# Гормональные исследования и их интерпретация в практике врача акушера-гинеколога: руководство для врачей

Под ред. М. И. Ярмолинской

Издательство ГЭОТАР-Медиа

Тип практическое руководство

Год 2025

Гормональные исследования и их интерпретация в практике врача акушера-гинеколога : руководство для врачей / под ред. М. И. Ярмолинской. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2025.

ISBN 978-5-9704-9095-2

Страниц в прототипе 272

УДК [618.2-079:577.171](035.3)

ББК 57.161.1-45я81

Авторский знак Г69

## Аннотация

В руководстве представлена информация о современных гормональных исследованиях, необходимых для оценки физиологии репродуктивной системы, функции щитовидной железы, эндокринной функции поджелудочной железы, жировой ткани, надпочечников, а также метаболизма костной ткани. В краткой форме изложена информация о структуре, биологических эффектах, об изменениях секреции гормонов в зависимости от возраста женщины, фазы менструального цикла и при различных патологических состояниях. Для удобства практического применения в каждом разделе представлены клинические примеры. Знание показаний к назначению того или иного гормонального исследования с целью формулировки диагноза, выбора метода лечения и контроля его эффективности, а также умение правильно интерпретировать полученные результаты важны не только для акушеров-гинекологов, специалистов в области репродуктивной медицины, но и для врачей лабораторной диагностики и семейных врачей. Издание может быть использовано в программах обучения студентов медицинских вузов, клинических ординаторов, аспирантов.

Книга предназначена практикующим врачам акушерам-гинекологам и репродуктологам, эндокринологам, врачам общей практики, клиническим ординаторам, аспирантам, студентам высших медицинских учебных заведений.

## Авторский коллектив

Ярмолинская Мария Игоревна (редактор) - доктор медицинских наук, профессор, профессор РАН, руководитель отдела гинекологии и эндокринологии, центра «Диагностики и инновационных методов лечения эндометриоза» ФГБНУ «Научно- исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» («НИИ АГиР им. Д.О. Отта»), профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, президент Общества акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа

Ткаченко Наталия Николаевна - кандидат биологических наук, заведующая лабораторией эндокринологии отдела гинекологии и эндокринологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

Хачатурян Арминэ Робертовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела гинекологии и эндокринологии, заведующая центром «Диагностики и лечения заболеваний шейки матки» ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета ФГБОУ «Санкт- Петербургский государственный университет»

Мишарина Елена Владимировна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела гинекологии и эндокринологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

Абашова Елена Ивановна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела эндокринологии репродукции, заведующая центром «Индукции овуляции» ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

Боровик Наталья Викторовна - кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог отдела гинекологии и эндокринологии, заведующая центром «Сахарный диабет и беременность» ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

Тиселько Алена Викторовна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела гинекологии и эндокринологии, заведующая центром «Высокотехнологичных методов лечения СД во время беременности: помповой инсулинотерапии и непрерывного мониторирования глюкозы» ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

Шалина Мария Александровна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела гинекологии и эндокринологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

Абдулкадырова Зарина Кудратовна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета ФГБОУ «Санкт- Петербургский государственный университет»

Главнова Ольга Борисовна - врач-эндокринолог отдела гинекологии и эндокринологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

Мусина Екатерина Валентиновна - кандидат медицинских наук, заведующая учебной частью ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

Бородина Валентина Леонидовна - кандидат биологических наук, лаборант- исследователь лаборатории эндокринологии отдела гинекологии и эндокринологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

Денисова Александра Сергеевна - младший научный сотрудник отдела гинекологии и эндокринологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

Суслова Елена Владимировна - младший научный сотрудник отдела гинекологии и эндокринологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

## Список сокращений и условных обозначений

♠ - торговое наименование лекарственного средства

ρ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

АД - артериальное давление

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АМГ - антимюллеров гормон

АМК - аномальные маточные кровотечения

АТ-рТТГ - антитела к рецептору тиреотропного гормона

АТ-Тг - антитела к тиреоглобулину

АТ-ТПО - антитела к тиреоидной пероксидазе

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ВДКН - врожденная дисфункция коры надпочечников

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

ГКО - гранулезоклеточные опухоли

ГнРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон

ГСД - гестационный сахарный диабет

ДГТ - дигидротестостерон

ДГЭА - дегидроэпиандростерон

ДГЭА-С - дегидроэпиандростерона сульфат

ДТЗ - диффузный токсический зоб

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМТ - индекс массы тела

КРГ - кортикотропин-рилизинг-гормон

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МГТ - менопаузальная гормональная терапия

МПК - минеральная плотность костной ткани

МРТ - магнитно-резонансная томография

МС-рецепторы - рецепторы меланокортинов (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R)

НГЭ - наружный генитальный эндометриоз

НЛФ - недостаточность лютеиновой фазы

НФ ВДКН - неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников

ПНН - первичная надпочечниковая недостаточность

ПТГ - паратиреоидный гормон

св. Т3 - свободный трийодтиронин

св. Т4 - свободный тироксин

ССГ - стероидсвязывающий глобулин

Т3 - общий трийодтиронин

Т4 - общий тироксин

ТСГ - тироксинсвязывающий глобулин

ТСПА - тироксинсвязывающий преальбумин

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

цАМФ - циклический аденозин-3?,5?-монофосфат

ЦНС - центральная нервная система

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

1,25(OH)2D - 1,25-дигидроксихолекальциферол (1,25-ди- гидроксивитамин D, кальцитриол), активная

форма витамина D 17-ОНР - 17-гидроксипрогестерон 25(OH)D - 25- гидроксихолекальциферол (25-гидрокси-витамин D, кальцидиол), основной метаболит витамина D

ß-CrossLaps - С-концевой телопептид, продукт деградации коллагена 1-го типа

ESHRE - Европейское общество репродукции и эмбриологии человека (от англ. European Society of Human Reproduction and Embryology)

FIGO - Международная федерация гинекологии и акушерства (от англ. International Federation of Gynaecology and Obstetrics)

GPR54 - G-протеин-связанный рецептор

HOMA IR - индекс инсулинорезистентности, модель оценки гомеостаза (от англ. homeostasis model assessment of insulin resistance)

KISS - кисспептин (от англ. kisspeptin)

KISS1R - рецептор кисспептина

RANKL - лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-β (от англ. receptor activator of nuclear factor kappa B ligand)

## Введение

Посвящается нашему Учителю, заслуженному деятелю науки РФ, доктору медицинских наук, профессору Владимиру Всеволодовичу Потину

Актуальность публикации данного практического руководства обусловлена тем, что функциональные расстройства в репродуктивной системе, которые прямо или опосредованно связаны с эндокринной патологией, являются наиболее частой причиной обращения к врачу акушеру-гинекологу. Наряду с этим необходимо отметить, что более чем 1/3 случаев бесплодного брака, который в настоящее время считается ведущей медико-социальной и демографической проблемой, обусловлены эндокринными причинами. Вместе с оценкой жалоб, сбором анамнеза, объективным осмотром гормональные методы исследования являются неотъемлемой частью обследования пациентки не только с нарушениями функции репродуктивной системы, но и с такими гинекологическими заболеваниями, как воспаления придатков матки, аутоиммунный оофорит, генитальный эндометриоз, опухоли яичников, матки и др. Высокая квалификация клинициста определяется комплексным подходом к обследованию больной и его заинтересованностью в оценке функции не только репродуктивной системы, но и других гормонпродуцирующих органов, в частности щитовидной железы и надпочечников, участвующих в регуляции стероидпродуцирующей функции яичников, поджелудочной железы и жировой ткани, особенно у пациенток с нарушениями углеводного обмена, а также нуждающихся в коррекции массы тела. Большое значение для выбора правильной тактики как у молодых женщин с нарушениями менструального цикла, так и у женщин в период менопаузального перехода имеют знания особенностей метаболизма костной ткани и изменения его параметров в различные периоды жизни женщины.

В связи с этом вопросы гипо- и гипердиагностики при современных возможностях науки и медицины крайне актуальны. Четкое знание и понимание показаний к назначению того или иного метода исследования для более углубленного обследования и, что наиболее важно, умение правильно интерпретировать полученные результаты с целью формулировки диагноза, выбора метода лечения и контроля его эффективности - это и есть залог успешной тактики ведения пациентки.

В данном практическом руководстве представлена необходимая информация о структуре, физиологии синтеза, рецепторном аппарате и биологической функции гормонов, а также об особенностях их секреции в зависимости от фазы менструального цикла, возраста женщины, при различных патологических состояниях. Авторы постарались обобщить и в максимально краткой форме изложить информацию о существующих гормональных исследованиях, которые необходимы для оценки эндокринной функции репродуктивной системы, надпочечников, щитовидной и поджелудочной железы, жировой ткани, а также о параметрах метаболизма костной ткани. Важным аспектом, способствующим лучшему усвоению материала данного руководства, является включение практически в каждую главу клинических примеров. Материал, представленный в руководстве, станет полезным не только для врачей акушеров-гинекологов, специалистов в области репродуктивной медицины, но и для врачей лабораторной диагностики, а также для семейных врачей, которые нередко первыми сталкиваются с пациенткой с эндокринными нарушениями.

Руководство может быть использовано в программах обучения студентов медицинских вузов, клинических ординаторов, аспирантов.

## Глава 1. Гормоны. Классификации и методы определения

Термин «гормон» впервые был использован английскими физиологами Эрнстом Старлингом (1866-1927) и Уильямом Бейлиссом (1860-1924) в 1905 г. в процессе изучения секретина, вещества, выделяемого тонкой кишкой под влиянием желудочного сока.

Ученые предложили называть все вещества, выделяемые в кровь железами внутренней секреции и осуществляющие регуляцию функций органов, гормонами.

По определению И.И. Дедова, гормоны - биологически активные вещества различной природы, являющиеся носителями специфической информации, секретируемые железами внутренней секреции или другими тканями в кровеносное русло, по которому они доставляются к различным клеткам-мишеням, где и оказывают свое действие, необходимое для организма в целом [1].

Разнообразие химической структуры гормонов, выполняемых ими биологических функций, места синтеза, способов транспортировки к органам-мишеням определяют сложности для создания их единой классификации.

### 1.1. КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНОВ

В основе классификаций гормонов лежат различные принципы.

По химическому строению гормоны делят на:

- производные аминокислот (рис. 1.1);

- белково-пептидные гормоны (рис. 1.2);

- стероидные гормоны;

- эйкозаноиды (составляют отдельную группу) - являются гормоноподобными высокоактивными регуляторами клеточных функций (относятся к гистогормонам).

Рис. 1.1. Производные аминокислот
Рис. 1.2. Белково-пептидные гормоны: ТТГ - тиреотропный гормон; ФСГ - фолликулостимулирующий гормон; ЛГ - лютеинизирующий гормон; ХГ - хорионический гонадотропин

Пептиды - органические вещества, состоящие из остатков одинаковых или различных аминокислот, соединенных пептидной (амидной) связью (молекулярная масса до 10 кДа).

Пептиды условно подразделяют на олиго- и полипептиды: олигопептиды содержат в цепи не более 10 аминокислотных остатков, полипептиды - до 100 аминокислотных остатков.

Простые белки (протеины) содержат в цепи свыше 100 аминокислотных остатков (молекулярная масса - от 6000 Да до нескольких миллионов). Каждый белок характеризуется специфичной аминокислотной последовательностью.

Сложные белки (гликопротеины) - соединения, в молекулах которых остатки олигоили полисахаридов ковалентно связаны (О- или N-гликозидными связями) с полипептидными цепями белка.

Стероидные гормоны содержат в своей основе структуру цикло- пентанпергидрофенантренового кольца, делятся на три семейства по числу углеродных атомов (рис. 1.3)[2].

Рис. 1.3. Стероидные гормоны

Эйкозаноиды - биологически активные вещества, синтезируемые большинством клеток из полиненасыщенных жирных кислот, содержащих 20 углеродных атомов. Эйкозаноиды образуются из арахидоновой (эйкозатетраеновой), эйкозапентаеновой и эйкозатриеновой кислот. Производные арахидоновой кислоты представлены тремя подклассами соединений: простагландины, тромбоксаны и лейкотриены. Эйкозаноиды влияют на метаболизм продуцирующей их клетки посредством аутокринного механизма, а на окружающие клетки - паракринного механизма.

#### Классификация по биологическому действию

- Гормоны, регулирующие функцию периферических эндокринных желез (тропные гормоны гипофиза, либерины и статины гипоталамуса).

- Гормоны, регулирующие обмен углеводов, жиров, аминокислот (инсулин, глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды, тироксин).

- Гормоны, регулирующие водно-солевой обмен (альдосте-рон, антидиуретический гормон).

- Гормоны, регулирующие репродуктивную функцию (эстрогены, андрогены, прогестины, гонадотропные гормоны).

- Гормоны, регулирующие обмен кальция и фосфора (паратиреоидный гормон, кальцитонин, кальцитриол).

#### Классификация по растворимости гормонов

- Гидрофильные гормоны (белково-пептидные гормоны) обычно транспортируются кровью в свободном виде. Связываются с рецепторами, находящимися на клеточной мембране.

- Гидрофобные гормоны (стероиды, гормоны щитовидной железы - трийодтиронин и тироксин) транспортируются в виде комплексов с транспортными белками. Гидрофобные гормоны легко проникают через мембрану клетки, взаимодействуют с рецептором в цитоплазме.

#### Классификация по месту синтеза гормонов Гормоны:

- гипоталамуса (либерины и статины, вазопрессин, окситоцин);

- гипофиза [тропные гормоны: адренокортикотропный (АКТГ), тиреотропный (ТТГ), фолликулостимулирующий (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), пролактин, сома- тотропин];

- эпифиза (мелатонин, серотонин);

- щитовидной железы [общий трийодтиронин (Т3), общий тироксин (Т4), кальцитонин];

- паращитовидных желез (паратиреоидный гормон);

- поджелудочной железы (инсулин, глюкагон, гастрин, грелин, соматостатин, панкреатический полипептид);

- надпочечников (андрогены, кортикостероиды, минералокортикоиды, катехоламины);

- половых желез (эстрогены, андрогены, гестагены).

Классификация по локализации рецепторов гормонов

- Рецепторы находятся внутри или на поверхности цитоплазматической мембраны (рецепторы гормонов пептидной и белковой природы, катехоламинов, эйкозаноидов).

- Рецепторы расположены в цитоплазме клетки и в клеточном ядре (рецепторы стероидных гормонов, гормонов щитовидной железы).

#### Классификация по длительности действия гормонов

- Пептидные гормоны: до 1 мин.

- Белковые гормоны: от 1 мин до 1 ч.

- Стероидные гормоны: от 1 ч до 1 сут.

- Йодтиронины: сутки.

### 1.2. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГОРМОНОВ

Разработка в 1959 г. американскими учеными биофизиком Розалин Ялоу и доктором Соломоном Берсоном принципа радиоиммунологического анализа считается одним из наиболее значительных достижений в медицине и биологии, за которое в 1977 г. Р. Ялоу была вручена Нобелевская премия (С. Берсона к тому времени уже не было в живых, а Нобелевская премия посмертно не присуждается). Применение радиоиммунологического анализа позволило с высокой точностью определять минимальные концентрации различных биологически активных веществ, что привело к быстрому развитию лабораторной диагностики. В основе всех методов исследования лежит принцип специфического связывания определяемого соединения соответствующими антителами. Детекция образующегося комплекса «антиген-антитело» может быть осуществлена, если в один из исходных компонентов реакционной системы ввести метку, которая легко определяется соответствующими высокочувствительными физико-химическими методами. Для этой цели используются изотопные, ферментные, люминесцентные, флюоресцентные и другие метки, от которых и происходят названия методов исследования:

- радиоиммунологический;

- иммуноферментный;

- иммунофлюоресцентный;

- иммунохемилюминесцентный;

- иммуноэлектрохемилюминесцентный;

- иммунотурбидиметрический;

- иммуноферментный анализ на микрочастицах;

- флюоресцентный поляризационный иммуноанализ.

Если до 80-х годов прошлого столетия единственным методом определения гормонов был радиоиммунологический, то в настоящее время его практически полностью заменили неизотопные методы исследования.

Методика будущего - тандемная масс-спектрометрия, но в настоящее время она используется главным образом при определении метаболитов стероидных гормонов и в диагностике наследственных болезней, например врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН).

### СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Эндокринология : учебник / под ред. Н.В. Ворохобиной. Санкт-Петербург : СпецЛит, 2019. 831 с.

2. Лейкок Дж.Ф., Вайс П.Г. Основы эндокринологии / пер. с англ. В.И. Кандрора. Москва : Медицина, 2000. 504 с.

## Глава 2. Гормональные исследования функции репродуктивной системы женщины

### 2.1. КИССПЕПТИН

Описание гормона. Кисспептин (KISS, kisspeptin) был идентифицирован в 1996 г.[1]. Это гидрофобный белок, относится к семейству нейропептидов, кодируется геном KISS1. Ген KISS1 расположен в хромосоме 1 (1q32), состоит из четырех экзонов и кодирует белок из 145 аминокислот, который в результате протеолитического расщепления распадается на более короткие пептиды: кисспептин 10, 13, 14, 54. Основной его активной формой у человека является кисспептин 54 (Kp-54), также известный как «метастин» за его способность подавлять метастазирование[2, 3]. Впервые кисспептин был определен как супрессор распространения опухолей, поскольку его экспрессия была минимальна или отсутствовала при наличии метастазов злокачественных опухолей и оставалась неизменной при их отсутствии [4]. Данный факт связывают с индукцией апоптоза в опухолевых клетках. Считается, что биологическая активность кисспептина определяется С-концевым участком, отвечающим за связывание и активацию рецептора [5].

В 2001 г. определили, что кисспептин является естественным лигандом G-протеин-связанного рецептора (GPR54), в настоящее время его называют рецептором кисспептина (KISS1R) [3]. KISS1R представляет собой 398-аминокислотный белок G-класса G-белков, связанный с фосфолипазой C, имеет внеклеточный N-концевой домен, за которым следуют семь трансмембранных спиралей, и заканчивается С-концевым цитоплазматическим доменом из примерно 70 остатков [6].

Эта внутрицитоплазматическая С-концевая область связывается с каталитической и регуляторной субъединицами фосфатазы 2А и может образовывать комплексы с белками, участвующими в передаче сигналов рецептора [6]. Как следствие, сигнал GPR54

увеличивает внутриклеточные уровни Ca2+, активирует кальцийзависимые сигнальные пути и активирует митоген-активируемые протеинкиназы p38, внеклеточные сигнальные киназы 1 и 2 в нейронах гипоталамуса, секретирующих гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), что влечет за собой активацию синтеза ГнРГ, подавление пролиферации клеток [7].

Установлено, что кисспептин синтезируется во многих органах: в жировой ткани, плаценте, гонадах, почках, поджелудочной железе, печени, кишечнике, аорте, коронарных артериях, пупочной вене [8], однако основная экспрессия кисспептина и его рецептора происходит в нейронах аркуатного ядра и антеровентрального перивентрикулярного ядра преоптической области гипоталамуса.

В пубертатном периоде экспрессия генов KISS1 и KISS1R возрастает, что указывает на важную функцию белковых продуктов этих генов в регуляции полового созревания.

Наибольшая экспрессия наблюдается в аркуатном и антеровентрикулярно- перивентрикулярном ядрах. Тестостерон и эстрадиол тормозят экспрессию KISS1 в аркуатном ядре и обеспечивают отрицательную обратную связь между секрецией половых стероидов и гонадотропинов. Следует отметить, что в нейронах антеровентрикулярно-перивентрикулярного ядра, в отличие от аркуатного, половые стероиды - тестостерон и эстрогены - не тормозят, а стимулируют синтез и секрецию кисспептина [9]. У самок антеровентрикулярно-перивентрикулярное ядро крупнее и содержит больше нейронов, поэтому половые стероидные гормоны, особенно эстрогены, более эффективно повышают у них продукцию кисспептина, который стимулирует секрецию ГнРГ и индуцирует предовуляторный пик ЛГ, что определяет цикличность функции репродуктивной системы у особей женского пола [9, 10]. При беременности концентрация кисспептинов в указанных ядрах гипоталамуса значительно возрастает, что свидетельствуeт о важной роли этого гормона в период вынашивания потомства.

В 2003 г. появились сообщения от двух независимых групп ученых о генетических основах гипоталамического гипогонадиз-ма, встречаемого у некоторых пациентов, которые не достигли нормального полового созревания [11, 12]. Проведенный генетический анализ показал, что мутации в KISS1 были связаны с нарушением полового созревания [11, 12]. Эти мутации (L148S, R331X и X399R) были изначально описаны в нескольких семьях кровных родственников, однако встречалась и у людей, не связанных кровным родством. Позже появились сведения о том, что нарушение полового созревания отмечается и у мышей, имеющих делеционные мутации KISS1, а также данные о преждевременном половом развитии у людей с «активирующей» мутацией KISS1R[11, 13-15].

Недавние исследования установили роль этих генов в процессах старения[16], менопаузе[16], физиологии адипоцитов[17], в метаболических процессах и в регуляции репродуктивной функции[18, 19].

Согласно результатам наших исследований, установлено, что уровень кисспептина в сыворотке крови на 2-й и 8-й дни менструального цикла у больных НГЭ I-II степени достоверно выше по сравнению со значениями у здоровых женщин[20]. У больных с «классическим фенотипом» синдрома поликистозных яичников в сыворотке крови на 2-й и 8-й дни менструального цикла отмечена тенденция к повышению уровня кисспептина по сравнению со значениями у здоровых женщин, а также положительная корреляция уровня кисспептина с уровнями ЛГ, свободного тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С)[21].

Ключевая роль ГнРГ в репродукции хорошо известна, но механизмы, которые модулируют активность нейронов гипоталамуса, секретирующих ГнРГ, по-прежнему требуют разъяснения[22]. Основной вехой в понимании регуляции секреции ГнРГ считается обнаружение роли сигнального пути кисспептин (GPR54) в функционировании репродуктивной системы[23].

Известно, что 30% пациентов с идиопатическим гипогона-дотропным гипогонадизмом имеют инактивирующие мутации в гене GPR54, приводящие к потере его функции[11, 24]. Эти GPR54-инактивирующие мутации приводят к отсутствию полового созревания и бесплодию[11, 12, 24]. Интересно отметить, что некоторые пациенты с идиопатическим гипогонадотропным ги-погонадизмом отвечают на введение экзогенного ГнРГ, что свидетельствует о том, что дефект может быть в нарушении синтеза, секреции или активности ГнРГ.

Однако мало что известно о нейробиологических механизмах, посредством которых кисспептин регулирует активность нейронов гипоталамуса, секретирующих ГнРГ[19]. Поскольку ГнРГ-секретирующие нейроны экспрессируют GPR54, учеными было сделано предположение, что кисспептин действует непосредственно на эти нейроны. Важно также иметь в виду, что GPR54 экспрессируется и в других отделах гипоталамуса. Таким образом, кисспептин может оказывать транссинаптическое влияние на нейроны гипоталамуса, секретирующие ГнРГ. В работе S. Radovick и соавт. было продемонстрировано, что влияние кис-спептина на активность ГнРГ-секретирующих нейронов является дозозависимым и усиливается эстрадиолом[25].

Исследования, проведенные в Великобритании, доказали, что кисспептин оказывает положительное воздействие на яйцеклетку (в апреле 2013 г. родился первый ребенок от матери, получавшей кисспептин) и делает актуальным его применение в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). С. Jayasena и со-авт. предложили новую методику для инициации созревания ооцитов при процедуре ЭКО, которая может в дальнейшем снизить риск синдрома гиперстимуляции яичников[26]. Авторы использовали кисспептин-54 для стимуляции выброса ЛГ, что привело к созреванию ооцита, оплодотворению и развитию жизнеспособного эмбриона в небольшой группе женщин. С. Jayasena и соавт. провели пилотное исследование для поиска оптимальной дозы. Полученные данные свидетельствуют о том, что введение кисспептина-54 приводит к улучшению кинетики выброса ЛГ в кровь, эффективному созреванию ооцитов, формированию жизнеспособных эмбрионов и рождению здоровых детей[26, 27]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, являются ли величина и длительность выброса ЛГ, генерируемого кисспептином-54, оптимальными для процедур вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и снижения риска развития синдрома гиперстимуляции яичников.

### СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Lee J., Miele M., Hicks D.,Phillips K.,Trent J.,Weissman B. et al. KiSS-1, a novel human malignant melanoma metastasis-suppressor gene // J. Natl. Cancer Inst. 1996. Vol. 88, N 23. P. 1731-1737. DOI: 10.1093/jnci/88.23.1731.

2. Bilban M., Ghaffari-Tabrizi N., Hintermann E., Bauer S., Molzer S., Zoratti C. et al. Kisspeptin- 10, a KiSS-1/metastin-derived decapeptide, is a physiological invasion inhibitor of primary human trophoblasts // J. Cell Sci. 2004. Vol. 17, N 8. P. 1319-1328. DOI: 10.1242/jcs.00971.

3. Ohtaki T., Shintani Y., Honda S., Matsumoto H., Hori A., Kanehashi K. et al. Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor // Nature. 2001. Vol. 411. P. 613-617. DOI:10.1038/35079135.

4. Lee J.H., Welch D.R. Suppression of metastasis in human breast carcinoma MDA-MB-435 cells after transfection with the metastasis suppressor gene, KiSS-1 // Cancer Res. 1997. Vol. 57, N 12. Р. 2384-2387.

5. West A., Vojta P.J., Welch D.R., Weissman B.E. Chromosome localization and genomic structure of the KiSS-1 metastasis suppressor gene (KISS1) // Genomics. 1998. Vol. 54, N 1. P. 145-148.

6. Pasquier J., Kamech N., Lafont A.G., Vaudry H., Rousseau K., Du-four S. Molecular evolution of GPCRs: Kisspeptin/kisspeptin receptors // J. Mol. Endocrinol. 2014. Vol. 52. P. 101-117.

7. Kotani M., Detheux M., Vandenbogaerde A., Communi D., Vanderwin-den J., Le Poul E. et al. The metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes kisspeptins, the natural ligands of the orphan G protein-coupled receptor GPR54 // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 34631-34636.

8. Mead E.J., Maguire J.J., Kuc R.E., Davenport A.P. Kisspeptins: a multifunctional peptide system with a role in reproduction, cancer and the cardiovascular system // J. Pharmacol. 2007. Vol. 151, N 8. P. 1143-1153.

9. Gianetti E., Seminara S. Kisspeptin and KISS1R; a critical path way in the reproductive system // Reproduction. 2008. Vol. 136. P. 295-301. DOI: 10.1530/REP-08-0091.

10. Dungan H.M., Clifton D.K., Steiner R.A. Minireview: kisspeptin neurons as central processors in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion // Endocrinology. 2006. Vol. 147. P. 1154-1158. DOI: 10.1210/en.2005-1282.

11. Seminara S., Messager S., Chatzidaki E., Thresher R., Acierno J., Sha-goury J. et al. The GPR54 gene as a regulator of puberty // The New England journal of medicine. 2003. Vol. 349, N 17. P. 1614-1627. DOI: 10.1056/NEJMoa035322.

12. de Roux N., Genin E., Carel J., Matsuda F., Chaussain J., Milgromet E. et al. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100, N 19. P. 10972-10976. DOI: 10.1073/pnas.1834399100.

13. Hesling C., D?Incan M., Mansard S., Franck F., Corbin-Duval A., Chévenet C. et al. In vivo and in situ modulation of the expression of genes involved in metastasis and angiogenesis in a patient treated with topical imiquimod for melanoma skin metastases // Br. J. Dermatol. 2004. Vol. 150, N 4. P. 761-767. DOI: 10.1111/j.0007-0963.2004.05898.x.

14. Yan C., Wang H., Boyd D. KiSS-1 represses 92-kDa type IV collage-nase expression by down-regulating NF-κB binding to the promoter as a consequence of IκBα-induced block of p65/p50 nuclear translocation // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 276, N 2. P. 1164-1172. DOI: 10.1074/ jbc.m008681200.

15. Janneau J., Maldonado-Estrada J., Tachdjian G., Miran I., Motté N., Saulnier P. et al. Transcriptional expression of genes involved in cell invasion and migration by normal and tumoraltrophoblast cells // J. Clin.Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, N 14. P. 5336-5339. DOI: 10.1210/ jc.2002-021093.

16. Gootsch M., Clifton D., Steiner R. From KISS1 to Kisspeptins: an historical perspective and suggested nomenclature // Peptides. 2009. Vol. 30, N 1. P. 4-9. DOI: 10.1016/j.peptides.2008.06.016.

17. Grumbach M., Styne D. Puberty: ontogeny, neuroendocrinology, physiology, and disorders // Kronenberg H., Melmed S., Polonsky K., Lar-sen P. editors. Williams Textbook of Endocrinology. Eleventh Edition. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008. P. 969-1166.

18. Chan Y., Broder-Fingert S., Seminara S. Reproductive functions of kiss-peptin and Gpr54 across the life cycle of mice and men // Peptides. 2009. Vol. 30, N 1. P. 42-48. DOI: 10.1016/j.peptides.2008.06.015.

19. Pielecka-Fortuna J., Chu Z., Moenter S. Kisspeptin acts directly and indirectly to increase gonadotropin-releasing hormone neuron activity and its effects are modulated by estradiol // Endocrinology. 2008. Vol. 149, N 4. P. 1979-1986. DOI: 10.1210/en.2007-1365.

20. Айламазян Э.К., Ярмолинская М.И., Ганбарли Н.Г., Ткаченко Н.Н., Толибова Г.Х. и др. Роль метастина в патогенезе наружного генитального эндометриоза // Ж. акуш. и жен. болезн. 2017. Т. 66, № 3. С. 16-24.

21. Ярмолинская М.И., Ганбарли Н.Ф., Ткаченко Н.Н., Николаева В.И., Толибова Г.Х., Траль Т.Г. и др. Кисспептин и синдром поликистозных яичников - есть ли связь? // Ж. акуш. и жен. болезн. 2017. Т. LXV1, вып. 6. С. 73-80.

22. Wintermantel T., Campbell R., Porteous R., Bock D.,Gröne H., Tod-manet M. et al. Definition of estrogen receptor path way critical for estrogen positive feed back to gonadotropin-releasing hormone neurons and fertility // Neuron. 2006. Vol. 52, N 2. P. 271-280. DOI: 10.1016/j. neuron.2006.07.023.

23. Roy D., Angelini N., Belsham D. Estrogen directly represses gonadotropin-releasing hormone (GnRH) gene expression in estrogen receptor-α (ERα)- and ERß-expressing GT1-7 GnRH neurons // Endocrinology. 1999. Vol. 140. P. 5045-5053. DOI: 10.1210/endo.140.11.7117.

24. Muir A., Chamberlain L., Elshourbagy N., Michalovich D., Moore D., Calamari A. et al. AXOR12, a novel human G protein-coupled receptor, activated by the peptide KiSS-1 // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, N 31. P. 28969-28975. DOI: 10.1074/jbc.m102743200.

25. Radovick S., Ticknor C., Nakayama Y., Notides A., Rahman A., Wein-traub B. et al. Evidence for direct estrogen regulation of the human go-nadotropin-releasing hormone gene // J. Clin. Investig. 1991. Vol. 88. P. 1649-1655. DOI: 10.1172/JCI115479.

26. Jayasena C., Abbara A., Comninos A., Nijher G., Christopoulos G., Na-rayanaswamy S. et al. Kisspeptin-54 triggers egg maturation in women undergoing in vitro fertilization // J. Clin. Investig. 2014. Vol. 124, N 8. P. 3667-3677. DOI: 10.1172/jci75730.

27. Young S. A «kiss» before conception: triggering ovulation with kisspeptin-54 may improve IVF // J. Clin. Investig. 2014. Vol. 124, N 8. P. 3277-3278. DOI: 10.1172/jci77196.

### 2.2. АНТИМЮЛЛЕРОВ ГОРМОН

Описание гормона. Антимюллеров гормон (АМГ, мюллерово ингибирующее вещество) - димерный гликопротеин молекулярной массой 140 кДа, принадлежит к суперсемейству трансформирующего фактора роста бета[1], состоит из 545 аминокислот, относится к маркерам овариального резерва и является ингибитором роста опухолей из мюллерова протока in vivo и in vitro[2]. Секвенированный ген человека, кодирующий АМГ, содержит 5 экзонов и располагается на коротком плече хромосомы 19 - 19p13.3. Кроме того, было идентифицировано несколько других генов, регулирующих синтез АМГ (SF1, GATA1, WT1, DAX1, SOx9)[3]. АМГ оказывает свое действие через два типа рецепторов: АМГ PI и АМГ РII. Рецепторы АМГ являются едиными трансмембранными белками, обладающими активностью серин-треонин-киназы, экспрессируются на клетках Сертоли и Лейдига яичек, мюллерова протока, а также на клетках гранулезы яичников[4].

Термин «мюллерово ингибирующее вещество», или «антимюллеров гормон», был предложен А. Йостом после обнаружения им нетестостеронового вещества в семенниках плода кролика[5]. Определение уровня АМГ используется для оценки овариально-го резерва у женщин[6]. Учитывая накопленные данные АМГ, вероятно, будут использовать в качестве диагностического маркера синдрома поликистозных яичников[7, 8]. Принято считать, что уровень АМГ может служить биомаркером опухолей органов, формирующихся из мюллерова протока, а также лекарственным средством для лечения гранулезоклеточных опухолей (ГКО)[2, 9].

Известно, что у человека пол определяется в момент оплодотворения. Однако до 5-6 нед развития у эмбрионов обоих полов имеются зачатки как женских (мюллеров проток), так и мужских (вольфов проток) репродуктивных органов. АМГ участвует в дифференцировке пола плода в периоде эмбрионального развития. У плодов мужского пола синтез клетками Сертоли АМГ и андрогенов, который начинается на 6-7-й неделе гестации, обеспечивает ингибирование развития женских и обеспечивает формирование мужских репродуктивных органов. Таким образом, регресс мюллеровых протоков является одним из необходимых условий правильного формирования из вольфова протока эпидидимиса и семенных пузырьков[10]. У мужчин секреция АМГ клетками Сертоли начинается в период эмбриогенеза и продолжается в какой-то степени на протяжении всей жизни. После пубертатного периода его экспрессия снижается, и низкий уровень экспрессии АМГ может сохраняться у взрослого индивидуума[11].

В то же время известно, что снижение уровня АМГ у мужчин ассоциировано с сохранением дериватов мюллеровых протоков. Это состояние клинически проявляется крипторхизмом, паховыми грыжами и нарушением репродуктивной функции - синдромом персистенции мюллеровых протоков - редкой формой ложного мужского гермафродитизма. Несмотря на то что у пациентов с синдромом персистенции мюллеровых протоков не нарушена дифференцировка яичек, у них часто отмечают бесплодие. Принято считать, что если у эмбриона мужского пола имеются мутации гена АМГ или его рецептора, то полноценного ингибирования мюллерова протока не происходит, и у плода одновременно развиваются репродуктивные органы обоих полов. Однако при рождении ребенок имеет первичные половые признаки, развитые по мужскому типу[12].

У эмбрионов с женским кариотипом АМГ не синтезируется. В результате отсутствия влияния АМГ на мюллеров проток формируются женские репродуктивные органы (матка, маточные трубы и верхняя треть влагалища). АМГ начинает синтезироваться у плодов женского пола с 36-й недели беременности. Уровень АМГ в сыворотке крови у новорожденной девочки в 35 раз ниже, чем у мальчика, что позволяет использовать значения АМГ для установления пола ребенка в сомнительных случаях. С момента рождения постепенное повышение уровня АМГ отражает неуклонное увеличение числа растущих фолликулов[13].

У женщин АМГ вырабатывается клетками гранулезы на различных стадиях фолликулогенеза: от преантральных до больших антральных фолликулов[14]. Исследования показали, что экспрессия АМГ остается на высоком уровне, пока фолликул не достигнет диаметра 8-10 мм, затем секреция АМГ снижается, возрастает активность ароматазы, что вызывает увеличение продукции эстрадиола. Выявлена обратная корреляция между секрецией пре-доминантным фолликулом АМГ и эстрадиола[15]. По многочисленным исследованиям, АМГ не контролируется гонадотропными гормонами (ФСГ, ЛГ), и его уровень отражает число антральных фолликулов с более выраженной корреляцией, чем остальные гормональные тесты, определяющие овариальный резерв, такие как базальные уровни ФСГ, ЛГ, ингибин В и эстрадиол[16].

Секреция в течение менструального цикла. Большинство исследователей указывают на относительную стабильность АМГ в течение менструального цикла, поскольку доминантный фолликул и желтое тело не секретируют АМГ. Это позволяет определять его концентрацию в любое время. Тем не менее в последние годы появляется все больше сообщений о значительных индивидуальных колебаниях АМГ в течение менструального цикла, особенно у молодых женщин[17, 18]. Суточные колебания для уровня АМГ также не характерны, поэтому определять данный показатель можно в любое время суток.

Секреция в течение жизни. Женщины: минимальный уровень АМГ определяется у новорожденных и в период менопаузы, максимальный - в активном репродуктивном возрасте. По данным T.W. Kelsey и соавт. (2011), от рождения до 15,8 года отмечена положительная корреляция между уровнем АМГ и возрастом, с 15,8 до 25 лет АМГ остается относительно стабильным, с 25 лет зависимость концентрации АМГ и возраста становится обратной[19].

Мужчины: уровень АМГ повышен в препубертатном периоде, снижается в период пубертата. У взрослых мужчин АМГ поддерживается на относительно низком уровне в течение жизни. Андрогены и развивающиеся сперматоциты ингибируют секрецию АМГ.

Подготовка к исследованию: не требуется.

Единица измерения: нг/мл, пмоль/л.

Коэффициент пересчета: 1 нг/мл = 7,14 пмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории.

Проведенные недавно исследования[20] установили референсный интервал для антимюллерова гормона, специфичного для российской популяции, с использованием метода Access AMH Beckman Coulter (табл. 2.1).

Таблица 2.1. Сравнение peфepeнcныx значений антимюллерова гормона (нг/мл), полученных в российском исследовании и представленных в инструкции к набору реактивов (Beckman Coulter для анализатора Access 2)
Российское исследование, 95% пepцeнтиль | Инструкция к набору Access 2, 95% пepцeнтиль
--- | ---
возраст, лет | n | нижний предел, нг/мл | медиана, нг/мл | верхний предел, нг/мл | возраст, лет | n | нижний предел, нг/мл | медиана, нг/мл | верхний предел, нг/мл
18-30 | 140 | 0,47 | 3,35 | 11,17 | 18-25 | 80 | 0,96 | 3,71 | 13,34
26-30 | 120 | 0,52 | 3,38 | 11,03 | 26-30 | 82 | 0,17 | 2,27 | 7,37
31-35 | 120 | 0,05 | 2,85 | 11,61 | 31-35 | 80 | 0,07 | 1,88 | 7,35
36-40 | 120 | 0,03 | 1,59 | 6,6 | 36-40 | 80 | 0,03 | 1,62 | 7,15
|  |  |  |  | 41-45 | 79 | 0,00 | 0,29 | 3,27
46+ | 82 | 0,00 | 0,01 | 1,15

#### Факторы и состояния, повышающие уровень АМГ

- Синдром поликистозных яичников.

- ГКО яичников.

#### Факторы и состояния, понижающие уровень АМГ

- Овариальная недостаточность (в том числе после химиотерапии).

- Старший репродуктивный возраст.

- Ожирение в позднем репродуктивном возрасте.

#### Влияние лекарственных препаратов на уровень АМГ

1. Прием комбинированных гормональных контрацептивов, по данным одних авторов, не изменяет уровень АМГ[21], по другим данным, при длительном приеме (свыше 6 мес) содержание АМГ снижается[22, 23].

2. Применение агонистов люлиберина в течение 4-6 мес не влияет на уровень АМГ[24].

3. Прием метформина в течение 6 мес больными с синдромом поликистозных яичников сопровождается достоверным снижением уровня АМГ[25, 26].

#### Показания к определению уровня АМГ

1. Оценка овариального резерва.

2. Диагностика и контроль эффективности лечения гранулезо-клеточного рака яичников.

3. В качестве маркера синдрома поликистозных яичников.

4. Прогнозирование ответа яичников на стимуляцию овуляции в программах ВРТ.

#### Интерпретация результатов. Рекомендации

С осторожностью интерпретировать результаты АМГ:

- у женщин, длительно применяющих гормональную контрацепцию;

- у женщин моложе 25 лет.

Рекомендуется определять этот показатель на 2-5-й день менструального цикла, одновременно с определением уровня ФСГ.

#### 2.2.1. Применение оценки уровня антимюллерова гормона в клинической практике

Нарушения полового развития. АМГ рассматривается как маркер степени развития гонад и репродуктивных расстройств у детей. Как обсуждалось ранее, наряду с тестостероном, он играет

существенную роль в дифференцировке пола и нормальном развитии яичек. Его отсутствие или более низкий уровень у мужчин указывает на дисфункцию яичек, в то время как у женщин его присутствие в более высоких концентрациях указывает на возможное наличие ткани яичка[12, 13]. В настоящее время АМГ используется для диагностики таких состояний, как неоднозначные гениталии, анорхия или крипторхизм[12]. При синдроме Клайнфельтера низкий уровень АМГ указывает на тяжесть дисфункции яичек[27]. Кроме того, это может служить дополнительным тестом дифференциальной диагностики различных причин вирилизации у девочек. Например, обнаружено, что АМГ повышается при опухолях стромы полового тяжа: ГКО или в тканях яичка, индуцирующих вирилизацию, в то время как при вирилизации, вызванной врожденной гиперплазией коры надпочечников, уровень АМГ находится в пределах референсных значений[13].

Вспомогательные репродуктивные технологии. Определение АМГ используется в программах ЭКО. В этой области применения наибольшее значение имеет не нижний предел референсных значений, а пороговое значение АМГ, позволяющее предсказать «слабый» овариальный ответ. К Болонским критериям прогноза «бедного овариального ответа» на стимуляцию яичников относят наличие двух из четырех перечисленных признаков: возраст женщин 40 лет и старше, показатель АМГ <0,5-1,0 нг/мл, количество антральных фолликулов 5 и менее, количество ооцитов, полученных в предыдущих программах ЭКО, 3 и менее[20, 28]. Для АМГ, определенного на автоматическом анализаторе Access AMH (Beckman Coulter), пороговое значение для женщин со «слабым» овариальным ответом определено как 0,93 нг/мл[20, 29]. Наиболее успешный исход ЭКО предполагается при уровне АМГ от 2,5 до 4,5 нг/мл. Значение АМГ выше 4 нг/ мл считается фактором риска развития синдрома гиперстимуляции яичников.

С 1 января 2021 г. в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ № 803н ограничением для проведения программы ЭКО является снижение овариального резерва: уровень АМГ <1,2 нг/мл, количество антральных фолликулов менее 5 суммарно в обоих яичниках (однако перенос криоконсервированных эмбрионов возможен).

Синдром поликистозных яичников. Принято считать, что синдром поликистозных яичников является наиболее частой причиной ановуляторного бесплодия (10-15% женщин репродуктивного возраста)[30]. Ранее проведенные исследования показали, что у пациенток с синдромом поликистозных яичников уровень АМГ повышается в 2-3 раза по сравнению с уровнем АМГ у здоровых женщин[31]. Выявленная корреляция между уровнем АМГ и числом антральных фолликулов связана с выраженностью дисфункции яичников и гиперандрогении у женщин с ановуляторными фенотипами синдрома поликистозных яичников. Результаты многочисленных исследований указывают на то, что уровень АМГ может быть дополнительным диагностическим маркером синдрома поликистозных яичников[8]. Однако значения порогового уровня АМГ для диагностики синдрома поликистозных яичников до настоящего времени не уточнены: по данным одних авторов[14, 32], он соответствует 5 нг/мл (чувствительность 92%, специфичность 97%); по другим данным, - 8,4 нг/мл (чувствительность - 67%, специфичность - 92%)[33, 34].

Опухоли яичников. В 1992 г. АМГ был идентифицирован как маркер ГКО яичников. Повышенные уровни АМГ были обнаружены у 76-93% женщин с данными опухолями[35]. Более того, повышение уровня АМГ наблюдается за 16 мес до клинического рецидива самой опухоли, что позволяет предположить, что он является полезным маркером активности клеток гранулезы[36]. Имеются многочисленные сообщения о том, что АМГ оказывает ингибирую-щее действие на опухоли органов, формирующихся из мюллерова протока[37, 38]. Кроме того, известно о противораковом эффекте АМГ на АМГ-рецепторы в опухолевых тканях при раке шейки матки[39], молочной железы[40] и раке эндометрия[41, 42].

Клинический пример 1. Пациентка А., 33 года. Жалобы на нерегулярный менструальный цикл в течение последних 5 лет. В течение 3 лет не применяет методы контрацепции, планирует беременность.

Анамнез: менструации с 13 лет, установились сразу, через 28-33 дня, по 4-6 дней, были регулярными до возраста 28 лет. В течение последних 5 лет после перенесенной тяжелой вирусной инфекции (корь) отметила нарушение менструального цикла в виде его удлинения до 45-60-180 дней. Последняя менструация - 6 мес назад. Замужем, беременностей не было. Гинекологические заболевания, операции отрицает.

Объективно: рост - 162 см, масса тела - 61 кг (стабильный). Индекс массы тела (ИМТ) - 23,2 кг/м2. Гирсутизм отсутствует; лактореи нет.

Результаты обследования

1. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза: матка - 40,0×32,5×36,3 мм, миометрий однородный; эндометрий - 2 мм, однородный, без признаков фазовой трансформации.

   Правый яичник: 22,2×12,3×22,2 мм, объем - 3,17 см3, содержит 2-3 фолликула диаметром 2-3 мм. Левый яичник: 23,4×11,2 ×23,3 мм, объем - 3,2 см3, содержит 1-2 фолликула диаметром 2-3 мм.

2. Гормональное обследование (на фоне вторичной аменореи):

   - ФСГ - 34,2 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

   - ЛГ - 21,2 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

   - АМГ - 0,32 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);

   - пролактин - 236 мМЕ/л (референсные значения: 70- 566 мМЕ/л);

   - ТТГ - 2,4 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);

   - эстрадиол - 125,5 пмоль/л (референсные значения: 84- 450 пмоль/л);

   - ингибин В - 32 пг/мл (референсные значения: 20-273 пг/мл).

3. Тест на антитела к антигенам яичников положительный.

4. Показатели клинического, биохимического анализов крови и коагулограммы в пределах нормальных значений.

Диагноз. Аутоиммунный оофорит. Гипергонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников. Преждевременная недостаточность яичников. Вторичная аменорея. Первичное бесплодие.

Рекомендовано: консультация репродуктолога для решения вопроса о возможности лечения бесплодия методами ВРТ. Заместительная гормональная терапия.

Заключение. У больной вероятной причиной преждевременной недостаточности яичников (повышение уровня ФСГ, снижение уровня ингибина В, АМГ; уменьшение количества антральных фолликулов и объема яичников) явился аутоиммунный оофорит, связанный с перенесенной вирусной инфекцией (корью) в репродуктивном возрасте.

Клинический пример 2. Пациентка Б., 28 лет. Жалобы на нерегулярный менструальный цикл с возраста menarche. В течение последних двух лет не применяет методы контрацепции, планирует беременность.

Анамнез: менструации с 12 лет, нерегулярные, через 30-45-60-90 дней, по 5-6 дней, умеренные. Последняя менструация - 7 мес назад. Замужем, беременностей не было. Гинекологические операции отрицает.

Объективно: рост - 166 см; масса тела - 87,3 кг (стабильная). ИМТ - 31,7 кг/м2 (ожирение I степени). Гирсутизм - 18 баллов по шкале Ферримана-Голлвея; акне (тяжелой степени) и постак-не. Лактореи нет. В области кожных складок - Acanthosis nigricans.

Результаты обследования

1. УЗИ органов малого таза: матка 42,3×32,5×42,3 мм, миометрий однородный; эндометрий - 4 мм, однородный, без четкой фазовой трансформации. Правый яичник: 42,2×22,3×36,2 мм, объем - 17,8 см3, содержит 18-22 фолликулла диаметром 3-4 мм, расположенных по периферии, строма утолщена. Левый яичник: 44,4×21,2×33,3 мм, объем - 16,4 см3, содержит 16-18 фолликулов диаметром 3-4 мм, расположенных по периферии, строма утолщена.

2. Гормональное обследование:

   - ФСГ - 5,2 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

   - ЛГ - 18,2 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

   - АМГ - 12,8 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);

   - пролактин - 436 мМЕ/л (референсные значения: 70- 566 мМЕ/л);

   - ТТГ - 2,1 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);

   - эстрадиол - 225,5 пмоль/л (референсные значения: 84- 450 пмоль/л);

   - ингибин В - 60,2 пг/мл (референсные значения: 20-273 пг/мл);

   - свободный тестостерон - 7,2 пг/мл (референсные значения: 0,1-9,89 пг/мл);

   - 17-гидроксипрогестерон (17-ОНР) - 2,6 нмоль/л (референсные значения: 0,3-2,9 нмоль/л).

3. Тест на антитела к антигенам яичников отрицательный.

4. Показатели клинического, биохимического анализов крови и коагулограммы в пределах нормы.

5. Результаты пробы на толерантность к глюкозе (пероральный глюкозотолерантный тест) с определением базального и стимулированного уровней инсулина:

   - глюкоза - 6,0 (натощак), 7,9 ммоль/л (через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы);

   - инсулин - 16,2 (натощак), 152 мМЕ/л (через 2 ч) (референсные значения: 2,0-24,9 мМЕ/ л).

6. Индекс инсулинорезистентности (HOMA IR) натощак - 4,32 (референсные значения: для лиц от 20 до 60 лет: 0-2,8)[43].

Диагноз. Синдром поликистозных яичников. Нормогонадо-тропная, нормопролактинемическая недостаточность яичников. Ановуляция. Вторичная аменорея. Андрогензависимая дермопатия тяжелой степени. Ожирение I степени. Нарушение толерантности к глюкозе. Инсулинорезистентность. Первичное бесплодие.

Рекомендовано

1. Диета с ограничением быстрых углеводов и жиров животного происхождения. Физическая активность: 10 тыс. шагов в день + 150 мин физических занятий в неделю.

2. Применение метформина в дозе 850 мг 2 раза в сутки.

3. С целью надежной контрацепции на фоне приема метформина и нормализации массы тела, а также для регуляции менструального цикла и лечения андрогензависимой дермопатии необходимо применение комбинированных оральных контрацептивов с антиандрогенным эффектом (микродозированных, содержащих 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона).

4. После нормализации ИМТ, оценки проходимости маточных труб и при условии фертильной спермы показано проведение индукции овуляции.

Заключение. У больной выявлен высокий овариальный резерв (увеличение объема и стромы яичников, большое количество антральных фолликулов при УЗИ, повышение уровня АМГ), связанный с синдромом поликистозных яичников.

### СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. He W.W., Gustafson M.L., Hirobe S., Donahoe P.K. Developmental expression of four novel serine/threonine kinase receptors homologous to the activin/transforming growth factor-beta type II receptor family // Dev. Dyn. 1993. Vol. 196. P. 133-142. DOI: 10.1002/aja.1001960207.

2. Kim S.M., Kim Y.O., Lee M.K., Chung Y.J., Jeung C., Kim M.R. et al. Müllerian inhibiting substance/anti-Müllerian hormone type II receptor protein and mRNA expression in the healthy and cancerous endometrial // Oncol. Lett. 2019. Vol. 17, N 1. P. 532-538. DOI: 10.3892/ ol.2018.9565.

3. Watanabe K., Clarke T.R., Lane A.H., Wang X., Donahoe P.K. Endogenous expression of Müllerian inhibiting substance in early postnatal rat sertoli cells requires multiple steroidogenic factor-1 and GATA-4-binding sites // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2000. Vol. 97, N 4. P. 1624-1629. DOI: 10.1073/ pnas.97.4.1624.

4. Rice S., Ojha K., Whitehead S., Mason H. Stage-specific expression of androgen receptor, follicle-stimulating hormone receptor, and anti-Müllerian hormone type II receptor in single, isolated, human preantral follicles: relevance to polycystic ovaries // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92, N 3. P. 1034-1040. DOI: 10.1210/jc.2006-1697.

5. Josso N. Professor Alfred Jost: The builder of modern sex differentiation // Sex Dev. 2008. Vol. 2. P. 55-63. DOI: 10.1159/000129690.

6. Fanchin R., Taieb J., Lozano D.H., Ducot B., Frydman R., Bouyer J. High reproducibility of serum anti-Mullerian hormone measurements suggests a multi-staged follicular secretion and strengthens its role in the assessment of ovarian follicular status // Hum. Reprod. 2005. Vol. 20. P. 923-927. DOI: 10.1093/humrep/deh688.

7. Ahmed N., Batarfi A.A., Bajouh O.S., Bakhashab S. Serum anti-Müllerian hormone in the diagnosis of polycystic ovary syndrome in association with clinical symptoms // Diagnostics (Basel). 2019. Vol. 9, N 4. P. 136. Published 2019, Oct 1. DOI: 10.3390/diagnostics9040136.

8. Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F, Dokras A., Laven J., Moran L. et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome // Human Reproduction. 2018. Vol. 33, N 9. P. 1602-1618.

9. Chang H.L., Pahlavan N., Halpern E.F., MacLaughlin D.T. Serum Mül-lerian inhibiting substance/anti-Müllerian hormone levels in patients with adult granulosa cell tumors directly correlate with aggregate tumor mass as determined by pathology or radiology // Gynecol. Oncol. 2009. Vol. 114. P. 57-60. DOI: 10.1016/j.ygyno.2009.02.023.

10. MacLaughlin D.T., Teixeira J., Donahoe P.K. Perspective: Reproductive tract development- new discoveries and future directions // Endocrinology. 2001. Vol. 142. P. 2167-2172. DOI: 10.1210/endo.142.6.8262.

11. Hudson P.L., Dougas I., Donahoe P.K., Cate R.L., Epstein J., Pepin-sky R.B. et al. An immunoassay to detect human mullerian inhibiting substance in males and females during normal development // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. Vol. 70. P. 16-22. DOI: 10.1210/jcem-70-1-16.

12. Josso N., Rey R., Picard J.Y. Testicular anti-Müllerian hormone: clinical applications in DSD // Semin. Reprod. Med. 2012. Vol. 30, N 5, P. 364-373. DOI: 10.1055/s-0032-1324719.

13. Jamil Z., Fatima S.S., Ahmed K., Malik R. Anti-Mullerian hormone: above and beyond conventional ovarian reserve markers // Dis. Markers. 2016. Vol. 2016. DOI: 10.1155/2016/5246217.

14. Dewailly D., Gronier H., Poncelet E., Robin G., Leroy M., Pigny P. et al. Diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS): revisiting the threshold values of follicle count on ultrasound and of the serum AMH level for the definition of polycystic ovaries // Human reproduction. 2011. Vol. 26, N 11. P. 3123-3129. DOI: 10.1093/humrep/der297.

15. Broekmans F.J., VisserJ.A., Laven J.S., Broer S.L., Themmen A.P., Fauser B.C. Anti-Müllerian hormone and ovarian dysfunction // Trends Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 19, N 9. P. 340-347.

16. van Rooij I.A., Broekmans F.J., Scheffer G.J., Looman C.W., Habbe-ma J.D., de Jong F.H. et al. Serum antimullerian hormone levels best reflect the reproductive decline with age in normal women with proven fertility: a longitudinal study // Fertil. Steril. 2005. Vol. 83. P. 979-985.

17. Hadlow N., Longhurst K., McClements A., Natalwala J., Brown S., Matsonet P. et al. Variation in antimullerian hormone concentration during the menstrual cycle may change the clinical classification of the ovarian response // Fertil. Steril. 2013. Vol. 99. P. 1791-1797.

18. Kissell K.A., Danaher M.R., Schisterman E.F., Wactawski-Wende J., Ahrens K.A., Schliep K. et al. Biological Variability in serum anti-Müllerian hormone throughout the menstrual cycle in ovulatory and sporadic anovulatory cycles in eumenorrheic women // Hum. Reprod. 2014. Vol. 29, N 8. P. 1764-72. DOI: 10.1093/humrep/deu142.

19. Kelsey T.W., Wright P., Nelson S.M., Anderson R.A., Wallace W.H. A validated model ofserum anti-mullerian hormone from conception to menopause // PLoS One. 2011. Vol. 6, N 7. P. e22024.

20. Гузов И.И., Печерина Е.Ю., Ружанская А.В., Козлов В.А., Ласкина О.И., Синтюрина Н.Н. и др. Определение референтных интервалов антимюллерова гормона, специфичных для российской популяции // Лабораторная служба. 2019. Т. 8, № 2. С. 25-35.

21. Somunkiran A., Yavuz T., Yucel O., Ozdemir I. Anti-Müllerian hormone levels during hormonal contraception in women with polycystic ovary syndrome // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2007. Vol. 134, N 2. P. 196-201.

22. Landersoe S.K., Forman J.L., Petersen K.B., Larsen E.C., N0hr B., Hvidman H.W. et al. Ovarian reserve markers in women using various hormonal contraceptives // Eur. J. Contracept. Reprod. Health. Care. 2020. Vol. 25, N 1. P. 65-71.

23. Amer S.A., James C., Al-Hussaini T., Mohamed A.A. Assessment of circulating anti-Müllerian hormone in women using hormonal contraception: a systematic review // J. Women?s Health. 2020. Vol. 29, N 1. P. 100-110.

24. Mohamed K.A., Davies W.A., Lashen H. Antimüllerian hormone and pituitary gland activity after prolonged down-regulation with goserelin acetate // Fertil. Steril. 2006. Vol. 86, N 5. P. 1515-1517.

25. Piltonen T., Morin-Papunen L., Koivunen R., Perheentupa A., Ruokonen A., Tapanainen J.S. Serum anti-Müllerian hormone levels remain high until late reproductive age and decrease during metfor-min therapy in women with polycystic ovary syndrome // Hum. Reprod. 2005. Vol. 20, N 7. P. 1820-1826.

26. Андреева Е.Н., Григорян О.Р., Мельниченко Г.А. Влияние комбинации сибутрамин/ метформина гидрохлорид на уровень антимюллерова гормона в терапии синдрома поликистозных яичников у женщин с метаболическим синдромом // Проблемы репродукции. 2016. Т. 22, № 1. С. 35-39.

27. Aksglaede L., Christiansen P., S0rensen K., Boas M., Linneberg A., Main K. et al. Serum concentrations of anti-Müllerian hormone (AMH) in 95 patients with Klinefelter syndrome with or without cryptorchidism // Acta Paediatr. 2011. Vol. 100, N 6. P. 839-845. DOI: 10.1111/j.1651-2227.2011.02148.x.

28. Humaidan P., Alviggi C., Fischer R., Estevesa S.C. The novel POSEIDON stratification of «Low prognosis patients in Assisted Reproductive Technology» and its proposed marker of successful outcome // F1000 Research. 2016. Vol. 23, N 5. P. 2911. DOI: 10.12688/f1000re-search.10382.1.

29. Baker V.L., Gracia C., Glassner M.J., Schnell V.L., Doody K., Codding-ton C.C. et al. Multicenter evaluation of the Access AMH antimullerian hormone assay for the prediction of antral follicle count and poor ovarian response to controlled ovarian stimulation // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110, N 3. P. 506-513. DOI: 10.1016/ j.fertnstert.2018.03.031.

30. Azziz R. Polycystic Ovary Syndrome // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 132, N 2. P. 321-336. DOI: 10.1097/AOG.0000000000002698.

31. Bungum L., Franssohn F., Bungum M., Humaidan P., Giwercman A. The circadian variation in Anti-Müllerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome differs significantly from normally ovulating women // PLoSOne. 2013. Vol. 8, N 9. P. e68223. DOI: 10.1371/ journal.pone.0068223.

32. Catteau-Jonard S., Dewailly D. Anti-Mullerian hormone and polycystic ovary syndrome // Gynecol. Obstet. Fertil. 2011. Vol. 39, N 9. P. 514-517. DOI: 10.1016/j.gyobfe.2011.07.004.

33. Pigny P., Jonard S., Robert Y., Dewailly D. Serum anti-Mullerian hormone as asurrogate for antral follicle count for definition of the poly-cystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91, N 3. P. 941-945.

34. Eilertsen T.B., Vanky E., Carlsen S.M. Anti-Mullerian hormone in the diagnosis of polycystic ovary syndrome: can morphologic description be replaced? // Hum. Reprod. 2012. Vol. 27, N 8. P. 2494-2502. DOI: 10.1093/humrep/des213.

35. Karkanaki A., Vosnakis C., Panidis D. The clinical significance of anti-Müllerian hormone evaluation in gynecological endocrinology // Hormones (Athens). 2011. Vol. 10, N 2. P. 95-103. DOI: 10.14310/ horm.2002.1299.

36. Rey R.A., Lhommé C., Marcillac I., Lahlou N., Duvillard P., Josso N., Bidartet J. Antimüllerian hormone as a serum marker of granulosa cell tumorsof the ovary: comparative study with serum alpha-inhibin and estradiol // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. Vol. 174, N 3. P. 958-965. DOI: 10.1016/s0002- 9378(96)70333-2.

37. Ren X., Wu D., Gong C. Persistent Müllerian duct syndrome: a case report and review // Experimental and Therapeutic. Medicine. 2017. Vol. 14, N 6. P. 5779-5784. DOI: 10.3892/etm.2017.5281.

38. Geerts I., Vergote I., Neven P., Billen J. The role of inhibins B and antimüllerian hormone for diagnosis and follow-up of granulosa cell tumors // J. Gynecol. Cancer. 2009. Vol. 19, N 5. P. 847-855. DOI: 10.1111/IGC.0b013e3181a702d1.

39. Barbie T.U., Barbie D.A., MacLaughlin D.T., Maheswaran S., Dona-hoe P.K. Mullerian inhibiting substance inhibits cervical cancer cell growth via a pathway involving p130 and p107 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100. P. 15601-15606. DOI: 10.1073/pnas.2636900100.

40. Segev D.L., Ha T.U., Tran T.T., Kenneally M., Harkin P., Jung M. et al. Mullerian inhibiting substance inhibits breast cancer cell growth through an NFkappa B-mediated pathway // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. P. 28371-28379. DOI: 10.1074/jbc.M004554200.

41. Renaud E.J., MacLaughlin D.T., Oliva E., Rueda B.R., Donahoe P.K. Endometrial cancer is a receptor-mediated target for Mullerian inhibiting substance // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. Vol. 102. P. 111-116. DOI: 10.1073/pnas.0407772101.

42. Chung Y.J., Kim H.J., Park S.H., Yoon J.H., Kim M.R., Nam S.W. et al. Transcriptome analysis reveals that Müllerian inhibiting substance regulates signaling pathways that contribute to endometrial carcinogenesis // J. Oncol. 2015. Vol. 46. P. 2039-2046. DOI: 10.3892/ ijo.2015.2920.

43. Behboudi-Gandevani S.,Tehrani F.R., Dovom M.R., Farahmand M., Khomami B., Noroozzadeh M. et al. Insulin resistance in obesity and polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis of observational studies // Gynecol. Endocrinol. 2016. Vol. 32, N 5. P. 343-53.

### 2.3. ИНГИБИН В

Описание гормона. Ингибин - гетеродимерный гликопроте-ин с молекулярной массой 32 кДа, принадлежит к надсемейству трансформирующего фактора роста ß. Молекула ингибина образована двумя димерами: одинаковой α-субъединицей и двумя разными ß-субъединицами (ßА и ßВ), соединенными между собой дисульфидными мостиками[1-3]. В результате образуются две изоформы ингибина: ингибин А, который состоит из α- и ßА-субъединиц (αßА), и ингибин В, состоящий из α- и ßВ-субъединиц (αßВ). В сыворотке крови определяются также свободные α-субъединицы, не связанные с ß-субъединицами, но они не обладают ингибирующей активностью по отношению к ФСГ[1-3].

У мужчин ингибины продуцируются клетками Сертоли в семенных канальцах яичек. Биологически активной формой ингибина у мужчин является ингибин В, в то время как ингибин А продуцируется в очень небольших количествах[1, 4, 5]. У женщин ингибины вырабатываются гранулезными и тека-клетками яичника, а при беременности продуцируются трофобластом, плацентой, децидуальной тканью, плодными оболочками и в процессе эмбриогенеза выделяются внутри нервной трубки[1-3]. Мелкие антральные фолликулы производят главным образом ингибин В, тогда как доминантные фолликулы и желтое тело выделяют ингибин А[6].

Ингибин В синхронизирует работу гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси совместно с ФСГ. Как у женщин, так и у мужчин ингибин В тормозит синтез и секрецию ФСГ передней долей гипофиза, а также обладает паракринным действием и регулирует сперматогенез яичек у мужчин и фолликулогенез, стероидогенез яичников у женщин (регулирует рост доминантного фолликула в преовуляторной фазе менструального цикла и участвует в пара-кринной модуляции синтеза андрогенов, стимулируя тека-клетки в синергизме с ЛГ)[2, 3, 7, 8]. Именно поэтому ингибин В можно рассматривать как один из маркеров состояния мужской и женской репродуктивной функции.

В детском возрасте ингибин В находится на довольно низком уровне, к периоду полового созревания его уровень медленно нарастает и достигает максимальных значений в активном репродуктивном периоде[9-11]. У женщин репродуктивного возраста секреция ингибина В зависит от фазы менструального цикла: резко возрастает к середине фолликулярной фазы цикла, повторно кратковременно повышается в периовуляторный период, а затем резко падает и остается невысокой на протяжении всей лютеиновой фазы цикла[6, 10, 12]. С возрастом количество фолликулов в яичнике уменьшается и синтез ингибина снижается. У женщин, вступающих в менопаузу, наблюдаются существенное снижение уровня ингибина В и повышение уровня ФСГ, при этом снижение уровня ингибина В коррелирует с увеличением уровня ФСГ[9, 13, 14]. Установлено, что у женщин с гипергонадотропной аменореей содержание ингибина B такое же низкое, как и у женщин в постменопаузе[15].

Обнаружение высокого уровня ингибина В у женщин в постменопаузе требует исключения ГКО или муцинозной карциномы яичников, для которых данный гормон является специфичным маркером[16]. Экспрессия и повышение уровня ингибина В характерны в целом для всех опухолей стромы полового тяжа яичников (ГКО и сертоли-стромальноклеточных опухолей, теком, гонадобластом), а также, хоть и в меньшей степени, наблюдаются при различных типах аденокарцином яичников (серозной, муцинозной или слизистой карциноме), что может быть использовано для проведения дифференциальной диагностики между ГКО и карциноидом, дисгерминомой, мелкоклеточным раком с гиперкальциемией и некоторыми другими типами опухолей[17, 18]. При ГКО возможно более чем 60-кратное превышение концентрации ингибина В, что позволяет диагностировать эту патологию с чувствительностью и специфичностью, близкими к 100%[17, 18]. Повышение уровня ингибина отсутствует лишь у 10-15% больных с ГКО[17]. В настоящее время комплексное определение уровня общего ингибина, ингибинов А и В, СА-125, эстрадиола и ФСГ совместно с дополнительными инструментальными методами исследования могут быть использованы для идентификации опухоли яичника, оценки эффективности лечения, своевременного предсказания рецидивов заболевания и определения прогноза заболевания, а также представлять ценность для прогнозирования возобновления функции яичников после химиотерапии.

Установлено, что высокий уровень ингибина в раннюю фолликулярную фазу в крови женщин, проходящих лечение методами ВРТ, коррелирует с количеством полученных и оплодотворенных ооцитов, однако не всегда коррелирует с частотой наступления беременности[19-21]. Более высокий уровень ингибина В как в сыворотке крови, так и в фолликулярной жидкости отмечен у женщин с синдромом гиперстимуляции яичников при проведения ВРТ[20]. В настоящее время определению уровня ингибина В в крови женщин, вступающих в программы ВРТ, отводится второстепенное значение, в связи с тем, что существует более информативный предиктор овариального резерва и плохого ответа яичников на стимуляцию - АМГ.

У взрослых мужчин концентрация ингибина В находится на относительно высоком стабильном уровне. Уровень ингибина В отражает функциональное состояние сперматогенного эпителия, и его определение является одним из маркеров нарушений сперматогенеза и методом экспресс-диагностики бесплодия у мужчин[1, 4, 5, 22]. Исследования последних лет показали, что концентрация ингибина В в плазме резко снижается у субфертильных мужчин за исключением случаев обструктивной азооспермии и нарушения сперматогенеза на некоторых стадиях, а также выявили положительную корреляцию между концентрацией ингибина В в крови и активностью сперматогенеза у мужчин[22, 23]. Определение уровня ингибина В можно использовать в качестве чувствительного маркера функции яичек у мальчиков с различной патологией гонад, в дифференциальной диагностике анорхии, крипторхизма, дисгенезии гонад и нечувствительности к андрогенам[24, 25], а также для мониторинга эффективности лечения пациентов с варикоцеле[26]. Концентрация сывороточного ингибина B может представлять ценность для прогнозирования успешного получения жизнеспособной спермы в результате процедуры экстракции сперматозоидов яичка у мужчин с необструктивной азооспермией и быть эффективным предиктором полного отсутствия зародышевых клеток в яичке[27, 28]. Однако отсутствуют четкие клинические рекомендации, указывающие на необходимость определения концентрации ингибина В в плазме крови всем больным азооспермией, а также иными формами нарушений сперматогенеза.

В целом изолированная клиническая значимость определения уровня ингибина В в настоящее время довольно сомнительна, однако такое исследование может быть полезным при комплексном обследовании больных для уточнения лечебно-диагностической тактики.

Секреция в течение менструального цикла. Максимальная продукция ингибина В - в середине фолликулярной фазы менструального цикла, кратковременный подъем уровня ингибина В - в периовуляторный период, минимальная продукция - в середине лютеиновой фазы.

Секреция в течение жизни. В детском возрасте показатели ингибина В находятся на низком уровне, к периоду полового созревания уровень ингибина постепенно увеличивается. Максимальный уровень определяется в активном репродуктивном периоде, в постменопаузальном периоде у женщин практически не определяется. У взрослых мужчин концентрация ингибина В находится на относительно высоком стабильном уровне.

Единица измерения: пг/мл.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2.2).

Таблица 2.2. Референсные значения ингибина В на наборах Beckman Coulter (США)
Группа обследуемых | Медиана, пг/мл | 2,5-97,5-й перцентиль, пг/мл
--- | --- | ---
Женщины (n=95) | 47 | 0-341
Женщины на 3-й день цикла (n=106) | 75 | 0-273
Мужчины (n=235) | 166 | 25-325
Постменопаузальные женщины | 0 | 0-4

#### Факторы и состояния, повышающие уровень ингибина В у женщин

- Синдром поликистозных яичников.

- Опухоли стромы полового тяжа яичников (ГКО, сертоли-стромальноклеточные опухоли, текомы, гонадобластомы).

- Аденокарциномы яичников (серозная, муцинозная, слизистая карцинома).

- Синдром гиперстимуляции яичников.

#### Факторы и состояния, повышающие уровень ингибина В у мужчин

- Герминогенные опухоли яичек.

#### Факторы и состояния, понижающие уровень ингибина В у женщин

- Возрастное снижение функции яичников в позднем репродуктивном периоде.

- Менопауза.

- Преждевременная овариальная недостаточность.

- Двусторонняя овариэктомия.

- Противоопухолевая химиотерапия.

#### Факторы и состояния, понижающие уровень ингибина В у мужчин

- Анорхия.

- Нарушения сперматогенеза.

- Гипо- и гипергонадотропный гипогонадизм (недоразвитие половых желез).

- Последствия облучения, воздействия токсических и инфекционных агентов.

- Гормональная контрацепция.

#### Показания к определению ингибина В у женщин

1. Диагностика ГКО и муцинозных опухолей яичников.

2. Мониторинг эффективности терапии у пациенток с новообразованиями яичников.

3. В комплексной диагностике преждевременного полового созревания и оценке зрелости половых желез у девочек.

4. В комплексной оценке овариального резерва яичников.

#### Показания к определению ингибина В у мужчин

1. Оценка функции яичек и сперматогенеза в комплексном обследовании мужчин с мужским фактором бесплодия, с аномалиями полового развития и гипогонадизмом.

2. Диагностика нарушений полового развития.

3. Дифференциальная диагностика крипторхизма и анорхии, дисгенезии гонад и нечувствительности к андрогенам.

4. Мониторинг эффективности лечения варикозного расширения вен семенного канатика (варикоцеле).

5. Прогнозирование результативности (получение сперматозоидов) пункционной биопсии яичка (экстракции сперматозоидов яичка) у мужчин с азооспермией.

#### Интерпретация результатов. Рекомендации

1. Нижний порог референсного значения для женщин репродуктивного возраста на наборах Beckman Coulter - 20 пг/мл.

2. Нижний порог референсного значения для мужчин на наборах Beckman Coulter - 25 пг/ мл.

3. Повышенные концентрации ингибина В у женщин в постменопаузе требуют исключения таких опухолей яичников, как гранулезоклеточная или муцинозная карцинома, для которых данный гормон является специфичным маркером.

### СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадырова З.К., Ярмолинская М.И., Абашова Е.И. Значение ингибина как маркера состояния репродуктивной системы. Часть 1 // Ж. акуш. и жен. болезн. 2019. Т. 68, № 3. С. 60-69.

2. Namwanje M., Brown C.W. Activins and Inhibins: Roles in Development, Physiology, and Disease // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2016. Vol. 8, N 7. P. a021881. DOI: 10.1101/cshperspect.a021881.

3. Makanji Y., Zhu J., Mishra R., Holmquist C., Wong W., Schwartz N. et al. Inhibin at 90: From discovery to clinical application, a historical review // Endocr. Rev. 2014. Vol. 35, N 5. P. 747-794. DOI: 10.1210/ er.2014-1003.

4. Kumanov P., Nandipati K.C., Tomova A., Robeva R., Agarwal A. Significance of inhibin in reproductive pathophysiology and current clinical applications // Reprod. Biomed. Online. 2005. Vol. 10, N 6. P. 786-812. DOI: 10.1016/s1472-6483(10)61124-8.

5. Meachem S.J., Nieschlag E., Simoni M. Inhibin B in male reproduction: pathophysiology and clinical relevance // Eur. J. Endocrinol. 2001. Vol. 145, N 5. P. 561-571. DOI: 10.1530/eje.0.1450561.

6. Andersen C.Y. Inhibin-B secretion and FSH isoform distribution may play an integral part of follicular selection in the natural menstrual cycle // Mol. Hum. Reprod. 2017. Vol. 23, N 1. P. 16- 24. DOI: 10.1093/molehr/gaw070.

7. Kristensen S.G., Mamsen L.S., Jeppesen J.V. Hallmarks of human small antral follicle development: implications for regulation of ovarian ste-roidogenesis and selection of the dominant follicle // Endocrinol. 2018. Vol. 12, N 8. P. 376. DOI: 10.3389/fendo.2017.00376.

8. Young J.M., McNeilly A.S. Inhibin removes the inhibitory effects of activin on steroid enzyme expression and androgen production by normal ovarian thecal cells // J. Mol. Endocrinol. 2012. Vol. 48, N 1. P. 49-60. DOI: 10.1530/JME-11-0134.

9. Sehested A., Juul A.A., Andersson A.M., Petersen J.H., Jensen T.K., Müller J. et al. Serum inhibin A and inhibin B in healthy prepubertal, pubertal, and adolescent girls and adult women: relation to age, stage of puberty, menstrual cycle, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, and estradiol levels // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85, N 4. P. 1634-1640. DOI: 10.1210/jcem.85.4.6512.

10. Tencer J., Lemaire P., Brailly-Tabard S., Brauner R. Serum inhibin B concentration as a predictor of age at first menstruation in girls with idiopathic central precocious puberty // PlosOne. 2018. Vol. 13, N 12. DOI: 10.1371/journal.pone.0205810.

11. Chada M., Prusa R., Bronsky J., Kotaska K., Sídlová K., Pechová M. et al. Inhibin B, follicle stimulating hormone, luteinizing hormone and testosterone during childhood and puberty in males: changes in serum concentrations in relation to age and stage of puberty // Physiol. Res. 2003. Vol. 52, N 1. P. 45-51.

12. Welt C.K. Regulation and function of inhibins in the normal menstrual cycle // Semin. Reprod. Med. 2004. Vol. 22, N 3. P. 187-193. DOI: 10.1055/s-20048-31894.

13. Тотчиев Г.Ф., Котикова Н.П., Семятов С.Д., Токтар Л.Р. Менопауза. Современные аспекты прогнозирования // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2012. № 5. C. 494-499.

14. Burger H.G., Hale G.E., Dennerstein L., Robertson D.M. Cycle and hormone changes during perimenopause: the key role of ovarian function // Menopause. 2008. Vol. 15, N 4. P. 603-612. DOI: 10.1097/ gme.0b013e318174ea4d.

15. Petraglia F., Hartmann B., Luisi S., Florio P., Kirchengast S., Santuz M. et al. Low levels of serum inhibin A and inhibin B in women with hypergonadotropic amenorrhea and evidence of high levels of activin A in women with hypothalamic amenorrhea // Fertil. Steril. 1998. Vol. 70, N 5. P. 907-912. DOI: 10.1016/s0015-0282(98)00283-0.

16. Farkkila A., Koskela S., Bryk S., Alfthan H., Bützow R., Leminen A. et al. The clinical utility of serum anti-Müllerian hormone in the follow-up ofovarianadult-type granulosa celltumors-A comparative study with inhibin B // J. Cancer. 2015. Vol. 137, N 7. P. 1661-1671. DOI: 10.1002/ ijc.29532.

17. Mom C.H., Engelen M.J., Willemse P.H., Gietema J.A., ten Hoor K.A., de Vries E.G. et al. Granulosa cell tumors of the ovary: the clinical value of serum inhibin A and B levels in a large single center cohort // Gynecol. Oncol. 2007. Vol. 105, N 2. P. 365-372. DOI: 10.1016/j.ygy-no.2006.12.034.

18. Haltia U.M., Hallamaa M., Tapper J., Hynninen J., Alfthan H., Kalra B. et al. Roles of human epididymis protein 4, carbohydrate antigen 125, inhibin B and anti-Müllerian hormone in the differential diagnosis and follow-up ofovarian granulosa celltumors // Gynecol. Oncol. 2017. Vol. 144, N 1. P. 83-89. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.11.018.

19. Lin W.Q., Yang H.Y., Lin J.J., Chen X., Ye B.L. Correlation between serum inhibin B level after treatment with gonadotropin releasing hormone agonist and outcome of in vitro fertilization-embryo transfer // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2009. Vol. 44, N 4. P. 260-262.

20. Ulcova-Gallova Z., Babcova K., Micanova Z., Bibkova K., Rumpik D. Hyperstimulation syndrome: the levels of inhibin A and B in sera and follicular fluids // Gynecol. Endocrinol. 2014. Vol. 30, N 4. P. 298-301. DOI: 10.3109/09513590.2013.875999.

21. Золотых О.С., Ломтева С.В., Сагамонова К.Ю. Значение нарушения протеомного спектра фолликулярной жидкости в прогнозировании эффективности программ экстракорпорального оплодотворения у женщин с бесплодием // Казанский медицинский журнал. 2018. Т. 99, № 3. C. 496-503.

22. Andersson A.M., Petersen J.H., Jørgensen N., Jensen T.K., Skakke-baek N.E. Serum inhibin B and follicle-stimulating hormone levels as tools in the evaluation of infertile men: significance of adequate reference values from proven fertile men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89, N 6. P. 2873-2879. DOI: 10.1210/jc.2003-032148.

23. Wang Y.F., Wu X., Hu R., Wang F.M., Jia S.T., Pei L.G. et al. Seminal plasma anti-Müllerian hormone and inhibin B and serum inhibin B in predicting the outcome of routine IVF fertilization // Zhonghua Nan Ke Xue. 2017. Vol. 23, N 11. P. 991-996.

24. Raivio T., Saukkonen S., Jääskeläinen J., Komulainen J., Dunkel L. Signaling between the pituitary gland and the testes: inverse relationship between serum FSH and inhibin B concentrations in boys in early puberty // Eur. J. Endocrinol. 2000. Vol. 142, N 2. P. 150-156. DOI: 10.1530/eje.0.1420150.

25. Kubini K., Zachmann M., Albers N., Hiort O., Bettendorf M., Wölfle J. et al. Basal inhibin B and the testosterone response to human chorionic gonadotropin correlate in prepubertal boys // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85, N 1. P. 134-138. DOI: 10.1210/jcem.85.1.6285.

26. Molinaro F., Cerchia E., Garzi A., Severi F.M., Angotti R., Petraglia F. et al. Serum levels of inhibin B in adolescents after varicocelelectomy: A long term follow up // Open Med. (Wars). 2016. Vol. 11, N 1. P. 204-206. DOI: 10.1515/med-2016-0039.

27. Кульченко Н.Г., Костин A.A., Самсонов Ю.В., Демяшкин Г.А., Москвичев Д.В. Прогнозирование резервной функции яичек у пациентов с необструктивной азооспермией // Исследования и практика в медицине. 2016. Т. 3, № 3. С. 42-48. DOI: 10.17709/2409- 22312016-3-3-4.

28. Barbotin A.L., Gbete F.D., Prasivoravong J., Marcelli F., Rigot J.M., Robin G. et al. New insights into the morphological and hormonal characteristics of spermatogenic arrest // Andrologia. 2018. Vol. 50, N 10. P. e13136. DOI: 10.1111/and.13136.

### 2.4. ГОНАДОТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ: ФОЛЛИКУЛОСТИМУЛИРУЮЩИЙ И ЛЮТЕИНИЗИРУЮЩИЙ

Гонадотропные гормоны: ФСГ и ЛГ - это сложные белки - гликопротеины, имеющие практически идентичную α-субъединицу с ТТГ и хорионическим гонадотропином. Специфическая особенность каждого из гормонов определяется его ß-субъединицей.

Гены, кодирующие ß-субъединицы ЛГ и ФСГ, расположены на разных хромосомах человека: на хромосоме 19 - ген, кодирующий ß-субъединицу ЛГ, на коротком плече хромосомы 11 - ФСГ. Обе субъединицы отдельно биологически неактивны.

ФСГ и ЛГ продуцируются базофильными (гонадотропными) клетками передней доли гипофиза, под влиянием ГнРГ, который стимулирует образование и импульсную секрецию ЛГ и в меньшей степени ФСГ. Секреция ЛГ и ФСГ находится, в свою очередь, под контролем стероидных гормонов, вырабатываемых половыми железами. Эстрогены (прежде всего, эстрадиол) и прогестерон контролируют продукцию гонадотропинов по принципу положительной или отрицательной обратной связи.

Суточный ритм секреции ЛГ и ФСГ у взрослых людей не выражен, в отличие от подростков. Уровень гормонов зависит от фазы менструального цикла.

Биологическое действие ФСГ и ЛГ в организме человека заключается в стимуляции функции гонад и регуляции в них стероидогенеза.

#### 2.4.1. Фолликулостимулирующий гормон

Описание гормона. Секреция ФСГ, помимо ГнРГ гипоталамуса, контролируется и другими факторами, такими как половые гормоны и ингибин В, которые угнетают его продукцию, и активин, увеличивающий его секрецию.

ФСГ совместно с различными факторами роста инициирует рост и развитие одного или нескольких примордиальных фолликулов и вызывает дифференцировку и пролиферацию клеток гранулезы. ФСГ стимулирует активность 17ß-гидроксистероидной дегидрогеназы и ароматазы, которые необходимы для синтеза эстрадиола в клетках гранулезы через активацию циклического аденозин-3?,5?-монофосфата (цАМФ)[1]. У мужчин ФСГ, действуя на клетки Сертоли, запускает процесс сперматогенеза. Продукция ФСГ в мужском организме контролируется по принципу отрицательной обратной связи тестостероном, кроме этого, на уровень ФСГ влияет и секретируемый в семенных канальцах ингибин В.

Описаны мутации в генах, кодирующих ФСГ и его рецепторы, в результате которых ß-субъединица не способна связаться с α-субъединицей и образовать активную форму гормона[2-4]. У женщин, гетерозиготных носительниц данной мутации, при нормальном анатомическом строении гонад отмечали нерегулярный менструальный цикл и бесплодие[4]. У мужчин изолированная недостаточность ФСГ вызывает олигоазооспермию, при этом концентрация тестостерона в крови и вирилизация могут находиться на нормальном уровне[5].

Секреция в течение суток. В пубертатном периоде секреция гонадотропинов характеризуется повышением их уровня в ночное время в парадоксальную фазу сна - циркадный (суточный) ритм. Именно по этой причине одним из главных лабораторных показателей начала периода пубертата у детей считается увеличение концентрации ФСГ в крови в ночное время суток. В репродуктивном возрасте секреция гонадотропинов приобретает цирхоральный (почасовой) характер. Импульсная секреция ФСГ менее выражена, чем ЛГ.

Секреция в течение менструального цикла. В раннюю фолликулярную фазу менструального цикла концентрация ФСГ в сыворотке крови повышается, стимулируя рост и развитие фолликулов. В середине менструального цикла отмечают пик ФСГ, совпадающий с пиком ЛГ (феномен положительной обратной связи). В лютеиновую фазу концентрация ФСГ подавляется высокими уровнями эстрадиола и прогестерона, вырабатываемыми желтым телом. При отсутствии беременности в конце менструального цикла концентрации прогестерона и эстрадиола снижаются, а уровень ФСГ в крови по механизму отрицательной обратной связи возрастает, что инициирует отбор и созревание нового пула антральных фолликулов.

Секреция в течение жизни. Колебания уровня ФСГ зависят от возраста. В препубертатном периоде определяются низкие значения ФСГ, перед началом полового созревания и развитием вторичных половых признаков уровень ФСГ повышается. В репродуктивном возрасте концентрация ФСГ зависит от фазы менструального цикла. При истощении фолликулярного резерва и снижении секреции эстрогенов гипофиз усиливает выработку ФСГ. В менопаузальном периоде уровень ФСГ остается высоким, немного снижаясь в постменопаузе.

Подготовка пациента к исследованию. Стресс, прием пищи, время суток не влияют на концентрацию гонадотропных гормонов. Целесообразно проводить определение уровня ФСГ на 2-5-й дни менструального цикла.

Единица измерения: МЕ/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2.3).

Таблица 2.3. Референсные значения фолликулостимулирующего гормона (МЕ/л) в зависимости от производителя наборов реактивов
Группа обследуемых | Набор Beckman Coulter (США) | Набор Алкор Био (Россия) | Набор Diagnostic Products Corporation (США)
--- | --- | --- | ---
Женщины: |  |  |
фолликулярная фаза | 3,85-8,78 | 1,8-11,3 | 2,8-11,3
овуляторный пик | 4,54-22,5 | 4,9-20,4 | 5,8-21
лютеиновая фаза | 1,79-5,12 | 1,1-9,5 | 1,2-9,0
постменопауза | 16,7-114 | 31-130 | 21,78-153
Мужчины | 1,27-19,3 | 1,1-11,8 | 0,7-1,1

##### Факторы и состояния, повышающие уровень фолликулостимулирующего гормона

- Менопауза.

- Преждевременное истощение яичников.

- Гонадотропин-секретирующая аденома гипофиза.

- Синдром Шерешевского-Тернера.

- Прием таких препаратов, как леводопа, налоксон, окскарбазепин, фенитоин.

#### Факторы и состояния, понижающие уровень фолликуло-стимулирующего гормона

- Гипопитуитаризм.

- Вторичная (гипоталамическая) аменорея.

- Гипогонадотропный гипогонадизм (центральная форма).

- Гипофизарный нанизм.

- Синдром Шихана.

- Нервная анорексия.

- Болезнь Симмондса.

- Гиперпролактинемия.

- Голодание.

- Ожирение.

- Беременность.

- Прием следующих препаратов: анаболические стероиды, агонисты ГнРГ, антагонисты гонадотропинов, производные прегнана, гормональные контрацептивы, вальпроевая кислота, бромокриптин, каберголин.

#### 2.4.2. Лютеинизирующий гормон

Описание гормона. У женщин ЛГ наряду с ФСГ участвует в синтезе эстрадиола гранулезными клетками, андрогенов - тека-клетками, а также в пусковых механизмах овуляции, регулирует функцию желтого тела и стимулирует биосинтез прогестерона. У мужчин ЛГ активирует синтез тестостерона интерстициальными клетками Лейдига.

Известна мутация в гене ß-субъединицы ЛГ, в результате которой гормон не способен связываться с рецептором клетки-мишени. Нарушение биоактивности ЛГ вызывает нарушение стероидогенеза у женщин. Однако наиболее тяжелые проявления мутации ЛГ наблюдаются у мужчин. При этом клиническая картина характеризуется выраженным гипогонадизмом, низким уровнем тестостерона в крови, часто бесплодием.

Секреция в течение менструального цикла. В раннюю фолликулярную фазу менструального цикла содержание ЛГ снижено, затем уровень гормона в крови повышается, достигая максимума при овуляции. Овуляторный пик ЛГ, который представляет собой результат серии частых импульсных выбросов гормона гипофизом, обычно происходит не ранее достижения фолликулом диаметра 15-16 мм и/или критического уровня эстрадиола в крови (500-600 пмоль/л). Это увеличение концентрации ЛГ вызывает окончательное созревание яйцеклетки, продолжительность его составляет около 48 ч, овуляция происходит через 24-36 ч после начала подъема ЛГ.

В лютеиновую фазу менструального цикла ЛГ стимулирует синтез прогестерона.

Секреция в течение жизни. Уровень ЛГ в течение жизни меняется параллельно с ФСГ. В менопаузальном периоде значения ФСГ превышают уровни ЛГ.

Подготовка пациента к исследованию. Стресс, прием пищи, время суток не влияют на концентрацию гонадотропных гормонов.

Целесообразно проводить определение уровня ЛГ с 2-го по 5-й день менструального цикла.

Единица измерения: МЕ/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2.4).

Таблица 2.4. Референсные значения лютеинезирующего гормона (МЕ/л) в зависимости от производителя наборов реактивов
Группа обследуемых | Набор Beckman Coulter (США) | Набор Алкор Био (Россия) | Набор Diagnostic Products Corporation (США)
--- | --- | --- | ---
Женщины: |  |  |
фолликулярная фаза | 2,12-10,9 | 1,1-8,7 | 1,1-11,6
овуляторный пик | 19,2-103,0 | 13,2-82,7 | 17-77
лютеиновая фаза | 1,20-12,9 | 0,5-14,4 | 0-14,7
постменопауза | 10,9-58,6 | 8,6-42 | 11,3-40
Мужчины | 1,24-8,6 | 0,8-8,4 | 0,8-7,6

##### Факторы и состояния, повышающие уровень ЛГ

- Менопауза.

- Преждевременное истощение яичников.

- Синдром поликистозных яичников.

- Гонадотропин-секретирующая аденома гипофиза.

- Синдром Шерешевского-Тернера.

- Прием таких препаратов, как кетоконазол, леводопа, налок-сон, фенитоин. Небольшое повышение ЛГ может происходить при приеме спиронолактона (Верошпирон♠) и кломифена.

##### Факторы и состояния, понижающие уровень ЛГ

- Гипопитуитаризм.

- Гипоталамическая аменорея.

- Гипогонадотропный гипогонадизм (центральная форма).

- Гипофизарный нанизм.

- Синдром Шихана.

- Болезнь Симмондса.

- Гиперпролактинемия.

- Нервная анорексия.

- Голодание.

- Ожирение.

- Беременность.

- Прием следующих препаратов: анаболические стероиды, агонисты ГнРГ, карбамазепин, антагонисты гонадотропинов, производные прегнана, гормональные контрацептивы, вальпроевая кислота; диэтиламинопропионилэтоксикар-бониламинофенотиазин, бромокриптин, каберголин, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов.

##### Интерпретация результатов. Рекомендации

1. Следует учитывать импульсную секрецию гонадотропинов. «Пульсации» ФСГ менее выражены по частоте и амплитуде. В фолликулярную фазу периодичность импульсов ЛГ составляет около 90 мин. Во время лютеиновой фазы частота импульсов уменьшается до одного в 3-4 ч, но значительно увеличивается их амплитуда. Амплитуда выбросов отражает референсные колебания ЛГ в соответствующую фазу цикла. Концентрация гормона во время выброса в 1,5-2,5 раза превышает его средний уровень; выброс длится около 15 мин. При взятии крови не исключена вероятность попадания как на самую низкую, так и на самую высокую точку секреции гормона. В связи с этим интерпретация полученного абсолютного значения по одному определению не информативна с точки зрения получения достоверного результата.

2. Учитывая импульсную секрецию гонадотропинов, а также различный период полураспада гормонов (ФСГ - 55-60 мин, а ЛГ - 25-30 мин), используемый для диагностики синдрома поликистозных яичников, повышенный коэффициент ЛГ/ФСГ встречается часто, но не является абсолютным показателем. Так, в ряде работ повышение индекса ЛГ/ФСГ обнаружено и у здоровых женщин в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла.

### СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гинекология от пубертата до постменопаузы : практическое руководство для врачей / под ред. Э.К. Айламазяна. Москва : МЕДпресс-информ, 2007. С. 108-117.

2. Бахарев В.А., Дзенис И.Г., Коптева А.В. Генетические нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции репродуктивной системы (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2000. № 3. С. 28-35.

3. Jameson J.L. Inherited disorders of the gonadotropin hormones // Mol. Cell. Endocrinol. 1996. Vol. 125, N 1-2. P. 143-149.

4. Matthews C.H., Borgato S., Beck-Peccoz P., Adams M., Tone Y., Gam-bino G. et al. Primary amenorrhea and infertility due to a mutation in the beta-subunit of follicle-stimulating hormone // Nature Gen. 1993. Vol. 5, N 1. P. 83-86.

5. Matthews C.H., Chatterjee V.K. Isolated deficiency of follicle-stimulating hormone re-revisited // N. Engl. J. Med. 1997. Vol. 337, N 9. P. 642.

### 2.5. ГОРМОНАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЯИЧНИКОВ

Гормональная недостаточность яичников - это нарушение циклической деятельности яичников, сопровождающееся повреждением их овуляторной и секреторной функции.

Классификация гормональной недостаточности функции яичников. В зависимости от уровня поражения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы выделяют гипогонадотропную, гипергонадотропную и наиболее часто встречаемую нормогонадотропную недостаточность функции яичников. Тип гормональной недостаточности функции яичников определяется по уровню гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла.

Гипогонадотропная недостаточность имеет первично-гипофизарное или гипоталамическое происхождение. Причинами гипогонадотропной недостаточности являются:

- первично-гипофизарная недостаточность - послеродовой некроз гипофиза (синдром Шихана), крупные аденомы гипофиза (пролактинома, соматотропинома, кортикотропинома), аутоиммунный гипофизит, ятрогенные факторы (гипофизэктомия или лучевое поражение гипофиза, применение агонистов или антагонистов ГнРГ);

- первично-гипоталамическая недостаточность - врожденный дефицит гонадолиберина (например, генитоольфакторный синдром - синдром Каллманна, проявляющийся гипогонадотропным гипогонадизмом и аносмией), черепно-мозговые травмы, диэнцефалит, сосудистые аномалии, опухоли (краниофарингома, астроцитома);

- вторично-гипоталамическая недостаточность - стрессовые психогенные факторы, избыточные физические нагрузки, дефицит массы тела, гиперпролактинемия.

При обследовании больных гипогонадотропной недостаточностью функции яичников могут быть выявлены нарушения суточных биоритмов сна и бодрствования, пищевого поведения, терморегуляции, гемианопсия с выпадением полей зрения, признаки несахарного диабета. Определение гормональных параметров позволяет выявить значительное снижение уровня гонадотропинов, при этом уровни ФСГ и ЛГ не превышают 1,5 МЕ/л, уровень эстрадиола - 100-150 пмоль/л.

Гипергонадотропная овариальная недостаточность имеет первично-яичниковое происхождение и связана со снижением числа или полным отсутствием примордиальных фолликулов. При этом варианте недостаточности функции яичников отмечается абсолютная гипоэстрогенемия (содержание эстрадиола в крови ниже порогового - <100 пмоль/л), что по механизму отрицательной обратной связи между яичниками и гипофизом приводит к повышению содержания гонадотропинов в крови. При этом уменьшается и содержание ингибина В, вследствие чего наблюдается повышение преимущественно ФСГ (в 10-12 раз) по сравнению с уровнем ЛГ (увеличение в 3-4 раза).

Причинами гипергонадотропной недостаточности функции яичников являются следующие.

1. Количественные и структурные хромосомные аберрации:

   - типичная форма дисгенезии гонад - моносомия по Х-хромосоме - 45Х, синдром Шерешевского-Тернера;

   - стертая форма дисгенезии гонад (с мозаичными вариантами кариотипа - 45Х/46ХХ, 45Х/47ХХХ);

   - чистая форма дисгенезии гонад (синдром Свайера) с сохраненным кариотипом 46ХХ или 46ХY;

   - смешанная форма дисгенезии гонад (с наличием Y-хромосомы и мозаичным кариотипом: 45Х/46ХY, 45Х/47ХХY).

2. Инфекционные поражения гонад (корь, краснуха, герпес).

3. Аутоиммунный оофорит (аутоиммунное поражение клеток гранулезы, текаткани, рецепторов к гонадотропинам, самой яйцеклетки). В 50% случаев отмечено сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями, например: аутоиммунный тиреоидит (АиТ), гипопаратиреоз, сахарный диабет 1-го типа, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, гломерулонефрит, витилиго и др.

4. Ятрогенные повреждения гонад (повторные резекции яичников, овариэктомия, химио- и лучевая терапия).

Необходимо отметить, что примером физиологической гипергонадотропной недостаточности функции яичников является постменопаузальная аменорея.

Нормогонадотропная недостаточность функции яичников характеризуется неизмененным содержанием гонадотропинов в крови и является наиболее распространенной причиной нарушений менструального цикла и бесплодия. Данная форма овариальной недостаточности может быть начальным этапом развития других форм недостаточности функции яичников (гипо- и гипергонадотропной).

Нормогонадотропная недостаточность функции яичников может быть обусловлена как первично-яичниковыми, так и экстрагонадными факторами.

Экстрагонадные факторы:

- ожирение;

- сахарный диабет (инсулинзависимый и инсулиннезависимый);

- первичный гипотиреоз (АИТ, тиреоидэктомия или облучение железы, передозировка тиреостатических препаратов, тяжелый дефицит йода);

- надпочечниковая гиперандрогения (врожденная гиперплазия коры надпочечников, гиперадренокортицизм - синдром Иценко-Кушинга, андрогенсекретирующая опухоль надпочечников);

- синдром поликистозных яичников.

Первично-яичниковые факторы (35% случаев нормогонадо-тропной недостаточности):

- несостоятельность растущего доминантного фолликула, при этом уровень секретируемых им эстрогенов недостаточен для реализации механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом, несмотря на его интактность; возможен дефицит ферментов ароматазы или 17α-гидроксилазы.

При этом:

- отсутствует ожирение или дефицит массы тела;

- импульсная секреция гонадотропинов и механизм положительной обратной связи не повреждены;

- фолликулярный аппарат яичников сохранен, уровень эстрадиола достаточен для запуска отрицательной обратной связи.

К более частым первично-яичниковым причинам нормогонадотропной овариальной недостаточности относятся:

- хронический аднексит;

- наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) (у 80% больных выявляется нормогонадотропная недостаточность);

- аутоиммунный оофорит (в отличие от гипергонадотропной недостаточности при этой форме заболевания поражаются только растущие фолликулы).

Клинический пример 1. Пациентка, 20 лет, обратилась в связи с отсутствием менструаций в течение года (вторичной аменореей).

Анамнез: в течение последних двух лет похудела на 10 кг, аппетит снижен, стремится снизить вес еще на 3 кг. Из перенесенных заболеваний: в детстве частые ангины.

Закрытая черепно-мозговая травма в виде сотрясения головного мозга в результате автокатастрофы.

Гинекологический анамнез: менструации с 12 лет, менструальный цикл установился через полгода, менструации по 5 дней через 28 дней, умеренные, болезненные. Последняя менструация - год назад. Половую жизнь отрицает.

Объективно: рост - 170 см, масса тела - 45 кг, ИМТ - 15,6 кг/см2. Телосложение правильное, подкожная жировая клетчатка не выражена. Пульс - 80 в минуту, ритмичный. Артериальное давление (АД) - 90/60 мм рт.ст. Вторичные половые признаки развиты правильно, по женскому типу, Ma4Ax3Pb4. Молочные железы развиты правильно, мягкие, безболезненные, лакторея отсутствует. St. specialis. Наружные половые органы развиты правильно.

Ректальное исследование без особенностей.

Предварительный диагноз. Дефицит массы тела. Гормональная недостаточность функции яичников. Вторичная аменорея.

Результаты обследования

1. УЗИ органов малого таза: размер матки 43×31×39 мм, эндометрий тонкий, размер яичников 20×18×15 мм, объем - 2,8 см3, в каждом яичнике определяются 7-8 фолликулов диаметром до 10 мм.

2. Гормональное обследование:

   - ФСГ - 1,5 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

   - ЛГ - 0,8 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

   - эстрадиол - 70 пмоль/л (референсные значения: 84-450 пмоль/л);

   - АМГ - 3,8 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);

   - пролактин - 538 мМЕ/л (референсные значения: 67- 720 мМЕ/л);

   - свободный тестостерон - 5,3 пмоль/л (референсные значения: 0,1-9,89 пмоль/л);

   - ТТГ - 2,4 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л).

3. Клинический анализ крови: гемоглобин 105 г/л, остальные параметры в норме.

4. Биохимический анализ крови: общий белок - 56 г/л, глюкоза - 4,7 ммоль/л, показатели функции печени, электролиты, мочевина, креатинин в пределах нормы.

5. Результаты двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии - снижения минеральной плотности костной ткани (МПК) в области бедра и в позвоночнике не выявлено.

Заключительный диагноз. Дефицит массы тела. Гипогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность функции яичников. Ановуляция. Вторичная аменорея. Анемия легкой степени.

План лечения

1. Рациональное питание, увеличение калорийности пищи, питание 5-6 раз в сутки, снижение физических нагрузок; известно, что увеличение массы тела будет сопровождаться восстановлением механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом.

2. Консультация психотерапевта (когнитивно-поведенческая терапия).

3. Циклическая витаминотерапия.

4. При неэффективности мероприятий, направленных на коррекцию энергетического дисбаланса, и отсутствии возобновления менструального цикла в течение 6 мес начать заместительную гормональную терапию эстрогенами и гестагенами с целью нивелирования гипоэстрогении и профилактики снижения МПК. Рекомендовано применение трансдермальной формы эстрогенов, биоидентичных натуральным, и гестагенов перорально в циклическом режиме.

5. Пероральный прием препаратов железа с динамическим контролем уровня гемоглобина, ферритина и сывороточного железа в крови.

Клинический пример 2. Пациентка, 34 года, обратилась с жалобами на нарушения менструального цикла (задержки до 60-90 дней) в течение последнего года, а также на отсутствие беременности в течение 2 лет регулярной половой жизни без контрацепции в повторном браке.

Акушерско-гинекологический анамнез: menarche в 12 лет, менструации через 28 дней по 5-6 дней, безболезненные умеренные. В течение последнего года менструации через 50-60 дней, по 2-3 дня, скудные. Последняя менструация 90 дней назад. В анамнезе одни срочные роды, без осложнений, в первом браке 10 лет назад.

Гинекологический анамнез отягощен - дважды была выполнена лапароскопическая резекция правого и левого яичника по поводу серозных кист, 5 лет и 3 года назад.

Объективно: рост - 170 см, масса тела - 65 кг, ИМТ - 22,5 кг/см2. Пульс - 72 в минуту, ритмичный. АД - 115/75 мм рт ст. Молочные железы мягкие, безболезненные, лакторея отсутствует.

Данные осмотра в зеркалах и бимануального исследования без особенностей.

Предварительный диагноз. Гормональная недостаточность функции яичников. Олигоменорея. Вторичное бесплодие. Отягощенный гинекологический анамнез (двусторонняя резекция яичников в анамнезе).

Результаты обследования

1. УЗИ органов малого таза на 50-й день цикла: матка 48×40×35 мм, структура миометрия однородная, М-эхо - 5 мм. Правый яичник: 15×13×10 мм, фолликулярный аппарат не выражен; левый яичник: 18×15×10 мм аналогичной структуры.

2. УЗИ молочных желез - патологических изменений не выявлено. Стандартизованная шкала оценки результатов маммографии, УЗИ, МРТ по степени риска наличия злокачественных новообразований молочной железы (BI-RADS-I, от англ. Breast Imaging- Reporting and Data System). . Гормональное обследование:

   - ФСГ - 28,3 и 25,6 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л) - определен дважды с интервалом в 4 нед;

   - ЛГ - 17,8 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

   - АМГ - 0,18 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);

   - пролактин - 432 мМЕ/л (референсные значения: 67- 720 мМЕ/л);

   - свободный тестостерон - 4,2 пмоль/л (референсные значения: 0,1-9,89 пмоль/л);

   - ТТГ - 1,8 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л).

3. Биохимический и клинический анализы крови, липидограмма, коагулограмма - без отклонений от референсных значений. . Гистеросальпингограмма - проходимость обеих маточных труб сохранена. . Спермограмма мужа без патологических изменений.

Преждевременная недостаточность яичников у пациентки вызвана ятрогенными причинами, в связи с этим дополнительного генетического обследования (определения мутации гена FMR1) с целью диагностики синдрома ломкой Х-хромосомы (синдрома Мартина-Белла) не требуется.

Заключительный диагноз. Преждевременная недостаточность яичников. Сниженный овариальный резерв. Ановуляция. Олигоменорея. Вторичное бесплодие. Отягощенный гинекологический анамнез (двусторонняя резекция яичников в анамнезе).

План лечения

1. Заместительная гормональная терапия эстроген-гестагенными препаратами,что позволит у пациентки, 34 лет, с преждевременной овариальной недостаточностью профилактировать риск развития урогенитальных нарушений, сердечно-сосудистых осложнений и остеопороза.

   Рекомендовано применение комбинированных двухфазных эстроген-гестагенных препаратов в циклическом режиме (эстрадиол/дидрогестерон 2/10 мг).

2. С целью лечения бесплодия рекомендована консультация репродуктолога для проведения ЭКО с донорской яйцеклеткой.

Клинический пример 3. Пациентка С., 23 года, обратилась к гинекологу с жалобами на нарушение менструального цикла с возраста menarche (задержки до 60-90 дней). Последняя менструация 2 мес назад. Отмечает избыточный рост волос на бедрах, на подбородке и над верхней губой, акне на коже лица. В течение последнего года прибавка массы тела - 7 кг. Беременность в ближайшее время не планирует.

Объективно: ИМТ - 30,3 кг/м2, гирсутизм - 17 баллов (по шкале Ферримана-Голлвея), акне. АД - 120/80 мм рт.ст. Молочные железы развиты правильно, мягкие, безболезненные, лакторея отсутствует.

Акушерско-гинекологический анамнез: менструации с 14 лет, нерегулярные с возраста menarche, по 5-6 дней, через 60- 90 дней, безболезненные, умеренные. Беременности отрицает. Контрацепцию не применяет. Гинекологические заболевания отрицает. St. specialis: наружные половые органы развиты правильно. Данные осмотра в зеркалах и бимануального исследования без особенностей.

Предварительный диагноз. Синдром поликистозных яичников? Гормональная недостаточность функции яичников. Олигоменорея. Гирсутизм средней степени. Андрогензависимая дермопатия средней степени тяжести. Ожирение I степени.

Результаты обследования

1. Анализ крови на содержание хорионического гонадотропина - 0 МЕ/л.

2. УЗИ органов малого таза: тело матки - 45×40×35 мм, мио-метрий однородный. М-эхо - 6 мм, однородной структуры. Левый яичник - 42×23×35 мм, объем - 17,9 см3; правый - 44×24×38 мм, объем - 21,3 см3. Оба яичника содержат более 12 фолликулов в максимальном эхографическом срезе, диаметром 3-5 мм, расположенных преимущественно по периферии.

3. Гормональное обследование:

   - ФСГ - 5,5 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

   - ЛГ - 12,8 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

   - эстрадиол - 310 пмоль/л (референсные значения: 84-450 пмоль/л);

   - АМГ - 9,2 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);

   - пролактин - 432 мМЕ/л (референсные значения: 67- 720 мМЕ/л);

   - общий тестостерон - 2,3 нмоль/л (референсные значения: 0,34-2,60 нмоль/л);

   - свободный тестостерон - 21,5 пмоль/л (референсные значения: 0,1-9,89 пмоль/л);

   - глобулин, связывающий половые гормоны, - 18,5 нмоль/л (референсные значения: 14,1-129,0 нмоль/л);

   - индекс свободных андрогенов - 12,4% (референсные значения: 0,8-11,0%);

   - 17-ОНР - 2,1 нмоль/л (референсные значения: 0,3- 2,9 нмоль/л);

   - ТТГ - 1,8 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л).

4. Глюкозотолерантный тест: сахар натощак 5,4 ммоль/л, через 2 ч - 7,9 ммоль/л, уровень инсулина натощак - 10,6 мМЕ/л.

5. Биохимический анализ крови и липидограмма - без отклонений от референсных значений.

6. УЗИ молочных желез - патологических изменений не выявлено, BI-RADS-1.

Заключительный диагноз. Синдром поликистозных яичников. Нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников. Олигоменорея. Гирсутизм средней степени. Андрогензависимая дермопатия средней степени тяжести. Нарушение толерантности к глюкозе. Ожирение I степени.

План лечения

1. Низкокалорийная диета в пределах 1500-1600 ккал/сут с ограничением жиров и легкоусвояемых углеводов, дозированные физические нагрузки.

2. Метформин - 850 мг 2 раза в день (в связи с наличием нарушений углеводного обмена).

3. Монотерапия низкодозированными монофазными комбинированными гормональными контрацептивами с гестагенами с антиандрогенным действием для лечения гиперандрогении и регуляции менструального цикла.

Клинический пример 4. Пациентка, 51 год, обратилась по рекомендации кардиолога с жалобами на нестабильность АД на фоне антигипертензивной терапии в течение последних 6 мес. Отмечает редкие приливы жара. Повышение АД до 150/100 мм рт.ст.

Анамнез: в возрасте 48 лет выполнена лапароскопическая экстирпация матки с маточными трубами по поводу миомы матки больших размеров.

Перенесенные заболевания: в детстве лапаротомия, аппендектомия без осложнений. Экстрагенитальные заболевания: хронический холецистит, гипертоническая болезнь I стадии; АИТ в течение 15 лет, эутиреоз.

Акушерско-гинекологический анамнез: menarche в 12 лет, менструальный цикл регулярный, менструации по 6-7 дней, через 30 дней, обильные, болезненные. Последняя менструация в возрасте 48 лет (гистерэктомия). Беременностей - 3, родов - 2, аборт - 1.

Объективно: масса тела - 70 кг, рост - 164 см, ИМТ - 26,1 кг/см2. Телосложение гиперстеничное. АД - 148/90 мм рт. ст. Данные осмотра в зеркалах и бимануального исследования - без особенностей.

Предварительный диагноз. Постменопауза? Климактерический синдром легкой степени. Избыток массы тела. Отягощенный гинекологический анамнез (лапароскопическая

гистерэктомия с маточными трубами). АИТ. Гипертоническая болезнь I стадии. Хронический холецистит в стадии ремиссии.

Результаты обследования

1. Гормональное обследование:

   - ФСГ - 56 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

   - ЛГ - 30 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

   - эстрадиол - 50 пмоль/л (референсные значения: 84-450 пмоль/л);

   - ТТГ - 1,12 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);

   - пролактин - 452 мМЕ/л (референсные значения: 67-720 мМЕ/л).

2. УЗИ органов малого таза: правый яичник - 28×20×23 мм, объем - 6,7 см3, левый - 26×18×21 мм, объем - 4,9 см3, фолликулярный аппарат не выражен, образований в малом тазу не выявлено.

3. Глюкозотолерантный тест (сахарная кривая): натощак сахар - 5,5 ммоль/л, через 2 ч - 6,8 ммоль/л.

4. Биохимический анализ крови и липидограмма - без отклонений от референсных значений. . Маммография: диффузный фиброаденоматоз молочных желез, BI-RADS-2.

5. Консультация маммолога - рекомендовано УЗИ молочных желез через 6 мес, противопоказаний для менопаузальной гормональной терапии (МГТ) нет.

6. УЗИ печени и желчного пузыря - ультразвуковые признаки дискинезии желчевыводящих путей, образования в желчном пузыре не визуализируются.

7. Остеоденситометрия - снижения МПК в области бедра и в позвоночнике не выявлено.

Заключительный диагноз. Постменопауза. Климактерический синдром легкой степени. Избыток массы тела. Диффузный фиброаденоматоз молочных желез. Отягощенный гинекологический анамнез (лапароскопическая гистерэктомия с маточными трубами). АИТ. Эутиреоз. Гипертоническая болезнь I стадии. Артериальная гипертензия 1-й степени. Хронический холецистит в стадии ремиссии. Дискинезия желчевыводящих путей.

План лечения

1. Низкокалорийная диета, физические нагрузки.

2. Антигипертензивная терапия по назначению кардиолога.

3. После гистерэктомии показаний к МГТ не было, однако при появлении признаков климактерического синдрома (приливы, нестабильность АД на фоне антигипертензивной терапии) у пациентки 51 года проведение МГТ позволит снизить риск сердечнососудистых осложнений и остеопороза. Учитывая гистерэктомию в анамнезе и сопутствующую соматическую патологию, может быть рекомендована монотерапия трансдермальной формой эстрогенов, биоидентичных натуральным.

4. Желчегонные препараты растительного происхождения.

5. Плановый визит через 2-3 мес для оценки эффективности МГТ.

#### 2.5.1. Нарушения овуляции

Гормональная недостаточность функции яичников сопровождается ановуляцией или недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ).

Ановуляция - отсутствие овуляции, сопровождающееся различной степенью снижения стероидогенеза в яичниках.

Ановуляция характеризуется отсутствием фолликулов в яичниках или инициации доминантного фолликула, отсутствием секреторной трансформации эндометрия, нарушениями менструального цикла (однако следует помнить, что ановуляция может иметь место и при регулярном менструальном цикле), а также бесплодием.

Одной из форм ановуляции является преждевременная лютеинизация неовулировавшего фолликула, при которой доминантный фолликул полностью формируется, достигает необходимой степени зрелости, но не овулирует, а подвергается лютеинизации и превращается в желтое тело, которое синтезирует прогестерон. Причиной лютеинизации неовулировавшего фолликула могут быть как нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы, приводящие к недостаточному для овуляции пику ЛГ, так и изменения стероидогенеза и недостаточная активность протео-литических ферментов и простагландинов в самих яичниках, которые приводят к снижению внутрифолликулярного давления и уплотнению стенки фолликула.

Всемирная организация здравоохранения классифицирует нарушения овуляции по четырем группам[1-3]:

- группа I - гипогонадотропная гипоэстрогенная ановуляция (функциональная гипоталамическая аменорея, гипого-надотропный гипогонадизм);

- группа II - нормогонадотропная нормоэстрогенная ановуляция (синдром поликистозных яичников);

- группа III - гипергонадотропная гипоэстрогенная ановуляция (преждевременная недостаточность яичников, дисгенезия гонад);

- группа IV - гиперпролактинемия.

Критериями диагностики ановуляции являются нарушения менструального цикла - продолжительность цикла менее 21 или более 35 дней[1, 4-6]. Однако, как уже было сказано выше, ановуляция может иметь место даже при регулярных менструальных циклах. В этом случае для подтверждения ановуляции необходимо определять уровень прогестерона в сыворотке крови во вторую фазу цикла не менее чем в трех циклах[1, 4-6]. О наличии хронической ановуляции свидетельствует снижение уровня прогестерона в сыворотке крови ниже 10 нмоль/л (3-4 нг/мл) на 20-24-й день менструального цикла в двух циклах из трех[4-6]. Дополнительным методом оценки овуляции может быть определение пика уровня ЛГ в моче за 1-2 дня до овуляции (мочевой тест на овуляцию)[6, 7]. В тех случаях, когда более простые методы не дают необходимую информацию, может быть рекомендован ультразвуковой мониторинг овуляции[6, 8]. Биопсия эндометрия с гистологическим исследованием биоптата не должна использоваться в качестве рутинной оценки овуляции и степени секреторной трансформации эндометрия и может быть показана только при подозрении на патологические процессы эндометрия[1, 6, 9].

Другим проявлением гормональной недостаточности функции яичников является НЛФ менструального цикла.

Недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла - это нарушение функции яичников, характеризующееся гипофункцией желтого тела, которая сопровождается уменьшением интенсивности и продолжительности секреции прогестерона. Низкий уровень прогестерона не обеспечивает функциональную секреторную активность эндометрия, что приводит к нарушению процессов имплантации и развития эмбриона.

НЛФ характеризуется слабой секреторной трансформацией эндометрия, различными нарушениями менструального цикла (укорочение менструального цикла, увеличение продолжительности менструального кровотечения или появление скудных мажущих кровянистых выделений до начала менструации, в ряде случаев менструальный цикл может оставаться без изменений), а также бесплодием и невынашиванием беременности.

Для диагностики НЛФ в настоящее время рассматриваются различные методы, такие как определение базальной температуры и оценка продолжительности лютеиновой фазы; определение уровня ЛГ в моче; оценка концентрации прогестерона в крови; биопсия эндометрия с патоморфологическим исследованием, однако большинство из них не рекомендовано использовать в качестве рутинной оценки лютеиновой фазы менструального цикла[1, 6, 7, 10]. Одним из наиболее распространенных маркеров диагностики НЛФ является определение уровня прогестерона в крови во вторую фазу менструального цикла. Однако однократное определение уровня прогестерона нельзя считать надежным методом оценки функции желтого тела, так как секреция прогестерона может иметь пульсирующий характер в ответ на эпизодические выбросы ЛГ, или параболический, с пиковыми уровнями в середине лютеиновой фазы, примерно на 6-8-й день после овуляции[10-12]. Таким образом, уровень прогестерона может варьировать в широких пределах как на протяжении всей лютеиновой фазы и даже на протяжении нескольких часов лютеиновой фазы, так и в различных циклах[10-12].

В настоящее время отсутствует стандарт в отношении минимального уровня прогестерона, необходимого для обеспечения фертильности женщины, поэтому определение его случайного уровня не может быть использовано для диагностики адекватности лютеиновой фазы[10].

Ановуляция и НЛФ менструального цикла клинически проявляются различными нарушениями менструального цикла, которые могут быть симптомами заболеваний.

Менструальный цикл - циклические изменения в организме женщины, преимущественно во всех звеньях репродуктивной системы, повторяющиеся через определенные промежутки времени в течение репродуктивного периода жизни женщины вне беременности и лактационного периода и внешне проявляющиеся регулярными маточными кровотечениями - менструациями (menses).

Параметры нормального менструального цикла:

- длительность менструального цикла:

- от 21 до 35 дней [4];

- от 24 до 38 дней [13];

- продолжительность менструальных выделений: ≤8 дней (FIGO)[13];

- объем кровопотери в менструальные дни:

  - от 40 до 60-80 мл (Американская коллегия акушеров и гинекологов)[14, 15];

- не требует точного измерения, определяется пациентом; нормальными менструациями считаются менструации, не оказывающие выраженного влияния на физический, социальный или эмоциональный аспекты жизни (FIGO; Национальный институт здравоохранения и передового опыта)[13, 16]. В 2018 г. ESHRE были внесены уточнения в параметры аномального менструального цикла[4].

Согласно этим уточнениям, нерегулярные менструальные циклы определяются как:

- нормальные в течение первого года после menarche, так как могут являться частью пубертатного перехода;

- менструальные циклы длительностью менее 21 и более 45 дней в течение первых трех лет после menarche;

- менструальные циклы длительностью менее 21 и более 35 дней (<8 циклов в год) через три года после menarche;

- в первый год после menarche - более 90 дней для любого одного цикла;

- первичная аменорея в возрасте 15 лет или через 3 года после начала телархе (развития молочных желез).

В настоящее время для обозначения нарушений менструального цикла существует сложившаяся в течение многих лет терминология[17-21].

- Аменорея - изначальное отсутствие или полное прекращение менструации:

  - аменорея I (первичная) - отсутствие развития вторичных половых признаков и менструаций к возрасту 13 лет; отсутствие менструаций при условии развития вторичных половых признаков к 15 годам жизни или в течение 3 лет после телархе;

  - аменорея II (вторичная) - отсутствие менструаций в течение 3 мес при ранее регулярном менструальном цикле; отсутствие менструаций в течение 6 мес при ранее нерегулярном менструальном цикле.

- Олигоменорея - редкие менструации, продолжительность менструального цикла более 35 дней.

- Опсоменорея (гипоменорея) - скудные менструации, уменьшение объема менструальной кровопотери менее 50 мл.

- Пройоменорея - укорочение менструального цикла до 20 дней и менее.

- Гиперменорея - обильные менструации, увеличение объема менструальной кровопотери более 100 мл при нормальной длительности.

- Меноррагия - длительные менструации, более 7 дней.

- Метроррагия - межменструальные маточные кровотечения.

- Менометроррагии - обильные, длительные менструации с межменструальными кровотечениями.

- Дисменорея - болезненные менструации.

После многолетних обсуждений[22-26] в 2018 г. FIGO была пересмотрена, обновлена и стандартизована номенклатурная система описания параметров нормального и аномального маточных кровотечений[13]. Согласно внесенным изменениям, термин «дисфункциональное маточное кровотечение», ранее использовавшийся в случаях, когда не было выявлено органической или системной патологии, а также термины меноррагия, метроррагия, гиперменорея, менометроррагия и олигоменорея не включены в новую номенклатурную систему, и от их применения рекомендуется отказаться, заменив их на аномальные маточные кровотечения (АМК) (табл. 2.5). Понятие АМК включает в себя такие термины, как тяжелое менструальное кровотечение (heavy menstrual bleeding) - обильное менструальное кровотечение, подразумевающее более обильную по объему или длительности менструацию, а также межменструальные кровянистые выделения - нерегулярные длительные и/или обильные кровянистые выделения, возникающие между менструациями. Предложенная номенклатура АМК направлена на упрощение описания клинической картины и устранение таких терминов, как «меноррагия» и «метроррагия».

Таблица 2.5. Номенклатурная система для описания симптомов аномальных маточных кровотечений
Традиционные термины | Термины, предложенные Международной федерацией гинекологии и акушерства
--- | ---
Дисфункциональное маточное кровотечение | Аномальное маточное кровотечение (овуляторные, эндометриальные, коагулопатические и др.) - abnormal uterine bleeding
Меноррагии | Обильное менструальное кровотечение (heavy menstrual bleeding)
Метроррагии/меноррагии | Межменструальное маточное кровотечение (intermenstrual bleeding). Нерегулярные длительные и/или обильные кровянистые выделения (менометроррагии), чаще возникающие после задержек менструаций, - prolonged menstrual bleeding

В новой номенклатуре АМК предложено выделять хроническое и острое кровотечение[13]. Хроническое кровотечение - это маточное кровотечение, аномальное по объему, регулярности и/или частоте, наблюдаемое в течение 6 мес и более, не требующее незамедлительного врачебного вмешательства. Острое кровотечение - эпизод обильного кровотечения, требующий срочного вмешательства с целью предотвращения дальнейшей кровопотери. Острое АМК может возникнуть впервые или на фоне уже существующего хронического АМК.

В результате пересмотра FIGO 2018 г.[13] были внесены следующие изменения определения параметров нормального и аномального кровотечения:

- нормальной частотой менструального цикла является интервал от 24 до 38 дней;

- аменорея теперь входит в категорию частоты менструального цикла (ранее входила в категорию «регулярность»);

- улучшено определение регулярности менструального цикла: вариация от самого короткого до самого длинного цикла в течение года должна составлять ≤7-9 дней (незначительная разница в зависимости от возраста);

- существуют только 2 категории длительности менструации: нормальная ≤8 дней и длительная >8 дней;

- объем кровопотери в менструальные дни теперь не требует точного измерения, а определяется пациентом, при этом нормальными считаются менструации, не оказывающие выраженного влияния на физический, социальный или эмоциональный аспекты жизни;

- появилось определение симптомов межменструальных кровотечений (спонтанное кровотечение, происходящее между регулярными менструациями, которые могут быть циклическими или беспорядочными) (табл. 2.6).

Таблица 2.6. Система определения параметров менструального кровотечения (Международная федерация гинекологии и акушерства, 2018)
Категория | Нормальное | Аномальное
--- | --- | ---
Частота (менструальный интервал) | Отсутствие (нет менструаций или кровотечений) - аменорея
Частые(<24 дней)
Нормальные (от 24 до 38 дней)
Редкие (>38 дней)
Длительность менструального кровотечения | Длительные (>8 дней)
Нормальные (≤8 дней)
Регулярность менструации | Регулярное изменение (от самого короткого до самого длинного ≤9 дней)
Нерегулярные (от самого короткого до самого длинного >10 дней)
Объем выделений (обильность менструации) | Обильные
Нормальные
Скудные
Межменструальное кровотечение. Кровотечение между циклически регулярным началом менструации | Отсутствует
Беспорядочное
Циклическое | Начало цикла
Середина цикла
Конец цикла
Неплановое кровотечение во время гормональной терапии (например, оральные контрацептивы, контрацептивное кольцо или пластырь) | Неприменимо (не применяет гормональную терапию)
Отсутствует (применяет гормональную терапию)
Наблюдается

В настоящее время отмечается несоответствие определения параметров нормального менструального цикла в связи с существованием двух номенклатурных систем: одобренной ESHRE (2018), согласно которой частота нормального менструального цикла варьирует от 21 до 35 дней[4], и принятой FIGO (2018), согласно которой частота нормального менструального цикла составляет от 24 до 38 дней[13].

### СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. National Institute for Health Institute for Health and Care Excellence (NICE). Fertility problems: assessment and treatment. Clinical Guideline [CG156], 2017.

2. McVeigh E., Guillebaud J., Homburg R. Oxford handbook of reproductive medicine and family planning. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press, 2008. P. 451.

3. Baird D.T., Balen A., Escobar-Morreale H.F., Evers J.L.H., Fauser B.C.J. M., Franks S. et al. Health and fertility in World Health Organization group 2 anovulatory women // Human Reproduction Update. 2012.Vol. 18, N 5. P. 586-599.

4. Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F., Dokras A., Laven J., Moran L. et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrom // Human Reproduction (Oxford, England). 2018. Vol. 33, N 9. P. 1602-1618.

5. Клинические рекомендации по акушерству и гинекологии (протокол лечения). Синдром поликистозных яичников. Москва : Министерство здравоохранения РФ, 2021. 54 с.

6. Клинические рекомендации по акушерству и гинекологии (протокол лечения). Женское бесплодие. Москва : Министерство здравоохранения РФ, 2021. 81 с.

7. Jordan J., Craig K., Clifton D.K., Soules M.R. Luteal phase defect: the sensitivity and specificity of diagnostic method sincommon clinical use // Fertil. Steril. 1994. Vol. 62, N 1. P. 54-62.

8. de Crespigny L.C., O’Herlihy C., Robinson H.P. Ultrasonic observation of the mechanism of human ovulation // Am. J. Obstet.Gynecol. 1981. Vol. 139, N 6. P. 636-639.

9. Murray M.J., Meyer W.R., Zaino R.J., Lessey B.A., Novotny D.B., Ireland K. et al. A critical analysis of the accuracy, reproducibility, and clinical utility of histologic endometrial dating in fertile women // Fertil. Steril. 2004. Vol. 81, N 5. P. 1333-1343.

10. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current clinical irrelevance of luteal phase deficiency: a committee opinion // Fertil. Steril. 2015. Vol. 103, N 4. P. 27-32.

11. Wathen N.C., Perry L., Lilford R.J., Chard T. Interpretation of single progesterone measurement in diagnosis of anovulation and defective luteal phase: observations on analysis of the normal range // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). 1984. Vol. 288, N 6410. P. 7-9.

12. Filicori M., Butler J.P., Crowley Jr.W.F. Neuroendocrine regulation of the corpus luteum in the human. Evidence for pulsatile progesterone secretion // J. Clin. Invest. 1984. Vol. 73. P. 1638-1647.

13. Munro M.G., Critchley H., Fraser I.S. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions // J. Gynecol. Obstet. 2018. Vol. 143, N 3. P. 393-408.

14. The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Practice bulletin No. 128: diagnosis of abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women // Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 120, N 1. P. 197-206.

15. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion No. 651: Using the menstrual cycleas a vital sign // Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 126, N 6. P. 143-146.

16. National Institute for Health Institute for Health and Care Excellence (NICE). Heavy menstrual bleeding: assessment and management. Clinical Guideline [NG88], 2017 (Last updated 31 March 2020).

17. Клинические рекомендации по акушерству и гинекологии. Аменорея и олигоменорея. Москва : Министерство здравоохранения РФ, 2021. 49 с.

18. Klein D.A., Paradise S.L., Reeder R.M. Amenorrhea: a systematic approach to diagnosis and management // Am. Fam. Physician. 2019. Vol. 100, N 1. P. 39-48.

19. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea // Fertil. Steril. 2008. Vol. 90, suppl. 5. P. 219-225.

20. Hickey M. Menstrual disorders in adolescence: investigation and management // Human Reproduction Update. 2003. Vol. 9, N 5. P. 493-504.

21. Гинекология : национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского, И.Б. Манухина. 2-е изд. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. 1008 с.

22. Fraser I.S., Critchley H.O., Munro M.G., Broder M.A. Process designed to lead to international agreement on terminologies and definitions used to describe abnormalities of menstrual bleeding // Fertil. Steril. 2007. Vol. 87, N 3. P. 466-476.

23. Fraser I.S., Critchley H.O., Munro M.G., Broder M. Can we achieve international agreement on terminologies and definitions used to describe abnormalities of menstrual bleeding? // Hum. Reprod. 2007. Vol. 22, N 3. P. 635-643.

24. Fraser I.S., Critchley H.O., Broder M., Munro M.G. The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding // Semin. Reprod. Med. 2011. Vol. 29, N 5. P. 383-390.

25. Munro M.G., Critchley H.O., Broder M.S. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. FIGO Working Group on Menstrual Disorders // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2011. Vol. 113, N 1. P. 3-13.

26. Munro M.G., Critchley H.O., Fraser I.S. The FIGO systems for nomenclature and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: who needs them? // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 207, N 4. P. 259-265.

### 2.6. ПРОЛАКТИН

Повышенный уровень пролактина - наиболее частый биохимический маркер гипоталамо- гипофизарной дисфункции. По данным разных авторов, частота гиперпролактинемии при нарушениях менструального цикла и бесплодии составляет от 20 до 30%.

Описание гормона. Пролактин (лактотропный гормон, лактогенный гормон, маммотропин, маммотропный гормон, лютеотропный гормон) - один из гормонов ацидофильных клеток передней доли гипофиза. Он был впервые открыт в 1928 г. как лактогенная субстанция, присутствующая в экстрактах гипофизов коров. У животных этот гормон был выделен O. Riddel, E.L. Lah, R.W. Bates в 1933 г. В течение длительного периода считалось, что лактогенными свойствами у человека обладает только гормон роста[1]. В 1972 г. P. Hwang и соавт. выделили пролактин у человека[2].

Установлено, что клетки, продуцирующие пролактин, лактотрофы, составляют 20% всех клеток аденогипофиза и расположены в основном в заднелатеральных крыльях передней доли. По химическому строению пролактин является полипептидом, состоящим из 198 аминокислот. Ген пролактина у человека локализован на хромосоме 6. По своей химической структуре молекула пролактина наиболее близка к молекулам соматотропина и плацентарного лактогена[3].

С помощью метода гельфильтрационной хроматографии в крови человека выделены четыре основные формы пролактина:

1. малый пролактин - мономерная форма гормона (молекулярная масса 23 кДа);

2. большой пролактин (молекулярная масса 56 кДа);

3. высокомолекулярный пролактин - он же big-big, макро-пролактин (молекулярная масса 150-170 кДа), в большинстве случаев это комплекс мономерного пролактина с иммуноглобулином класса G, реже - с иммуноглобулином класса А или результат агрегации молекул мономерного пролактина[4];

4. гликозилированный пролактин (молекулярная масса 25 кДа) в структуре молекулы определяется дополнительная олигосахаридная цепь.

Кроме этого, встречаются еще формы пролактина с более низкой молекулярной массой 14, 16 и 22 кДа, oбразующиеся в результате протеолиза основной фракции.

У большинства людей в сыворотке крови преобладает мономерная форма пролактина, которая составляет от 60 до 90% циркулирующего пролактина. Данной форме принадлежит основная роль в биологическом действии пролактина. Однако у некоторых людей преобладающей формой является высокомолекулярный пролактин, содержание которого в крови может составлять более 60% определяемого уровня (такое явление называется макропролактинемией). Распространенность макропролактинемии среди пациентов с гиперпролактинемией составляет от 18 до 30%. В большинстве случаев макропролактинемия протекает без симптомов истинной гиперпролактинемии, что можно объяснить более длительным периодом полувыведения изоформ пролактина с большой молекулярной массой, снижением почечного клиренса и низким аффинитетом к рецепторам пролактина[5].

Пролактину приписывают около 80 различных биологических функций. Основная его роль связана с регуляцией процессов репродукции: в период беременности пролактин подготавливает молочные железы к лактации, стимулируя развитие секреторного аппарата, в послеродовом периоде способствует образованию молока, стимулируя ангиогенез. Пролактин способствует формированию материнского инстинкта, регулирует липидный и водно-солевой обмен, а также гемопоэз, принимает участие в регуляции функции иммунной системы (физиологические значения способствуют активации Т- и В- лимфоцитов, значительно усиливают экспрессию рецепторов интерлейкина-2, влияют на повышение продукции гамма-интерферона, однако высокие уровни пролак-тина могут приводить к снижению иммунного ответа)[6-10]. Рецепторы пролактина обнаружены в молочных железах, сердце, легких, тимусе, печени, селезенке, поджелудочной железе, почках, матке, яичниках, коже, некоторых отделах ЦНС (например, гипоталамусе), однако действие на них гормона пока не до конца изучено[9-12].

До недавнего времени предполагалось, что пролактин синтезируется исключительно в гипофизе, однако иммуногистохимические методы исследования позволили обнаружить пролактин в тканях злокачественных опухолей, слизистой оболочке кишечника, эндометрии, децидуальной оболочке, Т-лимфоцитах[13-15].

Секреция пролактина находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе агенты: нейромедиаторы, биологически активные нейропептиды, гормоны периферических эндокринных желез. Однако наиболее значимый ингибирующий контроль оказывает гипоталамус. Уровень пролактина регулируется постоянным тоническим поступлением из гипоталамуса дофамина[13, 16]. Дофамин оказывает ингибирующее действие на уровне аденогипофиза через систему высокоспецифичных рецепторных структур, локализованных на мембранах лактотрофов. В 1979 г. с появлением возможности генного клонирования были выявлены 5 подтипов дофаминовых рецепторов (D1, D2, D3, D4, D5)[17], которые были объединены в 2 подсемейства - D1 и D2-подобные рецепторы, оказывающие различный эффект на аденилатциклазу. Так, стимуляция D1-дофаминового рецептора способствует увеличению активности аденилатциклазы, а стимуляция D2-дофаминового рецептора приводит к снижению ее активности и обусловливает торможение синтеза пролактина. Позднее были идентифицированы два подтипа гена, кодирующего D2-дофаминовый рецептор (D2a и D2b), различающиеся по степени блокирования аденилатциклазы и, соответственно, по степени блокирования синтеза пролактина. Это дает возможность объяснить гетерогенность ответных реакций при лечении агонистами дофамина[14].

Секреция в течение суток. На протяжении суток секреция пролактина имеет четко выраженный пульсирующий характер с амплитудой высвобождения каждые 95 мин. В период сна высота таких амплитуд наивысшая, а минимальная - около полудня. При пролактиномах суточный ритм секреции пролактина исчезает, но пульсирующее высвобождение пролактина остается. Период полураспада пролактина в крови составляет 20-30 мин.

Секреция в течение менструального цикла. В лютеиновую фазу содержание пролактина в крови выше, чем в фолликулярную. Возможно небольшое увеличение концентрации пролактина в периовуляторный период.

Подготовка к исследованию. Перед сдачей крови необходимо исключить факторы, влияющие на результаты исследований: большие физические нагрузки, тепловые воздействия (сауну), стрессы, коитус, стимуляцию молочных желез. Кровь для анализа следует брать не ранее, чем через 1 ч после пробуждения.

Единицы измерения: мМЕ/л, нг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: мМЕ/л = нг/мл × 21,2.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2.7).

Таблица 2.7. Референсные значения уровня пролактина (мМЕ/л) в зависимости от производителя наборов реактивов
Группа обследуемых | Набор Beckman Coulter (Access 2), США | Набор Алкор Био, Россия
--- | --- | ---
Женщины | 70-566 | 67-720
Мужчины | 56-278 | 105-540

#### Факторы и состояния, повышающие уровень пролактина

1. Физиологические состояния: беременность, период лактации, стресс, гипогликемия, прием большого количества белковой пищи.

2. Патологические состояния:

   - нарушения гипоталамо-гипофизарной системы:

     - гранулематозные и инфильтративные процессы;

     - облучение;

     - киста кармана Ратке;

     - травмы - разрыв ножки мозга, хирургические вмешательства в области турецкого седла;

     - опухоли - краниофарингиома, герминома, метастатическое поражение, менингиома, разрастание опухоли, расположенной над турецким седлом;

   - поражение гипофиза:

     - пролактинома;

     - акромегалия;

     - макроаденома (компрессионная);

     - идиопатическая форма гиперпролактинемии;

     - лимфоцитарный гипофизит или опухоли, расположенные вблизи турецкого седла;

     - плюригормональная аденома;

     - хирургические вмешательства;

   - системные нарушения:

     - первичный гипотиреоз;

     - опухоли, продуцирующие эстрогены;

     - синдром поликистозных яичников;

     - недостаточность коры надпочечников и ВДКН;

     - травмы грудной клетки;

     - опоясывающий лишай;

     - хроническая почечная недостаточность;

     - цирроз печени;

     - эпилептический приступ;

     - бронхогенная карцинома;

     - гипернефрома;

     - синдром ложной беременности;

     - эктопическая секреция гормонов; - аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит).

3. Фармакологическая причина (препараты):

   - блокаторы рецепторов дофамина (сульпирид, метоклопрамид, домперидон и др.);

   - ингибиторы синтеза дофамина (метилдопа, карбидопа, леводопа и др.);

   - тормозящие метаболизм дофамина и его секрецию (опиаты, морфин, кокаин и др.);

   - антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов (циметидин);

   - антидепрессанты;

   - эстрогены;

   - стимуляторы серотонинергической системы;

   - блокаторы кальциевых каналов: верапамил;

   - тиролиберин;

   - антиконвульсанты.

#### Факторы и состояния, понижающие уровень пролактина

- Синдром Шихана (послеродовой инфаркт гипофиза).

- Черепно-мозговые травмы.

- Туберкулез гипофиза.

- Лучевая терапия (на область головы).

#### Интерпретация результатов. Рекомендации

1. Основным диагностическим критерием гиперпролактинемии служит определение уровня пролактина в сыворотке крови. Сложность интерпретации показателей базального уровня пролактина обусловлена не только транзиторным повышением гормона при стрессах или чрезмерных физических нагрузках, но и существенной вариабельностью показателей у одного и того же больного. Для постановки диагноза «гиперпролактинемия», согласно зарубежным рекомендациям, достаточно провести одно измерение уровня пролактина в сыворотке крови в любое время суток при условии, что проба была получена у пациентки, не испытывающей чрезмерный стресс во время выполнения вено-пункции. Согласно данным рекомендациям, не рекомендуется проводить определение уровня пролактина в динамике для диагностики гиперпролактинемии[18]. Большинство российских экспертов придерживаются мнения о необходимости как минимум двукратного проведения лабораторного анализа[19].

2. Повышение уровня пролактина при отсутствии клинических проявлений нередко объясняется наличием макропролактине-мии, при которой в крови преобладает (>60%) высокомолекулярный пролактин. У больных бессимптомной гиперпролактинеми-ей рекомендована оценка макропролактина[18, 20].

3. У пациенток с клиническими проявлениями гиперпролактинемии, но нормальным уровнем пролактина в крови необходимо исключить «Hook»-эффект. Это артефакт в методике определения уровня пролактина и некоторых других пептидных гормонов, при которой определяемый уровень гормона может быть незначительно повышенным или даже нормальным при очень высоких истинных значениях. Рекомендуется последовательное разведение образцов сыворотки для исключения ложноотрицательного результата[18, 19].

Влияние гиперпролактинемии на репродуктивную функцию. Повышенный уровень пролактина приводит к нарушениям половой и репродуктивной функций[21]. Вне зависимости от причины гиперпролактинемии, избыточная секреция пролактина оказывает прямое влияние на яичники, снижая в них чувствительность рецепторов к ФСГ и ЛГ. Блокада рецепторов к ЛГ в яичниках приводит к нарушению положительной обратной связи. Косвенный эффект опосредуется снижением синтеза ГнРГ, а точнее, его импульсной секреции, что приводит к снижению продукции ФСГ и ЛГ и нарушению процесса овуляции[2].

Со стороны репродуктивной системы у женщин наблюдаются галакторея, нарушения менструального цикла (аменорея, олигоопсоменорея, ановуляторные циклы, НЛФ), бесплодие, снижение полового влечения, фригидность. У мужчин проявлениями гиперпролактинемии могут быть снижение или отсутствие либидо и потенции, уменьшение выраженности вторичных половых признаков, бесплодие вследствие олигоспермии, гинекомастия.

Известны три основных метода лечения гиперпролактинемии:

1. медикаментозный - применение препаратов, направленных на снижение синтеза и секреции пролактина (агонисты дофамина); в настоящее время является первой линией терапии;

2. хирургический - транссфеноидальная резекция пролактином остается основным вариантом лечения у пациенток, резистентных к длительной медикаментозной терапии;

3. лучевой - при невозможности оперативного вмешательства прибегают к лучевой терапии.

Терапия гиперпролактинемии будет зависеть от клинических проявлений, от наличия репродуктивных планов пациентки и направлена на нормализацию уровня пролактина в периферической крови, регуляцию менструального цикла, устранение галактореи, восстановление фертильности, достижение регресса или стабилизацию роста опухоли.

Для правильного лечения гиперпролактинемии в первую очередь необходимо дифференцировать патологическую форму от физиологического повышения уровня пролактина.

Лечение пациенток с медикаментозной гиперпролактинемией при возможности следует начинать с приостановки медикаментозного лечения в течение 3 дней или замены на другое лекарственное средство с последующим повторным определением уровня пролактина в сыворотке крови. Однако при невозможности отмены препарата или при отсутствии совпадения времени возникновения гиперпролактинемии с началом медикаментозного лечения рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга для исключения опухолевой этиологии заболевания[18, 19]. При бессимптомной лекарственно индуцированной гиперпролактинемии медикаментозная терапия не показана, рекомендуется динамическое наблюдение.

При выявлении повышенного уровня пролактина в периферической крови необходимо проведение дифференциальной диагностики и исключение вторичных причин гиперпролактинемии. Диагностика должна включать тщательный целенаправленный сбор анамнеза, инструментальное исследование различных органов и систем, участвующих в процессе регуляции и секреции пролактина. К ним относятся исследование функции щитовидной железы, почек, печени, исключение синдрома поликистозных яичников и наличия беременности[15, 18, 19].

Пациенткам с симптоматической гиперпролактинемией, а также с наличием микро- и макропролактином требуется назначение терапии с целью предотвращения роста опухоли и предупреждения последствий[19].

В настоящее время существуют убедительные доказательства приоритета медикаментозной терапии пролактином над хирургическим методом. Терапия агонистами дофамина при синдроме гиперпролактинемии является наиболее целесообразной с точки зрения патогенеза заболевания. При использовании агонистов дофамина снижаются синтез и секреция пролактина, уменьшаются размеры аденомы[19]. Хирургическое вмешательство и лучевая терапия в основном применяются при рефрактерности или непереносимости лечения агонистами дофамина[20].

На территории Российской Федерации зарегистрированы следующие агонисты дофамина.

- Каберголин - эрголиновый селективный агонист D2-дофаминовых рецепторов. Длительный период полувыведения позволяет применять препарат 1-2 раза в неделю. Начальная дозировка составляет 0,25-0,5 мг/нед с последующим наращиванием дозы до нормализации уровня пролактина. Средняя доза составляет 1 мг/нед, хотя в случаях резистентных пролактином может составлять 3-4,5 мг/нед.

- Бромокриптин - эрголиновый агонист дофаминовых рецепторов. Препараты бромокриптина применяются для лечения гиперпролактинемии более 30 лет. В отличие от каберголина, бромокриптин является неселективным агонистом дофаминовых рецепторов в головном мозге, что определяет большее количество побочных эффектов. Начальная дозировка составляет 0,625-1,25 мг/ сут, терапевтический диапазон - 2,5-7,5 мг/сут.

- Хинаголид является неэрголиновым селективным агонистом дофаминовых рецепторов. Начальная доза составляет 25 мкг/сут с постепенным увеличением каждые 3-5 дней на 25 мкг. Среднесуточная доза около 75 мкг, максимальная - 300 мкг[19].

Каберголин рекомендуется в качестве препарата первой линии как наиболее эффективный в отношении нормализации уровня пролактина, восстановления функции гонад, снижающий риск развития заболеваний молочных желез и метаболических нарушений, а также приводящий в большинстве случаев к значительному уменьшению размера пролактином[18-21].

Применение агонистов дофамина при наличии пролактиномы следует продолжать до нормализации уровня пролактина с постепенным снижением дозировки агонистов дофамина до минимально эффективной. В ряде случаев лечение может быть прекращено, но не ранее чем через 2 года после непрерывной терапии, при уменьшении или отсутствии опухоли по данным МРТ головного мозга[18, 19, 21, 22].

Однако в 10-20% случаев у пациенток с макропролактиномами агонисты дофамина не оказывают должного лечебного эффекта[22]. Женщинам при наличии пролактином, рефрактерных к терапии агонистами дофамина, рекомендовано увеличение дозировки данных препаратов до максимально переносимой. В случае непереносимости бромокриптина рекомендуется его замена на каберголин или другой агонист дофамина[18, 19]. При этом пациенткам, получающим высокие начальные дозы агонистов дофамина (>2 мг/нед) или стандартные дозы более 5 лет, целесообразно выполнение эхокардиографии для исключения изменений клапанного аппарата сердца. Транссфеноидальная резекция пролактином остается основным вариантом лечения у пациенток, резистентных к длительной медикаментозной терапии[18]. При невозможности оперативного вмешательства прибегают к лучевой терапии.

Существует также мнение, имеющее дискуссионный характер, что у пациенток с микропролактиномами и бессимптомным течением заболевания терапия может не назначаться ввиду низкого риска роста опухоли. Такой подход актуален для пациенток пременопаузального возраста при условии сохранения менструального цикла и полном отсутствии или 1-й степени галактореи, а также для женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузе, когда повышенный уровень пролактина не способствует развитию гипогонадизма[19].

Несмотря на возможность отмены терапии агонистами дофамина при положительной динамике, следует персонифицированно подходить к решению данного вопроса. Нежелательно отменять терапию у пациенток, у которых пролактинома прилежит к кавернозному синусу или зрительному перекресту[19].

Основными критериями для отмены медикаментозной терапии являются:

- продолжительность лечения более 2 лет;

- нормализация уровня пролактина;

- отсутствие аденомы по данным МРТ;

- значительное уменьшение размеров опухоли (>50% исходного, или уменьшение величины макроаденомы до <10 мм);

- беременность;

- постменопауза;

- возможность дальнейшего динамического медицинского наблюдения.

После отмены агонистов дофамина динамический контроль уровня пролактина проводится 1 раз в 3 мес в течение 1 года, далее ежегодно в течение как минимум 5 лет, МРТ головного мозга показано при наличии признаков роста опухоли[19, 21, 22].

Наиболее благоприятным фоном для зачатия являются полная нормализация уровня пролактина и уменьшение размеров опухоли до менее 10 мм. Если на фоне терапии агонистами дофамина у женщин с пролактиномами наступила беременность, согласно международным и российским рекомендациям, необходимо прекратить терапию. Однако у женщин с макропролактиномами, у которых беременность наступила на фоне медикаментозной терапии, целесообразно продолжить применение агонистов дофамина, особенно если опухоль прилегает к хиазме зрительного нерва или кавернозным синусам[18, 19, 23]. Большое число исследований продемонстрировали безопасность применения агонистов дофамина как на этапе прегравидарной подготовки, так и во время беременности. Наблюдение более 6 тыс. случаев применения бромокриптина во время беременности, а также более 600 случаев каберголина не выявило увеличения частоты пороков развития плода и самопроизвольного прерывания беременности по сравнению с популяционной[24]. Максимальный период наблюдения составил 16 лет. Не было выявлено неврологических нарушений и отставания в развитии детей, чьи матери получали терапию каберголином во время беременности, что может свидетельствовать о безопасности применения каберголина в отдаленной перспективе[25, 26].

Необходимо также отметить причины, приводящие к гипопролактинемии и оказывающие негативное влияние на репродуктивную функцию.

Этиология гипопролактинемии:

- синдром Шихана (послеродовой инфаркт гипофиза);

- черепно-мозговые травмы;

- туберкулез гипофиза;

- лучевая терапия (на область головы).

Какая бы ни была причина гипопролактинемии, общее одно - деструкция передней доли гипофиза, что ведет к отсутствию лактотрофов, а следовательно, и пролактина.

Клинический пример 1. Пациентка В., 31 год, обратилась к гинекологу в связи с отсутствием менструаций. В анамнезе: 6 мес назад - срочные роды, девочка - 3270 г, 45 см. В раннем послеродовом периоде - массивное гипотоническое кровотечение, объем кровопотери - 1500 мл. Грудного вскармливания не было в связи с агалактией.

Гормональное обследование:

- пролактин - 15 мМЕ/л (референсные значения: 70- 566 мМЕ/л);

- ФСГ - 0,35 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

- ЛГ - 0,99 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

- ТТГ - 0,1 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л).

Диагноз. Синдром Шихана. Гипогонадотропная гипопролактинемическая недостаточность яичников. Вторичная недостаточность коры надпочечников. Вторичный гипогонадизм. Вторичный гипотиреоз. Железодефицитная анемия легкой степени тяжести.

Лечение. Терапия гипопитуитаризма будет направлена на компенсацию утраченных функций периферических эндокринных желез (надпочечников, яичников и щитовидной железы). Коррекция надпочечниковой недостаточности (глюкокортикостероиды); добавление L-тироксина при гипофункции щитовидной железы и эстроген-гестагенных препаратов для компенсации гипогонадизма, а также прием препаратов железа для лечения железодефицитной анемии.

Клинический пример 2. Пациентка Н., 25 лет, обратилась к гинекологу с жалобами на отсутствие менструаций в течение 4 мес и беловатые выделения из сосков при надавливании на околососковую область. Из анамнеза: menarche в 11 лет, менструации регулярные до 24 лет, по 4-6 дней через 28, умеренные, безболезненные. С 24 лет отмечает, что длительность менструального цикла увеличилась до 36-48-72-120 дней.

Гормональное обследование:

- пролактин (дважды) - 1750 и 1980 мМЕ/л (референсные значения: 70-566 мМЕ/л);

- ФСГ - 4,30 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

- ЛГ - 2,54 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

- 2,5 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л).

Дополнительное обследование. МРТ гипофиза с контрастированием: обнаружена микроаденома гипофиза размером 5 мм.

Диагноз. Микропролактинома гипофиза. Нормогонадотропная гиперпролактинемическая недостаточность функции яичников. Ановуляция. Опсоменорея. Лакторея 1-й степени.

Лечение. Методом выбора у пациенток с гиперпролактинемией опухолевого генеза является применение медикаментозного лечения агонистом дофамина каберголином. Начальная дозировка составляет 0,25-0,5 мг/нед с последующим наращиванием дозы до нормализации уровня пролактина. Как правило, средняя доза составляет 1 мг/нед.

### СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Иловайская И.А., Марова Е.И. Биология пролактина. Нейроэндокринный контроль и регуляция секреции // Акушерство и гинекология. 2000. № 5. C. 42-46.

2. Hwang P., Guyda H., Friesen H. Purification of human prolactin // J. Bioi. Chem. 1972. Vol. 247, N 7. P. 1955-1958.

3. Дзеранова Л.К., Табеева К.И. Успехи, проблемы и перспективы изучения пролактина // Российский химический журнал. 2005. Vol. XLIX. № 1. C. 84-93.

4. Saleem M., Martin H., Coates P. Prolactin biology and laboratory measurement: an update on physiology and current analytical issues // Clin. Biochem. Rev. 2018. Vol. 39, N 1. P. 3-16.

5. Lippi G., Plebani M. Macroprolactin: searching for a needle in a haystack? // Clin. Chem. Lab. Med. 2016. Vol. 54, N 4. P. 519-522.

6. Clapp C., Thebault S., Jeziorski M.C. Peptide hormone regulation of an-giogenesis // Physiol. Rev. 2009. Vol. 89, N 4. P. 1177-1215.

7. Struman I., Bentzien F., Lee H.Y., Mainfroid V., D’AngeloG., Goffin V. et al. Opposing actions of intact and N-terminal fragments of the human prolactin growth hormone family members on angiogenesis: an efficient mechanism for the regulation of angiogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96, N 4. P. 1246-1251.

8. Grattan D.R., Kokay I.C. Prolactin: a pleiotropic neuroendocrine hormone // J. Neuroendocrinol. 2008. Vol. 20, N 6. P. 752-763.

9. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология : учебник. 2-е изд. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. 432 с.

10. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. 3-е изд. Москва : МЕДпресс-информ, 2008. 528 с.

11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцева Т.И. Синдром гиперпролактинемии. Москва : Триада-Х, 2004. 304 с.

12. Canfield J., Sivaprasad U., Brooks L.C. Mechanism for ordered receptor binding by humanp rolactin // Biochemistry. 2004. Vol. 43, N 43. P. 13755-13765.

13. Гилязутдинов И.А., Гилязутдинова З.Ш. Нейроэндокринная патология в гинекологии и акушерстве : руководство для врачей. Москва : МЕДпресс-информ, 2008. 432 с.

14. Missale C., Russel S., Robinson S., Jaber W.M., Caron M.G. Dopamine receptors: from structure to function // Physiological Reviews Published. 1998. N 1. P. 189-225.

15. Freeman M.E., Kanycska B., Lerant A., Nagy G. Prolactin: Structure, function, and regulation of Secretion // Physiol. Rev. 2000. Vol. 80, N 4. P. 1523-1631.

16. Гинекология от пубертата до постменопаузы : практическое руководство для врачей / под ред. Э.К. Айламазяна. Москва : МЕД-пресс-информ, 2007. 512 с.

17. Kebabian J.W., Caine D.B. Multiple receptors for dopamine // Nature. 1979. Vol. 277, N 5692. P. 93-96.

18. Melmed S., Casanueva F.F., Hoffman A.R., Kleinberg D., Montori V., Schlechte J. et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 2. P. 273-88. DOI: :10.1210/jc.2010-1692.

19. Гиперпролактинемия. Клинические рекомендации / Министерство здравоохранения РФ. 2016. С. 30.

20. Shimatsu A., Hattori N. Macroprolactinemia: diagnostic, clinical, and pathogenic significance // Clin. Dev. Immunol. 2012. Vol. 2012. P. 167132.

21. Colao A., Savastano S. Medical treatment of prolactinomas // Nat. Rev. Endocrinol. 2011. Vol. 7, N 5. P. 267-278.

22. Kharlip J., Salvatori R., Yenokyan G., Wand G.S. Recurrence of hyper-prolactinemia after withdrawal of long-term cabergoline therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94, N 7. P. 2428-2436.

23. Ignacak A., Kasztelnik M., Sliwa T. Prolactin - not only lactotrophin. A «new» view of the «old» hormone // J. Physiol. Pharmacol. 2012. Vol. 63. P. 435-443.

24. Molitch M.E. Prolactinomas and pregnancy // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metabol. 2011. Vol. 25, N 6. P. 885-896.

25. Colao A., Abs R., González Bárcena D., Chanson P., Paulus W., Kleinberg D. Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2008. Vol. 68, N 1. P. 66-71.

26. Stalldecker G., Mallea Gil M., Guitelman M., Alfieri A., Ballarino M., Boero L. et. al. Effects of cabergoline on pregnancy and embryo-fetal development: retrospective study on 103 pregnancies and a review of the literature // Pituitary. 2010. Vol. 13, N 4. P. 345-350.

### 2.7. ЭСТРОГЕНЫ

Классическими эстрогенами (производными С18-стероида эстрана) являются эстрон (Е1), эстрадиол (Е2), эстриол (Е3) и эсте-трол (Е4). Цифровые обозначения Е1, Е2, Е3, Е4 обусловлены количеством гидроксильных групп в химической структуре гормонов. По биологической активности эстрогены располагаются в следующем порядке (по мере уменьшения активности): эстрадиол, эстрон, эстриол, эстетрол. У женщины репродуктивного возраста вне беременности основным стероидным гормоном является эстрадиол. Когда же функция яичников угасает, то основным эстрогеном становится эстрон, который образуется преимущественно в жировой ткани. Эстриол секретируется в плаценте из ДГЭА-С, синтезированного в печени плода. Уровень гормона отражает функционирование фетоплацентарного комплекса. Эстетрол - слабый эстроген, продуцируется исключительно фетальной печенью во время беременности, в кровоток матери попадает через плаценту и обнаруживается в моче уже на 9-й неделе беременности[1].

Эстетрол рассматривают как перспективный компонент гормональных контрацептивов, а также заместительной и МГТ, так как отмечено его антиэстрогенное действие на ткани молочной железы и отсутствие влияния на печень. Эстетрол был открыт еще в 1965 г. Однако лишь недавно такие его свойства, как отсутствие активных метаболитов, медленный метаболизм, отсутствие связывания с ССГ, преимущественная афинность к α-рецепторам эстрадиола, позволили рассматривать его как многообещающую гормональную терапию. Дополнительные 2 гидроксильные группы в молекуле эстетрола увеличивают период полувыведения при приеме внутрь до 20-28 ч по сравнению с 10-20 мин для эстриола, 1-2 ч для природного эстрадиола и 10-12 ч для микронизированного эстрадиола. Это является важной предпосылкой для использования эстетрола в качестве гормонального контрацептива[2].

#### 2.7.1. Эстрадиол

Описание гормона. 17 ß-эстрадиол синтезируется фолликулами яичников, желтым телом и плацентой путем ароматизации ан-дрогенов. Ароматаза - фермент из семейства цитохромов P450, который также называется эстрогенсинтетазой, катализирует превращение андрогенов в эстрогены. Синтез фермента в яичнике индуцирует ФСГ. В процессе биосинтеза непосредственными предшественниками эстрадиола являются тестостерон и андростендион. В крови большая часть эстрадиола циркулирует в связанном с транспортными белками состоянии (стероидсвязывающим глобулином и альбумином). Основное физиологическое значение эстрадиола - формирование специфических функций женского организма, таких как развитие вторичных половых признаков, регуляция менструального цикла, рост и развитие матки в течение беременности. Эстрадиол отвечает за психофизиологические особенности полового поведения, обеспечивает формирование подкожной жировой клетчатки по женскому типу, а также играет роль в профилактике остеопороза и снижении риска заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Секреция в течение менструального цикла. Уровень эстрадиола меняется в широком диапазоне в зависимости от фазы менструального цикла. Минимальная концентрация эстрадиола определяется в раннюю фолликулярную фазу цикла, по мере созревания фолликула концентрация эстрадиола постепенно возрастает и достигает максимальных значений примерно за сутки до овуляторного пика ЛГ. После резкого падения до наименьших значений, наблюдаемых спустя 48 ч после пика ЛГ, уровень эстрадиола начинает снова подниматься. Максимальная концентрация в лютеиновую фазу достигается на 9-й день после овуляции, и затем к концу менструального цикла концентрация гормона вновь снижается по мере атрезии желтого тела.

Секреция в течение жизни. С возрастом у женщин наблюдается уменьшение концентрации эстрадиола. В постменопаузальном периоде концентрация эстрадиола снижается до уровня, наблюдаемого у мужчин.

Единицы измерения: пг/мл, пмоль/л.

Коэффициент перевода в СИ: пмоль/л = пг/мл × 3,67.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2.8).

Таблица 2.8. Референсные значения эстрадиола (пмоль/л) в зависимости от производителя набора реактивов
Группа обследуемых | Набор DRG Diagnostics (Германия) | Набор Roche Diagnostics (Швейцария) | Набор Beckman Coulter (США)
--- | --- | --- | ---
Женщины: |  |  |
фолликулярная фаза | 48-440 | 46-607 | 82-450
преовуляторный пик | - | 315-1828 | 349-1897
лютеиновая фаза | 100-700 | 161-774 | 134-903
постменопауза | 40-230 | <18-201 | <55-147
Мужчины | 37-132 | 28-156 | <55-121

Примечание. DRG - Diagnostic Related Group (группа, связанная с диагностикой). Здесь и далее в таблицах.

##### Факторы и состояния, повышающие уровень эстрадиола

- Эстрогенпродуцирующие опухоли яичников.

- Генитальный эндометриоз.

- Цирроз печени.

- Беременность.

- Прием таких препаратов, как анаболические стероиды, кломифен, диазепам, вальпроевая кислота.

##### Факторы и состояния, понижающие уровень эстрадиола

- Первичный и вторичный гипогонадизм.

- Гиперпролактинемия.

- Гипофизарный нанизм.

- Вирильный синдром.

- Синдром Шерешевского-Тернера.

- Постменопауза.

- Прием таких препаратов, как контрацептивы, аминоглютетимид, агонисты ГнРГ, Mегестролρ, дексаметазон, циметидин, ципротерон, антигонадотропины, октреотид.

Подготовка пациента к исследованию. Особенной подготовки не требуется. При интерпретации результатов необходимо учитывать фазу менструального цикла и прием препаратов.

##### Интерпретация результатов. Рекомендации

Учитывая большой разброс референсных значений эстрадиола у различных производителей реагентов, повторные исследования следует выполнять в одной и той же лаборатории, с применением одних и тех же реактивов.

Таким образом, показаниями для определения уровней ФСГ, ЛГ и эстрадиола в периферической крови являются:

- нарушения менструального цикла в любом возрасте (но не ранее 1,5-2 лет после наступления menarche);

- диагностика причин раннего или позднего полового созревания;

- патологическая аменорея первичная и вторичная;

- диагностика синдрома поликистозных яичников;

- бесплодие;

- невынашивание беременности;

- назначение гормональной терапии генитального эндометриоза;

- назначение МГТ в периоде менопаузального перехода.

### СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Holinka C.F., Diczfalusy E., Coelingh Bennink H.J. Estetrol: a unique steroid in human pregnancy // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2008. Vol. 110, N 1-2. P. 138-143.

2. Visser M., Holinka C.F., Coelingh Bennink H.J. First human exposure to exogenous single- dose oralestetrol in early postmenopausal women // Climacteric. 2008. Vol. 11, suppl. 1. P. 31- 40.

### 2.8. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АРОМАТАЗНОЙ АКТИВНОСТИ

Ароматаза - это уникальный ферментный комплекс, катализирующий конверсию С-19 андрогенов в С-18 эстрогены, а именно андростендион в эстрон, а тестостерон в эстрадиол. Реакция ароматизации происходит в различных органах и тканях, участвующих в периферической секреции эстрогенов, но основная продукция эстрадиола в репродуктивном периоде осуществляется в яичниках. Стимулирует ароматазную активность в гранулезных клетках антральных фолликулов ФСГ через аденилатциклазную систему.

Снижение активности ароматазы может приводить к недостаточному синтезу эстрадиола, необходимого для запуска положительной обратной связи, что имеет определяющее значение в патогенезе ановуляции. Данные литературы свидетельствуют о патогенетической значимости частичного дефицита ароматазы антральных фолликулов в развитии нормогонадотропной ановуляции. Так, дефицит ароматазы овариальных фолликулов выявлен у 59% больных с синдромом поликистозных яичников. Информация об эндогенной овариальной активности ароматазы может быть важной при лечебном использовании ее ингибиторов при этой патологии[1]. Определение активности овариальной ароматазы может также оказать существенную помощь в подборе индивидуализированного подхода к проведению контролируемой стимуляции овуляции в протоколах ЭКО[2]. Показано, что перенос эмбрионов в свежих циклах у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией, имеющих сниженную активность овариальной ароматазы, связан с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников и характеризуется низкой эффективностью в отношении наступления беременности[3].

Первые попытки определения ароматазной активности были осуществлены еще в 30-х годах прошлого столетия. Позднее активность ароматазы в различных тканях определяли радиометрическим методом, основанным на превращении меченного тритием андростендиона в «тяжелую воду» (3Н2О)[4, 5] и меченный тритием эстрон[6, 7]. Существует также косвенный метод определения активности ароматазы по соотношению эстрогенов к андрогенам в сыворотке крови[8]. Экспрессию ароматазы в тканях можно определить с помощью иммуногистохимического анализа[9, 10]. Мутации гена, кодирующего ароматазу (CYP 19), определяют методом полимеразной цепной реакции с последующим секвенированием[11]. Существующие в настоящее время инвазивные методы определения активности ароматазы яичников требуют получения биоптатов хирургическим путем, а косвенные методы недостаточно информативны.

В настоящее время арсенал средств для определения уровня ароматазной активности существенно расширился. На базе отдела гинекологической эндокринологии (в настоящее время отдела гинекологии и эндокринологии НИИ АГиР им. Д.О. Отта) были разработаны и запатентованы несколько способов. В 2013 г. опубликован способ определения ароматазной активности антральных фолликулов путем проведения пробы с летрозолом (патент RU 2481587, опубл. 10.05.2013). В сыворотке крови определяют содержание гормонов ЛГ, ФСГ, эстрадиола, общего тестостерона и свободного тестостерона до и после перорального приема 10 мг ингибитора ароматазы летрозола. Ароматазную активность определяют по интенсивности снижения эстрадиола (ΔЕ2) и повышению содержания андрогенов и гонадотропинов в крови в баллах.

С 2015 г. внедрен в работу способ оценки ароматазной активности антральных фолликулов (патент RU 2549491, опубл. 27.04.2015), в котором на 2-й день менструального цикла до приема летрозола определяют уровень эстрадиола и уровень АМГ, отражающий число антральных фолликулов, а после приема 10 мг летрозола (через 48 ч) - повторно определяют уровень эстрадиола, абсолютное значение изменения уровня эстрадиола (ΔЕ2) и вычисляют коэффициент овариальной ароматазной активности как отношение ΔЕ2/АМГ, по значениям которого оценивают овариальную ароматазную активность как низкую, нормальную или высокую.

Затем был разработан более упрощенный способ оценки ароматазной активности антральных фолликулов (патент № 2602456, опубл. 20.11.2016) без применения ингибитора ароматазы летрозола. Метод включает определение базального уровня эстрадиола и уровня АМГ в сыворотке крови на 2-й день менструального цикла, в котором базальный уровень эстрадиола определяют однократно и вычисляют коэффициент активности ароматазы овариальных фолликулов по следующей формуле:

KА = Е2/АМГ,

где KА - коэффициент активности ароматазы овариальных фолликулов; Е2 - базальный уровень эстрадиола в крови на 2-й день менструального цикла, пмоль/л; АМГ - уровень антимюллерова гормона в крови на 2-й день менструального цикла, нг/мл.

Активность ароматазы овариальных фолликулов оценивают следующим образом: при KА <37,8 - низкая овариальная ароматазная активность, при 37,8 < KА < 90,7 - нормальная, при KА >90,7 - высокая.

В 2017 г. внедрен модернизированный способ оценки ароматазной активности антральных фолликулов (патент № 2619345, опубл. 15.05.2017), включающий однократное определение базального уровня эстрадиола на 2-й день менструального цикла и подсчет количества антральных фолликулов в обоих яичниках. Вычисление коэффициента ароматазной активности антральных фолликулов осуществляется по следующей формуле:

K = Е2/n,

где K - коэффициент ароматазной активности антральных фолликулов, пмоль/л; Е2 - базальный уровень эстрадиола в крови на 2-й день менструального цикла, пмоль/л; n - количество антральных фолликулов в обоих яичниках.

Согласно полученным результатам, ароматазная активность антральных фолликулов оценивается следующим образом: при K <8,1 пмоль/л - низкая ароматазная активность; при 8,1 < K < 28,3 пмоль/л - нормальная; при K >28,3 пмоль/л - высокая ароматазная активность антральных фолликулов.

Клинический пример 1. Пациентка К. Диагноз: нормогонадотропная недостаточность яичников. Ановуляция. Опсоменорея.

Больная обследована предлагаемым способом. Базальный уровень эстрадиола на 2-й день менструального цикла составил 169,7 пмоль/л, количество фолликулов 30.

Соотношение Е2/n составило 5,7 пмоль/л, что соответствует низкой ароматазной активности антральных фолликулов яичников.

Клинический пример 2. Пациентка Г. Диагноз: синдром поликистозных яичников. Нормогонадотропная недостаточность яичников. Ановуляция.

Больная обследована предлагаемым способом. Базальный уровень эстрадиола на 2-й день менструального цикла составил 188,6 пмоль/л, количество фолликулов 20. Соотношение Е2/n составило 9,4 пмоль/л, что не выходит за пределы границ референтного интервала ароматазной активности антральных фолликулов яичников.

Клинический пример 3. Пациентка Я. Диагноз: синдром поликистозных яичников. Нормогонадотропная недостаточность яичников. Ановуляция. Опсоменорея. Диффузный фиброаденоматоз молочных желез. АИТ. Эутиреоз.

Больная обследована предлагаемым способом. Базальный уровень эстрадиола на 2-й день менструального цикла составил 942,5 пмоль/л, количество фолликулов 20.

Соотношение Е2/n составило 47,1 пмоль/л, что соответствует высокой ароматазной активности антральных фолликулов яичников.

#### ПАТЕНТЫ

1. Патент № 2481587, опубл. 10.05.2013, бюл. № 13 // Способ оценки ароматазной активности / В.В. Потин, М.А. Тарасова, М.И. Ярмолинская, В.А. Савина, Н.Н. Ткаченко.

2. Патент № 2549491, опубл. 30.03.2015, бюл. № 12 // Способ оценки овариальной ароматазной активности / В.В. Потин, М.А. Тарасова, М.И. Ярмолинская, В.В. Рулев, В.А. Савина, Н.Н. Ткаченко и др.

3. Патент № 2602456, опубл. 20.11.2016, бюл. № 32 // Способ оценки активности ароматазы овариальных фолликулов // Я.А. Самойлович, В.В. Потин, М.А. Тарасова, М.И. Ярмолинская, В.М. Денисова, Е.В. Мишарина и др.

4. Патент № 2619345, опубл. 15.05.2017, бюл. № 14 // Способ оценки ароматазной активности антральных фолликулов яичников // В.В. Потин, М.А. Тарасова, М.И. Ярмолинская, Е.В. Мишарина, И.П. Николаенков, Я.А. Самойловuч и др.

#### СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Тимофеева Е.М., Мишарина Е.В., Николаенков И.П., Самойлович Я.А., Ткаченко Н.Н. Методические подходы к определению овариальной ароматазы при синдроме поликистозных яичников // Ж. акуш. и жен. болезн. 2016. Вып. 1. С. 54-61.

2. Яковлев П.П. Активность ароматазы Р450 яичников в естественном менструальном цикле и при стимуляции суперовуляции // Ж. акуш. и жен. болезн. 2017. Вып. 5. С. 46-55.

3. Яковлев П.П., Коган И.Ю., Тарасова М.А., Мекина И.Д., Ниаури Д.А., Гзгзян А.М. Эффективность протоколов ЭКО у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией в зависимости от активности овариальной ароматазы // Журнал акушерство и гинекология. 2018. № 12. С. 56-62.

4. Thompson E.A., Siiteri P.K. Utilization of oxygen and reduced nicotinamide adenine nucltide phosphate by human placental microsomes during aromatization of androstenedione // J. Biol. Chem. 1974. Vol. 249, N 17. Р. 5364-5372.

5. Tilson-Mallett N., Santner S.J., Feil P.D., Santen R. J. Biological significance of aromatase activity in human breast tumors // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983. Vol. 57, N 6. Р. 1125-1128.

6. MacDonald P.C., Rombaut R.P., Siiteri P.K. Plasma precursors of estrogen. I. Extent of conversion of plasma A4-androstenedione to estrone in normal males and nonpregnant normal, castrate and adrenalectomized // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1967. Vol. 27, N 8. Р. 1103-1111.

7. Hemsell D.L., Grodin J.M., Siiteri P.K, McDonald P.C. Plasma precursors of estrogen II. Correlation of the extent of conversion of plasma an-drostenedione to estrone with age // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1974. Vol. 38, N 3. Р. 476-479.

8. Мишарина Е.В. Содержание эстрона, андростендиона и ß-эндорфина в крови женщин с ожирением и нарушением репродуктивной функции : автореф. дис. …​ канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 1993. 21 с.

9. Sternberger L.A., Hardy P.H., Cuculis J.J., Meyer H.G. The unlabeled antibody enzyme method of immunohistochemistry: preparation and properties of soluble antigen-antibody complex (horseradish peroxidase-antihorseradish peroxidase) and its use in identification f spirochetes // J. Histochem. Cytochem. 1970. Vol. 18, N 5. Р. 315-333.

10. Савина В.А. Овариальная ароматаза Р450 при нормогонадотропной недостаточности яичников // Ж. акуш. и жен. болезн. 2012. № 1. С. 84-89.

11. Lin L. Variable phenotypes associated with aromatase (CYP19) insufficiency in humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92, N 3. P. 982-990.

### 2.9. ПРОГЕСТЕРОН

Описание гормона. Прогестагены принадлежат к группе стероидов, содержащих 21 атом углерода. К ним относятся прегненолон, прогестерон и 17-гидроксипрогестерон. Прегненолон обладает незначительной гормональной активностью, но служит предшественником почти всех стероидных гормонов. Яичниковые стероидные гормоны синтезируются из холестерина, который содержится в жировых включениях клеток или синтезируется в самих яичниках de novo. Основной источник холестерина в яичниках - липопротеиды плазмы, прежде всего липопротеиды низкой плотности. Под действием ЛГ происходит активация аденилатциклазы, усиливается синтез цАМФ, который, в свою очередь, способствует синтезу матричной рибонуклеиновой кислоты рецептора липопротеидов низкой плотности, захвату и связыванию холестерина липопротеидов низкой плотности и образованию холестерина. Кроме того, цАМФ активирует белок острой регуляции стероидогенеза, который переносит холестерин на внутреннюю мембрану митохондрий, где происходят отщепление боковой цепи холестерина и его превращение в прегненолон - лимитирующая реакция стероидогенеза в яичниках. Текоциты, гранулезные клетки и клетки желтого тела содержат полный набор ферментов для синтеза половых стероидных гормонов. Под действием фермента 3ß- гидроксистероиддегидрогеназы прегненалон превращается в прогестерон[1]. Около 97% прогестерона находится в связанном с транспортными белками состоянии (альбумином, кортикоидсвязывающим глобулином).

Известно, что ген рецептора прогестерона картирован на хромосоме 11q22. Существуют две изоформы рецептора прогестерона: изоформа А, способная ингибировать активацию рецепторов эстрогенов, и изоформа В, способная активировать рецепторы эстрогенов[2].

Для рецепторов прогестерона существуют классический ядерный путь передачи сигнала «гормон-рецептор» и негеномный мембранный путь передачи[3]. В случае наступления беременности основным источником прогестерона является желтое тело, которое будет активно секретировать прогестерон на протяжении 16 нед беременности, затем источником прогестерона становится плацента.

Прогестерон оказывает позитивное влияние на центральную и периферическую нервную систему женщины. Ферменты, необходимые для синтеза прогестерона и его активного метаболита аллопрегнанолона, широко распространены в головном и спинном мозге. Повышенный местный биосинтез прегненолона, прогестерона и 5α-дигидропрогестерона может быть частью эндогенного нейропротекторного механизма в ответ на повреждения нервной системы. Широко известны нейропротекторные эффекты прогестерона и аллопрегнанолона. Множественные рецепторы или связанные с ними белки могут способствовать эффектам прогестерона: классические ядерные рецепторы, мембранный компонент рецептора прогестерона 1, мембранные рецепторы прогестерона и рецепторы γ-аминомасляной кислоты типа А после преобразования прогестерона в аллопрегнанолон[4].

Прогестерон de novo синтезируется в различных областях мозга нейронами и глиальными клетками и участвует в регуляции различных молекулярных и клеточных процессов, лежащих в основе миелинизации, нейропротекции и нейромедуляции, обучения и памяти, а также настроения. Кроме того, прогестерон участвует в дифференцировке клеток и нервных цепей. Данная точка зрения подтверждается увеличением синтеза прогестерона при беременности как в плаценте, так и в головном мозге плода[5].

У небеременных основное количество прогестерона синтезируется желтым телом яичника и в небольшом количестве корой надпочечников. Прогестерон стимулирует секреторную активность и децидуальную реакцию эндометрия, подготавливая его к имплантации оплодотворенной яйцеклетки и к беременности. Кроме того, прогестерон уменьшает сократительную активность матки.

У мужчин прогестерон секретируется корой надпочечников и в небольшом количестве семенниками.

Секреция в течение цикла. Уровень секретируемого яичниками прогестерона во время фолликулярной фазы незначителен. Одновременно с пиком ЛГ в середине цикла наблюдается небольшой, но достоверный подъем прогестерона с последующим снижением. По мере формирования желтого тела концентрация прогестерона возрастает. Максимальные значения прогестерона отмечаются примерно за 7 дней до начала менструации. К концу менструального цикла, по мере регресса желтого тела, концентрация прогестерона снова падает и достигает значений фолликулярной фазы.

Подготовка пациента к исследованию: не требуется.

Единицы измерения: нмоль/л, нг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: нмоль/л × 0,314 = нг/мл, нг/мл × 3,18 = нмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2.9).

Таблица 2.9. Референсные значения прогестерона (нмоль/л) в зависимости от производителя набора реактивов
Группы обследуемых | Набор Алкор Био (Россия) | Набор Diagnostic Products Corporation (США) | Набор Beckman Coulter (США)
--- | --- | --- | ---
Женщины: |  |  |
фолликулярная фаза | 0,1-6,0 | 0-3,6 | 0,96-4,83
лютеиновая фаза | 10-89 | 3,02-66,8 | 16,4-59,0
I триместр беременности | - | 29,6-105,6 | 15-161,4
II триместр беременности | - | 93,8-159 | 61,7-144
Мужчины | <0,5-5,2 | 0-2,4 | 0,32-2,67

#### Факторы и состояния, повышающие уровень прогестерона

- Врожденная гиперплазия коры надпочечников.

- Текалютеиновая киста.

- Хорионэпителиома яичника.

- Беременность.

- Прием лекарственных препаратов: кломифен, кетоконазол, прогестерон и его синтетические аналоги, вальпроевая кислота.

#### Факторы и состояния, понижающие уровень прогестерона

- Различные формы аменореи.

- Угроза прерывания беременности эндокринного генеза.

- Плацентарная недостаточность.

- Задержка внутриутробного развития плода.

- Прием лекарственных препаратов: ампициллин, карбамазепин, ципротерон, агонисты гонадотропинов, агонисты ГнРГ, гормональные контрацептивы, фенитоин.

#### Интерпретация результатов. Рекомендации

1. Неинформативно определение прогестерона на фоне применения препаратов прогестерона, идентичных натуральному, так как полученные высокие значения отражают содержание экзогенного прогестерона.

2. У здоровых фертильных женщин репродуктивного возраста не все циклы могут быть овуляторными. В связи с этим рекомендуется определять прогестерон в лютеиновую фазу цикла еще в одном-двух последующих циклах. Снижение концентрации прогестерона в трех последовательных циклах свидетельствует о НЛФ или ановуляции, в зависимости от уровня гормона.

3. Некоторые производители наборов реагентов указывают заниженный нижний предел референсного диапазона прогестерона в лютеиновую фазу цикла (3/10 нмоль/л). Согласно нашим данным, значение прогестерона ниже 20 нмоль/л указывает на НЛФ. Результаты анализов желательно сопоставлять с данными УЗИ органов малого таза, выполненного в тот же день.

4. Визуализация желтого тела при УЗИ не является показателем его полноценного функционирования.

#### 2.9.1. Прогестерон и репродуктивная функция. Недостаточность лютеиновой фазы

В 1672 г. Renierde Graaf[6] впервые описал желтое тело. В 1903 г. желтое тело было описано как структура, необходимая для сохранения беременности на раннем сроке. Экстракт из желтого тела, «прогестин», был очищен в 1933 г. Впервые определил недостаточность функции желтого тела как одну из причин бесплодия в 1949 г. G.S. Jones[7].

У здоровых женщин, по данным Л.Х. Джемлихановой[8], уровень прогестерона в крови достигает пика в середине лютеиновой фазы и составляет 46,9±3,7 моль/л на 21-23-й день цикла. При УЗИ толщина секреторного эндометрия составляет 1,4±0,05 см на 21-23-й день цикла. У здоровых женщин отмечены значительные изменения кровоснабжения яичников в яичниковой ветви маточной артерии на стороне доминантного фолликула: повышались максимальная систолическая и диастолическая скорости кровотока и снижалось сопротивление - пульсационный индекс уменьшался с 2,6±0,2 на 3-5-й день менструального цикла до 1,9±0,1 на 21-23-й день цикла (p <0,05).

Диагностика гормональной недостаточности яичников проводится по принципу «симптом-синдром-болезнь»[9].

Первый этап заключается в установлении наличия гормональной недостаточности и ее типа: ановуляции или НЛФ.

Второй этап диагностики важен для определения уровня повреждения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Ключевым моментом являются определение уровня гонадотропинов в крови (в первую очередь ФСГ) и выяснение формы гормональной недостаточности яичников.

Третий этап диагностики состоит в выявлении заболевания, приведшего к гормональной недостаточности с соответствующими клиническими проявлениями.

Для установления наличия гормональной недостаточности и ее типа (ановуляции или НЛФ) используют ультразвуковое наблюдение за ростом фолликулов и формированием желтого тела в яичниках, при сохраненном менструальном цикле определяют уровень прогестерона в крови во вторую фазу менструального цикла.

При ановуляции УЗИ выявляет мелкие антральные фолликулы на протяжении всего менструального цикла. Ановуляция с формированием предовуляторного фолликула может закончиться его лютеинизацией или преобразованием в фолликулярную кисту диаметром более 20 мм. Неовулировавшие фолликулы и фолликулярные кисты разных размеров могут наблюдаться на протяжении нескольких циклов, что отражает развитие вторичного поликистоза яичников. Уровень прогестерона при ановуляции на 20-23-й день менструального цикла соответствует его содержанию в середине фолликулярной фазы и не превышает 10 нмоль/л. При лютеинизации неовулировавшего фолликула уровень прогестерона в начале второй фазы менструального цикла может достигать 40-50 нмоль/л с последующим быстрым снижением.

Нормальная продолжительность лютеиновой фазы от овуляции до менструации колеблется от 11 до 17 дней, в среднем 12-14 дней. Одним из диагностических критериев НЛФ является укороченная лютеиновая фаза (<9 дней), однако ее сокращение может наблюдаться у 5% здоровых фертильных женщин.

НЛФ эхографически проявляется незначительной выраженностью секреторных превращений эндометрия во вторую фазу цикла и характеризуется низким содержание прогестерона в крови (<20 нмоль/л). Однако одно измерение не может ни диагностировать, ни исключить НЛФ. Предполагают, что чувствительность и специфичность теста могут быть улучшены путем оценки трех отдельных образцов крови в среднюю стадию лютеиновой фазы[10].

Транзиторная НЛФ может наблюдаться в циклах, следующих за menarche, абортом, послеродовым периодом, после прекращения приема гормональных контрацептивов, а также в период менопаузального перехода.

Хроническая НЛФ является симптомом, который может иметь место при нарушениях на различных уровнях гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы. В практике гинеколога НЛФ наиболее часто встречается при гиперпролактинемической недостаточности яичников, ожирении, дефиците массы тела, синдроме поликистозных яичников, неклассической форме врожденной дисфункции коры надпочечников (НФ ВДКН), гипотиреозе, сахарном диабете, НГЭ, хроническом сальпингоофорите. Сложность лечения НЛФ связана с гетерогенностью данной патологии. Между тем залогом успешного лечения является правильное понимание причин заболевания и его патогенеза. Поэтому только комплексное использование гормонального и эхографического методов исследования в диагностике НЛФ позволяет установить уровень повреждения гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы и выбрать адекватную патогенетическую терапию.

Одним из методов лечения НЛФ является применение препаратов прогестерона в лютеиновую фазу и в ранние сроки беременности (прогестерон, раствор для инъекций 1- 2,5%, 1 мл; гель - 8%, 90 мг; микронизированный прогестерон, капсулы 100-200 мг; дидрогестерон, таблетки 10 мг).

Особого внимания заслуживает тактика ведения беременности, наступившей в результате применения ВРТ. В клинических рекомендациях «Женское бесплодие» указано, что в программах ВРТ поддержку лютеиновой фазы следует начинать в день пункции яичников или в первые трое суток после нее[11]. Для поддержки лютеиновой фазы рекомендуется использовать препараты прогестерона (уровень доказательности 1А). Дидрогестерон и вагинальный микронизированный прогестерон одинаково эффективны для поддержки лютеиновой фазы в циклах ВРТ. Преимущества сочетанного назначения микронизированного прогестерона и ди-дрогестерона для поддержки лютеиновой фазы не доказаны. Не выявлено различий по частоте наступления клинической беременности в программах ВРТ при применении микронизированного прогестерона в виде капсул или в виде геля для интравагинального применения, масляного раствора для внутримышечных инъекций. Однако некоторые исследования показывают, что вагинальное введение прогестерона приводит к адекватной секреторной трансформации эндометрия, несмотря на то, что значения сывороточного прогестерона при этом ниже, чем после внутримышечного введения препарата[12]. E. Labarta в своем исследовании[13] показал, что в день переноса эмбрионов в программах ВРТ минимальный порог значений сывороточного прогестерона, которого надо достигнуть для оптимизации исхода, составляет не ниже 12,7±5,4 нг/мл. Верхний порог определить не удалось.

Клинический пример 1. Пациентка С., 30 лет, обратилась с жалобами на избыточную массу тела с 26 лет, бесплодие в течение 2 лет.

Анамнез: menarche с 12 лет, менструации регулярные до 26 лет, безболезненные. После прекращения занятий спортом масса тела увеличилась на 40 кг (с 60 до 100 кг за 4 года), менструации через 30-32 дня по 4-5 дней, умеренные, безболезненные. Половая жизнь с 19 лет. В анамнезе две попытки ЭКО - без эффекта.

Объективно: масса тела - 100 кг, рост - 162 см, ИМТ 39 кг/м2, окружность талии 98, окружность бедер - 122, окружность талии/окружность бедер - 0,8, АД - 125/80 мм рт.ст.

Результаты обследования

1. УЗИ малого таза (5-й день менструального цикла): матка - 46×29×58 мм. Миометрий однородный. Эндометрий - 5 мм, однородной структуры. Правый яичник - 30×19×16 мм, объем - 4,7 см3, содержит 6-7 фолликулов диаметром 5-6 мм; левый яичник - 34×19 ×16 мм, объем - 5,4 см3, содержит 8-9 фолликулов диаметром до 5-8 мм, расположены хаотично, строма в обычном объеме.

2. УЗИ малого таза (21-й день цикла): матка 46×29×58 мм. Миометрий однородный. Эндометрий - 8 мм, однородной структуры, секреторный. Правый яичник - 30×19 ×16 мм, объем - 4,7 см3, содержит 6-7 фолликулов диаметром 5-6 мм, левый яичник - 36×21×19 мм, объем - 7,5 см3, содержит 7-8 фолликулов диаметром до 5-8 мм и образование диаметром 16 мм неоднородной структуры, кровоток выражен незначительно - желтое тело с признаками функциональной недостаточности. Фолликулы расположены хаотично, строма в обычном объеме.

3. Результаты перорального глюкозотолерантного теста (ПТГ): сахар в крови натощак - 5,4 мМЕ/л; через 2 ч после приема 75 г глюкозы - 7,5 ммоль/л, инсулин натощак - 5,2 мМЕ/л; через 2 ч - 12,6 мМЕ/л.

4. Гормональное обследование, 2-й день менструального цикла:

   - ФСГ - 5,3 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

   - ЛГ - 5,4 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

   - АМГ - 2,8 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);

   - эстрадиол - 445,0 пмоль/л (референсные значения: 84- 450 пмоль/л);

   - пролактин - 334,0 мМЕ/л (референсные значения: 70-566 мМЕ/л);

   - ТТГ - 0,9 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);

   - антитела к тиреоглобулину - 0,63 МЕ/мл (референсные значения: 0-66,6 МЕ/мл);

   - антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) - 0,9 МЕ/мл (референсные значения: 0-30 МЕ/мл);

   - прогестерон (22-й день цикла) - 12 нмоль/л (референсные значения: 16,4-59 нмоль/л) 2 месяца назад уровень прогестерона на 21-й день менструального цикла составил 15 нмоль/л (референсные значения: 16,4-59 нмоль/л).

5. Гистеросальпингография: проходимость труб сохранена.

6. Результаты обследования партнера: спермограмма и тест на антиглобулиновую реакцию, количественное определение наличия/отсутствия антиспермальных антител класса А с использованием латексных частиц на поверхности сперматозоидов (MAR-тест) в норме.

Диагноз. Ожирение II степени. Нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников. НЛФ. Бесплодие I.

Причиной недостаточности яичников у пациентки является ожирение, поэтому основная задача - снижение массы тела.

Рекомендовано:

1. Обучение в школе коррекции веса.

2. Назначена диета 1400 ккал, количество жиров в день не более 38 г, исключение продуктов с высоким гликемическим индексом, добавить в рацион клетчатку (овощи, фрукты с низкими средним гликемическим индексом).

3. Увеличение физической активности: 10 тыс. шагов в день и 30 мин зарядка.

4. Лираглутид подкожно 1 раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи. Начальная доза составляет 0,6 мг/сут. Дозу увеличивают до 3,0 мг/сут, прибавляя по 0,6 мг с интервалами не менее 1 нед для улучшения желудочно-кишечной переносимости.

Через 10 мес масса тела снизилась до 79 кг. Прогестерон на 22-й день цикла - 36 нмоль/л (референсные значения: 16,4- 59 нмоль/л). Наступила спонтанная беременность.

Клинический пример 2. Пациентка А., 28 лет, обратилась с жалобами на первичное бесплодие в течение 1 года.

Анамнез: менструации с 12 лет, регулярные, болезненные [по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) - 5/6 баллов]. Половая жизнь с 20 лет. Применяемый метод контрацепции в анамнезе - прерванный половой акт.

Объективно: масса тела - 56 кг, рост - 164 см, ИМТ - 20,7 кг м2, АД - 115/70 мм рт.ст.

Результаты обследования

1. УЗИ малого таза (5-й день цикла): матка - 46×29×58 мм. Миометрий однородный. Эндометрий - 5 мм, однородной структуры. Правый яичник - 30×19 ×16 мм, объем - 4,7 см3, содержит 6-7 фолликулов диаметром 5-6 мм, левый яичник - 45×29×30 мм, объем - 20,3 см3, содержит 5-6 фолликулов диаметром до 5-8 мм и изоэхогенное образование с ровными контурами с мелкодисперсным содержимым, диаметром 25 мм - эндометриоидная киста?

2. Гормональное обследование, 2-й день менструального цикла:

   - ФСГ - 5,5 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

   - АМГ - 1,7 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);

   - эстрадиол - 245,0 пмоль/л (референсные значения: 84- 450 пмоль/л);

   - пролактин - 334,0 мМЕ/л (референсные значения: 67-720 мМЕ/л);

   - ТТГ - 1,2 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);

   - антитела к тиреоглобулину - 0,63 МЕ/мл (референсные значения: 0-66,6 МЕ/мл);

   - АТ-ТПО - 0,9 МЕ/мл (референсные значения: 0-30 МЕ/мл);

   - прогестерон на 22-й день цикла - 14 нмоль/л, на 21-й день цикла (2 мес назад) - 12 нмоль/л (референсные значения: 16,4-59 нмоль/л).

3. Уровень Са 125 - 18 ЕД/мл (референсные значения: 0-35 Ед/мл), НЕ 4 (Human epididymis protein) - 24 пмоль/л (референсные значения: 0-70 Ед/мл), индекс ROMA (Risk of ovarian malignancy algorithm) - 1,4% (референсные значения: 0-11,39%).

4. Гистеросальпингография: проходимость маточных труб сохранена.

5. Муж обследован: спермограмма и MAR-тест в норме.

Диагноз. НГЭ. Эндометриоидная киста левого яичника. Нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников. НЛФ. Альгодисменорея. Бесплодие первичное 1 год.

Учитывая размеры кисты левого яичника на основании результатов УЗИ органов малого таза, значения индекса ROMA (в пределах референсных значений), заинтересованность в реализации репродуктивной функции, пациентке был рекомендован прием дидрогестерона в циклическом режиме 20 мг с 14-го по 25-й день цикла. На фоне приема дидрогестерона (Дюфастон♠) выраженность альгодисменореи снизилась до 2/3 баллов по ВАШ, размеры образования в левом яичнике без динамики.

В третьем цикле приема препарата наступила беременность. Прием Дюфастона♠ был продолжен во время беременности.

Вероятность наступления беременности у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием на фоне приема дидрогестерона повышается. Препарат не обладает тератогенным эффектом и снижает риск спорадического и привычного выкидыша при НЛФ. Прием препарата должен быть продолжен во время беременности, так как при эндометриозе частота невынашивания в 1,7-3 раза выше, чем в популяции.

#### СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Taraborrelli S. Physiology, production and action of progesterone // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2015. Vol. 94, supp. 161. P. 8-16. DOI: 10.1111/aogs.12771.

2. Costa I.R., Silva R.C., Frare A., Silva C.T.X., Bordin B.M., de Souza S.R. et al. Polymorphism of the progesterone receptor gene associated with endometriosis in patients from Goias, Brasil // Genet. Mol. Res. 2011. Vol. 10, N 3. P. 1364-1370. DOI: 10.4238/vol10-3gm913.

3. Wetendorf M., Demayo F.G. Progesterone receptor signaling in the initiation of pregnancy and preservation of a healthy uterus // Int. J. Dev. Biol. 2014. Vol. 58, N 2-4. P. 95-106. DOI: 10.1387/ijdb.140069mw.

4. Guennoun R., Lambombarda F., Gonzalez Deniselle M.C., Liere P., De Nicola A.F., Schumacher M. Progesterone and alloppregnanolone in the central nervous system: response to injury and implication for neuroprotection // J. Steroid. Biochim. Mol. Biol. 2015. Vol. 146. P. 48-61. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2014.09.001.

5. Gonzalez-Orozco J.C., Camacho-Arroyo I. Progesterone actions during central nervous system development // Front. Neurosci. 2019. Vol. 13. P. 503-520. PMID: 31156378.

6. Short R.V., Zuckerman S., Weir B.J. The discovery of the ovaries // The Ovary. New York, 1977. P. 1-39.

7. Jones G.S. Some newer aspects of the management of infertility // J. Amer. Med. Assoc. 1949. Vol. 141, N 16. P. 1123-1129.

8. Джемлиханова Л.Х. Особенности гемодинамики в артериях матки и яичников при различных формах овариальной недостаточности : автореф. дис. …​ канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2002. 23 с.

9. Гинекология от пубертата до постменопаузы : практическое руководство для врачей / под ред. Э.К. Айламазяна. 2-е изд. доп. Москва : МЕДпресс-информ, 2006. 496 с.

10. Mensen T.B., Steven L.Y. Progesterone and the luteal phase // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2015. Vol. 42, N 1. P. 135-151.

11. Женское бесплодие (современные подходы к диагностике и лечению). Клинические рекомендации (протокол лечения) [Электронный ресурс] / Министерство здравоохранения РФ. Москва, 2020. URL: https://minzdrav29.ru/health/normativnye-pravovye-dokumenty/klinical_protokols/Клинический%20протокол%20Бесплодие.pdf (дата обращения: 08.09.2021).

12. Tavaniotou A., Smitz J., Bourgain C., Devroey P. Comparison between different routes of progesterone administration as luteal phase support in infertility treatments // Hum. Reprod. Update. 2000. Vol. 6, N 2. P. 139-148. DOI: 10.1093/humupd/6.2.139.

13. Labarta E., Mariani G., Holtmann N., Celada P., Remohi J., Bosch E. Low serum progesterone on the day of embryo transfer is associated with a diminished ongoing pregnancy rate in oocyte donation cycles after artificial endometrial preparation: a prospective study // Hum. Reprod. 2017. Vol. 32, N 12. P. 2437-2442. DOI: 10.1093/humrep/dex316.

### 2.10. АНДРОГЕНЫ

Андрогены относятся к группе стероидных гормонов, источниками синтеза которых в женском организме являются преимущественно яичники и надпочечники. Основными андрогенами, синтезируемыми в организме женщины, выступают ДГЭА-С, дегидроэпиандростендион (ДГЭА), андростендион, тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ).

Синтез андрогенов в яичниках регулируется главным образом гонадотропными гормонами (ФСГ и ЛГ), а в надпочечниках - АКТГ. Андростендион, ДГЭА и ДГЭА-С являются прогормонами, метаболизирующимися под действием ферментов в тестостерон. В волосяных фолликулах тестостерон под воздействием 5α-редуктазы превращается в более активный андроген - ДГТ. В гранулезных клетках яичников, жировой ткани, мышцах и гипоталамусе тестостерон ароматизируется в эстрадиол, а андро-стендион в эстрон[1].

Биологическая активность ряда андрогенов зависит от концентрации в крови транспортного белка - стероидсвязывающего глобулина (ССГ). Наибольшую связывающую способность ССГ проявляет к ДГТ, в меньшей степени к тестостерону. ДГЭА-С и андростендион не связываются с ССГ.

Биологическое действие андрогенов в тканях-мишенях связано с наличием в них специфических рецепторов. Андрогены, не связанные с ССГ, путем диффузии проходят мембрану клетки и в цитоплазме связываются со специфическими рецепторами.

Клинические проявления действия андрогенов в женском организме зависят не только от количества синтезируемых андро-генов, но и от особенностей периферической конверсии, активности ферментов и чувствительности рецепторов к гормонам тканей- мишеней. Этим, вероятно, можно объяснить наличие выраженных клинических проявлений гиперандрогении при нормальных показателях уровня гормонов в сыворотке крови.

Тем не менее определение андрогенов важно для понимания патогенеза гиперандрогении и, соответственно, выбора тактики лечения таких женщин.

Очевидно, что различное содержание ферментов, их функциональная активность, состояние и количество рецепторов андрогенов обусловливают различный ответ тканей мишеней на стимуляцию андрогенами.

#### 2.10.1. Общий тестостерон

Описание гормона. Тестостерон - биологически активный андроген. У мужчин основная часть тестостерона секретируется интерстициальными клетками Лейдига, меньшее количество - клетками сетчатого слоя коры надпочечников и при трансформации из предшественников в периферических тканях. У женщин тестостерон синтезируется в небольших количествах. Известно, что 50% тестостерона образуется в процессе периферической трансформации, 25% - при синтезе в тека-клетках яичников и 25% - в коре надпочечников. Основным регулятором секреции тестостерона служит ЛГ. Большая часть циркулирующего в крови тестостерона связана с транспортными белками: ССГ и альбумином. В связанной с ССГ форме тестостерон биологически неактивен и недоступен для метаболической инактивации.

Главная физиологическая роль тестостерона состоит в половой дифференциации, стимуляции развития мужских половых органов и вторичных половых признаков. Тестостерон оказывает анаболические эффекты на мышечную ткань, способствует созреванию костной ткани, стимулирует образование кожного сала (себум), участвует в регуляции синтеза липопротеидов печенью, инсулина.

Секреция в течение суток. Максимальная концентрация тестостерона наблюдается в утренние часы, минимальная - в вечерние часы.

Секреция в течение цикла. У женщин уровень тестостерона зависит от фазы менструального цикла: минимальный уровень - в раннюю фолликулярную фазу, максимальный - в период повышенного уровня эстрадиола, то есть в преовуляторный период и в середине лютеиновой фазы цикла.

Секреция в течение жизни. Уровень тестостерона снижается с возрастом как у мужчин, так и у женщин.

Во время беременности уровень тестостерона в крови возрастает в несколько раз за счет увеличения продукции ССГ в печени.

Подготовка к исследованию: накануне и в день исследования необходимо исключить активные физические и эмоциональные нагрузки.

Единицы измерения: нмоль/л, нг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: нмоль/л = нг/мл × 3,47.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2.10).

Таблица 2.10. Референсные значения общего тестостерона (нмоль/л) в зависимости от производителя наборов реагентов
Группа обследуемых | Набор Алкор Био (Россия) | Набор DRG diagnostics (Германия) | Набор Beckman Coulter (США)
--- | --- | --- | ---
Женщины | 0,5-4,3 | 0,9-4,2 | 0,34-2,60
Мужчины | 12-38,3 | 6,94-24,0 | 6,07-27,1

##### Факторы и состояния, повышающие уровень общего тестостерона

- Преждевременное половое созревание у мальчиков.

- Синдром поликистозных яичников.

- Гиперкортицизм.

- ВДКН.

- Вирилизирующие опухоли яичников.

- Андростерома.

- Синдром тестикулярной феминизации (синдром Морриса).

- Заболевания трофобласта при беременности.

- Прием препаратов: барбитураты, кломифен, эстрогены, гонадотропины у мужчин, антагонисты эстрогенов (тамоксифен), спазмолитические препараты, комбинированные оральные контрацептивы, содержащие дезогестрел, гестоден, левоноргестрел; антигонадотропные препараты (даназол), вальпроевая кислота.

##### Факторы и состояния, понижающие уровень общего тестостерона

- Синдром Клайнфельтера.

- Первичный и вторичный гипогонадизм.

- Крипторхизм.

- Ожирение (у мужчин).

- Синдром Дауна.

- Синдром Каллманна.

- Гипокортицизм.

- Почечная и печеночная недостаточность.

- Алкоголизм.

- Вегетарианство.

- Прием препаратов: дексаметазон, дигоксин (у мужчин), фенотиазины, кетоконазол, метопролол, хлормадинон-содержащие комбинированные гормональные контрацептивы, ципротерон, бикалутамид, флутамид, тетрациклин, кетоконазол, агонисты ГнРГ, спиронолактон, октреотид.

##### Интерпретация результатов. Рекомендации

1. Определять уровень тестостерона целесообразно в фолликулярную фазу цикла, в период наименьшего влияния эстрогенов на ССГ.

2. Во время беременности определять общий тестостерон неинформативно.

#### 2.10.2. Стероидсвязывающий глобулин

Синонимы:

- глобулин, связывающий половые гормоны;

- Sex Hormone Binding Globulin;

- секс-стероидсвязывающий белок;

- тестостерон-эстрадиол-связывающий глобулин.

Описание гормона. ССГ - гликопротеин с молекулярной массой около 80-100 кДа, синтезируется в печени, основная функция - транспортная. ССГ связывает и переносит эстрадиол и тестостерон от места синтеза к органу-мишени, ССГ имеет высокое сродство и с ДГТ. Кроме транспортной, ССГ выполняет депонирующую функцию, защищая тестостерон и эстрадиол от метаболической инактивации. У женщин ССГ связывает (и, соответственно, делает биологически неактивным) около 67% тестостерона, у мужчин доля тестостерона, связанного с ССГ, составляет около 44%.

На интенсивность секреции ССГ и период полураспада оказывает влияние множество метаболических регуляторов. Тиреоидные гормоны, усиливая метаболизм, повышают уровень ССГ. Половые стероиды, будучи лигандами ССГ, сами влияют на его концентрацию: эстрогены повышают, а андрогены понижают его уровень. Именно поэтому содержание ССГ у женщин почти вдвое выше, чем у мужчин.

Исследования последних лет подчеркивают еще один важный аспект определения уровня ССГ в крови. Показано, что низкие уровни ССГ в крови являются биомаркером, указывающим на риск развития метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа, поэтому своевременное определение уровня ССГ в крови может выявить риск развития сахарного диабета 2-го типа за 6-10 лет до развития заболевания.

Секреция в течение менструального цикла. Повышение уровня ССГ отмечается в период овуляции и в середине лютеиновой фазы цикла, что связано с усиленной секрецией эстрадиола в эти периоды.

Секреция в течение жизни. У женщин после наступления менопаузы уровень ССГ постепенно снижается. У мужчин после 60 лет концентрация этого белка ежегодно увеличивается на 1%, что приводит к уменьшению уровня биологически активного тестостерона.

Единица измерения: нмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2.11).

Таблица 2.11. Референсные значения уровня стероидсвязывающего глобулина (нмоль/л) в сыворотке крови в зависимости от производителя наборов реагентов
Группа обследуемых | Набор Алкор Био (Россия) | Набор Diagnostic Products Corporation (США) | Набор Roche Diagnostics (Швейцария)
--- | --- | --- | ---
Мужчины | 12-78 | 13-71 | 10-80
Женщины | 14-129 | 18-114 | 20-130

Концентрация белка в крови зависит от многих факторов.

##### Факторы и состояния, повышающие уровень ССΓ

- Тиреоидные гормоны (при гипертиреозе).

- Дефицит андрогенов.

- Нервная анорексия.

- Цирроз печени.

- Беременность.

- Продолжительный стресс.

- Гипогонадизм, гинекомастия (у мужчин).

- Прием эстрогенов, эстрогенсодержащих контрацептивов, фенитоина, тамоксифена.

##### Факторы и состояния, понижающие уровень ССΓ

- Гипотиреоз.

- Синдром поликистозных яичников.

- ВДКН.

- Гиперпролактинемия.

- Гиперкортицизм.

- Акромегалия.

- Гиперинсулинемия.

- Менопауза.

- Ожирение.

- Андроген-секретирующие опухоли.

- Лечение андрогенами. Прием таких препаратов, как дана-зол, глюкокортикостероиды.

Интерпретация результатов. Рекомендации. Параллельное определение ССГ и общего тестостерона позволяет выявить биологически активную фракцию тестостерона, особенно при наличии признаков гиперандрогении и нормальной концентрации общего тестостерона.

#### 2.10.3. Индекс свободного тестостерона (биодоступный тестостерон, индекс свободных андрогенов)

Поскольку известно, что в связанной с стероидсвязывающим глобулином форме тестостерон неактивен, то очевидна актуальность разработки методики определения биодоступного тестостерона.

Установлено, что связь с альбумином непрочная, легко разрушается, что позволяет тестостерону проникнуть в клетку-мишень и связаться со своим рецептором. Следовательно, для тестостерона клинически более актуальным является понятие «биодоступный гормон», то есть свободная фракция, связанная с альбумином.

Биологическую активность тестостерона устанавливают, рассчитывая индекс свободного тестостерона как результат отношения стократной величины уровня общего тестостерона к ССГ:

где ИСТ - индекс свободного тестостерона; ОТ - общий тестостерон, нмоль/л; ССГ - стероидсвязывающий глобулин, нмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2.12).

Таблица 2.12. Референсные значения индекса свободного тестирования в сыворотке крови, %
Группа обследуемых | Набор Алкор Био (Россия)
--- | ---
Мужчины | 14,8-95
Женщины | 0,8-11

Рекомендации. С возрастом биодоступный тестостерон может снижаться более значительно, чем общий тестостерон, что связано с увеличением содержания ССГ. В связи с этим определение индекса свободного тестостерона более предпочтительно, особенно у пожилых мужчин, поскольку он более точно отражает биологическую активность тестостерона.

#### 2.10.4. Свободный тестостерон

Описание гормона. Содержание свободного тестостерона в крови составляет всего 1-3% общего тестостерона. Под влиянием фермента 5α-редуктазы в клетках-мишенях свободный тестостерон превращается в более мощный андроген - ДГТ. Следует сказать, что в слюне определяется только свободная фракция тестостерона. Показано, что концентрация тестостерона в слюне хорошо коррелирует с концентрацией свободной фракции тестостерона в крови.

##### Факторы и состояния, повышающие уровень свободного тестостерона

- Андростерома.

- Синдром поликистозных яичников.

- Опухоли яичек.

- Гиперкортицизм.

- Идиопатический гирсутизм.

- Преждевременное половое созревание (у мальчиков).

- Синдром Рейфенштейна.

- Резистентность к андрогенам.

- Прием препаратов: противосудорожные средства, барбитураты, бромокриптин, кломифен, даназол, эстрогены, тамоксифен, фенитоин, циметидин.

##### Факторы и состояния, понижающие уровень свободного тестостерона

- Гипогонадизм.

- Дефицит фермента Р450.

- Импотенция.

- Болезнь Альцгеймера.

- Прием препаратов: аналоги гонадолиберинов, антиандроге-ны, антидепрессанты, комбинированные оральные контрацептивы, глюкокортикостероиды, дигоксин, финастерид, кетоконазол, спиронолактон.

Единицы измерения: пг/мл, пмоль/л.

Коэффициент перевода в СИ: пг/мл × 3,47 = пмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2.13).

Таблица 2.13. Референсные значения свободного тестостерона в крови, пмоль/л
Группа обследуемых | Набор DRG diagnostics (Германия)
--- | ---
Женщины | 0,1-9,89
Женщины на фоне приема гормональных контрацептивов | 0,1-5,4
Мужчины | 3,47-98

##### Интерпретация результатов. Рекомендации

1. В ряде случаев определение уровня свободного тестостерона более целесообразно, чем измерение содержания общего тестостерона. Это касается состояний, при которых происходит изменение выработки ССГ.

2. Исследования общего и свободного тестостерона в комплексе помогут наиболее эффективно диагностировать отклонения в андрогенной функции организма.

#### 2.10.5. Дигидротестостерон

Описание гормона. ДГТ - андроген, обладающий высокой биологической активностью, значительно сильнее связывается с андрогенными рецепторами тканей, чем тестостерон, и образует с рецепторами более стабильный комплекс. У женщин большая часть ДГТ образуется в процессе метаболизма из андростендиона, у мужчин - из тестостерона под действием фермента 5α-редуктазы в тканях-мишенях. Уровень ДГТ в крови зависит от содержания циркулирующих в крови андрогенов и активности клеточной 5α-редуктазы. Он является первым метаболитом тестостерона, ответственным за рост волос. Концентрация ДГТ наиболее высока в коже половых органов и в волосяных фолликулах. Облысение у мужчин и женщин обусловлено генетической предрасположенностью к действию ДГТ. У мужчин ДГТ контролирует деление клеток предстательной железы и способствует пролиферации эпителия предстательной железы, то есть железистой гиперплазии. ДГТ оказывает влияние на секрецию сальных желез, чем объясняется частое наличие жирной себореи и акне при повышенном уровне гормона.

Подготовка к исследованию: накануне и в день исследования необходимо исключить активные физические и эмоциональные нагрузки.

Единицы измерения: пг/мл, пмоль/л.

Коэффициент перевода в СИ: пг/мл × 3,44 = пмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2.14).

Таблица 2.14. Референсные значения уровня дигидротестостерона, пг/мл
Группа обследуемых | Набор DRG diagnostics (Германия)
--- | ---
Женщины | 59-572
Постменопауза | 20-281
Мужчины | 135-1365

##### Факторы и состояния, повышающие уровень дигидротестостерона

- Идиопатический гирсутизм.

- Вирилизирующие опухоли яичников.

- Андрогенная алопеция.

- Прием препаратов тестостерона (заместительная гормональная терапия).

- Аденома предстательной железы.

##### Факторы и состояния, понижающие уровень дигидротестостерона

- Наследственный дефект или полное отсутствие фермента 5α-редуктазы.

- Гипогонадизм.

- Синдром Морриса (нечувствительность к андрогенам).

- Возрастной дефицит андрогенов у мужчин.

- Препараты, снижающие активность 5α-редуктазы, - финастерид, дутастерид, спиронолактон.

Интерпретация результатов. Рекомендации. Рекомендуется определять содержание ДГТ в крови при оценке гиперандрогенемии в комплексе с другими андрогенами, так как его содержание в крови не коррелирует с его концентрацией в клетках органов-мишеней.

#### 2.10.6. Дегидроэпиандростерон

Описание гормона. ДГЭА - стероидный гормон, синтезируемый надпочечниками и частично яичниками из 17-гидроксипрегне-нолона. Кроме стероидсекретирующих желез, ДГЭА синтезируется de novo и метаболизируется в мозге, поэтому его относят к нейростероидам[2].

Подавляющая часть ДГЭА (90%) находится в связанном с альбумином состоянии. Период полувыведения ДГЭА составляет около 30 мин, в то время как у его сульфатной формы - 8-10 ч. Концентрация в крови ДГЭА примерно в 300 раз ниже концентрации ДГЭА-С.

Большая часть циркулирующего в крови ДГЭА (50-70%) образуется из его сульфатной формы. Взаимное превращение ДГЭА и ДГЭА-С происходит с участием ферментов сульфатазы и сульфотрансферазы, последняя присутствует в органах, продуцирующих стероиды, а также в печени, мышцах и мозге. ДГЭА является источником как андрогенов (андростендиона и тестостерона), так и эстрогенов (эстрадиола и эстрона). У мужчин до 35% активных андрогенов образуются внутриклеточно в периферических тканях из ДГЭА и андростендиона. У женщин доля синтезируемых из ДГЭА и ДГЭА-С эстрогенов еще выше - 75% до менопаузы и 100% после менопаузы[3].

Секреция в течение суток. ДГЭА характеризуется циркад-ным типом секреции с максимальным уровнем в утренние часы.

Секреция в течение жизни. Продукция ДГЭА зависит от возраста. Пик его образования приходится на возраст 25-30 лет. Наибольшая скорость снижения регистрируется после 50 лет.

Секреция в течение менструального цикла. Значительных изменений в концентрации ДГЭА в крови во время менструального цикла или/и в период беременности не отмечено.

Подготовка к исследованию: предпочтительно выполнять утром (8-11 ч), натощак.

Единицы измерения: нмоль/л, нг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: нг/мл × 3,47 = нмоль/л.

Референсные значения ДГЭА зависят от методов определения и реактивов, используемых конкретной лабораторией (табл. 2.15).

Таблица 2.15. Референсные значения дегидроэпиандростерона, нг/мл
Группа обследуемых | Набор фирмы Diagnostics Biochem Canada
--- | ---
Женщины от 20 до 40 лет | 1,2-6,3
Мужчины от 20 до 40 лет | 1,7-6,1

##### Факторы и состояния, повышающие уровень дегидроэпиандростерона

- ВДКН с дефицитом 3ß-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы, 11ß-гидроксилазы.

- Вирилизируюшие опухоли надпочечников и яичников.

- Синдром поликистозных яичников.

- Гиперпролактинемия.

- Преждевременное половое развитие.

##### Факторы и состояния, понижающие уровень дегидро-эпиандростерона

- Гипокортицизм.

- Гиперлипидемия.

- Психозы.

- Псориаз.

- Применение лекарственных препаратов - карбамазепин, тестостерона пропионат, глюкокортикостероиды.

Интерпретация результатов. Рекомендации. Сульфатная форма ДГЭА - более информативный маркер продукции надпочечниковых андрогенов по сравнению с ДГЭА.

#### 2.10.7. Дегидроэпиандростерона сульфат

Описание гормона. ДГЭА-С является стероидным гормоном, продуцируемым преимущественно корой надпочечников (до 95%) и гонадами (5%), выделяется с мочой и составляет основную фракцию 17-кетостероидов.

ДГЭА-С обладает слабым андрогенным действием, однако в процессе его метаболизма в периферических тканях образуются андростендион и тестостерон. В печени и жировой ткани из ДГЭА-С образуется эстрон. Содержание в крови ДГЭА-С у женщин в 5-25 тыс. раз выше, чем эстрадиола, и в сотни раз превосходит концентрацию тестостерона в крови у мужчин[3]. ДГЭА-С не имеет своего специфического транспортного белка, связывается с альбумином. Период полувыведения ДГЭА-С составляет 8-10 ч.

##### Секреция в течение суток, менструального цикла.

Колебания практически не наблюдаются.

Секреция в течение жизни. Максимальные значения ДГЭА-С наблюдаются в возрастном диапазоне от 20 до 40 лет как у мужчин, так и у женщин, затем уровень ДГЭА-С в крови прогрессивно уменьшается.

Секреция во время беременности. С увеличением срока беременности содержание ДГЭА-С постепенно снижается. ДГЭА-С, который синтезируется в надпочечниках матери и плода во время беременности, служит субстратом для синтеза плацентарного эстриола, что и приводит к уменьшению уровня этого гормона в сыворотке крови к концу беременности.

Подготовка к исследованию: не требуется.

Единицы измерения: мкмоль/л, мкг/мл, мкг/дл.

Коэффициент перевода в СИ: мкг/мл × 2,7 = мкмоль/л; мкг/дл × 0,027 = мкмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2.16).

Таблица 2.16. Референсные значения дегидроэпиандростерона сульфата (мкмоль/л) в зависимости от возраста и производителя реагентов
Возраст женщин, лет | Набор Алкор Био (Россия) | Набор Beckman Coulter (США) | Набор Diagnostic Products Corporation (США)
--- | --- | --- | ---
19-39 | 2,1-10,1 | 0,47-10,2 | 1,76-10,3
40-49 | - | 0,49-6,01 | 0,87-6,51
50-65 | 0,3-6,5 | 0,21-3,46 | 0,71-3,53

##### Факторы и состояния, повышающие уровень ДГЭА-С

- ВДКН (дефект ферментов биосинтеза гормонов: 21-гидрок-силазы, 11ß-гидроксилазы).

- Андростерома.

- Эктопические АКТГ-продуцирующие опухоли.

- Адренокортикальный рак.

- Синдром поликистозных яичников.

- Гиперпролактинемия.

- Преждевременное половое развитие.

- Болезнь Иценко-Кушинга.

- Прием кломифена.

##### Факторы и состояния, понижающие уровень ДГЭА-С

- Гипокортицизм.

- Сахарный диабет 1-го и 2-го типов.

- Ожирение.

- Длительный хронический стресс.

- Хроническая почечная и печеночная недостаточность.

- Прием кортикостероидов, гестагенов.

##### Интерпретация результатов. Рекомендации

1. Высокая концентрация ДГЭА-С в крови, длительный период полужизни и высокая стабильность делают этот гормон отличным индикатором андрогенсекретирующей функции надпочечников.

2. Изолированное определение и интерпретация содержания ДГЭА-С в сыворотке крови у беременных не имеет диагностической значимости в качестве маркера андрогензависимых осложнений.

#### 2.10.8. 17-Гидроксипрогестерон

Описание гормона. 17-ОНР - промежуточный продукт синтеза стероидов в корковом слое надпочечников, половых железах и плаценте. Синтезируется из прогестерона и 17α-гидроксипрегненолона при участии ферментов 21-гидроксилазы, 11ß-гидроксилазы, 3ß-гидроксистероиддегидрогеназы, 17α-гидроксилазы и ряда других ферментов.

Определение 17-ОНР в крови необходимо для диагностики ВДКН (см. раздел «Надпочечниковая гиперандрогенемия»).

Секреция в течение суток. Наблюдаются АКТГ-зависимые колебания 17-гидроксипрогестерона с максимальным содержанием утром и минимальным ночью.

Секреция в течение менструального цикла. Во время фолликулярной фазы 17-ОНР вырабатывается в небольших количествах, затем его концентрация возрастает и достигает максимальных значений в лютеиновую фазу цикла. Если оплодотворения не происходит, уровень 17-ОНР снижается.

Секреция во время беременности. При имплантации оплодотворенной яйцеклетки желтое тело продолжает секретировать 17-ОНР, в дальнейшем большие количества 17-ОНР продуцируются плацентой, надпочечниками матери и плода.

Подготовка к исследованию: натощак, в утренние часы, женщинам при сохраненном менструальном цикле исследование проводить в фолликулярную фазу цикла.

Единицы измерения: нмоль/л, нг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: нг/мл × 3,03 = нмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2.17).

Таблица 2.17. Референсные значения уровня 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови, нмоль/л
Группа обследуемых | Набор Алкор Био (Россия) | Набор DRG diagnostics (Германия) | Набор Diagnostic Products Corporation (США)
--- | --- | --- | ---
Женщины: |  |  |
фолликулярная фаза | 0,30-2,9 | 0,30-2,8 | 0,30-2,42
лютеиновая фаза | 1,42-6,91 | 1,81-7,0 | 1,82-6,97
постменопауза | - | 0,39-1,55 | 0,39-1,52
Мужчины | 0,40-8,3 | 1,51-6,36 | 1,52-6,36

##### Факторы и состояния, повышающие уровень 17-гидро-ксипрогестерона

- Врожденная дисфункция коры надпочечников.

- Вирилизирующие опухоли надпочечников.

- Беременность.

- Синдром поликистозных яичников.

- Прием спиронолактона (ложноположительная реакция).

##### Факторы и состояния, понижающие уровень 17-гидроксипрогестерона

- Гипокортицизм.

##### Интерпретация результатов. Рекомендации

1. Определять 17-ОнР следует в раннюю фолликулярную фазу цикла (на 2-4-й день менструального цикла).

2. При диагностике стертых форм ВДКН, кроме определения уровня 17-ОНР, следует проводить функциональную пробу с Синактеномρ (в настоящее время в Российской Федерации отсутствует зарегистрированный препарат) и/или молекулярно-генетическое обследование (ген 21-гидроксилаза).

3. С осторожностью относиться к значениям 17-ОНР, выполненным впервые во время беременности. В I триместре беременности 17-ОНР образуется в результате гидроксилирования прогестерона в яичниках, секретируется также надпочечниками и плацентой. Кроме того, из-за очень больших концентраций прогестерона, вырабатываемого плацентой, возможна перекрестная реакция 17-ОНР и прогестерона. С конца I триместра беременности 17-гидроксипрогестерон вырабатывается еще и надпочечниками плода.

#### 2.10.9 Андростендион

Описание гормона. Андростендион - стероидный андроген, который синтезируется половыми железами и корой надпочечников. Он образуется из ДГЭА и 17-ОНР. Андростендион имеет относительно слабую андрогенную активность, однако в результате его катаболизма возрастает количество вирилизующих ан-дрогенов - тестостерона и ДГТ. Андростендион может также метаболизироваться в эстрогены (эстрон). У женщин секреция и скорость образования андростендиона выше, чем тестостерона. После наступления менопаузы концентрация андростендиона уменьшается.

Секреция в течение суток. Отмечен циркадный ритм секреции андростендиона, параллельный с ритмом кортизола, с максимумом в утренние часы.

Секреция в течение менструального цикла. Уровень андростендиона меняется во время менструального цикла, повышаясь во время овуляции и в лютеиновую фазу цикла.

Секреция во время беременности. При беременности концентрация андростендиона в крови повышается.

Подготовка к исследованию: натощак, в утренние часы, женщинам при сохраненном менструальном цикле исследование проводить в фолликулярную фазу цикла.

Единицы измерения: нмоль/л, нг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: нг/мл × 3,49 = нмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2.18).

Таблица 2.18. Референсные значения уровня андростендиона (нмоль/л) в зависимости от производителя набора реагентов
Группа обследуемых | Набор DRG diagnostics (Германия) | Набор Diagnostic Products Corporation (США)
--- | --- | ---
Женщины: |  |
18-50 лет | 2,61-13,6 | 1,0-12,2
51-90 лет | 1,22-8,6 | -
Мужчины | 1,05-14,7 | 2,4-12,6

##### Факторы и состояния, повышающие уровень андростендиона

- Беременность.

- Гирсутизм (в некоторых случаях).

- Вирилизирующие опухоли надпочечников и яичников.

- Синдром поликистозных яичников (в некоторых случаях).

- ВДКН.

- Гиперплазия стромы яичек.

##### Факторы и состояния, понижающие уровень андростендиона

- Надпочечниковая и яичниковая недостаточность.

- Серповидноклеточная анемия.

- Прием глюкокортикостероидов, ципротерона.

##### Рекомендации

1. Определять следует в фолликулярную фазу цикла.

2. Использовать результаты анализа в комплексе с другими тестами при оценке гиперандрогенных состояний у женщин.

#### 2.10.10. Влияние повышенной продукции андрогенов на репродуктивную систему женщины

##### Гиперандрогенемии

К основным заболеваниям, связанным с избытком андро-генов яичникового происхождения, относятся синдром поликистозных яичников (80-90% случаев из всех встречаемых гиперандрогенемий), синдром HAIR-AN (сочетание гиперандрогении, инсулинорезистентности и черного акантоза - Acanthosis nigricans, 2-4% случаев) и андрогенсекретируемые опухоли яичников (0,2% случаев).

##### Яичниковые гиперандрогенемий

Синдром поликистозных яичников - полигенное эндокринное расстройство, обусловленное как наследственными факторами, так и факторами внешней среды. Ведущими признаками синдрома поликистозных яичников являются: гиперандрогения, менструальная и/или овуляторная дисфункция и поликистозная морфология яичников[4]. Синдром поликистозных яичников занимает ведущее место в структуре причин хронической ановуляции, нарушений менструального цикла, гирсутизма, ановуляторного бесплодия и встречается, по данным различных авторов[5-8], у 4-10% женщин репродуктивного возраста. Средний возраст menarche при синдроме поликистозных яичников не отличается от популяционного (12-13 лет)[7]. У 50% женщин нарушения менструального цикла начинаются с периода menarche, проявляясь олигоменореей, первичной (крайне редко) или вторичной аменореей, ациклическими маточными кровотечениями[9].

Известно, что у пациенток с клиническими проявлениями гиперандрогении синдром поликистозных яичников занимает ведущее место, достигая 72-82%, а у женщин с ановуляторным бесплодием синдром поликистозных яичников выявляется в 55-91% случаев[5, 6]. В настоящее время для диагностики синдрома поликистозных яичников используют критерии Национального института здоровья США (1990), пересмотренные в 2012 г. ESHRE в 2018 г. опубликовало Международное научно обоснованное руководство по оценке и лечению синдрома поликистозных яичников, где ведущими признаками заболевания у женщин репродуктивного возраста являются гиперандрогения, менструальная и/или овуляторная дисфункция и поликистозная морфология яичников по УЗИ (предполагают наличие любых двух из трех признаков)[9, 10].

После пересмотра критериев Национального института здоровья США (1990) в 2012 г. было принято решение о предпочтительном использовании для постановки диагноза «синдром поликистозных яичников» согласованных критериев ASRM/ESHRE (American Sociey for reproductive Medicine/European Society of human reproduction and embryology) (2003) с обязательным указанием клинических вариантов фенотипов синдрома поликистозных яичников. Данный подход к диагностике синдрома поликистозных яичников поддерживается ESHRE. В опубликованном в 2018 г. Международном научно обоснованном руководстве по оценке и лечению синдрома поликистозных яичников выделены следующие фенотипы:

- фенотип A (классический) - наличие гиперандрогении, хронической ановуляции, ультразвуковых признаков поликистозной морфологии яичников (гиперандрогения + ановуляция + поликистозно измененные яичники);

- фенотип В (ановуляторный) - наличие гиперандрогении и олиго/ановуляции, но без поликистозных изменений яичников (гиперандрогения + ановуляция);

- фенотип С (овуляторный) - наличие гиперандрогении и по-ликистозно измененных яичников, но при регулярном овуляторном цикле (гиперандрогения + поликистозно измененные яичники);

- фенотип D (неандрогенный) - наличие хронической ано-вуляции и поликистозно измененных яичников, но без клинических или биохимических проявлений гиперандрогении (ановуляция + поликистозно измененные яичники).

Пациенткам с синдромом поликистозных яичников для диагностики поликистозной морфологии яичников показано проведение ультрасонографии. Рекомендовано применять при трансвагинальном исследовании с использованием высокочастотных датчиков (≥8 МГц) критерии ультразвуковой диагностики поликистозных яичников, которые предусматривают наличие 20 и более фолликулов диаметром 2-9 мм в любом яичнике и/или увеличение объема любого яичника ≥10 см3 (при отсутствии желтого тела, кист или доминантных фолликулов). Увеличение овариального объема считается более надежным критерием диагностики синдрома поликистозных яичников, чем количество фолликулов. Рекомендовано использование трансвагинального доступа при УЗИ, при регулярных менструациях - в ранней фолликулярной фазе, а при олиго/аменорее - либо в любое время, либо на 3-5-й день после менструации, индуцированной прогестероном[4, 10].

По данным клинических рекомендаций, для диагностики ановуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников рекомендовано использовать следующие критерии диагностики овуляторной дисфункции:

1. нарушения менструального цикла: продолжительность цикла менее 21 дня или более 35 дней;

2. при сохраненном менструальном цикле необходимо измерение прогестерона в сыворотке крови на 20-24-й день цикла, и при снижении уровня прогестерона ниже 3-4 нмоль/л цикл считается ановуляторным; о наличии хронической ановуляторной дисфункции свидетельствует отсутствие овуляции в двух циклах из трех.

Хроническая ановуляция при синдроме поликистозных яичников и продолжительное воздействие эстрогенов приводят к увеличению частоты гиперплазии эндометрия (20-50%). Рак эндометрия встречается в 5 раз чаще у больных с синдромом поликистозных яичников и в 6 раз чаще у больных с синдромом поликистозных яичников и ожирением, чем у женщин без синдрома поликистозных яичников[11, 12].

Гиперандрогенемия клиническая или биохимическая. К клиническим симптомам гиперандрогенемии относят проявления андрогензависимой дермопатии (акне, жирная себорея, гирсутизм, алопеция).

Развитие гирсутизма, начиная с периода menarche, отмечается у 50% женщин, у некоторых больных гирсутизм может проявляться после 20 лет. Избыточный рост волос оценивают по шкале Ферримана-Галлвея, согласно которой гирсутизм диагностируется при количестве баллов 8 и более[5, 13].

Другими частыми проявлениями гиперандрогенемии при синдроме поликистозных яичников являются угревая сыпь, себорея, алопеция. Клинические проявления гиперандрогенемии могут быть связаны с этнической предрасположенностью и генетическими различиями в чувствительности к андрогенам. Принято считать, что у 70-80% женщин с синдромом поликистозных яичников, по данным лабораторных исследований, выявляется биохимическая гиперандрогенемия: у 30-50% больных отмечено повышение общего тестостерона, у 60-80% - свободного тестостерона, у 25-70% обнаружены повышенные уровни ДГЭА-С и андростендиона в сыворотке крови. По данным клинических рекомендаций, для диагностики гиперандрогенемии, ассоциированной с синдромом поликистозных яичников, рекомендуется проводить определение в сыворотке крови уровней общего тестостерона и свободного тестостерона, определенного с помощью высококачественных методов и CCГ. Дегидроэпиандростерона сульфат и андростендион являются вспомогательными маркерами биохимической гиперандрогении при синдроме поликистозных яичников[4, 14]. Уровень ССГ в сыворотке крови у больных с синдромом поликистозных яичников, как правило, определяется в пределах нижних границ референсных значений, и, следовательно, уровень биодоступных андрогенов выше по сравнению с уровнем у здоровых женщин. Известно, что содержание ССГ в крови снижается при ожирении и гиперинсулинемии.

Принято считать, что у значительной части больных с синдромом поликистозных яичников в сыворотке крови определяется повышенный уровень АМГ. Метаанализ данных 10 отдельных исследований показал специфичность и чувствительность в диагностике синдрома поликистозных яичников уровня АМГ более 4,7 нг/мл (95% доверительный интервал 0,83-0,92). Таким образом, определение уровня АМГ в сыворотке крови может быть полезным для диагностики синдрома поликистозных яичников[15]. Однако по рекомендациям ESHRE (2018) уровень АМГ в сыворотке крови не должен быть использован в качестве единственного теста или альтернативы для диагностики синдрома поликистозных яичников. В ряде исследований наблюдается прямая корреляция между уровнем АМГ и инсулинорезистентностью[16].

Общепринято, что синдром поликистозных яичников ассоциирован с метаболическими нарушениями, резистентностью к инсулину, нарушением толерантности к глюкозе, сахарным диабетом и увеличением числа факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. У женщин с синдромом поликистозных яичников в позднем репродуктивном периоде развиваются сахарный диабет 2-го типа и сердечно- сосудистые заболевания[10, 17]. По данным метаанализа 35 исследований, проведенного L.J. Moran[18], женщины с синдромом поликистозных яичников имели повышенную распространенность нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома. В датском популяционном исследовании 2017 г. частота возникновения сахарного диабета 2-го типа была в 4 раза выше у женщин с синдромом поликистозных яичников по сравнению с группой контроля, кроме того, сахарный диабет 2-го типа был диагностирован в более молодом возрасте у пациенток с установленным диагнозом «синдром поликистозных яичников»[19, 20].

Избыточная масса тела и ожирение отмечаются у 22-65% женщин с синдромом поликистозных яичников. У значительной части больных (36-40%) с синдромом поликистозных яичников имеется нарушение толерантности к глюкозе. Избыток андрогенов, а также образующихся из них в периферических тканях эстрогенов способствует формированию ожирения по мужскому типу, усилению инсулинорезистентности и дальнейшему росту уровня андрогенов у больных гиперандрогенемией. Рекомендуется использовать методы непрямой оценки резистентности к инсулину с помощью индексов HOMA и индексов количественной оценки инсулиновой чувствительности[21]. Для оценки степени инсулинорезистентности используют индекс HOMA-IR, рассчитываемый на основе базального уровня глюкозы (ммоль/л) и базального уровня инсулина (мМЕ/л) по формуле: HOMA-IR = Инсулин натощак (мМЕ/л) × Уровень глюкозы натощак (ммоль/л) / 22,5[22].

В рутинной клинической практике возможно определять инсулин одновременно с глюкозой в условиях перорального глюкозотолерантного теста. Известно, что гиперинсулинемия является косвенным свидетельством инсулинорезистентности[21].

При проведении дифференциальной диагностики синдрома поликистозных яичников рекомендуется, прежде всего, исключить заболевания щитовидной железы, гиперпролактинемию и НФ ВДКН[23].

Клинический пример 1. Пациентка Г., 28 лет, обратилась с жалобами на нерегулярный менструальный цикл, отсутствие беременности в течение 4 лет, избыточный рост волос на теле, акне и постакне на лице, груди и спине (тяжелой степени - по заключению дерматолога).

Анамнез: менструации с 14 лет, нерегулярные с menarche, по 5-6 дней через 45-90 дней, безболезненные, умеренные. Первичное бесплодие в течение 4 лет.

Объективно: масса тела - 56 кг, рост - 160 см, ИМТ - 21,8 кг/м2. Гирсутное число по шкале Ферримана-Галлвея - 18.

Результаты обследования

1. Результаты УЗИ на 7-й день менструального цикла (трансвагинальный датчик): матка - 4,5×3,7×4,7 см, эндометрий - 0,4 см. Правый яичник: 4,2×2,0×2,8 см, объем - 12,2 см3, содержит 25-28 фолликулов диаметром 0,4-0,5 см по периферии, строма в повышенном объеме. Левый яичник: 4,0×1,8×2,9 см, объем - 10,8 см3, аналогичной структуры.

2. Гормональное обследование на 2-й день менструального цикла:

   - ФСГ - 4,9 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

   - ЛГ - 15,8 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

   - ЛГ/ФСГ - 3,2;

   - АМГ - 14,4 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл;)

   - тестостерон - 3,2 нмоль/л (референсные значения: 0,5- 4,3 нмоль/л);

   - свободный тестостерон - 18,1 пмоль/л (референсные значения: 0,1-9,89 пмоль/л);

   - андростендион - 14,9 нмоль/л (референсные значения: 2,61-13,6 нмоль/л);

   - 17-ОНР - 4,2 нмоль/л (референсные значения: 0,3- 2,9 нмоль/л);

   - ДГЭА-С - 3,2 мкмоль/л (референсные значения: 2,1- 10,1 мкмоль/л);

   - ДГТ - 280,5 пг/мл (референсные значения: 59-572 пг/мл);

   - пролактин - 373,3 мМЕ/л (референсные значения: 67-720 мМЕ/л);

   - индекс свободных андрогенов - 12,8% (референсные значения: 0,8-11%);

   - ССГ - 25,0 нмоль/л (референсные значения: 18-114 нмоль/л);

   - прогестерон (22-й день менструального цикла) - 3,4 нмоль/л (референсные значения: 16,4-59 нмоль/л).

3. Результаты перорального глюкозотолерантного теста (ПТГ): 4,7-7,9 ммоль/л (нарушение толерантности к углеводам). Уровень инсулина натощак - 5,4 мМЕ/л, через 2 ч - 98,1 мМЕ/л.

Диагноз. Синдром поликистозных яичников (фенотип А). Нормогонадотропная недостаточность яичников. Ановуляция. Олигоменорея. Гирсутизм средней степени (18 баллов). Акне (тяжелой степени). Бесплодие первичное 4 года. Нарушение толерантности к глюкозе.

В приведенном клиническом случае диагноз установлен на основании клинических и лабораторных данных, свидетельствующих о наличии у пациентки синдрома поликистозных яичников.

Рекомендовано: прием низкодозированного комбинированного орального контрацептива, содержащего дроспиренон, в течение 3 мес с последующей стимуляцией овуляции (после проверки проходимости маточных труб и обследования супруга - расширенная спермограмма с морфологией по Крюгеру, MAR-тест).

Клинический пример 2. Пациентка М., 26 лет, обратилась с жалобами на привычное невынашивание беременности, нерегулярный менструальный цикл и избыточный рост волос на теле, акне и постакне на лице, груди и спине (тяжелой степени - по заключению дерматолога), алопецию в лобной и затылочной области.

Анамнез: menarche с 12 лет, менструальный цикл нерегулярный через 38-50 дней, установился в течение первого года, по 4-5 дней, менструальная реакция умеренная, безболезненная. Половая жизнь с 22 лет. Наследственность не отягощена.

Объективно: масса тела - 52 кг, рост - 154 см. Гирсутное число - 28. На лице множественные acne vulgaris и постакне, имеется алопеция в лобной и затылочной области головы (по визуальной оценке Людвига).

Результаты обследования

1. Результаты УЗИ (5-й день цикла): матка - 4,6×2,9×4,4 см; эндометрий - 0,3 см; правый яичник - 3,5×1,9×2,7 см; объем - 9,3 см3; левый яичник - 3,2×2,1×2,8 см; объем - 9,8 см3. Оба содержат 9-10 фолликулов диаметром 0,5-0,8 см, расположены хаотично.

2. Гормональное обследование на 2-й день менструального цикла:

   - ФСГ - 5,3 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

   - ЛГ - 5,4 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

   - эстрадиол - 204,0 пмоль/л (референсные значения: 84-450 пмоль/л);

   - ДГЭА-С - 5,4 мкмоль/л (референсные значения: 0,8-10,1 мкмоль/л);

   - тестостерон общий - 2,1 нмоль/л (референсные значения: 0,5-4,3 нмоль/л);

   - андростендион - 13,9 нмоль/л (референсные значения: 2,61-13,6 нмоль/л).

Предварительный диагноз. ВДКН, неклассическая форма? Нормогонадотропная недостаточность яичников. НЛФ? Гирсутизм тяжелой степени. Acne vulgaris.

Для уточнения диагноза рекомендовано дополнительное обследование: определение уровней 17-ОНР, АМГ, свободного тестостерона, пролактина в крови на 2-5-й день менструального цикла, прогестерона - на 20-22-й день цикла, а также исследование на наличие мутаций в гене 21-гидроксилазы.

Результаты дополнительного обследования. Гормональное обследование на 3-й день менструального цикла:

- АМГ - 17,4 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);

- 17-ОНР - 6,5 нмоль/л (референсные значения: 0,3- 2,9 нмоль/л);

- свободный тестостерон - 19,7 пмоль/л (референсные значения: 1-9,89 пмоль/л);

- ССГ - 55,4 нмоль/л (референсные значения: 14,1- 114 нмоль/л);

- индекс свободных андрогенов - 3,8% (референсные значения: 0,8-11%);

- пролактин - 256,0 мМЕ/л (референсные значения: 67-720 мМЕ/л);

- прогестерон (22-й день менструального цикла) - 8,8 нмоль/л (референсные значения: 10-89 нмоль/л).

При сомнительных/пограничных результатах определения уровня 17-ОНР, а также в целях генетического консультирования рекомендуется проводить исследование гена CYP21A2.

Результаты генетического исследования: мутации (патогенные варианты) в гене 21-гидроксилазы не выявлены.

Учитывая результаты дообследования (уровень 17-ОНР, отсутствие мутаций в гене 21- гидроксилазы), диагноз НФ ВДКН был снят.

Заключительный диагноз. Синдром поликистозных яичников (фенотип В). Нормогонадотропная недостаточность яичников. Ановуляция. НЛФ. Андрогензависимая дермопатия.

Наступившая после стимуляции овуляции беременность закончилась срочными родами.

Диагноз: синдром поликистозных яичников, фенотип В (ановуляторный) установлен на основании выявленной биохимической гиперандрогенемии и андрогензависимой дермопатии (гирсутизм, акне, алопеции) в сочетании с олиго/ановуляцией, но без морфологических изменений поликистозных яичников, по данным ультрасонографии (гиперандрогения + ановуляция).

Результаты дополнительного обследования. Определение мутаций в гене 21-гидроксилазы - СYP21 - необходимо проводить в следующих случаях:

- при уровне 17-ОНР6-30 нмоль/л или 2-10 нг/мл (в случае значений >30 нмоль/л или 10 нг/мл диагноз НФ ВДКН считается подтвержденным и дополнительная диагностика не требуется)[24];

- больным с привычным выкидышем в анамнезе;

- при высоком уровне андрогенов в крови и/или клинических проявлениях гиперандрогении.

##### Андробластомы

У женщин андрогенсекретирующие опухоли обычно развиваются в яичниках. Частота андрогенсекретирующих опухолей яичников при гирсутизме колеблется от 1:300 до 1:1000. У женщин репродуктивного возраста чаще всего встречаются андробластомы, реже - текомы и лейдигомы. Для клинической картины характерно появление симптомов дефеминизации: уменьшение молочных желез, изменение телосложения и распределения жировой ткани, а также появление синдромов вирилизации - прогрессирующий гирсутизм, андрогенная алопеция, снижение тембра голоса. При гинекологическом осмотре можно обнаружить гипертрофию клитора, образование в области придатков. При проведении гормонального обследования определяется высокий уровень общего тестостерона, который не подавляется при проведении пробы с дексаметазоном (дексаметазон по 0,5 мг 4 раза в сутки в течение 3 дней). Уровни надпочечниковых андрогенов в крови остаются в пределах референсных значений или слегка повышены[16].

Клинический пример. Пациентка К., 32 года, обратилась с жалобами на отсутствие менструаций в течение 2 лет, избыточный рост волос в андрогензависимых зонах, выпадение волос на голове (в лобной и затылочной областях).

Анамнез: менструации с 12 лет, по 4 дня, через 28 дней, умеренные, безболезненные, регулярный менструальный цикл до 27 лет, затем - через 45-95 дней, с 30 лет вторичная аменорея. С 27 лет отмечает повышенный рост волос на лице, на спине, на ногах, выпадение волос на голове, огрубение голоса, уменьшение молочных желез.

Объективно: масса тела - 65 кг, рост - 165 см, ИМТ - 23,9 кг/м2, гирсутное число по шкале Ферримана-Галвея - 24.

При гинекологическом исследовании выявлены гипертрофия клитора, атрофия слизистой оболочки влагалища, увеличение левого яичника.

Результаты обследования

1. Результаты УЗИ (трансвагинальным датчиком): матка - 3,2×2,8×3,1 см, эндометрий - 0,2 см. Правый яичник - 2,8×1,4×1,9 см, объем - 3,9 см3, содержит 4-5 фолликулов диаметром 0,4-0,5 см. Левый яичник - 5,9×4,5×5,9 см, содержит 4-5 фолликулов диаметром 0,4-0,6 см и образование диаметром 3,9 см с плотной капсулой неоднородной структуры (с гипо- и гиперэхогенными включениями).

2. Гормональное обследование (на фоне аменореи):

   - ФСГ - 2,1 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

   - ЛГ - 3,9 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

   - тестостерон общий - 60,4 нмоль/л (референсные значения: 0,5-4,3 нмоль/л);

   - ДГЭА-С - 4,2 мкмоль/л (референсные значения: 0,8-10,1 мкмоль/л).

Проба с дексаметазоном: тестостерон - 60,4-61,4 нмоль/л, ДГЭА-С - 4,2-4,4 мкмоль/л.

Заключительный диагноз. Андробластома. Нормогонадотропная недостаточность яичников. Аменорея II. Гирсутизм умеренной степени. Андрогенная алопеция.

Направлена для выполнения оперативного лечения.

##### Надпочечниковая гиперандрогенемия

К надпочечниковой гиперандрогенемии приводят такие заболевания, как ВДКН, которая подразделяется на классическую (сольтеряющая и простая вирильная) и неклассическую формы, а также гиперадренокортицизм (опухоль гипофиза - кортикотропинома и опухоли надпочечников - кортикостерома, андростерома).

Врожденная дисфункция коры надпочечников. ВДКН - группа аутосомно-рецессивно наследуемых ферментативных дефектов биосинтеза кортизола. Наиболее часто (в 80-90%) встречается форма ВДКН, обусловленная дефицитом 21-гидроксилазы (цитохром Р450с21). ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы обусловлена мутацией в гене CYP21, находящемся на коротком плече хромосомы 6 (6р21.3). Недостаточность 21-гидроксилазы блокирует путь синтеза кортизола, что приводит к увеличению содержания его предшественников (17-ОНР, прегненолона, 17-гидроксипрегненалона) и смещению синтеза в направлении неблокированного пути метаболизма с образованием андрогенов.

На втором месте находится гипертоническая форма ВДКН, обусловленная дефицитом 11ß-гидроксилазы, которая встречается, по данным литературы, примерно у 1 на 100 тыс. новорожденных. 11ß-гидроксилаза катализирует превращение 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола в кортикостерон и кортизол. Гипертоническая форма ВДКН развивается вследствие мутаций гена CYP11B, локализованного на хромосоме 8 (8q21-q22). Дефицит 11ß-гидроксилазы приводит к умеренному увеличению уровня 17-ОНР. Основным маркером диагностики гипертонической формы ВДКН является определение 11-дезоксикортизола - основного предшественника кортизола.

Распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет от 1:14 000 до 1:18 000 живых новорожденных в мире. По данным неонатального скрининга в Российской Федерации, распространенность заболевания в отдельных регионах составляет от 1:5000 до 1:12 000. Неклассическая форма ВДКН встречается чаще - от 1:500 до 1:1000 среди общей популяции. В изолированных этнических группах, характеризующихся высоким процентом близкородственных браков, распространенность может доходить от 50 до 1:100.

В соответствии с принципом отрицательной обратной связи недостаточность продукции кортизола приводит к усилению секреции АКТГ передней долей гипофиза и гиперплазии коры надпочечников. В условиях ферментативной недостаточности биосинтеза кортизола синтез смещается в направлении неблокированного пути метаболизма с образованием андрогенов.

Клиническая картина заболевания проявляется не только избытком надпочечниковых андрогенов, но и дефицитом глюко- и минералокортикоидов. Основными клиническими признаками при классических формах ВДКН являются выраженная вирилизация и проявления надпочечниковой недостаточности. Для подтверждения диагноза измеряют базальный утренний (до 8 ч) уровень 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР) в сыворотке крови [показатели от 6 нмоль/л и выше требуют исключить врожденную гиперплазию коры надпочечников, уровень >300 нмоль/л (100 нг/мл) однозначно указывает на классическую форму заболевания].

Если в семье есть ребенок с ВДКН, то при последующей беременности в семье показано проведение пренатальной диагностики (по желанию родителей).

Больным с классическими формами врожденной гиперплазии коры надпочечников проводится заместительная терапия глюкокортикостероидами, а при сольтеряющей форме - и минералокортикоидами.

Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников. НФ ВДКН могут быть обусловлены мутациями генов, кодирующих ферменты стероидогенеза CYP11B (кодирует 11ß-гидроксилазу) и HSD3B (кодирует 3ß-гидроксилазу), но у взрослых женщин с гиперандрогенией эти мутации встречаются редко. Чаще всего при гиперадрогенемии выявляется неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников - аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями гена CYP21[24-26].

ВДКН - аутосомно-рецессивное заболевание, поэтому для подтверждения диагноза необходимо выявление одновременно двух мутаций в определяемых положениях гена (это может быть гомозиготная мутация или две разные мутации в гетерозиготном положении)[24].

Клиническая картина при неклассической форме дефицита 21-гидроксилазы в детском возрасте может проявляться признаками преждевременного адренархе, умеренным ускорением роста и костного возраста. В пубертатном и взрослом возрасте имеют место такие симптомы, как нарушение менструального цикла, появление гирсутизма, алопеции и андрогенной дерматопатии.

При гормональном обследовании определяется повышение уровней 17-ОНР, ДГЭА-С в крови. Уровни тестостерона, андро-стендиона несколько выше нормы, но достоверно не отличаются от содержания данных андрогенов в сыворотке крови у женщин с синдромом поликистозных яичников. Уровни ФСГ, ЛГ, соотношение ЛГ/ФСГ, АМГ, как правило, не изменены. При отсутствии овуляции в крови может определяться повышенный уровень прогестерона.

Рекомендуется в качестве основного критерия диагностики НФ ВДКН использовать повышение уровня 17-ОНП. В случае значений базального уровня 17-ОНР более 30 нмоль/л (10 нг/мл) диагноз НФ ВДКН считается подтвержденным, и дополнительной диагностики не требуется. При пограничных значениях 17-ОНР [6-30 нмоль/л (2-10 нг/мл) - так называемая серая зона], выявленных минимум при двукратном определении, необходимо проводить дополнительный стимулирующий тест с синактеном (тетракозактидом - синтетическим аналогом АКТГ), что является «золотым стандартом» диагностики НФ ВДКН в мире[24].

Протокол проведения пробы с коротким синактеном:

- исходно исследуется базальный уровень 17-ОНР утром в раннюю фолликулярную фазу цикла;

- после забора крови внутривенно или внутримышечно вводится 250 мкг синактена;

- через 30 и 60 мин исследуются уровни 17-ОНР и кортизола. В норме уровень 17-ОНР на стимуляции не должен превысить 30 нмоль/л, уровень кортизола должен стать более 500 нмоль/л. Превышение уровня 17-ОНР более 30 нмоль/л свидетельствует в пользу НФ ВДКН.

В настоящее время в Российской Федерации отсутствуют зарегистрированные препараты Тетракозактидаρ, отечественный аналог не создан, поэтому проведение пробы становится невозможным. Альтернативы данной пробы нет.

В случаях, когда проведение стимулирующего теста с синактеном невозможно либо при его сомнительных результатах, окончательным этапом диагностики является генетическое исследование на наличие мутации (патогенного варианта) в гене 21-гидроксилазы - CYP21.

При неклассической форме врожденной гиперплазии коры надпочечников планирование беременности предполагает обследование супруга и медико-генетическое консультирование для оценки риска передачи заболевания потомству. При подтвержденном носительстве гетерозиготных мутаций у обоих родителей риск рождения ребенка с ВДКН составляет 25%.

Клинический пример. Пациентка С., 27 лет, обратилась с жалобами на нарушение менструального цикла, невынашивание беременности, избыточный рост волос на лице, спине, ягодицах, на животе.

Анамнез: менструации с 12 лет, нерегулярные с menarche, через 30-50 дней, по 4-5 дней, умеренные, безболезненные.

Беременностей - 4, наступили самостоятельно (из них 2 неразвивающихся беременности при сроках 6/7 и 5/6 нед и два самопроизвольных выкидыша при сроке 7/8 и 9 нед).

Сохраняющую терапию не получала. Избыточный рост волос - с 12 лет.

Объективно: масса тела - 67 кг, рост - 164 см, ИМТ - 25,7 кг/м2. Гирсутное число по шкале Ферримана-Галвея - 22.

Результаты обследования

1. УЗИ (трансвагинальным датчиком) 5-й день цикла: матка - 4,5×3,9×4,4 см, эндометрий - 0,3 см. Правый яичник - 3,8×1,4×2,4 см, объем - 6,6 см3, содержит 9-10 фолликулов, расположенных хаотично, строма в обычном объеме. Левый яичник - 3,7×1,6×2,2 см, объем - 6,9 см3, аналогичной структуры.

2. Гормональное обследование на 2-й день менструального цикла:

   - ФСГ - 4,7 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

   - ЛГ - 6,5 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

   - ЛГ/ФСГ - 1,4;

   - АМГ - 4,2 нг/мл (референсные значения: 1,0-4,5 нг/мл);

   - 17-ОНР - 18,4 нмоль/л (референсные значения: 0,3- 2,8 нмоль/л);

   - свободный тестостерон - 37,2 пмоль/л (референсные значения: 1-9,89 пмоль/л);

   - ДГЭА-С - 18,1 мкмоль/л (референсные значения: 0,8-10,1 мкмоль/л);

   - андростендион - 8,2 нмоль/л (референсные значения: 2,61-13,6 нмоль/л);

   - ДГТ - 321,4 пг/мл (референсные значения: 59-572 пг/мл;)

   - пролактин 321,5 мМЕ/л (референсные значения: 67-720 мМЕ/л).

Результаты обследования на 22-й день менструального цикла: прогестерон - 19,5 нмоль/ л (референсные значения: 10-89 нмоль/л).

При ведении данной больной следует обратить внимание на:

1. привычное невынашивание в анамнезе, а также на то, что беременности наступали спонтанно;

2. повышенные уровни 17-ОНР и ДГЭА-С в крови;

3. высокий уровень прогестерона на 22-й день цикла, что свидетельствует в пользу овуляторного менструального цикла с НЛФ;

4. гирсутное число - 22 по шкале Ферримана-Галвея (в норме не должно превышать по шкале ≥6-8 баллов).

Рекомендовано для уточнения диагноза, а также причины привычного выкидыша, исследование мутаций в гене 21-гидроксилазы.

Результаты дополнительного обследования

1. Выявлена мутация в 7-м экзоне V281L гена 21-гидроксила-зы в гомозиготном состоянии.

2. Выявлен антифосфолипидный синдром. Заключительный диагноз. ВДКН, неклассическая форма. Нормогонадотропная недостаточность яичников. НЛФ. Олигоменорея. Гирсутизм умеренной степени. Антифосфолипидный синдром. Привычный выкидыш.

При планировании беременности данной пациентке эндокринологом был рекомендован прием глюкокортикостероида метилпреднизолона в дозе 4 мг ежедневно в течение 2 мес, на фоне которого наступила беременность, закончившаяся в последующем срочными родами. Пациенткам с НФ ВДКН, получающим глюкокортикостероиды, при наступлении беременности рекомендуется продолжить терапию в прежних дозах. Не рекомендуется применение глюкокортикостероидов при беременности, если она наступила без их использования[24].

Беременность велась совместно с эндокринологом и гематологом.

Идиопатический гирсутизм и андрогензависимая дермопатия неясного происхождения. Идиопатический (конституциональный) гирсутизм не относится к заболеваниям, вызванным гиперандрогенемией, о нем важно помнить при дифференциальной диагностике с синдромом поликистозных яичников или НФ ВДКН. На него приходится от 5 до 15% случаев гирсутизма. При идиопатическом гирсутизме повышена активность 5α-редуктазы кожи и волосяных фолликулов, что ведет к избыточному росту волос при нормальном уровне андрогенов. Иногда при идиопатическом гирсутизме наблюдается дефицит 3α-гидроксистероиддегидрогеназы III, которая отвечает за деградацию ДГТ. У данной группы женщин уровень андрогенов (за исключением ДГТ) в норме, менструальный цикл регулярный, овуляторный[19, 20, 27].

Принято считать, что андрогензависимая дермопатия неясного происхождения у 58,7% больных сопровождается нормогонадотропной недостаточностью яичников (70,5% больных - ановуляция, 29,5% - лютеиновая недостаточность). Содержание в крови общего и свободного тестостерона, ДГЭА-сульфата и ДГТ достоверно выше этих показателей у здоровых женщин, но ниже, чем у больных НФ ВДКН и синдромом поликистозных яичников. При проведении пробы с АКТГ у больных андрогензависимой дермопатией неясного происхождения выявлен нормальный базальный и стимулированный уровень 17-ОНР в крови[28].

Клинический пример. Пациентка Р., 20 лет, обратилась с жалобами на избыточный рост волос на руках и ногах, на животе, в области груди. Консультация дерматолога: выявлены акне (тяжелой степени).

Анамнез: менструации с 12 лет через 28-29 дней, по 4-5 дней, умеренные, безболезненные. Половая жизнь с 19 лет, в беременности в ближайшие 3 года не заинтересована, от беременности предохраняется календарным методом. Отмечает появление избыточного роста волос и акне с 14 лет.

Объективно: масса тела - 54 кг, рост - 162 см, ИМТ - 21 кг/м2. Гирсутное число - 26. Множественные акне на лице, груди, спине.

Результаты обследования

1. Результаты УЗИ (трансвагинальным датчиком) 5-й день менструального цикла: матка - 4,9×3,8×4,8 см, миометрий однородный, эндометрий - 0,5 см. Правый яичник - 3,2×1,6×2,2 см, объем - 5,8 см3, содержит 5-6 фолликулов диаметром 0,5-0,7 см, левый яичник - 3,3×1,7×2,2 см, объем - 6,4 см3, содержит 6-7 фолликулов диаметром 0,5-0,7 см.

2. Гормональное обследование на 3-й день менструального цикла:

   - ФСГ - 4,5 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

   - ЛГ - 6,5 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

   - ЛГ/ФСГ - 1,4;

   - пролактин - 275,4 мМЕ/л (референсные значения: 67-720 мМЕ/л);

   - тестостерон - 2,2 нмоль/л (референсные значения: 0,5-4,3 нмоль/л);

   - ДГЭА-С - 7,8 мкмоль/л (референсные значения: 2,1-10,1 мкмоль/л);

   - свободный тестостерон - 12,1 пмоль/л (референсные значения: 0,1-9,89 нмоль/л).

Предварительный диагноз. Идиопатическая андрогенизация? ВДКН, неклассическая форма?

Рекомендовано дополнительное обследование: определение уровней 17-ОНР, ДГТ на 2-5-й день менструального цикла, прогестерона на 20-22-й день цикла, определение мутаций в гене 21-гидроксилазы.

Результаты дополнительного обследования:

- 17-ОНР (2-й день цикла) - 2,0 нмоль/л (референсные значения: 0,3-2,9 нмоль/л);

- ДГТ (2-й день цикла) - 811,1 пг/мл (референсные значения: 59-572 пг/мл;)

- прогестерон (22-й день цикла) - 54,4 нмоль/л (референсные значения: 10-89 нмоль/л). Мутации в гене 21-гидроксилазы не выявлены.

Заключительный диагноз: идиопатическая андрогенизация (акне, гирсутизм). Овуляторный менструальный цикл.

Рекомендован прием низкодозированного комбинированного орального контрацептива с дроспиреноном по 21-24-дневной схеме.

### СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / под ред. Н. Тица. Москва : Лабинформ, 1997. 960 с.

2. Baulieu E.E., Robel P. Dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate as neuroactive neurosteroids // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. Vol. 95, N 8. P. 4089-4091.

3. Гончаров Н.П., Кация Г.В. Дегидроэпиандростерон: биосинтез, метаболизм, биологическое действие и клиническое применение (аналитический обзор) // Андрология и генитальная хирургия. 2015. № 1. С. 13-22. DOI: 10.17659/2070-9781-2015-1-13-22.

4. Синдром поликистозных яичников. Клинические рекомендации [Электронный ресурс] / Министерство здравоохранения РФ; Российское общество акушеров-гинекологов; Российская ассоциация эндокринологов. 2021. URL: https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/kr258_sindrom_polikistoznyh_yaichnikov.pdf (дата обращения: 08.09.2021).

5. Azziz R., Carmina E., Dewailly D., Diamanti-Kandarakis E., Escobar-Morreale H.F., Futterweit W. et al. Positions statement criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an androgen excess society guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 9, N 11. P. 4237-45. DOI: 10.1210/jc.2006-0178.

6. Руководство по репродуктивной медицине / под ред. Б. Карра, Р. Блэкуэлла, Р. Азиза. Москва : Практика, 2015. 832 с.

7. Saini S., Gibson-Helm M., Cooney L., Teede H., Dokars F. Gaps in knowledgein diagnosis and management of polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. 2016. Vol. 106, N 3. P. 100.

8. Хомбург Р. Стимуляция яичников : практическое руководство. Москва : ГОЭТАР-Медиа, 2017. 286 с.

9. Goodman N.F., Cobin R.H., Futterweit W., Glueck J.S., Lergo R.S., Car-mina E. American association of clinical endocrinologists, American college of endocrinology, and androgen excess and PCOS society disease state clinical review: guide to the best practices in the evalution and treatment of polycystic ovary syndrome // Endor. Pract. 2015. Vol. 21, N 11. P. 1291-1300. DOI: 10.4158/EP15748.DSC.

10. International evidence-based for assessment and management of poly-cystic ovary syndrome. 2018. 198 p.

11. Harris H.R., Terry K.L. Polycystic ovary syndrome and risk of endo-metrial, ovarian and breast cancer: a systematic review // Fertil. Res. Pract. 2016. Vol. 2, N 2. P. 14. DOI: 10/1186/s40738-016-0029-2.

12. Barry J.M., Aziza M.M., Hardiman P.J. Risk of endometrial, ovarian and breast cancer in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2014. Vol. 20, N 5. P. 748-758. DOI: 10.1093/humupd/dmu012.

13. Ferriman D., Gallwey J.D. Clinical assessment of body hair growth in women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1961. Vol. 21. P. 1440-1447.

14. Unluhizarci K., Kaltas G., Kelelestimur F. Non polycystic ovary syndrome-related endocrine disorders associated with hirsutism // Eur. J. Clin. Invest. 2012. Vol. 42, N 1. P. 86-94. DOI: 10.1111/j.1365-2362.2011.02550.x.

15. Iliodromiti S., Kelsey T.W., Anderson R.A., Nelson S.M. Can Anti-Müllerian hormone predict the diagnosis of polycystic ovary syndrome? A systematic review and meta-analysis of extracted data // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98, N 8. P. 3332-3340. DOI: 10.1210/ jc.2013-1393.

16. Nardo L.G., Yates A.P., Roberts S.A., Pemberton P., Laing I. The relationships between AMH, androgens, insulin resistance and basal ovarian follicular status in non-obese subfertile women with and without polycystic ovary syndrome // Hum. Reprod. 2009. Vol. 24, N 11. P. 2917-2923. DOI: 10/1093/humrep/dep225.

17. De Groot P.C.M., Dekkers O.M., Romijn J.A., Dieben S.W.M., Helmer-horst F.M. PCOS, coronary heart disease, stroke and the influence of obesity: a systematic review and meta- analysis // Hum. Reprod. Update. 2011. Vol. 17, N 4. P. 495-500. DOI: 10.1093/humupd/dmr001.

18. Moran L., Misso M.L., Wild R.F., Norman R.J. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis // Human Reproduction Update. 2010. Vol. 16, N 4. P. 347-363. DOI: 10.1093/humupb/ dmq001.

19. Rubin K.H., Glintborg D., Nybo M., Abrahamsen B., Andersen M. Development and risk factors of type 2 diabetes in a nationwide population of women with polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 102, N 10. P. 3848-3857. DOI: 10. 1210/jc.2017-01354.

20. Churchelli S.J., Wang E.T., Pisarska M.D. Metabolic consequences of polycystic ovary syndrome // Minevra Gynecol. 2015. Vol. 67, N 6. P. 545-555.

21. Diamanti-Kandarakis E., Kouli S.R., Bergiele A.T., Filandra F.A., Tsinateli T.S., Spina G.G. et al. A survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84, N 11. P. 4006-4011. DOI: 10.1210/jcem.84.11.6148.

22. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., Naylor B.A., Treahcer D.F., Turner R.C. Homeostasis model assessment: Insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man // Diabetologia. 1985. Vol. 28, N 7. P. 412-419. DOI: 10.1007/ BF00280883.

23. Lergo R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., Hoeger K.M., Murad M.H., Pasquali R. et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98, N 12. P. 4565-4592. DOI: org/10.1210/jc.2013-2350.

24. Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногени-тальный синдром). Клинические рекомендации [Электронный ресурс] / Министерство здравоохранения РФ; Российская ассоциация эндокринологов; Российское общество акушеров-гинекологов. 2021. URL: https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/kr82._vdkn_u_vzroslyh_ot_10.03.2021.pdf (дата обращения: 08.09.2021).

25. Speiser P.W., Arlt W., Auchus R.J., Baskin L.S., Conway G.S., Merke D.P. et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 103. P. 4043-4088. DOI: 10.1210/jc.2018-01865.

26. Witchel S.F. Nonclassic congenital adrenal hyperplasia // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2012. Vol. 19, N 3. P. 151-158. DOI: 10.1097/MED.Ob013t3283534db2.

27. Gibson-Helm M., Teede H., Dunaif A., Dokras A. Delayed diagnosis and a lack of information associated with dissatisfaction in women with polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 102, N 2. P. 604-612. DOI: 10.1210/jc.2016-2963.

28. Соболева Е.Л. Диагностика и патогенетическая терапия неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников // Ж. акуш. и жен. болезн. 2008. Т. LVII. Вып. 4. С. 108-113.

## Глава 3. Гормоны щитовидной железы и репродукция

Известно, что женщины в 10 раз чаще, чем мужчины, страдают патологией щитовидной железы. Заболевания щитовидной железы с нарушением ее функции приводят и к нарушению менструального цикла, снижению фертильности, увеличивают риск невынашивания беременности, повышают частоту врожденных аномалий развития плода[1]. Беременность и роды у женщин с патологией щитовидной железы характеризуются высокой частотой осложнений[1-8]. Во время беременности патология щитовидной железы выявляется у 5-15% женщин.

Первичный гипотиреоз - заболевание щитовидной железы, при котором наиболее часто наблюдаются нарушения репродуктивной функции - от НЛФ на фоне сохраненного менструального цикла до развития стойкой аменореи. У 50% больных первичным гипотиреозом наблюдается увеличение уровня пролактина в сыворотке крови, что связано как с усилением секреции тиролиберина гипоталамусом, так и со снижением дофаминергического контроля лактотропной функции гипофиза[1]. Другими словами, первичный гипотиреоз способствует возникновению одной из форм гиперпролактинемической недостаточности яичников. В связи с этим вполне оправдано определение уровня пролактина в крови у больных первичным гипотиреозом, равно как и определение уровня ТТГ у больных гиперпролактинемией, особенно у женщин с бесплодием. Длительно существующий декомпенсированный гипотиреоз способствует гиперплазии гипофиза, увеличению турецкого седла и в ряде случаев возникновению вторичной про-лактинсекретирующей аденомы гипофиза. Манифестный (явный) гипотиреоз не только снижает фертильность женщины, но и неблагоприятно влияет на течение беременности и здоровье плода. Некомпенсированный гипотиреоз увеличивает риск гибели плода, преждевременных родов, преэклампсии, гестационного сахарного диабета (ГСД), оказывает негативное влияние на психоневрологическое развитие плода[4-6]. В настоящее время окончательно не решен вопрос о влиянии на течение беременности и здоровье плода субклинического гипотиреоза, то есть изолированного повышения ТТГ, или изолированной гипотироксинемии во время беременности. Диагностика заболеваний щитовидной железы во время беременности может представлять определенные трудности, что связано с вовлечением комплекса свойственных этому состоянию факторов, таких как возрастание степени связывания тиреоидных гормонов с белками крови в связи с гиперэстрогенемией, стимулирующего влияния хорионического гонадотропина, развитие относительного дефицита йода. Неспецифическое действие хорионического гонадотропина вызывает у 15-20% женщин в I триместре беременности снижение уровня ТТГ ниже 0,2 мМЕ/л и способствует развитию транзиторного гестационного гипертиреоза у 2-4% женщин, часто сочетающегося с многоплодной беременностью и ранним токсикозом[1].

Беременность на фоне АИТ чаще сопровождается невынашиванием, развитием плацентарной недостаточности и гестоза[6, 7]. АТ-ТПО и антитела к тиреоглобулину (АТ- ТГ) свободно проникают через плаценту, но не оказывают повреждающего действия на щитовидную железу плода. АТ-ТПО способны фиксировать фракцию С1/3 комплемента, приводя к образованию патогенных иммунных комплексов, которые, в свою очередь, участвуют в повреждении тканей плаценты и формировании плацентарной недостаточности. АТ-ТПО выявляются у 15-20% женщин в I триместре беременности.

Выявление аутоантител во время беременности может быть прогностическим признаком развития послеродового тиреоидита. Диффузный токсический зоб (ДТЗ) встречается у беременных редко (0,1-0,5%), однако это единственное заболевание щитовидной железы, которое может привести к материнской смертности в случае развития тяжелой пре-эклампсии и тиреотоксического криза[8].

Учитывая негативное влияние патологии щитовидной железы на женщину во время беременности и на будущего ребенка, важно своевременно выявить нарушения функции щитовидной железы и назначить адекватное лечение. При заболеваниях щитовидной железы необходимо тщательное динамическое обследование для коррекции функции щитовидной железы и определения наиболее благоприятного периода для наступления беременности.

### 3.1. ТИРЕОТРОПНЫЙ ГОРМОН

Описание гормона. ТТГ - гликопротеин, состоящий, как и другие сложные белки, из двух субъединиц (α и ß), в молекуле которого специфическими свойствами обладает только ß- субъединица. Синтезируется ТТГ в передней доле гипофиза под контролем гипоталамуса, вырабатывающего тиреотропин-рилизинг-гормон (тиролиберин). Секреция ТТГ контролируется также и уровнем циркулирующих гормонов щитовидной железы (Т4 и Т3) по принципу отрицательной обратной связи. ТТГ способствует увеличению размеров, количества и активности клеток щитовидной железы, стимулирует синтез и секрецию тиреоидных гормонов. Кроме основной молекулы ТТГ с молекулярной массой 28 кДа, выделена макромолекула с молекулярной массой около 150 кДа. Макро-ТТГ - это комплекс ТТГ и иммуноглобулина G (аналогично макропролактину). Пациенты с макро-ТТГ имеют повышенный уровень ТТГ в сыворотке крови и нормальный уровень тиреоидных гормонов, при этом у них нет специфических симптомов гипотиреоза. По данным N. Hattori и соавт. (2016), распространенность макро-ТТГ составляет 0,79% (выявлено у 15 человек из 1901)[9].

Секреция в течение суток. Для ТТГ характерны суточные колебания секреции с максимумом в ночные и утренние часы и минимумом в дневное время. В связи с этим пациенты, принимающие гормоны щитовидной железы, повторные исследования тиреотропного гормона должны проводить в одно и то же время суток.

Секреция в течение жизни. Содержание ТТГ в крови новорожденного резко возрастает в течение первых суток жизни, достигая максимума через 2-4 ч после рождения с постепенным снижением к 3-5-му дню после рождения. Иногда встречается замедленная нормализация уровня ТТГ. Разницы в уровнях ТТГ у мужчин и женщин не выявлено. С возрастом уровень ТТГ, как правило, немного повышается.

Единица измерения: мМЕ/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 3.1).

Таблица 3.1. Референсные значения уровня тиреотропного гормона (мМЕ/л) в зависимости от производителя наборов реагентов
Группа обследуемых | Набор Алкор Био (Россия) | Набор Beckman Coulter (США) | Набор Roche Diagnostic (Швейцария) | Набор Diagnostic Products Corporation (США)
--- | --- | --- | --- | ---
Женщины и мужчины | 0,24-3,5 | 0,40-3,69 | 0,30-3,69 | 0,4-4,00

Референсные значения тиреотропного гормона во время беременности. У беременных по сравнению с общей популяцией зарегистрирована более низкая концентрация ТТГ в каждом триместре беременности и более низкая концентрация свободного Т4 (св. Т4) в II и III триместрах. В связи с тем что уровень ТТГ может значительно различаться в зависимости от региона проживания, этнической принадлежности женщины, а также от срока беременности, Европейская и Американская тиреоидологические ассоциации рекомендуют определение триместр-специфичных референсных значений ТТГ для каждой популяции. При отсутствии специфических референсных значений Европейская тиреоидологическая ассоциация предлагает верхнюю границу нормы для ТТГ - 2,5 мМЕ/л в I триместре, 3,0 мМЕ/л во II триместре и 3,5 мМЕ/л в III триместре беременности[10]. Данные рекомендации использовались и в Российской Федерации до настоящего времени. В 2017 г. Американская тиреоидологическая ассоциация (ATA) внесла изменения в свои рекомендации, предлагая ориентироваться не только на уровень ТТГ, но и на наличие тиреоидных антител при определении субклинического гипотиреоза и для решения вопроса о необходимости терапии левотироксином[11]. В 2021 г., основываясь на рекомендациях АТА (2017), в России утверждены национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению гипотиреоза, в том числе и при ведении женщин с этапа прегравидарной подготовки и во время беременности[12]. В соответствии с этими рекомендациями терапия левотироксином натрия рекомендуется:

- женщинам с АТ-ТПО (+) и уровнем ТТГ >4 мЕд/л и <10 мЕд/л;

- при уровне ТТГ более 10,0 мМЕ/л - заместительная терапия левотироксином обязательна вне зависимости от наличия тиреоидных антител;

- может быть рекомендована женщинам с АТ-ТПО (+) и ТТГ >2,5 и <4 мЕд/л и женщинам при отсутствии АТ-ТПО, но с уровнем ТТГ >4,0 и <10 мЕд/л.

#### Факторы и состояния, повышающие уровень тиреотропного гормона

- Тиреоидные заболевания: АИТ, хирургическое удаление щитовидной железы, терапия радиоактивным йодом (131I), гипотиреоидная фаза подострого, послеродового и безболевого тиреоидита (транзиторный характер), тяжелый йодный дефицит, аномалии развития щитовидной железы (дисгенезия, эктопия).

- Нетиреоидные заболевания и состояния: психические заболевания в острой фазе, тиреотропинома, синдром резистентности к тиреоидным гормонам, аутоиммунные полигландулярные синдромы, ожирение, холод.

- Тиреотропин-рилизинг-гормон, катехоламины (адреналин и норадреналин).

- Прием таких препаратов, как амиодарон, рентгеноконтрастные йодсодержащие препараты, тиреостатики (тиамазол, пропилтиоурацил), карбонат лития, блокаторы рецепторов дофамина (метоклопрамид, домперидон), опиоиды.

Факторы и состояния, понижающие уровень тиреотропного гормона

- Тиреоидные заболевания: ДТЗ, узловой/многоузловой токсический зоб, транзиторный тиреотоксикоз при деструктивных тиреоидитах (АИТ, подострый, послеродовой), гипертиреоз беременных.

- Нетиреоидные заболевания: вторичный (гипофизарный) гипотиреоз, пангипопитуитаризм, йод-индуцированный тиреотоксикоз, цитокин-индуцированный тиреоидит, облучение головы, стресс, голодание, нервная анорексия, критические состояния.

- Прием таких препаратов, как: тиреоидные гормоны, сома-тостатин, глюкокортикостероиды, дофаминергические препараты (допамин, добутамин), цитокины (интерферон-α, интерлейкин-2 и др.), амиодарон, аналоги соматостатина, метформин, ацетилсалициловая кислота.

#### Интерпретация результатов

1. Субклинический гипотиреоз можно выявить по результатам гормонального обследования. В этом случае уровень ТТГ в сыворотке повышен от 4,0 до 10,0 мМЕ/л, уровень свободного Т~4 ~не выходит за пределы референсных значений. Необходимо повторное определение уровня ТТГ, св. Т4 и АТ-ТПО через 2-3 мес (у 20-30% наблюдается транзиторное повышение ТТГ). При беременности в случае наличия АИТ и развития субклинического гипотиреоза показано немедленное назначение левотироксина.

2. При наступлении беременности у женщин с гипотиреозом, получавших терапию левотироксином до беременности, дозу препарата необходимо увеличить на 20-30%.

3. При манифестном гипотиреозе уровень ТТГ выше 10,0 мМЕ/л, уровень св. Т4 ниже референсных значений.

4. При манифестном гипотиреозе, выявленном во время беременности, рекомендуется заместительная терапия левотироксином с полной стартовой дозы 1,6-1,8 мкг на 1 кг массы тела.

5. На прегравидарном этапе и во время беременности целевым значением ТТГ при лечении гипотиреоза является уровень менее 2,5 мМЕ/л.

6. После родов дозу левотироксина уменьшают до исходной, контроль уровня ТТГ проводится через 6 нед после родов.

7. При беременности уровень ТТГ у женщин с гипотиреозом (явным и субклиническим), а также у женщин, относящихся к группе риска по развитию гипотиреоза (носительницы антител к щитовидной железе после гемитиреоидэктомии или получавшие в прошлом радиойодтерапию), следует определять каждые 4 нед до 20-й недели беременности и далее в 30 нед.

8. При субклиническом гипотиреозе во время беременности терапия левотироксином рекомендована: при наличии АТ-ТПО и ТТГ более 4,0 мМЕ/л; без циркулирующих АТ-ТПО при уровне ТТГ более 10,0 мМЕ/л.

9. При субклиническом гипотиреозе во время беременности терапия левотироксином может быть рекомендована: женщинам с АТ-ТПО и 2,5 < ТТГ <4 мЕд/л, женщинам с отсутствием АТ-ТПО и уровнем 4,0 < ТТГ <10 мЕд/л.

10. При манифестном тиреотоксикозе уровень ТТГ ниже референсных значений (ближе к нулю), уровень св. Т4 и свободного Т~3 ~(св. Т3) значительно выше референсных значений.

11. При субклиническом тиреотоксикозе уровень ТТГ ниже референсных значений, уровень св. Т4 и св. Т3 в пределах референсных значений.

12. При гестационном гипертиреозе наблюдаются сниженный уровень ТТГ в сыворотке крови и незначительное повышение св. Т4, однако отсутствуют тиреостимулирующие антитела, что исключает диагноз ДТЗ. В этом случае лечения не требуется.

13. У новорожденных уровень ТТГ следует определять не ранее 5-х суток жизни или в пуповинной крови (норма уровня ТТГ в пуповинной крови - до 8,0 мМЕ/л).

14. Более точным методом оценки состояния щитовидной железы у новорожденных является определение в пуповинной крови св. Т4 и ТТГ с последующим расчетом коэффициента их отношения. Коэффициент ТТГ/св. Т4 у здоровых новорожденных колеблется от 0,27 до 0,72 (р=0,001). Значения, выходящие за указанные пределы, будут свидетельствовать о наличии у новорожденного гипотиреоза (коэффициент >0,72) или тиреотоксикоза (<0,27).

15. При тиреотропиноме и резистентности к тиреоидным гормонам уровень ТТГ будет незначительно повышен, но уровень тиреоидных гормонов (св. Т3, св. Т4) будет также повышенным.

16. Лечение субклинического тиреотоксикоза рекомендуется при стойком снижении уровня ТТГ менее 0,1 мЕд/л у всех пациентов старше 65 лет, у женщин в постменопаузе, у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также с заболеваниями сердца, остеопорозом.

### 3.2. ТИРОКСИН ОБЩИЙ И СВОБОДНЫЙ

Описание гормона. Тироксин (Т4) синтезируется клетками фолликулярного эпителия щитовидной железы под контролем ТТГ. Субстратом для синтеза тиреоидных гормонов являются йод и аминокислота тирозин. Основная часть Т4 (99,97%) циркулирует в крови в связанном с транспортными белками состоянии: около 75% связывается с тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ), 15% - с тироксинсвязывающим преальбумином, 10% - с альбумином. Биологический эффект обеспечивает свободная часть гормона, составляющая всего около 0,03% общей фракции Т4. Тиреоидные гормоны активно влияют на различные метаболические процессы, на половое развитие, менструальную функцию и овуляцию. Они обеспечивают поддержание основного обмена в большинстве клеток, регулируя их метаболическую активность, а также процессы пролиферации и апоптоза. В физиологических дозах они обладают анаболическим, в избыточных - катаболическим действием. Тиреоидные гормоны участвуют в формировании трофобласта, под их контролем находится эмбриогенез, дифференцируются и созревают практически все органы и системы, закладываются и формируются основные функции мозга, определяя в дальнейшем интеллектуальное развитие[13]. Весь I триместр беременности внутриутробное развитие плода находится под контролем тиреоидных гормонов матери, щитовидная железа плода начинает функционировать с 13-15-й недели беременности. Дефицит тироксина в этот период может привести к значительным неврологическим нарушениям[13]. Во время беременности концентрация общего тироксина возрастает, что связано с увеличением уровня ТСГ под воздействием плацентарных эстрогенов. В связи с этим беременным предпочтительнее определять свободную форму тироксина. Во второй половине беременности при физиологическом ее течении уровень св. Т4 снижается. Определение свободных форм тиреоидных гормонов имеет большее диагностическое значение. Во-первых, это связано с тем, что именно свободные тиреоидные гормоны обладают биологической активностью, а во-вторых, на их концентрации не отражаются колебания уровня связывающих белков, которые регистрируются при целом ряде заболеваний и состояний.

Единицы измерения общего Т4: нмоль/л, нг/мл, мкг/дл.

Коэффициент перевода в СИ: нг/мл × 1,287 = нмоль/л, мкг/дл × 12,87 = нмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 3.2, 3.3).

Единицы измерения св. Т4: пмоль/л, пг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: пг/мл × 12,87 = пмоль/л.

Таблица 3.2. Референсные значения общего тироксина (нмоль/л) в зависимости от производителя наборов реагентов
Группа обследуемых | Набор Алкор Био (Россия) | Набор Beckman Coulter (США) | Набор Roche Diagnostics (Швейцария)
--- | --- | --- | ---
Женщины/мужчины | 53-156 | 78-157 | 59-154
I триместр беременности | - | - | 94-191
II и III триместры беременности | - | - | 89-208

Таблица 3.3. Референсные значения свободного тироксина (пмоль/л) в зависимости от производителя наборов реагентов
Группа обследуемых | Набор Алкор Био (Россия) | Набор Beckman Coulter (США) | Набор Roche-Diagnostics (Швейцария) | Набор Diagnostic Products Corporation (США)
--- | --- | --- | --- | ---
Женщины/ мужчины | 10-23 | 7,86-15,96 | 12-22 | 10,3-24,5
I триместр беременности | - | 6,7-16,3 | 12-19,6 | 10,3-24,5
II триместр беременности | - | 5,8-13,9 | 9,6-17 | 8,2-24,7
III триместр беременности | - | 6,1-15,8 | 8,4-15,6 | 8,2-24,7

#### Факторы и состояния, повышающие уровень общего Т4

- ДТЗ, узловой/многоузловой токсический зоб, деструктивная фаза тиреоидитов (аутоиммунный, подострый, послеродовой), амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз.

- Состояния, связанные с повышением ТСГ: беременность, генетически обусловленное повышение уровня ТСГ, первичный билиарный цирроз, острый и хронический гепатит, эстроген-секретирующие опухоли, острая порфирия.

- Прием фармакологических препаратов: эстрогены, цитостатики (циклофосфамид и ифосфамид), фенофибрат, 5-фтор-урацил, тамоксифен, рентгеноконтрастные йодсодержащие средства.

#### Факторы и состояния, понижающие уровень общего Т4

- Гипотиреоз манифестный, к которому приводят: АИТ, хирургическое удаление щитовидной железы, терапия радиоактивным йодом (131I), гипотиреоидная фаза подострого, послеродового и безболевого тиреоидита (транзиторный характер), тяжелый йодный дефицит, аномалии развития щитовидной железы (дисгенезия, эктопия).

- Состояния, связанные с понижением тироксинсвязывающего глобулина: нефротический синдром, генетически обусловленное понижение ТСГ, андрогенсекретирующие опухоли, потеря белка через ЖКТ.

- Тяжелые соматические заболевания (инсульт, инфаркт, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность и др.).

- Прием фармакологических препаратов: антитиреоидные препараты, большие дозы глюкокортикостероидов, андрогены, амиодарон, рентгеноконтрастные средства, пропранолол, лития карбонат, фуросемид, фенитоин и ацетилсалициловая кислота (большие дозы), карбамазепин, алюминия гидрохлорид, железа сульфат, секвестранты желчных кислот, сукральфат, рифампицин, барбитураты, психотропные препараты.

#### Факторы и состояния, повышающие уровень свободного Т4

- ДТЗ, узловой/многоузловой токсический зоб, деструктивная фаза тиреоидитов (аутоиммунный, подострый, послеродовой), гипертиреоз беременных, амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз.

- ТТГ-продуцирующая аденома гипофиза, гипофизарная резистентность к тиреоидным гормонам.

- Прием фармакологических препаратов: гепарин, фенитоин, карбамазепин, фуросемид (большие дозы), ацетилсалициловая кислота.

#### Факторы и состояния, понижающие уровень свободного Т4

- Гипотиреоз манифестный, развившийся в результате: АИТ, хирургического удаления щитовидной железы, терапии радиоактивным йодом (131I), гипотиреоидная фаза подострого, послеродового и безболевого тиреоидита (транзиторный характер), тяжелый йодный дефицит, аномалии развития щитовидной железы (дисгенезия, эктопия).

- Некоторые фармакологические средства: амиодарон, пропранолол, рентгеноконтрастные средства, литий, длительное лечение фенитоином, нейролептики.

### Интерпретация результатов. Рекомендации

1. Определение уровня общего Т4 имеет меньшее диагностическое значение по сравнению с определением свободного Т4.

2. Определение св. Т4 в сыворотке крови необходимо проводить при снижении или повышении уровня ТТГ.

3. Дебют ДТЗ во время беременности встречается редко, как правило, тиреотоксикоз во время беременности обусловлен рецидивом заболевания или в случае, если беременность наступила на фоне лечения тиреостатиками (известно, что компенсация заболевания восстанавливает фертильность).

4. Во время беременности уровень св. Т4 определяют по следующим показаниям:

   - в случае необходимости дифференциальной диагностики ДТЗ и физиологического (транзиторного) гипертиреоза беременных (при гипертиреозе беременных уровень св. Т4 будет незначительно повышен, тогда как при ДТЗ отмечается значительное повышение его уровня);

   - через 2 нед от инициации терапии левотироксином манифестного гипотиреоза в случае назначения полной дозы с целью контроля эффективности терапии (ТТГ целесообразно определять в этом случае через 4 нед).

     При этом следует учитывать, что у беременных нижний уровень референсных значений св. Т4 ниже, чем вне беременности.

5. В случае лечения ДТЗ тиреостатиками во время беременности необходимо ориентироваться на уровень св. Т4, который необходимо определять каждые 4 нед, и его уровень должен быть на верхней границе референсного диапазона (уровень ТТГ может оставаться подавленным всю беременность).

### 3.3. ТРИЙОДТИРОНИН ОБЩИЙ И СВОБОДНЫЙ

Описание гормона. Щитовидная железа секретирует Т3 в 10 раз меньше, чем Т4. Около 80% Т3 образуется в периферических тканях в результате дейодирования Т4, и лишь 20% продуцируется непосредственно щитовидной железой. Превращение (конверсия) Т4 в Т3 катализируется различными дейодиназами, обладающими тканевой специфичностью. Хотя концентрация Т3 ниже, чем концентрация циркулирующего Т4, трийодтиронин обладает более высокой метаболической активностью и является истинным гормоном. Большая часть Т3, как и Т4, циркулирует в связанном с белками состоянии. Свободная фракция Т3 (св. Т3) составляет 0,3% общего количества трийодтиронина в крови.

Единицы измерения общего Т3: нмоль/л, нг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: нг/мл × 1,536 = нмоль/л.

Единицы измерения св. Т3: пмоль/л, пг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: пг/мл × 1,536 = пмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 3.4, 3.5).

Таблица 3.4. Референсные значения общего трийодтиронина (нмоль/л) в зависимости от производителя наборов реагентов
Группа обследуемых | Набор Алкор Био (Россия) | Набор Beckman Coulter (США) | Набор Roche Diagnostics (Швейцария)
--- | --- | --- | ---
Женщины/ мужчины | 1-2,9 | 1,34-2,73 | 1,27-3,07

Таблица 3.5. Референсные значения свободного трийодтиронина (пмоль/л) в зависимости от производителя наборов реагентов
Группа обследуемых | Набор DRG diagnostics (Германия) | Набор Beckman Coulter (США) | Набор Roche Diagnostics (Швейцария) | Набор Diagnostic Products Corporation (США)
--- | --- | --- | --- | ---
Женщины/ мужчины | 2,15-6,5 | 3,8-6,0 | 3,95-6,8 | 2,3-6,3
Беременность | 2,76-6,5 | - | 3,1-5,97 | -

#### Факторы и состояния, повышающие уровень общего трийодтиронина

- ДТЗ, узловой/многоузловой токсический зоб, деструктивная фаза тиреоидитов (аутоиммунный, подострый, послеродовой), амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз.

- Состояния, связанные с повышением ТСГ: беременность, генетически обусловленное повышение уровня ТСГ, первичный билиарный цирроз, острый и хронический гепатит, эстроген-секретирующие опухоли, острая порфирия.

#### Факторы и состояния, понижающие уровень общего трийодтиронина

- Гипотиреоз манифестный вследствие АИТ, хирургического удаления щитовидной железы, терапии радиоактивным йодом (131I), гипотиреоидная фаза подострого, послеродового и безболевого тиреоидита (транзиторный характер), тяжелый йодный дефицит, аномалии развития щитовидной железы (дисгенезия, эктопия).

- Состояния, связанные с понижением тироксинсвязывающе-го глобулина: нефротический синдром, генетически обусловленное понижение ТСГ, андрогенсекретирующие опухоли, энтеропатии с потерей белка.

- Тяжелые соматические заболевания (инсульт, инфаркт, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность и др.).

#### Факторы и состояния, повышающие уровень свободного трийодтиронина

- ДТЗ, узловой/многоузловой токсический зоб, деструктивная фаза тиреоидитов (аутоиммунный, подострый, послеродовой), гипертиреоз беременных, амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз.

- ТТГ-продуцирующая аденома гипофиза, гипофизарная резистентность к тиреоидным гормонам, ожирение.

#### Факторы и состояния, понижающие уровень свободного трийодтиронина

- Гипотиреоз манифестный, развившийся в результате: АИТ, хирургического удаления щитовидной железы, терапии радиоактивным йодом (131I), гипотиреоидная фаза подострого, послеродового и безболевого тиреоидита (транзиторный характер), тяжелый йодный дефицит, аномалии развития щитовидной железы (дисгенезия, эктопия).

- Синдром низкого Т3 (синдром нетиреоидных заболеваний, эутиреоидный патологический синдром): длительно текущие тяжелые соматические заболевания (хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инсульт, инфаркт), голодание, сепсис, хирургические операции, трансплантация органов и тканей, травма, облучение головы и шеи.

#### Интерпретация результатов. Рекомендации

1. Уровень св. Т3 определяется в основном для подтверждения гипертиреоидного статуса и не используется в диагностике гипотиреоза.

2. Определять св. Т3 необходимо при сниженном уровне ТТГ.

3. Уровень св. Т3 имеет значение при наличии больших узлов в щитовидной железе (функциональная автономия) и явлениях тиреотоксикоза (Т3-тиреотоксикоз). Как правило, длительный анамнез узлового зоба имеют преимущественно женщины старшей возрастной группы, а появление симптомов тиреотоксикоза, в большей степени нарушений ритма сердца, позволяет заподозрить этот диагноз.

### 3.4. АНТИТЕЛА К ТИРЕОИДНЫМ АНТИГЕНАМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Антитела к тиреоидным антигенам - это преимущественно иммуноглобулины класса G. Изучено около десятка органо-специфических аутоантител к разнообразным антигенам щитовидной железы, появляющимся в системной циркуляции при АИТ и ДТЗ. В клинической практике используются главным образом АТ-ТПО, антитела к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ), АТ-ТГ. Определение уровня циркулирующих аутоантител к щитовидной железе может подтвердить аутоиммунную природу заболеваний щитовидной железы. В крови могут присутствовать аутоантитела только к одному из антигенов, несмотря на то, что диагноз АИТ подтвержден цитологически при пункционной биопсии щитовидной железы. Определение антител в комплексе (АТ-ТПО и АТ-ТГ) увеличивает надежность лабораторной верификации диагноза. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы могут сочетаться с аутоиммунным поражением других органов, в том числе репродуктивной системы, а также встречаются в составе аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го и 2-го типов. Отмечена высокая частота носительства аутоантител к щитовидной железе у женщин с неудачными попытками ЭКО. Частота носительства антитиреоидных антител выше у женщин, составляет от 10 до 26% и не требует лечения. Распространенность носительства АТ-ТГ и АТ-ТПО увеличивается с возрастом, достигая максимума среди женщин в возрасте 60 лет. У 30-33% беременных-носительниц антитиреоидных антител развивается послеродовой тиреоидит. АТ-ТПО и АТ-ТГ не оказывают повреждающего действия на функциональное состояние щитовидной железы плода и новорожденного. АТ-рТТГ имеют большое диагностическое значение для подтверждения ДТЗ (встречаются у 85-99% больных ДТЗ).

#### 3.4.1. Антитела к тиреоидной пероксидазе

Описание. Тиреоидная пероксидаза - мембраносвязанный гемогликопротеин, который экспрессируется только в тиреоцитах. Этот фермент катализирует окисление йодида на тирозиновых остатках тиреоглобулина для синтеза Т3 и Т4. Тиреоидная пероксидаза является основным антигенным компонентом микросом. Аутоантитела к тиреоидной пероксидазе, связываясь с ее молекулами, подавляют ферментативную активность, что ведет к снижению продукции тиреоидных гормонов щитовидной железой. В I триместре беременности у 15-20% женщин выявляются АТ-ТПО без нарушения функции щитовидной железы. В этом случае необходим контроль уровня ТТГ после родов, и при развитии транзиторного гипотиреоза (через 6-8 мес после родов) требуется назначение левотироксина. Определение АТ-ТПО является одним из наиболее чувствительных тестов для диагностики аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. По данным литературы, АТ-ТГ обнаруживаются примерно у 55% больных АИТ, в то время как АТ-ТПО выявляются при этом заболевании примерно у 95% больных.

Единица измерения: МЕ/мл.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 3.6).

Таблица 3.6.Референсные значения антител к тиреоидной пероксидазе (МЕ/мл) в зависимости от производителя набора реагентов
Группа обследуемых | Набор Алкор Био (Россия) | Набор Beckman Coulter (США) | Набор Roche Diagnostics (Швейцария)
--- | --- | --- | ---
Женщины/мужчины | <35 | <9 | <34

##### Интерпретация результатов. Рекомендации

1. Определение АТ-ТПО проводят при выявлении повышенного уровня ТТГ. Повышенные титры АТ-ТПО могут указывать на наличие аутоиммунного поражения щитовидной железы. Следует помнить, что диагноз АИТ устанавливается на основании «больших» признаков, а именно: наличия первичного гипотиреоза (манифестного или стойкого субклинического), антител к ткани щитовидной железы и ультразвуковых признаков АИТ. По данным литературы, АИТ развивается лишь у части людей с носительством антитиреоидных антител. Нарушение функциональной активности щитовидной железы не коррелирует с титром антител в сыворотке крови (при АИТ), поэтому нет необходимости их динамического, многократного определения.

2. Определение уровня АТ-ТПО во время беременности позволяет выявить женщин с повышенным риском развития послеродового тиреоидита. Исследование на наличие антител к тиреоидной пероксидазе следует проводить в I триместре, так как после 16-й недели беременности титр антител заметно снижается из-за нарастающей иммуносупрессии и резко возрастает после родоразрешения. При выявлении повышенного уровня АТ-ТПО повторное исследование этого показателя в динамике не имеет диагностического и клинического значения.

3. Уровень ТТГ >2,5 мМЕ/л на ранних сроках беременности у пациенток-носительниц антител к ТПО может косвенно свидетельствовать о снижении функциональных резервов щитовидной железы, повышенном риске развития гипотиреоза и относительной гипотироксинемии во время беременности, что требует мониторинга уровня ТТГ.

#### 3.4.2. Антитела к тиреоглобулину

Описание. Тиреоглобулин, вырабатываемый щитовидной железой, является основным компонентом коллоида фолликулов щитовидной железы. Основная роль тиреоглобулина заключается в накоплении и синтезе гормонов щитовидной железы. Выделяясь в небольших количествах в кровоток, тиреоглобулин может играть определенную роль в патогенезе АИТ как аутоантиген. Дефект иммунокомпетентных клеток (Т-супрессоров) приводит к аутоагрессии к собственным антигенам, сопровождающейся образованием антител и инфильтрацией щитовидной железы лимфоцитами и плазматическими клетками. Однако корреляции между концентрацией тиреоглобулина в крови и наличием специфических иммуноглобулинов G к нему не выявлено.

По данным литературы, антитела к тиреоглобулину выявляются у 50-60% больных АИТ, у 30-49% больных ДТЗ и у 10-15% пациентов с неаутоиммунными заболеваниями щитовидной железы.

Единица измерения: МЕ/мл.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 3.7).

Интерпретация результатов. Рекомендации. Носительство АТ-ТГ наблюдается значительно реже, чем носительство АТ-ТПО, и оно имеет меньшее диагностическое значение.

Таблица 3.7.Референсные значения антител к тиреоглобулину (МЕ/мл) в зависимости от производителя наборов реагентов
Группа обследуемых | Набор АлкорБио (Россия) | Набор BeckmanCoulter (США) | Набор Roche Diagnostics (Швейцария)
--- | --- | --- | ---
Женщины/мужчины | <65 | <4 | <115

#### 3.4.3. Антитела к рецептору тиреотропного гормона

Описание. АТ-рТТГ могут быть тиреостимулирующими и ти-реоблокирующими. Тиреоблокирующие антитела, присоединяясь к рецептору ТТГ на поверхности тироцитов, блокируют синтез тиреоидных гормонов и способствуют снижению функции щитовидной железы. Тиреостимулирующие антитела, связываясь с рецептором ТТГ, наоборот, стимулируют тиреоциты и увеличивают выработку гормонов щитовидной железы, обусловливая возникновение тиреотоксикоза при ДТЗ.

Тиреостимулирующие антитела являются главным патогенетическим фактором ДТЗ, они выявляются, по данным разных авторов, у 85-99% пациентов с ДТЗ.

Определение АТ-рТТГ может быть полезным в рамках комплексной дифференциальной диагностики не только ДТЗ, но и таких заболеваний, как функциональная автономия щитовидной железы, деструктивные тиреоидиты, а также при изолированной эндокринной офтальмопатии.

Трансплацентарный перенос материнских АТ-рТТГ может вызвать транзиторный тиреотоксикоз у плода и новорожденного.

Тяжесть неонатального тиреотоксикоза и его продолжительность зависят от уровня АТ-рТТГ у матери. Обычно неонаталь-ный тиреотоксикоз исчезает самостоятельно вместе с исчезновением циркулирующих в крови материнских иммуноглобулинов.

Единица измерения: МЕ/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 3.8).

Таблица 3.8. Референсные значения антител к рецептору тиреотропного гормона в сыворотке крови
Набор DRG Diagnostics (Германия) | <1,0 МЕ/л - отрицательный результат 1,0-2,0 МЕ/л - пограничный результат >2,0 МЕ/л - положительный результат

##### Интерпретация результатов. Рекомендации

1. Снижение уровня АТ-рТТГ в процессе тиреостатической терапии рассматривается как благоприятный прогностический признак, нормализация уровня АТ-рТТГ (<1,0 МЕ/л) в процессе лечения ДТЗ свидетельствует о ремиссии заболевания.

2. Определение уровня АТ-рТТГ у беременных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы позволяет прогнозировать риск развития неонатального тиреотоксикоза.

3. Определенную трудность вызывает дифференциальная диагностика ДТЗ и физиологического гипертиреоза в I триместре беременности, в этом случае помогает определение уровня АТ-рТТГ, который при гипертиреозе беременных находится в пределах референсных значений.

4. Пациенткам, у которых уровень АТ-рТТГ был повышен при постановке диагноза во время беременности, требуется повторное определение при сроке 22-26 нед беременности. При высоком уровне АТ-рТТГ во второй половине беременности вероятность развития врожденного тиреотоксикоза велика.

5. Диагноз «врожденный тиреотоксикоз» можно подтвердить определением в пуповинной крови АТ-рТТГ, ТТГ, св. Т4 с вычислением коэффициента ТТГ/св. Т4.

При назначении препаратов, оказывающих разнонаправленное действие на функцию щитовидной железы, и/или препаратов, нарушающих абсорбцию левотироксина, необходимо тщательно оценивать функцию щитовидной железы и наличие антитиреоидных антител до начала терапии, а в процессе лечения определять уровни ТТГ и св. Т4.

1. Препараты, оказывающее разнонаправленное действие на функцию щитовидной железы, - амиодарон, препараты лития, цитокины, глюкокортикостероиды, аспирин, фуросемид, фенитоин. Среди них ведущее значение в развитии патологии щитовидной железы занимает амиодарон.

   При длительном назначении амиодарона дисфункция щитовидной железы развивается у 15-20% больных. В регионах с достаточным йодным обеспечением встречается амиодарон-индуцированной гипотиреоз, который наиболее часто возникает при исходном наличии у пациентов аутоиммунных тиреопатий. Диагностика и лечение такого гипотиреоза не вызывают затруднений, его развитие существенно не изменяет прогноз и антиаритмическую терапию, не требует отмены амиодарона.

   Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз значительно утяжеляет основное заболевание. Тиреоидные гормоны, концентрация которых в плазме резко повышается, оказывают токсическое и аритмогенное воздействие на миокард, приводя к нарушению ритма. Ситуация усугубляется необходимостью отмены амиода-рона, длительного назначения тиреостатиков или глюкокорти-костероидов, эффект которых развивается постепенно. В таком случае вероятность развития пароксизмов аритмии, усугубления недостаточности кровообращения велика. Развитие дисфункции щитовидной железы может наступить во время лечения и после его окончания, через 6-12 мес после отмены терапии амиодароном, поэтому мониторинг функции щитовидной железы необходимо проводить до лечения, каждые 6 мес во время лечения и через 6-12 мес после отмены препарата.

   Препараты лития, широко использующиеся для лечения маниакально-депрессивных состояний, имеют множественные эффекты на систему гипофиз - щитовидная железа, наиболее важным из которых является подавление гидролиза тиреоглобулина и высвобождения тиреоидных гормонов. Помимо нарушения высвобождения тиреоидных гормонов, литий провоцирует манифестацию АИТ. Имеются сообщения о литий- индуцированном тиреотоксикозе, вероятно аутоиммунного генеза. В случае необходимости длительного приема препаратов лития, рекомендуется оценивать функцию щитовидной железы перед назначением терапии, а также каждые 6-12 мес на фоне лечения. Назначение заместительной терапии тироксином рекомендуется при повышении уровня ТТГ выше референсных значений или при прогрессирующем увеличении объема щитовидной железы, даже при нормальном уровне ТТГ.

   Цитокины: введение таких цитокинов, как альфа-интерферон, гамма-интерферон, интерлейкин-1, интерлейкин-2, фактор некроза опухолей и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, может сопровождаться развитием гипотиреоза или тиреотоксикоза. Указанные изменения чаще носят транзиторный характер и исчезают спустя несколько месяцев после прекращения лечения. На фоне лечения хронического гепатита С α-интерфероном описано развитие как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза (встречается реже).

   При назначении антиэпилептического препарата фенитоина часто обнаруживается снижение уровней общего и свободного Т~4 ~при отсутствии повышения уровня ТТГ. Назначение фенитоина пациентам с компенсированным до этого первичным гипотиреозом может привести к его декомпенсации, а также к проявлению скрытой гипофункции щитовидной железы.

2. Вызванное некоторыми лекарственными препаратами нарушение абсорбции Т4 и усиление его клиренса (алюминия гидрохлорид, кальция карбонат, железа сульфат, секвестранты желчных кислот, сукральфат) могут стать причиной повышения необходимой дозы левотироксина с заместительной целью у пациентов с гипотиреозом. Указанного взаимодействия можно избежать путем увеличения интервала между приемом левотироксина и потенциальных ингибиторов его абсорбции (не менее 4 ч между приемами препаратов). Эффект усиления метаболизма тироксина может быть связан со многими агентами, стимулирующими систему цитохрома Р450 - рифампицин, фенитоин, карбамазепин, барбитураты, антибиотики, психотропные препараты. При наличии показаний к приему препаратов, обладающих негативным действием на функцию щитовидной железы, например совместный прием фуросемида и допамина, рифампицина и глюкокортикостероидов, необходима оценка тиреоидного статуса пациента.

Клинический пример 1. Пациентка О., 34 года. Беременность первая, срок гестации 6/7 нед. До беременности обследование щитовидной железы не проводилось. У матери АИТ с узлом в щитовидной железе. Жалоб активно не предъявляет.

Объективно: состояние удовлетворительное. Правильного нормостеничного телосложения. Рост - 170 см, масса тела - 62 кг, ИМТ - 21,4 кг/м2. Кожные покровы обычного цвета и удовлетворительной влажности. Щитовидная железа не увеличена, уплотнена, безболезненна, узлы не пальпируются. Пульс ритмичный, симметричный, 78 в минуту. АД - 120/80 мм рт.ст.

Результаты обследования

1. Гормональное обследование:

   - ТТГ - 4,4 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);

   - св. T4 - 10,8 пмоль/л (референсные значения: 10,2-23,2 пмоль/л);

   - АТ-ТПО - 520 МЕ/мл (референсные значения: 0-30 МЕ/мл).

2. УЗИ щитовидной железы: общий объем железы - 12,0 см3, структура железы неоднородная с множественными гипоэхогенными участками, эхогенность железы снижена.

Диагноз. Беременность 6/7 нед. АИТ. Субклинический гипотиреоз.

Лечение. Учитывая наличие субклинического гипотиреоза, показано назначение левотироксина в дозе 50-75 мкг/сут и калия йодида в дозе 200-250 мкг/сут.

Клинический пример 2. Женщина, 37 лет. При подготовке к программе ЭКО в связи с первичным бесплодием (трубный фактор) выполнено УЗИ щитовидной железы, выявлены неоднородная структура, снижение эхогенности, объем щитовидной железы - 22 см3.

Жалоб пациентка не предъявляет.

Результаты гормонального обследования:

- ТТГ - 15,0 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);

- св. Т4 - 8,10 пмоль/л (референсные значения: 10,2-23,2 пмоль/л);

- АТ-ТПО >1000 МЕ/мл (референсные значения: 0-30 МЕ/мл).

Диагноз. АИТ. Манифестный гипотиреоз.

Лечение. Препараты левотироксина натощак за 30-60 мин до завтрака в стартовой дозе из расчета 1,6-1,8 мкг на 1 кг массы тела и препараты калия йодида в дозе 150 мкг/сут. Применение методов ВРТ возможно при достижении целевого уровня ТТГ менее 2,5 мМЕ/ л.

Клинический пример 3. Пациентка Т., 23 года. Беременность 9/10 нед. Жалобы на тошноту, рвоту 1-2 раза в день.

Объективно: состояние удовлетворительное. Правильного телосложения, повышенного питания (ИМТ 27 кг/м2). Кожные покровы обычного цвета и влажности. Щитовидная железа не увеличена, однородная, не уплотнена, безболезненная, узлы не пальпируются. Глазные симптомы отрицательные. Пульс ритмичный, симметричный, 84 в минуту АД - 110/75 мм рт.ст.

Результаты гормонального обследования:

- ТТГ - 0,01 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);

- св. T4 - 22,4 пмоль/л (референсные значения: 10,2-23,2 пмоль/л);

- св. T3 - 4,5 пмоль/л (референсные значения: 3,8- 6,0 пмоль/л);

- АТ-ТПО - 10 МЕ/мл (референсные значения: 0-30 МЕ/мл);

- АТ-рТТГ - 0,0 МЕ/л (референсные значения: 0-1,5 МЕ/л).

Диагноз. Беременность 9/10 нед. Ранний токсикоз легкой степени. Гипертиреоз беременных.

Рекомендации: в лечении гипертиреоза не нуждается.

Клинический пример 4. Пациентка Н., 25 лет. Беременность 5/6 нед. Жалобы на учащенное сердцебиение, потливость, раздражительность, в течение 1 мес снижение массы тела на 2 кг.

Объективно: состояние удовлетворительное. Правильного телосложения, достаточного питания (ИМТ 22 кг/м2). Кожные покровы обычного цвета, гипергидроз. Тремор мелкоразмашистый. Щитовидная железа увеличена диффузно до I степени, уплотнена, безболезненна, узлы не пальпируются. Глазные симптомы: положительный симптом Грефе и Мебиуса справа. Пульс ритмичный, симметричный, 120 в минуту. АД - 140/75 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Стул 1 раз в сутки.

Результаты гормонального обследования:

- ТТГ - 0,01 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);

- св. T4 - 38 пмоль/л (референсные значения: 10,2-23,2 пмоль/л);

- св. T3 - 7,5 пмоль/л (референсные значения: 3,8-6,0 пмоль/л);

- АТ-ТПО - 25 МЕ/мл (референсные значения: 0-30 МЕ/мл);

- АТ-рТТГ - 4,5 МЕ/л (референсные значения: 0-1,5 МЕ/л).

Диагноз. Беременность 5/6 нед. ДТЗ. Тиреотоксикоз. Аутоиммунная офтальмопатия I степени.

Рекомендовано: учитывая срок беременности, показано назначение пропилтиоурацила (максимальная разрешенная доза 150-200 мкг/сут в 3-4 приема) с дальнейшей коррекцией дозы препарата в зависимости от динамики клинических симптомов и уровней св. Т4 и св. Т3.

Клинический пример 5. Пациентка О., 27 лет. Предъявляет жалобы на раздражительность, общую слабость, снижение массы тела. В анамнезе срочные роды 3 мес назад, без осложнений. В настоящее время ребенок на грудном вскармливании. В I триместре беременности было выявлено повышение титра АТ-ТПО (300 МЕ/мл).

Объективно: состояние удовлетворительное. Правильного телосложения, достаточного питания (ИМТ - 23 кг/м2). Кожные покровы обычного цвета и влажности. Щитовидная железа не увеличена, не уплотнена, безболезненна, узлы не пальпируются. Глазные симптомы не выявлены. Пульс ритмичный, симметричный, 82 в минуту. АД - 120/70 мм рт.ст. Живот при пальпации безболезненный во всех отделах.

Результаты гормонального обследования:

- ТТГ - 0,01 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);

- св. T4 - 18,2 пмоль/л (референсные значения: 10,2-23,2 пмоль/л);

- АТ-рТТГ - 0,1 МЕ/л (референсные значения: 0-1,5 МЕ/л).

Диагноз. Послеродовой тиреоидит. Субклинический тиреотоксикоз. В настоящее время в лечении не нуждается. Рекомендован контроль уровня ТТГ через 3-6 мес (ожидаемая гипотиреоидная фаза послеродового тиреоидита, которая потребует назначения левотироксина).

### СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Потин В.В., Логинов А.Б, Крихели И.О., Мусаева Т.Т., Ткаченко Н.Н., Шелаева Е.В. Щитовидная железа и репродуктивная система женщины : пособие для врачей // ExLibris «Журнал акушерства и женских болезней». Санкт-Петербург : Издательство «Н-Л», 2008. 48 с.

2. Ловкова Ю.С., Потин В.В., Мусаева Т.Т., Ткаченко Н.Н., Шелаева Е.В. Объем и функциональное состояние щитовидной железы новорожденных от матерей с диффузным токсическим зобом // Ж. акуш. и жен. болезн. 2011. Т. LX, № 3. С. 102-105.

3. Мусаева Т.Т. Размеры и функциональное состояние щитовидной железы новорожденных от женщин с аутоиммунным тиреоидитом // Ж. акуш. и жен. болезн. 2008. Т. LVII, № 3. С. 41-44.

4. Mandel S.J. Hypothyroidism and chronic autoimmune thyroiditis in the pregnant state: maternal aspects // Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 18. P. 213-224.

5. Cleary-Goldman J., Malone F.D., Lambert-Messerlian G., Sullivan L., Canick J., Porter T.F. et al. Maternal thyroid hypofunction and pregnancy outcome // Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 112. P. 85-92.

6. Poppe K., Glinoer D. Thyroid autoimmunity and hypothyroidism before and during pregnancy // Hum. Reprod. Update. 2003. Vol. 9, N 2. P. 149-161.

7. Ogunyemi D.A. Autoimmune thyroid disease and pregnancy [Electronic resource] // eMedicine website [Updated April 23, 2010]. URL: www.emedicine.medscape.com/article/261913-overview (date of access: 08.09.2021).

8. Komal P.S., Mestman J.H. Graves’s hyperthyroidism and pregnancy: a clinical update // Endocrine Pract. 2010. Vol. 16. P. 118-129.

9. Hattori N., Ishihara T. Variability in the detection of macro TSH in different immunoassay systems // Eur. J. Endocrinol. 2016. Vol. 174, N1. P. 9-15.

10. Lazarus J., Brown R.S., Daumerie C. et al. 2014 European thyroid association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children // Eur. Thyroid J. 2014. Vol. 3, N 2. P. 7694. DOI: 10.1159/000362597.

11. Alexander E.K., Pearce E.N., Brent G.A., Brown R.S., Chen H., Dosiou C. et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum // Thyroid. 2017. Vol. 27. P. 315-89. DOI: 10.1089/ thy.2016.0457.

12. Гипотиреоз. Клинические рекомендации [Электронный ресурс] / Министерство здравоохранения РФ ; Российская ассоциация эндокринологов, 2021. URL: https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/568_gipotireoz_vzroslye.finalnaya.versiya.pdf (дата обращения: 08.09.2021).

13. De Escobar G.M., Obregón M.J., del Rey F.E. Maternal thyroid hormones early in pregnancy and fetal brain development //Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 18. P. 225-248.

14. Bindra A., Braunstein G.. Thyroiditis // Am. Fam. Physician. 2006. Vol. 73, N 10. P. 1769-1776.

15. Стокигт Д.Р. Влияние лекарственных препаратов на функцию щитовидной железы / русский пер. канд. мед. наук. В.В. Фадеева. Thyroid international. 2-2000. Ред.: Г. Хеннеманни, Е.П. Креннинг (Роттердам) : издатель: компания Мерк КGaA, Дармштадт, Германия // Журнал Тиронет. Архив журнала. 2000. № 5-6.

## Глава 4. Заболевания эндокринной части поджелудочной железы и нарушения пищевого поведения

За последние десятилетия наблюдается неуклонный рост числа количества больных сахарным диабетом и ожирением во всем мире. Известно, что эти заболевания могут приводить к нарушениям менструального цикла, гормональной недостаточности яичников и бесплодию. Длительная декомпенсация сахарного диабета 1-го типа в допубертатном периоде способствует формированию синдрома Мориака и первичной аменорее, в менее выраженных случаях приводит к задержке полового развития и нарушениям менструального цикла. В основе нарушений менструального цикла при сахарном диабете и ожирении лежит нормогонадотропная недостаточность яичников. Частота нарушений менструального цикла при сахарном диабете 1-го типа, по данным литературы, составляет 30-75%[1, 2]. При сахарном диабете 2-го типа в 1,5-2 раза чаще, чем в популяции, встречается синдром поликистозных яичников, в основе патогенеза этих заболеваний лежит инсулинорезистентность. Синдром поликистоз-ных яичников занимает ведущее место в структуре причин хронической ановуляции, бесплодия (частота которого при данном заболевании достигает 70%), гирсутизма и гиперпластических процессов эндометрия[3-5]. Нарушения жирового обмена и висцеральное ожирение чаще встречаются у женщин по сравнению с мужчинами. Распространенность избыточной и ожирения у женщин репродуктивного возраста достигает 40%[6, 7]. Частота прегестационного сахарного диабета (1-го и 2-го типов) составляет 0,9-2%, ГСД варьирует от 6-20% и зависит от этнической принадлежности, распространенности ожирения и сахарного диабета 2-го типа в популяции[8, 9].

При декомпенсированном сахарном диабете частота перинатальных осложнений и неонатальной заболеваемости выше, чем в популяции. Имеется прямая корреляция между степенью декомпенсации сахарного диабета и частотой врожденных пороков развития плода, невынашивания, преэклампсии, макросомии и диабетической фетопатии. Ожирение и ГСД чаще приводят к развитию макросомии и диабетической фетопатии, повышая частоту оперативного родоразрешения путем кесарева сечения. В дальнейшем эти дети имеют высокий риск развития метаболического синдрома с этапа пубертата и во взрослом состоянии. Нарушения пищевого поведения, приводящие к ожирению и формированию метаболического синдрома, сопровождаются инсулинорезистентностью и приводят к нарушению секреции инсулина и развитию сахарного диабета.

### 4.1. ЭНДОКРИННАЯ ФУНКЦИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЖИРОВОЙ ТКАНИ

Эндокринная часть поджелудочной железы представлена островками Лангерганса, локализованными в хвосте поджелудочной железы. В островковых клетках присутствует множество гормонально-активных соединений - соматолиберин, гастрин, вазоактивный интестинальный пептид, тиреолиберин, панкреатический полипептид, но основными гормонами поджелудочной железы являются инсулин, глюкагон и соматостатин. Жировая ткань представляет собой скопления жировых клеток, располагающихся во многих органах и частях тела, и является главным местом действия инсулина, обладает большей чувствительностью к этому гормону по сравнению с другими тканями. Жировая ткань не только является энергетическим депо организма, но также играет важную роль в регуляции фосфорно-кальциевого обмена (начальные этапы образования витамина D), метаболизме половых стероидов и секретирует несколько белков (адипоцитокинов). Наиболее важные из них лептин, грелин, адипонектин, резистин.

Пять основных типов клеток образуют островки Лангерганса, а именно: α-клетки, продуцирующие гормон глюкагон; ß-клетки, продуцирующие гормоны инсулин и амилин; δ-клетки, продуцирующие гормон соматостатин; РР-клетки, продуцирующие панкреатический полипептид, и ε-клетки, продуцирующие гормон грелин.

#### 4.1.1. Инсулин

Описание гормона. Инсулин - полипептидный гормон, вырабатываемый ß-клетками поджелудочной железы и состоящий из 51 аминокислотного остатка, имеет в своем составе две аминокислотные цепи - А-цепь (21 аминокислота) и В-цепь (30 аминокислот). Молекулярная масса инсулина - 5,7 кДа. Обе цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками. Инсулин существует в виде мономера, димера и гексамера. Период полужизни эндогенного инсулина составляет 3-5 мин[10, 11]. Инсулин разрушается инсулиназами печени, почек и плаценты. Инсулин стимулирует утилизацию глюкозы в клетках разными путями: 50% глюкозы используется в процессе гликолиза, 30-40% превращается в жиры и около 10% накапливается в форме гликогена. Органы-мишени инсулина: печень, жировая ткань, скелетные мышцы, яичники. Инсулин является анаболическим гормоном, его основная функция заключается в стимуляции накопления энергетических веществ[12, 13].

Секреция в течение суток. Основным стимулятором секреции инсулина является глюкоза. Существует также паракринная и аутокринная регуляция секреции инсулина. Поджелудочная железа здорового человека за сутки секретирует около 30 ЕД инсулина. Различают базальную (постоянную) и стимулированную секрецию инсулина. Базальная секреция сохраняется и при низком уровне глюкозы в крови, стимулированная - происходит при повышении уровня глюкозы в крови в ответ на прием пищи. Скорость базальной секреции инсулина варьирует от 0,25 до 1,5 ЕД/ч. Уровень инсулина в периферической крови возрастает через 8-10 мин после приема пищи, достигая максимума через 45 мин, затем снижается, достигая исходной величины через 120 мин[14].

Секреция в течение жизни. Выделяют несколько этапов физиологической инсулинорезистентности в течение жизни: подростковый период, беременность, возраст старше 40 лет.

Единицы измерения: мМЕ/л, пкг/мл, пмоль/л.

Коэффициент перевода в СИ: пкг/мл × 0,17 = пмоль/л, пмоль/л × 0,138 = мМЕ/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 4.1).

Таблица 4.1. Референсные значения инсулина (мМЕ/л) в зависимости от производителя реагентов
Группа обследуемых | Набор DRG Diagnostics (Германия) | Набор Beckman Coulter, Access 2 (США)
--- | --- | ---
Женщины/мужчины | 2-25 | 1,0-23
Женщины/мужчины при ИМТ <28 кг/м2 | - | 2,0-10,1

Как вариант нормы у молодых лиц (до 45 лет) рассматривается уровень инсулина натощак до 10,0-12,0 мМЕ/л; значения, превышающие данную цифру, позволяют заподозрить инсулино-резистентность[15, 16].

Подготовка к исследованию. Строго натощак после ночного периода голодания от 8 до 14 ч. За 24 ч до исследования исключить употребление спиртных напитков, за час до исследования не курить.

Для оценки инсулинорезистентности используют гомеостатический индекс HOMA-IR, рассчитываемый по формуле:

HOMA-IR = Инсулин натощак (мМЕ/л) × × Уровень глюкозы натощак (ммоль/л) / 22,5.

Чем выше индекс HOMA-IR, тем ниже чувствительность к инсулину. Значение HOMA-IR, указывающего на наличие инсулинорезистентности, различается и зависит от возраста, пола и сопутствующих заболеваний. По данным ряда авторов, критерием инсулинорезистентности могут являться значения от 2,2 до 3,9. Мы рекомендуем значение HOMA-IR более 2,8 считать показателем инсулинорезистентности[17-19].

Для оценки функциональной активности ß-клеток поджелудочной железы используют формулу: Общая функциональная активность ß-клеток = 20 × Инсулин натощак (мМЕ/л) / Уровень глюкозы натощак (ммоль/л) - 3,5[20]. Условно в норме функция ß-клеток составляет 100%.

Факторы и состояния, повышающие уровень инсулина

- Глюкоза, манноза, лейцин, аргинин, свободные жирные кислоты, стимуляция блуждающего нерва, кортизол, глюкагон, гормоны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (инкретины) - глюкагоноподобный пептид, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, холецистокинин, секретин, гастрин, ацетилхолин, стимуляция ß- адренорецепторов, эстрогены, мелатонин, этанол.

- Переедание, употребление высокоуглеводной пищи, снижение двигательной активности.

- Заболевания поджелудочной железы: инсулинома, сахарный диабет 2-го типа (ранние стадии), незидиобластоз.

- Другие заболевания: ожирение, метаболический синдром, синдром поликистозных яичников, акромегалия, гиперкортицизм, хроническая почечная и печеночная недостаточность, болезнь Хирата (инсулиновый аутоиммунный синдром).

- Фармакологические препараты: препараты сульфонилмочевины, глиниды, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида, ингибиторы дипептидилпептидазы - 4 (глиптины), дизопирамид, фторхинолоны, пентамидин, салицилаты, индометацин, хинин.

- Беременность.

##### Факторы и состояния, понижающие уровень инсулина

- Заболевания поджелудочной железы: различные типы сахарного диабета, аутоиммунные полигландулярные синдромы, в составе которых имеется сахарный диабет 1-го типа, атрофия поджелудочной железы, панкреатэктомия/резекция поджелудочной железы.

- Голодание, физическая активность, травмы.

- Стимуляция симпатической нервной системы.

- Соматостатин, мелатонин, лептин, катехоламины, амилин, панкреастатин, галанин, нейропептид Y.

- Фармакологические препараты: метформин, глитазоны, аналоги соматостатина.

##### Показания для определения уровня инсулина

1. Наличие избыточной массы тела и ожирения, метаболического синдрома.

2. В комплексе обследования пациентов с синдромом поликистозных яичников.

3. Подозрение на органический гиперинсулинизм.

Влияние на репродуктивную функцию. Повышенный уровень инсулина в крови увеличивает чувствительность яичников к гонадотропной стимуляции, тормозит ароматизацию андроге-нов в эстрогены. Гормональная недостаточность яичников при ожирении, синдром поликистозных яичников и сахарный диабет 2-го типа имеют общие звенья патогенеза: гиперпродукция гонадолиберина гипоталамусом и ЛГ гипофизом, гиперинсулинемия и торможение процессов ароматизации андрогенов в эстрогены в яичниках, поликистозная дегенерация яичников и овариальная гиперандрогенемия[21, 22].

#### 4.1.2. С-пептид

Описание гормона. C-пептид образуется при отщеплении инсулина от проинсулина и состоит из 31 одноцепочечной аминокислоты, связывающей полипептид с молекулярной массой приблизительно 3,021 кДа. С-пептид осуществляет важную функцию при формировании двухцепочечной структуры инсулина (А-и В-цепей), а также при образовании двух дисульфидных мостиков с молекулой проинсулина. Инсулин и С-пептид секретируются в пропорциональных количествах и попадают в кровоток через воротную вену. О способности секретировать инсулин поджелудочной железой можно косвенно судить по уровню С-пептида в крови, который непосредственно перед секрецией инсулина отщепляется от него[23]. Уровень С-пептида является более стабильным индикатором секреции инсулина. Определение содержания С-пептида позволяет отличить эндогенный инсулин от экзогенного инсулина. Следует отметить, что С-пептид не вступает в перекрестную реакцию с антителами к инсулину, и его определение является наиболее надежным тестом для оценки состояния инсулярного аппарата организма. В клинической практике определение С-пептида может иметь значение при дифференциальной диагностике сахарного диабета 1-го типа и других типов сахарного диабета и помогает в выборе гипогликемической терапии. Уровень С-пептида при сахарном диабете 1-го типа может быть нормальным в случае «медового месяца» сахарного диабета и пониженным на поздних стадиях сахарного диабета 2-го типа[24, 25].

Единицы измерения: пмоль/л, нг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: нг/мл × 331 = пмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 4.2).

Таблица 4.2. Референсные значения С-пептида (нг/мл) в зависимости от производителя наборов реагентов
Группа обследуемых | Набор DRG Diagnostics (Германия) | Набор Monobind (США)
--- | --- | ---
Женщины и мужчины (после 12-часового голодания) | 0,5-3,2 | 0,29-1,32

Подготовка к исследованию. Строго натощак после ночного периода голодания от 8 до 14 ч. За 24 ч до исследования исключить употребление спиртных напитков, за час до исследования не курить.

##### Показания для определения

1. Выявление эндогенного дефицита инсулина, уточнение типа сахарного диабета [при неясной клинической картине и необходимости подтверждения абсолютной инсулиновой недостаточности (сахарного диабета 1-го типа)].

2. У пациентов с сахарным диабетом 1-го типа после трансплантации поджелудочной железы/островковых клеток для контроля секреции инсулина.

Факторы и состояния, повышающие и понижающие уровень С-пептида, соответствуют таковым для инсулина (см. выше).

#### 4.1.3. Глюкагон

Описание гормона. Глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. Его молекулярная масса 3485 Да. Глюкагон вырабатывается α-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. В желудке и кишечнике секретируются глюкагоноподобные полипептиды с различной молекулярной массой, которые выделяются в кровоток после нагрузки глюкозой. Панкреатический глюкагон образуется из проглюкагона в процессе протеолиза. Органами-мишенями для глюкагона являются печень, миокард, жировая ткань, кишечник. После связывания глюкагона со специфическими рецепторами, расположенными на клеточной мембране органов-мишеней, увеличивается активность фермента аденилатциклазы и концентрации цАМФ, что способствует процессу гликогенолиза. У здорового человека среднее содержание иммунореактивного глюкагона в плазме составляет 75 пг/мл (25 пмоль/л). Глюкагон стимулирует гликогенолиз, глюконеогенез и кетогенез. Период полураспада глюкагона в крови - 3-6 мин, разрушение происходит в печени и почках. Глюкагон является катаболическим гормоном и антагонистом инсулина. В клинической практике глюкагон применяется с целью купирования гипогликемического состояния тяжелой степени[26, 27].

Единицы измерения: пг/мл, пмоль/л.

Референсные значения глюкагона в крови международными стандартами не определены, поэтому интервал зависит от методики и реагентов, применяемых в лаборатории.

Секреция в течение суток. У здоровых людей, потребляющих смешанную пищу, секреция глюкагона на протяжении дня колеблется в очень узких пределах.

Подготовка к исследованию. Строго натощак. Лекарственные препараты: глюкокортикостероиды, инсулин, аргинин, нифедипин и другие препараты, которые могут повлиять на результат исследования, следует отменить. Если же препараты отменять нельзя, это указывают в бланке направления в лабораторию.

Показания для определения глюкагона: подозрение на глюкагоному.

##### Факторы и состояния, повышающие уровень глюкагона

- Аминокислоты (аргинин, аланин), катехоламины, гормоны ЖКТ (гастринхолецистокинин, желудочный ингибиторный полипептид), глюкокортикостероиды, ацетилхолин, стимуляция симпатической и парасимпатической нервной системы.

- Гипогликемия, дефицит инсулина.

- Физическая нагрузка, травмы, голодание.

- Глюкагонома.

- Хроническая почечная и печеночная недостаточность, острый панкреатит, сепсис.

##### Факторы и состояния, понижающие уровень глюкагона

- Глюкоза, избыток жирных кислот и кетоновых тел в крови, гамма-аминомасляная кислота, инсулин, соматостатин, секретин, амилин (высокие концентрации).

- Атрофия поджелудочной железы, состояние после резекции поджелудочной железы.

##### Соматостатин

Описание гормона. Соматостатин - пептидный гормон, состоящий из 14 аминокислотных остатков, синтезируется в Δ-клетках поджелудочной железы. Его молекулярная масса составляет 1640 Да. В Δ-клетках поджелудочной железы также синтезируется вторая форма гормона, состоящая из 28 аминокислотных остатков. Соматостатин является антагонистом соматотропного гормона, а также подавляет секрецию инсулина, глюкагона, кальцитонина, паратиреоидного гормона, гормонов ЖКТ, соляной кислоты, ослабляет внешнесекреторную функцию поджелудочной железы, снижает кровоток в органах брюшной полости. В центральной нервной системе (ЦНС) и поджелудочной железе преобладает соматостатин-14 (С-14), в кишечнике - соматостатин-28 (С-28). В большей степени С-28 тормозит секрецию гормона роста и инсулина, С-14 сильнее ингибирует секрецию глюкагона. Стимуляторы секреции инсулина (глюкоза, аминокислоты, глюкагон, гормоны ЖКТ, препараты сульфонил-мочевины и др.) также стимулируют и секрецию соматостатина. Норадреналин тормозит секрецию соматостатина. Рецепторы соматостатина обнаружены в ЦНС, гипофизе, кишечнике, поджелудочной железе. Метаболизм соматостатина осуществляется преимущественно в печени, период полураспада гормона - менее 3 мин[28].

Клинический пример 1. Пациентка А., 28 лет. Жалобы на нарушения менструального цикла с menarche, избыточный рост волос на лице, акне, первичное бесплодие в течение 2 лет, избыточная масса тела с детства. Индукция овуляции кломифеном (Клостилбегитом♠) дважды - без эффекта.

Гинекологический анамнез: менструации с 12 лет, нерегулярные, по 4-5 дней через 35-60 дней, умеренные, безболезненные. Половая жизнь с 20 лет. Применяла барьерный метод контрацепции.

Объективно: масса тела - 79 кг, рост - 159 см, ИМТ - 31,5 кг/м2; окружность талии - 90 см, окружность бедер - 90 см, окружность талии/окружность бедер - 1,0, АД - 125/80 мм рт.ст. Акне и пост-акне на коже лица, передней поверхности грудной клетки и спины, единичный рост волос на подбородке, над верхней губой.

Результаты обследования

1. УЗИ органов малого таза (5-й день цикла): матка - 46×29×58 мм. Миометрий однородной структуры. Эндометрий - 5 мм, однородной структуры. Правый яичник - 40×22×23 мм, объем - 10,5 см3, содержит 13-14 фолликулов диаметром 5-6 мм, левый яичник - 39×26×20 мм, объем - 10,5 см3, содержит 1213 фолликулов диаметром до 5-6 мм, расположены по периферии, строма в повышенном объеме.

2. Гормональное обследование на 2-й день менструального цикла:

   - ЛГ - 12,7 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

   - ФСГ - 5,4 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

   - АМГ - 12,7 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);

   - тестостерон свободный - 4,2 пмоль/л (референсные значения: 0,1-9,89 пмоль/л);

   - пролактин - 340 мМЕ/л (референсные значения: 70-566 мМЕ/л);

   - ССГ - 54,4 нмоль/л (референсные значения: 18-114 нмоль/л);

   - прогестерон (22-й день цикла) - 8,1 нмоль/л (референсные значения: 16-58 нмоль/л).

3. Глюкозотолерантный тест: глюкоза натощак - 6,0 ммоль/л, через 2 ч после приема 75 г глюкозы - 8,5 ммоль/л. Инсулин - 13,4 (базальный), 60,0 (стимулированный) мМЕ/л.

4. Индекс HOMA - 3,6.

5. Гистеросальпингография: проходимость труб сохранена.

6. Спермограмма и смешанная реакция агглютинации (MAR-тест) мужа (определение антиспермальных антител) - нормозооспермия.

Диагноз. Синдром поликистозных яичников (классический фенотип А). Нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников. Ановуляция. Олигоменорея. Бесплодие 1 (первичное). Андрогензависимая дермопатия. Ожирение I степени. Нарушение толерантности к глюкозе.

Рекомендовано:

1. Обучение в школе коррекции веса.

2. Диета гипокалорийная 1400 ккал/сут, количество жиров в день не более 38 г, исключение продуктов с высоким гликемическим индексом, рекомендовано добавить в рацион клетчатку 28 г/сут (овощи, фрукты с низким и средним гликемическим индексом).

3. Увеличение физической активности: 10 тыс. шагов в день и 30 мин аэробной нагрузки.

4. Прием метформина в лечебной дозе (1500-2000 мг/сут).

5. При снижении массы тела на 10-15% исходной за 6-9 мес - индукция овуляции.

Через 10 мес на фоне соблюдаемых рекомендаций достигнуто снижение массы тела до 69 кг. Уровень прогестерона на 22-й день цикла - 9,1 нмоль/л (референсные значения: 16-58 нмоль/л).

В первом цикле при индукции овуляции Клостилбегитом♠ наступила беременность.

Клинический пример 2. Пациентка Н., 20 лет. Жалобы на общую слабость, жажду - выпивает 2,5-3,0 л жидкости в день, снижение массы тела на 6 кг за месяц.

Объективно: состояние удовлетворительное, пониженного питания, рост - 165 см, масса тела - 48 кг, ИМТ - 17,7 кг/м2. Запаха ацетона в выдыхаемом воздухе нет. Сухость кожных покровов, язык суховат. Щитовидная железа не увеличена, уплотнена, без узлов. Частота дыхательных движений 16 в минуту. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет.

Тоны сердца ясные, ритмичные, пульс - 84 в минуту, АД - 100/60 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный.

Результаты обследования:

- глюкоза в венозной плазме - 11,0 ммоль/л (референсные значения: 4,1-6,0 ммоль/л);

- С-пептид - 0,4 нг/мл (референсные значения: 0,5-3,2 нг/мл);

- гликированный гемоглобин - 7,2% (референсные значения: 4,0-6,0%);

- антитела к декарбоксилазе глютаминовой кислоты - 200 МЕ/мл (референсные значения: 0-5 МЕ/мл);

- кетоновые тела в крови - менее 0,6 ммоль/л (референсные значения: менее 0,6 ммоль/ л);

- витамин D (25OH) - 8,4 нг/мл (референсные значения: 30-100 нг/мл);

- ТТГ - 6,0 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);

- АТ-ТПО - 150,0 МЕ/мл (референсные значения: 0-30 МЕ/мл);

- св. Т4 - 11,0 пмоль/л (референсные значения: 10,2-23,2 пмоль/л).

Диагноз. Сахарный диабет 1-го типа, впервые выявленный. Дефицит массы тела. Дефицит витамина D. АИТ. Субклинический гипотиреоз.

Лечение. Диетотерапия (диета 9А), инсулинотерапия в базис-болюсном режиме из расчета 0,5 ЕД на 1 кг массы тела в сутки, заместительная терапия витамином D (колекальциферол 7000 МЕ/сут в течение 3 мес, далее поддерживающая доза 2000 МЕ/сут в постоянном режиме), левотироксин в дозе 50 мкг/сут с дальнейшей коррекцией дозы по динамике уровня ТТГ через 2 мес от начала приема.

#### 4.1.5. Лептин

Описание гормона. Лептин - пептидный гормон с молекулярной массой около 16 кДа, содержащий 167 аминокислотных остатков. Синтез лептина кодируется ob-геном, который впервые был выделен в 1994 г. Основным местом синтеза лептина является белая жировая ткань, небольшое количество лептина образуется в мышцах, яичниках, эпителии молочных желез, костном мозге, сердце и плаценте. Лептин циркулирует в крови в свободной и связанной со специфическими белками формах. Гормон оказывает влияние на целый ряд жизненно важных процессов: воздействует на нейроэндокринную функцию гипоталамуса, энергетический обмен, регуляцию аппетита, репродуктивную функцию. Под влиянием этого гормона снижается аппетит и увеличивается расход энергетических запасов организма. Рецепторы лептина обнаружены во многих органах: в головном мозге, сердце, легких, почках, печени, поджелудочной железе, селезенке, тимусе, простате, яичниках, тонкой и толстой кишке. Нарушения функции лептиновых рецепторов играют основную роль в развитии резистентности к лептину, тяжелых форм ожирения и метаболических расстройств, в том числе сахарного диабета 2-го типа, а также развития сердечно-сосудистых заболеваний[29, 30].

Повышенный уровень лептина стимулирует выработку гормонов щитовидной железы, соматотропного и половых гормонов, подавляет активность гипофизарно-адреналовой системы. Концентрация лептина в крови тесно связана с количеством и распределением жировой ткани, возрастая у лиц с ожирением. В препубертатном периоде уровень лептина повышается параллельно увеличению массы тела, достигая своего максимума в период полового созревания. При ожирении наблюдается раннее половое созревание. Это указывает на то, что лептин можно рассматривать в качестве одного из пусковых факторов, инициирующих половое созревание. При врожденном дефиците лептина или при мутациях лептиновых рецепторов наблюдается задержка пубертата[31, 32]. У женщин содержание лептина в сыворотке крови на 40% больше, чем у мужчин[33].

Секреция в течение суток. Концентрация в ночное время на 20-30% ниже, чем в дневное.

Секреция в течение менструального цикла. В течение менструального цикла уровень лептина постепенно увеличивается, достигая пика в лютеиновую фазу цикла.

Секреция в течение жизни. Уровень лептина повышается в период полового созревания, с возрастом уровень лептина в крови падает.

##### Показания к назначению

1. Трудности с регуляцией массы тела.

2. Подозрение на наследственную предрасположенность к ожирению.

3. Подозрение на предрасположенность к инсулиннезависимому диабету.

4. Аменорея у женщин с низким ИМТ.

5. Склонность к тромбозам.

Единица измерения: нг/мл.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 4.3).

Таблица 4.3. Референсные значения лептина (нг/мл) в зависимости от производителя реагентов
Группа обследуемых | Набор DRG Diagnostics (Германия) | Набор Diagnostics Biochem (Canada)
--- | --- | ---
Женщины | 3,63-11,9 | 15-16
Мужчины | 2,05-5,63 | 3,5-4,0

##### Факторы и состояния, повышающие уровень лептина

- Ожирение.

- Инсулиннезависимый сахарный диабет.

- Переедание.

- Стресс.

- Фармакологические средства: эстрогены, глюкокортикостероиды, инсулин.

##### Факторы и состояния, понижающие уровень лептина

- Голодание.

- Дефицит массы тела.

- Ожирение, связанное с генетическим дефицитом лептина.

- Андрогены, гормон роста, грелин, свободные жирные кислоты.

Влияние на репродуктивную систему. Лептин влияет на функцию репродуктивной системы, главным образом путем модуляции секреции ЛГ и ФСГ на уровне гипоталамуса, описано также прямое влияние лептина на гипофиз. Лептин усиливает секрецию гонадолиберина гипоталамусом и в большей степени повышает ЛГ, чем ФСГ. В норме отмечена синхронность импульсной секреции лептина и ЛГ[34]. Лептин ингибирует высвобождение эстрадиола фолликулярными клетками яичников. Рецепторы лептина присутствуют в эндометрии, на поверхности гранулезных клеток, тека-клеток и интерстициальных клеток яичников[35, 36]. У женщин с бесплодием выявлено сниженное количество лептиновых рецепторов в эндометрии. При ожирении и, как следствие, аномальной концентрации лептина в сыворотке крови, отмечены патологические изменения эндометрия и низкая вероятность имплантации оплодотворенной яйцеклетки, а также привычное невынашивание беременности[8, 9]. При беременности уровень лептина увеличивается, особенно во II триместре. После родов уровень лептина снижается[37].

#### 4.1.6. Адипонектин

Описание гормона. Адипонектин - гликопротеин с молекулярной массой 30 кДа, состоящий из 247 аминокислотных остатков, синтезируется в адипоцитах жировой ткани. Ген, ответственный за синтез адипонектина, локализован на хромосоме 3q27 в локусе, который ассоциируется с висцеральным ожирением и метаболическим синдромом[38].

Адипонектин - единственный из адипоцитокинов, который повышает чувствительность к инсулину и снижает выработку глюкозы печенью. Адипонектин также оказывает противовоспалительный и антиатерогенный эффекты. Уровень адипонектина в плазме крови обратно пропорционален массе жировой ткани и показателю отношения окружности талии к окружности бедер[39, 40]. Доказано, что гипоадипонектинемия является фактором риска развития инсулинорезистентности, сахарного диабета 2-го типа, ГСД. Концентрация адипонектина в крови у женщин в 1,5-2 раза выше, чем у мужчин. Уровень адипонектина в сыворотке крови во второй половине беременности снижается, усугубляя инсулинорезистентность и способствуя развитию ГСД[41, 42].

Ожирение и метаболический синдром сопровождаются повышением уровня лептина и снижением уровня адипонектина. Пониженный уровень адипонектина в сыворотке крови предлагают использовать в качестве неинвазивного метода ранней диагностики метаболического синдрома у пациентов с ожирением, так же как и снижение соотношения «адипонектин/лептин». Сниженное соотношение «адипонектин/лептин» свидетельствует о дисфункции жировой ткани[43-45]. Его выявляют у пациентов с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями, с болезнью Альцгеймера[46]. С целью повышения уровня адипонектина в настоящее время предлагают использовать терапию, направленную на снижение массы тела, рекомендуют увеличение физической активности, изменение состава рациона с ежедневным употреблением рыбы, омега-3, клетчатки, а также прием статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

Секреция в течение суток. Отмечена суточная динамика изменений уровня адипонектина в крови, со значительным его подъемом в дневное время[7].

Секреция в течение менструального цикла. На протяжении менструального цикла концентрация адипонектина в крови меняется незначительно.

Секреция в течение жизни. Секреция адипонектина мало зависит от возраста.

Единица измерения: мкг/мл.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Референсные значения адипонектина (мкг/мл)
Группа обследуемых | Набор Biovendor Human Adiponectin (США)
--- | ---
Женщины с ИМТ: |
<25 кг/м2 | 2,8-19,1
25-30 кг/м2 | 5,3-22,5
Женщины с низкой массой тела | 3,7-11,1
Мужчины | 6,0-9,6

##### Факторы и состояния, повышающие уровень адипонектина

- Прием фармакологических препаратов, таких как метформин, фенофибрат, противодиабетических препаратов из класса тиазолидиндионов; аторвастатин.

##### Факторы и состояния, понижающие уровень адипонектина

- Ожирение.

- Сахарный диабет 2-го типа.

- Заболевания сердечно-сосудистой системы.

Влияние на репродуктивную функцию. В аркуатных и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса выявлена высокая плотность адипонектиновых рецепторов. В гипофизе адипонектин подавляет секрецию ЛГ, при этом его влияние на секрецию ФСГ выражено слабо, это указывает на то, что основной мишенью адипонектина в гипофизе являются гонадотрофы, продуцирующие ЛГ, а не ФСГ. Адипонектиновые рецепторы выявлены в гранулезных и тека-клетках яичников, а также в ооцитах. Адипонектин содержится в фолликулярной жидкости. У женщин, получавших лечение препаратами ЛГ, содержание адипонектина в фолликулярной жидкости повышалось. Эти данные указывают на то, что адипонектиновая система яичников находится под положительным контролем ЛГ.

У мужчин адипонектин участвует в регуляции сперматогенеза. Адипонектин и его рецепторы широко экспрессируются в семенниках человека. Уровень адипонектина в семенной жидкости положительно коррелирует с такими показателями, как концентрация и количество сперматозоидов и доля морфологически нормальных форм сперматозоидов с высокой подвижностью[47-49].

#### 4.1.7. Грелин

Описание гормона. Грелин - пептидный гормон, содержащий 28 аминокислотных остатков. Был открыт в процессе изучения рецептора к соматотропин-рилизинг-фактору в 1999 г. японским ученым Масаясу Коджима и соавт. Ген грелина расположен на хромосоме 3 и кодирует 117-аминокислотный пептид - препрогрелин[50]. Продуктами экспрессии грелинового гена в конечном итоге являются три формы пептидов, а именно ацилированный грелин, неацилированный (дезацилгрелин) и обестатин[51]. Биологически активная форма грелина - ацетилированный грелин, в такой форме грелин может проникать через гематоэнцефалический барьер и связываться с соответствующим рецептором[52].

Синтезируется грелин преимущественно эндокринными клетками слизистой оболочки ЖКТ (80%), но также в небольших количествах гипоталамусом, гипофизом, поджелудочной железой, половыми железами, щитовидной железой, легкими, почками, корой надпочечников, плацентой, лимфоидными органами и клетками иммунной системы[53].

Биологическая роль грелина до сих пор полностью не изучена, но известно, что его основная функция - это регуляция энергетического гомеостаза, которая реализуется через гипоталамические структуры. Кроме этого, грелин играет роль в регуляции пищеварительной системы, улучшает деятельность миокарда, влияет на процессы регенерации, стимулирует секрецию соматотропина из передней доли гипофиза и обладает целым рядом эндокринных функций. Грелин снижает утилизацию жира и способствует развитию ожирения (стимулирует липогенез и тормозит липолиз), активирует синтез липидов печенью. Общие уровни грелина снижаются после еды и в условиях гиперкалорийной диеты. Однако бариатрические операции (гастрэктомия, рукавная гастрэктомия) уровень грелина существенно не меняют. Грелин способен блокировать ренин-ангиотензиновую систему, улучшая течение артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний. Длительное применение грелина способствует снижению среднего АД и системного сосудистого сопротивления при хронической сердечной недостаточности, без увеличения частоты сердечных сокращений, поскольку его прием снижает плазменный уровень норэпинефрина. Миокард является источником грелина, и данные последних исследований свидетельствуют о кардиопротективном действии грелина за счет увеличения сократимости миокарда, уменьшения фиброза сердечной мышцы, воспаления и апоптоза кардиомиоцитов, а также о защите миокарда от ишемии/реперфузионного повреждения[54].

Секреция в течение суток. У здоровых людей без ожирения отмечается ночной подъем уровня грелина. Содержание грелина в крови повышается перед приемом пищи и снижается после еды.

Секреция в течение жизни. У людей молодого возраста уровень грелина в крови достоверно выше, чем у пожилых.

Единица измерения: нг/мл.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории.

##### Факторы и состояния, повышающие уровень грелина

- Стресс и нервное перенапряжение.

- Голодание.

- Наследственное заболевание - синдром Прадера-Вилли.

- Нервная анорексия.

- Хроническое недосыпание.

- Алкоголизм.

##### Факторы и состояния, понижающие уровень грелина

- Прием пищи, особенно белковой.

- Прием медикаментозных препаратов, подавляющих аппетит.

Влияние на репродуктивную систему. Грелин вовлечен в контроль репродуктивной функции и принимает участие в регуляции полового созревания, менструального цикла и прогрессировании беременности[55, 56]. Грелин оказывает влияние на секрецию гонадотропинов, возможно, через собственные рецепторы, угнетая синтез ГнРГ, или путем снижения экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты кисспептина, который является нейроэндокринным регулятором функционирования репродуктивной системы[57]. Показано тормозящее действие грелина на стероидогенез в культуре гранулезных лютеиновых клеток человека. Во время беременности грелин оказывает стимулирующее действие на пролиферацию клеток плаценты, одновременно подавляя апоптоз в этих клетках. Уровень грелина с развитием беременности повышается, достигая максимальных значений во II триместре и снижаясь к концу беременности. Грелин способен подавлять сократительную активность матки, что может играть роль при сохранении беременности. Показано, что при угрозе прерывания беременности на 16-20-й неделе развития плода происходит снижение уровня грелина[58]. Грелин в силу малой молекулы способен проходить плацентарный барьер из материнского организма к плоду.

#### 4.1.8. Резистин

Описание гормона. Резистин - пептидный гормон, состоящий из 108 аминокислотных остатков, массой 12,5 кДа. Обнаружен в 2001 г. учеными Пенсильванского университета (США) во главе с С.М. Steppan в процессе изучения инсулинорезистентности и эндокринных свойств жировой ткани. Резистин синтезируется преимущественно преадипоцитами и в меньшей степени зрелыми адипоцитами висцеральной жировой ткани. Его уровень повышается при увеличении массы жировой ткани. Источниками резистина также являются мононуклеарные клетки периферической крови, макрофаги и клетки костного мозга[59]. В небольшом количестве резистин идентифицирован в гипоталамусе, гипофизе, надпочечниках, поджелудочной железе, ЖКТ, селезенке[60]. Ген резистина человека располагается на 19-й паре хромосом.

Основная биологическая роль резистина в организме человека - регуляция адипогенеза, участие в воспалительных, иммунных и аутоиммунных реакциях. Отмечена роль резистина в развитии инсулинорезистентности и нарушении толерантности к глюкозе, в формировании избыточной массы тела у больных сахарным диабетом 2-го типа. Резистин ослабляет действие инсулина на продукцию глюкозы печенью и тормозит усвоение глюкозы в скелетных мышцах[61]. Резистин играет важную роль в модуляции взаимодействий между эндотелиальными клетками и моноцитами/макрофагами, принимая участие в патогенезе и развитии атеросклероза. Резистин, индуцируя экспрессию эндотелина-1, способствует формированию эндотелиальной дисфункции, а повышая экспрессию васкулярных молекул клеточной адгезии и моноцитарного хемотаксического фактора, приводит к развитию раннего атеросклероза. Таким образом, резистин играет важную роль в формировании инсулинорезистентности, пролиферации гладкомышечных клеток, процессах сосудистого воспаления, приводящих к прогрессированию атеросклероза[62].

Данные о роли резистина в развитии ГСД противоречивы. В одних исследованиях было показано увеличение содержания резистина при ГСД[63], в других - такого повышения не отмечали[64]. Н.И. Вербовая и соавт.[65] обнаружили повышение уровня резистина у больных первичным гипотиреозом и положительную корреляцию между уровнем резистина и липопротеинами низкой плотности. Экспрессия матричной рибонуклеиновой кислоты резистина была выявлена в гипофизе и гипоталамусе, его концентрация в гипофизе очень низка при рождении и увеличивается при половом созревании[66]. Выявлено, что уровень резистина снижается во время овуляции, с последующим увеличением во второй фазе цикла. В настоящее время не получены данные о влиянии резистина на репродуктивную систему. Концентрация резистина в сыворотке крови у человека (без инсулинорезистентности и ожирения) колеблется в пределах от 7 до 22 нг/мл.

### СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Deltsidou A., Lemoni C., Zarikas V., Matzou.V., Bartsocas C.S. Oligo-menorrhoei adolescents with type 1 diabetes mellitus: relationship to glycaemic control // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 153, N 1. P. 62-66.

2. Schweiger B.M., Snell-Bergeon J.K., McFann K., Klin-gensnith G.J. Menarche delay and menstrual irregularities persist in adolescents with type 1 diabetes // Reprod. Biol. Endocrinol. 2011. Vol. 6, N 9. P. 61.

3. Lizneva D., Suturina L., Walker W., Brakta S., Gavrilova-Jordan L., Azziz R. Criteria, prevalence, and phenotypes of polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. 2016. Vol. 106. P. 6- 15.

4. Yildiz B.O., Bozdag G., Yapici Z., Esinler I., Yarali H. Prevalence, phenotype and cardiometabolic risk of polycystic ovary syndrome under different diagnostic criteria // Hum. Reprod. 2012. Vol. 27, N 10. P. 3067-3073.

5. Escobar-Morreale H.F. Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment // Nat. Rev. Endocrinol. 2018. Vol. 14, N 5. P. 270-284.

6. Khaskheli M.N., Baloch S., Baloch A.S. Infertility and weight reduction: influence and outcome // J. Coll. Physicians. Surg. Pak. 2013. Vol. 23, N 10. P. 798-801.

7. Jungheim E.S., Travieso J.L., Carson K.R., Moley K.H. Obesity and Reproductive Function // Obstet. Gynecol. Clin. N. A. 2012. Vol. 39, N 4. P. 479-493.

8. Kharroubi A.T., Darwish H.M. Diabetes mellitus: The epidemic of the century // World J. Diabetes. 2015. Vol. 6, N 6. P. 850-867.

9. Краснопольский В.И., Петрухин В.А., Бурумкулова Ф.Ф. Гестационный сахарный диабет - новый взгляд на старую проблему // Акушерство и гинекология. 2010. Т. 2. С. 3-6.

10. Dunaif A. Diabetes mellitus and PCOS // Blackwell Scientific Publication. 1992. Р. 238-347.

11. Петунина Н.А., Макаров И.О., Трухина Л.В., Пчелинцева Н.А., Кузина И.А. Гормоны жировой ткани и их роль в нарушении репродуктивной функции у женщин с ожирением // Ожирение и метаболизм. 2011. Т. 4. С. 9-133.

12. Горбатенко Н.В., Беженарь В.Ф., Фишман М.Б. Влияние ожирения на развитие нарушения репродуктивной функции у женщин (аналитический обзор литературы) // Ожирение и метаболизм. 2017. Т. 14, № 1. С. 3-8.

13. Мишарина Е.В., Потин В.В., Боровик Н.В., Тиселько А.В. Лечение недостаточности яичников у больных ожирением // Signatura. 2007. № 2. С. 46-51.

14. Гарднер Д., Шобек Д. Базисная и клиническая эндокринология. Книга первая. Москва : Бином, 2016. 461 с.

15. Shayaq U., Sairish A., Mudasar N., Fouzia R., Klalid M.Z., Shairul A. Elevated fasting insulin is associated with cardiovascular and metabolic risk in women with polycystic ovary syndrome // Diabetes Metab. Syn-dr. 2019. Vol. 3, N 3. P. 2098-2105.

16. Rutter M., Meigs J., Sullivan L., D’Agostino R., Wilson P. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and incident cardiovascular events in the Framingham Offspring Study // Diabetes Care. 2005. Vol. 54. P. 3252-3257.

17. Мишарина Е.В., Бородина В.Л., Главнова О.Б., Николаенков И.П., Потин В.В., Тарасова М.А. Инсулинорезистентность и гиперан-дрогенемия // Ж. акуш. и жен. болезн. 2016. Т. 65, № 1. С. 75-86.

18. McAuley К.,Williams S., Mann J.,Walker R., Temple A., Duncan W. et al. Diagnosing insulin resistance in the general population // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. P. 460-464.

19. McLaughlin T., Reaven G., Abbasi F. Is there a simple way to identify insulin-resistant individuals at increased risk of cardiovascular disease? // Am. J. Cardiol. 2005. Vol. 96, N 3. P. 399-404.

20. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., Naylor B.A., Treacher D.F., Turner R.C. Homeostasis model assessment: insulin resistance and ß-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man // Diabetologia. 1985. Vol. 28, N 7. P. 412-419.

21. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. Метаболический синдром : учебное пособие. Санкт-Петербург : СПбМАПО, 2006. 68 с.

22. Танченко О.А., Нарышкина С.В. Показатели С-пептида у больных сахарным диабетом // Материалы VIII Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации». 2007. № 3. С. 271.

23. Wahren J., Kallas A., Sima A. The clinical potential of C-peptide replacement in type 1 diabetes // Diabetes. 2012. Vol. 61, N 4. P. 761-772.

24. Потин В.В., Боровик Н.В., Тиселько А.В. Сахарный диабет и репродуктивная система женщины : пособие для врачей. Санкт-Петербург : Изд-во «Н-Л», 2008. 40 с.

25. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy // Diabetes Care. 2010. Vol. 335, N 3. Р. 676-682.

26. Петунина Н.А., Трухина Л.В., Синицына Е.И., Шестакова М.В. Глюкагон и α-клетки - новая терапевтическая мишень в лечении сахарного диабета // Сахарный диабет. 2013. Т. 3. С. 35-40.

27. Muller T., Finan B., Clemmensen C., DiMarchi R., Tschop M. The new biology and pharmacology of glucagon // Physiol. Rev. 2017. Vol. 97. P. 721-766.

28. Губергриц Н.Б., Беляева Н.В. Экзо- и эндокринная функция поджелудочной железы: один шаг от дуэта до дуэли // Сучасна гастроентерологiя. 2006. Т. 30, № 4. С. 18-30.

29. Myers M.G. Jr., Leibel R.L., Seeley R.J., Schwartz M.W. Obesity and leptin resistance: distinguishing cause from effect // Trends Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 21. P. 643-651.

30. Zhou Y., Rui L. Leptin signaling and leptin resistance // Front. Med. 2013. Vol. 7, N 2. P. 207-222.

31. Brannian J.D. Obesity and fertility // S. D. Med. 2011. Vol. 64, N 7. P. 251-254.

32. Lebrethon M., Aganina A., Fournier M., Gérard A., Parent A., Bour-guignon J. Effects of in vivo and in vitro administration of grelin, leptin and neuropeptide mediators on pulsate gonadotropin-releasing hor-mon e secretion from male rat hypothalamus before and after puberty // J. Neuroendocrinol. 2007. Vol. 19, N 3. P. 181-188.

33. Hardie L., Trayhurn P., Abramovich D., Fowler P. Circulating leptin in women: a longitudinal study in the menstrual cycle and during pregnancy // Clin. Endocrinol. 1997. Vol. 47. Р. 101-106.

34. Abir R., Ao A., Jin S., Barnett M., Ra’anani H., Ben-Haroush A., Benjamin F. Leptin and its receptors in human fetal and adult ovaries // Fertil. Steril. 2005. Vol. 84, № 6. Р. 1779-1782.

35. Gambino Y.P., Maymó J.L., Pérez Peréz A., Calvo J.C., Sanchez-Mar-galet V., Varone C.L. Elsevier Trophoblast Research Award Lecture: Molecular mechanisms underlying estrogen functions in tropho-blastics cells - focus on leptin expression // Placenta. 2011. Vol. 33. P. 63-70.

36. Передереева У.В., Лушникова А.А., Фрыкин А.Д., Пароконная А.А. Гормон лептин и проблемы репродукции // Злокачественные опухоли. 2012. Т. 2, № 1. С. 35-39.

37. Brannian J.D., Hansen K.A. Leptin and ovarian folliculogenesis: implications for ovulationinduction and ARToutcomes // Semin. Reprod. Med. 2002. Vol. 20, N 2. P. 103-112.

38. Kissebah A.H., Sonnenberg G.E., James R.G., Krakower G.R., Jacob H.J., Comuzzie A.G. et al. Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2000. Vol. 97. P. 14478-14483. DOI: 10.1073/pnas.97.26.14478.

39. Васюкова О.В., Окороков П.Л. Роль специфических шаперонов в патогенезе ожирения и ассоциированных с ним заболеваний // Проблемы эндокринологии. 2012. Т. 58, № 4. С. 48-50.

40. Chabrolle C., ToscaL., Ramé C., Lecomte P., Royére D.,Dupont J. Adi-ponectin increases insulin-like growth factor I-induced progesterone and estradiol secretion in human granulosa cells // Fertil. Steril. 2009. Vol. 92, N 6. P. 1988-1996.

41. Скудаева Е.С., Пашенцева А.В., Вербовой А.Ф. Уровни резистина, адипонектина и инсулинорезистентности у пациентов с разной степенью нарушений углеводного обмена // Ожирение и метаболизм. 2011. № 3. С. 57-60.

42. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Бутрова С.А. Жировая ткань как эндокринный орган // Ожирение и метаболизм. 2006. № 1. С. 7-13.

43. Косыгина А.В., Васюкова О.В. Новое в патогенезе ожирения: адипокины - гормоны жировой ткани // Проблемы эндокринологии. 2009. Т. 55, № 1. С. 44-50.

44. Yosaee S., Khodadost M., Esteghamati A., Speakman J., Djafarian K., Bitarafan V. et al. Adiponectin: an indicator for metabolic syndrome // Iran. J. Public Health. 2019. Vol. 48, N 6. P. 1106-1115.

45. Frunbeck G., Catalan V., Rodrigues A., Gomes-Ambrosi J. Adiponectin-leptin ratio: a promising index to estimate adipose tissue dysfunction. Relation with obesity-associated cardiometabolicrisk // Adipocyte. 2018. Vol. 7, N 1. P. 57-62.

46. Landecho M.F., Tuero C., Valenti V., Bibao I., de la Higuera M., Frun-beck G. Relevance of leptin and other adipokines in obesity-associated cardiovascular risk // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 11. P. 2664.

47. Forny-Germano L., De Felice F.G., Nascimento Vieira M.N. The role of leptin and adiponectin in obesity-associated cognitive decline and Alzheimers disease // Front. Neurosci. 2018. Vol. 12, P. 1027.

48. Santos E.D., Pecquery R., Mazancourt Pd., Dieudonne M.-N. Adipo-nectin and Reproduction // Vitam. Horm. 2012. Vol. 90. P. 187-209.

49. Maillard V., Uzbekova S., Guignot F., Perreau C., Ramé C., Dupont J. et al. Effect of adiponectin on bovine granulosa cell steroidogenesis, oocyte maturation and embryo development // Reprod. Biol. Endocrinol. 2010. Vol. 8, P. 23.

50. Никонова Л.В., Давыдчик Э.В. Грелин: физиологические аспекты действия // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2013. T. 43, № 3. С. 23-25.

51. Epelbaum J., Bedjaoui N., Dardennes R., Feng D.D., Gardette R., Grouselle D. et al. Role of the ghrelin/obestatin balance in the regulation of neuroendocrine circuits controlling body composition and energy homeostasis // Mol. Cell. Endocrinol. 2010. Vol. 314, N 2. P. 244-247.

52. Diz-Chaves Y. Ghrelin, appetite regulation, and food reward: interaction with chronic stress // Intern. J. Peptides. 2011. Vol. 2011. P. 1-11.

53. Zhang Y., Li F., Wang Y., Wang D., Guan G., Ren K. et al. Elevation of fasting ghrelin in healthy human subjects consuming a high-salt diet: a novel mechanism of obesity? // Nutrients. 2016. Vol. 8, N 323. P. 1-8.

54. Landecho M.F., Tuero C., Valenti V., Bibao I., de la Higuera M., Frunbeck G. Relevance of leptin and other adipokines in obesity-associated cardiovascular risk // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 11. P. 2664.

55. Горбатенко Н.В., Беженарь В.Ф., Фишман М.Б. Влияние ожирения на развитие нарушения репродуктивной функции у женщин // Ожирение и метаболизм. 2017. Т. 14, № 1. С. 3-8.

56. Repaci A., Gambineri A., Pagotto U., Pasquali R. Ghrelin and reproductive disorders // Mol. Cell. Endocrinol. 2011. Vol. 340, N 1. P. 70-79.

57. Viani I., Vottero A., Tassi F., Cremonini G., Sartori C., Bernasconi S. et al. Ghrelin inhibits steroid biosynthesis by cultured granulosa-lutein cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. P. 1476-1481.

58. Бутенко Е.В. Динамика грелина, лептина и гормона роста в эмбриогенезе человека : автореф. дис. …​ канд. биол. наук. Ростов-на-Дону, 2011. 17 с.

59. Kusminski C.M., McTernan P.G., Kumar S. Role of resistin in obesity, insulin resistance and type II diabetes // Clin. Sci. 2005. Vol. 109. P. 243-256.

60. Adeghate E. An update on the biology and physiology of resistin // Cell. Mol. Life Sci. 2004. Vol. 61, N 19-20. P. 2485-2496.

61. Moon B., Kwan J.J., Duddy N., Sweeney G., Begum N. Resistin inhibits glucose uptake in L6 cells independently of changes in insulin signaling and GLUT4 translocation // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 285, N 1. P. 106-115.

62. Landecho M.F., Tuero C., Valenti V., Bibao I., de la Higuera M., Frun-beck G. Relevance of leptin and other adipokines in obesity-associated cardiovascular risk // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 11. P. 2664.

63. Palik E., Baranyi E., Melczer Z., Audikovszky M., Szocs A., Winkler G. et al. Elevated serum acylated (biologically active) ghrelin and resistin levels associate with pregnancy-induced weight gain and insulin resistance // Diabet. Res. Clin. Pract. 2007. Vol. 76, N 3. P. 351-357.

64. Megia A., Vendrell J., Gutierrez C., Sabate M., Broch M., Fernandez-Real J.M. et al. Insulin sensitivity and resistin levels in gestational diabetes mellitus and after parturition // Eur. J. Endocrinol. 2008. Vol. 158, N 2. P. 173-178.

65. Вербовая Н.И., Капралова И.Ю., Вербовой А.Ф. Содержание резистина и других адипокинов у больных гипотиреозом // Тер. арх. 2014. Т. 10. С. 33-35.

66. Горбатенко Н.В., Беженарь В.Ф., Фишман М.Б. Влияние ожирения на развитие нарушения репродуктивной функции у женщин // Ожирение и метаболизм. 2017. Т. 14, № 1. С. 3-8.

## Глава 5. Гормональные исследования функции надпочечников

Надпочечники являются парными эндокринными железами, расположенными в забрюшинном пространстве. Правый надпочечник имеет треугольную форму и расположен над верхним полюсом правой почки, непосредственно примыкая к нижней полой вене. Левый надпочечник полулунной формы, расположен частично над верхним полюсом левой почки, соприкасается с поджелудочной железой, селезенкой, кардиальной частью желудка. Правый надпочечник по размеру и массе несколько меньше левого. Обильное кровоснабжение надпочечников осуществляется от чревного ствола аорты, почечной артерии и верхней надпочечниковой артерии. Каждый надпочечник состоит из двух самостоятельных эндокринных желез (мозгового вещества и корковой зоны), имеющих различное эмбриональное происхождение. Кора надпочечников (90% массы всего надпочечника) формируется на 5-й неделе внутриутробного развития из мезодермальных клеток, расположенных рядом с зачатком почек и половых желез. У плода синтез гормонов коры надпочечников начинается на 12-й неделе внутриутробного развития. В корковом веществе надпочечников синтезируется около 50 различных стероидных гормонов, большинство из которых являются промежуточными продуктами гормонального биосинтеза. Предшественником всех стероидов, образующихся в коре надпочечников, является холестерин, который поступает из плазмы в виде холестерола, липопротеинов низкой плотности или синтезируется de novo из ацетилкоэнзима А в самой клетке. Ключевой реакцией биосинтеза стероидных гормонов в коре надпочечников является преобразование холестерина в прегненолон путем отщепления боковой цепи холестерина ферментом 20,22-десмолазой. Прегненолон является предшественником всех стероидных гормонов: андрогенов, эстрогенов, прогестерона и глюкокортикоидов.

В синтезе стероидных гормонов принимают участие две группы ферментов: ферменты цитохрома Р450 и гидроксистероиддегидрогеназы.

В коре надпочечников выделяют три зоны.

1. Клубочковая (наружная) зона занимает 5% объема коркового вещества надпочечника, клетки клубочковой зоны синтезируют минералокортикоиды: альдостерон, 11-дезоксикортикостерон, 18-гидроксикортикостерон, дезоксикортикостерон, кортикостерон.

Физиологические эффекты минералокортикоидов. Основной минералокортикоидный гормон альдостерон стимулирует реаб-сорбцию натрия в почечных канальцах, повышает уровень натрия в крови; уменьшает реабсорбцию калия в почечных канальцах, способствуя выделению калия из организма. Альдостерон контролирует АД и объем циркулирующей крови. Продукция альдостерона регулируется ренинангиотензиновой системой, уровнем кортикотропина и уровнем предсердного натрийуретического гормона в крови.

2. Пучковая зона, составляющая средний слой, занимает 70% коркового вещества. В клетках пучковой зоны происходит биосинтез глюкокортикоидов, таких как кортизол, кортикостерон, кортизон, 11-дезоксикортизол, 11-дегидрокортикостерон, которые оказывают влияние на обмен жиров, белков, углеводов и нуклеиновых кислот. Кортизол - основной глюкокортикоидный гормон, на долю которого приходится 80% всех глюкокортикоидов.

Физиологические эффекты глюкокортикоидов

Влияние на углеводный обмен: глюкокортикоиды являются антагонистами инсулина, обладая выраженным контринсулярным действием. Глюкокортикоиды способствуют повышению концентрации глюкозы в крови, данный эффект связан с усилением глюконеогенеза в печени и процессами гликолиза, а также со снижением утилизации глюкозы в периферических тканях.

Влияние на жировой обмен: усиливая процессы глюконеогенеза и гликогенолиза, глюкокортикоиды стимулируют секрецию инсулина и способствуют тем самым липогенезу.

Оказывая пермиссивное действие на катехоламины и гормон роста, усиливают липолиз и повышают содержание жирных кислот в крови. При повышенном поступлении в кровь глюкокортикоиды усиливают синтез жира и его перераспределение (с преимущественным отложением в области шеи, лица, туловища, живота).

Влияние на белковый обмен: глюкокортикоиды оказывают катаболический эффект, способствуя повышению скорости распада белков. Распад белковой матрицы кости способствует развитию остеопороза.

Влияние на костную ткань: глюкокортикоиды уменьшают секрецию гормона роста, способствуют вымыванию кальция из костной ткани в кровь, повышая экскрецию кальция с мочой.

Влияние на минеральный обмен: глюкокортикоиды обладают незначительным минералокортикоидным действием, уменьшают реабсорбцию кальция из ЖКТ.

Противовоспалительное действие: глюкокортикоиды обладают иммуносупрессивным эффектом за счет подавления активности нейтрофилов и моноцитов, вызывая супрессию клеточных иммунологических реакций. Глюкокортикоиды угнетают все этапы воспалительной реакции, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят экссудацию и миграцию лейкоцитов, снижают фагоцитоз, уменьшают синтез коллагена.

3. Сетчатая зона (внутренняя) составляет 25% толщины коркового вещества. В сетчатой зоне синтезируются половые гормоны андрогены: ДГЭА, ДГЭА-С, в небольшом количестве андростендион и тестостерон; а также эстрогены и прогестерон. Надпочечниковые андрогены оказывают слабое андрогенное действие, но в процессе метаболизма из них образуются активные андрогены, которые принимают участие в развитии вторичных половых признаков, распределении в организме жировой и мышечной массы. Основным гормоном, регулирующим образование глюкокортикоидов в надпочечниках, является АКТГ, который также стимулирует образование андрогенов, а в высоких (не физиологических) дозах - секрецию альдостерона.

Мозговое вещество надпочечников (около 10% массы всего надпочечника) продуцирует катехоламины - адреналин, нор-адреналин, дофамин. Главный гормон мозгового вещества надпочечников - адреналин, доля которого составляет примерно 80% всех катехоламинов. Катехоламины являются важнейшими ней-ротрансмиттерами центральной и периферической нервной системы. Катехоламины действуют через два главных класса рецепторов: α- и ß-адренергические. Адреналин связывается как с α-, так и с ß-рецепторами, активизируя их, и поэтому его действие на ткань, содержащую рецепторы обоих классов, зависит от относительного сродства этих рецепторов к гормону. Норадреналин в физиологических концентрациях связывается главным образом с α- рецепторами. Катехоламины участвуют в регуляции адаптивных реакций организма на стресс, а также оказывают другие эффекты: стимулируют деятельность сердечно- сосудистой системы, обладают бронхолитическим эффектом, замедляют моторику ЖКТ, регулируют функцию эндокринных желез (щитовидной, паращитовидной, поджелудочной, влияют на продукцию ренина).

Регуляция биосинтеза стероидов. Регуляция биосинтеза стероидов зависит от зоны коры надпочечников и осуществляется разными механизмами. Так, для пучковой и сетчатой зоны основное стимулирующее действие оказывает АКТГ гипофиза, под влиянием которого повышается содержание цАМФ. Известно, что цАМФ способствует синтезу инсулиноподобного фактора роста 2, основного фактора роста фибробластов и эпидермального фактора роста. Вместе они стимулируют гипертрофию и гиперплазию клеток надпочечников. Кроме того, АКТГ способствует увеличению потока холестерина в митохондрии, где он становится субстратом для первого фермента (P450scc), расщепляющего холестерин до прегненолона (C21-предшественника всех активных стероидных гормонов). По механизму отрицательной обратной связи кортизол (один из конечных продуктов биосинтеза) подавляет выработку АКТГ. Выделяют по времени влияния глю-кокортикоидов на АКТГ следующие виды обратной связи:

- быстрая обратная связь (от нескольких секунд до минут), связанная с угнетением выделения АКТГ;

- средняя обратная связь (продолжительностью около 4 ч), обусловленная снижением синтеза и секреции кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ) без влияния на синтез АКТГ;

- медленная обратная связь, ассоциированная с угнетением синтеза проопиомеланокортина и дегенерацией кортикотрофов гипофиза (например, при длительном применении высоких доз препаратов глюкокортикостероидов).

### 5.1. АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ ГОРМОН

Описание гормона. АКТГ - полипептидный гормон, состоящий из 39 аминокислотных остатков, продуцируется кортикотропными клетками аденогипофиза. АКТГ образуется в результате внутриклеточного процессинга крупной молекулы предшественника проопиомеланокортина (265 аминокислот), который является общим белком-предшественником других меланокортинов: меланоцитстимулирующего гормона (α-, ß-, γ-МСГ), эндорфинов, метэнкефалина и липотропина. В настоящее время известно пять типов рецепторов меланокортинов, обозначаемых как MC1R-MC5R. Все МС-рецепторы функционально сопряжены с аденилатциклазой. МС1R присутствует на мембранах нормальных меланоцитов. Наибольшей аффинностью обладает α-МСГ, менее выраженной - АКТГ. Взаимодействие АКТГ с МС1R вызывает гиперпигментацию, например, у пациентов с глюкокортикоидной недостаточностью[1]. Рецепторы типа MС2R преимущественно расположены в коре надпочечников и стимулируют выработку кортизола в ответ на выброс АКТГ. Мутации MC2R приводят к возникновению семейной глюкокортикоидной недостаточности[1]. Активация МС3R оказывает противовоспалительное действие и влияет на сердечно-сосудистую систему, энергетический обмен и терморегуляцию. Активация МС4R играет ключевую роль в регуляции чувствительности головного мозга и периферических тканей к инсулину. Мутации гена МС4R вызывают тяжелые наследственные формы ожирения[2].

Таким образом, физиологические эффекты АКТГ выражаются не только в стимуляции продукции глюкокортикоидов и минералокортикоидов (в меньшей степени) корой надпочечников, но и во вненадпочечниковых эффектах: стимуляции липолиза, повышении секреции инсулина, купировании гипогликемии, усилении пигментации кожи.

Секреция АКТГ контролируется КРГ или кортиколиберином гипоталамуса, глюкокортикоидами коры надпочечников, а также ЦНС через стресс-опосредованный механизм. Стресс вызывает немедленное увеличение секреции кортиколиберина, который стимулирует выработку АКТГ аденогипофизом. Секретируется АКТГ, как и большинство тропных гормонов, в импульсном режиме. Несмотря на то что АКТГ главным образом стимулирует синтез и секрецию кортизола, также доказана его способность влиять на секрецию альдостерона и надпочечниковых андрогенов. Во время беременности АКТГ синтезируется фетоплацентарным комплексом с участием плаценты, печени и надпочечников плода.

Секреция в течение суток. Секреция АКТГ подчиняется циркадным ритмам сон-бодрствование. В период с 6 до 8 ч концентрация АКТГ максимальна, в 21-22 ч - минимальна.

Секреция в течение менструального цикла. Незначительное увеличение уровня АКТГ в крови может наблюдаться в фолликулярную фазу менструального цикла, что, вероятно, связано с активацией гипоталамических структур в этот период[3].

Секреция во время беременности. Повышение секреции АКТГ при беременности связано с усиленной продукцией кортиколиберина, который синтезируется плацентой и децидуальной оболочкой. Кортиколиберин стимулирует продукцию АКТГ как плацентой, так и гипофизом, вследствие чего уровень АКТГ с прогрессированием беременности возрастает. Соотношение гипофизарного и плацентарного АКТГ неизвестно. Продукция плацентарного АКТГ не подавляется дексаметазоном[4].

Секреция в течение жизни. Продукция АКТГ гипофизом существенно не изменяется в течение всего активного периода жизни человека, и только у пожилых людей происходит заметное снижение уровня этого гормона[5].

#### Показания для определения уровня АКТГ в крови

- Наличие у пациента клинических признаков эндогенного гиперкортицизма для дифференциальной диагностики болезни или синдрома Иценко-Кушинга или АКТГ-эктопированного синдрома.

- Наличие признаков гипокортицизма для подтверждения диагноза или для контроля его лечения (исключая период беременности).

Подготовка пациента к исследованию. Оценку уровня АКТГ в крови следует проводить в утренние часы, исключить большие физические и психоэмоциональные нагрузки, прием глюкокортикостероидов (если препараты нельзя отменить, то необходимо указать в направлении на исследование наименование препарата).

Единицы измерения: пг/мл, пмоль/л.

Коэффициент перевода в СИ: пг/мл × 0,220 = пмоль/л, пмоль/л × 4,541 = пг/мл.

Референсные значения АКТГ зависят от методов определения и реактивов, используемых конкретной лабораторией. Как правило, уровень АКТГ в крови находится в диапазоне от 9 до 52 пг/мл вне зависимости от половой принадлежности.

#### Факторы и состояния, повышающие уровень АКТГ

- Болезнь Аддисона [первичная надпочечниковая недостаточность (ПНН)].

- Двусторонняя адреналэктомия.

- Врожденная гиперплазия коры надпочечников (классическая форма: сольтеряющая и вирильная).

- Болезнь Иценко-Кушинга.

- Синдром Нельсона.

- АКТГ-эктопированный синдром, вызываемый АКТГ-секретирующей опухолью любой локализации, кроме гипофизарной: например, в легких (наиболее частая локализация эктопированного очага), поджелудочной железе, печени, тонкой кишке, надпочечниках, яичниках и других органах.

- Беременность, стрессы, ожоги, травмы, операции.

- Гипогликемия (как проявление органической или ятроген-ной гиперинсулинемии).

- Прием препаратов: амфетамины, леводопа, метоклопрамид.

#### Факторы и состояния, понижающие уровень АКТГ

- Вторичная недостаточность коры надпочечников.

- Гипопитуитаризм.

- Кортикостерома (гормонально-активная опухоль коры надпочечников, преимущественно пучковой зоны, продуцирующая в избыточном количестве глюкокортикоиды, что по механизму обратной связи приводит к снижению АКТГ).

- Длительное применение глюкокортикостероидов.

- Изолированная недостаточность АКТГ (встречается достаточно редко).

- Недостаточная гипоталамическая стимуляция продукции АКТГ (иногда называют третичной надпочечниковой недостаточностью).

#### Интерпретация результатов (возможные ошибки). Рекомендации

1. Среди АКТГ-зависимых форм гиперкортицизма чаще патологический процесс выявляется в гипофизе, то есть устанавливается диагноз «болезнь Иценко-Кушинга», но около 10-20% пациентов имеют опухоли другой локализации (АКТГ-эктопированный синдром). Определение уровня АКТГ в крови проводится с целью дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого или АКТГ-независимого эндогенного гиперкортицизма, а также с целью контроля лечения. При болезни Иценко-Кушинга характерны повышенные (100-200 пг/мл) или нормальные уровни в утренние часы и отсутствие снижения в ночное время; при синдроме Иценко-Кушинга происходит снижение уровня АКТГ в утренние часы при отсутствии ритма секреции; при АКТГ-эктопированном синдроме чаще происходят повышение уровни АКТГ в утренние часы и отсутствие ритма секреции.

2. Значения АКТГ у больных эндогенным гиперкортицизмом менее 10 пг/мл в утренние часы (чаще <5 пг/мл) является показанием для проведения мультиспиральной компьютерной томографии надпочечников с целью исключения патологического образования в надпочечниках.

3. При нормальном или повышенном уровне АКТГ у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом диагностируется АКТГ-зависимый эндогенный гиперкортицизм и рекомендуется выполнение МРТ головного мозга на аппарате с мощностью 1,0-3,0 Тл в условиях обязательного контрастирования с целью исключения образования в гипофизе.

4. По данным российских клинических рекомендаций[6], наиболее точный метод подтверждения болезни Иценко-Кушинга среди рутинных тестов - выявление высокого уровня АКТГ (>110 пг/мл) в вечернее время, однако его чувствительность и специфичность не превышают 70%.

5. При длительном приеме глюкокортикостероидов (>4 нед) надпочечники теряют способность реагировать на АКТГ, в результате чего секреция АКТГ при метаболическом стрессе может быть недостаточной для стимуляции продукции необходимого количества глюкокортикоидов. Такое состояние может сохраняться до 1 года после отмены глюкокортикостероидной терапии, по этой причине исследование уровня АКТГ необходимо проводить в динамике[7].

Влияние изменения уровня АКТГ на репродуктивную функцию. Стероидогенные клетки яичника, яичек и коры надпочечников образуются в эмбриональном периоде развития из одних и тех же клеток-предшественников зачатка надпочечников. Это общее онтогенетическое происхождение отражается в сходстве функций коры надпочечников и половых желез. АКТГ - основной регулятор коры надпочечников, также стимулирует сигнальный путь цАМФ/протеинкиназа А через рецептор мела-нокортина 2 (MC2R), и посредством внутриклеточного сигнального пути действует на выработку гонадотропинов[8, 9].

Повышение АКТГ у женщин в активной стадии болезни Иценко-Кушинга приводит к увеличению кортизола, тестостерона и прогестерона в крови; к отсутствию цикличности секреции эстрадиола, нарушению отношения ЛГ/ФСГ в сторону увеличения ЛГ. Повышенные уровни кортизола, тестостерона и прогестерона оказывают угнетающее влияние не только на секрецию ГнРГ, но и на продукцию пролактин-ингибирующего фактора, вследствие чего у большинства из этой группы женщин повышается уровень пролактина. Нарушение центральных механизмов регуляции приводит к значительному увеличению концентраций эстрадиола, кортизола и тестостерона в фолликулах, что может привести к персистенции фолликула или НЛФ и, как следствие, к хронической ановуляции[10].

Эндогенный гиперкортицизм, возникающий во время беременности, ассоциирован с высоким риском осложнений как для матери, так и для плода (риск преждевременных родов и низкой массы ребенка при рождении) и требует своевременной дифференциальной диагностики с физиологическим гиперкортицизмом беременной, который обусловлен повышением уровня КРГ и АКТГ с целью формирования и функционирования надпочечников плода.

Снижение АКТГ приводит к нарушению различных этапов стероидогенеза, снижению выработки как надпочечниковых, так и яичниковых андрогенов и, как следствие, к возможному развитию преждевременного истощения яичников. За последнее десятилетие различные модели на животных, а также клинический опыт представили доказательства того, что тестостерон необходим для нормального роста и созревания фолликула на стадии антральных фолликулов. Недостаточная активность андрогенных рецепторов клеток гранулезы приводит к уменьшению числа и темпа роста фолликулов, а также к ухудшению качества ооцитов[11, 12].

### 5.2. КОРТИЗОЛ

Описание гормона. Кортизол - стероидный гормон, вырабатывается в пучковой зоне коры надпочечников под контролем КРГ гипоталамуса и АКТГ гипофиза. Более 90% кортизола циркулирует в крови в связанном с белками состоянии: около 75% кортизола связано с транскортином (кортикостероидсвязываю-щим белком), около 15% - с альбумином, и менее 10% циркулирующего кортизола находится в свободной форме и является биологически активным. Следует отметить, что кортизол, определяемый в слюне и моче, представлен только свободной фракцией[13]. Транскортин - гликопротеин, синтезируемый в печени, выполняет как транспортную (связывает и доставляет кортизол к клеткам-мишеням), так и депонирующую функцию. Синтез этого белка стимулируется эстрогенами. Время полужизни кортизо-ла определяется прочностью связи с транскортином и составляет 80-110 мин. В капиллярах тканей-мишеней кортизол освобождается от транскортина и связывается с глюкокортикоидными и минералокортикоидными рецепторами.

Основными органами-мишенями кортизола являются: печень, мышцы, лимфоидная ткань, клетки ЦНС, жировая ткань. Во время гестации отмечается физиологическое увеличение уровня кортизола, что обусловлено повышением содержания транскортина.

Секреция кортизола регулируется по механизму отрицательной обратной связи. Снижение концентрации кортизола повышает выработку АКТГ, и, наоборот, повышение концентрации кортизола в крови приводит к уменьшению выработки АКТГ. Помимо механизмов обратной связи, концентрация глюкокортикоидов в крови и тканях регулируется также активностью метаболических процессов в печени, скоростью их выведения почками, а также активностью фермента 11 ß-гидроксистероиддегидрогеназы[14]. Кортизол оказывает действие на многие процессы метаболизма: активирует гликогенез и глюконеогенез, обмен белков, стимулирует липолиз и играет ключевую роль в защитных реакциях организма[15].

Секреция в течение суток. Максимальное количество кортизола секретируется в утренние часы (6-8 ч), минимальное - в вечерние (20-21 ч). В вечерние часы уровень кортизола составляет примерно 50% утреннего содержания гормона.

Секреция в течение менструального цикла и во время беременности. В течение менструального цикла уровень кортизола меняется незначительно, однако, учитывая стимулирующее влияние эстрогенов на содержание транскортина, целесообразно проводить определение уровня кортизола в периоды наименьшего влияния эстрогенов на транспортный белок кортизола. Во время беременности уровень кортизола возрастает в несколько раз. Это связано как со значительным увеличением КРГ, так и с тем, что кортизол является гормоном фетоплацентарного комплекса, и в его синтезе участвует плацента, а также печень и надпочечники плода.

Секреция в течение жизни. Секреция кортизола с возрастом меняется мало.

#### Показания к определению уровня кортизола в крови

- Наличие у пациента клинических признаков эндогенного гиперкортицизма.

- Наличие признаков гипокортицизма для подтверждения диагноза или для контроля его лечения (исключая период беременности).

Подготовка пациента к исследованию. Строго натощак, в утренние часы, исключить большие физические и психоэмоциональные нагрузки, исключить прием глюкокортикостероидов (при невозможности отмены - указать наименование препаратов в направлении на исследование).

Единицы измерения: нг/мл, нмоль/л.

Коэффициент перевода в СИ: нг/мл × 2,76 = нмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 5.1).

Таблица 5.1. Референсные значения кортизола в крови здоровых людей (нмоль/л) в зависимости от производителя наборов реагентов
Время суток | Набор Алкор Био (Россия) | Набор Beckman Coulter (США)
--- | --- | ---
Утро | 150-660 | 185-624
Вечер | 85-331 | <276

#### Факторы и состояния, повышающие уровень кортизола

- Наличие кортикотропиномы (болезнь Иценко-Кушинга).

- Синдром Иценко-Кушинга (гиперпродукция кортизола обусловлена гормональноактивной опухолью или узелковой формой гиперплазии надпочечника).

- Экзогенный гиперкортицизм (медикаментозный - на фоне приема глюкокортикостероидов или ятрогенный).

- Функциональный гиперкортицизм на фоне адекватной работы надпочечников: стресс, гипогликемия, травмы, беременность, ожирение, гипертиреоз, прием психотропных препаратов, наркоз (в ближайшие дни от момента обследования).

#### Факторы и состояния, понижающие уровень кортизола

- Болезнь Аддисона (ПНН).

- Вторичная или третичная недостаточность надпочечников.

- Врожденная гиперплазия коры надпочечников.

- Цирроз печени (с нарушением выработки транскортина).

- Гепатит.

- Гипотиреоз.

- Прием фармакологических препаратов: глюкокортикостероиды, барбитураты, препараты лития, морфин.

##### Интерпретация результатов (возможные ошибки). Рекомендации

1. В связи с высокой вариабельностью физиологической секреции кортизола и ограничениями всех существующих тестов рекомендуется использовать как минимум два теста первой линии для подтверждения или исключения эндогенного гиперкортицизма [определение кортизола в слюне, собранной в 23 ч, и кортизола в сыворотке крови, взятой утром после приема накануне в 23 ч дексаметазона в дозе 1 мг (малая проба с дексаметазоном)] [16].

2. Определение кортизола в крови требует исследования суточного ритма выработки гормона: определение уровня кортизола с 8 до 9 и с 19 до 20 ч. Исследование уровня кортизола в сыворотке крови в 23 ч у бодрствующего или спящего пациента не обладает лучшими диагностическими возможностями, требует госпитализации пациента, поэтому не предлагается в качестве первого скринингового теста.

3. Наиболее удобным неинвазивным методом диагностики эндогенного гиперкортицизма является определение кортизола в слюне, собранной в 23 ч. Слюна содержит свободный кортизол, уровень которого не зависит от содержания кортизолсвязывающего глобулина (можно использовать определение в слюне у женщин, получающих гормональные контрацептивы, заместительную или МГТ)[17, 18].

4. При выраженных клинических проявлениях эндогенного гиперкортицизма определение уровня кортизола в крови у женщин можно проводить в любой день менструального цикла, а также на фоне приема эстрогенсодержащих препаратов, так как в литературе отсутствуют данные о значимом повышении уровня кортизола при указанной терапии.

5. Учитывая, что частота нарушений менструального цикла у женщин с эндогенным гиперкортицизмом составляет 43%, а наличие эндогенного гиперкортицизма в ряде случаев приводит к гиперандрогенемии, то при данных состояниях необходимо определение уровня андрогенов.

6. При получении противоречивых результатов целесообразно использование дополнительного метода - определение кортизо-ла в суточной моче, уровня кортизола вечером или проведение малой пробы с дексаметазоном[19]. В первый день - в 23 ч пациент принимает 1 мг (2 таблетки) дексаметазона внутрь, во второй день - в 8 ч осуществляется забор крови для определения содержания кортизола.

Интерпретация результатов малой пробы с дексаметазоном. Полученный уровень кортизола в крови менее 50 нмоль/л свидетельствует в пользу отсутствия эндогенного гиперкортицизма, в то время как более высокие значения кортизола в ходе малой пробы с дексаметазоном, напротив, расцениваются как наличие заболевания.

На втором этапе обследования пациентов с подтвержденным гиперкортицизмом проводят дифференциальную диагностику форм эндогенного гиперкортицизма (кортикостерома, болезнь Кушинга, АКТГ-эктопированный синдром и др.). Дифференциальная диагностика форм эндогенного гиперкортицизма является сложной задачей для клинической практики. Для ее решения рекомендуется проводить большую пробу с дексаметазоном.

Существуют два варианта большой пробы с дексаметазоном: классическая проба Лиддла и укороченная (ночная). Проба Лиддла: принимают 2 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут с исследованием концентрации свободного кортизола в суточной моче до и после приема дексаметазона.

Большая проба с дексаметазоном ночная: в 8 ч определяют уровень кортизола в крови, затем в 23 ч принимают 8 мг дексаметазона, повторное определение уровня кортизола в крови осуществляют в 8 ч утра следующего дня. Эта проба проводится редко, так как при наличии у пациента эндогенной избыточной продукции кортизола может приводить к временному ухудшению состояния, подъему уровня глюкозы в крови, утяжелению психических расстройств.

Интерпретация результатов большой пробы с дексаметазоном. При аденоме гипофиза должно произойти снижение на 50% как свободного кортизола в суточной моче, так и кортизола в крови, в то время как при эктопической опухоли, секретирующей АКТГ, снижение кортизола не произойдет.

Состояния, сопровождающиеся снижением уровня кортизола. В большинстве случаев (но не во всех) дефицит глюкокортикоидов (кортизола) сочетается с дефицитом минералокортикоидов (альдостерона).

На основании Российских клинических рекомендаций для исключения надпочечниковой недостаточности необходимы следующие исследования (за исключением беременных)[16]:

- уровень кортизола в сыворотке крови (в 8 ч);

- уровень АКТГ в плазме крови (в 8 ч);

- глюкоза в сыворотке крови;

- уровень калия в сыворотке крови;

- уровень натрия в сыворотке крови;

- ренин в плазме крови (активность ренина плазмы).

При наличии клинических проявлений надпочечниковой недостаточности, низкого уровня кортизола (<150 нмоль/л) и высокого уровня АКТГ в крови (превышающего 100 пг/мл или 22 пмоль/л) устанавливается диагноз ПНН.

Если пациент получает терапию глюкокортикостероидами, то исследование уровня базального кортизола и АКТГ недостоверно.

Для диагностики центрального гипокортицизма используются тест с инсулином, тест с метирапоном и стимуляционная проба с КРГ (в условиях специализированного стационара).

При наличии клинических признаков надпочечниковой недостаточности и низких уровней кортизола и АКТГ устанавливается диагноз «вторичная надпочечниковая недостаточность».

Снижение уровня натрия и повышение калия (калий может быть и в пределах референсных значений) - это важные лабораторные показатели минералокортикоидной недостаточности при хронической недостаточности надпочечников.

Определение уровня ренина плазмы обязательно для выявления степени минералокортикоидной недостаточности (кроме периода беременности).

В условиях стационара забор крови для измерения ренина проводят лежа, после ночного сна пациент не должен принимать вертикальное положение до момента забора крови или лежать в течение 2 ч перед процедурой забора крови. При невозможности забора крови лежа применяются другие нормативы для оценки показателя ренина[7, 20].

#### Лечение эндогенного гиперкортицизма

- Удаление новообразования гипофиза или надпочечника. Уменьшение объема опухоли и/ или стабилизация роста для сохранения гормональной функции гипофиза при минимальном риске рецидива с целью нормализации уровня кортизола, его циркадного ритма и обратного развития клинических симптомов.

- При неэффективности или невозможности проведения нейрохирургического лечения болезни Иценко-Кушинга рекомендовано консервативное лечение: аналогом соматостатина - пасиреотид; каберголином (препараты центрального действия); препаратами, блокирующими синтез кортизола (кетоконазол); препаратами, конкурентно блокирующими рецепторы к прогестерону и глюкокортикостероидами, - мифепристон[21, 22].

- Лучевая терапия проводится, когда нейрохирургическое лечение было неэффективным или его проведение невозможно[23, 24].

#### Лечение первичной надпочечниковой недостаточности

(на основании Российских клинических рекомендаций)[7].

Глюкокортикостероиды: для лечения ПНН рекомендуется гидрокортизон (15-25 мг/сут) или кортизона ацетат (20-35 мг/сут) перорально в два или три приема в сутки: рекомендуется назначать самую высокую дозу утром после пробуждения, следующую днем (около 14 ч) при 2-кратном режиме либо в полдень и днем (ближе к вечеру) при троекратном режиме.

Как альтернатива гидрокортизону, особенно для некомплаентных пациентов с ПНН, рекомендуется назначение преднизолона (3-5 мг/сут) перорально однократно или дважды в день. Назначение дексаметазона пациентам с ПНН не рекомендуется в связи с высоким риском передозировки.

При минералокортикоидной недостаточности всем пациентам с ПНН рекомендуется минералокортикоидная терапия - флудрокортизон (стартовая суточная доза 50-100 мкг), потребление соли не ограничивать. Компенсацию недостаточности минера- локортикоидов у пациентов с ПНН рекомендуется оценивать по клиническим признакам (тяга к соленому, ортостатическая гипотензия, отеки, артериальная гипертензия) и результатам исследования уровней натрия и калия крови.

Клинический пример 1. Пациентка Н., 37 лет. Рост - 164 см, масса тела - 88 кг. ИМТ - 32,6 кг/м2. Обратилась к акушеру-гинекологу с жалобами на нарушение менструального цикла, задержки до 6 мес, прибавку в весе за 1 год на 20 кг (условия жизни не меняла), слабость, появление артериальной гипертензии (максимальное АД - до 160/100 мм рт.ст.), появление угревой сыпи, боли в области поясничного отдела позвоночника. По результатам остеоденситометрии выявлена остеопения в поясничном отделе позвоночника и проксимальных отделах бедра. Z-критерий в поясничном отделе позвоночника [Z (LI-LIV) = 2,2SD, Z-критерий в области шейки бедра Z (neck) = 1,8 SD]. Консультирована терапевтом, выявлено нарушение толерантности к глюкозе.

Результаты перорального глюкозотолерантного теста: уровень глюкозы натощак 6,3 ммоль/л, после 75 г глюкозы через 2 ч - 8,8 ммоль/л.

Предварительный диагноз. Ожирение I степени. Нарушение толерантности к глюкозе. Гипертоническая болезнь I стадии (АГ-2, Р-3). Недостаточность яичников. Вторичная аменорея.

Рекомендовано:

- Коррекция массы тела.

- Метформин 1700 мг/сут.

- Нолипрел А форте♠ (5 мг +1,25 мг) - 1 таблетка утром.

- Лечебная физкультура.

Через 2 мес лечения эффекта не отмечалось - прибавила 5 кг, артериальная гипертензия сохраняется, месячные отсутствуют.

Консультирована эндокринологом. Назначено дополнительное обследование: определение АКТГ, проведение малой пробы с дексаметазоном, МРТ гипофиза.

Результаты дополнительного обследования

1. АКТГ - 149 пг/мл (референсные значения: 0-46 пг/мл).

2. Малая дексаметазоновая проба с 1 мг: отсутствовало подавление уровня кортизола в крови.

3. МРТ гипофиза: выявлена макроаденома гипофиза с эндосупрасселярным ростом.

Заключительный диагноз. Кортикотропинома (болезнь Иценко-Кушинга). Ожирение I степени. Симптоматическая артериальная гипертензия. Нарушение толерантности к глюкозе. Остеопения. Недостаточность яичников. Вторичная аменорея. Дермопатия андрогензависимая.

Направлена на хирургическое лечение. Удалена эндосупраселлярная кортикотропинома.

В течение 6 мес после операции масса тела снизилась на 9 кг. АД стабилизировалось через 3 мес после операции (гипотензивная терапия была отменена). Менструальная реакция 1 раз в 3 мес. Регуляция менструального цикла, коррекция нарушений фосфорно-кальциевого обмена возможны при стабилизации углеводного обмена и оценке состояния гемостаза и функции печени.

Клинический пример 2. Пациентка, 29 лет. Рост - 160 см, масса тела - 51 кг, первобеременная (беременность 9/10 нед, дихориальная двойня) обратилась с жалобами на слабость, многократную рвоту (>4 раз в день), снижение массы тела на 2 кг за 10 дней, головные боли, учащенное сердцебиение, эпизоды артериальной гипотензии менее 90/60 мм рт.ст. Больная была госпитализирована в гинекологическое отделение. При осмотре выявлено: цвет кожных покровов с бронзовым оттенком, гиперпигментированные кожные складки, артериальная гипотензия: АД при осмотре - 80/50 мм рт.ст.

Предварительный диагноз. Беременность 9/10 нед. Дихориальная двойня. Токсикоз I половины беременности.

Результаты обследования

1. Клинический анализ крови - без изменений.

2. Биохимические исследования: аланинаминотрансфера-за - 21 ммоль/л, аспартатаминотрансфераза - 24 ммоль/л, общий белок - 60 ммоль/л, натрий - 130 ммоль/л, калий - 5,6 ммоль/л, хлор - 109 ммоль/л, глюкоза - 3,1 ммоль/л.

3. Электрокардиограмма: обменно-дистрофические изменения. Тахисистолия 98 в минуту.

4. Гормональные исследования:

   - ттг - 0,01 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);

   - св. Т4 - 26 пмоль/л (референсные значения: 10,2-23,2 пмоль/л);

   - АТ-рТТГ - 1,1 МЕ/л (референсные значения: 0-1,5 МЕ/л).

Проводилась коррекция электролитных нарушений солевыми растворами, раствором 5% декстрозы. На фоне проводимой терапии сохранялись рвота, слабость, АД - 80/50-90/50 мм рт.ст.

Консультирована терапевтом: рекомендовано определение уровня кортизола в утренние и вечерние часы.

Кортизол утром - 210 нмоль/л (референсные значения: 150-660 нмоль/л), кортизол вечером - 99 нмоль/л (референсные значения: 85-331 нмоль/л).

Заключительный диагноз. Беременность 9/10 нед. Дихориальная двойня. ПНН. Гестационный гипертиреоз.

План лечения. Назначена заместительная терапия глюкокортикостероидами: гидрокортизон (Солукортеф♠) 100 мг внутривенно капельно, в дальнейшем - 50 (100) мг каждые 6-8 ч внутримышечно. Проведена инфузионная терапия в объеме 3-4 л. После прекращения рвоты переведена на пероральный прием гидрокортизона: Кортеф♠ 15 мг + 10 мг + 5 мг (каждые 8 ч). Утром к лечению добавлен флудкортизон (Кортинефф♠) 0,1 мг. Проводился контроль электролитов крови в течение беременности каждые 2-3 нед.

Сложность диагностики данного клинического случая. Во время беременности определение кортизола неинформативно. Уровни АКТГ сохраняются или нормальными, или повышенными (отсутствуют референсные значения при беременности). Основными критериями постановки диагноза являются: гипонатриемия, гиперкалиемия, клинические симптомы - гипотония, слабость, тошнота, рвота, диарея, боли в животе. У данной пациентки характерными проявлениями аддисоновой болезни были цвет кожных покровов, отсутствие положительной динамики АД при проведении инфузионной терапии.

### СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ramachandrappa S., Gorrigan R.J., Clark A.J., Chan L.F. The melano-cortin receptors and their accessory proteins // Front. Endocrin. 2013. Vol. 4, N 9. P. 1-8.

2. Додонова С.А., Белых А.Е., Бобынцев И.И. Регуляторные пептиды семейства меланокортинов: биосинтез, рецепция, биологические эффекты // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2018. № 1. C. 99-109. DOI: 10.21626/ vestnik/2018-1/15.

3. Тюкалова М.А., Речкалов А.В. Уровень кортизола в сыворотке крови в покое и при физической нагрузке в разные фазы овари-ально-менструального цикла // Вестник Курганского государственного университета. 2017. № 3. C. 18-19.

4. Григорян О.Р., Михеев Р.К., Волеводз Н.Н., Андреева Е.Н., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Эндокринные аспекты функционирования фетоплацентарного комплекса (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2017. Т. 23, № 1. С. 15-24.

5. Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритмы гормонов : монография. Москва : Медицина. 1992. 256 c.

6. Болезнь Иценко-Кушинга. Клинические рекомендации [Электронный ресурс] / Министерство здравоохранения РФ ; Российская ассоциация эндокринологов ; Ассоциация нейрохирургов России, 2016. URL: https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/kr84_bolezn_icenko-kushinga.pdf (дата обращения: 08.09.2021).

7. Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Юкина М.Ю., Платонова Н.М., Бельцевич Д.Г. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению первичной над-почечниковой недостаточности у взрослых пациентов (проект) // Consilium Medicum. 2017. № 4. С. 8-19.

8. Jopek K., Tyczewska M., Ramanjaneya M., Szyszka M., Celichowski P., Milecka P. et al. Effect of ACTH and hCG on the Expression of Go-nadotropin-Inducible Ovarian Transcription Factor 1 (Giot1) Gene in the Rat // Adrenal. Gland. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19, N 8. P. 1-21. DOI: 10.3390/ijms19082285.

9. Amweg A.N., Paredes A., Salvetti N.R., Lara H.E., Ortega H.H. Expression of melanocortin receptors mRNA, and direct effects of ACTH on steroid secretion in the bovine ovary // Theriogenology. 2011. Vol. 75, N 4. P. 628-637. DOI: 10.1016/j.theriogenology.2010.10.003.

10. Манушарова Р.А., Черкезов Д.И. Диагностика и лечение болезни Иценко-Кушинга // Медицинский совет. 2010. № 1-2. C. 82-86.

11. Gleicher N., Kim A., Weghofer A., Kushnir V.A., Shohat-Tal A., Lazzaroni E. et al. Hypoandrogenism in association with diminished functional ovarian reserve // Hum. Reprod. 2013. Vol. 28. P. 1084-91. DOI: 10.1093/humrep/det033.

12. Prizant H., Gleicher N., Sen A. Androgen actions in the ovary: balance is key // J. Endocrinol. 2014.Vol. 222, N 3. P. 141-151. DOI: 10.1530/ JOE-14-0296.

13. Faravelli C., Sauro C.L., Godini L., Lelli L., Benni L., Pietrini F. et al. Childhood stressful events, HPA axis and anxiety disorders // World J. Psychiatr. 2012. Vol. 2, N 1. P. 13-25.DOI: 10.5498/wjp.v2.i1.13.

14. Yau J.L.W., Seckl J.R. Local amplification of glucocorticoids in the aging brain and impaired spatial memory // Front. Aging Neurosci. 2012. Vol. 29, N 4. P. 24. DOI: 10.3389/fnagi.2012.00024.

15. Гайворонский И.В. Анатомия и физиология человека : учебник. Москва : Академия, 2011. 496 c.

16. Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Вагапова Г.Р., Волкова Н.И. и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения // Проблемы эндокринологии. 2015. Т. 61, № 2. C. 55-77. DOI: 10.14341/probl 201561255-77.

17. Nieman L.K., Biller B.M., Findling J.W., Newell-PriceJ., Savage M.O., Stewart P.M. et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93, N 5. P. 1526-1540. DOI: 10.1210/jc.2008-0125.

18. Erickson D., Natt N., Nippoldt T., Young W.F., Carpenter P.C., Petterson T. et al. Dexamethasone-suppressed corticotropin-releasing hormone stimulation test for diagnosis of mild hypercortisolism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92, N 8. P. 2972-2976. DOI: 10.1210/ jc.2006-2662.

19. Белая Ж.Е., Воронцов А.В., Ильин А.В., Григорьев А.Ю., Рожинская Л.Я. Метаболические осложнения эндогенного гиперкортицизма. Выбор пациентов для скрининга // Ожирение и метаболизм. 2013. Т. 10, № 1. C. 26-31. DOI: 10.14341/2071-8713-5068.

20. Эндокринология : национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1072 с.

21. Fleseriu M., Biller B.M., Findling J.W. Lelli L., Benni L., Pietrini F. et al. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with Cushing’s Syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. P. 2039-2049. DOI: 10.1210/jc.2011-3350.

22. Leach P., Abou-Zeid A.H., Kearney T., Davis J., Trainer P.J., Gnanaling-ham K.K. Endoscopic transsphenoidal pituitary surgery: evidence of an operative learning curve // Neurosurgery. 2010. Vol. 67, N 5. P. 12051212. DOI: 10.1227/NEU.0b013e3181ef25c5.

23. Gadelha M.R., Neto L.V. Efficacy of medical treatment in Cushing’s disease: asystematic review // Clinical. Endocrinology. 2014. Vol. 80. P. 1-12. DOI: 10.1111/cen.12345.

24. Ding D., Starke R.M., Sheehan J.P. Treatment paradigms for pituitary adenomas: defining the roles of radiosurgery and radiation therapy // J. Neurooncol. 2014. Vol. 117, N 3. P. 445-457.

## Глава 6. Метаболизм костной ткани

В регуляции фосфорно-кальциевого обмена участвуют активный метаболит витамина D (кальцитриол), кальцитонин и пара-тиреоидный гормон (ПТГ). Кальций и неорганический фосфор имеют решающее значение для многих функций организма, поэтому регуляция их концентрации в плазме строго контролируется согласованными эффектами указанных гормонов. Благодаря своевременной реакции на минимальные изменения уровней кальция и фосфатов в крови, влиянию на темпы костного ремоделирования и на реабсорбцию/экскрецию в почках, абсорбцию в кишечнике, поддерживается стабильный фосфорно-кальциевый гомеостаз элементов[1]. В свою очередь, темпы костного ремоде- лирования можно определить на основании уровня соответствующих маркеров образования и резорбции костной ткани.

### 6.1. КАЛЬЦИТОНИН

Описание гормона. Кальцитонин (тиреокальцитонин) - полипептид, состоящий из 32 аминокислот, в основном секретируется парафолликулярными С-клетками щитовидной железы и в незначительном количестве в кишечнике. Основная роль кальцитонина в организме - участие в фосфорно-кальциевом обмене. Рецепторы к нему обнаружены на остеокластах (клетках костной ткани, усиливающих разрушение костей), в почках, головном мозге, легких, половых железах.

Основным стимулом секреции кальцитонина является повышение уровня ионизированного кальция в крови, а также некоторых гормонов ЖКТ (гастрина, секретина, холецистокинина). Являясь прямым антагонистом ПТГ, кальцитонин приводит к снижению кальция, подавлению активности остеокластов и в конечном итоге к снижению резорбции[2, 3]. Следует отметить, что для выработки кальцитонина необходима более выраженная гиперкальциемия, чем для секреции ПТГ. Следовательно, измерения уровней кальцитонина в сыворотке крови не подходят для диагностики нарушений гомеостаза кальция. Кальцитонин наряду с другими гормонами, регулирующими обмен кальция, участвует в поддержании его гомеостаза. Кальцитонин снижает почечную реабсорбцию кальция, способствуя его выведению. Главное биологическое действие кальцитонина - подавление костной резорбции за счет прямого действия на остеокласты и их предшественники, что приводит к уменьшению количества резорбирующих клеток в очаге ремоделирования[2, 3]. Метаболизируется кальцитонин почками, поэтому при нарушении функции почек (почечной недостаточности) происходит повышение кальцитонина в крови.

Секреция в течение жизни. Отмечается высокая концентрация кальцитонина в крови у новорожденных, затем уровень кальцитонина быстро снижается и остается относительно стабильным до взрослого состояния. В более старшем возрасте и у пожилых содержание кальцитонина постепенно снижается.

Подготовка пациента к исследованию. Кровь рекомендуется сдавать натощак, накануне исключить интенсивные физические нагрузки.

Единицы измерения: пмоль/л, пг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: пг/мл × 3,42 = пмоль/л.

Референсные значения кальцитонина зависят от метода и реагентов, используемых лабораторией.

Как правило, сывороточные концентрации кальцитонина у мужчин выше, чем у женщин.

#### Факторы и состояния, повышающие уровень кальцито-нина

- Беременность (III триместр).

- Хроническая почечная недостаточность.

- Гиперпаратиреоз.

- ДТЗ.

- Тиреоидит Хашимото.

- С-клеточная гиперплазия щитовидной железы.

- Аденома С-клеток щитовидной железы.

- Аденома поджелудочной железы (синдром Золлингера-Эллисона).

- Синдром множественной эндокринной неоплазии.

- Миелопролиферативные заболевания.

- Пернициозная (злокачественная) анемия.

- Медуллярный рак щитовидной железы и наличие его метастазов.

- Рак легких, молочной железы, поджелудочной железы, простаты.

- Прием лекарственных препаратов: кальция, эстрогенов, глюкагона.

#### Факторы и состояния, понижающие уровень кальцитонина

- Гипопаратиреоз.

- Тиреоидэктомия.

- Первичный остеопороз.

- Недостаток синтеза кальцитриола.

#### Показания для определения кальцитонина в сыворотке крови

1. Диагностика медуллярной карциномы щитовидной железы.

2. Оценка эффективности хирургического удаления медуллярной карциномы щитовидной железы и последующий мониторинг.

3. Скрининговые обследования членов семьи больных медуллярным раком щитовидной железы.

4. Комплексная оценка нарушений кальциевого обмена.

#### Интерпретация результатов. Рекомендации

1. Повышенный уровень кальцитонина в крови у взрослых с высокой долей вероятности позволяет диагностировать медуллярный рак щитовидной железы. Высокое содержание кальцитонина в крови после удаления образования позволяет заподозрить недостаточную радикальность операции, рецидив заболевания или наличие метастазов опухоли. В меньшей степени повышаться кальцитонин может при остеопорозе, деформации костей, частых переломах.

2. Снижение уровня кальцитонина, как указывалось выше, может выявляться при остеопорозе, после тиреоидэктомии, гипопаратиреозе, недостатке синтеза кальцитриола.

### 6.2. ПАРАТИРЕОИДНЫЙ ГОРМОН

Описание гормона. ПТГ представляет собой одноцепочечный полипептид, содержащий 84 аминокислотных остатка (с молекулярной массой около 9500 Да), который образуется в результате расщепления препаратиреоидного гормона (115 аминокислот) до пропаратиреоидного гормона (90 аминокислот) и затем уже в активный паратиреоидный гормон, секретируемый в кровь. В молекуле паратиреоидного гормона за биологическую активность отвечают первые 34 аминокислотных остатка, а остальные - за связывание гормона с рецепторами и стабильность молекулы в целом. ПТГ обеспечивает поддержание нормальной концентрации ионов кальция в крови. Активная секреция ПТГ может происходить всего за несколько секунд в ответ на снижение уровня кальция в сыворотке крови. Механизм секреции - процесс, при котором гормон высвобождается после слияния мембранной везикулы с внешней клеточной мембраной (экзоцитоз). Период полувыведения активированного ПТГ из сыворотки крови составляет несколько минут, так как он быстро выводится из сыворотки крови почками и печенью[4].

Органами-мишенями ПТГ являются кости, почки и тонкая кишка. Продукцию и секрецию паратиреоидного гормона регулирует концентрация ионизированного кальция в плазме крови. Секреция ПТГ регулируется по принципу отрицательной обратной связи - при снижении концентрации кальция уровень ПТГ в крови увеличивается. Паратиреоидный гормон быстро повышает уровень кальциевых ионов посредством прямого действия на почки и кости.

Эффекты паратиреоидного гормона в костной ткани. Суммарным эффектом действия ПТГ на костную ткань является ее деструкция, посредством усиления высвобождения кальция, фосфора и элементов органического матрикса, в том числе продуктов распада коллагена. Воздействие на остеокласты происходит косвенным путем, так как рецепторы ПТГ присутствуют на остеобластах и остеоцитах, но отсутствуют на остеокластах. В свою очередь, ключевая роль в процессах костного ремоделирования принадлежит цитокиновой системе рецептора активатора ядерного фактора каппа-ß, рецептора преостеокластов, его лиганда (RANKL), располагающегося на остеобластах, и остеопротегерину. Последний обычно конкурентно связывается с RANKL, уменьшая образование остеокластов и тем самым снижая резорбцию кости.

В результате воздействия ПТГ происходят прямая стимуляция остеобластов, увеличение экспрессии RANKL, дифференцировка остеобластов в остеокласты. Кроме того, ПТГ ингибирует секрецию остеопротегерина, дополнительно способствуя взаимодействию RANKL с рецептором активатора ядерного фактора каппа-ß, индуцирует созревание и выживание зрелых остеокластов. В конечном итоге последние участвуют в резорбции гидроксиапатита, высвобождая ионы кальция и фосфор из костной ткани, и поддерживают их стойкий гомеостаз[5].

Влияние паратиреоидного гормона на почки. В большей части физиологическая реабсорбция кальция происходит в проксимальных извитых канальцах нефрона и в восходящей петле Генле. Действие циркулирующего гормона паращитовидной железы направлено на извитые канальцы и собирательную трубочку и способствует непосредственному увеличению реабсорбции кальция.

Гормон паращитовидной железы уменьшает реабсорбцию фосфат-ионов в свою очередь, образуют нерастворимые соли с кальцием, что приводит к снижению свободного кальция в плазме. Следовательно, уменьшение фосфат-ионов способствует увеличению содержания ионизированного кальция в крови.

Косвенное влияние паратиреоидного гормона на тонкую кишку и реабсорбцию кальция. К механизмам действия паратиреоидного гормона на кальциевый обмен относится стимуляция образования в почках активной формы витамина D и последующее увеличение абсорбции кальция и фосфора в ЖКТ. В кишечнике абсорбция кальция и фосфора опосредуется увеличением активированного витамина D [1,25(OH)2D]. В почках ПТГ увеличивает активность фермента 1α-гидроксилазы, который превращает 25-гидроксихолекальциферол [25(OH)D] в активную форму витамина D [1,25-дигидроксихолекальциферол, 1,25(OH)2D] - кальцитриол, который и стимулирует всасывание кальция в кишечнике, что приводит к усиленному поступлению кальция из пищи в кровь. Обязательным условием для реализации данного эффекта паратиреоидного гормона является наличие достаточного количества витамина D в организме.

Секреция в течение суток. Максимальные значения определяются в дневные часы (14-16 ч), минимальные - в утренние (7-9 ч).

Подготовка пациента к исследованию. Кровь на исследование следует сдавать натощак, в утренние часы. Рекомендуется исключить интенсивные физические нагрузки за день до выполнения исследования.

Единицы измерения: пмоль/л, пг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: пмоль/л × 9,43 = пг/мл.

Референсные значения: от 10,4 до 66 пг/мл [наборы реагентов: Intact-PTH (Parathyroid Hormone, Biomericsa, США)].

#### Показания для определения паратиреоидного гормона в сыворотке крови

- Гиперкальциемия или гипокальциемия, гипер- и гипокальциурия.

- Гиперфосфатемия или гипофосфатемия.

- Дефицит или недостаточность витамина D[25(OH)D] в сыворотке крови.

- Остеопороз.

- Кистозные изменения костей, псевдопереломы длинных костей.

- Остеосклероз тел позвонков.

- Хроническая болезнь почек.

- Мочекаменная болезнь (рентгенопозитивные камни).

- Частое рецидивирование язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

- Множественная эндокринная неоплазия 1 и 2 А типа.

- Диагностика нейрофиброматоза.

- Кальцификация паренхиматозных органов, мягких тканей.

Основным физиологическим регулятором секреции ПТГ является ионизированный кальций. Прямыми стимуляторами секреции ПТГ являются катехоламины и гистамин. Кальцитриол ингибирует синтез ПТГ.

#### Факторы и состояния, повышающие уровень паратиреоидного гормона

- Гипокальциемия.

- Первичный гиперпаратиреоз (уровни в крови кальция и кальцитонина повышены, уровень фосфора - нормальный или пониженный):

  - гиперплазия паращитовидных желез;

  - аденома или рак паращитовидных желез;

  - множественная эндокринная неоплазия;

  - семейная доброкачественная гипокальциурическая гиперкальциемия.

- Вторичный гиперпаратиреоз (концентрация кальция в крови нормальная или сниженная, уровень кальцитонина снижен):

  - хроническая почечная недостаточность;

  - дефицит витамина D и кальция;

  - синдром мальабсорбции;

  - витамин D-дефицитный рахит.

- Третичный гиперпаратиреоз (автономно функционирующая аденома паращитовидной железы при длительном вторичном гиперпаратиреозе).

- Псевдогипопаратиреоз (синдром Олбрайта, наследственная остеодистрофия) - резистентность тканей к воздействию ПТГ.

- Синдром Золлингера-Эллисона.

- Хроническая почечная недостаточность.

- Почечная остеодистрофия.

- Эктопическая продукция ПТГ (при раке почек, плоскоклеточном раке легких, раке молочных желез, Т-клеточном лейкозе).

- Костные метастазы.

- Лактация.

- Беременность.

- Прием лекарственных препаратов: противосудорожные препараты, препараты лития, глюкокортикостероиды, фосфаты, петлевые диуретики, рифампицин, изониазид, блокаторы кальциевых каналов.

#### Факторы и состояния, понижающие уровень паратирео-идного гормона

- Гиперкальциемия.

- Первичный гипопаратиреоз.

- Вторичный гипопаратиреоз (например, осложнение хирургического лечения заболеваний щитовидной железы, состояние после удаления паращитовидных желез).

- Аутоиммунный (изолированный или в составе аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа).

- Избыток витаминов A и D.

- Идиопатическая гиперкальциемия.

- Аутоиммунные заболевания с образованием аутоантител к рецепторам кальция.

- Инфильтрация околощитовидных желез (болезнь Вильсона-Коновалова, гемохроматоз).

- Гипопаратиреоз новорожденных [синдром Ди Джорджи, синдром HDR (Hypoparathyroidism Sensorineural Deafness), синдром Кенни-Кафея, синдром Кирнса-Сейра)].

- Тяжелый тиреотоксикоз.

- Тяжелый дефицит магния.

- Миеломная болезнь.

- Саркоидоз.

- Прием лекарственных препаратов: циметидин, пропранолол, тиазидные диуретики.

При гиперпаратиреозе вследствие повышенной мобилизации кальция из костей количество кальция, фильтрующегося в просвет почечных канальцев, увеличено. Поэтому абсолютное количество кальция, экскретируемого с мочой, также повышается, несмотря на фракционное увеличение его реабсорбции, что объясняет частое возникновение кальциевых камней в почках у больных гиперпаратиреозом. В патогенезе гиперпаратиреоза ведущую роль играют нарушения кальций-фосфорного обмена вследствие избыточной продукции ПТГ. Влияние ПТГ на почки проявляется фосфатурией, обусловленной снижением реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах. Важную роль в возникновении язвенного поражения желудка, двенадцатиперстной кишки и тонкой кишки играет гиперкальциемия, которая вызывает кальцификацию сосудов и совместно с ПТГ оказывает прямое стимулирующее действие на слизистую оболочку ЖКТ.

Первичный гиперпаратиреоз обусловлен аденомами паращитовидных желез или их первичной гиперплазией. Первичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением ПТГ (в 2-20 раз), гиперкальциемией при нормальном или сниженном уровне фосфатов в крови. Гиперкальциемия у пациентов с гиперпаратирео-зом приводит к чрезмерной жажде и мочеиспусканию, запорам, болям в костях, усталости, депрессии и, возможно, образованию камней в почках. Это обычно запоминается как пентада первичного гиперпаратиреоза «камни, кости, стоны в животе, троны и психиатрический обертон»[6].

Вторичный гиперпаратиреоз относится к компенсаторной избыточной секреции ПТГ в ответ на аномально низкий уровень кальция в крови из-за других патологических процессов, таких как почечная недостаточность, желудочно-кишечная мальабсорбция или просто дефицит витамина D. Лабораторные значения различаются в зависимости от основной патологии. При хронической почечной недостаточности будет повышен уровень ПТГ, но снижено содержание кальция и повышен уровень фосфатов. В условиях мальабсорбции и дефицита витамина D будет повышен уровень ПТГ, но снижено содержание и кальция, и фосфатов[7].

Третичный гиперпаратиреоз встречается крайне редко, наблюдается в контексте постоянной секреции ПТГ даже после того, как разрешено состояние, вызывающее вторичный гиперпаратиреоз. При лабораторном обследовании отмечаются умеренно повышенный уровень ПТГ, нормальный или повышенный уровень кальция и пониженный уровень фосфатов[7].

Гиперпаратиреоз при эктопической секреции ПТГ (псевдогиперпаратиреоз) возникает, когда злокачественные опухоли неэндокринных тканей продуцируют ПТГ. Наиболее часто секреция ПТГ встречается при раке почки и бронхогенном раке.

Содержание ПТГ в крови может повышаться при D-гиповита-минозе, при энтерогенной тетании и тетании беременных. У большинства онкологических больных с костными метастазами определяют гиперкальциемию и повышенное содержание ПТГ в крови.

Лечение гиперпаратиреоза может быть хирургическим (паратиреоидэктомия) при первичном и третичном гиперпаратиреозе и консервативным при всех вариантах гиперпаратиреоза.

- При первичном гиперпаратиреозе при неэффективности оперативного лечения могут применяться кальцимиметики.

- При вторичном гиперпаратиреозе на фоне алиментарной недостаточности или дефицита витамина D показано применение препаратов нативной формы витамина D (колекальциферола).

- При лечении вторичного или третичного гиперпаратиреоза при хронической болезни почек поддерживается кальций-фосфорное соотношение крови в пределах 4,5; ПТГ - на уровне целевых значений в зависимости от стадии хронической болезни почек; применяются препараты кальцитриола и активаторов витамина D, кальцимиметики.

Гипопаратиреоз - недостаточность функции паращитовидных желез, характеризующаяся снижением ПТГ, что способствует нарушению обмена кальция и фосфора. Недостаток ПТГ приводит к повышению уровня фосфора в крови, а также к гипокальциемии, обусловленной снижением всасывания кальция в кишечнике, уменьшением его мобилизации из костей и недостаточной реабсорбцией кальция в почечных канальцах.

При этом кальцитонин в крови снижен. Гипопаратиреоз встречается не часто и может варьировать по продолжительности, быть хроническим или транзиторным.

Клинические проявления гипопаратиреоза в основном обусловлены нарушением нервно-мышечной передачи:

- судороги (в том числе генерализованные тонико-клонические);

- спазмы отдельных мышц лица, кистей, карпопедальный рефлекс «рука акушера» - судорожное тоническое сокращение мышц кисти с непроизвольным сведением выпрямленных пальцев и ульнарной девиацией кисти;

- мышечная слабость;

- боли и парестезии в мышцах голени, стоп, предплечья, кистей, лица (например, типично онемение вокруг рта);

- ларингоспазм;

- нарушения сердечного ритма (синдром удлиненного QT и др.);

- у новорожденных гипокальциемия может проявляться только недостаточным набором массы тела и обильным срыгиванием, но также могут быть и генерализованные судороги, апноэ и острая сердечно-сосудистая недостаточность.

Псевдогипопаратиреоз - синдром Олбрайта, наследственная остеодистрофия относится к редкому врожденному патологическому состоянию, при котором нарушен ответ на воздействие ПТГ как почек, так и костной ткани. Ни эндогенный, ни экзогенный ПТГ не повышают уровень кальция в сыворотке крови и не снижают концентрацию фосфора.

#### Диагностика:

- сниженный уровень кальция в крови [общий и ионизированный кальций в плазме крови (гипокальциемия) на фоне повышенной концентрации фосфора (гиперфосфатемия)];

- снижение выведения кальция с мочой (гипокальциурия);

- сниженный уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови;

- проба Элсварта-Ховарда, предполагающая резкое увеличение выделения фосфатов с мочой после введения больному гипопаратиреозом паратиреоидного гормона;

- рентгенологическое исследование больных позволяет выявить высокую плотность костей и кальцификаты в базальных ганглиях головного мозга.

Латентная форма гипопаратиреоза может быть диагностирована на основании специфических симптомов. Два клинических теста, обычно проводимых для оценки гипокальциемии, - это пробы Хвостека и Труссо. Симптом Хвостека - сокращение мимических мышц лица, возникающее при раздражении лицевого нерва при постукивании по коже лица в зоне его проекции. Симптом отражает повышенную чувствительность этих мышц, что чаще всего связано с уменьшением уровня кальция в организме. Симптом Труссо - тоническая судорога кисти, которая возникает в ответ на давление в области нервно-сосудистого пучка на плече (жгутом или манжетой Рива Рочи).

#### Лечение гипопаратиреоза

1. Устранение тетанического криза, который развивается вследствие снижения уровня кальция в крови: медленное внутривенное введение 10% раствора глюконата кальция. Больным, принимающим препараты из группы сердечных гликозидов, препараты кальция необходимо вводить с осторожностью.

2. Поддерживающая терапия: применение препаратов солей кальция (глюконата, карбоната, цитрата, лактата, хлорида) и витамина D, подбор дозы осуществляется индивидуально. Препараты витамина D способствуют лучшему усвоению кальция в организме.

3. При первичном гипопаратиреозе и резистентности к проводимой терапии (препаратами кальция и витамина D) возможно применение заместительной терапии ПТГ (рекомбинантный ПТГ 1-84, зарегистрированный в США для лечения гипопаратиреоза). В Российской Федерации препарат пока не зарегистрирован.

Контролируют адекватность проводимого лечения гипопаратиреоза регулярным определением и анализом лабораторных данных: уровня кальция в крови и уровня его выведения с мочой.

Клинический пример. Пациентка Б., 36 лет. Жалобы на судорожные сокращения мышц лица, предплечий, ларингоспазм, раннее появление седых волос на голове.

Анамнез: менструации с 13 лет, установились сразу, через 2830 дней, по 4-6 дней, обильные с menarche, были регулярными до 30 лет. В течение последних 6 лет (после дебюта тиреотоксикоза) - нерегулярные обильные менструации, через 40-60 дней, по 4-7 дней. Замужем, беременность одна, срочные роды в 29 лет, родилась девочка с массой тела 3000 г, 50 см, здорова.

Гинекологических операций не было. Вышеуказанные жалобы появились через год после операции на щитовидной железе (субтотальной тиреоидэктомии) по поводу узлового токсического зоба. Принимает L-тироксин в дозе 100 мкг/сут и кальция карбонат 500 мг + колекальциферол 200 МЕ (Кальций Д3 Никомед♠) по 1 таблетке в день (нерегулярно). У пациентки сахарный диабет 2-го типа с 34 лет. Принимает метформин в дозе 850 мг 2 раза в сутки. Гликированный гемоглобин - 5,6%.

Объективно: масса тела - 56 кг, рост - 160 см, ИМТ - 21,9 кг/м2. Гирсутизма нет; лакторея отсутствует.

Результаты обследования

1. УЗИ органов малого таза на 6-й день менструального цикла: матка - 42,3×32,5×42,3 мм, миометрий однородный; эндометрий - 5 мм, однородный. Правый яичник: 40,2×12,3×26,2 мм, объем - 6,7 см3, содержит 10-12 фолликулов диаметром 2-4 мм, расположенных хаотично, строма не утолщена. Левый яичник: 38,4×11,2×23,3 мм, объем - 5,2 см3, содержит 10-12 фолликулов диаметром 2-3 мм, расположенных хаотично, строма не утолщена.

2. Гормональное обследование на 3-й день менструального цикла:

   - ФСГ - 8,2 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

   - ЛГ - 7,2 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

   - АМГ - 1,2 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);

   - пролактин - 236 мМЕ/л (референсные значения: 70566 мМЕ/л);

   - ТТГ - 3,1 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);

   - эстрадиол - 165,5 пмоль/л (референсные значения: 84-450 пмоль/л);

   - ингибин В - 42,2 пг/мл (референсные значения: 20-273 пг/мл);

   - прогестерон на 23-й день менструального цикла - 2,3 нмоль/л (референсные значения: 16,4-59,1 нмоль/л);

   - паратиреоидный гормон в крови - 5,2 пг/мл (референсные значения: 10,4-66 пг/мл).

3. Антитела к антигенам яичников - не выявлены.

4. Клинический анализ крови, коагулограмма в пределах нормальных значений.

5. Уровень витамина D в сыворотке крови 25(ОН)D - 8,2 нг/мл (референсные значения: 30-100 нг/мл).

6. Ионизированный кальций - 0,87 ммоль/л (референсные значения: 0,90-1,20 ммоль/л).

7. Фосфор в крови - 1,5 ммоль/л (референсные значения: 0,841,45 ммоль/л).

8. Магний в крови - 0,92 ммоль/л (референсные значения: 0,66-1,07 ммоль/л).

Диагноз. Вторичный гипопаратиреоз. Нормогонадотропная, нормопролактинемическая недостаточность яичников. Ановуляция. АМК по типу обильных менструальных кровотечений. Дефицит витамина D. Сахарный диабет 2-го типа. Отягощенный соматический анамнез (субтотальная резекция щитовидной железы по поводу узлового токсического зоба). Эутиреоз на фоне заместительной терапии L-тироксином.

Лечение. Кальция карбонат + колекальциферол 2 (Кальций Д3 Никомед♠) по 1 таблетке 2 раза в день с дополнительной коррекцией кальция до 1500-2000 мг/сут, витамин D [в дозе 7000 МЕ ежедневно в течение 2 мес, затем, после достижения целевого уровня 25(ОН)D в сыворотке крови (>40 нг/мл), постоянный прием 2000 МЕ препарата витамина D].

Заключение. У пациентки вторичный гипопаратиреоз, который развился в результате деструктивных изменений в паращитовид-ных железах и связан с хирургическим вмешательством на щитовидной железе. Дальнейшее лечение должно быть направлено на устранение дефицита кальция.

Биохимические маркеры костного метаболизма. Естественным процессом поддержания и сохранения механической устойчивости костного матрикса является ремоделирование костной ткани. Процессы, лежащие в его основе, разнонаправ-лены и осуществляются в первую очередь остеобластами, которые формируют новую кость, и остеокластами, которые резорбируют старый кальцифицированный матрикс. Процессы резорбции и формирования регулируются различными гормональными, гуморальными и тканевыми факторами и могут быть оценены количеством энзимов, продуцируемых остеокластами и остеобластами, или путем определения компонентов, поступающих в кровоток во время синтеза или резорбции кости[8, 9]. Биохимические маркеры невозможно разделить в зависимости от изменений в губчатом и компактном веществе, они отражают суммарные изменения резорбции и костеобразования. К маркерам костеобразования относятся остеокальцин, общая щелочная фосфатаза и ее костный изофермент, карбокси- и аминоконцевые пропептиды проколлагена I типа. Основные маркеры резорбции костной ткани: пиридинолин и дезоксипиридинолин, тартрат-резистентная кислая фосфатаза, карбокси- и аминотерминальные телопептиды молекул коллагена I типа, связанные поперечными сшивками, гидроксипролин.

Определение костных маркеров используется с диагностической целью, так как они отвечают на изменения в структуре кости гораздо быстрее, чем это фиксируется методами количественной оценки МПК. Так, определение маркеров необходимо для оценки скорости образования или разрушения матрикса костной ткани, эффективности терапии и приверженности пациентов к лечению[10-12]. В отдельных исследованиях выявлена корреляция уровня маркеров костного ремоделирования с риском перелома[13, 14], а их высокие показатели предсказывали более быструю потерю костной ткани[10, 15]. Хотя, согласно клиническим рекомендациям, в практике не рекомендуется использовать маркеры костного ремоделирования для прогнозирования риска переломов у индивидуального пациента, а также выбора типа терапии остеопороза[10]. Что касается оценки эффективности лечения, то подавление костных маркеров уже через 3 мес антирезорбтивной терапии не менее чем на 30% исходного уровня, а также раннее увеличение маркера формирования костной ткани, в частности аминотерминальный пропептид про-коллагена I типа, на фоне лечения терипаратидом ассоциируется со значительным снижением риска переломов и отдаленным увеличением МПК[8, 16].

Определение костных маркеров более оправдано в крови, так как в моче эти показатели достаточно вариабельны, зависят от многих факторов и погрешностей при сборе материала. В свою очередь, нормы показателей костного ремоделирования в крови зависят от пола и возраста, времени получения пробы[1]. Для оценки эффективности терапии не обязательно определять весь известный арсенал маркеров костного метаболизма, выбор зависит в том числе и от возможностей лаборатории. Более того, многие маркеры, которые используются в научных исследованиях, могут быть трудны для выполнения и недоступны для коммерческого применения[1].

Достаточно определить один маркер костного ремоделирования (резорбции при назначении антирезорбтивной терапии и костеобразования при назначении анаболической терапии) исходно и через 3 мес от начала терапии для ранней оценки эффективности лечения и приверженности к терапии. Важно, чтобы исследования выполнялись в одной и той же лаборатории[10].

Подготовка пациента к обследованию на показатели костного обмена заключается в необходимости исключения из рациона на 48 ч мясных, рыбных и жирных блюд, в том числе желатина. Забор крови осуществляется натощак с 8 до 11 ч.

### 6.3. ОСТЕОКАЛЬЦИН

Описание. Остеокальцин (N-Оsteocalcin, GLA protein) - неколлагеновый, витамин К-зависимый протеин, состоит из 49 аминокислот. Имеет молекулярную массу приблизительно 5800 Да, содержит три остатка гамма-карбоксиглютаминовой кислоты, благодаря которым он обладает кальцийсвязывающими свойствами. Остеокальцин образуется остеобластами, преимущественно содержится в межклеточном веществе (матриксе), также продуцируемом остеобластами и одонтобластами. В основном представлен в костной и зубной ткани, где выступает в роли главного белка, который связывает кальций с гидроксиапатитом. Некоторое количество остеокальцина (≈10%) высвобождается в кровеносное русло и меняется в зависимости от характера метаболических нарушений в кости. Остеокальцин является индикатором синтеза новой костной ткани, отражает метаболическую активность остеобластов, но может повышаться в ответ на увеличение резорбции, характеризуя уровень повышенного метаболизма в целом. Прямое влияние на синтез остеокальцина оказывают кальцийрегулирующие гормоны: кальцитонин, ПТГ и витамин D, а также другие регуляторные факторы, изменяющие активность остеобластов.

Измерение остеокальцина в сыворотке крови позволяет определить риск развития остеопороза, проводить мониторинг костного метаболизма на фоне МГТ, лечения остеопенического синдрома и терапии остеопороза[12]. Увеличение остеокальцина у взрослых наблюдается при активном формировании костной ткани, в том числе вызванном злокачественным процессом. Физиологическое повышение остеокальцина наблюдается после перенесенного в последние 2 мес перелома.

Выводится остеокальцин из кровотока почками (посредством клубочковой фильтрации и деградации в почечных канальцах), поэтому его уровень в крови зависит от функционального состояния почек. При выраженном снижении клубочковой фильтрации уровень маркера в крови может быть повышенным.

Секреция в течение суток, менструального цикла. Уровень окситоцина в крови подвержен суточным колебаниям - максимальные значения определяются в утренние часы и минимальные - в дневные. В конце лютеиновой фазы менструального цикла содержание остеокальцина в крови несколько повышается.

Секреция в течение жизни. Увеличение концентрации остеокальцина у детей и особенно у подростков объясняется их интенсивным ростом в этот период жизни. С возрастом уровень остеокальцина постепенно снижается.

Подготовка пациента к исследованию. Сдавать кровь на остеокальцин необходимо утром, натощак.

Единица измерения: нг/мл.

Референсные значения зависят от метода и реагентов, применяемых в лаборатории. Ориентировочные референсные значения:

- юноши 14-18 лет - 27-194 нг/мл;

- девушки 14-18 лет - 16-69 нг/мл;

- женщины старше 18 лет:

  - до менопаузы - 11-43 нг/мл;

  - после менопаузы - 15-46 нг/мл;

- мужчины от 18 лет и старше - 14-65 нг/мл.

#### Факторы и состояния, повышающие уровень остеокаль-цина

- Постменопаузальный остеопороз.

- Остеомаляция.

- Первичный гиперпаратиреоз.

- ДТЗ.

- Болезнь Педжета.

- Почечная остеодистрофия.

- Опухоли, метастазы в кости.

- Быстрый рост у подростков.

- Хроническая почечная недостаточность.

#### Факторы и состояния, понижающие уровень остеокаль-цина

- Гиперкортицизм (болезнь и синдром Иценко-Кушинга).

- Терапия глюкокортикоидными гормонами.

- Гипопаратиреоз.

- Первичный билиарный цирроз.

- Беременность.

- Дефицит соматотропина.

- Рахит у детей.

Интерпретация результатов. Рекомендации. Степень увеличения остеокальцина при состояниях, повышающих уровень гормона, может быть разной: так, при постменопаузальном остеопорозе маркер повышается незначительно и может быть в пределах референсных значений, тогда как при гиперпаратиреозе и болезни Педжета повышается более значительно[9]. Ориентироваться на остеокальцин как на самостоятельный фактор не следует, только в сочетании с другими показателями костного метаболизма и клинической ситуацией в целом.

### 6.4. С-КОНЦЕВОЙ ТЕЛОПЕПТИД

Описание. Биохимические маркеры резорбции - это в основном различные фрагменты коллагена I типа, составляющего более 90% органического матрикса кости, а также неколлагеновые белки (костная кислая фосфатаза и сиалопротеин), попадающие в кровоток из зоны резорбции костного матрикса. Для большинства заболеваний скелета характерно ускорение ремоделирования костной ткани с усилением резорбции.

При обновлении костной ткани коллаген I типа деградирует, и небольшие пептидные фрагменты попадают в кровь и выделяются почками. Входящая в состав С-терминальных телопептидов альфа-аспарагиновая кислота конвертируется в бета-форму С-концевого телопептида (ß-CrossLaps). Данные изомеризованные телопептиды являются специфичными продуктами деградации коллагена I типа, уровень которых возрастает у пациентов с повышенной костной резорбцией. Они специфичны только для костной ткани. Их определение в крови имеет важное преимущество, так как они не подвергаются дальнейшему катаболизму. Дефицит эстрогенов в пери- и постменопаузе первично вызывает активацию процесса резорбции кости и сопровождается значимым повышением уровня С-телопептида коллагена I типа, часто с последующим вторичным повышением маркеров формирования кости. Темпы резорбтивных процессов могут протекать с разной степенью интенсивности, что отражается на показателях в крови. Динамическое определение уровня ß-CrossLaps имеет большое значение для мониторинга резорбции кости при проведении терапии не только постменопаузального остеопороза, но и у больных с остеопеническим синдромом и болезнью Педжета.

Секреция в течение суток. Колебания уровня ß-CrossLaps подвержены циркадному ритму: максимальные значения наблюдаются в полночь, что характеризует усиление резорбтивных процессов в это время суток.

Секреция в течение жизни. Повышается с возрастом, особенно у женщин в пери- и постменопаузальном периоде.

Подготовка пациента к исследованию. Специальной подготовки к исследованию не требуется, тем не менее желательно сдавать кровь натощак, в утренние часы.

Пациентам, принимающим препараты с биотином в высоких дозировках (>5 мг/сут), необходимо проводить исследование по истечению не менее 8 ч после приема препарата.

Единица измерения: нг/мл.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 6.1).

Таблица 6.1. Референсные значения бета-формы С-концевого телопептида (нг/мл)
Группа обследуемых | Значения
--- | ---
Женщины:
моложе 55 лет | <0,573
старше 55 лет | <1,008
Мужчины:
моложе 50 лет | <0,580
50-70 лет | <0,700
старше 70 лет | <0,854

#### Факторы и состояния, повышающие уровень С-концевого телопептида

- Гиперпаратиреоз.

- Остеопороз.

- Болезнь Педжета.

- Постменопауза.

- Ревматоидный артрит.

- Почечная недостаточность.

Сниженный уровень ß-CrossLaps диагностического значения не имеет и может использоваться для оценки эффективности антирезорбтивной терапии.

Интерпретация результатов. Рекомендации. Целесообразно проводить определение уровня ß-CrossLaps при диагностике и контроле за эффективностью терапии остеопороза, ревматоидного артрита, болезни Педжета, обменных остеопатий, множественной миеломе и гиперпаратиреозе. Так, на фоне антирезорбтивной терапии уровень ß-CrossLaps в сыворотке крови через несколько недель возвращается к референсным значениям. Снижение концентрации ß-CrossLaps на 25-30% и более от исходного уровня через 3 мес после начала лечения, как уже указывалось, свидетельствует об эффективности антирезорбтивной терапии и может в том числе повысить приверженность пациентов к лечению. Следует учитывать, что различные клинические ситуации, влияющие на костную резорбцию (гиперпаратиреоз, тиреотоксикоз, заболевания почек, недавний перелом костей), могут отражаться на результатах исследования. Так, у больных со сниженной клубочковой фильтрацией содержание ß-CrossLaps в сыворотке крови возрастает вследствие уменьшения его экскреции.

Клинический пример. Пациентка С., 63 года, обратилась с жалобами на боли в поясничном и грудном отделах позвоночника, усиливающиеся после физической нагрузки.

Анамнез: менопауза в 53 года. 3 года назад перелом правой лучевой кости при падении с высоты собственного роста. У мамы в возрасте 66 лет был перелом шейки бедра.

Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца. Гипертоническая болезнь I стадии. Артериальная гипертензия 1-й степени. Риск сердечно-сосудистых осложнений 3 (принимает гипотензивные препараты). Язвенная болезнь желудка (с частыми обострениями, в настоящее время ремиссия). При сборе анамнеза и осмотре обращает на себя внимание уменьшение роста на 4 см по сравнению с 25-летним возрастом.

Представлены данные остеоденситометрии, по результатам которой выявлено снижение костной массы, соответствующее остеопорозу в поясничном отделе позвоночника [Т (LI-LIV) = -3,9 SD] и остеопении в проксимальных отделах бедренной кости [T (total) = -2,3 SD].

Рекомендовано обследование: клинический анализ крови, определение паратиреоидного гормона, ß-CrossLaps, остеокальцина, витамин D 25(ОН), клиренса креатинина, кальция ионизированного, неорганического фосфора в сыворотке крови.

Результаты обследования:

- N-остеокальцин - 42 нг/мл (референсные значения: 11,0-32,0 нг/мл);

- ß-СrossLaps - 0,891 нг/мл (референсные значения: 0,36-0,80 нг/мл);

- паратиреоидный гормон - 49 пг/мл (референсные значения: 10,4-66 пг/мл);

- кальций ионизированный - 0,92 ммоль/л (референсные значения: 0,90-1,20 ммоль/л);

- фосфор неорганический - 0,91 ммоль/л (референсные значения: 0,84-1,45 ммоль/л);

- витамин D 25(ОН) - 18 нг/мл (референсные значения: 30-100 нг/мл);

- клиренс креатинина 78 мл/мин (референсные значения: 75,0-115,0 мл/мин);

- клинический анализ крови - изменений не выявлено;

- рентгенологическое исследование позвоночника - выявлен компрессионный перелом ThX.

Таким образом, по результатам лабораторных показателей имеются тенденция к повышению маркера резорбции костной ткани ß-СrossLaps, дефицит витамина D.

Диагноз. Постменопауза. Тяжелый постменопаузальный остео-пороз. Дефицит витамина D. Ишемическая болезнь сердца. Гипертоническая болезнь I стадии. Артериальная гипертензия 1-й степени. Риск сердечно-сосудистых осложнений 3. Язвенная болезнь желудка (вне обострения).

Лечение. Учитывая наличие компрессионного перелома, низкоэнергетического перелома в анамнезе, отягощенный семейный анамнез, необходимо назначить лечение с предварительной коррекцией дефицита витамина D и дополнительным последующим приемом препаратов кальция и витамина D. Выбран антирезорбтивный препарат первой линии лечения остеопороза с парентеральным способом введения (учитывая наличие язвенной болезни желудка, сопутствующую терапию) и минимальным количеством побочных эффектов. Назначен деносумаб (пролиа 60 мг) 1 раз в 6 мес подкожно, после достижения оптимального уровня витамина D, во избежание гипокальциемии.

Согласно клиническим рекомендациям[17], лечение дефицита витамина D необходимо начинать с суммарной насыщающей дозы колекальциферола 400 тыс. МЕ с использованием различных схем: 50 тыс. МЕ еженедельно в течение 8 нед, 200 тыс. МЕ ежемесячно в течение 2 мес, 150 тыс. МЕ ежемесячно в течение 3 мес или 7 тыс. МЕ ежедневно в течение 8 нед. При достижении оптимального уровня витамина D рекомендован переход на поддерживающие дозы: 1-2 тыс. МЕ ежедневно или 6-14 тыс. МЕ еженедельно.

Для коррекции недостаточности витамина D рекомендовано использование насыщающей дозы, равной половине суммарной насыщающей дозы, применяемой для лечения дефицита витамина D, с дальнейшим переходом на поддерживающую терапию.

Пациентке был рекомендован прием масляного раствора колекальциферола (D3) в дозе 7 тыс. МЕ/сут в течение 8 нед внутрь, с последующим контролем уровня витамина D 25(ОН) (перед контрольным исследованием рекомендовано отменить препарат витамина D не менее чем на 3 дня). Через 2 мес уровень витамина D 25(ОН) составил 31 нг/мл.

Инъекцию деносумаба перенесла удовлетворительно, нежелательных явлений, побочных эффектов не было. Кроме того, назначены комплекс лечебной физкультуры, коррекция питания, Кальцемин адванс♠ (по 1 таблетке 2 раза в день), колекальциферол (Вигантол♠) - 4 капли (1500-2000 МЕ). Через 3 мес содержание ß-СrossLaps снизилось более чем в 2 раза и составило 0,39 нг/мл, что свидетельствует об эффективности терапии. Через год при контрольном визите - самочувствие удовлетворительное, новых переломов не было, болевой синдром уменьшился. После применения деносумаба дважды выполнена повторная остеоденситометрия. Выявлены остеопороз в поясничном отделе позвоночника: Т(LI-LIV) = -3,3 SD и остеопения в проксимальных отделах бедра: T(total) = -2,1 SD. По абсолютным значениям МПК (индекс минеральной плотности, г/ см2) высчитан прирост МПК, который был достоверный и составил 10,5% в поясничном отделе позвоночника (см. результаты остеоденситометрии на рис. 6.1) и 3,1% в бедре в целом. Даны рекомендации: продолжение терапии Пролиа♠ 60 мг (1 раз в 6 мес подкожно), сопутствующей терапии (препараты кальция - 1000-1200 мг и витамина D - 1000-2000 МЕ/ сут), выполнение остеоденситометрии 1 раз в год для оценки эффективности лечения, контроль витамина D 25(ОН).

Рис. 6.1. Результат остеоденситометрии пациентки С. Оценка состояния минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника в динамике на фоне терапии деносумабом 60 мг (прирост минеральной плотности костной ткани - 10,5%)

### 6.5. ВИТАМИН D И ЕГО МЕТАБОЛИТЫ

Описание. Витамином D называют несколько близких по структуре и свойствам химических соединений (секостероиды):

- витамин D1 - соединение эргокальциферола и люмистерола в соотношении 1:1;

- витамин D2 - эргокальциферол;

- витамин D3 - колекальциферол, или холекальциферол (когда говорят о витамине D, именно его рассматривают как «истинный» витамин D, тогда как других представителей этой группы считают лишь модифицированными производными);

- витамин D4 - дигидротахистерол или 22,23-дигидроэрго-кальциферол;

- витамин D5 - ситокальциферол;

- витамин D6 - сигма-кальциферол.

В настоящее время принято считать, что витамин D является гормоном или, точнее, прогормоном. Действие витамина D в качестве гормона определяется его активным метаболитом - 1,25(ОН)2D (1,25-дигидроксивитамином D, 1,25-дигидроксивитамином D3 или кальцитриолом). В пользу определения витамина D как гормона также говорят следующие факты: он биологически не активен, но за счет двух этапов метаболизации переходит в активную гормональную форму (кальцитриол), не является кофактором ни одного из известных энзимов, может самостоятельно синтезироваться в организме, свое действие оказывает непосредственно после связывания со специфическими рецепторами витамина D и имеет прямое влияние на изменение экспрессии генов.

Однако, следуя исторической традиции, гормон D продолжают называть витамином D[18].

Витамин D относится к жирорастворимым витаминам, который поступает в организм с пищевыми продуктами или синтезируется под действием ультрафиолетового облучения в коже. В такой форме он биологически инертен. Для преобразования в свою активную форму [1,25(ОН)2D] витамин D должен пройти два процесса гидроксилирования[19].

Основные процессы биотрансформации витамина D происходят в коже, печени и почках. В кератиноцитах кожи под действием ультрафиолетового облучения из 7-дегидрохолестерина синтезируется витамин D3 (колекальциферол) посредством двухстадийного процесса, в котором B-кольцо 7-дегидрохолестерина нарушается ультрафиолетовым излучением (спектр 280-320 UVB), образуя предшественник витамина D3. Интенсивность ультрафиолетового облучения, степень пигментации кожных покровов определяют скорость образования колекальциферола. Всасывание витамина D, поступающего с пищей, происходит в проксимальном отделе тонкой кишки в присутствии желчи. Колекальциферол обнаруживается в составе хиломикронов в свободном состоянии или в форме эфира. Витамин D депонируется главным образом в жировой ткани[19, 20].

Основные этапы метаболизма витамина D (25-гидрокси-лирование, 1α-гидроксилирование и 24-гидроксилирование) осуществляются с помощью ферментов монооксигеназ семейства цитохрома P450. Витамин D подвергается 25-гидроксилированию с помощью фермента II типа Р450 (CYP2Rl) и метаболизируется в 25-гидроксихолекальциферол [25(OH)D или кальцидиол] в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени. 25(ОН)D является основным циркулирующим метаболитом витамина D и используется для определения статуса витамина D в сыворотке крови. Кальцидиол в почках в результате 1α-гидроксилирования CYP27B1 преобразуется в самый активный метаболит витамина D - кальцитриол, который в дальнейшем подвергается биодеградации в результате 24-гидроксилирования ферментом CYP24A1 до метаболита 1,24,25(ОН)3D и неактивной кальцитроевой кислоты, которая выделяется с желчью и мочой[21, 22]. Из кератиноцитов кожи и хиломикронов тонкой кишки витамин D поступает в капиллярную сеть, где большая его часть находится в связанном состоянии с гамма-глобулинами (витамин-D-связывающий белок) и альбуминами. У человека выделены три основных циркулирующих варианта витамин-D-связывающего белка (Gc1F, С2, и Gc1S), которые отличаются различной степенью сродства к 25(OH)D и могут ассоциироваться с дефицитом витамина D[22, 23]. Почечная продукция кальцидиола происходит в ответ на снижение уровня ионов Са2+ в сыворотке крови и регулируется по механизму обратной связи. Снижение содержания ионов Са2+ в сыворотке крови стимулирует и продукцию паратиреоидного гормона паращитовидными железами. Паратиреоидный гормон индуцирует экспрессию CYP27B1 в клетках первичных почечных канальцев, усиливая синтез 1α-гидроксилазы[22, 23]. Продукция почечной 1α-гидроксилазы усиливается ПТГ, гипокальциемией и гипофосфатемией и ингибируется гиперфосфатемией, фактором роста фибробластов-23 и самим кальцитриолом [1,25(OH)2D]. Рецепторы витамина D обнаружены более чем в 38 органах и тканях, обеспечивая его плейотропный эффект[21].

Выделяют «классические» и «неклассические» эффекты витамина D. К «классическим» эффектам витамина D относится влияние на фосфорно-кальциевый обмен и МПК. К «неклассическим» эффектам - торможение клеточной пролиферации и ангиогенеза, стимуляция продукции инсулина и кателицидинов (противомикробных пептидов), ингибирование продукции ренина, противовоспалительный, антибактериальный, антиканцерогенный, антигипертензивный и ряд других эффектов[24, 25].

Частота встречаемости дефицита витамина D в популяции варьирует от 20-90%[17, 26-28]. По данным Т.Л. Кароновой и соавт. (2013), в Северо-Западном регионе Российской Федерации выявлен дефицит или недостаток витамина D у 84,1-86,9% женщин репродуктивного возраста[29]. Основными проявлениями дефицита витамина D являются нарушения фосфорно-кальциевого обмена. Дефицит витамина D ассоциирован с повышенным риском развития метаболических, сердечно-сосудистых, аутоиммунных заболеваний[19, 30, 31]. Дефицит витамина D считается потенциальным фактором риска ожирения[32, 33]. Считают, что витамин D влияет на экспрессию генов, кодирующих белки, участвующие в модуляции клеточного роста, апоптозе, в антипролиферативных, противовоспалительных, иммунных процессах[21, 34, 35].

Секреция в течение жизни, беременности. Уровень витамина D снижается с возрастом и при беременности. Содержание витамина D варьирует в зависимости от различных факторов: сезона (максимальные значения определяются поздним летом, минимальные - ранней весной), характера принимаемой пищи, длительности пребывания на солнце.

Подготовка пациента к исследованию. Исследование можно выполнять в течение дня натощак или не ранее чем через 3-4 ч после приема пищи. За 12 ч до исследования необходимо исключить алкоголь и жирную пищу.

Единицы измерения: нг/мл, нмоль/л.

Коэффициент перевода в СИ: нг/мл × 2,496 = нмоль/л.

#### Референсные значения:

- менее 10,0 нг/мл - выраженный дефицит;

- менее 20,0 нг/мл - дефицит;

- 30,0-100,0 нг/мл - адекватный уровень (целевые значения при коррекции дефицита витамина D - 30-60 нг/мл);

- более 150,0 нг/мл - возможен токсический эффект.

Показания к назначению. Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России, широкий популяционный скрининг дефицита витамина D не рекомендуется. Скрининг на дефицит витамина D показан только пациентам, имеющим факторы риска его развития:

- проживание в регионах со сниженной инсоляцией (средняя полоса и северные районы Российской Федерации);

- детский возраст;

- пожилой возраст;

- беременность и период лактации;

- менопауза;

- заболевания сердечно-сосудистой системы;

- заболевания костей и суставов, в том числе рахит, остеомаляция, остеопороз;

- аутоиммунные заболевания;

- онкологические заболевания;

- хроническая болезнь почек (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин);

- печеночная недостаточность (стадии II-IV);

- при синдроме мальабсорбции (на фоне муковисцидоза, болезни Крона, целиакии, после бариатрических операций);

- гранулематозные заболевания (саркоидоз, туберкулез, гистоплазмоз);

- прием лекарственных препаратов (глюкокортикостероиды, антиретровирусные препараты, противогрибковые препараты, холестирамин, противоэпилептические средства);

- мониторинг терапии препаратами, содержащими витамин D.

#### Факторы и состояния, повышающие уровень 25(ОН)D

- Чрезмерная экспозиция ультрафиолетовой радиации.

- Передозировка витамина D.

- Лекарственные средства: андрогены, эстрогены, кальцитонин, пролактин, гормон роста.

#### Факторы и состояния, понижающие уровень 25(ОН)D

- Заболевания костной ткани (гипопаратиреоз, остеопороз, остеомаляция, кистознофиброзный остеит).

- Хроническая почечная недостаточность.

- Нарушения питания, мальабсорбция.

- Билиарный и портальный цирроз.

- Почечная остеодистрофия.

- Тиреотоксикоз.

- Панкреатическая недостаточность.

- Целиакия.

- Воспалительные заболевания кишечника, резекция кишечника.

- Лекарственные препараты, нарушающие метаболизм витамина D (глюкокортикостероиды, антиретровирусные препараты, противогрибковые препараты, холестирамин, колестипол, противоэпилептические препараты, рифампицин).

Интерпретация результатов (возможные ошибки). При обследовании следует учитывать следующее.

1. Стероидные гормоны, противосудорожные и некоторые противотуберкулезные препараты, синтетические слабительные, барбитураты, холестирамин, антациды и спирт по разным причинам уменьшают эффективность приема витамина D.

2. Препараты, понижающие уровень холестерина, могут нарушать всасывание витамина D, поэтому его прием должен осуществляться в разное время с гиполипидемическими средствами.

3. Прием витамина D может снижать эффективность сердечных препаратов, а в значительных дозах - приводить к дефициту железа. Витамин D стимулирует всасывание в кишечнике магния и задерживает выделение фосфора почками.

Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов от 2020 г., оценка статуса витамина D должна проводиться путем определения уровней 25(ОН)D в сыворотке крови надежным методом[17]. Рекомендуется проверка надежности используемого в клинической практике метода определения 25(ОН)D относительно международных стандартов DEQAS (Международная программа по контролю качества исследований метаболитов витамина D, от англ. International External Quality Assesment Sheme for Vitamin D Metabolities), NIST (универсальный стандарт, разработанный Национальным институтом стандартов и технологий США, от англ. National Institute of Standardsand Technology). При определении уровней 25(OH)D в динамике рекомендуется использование одного и того же метода. Определение 25(OH)D после применения препаратов нативного витамина D в лечебных дозах рекомендуется проводить как минимум через 3 дня с момента последнего приема препарата.

Влияние дефицита D на репродуктивную функцию. Дефицит витамина D относят к негативным факторам, влияющим на репродуктивное здоровье женщины[35, 36].

Важность устранения дефицита витамина D в прегравидарный период у женщин признается большинством исследователей[37-39]. Дефицит витамина D во время беременности связывают с повышенным риском развития ГСД, преэклампсии, привычного невынашивания[37, 39].

Присутствие рецепторов к витамину D, активной формы фермента CYP27B1 - 1α-гидроксилазы, а также наличие активных метаболитов витамина D [1,25(OH)2D и 24,25(OH)2D] в клетках гипофиза, эндометрия, в децидуальной ткани и плаценте позволили предположить потенциальную роль витамина D в репродуктивной системе женщин[40]. Участие витамина D в стероидогенезе подтверждается исследованиями in vitro, в ходе которых фермент 1α-гидроксилаза (превращающий кальцидиол в кальцитриол) и рецепторы витамина D были обнаружены в гранулезных клетках яичника[41, 42]. Нарушения в обмене витамина D и его эпигенетическое влияние на экспрессию генов, контролирующих метаболизм ксенобиотиков, биологически активных веществ, стероидов, могут способствовать развитию гормональной недостаточности яичников. Предполагают, что витамин D способствует повышению продукции 3ß-HSD (3ß-стероиддегидрогеназы), преобразующего прегненалон в прогестерон[42, 43].

В исследованиях G. Parikh и соавт.[43] показано, что 1,25(ОН)2D in vitro в культивированных гранулезных клетках яичника повышал уровень прогестерона на 13% (р <0,001) и увеличивал образование эстрона и инсулиноподобного фактора роста. Ранее в проведенном нами исследовании было показано, что для эффективного лечения нормогонадотропной ановуляции важным фактором коррекции метаболических нарушений является устранение дефицита витамина D у больных с синдромом поликистозных яичников, ожирением или избыточной массой тела[36]. Снижение ИМТ у женщин с избытком массы значимо коррелирует с принимаемой дозой колекальциферола и с увеличением уровня 25(ОН)D в сыворотке крови[36].

Лечение. Рекомендуемым препаратом для лечения дефицита витамина D является колекальциферол. Согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, лечение дефицита витамина D (уровень 25(ОН)D в сыворотке крови <20 нг/мл) у взрослых рекомендуется начинать с суммарной насыщающей дозы колекальциферола 400 тыс. МЕ (по 7 тыс. МЕ/сут) в течение 8 нед, с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы (по 2 тыс. МЕ/сут). Коррекция недостатка витамина D (уровень 25(ОН)D в сыворотке крови 20-29 нг/мл) у пациентов из групп риска рекомендуется с использованием половинной суммарной насыщающей дозы колекальциферола, равной 200 тыс. МЕ (на курс), с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы (по 2 тыс. МЕ/ сут). Препараты натурального колекальциферола для ежедневного применения выпускаются в виде капель (масляные или водные растворы) и таблетированных форм. Предложенные схемы коррекции дефицита витамина D подбираются индивидуально в зависимости от исходного уровня и достижения целевых значений[17].

На базе Центра диагностики и лечения эндометриоза ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» разработан способ лечения НГЭ с применением колекальциферола. Получен патент на изобретение № 2711658[44]. После интраоперационной и гистологической верификации диагноза НГЭ с целью медикаментозной терапии эндометриоза назначают колекальциферол в дозе 4-10 тыс. МЕ/сут внутрь. Подбор оптимальной дозировки осуществляется индивидуально, согласно алгоритму калькуляции, разработанному общественной организацией пропаганды здоровья «Grassroots Health» (A Public Health Promotion Organization)[45]. Изначально по уровню 25(ОН)D в крови проводят оценку статуса витамина D в организме. Согласно заявленному способу, был определен целевой уровень 25(OH)D для достижения ожидаемого эффекта, составляющий 40-60 нг/мл (100-150 нмоль/л). Суточная доза подбирается индивидуально, учитывая изначальный уровень 25(OH)D в крови и средние значения изменения его концентрации в крови на основании потребления в течение суток (в ME), однако для больных НГЭ выбирается наиболее высокая эффективная доза.

В табл. 6.2[45] представлена рекомендуемая суточная доза витамина D3.

Таблица 6.2. Изменения концентрации 25(ОН)D на основании потребления в день
Ожидаемый уровень, нг/мл | 20 | 30 | 40 | 50 | 60
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Рекомендуемая суточная доза витамина D3, МЕ
Имеющийся уровень, нг/мл | 10 | 2000 | 4000 | 6000 | 10 000 | 10 000
15 | 1000 | 3000 | 6000 | 9000 | 10 000
20 |  | 2000 | 5000 | 8000 | 10 000
25 |  | 1000 | 4000 | 7000 | 10 000
30 |  |  | 3000 | 6000 | 10 000
35 |  |  | 1000 | 5000 | 9000
40 |  |  |  | 3000 | 9000

До начала терапии и в динамике рекомендован мониторинг биохимических показателей крови (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин). Через 3 мес от начала приема витамина D необходим контроль уровня 25(OH)D в крови с целью коррекции рекомендуемой дозы при необходимости.

Использование колекальциферола возможно как в качестве монотерапии, так и в дополнение к стандартной гормономодулирующей терапии. Применение колекальциферола у больных НГЭ может рассматриваться в качестве эффективного метода комбинированной терапии заболевания, позволяет повысить эффективность лечения: снизить болевой синдром, улучшить психоэмоциональный фон, снизить частоту побочных эффектов.

Клинический пример 1. Пациентка Г., 38 лет. Жалобы на нерегулярный менструальный цикл в течение последних 3 лет. Беспокоят боли в области поясничного отдела позвоночника. В течение последних двух лет не предохраняется, планирует беременность.

Гинекологический анамнез: менструации с 12 лет, установились сразу, через 28-30 дней, по 4-6 дней, умеренные, безболезненные, были регулярными до 35 лет. В течение последних 3 лет отметила нарушение менструального цикла (продолжительность цикла от 30 до 60 дней, менструации по 4-7 дней). Замужем. Беременность одна, завершилась срочными родами без осложнений в 25 лет (родилась живая доношенная девочка массой 4400 г, рост 52 см, здорова). Гинекологических операций не было.

Объективно: рост - 162 см; масса тела - 92 кг (прибавка массы тела - 20 кг за 2 года). ИМТ - 35 кг/м2 (ожирение II степени). Признаков гирсутизма и лактореи нет.

Результаты обследования

1. УЗИ органов малого таза (на 7-й день менструального цикла): матка - 42,3×32,5×42,3 мм, миометрий однородный; эндометрий - 4 мм, однородный. Правый яичник: 42,2×22,3×36,2 мм, объем - 17,8 см3, содержит 15-16 фолликулов диаметром 2-4 мм, расположенных хаотично, строма не утолщена. Левый яичник: 44,4×21,2×33,3 мм, объем - 16,4 см3, содержит 16-18 фолликулов диаметром 2-3 мм, расположенных хаотично, строма не утолщена.

2. Гормональное обследование:

   - ФСГ - 5,2 МЕ/л (референсные значения: 1,8-11,3 МЕ/л);

   - ЛГ - 7,2 МЕ/л (референсные значения: 1,1-8,7 МЕ/л);

   - АМГ - 2,8 нг/мл (референсные значения: 1-4,5 нг/мл);

   - пролактин - 436 мМЕ/л (референсные значения: 70-566 мМЕ/л);

   - ТТГ - 3,1 мМЕ/л (референсные значения: 0,24-3,5 мМЕ/л);

   - эстрадиол - 525,5 пмоль/л (референсные значения: 84-450 пмоль/л);

   - ингибин В - 60,2 пг/мл (референсные значения: 20-273 пг/мл);

   - свободный тестостерон - 7,2 пмоль/л (референсные значения: 1,0-9,89 пмоль/л);

   - 17-ОНР - 2,7 нмоль/л (референсные значения: 0,32,9 нмоль/л);

   - инсулин (натощак) - 82 мМЕ/л (референсные значения: 2,0-22 мМЕ/л);

   - ПТГ в сыворотке крови - 75 пг/мл (референсные значения: 10-66 пг/мл).

3. Антитела к антигенам яичников не выявлены.

4. Результаты клинического и биохимического анализов крови, а также коагулограмма - в пределах нормальных значений.

5. Глюкозотолерантный тест: глюкоза - 6,0 (натощак), 9,8 ммоль/л (через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы).

6. HOMA IR (натощак) - 21,9 (норма для лиц от 20 до 60 лет: 0-2,7).

7. Уровень 25(ОН)D - 10,2 нг/мл (дефицит витамина D).

8. Ионизированный кальций в плазме крови - 1,30 ммоль/л (референсные значения: 0,9- 1,2 ммоль/л).

9. Фосфор в сыворотке крови - 1,40 ммоль/л (референсные значения: 0,84-1,45 ммоль/л).

Диагноз. Ожирение II степени. Сахарный диабет 2-го типа. Вторичный гиперпаратиреоз. Дефицит витамина D. Синдром поликистозных яичников. Нормогонадотропная, нормопролактинемическая недостаточность яичников. Ановуляция. Опсоменорея. Бесплодие II.

Рекомендовано:

1. Низкокалорийная диета, дозированные физические нагрузки.

2. Применение метформина в дозе 850 мг 2 раза в сутки.

3. Применение колекальциферола в дозе 7 тыс. МЕ ежедневно в течение 8 нед, с дальнейшим применением в дозе 2 тыс. МЕ ежедневно [при достижении целевого уровня 25(ОН)D] на весь период планирования беременности.

4. Контроль уровня 25(ОН)D, глюкозотолерантного теста через 2 мес.

5. Применение микронизированного интравагинального прогестерона в дозе 200 мг/сут с 17-го по 26-й день менструального цикла.

6. Назначение фолиевой кислоты или L-метилфолата супругам.

Клинический пример 2. Пациентка Г. Обратилась впервые в возрасте 41 года с жалобами на выраженные боли в нижних отделах живота с тенденцией к усилению в течение последних 2 лет (ВАШ - 8-9 баллов), болезненные менструации (ВАШ - 8 баллов), диспареунию (ВАШ - 6 баллов), мажущие перименструальные кровянистые выделения из половых путей.

Гинекологический анамнез: менструации с 12 лет по 5-7 дней, регулярные, умеренные, болезненные. В анамнезе пять беременностей, из них три закончились искусственными абортами и две - срочными родами. В 2007 г. - лапароскопия, правосторонняя аднексэктомия по поводу перекрута ножки кисты правого яичника. Гистологическое исследование: эндометриоидная киста. Гормональную терапию не получала.

Соматический анамнез отягощен проведением в 2005 г. левосторонней мастэктомии по поводу рака левой молочной железы T1N1M0 и двух оперативных вмешательств по поводу рецидива. Осмотр в зеркалах: шейка матки гипертрофирована, выделения мажущие, кровянистые. Бимануальное исследование: матка в retroflexio versio, обычных размеров, шаровидной формы, неоднородной консистенции, подвижная, безболезненная. Пальпация заднего свода резко болезненная. В заднем своде справа пальпируется инфильтрат 1,5×2,0 см, болезненный при исследовании. Придатки с обеих сторон отчетливо пропальпировать не удается.

Предварительный диагноз. НГЭ (рецидив, инфильтративная форма?). Синдром хронической тазовой боли. Аденомиоз? АМК по типу перименструальных выделений. Отягощенный гинекологический анамнез (три искусственных аборта в анамнезе, в 2007 г. лапароскопия, правосторонняя аднексэктомия в связи с перекрутом ножки эндометриоидной кисты яичника). Отягощенный соматический анамнез (комбинированное лечение рака левой молочной железы в 2006 г.). Дефицит витамина D.

В плановом порядке в отделении оперативной гинекологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» выполнены лапароскопия, иссечение позадишеечного эндометриоидного инфильтрата, гистероскопия, биопсия эндометрия.

Гистологическое заключение

1. Фрагменты эндометрия средней стадии фазы пролиферации (соответствует фазе цикла).

2. Фиброзно-жировая ткань с кровоизлияниями и очагами эндометриоидных гетеротопий.

Заключительный диагноз. НГЭ II степени, инфильтративная форма. Позадишеечный эндометриоидный инфильтрат. Хронические тазовые боли (7 баллов по ВАШ). Аденомиоз. АМК по типу перименструальных выделений. Отягощенный гинекологический анамнез (три искусственных аборта в анамнезе, в 2007 г. лапароскопия, правосторонняя аднексэктомия в связи с перекрутом ножки эндометриоидной кисты яичника). Отягощенный соматический анамнез (комбинированное лечение рака левой молочной железы в 2006 г.). Дефицит витамина D.

Учитывая рак молочной железы в анамнезе, пациентке противопоказано применение гормономодулирующей терапии; от единственно возможного метода гормональной терапии - агониста ГнРГ больная категорически отказалась. Таким образом, в послеоперационном периоде с противорецидивной целью в качестве монотерапии НГЭ был назначен препарат колекальциферола - Ультра Д♠ в дозе 7 тыс. МЕ/сут на 6 мес. Уровень 25(Он)D до начала терапии составил 8,4 нг/мл. На фоне монотерапии колекальциферолом болевой синдром у пациентки отсутствует. Каждые 3 мес проводится мониторинг биохимических показателей - данные показатели в пределах референсных значений. Один раз в 3 мес проводится контроль уровня 25(ОН)D, значение которого на фоне терапии составляет 54,6 нг/мл. Данные о рецидиве заболевания отсутствуют. Оценка болевого синдрома по ВАШ (альгодисменорея - диффузная тазовая боль - диспареуния) 0-0-0 соответственно.

### СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Song L. Calcium and Bone Metabolism Indices // Adv. Clin. Chem. 2017. Vol. 82. P. 1-46.

2. Рожинская Л.Я. Руководство по остеопорозу / под ред. Л.И. Беневоленской. Москва : Бином. Лаборатория знаний, 2003. 524 с.

3. Chen Y.T., Hu K.W., Huang B.J., Lai C. H., Tu L.H. Inhibiting Human Calcitonin Fibril Formation with Its Most Relevant Aggregation-Resistant Analog // J. Phys. Chem. B. 2019. Vol. 123, N 48. Р. 1017110180.

4. Hans S.K., Levine S.N. Hypoparathyroidism. 2021 Jul 18. In: Stat-Pearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021, Jan. PMID: 28722928.

5. Khan M., Jose A., Sharma S. Physiology, Parathyroid Hormone (PTH) [Updated 2020 May 29] // StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499940/.

6. Sugarman J.A., Douglass A.M., Say E.A., Shields C.L. Stones, bones, groans, thrones, and psychiatric overtones: Systemic associations of sclerochoroidal calcification // Oman J. Ophthalmol. 2017. Vol. 10, N 1. P. 47.

7. Pitt S.C., Sippel R.S., Chen H. Secondary and tertiary hyperparathyroidism, state of the art surgical management // Surgical Clin. N. A. 2009. Vol. 89, N 5. P. 1227.

8. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение : клинические рекомендации / под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. 2-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. 272 с.

9. Рожинская Л.Я. Руководство по остеопорозу / под ред. Л.И. Беневоленской. Москва : Бином. Лаборатория знаний, 2003. 524 с.

10. Мельниченко Г.А., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Торопцова Н.В., Алексеева Л.И., Бирюкова Е.В. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза // Проблемы эндокринологии. 2017. Т. 63, № 6. С. 392426.

11. Rugpolmuang L., Waikakul S. Effect of a Short-Term Treatment with Once-A-Week Medication of Alendronate 70 Mg on Bone Turnover Markers in Postmenopausal Women with Osteoporosis // J. Med. Assoc. Thai. 2015. Vol. 98. P. 70-75.

12. Seibel M.J. Biochemical Markers of Bone Turnover Part II: Clinical Applications in the Management of Osteoporosis // Clin. Biochem. Rev. 2006. Vol. 27, N 3. P. 123-138.

13. Girуn-Prieto M.S., Arias-Santiago S., Del Carmen Cano-Garcнa M., Poyatos-Andjar A., de Haro-Muсoz T., Abad-Menor F. et al. Bone remodeling markers as lithogenic risk factors in patients with osteopenia-osteoporosis // Int. Urol. Nephrol. 2016. Vol. 48, N 11. P.1777-1781.

14. Compston J.E., Rosen C.J. Fast Facts: Osteoporosis. Karger Medical and Scientific Publishers, 2009. 100 p.

15. Boonen S., Body J., Boutsen Y., Devogelaer J.P., Goemaere S., Kaufman J.M. et al. Evidence-based guidelines for the treatment of postmenopausal osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone Club // Osteoporos. Int. 2005. Vol. 16, N 3. Р. 239-254.

16. Bergmann P., Body J., Boonen S., Boutsen Y., Devogelaer J.P., Goemaere S. et al. Evidence-based guidelines for the use of biochemical markers of bone turnover in the selection and monitoring of bisphosphonate treatment in osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone Club // J. Clin. Pract. 2009. Vol. 63, N 1. P. 19-26.

17. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика : клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов : учебное пособие: Тверь : Триада, 2020. 48 с.

18. Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция // Русский медицинский журнал. 2009. Т. 17, № 7. С. 477-486.

19. Christakos S., Li S., De La Cruz J., Bikle D.D. New developments in our understanding of vitamin D metabolism, action and treatment // Metabolism. 2019. Vol. 98. P. 112-120.

20. Pilz S., Zittermann A., Trummer C., Theiler-Schwetz V., Lerchbaum E., Keppel M. et al. Vitamin D testing and treatment: a narrative review of current evidence // Endocrine Connections. 2019. Vol. 8, N 2. P. R27-R43.

21. Hossein-Nezhad A., Spira A., Holick M.F. Influence of vitamin D status and vitamin D3 supplementation on genome wide expression of white blood cells: a randomized double-blind clinical trial // PLoS one. 2013. Vol. 8, N 3. P. e58725.

22. Ma R., Gu Y., Zhao S., Sun J, Groome L.J., Wang Y. Expressions of vitamin D metabolic components VDBP, CYP2R1, CYP27B1, CYP24A1, and VDR in placentas from normal and preeclamptic pregnancies // Am. J. Physiol.- Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 303, N 7. P.E928-E935.

23. Weintraub S.J. Vitamin D-binding protein and vitamin D in blacks and whites // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370, N 9. P. 879-880.

24. Пигарова Е.А., Петрушкина А.А. Неклассические эффекты витамина D // Остеопороз и остеопатии. 2017. T. 20, № 3. C. 90-101.

25. Денисова А.С., Ярмолинская М.И. Роль витамина D в патогенезе генитального эндометриоза // Ж. акуш. и жен. болезн. 2017. Т. 66, № 6. C. 81-88.

26. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gordon C.M., Hanley D.A., Heaney R.P. et al. Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency and insufficiency revisited // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 4. P. 1153-1158.

27. Compston J., Cooper A., Cooper C., Gittoes N., Gregson C., Harvey N. et al. UK clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis // Arch. Osteoporos. 2017. Vol. 12, N 1. pmid: 28425085.

28. Cashman K.D., Dowling K.G., Skrabakova Z., Gonzalez-Gross M., Valtueсa J., De Henauw S. et al. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? // Am. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 103, N 4. P. 1033-1044.

29. Каронова Т.Л., Гринева Е.Н., Никитина И.Л., Цветкова Е.В., Тодиева А.М., Беляева О.Д. и др. Распространенность дефицита витамина D в Северо-Западном регионе РФ среди жителей г. Санкт-Петербурга и г. Петрозаводска // Остеопороз и остеопатии. 2013. № 3. C. 3-7.

30. Bikle D.D. Extraskeletal actions of vitamin D // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2016. Vol. 1376, N 1. P. 29-52.

31. Delvin E., Souberbielle J.C., Viard J.P., Salle B. Role of vitamin D in acquired immune and autoimmune diseases // Critical reviews in clinical laboratory sciences. 2014. Vol. 51, N 4. P. 232-247.

32. Martinaityte I., Kamycheva E., Didriksen A., Jakobsen J., Jorde R. Vitamin D stored in fat tissue during a 5-year intervention affects serum 25-hydroxyvitamin D levels the following year // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2017. Vol. 102, N 10. P. 3731-3738.

33. Каронова Т.Л., Гринева Е.Н., Михеева Е.П., Беляева О.Д., Красильникова Е.И., Никитина И.Л. Уровень витамина D и его взаимосвязь с количеством жировой ткани и содержанием адипоцитокинов у женщин репродуктивного возраста // Проблемы эндокринологии. 2013. Т. 58, № 6. С. 19-24.

34. Bouillon R. Genetic and racial differences in the vitamin D endocrine system // Endocrinol. Metab. Clin. N. A. 2017. Vol. 46, N 4. P. 1119-1135.

35. Colonese F., Laganа A.S., Colonese E., Sofo V., Salmeri F.M., Granese R. et al. The pleiotropic effects of vitamin D in gynaecological and obstetric diseases: an overview on a hot topic // BioMed Research International. 2015. Vol. 2015. P. 986281.

36. Абашова Е.И., Ярмолинская М.И., Мишарина Е.В. Роль витамина D в репродукции // Доктор.Ру. 2018. № 10 (154). С. 37-42.

37. Зазерская И.Е., Кузнецова Л.В., Ширинян Л.В., Хазова Е.Л., Шелепова Е.С., Новикова Т.В. Роль дефицита витамина D в развитии гестационных осложнений в перинатальном периоде // Трансляционная медицина / под ред. Е.В. Шляхто. 2-е изд. Санкт-Петербург, 2015. C. 718-724.

38. Polyzos N.P., Anckaert E., Guzman L., Schiettecatte J., Van Landuyt L., Camus M. et al. Vitamin D deficiency and pregnancy rates in women undergoing single embryo, blastocyst stage, transfer (SET) for IVF/ ICSI // Human Reproduction. 2014. Vol. 29, N 9. P. 2032-2040.

39. Alzaim M., Wood R.J. Vitamin D and gestational diabetes // Nutrition reviews. 2013. T. 71, N 3. P. 158-167.

40. Lerchbaum E., Rabe T. Vitamin D and female fertility // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 26, N 3. P. 145-150.

41. Irani M., Seifer D.B., Grazi R.V., Julka N., Bhatt D., Kalgi B. et al. Vitamin D supplementation decreases TGF-ß1 bioavailability in PCOS: a randomized placebo-controlled trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 11. P. 4307-4314.

42. Merhi Z., Doswell A., Krebs K., Cipolla M. Vitamin D alters genes involved in follicular development and steroidogenesis in human cumulus granulosa cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 6. P. E1137-1145.

43. Parikh G., Varadinova M., Suwandhi P., Araki T., Rosenwaks Z., Poretsky L. et al. Vitamin D regulates steroidogenesis and insulinlike growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) production in human ovarian cells // Hormone and metabolic research. 2010. Vol. 42, N 10. P. 754-757.

44. Патент 2711658 Российская Федерация, МПК А61К8/67, А61К31/593, А61Р15/00. Способ лечения наружного генитального эндометриоза: №20191113822; заявка 16.04.2019; опубл. 20.01.2020. Бюл. № 2 / М.И. Ярмолинская, А.С. Денисова.

45. GrassrootsHeals Nutrient Research Institute [site]. URL: http://www.grassrootshealth.net (date of access: 20.08.2021).

## Заключение

Гормональные исследования играют существенную роль при диагностике нарушений репродуктивной системы и во время беременности.

Несмотря на то что первостепенное значение при постановке диагноза имеют данные анамнеза и особенности клинической картины заболевания, нередко решающее значение в эндокринологии и гинекологической эндокринологии принадлежит именно результатам гормональных исследований. В настоящее время существует большой спектр тест-систем для определения гормонов, их метаболитов, белков-переносчиков и специфических антител современными методами. Однако, несмотря на значительный прогресс в развитии лабораторного дела, сохраняется вероятность диагностических ошибок как на преаналитическом этапе (связанных с несоблюдением условий взятия, хранения и обработки проб), так и на постаналитическом этапе (обусловленных неправильной интерпретацией результатов исследования), что может привести к ошибкам как в диагностике, так и при выборе тактики ведения пациентов.

В настоящем руководстве авторы в сжатой, но исчерпывающе доступной форме представили необходимую информацию о наиболее часто встречаемых в практике акушеров-гинекологов и эндокринологов заболеваниях репродуктивной и эндокринной систем, включая синдром поликистозных яичников, гиперпролактинемию, заболевания надпочечников, щитовидной железы, ожирение, нарушения костного метаболизма.

Основной акцент сделан на алгоритм гормонального обследования при диагностике этих заболеваний, и дано представление о правильной интерпретации результатов обследования. На многочисленных клинических примерах авторы продемонстрировали, как правильно трактовать полученные результаты, провести дифференциальную диагностику с другими, похожими по клиническим проявлениям заболеваниями и затем назначить патогенетически обоснованное лечение.

Будем рады, если наше руководство станет вашим путеводителем в повседневной практике и позволит ориентироваться в широком спектре результатов гормонального обследования.