== 6. Организация оказания медицинской помощи

Госпитализация в круглосуточный стационар по профилю «детская онкология/гематология» осуществляется по следующим показаниям:

* в случае подозрения на НБ (первичная диагностика);

* при установленном диагнозе НБ для продолжения этапной терапии;

* при установленном диагнозе НБ для проведения контрольного обследования для оценки статуса по основному заболеванию и оценке токсичности терапии.

Требования к условиям пребывания пациента в стационаре и терапии:
[none]
. A. желательно наличие в палатах воздухоочистителей или центральной вентиляции.

. B. необходимо наличие в структуре ЛПУ, проводящего лечение пациентов со злокачественными опухолями, в том числе с НБ, отделения или палаты интенсивной терапии, оснащенного всеми необходимыми препаратами и оборудованием для ведения пациента с тяжелой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью, септическим и др. видами шока, геморрагическим синдромом, почечной недостаточностью и др. Необходимо иметь возможность проведения экстракорпоральной детоксикации (гемодиализ), аппаратной ИВЛ.

. C. требования к наличию специалистов и лечебно-диагностических площадок смежных специальностей:

Медицинская организация, проводящая лечение пациента с НБ должно иметь в структуре отделение (палату) анестезиологии-реанимации, отделение хирургии, способное выполнять торакальные и абдоминальные операции любой степени сложности. Кроме того, необходимо иметь в штате эндокринолога, невролога, окулиста, ЛОР-врача, нейрохирурга. Обязательно наличие цитологической, иммунологической, бактериологической, биохимической и экспресс- лаборатории.

В случае отсутствие вышеперечисленных условий или невозможности проведения ряда лечебных процедур (например, нейрохирургическое вмешательство у пациентов с интраканальным распространением НБ и т.д.) пациенты должны быть направлены в профильные медицинские учреждения более высокого уровня (федеральные, национальные центры).

Показания к экстренной госпитализации:

* при установленном диагнозе НБ и при наличие ЖУС;

* при установленном диагнозе НБ при подозрении на рецидив/прогрессию заболевания;

* при установленном диагнозе НБ при развитии выраженной органной токсичности на фоне проведения специфической терапии.

Показанием для выписки пациента из стационара является:

* завершение всей проводимой терапии или одного из этапов лечения при удовлетворительной соматическом статусе пациента.

Пациент передается врачу-педиатру /врачу-гематологу/ врачу-детскому онкологу) по месту жительства после завершения этапа или всего протокола лечения. Врач-педиатр (гематолог/детский онколог) по месту жительства руководствуется рекомендациями, данными специалистами учреждения, проводившего основные этапы лечения.

Диспансерный учет врачу-педиатром, детским онкологом/гематологом ведется до передачи пациента во взрослую сеть.

== 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

=== 7.1. Стратификация пациентов на группы риска

Современное лечение пациентов с НБ основано на дифференцированных подходах терапии в трех группах риска – наблюдения, промежуточного и высокого риска [60]. В рамках настоящих рекомендаций по лечению НБ используются критерии для стратификации пациентов на группы риска Немецкой онкологической группы по лечению данного заболевания (протокол NB2004) [13]. В рамках данного подхода стратификационные критерии включают возраст на момент постановки диагноза (дети первого года жизни и дети старше 1 года), стадию опухолевого процесса по Международной системе оценки стадии по нейробластоме (International Neuroblastoma Staging System – INSS), статус гена_MYCN_(наличие или отсутствие амплификации) и статус локуса 1р (наличие или отсутствие аберраций). В зависимости от сочетания прогностических факторов пациентов делят на 3 группы: наблюдения (низкого риска), промежуточного и высокого риска (табл. <<tabl4,4>>).

[[tabl4]]
[caption="Таблица 4. "]
.Критерии стратификации на группы риска

[width="100%", cols="1,2", options="header"]
|===
^.^|Группа риска ^.^|Критерии
.4+|Группа наблюдения
a|
* Стадия 1;

* возраст 0–18 год;

* отсутствие амплификации гена _MYCN_
a|
* Стадия 2;

* возраст 0–18 год;

* отсутствие амплификации гена_MYCN_;

* отсутствие аберраций 1р (del1p, imb1p)
a|
* Стадия 3;

* возраст 0–2 года;

* отсутствие амплификации гена_MYCN_;

* отсутствие аберраций 1р (del1p, imb1p)
a|
* Стадия 4S;

* возраст < 1 года;

* отсутствие амплификации гена_MYCN_
.3+| Группа промежуточного риска
a|
* Стадия 2/3;

* возраст 0–18 год;

* отсутствие амплификации гена_MYCN_;

* наличие аберрации 1р (del1p, imb1p)
a|
* Стадия 3;

* возраст 2–18 год;

* отсутствие амплификации гена_MYCN_
a|
* Стадия 4;

* возраст < 1 года;

* отсутствие амплификации гена_MYCN_

.2+|Группа высокого риска
a|
* Стадия 4;

* возраст 1–18 год
|Амплификации гена_MYCN_не зависимо от стадии заболевания и возраста (0–18 год)
|===

*_см. комментарии для пациентов с 1 стадией по INSS при наличии амплификации гена MYCN и пациентов с 4 по INSS стадией заболевания в возрасте 12-18 мес. при отсутствии амплификации гена MYCN и отсутствии сегментарных аномалий методом MLPA._*

*_Группа наблюдения_*

Инициальный объем терапии пациентов, стратифицированных в группу наблюдения (низкого риска), определяется в зависимости от распространенности опухолевого процесса (локальные формы заболевания или метастатическая - стадия 4S) и наличия жизнеугрожающих симптомов (ЖУС) на момент постановки диагноза. Хирургическое вмешательство рассматривается в качестве основного метода лечения, преимущественно у пациентов с локальными стадиями заболевания. В случае наличия ЖУС показано проведение химиотерапии по схеме N4 (максимальное число курсов 4) [13]. Для пациентов с инракальным распространением опухоли может рассматриваться вопрос о проведение нейрохирургического вмешательства.

*_Группа промежуточного риска_*

Всем пациентам, стратифицированным в группу промежуточного риска, показано проведение интенсивной индукционной ПХТ, включающей 6 альтернирующих курсов по схемам N5 и N6 (курсы N4 проводятся у детей младше 6 мес.), хирургическое лечение может быть выполнено инициально или отсроченно. После завершения индукционной терапии проводится 4 курса терапии по схеме N7 с последующей дифференцировочной терапией (9 курсов). Дистанционная лучевая терапия на ложе первичной опухоли проводится пациентам при наличии метаболически активной опухоли после этапа индукционной терапии и в зависимости от возраста пациента [13].

*_ Группа высокого риска_*

Всем пациентам, стратифицированным в группу высокого риска, показано проведение интенсивной индукционной ПХТ, включающей проведение 6 альтернирующих курсов по схемам N5 и N6 (курсы N4 проводятся у детей младше 6 мес.) или химиоиммунотерапии (по показаниям) и отсроченного хирургического лечения. После завершения индукционной терапии проводится высокодозная терапия c последующей аутологичной трансплантацией периферических гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). В дальнейшем рекомендовано проведение дифференцировочной терапии (9 курсов) и 5 курсов иммунотерапии динутуксимабом бета. Дистанционная лучевая терапия на ложе первичной опухоли проводится пациентам при наличии метаболически активной опухоли после этапа индукционной терапии [13].

=== 7.2. Оценка ответа на лечение пациентов с нейробластомой всех групп риска

Для анализа эффективности проводимой терапии используются международные критерии оценки ответа на терапию у пациентов с нейробластомой [12] с модификацией в виде обязательного применения сцинтиграфии с МЙБГ и/или ПЭТ/КТ с ФДГ и/или других радиоизотопных методов исследования. В рамках данных критериев выделяются следующие варианты ответа: полный ответ, очень хороший частичный ответ, частичный ответ, смешанный ответ, стабилизация и прогрессирование (табл. <<tabl7-7-1,7.7.1>>.). Для оценки ответа на проводимую терапию используются все диагностические методы, указанные в разделе «Диагностика».

[[tabl7-7-1]]
[caption="Таблица 7.7.1 "]
.Критерии оценки ответа на терапию у пациентов с нейробластомой

[width="100%", cols=",,",options="header",]
|===
^.^|Ответ ^.^|Первичная опухоль ^.^|Метастатические очаги a| Полный ответ (Complete Response)
|Нет опухоли a|
* Метастазы отсутствуют
| Очень хороший частичный ответ (Very Good Partial Response)
|Уменьшение на 90–99 % a|
* Метастазы отсутствуют
a| Частичный ответ (Partial Response)
|Уменьшение > 50 % a| Уменьшение всех доступных измерению очагов > 50 %.

Кости и костный мозг:

* уменьшение числа позитивных очагов > 50 %;

* не более 1 точки костного мозга с опухолевыми клетками (если это представляет собой уменьшение по сравнению с числом пораженных точек на момент постановки диагноза)
a| Смешанный ответ (Mixed Response)
2+a|
* Отсутствие новых опухолевых очагов;

* уменьшение любых доступных измерению очагов >50 % (первичная опухоль или метастазы) при уменьшении других очагов < 50 %;

* увеличение любого из существовавших очагов < 25 %
a| Стабилизация (No Response)
2+a|
* Отсутствие новых очагов;

* уменьшение очагов < 50 %;

* увеличение любого из существовавших очагов < 25 %
a| Прогрессирование (Progressive Disease)
2+a|
* Появление любого нового опухолевого очага;

* увеличение любого доступного измерению очага > 25 %;

* ранее не пораженный костный мозг содержит опухолевые клетки
|===

Оценка ответа для пациентов группы наблюдения проводится через 3 мес. после проведения хирургического лечения или через 3 мес. от окончания ПХТ (для пациентов с ЖУС, которым проводилась химиотерапия).

Оценка ответа для пациентов группы промежуточного риска проводится после завершения этапа индукционной терапии и по окончанию всего плана лечения.

Оценка ответа для пациентов группы высокого риска проводится после 4-6 курса индукционной терапии, после интенсифицированной индукционной терапии (если такая проводилась), через три месяца после ВХТ и ауто-ТГСК, перед началом иммунотерапии, на этапах постконсолидационого лечения и по окончанию всего плана терапии.

=== 7.3. Особенности проведения лучевой терапии пациентам с нейробластомой

_Рекомендации по проведению лучевой терапии – см. раздел 3 данных рекомендаций._

*Технические требования к оборудованию для ДЛТ*

Линейный ускоритель электронов с энергией фотонов 6МэВ – 10 МэВ, оснащенный многолепестковым коллиматором и, крайне желательно, системой/системами визуального контроля укладки (IGRT).

Фиксирующие приспособления для головы и тела.

Рентгеновский компьютерный томограф для топометрии.

Система 3-D планирования облучения.

*Предлучевая подготовка*

Планирование проводится на основании топометрии, проведенной на рентгеновском компьютерном томографе, приспособленном для нужд радиотерапии (КТ-разметка). Разметка проводится с использованием индивидуальных средств фиксации: при локализации в области головы и шеи - термопластических масок и вакуумного матраса, при локализации в области средостения, брюшной полости и полости малого таза – вакуумного матраса.

Сканирование проводится с толщиной среза 1-5 мм в зависимости от локализации метаболически активной остаточной опухоли: в области головы и шеи - 1-2 мм, в области средостения, брюшной полости и малого таза – 2-5 мм.

Необходимо предусмотреть, что при топометрии и лучевой терапии пациентов младше 5 лет может потребоваться общая анестезия.

*Определение объемов облучения*

Макроскопический объем опухоли (GTV) определяется как метаболически активная остаточная опухоль. Для его уточнения предпочтительно совмещение разметочных КТ-грамм и МРТ-изображений, проведенных с диагностической целью перед планированием лечения, данных ОФЭТ/КТ при MIBG-сцинтиграфии.

Клинический объем мишени (CTV) включает GTV с отступом 1-2 см, в зависимости от возраста пациента, локализации и объема остаточной опухоли с учетом анатомических барьеров распространения опухоли (кости, паренхиматозные органы).

Планируемый объем мишени (PTV) включает CTV с дополнительным отступом 3-10 мм в соответствии с внутренними стандартами клиники и должен составлять:

* для головы и шеи – 3-7 мм

* для средостения, забрюшинного пространства и малом тазу – 5-10 мм

Допустимо уменьшение отступов на PTV при выполнении ежедневного контроля укладки с помощью компьютерной томографии в коническом пучке (CBCT) на столе линейного ускорителя перед сеансом облучения.

*Доза и фракционирование*

Суммарная очаговая доза (СОД) составляет 36-40 Гр при классическом фракционировании (1 раз в день 5 дней в неделю) и разовой очаговой дозе (РОД) 1,6-1,8 Гр. При невозможности обеспечения толерантных доз на здоровые структуры при планировании облучения в этом режиме, рекомендуется применять СОД 21 Гр при РОД 1,5 Гр.

*Планирование облучения.*

Минимальные требования к планированию лечебных планов – 3-D конформная лучевая терапия.

Для большинства пациентов применение современных методик радиотерапии с модулированной интенсивностью (IMRT, VMAT) может уменьшить объем тканей, получающих большую дозу облучения. Однако следует учитывать, что при этом может возрасти объем тканей, облученных малыми дозами радиации.

При планировании должны учитываться предельно допустимые дозы облучения для окружающих критических органов.

* Почки: если возможно, Dmean<15 Гр, V20<32%, а при единственной сохраненной почке Dmax<12 Гр, V10<25-30%

* Печень: V20< 50%

* Кости: при включении позвоночника в PTV, его следует облучать симметрично во избежание сколиоза (допустимая минимальная доза в облучаемом позвонке 80% от предписанной)

* Спинной мозг: по возможности доза на спинной мозг не должна превышать 30 Гр для небольшого участка (2-3 позвонка) или 20 Гр для бóльших участков, особенно у маленьких детей.

* Для большинства органов толерантные дозы для детей не определены. Необходимо руководствоваться рекомендациями QUANTEC.

*Реализация лечебных планов.*

Контроль положения мишени проводится путем проведения CBCT или, что менее предпочтительно, получением портальных изображений для коррекции смещений. Обычно контроль выполняется в течение первых 3-4 сеансов облучения для исключения систематической ошибки укладки, далее - 1 раз в неделю. При уменьшении отступов на PTV или больших случайных смещениях, определенных в первые дни облучения, рекомендуется ежедневный контроль положения пациента.

*Лучевые реакции и осложнения.*

Острые лучевые осложнения возникают во время облучения и в первые 90 дней после его окончания. Эти эффекты специфичны для облучаемых тканей и обычно хорошо переносятся пациентами. Однако иногда они могут быть достаточно серьезными, требовать дополнительной медикаментозной коррекции и перерыва в лечении. Острые эффекты большей частью являются временными и не вызывают стойкого ухудшения состояния тканей и органов.

Наиболее часто возникают тошнота, рвота, диарея, изменения показателей крови. Степень выраженности во многом зависит от объема облучения, локализации остаточной опухоли, возраста пациента. Большинство из них купируется назначением адекватной симптоматической терапии и проходит без следа для здоровья маленького пациента.

При снижениях показателей крови проводится заместительная трансфузионная терапия, применяются колониестимулирующие препараты, назначение которых необходимо планировать вне периода облучения, т.е. в конце недели и в выходные дни.

Степень выраженности поздних лучевых реакций зависит от локализации, СОД и возраста ребенка. Серьезные отдаленные последствия, как правило, возникают редко из-за небольшого объема облучаемых тканей и благодаря применению современных методик радиотерапии.

Развитие деформаций скелета, в том числе позвоночника, можно избежать при симметричном облучении тел позвонков. Повреждения спинного мозга при соблюдении допустимых доз облучения не возникают.

Наиболее серьезных осложнений следуют опасаться со стороны почек при облучении больших забрюшинных опухолей. Превышение толерантных доз может вызвать дегенерацию и склероз почечных артериол. В результате уменьшенный кровоток приводит к дегенерации почечных клубочков и канальцев, фиброзу почечной паренхимы. Почечная дисфункция вызывает гипертонию, отеки, уремию и может быть фатальной.

Вторичные опухоли считаются наиболее серьезным последствием лечения рака. Их развитию способствуют как лучевая терапия, так и химиотерапия. Они могут возникать через много лет после завершения программного лечения. По сравнению со взрослыми пациентами дети живут намного дольше после лучевой терапии, и риск развития вторичных опухолей для них наиболее актуален.

=== 7.4. Особенности хирургического лечения нейробластомы

Хирургическое лечение пациентов с НБ всех групп риска является предметом научной дискуссии на протяжении нескольких десятилетий. Хирургическое лечение является основным методом терапии пациентов группы наблюдения. У пациентов с локализованными формами группы наблюдения необходима обязательная оценка факторов риска при визуализации с целью планирования объема хирургического вмешательства, при этом само вмешательство не должно носить калечащего характера.

НБ группы высокого риска чаще характеризуется местноинвазивным ростом с возможностью вовлечения жизненно важных структур, включая магистральные сосуды и паренхиматозные органы. Предметом обсуждения является влияние выполнения радикальных хирургических вмешательств у данного контингента пациентов на прогноз заболевания при условии наличия отдаленных метастазов и высокого риска тяжелых хирургических осложнений при попытках радикального удаления опухоли. Кроме того, дискутабельным оставался вопрос о сроках выполнения хирургического вмешательства и о критериях оценки радикальности вмешательства. Необходимо отметить, что в отличие от других видов ЗНО при которых под радикальным вмешательством понимают доказанные негативнее края резекции (микроскопически радикальное удаление), при НБ микроскопического подтверждения краев вмешательства не требуется и к радикальным относят хирургические вмешательства, при которых проводится макроскопически полное удаление. Последнее включает в себя удаление всей массы опухоли и региональных лимфатических узлов, которые выявляются при визуальном осмотре и пальпации во время хирургического вмешательства оперирующим хирургом. Крайне целесообразно, подтверждение полноты резекции путем выполнения послеоперационной анатомической визуализации.

Хирургическое лечение (в том числе сроки выполнения) было рассмотрено в контексте общего плана терапии по группам риска, так как является неотъемлемым этапом мультимодальной терапии пациентов с НБ.

Малоинвазивный доступ (лапароскопия, торакоскопия) для удаления нейробластомы рекомендован при локализованных формах опухоли (нейробластома надпочечника, заднего средостения) и отсутствии факторов риска IDRF по данным предоперационной визуализации. При контакте опухоли с магистральными сосудами может быть рассмотрен малоинвазивный доступ при условии наличия опыта выполнения подобных оперативных вмешательств хирурга и операционной бригады [27, 28].

Декомпрессионная лапаростомия показана пациентам с нейробластомой и развитием интраабдоминальной гипертензии за счет больших размеров первичной опухоли или гепатомегалии при метастатическом поражении печени [63-69]. Подходы к хирургическому лечению АКС у пациентов с НБ (преимущественно 4S стадии):
[arabic]
. Принимать интраабдоминальную гипертензию у детей, как устойчивое повышение внутрибрюшного давления от 10 мм.рт.ст. и более, регистрируемое при трех стандартных измерениях с интервалом 4-6 часов.

. Учитывая тяжесть состояния пациента, необратимость развития течения АКС на фоне онкологической патологии, все пациенты должны наблюдаться в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Тактика обследования и лечения, а также сроки проведения тех или иных процедур вырабатывается индивидуально в каждом клиническом случае, согласно протоколу лечения основного заболевания.

. Измерять внутрибрюшное давления в полости мочевого пузыря, предпочтительно при помощи закрытых систем – с целью профилактики восходящей мочевой инфекции у иммунокомпрометированных пациентов онкогематологического стационара. Проводить мониторинг внутрибрюшного давления, как рутинную процедуру у пациентов группы риска по развитию абдоминального компартмент синдрома.

. Тактику ведения пациента осуществлять в рамках междисциплинарного взаимодействия с участием анестезиолога-реаниматолога, онколога и хирурга, что при наблюдении данной группы пациентов является залогом успешной терапии.

. Развитие абдоминального компартмент синдрома считать абсолютным показанием для проведения декомпрессионной лапаростомии, ввиду необратимости процесса. Показания к выполнению декомпрессионной лапаростомии, необходимость проведения симультанной биопсии, возможность первичного удаления опухоли, а также сроки и риски проведения данных оперативных вмешательств определять в рамках междисциплинарного взаимодействия.

. В качестве пластического компонента для проведения декомпрессионной лапаростомии может быть использован любой устойчивый к инфекции и гистологически инертный нерассасывающийся пластинчатый материал – эндопротез полимерный{asterisk}{asterisk}{asterisk}. Фиксацию материала также осуществлять нерассасывающимся хирургическим шовным материалом.

. При отсутствии необходимости проникновения в брюшную полость, по возможности сохранять целостность париетальной брюшины при выполнении декомпрессии и фиксировать пластический материал к краям мышечно-апоневротической раны непосредственно над ней.

. Ушивание лапаротомной раны по завершении декомпрессии выполнять под контролем интраабдоминального давления, параметров вентиляции и сердечно-сосудистой деятельности.

. В послеоперационном периоде при развитии подкожной гематомы после установки пластины необходимо провести эвакуацию/дренирование гематомы, во избежание ее нагноения.

. При нагноении раны после проведения декомпрессионной лапаростомии, необходимо проведение ревизионного оперативного вмешательства с удалением пластины, санацией гнойных очагов, иссечением краев раны. При необходимости допустимо вшивание пластины большего размера.

. В случае некроза участка отсепарированного кожно-жирового лоскута над пластиной, допустимо консервативное ведение раны «под струпом» при условии отсутствия развития гнойного процесса. Консервативное ведение возможно осуществлять до определяемого протоколом срока проведения оперативного вмешательства по поводу основного заболевания или до окончания лечения основного заболевания.

. При прогрессировании абдоминального компартмент синдрома после проведения декомпрессионной лапаростомии, показано проведение повторной декомпрессии с вшиванием пластины большего размера.

. Удаление пластины может быть выполнено одномоментно с удалением опухоли, в сроки, определяемые протоколом лечения. При отсутствии необходимости удаления опухоли, пластический материал можно не удалять.

. В случае, если на этапах лечения отмечался некроз участка кожно-жирового лоскута и проводилось консервативное ведение раны «под струпом», во избежание формирования грубых рубцов передней брюшной стенки в дальнейшем, даже при отсутствии показаний к удалению опухоли во время или после завершения лечения основного заболевания, необходимо выполнить удаление пластины с одномоментной пластикой передней брюшной стенки местными тканями.

. Реконструкцию передней брюшной стенки после удаления пластического материала, по возможности, выполнять собственными тканями, последовательно сопоставляя одноименные слои.

. Катамнез пациента осуществляется в сроки и в объеме, определенными протоколом лечения основного заболевания.

== Критерии оценки качества медицинской помощи

[width="100%", cols="^.^1,5,^.^1", options="header"]
|===
|№ № п/п ^.^|Критерии оценки качества |Оценка выполнения
|1. |Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, общий билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, натрий, калий, глюкоза) (перед началом каждого курса химиотерапии при наличии медицинских показаний) |Да/Нет

|2. |Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый (перед началом каждого курса химиотерапии при наличии медицинских показаний)
|Да/Нет

|3. |Выполнена компьютерная томография органов грудной полости с/без внутривенного контрастирования (при установлении диагноза) |Да/Нет

|4. |Выполнена магнитно-резонансная томография с внутривенным контрастированием зоны первичного опухолевого очага и/или компьютерная томография зоны первичного опухолевого очага с внутривенным контрастированием (при установлении диагноза в случае) |Да/Нет

|5. |Выполнено цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) (за исключением случаев возраста пациента до 3-6 месяцев с локализованным образованием в области надпочечника) |Да/Нет

|6. |Выполнено патолого-анатомическое исследование ткани первичной опухоли и/или очагов, подозрительных на метастатические и/или морфологическое/цитологическое исследование костного мозга (за исключением случаев возраста пациента до 3-6 месяцев с локализованным образованием в области надпочечника) |Да/Нет

|7. |Выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства (комплексное) (при установлении диагноза в случае) |Да/Нет
|===

*Список литературы*

1. Berthold F., Hero B. Neuroblastoma: Current drug therapy recommendations as part of the total treatment approach // Drugs. Adis International Ltd, 2000. Vol. 59, № 6. P. 1261–1277.

2. Berthold F., Simon T. Clinical presentation // Neuroblastoma. 2005. P. 63–86.

3. Brodeur G.M. Neuroblastoma: Biological insights into a clinical enigma // Nature Reviews Cancer. 2003. Vol. 3, № 3. P. 203–216.

4. Narod S.A., Lenoir G.M., Stiller C. An estimate of the heritable fraction of childhood cancer // Br. J. Cancer. 1991. Vol. 63, № 6. P. 993–999.

5. Ambros P.F. et al. International consensus for neuroblastoma molecular diagnostics: Report from the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Biology Committee // British Journal of Cancer. 2009. Vol. 100, № 9. P. 1471–1482.

6. J.G. G. et al. Infant cancer in the U.S.: Histology-specific incidence and trends, 1973 to 1992 // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1997. Vol. 19, № 5. P. 428–432.

7. Kaatsch P., Spix C. German Childhood Cancer Registry – Annual Report 2015 (1980–2014) Institute of Medical Biostatistics, Epidemiology and Informatics (IMBEI) at the University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz. 2015. 118 p.

8. Tulla M. et al. Incidence, trends, and survival of children with embryonal tumors // Pediatrics. American Academy of Pediatrics, 2015. Vol. 136, № 3. P. e623–e632.

9. Brodeur G.M. et al. International criteria for diagnosis, staging, and response to treatment in patients with neuroblastoma // J. Clin. Oncol. 1988. Vol. 6, № 12. P. 1874–1881.

10. Monclair T. et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: An INRG Task Force report // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27, № 2. P. 298–303.

11. Brisse H.J. et al. Guidelines for imaging and staging of neuroblastic tumors: Consensus report from the international neuroblastoma risk group project // Radiology. 2011. Vol. 261, № 1. P. 243–257.

12. Brodeur G.M. et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment // J. Clin. Oncol. Lippincott Williams and Wilkins, 1993. Vol. 11, № 8. P. 1466–1477.

13. Berthold F. NB2004 Trial Protocol for Risk Adapted Treatment of Children with Neuroblastoma Principal investigator [Electronic resource]. 2004. URL: http://nodgo.org/sites/default/files/protokol_neuroblastoma-1.pdf (accessed: 12.12.2019).

14. Nuchtern J. G, et al. A prospective study of expectant observation as primary therapy for neuroblastoma in young infants: a Children's Oncology Group study // Ann Surg. 2012. Vol. 256, № 4. Р. 573-80.

15. Детская онкология. Национальное руководство. Под ред. М.Д. Алиева, В.Г. Полякова, Г.Л. Менткевича, С.А. Маяковой. М.: Издательская группа РОНЦ. Практическая медицина, 2012. 684 p.

16. Варфоломеева С.Р. Нейробластома // Педиатрия. Национальное руководство в 2 томах. Под редакцией А.А. Баранова. 2009.

17. Wolmer-Solberg N. et al. Frequent detection of human cytomegalovirus in neuroblastoma: A novel therapeutic target? // Int. J. Cancer. 2013. Vol. 133, № 10. P. 2351–2361.

18. Nissim I. et al. Ifosfamide-induced nephrotoxicity: Mechanism and prevention // Cancer Res. 2006. Vol. 66, № 15. P. 7824–7831.

19. Xia J. et al. Comparison of diagnosing and staging accuracy of PET (CT) and MIBG on patients with neuroblastoma: Systemic review and meta-analysis // J. Huazhong Univ. Sci. Technol. - Med. Sci. 2017. Vol. 37, № 5. P. 649–660.

20. Киреева Е.Д., и соавт. Значение протокола однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, при сцинтиграфии с ¹²³I-метайодбензилгуанидином у детей с нейробластомой // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2021. Т. 20. № 4. C. 22-32.

21. Piccardo A. et al. PET/CT imaging in neuroblastoma. // Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2013. Vol. 57, № 1. P. 29–39.

22. Jager P.L., et al. 6-L-18F-fluorodihydroxyphenylalanine PET in neuroendocrine tumors: basic aspects and emerging clinical applications // J Nucl Med. 2008. Vol. 49, № 4. Р. 573-86.

23. Hemrom A., et al. Comparative Role of 18F-DOPA PET/CT and 131I-MIBG Scintigraphy in Neuroblastoma and Application of Curie and SIOPEN Scoring Systems in 18F-DOPA PET/CT // Nucl Med Mol Imaging. 2022. Vol. 56. №5. Р. 236-244.

24. Zhang L., et al. Correlation of Somatostatin Receptor-2 Expression with Gallium-68-DOTA-TATE Uptake in Neuroblastoma Xenograft Models // Contrast Media Mol Imaging. 2017. 9481276.

25. Kroiss A., et al. Functional imaging in phaeochromocytoma and neuroblastoma with 68Ga-DOTA-Tyr 3-octreotide positron emission tomography and 123I-metaiodobenzylguanidine // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011. Vol. 38. № 5. Р. 865-73.

26. Pandit-Taskar N., et al. Biodistribution and Dosimetry of 18F-Meta-Fluorobenzylguanidine: A First-in-Human PET/CT Imaging Study of Patients with Neuroendocrine Malignancies //J Nucl Med. 2018. Vol. 59/ № 1. Р.147-153.

27. Iwanaka T., et al. The laparoscopic approach of neuroblastoma // Semin Pediatr Surg. 2007 Nov;16(4):259-65.

28. Fascetti-Leon F., et al. Minimally invasive resection of adrenal masses in infants and children: results of a European multi-center survey // Surg Endosc. 2017 Nov;31(11):4505-4512.

29. Shimada H. et al. International neuroblastoma pathology classification for prognostic evaluation of patients with peripheral neuroblastic tumors: a report from the Children’s Cancer Group. // Cancer. 2001. Vol. 92, № 9. P. 2451–2461.

30. Goldsmith K.C., et al. Lorlatinib with or without chemotherapy in ALK-driven refractory/relapsed neuroblastoma: phase 1 trial results // Nat Med. 2023. Vol/.29. № 5. Р. 1092-1102.

31. Madabhavi I. et al. A study of the use of peripherally inserted central catheters in cancer patients: A single-center experience // J. Vasc. Nurs. Mosby Inc., 2018. Vol. 36, № 3. P. 149–156.

32. Rykov M.Y. et al. Peripherally inserted central catheters in the treatment of children with cancer: Results of a multicenter study // J. Vasc. Access. SAGE Publications Ltd, 2018. Vol. 19, № 4. P. 378–381.

33. van den Bosch C.H. et al. Incidence, severity and outcome of central line related complications in pediatric oncology patients; A single center study // J. Pediatr. Surg. W.B. Saunders, 2019. Vol. 54, № 9. P. 1894–1900.

34. Whittle S.B., Williamson K.C., Russell H. V. Incidence and risk factors of bacterial and fungal infection during induction chemotherapy for high-risk neuroblastoma // Pediatr. Hematol. Oncol. Taylor and Francis Ltd, 2017. Vol. 34, № 5. P. 331–342.

35. Devrim I. et al. A single center’s experience with Candida parapsilosis related long-term central venous access device infections: The port removal decision and its outcomes // Pediatr. Hematol. Oncol. Informa Healthcare, 2014. Vol. 31, № 5. P. 435–441.

36. М.Б. Белогурова, с соавтр. Нейробластома 1-й стадии с амплификацией гена MYCN: результаты ретроспективного мультицентрового исследования // Вопросы онкологии, гематологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022. Том. 21. №4. С. 45-52.

37. Schmidt M.L., et al. Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: A Children’s Cancer Group Study // Journal of Clinical Oncology – 2005. – Vol. 23. - №27. – Р. 6474–6480.

38. Berthold F. et al. Incidence, Survival, and Treatment of Localized and Metastatic Neuroblastoma in Germany 1979–2015 // Pediatr. Drugs. Springer International Publishing, 2017. Vol. 19, № 6. P. 577–593.

39. Simon T., et al. 2017 GPOH Guidelines for Diagnosis and Treatment of Patients with Neuroblastic Tumors // Klin Padiatr. 2017. Vol. 229. № 3. Р. 147-167.

40. Gupta M., Dhasmana A. Radiation Therapy in Metastatic Neuroblastoma // Nuclear Medicine Physics. IntechOpen, 2019.

41. Boztug K. et al. Successful treatment of MYCN amplified, progressive stage 4S neuroblastoma in a neonate with hepatic artery embolization in addition to multimodality treatment // Pediatr. Blood Cancer. 2006. Vol. 46, № 2. P. 253–257.

42. McGahren E.D., Rodgers B.M., Waldron P.E. Successful management of stage 4S neuroblastoma and severe hepatomegaly using absorbable mesh in an infant. // J. Pediatr. Surg. 1998. Vol. 33, № 10. P. 1554–1557.

43. Roberts S. et al. Unique management of stage 4S neuroblastoma complicated by massive hepatomegaly: Case report and review of the literature // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2002. Vol. 24, № 2. P. 142–144.

44. Reynolds C.P. et al. Retinoid therapy of high-risk neuroblastoma // Cancer Letters. Elsevier Ireland Ltd, 2003. Vol. 197, № 1–2. P. 185–192.

45. Курникова Е.Е. et al. Результаты мобилизации, афереза и аутореинфузии гемопоэтических стволовых клеток у детей с нейробластомой: роль мониторинга количества CD34+ клеток в периферической крови // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017. Vol. 16, № 1. P. 28‒39.

46. Шаманская Т.В., с соавт. Переносимость и токсичность индукционной химиоиммунотерапии с динутуксимабом бета у первичных пациентов с нейробластомой группы высокого риска // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2024. Vol. 23, № 1. P. 108‒108.

47. Amoroso L., et al. Topotecan-Vincristine-Doxorubicin in stage 4 high-risk neuroblastoma patients failing to achieve a complete metastatic response to rapid COJEC: A SIOPEN study // Cancer Research and Treatment – 2018. - Vol. 50. - №1. – Р.148-155.

48. Ladenstein R. et al. Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as high-dose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): an international, randomised, multi-arm, open-label, phase 3 trial // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group, 2017. Vol. 18, № 4. P. 500–514.

49. Berthold F. et al. Myeloablative megatherapy with autologous stem-cell rescue versus oral maintenance chemotherapy as consolidation treatment in patients with high-risk neuroblastoma: A randomised controlled trial // Lancet Oncol. 2005. Vol. 6, № 9. P. 649–658.

50. Granger M. et al. Myeloablative busulfan/melphalan (BuMel) consolidation following induction chemotherapy for patients with high-risk neuroblastoma: A Children’s Oncology Group (COG) study. // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology (ASCO), 2016. Vol. 34, № 15_suppl. P. 10528–10528.

51. Proust-Houdemont S. et al. Busulfan-melphalan in high-risk neuroblastoma: The 30-year experience of a single institution // Bone Marrow Transplant. Nature Publishing Group, 2016. Vol. 51, № 8. P. 1076–1081.

52. Matthay K.K. et al. Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: A children’s oncology group study // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27, № 7. P. 1007–1013.

53. Simon T. et al. Intensified external-beam radiation therapy improves the outcome of stage 4 neuroblastoma in children > 1 year with residual local disease // Strahlentherapie und Onkol. Springer, 2006. Vol. 182, № 7. P. 389–394.

54. Ladenstein R., et al. Investigation of the role of dinutuximab beta-based immunotherapy in the SIOPEN high-risk neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1) // Cancers (Basel) – 2020. – Vol.12. - №2. – Р.309.

55. Tanner L. et al. Cancer Rehabilitation in the Pediatric and Adolescent/Young Adult Population // Seminars in Oncology Nursing. Elsevier Inc, 2020. Vol. 36, № 1. P. 150984.

56. Солопова Г.Г. et al. Организация службы инфекционного контроля в клинике детской гематологии/онкологии. Педиатрия Онкогематология № 10 (111) / 2015 // Доктор.Ру. 2015. Vol. 111, № 10. P. 14–22.

57. Prasad P., Nania J.J., Shankar S.M. Pneumocystis pneumonia in children receiving chemotherapy // Pediatr. Blood Cancer. 2008. Vol. 50, № 4. P. 896–898.

58. Качанов Д.Ю. et al. Диспансерное наблюдение за пациентами с нейробластомой группы низкого риска (за исключением 4S стадии) // Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015. Vol. 2 № 1. P. 101–106.

59. Bansal D. et al. Management of Neuroblastoma: ICMR Consensus Document // Indian J. Pediatr. Springer India, 2017. Vol. 84, № 6. P. 446–455.

60. Park J.R., Eggert A., Caron H. Neuroblastoma: Biology, Prognosis, and Treatment // Hematology/Oncology Clinics of North America. 2010. Vol. 24, № 1. P. 65–86.

61. Морозов Д.А. et al. Синдром интраабдоминальной гипертензии у детей//Новости хирургии. 2017. Vol. 25, № 6; P. 621-631

62. De Bernardi B. et al. Epidural compression in neuroblastoma: Diagnostic and therapeutic aspects // Cancer Letters. 2005. Vol. 228, № 1–2. P. 283–299.

63. Papavramidis T.S. et al. Abdominal compartment syndrome - Intra-abdominal hypertension: Defining, diagnosing, and managing // Journal of Emergencies, Trauma and Shock. 2011. Vol. 4, № 2. P. 279–291.

64. Вагнер К.Э. Об изменении внутрибрюшного давления при различных условиях // Врач. Vol. 9 №12. P. 233.

65. Хрипун А.И. et al. Синдром интраабдоминальной гипертензии. История и современное состояние вопроса // Acta Biomed. Sci. 2010. Vol. 3. P. 374–378.

66. Fietsam R. et al. Intra-abdominal compartment syndrome as a complication of ruptured abdominal aortic aneurysm repair // Am. Surg. 1989. Vol. 55, № 6. P. 396–402.

67. Kron I.L., Harman P.K., Nolan S.P. The measurement of intra-abdominal pressure as a criterion for abdominal re-exploration // Ann. Surg. 1984. Vol. 199, № 1. P. 28–30.

68. Patel A. et al. Abdominal compartment syndrome // American Journal of Roentgenology. 2007. Vol. 189, № 5. P. 1037–1043.

69. Гареев Р.Н. et al. Интраабдоминальная гипертензия // Медицинский вестник Башкортостана. 2012. Vol. 7 (4). P. 66–73.

70. Zage E.P. Novel Therapies for Relapsed and Refractory Neuroblastoma // Children (Basel). 2018 Nov; 5(11). Р. 148.

71. Moreno L. Bevacizumab, Irinotecan, or Topotecan Added to Temozolomide for Children With Relapsed and Refractory Neuroblastoma: Results of the ITCC-SIOPEN BEACON-Neuroblastoma Trial // J Clin Oncol. 2024 Apr 1;42(10). P. 1135-1145.

72. Nelson R.L. The comparative clinical pharmacology and pharmacokinetics of vindesine, vincristine, and vinblastine in human patients with cancer // Med. Pediatr. Oncol. 1982. Vol. 10, № 2. P. 115–127.

73. Nelson R.L., Dyke R.W., Root M.A. Comparative pharmacokinetics of vindesine, vincristine and vinblastine in patients with cancer // Cancer Treat. Rev. Elsevier, 1980. Vol. 7, № SUPPL. 1. P. 17–24.

74. Park J.R., Kreissman S.G., London W.B. Effect of Tandem Autologous Stem Cell Transplant vs Single Transplant on Event-Free Survival in Patients With High-Risk Neuroblastoma: A Randomized Clinical Trial. // JAMA. 2019 Vol. 322, № 8. P. 746–755.

75. Pasqualini C., Dufour C., Raquin M-A. Tandem high-dose chemotherapy with thiotepa and busulfan-melphalan and autologous stem cell transplantation in very high-risk neuroblastoma patients. // Bone Marrow Transplant. 2016 Vol. 51, № 2. P. 227–231.

76. Desai A.V., et al. Efficacy of post-induction therapy for high-risk neuroblastoma patients with end-induction residual disease // Cancer – 2022. – Vol. 128. - № 15. – Р. 2967-2977.

77. Amoroso L., et al. Topotecan-Vincristine-Doxorubicin in stage 4 high-risk neuroblastoma patients failing to achieve a complete metastatic response to rapid COJEC: A SIOPEN study// Cancer Research and Treatment – 2018. - Vol. 50. - №1. – Р.148-155.

78. Шаманская Т.В., с соавт. Переносимость и токсичность индукционной химиоиммунотерапии с динутуксимабом бетау первичных пациентов с нейробластомой группы высокого риска // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2024. – Том 23. -№1. С. 108-118.

79. Kushner B.H, et al. Irinotecan Plus Temozolomide for Relapsed or Refractory Neuroblastoma. J Clin Oncol: Off J Am Soc Clin Oncol (2006) 24:5271–6.

80. Lucas Moreno, et al. Bevacizumab, Irinotecan, or Topotecan Added to Temozolomide for Children With Relapsed and Refractory Neuroblastoma: Results of the ITCC-SIOPEN BEACON-Neuroblastoma Trial. J Clin Oncol. 2024 Apr 1;42(10):1135-1145.

81. Corbacioglu S., et al. Irinotecan and temozolomide in combination with dasatinib and rapamycin versus irinotecan and temozolomide for patients with relapsed or refractory neuroblastoma (RIST-rNB-2011): a multicentre, open-label, andomized, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 Jul;25(7):922-932.

82. Giannatale A.D., et al. Phase II study of temozolomide in combination with topotecan (TOTEM) in relapsed or refractory neuroblastoma: a European Innovative Therapies for Children with Cancer-SIOP-European Neuroblastoma study. Eur J Cancer. 2014 Jan;50(1):170-7.

83. Wieczorek A., et al. Dinutuximab beta combined with chemotherapy in patients with relapsed or refractory neuroblastoma. Front Oncol. 2023 Feb 3:13:1082771.

84. Шаманская Т.В., с соавт. Результаты терапии пациентов с нейробластомой группы высокого риска: опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2023. – Том 22. -№2. –С. 65-91.

85. Park JR et al. Effect of Tandem Autologous Stem Cell Transplant vs Single Transplant on Event-Free Survival in Patients With High-Risk Neuroblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 322(8): 746–755.

86. Pascualini C et al. Tandem high-dose chemotherapy with thiotepa and busulphan-melphalan and autologous stem cell transplantation in very high-risk neuroblastoma patients. Bone Marrow Transplant 2016; 51(2): 227-31.

87. Balaguer J. et al. Recent Evidence-Based Clinical Guide for the Use of Dinutuximab Beta in Pediatric Patients with Neuroblastoma. Target Oncol. 2023; 18(1): 77–93.

88. Киреева Е.Д., соавт. Методические рекомендации по проведению сцинтиграфических исследований с 123I-MIBG при различных патологических состояниях организма. Раздел 1. Диагностика онкологических заболеваний. Москва. 2019. УДК 615.84+616-073.75. ББК 53.6. П 78. Серия «Лучшие практики лучевой и инструментальной диагностики».

89. Bombardieri E., et al. 131I/123I-metaiodobenzylguanidine (mIBG) scintigraphy: procedure guidelines for tumour imaging. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010 Dec;37(12):2436-46.

90. Lau L.M.S., et al. Precision-guided treatment in high-risk pediatric cancers. Nat Med 30, 1913–1922 (2024).

91. Pugh T.J., et al. The genetic landscape of high-risk neuroblastoma. Nat Genet. 2013 Mar;45(3):279-84. doi: 10.1038/ng. 2529. Epub 2013 Jan 20. PMID: 23334666; PMCID: PMC3682833.

92. Tavajohi R., et al. Optimal regimen of levetiracetam for prevention of busulfan-induced seizure in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation: A review of available evidence. J Oncol Pharm Pract. 2023; 29(4): 927-933.

93. Шаманская Т.В., с соавт. Результаты терапии пациентов с нейробластомой группы высокого риска: опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2023;22(2):65-91.

94. Childrens cancer and leukaemia group (CCLG). Neuroblastoma special interest group. Treatment of Patients with Low/Intermediate Risk Neuroblastoma https://www.cclg.org.uk/write/MediaUploads/Member%20area/Treatment%20guidelines/CCLG_Low-Inter_Risk_Neuroblastoma_guidelines_FINAL_March_2015(1).pdf.

95. Provider Guide: Prevention and Management of Irinotecan-Induced Diarrhea. https://www.pogo.ca/wp-content/uploads/2022/01/3.7.2-Provider-Guide-%E2%80%93-Prevention-and-Management-of-Irinotecan-Induced-Diarrhea.pdf.

96. Palmer J et al. Personalizing Busulfan-Based Conditioning: Considerations from the American Society for Blood and Marrow Transplantation Practice Guidelines Committee. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22(11): 1915-1925.

97. Patel P. Interventions for the prevention of acute phase chemotherapy-induced nausea and vomiting in adult and pediatric patients: a systematic review and meta-analysis. // Patel P, Robinson PD, Wahib N [et al] // Support Care Cancer. 2022 Nov;30(11):8855-8869.

98. Hesketh, P.J. Antiemetics: ASCO Guideline Update / P.J. Hesketh, M.G. Kris, E. Basch [et al.] // J Clin Oncol. – 2020. – JCO2001296. – doi:10.1200/JCO.20.01296.

99. Patel, P. Prevention and treatment of anticipatory chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric cancer patients and hematopoietic stem cell recipients: Clinical practice guideline update / P. Patel, P.D. Robinson, K.A. Devine [et al.] // Pediatr Blood Cancer. – 2021. – Vol. 68 (5). – P. e28947.

100. Жуков, Н.В. Эффективность и безопасность малых доз оланзапина в профилактике тошноты и рвоты у детей и подростков, получающих высокоэметогенную химиотерапию. Промежуточные результаты рандомизированного исследования / Н.В. Жуков, Л.Л. Рабаева, Д.В. Литвинов // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2022. − №4. – С. 70–82.

101. Jain S. A randomized, open-label non-inferiority study to compare palonosetron and ondansetron for prevention of acute chemotherapy-induced vomiting in children with cancer receiving moderate or high emetogenic chemotherapy / Jain S., Kapoor G, Koneru S, Vishwakarma G // Support Care Cancer - 2018 Sep;26(9):3091-3097.

102. Patel P. Dexamethasone dosing for prevention of acute chemotherapy-induced vomiting in pediatric patients: A systematic review / Patel P, Olteanu A, Cabral S, Santesso N, Robinson PD, Dupuis LL. // Pediatr Blood Cancer. 2020 Dec;67(12):e28716.

103. Ramavath, D.N. Olanzapine for Prevention of Vomiting in Children and Adolescents Receiving Highly Emetogenic Chemotherapy: Investigator-Initiated, Randomized, Open-Label Trial / D.N. Ramavath, V. Sreenivas, S. Vishwajeet [et al.] // Journal of Clinical Oncology. – 2020. – Vol. 38 (32). – P. 3785-3793.

104. Chaudhary, N.K. Palonosetron is a Better Choice Compared with Ondansetron for the Prevention of Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting (CINV) in a Resource-limited Pediatric Oncology Center: Results from a Randomized Control Trial / N.K. Chaudhary, R.R. John, D. Boddu [et al.] // J Pediatr Hematol Oncol. – 2019. – Vol. 41 (4). – P. 294-297.

105. Jain S. A randomized, open-label non-inferiority study to compare palonosetron and ondansetron for prevention of acute chemotherapy-induced vomiting in children with cancer receiving moderate or high emetogenic chemotherapy / Jain S., Kapoor G, Koneru S, Vishwakarma G // Support Care Cancer - 2018 Sep;26(9):3091-3097.

106. Flank, J. Guideline for the Treatment of Breakthrough and the Prevention of Refractory Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in Children with Cancer / J. Flank, P.D. Robinson, M. Holdsworth [et al.] // Pediatr Blood Cancer. – 2016. – Vol. 63 (7). – P. 1144-1151.

107. Goldsmith K.C., et al. Lorlatinib with or without chemotherapy in ALK-driven refractory/relapsed neuroblastoma: phase 1 trial results. Nat Med. 2023;29(5):1092-1102. doi:10.1038/s41591-023-02297-5.

108. Методические указания. Порядок проведения клинических исследований для оценки эффективности специализированной пищевой продукции диетического лечебного и диетического профилактического питания/ ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», Роспотребнадзор, Минздрав России, ФГБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф.Эрисмана» Роспотребнадзора. - Москва. – 2023. – 28с.

109. Методическое руководство. Стандарты лечебного питания/ ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии». - Москва. – 2017. – 338с.

110. Muscaritoli M, Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, Bozzetti F, Hütterer E, Isenring E, Kaasa S, Krznaric Z, Laird B, Larsson M, Laviano A, Mühlebach S, Oldervoll L, Ravasco P, Solheim TS, Strasser F, de van der Schueren M, Preiser JC, Bischoff SC. ESPEN practical guideline: Clinical Nutrition in cancer. Clin Nutr. 2021; 40(5):2898-2913.

111. Вашура А.Ю., Пятаева А.А., Карелин А.Ф. Питание и нутритивная поддержка детей со злокачественными новообразованиями после завершения лечения: основные аспекты. Вопросы детской диетологии. 2022; 20(6): 64–70

112. Вашура АЮ, Кучер МА, Ковтун ТА, Алымова ЮA, Литвинов ДВ, Зубаровская ЛС, Кулагин АД. Роль и актуальность нутрициологического диагноза в онкопедиатрии. Медицинский Совет. 2023;(12):99-109

113. Rayar M., Webber C.E., Nayiager T., Sala A., Barr R.D. Sarcopenia in children with acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2013;35:98-102; Pietila S., Makipernaa A., Sievanen H., Koivisto A.M., Wigren T., Lenko H.L. Obesity and metabolic changes are common in young childhood brain tumor survivors. Pediatr Blood Cancer. 2009;52:853-9.

114. Joosten K, Embleton N, Yan W, Senterre T; ESPGHAN/ESPEN/ESPR/CSPEN working group on pediatric parenteral nutrition. ESPGHAN/ESPEN/ESPR/CSPEN guidelines on pediatric parenteral nutrition: Energy. Clin Nutr. 2018;37(6 Pt B):2309-2314.

115. Парентеральное и энтеральное питание: национальное руководство / под ред. М.Ш. Хубутия, Т.С. Поповой, А.И. Салтанова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. – 800с.

116. Особенности нутриционной поддержки больных в педиатрии. В кн.: Клиническое питание больных в интенсивной медицине: практическое руководство /под ред. Луфта В. М., Багненко С. Ф., издание второе, дополненное. СПб.: Арт-Экспресс, 2013–460.

117. Парентеральное и энтеральное питание детей. Практические рекомендации. Под ред. Ерпулевой Ю.В., Чубаровой А.И., Чугуновой Ю.Л. ГЭОТАР-Медиа, 2016г. 304с.; Arends J. et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients // Clin. Nutr. Churchill Livingstone, 2017. Vol. 36, № 1. P. 11–48

118. Современные рекомендации по питанию детей / под ред. Проф. Ю.Г. Мухиной, проф. И.Я. Коня. – М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2010,568с.

119. Ерпулёва Ю. В. Парентеральное питание у детей Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. 2018; 8(1):49-56

120. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Cosler LE, Lyman GH. Mortality, morbidity and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer, 2006; 106(10): 2258-2266

121. Mikulska M, Viscoli C, Orasch C, Livermore DM, Averbuch D, Cordonnier C et al. Aetiology and resistance in bacteriaemias among adult and paediatric haematology and cancer patients. Jornal of infection (2014), 68: 321-331

122. Lyman GH, Rolston KVI. How we treat febrile neutropenia in patients receiving cancer chemotherapy. Journal of oncology practice, 2010; 6(3): 149-152

123. Averbuch D, Orasch C, Cordonnier C, Livermore DM, Mikulska M, Viscoli C et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference of Infections in Luekemia. Нaematologica 2013; 98 (12): 1826-1835

124. Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, Karten C, Gleason C, Hawley DK et al. Antimicrobial prophycaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: american society of clinical oncology clinical practice guidline. American society of clinical oncology 2012, www.asco.org/guedlines/outpatient

125. Hakim H, Flynn PM, Knapp KM, Srivastava DK, Gaur AH. Etiology and clinical course of febrile neutropenia in children with cancer. J Pediatr Hematol Oncol, 2009; 31(9): 623-629

126. Tam CS, O'Reilly M, Andresen D, Lingaratnam S, Kelly A, Burbury K et al. Use of empiric antimicrobial therapy in neutripenic fever. Intern Med J, 2011; 41: 90-101

127. Miranda M., Nadel S. Pediatric Sepsis: a Summary of Current Definitions and Management Recommendations // Curr Pediatr Rep. Springer Nature, 2023. Vol. 11, № 2. P. 29–39.

128. Lehrnbecher T, Phillips R, Alexander S, Alvaro F, Carlesse F, Fisher B et al. Guidlenes for the management of fever and neutropenia in children with cancer and/or undergoing hematopoietic stem-cell transplantation. J Сlin Оncol, 2012; 30(35): 4427-4438

129. Simon A. et al. Surveillance of bloodstream infections in pediatric cancer centers – what have we learned and how do we move on? // GMS Hyg Infect Control. German Medical Science, 2016. Vol. 11. P. Doc11.

130. Bard J.D., TeKippe E.M.E. Diagnosis of Bloodstream Infections in Children // J Clin Microbiol. J Clin Microbiol, 2016. Vol. 54, № 6. P. 1418–1424.

131. Petty L.A. et al. Repeated Blood Cultures in Pediatric Febrile Neutropenia: Would Following the Guidelines Alter the Outcome? // Pediatr Blood Cancer. Pediatr Blood Cancer, 2016. Vol. 63, № 7. P. 1244–1249.

132. Scheler M. et al. Management of children with fever and neutropenia: results of a survey in 51 pediatric cancer centers in Germany, Austria, and Switzerland // Infection. Springer Science and Business Media Deutschland GmbH, 2020. Vol. 48, № 4. P. 607–618.

133. Vehreschild M.J.G.T. et al. A multicentre cohort study on colonization and infection with ESBL-producing Enterobacteriaceae in high-risk patients with haematological malignancies // J Antimicrob Chemother. J Antimicrob Chemother, 2014. Vol. 69, № 12. P. 3387–3392.

134. Jaiswal S.R. et al. Gut Colonization with Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae Adversely Impacts the Outcome in Patients with Hematological Malignancies: Results of A Prospective Surveillance Study // Mediterr J Hematol Infect Dis. Catholic University in Rome, 2018. Vol. 10, № 1. P. 2018025.

135. Girmenia C. et al. Incidence, Risk Factors and Outcome of Pre-engraftment Gram-Negative Bacteremia After Allogeneic and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation: An Italian Prospective Multicenter Survey // Clin Infect Dis. Clin Infect Dis, 2017. Vol. 65, № 11. P. 1884–1896.

136. Klastersky J., Awada A, Paesmans M, Aoun M. Febrile neutropenia: a critical review of the initial management. CID, 2004; 39(1): 32-37

137. Morrissey C., Gilroy N., Macesic N., Walker P., Nanda-Rajah M. et al. Consensus guidelines for the use of empiric and diagnostic-driven antifungal treatment strategies in haematological malignancy, 2014. Intern Med J, 2014; 44: 1298–1314.

138. Groll AH, Werner C, Tebbe J, Solopova G, Becker K et al. Pulmonale Infectionen in der pädiatrischen Hämatologie und Oncologie. Monatsschr Kinderheilkd, 2011; 159: 233-241

139. Ruhnke M and Schwartz S. Recent developments in the management of invasive fungal infections in patients with oncohematological diseases. Ther Adv Hematol, 2016; 7(6): 345–359

140. Tissot F., Agrawai S., Pagano L., Petrikkos G., Groll A.H. et al. ECIL-6 Guidelines for the Treatment of Invasive Candidiasis, Aspergillosis and Mucormycosis in Liekemia and Hematopoietic Stem Cell Transplant Patients. Hematologica, 2017; 102: 433-444

141. Heussel C., Kauczor H., Heussel G., Fischer B., Begrich M. et al. Pneumonia in febrile neutropenic patients and in bone marrow and blood stem-cell transplant recipients: use of high-resolution computed tomography. J Clin Oncol, 1999; 17: 796–805.

142. Новичкова Г.А., Горонкова О.В., Балашов Д.Н., Байдильдина Д.Д., Жарикова Л.И. и др. Диагностика, клиника и лечение инвазивного аспергиллеза у детей с приобретенной апластической анемией: анализ 20 собственных случаев. Гематология и трансфузиология, январь 2005.

143. Ison M.G., Hirsch H.H. Community-Acquired Respiratory Viruses in Transplant Patients: Diversity, Impact, Unmet Clinical Needs // Clin Microbiol Rev. Clin Microbiol Rev, 2019. Vol. 32, № 4.

144. Hermann B. et al. Influenza virus infections in patients with malignancies –– characteristics and outcome of the season 2014/15. A survey conducted by the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Haematology and Medical Oncology (DGHO) // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. Springer, 2017. Vol. 36, № 3. P. 565.

145. Солопова Г.Г., Цыганова Е.В., Кондрашова А.В., Гордеева Г.Н., Розанцева Е.В., Бегунова С.В., Воронин К.А., Копосова А.О., Новичкова Г.А. «Особенности течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у детей с онкологическими, онкогематологическими и тяжелыми иммунологическими заболеваниями. Опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2021 т.20 №4: 89-99

146. Spruit J L, Knight T, Sweeney C, Salimnia H, Savaşan S. Clostridium difficile infection in a children's hospital with specific patterns among pediatric oncology and hematopoietic stem cell transplantation populations Pediatr Hematol Oncol. 2020 Apr;37(3):211-222. doi: 10.1080/08880018.2019.1711473

147. Tai E, Richardson LC, Townsend J, Howard E, Mcdonald LC Clostridium difficile infection among children with cancer Pediatr Infect Dis J. 2011 Jul;30(7):610-2.

148. Castagnola E., Ruberto E., Guarino A. Gastrointestinal and liver infections in children undergoing antineoplastic chemotherapy in the years 2000 // World J Gastroenterol. Baishideng Publishing Group Inc, 2016. Vol. 22, № 25. P. 5853.

149. Maertens J.A. et al. Optimization of the cutoff value for the Aspergillus double-sandwich enzyme immunoassay // Clin Infect Dis. Clin Infect Dis, 2007. Vol. 44, № 10. P. 1329–1336.

150. Lehrnbecher T, Robinson PD, Fisher BT, Castagnola E, Groll AH, Steinbach WJ, Zaoutis TE, Negeri ZF, Beyene J, Phillips B, Sung L. Galactomannan, β-D-Glucan, and Polymerase Chain Reaction-Based Assays for the Diagnosis of Invasive Fungal Disease in Pediatric Cancer and Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Infect Dis. 2016 Nov 15;63(10):1340-1348. doi: 10.1093/cid/ciw592

151. Warris A , Lehrnbecher T Progress in the Diagnosis of Invasive Fungal Disease in Children Curr Fungal Infect Rep. 2017;11(2):35-44. doi: 10.1007/s12281-017-0274-9.

152. Gupta A, Capoor MR, Shende T, Sharma B, Mohindra R, Suri JC, Gupta DK. Comparative evaluation of galactomannan test with bronchoalveolar lavage and serum for the diagnosis of invasive aspergillosis in patients with hematological malignancies.

153. Mikulska M, Calandra T, Sanguinetti M, Poulain D, Viscoli C. The use of mannan antigen and anti-mannan antibodies in the diagnosis of invasive candidiasis: recommendations from the Third European Conference on Infections in Leukemia. Crit Care. 2010;14(6):R222. doi: 10.1186/cc9365

154. Duettmann W, Koidl C, Krause R, Lackner G, Woelfler A, Hoenigl M. Specificity of mannan antigen and anti-mannan antibody screening in patients with haematological malignancies at risk for fungal infection. Mycoses. 2016 Jun;59(6):374-8. doi: 10.1111/myc.12482

155. Chang CC, Harrison TS, Bicanic TA, Chayakulkeeree M, Sorrell TC, Warris A, et al. Global guideline for the diagnosis and management of cryptococcosis: an initiative of the ECMM and ISHAM in cooperation with the ASM. . Lancet Infect Dis. 2024 Feb 9:S1473-3099(23)00731-4. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00731-4.

156. Lehrnbecher T, Robinson P, Fisher B, Alexander S, Ammann RA, et al. Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children With Cancer and Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Recipients: 2017 Update. J Clin Oncol. 2017 Jun 20;35(18):2082-2094. doi: 10.1200/JCO.2016.71.7017

157. Lehrnbecher T. et al. Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Pediatric Patients With Cancer and Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: 2023 Update // J Clin Oncol. J Clin Oncol, 2023. Vol. 41, № 9. P. 1774–1785.

158. Lehrnbecher T. et al. 8th European Conference on Infections in Leukaemia: 2020 guidelines for the use of antibiotics in paediatric patients with cancer or post-haematopoietic cell transplantation // Lancet Oncol. Lancet Oncol, 2021. Vol. 22, № 6. P. e270–e280.

159. Солопова Г.Г., Новичкова Г.А. Опыт внедрения алгоритма эмпирической антибактериальной терапии при развитии фебрильной нейтропении в Центре детской гематологии/онкологии // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017. Vol. 16, № 3. P. 35–47.

160. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H et al. Surviving sepsis campain: international guidlines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med, 2013; 39(2): 165-228

161. Ferrer R. et al. Empiric antibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour: results from a guideline-based performance improvement program // Crit Care Med. Crit Care Med, 2014. Vol. 42, № 8. P. 1749–1755.

162. Van Vliet M. et al. How prompt is prompt in daily practice? Earlier initiation of empirical antibacterial therapy for the febrile neutropenic patient // Eur J Cancer Care (Engl). Eur J Cancer Care (Engl), 2011. Vol. 20, № 5. P. 679–685.

163. Morales Castro D. et al. Pharmacokinetic Alterations Associated with Critical Illness // Clin Pharmacokinet. Adis, 2023. Vol. 62, № 2. P. 209–220.

164. Cordonnier C, Pautas C, Maury S, Vekhoff A, Farhat H et al. Empirical versus antifungal therapy for high-risk, febrile, neutropenic patients: a randomized, controlled trial. Clin Infect Dis, 2009; 48:1042–1051

165. Groll AH, Pana D, Lanternier F, Mesini A, Ammann RA8th European Conference on Infections in Leukaemia: 2020 guidelines for the diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or post-haematopoietic cell transplantation. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):e254-e269. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30723-3

166. Солопова Г.Г., Масчан А.А., Новичкова Г.Г. «Рекомендации 2020 года по диагностике и терапии инвазивного аспергиллеза у детей с онкогематологическими заболеваниями». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии. 2020 т.19 №1, стр. 158-166

167. Dolton MJ, Ray JE, Chen Sh.A., Ng K., Pont LG and McLachlan AJ. Multicenter study of voriconasol pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 59(9): 4793-4799

168. Dolton MJ, Ray JE, Chen Sh.A., Ng K., Pont LG and McLachlan AJ. Multicenter study of posaconazole therapeutic drug monitoring: exposure-response relationship and factors affecting concentration. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(11): 5503-5510

169. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., Stevens E.E., Edwards J.E. et al. Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis, 2008; 46(12): 1813-1821

170. Patterson TF, Thompson GR, Denning DW, Fishman JA, Hadley S et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis, 2016; 63(4): e1 – e60

171. Cordonnier C., Rovira M., Maertens J., Olavarria E., Faucher C. et al. () Voriconazole for secondary prophylaxis of invasive fungal infection in allogeneic stem cell transplant recipients: Results of the VOSIFI study. Haematologica, 2010; 95: 1762–1768

172. Cornely O., Rikan-Akdagli S., Dannaoui E., Groll A., Lagrou, K. et al. ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of mucormycosis 2013. Clin Microbiol Infect, 2014; 20 (Suppl. 3): 5–26

173. Солопова Г.Г, Рачков В.Е., Ускова Н.Г., Оганесян Р.С., Коновалов Д.М. и Новичкова Г.А. Мукормикоз гастроинтестинальной локализации у пациента с острым миелобластным лейкозом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2014; 13(4): 69 – 74

174. Pana Z., Seidel D., Skiada A., Groll A., Petrikkos G. et al. Invasive mucormycosis in children: an epidemiologic study in European and non-European countries based on two registries. BMC Infect Dis, 2016;16(1):667

175. O'Grady NP, Alexander M, Burns LA, Dellinger EP, Garland J, Heard SO, Lipsett PA, Masur H, Mermel LA, Pearson ML, Raad II, Randolph AG, Rupp ME, Saint S; Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. Clin Infect Dis. 2011 May;52(9):e162-93. doi: 10.1093/cid/cir257. Epub 2011 Apr 1. PMID: 21460264; PMCID: PMC3106269.

176. Nickel B, Gorski L, Kleidon T, Kyes A, DeVries M, Keogh S, Meyer B, Sarver MJ, Crickman R, Ong J, Clare S, Hagle ME. Infusion Therapy Standards of Practice, 9th Edition. J Infus Nurs. 2024 Jan-Feb 01;47(1S Suppl 1):S1-S285. doi: 10.1097/NAN.0000000000000532. PMID: 38211609.

177. Венозный катетер. Использование, уход, контроль, осложнения: учебное пособие / Сацук А.В., Солопова Г.Г., Щукин В.В., Литвинов Д.В., Пименова О.В. Климова Н.А., Щемелинская Ю.Л., Масчан А.А, Новичкова Г.А. – М. АО «Информатика», 2023. - 152 с.: ил. ISBN 978-5-6049537-2-3.

178. Occlusion Management Guideline (OMG) [Electronic resource]. URL: https://cvaa.info/en/publications/occlusion-management-guideline-omg

179. Pittiruti M, Van Boxtel T, Scoppettuolo G, Carr P, Konstantinou E, Ortiz Miluy G, Lamperti M, Goossens GA, Simcock L, Dupont C, Inwood S, Bertoglio S, Nicholson J, Pinelli F, Pepe G. European recommendations on the proper indication and use of peripheral venous access devices (the ERPIUP consensus): A WoCoVA project. J Vasc Access. 2023 Jan;24(1):165-182. doi: 10.1177/11297298211023274. Epub 2021 Jun 4. PMID: 34088239.

180. Cellini M, Bergadano A, Crocoli A, Badino C, Carraro F, Sidro L, Botta D, Pancaldi A, Rossetti F, Pitta F, Cesaro S. Guidelines of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology for the management of the central venous access devices in pediatric patients with onco-hematological disease. J Vasc Access. 2020 Nov 10:1129729820969309. doi: 10.1177/1129729820969309. Epub ahead of print. PMID: 33169648.

181. Murgo M, Spencer T, Breeding J, Alexandrou E, Baliotis B, Hallett T, Guihermino M, Martinich I, Frogley M, Denham J, Whyte R, Ray-Barruel B and Richard C (2014) Central Venous Access Device – Post Insertion Management. Agency for Clinical Innovation NSW Health Australia 978-1-74187-953-7.

182. Rosenthal, Victor & Kanj, Souha & Desse, Javier & Alkhawaja, Safaa & Cimerman, Sergio & Rodriguez-Morales, Alfonso & El Kholy, Amani & Opintan, Japheth & Avortri, Gertrude & Singh, Sanjeev & Mehta, Yatin & Mitsuda, Toshihiro & Al-Abdely, Hail & Kamarulzaman, Adeeba & Mota, Maria & Trejo, Roxana & Ider, Bat-Erdene & Enciso, Hernan & Collantes, Sofia & Leblebicioglu, Hakan. (2017). Bundle of the International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) to Prevent Central and Peripheral Line-Related Bloodstream Infections.

183. Bercovitz R.S., Josephson C.D. Transfusion considerations in pediatric hematology and oncology patients // Hematol Oncol Clin North Am, 2016. Vol. 30, №3. P. 695-709.

184. Steiner M.E., Zantek N.D., Stanworth S.J. et al. Recommendations on RBC Transfusion Support in Children With Hematologic and Oncologic Diagnoses From the Pediatric Critical Care Transfusion and Anemia Expertise Initiative // Pediatr Crit Care Med, 2018. Vol. 19 (9S Suppl 1). P. 149-156.

185. Shah N., Andrews J., Goodnough LT. Transfusions for anemia in adult and pediatric patients with malignancies // Blood Reviews, 2015. Vol. 29. № 5. P. 291-299.

186. Nellis M.E., Goel R., Karam O. Transfusion Management in Pediatric Oncology Patients // Hematol Oncol Clin North Am, 2019. Vol.33, № 5. P. 903-913.

187. World Health Organization. (2021). Educational modules on clinical use of blood. https://www.who.int/publications/i/item/9789240033733.

188. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. Москва: Триада, 2005 – с.150.

189. Кречетова А.В. Нарушение гемостаза при сепсисе у онкогематологических больных c миелотоксическим агранулоцитозом: автореф. Дис канд мед. наук. М.: Гематологический научный центр; 2011.

190. Kozek-langenecker S.A., Afshari A., Albaladejo P. et al. Management of severe perioperative bleeding Guidelines from the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol. 2013. Vol. 30: 270-382.

191. O'Shaughnessy D., Atterbury C., Bolton Maggs P. et al. Guidelines for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant // Br J Hematol, 2004. Vol. 126, № 1. P. 11-28.

192. Галстян Г.М., Гапонова Т.В., Жибурт Е.Б. et al. Клиническое использование криопреципитата // Гематология и трансфузиология. 2020. Vol. 65, № 1. P. 87-114.

193. Lim W, Gal GL, Bates SM et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: diagnosis of venous thromboembolism // Blood Adv. 2018. Vol. 2, № 22. Р. 3226–3256.

194. Евстратов Д.А., Жарков П.А., Дьяконова Ю.Ю. с соавт. Тромбоз венозных синусов головного мозга и кровоизлияние в ткань головного мозга у пациента с лимфобластной лимфомой // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2015. Vol. 14, №2, стр. 36-40.

195. Жарков П.А., Свирин П.В.: Венозные тромбозы. Детская гематология. Клинические рекомендации под ред. А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской, Гэотар-Медиа, 2015, ISBN 978-5-9704-3475-8, 656 стр.

196. Жарков П.А., Грачева М.А., Ройтман Е.В. с соавт. Распространенность тромбозов глубоких вен у детей с онкогематологической патологией. Тромбоз, гемостаз и реология, 2015. №3(63), стр. 29-34.

197. Жарков П.А., Морозова Д.С., Гобадзе Д.А. с соавт. Тромбозы глубоких вен у детей с заболеваниями крови. Онкогематология 2019;14(1): 20–30.

198. Жарков П.А., Шифрин Ю.А., Новичкова Г.А. Эффективность антитромботической терапии тромбозов глубоких вен у детей с заболеваниями крови // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2019; 18 (1): 34‒43.

199. Морозова Д.С., Жарков П.А., Евстратов Д.А. Рецидивирующее течение тромбозов глубоких вен у детей с злокачественными заболеваниями крови. Обзор литературы // Онкогематология 2019; 14(2):24-28.

200. Jones S., Monagle P., Newall F. Do asymptomatic clots in children matter? // Thromb Res. 2020. Vol. 189. P. 24-34.

201. Федорова Д.В., Жарков П.А., Пшонкин А.В. Тромботические наложения на центральных венозных катетерах как фактор риска развития катетер-ассоциированных тромбозов глубоких вен // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016. T.15(2): 20–26.

202. Monagle P., Cuello C.A., Augustine C. et al. American Society of Hematology 2018 Guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of pediatric venous thromboembolism // Blood Adv 2018. Vol. 2. № 22. P. 3292–3316.

203. Monagle P., Chan A.K.C., Goldenberg N.A. et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141, №2 Suppl. P. e737S-e801S.

204. Lim W, Gal GL, Bates SM et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: diagnosis of venous thromboembolism // Blood Adv. 2018. Vol. 2, № 22. Р. 3226–3256.

205. Жарков П.А., Полетаев А.В., Грачева М.А. с соавт. Применение метода "Тромбориск" у детей с тромбозом глубоких вен на фоне терапии злокачественного заболевания. Доктор.ру. Гематология. 2016. №5 (122). С.48-51.

206. van Ommen C.H., Heijboer H., Buller H.R. et al. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in the Netherlands // J Pediatr. 2001;139(5):676-681.

207. Sabapathy C.A., Djouonang T.N., Kahn S.R. et al. Incidence trends and mortality from childhood venous thromboembolism: a population-based cohort study // J Pediatr. 2016. Vol. 172. P. 175-180.e1.

208. Raffini L, Huang YS, Witmer C, Feudtner C. Dramatic increase in venous thromboembolism in children’s hospitals in the United States from 2001 to 2007 // Pediatrics. 2009. Vol. 124(4). P. 1001-1008.

209. Polikoff L.A., Faustino E.V. Venous thromboembolism in critically ill children // Curr Opin Pediatr. 2014. Vol. 26(3). P. 286-291.

210. Witmer C.M., Takemoto C.M. Pediatric hospital acquired venous thromboembolism // Front Pediatr. 2017. Vol. 5. P. 198.

211. Свирин П.В., Ларина Л.Е., Жарков П.А. et al. Педиатрические тромбозы: применение дальтепарина натрия для лечения и профилактики // Российский журнал детской гематологии и онкологии, 2015. № 1., с. 61-65.

212. Шифрин Ю.А., Жарков П.А., Пашанов Е.Д. Применение концентрата протеина С у детей с приобретенным дефицитом протеина С // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2019; 18 (2), 59-65.

213. Brandao L.R., Tartakovsky I., Albisetti M. et al. Dabigatran in the treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in children with thrombophilia // Blood Adv. 2022. Vol. 6(22). P. 5908-5923.

214. Palumbo J.S., Lensing A.W.A., Brandao L.R. et al. Anticoagulation in pediatric cancer-associated venous thromboembolism: a subgroup analysis of EINSTEIN-Jr // Blood Adv. 2022. Vol. 6(22). P. 5821-5828.

215. Connor P., Sanchez van Kammen M., Lensing A.W.A. et al. Safety and efficacy of rivaroxaban in pediatric cerebral venous thrombosis (EINSTEIN-Jr CVT) // Blood Adv. 2020/ Vol. 4(24). P. 6250-6258.

216. Thom K., Lensing A.W.A., Nurmeev I. et al. Safety and efficacy of anticoagulant therapy in pediatric catheter-related venous thrombosis (EINSTEIN-Jr CVC-VTE) // Blood Adv. 2020. Vol. 4(19). P. 4632-4639.

217. Male C., Lensing A.W.A., Palumbo J.S. et al. Rivaroxaban compared with standard anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism in children: a randomised, controlled, phase 3 trial // Lancet Haematol. 2020. Vol. 7(1). P.e18-e27.

218. Monagle P., Lensing A.W.A, Thelen K. et al. Bodyweight-adjusted rivaroxaban for children with venous thromboembolism (EINSTEIN-Jr): results from three multicentre, single-arm, phase 2 studies // Lancet Haematol. 2019. Vol. 6(10). P. e500-e509.

219. Lensing A.W.A., Male C., Young G. et al. Rivaroxaban versus standard anticoagulation for acute venous thromboembolism in childhood. Design of the EINSTEIN-Jr phase III study // Thromb J. 2018. Vol. 16. P. 34.

220. Hassan H et al Dosage regimen for meropenem in children with Pseudomonas infections do not meet serum concentration targets.//Clin Transl Sci 2020; 13(2):301-308

221. Муфтахова Г.М., Качанов Д.Ю., Панкратьева Л.Л., Шаманская Т.В., Нечеснюк А.В., Хамин И.Г., Варфоломеева С.Р. Применение лучевой терапии у детей с нейробластомой 4S стадии Вопросы практической педиатрии. 2015Том 10 №3 стр. 7-13.

222. P. Popowicz , R. K. Newman , E. Dominique. Abdominal Compartment Syndrome // Book. PMID: 28613682 Bookshelf ID: NBK430932

223. G. V. Klimovich, C. T. Ramos-Irizarry, G. A. Falk, T. Loux. Development of abdominal compartment syndrome secondary to tumor lysis in an infant with disseminated stage 4 neuroblastoma despite decompressive laparotomy // Journal of Pediatric Surgery Case Reports Vol. 4, January 2016, P. 46-48.

[arabic,start=225]
225. Е.В. Горохова, Д.Ю. Качанов, О.Б. Меришавян, соавт. Эпидуральная компрессия при нейробластоме у детей первых 6 месяцев жизни: опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, Том 19, № 4 (2020), С. 46-56.

226. T. Trahair, S. Sorrentino, S.J. Russell, et al. Spinal canal involvement in neuroblastoma // J. Pediatr. – 2017. – Vol. 188. – P. 294–298.

227. B. De Bernardi, W. Balwierz, J. Bejent, et al. Epidural compression in neuroblastoma: Diagnostic and therapeutic aspects / // Cancer Lett. – 2005. – Vol. 228 (1-2). – P. 283–299.

228. Liu L-P et al High risk of bloodstream infection of carbapenem-resisstant Enterobacteriaceae carriers in neutropenic children with hematological diseases.//Antimicrob Resist Infect Control.2023; 12(1):66

229. Castagnola E. Et al/ Antibiotic Resistant Bloodstream Infections in Pediatric Patients Receveiving Chemotherapy or Hematopoietic Stem Cell Transplant: Factors Associated with Development of Resistance, Intensive Care Admission and Mortality// Antibiotics 2021; 10(3): 266

230. Kontou A. et al. Use of newer and repurposed antibiotics against gram-negative bacteria in neonates.// Antibiotics 2023; 12(6):1072

231. Chiotos K. et al Treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections in children

232. Cепсис у детей с онкологическими заболеваниями : учебно-методическое пособие / Н. В. Матинян, Н. Ю. Епифанова, Т. В. Горбунова [и др.]. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2023. — 48 с. — DOI: 10.33029/9704-7973-5-SCC-2023-1-48.

233. Decembrino N et al A case series and literature review of isavuconazole use in pediatric patients with hemato-oncologic diseases and hematopoietic stem cell transplantation.// Antimicrob Agents Chemother 2020; 64(3): e01783-19

234. Fernandez Ladesma B et al Isavuconazole use and TDM in real-word pediatric practice.// Antimicrob Agents Chemother 2023; 67(12): e00829-23

== Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

=== 1. Клинические онкологи:

Шаманская Татьяна Викторовна, д.м.н., член РОДОГ, заведующая отделом изучения эмбриональных опухолей Института онкологии, радиологии и ядерной медицины ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Варфоломеева Светлана Рафаэлевна, д.м.н., проф., президент РОДОГ, директор НИИ детской онкологии и гематологии аппарата управления ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, профессор кафедры детской онкологии им. акад. Л.А. Дурнова ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, г. Москва

Качанов Денис Юрьевич, д.м.н., член РОДОГ, заведующий отделением клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России, зам. директора Института онкологии, радиологии и ядерной медицины ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева.

Новичкова Галина Анатольевна, д.м.н., проф., член РОДОГ, научный руководитель «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России, главный внештатный детский специалист онколог-гематолог Минздрава.

Белогурова Маргарита Борисовна – д.м.н., проф., член РОДОГ, заведующая кафедрой онкологии, детской онкологии и лучевой терапии Санкт-Петербургского государственного педиатрического университета, заведующая отделением химиотерапии (противоопухолевой лекарственной терапии) и комбинированного лечения опухолей у детей ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический) имени Н.П. Напалкова» Минздрава России

Уталиева Динара Тиморкановна, член РОДОГ, врач-детский онколог отделения клинической онкологии, лаборант-исследователь отдела катамнеза детей, перенесших онкологическое заболевания ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Иванов Николай Сергеевич, член РОДОГ врач- детский онколог отделения клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Рубанская Марина Владимировна, к.м.н., член РОДОГ, заведующая детским онкологическим отделением №1 (химиотерапии опухолей, тораабдоминальной локализации) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Фечина Лариса Геннадьевна, к.м.н., член РОДОГ, заместитель главного врача по онкологии и гематологии ГАУЗ СО "Областная детская клиническая больница», г. Екатеринбург.

Диникина Юлия Валерьевна, к.м.н., член РОДОГ, заведующая отделением химиотерапии онкогематологических заболеваний и трансплантации костного мозга для детей ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России.

=== 2. Трансплантационная группа:

Казанцев Илья Викторович, к.м.н., член РОДОГ, к.м.н., заведующий ОТКМ для детей №2 НИИДОГиТ им.Р.М.Горбачевой, доцент кафедры ГТТ с курсом детской онкологии им. проф. Б.В. Афанасьева ПСПбГМУ им.акад. И.П. Павлова.

Хисматулина Римма Данияловна – член РОДОГ, врач-гематолог отделения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток № 1 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Киргизов Кирилл Игоревич, к.м.н., член РОДОГ, заместитель директора по научной работе НИИ ДОиГ имени академика РАМН Л.А. Дурнова, и.о. заведующего отделением, ведущий научный сотрудник отделения детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России****

=== 3. Врачи-реаниматологи

Хамин Игорь Геннадьевич, к.м.н., член РОДОГ, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Крюков Иван Александрович, член РОДОГ, врач - анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

=== 4. Лучевые терапевты:

Нечеснюк Алексей Владимирович, д.м.н., член РОДОГ, зав. отделением лучевой терапии ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Усычкина Анастасия Юрьевна, член РОДОГ, врач-детский онколог отделения лучевой терапии ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

=== 5. Хирургическая группа:

Грачев Николай Сергеевич, д.м.н., проф., член РОДОГ, генеральный директор ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Ахаладзе Дмитрий Гурамович, д.м.н, член РОДОГ, врач-детский хирург отделения онкологии и детской хирургии, руководитель торако-абдоминальной группы ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Талыпов Сергей Риммович, член РОДОГ, врач-детский хирург отделения онкологии и детской хирургии ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Озеров Сергей Сергеевич, член РОДОГ, врач-нейрохирург Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы»

Керимов Полад Акшин оглы, член РОДОГ, д.м.н., заведующий хирургическим отделением №2 (опухолей торакоабдоминальной локализации и опорно-двигательного аппарата) НИИ детской онкологии и гематологии имени академика РАМН Л.А.Дурнова (НИИ ДОиГ) ФГБУ «НМИЦ онкологии им.Н.Н.Блохина» Минздрава России

=== 6. Группа визуализации:

Терещенко Галина Викторовна, к.м.н., член РОДОГ, зав. рентгенологическим отделением ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

=== 7. ПЭТ и радиоизотопные методы исследования:

Ликарь Юрий Николаевич, д.м.н., член РОДОГ, зав. отделением ПЭТ и радионуклидной диагностики ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

=== 8. Лаборатория молекулярной генетики

Друй Александр Евгеньевич, к.м.н., член РОДОГ, заведующий отделением молекулярной онкологий ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Андреева Наталья Александровна, к.м.н., член РОДОГ, врач-детский онколог отделения клинической онкологии и научный сотрудник лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

=== 9. Лаборатория патологической анатомии

Коновалов Дмитрий Михайлович, к.м.н., член РОДОГ, зав. отделением патологической анатомии ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Рощин Виталий Юрьевич, член РОДОГ, врач отделения патологической анатомии ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

=== 10. Группа нутритивной поддержки

Вашура Андрей Юрьевич, к.м.н., врач-диетолог, заведующий отделом научных основ питания и нутритивно-метаболической терапии ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Коровина Ирина Васильевна, врач-диетолог ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

=== 11. Группа по сопроводительной терапии

Жуков Николай Владимирович, д.м.н., руководитель отдела междисциплинаной онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им.Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Литвинов Дмитрий Витальевич, д.м.н., главный врач ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им.Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Рабаева Лилия Леонидовна, к.м.н., врач-детский онколог отделения гематологии/онкологии старшего возраста и нейроонкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им.Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Солопова Галина Геннадьевна, к.м.н.заместитель главного врача по инфекционному контролю, заведующий отделением инфекционного контроля, врач-гематолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Тратхман Павел Евгеньевич, д.м.н., профессор, заведующий отделением трансфузиологии, заготовки и процессинга гемопоэтических стволовых клеток ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Сацук Анастасия Владимировна, к.м.н., заведующий отделом повышения квалификации среднего медицинского персонала, врач-эпидемиолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, старший научный сотрудник лаборатории профилактики внутрибольничных инфекций ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора.

Щукин Владислав Владимирович, к.м.н., заведующий отделением анестезиологии и реанимации с операционным блоком, врач анестезиолог-реаниматолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Пименова Ольга Владимировна, главная медицинская сестра ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Климова Наталья Александровна, старшая медицинская сестра отделения детской гематологии/онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Щемелинская Юлия Леонидовна, врач-эпидемиолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Сорокина Людмила Федоровна, медицинская сестра отделения детской онкологии, хирургии головы и шеи и нейрохирургии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Жарков Павел Александрович, д.м.н., заведующий лабораторией патологии гемостаза ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

**Конфликт интересов** отсутствует.

=== Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

* врачи-детские гематологи;

* врачи-детские онкологи;

* детские хирурги;

* лучевые терапевты;

* педиатры;

* детские реаниматологи.

*Методология сбора доказательств*

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств: поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором >0,3.

*Поиск в электронных базах данных.*

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрейновскую библиотеку, базы данных PubMed и MEDLINE.

*Методы, использованные для анализа доказательств:*

* обзоры опубликованных исследований и метаанализов;

* систематические обзоры с таблицами доказательств.

*Методы, использованные для качества и силы доказательств:*

* консенсус экспертов;

* оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. <<tablА2-1,А2.1>>–<<tablА2-3,А2.3>>).

В настоящих клинических рекомендациях приведены уровни достоверности доказательств и уровни убедительности рекомендаций в соответствии рекомендациями по разработке и актуализации клинических рекомендаций (приказ Минздрава России от 28.02.2019 г. № 103н).

[[tablА2-1]]
[caption="Таблица А2.1. "]
.Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

[width="100%", cols="^.^1,4", options="header"]
|===
|УДД ^.^|Расшифровка
|1 |Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
|2 |Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
|3 |Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
|4 |Несравнительные исследования, описание клинического случая
|5 |Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов
|===

[[tablА2-2]]
[caption="Таблица А2.2. "]
.Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

[width="100%", cols="^.^1,4", options="header"]
|===
|УДД ^.^|Расшифровка
|1 |Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа
|2 |Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа
|3 |Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования
|4 |Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»
|5 |Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов
|===

[[tablА2-3]]
[caption="Таблица А2.3. "]
.Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

[width="100%", cols="^.^1,4", options="header"]
|===
|УУР ^.^|Расшифровка
|A |Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
|B |Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
|C |Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
|===

*Методология валидизации рекомендаций*

*Методы валидизации:*

* внешняя экспертная оценка;

* внутренняя экспертная оценка.

*Описание методики валидизации рекомендаций*

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных федеральных центров РФ и практическими врачами. Проект клинических рекомендаций был рассмотрен на совещаниях Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО) в 2018 и 2020 гг.

*Порядок обновления клинических рекомендаций.*

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

== Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

=== Приложение А3.1. Алгоритм аудиологического исследования пациентам с установленным диагнозом НБ, которым планируется проведение химиотерапии с включением ототоксичных препаратов (цисплатин{asterisk}{asterisk},#карбоплатин{asterisk}{asterisk}) для оценки функции слухового анализатора

image::img000.png[]

=== Приложение А3.2. Курсы химиотерапии, применяемые для лечения нейробластомы

*Курс N4*[13, 39]

[underline]#Стандартный расчет доз препаратов:#

* #Винкристин** 0,75 мг/м^2^в/в струйно, дни 1, 3, 5 [13]

* Доксорубицин** 15 мг/м^2^в/в за 30 мин, дни 1, 3, 5.

* Циклофосфамид** 300 мг/м^2^в/в за 30 мин, дни 1–7.

* Сопроводительная терапия:

** Гидратация 2000 мл/м^2^, дни 1–7;

** месна{asterisk}{asterisk} 60 мг/м^2^× 3 раза в/в струйно 0, 4 и 8 ч от начала введения циклофосфамида{asterisk}{asterisk}, дни 1–7;

** противорвотные препараты.

[underline]#Расчет доз препаратов для новорожденных и детей младшего возраста (дети младше 12 месяцев и дети с массой тела < 10 кг):#

* #Винкристин** 0,025 мг/кг/сут в/в струйно, дни 1, 3, 5 [13]

* Доксорубицин** 0,5 мг/кг/сут в/в за 30 мин, дни 1, 3 и 5.

* Циклофосфамид** 10 мг/кг/сут в/в за 30 мин, дни 1–7.

* Сопроводительная терапия:

** гидратация 50 мл/кг/сут, дни 1–7;

** месна{asterisk}{asterisk} 2 мг/кг/сут 3 раза в/в струйно 0, 4 и 8 ч от начала введения циклофосфамида{asterisk}{asterisk}, дни 1–7;

** противорвотные препараты в возрастных дозировках.

Интервал между курсами составляет 21 день.

**Курс**__#__*карбоплатин** и этопозид** (для детей до 12 мес.) [94]*

[underline]#Стандартный расчет доз препаратов:#

* #Карбоплатин{asterisk}{asterisk} 6,6 мг/кг в/в 1-часовой инфузией или per os, дни 1–3.

* Этопозид{asterisk}{asterisk} 5 мг/кг в/в 1-часовой инфузией или per os, дни 1–3.

* Сопроводительная терапия:

** гидратация 2000 мл/м^2^, дни 1–3;

** противорвотные препараты.

*Курс N5*[13, 39]

[underline]#Стандартный расчет доз препаратов:#

* Винкристин{asterisk}{asterisk} 1,5 мг/м^2^ в/в капельно за 1 час, день 1 [72, 73].

* Цисплатин{asterisk}{asterisk} 40 мг/м^2^ в/в капельно 24-часовой инфузией, дни 1–4.

* Этопозид{asterisk}{asterisk} 100 мг/м^2^ в/в капельно 24-часовой инфузией, дни 1–4.

* Сопроводительная терапия:

** гидратация 3000 мл/м^2^, дни 1–6;

** #маннитол 40 мл/м^2^ каждые 6 ч, в/в медленно, дни 1–5 [13];

** противорвотные препараты.

[underline]#Расчет доз препаратов для новорожденных и детей младшего возраста (дети младше 12 месяцев и дети с массой тела < 10 кг):#

* Винкристин** 0,05 мг/кг в/в капельно за 1 ч, день 1 [72, 73].

* Цисплатин** 1,3 мг/кг в/в капельно 24-часовой инфузией, дни 1–4.

* Этопозид** 4,2 мг/кг в/в капельно 24-часовой инфузией, дни 1–4.

* Сопроводительная терапия:

** Гидратация 3000 мл/м^2^, дни 1–6;

** o #маннитол** 40 мл/м^2^ каждые 6 ч, в/в медленно, дни 1–5 [13];

** противорвотные препараты.

*Курс N5- Q [78]*

[underline]#Стандартный расчет доз препаратов:#

* Винкристин** 1,5 мг/м^2^в/в капельно за 1 час, день 1 [72, 73].

* Цисплатин** 40 мг/м^2^в/в капельно 24-часовой инфузией, дни 1–4.

* Этопозид **100 мг/м^2^в/в капельно 24-часовой инфузией, дни 1–4.

* Сопроводительная терапия:

** Гидратация 3000 мл/м^2^, дни 1–6;

** #маннитол 40 мл/м^2^ каждые 6 ч, в/в медленно, дни 1–5 [13];

** противорвотные препараты.

* Динутуксимаб бета в дозе 10 мг/м2/сут непрерывно в течение 5 сут, начиная с 5-го дня [78];

**Комментарии:** _при намерении использовать препарат для профилактики ототоксичности режим введения цисплатина{asterisk}{asterisk} может быть изменен: суммарная доза цисплатина{asterisk}{asterisk} разбивается на 4 инфузии длительностью по 6 часов (через 6 часов после окончания введения цисплатина{asterisk}{asterisk} проводитcя 15-минутная инфузия препарата для профилактики ототоксичности. Следующее введение цисплатина{asterisk}{asterisk} – через 10 часов)._

*Курс N6*[13, 39]

[underline]#Стандартный расчет доз препаратов:#

* #Винкристин** 1,5 мг/м^2^в/в капельно за 1 ч, дни 1, 8 [13].

* #Дакарбазин** 200 мг/м^2^в/в капельно 1-часовой инфузией, дни 1–5.

* #Ифосфамид** 1500 мг/м^2^в/в капельно 20-часовой инфузией, дни 1–5.

* Доксорубицин** 30 мг/м^2^в/в капельно 4-часовой инфузией, дни 6, 7.

* Сопроводительная терапия:

** Гидратация 3000 мл/м^2^, дни 1–8;

** месна** 900 мг/м^2^в/в 24-часовой инфузией, дни 1–7;

** противорвотные препараты.

[underline]#Расчет доз препаратов для новорожденных и детей младшего возраста (дети младше 12 месяцев и дети с массой тела < 10 кг):#

* #Винкристин** 0,05 мг/кг в/в капельно за 1 час, дни 1, 8 [13].

* #Дакарбазин** 6,7 мг/кг в/в капельно 1-часовой инфузией, дни 1–5.

* #Ифосфамид** 50 мг/кг^^в/в капельно 20-часовой инфузией, дни 1–5.

* Доксорубицин** 1 мг/кг в/в капельно 4-часовой инфузией, дни 6, 7.

* Сопроводительная терапия:

** гидратация 3000 мл/м^2^, дни 1–8;

** месна** 30 мг/кг в/в 24-часовой инфузией, дни 1–7;

** противорвотные препараты.

*Курс N6-Q [13,78]*

[underline]#Стандартный расчет доз препаратов:#

* #Винкристин** 1,5 мг/м^2^ в/в капельно за 1 ч, дни 1, 8 [13,78].

* #Дакарбазин** 200 мг/м^2^в/в капельно 1-часовой инфузией, дни 1–5.

* #Ифосфамид** 1500 мг/м^2^в/в капельно 20-часовой инфузией, дни 1–5.

* Доксорубицин** 30 мг/м^2^в/в капельно 4-часовой инфузией, дни 6, 7.

* Сопроводительная терапия:

** гидратация 3000 мл/м^2^, дни 1–8;

** месна** 900 мг/м^2^в/в 24-часовой инфузией, дни 1–7;

** противорвотные препараты.

* Динутуксимаб бета в дозе 10 мг/м2/сут непрерывной инфузией в течение 5 сут, с 6-го дня.

*Курс N7*[13, 39]

[underline]#Стандартный расчет доз препаратов:#

* Циклофосфамид** 150 мг/м^2^в/в 1-часовой инфузией или per os, дни 1–8.

* Сопроводительная терапия:

** месна{asterisk}{asterisk} 30 мг/м^2^× 3 раза в/в струйно или per os в 0, 4 и 8 ч от начала введения циклофосфамида{asterisk}{asterisk}, дни 1–8;

** противорвотные препараты.

[underline]#Расчет доз препаратов для новорожденных и детей младшего возраста (дети младше 12 месяцев и дети с массой тела < 10 кг):#

* Циклофосфамид** 5 мг/кг в/в 1-часовой инфузией или per os, дни 1–8.

* Сопроводительная терапия:

** месна{asterisk}{asterisk} 1 мг/кг^^× 3 раза в/в струйно или per os в 0, 4 и 8 ч от начала введения циклофосфамида{asterisk}{asterisk}, дни 1–8;

** противорвотные препараты.

*Модификация доз препаратов [13]*

У пациентов с нарушением функции почек (гидронефроз, острая почечная недостаточность в анамнезе, тубулоинтерстициальные нарушения) целесообразно рассмотреть вопрос об исключении нефротоксичных цитостатических препаратов (цисплатин{asterisk}{asterisk} и #ифосфамид{asterisk}{asterisk}) и их замене на эквитоксичные дозы #карбоплатина{asterisk}{asterisk} и циклофосфамида{asterisk}{asterisk}.

В курсе N5 цисплатин{asterisk}{asterisk} заменяется на #карбоплатин{asterisk}{asterisk} в дозе 100 мг/м^2^в/в капельно 24-часовой инфузией, дни 1–4.

Расчет доз #карбоплатина{asterisk}{asterisk} у новорожденных и детей младшего возраста (дети младше 12 месяцев и дети с массой тела <10 кг): 3,3 мг/кг в/в капельно 24-часовой инфузией, дни 1–4.

В курсе N6 #ифосфамид{asterisk}{asterisk} заменяется на циклофосфамид{asterisk}{asterisk} в дозе 375 в/в капельно за 1 час, дни 1–5.

Расчет доз циклофосфамида{asterisk}{asterisk} у новорожденных и детей младшего возраста (дети младше 12 месяцев и дети с массой тела < 10 кг): 12,5 мг/кг в/в капельно за 1 час, дни 1–5.

*Курс #иринотекан{asterisk}{asterisk} и #темозоломид{asterisk}{asterisk}[79]*

* #Темозоломид{asterisk}{asterisk} 150 мг/м2 в/в или per os за 1 час до введения иринотекана{asterisk}{asterisk}, дни 1-5.

* #Иринотекан{asterisk}{asterisk} 50 мг/м2 в/в капельно 1-часовой инфузией, дни 1–5.

* Сопроводительная терапия:

** гидратация 3000 мл/м2, дни 1–8;

** противорвотные препараты.

_**Комментарии:** При введении #иринотекана{asterisk}{asterisk} показано проведение профилактики иринотекан-ассоциированной диареи [95]._

*Курс #иринотекан{asterisk}{asterisk} и #темозоломид{asterisk}{asterisk} и #бевацизумаб{asterisk}{asterisk} [80]*

* #Темозоломид{asterisk}{asterisk} 100 мг/м^2^в/в или per os за1 час до введения #иринотекана, дни 1-5.

* #Иринотекан{asterisk}{asterisk} 50 мг/м^2^в/в капельно 1-часовой инфузией, дни 1–5.

* #Бевацизумаб{asterisk}{asterisk} 15 мг/кг в/в капельно 90-минутной инфузией, день 1–5.

* Сопроводительная терапия:

** гидратация 3000 мл/м2, дни 1–8;

** противорвотные препараты.

_**Комментарии:** противопоказано введение #бевацизумаба{asterisk}{asterisk} пациентам после хирургических вмешательств._

_При введении #иринотекана{asterisk}{asterisk} показано проведение профилактики ассоциированной диареи [95]._

*Курс RIST [81]*

* __#__Темозоломид{asterisk}{asterisk} 150 мг/м2 в/в капельно 1-часовой инфузией, дни 8-12.

* __#__Иринотекан{asterisk}{asterisk} 50 мг/м2 в/в капельно 1-часовой инфузией, дни 8–12.

* #Сиролимус{asterisk}{asterisk} 3 мг/м2 per os в день 1, 1 мг/м2 per os в дни 2-4.

* #Дазатиниб** 2 мг/кг per os в дни 2-4

* Сопроводительная терапия:

** гидратация 2000 мл/м2, дни 8–12;

** противорвотные препараты в дни 8-12.

_**Комментарии:** При введении #иринотекана{asterisk}{asterisk} показано проведение профилактики ассоциированной диареи [95]._

*Курс #топотекан{asterisk}{asterisk} и #темозоломид{asterisk}{asterisk}[82]*

* #Топотекан{asterisk}{asterisk} 0,75 мг/м^2^в/в капельно 30-60-минутной инфузией, дни 1-5.

* #Темозоломид** 150 мг/м2 в/в капельно 1-часовой инфузией, дни 1–5.

* Сопроводительная терапия:

** гидратация 2000 мл/м2, дни 1–5;

** противорвотные препараты.

*Курс N8 [13]*

* #Топотекан** 1 мг/м^2^в/в капельно 24-часовой инфузией (168 часов), дни 1

* Циклофосфамид** 100 мг/м^2^в/в капельно 1-часовой инфузией, дни 1–7.

* Этопозид** 100 мг/м^2^в/в капельно 1-часовой инфузией, дни 8–10.

* Сопроводительная терапия:

** гидратация 2000 мл/м2, дни 1–5;

** противорвотные препараты.

*Курс #иринотекан{asterisk}{asterisk} и #темозоломид{asterisk}{asterisk} и динутуксимаб бета (химиоиммунотерапия)[83]*

* #Темозоломид{asterisk}{asterisk} 100 мг/м2 в/в per os за 1 час до введения #иринотекана{asterisk}{asterisk}, дни 1-5.

* #Иринотекан{asterisk}{asterisk} 50 мг/м2 в/в капельно 1-часовой инфузией, дни 1–5.

* Динутуксимаб бета 10 мг/кв.м./сут в/в капельно 24-часовй инфузией, дни 1–10.

* Сопроводительная терапия:

** гидратация 2000 мл/м2, дни 1–8;

** противорвотные препараты.

_**Комментарии:** При введении #иринотекана показано проведение профилактики иринотекан-ассоциированной диареи_

*Режимы высокодозной терапии:*
[arabic]
. *Режим мелфалан + #треосульфан (TreoMel) [84, 93]:*

** Мелфалан 140 мг/кв.м/курс в/в капельно 1-часовой инфузией, день –2;

** #Треосульфан 42 г/кв.м/курс, 14 г/кв.м/сут в/в капельно 2-часовой инфузией, дни –5, –4, –3;
+
_**Комментарии:** При использовании в режиме тандемной ВДПХТ с ауто-ТГСК курсовая доза #треосульфана может быть снижена до 36 г/м2/курс (разовая доза 12 г/м2/день)_

. *Режим мелфалан{asterisk}{asterisk} + #бусульфан{asterisk}{asterisk} (BuMel) [48,51]:*

** Мелфалан** 140 мг/кв.м/курс в/в капельно 1-часовой инфузией, день –2;

** #Бусульфан** 16 мг/кг/курс, 4 мг/кг/день per os, дни –7, –6, –5, –4 [96] ;
+
*_Комментарии:_*

*** пероральный прием #бусульфана** осуществляется 4 раза/сут, разовая доза 1 мг/кг, необходимо соблюдать временной интервал в 6 часов между приемами препарата

*** за сутки до начала приема бусульфана{asterisk}{asterisk} (с дня –8) по день –3 проводится противосудорожная профилактика леветирацетамом{asterisk}{asterisk} в дозе 20 мг/кг/сут в два приема

*** при использовании внутривенных форм бусульфана{asterisk}{asterisk} препарат вводится за 2 часа в разовой дозе, рассчитанной в соответствии с приведенной ниже таблицей [96]

[width="100%", cols="^.^1,^.^1", options="header"]
|===
|Масса тела (кг) |Доза внутривенного бусульфана{asterisk}{asterisk} (мг/кг)
|<9 |1,0
|9<16 |1,2
|16-23 |1,1
|>23-34 |0,95
|>34 |0,8
|===

[arabic, start=3]
. *Режим_#карбоплатин{asterisk}{asterisk} + этопозид{asterisk}{asterisk} + мелфалан{asterisk}{asterisk} (СEM) [48,51]:*

* Мелфалан{asterisk}{asterisk} 180 мг/м2/курс, 45 мг/кв.м, в/в капельно 30-минутной инфузией; дни –8, –7, –6, –5;

* Этопозид 40 мг/кг/курс, в/в капельно 4-часовой инфузией, день –4;

* #Карбоплатин{asterisk}{asterisk} 1500 мг/кв.м/курс, 500 мг/кв.м/день, в/в капельно 1-часовой инфузией; дни –4, –3, –2;

. *Режим тиотепа + циклофосфамид{asterisk}{asterisk} (TC) [85]:*

** Тиотепа 900 мг/м2/курс, 300 мг/кв.м/сут, в/в капельно 1-часовой инфузией; дни –7, –6, –5;

** Циклофосфамид{asterisk}{asterisk} 6000 мг/м2/курс, 1500 мг/кв.м/сут, в/в капельно 1-часовой инфузией; дни –5, –4, –3, –2;
+
*_Комментарии:_* _необходима профилактика развития геморрагического цистита: месна 500 мг/м2 за 1 час непосредственно перед началом инфузии циклофосфамида**, далее продленной инфузией в дозе 1500 мг/м2/сут за 24 часа в дни –5, –4, –3, –2, –1;_

. **Режим тиотепа (T) [86]:**
+
Тиотепа 900 мг/м2/курс, 300 мг/кв.м/сут, в/в капельно 1-часовой инфузией; дни –7, –6, –5;
+
*_Комментарии_*:_при проведении высокодозной терапии с аллогенной ТГСК режим кондиционирования и профилактики реакции трансплантат-против-хозяина выбирается в соответствии с внутренними рекомендациями трансплантационного центра_.

*Модификация доз препаратов*

Модификация доз препаратов производится по решению специалистов транплантационного центра. Решение принимается в индивидуальном порядке в зависимости от переносимости предшествующих курсов ПХТ либо предыдущего режима ВДПХТ в случае проведения второй ауто-ТГСК в рамках тандемной ВДПХТ с ауто-ТГСК.

=== Приложение А 3.3. _Иммунотерапия динутуксимабом бета. Сопроводительная терапия_[87].

[underline]#*Перед началом каждой инфузии проводится премедикация:*#
[arabic]
. *Габапентин [87]*.
+
Пациент должен получить первую дозу в 10 мг/кг/сут за 3 дня до начала инфузии динутуксимаба бета.
+
1-й день - 10 мг/кг/сут 1 раз в день р.о.
+
2-й день - 20 мг/кг/сут на 2 приема р.о.
+
3-й день - 30 мг/кг/сут на 3 приема р.о.
+
Максимальная однократная доза габапентина составляет 300 мг.
+
Суточная доза габапентина повышается до 2х10 мг/кг/сут перорально на следующий день и до 3х10 мг/кг/сут перорально в день перед началом инфузии динутуксимаба бета и далее.
+
Пероральный габапентин следует постепенно отменить после прекращения внутривенной инфузии антител (и начать за три дня до следующего цикла иммунотерапии); возможно продолжить прием габапентина на протяжении всех 5 циклов иммунотерапии, в этом случае габапентин следует отменить в последний день последнего введения динутуксимаба бета.

. *Опиоиды [87].*
+
Из-за сильной висцеральной и нейропатической боли опиоиды являются стандартным обезболиванием при инфузии динутуксимаба бета.
+
Нежелательные эффекты при введении опиоидов - угнетение дыхания, тошнота, рвота, запоры, кожный зуд, задержка мочи, сниженный порог развития судорожных приступов.
+
Безопасность и эффективность непрерывного внутривенного введения опиоидов для лечения боли хорошо известны для всех возрастных групп.
+
Риск формирования зависимости классифицируется как низкий.
+
Терапия опиоидами является стандартной сопроводительной терапией при введении динутуксимаба бета.
+
Первый день инфузии и первый курс терапии обычно требуют более высоких доз морфина, чем последующие дни и курсы.

* Введение морфина** начинается за 2 часа до начала инфузии динутуксимаба бета в дозе 0,02-0,05 мг/кг/ч.

* После этого, одновременно с инфузией динутуксимаба бета рекомендуется введение морфина** со скоростью 0,03 мг/кг/ч. При необходимости возможно дополнительное болюсное введение препарата - 0,02 мг/кг/дозу.

* При непрерывном введении динутуксимаба бета, в зависимости от восприятия боли пациентом, у части пациентов возможна отмена морфина** в течение 3-5 дней путём прогрессивного снижения скорости его введения (например, до 0,02 мг/кг/ч, 0,01 мг/кг/ч, 0,005 мг/кг/ч).

* Если непрерывная инфузия морфина** требуется более 5 дней, необходимо постепенное снижение скорости введения препарата на 20% в сутки.

* Последующие циклы иммунотерапии следует начинать с внутривенного морфина, включая нагрузочную дозу, до тех пор, пока не будет установлен безопасный и хорошо переносимый режим лечения боли для отдельного пациента. При хорошей переносимости и отсутствии болевого синдрома 3-5-й курс иммунотерапии можно проводить без морфина**.
+
При умеренной нейропатической боли может использоваться пероральный трамадол**.
+
[underline]#Другие обезболивающие средства, которые могут применяться:#
+
*Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [87].*

* парацетамол**. Анальгетическая активность ниже, чем у НПВС. При использовании необходимо учитывать низкую обезболивающую активность и узкий терапевтический диапазон. Рекомендуемые дозировки: согласно национальным рекомендациям
+
Парацетамол: 10-15 мг/кг каждые четыре-шесть часов либо перорально (максимум 90 мг/кг/24 часа), либо внутривенно (максимум 60 мг/кг/24 часа).

* ибупрофен**. Имеет более длительный период действия (8 часов).

* метамизол натрия. Из-за его спазмолитических свойств метамизол натрия особенно подходит для купирования висцеральной боли или спастической боли. Более полезным, чем повторные короткие вливания, является длительная инфузия с дозой 2,5-3,0 мг / кг / ч, всегда с тщательным контролем значений артериального давления. Рекомендуемые дозировки: Метамизол натрия 10 мг/кг каждые 6 часов или продленная инфузия в дозе 2,5-3,0 мг/кг/ч.

. *Премедикация антигистаминными средствами [87].*
+
(например, #дифенгидрамином**) должна выполняться в виде внутривенных инъекций примерно за 20 минут до начала каждой инфузии динутуксимаба бета. Рекомендуется повторять введение антигистаминных средств через каждые 4-6 часов по мере необходимости во время инфузии динутуксимаба-бета.
+
Следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет анафилактических и аллергических реакций, особенно во время первого и второго курсов терапии.
+
#Дифенгидрамин** - 0,5-1,0 мг / кг в\в или перорально до начала лечения и затем каждые 4 часа.
+
Цетиризин (таб. 10 мг) по 5 мг один раз в день (дети <30 кг) и 5 мг два раза в день (дети>30 кг)
+
Диметинден 0,1 мг / кг в\в.
+
*Другая сопроводительная терапия [87]:*
+
Для предупреждения и купирования потенциальных побочных эффектов неселективных НПВС в качестве ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ) типа I и II и его влияния на агрегацию тромбоцитов (повышенный риск геморрагических осложнений, повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта) показано назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) или антагонистов Н2-рецепторов в соответствии с национальными рекомендациями.
+
Например, Омепразол 1 мг/кг/день р.о. или в\в.
+
Для купирования тошноты и рвоты индуцированной морфином:

* ондансентрон** - 5 мг/м² день р.о. или в\в

*_Во время лечения в палате больного должны находиться следующие лекарственные препараты:_*

1. Доступ к кислороду (маска)

2. Внутривенные антигистаминные средства, адреналин{asterisk}{asterisk} и преднизолон{asterisk}{asterisk} для внутривенного введения должны быть в непосредственной доступности у постели больного в целях ведения при угрожающих жизни аллергических реакциях. Рекомендуется вводить препараты для лечения аллергических/анафилактических реакций, в том числе преднизолон{asterisk}{asterisk}, внутривенно болюсно; адреналин{asterisk}{asterisk} вводится внутривенно болюсно через каждые 3-5 минут по мере необходимости, в зависимости от клинического ответа. При реакции гиперчувствительности со стороны бронхов и/или лёгких рекомендуется ингаляция адреналина{asterisk}{asterisk}, которую следует повторять через каждые 2 часа в зависимости от клинического ответа.

*Наблюдение за больным во время введения препарата динутуксимаба бета*

* Пульсоксиметрия 24 часа все дни инфузии

* Контроль артериального давления (АД): каждые 10 мин. первые 30 мин. введения, затем каждые 30 мин.

[underline]#*Показания для прекращения терапии динутуксимабом бета.*#

Терапию динутуксимабом-бета следует окончательно отменить при развитии следующих проявлений токсичности:

При этом пациенты должны продолжить получать дифференцировочную терапию #изотретионином (в случае решения о ее назначении).

* Аллергические реакции - бронхоспазм 3 степени тяжести и анафилаксические реакции 4 степени тяжести.

* Сывороточная болезнь 3 степени тяжести.

* Некупирующаяся нейропатическая боль 4 степени тяжести, не отвечающая на введение в/в наркотических средств и другие лекарственные средства, включая инфузии лидокаина.

* Нейротоксичность: 1) сенсорные изменения 3 степени тяжести, мешающие ежедневной деятельности длительностью более 2 недель после завершения введения динутуксимаба бета; 2) объективные моторные нарушения; 3) офтольмалогическая токсичность 3 степени тяжести (т.е. субтотальная потеря зрения по шкале токсичности).

* Гипонатриемия 4 степени тяжести (<120 мэкв/л), несмотря на адекватную коррекцию внутривенными растворами; гипонатриемия с наличием симптомов, персистирующая более 48 часов с уровнем натрия в сыворотке крови менее 125 ммоль/л.

* Синдром повышенной проницаемости капилляров, который рецидивирует (3 степени тяжести) или достигает 4 степени тяжести (требуется вентиляционная поддержка).

* Кожная токсичность 4 степени тяжести

* Гипотензия - гипотензия 4 степени тяжести, не отвечающая на проводимую сопроводительную терапию и/или требующая проведения ИВЛ; повторные эпизоды развития гипотензии 3 степени тяжести, не отвечающие на введение болюсов кристаллоидных растворов.

* Кардиотоксичность 3 степени тяжести и выше.

[underline]#*Модификация дозы динутуксимаба бета в зависимости от проявлений побочных эффектов*#

*Общие симптомы и лихорадка*

Повышение температуры >37ºC следует купировать возрастными дозами парацетамола и НПВП. Стойкое повышение температуры более > 38ºC может быть купировано физическими методами охлаждения и ибупрофеном (при достаточном количестве тромбоцитов). Допускается использование других жаропонижающих средств, за исключением стероидов. Лихорадка не является основанием для модификации дозы динутуксимаба бета за исключением случаев, когда температура не превышает 40ºC и сохраняется более 6 часов, несмотря на проводимую антипиретическую терапию. В этом случае введение препарата прерывается.

Если у пациента развиваются конституционные симптомы или лихорадка 4 степени тяжести, несмотря на адекватную сопроводительную терапию, однако, симптомы разрешаются до 1 степени тяжести, введение динутуксимаба бета может быть возобновлено в дозе 50% от предшествующей дозы на протяжении всей последующей терапии.

Лихорадка 3 степени тяжести не требует коррекции дозы динутуксимаба бета при условии тщательного динамического наблюдения и при согласии родителей пациента.

*Гипотензия:*

В случае развития гипотензии 3-4 степени тяжести, не отвечающей на введение 20 мл/кг 0,9% раствора хлорида натрия проводится следующая модификация доз препарата:

_Изменения дозы динутуксимаба бета в ходе текущего курса иммунотерапии:_

* Прекратить инфузию динутуксимаба бета. Поддерживать АД с помощью в\в введения жидкостей и при необходимости вазопрессоров.

* Если гипотензия разрешается до уровня 1 степени тяжести с помощью болюсного введения жидкостей, можно возобновить инфузию антител с 50% скоростью через 1 час для того, чтобы завершить введение всей назначенной дозы динутуксимаба бета.

* Если развитие гипотензии 3 степени тяжести повторяется на введение антител, требуется прекращение введения динутуксимаба бета и в дальнейшем пациент исключается из настоящего протокола.

_Инструкция по модификации дозы динутуксимаба бета для последующих курсов:_

* Если пациент переносит 50% дозы динутуксимаба бета, то последующие курсы динутуксимаба бета должны начинаться в дозе 50%. Если данная доза переносится хорошо, то в следующих курсах можно увеличить дозу до полной.

* Если гипотензия не купируется на фоне проводимой терапией и/или пациент нуждается в проведении ИВЛ, иммунотерапия должна быть полностью отменена.

*Нейротоксичность*

При развитии нейротоксичности 3 и более степени тяжести (за исключением спутанности сознания), иммунотерапия должна быть прекращена.

*Нарушения сознания*

Нарушения сознания, которые явно не связаны с лихорадкой и применением препаратов сопроводительной терапии (дифенгидрамин{asterisk}{asterisk}, морфин{asterisk}{asterisk} и т.д) требуют прерывания терапии. Нарушения сознания, связанные с температурными подъемами, требуют проведения агрессивной антипиретической терапии и использования физических методов охлаждения. Устойчивое нарушение сознания (> 6 часов), обусловленное любой причиной, требует прекращения терапии с последующим повторным назначением динутукимаба бета в 50% дозе, если реверсия этой токсичности происходит до следующей запланированной дозы препарата.

*Нейропатия*

Есть небольшое количество сообщений о развитии периферической нейропатии, связанной с введением антител. Пациенты, испытывающие любую длительную моторную слабость, ассоциированную с введением динутуксимаба бета должны полностью прекратить иммунотерапию, исключаются из настоящего протокола и продолжают дифференцировочную терапию 13-цис-ретиноевой кислотой.

*Гипонатриемия, связанная с введением динутуксимаба бета.*

Пациенты с симптоматической гипонатриемией, стойким (> 48 ч) снижением уровня натрием в сыворотке крови менее 125 ммоль/л или тяжелой гипонатриемией без клинических симптомов (натрий менее 120 ммоль / л) должны прекратить инфузию динутуксимаба бета. В дальнейшем таким пациентам иммунотерапия не проводится.

Уровень электролитного дисбаланса, соответствующий 3 степени токсичности по международной шкале (особенно гипонатриемия <124 ммоль/л при отсутствии симптомов и осложнений со стороны ЦНС), который нормализуется течение 24 часа при проведении коррекции, НЕ потребует модификации дозы динутуксимаба бета при условии, если эта токсичность считается переносимой ответственным клиницистом, а также родителями пациента.

*Общее состояния пациента*

Лечение динутуксимабом бета прерывается в случае нарушений общего состояния пациента 4 степени тяжести (<20). Если общее состояние улучшается >20, возможно возобновление терапии антителами в дозе 50% от той дозы, на фоне которой зарегистрировано развитие токсичности.

Нарушения общего состояния 3 степени тяжести (30 - <50) НЕ требует модификации дозы препарата, при условии эта токсичность считается переносимой ответственным клиницистом, а также родителями пациента.

*Болевой синдром*

Пациенты, испытывающие при введении динутуксимаба бета боль, несмотря на профилактику боли (как указано выше), должны получать дополнительно морфин или другие анальгетики по мере необходимости. Болевой синдром должен оцениваться в соответствии с международными критериями токсичности и с использованием методов самостоятельной оценки боли пациентами

*Гематологическая токсичность*

Все пациенты должны получать трансфузионную терапию для поддержания адекватного уровня гемоглобина и количества тромбоцитов. Если у пациента отмечается развитие нейтропении на фоне введения динутуксимаба бета, лечение не прекращается. Однако, если нейтропения не разрешилась к началу следующего курса лечения, следующий курс должен быть отложен до двух недель или до тех пор, пока уровень нейтрофилов не повысится до 1 × 10^9^/л. Доза динутуксимаба бета при проведении следующих курсов должна быть редуцирована на 50%.

Гематологическая токсичность 4 степени тяжести, которая улучшается до значений не менее 2-й степени тяжести или базового уровня до начала терапии в течение одной недели после завершения лечения, НЕ будет нуждаться в модификации дозы динутуксимаба бета, при условии, что эта токсичность считается переносимой ответственным клиницистом, а также родителями пациента.

*Печеночная токсичность.*

*Щелочная фосфатаза*: при повышении уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) инфузия динутуксимаба бета не должна прерываться, дозы не должны быть модифицированы, поскольку повышение уровня ЩФ отмечается достаточно часто и в последующем происходит самостоятельное снижение уровня ЩФ. В связи с этим повышение ЩФ не является проявлением печеночной токсичности.

Все другие проявления печеночной токсичности, за исключением уровня билирубина, должны трактоваться также.

*Билирубин:* Если отмечается повышение уровня билирубина более 3-х возрастных норм, иммунотерапия прерывается до тех пор, пока уровень билирубина не нормализуется. После нормализации уровня билирубина, терапия антителами возобновляется в дозе 100%.

*Нефротоксичность*

Адекватная почечная функция является обязательным условием для проведения иммунотерапии. Если отмечается нарушение почечной функции до 3 степени тяжести, рекомендуется избегать нефротоксичных препаратов (например, индометацин и др.).

*Кардиотоксичность*

Любые признаки сердечной патологии потребуют незамедлительного выполнения ЭКГ. При наличии признаков ишемии показано незамедлительное прекращение терапии. Пациенты с признаками бессимптомных предсердных нарушений, связанных с повышенной температурой, но не имеющие признаков ишемии миокарда или клинически значимой гипотензии, будут контролироваться, но могут продолжить терапию. Пациенты с кардиотоксичностью 3 степени тяжести требуют отмены иммунотерапии и исключаются из настоящего протокола.

Со стороны сердечно-сосудистой системы могут отмечаться изменения, связанные с перегрузкой жидкостью. Пациенты с клиническими проблемами, связанными с перегрузкой жидкости, должны получать фуросемид{asterisk}{asterisk} при условии, что у них отмечается снижение систолического артериального давления не превышающее 40 ммрт.ст. от исходного.

Введение динутуксимаба бета должно быть остановлено при стойком снижении систолического артериального давления ниже 80 мм рт. ст., которое по меньшей мере на 20 мм рт. ст. уменьшилось от исходного и не восстановилось после болюсного введения кристаллоидных растворов или раствора альбумина (например, 20 мл/кг 0,9 % хлорида натрия). Внутривенное введение вазопрессоров может использоваться при наличии клинических показаний. Лечение можно возобновить в 50% дозе динутуксимаба бета, после того, как артериальное давление повысилось до 80 мм рт. ст.

*Одышка*

Пациенты, у которых отмечается появление одышки и снижение насыщения кислородом менее 90%, должны получать кратковременную дотацию кислорода.

Если насыщение кислородом крови не повышается более 90% без дотации кислородом, введение антител следует прекратить. Возобновить введение в 50% дозе можно в случае купирования токсичности.

*Тошнота, рвота и диарея*

Тошнота, рвота и диарея 3 степени тяжести НЕ требует модификации доз антителпри условии, что указанная токсичность считается переносимой ответственным клиницистом и родителями пациента.

*Кожная токсичность*

Токсичность со стороны кожных покровов 3 степени тяжести, которая остается стабильной или улучшается на фоне проводимой терапии (например, в/в дифенгидрамин{asterisk}{asterisk}) в течение 24 часов, НЕ требует модификации доз антител при условии, что указанная токсичность считается переносимой ответственным клиницистом и родителями пациента.

Пациентам с токсическими поражениями кожи 4 степени тяжести иммунотерапия отменяется и пациенты исключаются из настоящего протокола. Однако, терапия #изотретионином должна быть продолжена.

*Нарушение зрения*

Нарушение зрительной аккомодации, корректируемое в очках, не требует модификации дозы динутуксимаба бета при условии, что указанная токсичность считается переносимой ответственным клиницистом и родителями пациента.

Офтальмологическая токсичность 3 степени тяжести (т. е. субтотальная потеря зрения по шкале токсичности), требует прекращения инфузии антител. Однако, терапия #изотретионином должна быть продолжена.

_**Комментарии:** перед началом курса иммунотерапии и после его завершения пациент должен быть осмотрен врачом-офтальмогом._

*Изменения восприятия вкуса*

Изменение восприятия вкуса не требует модификации дозы антител, при условии, что эта токсичность считается допустимой ответственным клиницистом и родителями пациента.

*Реакции гиперчувствительности:*

* *Зуд и крапивница.*
+
Зуд и крапивница требуют терапии антигистамиными препаратами (например, дифенгидрамин{asterisk}{asterisk}). Учитывая возможность развития анафилактических реакций необходимы превентивные меры, включающие быстрый доступ к адреналину{asterisk}{asterisk} и глюкокортикоидам. Кроме того, у пациента всегда должен быть дополнительный свободный в/в доступ.

* Умеренные симптомы (например, локализованные кожные реакции): снизить скорость инфузии динутуксимаба бета до 50% и восстановить скорость инфузии после купирования симптомов. Необходимо оставаться у постели больного и контролировать состояние. Инфузия препарата может быть полностью завершена в исходно рассчитанной дозе. Антигистаминные препараты (дифенгидрамин** или хлорфенамин) можно вводить каждые 4-6 часов по усмотрению лечащего врача.

* При наличии умеренных симптомов (например, гипотензия): прервать инфузию антител, проведение поддерживающей симптоматической терапии, нахождение у постели больного до разрешения симптомов. По усмотрению лечащего врача инфузию можно возобновить в 50% дозе от начальной скорости инфузии.
+
При появлении любых тяжелых симптомов (любая реакция, такая как бронхоспазм, ангионевротический отек или анафилактический шок): немедленное прекращение инфузии антител. Введение адреналина{asterisk}{asterisk}, антигистаминных препаратов (дифенгидрамин{asterisk}{asterisk} или хлорфенамин), кортикостероидов, бронходилататоров или проведение других медицинских мероприятий по мере необходимости. Пациенты должны контролироваться в стационаре в течение как минимум 24 часов и до купирования симптомов. Если курс введения динутуксимаба бета был остановлен необходимо начать проведение следующего курса #изотретионина.
+
Необходимо внимательно следить за развитием анафилаксии и аллергических реакций, особенно во время проведения 1 и 2 курса иммунотерапии. При развитии анафилаксии или аллергических реакций 4 степени тяжести пациенты должны прекратить проведение иммунотерапии. Однако, терапия #изотретионином должна быть продолжена.
+
Сывороточная болезнь 3 степени тяжести является показанием завершения проведения иммунотерапии. Однако, терапия #изотретионином должна быть продолжена.

*Синдром повышенной капиллярной проницаемости*

Инструкции по модификации дозы во время курса иммунотерапии в случае развития клиники синдрома повышенной капиллярной проницаемости 3 степени тяжести:

* Прекратить инфузию антител.

* Если синдром повышенной капиллярной проницаемости разрешается или клиническая картина улучшается до 1 степени тяжести с помощью сопроводительной терапии, можно возобновить инфузию динутуксимаба бета с 50% скоростью через 1 час, чтобы завершить введение назначенной дозы.

* Если клиника синдрома повышенной капиллярной проницаемости 3 степени тяжести повторяется при продолжении введения динутуксимаба бета, необходимо прекратить проведение иммунотерапии.

* Если синдром повышенной капиллярной проницаемости 3 степень тяжести сохраняется в течение менее 7 дней, то это не рассматривается как специфическая дозо-лимитирующая токсичность.

* Если клиника синдрома 4 степени тяжести требует проведения ИВЛ, пациенты прекращают проведение иммунотерапии. Однако, терапия #изотретионином должна быть продолжена.

*Инструкция по модификации дозы для последующих курсов:*

* Если пациент переносил 50% -ную инфузию динутуксимаба бета, возможно рассмотреть вопрос до увеличения дозы препарата до 100% дозы в следующей курсе.

* Если синдром повышенной капиллярной проницаемости не купируется при проведении сопроводительной терапии или требует респираторной поддержки, пациент должен отменить иммунотерапию.

*Легочная токсичность*

При развитии легочной токсичности 3 степени тяжести, развивающейся как компонента синдрома повышенной капиллярной проницаемости, следует руководствоваться теми же рекомендациями по модификации доз, что и при синдроме повышенной капиллярной проницаемости 3 степени тяжести.

*Инфекционный статус*

Развитие инфекционного процесса 3 степени тяжести при проведении инфузии динутуксимаба бета является показанием к отмене курса иммунотерапии. Пропущенные дозы не будут дополнительно вводиться в дальнейшем. Можно перейти к следующему плановому курсу иммунотерапии только тогда, когда инфекция полностью разрешиться или будет находиться под контролем (отсутствие клинических симптомов и отрицательные высевы из культуры крови).

*Ожидаемое проявление токсичности, которое не требуют модификации дозы динутуксимаба бета.*

Следующие ожидаемые проявления токсичности которые НЕ будут нуждаться в модификации дозы динутуксимаба бета при условии динамического наблюдения и при том, что эти проявления токсичности считаются допустимыми ответственным клиницистом.

* Болевой синдром 4-го класса (регулируемый в/в введением наркотических препаратов).

* Лихорадка 3-го класса.

* Тошнота и рвота, диарея 3 класса.

* Степень токсичности кожи 3 класса, которая остается стабильной и переносимой, или улучшается при лечении (например, в\в введением дифенгидрамина**) в течение 24 часов.

* Третий уровень электролитного дисбаланса (особенно гипонатриемия <124 мэкв / л при отсутствии симптомов и осложнений ЦНС), которые улучшаются с помощью лечения в течение 24 часов.

* Печеночная токсичность 3 степени, которая возвращается к уровню 1 до начала следующего курса лечения динутуксимабом бета.

* Нейротоксичность 3-го класса с субъективными клиническими проявления (например, покалывание, горячие или холодные руки и т.д.).

* Гематологическая токсичность класса 4, которая улучшает свои значения по крайней мере до 2-го уровня или базового уровня после окончания курса иммунотерапии.

* Уровень 3 (30 - <50%)

* Снижение остроты зрения, корригируемое очками.

* Нарушение вкуса.

*Не рекомендованные дополнительные элементы терапии при введении динутуксимаба бета.*

Следующие процедуры не разрешены.

* Глюкокортикоиды или другие препараты с известной иммуносупрессивной активностью не могут использоваться вовремя и в течение двух недель до начала терапии динутуксимабом бета, за исключением симптомов, угрожающих жизни.

* Использование внутривенных иммуноглобулинов настоятельно не рекомендуется, так как иммуноглобулины могут влиять на специфическую клеточную цитотоксичность антител (динутуксимаб бета). Иммуноглобулин для внутривенного введения не следует вводить в течение 2 недель после начала (динутуксимаб бета) и через 1 неделю после ее завершения (динутуксимаб бета).

* Не рекомендуется назначать Г-КСФ перед курсами иммунотерапии динутуксимабом бета.

* Не рекомендовано проводить лучевую терапию (интервал между завершением этапа лучевой терапии и началом курса иммунотерапии динутуксимабом бета не менее 2-3 недель).

* Проведение химиотерапии или других видов экспериментальной противоопухолей терапии за исключением описанной в настоящих рекомендациях.

=== Приложение А.3.4. Профилактика и лечение тошноты и рвоты, обусловленных проведением противоопухолевой терапии

Всем пациентам младше 18 лет с онкологическим заболеванием нейробластома на период лечения в целях лечения и профилактики тошноты и рвоты, обусловленных проведением противоопухолевой терапии,*рекомендуется*оценивать уровень эметогенности лекарственных препаратов, проводить лечение и профилактику тошноты и рвоты (ТИР) с использованием лекарственных препаратов [1].

==== А.3.4.1. Определение уровня эметогенности и варианта профилактики ТИР

Для выбора адекватного режима профилактики ТИР на первом этапе необходимо определение уровня эметогенности (риска развития ТИР) режима противоопухолевой терапии, который планируется использовать у пациента. Уровень эметогенности влияет на выбор препаратов для профилактики ТИР, их дозы и длительность применения [97]. В Приложении А 3.2.6 (Таблица 1) представлена общая классификация эметогенности препаратов химиотерапии согласно рекомендациям ASCO (American Society of Clinical Oncology) [98]
и рекомендациям COG (Children Oncology Group) [97].**

==== А.3.4.2. Профилактика тошноты и рвоты на фоне высокоэметогенной химиотерапии

Для оптимальной профилактики_острой_ТИР, возникающих в день/дни введения препаратов химиотерапии, для детей в возрасте от 5 лет и/или массой 15 кг и более использование четырехкомпонентной схемы, включающей блокатор серотониновых 5HT3-рецепторов, антагонист NK~1~-рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты), #дексаметазон{asterisk}{asterisk}, и #оланзапин{asterisk}{asterisk} [99, 10, 101]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.2.7 (Таблица <<tabl2,2>>).

Если в режим противоопухолевой терапии входит глюкокортикоид в дозе равной или превышающей дозу, показанную к использованию с противорвотной целью, дополнительного (к режиму противоопухолевой терапии) введения глюкокортикоида для профилактики ТИР в этот день не требуется. Использование #оланзапина** у детей в возрасте менее 5 лет и/или массой тела менее 15 кг не исследовалось и не может быть рекомендовано.

Для оптимальной профилактики__отсроченной__ТИР, проводимой в течение 3-х дней после завершения введения препаратов химиотерапии, использование комбинации #дексаметазона{asterisk}{asterisk} и #оланзапина{asterisk}{asterisk} [100, 103]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.2.7 (Таблица <<tabl2,2>>).

В случае отсутствия возможности назначения антагониста NK~1~-рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты) использование комбинации, состоящей из любого блокатора серотониновых 5HT3-рецепторов, #дексаметазона{asterisk}{asterisk} и #оланзапина{asterisk}{asterisk} [99, 100, 102]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.2.7 (Таблица <<tabl2,2>>).

В случае отсутствия возможности назначения #дексаметазона{asterisk}{asterisk} в качестве предпочтительного блокатора серотониновых 5HT~3~-рецепторов используется палоносетрона{asterisk}{asterisk} в комбинации с антагонистом NK~1~-рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты) (при возможности назначения) и #оланзапином{asterisk}{asterisk} [97, 104]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.2.7 (Таблица <<tabl2,2>>).

==== А.3.4.3. Профилактика тошноты и рвот на фоне умеренноэметогенной химиотерапии

Для оптимальной профилактики_острой_ТИР, возникающих в день/дни введения препаратов химиотерапии, использование двухкомпонентной схемы, включающей блокатор серотониновых 5HT3-рецепторов и #дексаметазон{asterisk}{asterisk} [97,105]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.2.7 (Таблица <<tabl2,2>>).

Если в режим противоопухолевой терапии входит глюкокортикоид в дозе равной или превышающей дозу, показанную к использованию с противорвотной целью, дополнительного (к режиму противоопухолевой терапии) введения глюкокортикоида для профилактики ТИР в этот день не требуется.

Для оптимальной профилактики_отсроченной ТИР_, проводимой в течение 1 дня после завершения введения цитостатиков (по АТХ классификации L: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы), использование #дексаметазона{asterisk}{asterisk} [97,105]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.2.6 (Таблица <<tabl1,1>>).

В случае отсутствия возможности назначения #дексаметазона{asterisk}{asterisk} использование комбинации, состоящей из любого блокатора серотониновых 5HT3-рецепторови антагониста NK~1~-рецептора (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты) [97, 105]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.2.7 (Таблица <<tabl2,2>>).

В случае отсутствия возможности назначения и #дексаметазона{asterisk}{asterisk}, и антагониста NK~1~-рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты), в качестве предпочтительного блокатора серотониновых 5HT3-рецепторовиспользование палоносетрона [97, 105]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.2.7 (Таблица <<tabl2,2>>).

==== А.3.4.4. Профилактика тошноты и рвоты на фоне низко- и минимально эметогенной химиотерапии

Профилактика ТИР на фоне низко- и минимально эметогенной химиотерапии включает в себя однокомпонентную профилактику, включающей блокатор серотониновых 5HT3-рецепторов, при низкоэметогенной терапии или же вовсе отсутствие ее в случае химиотерапии с минимальной эметогенной активностью [97].

*Режимы и дозы представлены в Таблица <<tabl2,2>>.*

==== А.3.4.5. Лечение прорывной и рефрактерной рвоты

Пациентам с прорывной и рефрактерной рвотой на фоне цитостатической терапии рекомендовано:

1. Если прорывная ТИР возникла на фоне цитостатической терапии (и соответственно профилактики), относящейся к минимально, низко- или среднеэметогенному уровню, то необходимо использовать препараты, предусмотренные следующим, более высоким уровнем профилактики.

2. Если пациент и так получает профилактику, предусмотренную для высокоэметогенной терапии, то при возникновении прорывной ТИР необходимо рассмотреть вопрос о добавлении #оланзапина{asterisk}{asterisk} (если он не применялся ранее в связи с неподходящим возрастом или массой тела). При невозможности использовать #оланзапин{asterisk}{asterisk} в качестве альтернативы может быть применен метоклопрамид.

3. В случае, если у пациента наблюдается рефрактерная ТИР и он еще не получает максимальный уровень профилактики, то необходимо провести эскалацию противорвотной терапии. Если рефрактерная ТИР наблюдется на фоне максимального уровня профилактики, возможна замена использующегося блокатора серотониновых 5HT3-рецепторовна палоносетрон, введение дополнительных доз блокаторов серотониновых 5HT3-рецепторов. При неудаче этих подходов к профилактике рекомендуется на постоянной основе добавить #оланзапин{asterisk}{asterisk}, метоклопрамид{asterisk}{asterisk} или другие препараты, показавшие у пациента эффективность при лечении прорывной рвоты [105, 106].

[[tabl1]]
[caption="Таблица 1. "]
.Уровень эметогенности противоопухолевых препаратов [97]

[width="100%", cols="1,3,3", options="!header"]
|===
^.^h|Степень эметогенности (риск развития рвоты) 2+^.^h|
Рекомендации COG 2022 (педиатрические)

+

Рекомендации ASCO 2020 (общие для взрослых и детей)
.4+|*_Высокая (>90%)_* 2+|*_Монотерапия_*
|
*Аспарагиназа{asterisk}{asterisk} (в/в) ≥ 20 000 МЕ/м^2^*

*Бусульфан (в/в) ≥ 0,8 мг/кг*

*Бусульфан{asterisk}{asterisk} (р.о.) ≥ 1 мг/кг*

*Дакарбазин{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Дактиномицин (в/в) ≥ 1,35 мг/м^2^*

*Доксорубицин{asterisk}{asterisk} (в/в) ≥ 30 мг/м^2^*

*Идарубицин (р.о.) ≥ 30 мг/м^2^*
|
*Карбоплатин{asterisk}{asterisk} (в/в) ≥ 175 мг/м^2^*

*Кармустин{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Мелфалан{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Метотрексат{asterisk}{asterisk} (в/в) ≥ 12 г/м^2^*

*Цисплатин{asterisk}{asterisk} (в/в) ≥ 12 мг/м2*

*Циклофосфамид{asterisk}{asterisk} (в/в) ≥ 1200 мг/м^2^*

*Цитарабин{asterisk}{asterisk} (в/в) ≥ 3 г/м^2^/сутки*

2+|*_Комбинированные режимы_*
|
*Дакарбазин{asterisk}{asterisk} ≥ 250 мг/м^2^(в/в) + доксорубицин{asterisk}{asterisk} (в/в) ≥ 60 мг/м^2^*

*Дактиномицин 900 мкг/м^2^(в/в) + ифосфамид{asterisk}{asterisk} 3 г/м^2^*

*Циклофосфамид{asterisk}{asterisk}> 600 мг/м^2^+ дактиномицин ≥ 1 мг/м^2^*

*Циклофосфамид{asterisk}{asterisk} ≥ 400 мг/м^2^+ доксорубицин{asterisk}{asterisk} ≥ 40 мг/м^2^*
|
*Цитарабин{asterisk}{asterisk} ≥ 90 мг/м^2^(в/в) + метотрексат{asterisk}{asterisk} (в/в) ≥ 150 мг/м^2^*

*Этопозид{asterisk}{asterisk} (в/в) ≥ 60 мг/м^2^ + ифосфамид{asterisk}{asterisk} (в/в) ≥ 1,2 г/м^2^*

*Этопозид{asterisk}{asterisk} (в/в) ≥ 250 мг/м^2^ + тиотепа (в/в) ≥ 300 мг/м^2^*
.4+|
*_Умеренная_*

*_(31-90%)_*

2+|*_Монотерапия_*
|
*Алемтузумаб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Бендамустин{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Дактиномицин (в/в) 10 мг/кг*

*Даунорубицин{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Доксорубицин{asterisk}{asterisk} (в/в) 25 мг/м^2^*

*Идарубицин{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Иксабепилон{asterisk}{asterisk} (в/в) 3–10 мг/м^2^*

*Иматиниб{asterisk}{asterisk} (р.о.)> 260 мг/м^2^/сутки*

*Интерферон альфа{asterisk}{asterisk} (в/в) 15–30 млнМЕ/м^2^/сутки*

*Иринотекан{asterisk}{asterisk} (в/в)*
|
*Ифосфамид{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Карбоплатин{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Клофарабин (в/в)*

*Метотрексат{asterisk}{asterisk} (в/в) 5 г/м^2^*

*Метотрексат{asterisk}{asterisk} (и/т)*

*Оксалиплатин{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Темозоломид{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Тиотепа (в/в)*

*Цикллосфамид{asterisk}{asterisk} (в/в) 1000 мг/м^2^*

*Цитарабин{asterisk}{asterisk} (в/в) 75 мг/м^2^*

*Эпирубицин{asterisk}{asterisk} (в/в)*
2+|*_Комбинированные режимы_*
|
*Цитарабин{asterisk}{asterisk} (в/в) 100 мг/м^2^+*

*Даунорубицин{asterisk}{asterisk} (в/в) 45 мг/м^2^+*

*Этопозид{asterisk}{asterisk} (в/в) 100 мг/м^2^+*

*Преднизолон{asterisk}{asterisk} (р.о.)*
|
*Цитарабин{asterisk}{asterisk} 60 или 90 мг/м^2^+*

*Метотрексат{asterisk}{asterisk} 120 мг/м^2^*
.4+|
*_Низкая (10-30%)_*
2+|*_Монотерапия_*
|
*Афлиберцепт{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Белиностат (в/в)*

*Блинатумомаб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Бортезомид{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Децитабин (в/в)*

*Доцетаксел{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Гемцитабин{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Гефитиниб{asterisk}{asterisk} (р.о.) 150–500 мг/м^2^/сутки*

*Иматиниб{asterisk}{asterisk} (р.о.) 260 мг/м^2^/сутки*

*Инотузумаб озогамицин (в/в)*

*Кабазитаксел{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Карфилзомиб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Мелфалан{asterisk}{asterisk} (р.о.) 0,2 мг/г*

*Меркаптопурин{asterisk}{asterisk} (р.о.) ≤ 4,2 мг/кг*

*Метотрексат{asterisk}{asterisk} (в/в) 38–83 мг/м^2^*

*Митоксантрон{asterisk}{asterisk} (в/в) ≤ 33 мг/м^2^*

*Митомицин{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Неларабин{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Паклитаксел{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Панитумумаб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Пегилированный липосомальный доксорубицин** (в/в)*
|
*Пеметрексед{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Пертузумаб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Прокарбазин (р.о.) 50–100 мг/м^2^/сути*

*Руксолитиниб{asterisk}{asterisk} (р.о.) 15–21 мг/м^2^*

*Селуметиниб (р.о.) 20–30 мг/м^2^*

*Сорафениб{asterisk}{asterisk} (р.о.) 150–325 мг/м^2^*

*Темозоломид{asterisk}{asterisk} (р.о.) 200 мг/м^2^*

*Темсиролимус (в/в)*

*Тисагенлеклейсел (в/в)*

*Топотекан (в/в)*

*Фторурацил{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Цетуксимаб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Циклофосфамид{asterisk}{asterisk} (в/в) 500 мг/м^2^*

*Циклофосфамид{asterisk}{asterisk} (р.о.) 2–3 мг/кг*

*Эверолимус{asterisk}{asterisk} (р.о.) 0,8–9 мг/м^2^/сутки*

*Элотузумаб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Энфортумаб ведотин (в/в)*

*Эрлотиниб{asterisk}{asterisk} (р.о.)35–150 мг/м^2^/сутки*

*Эрибулин{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Этопозид{asterisk}{asterisk} (в/в)*
2+|*_Комбинированная терапия_*
|*Цитарабин{asterisk}{asterisk} (в/в) 60 мг/м^2^+ метотрексат{asterisk}{asterisk} (в/в) 90 мг/м^2^* |
.4+|*_Минимальная (<10%)_* 2+|*_Монотерапия_*
|
*Авелумаб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Атезолизумаб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Бевацизумаб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Блеомицин{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Бусульфан{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Винбластин{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Винкристин{asterisk}{asterisk} (в/в) ≤ 1,5 мг/м^2^*

*Винорелбин{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Даратумумаб (в/в)*

*Доксорубицин{asterisk}{asterisk} (в/в) 10 мг/м^2^*

*Дурвалумаб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Ипилимумаб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Кладрибин (в/в)*

*Липосомальный доксорубицин{asterisk}{asterisk} (в/в) ≤ 50 мг/м^2^*
|
*Меркаптопурин{asterisk}{asterisk} (р.о.) ≤ 4.2 мг/кг*

*Метотрексат{asterisk}{asterisk} (р.о.) ≤ 10 мг/м^2^*

*Ниволумаб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Обинутузумаб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Офатумумаб (в/в)*

*Пембролизумаб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Полатузумаб ведотин (в/в)*

*Рамуцирумаб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Ритуксимаб{asterisk}{asterisk} (в/в)*

*Трастузумаб (в/в)*

*Хлорамбуцил{asterisk}{asterisk} (р.о.) ≤ 0.2 мг/кг/сутки*

*Флударабин{asterisk}{asterisk} (в/в)*
2+|*_Комбинированные режимы_*
|*Меркаптопурин{asterisk}{asterisk} (р.о.) ≤ 2.5 мг/кг +метотрексат{asterisk}{asterisk} (р.о.) ≤ 0.1 мг/кг/сутки*
|*Цисплатин{asterisk}{asterisk} ≤ 60 мг/м^2^(в/а) + доксорубицин{asterisk}{asterisk} ≤ 30 мг/м^2^(в/а)*
|===

[[tabl2]]
[caption="Таблица 2. "]
.Дозы и режимы противорвотных препаратов [87-95]

[width="100%", cols="1,1,3",options="header",]
|===
^.^h|Степень эметогенности ^.^h|Режимы ^.^h|Дозы
.4+|*Высокая* a|
*Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов*

*+*

*Дексаметазон*{asterisk}{asterisk}

*+*

*NK~1~-антагонисты (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты)*

*+*

*Оланзапин*{asterisk}{asterisk}
.9+a|
[upperroman]
. *#Дексаметазон*{asterisk}{asterisk}
[arabic]
.. *Дети, получающие высокоэметогенную химиотерапию: 5 мг/м^2^внутривенно/перорально все дни химиотерапии и три дня после ее заверешения;*

.. *Дети, получающие химиотерапию с умеренной эметогенной активностью:*

* ≤ 0,6 м^2^: 2 мг внутривенно/перорально каждые 12 часов;*

* >0,6 м^2^: 4 мг внутривенно/перорально каждые 12 часов.*
+
*При одновременном применении с #апрепитантом необходимо уменьшение дозы дексаметазона на 50%.*
[upperroman, start=2]
. *Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов*

*#Гранисетрон*
[arabic]
.. *Дети, получающие высокоэметогенную химиотерапию: 40 мкг/кг внутривенно однократно.*

.. *Дети, получающие химиотерапию с умеренной эметогенной активностью: 40 мкг/ кг внутривенно однократно.*

.. *Дети, получающие химиотерапию с низкой эметогенной активностью: 40 мкг/кг внутривенно однократно.*

*#Ондансетрон*{asterisk}{asterisk}
[arabic]
.. *Дети, получающие высокоэметогенную химиотерапию: 5 мг/м^2^(0,15 мг/кг) внутривенно/перорально перед терапией однократно, а затем каждые 8 часов.*

.. *Дети, получающие химиотерапию с умеренной эметогенной активностью: 5 мг/м^2^(0,15 мг/кг; максимум 8 мг) внутривенно/ перорально перед терапией однократно, а затем каждые 12 часов.*

.. *Дети, получающие химиотерапию с низкой эметогенной активностью: 10 мг/м^2^(0,3 мг/кг; максимум 16 мг внутривенно или 24 мг перорально) до начала терапии однократно.*

*Палоносетрон*
[arabic]
. *Дети от 1 месяца до 17 лет: 0,02 мг/кг (максимум 1,5 мг) внутривенно один раз перед терапией.*

. *Дети 17 лет и старше: 0,5 мг внутривенно однократно перед терапией.*

[upperroman, start=3]
. *Антагонисты NK-1 рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты)*

*#Апрепитант*

*Дети старше 6 месяцев:*

* *1-й день: 3 мг/кг (максимум 125 мг) перорально 1 раз в сутки за 1 час до химиотерапии*

* *2-й и 3-й дни: 2 мг/кг (максимум 80 мг) перорально один раз в сутки.*

*#Фосапрепитант*
[arabic]
. *Дети от 6 месяцев до 2-х лет: 5 мг/кг (максимальная доза 150 мг) внутривенно в течение 30 минут за 60 минут до начала химиотерапии в первый день;*

. *Дети от 2-х до 12 лет: 4 мг/кг (максимальная доза 150 мг) внутривенно в течение 30 минут за 60 минут до начала химиотерапии в первый день;*

. *Дети от 12 до 17 лет: 150 мг внутривенно в течение 30 минут за 60 минут до начала химиотерапии в первый день*

*Комбинация #апрепитант + #фосапрепитант*
[arabic]
.  *Дети от 6 месяцев до 12 лет:*

* *3 мг/кг (максимальная доза 115 мг) внутривенно в течение 30 минут за 60 минут до начала химиотерапии в первый день;*

* *2 мг/кг (максимальная доза 80 мг) перорально, дни 2,3;*

. *Дети от 12 до 17 лет:*

* *115 мг внутривенно в течение 30 минут за 60 минут до начала химиотерапии в первый день*

* *80 мг перорально, дни 2,3.*

[upperroman, start=4]
. *#Оланзапин*{asterisk}{asterisk}
[arabic]
.. *Дети весом от 30 кг - 0,07 мг/кг (от 30 до 55 кг – 2,5 мг/сут, свыше 55 кг – 5 мг/сут) перорально за 1 час до введения цитостатиков, все дни химиотерапии и три дня после ее завершения;*

.. *Дети весом >15 и <30 кг - 2,5 мг/сут перорально за 1 час до введения цитостатиков, все дни химиотерапии и три дня после ее завершения;*
+
*Для детей весом менее 15 кг и/или возрастом менее 5 лет – неприменимо в силу отсуствия данных исследований об эффективности и безопасности оланзапина.*
|
*Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов+*

*Дексаметазон*{asterisk}{asterisk}

*+*

*NK~1~-антагонисты (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты)*
|
*Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов+*

*Дексаметазон*{asterisk}{asterisk}

*_+_*

*Оланзапин*{asterisk}{asterisk}

|*Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов (палоносетрон)*

*+*

*Оланзапин*{asterisk}{asterisk}

*+/-*

*NK~1~-антагонисты (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты)*

.3+|*Умеренная* a|
*Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов+*

*Дексаметазон*{asterisk}{asterisk}
|
*Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов + NK~1~-антагонисты (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты)*
|*Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов (палоносетрон)*

|*Низкая* |*Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов*
|*Минимальная* | *Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов или отсутствие профилактики*
|===

=== Приложение А 3.5. Нутритивный скрининг и мониторинг (оценка нутритивного статуса)

[[tablА-4-1]]
[caption="Таблица А.4.1. "]
.Интерпретация нутритивного статуса на основании Z-score согласно референсным данным ВОЗ [1].

[width="100%", cols="3,1,1", options="header"]
|===
^.^|Степень/Форма (варианты интерпретации) ^.^|Z-скор, SDS ^.^|Показатели*
|Недостаточность питания тяжелой степени /
Белково-энергетическая недостаточность тяжелой
степени |-3,00 и ниже .9+^.^|Масса тела на возраст, ИМТ на возраст, окружность плеча на возраст
|Недостаточность питания умеренной степени /
Белково-энергетическая недостаточность умеренной
степени |От -2,00 до -2,99
|Недостаточность питания легкой степени /
Белково-энергетическая недостаточность легкой степени |От -1,00 до -1,99
|Эутрофия / Нормотрофия/ Нормальный нутритивный
статус |От -0,99 до +0,99
|Избыточное питание |От +1,00 до +1,99
|Ожирение 1 степени |От +2,00 до +2,49
|Ожирение 2 степени |От +2,50 до +2,99
|Ожирение 3 степени |От +3,00 до +3,99
|Ожирение морбидное |+4,00 и выше
|===

_Примечания:_ нутритивный статус в онкопедиатрии оценивается по совокупным данным (клинические, лабораторные, инструментальные), с учетом нутритивного риска, антропометрические показатели позволяют критериально ориентироваться в определении нутритивного статуса и не могут быть единственно определяющими [7]; *– в определении нутритивного статуса используется показатель с минимальным SDS; SDS – standard deviation score (величина стандартного отклонения), ожирение – простое; гипоталамическое; при нейроэндокринных заболеваниях; ятрогенное; моногенное; синдромальное

[[tablА-4-2]]
[caption="Таблица А.4.2. "]
.Факторы высокого риска развития нарушений нутритивного статуса [7].

[width="100%", cols="1", options="header"]
|===
^.^|*Критерии* a|
1. Нарушения аппетита в течение ближайшей недели или особенности аппетита (избирательность, привередливость в питании, нестабильный и непостоянный аппетит и др.), выявленные анамнестически, свойственные данному ребенку с раннего возраста

2. Снижение объема потребления пищи на 1/3-1/2 и более от рекомендуемых возрастных норм (или снижение частоты/ объема питания в динамике за неделю по данным опроса или данным пищевого дневника)

3. Потеря более 2% массы тела за неделю или более 5% за месяц

4. Исходная гастроинтестинальная дисфункция (хронические заболевания ЖКТ, непереносимость компонентов пищи и пищевая аллергия) или сформировавшаяся на фоне противоопухолевого лечения

5. Заболевания обмена веществ и/или эндокринные заболевания

6. Опухоли брюшной полости, малого таза, локализованные забрюшинно, опухоли головы и шеи

7. Предстоящая ТГСК и ранний – до 3-х месяцев – посттрансплантационный период

8. Возраст менее 3 лет

|При наличии минимум двух вышеперечисленных критериев пациент относится к группе высокого нутритивного риска – вне зависимости от текущего нутритивного статуса, его текущего питания и клинической ситуации
|===

[[tablА-4-3]]
[caption="Таблица А.4.3. "]
.Основные скрининговые инструменты для выявления риска нутритивных нарушений в педиатрии [7, 19]

[width="100%", cols="1,1", options="header"]
|===
^.^|Скрининговый инструмент ^.^|Данные, необходимые для оценки риска
|Определение степени острой и хронической БЭН |Антропометрические данные
|Простая педиатрическая шкала для выявления детей с риском недоедания (PNRS) a| Антропометрические данные

Прием пищи

Желудочно-кишечная дисфункция

Симптомы, которые могут нарушать аппетит (боль, одышка, депрессия)

Тяжесть основного заболевания
|Инструмент скрининга для оценки недоедания в педиатрии (STAMP) a| Антропометрические данные

Прием пищи

Тяжесть основного заболевания
|Инструмент скрининга нутритивного риска у детей в стационаре (STRONGkids) a| Прием пищи

Субъективная клиническая оценка

Тяжесть основного заболевания

Потеря веса
|Детская шкала недоедания по Йоркиллу (PYMS) a| Индекс массы тела

Потеря веса

Изменения в приеме пищи
|Инструмент нутритивного скрининга для детской онкологии (SCAN) a| Тип онкологического заболевания

Интенсивность лечения (химиотерапия, лучевая терапия, ТГСК)

Желудочно-кишечная дисфункция

Прием пищи

Потеря веса

Субъективная клиническая оценка
|Субъективная глобальная оценка питания (SGNA) a| Антропометрические данные

Потеря веса

Желудочно-кишечная дисфункция

Клинический статус

Прием пищи
|===

[[tablА-4-4]]
[caption="Таблица А.4.4. "]
.Рекомендуемые потребности детей в основных нутриентах и энергии (на кг массы тела в сутки) при расчете диетотерапии и энтерального питания [18]

[width="100%", cols="1,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1", options="header"]
|===
^.^|Возраст |Белки, г/кг в сутки |
Жиры, г/кг в сутки
|
Углеводы, г/кг в сутки
|Энергия, ккал/кг в сутки
|Новорожденные |1,5 – 4 |3 - 4 |18 |110 - 120
|до 1 года |1 - 2,5 |3 - 4 |16 - 18 |90 - 100
|1-2 года | 1 – 2
|2 - 3
|12 - 14 |75 - 90
|3-6 лет | | |10 - 12 |75 - 90
|7-12 лет | | |до 12 |60 - 75
|13-18 лет | | |до 10 |30 - 60
|===

_Примечания_: Потребности приведены для ориентировки расчета и назначения энтерального питания; они не отменяют и не заменяют пациент-ориентированный подход в назначении нутритивной поддержки: в каждом конкретном случае следует учитывать клиническую картину, возможные метаболические и органные дисфункции и корректировать поступление нутриентов с учетом возможности и переносимости ребенком.

=== Приложение А 3.6. Венозный доступ.

[underline]#Показания к удалению установленного ЦВК [182].#

[arabic]
. _отсутствует необходимость в сосудистом доступе,_

. _при наличии осложнений установленного ЦВК:_

* _местные и/или системные признаки инфекции* (см. Удаление/сохранение ЦВК при инфицировании),_

* _окклюзия, не купируемая мерами и средствами лечения,_

* _рентгенологически подтвержденный синдром pinch-off,_

* _повреждение катетера (при отсутствии возможности ремонта/замены по проводнику),_

* _миграция катетера, репозицию которого провести нельзя,_

* _механический/ инфекционный флебит,_

* _экстравазация/ инфильтрация, *_

* _глубокий тромбоз вен, **_

. _катетер установлен без соблюдения асептической техники (по неотложным показаниям) – необходимо удалить в течение 48 часов. Маркируйте катетер, установленный без соблюдения асептической техники._

{asterisk} Не являются обязательными показаниями к удалению катетера, решение об удалении принимается индивидуально в зависимости от необходимости и функционирования венозного доступа, возможности установки нового катетера, возможностей лечения осложнения.

{asterisk}{asterisk} Не является показанием к удалению катетера, если кончик катетера расположен правильно, катетер функционирует, нет признаков инфицирования. Катетер может быть использован для системного лечения тромбоза (см. Катетер-ассоциированный глубокий тромбоз вен). Тромбоз вен при удалении ПВК или Пиклайна (PICC) не несет риска тромбоэмболии легочной артерии.

[underline]#_Удаление/ сохранение ЦВК при инфицировании [182]._#

_При наличии местных и/или системных признаков воспаления необходимо оценить риски и пользу от удаления катетера или от его сохранения и лечения._

_Оценка проводится на основе:_

* _типа катетера (долгосрочный или краткосрочный),_

* _типа микроорганизма,_

* _возможностей установки нового катетера,_

* _необходимости наличия венозного доступа._

_Согласно National Healthcare Safety Network (NHSN)/ Patient Safety Component Manual, Chapter 4. Bloodstream Infection Event (Central Line-Associated Bloodstream Infection and Non-central Line Associated Bloodstream Infection), 2024 г. существуют следующие критерии сохранения и удаления ЦВК при инфицировании [182]._

*_Попытки сохранения и лечения катетера следует предпринять при:_*

1. _наличии вторичной инфекции кровотока, связанной с наличием другого очага инфекции,_

2. _наличии только лихорадки при отрицательных гемокультурах,_

3. _лабораторно-подтвержденной КАИК и гемодинамически стабильном состоянии пациента в соответствии с типом микроорганизма, выделенным из гемокультуры._

*_Удалять катетер необходимо при:_*

1. _развитии КАИК с идентификацией Staphylococcus aureus, Грам отрицательных бактерий (Pseudomonas spp, Acinetobacter spp, Achromobacter spp, Stenotrophomonas maltophilia и др.) либо дрожжеподобных/ плесневых грибов._

2. _следующих состояниях пациента:_

* _тяжелый сепсис;_

* _гематогенное поражение органов и тканей;_

* _туннельная/карманная инфекция у туннелируемых и имплантированных ЦВК;_

* _гнойный тромбофлебит;_

* _эндокардит;_

* _персистенция бактериемии/ фунгемии на фоне целенаправленной противомикробной терапии в течение более 72 часов._

_Не следует удалять катетер при отсутствии возможности обеспечения альтернативного венозного доступа в случае его крайней необходимости._

*_Показания к удалению установленного ПВК (у детей и взрослых) [175]._*

1. _отсутствует необходимость в сосудистом доступе или катетер не используется в течении 24 часов и больше,_

2. _замена катетера на другой тип в связи с изменением плана лечения,_

3. _осложнения установленного ПВК (при наличии осложнения у длинного ПВК или Мидлайна рассмотрите возможность замены по проводнику):_

* _повреждение катетера,_

* _частичная или полная окклюзия катетера (обратная окклюзия не является показанием к удалению катетера),_

* _экстравазация/ инфильтрация (аспирируйте содержимое из катетера до его удаления),_

* _местная инфекция:_

** _наличие только покраснения или болезненности не являются показаниями к удалению ПВК,_

* _флебит, тромбофлебит, тромбоз:_

** _при тромбозе, связанном с Мидлайном, следует обсудить системное лечение с использование установленного катетера,_

* _смещение катетера:_

** _смещение ПВК менее чем на 2 см не требует вмешательства (при функционировании и отсутствии инфицирования), зафиксируйте катетер в имеющемся положении, используйте,_

** _смещенный Мидлайн более чем на 2 см можно заменить по проводнику (при отсутствии инфицирования),_

* _наличие лихорадки в течение короткой инфузии (1 час) или вскоре после окончания инфузии (в течение 30 мин) (возьмите кровь из катетера для гемокультивирования до его удаления),_

4. _катетер установлен без соблюдения асептической техники (по неотложным показаниям) – необходимо удалить как можно быстрей, в течение 24-48 часов. Маркируйте катетер, установленный без соблюдения асептической техники._

== Приложение Б. Алгоритмы действий врача

[[picБ1]]
[caption="Рис. Б1. "]
.Алгоритм проведения первичной радиоизотопной диагностики у пациента с подозрением на нейрогенную опухоль.
image::img001.png[]

**Комментарии:** При отсутвтие возможно проведения 123-I-сцинтиграфии с МЙБГ, возможно проведение ПЭТ/КТ с ФДГ или других радиоизотопных методов исследования, описанных в разделе «диагностика».

[[picБ2]]
[caption="Рис. Б2. "]
.Алгоритм терапии пациентов группы наблюдения.
image::img002.png[]

[[picБ3]]
[caption="Рис. Б3. "]
.Алгоритм терапии пациентов группы промежуточного риска.
image::img003.png[]

[[picБ4]]
[caption="Рис. Б4. "]
.Алгоритм терапии пациентов группы высокого риска.
image::img004.png[]

== Приложение В. Информация для пациента

Нейробластома является одним из видов злокачественных опухолей и встречается преимущественно у детей раннего возраста. Она возникает из измененных незрелых клеток симпатической нервной системы.

Нейробластома преимущественно встречается в раннем детском возрасте, являясь самой распространенной солидной опухолью у младенцев в возрастной группе до 1 года, где примерно каждый пятый диагноз из всех диагностированных случаев онкологических заболеваний приходится на этот вид рака.

Нейробластома может появиться везде, где есть нервные ткани симпатической нервной системы. Чаще всего она вырастает в мозговом слое надпочечников и в области нервных сплетений по обеим сторонам от позвоночного столба по ходу симпатического ствола. Если нейробластома возникла в симпатическом стволе, то опухоль может появиться в любом участке вдоль позвоночника — в области живота, таза, груди и шеи. Наиболее часто (примерно в 70 % всех случаев) опухоль находится в области живота (например, в забрюшинном пространстве) — около половины таких опухолей локализуется в надпочечниках. Примерно одна пятая часть нейробластом выявляется в области груди и шеи.

В начале заболевания у многих детей с нейробластомой может не быть никаких симптомов. Опухоль у них находят случайно, например, при обычном осмотре у детского врача. Как правило, жалобы появляются тогда, когда опухоль достигает больших размеров (при локализации в забрюшинном пространстве, могут появиться жалобы на боли в животе, в средостении- на кашель и одышку) или появляется отдаленные метастазы (боли в ногах, слабость, снижение аппетита, повышение температуры, изменение в анализах крови- анемия и другие). Нейробластома может протекать под маской других заболеваний (ОРВИ, бронхит, кишечная инфекция). Поэтому, иногда по клиническим данным очень сложно заподозрить нейробластому.

При подозрении на нейробластому, ребенка должен обязательно проконсультировать детский онколог/гематолог и назначить углубленное обследование. Основные методы обследования включают выполнение УЗИ, КТ или МРТ грудной клетки и брюшной полости, костномозговые пункции, оценку уровня онкомаркеры (НСЕ, ферритин, ЛДГ). Важным диагностическим методом при нейробластоме является радиоизотопная диагностика – сцинтиграфия с 123I- МЙБГ.

Гистологическое исследование для подтверждения диагноза – нейробластома, можно провести после выполнения хирургического вмешательства (удаление опухоли или биопсия). При этом виде исследования изымается кусочек ткани. Биопсия осуществляется путем проведения операции под общим наркозом, при которой часть опухоли (первичной или, в ряде случаев, ее метастазов) берется через небольшой разрез.

После гистологического подтверждения диагноза – нейробластома, будет проведено молекулярно-генетическое исследование для выявления неблагоприятных генетических маркеров опухоли.

После получения всех результатов обследования, будет установлена стадия заболевания, и группа риска и определен план ведения ребенка. Тактика лечения зависит от группы риска. Группа риска определяется возрастом, характеристиками опухоли (гистология и генетика) и стадией (степень распространения заболевания). В настоящее время выделяют три группы риска: группа низкого риска (наблюдения), группы промежуточного и высокого риска.

В группе наблюдения врач может ограничиться проведением только хирургического вмешательства и проведение химиотерапии может понадобиться только при наличии состояний угрожающих жизни ребенка (массивном метастатическим поражение печение, распространение опухоли в канал спинного мозга).

Пациенты группы промежуточного и высокого риска получают интенсивную терапию, которая включает в себя проведение курсов химиотерапии, оперативное лечение, лучевую терапию, а для пациентов высокой группы риска высокодозную химиотерапию и ауто-ТГСК.

Наряду с введением химиопрепаратов, врач назначит ребенку сопроводительное лечение – антибиотики, лекарства повышение уровень лейкоцитов в крови, противорвотные средства, компоненты крови. Все это необходимо для уменьшения и устранения побочных действиях химиопрепаратов.

После окончания специфической терапии ребенок пройдет полное обследование, назначенное для оценки ответа опухоли на проведенную терапию. В дальнейшем будет назначен план динамического наблюдения и обследования.

== Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

=== Приложение Г1. Оценка общего состояния по индексу Карновского

Название на русском языке: Шкала Карновского.

Оригинальное название: Karnofsky Performance Status.

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией):

Karnofsky D.A., Burchenal J.H. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. In: MacLeod C. (ed.). Evaluation of chemotherapeutic agents. New York: Columbia University Press;
1949:191–205 [45].

Тип: шкала оценки.

Назначение: описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностей (ходьба, работа ит.д.).

[[tabl48]]
[caption="Таблица 48. "]
.Оценка общего состояния по индексу Карновского

[width="100%", cols="3,1,2", options="!header"]
|===
.3+^.^|Нормальная физическая активность, больной не
нуждается в специальном уходе ^.^|100% |Состояние нормальное, нет жалоб
и симптомов заболевания
^.^|90% |Нормальная активность сохранена,
но имеются незначительные
симптомы заболевания
^.^|80% |Нормальная активность возможна
при дополнительных усилиях, при
умеренно выраженных симптомах
заболевания
.3+^.^|Ограничение нормальной активности при
сохранении полной независимости больного ^.^|70% |Больной обслуживает себя
самостоятельно, но не способен к
нормальной деятельности или
работе
^.^|60% |Больной иногда нуждается в
помощи, но в основном
обслуживает себя сам
^.^|50% |Больному часто требуется помощь
и медицинское обслуживание
.4+^.^|Больной не может обслуживать себя
самостоятельно, необходим уход или
госпитализация ^.^|40% |Большую часть времени больной
проводит в постели, необходим
специальный уход и посторонняя
помощь
^.^|30% |Больной прикован к постели,
показана госпитализация, хотя
терминальное состояние не
обязательно
^.^|20% |Сильные проявления болезни,
необходима госпитализация и
поддерживающая терапия
^.^|10% |Умирающий больной, быстрое
прогрессирование заболевания
| ^.^|0% |Смерть
|===
