== Глава 4. Заболевания эндокринной части поджелудочной железы и нарушения пищевого поведения

За последние десятилетия наблюдается неуклонный рост числа количества больных сахарным диабетом и ожирением во всем мире. Известно, что эти заболевания могут приводить к нарушениям менструального цикла, гормональной недостаточности яичников и бесплодию. Длительная декомпенсация сахарного диабета 1-го типа в допубертатном периоде способствует формированию синдрома Мориака и первичной аменорее, в менее выраженных случаях приводит к задержке полового развития и нарушениям менструального цикла. В основе нарушений менструального цикла при сахарном диабете и ожирении лежит нормогонадотропная недостаточность яичников. Частота нарушений менструального цикла при сахарном диабете 1-го типа, по данным литературы, составляет 30-75%^[<<g4_1,1>>,{sp}<<g4_2,2>>]^. При сахарном диабете 2-го типа в 1,5-2 раза чаще, чем в популяции, встречается синдром поликистозных яичников, в основе патогенеза этих заболеваний лежит инсулинорезистентность. Синдром поликистоз-ных яичников занимает ведущее место в структуре причин хронической ановуляции, бесплодия (частота которого при данном заболевании достигает 70%), гирсутизма и гиперпластических процессов эндометрия^[<<g4_3,3>>-<<g4_5,5>>]^. Нарушения жирового обмена и висцеральное ожирение чаще встречаются у женщин по сравнению с мужчинами. Распространенность избыточной и ожирения у женщин репродуктивного возраста достигает 40%^[<<g4_6,6>>,{sp}<<g4_7,7>>]^. Частота прегестационного сахарного диабета (1-го и 2-го типов) составляет 0,9-2%, ГСД варьирует от 6-20% и зависит от этнической принадлежности, распространенности ожирения и сахарного диабета 2-го типа в популяции^[<<g4_8,8>>,{sp}<<g4_9,9>>]^.

При декомпенсированном сахарном диабете частота перинатальных осложнений и неонатальной заболеваемости выше, чем в популяции. Имеется прямая корреляция между степенью декомпенсации сахарного диабета и частотой врожденных пороков развития плода, невынашивания, преэклампсии, макросомии и диабетической фетопатии. Ожирение и ГСД чаще приводят к развитию макросомии и диабетической фетопатии, повышая частоту оперативного родоразрешения путем кесарева сечения. В дальнейшем эти дети имеют высокий риск развития метаболического синдрома с этапа пубертата и во взрослом состоянии. Нарушения пищевого поведения, приводящие к ожирению и формированию метаболического синдрома, сопровождаются инсулинорезистентностью и приводят к нарушению секреции инсулина и развитию сахарного диабета.

=== 4.1. ЭНДОКРИННАЯ ФУНКЦИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЖИРОВОЙ ТКАНИ

Эндокринная часть поджелудочной железы представлена островками Лангерганса, локализованными в хвосте поджелудочной железы. В островковых клетках присутствует множество гормонально-активных соединений - соматолиберин, гастрин, вазоактивный интестинальный пептид, тиреолиберин, панкреатический полипептид, но основными гормонами поджелудочной железы являются инсулин, глюкагон и соматостатин. Жировая ткань представляет собой скопления жировых клеток, располагающихся во многих органах и частях тела, и является главным местом действия инсулина, обладает большей чувствительностью к этому гормону по сравнению с другими тканями. Жировая ткань не только является энергетическим депо организма, но также играет важную роль в регуляции фосфорно-кальциевого обмена (начальные этапы образования витамина D), метаболизме половых стероидов и секретирует несколько белков (адипоцитокинов). Наиболее важные из них лептин, грелин, адипонектин, резистин.

Пять основных типов клеток образуют островки Лангерганса, а именно: α-клетки, продуцирующие гормон глюкагон; ß-клетки, продуцирующие гормоны инсулин и амилин; δ-клетки, продуцирующие гормон соматостатин; РР-клетки, продуцирующие панкреатический полипептид, и ε-клетки, продуцирующие гормон грелин.

==== 4.1.1. Инсулин

*Описание гормона.* Инсулин - полипептидный гормон, вырабатываемый ß-клетками поджелудочной железы и состоящий из 51 аминокислотного остатка, имеет в своем составе две аминокислотные цепи - А-цепь (21 аминокислота) и В-цепь (30 аминокислот). Молекулярная масса инсулина - 5,7 кДа. Обе цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками. Инсулин существует в виде мономера, димера и гексамера. Период полужизни эндогенного инсулина составляет 3-5 мин^[<<g4_10,10>>,{sp}<<g4_11,11>>]^. Инсулин разрушается инсулиназами печени, почек и плаценты. Инсулин стимулирует утилизацию глюкозы в клетках разными путями: 50% глюкозы используется в процессе гликолиза, 30-40% превращается в жиры и около 10% накапливается в форме гликогена. Органы-мишени инсулина: печень, жировая ткань, скелетные мышцы, яичники. Инсулин является анаболическим гормоном, его основная функция заключается в стимуляции накопления энергетических веществ^[<<g4_12,12>>,{sp}<<g4_13,13>>]^.

*Секреция в течение суток.* Основным стимулятором секреции инсулина является глюкоза. Существует также паракринная и аутокринная регуляция секреции инсулина. Поджелудочная железа здорового человека за сутки секретирует около 30 ЕД инсулина. Различают базальную (постоянную) и стимулированную секрецию инсулина. Базальная секреция сохраняется и при низком уровне глюкозы в крови, стимулированная - происходит при повышении уровня глюкозы в крови в ответ на прием пищи. Скорость базальной секреции инсулина варьирует от 0,25 до 1,5 ЕД/ч. Уровень инсулина в периферической крови возрастает через 8-10 мин после приема пищи, достигая максимума через 45 мин, затем снижается, достигая исходной величины через 120 мин^[<<g4_14,14>>]^.

*Секреция в течение жизни.* Выделяют несколько этапов физиологической инсулинорезистентности в течение жизни: подростковый период, беременность, возраст старше 40 лет.

*Единицы измерения:* мМЕ/л, пкг/мл, пмоль/л.

*Коэффициент перевода в СИ:* пкг/мл × 0,17 = пмоль/л, пмоль/л × 0,138 = мМЕ/л.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl4-1,4.1>>).

[[tabl4-1]]
[caption="Таблица 4.1. "]
.Референсные значения инсулина (мМЕ/л) в зависимости от производителя реагентов
[width="100%",cols="4,^3,^3",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Набор DRG Diagnostics (Германия)
^.^|Набор Beckman Coulter, Access 2 (США)

|Женщины/мужчины |2-25 |1,0-23
|Женщины/мужчины при ИМТ ++<++28 кг/м^2^ |- |2,0-10,1
|===

Как вариант нормы у молодых лиц (до 45 лет) рассматривается уровень инсулина натощак до 10,0-12,0 мМЕ/л; значения, превышающие данную цифру, позволяют заподозрить инсулино-резистентность^[<<g4_15,15>>,{sp}<<g4_16,16>>]^.

*Подготовка к исследованию.* Строго натощак после ночного периода голодания от 8 до 14 ч. За 24 ч до исследования исключить употребление спиртных напитков, за час до исследования не курить.

Для оценки инсулинорезистентности используют гомеостатический индекс HOMA-IR, рассчитываемый по формуле:

HOMA-IR = Инсулин натощак (мМЕ/л) × × Уровень глюкозы натощак (ммоль/л) / 22,5.

Чем выше индекс HOMA-IR, тем ниже чувствительность к инсулину. Значение HOMA-IR, указывающего на наличие инсулинорезистентности, различается и зависит от возраста, пола и сопутствующих заболеваний. По данным ряда авторов, критерием инсулинорезистентности могут являться значения от 2,2 до 3,9. Мы рекомендуем значение HOMA-IR более 2,8 считать показателем инсулинорезистентности^[<<g4_17,17>>-<<g4_19,19>>]^.

Для оценки функциональной активности ß-клеток поджелудочной железы используют формулу: Общая функциональная активность ß-клеток = 20 × Инсулин натощак (мМЕ/л) / Уровень глюкозы натощак (ммоль/л) - 3,5^[<<g4_20,20>>]^. Условно в норме функция ß-клеток составляет 100%.

*Факторы и состояния, повышающие уровень инсулина*

* Глюкоза, манноза, лейцин, аргинин, свободные жирные кислоты, стимуляция блуждающего нерва, кортизол, глюкагон, гормоны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (инкретины) - глюкагоноподобный пептид, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, холецистокинин, секретин, гастрин, ацетилхолин, стимуляция ß- адренорецепторов, эстрогены, мелатонин, этанол.
* Переедание, употребление высокоуглеводной пищи, снижение двигательной активности.
* Заболевания поджелудочной железы: инсулинома, сахарный диабет 2-го типа (ранние стадии), незидиобластоз.
* Другие заболевания: ожирение, метаболический синдром, синдром поликистозных яичников, акромегалия, гиперкортицизм, хроническая почечная и печеночная недостаточность, болезнь Хирата (инсулиновый аутоиммунный синдром).
* Фармакологические препараты: препараты сульфонилмочевины, глиниды, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида, ингибиторы дипептидилпептидазы - 4 (глиптины), дизопирамид, фторхинолоны, пентамидин, салицилаты, индометацин, хинин.
* Беременность.

[discrete]
===== Факторы и состояния, понижающие уровень инсулина

* Заболевания поджелудочной железы: различные типы сахарного диабета, аутоиммунные полигландулярные синдромы, в составе которых имеется сахарный диабет 1-го типа, атрофия поджелудочной железы, панкреатэктомия/резекция поджелудочной железы.
* Голодание, физическая активность, травмы.
* Стимуляция симпатической нервной системы.
* Соматостатин, мелатонин, лептин, катехоламины, амилин, панкреастатин, галанин, нейропептид Y.
* Фармакологические препараты: метформин, глитазоны, аналоги соматостатина.

[discrete]
===== Показания для определения уровня инсулина

[arabic]
. Наличие избыточной массы тела и ожирения, метаболического синдрома.
. В комплексе обследования пациентов с синдромом поликистозных яичников.
. Подозрение на органический гиперинсулинизм.

*Влияние на репродуктивную функцию.* Повышенный уровень инсулина в крови увеличивает чувствительность яичников к гонадотропной стимуляции, тормозит ароматизацию андроге-нов в эстрогены. Гормональная недостаточность яичников при ожирении, синдром поликистозных яичников и сахарный диабет 2-го типа имеют общие звенья патогенеза: гиперпродукция гонадолиберина гипоталамусом и ЛГ гипофизом, гиперинсулинемия и торможение процессов ароматизации андрогенов в эстрогены в яичниках, поликистозная дегенерация яичников и овариальная гиперандрогенемия^[<<g4_21,21>>,{sp}<<g4_22,22>>]^.

==== 4.1.2. С-пептид

*Описание гормона.* C-пептид образуется при отщеплении инсулина от проинсулина и состоит из 31 одноцепочечной аминокислоты, связывающей полипептид с молекулярной массой приблизительно 3,021 кДа. С-пептид осуществляет важную функцию при формировании двухцепочечной структуры инсулина (А-и В-цепей), а также при образовании двух дисульфидных мостиков с молекулой проинсулина. Инсулин и С-пептид секретируются в пропорциональных количествах и попадают в кровоток через воротную вену. О способности секретировать инсулин поджелудочной железой можно косвенно судить по уровню С-пептида в крови, который непосредственно перед секрецией инсулина отщепляется от него^[<<g4_23,23>>]^. Уровень С-пептида является более стабильным индикатором секреции инсулина. Определение содержания С-пептида позволяет отличить эндогенный инсулин от экзогенного инсулина. Следует отметить, что С-пептид не вступает в перекрестную реакцию с антителами к инсулину, и его определение является наиболее надежным тестом для оценки состояния инсулярного аппарата организма. В клинической практике определение С-пептида может иметь значение при дифференциальной диагностике сахарного диабета 1-го типа и других типов сахарного диабета и помогает в выборе гипогликемической терапии. Уровень С-пептида при сахарном диабете 1-го типа может быть нормальным в случае «медового месяца» сахарного диабета и пониженным на поздних стадиях сахарного диабета 2-го типа^[<<g4_24,24>>,{sp}<<g4_25,25>>]^.

*Единицы измерения:* пмоль/л, нг/мл.

*Коэффициент перевода в СИ:* нг/мл × 331 = пмоль/л.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl4-2,4.2>>).

[[tabl4-2]]
[caption="Таблица 4.2. "]
.Референсные значения С-пептида (нг/мл) в зависимости от производителя наборов реагентов
[width="100%",cols="3,^2,^2",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Набор DRG Diagnostics (Германия)
^.^|Набор Monobind (США)

|Женщины и мужчины (после 12-часового голодания) |0,5-3,2 |0,29-1,32
|===

*Подготовка к исследованию.* Строго натощак после ночного периода голодания от 8 до 14 ч. За 24 ч до исследования исключить употребление спиртных напитков, за час до исследования не курить.

[discrete]
===== Показания для определения

[arabic]
. Выявление эндогенного дефицита инсулина, уточнение типа сахарного диабета ++[++при неясной клинической картине и необходимости подтверждения абсолютной инсулиновой недостаточности (сахарного диабета 1-го типа)++]++.
. У пациентов с сахарным диабетом 1-го типа после трансплантации поджелудочной железы/островковых клеток для контроля секреции инсулина.

*Факторы и состояния, повышающие и понижающие уровень С-пептида,* соответствуют таковым для инсулина (см. выше).

==== 4.1.3. Глюкагон

*Описание гормона.* Глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. Его молекулярная масса 3485 Да. Глюкагон вырабатывается α-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. В желудке и кишечнике секретируются глюкагоноподобные полипептиды с различной молекулярной массой, которые выделяются в кровоток после нагрузки глюкозой. Панкреатический глюкагон образуется из проглюкагона в процессе протеолиза. Органами-мишенями для глюкагона являются печень, миокард, жировая ткань, кишечник. После связывания глюкагона со специфическими рецепторами, расположенными на клеточной мембране органов-мишеней, увеличивается активность фермента аденилатциклазы и концентрации цАМФ, что способствует процессу гликогенолиза. У здорового человека среднее содержание иммунореактивного глюкагона в плазме составляет 75 пг/мл (25 пмоль/л). Глюкагон стимулирует гликогенолиз, глюконеогенез и кетогенез. Период полураспада глюкагона в крови - 3-6 мин, разрушение происходит в печени и почках. Глюкагон является катаболическим гормоном и антагонистом инсулина. В клинической практике глюкагон применяется с целью купирования гипогликемического состояния тяжелой степени^[<<g4_26,26>>,{sp}<<g4_27,27>>]^.

*Единицы измерения:* пг/мл, пмоль/л.

*Референсные значения* глюкагона в крови международными стандартами не определены, поэтому интервал зависит от методики и реагентов, применяемых в лаборатории.

*Секреция в течение суток.* У здоровых людей, потребляющих смешанную пищу, секреция глюкагона на протяжении дня колеблется в очень узких пределах.

*Подготовка к исследованию.* Строго натощак. Лекарственные препараты: глюкокортикостероиды, инсулин, аргинин, нифедипин и другие препараты, которые могут повлиять на результат исследования, следует отменить. Если же препараты отменять нельзя, это указывают в бланке направления в лабораторию.

*Показания для определения глюкагона:* подозрение на глюкагоному.

[discrete]
===== Факторы и состояния, повышающие уровень глюкагона

* Аминокислоты (аргинин, аланин), катехоламины, гормоны ЖКТ (гастринхолецистокинин, желудочный ингибиторный полипептид), глюкокортикостероиды, ацетилхолин, стимуляция симпатической и парасимпатической нервной системы.
* Гипогликемия, дефицит инсулина.
* Физическая нагрузка, травмы, голодание.
* Глюкагонома.
* Хроническая почечная и печеночная недостаточность, острый панкреатит, сепсис.

[discrete]
===== Факторы и состояния, понижающие уровень глюкагона

* Глюкоза, избыток жирных кислот и кетоновых тел в крови, гамма-аминомасляная кислота, инсулин, соматостатин, секретин, амилин (высокие концентрации).
* Атрофия поджелудочной железы, состояние после резекции поджелудочной железы.

[discrete]
===== Соматостатин

*Описание гормона.* Соматостатин - пептидный гормон, состоящий из 14 аминокислотных остатков, синтезируется в Δ-клетках поджелудочной железы. Его молекулярная масса составляет 1640 Да. В Δ-клетках поджелудочной железы также синтезируется вторая форма гормона, состоящая из 28 аминокислотных остатков. Соматостатин является антагонистом соматотропного гормона, а также подавляет секрецию инсулина, глюкагона, кальцитонина, паратиреоидного гормона, гормонов ЖКТ, соляной кислоты, ослабляет внешнесекреторную функцию поджелудочной железы, снижает кровоток в органах брюшной полости. В центральной нервной системе (ЦНС) и поджелудочной железе преобладает соматостатин-14 (С-14), в кишечнике - соматостатин-28 (С-28). В большей степени С-28 тормозит секрецию гормона роста и инсулина, С-14 сильнее ингибирует секрецию глюкагона. Стимуляторы секреции инсулина (глюкоза, аминокислоты, глюкагон, гормоны ЖКТ, препараты сульфонил-мочевины и др.) также стимулируют и секрецию соматостатина. Норадреналин тормозит секрецию соматостатина. Рецепторы соматостатина обнаружены в ЦНС, гипофизе, кишечнике, поджелудочной железе. Метаболизм соматостатина осуществляется преимущественно в печени, период полураспада гормона - менее 3 мин^[<<g4_28,28>>]^.

*Клинический пример 1.* Пациентка А., 28 лет. Жалобы на нарушения менструального цикла с menarche, избыточный рост волос на лице, акне, первичное бесплодие в течение 2 лет, избыточная масса тела с детства. Индукция овуляции кломифеном (Клостилбегитом^♠^) дважды - без эффекта.

_Гинекологический анамнез:_ менструации с 12 лет, нерегулярные, по 4-5 дней через 35-60 дней, умеренные, безболезненные. Половая жизнь с 20 лет. Применяла барьерный метод контрацепции.

_Объективно:_ масса тела - 79 кг, рост - 159 см, ИМТ - 31,5 кг/м^2^; окружность талии - 90 см, окружность бедер - 90 см, окружность талии/окружность бедер - 1,0, АД - 125/80 мм рт.ст. Акне и пост-акне на коже лица, передней поверхности грудной клетки и спины, единичный рост волос на подбородке, над верхней губой.

_Результаты обследования_

[arabic]
. УЗИ органов малого таза (5-й день цикла): матка - 46×29×58 мм. Миометрий однородной структуры. Эндометрий - 5 мм, однородной структуры. Правый яичник - 40×22×23 мм, объем - 10,5 см^3^, содержит 13-14 фолликулов диаметром 5-6 мм, левый яичник - 39×26×20 мм, объем - 10,5 см^3^, содержит 1213 фолликулов диаметром до 5-6 мм, расположены по периферии, строма в повышенном объеме.
. Гормональное обследование на 2-й день менструального цикла:
* ЛГ - 12,7 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);
* ФСГ - 5,4 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);
* АМГ - 12,7 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);
* тестостерон свободный - 4,2 пмоль/л (референсные значения: 0,1-9,89 пмоль/л);
* пролактин - 340 мМЕ/л (референсные значения: 70-566 мМЕ/л);
* ССГ - 54,4 нмоль/л (референсные значения: 18-114 нмоль/л);
* прогестерон (22-й день цикла) - 8,1 нмоль/л (референсные значения: 16-58 нмоль/л).
. Глюкозотолерантный тест: глюкоза натощак - 6,0 ммоль/л, через 2 ч после приема 75 г глюкозы - 8,5 ммоль/л. Инсулин - 13,4 (базальный), 60,0 (стимулированный) мМЕ/л.
. Индекс HOMA - 3,6.
. Гистеросальпингография: проходимость труб сохранена.
. Спермограмма и смешанная реакция агглютинации (MAR-тест) мужа (определение антиспермальных антител) - нормозооспермия.

_Диагноз._ Синдром поликистозных яичников (классический фенотип А). Нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников. Ановуляция. Олигоменорея. Бесплодие 1 (первичное). Андрогензависимая дермопатия. Ожирение I степени. Нарушение толерантности к глюкозе.

_Рекомендовано:_

[arabic]
. Обучение в школе коррекции веса.
. Диета гипокалорийная 1400 ккал/сут, количество жиров в день не более 38 г, исключение продуктов с высоким гликемическим индексом, рекомендовано добавить в рацион клетчатку 28 г/сут (овощи, фрукты с низким и средним гликемическим индексом).
. Увеличение физической активности: 10 тыс. шагов в день и 30 мин аэробной нагрузки.
. Прием метформина в лечебной дозе (1500-2000 мг/сут).
. При снижении массы тела на 10-15% исходной за 6-9 мес - индукция овуляции.

Через 10 мес на фоне соблюдаемых рекомендаций достигнуто снижение массы тела до 69 кг. Уровень прогестерона на 22-й день цикла - 9,1 нмоль/л (референсные значения: 16-58 нмоль/л).

В первом цикле при индукции овуляции Клостилбегитом^♠^ наступила беременность.

*Клинический пример 2.* Пациентка Н., 20 лет. Жалобы на общую слабость, жажду - выпивает 2,5-3,0 л жидкости в день, снижение массы тела на 6 кг за месяц.

_Объективно:_ состояние удовлетворительное, пониженного питания, рост - 165 см, масса тела - 48 кг, ИМТ - 17,7 кг/м^2^. Запаха ацетона в выдыхаемом воздухе нет. Сухость кожных покровов, язык суховат. Щитовидная железа не увеличена, уплотнена, без узлов. Частота дыхательных движений 16 в минуту. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет.

Тоны сердца ясные, ритмичные, пульс - 84 в минуту, АД - 100/60 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный.

_Результаты обследования:_

* глюкоза в венозной плазме - 11,0 ммоль/л (референсные значения: 4,1-6,0 ммоль/л);
* С-пептид - 0,4 нг/мл (референсные значения: 0,5-3,2 нг/мл);
* гликированный гемоглобин - 7,2% (референсные значения: 4,0-6,0%);
* антитела к декарбоксилазе глютаминовой кислоты - 200 МЕ/мл (референсные значения: 0-5 МЕ/мл);
* кетоновые тела в крови - менее 0,6 ммоль/л (референсные значения: менее 0,6 ммоль/ л);
* витамин D (25OH) - 8,4 нг/мл (референсные значения: 30-100 нг/мл);
* ТТГ - 6,0 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);
* АТ-ТПО - 150,0 МЕ/мл (референсные значения: 0-30 МЕ/мл);
* св. Т~4~ - 11,0 пмоль/л (референсные значения: 10,2-23,2 пмоль/л).

_Диагноз._ Сахарный диабет 1-го типа, впервые выявленный. Дефицит массы тела. Дефицит витамина D. АИТ. Субклинический гипотиреоз.

_Лечение._ Диетотерапия (диета 9А), инсулинотерапия в базис-болюсном режиме из расчета 0,5 ЕД на 1 кг массы тела в сутки, заместительная терапия витамином D (колекальциферол 7000 МЕ/сут в течение 3 мес, далее поддерживающая доза 2000 МЕ/сут в постоянном режиме), левотироксин в дозе 50 мкг/сут с дальнейшей коррекцией дозы по динамике уровня ТТГ через 2 мес от начала приема.

==== 4.1.5. Лептин

*Описание гормона.* Лептин - пептидный гормон с молекулярной массой около 16 кДа, содержащий 167 аминокислотных остатков. Синтез лептина кодируется ob-геном, который впервые был выделен в 1994 г. Основным местом синтеза лептина является белая жировая ткань, небольшое количество лептина образуется в мышцах, яичниках, эпителии молочных желез, костном мозге, сердце и плаценте. Лептин циркулирует в крови в свободной и связанной со специфическими белками формах. Гормон оказывает влияние на целый ряд жизненно важных процессов: воздействует на нейроэндокринную функцию гипоталамуса, энергетический обмен, регуляцию аппетита, репродуктивную функцию. Под влиянием этого гормона снижается аппетит и увеличивается расход энергетических запасов организма. Рецепторы лептина обнаружены во многих органах: в головном мозге, сердце, легких, почках, печени, поджелудочной железе, селезенке, тимусе, простате, яичниках, тонкой и толстой кишке. Нарушения функции лептиновых рецепторов играют основную роль в развитии резистентности к лептину, тяжелых форм ожирения и метаболических расстройств, в том числе сахарного диабета 2-го типа, а также развития сердечно-сосудистых заболеваний^[<<g4_29,29>>,{sp}<<g4_30,30>>]^.

Повышенный уровень лептина стимулирует выработку гормонов щитовидной железы, соматотропного и половых гормонов, подавляет активность гипофизарно-адреналовой системы. Концентрация лептина в крови тесно связана с количеством и распределением жировой ткани, возрастая у лиц с ожирением. В препубертатном периоде уровень лептина повышается параллельно увеличению массы тела, достигая своего максимума в период полового созревания. При ожирении наблюдается раннее половое созревание. Это указывает на то, что лептин можно рассматривать в качестве одного из пусковых факторов, инициирующих половое созревание. При врожденном дефиците лептина или при мутациях лептиновых рецепторов наблюдается задержка пубертата^[<<g4_31,31>>,{sp}<<g4_32,32>>]^. У женщин содержание лептина в сыворотке крови на 40% больше, чем у мужчин^[<<g4_33,33>>]^.

*Секреция в течение суток.* Концентрация в ночное время на 20-30% ниже, чем в дневное.

*Секреция в течение менструального цикла.* В течение менструального цикла уровень лептина постепенно увеличивается, достигая пика в лютеиновую фазу цикла.

*Секреция в течение жизни.* Уровень лептина повышается в период полового созревания, с возрастом уровень лептина в крови падает.

[discrete]
===== Показания к назначению

[arabic]
. Трудности с регуляцией массы тела.
. Подозрение на наследственную предрасположенность к ожирению.
. Подозрение на предрасположенность к инсулиннезависимому диабету.
. Аменорея у женщин с низким ИМТ.
. Склонность к тромбозам.

*Единица измерения:* нг/мл.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl4-3,4.3>>).

[[tabl4-3]]
[caption="Таблица 4.3. "]
.Референсные значения лептина (нг/мл) в зависимости от производителя реагентов
[width="100%",cols=",^,^",options="header"]
|===
|Группа обследуемых
|Набор DRG Diagnostics (Германия)
|Набор Diagnostics Biochem (Canada)

|Женщины |3,63-11,9 |15-16
|Мужчины |2,05-5,63 |3,5-4,0
|===

[discrete]
===== Факторы и состояния, повышающие уровень лептина

* Ожирение.
* Инсулиннезависимый сахарный диабет.
* Переедание.
* Стресс.
* Фармакологические средства: эстрогены, глюкокортикостероиды, инсулин.

[discrete]
===== Факторы и состояния, понижающие уровень лептина

* Голодание.
* Дефицит массы тела.
* Ожирение, связанное с генетическим дефицитом лептина.
* Андрогены, гормон роста, грелин, свободные жирные кислоты.

*Влияние на репродуктивную систему.* Лептин влияет на функцию репродуктивной системы, главным образом путем модуляции секреции ЛГ и ФСГ на уровне гипоталамуса, описано также прямое влияние лептина на гипофиз. Лептин усиливает секрецию гонадолиберина гипоталамусом и в большей степени повышает ЛГ, чем ФСГ. В норме отмечена синхронность импульсной секреции лептина и ЛГ^[<<g4_34,34>>]^. Лептин ингибирует высвобождение эстрадиола фолликулярными клетками яичников. Рецепторы лептина присутствуют в эндометрии, на поверхности гранулезных клеток, тека-клеток и интерстициальных клеток яичников^[<<g4_35,35>>,{sp}<<g4_36,36>>]^. У женщин с бесплодием выявлено сниженное количество лептиновых рецепторов в эндометрии. При ожирении и, как следствие, аномальной концентрации лептина в сыворотке крови, отмечены патологические изменения эндометрия и низкая вероятность имплантации оплодотворенной яйцеклетки, а также привычное невынашивание беременности^[<<g4_8,8>>,{sp}<<g4_9,9>>]^. При беременности уровень лептина увеличивается, особенно во II триместре. После родов уровень лептина снижается^[<<g4_37,37>>]^.

==== 4.1.6. Адипонектин

*Описание гормона.* Адипонектин - гликопротеин с молекулярной массой 30 кДа, состоящий из 247 аминокислотных остатков, синтезируется в адипоцитах жировой ткани. Ген, ответственный за синтез адипонектина, локализован на хромосоме 3q27 в локусе, который ассоциируется с висцеральным ожирением и метаболическим синдромом^[<<g4_38,38>>]^.

Адипонектин - единственный из адипоцитокинов, который повышает чувствительность к инсулину и снижает выработку глюкозы печенью. Адипонектин также оказывает противовоспалительный и антиатерогенный эффекты. Уровень адипонектина в плазме крови обратно пропорционален массе жировой ткани и показателю отношения окружности талии к окружности бедер^[<<g4_39,39>>,{sp}<<g4_40,40>>]^. Доказано, что гипоадипонектинемия является фактором риска развития инсулинорезистентности, сахарного диабета 2-го типа, ГСД. Концентрация адипонектина в крови у женщин в 1,5-2 раза выше, чем у мужчин. Уровень адипонектина в сыворотке крови во второй половине беременности снижается, усугубляя инсулинорезистентность и способствуя развитию ГСД^[<<g4_41,41>>,{sp}<<g4_42,42>>]^.

Ожирение и метаболический синдром сопровождаются повышением уровня лептина и снижением уровня адипонектина. Пониженный уровень адипонектина в сыворотке крови предлагают использовать в качестве неинвазивного метода ранней диагностики метаболического синдрома у пациентов с ожирением, так же как и снижение соотношения «адипонектин/лептин». Сниженное соотношение «адипонектин/лептин» свидетельствует о дисфункции жировой ткани^[<<g4_43,43>>-<<g4_45,45>>]^. Его выявляют у пациентов с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями, с болезнью Альцгеймера^[<<g4_46,46>>]^. С целью повышения уровня адипонектина в настоящее время предлагают использовать терапию, направленную на снижение массы тела, рекомендуют увеличение физической активности, изменение состава рациона с ежедневным употреблением рыбы, омега-3, клетчатки, а также прием статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

*Секреция в течение суток.* Отмечена суточная динамика изменений уровня адипонектина в крови, со значительным его подъемом в дневное время^[<<g4_7,7>>]^.

*Секреция в течение менструального цикла.* На протяжении менструального цикла концентрация адипонектина в крови меняется незначительно.

*Секреция в течение жизни.* Секреция адипонектина мало зависит от возраста.

*Единица измерения:* мкг/мл.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. <<tabl4-4,4.4>>).

[[tabl4-4]]
[caption="Таблица 4.4. "]
.Референсные значения адипонектина (мкг/мл)
[width="100%",cols=",^",options="header"]
|===
^.^|Группа обследуемых
^.^|Набор Biovendor Human Adiponectin (США)

|Женщины с ИМТ: |
a|* ++<++25 кг/м^2^ |2,8-19,1
a|* 25-30 кг/м^2^ |5,3-22,5
|Женщины с низкой массой тела |3,7-11,1
|Мужчины |6,0-9,6
|===

[discrete]
===== Факторы и состояния, повышающие уровень адипонектина

* Прием фармакологических препаратов, таких как метформин, фенофибрат, противодиабетических препаратов из класса тиазолидиндионов; аторвастатин.

[discrete]
===== Факторы и состояния, понижающие уровень адипонектина

* Ожирение.
* Сахарный диабет 2-го типа.
* Заболевания сердечно-сосудистой системы.

*Влияние на репродуктивную функцию.* В аркуатных и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса выявлена высокая плотность адипонектиновых рецепторов. В гипофизе адипонектин подавляет секрецию ЛГ, при этом его влияние на секрецию ФСГ выражено слабо, это указывает на то, что основной мишенью адипонектина в гипофизе являются гонадотрофы, продуцирующие ЛГ, а не ФСГ. Адипонектиновые рецепторы выявлены в гранулезных и тека-клетках яичников, а также в ооцитах. Адипонектин содержится в фолликулярной жидкости. У женщин, получавших лечение препаратами ЛГ, содержание адипонектина в фолликулярной жидкости повышалось. Эти данные указывают на то, что адипонектиновая система яичников находится под положительным контролем ЛГ.

У мужчин адипонектин участвует в регуляции сперматогенеза. Адипонектин и его рецепторы широко экспрессируются в семенниках человека. Уровень адипонектина в семенной жидкости положительно коррелирует с такими показателями, как концентрация и количество сперматозоидов и доля морфологически нормальных форм сперматозоидов с высокой подвижностью^[<<g4_47,47>>-<<g4_49,49>>]^.

==== 4.1.7. Грелин

*Описание гормона.* Грелин - пептидный гормон, содержащий 28 аминокислотных остатков. Был открыт в процессе изучения рецептора к соматотропин-рилизинг-фактору в 1999 г. японским ученым Масаясу Коджима и соавт. Ген грелина расположен на хромосоме 3 и кодирует 117-аминокислотный пептид - препрогрелин^[<<g4_50,50>>]^. Продуктами экспрессии грелинового гена в конечном итоге являются три формы пептидов, а именно ацилированный грелин, неацилированный (дезацилгрелин) и обестатин^[<<g4_51,51>>]^. Биологически активная форма грелина - ацетилированный грелин, в такой форме грелин может проникать через гематоэнцефалический барьер и связываться с соответствующим рецептором^[<<g4_52,52>>]^.

Синтезируется грелин преимущественно эндокринными клетками слизистой оболочки ЖКТ (80%), но также в небольших количествах гипоталамусом, гипофизом, поджелудочной железой, половыми железами, щитовидной железой, легкими, почками, корой надпочечников, плацентой, лимфоидными органами и клетками иммунной системы^[<<g4_53,53>>]^.

Биологическая роль грелина до сих пор полностью не изучена, но известно, что его основная функция - это регуляция энергетического гомеостаза, которая реализуется через гипоталамические структуры. Кроме этого, грелин играет роль в регуляции пищеварительной системы, улучшает деятельность миокарда, влияет на процессы регенерации, стимулирует секрецию соматотропина из передней доли гипофиза и обладает целым рядом эндокринных функций. Грелин снижает утилизацию жира и способствует развитию ожирения (стимулирует липогенез и тормозит липолиз), активирует синтез липидов печенью. Общие уровни грелина снижаются после еды и в условиях гиперкалорийной диеты. Однако бариатрические операции (гастрэктомия, рукавная гастрэктомия) уровень грелина существенно не меняют. Грелин способен блокировать ренин-ангиотензиновую систему, улучшая течение артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний. Длительное применение грелина способствует снижению среднего АД и системного сосудистого сопротивления при хронической сердечной недостаточности, без увеличения частоты сердечных сокращений, поскольку его прием снижает плазменный уровень норэпинефрина. Миокард является источником грелина, и данные последних исследований свидетельствуют о кардиопротективном действии грелина за счет увеличения сократимости миокарда, уменьшения фиброза сердечной мышцы, воспаления и апоптоза кардиомиоцитов, а также о защите миокарда от ишемии/реперфузионного повреждения^[<<g4_54,54>>]^.

*Секреция в течение суток.* У здоровых людей без ожирения отмечается ночной подъем уровня грелина. Содержание грелина в крови повышается перед приемом пищи и снижается после еды.

*Секреция в течение жизни.* У людей молодого возраста уровень грелина в крови достоверно выше, чем у пожилых.

*Единица измерения:* нг/мл.

*Референсные значения* зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории.

[discrete]
===== Факторы и состояния, повышающие уровень грелина

* Стресс и нервное перенапряжение.
* Голодание.
* Наследственное заболевание - синдром Прадера-Вилли.
* Нервная анорексия.
* Хроническое недосыпание.
* Алкоголизм.

[discrete]
===== Факторы и состояния, понижающие уровень грелина

* Прием пищи, особенно белковой.
* Прием медикаментозных препаратов, подавляющих аппетит.

*Влияние на репродуктивную систему.* Грелин вовлечен в контроль репродуктивной функции и принимает участие в регуляции полового созревания, менструального цикла и прогрессировании беременности^[<<g4_55,55>>,{sp}<<g4_56,56>>]^. Грелин оказывает влияние на секрецию гонадотропинов, возможно, через собственные рецепторы, угнетая синтез ГнРГ, или путем снижения экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты кисспептина, который является нейроэндокринным регулятором функционирования репродуктивной системы^[<<g4_57,57>>]^. Показано тормозящее действие грелина на стероидогенез в культуре гранулезных лютеиновых клеток человека. Во время беременности грелин оказывает стимулирующее действие на пролиферацию клеток плаценты, одновременно подавляя апоптоз в этих клетках. Уровень грелина с развитием беременности повышается, достигая максимальных значений во II триместре и снижаясь к концу беременности. Грелин способен подавлять сократительную активность матки, что может играть роль при сохранении беременности. Показано, что при угрозе прерывания беременности на 16-20-й неделе развития плода происходит снижение уровня грелина^[<<g4_58,58>>]^. Грелин в силу малой молекулы способен проходить плацентарный барьер из материнского организма к плоду.

==== 4.1.8. Резистин

*Описание гормона.* Резистин - пептидный гормон, состоящий из 108 аминокислотных остатков, массой 12,5 кДа. Обнаружен в 2001 г. учеными Пенсильванского университета (США) во главе с С.М. Steppan в процессе изучения инсулинорезистентности и эндокринных свойств жировой ткани. Резистин синтезируется преимущественно преадипоцитами и в меньшей степени зрелыми адипоцитами висцеральной жировой ткани. Его уровень повышается при увеличении массы жировой ткани. Источниками резистина также являются мононуклеарные клетки периферической крови, макрофаги и клетки костного мозга^[<<g4_59,59>>]^. В небольшом количестве резистин идентифицирован в гипоталамусе, гипофизе, надпочечниках, поджелудочной железе, ЖКТ, селезенке^[<<g4_60,60>>]^. Ген резистина человека располагается на 19-й паре хромосом.

Основная биологическая роль резистина в организме человека - регуляция адипогенеза, участие в воспалительных, иммунных и аутоиммунных реакциях. Отмечена роль резистина в развитии инсулинорезистентности и нарушении толерантности к глюкозе, в формировании избыточной массы тела у больных сахарным диабетом 2-го типа. Резистин ослабляет действие инсулина на продукцию глюкозы печенью и тормозит усвоение глюкозы в скелетных мышцах^[<<g4_61,61>>]^. Резистин играет важную роль в модуляции взаимодействий между эндотелиальными клетками и моноцитами/макрофагами, принимая участие в патогенезе и развитии атеросклероза. Резистин, индуцируя экспрессию эндотелина-1, способствует формированию эндотелиальной дисфункции, а повышая экспрессию васкулярных молекул клеточной адгезии и моноцитарного хемотаксического фактора, приводит к развитию раннего атеросклероза. Таким образом, резистин играет важную роль в формировании инсулинорезистентности, пролиферации гладкомышечных клеток, процессах сосудистого воспаления, приводящих к прогрессированию атеросклероза^[<<g4_62,62>>]^.

Данные о роли резистина в развитии ГСД противоречивы. В одних исследованиях было показано увеличение содержания резистина при ГСД^[<<g4_63,63>>]^, в других - такого повышения не отмечали^[<<g4_64,64>>]^. Н.И. Вербовая и соавт.^[<<g4_65,65>>]^ обнаружили повышение уровня резистина у больных первичным гипотиреозом и положительную корреляцию между уровнем резистина и липопротеинами низкой плотности. Экспрессия матричной рибонуклеиновой кислоты резистина была выявлена в гипофизе и гипоталамусе, его концентрация в гипофизе очень низка при рождении и увеличивается при половом созревании^[<<g4_66,66>>]^. Выявлено, что уровень резистина снижается во время овуляции, с последующим увеличением во второй фазе цикла. В настоящее время не получены данные о влиянии резистина на репродуктивную систему. Концентрация резистина в сыворотке крови у человека (без инсулинорезистентности и ожирения) колеблется в пределах от 7 до 22 нг/мл.

[discrete]
=== СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[arabic]
. [[g4_1]]Deltsidou A., Lemoni C., Zarikas V., Matzou.V., Bartsocas C.S. Oligo-menorrhoei adolescents with type 1 diabetes mellitus: relationship to glycaemic control // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 153, N 1. P. 62-66.
. [[g4_2]]Schweiger B.M., Snell-Bergeon J.K., McFann K., Klin-gensnith G.J. Menarche delay and menstrual irregularities persist in adolescents with type 1 diabetes // Reprod. Biol. Endocrinol. 2011. Vol. 6, N 9. P. 61.
. [[g4_3]]Lizneva D., Suturina L., Walker W., Brakta S., Gavrilova-Jordan L., Azziz R. Criteria, prevalence, and phenotypes of polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. 2016. Vol. 106. P. 6- 15.
. [[g4_4]]Yildiz B.O., Bozdag G., Yapici Z., Esinler I., Yarali H. Prevalence, phenotype and cardiometabolic risk of polycystic ovary syndrome under different diagnostic criteria // Hum. Reprod. 2012. Vol. 27, N 10. P. 3067-3073.
. [[g4_5]]Escobar-Morreale H.F. Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment // Nat. Rev. Endocrinol. 2018. Vol. 14, N 5. P. 270-284.
. [[g4_6]]Khaskheli M.N., Baloch S., Baloch A.S. Infertility and weight reduction: influence and outcome // J. Coll. Physicians. Surg. Pak. 2013. Vol. 23, N 10. P. 798-801.
. [[g4_7]]Jungheim E.S., Travieso J.L., Carson K.R., Moley K.H. Obesity and Reproductive Function // Obstet. Gynecol. Clin. N. A. 2012. Vol. 39, N 4. P. 479-493.
. [[g4_8]]Kharroubi A.T., Darwish H.M. Diabetes mellitus: The epidemic of the century // World J. Diabetes. 2015. Vol. 6, N 6. P. 850-867.
. [[g4_9]]Краснопольский В.И., Петрухин В.А., Бурумкулова Ф.Ф. Гестационный сахарный диабет - новый взгляд на старую проблему // Акушерство и гинекология. 2010. Т. 2. С. 3-6.
. [[g4_10]]Dunaif A. Diabetes mellitus and PCOS // Blackwell Scientific Publication. 1992. Р. 238-347.
. [[g4_11]]Петунина Н.А., Макаров И.О., Трухина Л.В., Пчелинцева Н.А., Кузина И.А. Гормоны жировой ткани и их роль в нарушении репродуктивной функции у женщин с ожирением // Ожирение и метаболизм. 2011. Т. 4. С. 9-133.
. [[g4_12]]Горбатенко Н.В., Беженарь В.Ф., Фишман М.Б. Влияние ожирения на развитие нарушения репродуктивной функции у женщин (аналитический обзор литературы) // Ожирение и метаболизм. 2017. Т. 14, № 1. С. 3-8.
. [[g4_13]]Мишарина Е.В., Потин В.В., Боровик Н.В., Тиселько А.В. Лечение недостаточности яичников у больных ожирением // Signatura. 2007. № 2. С. 46-51.
. [[g4_14]]Гарднер Д., Шобек Д. Базисная и клиническая эндокринология. Книга первая. Москва : Бином, 2016. 461 с.
. [[g4_15]]Shayaq U., Sairish A., Mudasar N., Fouzia R., Klalid M.Z., Shairul A. Elevated fasting insulin is associated with cardiovascular and metabolic risk in women with polycystic ovary syndrome // Diabetes Metab. Syn-dr. 2019. Vol. 3, N 3. P. 2098-2105.
. [[g4_16]]Rutter M., Meigs J., Sullivan L., D'Agostino R., Wilson P. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and incident cardiovascular events in the Framingham Offspring Study // Diabetes Care. 2005. Vol. 54. P. 3252-3257.
. [[g4_17]]Мишарина Е.В., Бородина В.Л., Главнова О.Б., Николаенков И.П., Потин В.В., Тарасова М.А. Инсулинорезистентность и гиперан-дрогенемия // Ж. акуш. и жен. болезн. 2016. Т. 65, № 1. С. 75-86.
. [[g4_18]]McAuley К.,Williams S., Mann J.,Walker R., Temple A., Duncan W. et al. Diagnosing insulin resistance in the general population // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. P. 460-464.
. [[g4_19]]McLaughlin T., Reaven G., Abbasi F. Is there a simple way to identify insulin-resistant individuals at increased risk of cardiovascular disease? // Am. J. Cardiol. 2005. Vol. 96, N 3. P. 399-404.
. [[g4_20]]Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., Naylor B.A., Treacher D.F., Turner R.C. Homeostasis model assessment: insulin resistance and ß-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man // Diabetologia. 1985. Vol. 28, N 7. P. 412-419.
. [[g4_21]]Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. Метаболический синдром : учебное пособие. Санкт-Петербург : СПбМАПО, 2006. 68 с.
. [[g4_22]]Танченко О.А., Нарышкина С.В. Показатели С-пептида у больных сахарным диабетом // Материалы VIII Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации». 2007. № 3. С. 271.
. [[g4_23]]Wahren J., Kallas A., Sima A. The clinical potential of C-peptide replacement in type 1 diabetes // Diabetes. 2012. Vol. 61, N 4. P. 761-772.
. [[g4_24]]Потин В.В., Боровик Н.В., Тиселько А.В. Сахарный диабет и репродуктивная система женщины : пособие для врачей. Санкт-Петербург : Изд-во «Н-Л», 2008. 40 с.
. [[g4_25]]International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy // Diabetes Care. 2010. Vol. 335, N 3. Р. 676-682.
. [[g4_26]]Петунина Н.А., Трухина Л.В., Синицына Е.И., Шестакова М.В. Глюкагон и α-клетки - новая терапевтическая мишень в лечении сахарного диабета // Сахарный диабет. 2013. Т. 3. С. 35-40.
. [[g4_27]]Muller T., Finan B., Clemmensen C., DiMarchi R., Tschop M. The new biology and pharmacology of glucagon // Physiol. Rev. 2017. Vol. 97. P. 721-766.
. [[g4_28]]Губергриц Н.Б., Беляева Н.В. Экзо- и эндокринная функция поджелудочной железы: один шаг от дуэта до дуэли // Сучасна гастроентерологiя. 2006. Т. 30, № 4. С. 18-30.
. [[g4_29]]Myers M.G. Jr., Leibel R.L., Seeley R.J., Schwartz M.W. Obesity and leptin resistance: distinguishing cause from effect // Trends Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 21. P. 643-651.
. [[g4_30]]Zhou Y., Rui L. Leptin signaling and leptin resistance // Front. Med. 2013. Vol. 7, N 2. P. 207-222.
. [[g4_31]]Brannian J.D. Obesity and fertility // S. D. Med. 2011. Vol. 64, N 7. P. 251-254.
. [[g4_32]]Lebrethon M., Aganina A., Fournier M., Gérard A., Parent A., Bour-guignon J. Effects of in vivo and in vitro administration of grelin, leptin and neuropeptide mediators on pulsate gonadotropin-releasing hor-mon e secretion from male rat hypothalamus before and after puberty // J. Neuroendocrinol. 2007. Vol. 19, N 3. P. 181-188.
. [[g4_33]]Hardie L., Trayhurn P., Abramovich D., Fowler P. Circulating leptin in women: a longitudinal study in the menstrual cycle and during pregnancy // Clin. Endocrinol. 1997. Vol. 47. Р. 101-106.
. [[g4_34]]Abir R., Ao A., Jin S., Barnett M., Ra'anani H., Ben-Haroush A., Benjamin F. Leptin and its receptors in human fetal and adult ovaries // Fertil. Steril. 2005. Vol. 84, № 6. Р. 1779-1782.
. [[g4_35]]Gambino Y.P., Maymó J.L., Pérez Peréz A., Calvo J.C., Sanchez-Mar-galet V., Varone C.L. Elsevier Trophoblast Research Award Lecture: Molecular mechanisms underlying estrogen functions in tropho-blastics cells - focus on leptin expression // Placenta. 2011. Vol. 33. P. 63-70.
. [[g4_36]]Передереева У.В., Лушникова А.А., Фрыкин А.Д., Пароконная А.А. Гормон лептин и проблемы репродукции // Злокачественные опухоли. 2012. Т. 2, № 1. С. 35-39.
. [[g4_37]]Brannian J.D., Hansen K.A. Leptin and ovarian folliculogenesis: implications for ovulationinduction and ARToutcomes // Semin. Reprod. Med. 2002. Vol. 20, N 2. P. 103-112.
. [[g4_38]]Kissebah A.H., Sonnenberg G.E., James R.G., Krakower G.R., Jacob H.J., Comuzzie A.G. et al. Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2000. Vol. 97. P. 14478-14483. DOI: 10.1073/pnas.97.26.14478.
. [[g4_39]]Васюкова О.В., Окороков П.Л. Роль специфических шаперонов в патогенезе ожирения и ассоциированных с ним заболеваний // Проблемы эндокринологии. 2012. Т. 58, № 4. С. 48-50.
. [[g4_40]]Chabrolle C., ToscaL., Ramé C., Lecomte P., Royére D.,Dupont J. Adi-ponectin increases insulin-like growth factor I-induced progesterone and estradiol secretion in human granulosa cells // Fertil. Steril. 2009. Vol. 92, N 6. P. 1988-1996.
. [[g4_41]]Скудаева Е.С., Пашенцева А.В., Вербовой А.Ф. Уровни резистина, адипонектина и инсулинорезистентности у пациентов с разной степенью нарушений углеводного обмена // Ожирение и метаболизм. 2011. № 3. С. 57-60.
. [[g4_42]]Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Бутрова С.А. Жировая ткань как эндокринный орган // Ожирение и метаболизм. 2006. № 1. С. 7-13.
. [[g4_43]]Косыгина А.В., Васюкова О.В. Новое в патогенезе ожирения: адипокины - гормоны жировой ткани // Проблемы эндокринологии. 2009. Т. 55, № 1. С. 44-50.
. [[g4_44]]Yosaee S., Khodadost M., Esteghamati A., Speakman J., Djafarian K., Bitarafan V. et al. Adiponectin: an indicator for metabolic syndrome // Iran. J. Public Health. 2019. Vol. 48, N 6. P. 1106-1115.
. [[g4_45]]Frunbeck G., Catalan V., Rodrigues A., Gomes-Ambrosi J. Adiponectin-leptin ratio: a promising index to estimate adipose tissue dysfunction. Relation with obesity-associated cardiometabolicrisk // Adipocyte. 2018. Vol. 7, N 1. P. 57-62.
. [[g4_46]]Landecho M.F., Tuero C., Valenti V., Bibao I., de la Higuera M., Frun-beck G. Relevance of leptin and other adipokines in obesity-associated cardiovascular risk // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 11. P. 2664.
. [[g4_47]]Forny-Germano L., De Felice F.G., Nascimento Vieira M.N. The role of leptin and adiponectin in obesity-associated cognitive decline and Alzheimers disease // Front. Neurosci. 2018. Vol. 12, P. 1027.
. [[g4_48]]Santos E.D., Pecquery R., Mazancourt Pd., Dieudonne M.-N. Adipo-nectin and Reproduction // Vitam. Horm. 2012. Vol. 90. P. 187-209.
. [[g4_49]]Maillard V., Uzbekova S., Guignot F., Perreau C., Ramé C., Dupont J. et al. Effect of adiponectin on bovine granulosa cell steroidogenesis, oocyte maturation and embryo development // Reprod. Biol. Endocrinol. 2010. Vol. 8, P. 23.
. [[g4_50]]Никонова Л.В., Давыдчик Э.В. Грелин: физиологические аспекты действия // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2013. T. 43, № 3. С. 23-25.
. [[g4_51]]Epelbaum J., Bedjaoui N., Dardennes R., Feng D.D., Gardette R., Grouselle D. et al. Role of the ghrelin/obestatin balance in the regulation of neuroendocrine circuits controlling body composition and energy homeostasis // Mol. Cell. Endocrinol. 2010. Vol. 314, N 2. P. 244-247.
. [[g4_52]]Diz-Chaves Y. Ghrelin, appetite regulation, and food reward: interaction with chronic stress // Intern. J. Peptides. 2011. Vol. 2011. P. 1-11.
. [[g4_53]]Zhang Y., Li F., Wang Y., Wang D., Guan G., Ren K. et al. Elevation of fasting ghrelin in healthy human subjects consuming a high-salt diet: a novel mechanism of obesity? // Nutrients. 2016. Vol. 8, N 323. P. 1-8.
. [[g4_54]]Landecho M.F., Tuero C., Valenti V., Bibao I., de la Higuera M., Frunbeck G. Relevance of leptin and other adipokines in obesity-associated cardiovascular risk // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 11. P. 2664.
. [[g4_55]]Горбатенко Н.В., Беженарь В.Ф., Фишман М.Б. Влияние ожирения на развитие нарушения репродуктивной функции у женщин // Ожирение и метаболизм. 2017. Т. 14, № 1. С. 3-8.
. [[g4_56]]Repaci A., Gambineri A., Pagotto U., Pasquali R. Ghrelin and reproductive disorders // Mol. Cell. Endocrinol. 2011. Vol. 340, N 1. P. 70-79.
. [[g4_57]]Viani I., Vottero A., Tassi F., Cremonini G., Sartori C., Bernasconi S. et al. Ghrelin inhibits steroid biosynthesis by cultured granulosa-lutein cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. P. 1476-1481.
. [[g4_58]]Бутенко Е.В. Динамика грелина, лептина и гормона роста в эмбриогенезе человека : автореф. дис. ... канд. биол. наук. Ростов-на-Дону, 2011. 17 с.
. [[g4_59]]Kusminski C.M., McTernan P.G., Kumar S. Role of resistin in obesity, insulin resistance and type II diabetes // Clin. Sci. 2005. Vol. 109. P. 243-256.
. [[g4_60]]Adeghate E. An update on the biology and physiology of resistin // Cell. Mol. Life Sci. 2004. Vol. 61, N 19-20. P. 2485-2496.
. [[g4_61]]Moon B., Kwan J.J., Duddy N., Sweeney G., Begum N. Resistin inhibits glucose uptake in L6 cells independently of changes in insulin signaling and GLUT4 translocation // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 285, N 1. P. 106-115.
. [[g4_62]]Landecho M.F., Tuero C., Valenti V., Bibao I., de la Higuera M., Frun-beck G. Relevance of leptin and other adipokines in obesity-associated cardiovascular risk // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 11. P. 2664.
. [[g4_63]]Palik E., Baranyi E., Melczer Z., Audikovszky M., Szocs A., Winkler G. et al. Elevated serum acylated (biologically active) ghrelin and resistin levels associate with pregnancy-induced weight gain and insulin resistance // Diabet. Res. Clin. Pract. 2007. Vol. 76, N 3. P. 351-357.
. [[g4_64]]Megia A., Vendrell J., Gutierrez C., Sabate M., Broch M., Fernandez-Real J.M. et al. Insulin sensitivity and resistin levels in gestational diabetes mellitus and after parturition // Eur. J. Endocrinol. 2008. Vol. 158, N 2. P. 173-178.
. [[g4_65]]Вербовая Н.И., Капралова И.Ю., Вербовой А.Ф. Содержание резистина и других адипокинов у больных гипотиреозом // Тер. арх. 2014. Т. 10. С. 33-35.
. [[g4_66]]Горбатенко Н.В., Беженарь В.Ф., Фишман М.Б. Влияние ожирения на развитие нарушения репродуктивной функции у женщин // Ожирение и метаболизм. 2017. Т. 14, № 1. С. 3-8.
