритм секреции андростендиона, параллельный с ритмом кортизола, с максимумом в утренние часы.

*Секреция в течение менструального цикла.* Уровень андростендиона меняется во время менструального цикла, повышаясь во время овуляции и в лютеиновую фазу цикла.

*Секреция во время беременности.* При беременности концентрация андростендиона в крови повышается.

*Подготовка к исследованию:* натощак, в утренние часы, женщинам при сохраненном менструальном цикле исследование проводить в фолликулярную фазу цикла.

*Единицы измерения:* нмоль/л, нг/мл.

*Коэффициент перевода в СИ:* нг/мл × 3,49 = нмоль/л.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl2-18,2.18>>).

[[tabl2-18]]
[caption="Таблица 2.18. "]
.Референсные значения уровня андростендиона (нмоль/л) в зависимости от производителя набора реагентов
[width="100%",cols="2,^1,^1",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Набор DRG diagnostics (Германия)
^.^|Набор Diagnostic Products Corporation (США)

|Женщины: | |
a|* 18-50 лет |2,61-13,6 |1,0-12,2
a|* 51-90 лет |1,22-8,6 |-
|Мужчины |1,05-14,7 |2,4-12,6
|===

[discrete]
===== Факторы и состояния, повышающие уровень андростендиона

* Беременность.
* Гирсутизм (в некоторых случаях).
* Вирилизирующие опухоли надпочечников и яичников.
* Синдром поликистозных яичников (в некоторых случаях).
* ВДКН.
* Гиперплазия стромы яичек.

[discrete]
===== Факторы и состояния, понижающие уровень андростендиона

* Надпочечниковая и яичниковая недостаточность.
* Серповидноклеточная анемия.
* Прием глюкокортикостероидов, ципротерона.

[discrete]
===== Рекомендации

[arabic]
. Определять следует в фолликулярную фазу цикла.
. Использовать результаты анализа в комплексе с другими тестами при оценке гиперандрогенных состояний у женщин.

==== 2.10.10. Влияние повышенной продукции андрогенов на репродуктивную систему женщины

[discrete]
===== Гиперандрогенемии

К основным заболеваниям, связанным с избытком андро-генов яичникового происхождения, относятся синдром поликистозных яичников (80-90% случаев из всех встречаемых гиперандрогенемий), синдром HAIR-AN (сочетание гиперандрогении, инсулинорезистентности и черного акантоза - _Acanthosis nigricans,_ 2-4% случаев) и андрогенсекретируемые опухоли яичников (0,2% случаев).

[discrete]
===== Яичниковые гиперандрогенемий

_Синдром поликистозных яичников_ - полигенное эндокринное расстройство, обусловленное как наследственными факторами, так и факторами внешней среды. Ведущими признаками синдрома поликистозных яичников являются: гиперандрогения, менструальная и/или овуляторная дисфункция и поликистозная морфология яичников^[<<g2.10_4,4>>]^. Синдром поликистозных яичников занимает ведущее место в структуре причин хронической ановуляции, нарушений менструального цикла, гирсутизма, ановуляторного бесплодия и встречается, по данным различных авторов^[<<g2.10_5,5>>-<<g2.10_8,8>>]^, у 4-10% женщин репродуктивного возраста. Средний возраст _menarche_ при синдроме поликистозных яичников не отличается от популяционного (12-13 лет)^[<<g2.10_7,7>>]^. У 50% женщин нарушения менструального цикла начинаются с периода _menarche,_ проявляясь олигоменореей, первичной (крайне редко) или вторичной аменореей, ациклическими маточными кровотечениями^[<<g2.10_9,9>>]^.

Известно, что у пациенток с клиническими проявлениями гиперандрогении синдром поликистозных яичников занимает ведущее место, достигая 72-82%, а у женщин с ановуляторным бесплодием синдром поликистозных яичников выявляется в 55-91% случаев^[<<g2.10_5,5>>,{sp}<<g2.10_6,6>>]^. В настоящее время для диагностики синдрома поликистозных яичников используют критерии Национального института здоровья США (1990), пересмотренные в 2012 г. ESHRE в 2018 г. опубликовало Международное научно обоснованное руководство по оценке и лечению синдрома поликистозных яичников, где ведущими признаками заболевания у женщин репродуктивного возраста являются гиперандрогения, менструальная и/или овуляторная дисфункция и поликистозная морфология яичников по УЗИ (предполагают наличие любых двух из трех признаков)^[<<g2.10_9,9>>,{sp}<<g2.10_10,10>>]^.

После пересмотра критериев Национального института здоровья США (1990) в 2012 г. было принято решение о предпочтительном использовании для постановки диагноза «синдром поликистозных яичников» согласованных критериев ASRM/ESHRE (American Sociey for reproductive Medicine/European Society of human reproduction and embryology) (2003) с _обязательным указанием клинических вариантов фенотипов синдрома поликистозных яичников._ Данный подход к диагностике синдрома поликистозных яичников поддерживается ESHRE. В опубликованном в 2018 г. Международном научно обоснованном руководстве по оценке и лечению синдрома поликистозных яичников выделены следующие фенотипы:

* фенотип A (классический) - наличие гиперандрогении, хронической ановуляции, ультразвуковых признаков поликистозной морфологии яичников (гиперандрогения {plus} ановуляция {plus} поликистозно измененные яичники);
* фенотип В (ановуляторный) - наличие гиперандрогении и олиго/ановуляции, но без поликистозных изменений яичников (гиперандрогения {plus} ановуляция);
* фенотип С (овуляторный) - наличие гиперандрогении и по-ликистозно измененных яичников, но при регулярном овуляторном цикле (гиперандрогения {plus} поликистозно измененные яичники);
* фенотип D (неандрогенный) - наличие хронической ано-вуляции и поликистозно измененных яичников, но без клинических или биохимических проявлений гиперандрогении (ановуляция {plus} поликистозно измененные яичники).

Пациенткам с синдромом поликистозных яичников для диагностики поликистозной морфологии яичников показано проведение ультрасонографии. Рекомендовано применять при трансвагинальном исследовании с использованием высокочастотных датчиков (≥8 МГц) критерии ультразвуковой диагностики поликистозных яичников, которые предусматривают наличие 20 и более фолликулов диаметром 2-9 мм в любом яичнике и/или увеличение объема любого яичника ≥10 см^3^ (при отсутствии желтого тела, кист или доминантных фолликулов). Увеличение овариального объема считается более надежным критерием диагностики синдрома поликистозных яичников, чем количество фолликулов. Рекомендовано использование трансвагинального доступа при УЗИ, при регулярных менструациях - в ранней фолликулярной фазе, а при олиго/аменорее - либо в любое время, либо на 3-5-й день после менструации, индуцированной прогестероном^[<<g2.10_4,4>>,{sp}<<g2.10_10,10>>]^.

По данным клинических рекомендаций, для диагностики ановуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников рекомендовано использовать следующие критерии диагностики овуляторной дисфункции:

[arabic]
. нарушения менструального цикла: продолжительность цикла менее 21 дня или более 35 дней;
. при сохраненном менструальном цикле необходимо измерение прогестерона в сыворотке крови на 20-24-й день цикла, и при снижении уровня прогестерона ниже 3-4 нмоль/л цикл считается ановуляторным; о наличии хронической ановуляторной дисфункции свидетельствует отсутствие овуляции в двух циклах из трех.

Хроническая ановуляция при синдроме поликистозных яичников и продолжительное воздействие эстрогенов приводят к увеличению частоты гиперплазии эндометрия (20-50%). Рак эндометрия встречается в 5 раз чаще у больных с синдромом поликистозных яичников и в 6 раз чаще у больных с синдромом поликистозных яичников и ожирением, чем у женщин без синдрома поликистозных яичников^[<<g2.10_11,11>>,{sp}<<g2.10_12,12>>]^.

_Гиперандрогенемия клиническая или биохимическая._ К клиническим симптомам гиперандрогенемии относят проявления андрогензависимой дермопатии (акне, жирная себорея, гирсутизм, алопеция).

Развитие гирсутизма, начиная с периода _menarche,_ отмечается у 50% женщин, у некоторых больных гирсутизм может проявляться после 20 лет. Избыточный рост волос оценивают по шкале Ферримана-Галлвея, согласно которой гирсутизм диагностируется при количестве баллов 8 и более^[<<g2.10_5,5>>,{sp}<<g2.10_13,13>>]^.

Другими частыми проявлениями гиперандрогенемии при синдроме поликистозных яичников являются угревая сыпь, себорея, алопеция. Клинические проявления гиперандрогенемии могут быть связаны с этнической предрасположенностью и генетическими различиями в чувствительности к андрогенам. Принято считать, что у 70-80% женщин с синдромом поликистозных яичников, по данным лабораторных исследований, выявляется биохимическая гиперандрогенемия: у 30-50% больных отмечено повышение общего тестостерона, у 60-80% - свободного тестостерона, у 25-70% обнаружены повышенные уровни ДГЭА-С и андростендиона в сыворотке крови. По данным клинических рекомендаций, для диагностики гиперандрогенемии, ассоциированной с синдромом поликистозных яичников, рекомендуется проводить определение в сыворотке крови уровней общего тестостерона и свободного тестостерона, определенного с помощью высококачественных методов и CCГ. Дегидроэпиандростерона сульфат и андростендион являются вспомогательными маркерами биохимической гиперандрогении при синдроме поликистозных яичников^[<<g2.10_4,4>>,{sp}<<g2.10_14,14>>]^. Уровень ССГ в сыворотке крови у больных с синдромом поликистозных яичников, как правило, определяется в пределах нижних границ референсных значений, и, следовательно, уровень биодоступных андрогенов выше по сравнению с уровнем у здоровых женщин. Известно, что содержание ССГ в крови снижается при ожирении и гиперинсулинемии.

Принято считать, что у значительной части больных с синдромом поликистозных яичников в сыворотке крови определяется повышенный уровень АМГ. Метаанализ данных 10 отдельных исследований показал специфичность и чувствительность в диагностике синдрома поликистозных яичников уровня АМГ более 4,7 нг/мл (95% доверительный интервал 0,83-0,92). Таким образом, определение уровня АМГ в сыворотке крови может быть полезным для диагностики синдрома поликистозных яичников^[<<g2.10_15,15>>]^. Однако по рекомендациям ESHRE (2018) уровень АМГ в сыворотке крови не должен быть использован в качестве единственного теста или альтернативы для диагностики синдрома поликистозных яичников. В ряде исследований наблюдается прямая корреляция между уровнем АМГ и инсулинорезистентностью^[<<g2.10_16,16>>]^.

Общепринято, что синдром поликистозных яичников ассоциирован с метаболическими нарушениями, резистентностью к инсулину, нарушением толерантности к глюкозе, сахарным диабетом и увеличением числа факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. У женщин с синдромом поликистозных яичников в позднем репродуктивном периоде развиваются сахарный диабет 2-го типа и сердечно- сосудистые заболевания^[<<g2.10_10,10>>,{sp}<<g2.10_17,17>>]^. По данным метаанализа 35 исследований, проведенного L.J. Moran^[<<g2.10_18,18>>]^, женщины с синдромом поликистозных яичников имели повышенную распространенность нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома. В датском популяционном исследовании 2017 г. частота возникновения сахарного диабета 2-го типа была в 4 раза выше у женщин с синдромом поликистозных яичников по сравнению с группой контроля, кроме того, сахарный диабет 2-го типа был диагностирован в более молодом возрасте у пациенток с установленным диагнозом «синдром поликистозных яичников»^[<<g2.10_19,19>>,{sp}<<g2.10_20,20>>]^.

Избыточная масса тела и ожирение отмечаются у 22-65% женщин с синдромом поликистозных яичников. У значительной части больных (36-40%) с синдромом поликистозных яичников имеется нарушение толерантности к глюкозе. Избыток андрогенов, а также образующихся из них в периферических тканях эстрогенов способствует формированию ожирения по мужскому типу, усилению инсулинорезистентности и дальнейшему росту уровня андрогенов у больных гиперандрогенемией. Рекомендуется использовать методы непрямой оценки резистентности к инсулину с помощью индексов HOMA и индексов количественной оценки инсулиновой чувствительности^[<<g2.10_21,21>>]^. Для оценки степени инсулинорезистентности используют индекс HOMA-IR, рассчитываемый на основе базального уровня глюкозы (ммоль/л) и базального уровня инсулина (мМЕ/л) по формуле: HOMA-IR = Инсулин натощак (мМЕ/л) × Уровень глюкозы натощак (ммоль/л) / 22,5^[<<g2.10_22,22>>]^.

В рутинной клинической практике возможно определять инсулин одновременно с глюкозой в условиях перорального глюкозотолерантного теста. Известно, что гиперинсулинемия является косвенным свидетельством инсулинорезистентности^[<<g2.10_21,21>>]^.

При проведении дифференциальной диагностики синдрома поликистозных яичников рекомендуется, прежде всего, исключить заболевания щитовидной железы, гиперпролактинемию и НФ ВДКН^[<<g2.10_23,23>>]^.

*Клинический пример 1.* Пациентка Г., 28 лет, обратилась с жалобами на нерегулярный менструальный цикл, отсутствие беременности в течение 4 лет, избыточный рост волос на теле, акне и постакне на лице, груди и спине (тяжелой степени - по заключению дерматолога).

_Анамнез:_ менструации с 14 лет, нерегулярные с _menarche,_ по 5-6 дней через 45-90 дней, безболезненные, умеренные. Первичное бесплодие в течение 4 лет.

_Объективно:_ масса тела - 56 кг, рост - 160 см, ИМТ - 21,8 кг/м^2^. Гирсутное число по шкале Ферримана-Галлвея - 18.

_Результаты обследования_

[arabic]
. Результаты УЗИ на 7-й день менструального цикла (трансвагинальный датчик): матка - 4,5×3,7×4,7 см, эндометрий - 0,4 см. Правый яичник: 4,2×2,0×2,8 см, объем - 12,2 см^3^, содержит 25-28 фолликулов диаметром 0,4-0,5 см по периферии, строма в повышенном объеме. Левый яичник: 4,0×1,8×2,9 см, объем - 10,8 см^3^, аналогичной структуры.
. Гормональное обследование на 2-й день менструального цикла:
* ФСГ - 4,9 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* ЛГ - 15,8 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* ЛГ/ФСГ - 3,2;
* АМГ - 14,4 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл;)
* тестостерон - 3,2 нмоль/л (референсные значения: 0,5- 4,3 нмоль/л);
* свободный тестостерон - 18,1 пмоль/л (референсные значения: 0,1-9,89 пмоль/л);
* андростендион - 14,9 нмоль/л (референсные значения: 2,61-13,6 нмоль/л);
* 17-ОНР - 4,2 нмоль/л (референсные значения: 0,3- 2,9 нмоль/л);
* ДГЭА-С - 3,2 мкмоль/л (референсные значения: 2,1- 10,1 мкмоль/л);
* ДГТ - 280,5 пг/мл (референсные значения: 59-572 пг/мл);
* пролактин - 373,3 мМЕ/л (референсные значения: 67-720 мМЕ/л);
* индекс свободных андрогенов - 12,8% (референсные значения: 0,8-11%);
* ССГ - 25,0 нмоль/л (референсные значения: 18-114 нмоль/л);
* прогестерон (22-й день менструального цикла) - 3,4 нмоль/л (референсные значения: 16,4-59 нмоль/л).
. Результаты перорального глюкозотолерантного теста (ПТГ): 4,7-7,9 ммоль/л (нарушение толерантности к углеводам). Уровень инсулина натощак - 5,4 мМЕ/л, через 2 ч - 98,1 мМЕ/л.

_Диагноз._ Синдром поликистозных яичников (фенотип А). Нормогонадотропная недостаточность яичников. Ановуляция. Олигоменорея. Гирсутизм средней степени (18 баллов). Акне (тяжелой степени). Бесплодие первичное 4 года. Нарушение толерантности к глюкозе.

В приведенном клиническом случае диагноз установлен на основании клинических и лабораторных данных, свидетельствующих о наличии у пациентки синдрома поликистозных яичников.

_Рекомендовано:_ прием низкодозированного комбинированного орального контрацептива, содержащего дроспиренон, в течение 3 мес с последующей стимуляцией овуляции (после проверки проходимости маточных труб и обследования супруга - расширенная спермограмма с морфологией по Крюгеру, MAR-тест).

*Клинический пример 2.* Пациентка М., 26 лет, обратилась с жалобами на привычное невынашивание беременности, нерегулярный менструальный цикл и избыточный рост волос на теле, акне и постакне на лице, груди и спине (тяжелой степени - по заключению дерматолога), алопецию в лобной и затылочной области.

_Анамнез: menarche_ с 12 лет, менструальный цикл нерегулярный через 38-50 дней, установился в течение первого года, по 4-5 дней, менструальная реакция умеренная, безболезненная. Половая жизнь с 22 лет. Наследственность не отягощена.

_Объективно:_ масса тела - 52 кг, рост - 154 см. Гирсутное число - 28. На лице множественные _acne vulgaris_ и постакне, имеется алопеция в лобной и затылочной области головы (по визуальной оценке Людвига).

_Результаты обследования_

[arabic]
. Результаты УЗИ (5-й день цикла): матка - 4,6×2,9×4,4 см; эндометрий - 0,3 см; правый яичник - 3,5×1,9×2,7 см; объем - 9,3 см^3^; левый яичник - 3,2×2,1×2,8 см; объем - 9,8 см^3^. Оба содержат 9-10 фолликулов диаметром 0,5-0,8 см, расположены хаотично.
. Гормональное обследование на 2-й день менструального цикла:
* ФСГ - 5,3 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* ЛГ - 5,4 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* эстрадиол - 204,0 пмоль/л (референсные значения: 84-450 пмоль/л);
* ДГЭА-С - 5,4 мкмоль/л (референсные значения: 0,8-10,1 мкмоль/л);
* тестостерон общий - 2,1 нмоль/л (референсные значения: 0,5-4,3 нмоль/л);
* андростендион - 13,9 нмоль/л (референсные значения: 2,61-13,6 нмоль/л).

_Предварительный диагноз._ ВДКН, неклассическая форма? Нормогонадотропная недостаточность яичников. НЛФ? Гирсутизм тяжелой степени. _Acne vulgaris._

Для уточнения диагноза рекомендовано дополнительное обследование: определение уровней 17-ОНР, АМГ, свободного тестостерона, пролактина в крови на 2-5-й день менструального цикла, прогестерона - на 20-22-й день цикла, а также исследование на наличие мутаций в гене 21-гидроксилазы.

_Результаты дополнительного обследования._ Гормональное обследование на 3-й день менструального цикла:

* АМГ - 17,4 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);
* 17-ОНР - 6,5 нмоль/л (референсные значения: 0,3- 2,9 нмоль/л);
* свободный тестостерон - 19,7 пмоль/л (референсные значения: 1-9,89 пмоль/л);
* ССГ - 55,4 нмоль/л (референсные значения: 14,1- 114 нмоль/л);
* индекс свободных андрогенов - 3,8% (референсные значения: 0,8-11%);
* пролактин - 256,0 мМЕ/л (референсные значения: 67-720 мМЕ/л);
* прогестерон (22-й день менструального цикла) - 8,8 нмоль/л (референсные значения: 10-89 нмоль/л).

При сомнительных/пограничных результатах определения уровня 17-ОНР, а также в целях генетического консультирования рекомендуется проводить исследование гена _CYP21A2._

_Результаты генетического исследования:_ мутации (патогенные варианты) в гене 21-гидроксилазы не выявлены.

Учитывая результаты дообследования (уровень 17-ОНР, отсутствие мутаций в гене 21- гидроксилазы), диагноз НФ ВДКН был снят.

_Заключительный диагноз._ Синдром поликистозных яичников (фенотип В). Нормогонадотропная недостаточность яичников. Ановуляция. НЛФ. Андрогензависимая дермопатия.

Наступившая после стимуляции овуляции беременность закончилась срочными родами.

Диагноз: синдром поликистозных яичников, фенотип В (ановуляторный) установлен на основании выявленной биохимической гиперандрогенемии и андрогензависимой дермопатии (гирсутизм, акне, алопеции) в сочетании с олиго/ановуляцией, но без морфологических изменений поликистозных яичников, по данным ультрасонографии (гиперандрогения {plus} ановуляция).

_Результаты дополнительного обследования._ Определение мутаций в гене 21-гидроксилазы - _СYP21_ - необходимо проводить в следующих случаях:

* при уровне 17-ОНР6-30 нмоль/л или 2-10 нг/мл (в случае значений ++>++30 нмоль/л или 10 нг/мл диагноз НФ ВДКН считается подтвержденным и дополнительная диагностика не требуется)^[<<g2.10_24,24>>]^;
* больным с привычным выкидышем в анамнезе;
* при высоком уровне андрогенов в крови и/или клинических проявлениях гиперандрогении.

[discrete]
===== Андробластомы

У женщин андрогенсекретирующие опухоли обычно развиваются в яичниках. Частота андрогенсекретирующих опухолей яичников при гирсутизме колеблется от 1:300 до 1:1000. У женщин репродуктивного возраста чаще всего встречаются андробластомы, реже - текомы и лейдигомы. Для клинической картины характерно появление симптомов дефеминизации: уменьшение молочных желез, изменение телосложения и распределения жировой ткани, а также появление синдромов вирилизации - прогрессирующий гирсутизм, андрогенная алопеция, снижение тембра голоса. При гинекологическом осмотре можно обнаружить гипертрофию клитора, образование в области придатков. При проведении гормонального обследования определяется высокий уровень общего тестостерона, который не подавляется при проведении пробы с дексаметазоном (дексаметазон по 0,5 мг 4 раза в сутки в течение 3 дней). Уровни надпочечниковых андрогенов в крови остаются в пределах референсных значений или слегка повышены^[<<g2.10_16,16>>]^.

*Клинический пример.* Пациентка К., 32 года, обратилась с жалобами на отсутствие менструаций в течение 2 лет, избыточный рост волос в андрогензависимых зонах, выпадение волос на голове (в лобной и затылочной областях).

_Анамнез:_ менструации с 12 лет, по 4 дня, через 28 дней, умеренные, безболезненные, регулярный менструальный цикл до 27 лет, затем - через 45-95 дней, с 30 лет вторичная аменорея. С 27 лет отмечает повышенный рост волос на лице, на спине, на ногах, выпадение волос на голове, огрубение голоса, уменьшение молочных желез.

_Объективно:_ масса тела - 65 кг, рост - 165 см, ИМТ - 23,9 кг/м^2^, гирсутное число по шкале Ферримана-Галвея - 24.

При гинекологическом исследовании выявлены гипертрофия клитора, атрофия слизистой оболочки влагалища, увеличение левого яичника.

_Результаты обследования_

[arabic]
. Результаты УЗИ (трансвагинальным датчиком): матка - 3,2×2,8×3,1 см, эндометрий - 0,2 см. Правый яичник - 2,8×1,4×1,9 см, объем - 3,9 см^3^, содержит 4-5 фолликулов диаметром 0,4-0,5 см. Левый яичник - 5,9×4,5×5,9 см, содержит 4-5 фолликулов диаметром 0,4-0,6 см и образование диаметром 3,9 см с плотной капсулой неоднородной структуры (с гипо- и гиперэхогенными включениями).
. Гормональное обследование (на фоне аменореи):
* ФСГ - 2,1 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* ЛГ - 3,9 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* тестостерон общий - 60,4 нмоль/л (референсные значения: 0,5-4,3 нмоль/л);
* ДГЭА-С - 4,2 мкмоль/л (референсные значения: 0,8-10,1 мкмоль/л).

Проба с дексаметазоном: тестостерон - 60,4-61,4 нмоль/л, ДГЭА-С - 4,2-4,4 мкмоль/л.

_Заключительный диагноз._ Андробластома. Нормогонадотропная недостаточность яичников. Аменорея II. Гирсутизм умеренной степени. Андрогенная алопеция.

Направлена для выполнения оперативного лечения.

[discrete]
===== Надпочечниковая гиперандрогенемия

К надпочечниковой гиперандрогенемии приводят такие заболевания, как ВДКН, которая подразделяется на классическую (сольтеряющая и простая вирильная) и неклассическую формы, а также гиперадренокортицизм (опухоль гипофиза - кортикотропинома и опухоли надпочечников - кортикостерома, андростерома).

*Врожденная дисфункция коры надпочечников.* ВДКН - группа аутосомно-рецессивно наследуемых ферментативных дефектов биосинтеза кортизола. Наиболее часто (в 80-90%) встречается форма ВДКН, обусловленная дефицитом 21-гидроксилазы (цитохром Р450с21). ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы обусловлена мутацией в гене _CYP21,_ находящемся на коротком плече хромосомы 6 (6р21.3). Недостаточность 21-гидроксилазы блокирует путь синтеза кортизола, что приводит к увеличению содержания его предшественников (17-ОНР, прегненолона, 17-гидроксипрегненалона) и смещению синтеза в направлении неблокированного пути метаболизма с образованием андрогенов.

На втором месте находится гипертоническая форма ВДКН, обусловленная дефицитом 11ß-гидроксилазы, которая встречается, по данным литературы, примерно у 1 на 100 тыс. новорожденных. 11ß-гидроксилаза катализирует превращение 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола в кортикостерон и кортизол. Гипертоническая форма ВДКН развивается вследствие мутаций гена _CYP11B,_ локализованного на хромосоме 8 (8q21-q22). Дефицит 11ß-гидроксилазы приводит к умеренному увеличению уровня 17-ОНР. Основным маркером диагностики гипертонической формы ВДКН является определение 11-дезоксикортизола - основного предшественника кортизола.

Распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет от 1:14 000 до 1:18 000 живых новорожденных в мире. По данным неонатального скрининга в Российской Федерации, распространенность заболевания в отдельных регионах составляет от 1:5000 до 1:12 000. Неклассическая форма ВДКН встречается чаще - от 1:500 до 1:1000 среди общей популяции. В изолированных этнических группах, характеризующихся высоким процентом близкородственных браков, распространенность может доходить от 50 до 1:100.

В соответствии с принципом отрицательной обратной связи недостаточность продукции кортизола приводит к усилению секреции АКТГ передней долей гипофиза и гиперплазии коры надпочечников. В условиях ферментативной недостаточности биосинтеза кортизола синтез смещается в направлении неблокированного пути метаболизма с образованием андрогенов.

Клиническая картина заболевания проявляется не только избытком надпочечниковых андрогенов, но и дефицитом глюко- и минералокортикоидов. Основными клиническими признаками при классических формах ВДКН являются выраженная вирилизация и проявления надпочечниковой недостаточности. Для подтверждения диагноза измеряют базальный утренний (до 8 ч) уровень 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР) в сыворотке крови ++[++показатели от 6 нмоль/л и выше требуют исключить врожденную гиперплазию коры надпочечников, уровень ++>++300 нмоль/л (100 нг/мл) однозначно указывает на классическую форму заболевания++]++.

Если в семье есть ребенок с ВДКН, то при последующей беременности в семье показано проведение пренатальной диагностики (по желанию родителей).

Больным с классическими формами врожденной гиперплазии коры надпочечников проводится заместительная терапия глюкокортикостероидами, а при сольтеряющей форме - и минералокортикоидами.

*Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников.* НФ ВДКН могут быть обусловлены мутациями генов, кодирующих ферменты стероидогенеза _CYP11B_ (кодирует 11ß-гидроксилазу) и _HSD3B_ (кодирует 3ß-гидроксилазу), но у взрослых женщин с гиперандрогенией эти мутации встречаются редко. Чаще всего при гиперадрогенемии выявляется неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников - аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями гена _CYP21_^[<<g2.10_24,24>>-<<g2.10_26,26>>]^.

ВДКН - аутосомно-рецессивное заболевание, поэтому для подтверждения диагноза необходимо выявление одновременно двух мутаций в определяемых положениях гена (это может быть гомозиготная мутация или две разные мутации в гетерозиготном положении)^[<<g2.10_24,24>>]^.

Клиническая картина при неклассической форме дефицита 21-гидроксилазы в детском возрасте может проявляться признаками преждевременного адренархе, умеренным ускорением роста и костного возраста. В пубертатном и взрослом возрасте имеют место такие симптомы, как нарушение менструального цикла, появление гирсутизма, алопеции и андрогенной дерматопатии.

При гормональном обследовании определяется повышение уровней 17-ОНР, ДГЭА-С в крови. Уровни тестостерона, андро-стендиона несколько выше нормы, но достоверно не отличаются от содержания данных андрогенов в сыворотке крови у женщин с синдромом поликистозных яичников. Уровни ФСГ, ЛГ, соотношение ЛГ/ФСГ, АМГ, как правило, не изменены. При отсутствии овуляции в крови может определяться повышенный уровень прогестерона.

Рекомендуется в качестве основного критерия диагностики НФ ВДКН использовать повышение уровня 17-ОНП. В случае значений базального уровня 17-ОНР более 30 нмоль/л (10 нг/мл) диагноз НФ ВДКН считается подтвержденным, и дополнительной диагностики не требуется. При пограничных значениях 17-ОНР ++[++6-30 нмоль/л (2-10 нг/мл) - так называемая серая зона++]++, выявленных минимум при двукратном определении, необходимо проводить дополнительный стимулирующий тест с синактеном (тетракозактидом - синтетическим аналогом АКТГ), что является «золотым стандартом» диагностики НФ ВДКН в мире^[<<g2.10_24,24>>]^.

Протокол проведения пробы с коротким синактеном:

* исходно исследуется базальный уровень 17-ОНР утром в раннюю фолликулярную фазу цикла;
* после забора крови внутривенно или внутримышечно вводится 250 мкг синактена;
* через 30 и 60 мин исследуются уровни 17-ОНР и кортизола. В норме уровень 17-ОНР на стимуляции не должен превысить 30 нмоль/л, уровень кортизола должен стать более 500 нмоль/л. Превышение уровня 17-ОНР более 30 нмоль/л свидетельствует в пользу НФ ВДКН.

В настоящее время в Российской Федерации отсутствуют зарегистрированные препараты Тетракозактида^ρ^, отечественный аналог не создан, поэтому проведение пробы становится невозможным. Альтернативы данной пробы нет.

В случаях, когда проведение стимулирующего теста с синактеном невозможно либо при его сомнительных результатах, окончательным этапом диагностики является генетическое исследование на наличие мутации (патогенного варианта) в гене 21-гидроксилазы - _CYP21._

При неклассической форме врожденной гиперплазии коры надпочечников планирование беременности предполагает обследование супруга и медико-генетическое консультирование для оценки риска передачи заболевания потомству. При подтвержденном носительстве гетерозиготных мутаций у обоих родителей риск рождения ребенка с ВДКН составляет 25%.

*Клинический пример.* Пациентка С., 27 лет, обратилась с жалобами на нарушение менструального цикла, невынашивание беременности, избыточный рост волос на лице, спине, ягодицах, на животе.

_Анамнез:_ менструации с 12 лет, нерегулярные с _menarche,_ через 30-50 дней, по 4-5 дней, умеренные, безболезненные.

Беременностей - 4, наступили самостоятельно (из них 2 неразвивающихся беременности при сроках 6/7 и 5/6 нед и два самопроизвольных выкидыша при сроке 7/8 и 9 нед).

Сохраняющую терапию не получала. Избыточный рост волос - с 12 лет.

_Объективно:_ масса тела - 67 кг, рост - 164 см, ИМТ - 25,7 кг/м^2^. Гирсутное число по шкале Ферримана-Галвея - 22.

_Результаты обследования_

[arabic]
. УЗИ (трансвагинальным датчиком) 5-й день цикла: матка - 4,5×3,9×4,4 см, эндометрий - 0,3 см. Правый яичник - 3,8×1,4×2,4 см, объем - 6,6 см^3^, содержит 9-10 фолликулов, расположенных хаотично, строма в обычном объеме. Левый яичник - 3,7×1,6×2,2 см, объем - 6,9 см^3^, аналогичной структуры.
. Гормональное обследование на 2-й день менструального цикла:
* ФСГ - 4,7 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* ЛГ - 6,5 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* ЛГ/ФСГ - 1,4;
* АМГ - 4,2 нг/мл (референсные значения: 1,0-4,5 нг/мл);
* 17-ОНР - 18,4 нмоль/л (референсные значения: 0,3- 2,8 нмоль/л);
* свободный тестостерон - 37,2 пмоль/л (референсные значения: 1-9,89 пмоль/л);
* ДГЭА-С - 18,1 мкмоль/л (референсные значения: 0,8-10,1 мкмоль/л);
* андростендион - 8,2 нмоль/л (референсные значения: 2,61-13,6 нмоль/л);
* ДГТ - 321,4 пг/мл (референсные значения: 59-572 пг/мл;)
* пролактин 321,5 мМЕ/л (референсные значения: 67-720 мМЕ/л).

_Результаты обследования_ на 22-й день менструального цикла: прогестерон - 19,5 нмоль/ л (референсные значения: 10-89 нмоль/л).

При ведении данной больной следует обратить внимание на:

[arabic]
. привычное невынашивание в анамнезе, а также на то, что беременности наступали спонтанно;
. повышенные уровни 17-ОНР и ДГЭА-С в крови;
. высокий уровень прогестерона на 22-й день цикла, что свидетельствует в пользу овуляторного менструального цикла с НЛФ;
. гирсутное число - 22 по шкале Ферримана-Галвея (в норме не должно превышать по шкале ≥6-8 баллов).

_Рекомендовано_ для уточнения диагноза, а также причины привычного выкидыша, исследование мутаций в гене 21-гидроксилазы.

_Результаты дополнительного обследования_

[arabic]
. Выявлена мутация в 7-м экзоне V281L гена 21-гидроксила-зы в гомозиготном состоянии.
. Выявлен антифосфолипидный синдром. _Заключительный диагноз._ ВДКН, неклассическая форма. Нормогонадотропная недостаточность яичников. НЛФ. Олигоменорея. Гирсутизм умеренной степени. Антифосфолипидный синдром. Привычный выкидыш.

При планировании беременности данной пациентке эндокринологом был рекомендован прием глюкокортикостероида метилпреднизолона в дозе 4 мг ежедневно в течение 2 мес, на фоне которого наступила беременность, закончившаяся в последующем срочными родами. Пациенткам с НФ ВДКН, получающим глюкокортикостероиды, при наступлении беременности рекомендуется продолжить терапию в прежних дозах. Не рекомендуется применение глюкокортикостероидов при беременности, если она наступила без их использования^[<<g2.10_24,24>>]^.

Беременность велась совместно с эндокринологом и гематологом.

*Идиопатический гирсутизм и андрогензависимая дермопатия неясного происхождения.* Идиопатический (конституциональный) гирсутизм не относится к заболеваниям, вызванным гиперандрогенемией, о нем важно помнить при дифференциальной диагностике с синдромом поликистозных яичников или НФ ВДКН. На него приходится от 5 до 15% случаев гирсутизма. При идиопатическом гирсутизме повышена активность 5α-редуктазы кожи и волосяных фолликулов, что ведет к избыточному росту волос при нормальном уровне андрогенов. Иногда при идиопатическом гирсутизме наблюдается дефицит 3α-гидроксистероиддегидрогеназы III, которая отвечает за деградацию ДГТ. У данной группы женщин уровень андрогенов (за исключением ДГТ) в норме, менструальный цикл регулярный, овуляторный^[<<g2.10_19,19>>,{sp}<<g2.10_20,20>>,{sp}<<g2.10_27,27>>]^.

Принято считать, что андрогензависимая дермопатия неясного происхождения у 58,7% больных сопровождается нормогонадотропной недостаточностью яичников (70,5% больных - ановуляция, 29,5% - лютеиновая недостаточность). Содержание в крови общего и свободного тестостерона, ДГЭА-сульфата и ДГТ достоверно выше этих показателей у здоровых женщин, но ниже, чем у больных НФ ВДКН и синдромом поликистозных яичников. При проведении пробы с АКТГ у больных андрогензависимой дермопатией неясного происхождения выявлен нормальный базальный и стимулированный уровень 17-ОНР в крови^[<<g2.10_28,28>>]^.

*Клинический пример.* Пациентка Р., 20 лет, обратилась с жалобами на избыточный рост волос на руках и ногах, на животе, в области груди. Консультация дерматолога: выявлены акне (тяжелой степени).

_Анамнез:_ менструации с 12 лет через 28-29 дней, по 4-5 дней, умеренные, безболезненные. Половая жизнь с 19 лет, в беременности в ближайшие 3 года не заинтересована, от беременности предохраняется календарным методом. Отмечает появление избыточного роста волос и акне с 14 лет.

_Объективно:_ масса тела - 54 кг, рост - 162 см, ИМТ - 21 кг/м^2^. Гирсутное число - 26. Множественные акне на лице, груди, спине.

_Результаты обследования_

[arabic]
. Результаты УЗИ (трансвагинальным датчиком) 5-й день менструального цикла: матка - 4,9×3,8×4,8 см, миометрий однородный, эндометрий - 0,5 см. Правый яичник - 3,2×1,6×2,2 см, объем - 5,8 см^3^, содержит 5-6 фолликулов диаметром 0,5-0,7 см, левый яичник - 3,3×1,7×2,2 см, объем - 6,4 см^3^, содержит 6-7 фолликулов диаметром 0,5-0,7 см.
. Гормональное обследование на 3-й день менструального цикла:
* ФСГ - 4,5 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* ЛГ - 6,5 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* ЛГ/ФСГ - 1,4;
* пролактин - 275,4 мМЕ/л (референсные значения: 67-720 мМЕ/л);
* тестостерон - 2,2 нмоль/л (референсные значения: 0,5-4,3 нмоль/л);
* ДГЭА-С - 7,8 мкмоль/л (референсные значения: 2,1-10,1 мкмоль/л);
* свободный тестостерон - 12,1 пмоль/л (референсные значения: 0,1-9,89 нмоль/л).

_Предварительный диагноз._ Идиопатическая андрогенизация? ВДКН, неклассическая форма?

_Рекомендовано дополнительное обследование:_ определение уровней 17-ОНР, ДГТ на 2-5-й день менструального цикла, прогестерона на 20-22-й день цикла, определение мутаций в гене 21-гидроксилазы.

_Результаты дополнительного обследования:_

* 17-ОНР (2-й день цикла) - 2,0 нмоль/л (референсные значения: 0,3-2,9 нмоль/л);
* ДГТ (2-й день цикла) - 811,1 пг/мл (референсные значения: 59-572 пг/мл;)
* прогестерон (22-й день цикла) - 54,4 нмоль/л (референсные значения: 10-89 нмоль/л). Мутации в гене 21-гидроксилазы не выявлены.

_Заключительный диагноз:_ идиопатическая андрогенизация (акне, гирсутизм). Овуляторный менструальный цикл.

Рекомендован прием низкодозированного комбинированного орального контрацептива с дроспиреноном по 21-24-дневной схеме.

[discrete]
=== СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[arabic]
. [[g2.10_1]]Энциклопедия клинических лабораторных тестов / под ред. Н. Тица. Москва : Лабинформ, 1997. 960 с.
. [[g2.10_2]]Baulieu E.E., Robel P. Dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate as neuroactive neurosteroids // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. Vol. 95, N 8. P. 4089-4091.
. [[g2.10_3]]Гончаров Н.П., Кация Г.В. Дегидроэпиандростерон: биосинтез, метаболизм, биологическое действие и клиническое применение (аналитический обзор) // Андрология и генитальная хирургия. 2015. № 1. С. 13-22. DOI: 10.17659/2070-9781-2015-1-13-22.
. [[g2.10_4]]Синдром поликистозных яичников. Клинические рекомендации ++[++Электронный ресурс++]++ / Министерство здравоохранения РФ; Российское общество акушеров-гинекологов; Российская ассоциация эндокринологов. 2021. URL: https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/kr258_sindrom_polikistoznyh_yaichnikov.pdf (дата обращения: 08.09.2021).
. [[g2.10_5]]Azziz R., Carmina E., Dewailly D., Diamanti-Kandarakis E., Escobar-Morreale H.F., Futterweit W. et al. Positions statement criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an androgen excess society guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 9, N 11. P. 4237-45. DOI: 10.1210/jc.2006-0178.
. [[g2.10_6]]Руководство по репродуктивной медицине / под ред. Б. Карра, Р. Блэкуэлла, Р. Азиза. Москва : Практика, 2015. 832 с.
. [[g2.10_7]]Saini S., Gibson-Helm M., Cooney L., Teede H., Dokars F. Gaps in knowledgein diagnosis and management of polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. 2016. Vol. 106, N 3. P. 100.
. [[g2.10_8]]Хомбург Р. Стимуляция яичников : практическое руководство. Москва : ГОЭТАР-Медиа, 2017. 286 с.
. [[g2.10_9]]Goodman N.F., Cobin R.H., Futterweit W., Glueck J.S., Lergo R.S., Car-mina E. American association of clinical endocrinologists, American college of endocrinology, and androgen excess and PCOS society disease state clinical review: guide to the best practices in the evalution and treatment of polycystic ovary syndrome // Endor. Pract. 2015. Vol. 21, N 11. P. 1291-1300. DOI: 10.4158/EP15748.DSC.
. [[g2.10_10]]International evidence-based for assessment and management of poly-cystic ovary syndrome. 2018. 198 p.
. [[g2.10_11]]Harris H.R., Terry K.L. Polycystic ovary syndrome and risk of endo-metrial, ovarian and breast cancer: a systematic review // Fertil. Res. Pract. 2016. Vol. 2, N 2. P. 14. DOI: 10/1186/s40738-016-0029-2.
. [[g2.10_12]]Barry J.M., Aziza M.M., Hardiman P.J. Risk of endometrial, ovarian and breast cancer in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2014. Vol. 20, N 5. P. 748-758. DOI: 10.1093/humupd/dmu012.
. [[g2.10_13]]Ferriman D., Gallwey J.D. Clinical assessment of body hair growth in women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1961. Vol. 21. P. 1440-1447.
. [[g2.10_14]]Unluhizarci K., Kaltas G., Kelelestimur F. Non polycystic ovary syndrome-related endocrine disorders associated with hirsutism // Eur. J. Clin. Invest. 2012. Vol. 42, N 1. P. 86-94. DOI: 10.1111/j.1365-2362.2011.02550.x.
. [[g2.10_15]]Iliodromiti S., Kelsey T.W., Anderson R.A., Nelson S.M. Can Anti-Müllerian hormone predict the diagnosis of polycystic ovary syndrome? A systematic review and meta-analysis of extracted data // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98, N 8. P. 3332-3340. DOI: 10.1210/ jc.2013-1393.
. [[g2.10_16]]Nardo L.G., Yates A.P., Roberts S.A., Pemberton P., Laing I. The relationships between AMH, androgens, insulin resistance and basal ovarian follicular status in non-obese subfertile women with and without polycystic ovary syndrome // Hum. Reprod. 2009. Vol. 24, N 11. P. 2917-2923. DOI: 10/1093/humrep/dep225.
. [[g2.10_17]]De Groot P.C.M., Dekkers O.M., Romijn J.A., Dieben S.W.M., Helmer-horst F.M. PCOS, coronary heart disease, stroke and the influence of obesity: a systematic review and meta- analysis // Hum. Reprod. Update. 2011. Vol. 17, N 4. P. 495-500. DOI: 10.1093/humupd/dmr001.
. [[g2.10_18]]Moran L., Misso M.L., Wild R.F., Norman R.J. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis // Human Reproduction Update. 2010. Vol. 16, N 4. P. 347-363. DOI: 10.1093/humupb/ dmq001.
. [[g2.10_19]]Rubin K.H., Glintborg D., Nybo M., Abrahamsen B., Andersen M. Development and risk factors of type 2 diabetes in a nationwide population of women with polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 102, N 10. P. 3848-3857. DOI: 10. 1210/jc.2017-01354.
. [[g2.10_20]]Churchelli S.J., Wang E.T., Pisarska M.D. Metabolic consequences of polycystic ovary syndrome // Minevra Gynecol. 2015. Vol. 67, N 6. P. 545-555.
. [[g2.10_21]]Diamanti-Kandarakis E., Kouli S.R., Bergiele A.T., Filandra F.A., Tsinateli T.S., Spina G.G. et al. A survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84, N 11. P. 4006-4011. DOI: 10.1210/jcem.84.11.6148.
. [[g2.10_22]]Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., Naylor B.A., Treahcer D.F., Turner R.C. Homeostasis model assessment: Insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man // Diabetologia. 1985. Vol. 28, N 7. P. 412-419. DOI: 10.1007/ BF00280883.
. [[g2.10_23]]Lergo R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., Hoeger K.M., Murad M.H., Pasquali R. et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98, N 12. P. 4565-4592. DOI: org/10.1210/jc.2013-2350.
. [[g2.10_24]]Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногени-тальный синдром). Клинические рекомендации ++[++Электронный ресурс++]++ / Министерство здравоохранения РФ; Российская ассоциация эндокринологов; Российское общество акушеров-гинекологов. 2021. URL: https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/kr82._vdkn_u_vzroslyh_ot_10.03.2021.pdf (дата обращения: 08.09.2021).
. [[g2.10_25]]Speiser P.W., Arlt W., Auchus R.J., Baskin L.S., Conway G.S., Merke D.P. et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 103. P. 4043-4088. DOI: 10.1210/jc.2018-01865.
. [[g2.10_26]]Witchel S.F. Nonclassic congenital adrenal hyperplasia // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2012. Vol. 19, N 3. P. 151-158. DOI: 10.1097/MED.Ob013t3283534db2.
. [[g2.10_27]]Gibson-Helm M., Teede H., Dunaif A., Dokras A. Delayed diagnosis and a lack of information associated with dissatisfaction in women with polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 102, N 2. P. 604-612. DOI: 10.1210/jc.2016-2963.
. [[g2.10_28]]Соболева Е.Л. Диагностика и патогенетическая терапия неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников // Ж. акуш. и жен. болезн. 2008. Т. LVII. Вып. 4. С. 108-113.
