=== 3.2. Лечение пациентов группы промежуточного риска

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластома группы промежуточного риска после проведения комплексного обследования выполнение хирургического вмешательства, сроки и объем которого определяется индивидуально врачебным консилиумом, включающим детских онкологов, хирургов и специалистов по визуализации, с целью удаления первичного очага опухоли [13, 38, 39].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _при проведении предоперационного планирования оценивается топография опухоли и ее взаимосвязь с окружающими анатомическими структурами (магистральными сосудами, паренхиматозными органами) (факторы риска при визуализации). Полная резекция показана только в том случае, если предполагаемый риск развития послеоперационных осложнений является низким. Операция не должна носить калечащий характер (например, нефрэктомия). Если предполагаемый риск осложнений является высоким, то допустимо проведение только биопсии._

_После проведения инициального хирургического вмешательства и выполнения патологоанатомического исследования операционного материала окончательно верифицируется стадия заболевания по системе INSS._

_При планировании хирургического лечения обязательным является оценка факторов риска при визуализации (IDRF). Хирургическое вмешательство, направленное на удаление первичной опухоли, как правило, является отсроченным (операция second-look). Проведение предшествующей ПХТ направлено на сокращение размеров первичной опухоли в целях увеличения частоты макроскопически полного ее удаления, уменьшения рисков развития хирургических осложнений и снижения риска интраоперационного разрыва. Отсроченное хирургическое вмешательств рекомендовано выполнять после 4-го, 5-го или 6-го курса индукционной ПХТ. Объем хирургического вмешательства определяется после совместного обсуждения детскими онкологами, хирургами и специалистами по визуализации. При проведении предоперационного планирования оценивается взаимосвязь опухоли с жизненно важными структурами. Риск операции должен быть сбалансирован с пользой от радикального удаления первичной опухоли. Микроскопически радикальное удаление опухоли не требуется. Наличие микроскопически и даже макроскопически остаточной опухоли является приемлемым._

_Поскольку выполнение хирургического вмешательства после курса лучевой терапии может быть затруднено развитием постлучевого фиброза, попытка резекции опухоли планируется перед проведением лучевой терапии. Необходимо отметить, что поскольку разрыв опухоли менее вероятен после проведения химиотерапии, нарушение целостности опухоли во время операции second-look является приемлемым и может способствовать полной резекции._

* **Рекомендуется** пациентам в возрасте 6 месяцев и старше с установленным диагнозом нейробластомы группы промежуточного риска после проведения инициального оперативного вмешательства проведение курсов химиотерапии по схемам N5 и N6 в альтернирующем режиме (см. приложение А3.2, приложение Б, рис. Б3.). Суммарно предусмотрено 6 курсов индукционной терапии. Следующий курс начинается на 21-й день от первого дня предыдущего курса [13, 38, 39].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** критерии для начала курса ПХТ:

* _лейкоциты > 2000/мкл;_

* _лимфоциты > 1000/мкл;_

* _тромбоциты > 50000/мкл;_

* _отсутствие признаков инфекции._

_Если эти критерии не были достигнуты, начало курса ПХТ откладывается. Если задержка превышает 7 дней или имеет место течение инфекционного эпизода ≥ III степени тяжести, дозы препаратов в последующем цикле модифицируются._

* **Рекомендуется** пациентам в возрасте младше 6 месяцев с установленным диагнозом нейробластомы группы промежуточного риска после инициального оперативного вмешательства проведение курсов химиотерапии по схеме N4 до исполнения возраста 6 месяцев, после исполнения 6 месяцев – продолжение терапии по схемам N5 и N6 до 6 циклов интенсивной химиотерапии (см. приложение А3.2). Суммарно предусмотрено 6 курсов индукционной терапии. Следующий курс начинается на 21-й день от первого дня предыдущего курса [13, 38, 39].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _кумулятивная доза доксорубицина{asterisk}{asterisk} не должна превышать 180 мг/м^2^в целях уменьшения риска отсроченной кардиотоксичности._

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы промежуточного риска без признаков прогрессирования после завершения индукционной терапии, включающей 6 курсов интенсивной терапии и отсроченное оперативное вмешательство, рекомендовано проведение 4 курсов химиотерапии по схеме N7 (см. приложение А3.2). Следующий курс начинается на 21-й день от первого дня предыдущего курса [13].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется только** для пациентов 4 стадией заболевания по системе стадирования INSS или М стадией по системе стадирования INRGSS в возрасте от 12 до 18 мес. при отсутствии амплификации гена__MYCN__и других сегментарных аномалий, подтвержденных методом MLPА стратифицированным в группу промежуточного риска, и пациентам с 1 стадией по INSS и L1 по INRGSS при наличии амплификации гена_MYCN_(см. выше систему стадирования)____с установленным диагнозом нейробластомы группы промежуточного риска без признаков прогрессирования после завершения 4 курсов терапии по схеме N7, проведение дифференцировочной терапией #изотретиноином [13, 39, 44].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _проведение дифференцировочной терапии #изотретиноином, которую начинают через 21 день от начала последнего курса схемы N7. #Изотретиноин назначается в дозе 160 мг/м^2^в 2–3 приема в течение 14 дней с последующим 14-дневным перерывом, затем начинается следующий цикл. После 6 циклов терапии предусмотрен 3-месячный перерыв с последующим проведением еще 3 курсов терапии #изотретиноином в прежнем режиме. Таким образом, суммарно проводится 9 курсов терапии #изотретиноином [13,39,44]._

_Препарат следует принимать совместно с жирной пищей (молоко)._

_Критерии начала цикла: отсутствие инфекционных очагов, отсутствие мукозита и дерматита, лейкоциты более 1х10^9^/л, печеночная токсичность не выше 2 степени, нормальные показатели кальция в сыворотке крови. На фоне терапии рекомендован контроль общеклинического анализа крови, биохимического анализа крови (электролиты, обязательно кальций, печеночные ферменты, билирубин, мочевина, креатинин, триглицериды) на 1, 8, 15 дни курса. При развитии гиперкальциемии >3,0 ммоль/л #изотретиноин отменяется._

_Противопоказана избыточная инсоляция на фоне терапии #изотретиноином. В случае развития дерматита – уход за кожей средствами с альфа-токоферола ацетатом, при отсутствии эффекта – применение кортикостероидов для лечения заболеваний кожи для наружного применения._

_Решение вопроса о проведение дифференцировочной терапии #изотретиноином для пациентов с НБ группы промежуточного риска остается на усмотрение центра, проводящего терапию данному пациенту._

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы промежуточного риска после завершения индукционной терапии, включающей 6 курсов интенсивной терапии и оперативное вмешательство, при наличии метаболически активной остаточной опухоли проведение лучевой терапии одновременно с поддерживающей терапией (курсами N7) для пациентов в возрасте старше 2-х лет [13, 39].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _метаболически активная остаточная опухоль определяется как:_

* _остаточная опухоль, накапливающая радиофармпрепарат при проведении сцинтиграфии с МЙБГ (при условии инициально МЙБГ-позитивной опухоли) или ПЭТ/КТ с ФДГ (при условии иницально МЙБГ-негативной опухоли или при инициальном выполнение ПЭТ/КТ с ФДГ) или других радиоизотопных методов исследования (при условии проведения данных радиоизотопных методов при постановке диагноза);_

* _однозначное накопление контраста при проведении МРТ (только для опухолей, которые были полностью негативны при проведении инициальной сцинтиграфии с МЙБГ)._

_Остаточная метаболически неактивная опухоль при отсутствии объективных признаков прогрессирования по данным КТ, МРТ или УЗИ не требует проведения дистанционной лучевой терапии._

_Требования к ЛТ и особенности проведения ЛТ у пациентов с нейробластомой – см. раздел 7.5 данных рекомендаций._

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы промежуточного риска проходить обследование для контроля симптомов и оценки ответа на проводимую терапию в следующем объеме [13, 39]:

** оценку уровня НСЕ (после каждого курса индукционной, поддерживающей терапии и терапии #изотретиноином);

** УЗИ пораженной области после каждого курса индукционной терапии, после 2-го и 4-го курсов поддерживающей терапии и далее 1 раз в 6 нед. На фоне терапии #изотретиноином;

** МСКТ/МРТ пораженной анатомической области после 2-го, 4-го и 6-го курсов индукционной терапии, после 2 и 4 курса по схеме N7, далее после 3, 6-го, перед 7 и после 9-го курсов терапии #изотретиноином;

** сцинтиграфию с МЙБГ и/или ПЭТ/КТ с ФДГ и/или другие радиоизотопные методы исследования (см. выше) после 6 курсов индукционной терапии, после поддерживающей терапии и после окончания терапии (_метод радиоизотопной диагностики может быть выбран в зависимости от того какой метод использовался при постановке диагноза, но предпочтение должно отдаваться сцинтиграфии с МЙБГ);_

** оценку статуса костного мозга (миелограмма из 4-х точек и для детей старше 12 мес. дополнительно трепанобиопсия из 2-х точек) (у пациентов в возрасте младше 1 года при 4-й стадии заболевания с поражением костного мозга) после 2-го (у всех пациентов), 4-го (в случае отсутствия санации после 2-го курса), 6-го курсов и перед завершением терапии.

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** __мониторинг побочных эффектов химиопрепаратов включает в себя оценку общего (клинического) анализа крови и мочи, анализа крови биохимического общетерапевтического перед каждым курсом терапии. Перед курсами, содержащими доксорубицин{asterisk}{asterisk}, выполняется ЭхоКГ. Перед курсами с цисплатином{asterisk}{asterisk} проводится оценка скорости клубочковой фильтрации по формуле Шварца (Schwartz G.J., 1987) или используется исследование уровня цистатина C в крови. С учетом возможности повреждения почечных канальцев у пациентов, получающих #ифосфамид{asterisk}{asterisk}, до введения препарата проводился мониторинг тубулярных нарушений, основанный на оценкефракционированной реабсорбции фосфатов. Перед проведением курсов терапии #изотретиноином оценивается уровень сывороточного кальция и триглицеридов.__

=== 3.3. Лечение пациентов группы высокого риска

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы высокого риска после проведения комплексного обследования выполнение хирургического вмешательства, сроки и объем которого определяется индивидуально врачебным консилиумом, включающим детских онкологов, хирургов и специалистов по визуализации, с целью удаления первичного очага опухоли [13, 15, 16, 39].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _при проведении предоперационного планирования оценивается топография опухоли и ее взаимосвязь с жизненно важными структурами (магистральными сосудами, паренхиматозными органами) (факторы риска при виузализации – IDRF). Полная резекция показана только в том случае, если предполагаемый риск развития послеоперационных осложнений является низким. Операция не должна носить калечащий характер (например, нефрэктомия). У пациентов с наличием отдаленных метастазов на момент постановки диагноза, укладывающихся в критерии 4-й стадии по системе INSS, предпочтительнее выполнение только биопсии опухоли в целях максимально раннего начала системной ПХТ._

_Хирургическое вмешательство, направленное на удаление первичной опухоли, как правило, является отсроченным (операция second-look). Проведение предшествующей ПХТ направлено на сокращение размеров первичной опухоли в целях увеличения частоты макроскопически полного ее удаления, уменьшения рисков развития хирургических осложнений и снижения риска интраоперационного разрыва. Отсроченное хирургическое вмешательство рекомендовано выполнять после 4-го, 5-го или 6-го курса индукционной ПХТ. Объем хирургического вмешательства определяется после совместного обсуждения детскими онкологами, хирургами и специалистами по визуализации. При проведении предоперационного планирования оценивается взаимосвязь опухоли с жизненно важными структурами (магистральными сосудами, паренхиматозными органами и т.д.), определяются факторы хирургического риска IDRF. Пациенты с локализованной опухолью до 7 см в забрюшинной области и до 9 см в заднем средостении при отсутствии факторов хирургического риска, а именно при отсутствии тотального вовлечения магистральной артерии в опухоль и сохранении просвета магистральной вены могут быть претендентами на малоинвазивное хирургическое лечение. При наличии факторов хирургического риска, а именно при вовлечении в опухоль магистральных сосудов и прорастании опухолью рядом расположенных органов, рекомендовано выполнять открытое оперативное вмешательство. В таком случае стандартным оперативным вмешательством являются лапаротомные, торакотомные, а также комбинированные доступы, позволяющие максимально визуализировать оперативное поле. Хирургическая бригада должна обладать большим опытом, навыками прецизионной микрохирургической техники и проведения реконструктивных операций, обязательно использование увеличительной оптики. Необходимо всегда стремиться к максимальному удалению опухоли, но в то же время нужно предотвращать риск развития послеоперационных осложнений, что может значительно отсрочить сроки ПХТ и ухудшить прогноз для пациента. Сверхрадикальные операции у пациентов с большим количеством факторов хирургического риска нередко приводят к развитию осложнений, в первую очередь к нарушению кровоснабжения внутренних органов._

_Поскольку выполнение хирургического вмешательства после курса лучевой терапии может быть затруднено развитием постлучевого фиброза, попытка резекции опухоли планируется перед проведением лучевой терапии. Необходимо отметить, что поскольку разрыв опухоли менее вероятен после проведения химиотерапии, нарушение целостности опухоли во время операции second-look является приемлемым и может способствовать полной резекции._

* **Рекомендуется** пациентам в возрасте 6 месяцев и старше с установленным диагнозом нейробластомы группы высокого риска после оперативного вмешательства проведение курсов химиотерапии по схемам N5 и N6 в альтернирующем режиме (см. приложение А3.2). Суммарно предусмотрено 6 курсов терапии. Следующий курс начинается на 21-й день от первого дня предыдущего курса [13, 39].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _критерии для начала курса ПХТ:_

* _лейкоциты > 2000/мкл;_

* _лимфоциты > 1000/мкл;_

* _тромбоциты > 50000/мкл;_

* _отсутствие признаков инфекции._

_Если эти критерии не были достигнуты, начало курса ПХТ откладывается. Если задержка превышает 7 дней или имеет место течение инфекционного эпизода ≥ III степени тяжести, или другие виды тяжелой органной токсичности дозы препаратов в последующем цикле модифицируются на 25-50%._

__Пациентам старше 18 месяцев жизни до 18 лет с диагнозом нейробластома или ганглионейробластома группы высокого риска с 4-й стадией заболевания по INSS может быть предусмотрено применение двух стандартных курсов индукционной химиотерапии по схеме N5 и N6 с последующими 4 курсами аналогичной химиотерапии в сочетании с анти-GD2 моноклональными антителами ch14.18/CHO (динутуксимаб бета) – курсы N5-Q и N6-Q (схема курсов – см. приложение А3.2, приложение Б, рис. <<picБ4,Б4>>)__[46]. _Отсроченная операция может выполняться после 4-го или 6-го курса индукционной терапии, аферез гемопоэтических стволовых клеток может выполняться после 2-5-го курсов индукционной терапии. Данный вид терапии может проводиться только в специализированных лечебных учреждениях, обладающих большим опытом проведения иммунотерапии моноклональными антителами и после получения консилиума в национальном/федеральном центре._

* **Рекомендуется** пациентам в возрасте младше 6 месяцев с установленным диагнозом нейробластомы группы высокого риска после оперативного вмешательства проведение курсов химиотерапии по схеме N4 до исполнения возраста 6 месяцев, после исполнения 6 месяцев – продолжение терапии по схемам N5 и N6 до 6 циклов интенсивной химиотерапии (см. приложение А3.2). Суммарно предусмотрено 6 курсов терапии. Следующий курс начинается на 21-й день от первого дня предыдущего курса [13, 39].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _кумулятивная доза доксорубицина** не должна превышать 180 мг/м^2^в целях уменьшения риска отсроченной кардиотоксичности._

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы высокого риска после 3 или 5 курса терапии в случае подтверждения санации костного мозга по данным миелограммы и трепанобиопсии (для детей старше 12 мес.) проведение мобилизации и афереза периферических стволовых клеток [13, 45].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)*

**Комментарий:** _у пациентов, у которых не достигнута санация костного мозга после 4 курса индукционной терапии, допустимо проведение афереза периферических столовых клеток после 5 курса._

* *Рекомендуется* пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы высокого риска, достигших после 4-6 курса индукционной терапии по данным контрольного обследования смешанный ответ (СО) или стабилизация (СТ) в рамках критериев оценки ответа на терапию (таб. 7.7.1) проведение интенсификации индукционного этапа лечения на основе курсов с применением препаратов &#35;иринотекан{asterisk}{asterisk} и &#35;темозоломид{asterisk}{asterisk}; &#35;иринотекан{asterisk}{asterisk}, &#35;темозоломид{asterisk}{asterisk} и #бевацизумаб{asterisk}{asterisk}, &#35;топотекан{asterisk}{asterisk} и #темозоломид{asterisk}{asterisk}; &#35;топотекан{asterisk}{asterisk} и циклофосфамид{asterisk}{asterisk}, или других комбинаций химиопрепаратов применяющихся при лечении рецидива заболевания, или применения химиоиммунотерапии (ПХТ и динутуксимаб бета), с оценкой ответа после 2-4 курсов (максимальное количество курсов 6). В случае отсутствия ответа на интенсификацию индукционной терапии необходима консультация национального/федерального центра [47, 76,77]. Схемы терапии описаны в приложение А3.2.

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)*

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы высокого риска, после завершения этапа стандартной индукционной терапии, включающего 6 курсов интенсивной ПХТ и/или интенсифицированной индукционной терапии, и, как правило, отсроченного хирургического вмешательства, в случае отсутствия данных за прогрессирование по результатам комплексного обследования, проведение высокодозной ХТ с последующей ауто-ТГСК [13, 35, 48-52].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)*

**Комментарии:** _критически важным для обеспечения сроков проведения высокодозной терапии и ауто-ТГСК является извещение трансплантационного центра о пациенте с нейробластомой группы высокого риска в момент постановке диагноза и начала проведения специального лечения._

_Режимы кондиционирования включают схемы #карбоплатин{asterisk}{asterisk}/этопозид{asterisk}{asterisk}/мелфалан{asterisk}{asterisk} или #треосульфан/мелфалан{asterisk}{asterisk} или бусульфан{asterisk}{asterisk}/мелфалан{asterisk}{asterisk} – на усмотрение клиники, проводящей ауто-ТГСК_[48-51, 93]_. В случае применения бусульфан-содержащего режима необходимо включение в режим сопроводительной терапии противосудорожного препарата с целью профилактики развития нейротоксичности режима [92]. Возможно проведение одноэтапной или тандемной ВХТ и ауто-ТГСК (на усмотрение клиники проводящей ТГСК). Выбор режимов ВХТ при проведении тандемной ауто-ТГСК осуществляется в соответствии с внутренними рекомендациями клиники, выполняющей тандемную ауто-ТГСК. Режимы кондиционирования, используемые в рамках тандемной ауто-ТГСК включают схемы #карбоплатин{asterisk}{asterisk}/этопозид{asterisk}{asterisk}/мелфалан{asterisk}{asterisk} или #треосульфан/мелфалан{asterisk}{asterisk} или бусульфан{asterisk}{asterisk}/мелфалан{asterisk}{asterisk} или тиотепа{asterisk}{asterisk}/циклофосфамид{asterisk}{asterisk} или тиотепа{asterisk}{asterisk} – на усмотрение клиники, проводящей ауто-ТГСК [74-75,86]. В случае проведения процедуры ТГСК отделением трансплантации, не входящим в состав федерального центра, специализирующегося на выполнении ТГСК у детей, рекомендуется согласование тактики с национальным/федеральным центром._ _Режимы высокодозной терапии описаны в приложении А3.1._

_Деконтаминация не проводится. Антибактериальная, противовирусная и противогрибковая терапия, сопроводительная и инфузионная терапия, противорвотная терапия, применение колониестимулирующих факторов и лабораторный контроль состояния пациента осуществляются в соответствии с локальным протоколом трансплантационного центра_[13]_._

[underline]#_Критерии для проведения ауто-ТГСК:_#

* _общий анализ крови: лейкоциты > 2000/мкл, лимфоциты > 1000/ мкл, тромбоциты > 50 000/мкл;_

* _ототоксичность < II степени (т. е. уменьшение ≤ 30 Дб на 2 Кгц, требуется аудиометрия);_

* _креатинин ≤ 150 % от верхней границы нормы, клиренс по эндогенному креатинину ≥ 70 мл/мин × 1,73 м^2^;_

* _уровень гепатотоксичности < II степени_

* _кардиомиопатия < I степени (по данным ЭхоКГ и ЭКГ);_

* _отсутствие признаков тяжелой инфекции (сепсис, септический шок) в течение 14 дней (афебрилитет, отсутствие очагов инфекции, полная стабилизация состояния);_

* _наличие центрального венозного катетера систем Certofix, Broviac, Hickman, Port-A-Cath._

* _отсутствие прогрессирования заболевания по данным комплексного обследования, проведенного после этапа индукционной терапии._

[underline]#*_Необходимо:_*#

* _выполнить мобилизацию, забор и CD34-селекцию ≥ 2 × 106/кг (см. соответствующий протокол);_

* _подготовить пациента;_

* _подготовить бокс;_

* _подготовить сопровождающего (родители ребенка или другое лицо, на которое родителями оформлена нотариально заверенная доверенность, с наличием информированного согласия)._

[underline]#*_Критерии приживления трансплантата:_*#

* _гранулоциты > 500/мкл;_

* _лейкоциты > 1000/мкл;_

* _тромбоциты > 30/мкл при условии отсутствия трансфузий тромбоконцентрата в течении 3 сут._

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы высокого риска после завершения высокодозной ХТ с последующей ауто-ТГСК (одиночной или тандемной) проведение дифференцировочной терапии_#изотретиноином_[44, 52].

*Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)*

**Комментарии:** _после приживления трансплантата на +30-е сутки после процедуры миелоинфузии планируется начало дифференцировочной терапии #изотретиноином, которую назначают в дозе 160 мг/м^2^в 2–3 приема в течение 14 дней с последующим 14-дневным перерывом, затем начинается следующий цикл. После 6 циклов терапии предусмотрен 3-месячный перерыв с последующим проведением еще 3 курсов терапии #изотретиноином в прежнем режиме. Таким образом, суммарно проводится 9 курсов терапии #изотретиноином. Дифференцировочная терапия может проводиться или не проводиться на усмотрение лечебного учреждения, проводящего терапию данному пациенту. В случае проведения иммунотерапии антителами к GD2 в соответствии с установленными данными рекомендациями сроками (60-100 дней с дня ауто-ТГСК) цикл дифференцирующей терапии может быть остановлен на время проведения иммунотерапии по усмотрению центра, проводящего иммунотерапию._

_Препарат следует принимать совместно с жирной пищей (молоко)._

_Критерии начала цикла: отсутствие инфекционных очагов, отсутствие мукозита и дерматита, лейкоциты более 1х10^9^/л, печеночная токсичность не выше 2 степени, нормальные показатели кальция в сыворотке крови. На фоне терапии рекомендован контроль общеклинического анализа крови, биохимического анализа крови (электролиты, обязательно кальций, печеночные ферменты, билирубин, мочевина, креатинин, триглицериды) на 1, 8, 15 дни курса. При развитии гиперкальциемии >3,0 ммоль/л 13-цис-ретиноевая кислота отменяется._

_Противопоказана избыточная инсоляция на фоне терапии #изотретиноином. В случае развития дерматита - уход за кожей средствами с витамином Е, при отсутствии эффекта – применение мазей с кортикостероидами._

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы высокого риска при сохранении метаболически активной опухоли после 6 курсов индукционной терапии и хирургического вмешательства (по данным обследования перед этапом ауто-ТГСК), проведение дистанционной лучевой терапии СОД 36-40 Гр при классическом фракционировании (1 раз в день 5 дней в неделю) и РОД 1,6-1,8 Гр [53].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)*

**Комментарии:** _метаболически активная остаточная опухоль определяется как:_

* _остаточная опухоль, накапливающая радиофармпрепарат при проведении сцинтиграфии с МЙБГ (при условии инициально МЙБГ-позитивной опухоли) или ПЭТ/КТ с ФДГ (при условии инициально МЙБГ-негативной опухоли или при инициальном выполнение ПЭТ/КТ с ФДГ) или других радиоизотопных методов исследования (при условии их выполнения при постановке диагноза);_

* _однозначное накопление контраста при проведении МСКТ/МРТ (только для опухолей, которые были полностью негативны при проведении инициальной сцинтиграфии с МЙБГ)._

_Остаточная метаболически неактивная опухоль в отсутствие признаков прогрессирования по данным МСКТ, МРТ или УЗИ не требует проведения лучевой терапии._

_Проведение лучевой терапии рекомендовано после проведения ауто-ТГСК и достижения приживления трансплантата. С учетом необходимости начала терапии #изотретионином на +30-е сутки после ауто-ТГСК и возможности усиления лучевых реакций на фоне одновременного проведения лучевой терапии и приема 13-цис-ретиноевой кислоты лучевая терапия проводится после первого курса дифференцировочной терапии. Минимальный интервал от момента приема 13-цис-ретиноевой кислоты до начала лучевой терапии составляет 7 дней. Дифференцировочная терапия возобновляется через 7–10 дней после завершения курса лучевой терапии._

_Исключение составляют пациенты, получавшие высокодозную терапию по схеме BuMel. В случае наличия показаний к проведению ДЛТ последняя должна быть отложена не менее чем на 60 дней от момента проведения ауто-ТГСК, учитывая возможное потенциирование бусульфаном{asterisk}{asterisk} лучевых реакций._

_При невозможности обеспечения толерантных доз на здоровые структуры при планировании облучения в этом режиме, рекомендуется применять СОД 21 Гр при РОД 1,5 Гр._

_Планирование и принципы проведения ДЛТ у пациентов группы высокого риска соответствуют таковым у пациентов группы промежуточного риска. Детали представлены в разделе «Дистанционная лучевая терапия у пациентов группы промежуточного риска»._

_В рамках рекомендаций оригинального протокола NB-2004 облучение метастатических очагов (даже метаболически активных) в рутинной практике не проводится._

_Однако в случае сохранения солитарного метаболически активного очага, подтвержденного данными КТ/МРТ, сцинтиграфии с МЙБГ, ПЭТ/КТ с ФДГ или другими радиоизотопными методами исследования, локальная лучевая терапия может рассматривается в качестве дополнительной терапевтический опции. Показания к ДЛТ определяются строго индивидуально при проведении медицинского консилиума._

_Применяются РОД 1,5-1,8 Гр, СОД 21 Гр в зависимости от локализации и близости критических структур._

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы высокого риска в возрасте 12 мес. или старше, достигшим ПО, ОХЧО, ЧО на индукционный этап терапии (стандартная индукционная терапия или интенсификация индукции), после завершения ВХТ с последующей ауто-ТГСК проведение иммунотерапии GD2-моноклональными антителами (динутуксимаб бета) (с__опроводительная терапия и критерии отмены динутусимаба бета представлены в приложении А3.3)__с или без #изотретиноина (схема приема #изотретиноина указана ранее) [54].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)*

_**Комментарии:** Показано применение антител динутуксимаба бета в виде 5 циклов с интервалом между курсами длительностью 36 дней. Препарат вводится непрерывной инфузией в течение 10 дней. Суммарная курсовая доза - 100 мг/м2, разовая доза - 10 мг/м2/день. Суммарно запланировано проведение 5 курсов иммунотерапии. Оптимальные сроки начала иммунотерапии 60-100 дни от ауто-ТГСК в зависимости от соматического статуса пациента, сроков восстановления кроветворения, сроков проведения лучевой терапии. На 11 день от начала первого курса иммунотерапии динутуксимаба бета начинается очередной курс #изотретиноина (14 дней) для пациентов, которым проводится дифференцировочная и иммунотерапия (решение принимает лечебное учреждение, проводящее лечение больного). Далее следует перерыв в течение 14 дней. В дальнейшем проводится второй цикл иммунотерапии динутуксимаба бета терапии, который начинается с введения динутуксимаба бета (в/в 10 мг/м2/день) в течение 10 дней и т.д. После завершения 5 курсов иммунотерапии (к данному моменту проведено 6 курсов терапии #изотретиноином) рекомендован перерыв длительностью 3 месяца, с последующим проведением 3-х курсов терапии #изотретиноином. *Расчет дозы динутуксимаба бета происходит в зависимости от площади тела или массы пациента:_*

* _Пациенты с массой тела >12 кг расчет дозы динутуксимаба бета в соответствии с площадью поверхности тела - 10 мг/м2/сут. Суммарная доза динутуксимаба бета, вводимая за цикл, составляет 100 мг/м2 поверхности тела._

* _Пациенты с массой тела <12 кг и > 5 кг расчет дозы динутуксимаба бета происходит на массу тела (кг) - 0,33 мг/кг/сут. Общая доза динутуксимаба, вводимого за цикл, составляет 3,3 мг/кг массы тела._

*_Критерии начала курса иммунотерапии динутуксимабом бета:_*

* _Удовлетворительное общее состояние (по шкале Лански или Карновски > 70)_

* _Отсутствие клинических проявлений инфекционного процесса (не повреждены кожные покровы, губы и слизистые оболочки)_

* _Отсутствие признаков лекарственно-индуцированной нейропатии или нейропатической боли_

* _Адекватная функция костного мозга: абсолютное число нейтрофилов ≥500/мкл, число тромбоцитов ≥20000/мкл, гемоглобин >8,0 г/дл._

* _Адекватная функция почек: клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >60 мл/мин/1,73 м2._

* _Показатели коагулограммы (ПТВ 70-120%, АЧТВ < 36 сек)._

* _Отсутствие клинических признаков сердечной недостаточности, ФВ (фракция выброса) ≥55%_

* _Оценка функции дыхательной системы (O2-сатурация на пульсоксиметре >94% без применения кислорода, нет нарушения дыхания в покое), отсутствие патологии при проведение рентгенографии ОГК._

* _Отсутствие прогрессии основного заболевания_

*_Путь введения препарата._*

* _Обязательным условием начала терапии динутуксимабом бета является наличие адекватно функционирующего центрального венозного катетера (желательно двухпросветного)._

* _Динутуксимаб бета предназначен для внутривенной инфузии. Раствор должен вводиться через центральную вену. Другие одновременно вводимые внутривенные препараты должны доставляться по отдельной инфузионной линии._ +
_При непрерывных инфузиях раствор вводится со скоростью 2 мл в час (48 мл в сутки) с помощью инфузионного насоса._

**Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы высокого риска проходить обследование для контроля симптомов и оценки ответа на проводимую терапию в следующем объеме [13, 39]:

* оценка уровня НСЕ после каждого курса индукционной терапии, ауто-ТГСК и каждого курса терапии #изотретиноином и перед завершением терапии;

* УЗИ пораженной области после каждого курса индукционной терапии, ауто-ТГСК и далее 1 раз в 6 нед. на фоне терапии #изотретиноином и перед завершением терапии;

* МСКТ/МРТ пораженной анатомической области после 2-го, 4-го, 6-го курсов индукционной терапии, далее через 3, 6, 9 мес от момента ауто-ТГСК и перед завершением терапии;

* МСКТ ОГК И ОБП с КУ после 2-го, 4-го, 6-го курсов индукционной терапии, далее через 3, 6, 9 мес от момента ауто-ТГСК и после завершения терапии;

* МРТ головного мозга с КУ после 6 -го курсов индукционной терапии, перед началом иммунотерапии и далее каждые 6 мес. и перед завершением терапии;

* сцинтиграфия с^123^I-МЙБГ (или другие методы радиоизотопной диагностики (см. выше)) после 4-го и 6-го курсов индукционной терапии, через 3 мес. после ауто-ТГСК (в случае сохранения патологического накопления при предшествующем исследовании), далее каждые 6 мес. до нормализации; перед завершением терапии;

* оценка статуса костного мозга (миелограмма из 4-х точек и для детей старше 12 мес. дополнительно трепанобиопсия из 2-х точек) (у пациентов с поражением костного мозга) после 2-го курса (у всех пациентов) в случае отсутствия санации после 2 курсов, после 4-г курса терапии (в случае отсутствия санации после 2-го курса), после 6-го курса терапии (у всех пациентов), через 3 мес. после ауто-ТГСК (в случае отсутствия санации до ТГСК) и перед завершением терапии.

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _Мониторинг побочных эффектов химиопрепаратов включает в себя оценку общего (клинического) анализа крови и мочи, анализа крови биохимического общетерапевтическогоперед каждым курсом терапии. Перед курсами, содержащими доксорубицин**, выполняется ЭхоКГ. Перед курсами с цисплатином** проводится оценка скорости клубочковой фильтрации по формуле Шварца или оценке уровня цистатина С в сыворотке крови. С учетом возможности повреждения почечных канальцев у пациентов, получающих #ифосфамид**, до введения препарата проводили мониторинг тубулярных нарушений, основанный на оценке фракционированной реабсорбции фосфатов. Перед проведением курсов терапии #изотретиноином оценивается уровень сывороточного кальция и триглицеридов. После этапа индукционной терапии осуществлялась оценка слуха с помощью технологии вызванных слуховых потенциалов или аудиометрии._

=== 3.4. Лечение рецидивов/прогрессии заболевания

* **Рекомендуется**в случае развития рецидива/прогрессии заболевания у пациентов группы наблюдения (низкого риска) проведение полного обследования (см. пункты 2.3.,2,4.,2.5) и терапии (представлено в разделе 3.1) [39].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** в случае развития рецидива/прогрессии заболевания у пациентов в группе промежуточного риска проведение полного обследования (см. пункты 2.3, 2.4, 2.5) и рассмотрение вопроса о биопсии при наличие мягкотканого компонента (первичная опухоль и/или метастатический очаг) для проведения гистологического и углубленного молекулярно-генетического исследования [70].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** в случае развития рецидива/прогрессии заболевания у пациентов в группе высокого риска проведение полного обследования (см. пункты 2.3, 2.4, 2.5) и рассмотрение вопроса о биопсии при наличие мягкотканого компонента (первичная опухоль и/или метастатический очаг) для проведения гистологического и углубленного молекулярно-генетического исследования [70].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** проведение терапии второй линии пациентам группы высокого риска с подтвержденной первичной резистентностью на этапе индукционной терапии, пациентам группы высокого и промежуточного риска при развитии прогрессии/рецидива заболевания. Объем терапии и ее длительность будут зависеть от характера рецидива (локальный, метастатический, комбинированный), объема и переносимости терапии первой линии, соматического статуса пациента. Терапия может включать: хирургическое лечение, ПХТ, лучевую терапию, иммунотерапию, высокодозную химиотерапию и ТГСК [70, 71].

*Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)*

* **Рекомендуется**пациентам с рецидивом/прогрессией нейробластомы проведение обследования (см. пункты 2.3, 2.4, 2.5) [39].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _в рамках обследования рекомендуется исследование лабораторных показателей (общий (клинический) анализ крови, анализ крови биохимический общетерапевтический, коагулограмма, определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус, общий (клинический) анализ мочи, определение уровня ферритина и нейронспецифической енолазы, при возможности определение уровня метаболитов катехоламинов (ГВК и МВК)), инструментальные методы исследования (УЗИ органов брюшной полости и других вовлеченных областей, рентгенографии органов грудной клетки и/или МСКТ и/или МРТ), исследования костного мозга, сцинтиграфии с^123^I-МЙБГ либо ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ либо других радиоизотопных методов исследования. При отсутствии технической возможности проведения, сцинтиграфии с^123^I-МЙБГ либо ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ при наличии убедительных данных за развитие рецидива заболевания (на основании данных визуализации, исследования костного мозга и т.д.) данные исследования могут проводиться на более поздних этапах после завершения одного из курсов терапии. Исследования выполняются в соответствии с рекомендациями для инициального обследования (разделы 2.3-2.5). С целью верификации возможного поражения ЦНС рекомендуется выполнение МРТ головного мозга с КУ и при наличии показаний МРТ спинного мозга с КУ. При наличие неврологической симптоматики или выявление поражения головного/спинного мозга по данным визуализационных методов исследования может быть рекомендовано выполнение люмбальной пункции с цитологическим, бактериологическим (при наличии показаний) исследованием ликвора. При наличии доступного для биопсии мягкотканого компонента и отсутствии значимых хирургических рисков возможна морфологическая верификация рецидива. В том случае, если биопсия мягкотканого компонента сопряжена с хирургическими рисками, возможно начало терапии на основании данных визуализации и лабораторных исследований._

_Выбор схемы противорецидивной терапии осуществляется в соответствии с внутренними рекомендациями клиники. Возможна смена схемы противорецидивной терапии в случае развития токсичности, препятствующей проведению последующих курсов лечения (например, диарея, ассоциированная с применением иринотекана, гематологическая токсичность и т.д.) или отсутствие ответа на лечение или дальнейшая прогрессия заболевания. Следующий курс начинается на 21-й день от первого дня предыдущего курса._

_Критерии для начала курса ПХТ:_

* _лейкоциты > 2000/мкл;_

* _лимфоциты > 750/мкл;_

* _тромбоциты > 50000/мкл;_

* _отсутствие признаков инфекции._

_Если эти критерии не были достигнуты, начало курса ПХТ откладывается. Если задержка превышает 7 дней или имеет место течение инфекционного эпизода ≥ III степени тяжести, дозы препаратов в последующем цикле модифицируются (допустимо снижение дозы на 25-50%)._

_Оценка эффективности противорецидивной терапии проводится каждые 2-4 курса терапии второй (либо третьей и более при переходе к другой схеме терапии вследствие токсичности или неэффективности лечения) линии. Рекомендовано обсуждение дальнейших этапов терапии (консолидации и постконсолидации) с национальным/федеральным центром._

_Возможно использование следующий вариантов противорецидивной химиотерапии: #иринотекан{asterisk}{asterisk} и #темозоломид{asterisk}{asterisk}; #иринотекан{asterisk}{asterisk}, #темозоломид{asterisk}{asterisk} и бевцизумаб{asterisk}{asterisk}; #топотекан{asterisk}{asterisk} и #темозоломид{asterisk}{asterisk}; #топотекан{asterisk}{asterisk} и циклофосфамид{asterisk}{asterisk}, химиоиммунотерапия (ПХТ+динутуксимаб бета), RIST, метрономная терапия (схемы терапии смотри в приложении А3.2)._

* *Рекомендуется* в случае выявления на основании молекулярно-генетического исследования образца опухоли (биопсийный материал, опухолевые клетки, полученные при исследовании костного мозга) мишеней для таргетной терапии допускается проведение таргетной терапии одновременно и/или после завершения противорецидивной терапии. Режим и длительность таргетной терапии согласовывается с национальным/федеральным центром [30].

*Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)*

* **Рекомендуется** рассмотреть вопрос о показаниях к лучевой терапии (облучение первичной опухоли и/или метастатических очагов) в зависимости от характера рецидива/прогрессии, ответа на терапию и применения лучевой терапии в первой линии [70].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** рассмотреть возможность хирургического лечения, как в момент констатации рецидива/прогрессии, так и на этапах противорецидивной терапии [39].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _Данный метод лечения может использоваться до начала системной противорецидивной терапии в случае симптоматического поражения, требующего экстренного вмешательства (например, ЦНС-рецидив). При наличии асимптоматических очагов либо выявлении дополнительных очагов поражения за пределами ЦНС хирургическое лечение согласовывается с национальным/федеральным центром._

_Допустима установка резервуара Оммайя с интравентрикулярным введением химиопрепаратов (этопозид{asterisk}{asterisk}, #топотекан{asterisk}{asterisk}) для пациентов с метастатическим ЦНС-рецидивом. Терапия может проводиться одновременно с использованием системной терапии (химиотерапия, химио-иммунотерапия, таргетная терапия). Схема лечения согласовывается с национальным/федеральным центром._

_При достижении стабилизации, частичного или полного ответа на основании промежуточного стадирования, выполняемого после 1-5 курса системной терапии допустимо использования химио-иммунотерапии. Схема лечения согласовывается с национальным/федеральным центром._

_При достижении полного ответа со стороны очагов поражения ЦНС, полного или частичного ответа со стороны очагов поражения за пределами ЦНС (при их наличии) рекомендуется использование методов консолидирующей терапии и поддерживающей терапии (повторная ауто-ТГСК (более предпочтительно при позднем рецидиве), аллогенная -ТГСК, монотерапия #темозоломидом**, метрономная терапия, иммунотерапия, химиоиммунотерапия. Схема лечения должная быть согласована с национальным/федеральным центром._

_**Допускается** лечение пациентов в рамках клинических исследований в том случае, если предлагаемые в рамах исследования методы лечения не противоречат данным рекомендациям._

* **Рекомендуется**первичным пациентам с НБ группы высокого риска/рецидивами/прогрессией заболевания проведение молекулярно-направленной терапии при выявлении потенциальных мищений при проведении углубленного молекулярно-генетического исследования [90, 91, 107]

*Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)*

=== 3.5. Нутритивная поддержка

Нутритивная поддержка проводится посредством назначения специализированных продуктов энтерального питания. Пищевая продукция энтерального питания или лечебная питательная смесь – жидкая или сухая (восстановленная до готовой к употреблению) пищевая продукция диетического лечебного или диетического профилактического питания, предназначенная для перорального употребления непосредственно или введения через зонд при невозможности обеспечения организма в пищевых веществах и энергии обычным способом [108]. Лечебные смеси – специально разработанные пищевые продукты с заданным химическим составом, энергетической ценностью, физическими свойствами и доказанным лечебным эффектом, отвечающие физиологическим потребностям организма, учитывающие нарушения процессов метаболизма больного человека [109]. При выборе формы, метода, вида и объема нутритивной поддержки рекомендуется руководствоваться, в первую очередь, принципом индивидуального пациент-ориентированного подхода – сообразно клинической ситуации и логике [110, 111]

У пациентов с ожирением (избытком жировой массы) возможно развитие скрытой белково-энергетической недостаточности, определяемой дефицитом безжировой массы тела и критическим уменьшением ее скелетно-мышечного компартмента, в связи с чем рекомендуется проведение коррекции данного вида дефицита, наличие ожирения само по себе не является противопоказанием для проведения нутритивной поддержки энтеральным или парентеральным путем [111-113].

* **Рекомендуется** расчет объема нутритивной поддержки осуществлять посредством расчета нутритивной потребности, или тотального расхода энергии (ТРЭ) [110,114].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)*

**Комментарий:** _расчет тотального расхода энергии (ТРЭ) проводится по формуле: ТРЭ = ЭОО × КК, где ЭОО – энергия основного обмена, КК – конверсионный коэффициент. Золотым стандартом для определения ЭОО является непрямая калориметрия. При невозможности проведения непрямой калориметрии, ЭОО возможно вычислять по формуле (например, Schofield) [15]. Во избежание гипералиментации на начальных этапах нутритивной поддержки детям с хронической белково-энергетической недостаточностью и/или с предполагаемым дефицитом поступления нутриентов 3 и более месяцев подряд в анамнезе для вычисления ТРЭ используется КК=0,85-1,4. Точный объем нутритивного вмешательства определяется в зависимости от конкретной клинической ситуации._

* *Рекомендуется* при выборе пути нутритивной поддержки в качестве приоритетного использование энтерального питания (ЭП) [115,116].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарий:** _ЭП является наиболее физиологичным, обеспечивая внутрипросветную трофику слизистой оболочки ЖКТ, препятствует микробной транслокации из просвета кишечника в кровь, является экономически более выгодным, чем парентеральное питание_

* **Рекомендуется** в случае если пациент не может/ не хочет/ не готов принимать назначенный объем смеси в необходимом режиме самостоятельно использование для энтерального питания назогастрального (-еюнального) зонда или гастростомы [111, 115,116]

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:* _отсутствие аппетита, нежелание принимать пищу и смеси для ЭП, нарушение глотательной функции, невозможность перорального восполнения потребности в нутриентах и энергии – показания для проведения ЭП через назогастральный зонд. Наличие патологических состояний, при которых пациент не должен принимать пищу естественным путем (острый панкреатит, стеноз выходного отдела желудка, высокие проксимальные свищи) – в этих случаях показана реализация ЭП через назоеюнальный зонд._

* *Рекомендуется* при текущей или потенциальной необходимости проведения зондового питания продолжительностью более 6 недель, наложение гастростомы [116].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)*

**Комментарий:** _в случае, когда выявляется необходимость длительного проведения энтерального питания и прогнозируется риск развития нутритивной недостаточности (в т.ч. при проведении химиолучевого лечения), возможно превентивное наложение гастростомы, минуя этап зондового питания._

* *Рекомендуется* постановка гастростомы в случае невозможности адекватной алиментации другими методами ЭП, при отсутствии противопоказаний для проведения ЭП и самой гастростомии [111,117].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* в случаях наличия у ребенка тяжелой хронической белково-энергетической недостаточности, с высоким риском ее усугубления в дальнейшем, особенно если ему еще предстоит продолжение противоопухолевого лечения постановка гастростомы, минуя этап зондового питания и даже сипинга [111,117].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* пациентам с гастроинтестинальными нарушениями начинать энтеральную нутритивную поддержку рекомендуется со специализированной лечебной питательной смеси для энтерального питания с калорической плотностью 1ккал/мл (изокалорическая смесь), и, если необходимо, с последующим переходом на лечебную питательную смесь для энтерального питания с калорической плотностью более 1ккал/мл (гиперкалорической) – под контролем переносимости [115].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:* _смеси по своей энергетической плотности делятся на изокалорические (1 ккал/мл для детей старше года и 0,67-0,69 ккал/мл для детей до года) и гиперкалорические (более 1ккал/мл для детей старше года, и 1ккал/мл для детей до года). Начинать нутритивную поддержку, особенно детям с имеющимися в анамнезе или в настоящее время гастроинтестинальными нарушениями и/или никогда до этого не получавшими энтерального питания, целесообразно с изокалорических формул._

* *Рекомендуется* при наличии явлений мальабсорбции/ тяжелых гастроинтестинальных нарушений (но отсутствии противопоказаний для проведения ЭП), тяжелой пищевой аллергии (или аллергии к белкам коровьего молока) назначение полуэлементной/олигомерной (или, по показаниям, элементной) специализированной лечебной питательной смеси для энтерального питания [115,118].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарий:** _смеси по своему химическому составу делятся на полимерные (в своей основе содержат цельный белок) и олигомерные (содержат гидролизат белка) или полуэлементные. Элементные смеси не содержат белок как таковой: белковый компонент в них представлен аминокислотами. Обычно элементные смеси назначаются при установленной аллергии к белкам коровьего молока_

* *Рекомендуется* всем пациентам, которым невозможно обеспечить расчетную нутритивную потребность энтеральным путем и/или в случаях, когда ЭП не может обеспечить потребности энергии основного обмена, назначение парентерального питания (при отсутствии противопоказаний для проведения парентерального питания). В числе этих пациентов особое внимание должно уделяться детям с имеющейся белково-энергетической недостаточностью, особенно умеренной и тяжелой степени [114,119].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _ключевым показанием для назначения парентерального питания (ПП) является невозможность обеспечить расчетную нутритивную потребность (как минимум, на уровне энергопотребности основного обмена) пациента энтеральным путем – текущая или потенциально возможная в краткосрочной перспективе._

* **Рекомендуется** начало парентерального питания производить постепенно, ступенчато увеличивая объем (и скорость) суточной инфузии, начиная от трети/ половины расчетного целевого объема и, под мониторингом показателей анализа крови биохимического общетерапевтического (прежде всего, глюкоза, прямой билирубин, мочевина) и кислотно-основного состояния и газов крови, за несколько суток (скорость достижения целевого объема определяется индивидуально по клинической ситуации) довести объем до целевого. Отмену парентерального питания рекомендуется производить также постепенно, ступенчато, в обратном порядке [110,115,117].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _крайне нежелательно назначение парентерального питания сразу в полном объеме, равно как разовая («со следующих суток») отмена полного парентерального питания. Особенно опасным является назначение полного парентерального питания больным с длительным отсутствием алиментации – в виду возможного развития рефидинг-синдрома. Объем ПП должно постепенно (ступенчато) увеличивать под параллельным контролем КЩС, электролитов, глюкозы, мочевины, прямого билирубина в крови. При необходимости, объем и состав ПП должны корректироваться._

*Таблицы см. в приложении А.4..*

=== 3.6. Инфекционные осложнения и сопроводительная терапия.

Инфекционные осложнения по-прежнему остаются основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов со злокачественными заболеваниями в период проведения ПХТ и ТГСК [120]. Грамотное и рациональное назначение антимикробных препаратов является залогом успеха терапии как инфекционных осложнений, так и основного заболевания, так как позволяет проводить химиотерапию в полных дозах и с сохранением тайминга [121,122]. В последнее десятилетие все более глобальной становится проблема развития инфекций, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к действию антибиотиков, в том числе препаратов группы резерва [123]. В результате, жизнеугрожающими становятся даже банальные инфекции в связи с крайне ограниченными возможностями их лечения. Внедрение стандартов диагностики, антибактериальной и противогрибковой терапии являются значимыми элементами сопроводительной терапии.

К группе высокого риска относятся пациенты с числом гранулоцитов <0,5х10^9^/л и длительностью нейтропении более 7 дней; пациенты с ожидаемой продолжительностью нейтропении менее 7 дней относятся к группе стандартного риска.

У пациентов в нейтропенивследствие нарушения барьерной функции слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта может развиваться феномен транслокации эндогенной флоры кишечника непосредственно в кровоток. Во время развития инфекционного эпизода локальная клиническая симптоматика может отсутствовать и единственным признаком быть фебрильная лихорадка/гипотермия, вялость либо нарушение сознания.

* **_Рекомендуется_** всем пациентам с диагнозом НБ с подозрением на фебрильную нейтропению или выявленной фебрильной нейтропенией проведение микробиологического (культурального) исследования крови на стерильность [129 - 132].

*_Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)_*

**Комментарии:__** _микробиологическое исследование крови проводят до назначения антибиотиков. Взятие крови производится из катетера___венозного центрального (ЦВК) периферически вводимого, а в случае его отсутствия – из периферической вены при фебрильном подъеме температуры, эпизоде гипотермии, ознобе и/или нестабильности гемодинамики, появлении септикопиемических очагов. При наличии у пациента многоканального ЦВК и симптомах катетерной инфекции необходимо набирать образцы крови из каждого канала. Получение достоверных результатов возможно при правильном выборе флаконов и соответствии объема набираемой для исследования крови: детям до 10–12 кг - в педиатрические флаконы в объеме 1–3 мл, детям старше трех лет - в аэробные флаконы в объеме 6–10 мл (наиболее оптимально использовать автоматический анализатор для гемокультур). При возможной анаэробной этиологии инфекционного процесса — в анаэробные флаконы, при подозрении на грибковую инфекцию - в микотические. Во избежание контаминации и ложной интерпретации необходимо соблюдение техники асептики при заборе и инокуляции крови.Для повышения эффективности гемокультивирования показано проведение двух- или трехкратного забора крови в течение первых суток лихорадки. После верификации микроорганизма дальнейшие исследования крови проводят через 24-48 часов от назначения антибактериальной терапии и до получения первой отрицательной гемокультуры. Повторное микробиологическое исследование крови необходимо проводить при персистенции фебрильной нейтропении (ФН) в течение 72 часов, а также перед эскалацией антибактериальной терапии [129 - 132]._

* **Рекомендуется** всем пациентам с диагнозом НБ с фебрильной нейтропенией (ФН) при положительном результате микробиологического исследования крови определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам (наиболее оптимально – методом разведений – А26.30.004.003, с использованием автоматических анализаторов - А26.30.004.004) для назначения адекватного лечения [129 - 132].

*_Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)_*

**Комментарий:** _с учетом растущей частоты антибиотикорезистентности необходимо проводить определение чувствительности, в том числе к антибактериальным препаратам системного действиягруппы резерва, а также определять детерминанты резистентности._

* **_Рекомендуется_** всем пациентам с диагнозом НБ, до и после ТГСК, пациентам с первичными иммунодефицитными состояниями, а также получающих иммуносупрессивную терапию, пациентам отделений интенсивной терапии при поступлении в стационар, а также перед началом специфической терапии или оперативного вмешательства проводить микробиологическое (культуральное) исследование кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы госпитальный скрининг с целью выявления колонизации слизистой оболочки грамотрицательными бактериями, устойчивыми к действию антибиотиков [133–136].

*Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)*

**Комментарии**: _микробиологические исследования проводят для*прецизионной антибиотической терапии в ходе лечения при наличии фебрильной лихорадки и инфекционных осложнений._

* **Рекомендуется** всем пациентам с диагнозом НБ с ФН при наличии кашля, одышки, десатурации, болей в грудной клетке, а также при рефрактерной ФН вне зависимости от наличия респираторной симптоматики КТ органов грудной полости с диагностической целью.–;– [128,132,137].

*Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).*

**Комментарий** _При выявлении признаков пневмонии необходимо выполнить трахеобронхоскопию и бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). Объем исследования должен быть максимальным и, при необходимости, включать: молекулярно-биологическое исследование на респираторно-синтициальный вирус, аденовирус, вирусы гриппа, метапневмовирус, вирусы парагриппа, риновирусы, бокавирус, коронавирусы, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumonia, Pneumocystis jirovecii, Mycobacterium tuberculosis complex, цитомегаловирус, микроскопическое исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на грибы (дрожжевые и мицелиальные) и микобактерии туберкулеза, микробиологическое (культуральное) исследование на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование на грибы (дрожжевые и мицелиальные), на легионеллу пневмонии, определение метаболитов грибов (галакоманнана). Наибольшая диагностическая ценность будет у результатов БАЛ, выполненного в кратчайшие сроки от выявления поражения легких [138–140]._

_Необходимо помнить, что результаты рентгенологического исследования легких у пациентов в нейтропении являются недостоверными и «запаздывают» в сравнении с данными СКТ. Рентгенография обладает низкой диагностической возможностью и ее выполнение показано только для диагностики таких осложнений, как пневмо- или гидроторакс, гидроперикард, а также для контроля положения ЦВК, плевральных дренажей или интубационной трубки [137, 141,142]._

* **Рекомендуется** всем пациентам с диагнозом НБ с ФН__в зависимости от клинических симптомов проведение:__при болях в животе и/или задержке стула более 3-х дней – комплексное ультразвуковое исследование (УЗИ__) внутренних органов__; при признаках синусита – КТ придаточных пазух носа, гортани с диагностической целью [137].

*Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).*

*_Комментарий:* в зависимости от клинической ситуации проводятся эхокардиография (для исключения эндокардита), дуплексное сканирование вен верхних конечностей в проекции нахождения ЦВК (для исключения тромботических наложений, ассоциированных с ЦВК), КТ или МРТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза с контрастированием (для исключения поражения внутренних органов, кишечника), эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия (для исключения эрозивно-язвенного процесса, патологической инфильтрации, выявления источника кровотечения)._

[underline]#*_Иные диагностические исследования_*#

* **Рекомендуется** всем пациентам с НБ и респираторной симптоматикой (клиникой ОРВИ) получение мазков со слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки с проведением_молекулярно-биологического исследования на_респираторные вирусы:_респираторно-синтициальный вирус, аденовирус, вирусы гриппа, метапневмовирус, вирусы парагриппа, риновирусы, бокавирус, коронавирусы, новую коронавирусную инфекцию COVID-19 [143 - 145]. 

*Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3)*

**Комментарий:** _определение респираторных вирусов можно проводить как методом ПЦР, так и с помощью выявления антигенов методом флюоресцирующих антител._

* **Рекомендуется** всем пациентам с НБ и ФБ при наличии симптомов мукозита, стоматита или гингивита с целью диагностики и последующей этиотропной терапии микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из полости рта, микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, а также молекулярно-биологическое исследование соскоба из носоглотки на вирус простого герпеса (Herpes simplex virus) [143-145].

*Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3)*

* **Рекомендуется** всем пациентам с НБ при наличии диареи определение токсинов возбудителя диффициального клостридиоза (Clostridium difficile) в образцах фекалий, а также определение следующих маркеров вирусов, ассоциированных с диарейным синдромом: определение антигенов ротавирусов (Rotavirus gr.A) в образцах фекалий либо молекулярно-биологическое исследование фекалий на ротавирусы (Rotavirus gr.A), определение антигенов норовирусов (Norovirus) в образцах фекалий либо молекулярно-биологическое исследование фекалий на калицивирусы (норовирусы, саповирусы) (Caliciviridae (Norovirus, Sapovirus)), определение антигенов аденовирусов (Adenovirus) в образцах фекалий либо молекулярно-биологическое исследование фекалий на аденовирусы (Adenovirus). [146-148].

*Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)*

* **Рекомендуется** всем пациентам с диагнозом НБ при выявлении пневмонии проводить определение метаболитов грибов (галактоманнана) в жидкости БАЛ [149–152].

*Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)*

**Комментарий:** _При невозможности выполнения бронхоскопии определение галактоманнана можно проводить в сыворотке крови._

* **Рекомендуется** всем пациентам с диагнозом НБ с фебрильной нейтропенией при наличии очагов в печени и/или других паренхиматозных органах определение метаболитов грибов в крови (маннановый антиген грибов рода кандида) и исследование уровня антител к антигенам растительного, животного и химического происхождения (антител к грибам рода кандида) для исключения диссеминированного/инвазивного кандидоза [153, 154].

*Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)*

* **Рекомендуется** всем пациентам с диагнозом НБ при подозрении на инфекцию центральной нервной системы определение антигена грибов рода Криптококкус (Cryptococcus spp) в спинномозговой жидкости [155].

*Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)*

**Комментарий:** _для выявления криптококка могут выполняться иные методы, в том числе определение ДНК, микроскопия и др._

_В связи с неспецифической клинико-радиологической картиной помимо криптококковой инфекции центральной нервной системы в диагностический поиск необходимо включать инвазивные микозы, токсоплазму, листерию, герпес-вирусы, микобактериозы, в том числе атипичные._

[underline]#*Лечение при фебрильной нейтропении*#

* **Рекомендуется** всем пациентам с диагнозом НБ с ФН инициировать эмпирическую терапию бета-лактамным антибактериальным препаратом (комбинации пенициллинов, включая ингибиторы бета-лактамаз; цефалоспорины третьего либо четвертого поколения) с активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку. Выбор стартовой терапии зависит от группы риска, соматического состояния пациента, локальных эпидемиологических данных и рекомендаций, а также результатов скрининга и предшествующего инфекционного анамнеза пациента [126, 128, 129, 156-159].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)*

Комментарии: назначение __антибактериальных препаратов системного действия проводится__ незамедлительно после взятия крови для гемокультивирования, введение осуществляется только внутривенно.

*Антибиотики, парентеральное введение.*

* **Рекомендуется** всем пациентам с диагнозом НБ стандартной группы риска назначение цефалоспоринов (ЦФ) третьего поколения [158,159].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)*

* **Рекомендуется** всем пациентам с диагнозом НБ высокой группы риска в случае стабильного клинического состояния (адекватный уровень сознания, нормальные показатели гемодинамики, отсутствие клиники локальной инфекции) назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов (комбинации пенициллинов, включая ингибиторы бета-лактамаз; цефалоспорины четвертого поколения) в режиме монотерапии. Дополнительно может быть рекомендован аминогликозид и/или антибиотик гликопептидной структуры в зависимости от клинической картины, локальных рекомендаций и колонизации пациента [123, 125, 126, 128,133,135-137].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)*

**Комментарии:** _модификацию противомикробной терапии проводят на основании клинических симптомов, результатов инструментальных и микробиологических исследований. При сохранении фебрилитета и стабильном клиническом состоянии пациентов допустимо ожидать клинического ответа на стартовую антибактериальную терапию в течение 48–72-х часов, поскольку лихорадка не является единственным показателем тяжести инфекционного процесса. Назначение карбапенемов в качестве антибактериальных препаратов системного действия первой линии при фебрильной нейтропении обосновано у пациентов с тяжелыми инфекциями, при поражении брюшной, параректальной областей, при развитии сепсиса._

* *_Рекомендуется* пациентам с НБ и персистирующей ФН учитывать результаты__микробиологических (культуральных) исследований кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы для назначения прецизионной антибактериальной терапии__. В связи с высоким уровнем летальности пациентов с ФН при развитии грамотрицательного сепсиса, вызванного микроорганизмами, резистентными к действию антибиотиков (в том числе карбапенемам) необходимо назначать препараты резервной группы - колистиметат натрия, полимиксин В{asterisk}{asterisk}, тигециклин{asterisk}{asterisk}, #цефтолозан/тазобактам{asterisk}{asterisk}, цефтазидим/авибактам{asterisk}{asterisk} (в некоторых ситуациях в комбинации с азтреонамом{asterisk}{asterisk}) [220, 228-231]._

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)*

* *_Рекомендуется* пациентам с НБ Ппри развитии тяжелых инфекций, признаков сепсиса и септического шока назначение __бета-лактамных антибактериальных препаратов__ наиболее широкого спектра действия (карбапенемов) в сочетании с аминогликозидами и ванкомицином{asterisk}{asterisk}, пациентам с известной колонизацией – препараты группы резерва - в максимальных дозах, предпочтительно пролонгированными инфузиями в связи с нарушением клиренса и перераспределением жидкости в организме [160-163,229-232]._

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)*

_Комментарии к антибактериальной терапии резерва:_

* _Колистиметат натрия – нагрузочная доза 100 тыс-150 тыс Ед/кг, максимально 9 млн Ед, что эквивалентно дозе 8 – 10 мг/кг (максимально 720 мг) за 4 часа, далее по 50 тыс – 75 тыс Ед/кг каждые 12 часов (максимально 9 млн Ед/сут), что эквивалентно дозе 4,5 – 6,5 мг/кг каждые 12 часов (максимально 360 мг х 2 р/сут)_

* _Полимиксин В{asterisk}{asterisk} 2,5 мг/кг/сут за 2 введения; у детей до 1 года 4 мг/кг/сут за 2 введения_

* _#Тигециклин{asterisk}{asterisk} – нагрузочная доза 2 мг/кг (100 мг), далее по 1,2 мг/кг (50мг) каждые 12 часов_в первую очередь при осложненных инфекциях мягких тканей и осложненных интраабдоминальных инфекциях

* _#Цефтолозан/тазобактам** 3 гр х 3 р/сут или 120 мг/кг/сут по цефталозану за 3 введения_

* _Цефтазидим + [авибактам{asterisk}{asterisk}] 2,5 гр х 3 р/сут или детям старше трехмесяцев 150 мг/кг/сут по цефтазидиму или детям старше трех месяцев 120 мг/кг/сут по цефтазидиму за 3 введения, каждое введение 2-3 часаПри необходимости назначения #Цефтазидима + [авибактама{asterisk}{asterisk}] в комбинации с #азтреонамом{asterisk}{asterisk} препараты должны вводиться одновременно параллельными инфузиями._

_При развитии инфекций, ассоциированных с грамположительной флорой, выбор антибактериальных препаратов должен проходить с учетом данных чувствительности и наибольшей эффективности в контексте конкретной клинической ситуации:_

* _При инфекции кровотока, эндокардите, инфекции, ассоциированной с инородным устройством предпочтение необходимо отдавать препаратам, обладающим бактерицидной активностью в отношении грам-положительных микроорганизмов – ванкомицину{asterisk}{asterisk}, детям старше 1 года даптомицину{asterisk}{asterisk} (8 – 10 мг/кг/сут за одно введение), цефтаролину фосамилу{asterisk}{asterisk} (600 мг х 3 р/сут или 12 мг/кг х 3 р/сут);_

* _При развитии пневмонии – препаратам, обладающим большей биодоступностью в легкие – линезолиду{asterisk}{asterisk} (600 мг х 2 р/сут или 10 мг/кг х 3 р/сут детям младше 12 лет), ванкомицину{asterisk}{asterisk};_

* _При поражении мягких тканей – линезолиду{asterisk}{asterisk}, даптомицину{asterisk}{asterisk}, тигециклину{asterisk}{asterisk}, ванкомицину{asterisk}{asterisk}_

[underline]#*_Эмпирическое назначение противогрибковых препаратов_*#

* **Рекомендуется** всем пациентам с НБ проведение эмпирической противогрибковой терапии - при сохранении рефрактерной ФН в течение 96-120 часов, несмотря на проводимую антибактериальную терапию первой и второй линий и отсутствие очагов инфекции [137-139, 164, 165]:

** Каспофунгин{asterisk}{asterisk} 70мг в первые сутки, далее по 50мг внутривенно 1 раз в сутки или 70мг/м^2^в первые сутки и далее по 50мг/м^2^/сут) – детям старше трех месяцев

** Амфотерицина В [липосомальный] (3мг/кг/сут за 1 введение)

** Альтернативными препаратами являются другие противомикробные препараты системного действия – эхинокандины – микафунгин{asterisk}{asterisk} 100мг один раз в сутки внутривенно или 2–4мг/кг в сутки (детям первого месяца жизни при подозрении на инфекцию ЦНС доза может быть увеличена до 10 мг/кг/сут); анидулафунгин{asterisk}{asterisk} – детям старше 1 месяца 200 мг в первые сутки, далее по 100 мг 1 раз в сутки или 3 мг/кг в первые сутки, далее 1,5 мг/кг/сутки (препарат выбора для пациентов с печеночной недостаточностью);

*Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)*

**Комментарий** _для выбора эмпирической противогрибковой терапии необходимо принимать во внимание проводимую противогрибковую профилактику - дозу препарата, путь введения, при возможности - концентрацию в сыворотке крови. В случае предшествующего назначения пероральных форм препаратов и достижения терапевтической концентрации в крови, их следует отменить и назначить эмпирическую терапию противогрибковыми препаратами системного действия (из группы эхинокандинов или липосомальную форму амфотерицина В)., При выявлении концентрации ниже терапевтической, пероральные формы препаратов нужно отменить и детям старше двух лет назначить вориконазол{asterisk}{asterisk} внутривенно с целью достижения эффективной концентрации. Если, несмотря на достижение терапевтической концентрации вориконазола{asterisk}{asterisk} в крови, сохраняется стойкий фебрилитет, то необходимо перейти к стратегии эмпирической противогрибковой терапии. Продолжать эмпирическую терапию следует до выхода пациента из агранулоцитоза [165-168]. Амфотерицин В дезоксихолат в эмпирической терапии у детей не применяется._

[underline]#*_Упреждающая и целенаправленная противогрибковая терапия_*#

* Всем пациентам с НБ и выявленными признаками инвазивного микоза **рекомендуется** проведение упреждающей противогрибковой терапии. Данная стратегия осуществима только в клиниках с возможностью незамедлительного выполнения полного комплекса диагностических мероприятий (КТ органов грудной полости, бронхоскопия с последующим исследованием жидкости БАЛ, при необходимости – выполнение биопсии пораженных органов и тканей) НБ [137, 164 -166].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

[underline]#*_Терапия выбора при развитии кандидемии/инвазивного кандидоза:_*#

* **Рекомендуется** при развитии кандидемии/инвазивного кандидоза всем пациентам с НБ назначение внутривенной терапии [156,157, 164-167]:

** Каспофунгин в дозе 70 мг/м2 – 1 сутки (максимально 70 мг/сут), далее 50 мг/м2/сут (максимально 50 мг/сут) –детям старше трех месяцев

** Микафунгин{asterisk}{asterisk} 100мг один раз в сутки внутривенно или 2–4мг/кг в сутки (детям первого месяца жизни доза может быть увеличена до 10 мг/кг/сут при подозрении на поражение ЦНС)

** Анидулафунгин{asterisk}{asterisk} в дозе 200 мг в первые сутки, далее по 100 мг 1 раз в сутки или 3 мг/кг в первые сутки, далее 1,5 мг/кг/сутки – детям старше одного месяца (препарат выбора для пациентов с печеночной недостаточностью)

** Амфотерицин В [липосомальный] 3 мг/кг/сут

** Вориконазол{asterisk}{asterisk} (детям 2 - 12 лет и менее 40 кг нагрузочная доза 18 мг/кг/сут за 2 введения – первые сутки, далее 16 мг/кг/сут за 2 введения; старше 12 лет – 12 мг/кг/сут за 2 введения первые сутки, далее 8 мг/кг/сут за 2 введения. _Терапию вориконазолом{asterisk}{asterisk} всегда начинают с внутривенных введений._

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _при выявлении у пациентов с НБ и фебрилитетом очагов в печени или других паренхиматозных органах необходимо исключать диссеминированный инвазивный кандидоз, для лечения которого используют противогрибковые препараты системного действия (из группы эхинокандинов или липидные/липосомальные формы амфотерицина В). )._

_Флюконазол{asterisk}{asterisk} не рекомендован для назначения у пациентов c нейтропенией и/или при гемодинамической нестабильности [165]._

[underline]#*_Терапия выбора при развитии инвазивного аспергиллеза:_*#

* При развитии инвазивного аспергиллеза (ИА) всем пациентам с НБ*рекомендовано*незамедлительное начало внутривенной противогрибковой терапии [165-171].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:*

* _Для детей старше двух лет препаратом первой линии является вориконазол** (начало терапии всегда с внутривенных форм с дальнейшим переходом при стабилизации процесса на пероральный прием. с определением концентрации вориконазола{asterisk}{asterisk} в сыворотке крови с целью поддержания ее в терапевтическом диапазоне 1,0-4,0 мкг/мл [167,168];_

* _#Изавуконазол в нагрузочной дозе 10 мг/кг х 3 р/сут в течение двух дней (максимально 200 мг), далее по 10 мг/кг/сут_внутривенно или перорально – детям от 1 года; детям от 6 месяцев до 1 года разовая доза составляет 6 мг/кг__(с аналогичным режимом введения) Контроль концентрации препарата в сыворотке крови не требуется. В связи с отсутствием регистрации педиатрических показаний является препаратом второй линии терапии [233,234];

* _Амфотерицин В [липосомальный] в дозе 3-5 мг/кг/сут;_

* _Комбинированная терапия вориконазол{asterisk}{asterisk}/амфотерицин В [липидный комплекс] + препарат из группы другие противогрибковые препараты системного действия (каспофунгин{asterisk}{asterisk}, микафунгин{asterisk}{asterisk}, анидулафунгин)_

_Терапия назначается на длительный срок (до окончания действия факторов риска) – не менее 12 недель. При развитии инвазивного аспергиллеза на фоне предшествующей противогрибковой профилактики производными триазола и тетразола (вориконазол**, позаконазол) необходима смена класса препарата на липосомальный/липидный комплекс амфотерицина В. При развитии поражения ЦНС, почек препаратами с наилучшей биодоступностью являются вориконазол и #изавуконазол. При возобновлении действия факторов риска у пациента с ИА в анамнезе необходимо проведение вторичной противогрибковой профилактики эффективным ранее препаратом . [167-171]._

*Терапия выбора при развитии инвазивного мукормикоза:*

**Рекомендовано** при развитии инвазивного мукормикоза всем пациентам с НБ незамедлительное проведение комбинированной терапии, включающей внутривенную противогрибковую терапию и хирургическое вмешательство [165, 172-174]:

*Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)*

* Амфотерицин В [липосомальный] в дозе 5 – 10 мг/кг/сут (при развитии церебрального поражения рекомендованы максимальные дозы);

* #Изавуконазол в нагрузочной дозе 10 мг/кг х 3 р/сут в течение двух дней (максимально 200 мг), далее по 10 мг/кг/сут. Контроль концентрации препарата в сыворотке крови не требуется. В связи с отсутствием регистрации педиатрических показаний является препаратом второй линии терапии_[233,234]_;

* Комбинированная терапия противогрибковыми препаратами системного действия: амфотерицин В [липосомальный] или [липидный комплекс] + позаконазол{asterisk}{asterisk} или #изавуконазол +/- каспофунгин{asterisk}{asterisk} (детям старше трех месяцев) может быть рассмотрена в качестве терапии спасения, второй линии терапии.

* Проведение хирургического вмешательства, мультидисциплинарная тактика ведения пациента.

* Позаконазол 15 - 20 мг/кг/сут (до 800 мг/сут за 4 приема). В связи с необходимостью мониторинга терапевтической концентрации препарата в сыворотке крови и крайне вариабельной фармакокинетикой предпочтительна таблетированная форма. Препарат назначается после стабилизации пациента, в том числе для долечивания и проведения вторичной профилактики.

=== 3.7. Особенности венозного доступа в обеспечении успешных диагностических и лечебных мероприятий у детей

* *Рекомендуется* использование и уход за венозными катетерами осуществлять только обученными сотрудниками. Обучение должны проходить все вновь устраивающиеся на работу сотрудники. Ежегодный контроль знаний и навыков должны проходить все сотрудники, осуществляющие использование и уход за венозными катетерами, в том числе вспомогательные службы (лучевая диагностика, трансфузиология, анестезиология и реанимация) [175-179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* При использовании и уходе за венозным катетером, при приготовлении инфузий *рекомендуется* выполнение асептической техники [176].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** применять асептическую технику ANTT (Aseptic Non-Touch Technique) при использовании и уходе за венозным катетером, при приготовлении инфузий. Асептическая техника должна быть стандартизована, персонал должен быть обучен методам асептической техники [175-179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** при использовании и уходе за венозным катетером проводить гигиеническую обработку рук путем втирания спиртосодержащего кожного антисептика или мытья с мылом и водой. Мытье с мылом и водой рекомендуется проводить в случае загрязнения рук или после контакта с пациентом, страдающим энтероколитом, вызванным спорообразующей флорой (клостридиальный колит) или норовирусом [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)*

*Комментарий:*

_Гигиеническую обработку рук следует проводить:_

* _до/после контакта с пациентом,_

* _до/после контакта с инвазивным, в т.ч. инфузионным оборудованием,_

* _до/после процедур или манипуляций с катетером,_

* _после контакта с поверхностями в палате,_

* _после контакта с биологическим жидкостями,_

* _при переходе от более контаминированному к менее контаминированному участку одного пациента,_

* _после снятия перчаток._

* *Рекомендуется* для работы с катетером использовать нестерильные перчатки. При прямом контакте с ключевыми зонами (согласно правилам асептической техники ANTT) используйте стерильные перчатки (например, смена повязки ЦВК, пункция резервуара катетера Порт) [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)*

* *Рекомендуется* применение дополнительных инфузионных устройств, например:

* удлинителя катетера - с целью удлинения катетера, работы на удалении от пациента, для фиксации катетера, применения зажима,

* безыгольного коннектора – с целью применения инфузионной истемы в закрытом виде,

* инфузионных фильтров,

* трехходового крана или блока кранов – с целью увеличения количества инфузионных доступов и др. [179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** применение интегрированных (спаянных или собранных) дополнительных инфузионных устройств или применение дополнительных инфузионных устройств с люер-лок соединением [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* менять дополнительные инфузионные устройства вместе с инфузионной системой, а также в случае повреждения материала, загрязнения, нарушения проходимости и согласно рекомендациям производителя устройства [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* применение безыгольных коннекторов на всех портах (канюлях) люер соединений катетера и инфузионной системы, в т.ч. дополнительных устройств [176-179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** менять безыгольный коннектор вместе с инфузионной системой, а также в случае его отсоединения, повреждения, загрязнения, нарушения проходимости, перед взятием крови из катетера на гемокультивирование и согласно рекомендациям производителя устройства [176].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* закрывать зажим на катетере перед отсоединением устройств от катетера и смене инфузионной системы с целью профилактики воздушной эмболии [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарий:** _в случае утраты зажима на ЦВК и при длительном применении ПВК требуется использование зажима, что можно обеспечить применением удлинителя катетера. Удлинитель катетера обеспечивает в том числе возможность асептического применения катетера, применения техники положительного давления при закрывании катетера, что предупреждает рефлюкс крови в катетер._

* *Рекомендуется* проведение «Хлоргексидинового душа» у пациентов (в том числе детей) с установленным ЦВК для профилактики катетер-ассоциированных инфекций кровотока (КАИК) [179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарий:** _«хлоргексидиновый душ» проводится путем ежедневного обтирания кожи пациента водным раствором хлоргексидина биглюконата 2%._

* *Не рекомендовано* системное применение антикоагулянтов с целью профилактики тромботической окклюзии катетера [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Инфузионная система.*

* *Рекомендуется* менять непрерывную инфузионную систему не чаще, чем 1 раз в 7 дней, (кроме инфузионных линий для введения компонентов крови, парентерального питания, липидов), а также в случае повреждения материала, дисфункции и при смене катетера [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* менять прерывающуюся инфузионную систему и прерывающиеся вторичные инфузионные линии каждые 24 ч [176-179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** менять всю инфузионную систему (если препарат вводился через первичную инфузионную линию) и вторичные инфузионные линии (если препарат вводился через вторичную инфузионную линию), используемые для введения компонентов крови, парентерального питания, липидов с частотой:

* кровь и ее компоненты – при удалении/ смене пакета [181],

*Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)*

* пропофол – каждые 6-12 ч [176-179],

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* парентеральное питание – каждые 24 ч, при ручном введении липидов в пакет - при смене пакета [176],

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* липидная эмульсия – каждые 12 ч [176,179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Рекомендации по использованию катетера.*

* *Рекомендуется* проводить антисептическую обработку порта (канюли) катетера/ мембраны безыгольного коннектора/ инъекционного порта перед каждым доступом к катетеру спиртосодержащим антисептиком с хлоргексидином биглюконатом не менее 0,5% или без него [176-179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* перед каждым доступом к катетеру проводить проверку функционировании: аспирация закрывающего раствора с последующей утилизацией и промывание катетера [176-179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:*

_Функционирование (работоспособность) катетера – это способность свободно аспирировать кровь из просвета катетера и вводить инфузии в просвет катетера._

_Признаки нарушения функционирования (работоспособности) катетера – это признаки окклюзии:_

* _обратный ток крови через катетер медленный или затрудненный, или полностью отсутствует,_

* _при введении инфузии (промывании) ощущается сопротивление или отсутствие возможности введения инфузии (промывания) (при использовании инфузионного насоса появляются частые сигналы о высоком давлении),_

* _в зоне входного отверстия появляется припухлость или подтекание инфузии._

В случае нарушения работоспособности катетера *рекомендуется* следовать алгоритму ведения катетера и разрешения окклюзии согласно внутреннему регламенту [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* восстанавливать работоспособность катетера, что более предпочтительно, чем его удаление, за исключением случаев наличия противопоказаний к тромболитической терапии, сепсиса, вызванного пленкообразующими возбудителями (золотистый стафилококк, кандида, синегнойная палочка) [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** применение следующих тромболитиков/фибринолитиков для восстановления работоспособности ЦВК в случае тромботической окклюзии [176-180]:

* тканевой активатор плазминогена (Алтеплаза) - 1 мг/мл, макс. доза 4 мг,

*Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)*

* Урокиназа 5000 ед/мл,

*Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)*

* препараты на основе Тауролидина с Урокиназой 5000 ед/мл,

*Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)*

* Ретеплаза, Тенектеплаза, Альфимепраза.

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2)*

* *Рекомендуется* вводить тромболитики/фибринолитики в объеме, аналогичном рекомендованному для закрывающих растворов (1 объем внутреннего просвета катетера плюс объем дополнительных устройств плюс 10% (в педиатрии)/ 20% (у взрослых) от полученного объема) [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* У детей весом менее 30 кг рекомендуется введение тромболитика/фибринолитика в объеме 110% от объема внутреннего просвета катетера [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Промывание.*

* *Рекомендуется* проводить промывание ЦВК и ПВК при проверке функционирования катетера (после удаления закрывающего раствора) перед осуществлением доступа к катетеру, после каждого введения лекарственного препарата и после взятия крови на анализ [176-179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* для промывания ЦВК и ПВК использовать шприцы объемом не менее 10 мл или с диаметром поршня, как у шприца объемом 10 мл (5С) [175,179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* промывать ЦВК и ПВК стерильным физиологическим раствором (раствор натрия хлорида NaCl 0,9%) [176-179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* в случае несовместимости лекарственного препарата с физиологическим раствором для промывания ЦВК и ПВК использовать раствор глюкозы 5%, а затем физиологический раствор [176].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* применять растворы для промывания катетера в индивидуальной или одноразовой упаковке [176,179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарий:** _рекомендуется применять однодозовые флаконы/ ампулы, одноразовое применение флаконов большого объема или преднаполненные стерильные шприцы._

* *Рекомендуется* промывать ЦВК и ПВК техникой «старт-стоп» [176-179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:* _Рекомендуется промывать катетер прерывистыми болюсами по 1 мл с короткой паузой._

* **Рекомендуется** плановое промывание неиспользуемых ЦВК и ПВК (замена закрывающего раствора) с частотой, предписанной согласно рекомендациям производителя катетера или закрывающего раствора [177-179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** промывать неиспользуемый ПВК (в т.ч. Мидлайн) каждые 24 часа [175, 179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* в детской онкологической практике промывать неиспользуемый катетер Порт каждый месяц [176].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* промывать неиспользуемый катетер Порт с установленной иглой Губера ежедневно [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Закрывание/отключение.*

* *Рекомендуется* при отключении катетера/ канала катетера (ЦВК и ПВК) закрывать его новой стерильной заглушкой (колпачком) [179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:* _Безыгольный коннектор нельзя закрывать заглушкой, это повреждает его конструкцию._

* *Рекомендуется* при отключении ЦВК и ПВК (катетер не используется, на паузе в эксплуатации) вводить в каждый канал/резервуар катетера Порта закрывающий раствор [175,179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарий:** _рекомендуется вводить закрывающие растворы в объеме, не превышающем 1 объем внутреннего просвета катетера плюс объем дополнительных устройств плюс 10% (в педиатрии)/ 20% (у взрослых) от полученного объема._

* *Рекомендуется* для рутинного закрывания ПВК (в т.ч. Мидлайна) в педиатрической практике в качестве закрывающего раствора применять стерильный физиологический раствор натрия хлорида{asterisk}{asterisk} 0,9% или раствор гепарина натрия{asterisk}{asterisk} 0,5-10 Ед/мл [175].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* для рутинного закрывания ЦВК в педиатрической практике в качестве закрывающего раствора применять стерильный физиологический раствор натрия хлорида{asterisk}{asterisk} 0,9% или раствор гепарина натрия{asterisk}{asterisk} в концентрации, рекомендованной производителем катетера [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* в детской онкологической практике для рутинного закрывания ЦВК в качестве закрывающего раствора применять стерильный физиологический раствор NaCl 0,9% и закрывающие растворы на основе Тауролидина [176].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* для рутинного закрывания катетера Порт в качестве закрывающего раствора применять стерильный физиологический раствор NaCl 0,9% или раствор гепарина натрия{asterisk}{asterisk} 100 Ед/мл или согласно рекомендациям производителя катетера [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* по показаниям в качестве закрывающего раствора применять закрывающие растворы __с антибактериальным препаратовм системного действия__ или антисептическим [176].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:* _Показаниями являются лечение и профилактика КАИК у пациентов с долгосрочными ЦВК в случае множественных случаев КАИК в анамнезе, у пациентов с высоким риском развития КАИК._

* *Рекомендуется* в качестве закрывающего раствора применять__антибактериальные препараты системного действия__в высокой концентрации широкого спектра действия [179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* в качестве закрывающего раствора применять антисептические закрывающие растворы, включающие этиловый спирт 70%, препараты на основе тауролидина, цитрата натрия, высоко концентрированный раствор натрия хлорида [179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:* _Перед применением закрывающих растворов по показаниям необходимо оценить их системное действие и совместимость этилового спирта с материалом катетера_

* **Рекомендуется** применять технику положительного давления (антирефлюксная техника) при введении закрывающих растворов в ЦВК и ПВК с целью предотвращения рефлюкса крови в дистальный конец катетера [176-179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:* _Для поддержания положительного давления в катетере оставляйте небольшое количество закрывающего раствора в шприце перед его отсоединением или закрывайте зажим на катетере одновременно вводя последние 0,5 мл закрывающего раствора. Учитывайте антирефлюксные характеристики катетера и безыгольного коннектора._

* *Рекомендуется* удалять из катетера закрывающие растворы в объеме, введенном в катетер (1 объем внутреннего просвета катетера плюс объем дополнительных устройств плюс 10% (в педиатрии)/ 20% (у взрослых) от полученного объема). Удаление закрывающего раствора является этапом проверки функционирования катетера перед осуществлением доступа к нему [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* Рекомендуется применять растворы для рутинного закрывания катетера в индивидуальной или одноразовой упаковке [176-179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Рекомендации по уходу за катетером*

*Фиксация.*

* *Рекомендуется* фиксировать венозный катетер. Для фиксации ЦВК рекомендуется использовать бесшовные фиксаторы: самоклеящийся накожный фиксатор или тканевой клей (цианакрилатный клей) [176,179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Не рекомендуется* использовать шовную фиксацию по причине высокого риска инфекционных осложнений [176].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:* _Фиксация катетера профилактирует осложнения, связанные с дислокацией катетера и движениями катетера, снижает частоту флебита и тромбоза, снижает вероятность инфицированию раны входного отверстия и КАИК._

_При отсутствии фиксирующих устройств для фиксации может использоваться нестерильный рулонный пластырь матовый или прозрачный (в зависимости от вида стерильной повязки), а также безадгезивные бинты (трубчатый, самофиксирующийся эластичный бинт). Бинты обеспечивают низкий уровень фиксации._

_Смена фиксирующих устройств проводится согласно рекомендациям производителя или во время смены повязки._

* *Рекомендуется* для фиксации иглы Губера катетера Порт подсоединять удлинитель катетера или использовать иглы Губера с интегрированными удлинителями [176].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* Для фиксации длительно используемого ПВК подсоединять удлинитель катетера [175].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:* _Использование удлинителя позволяет зафиксировать катетер, исключает микродвижения катетера, позволяет работать с катетером через порт (канюлю) удлинителя. Использование удлинителя снижает частоту флебита, тромбоза, дислокации, инфицирования раны входного отверстия. Рекомендовано применение интегрированных ПВК (конструкция катетера имеет удлинитель)._

* *Рекомендуется* для фиксации длительно используемого ПВК применение____цианакрилатного клея [175].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* для фиксации длинного ПВК и Мидлайна использовать самоклеящийся накожный фиксатор [177].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Смена повязки.*

* *Рекомендуется* на рану входного отверстия ПВК и ЦВК накладывать стерильную повязку [175-179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:*

* *_Рекомендуется* применять 2 вида стерильных повязок:_
[arabic]

.. _безадгезивная стерильная марлевая салфетка,_

.. _адгезивная:_

*** _прозрачная полиуретановая с/без хлоргексидином,_

*** _непрозрачная из нетканого материала._

_Выбор повязки зависит от: типа катетера, вероятности кровотечения и инфекции раны входного отверстия, состояния кожи, аллергии или чувствительности на тот или иной тип повязки, предпочтений пациента, длительности фиксирующих свойств повязки в зависимости от типа кожи, простоты смены. Предпочтение следует отдавать той повязке, с которой будет ассоциироваться минимальная вероятность осложнений, поскольку частая смена повязок увеличивает риск инфицирования._

* *Рекомендуется* использовать безадгезивную стерильную марлевую салфетку только по показаниям: отделяемое из раны, пациент сильно потеет, непереносимость адгезивных повязок, повреждение кожи [179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* применять прозрачные полиуретановые повязки, импрегнированные хлоргексидином, для профилактики КАИК у пациентов старше 2 месяцев, в том числе у онкогематологических пациентов [177-179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:* _Противопоказаниями к применению являются чувствительность или аллергия на хлоргексидин (2%), кожные заболевания, обильная эксудация._

* *Рекомендуется* применять прозрачные полиуретановые повязки, импрегнированные хлоргексидином, для профилактики КАИК у пациентов с катетером Порт при использовании иглы Губера в течение более 4-6 часов [176].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* применять прозрачные полиуретановые повязки, импрегнированные хлоргексидином, для профилактики КАИК у пациентов с катетером для гемодиализа [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендовано* применение стерильных повязок с серебром для профилактики КАИК у пациентов отделений реанимации интенсивной терапии [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* при кровотечении из раны входного отверстия использовать гемостатическую губку под стерильную повязку или цианакрилатный клей [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* менять адгезивные стерильные повязки на ЦВК не реже 1 раза в 7 дней (кроме новорожденных), а также по показаниям:

** отклеивание, в т.ч. частичное края,

** визуальное загрязнение,

** конденсат под повязкой,

** отделяемое/ кровь в области раны входного отверстия,

** намокание,

** признаки нарушения целостности кожи под повязкой,

** необходимость визуализации под матовой повязкой (только в случае локальной болезненности или других признаках местной инфекции, в остальных случаях для оценки используйте пальпацию) [176-179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Не рекомендуется* у новорожденных пациентов менять повязки ЦВК в плановом порядке, только по показаниям (загрязнение, намокание, отклеивание с отсутствием фиксации) из-за риска смещения катетера, дискомфорта пациента, повреждения кожи [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* менять безадгезивные марлевые повязки каждые 2 дня, а также по показаниям: намокание, визуальное загрязнение, повязка сместилась или отклеилась [179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* менять адгезивные повязки на ПВК каждые 5-7 дней и по показаниям (загрязнение, намокание, отклеивание с отсутствием фиксации) [175].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* во время смены повязки у ЦВК и ПВК проводить антисептическую обработку раны входного отверстия и кожи вокруг нее [176-179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* антисептическую обработку раны входного отверстия и кожи вокруг нее проводить спиртосодержащим кожным антисептиком с содержанием хлоргексидина биглюконата не менее 2% [175,176].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* при непереносимости хлоргексидина использовать спиртосодержащие антисептики без хлоргексидина. При непереносимости спирта рекомендуется использовать антисептики на водной основе: повидон йод, водный раствор хлоргексидина биглюконата не менее 2% [176].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* у новрожденных использовать спиртосодержащие антисептики без хлоргексидина, антисептики на водной основе: повидон йод, водный раствор хлоргексидина биглюконата не менее 2% [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** удалять волосы в области раны входного отверстия при помощи индивидуальных/чистых ножниц или хирургического клипера с одноразовыми стерильными съемными насадками. Брить волосы бритвой с лезвием не рекомендуется.

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Не рекомендуется* применять антибактериальные мази, кремы, порошки на рану входного отверстия ЦВК [179].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* применять антибактериальные мази (на основе повидон-йода, бацитрацина, грамицидина, полимиксина В) на гемодиализный катетер согласно инструкции производителя катетера, если не используется повязка с импрегнированным хлогексидином. Мазь необходимо накладывать после имплантации катетера и после каждой процедуры гемодиализа [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Катетер Порт.*

* *Рекомендуется* доступ к катетеру Порт осуществлять только при помощи бескерновой иглы Губера [176].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* иметь иглы Губера разной длины для адекватного позиционирования в резервуаре и предотвращения дислокации иглы [176].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** при использовании катетера Порт рану входного отверстия иглы Губера закрывать стерильной повязкой [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* производить выбор и смену повязок катетера Порт аналогично другим ЦВК [176].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* проводить антисептическую обработку раны входного отверстия иглы Губера и кожи вокруг нее перед каждой установкой иглы Губера [176].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* менять иглу Губера с частотой, указанной в инструкции к игле, или согласно внутренним регламентам медицинской организации. Рекомендаций относительно частоты смены иглы Губера при непрерывной инфузии нет [176-180].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* Рекомендуется в детской онкологической практике менять иглу Губера каждые 7 дней [176].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:* _Смену иглы Губера удобно совмещать со сменой повязок._

*Удаление катетера.*

* *Не рекомендовано* рутинное удаление и переустановка ЦВК и ПВК при отсутствии показаний (*Приложение А.5.*) [175].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарии:* _Не проводите рутинное микробиологическое исследование удаленных ЦВК и ПВК при отсутствии подозрения на КАИК._

=== 3.8. Трансфузионная поддержка

* *Рекомендовано* детям с диагнозом НБ, получающими химио- и/или лучевую терапию, при тяжелой анемии (Нв ˂ 70 г/л, Ht ˂ 25%) с проявлениями симптомов и признаков анемической гипоксии и без кровотечений трансфузии эритроцитных компонентов крови [183].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _Трансфузии могут не потребоваться для хорошо компенсированных пациентов, восстанавливающихся после индуцированной аплазии. Однако, в случае предстоящей интенсивной химиотерапии в отсутствии клинических проявлений анемического синдрома трансфузии эритроцитных компонентов крови могут быть оправданы. Решение о применении трансфузий должно обосновываться, прежде всего, клиническими, а не лабораторными данными [184,185]._

* **Рекомендовано** детям с диагнозом НБ в отсутствие кровотечений проводить трансфузии эритроцитных компонентов в дозе 10-15 мл на кг массы тела [186,187].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендовано** пациентам с диагнозом НБ проводить трансфузии лейкоредуцированных компонентов крови [186].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарии*: _было показано, что применение лейкоредуцированных компонентов крови позволяет снизить частоту фебрильных негемолитических трансфузионных реакций, а также существенно снижает вероятность HLA-аллоиммунизации пациента и передачу некоторых гемотрансмиссивных инфекций (цитомегаловирус, вирус Эбштейн-Барра)._

* **Рекомендовано** пациентам с диагнозом НБ с целью предотвращения посттрансфузионной реакции трансплантат против хозяина, пациентам со злокачественными заболеваниями, получающими химио- и/или лучевую терапию и находящимися в иммуносупрессии проводить трансфузии клеточных компонентов крови, облученных ионизирующим излучением в дозе 25 Гр [186].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендовано* детям диагнозом НБ и гипопролиферативной тромбоцитопенией, вызванной основным заболеванием и/или его лечением, профилактические трансфузии тромбоцитного концентрата при следующих условиях [187]:

** стабильным новорожденным при снижении количества тромбоцитов ≤25×10^9^/л;

** стабильным пациентам при снижении количества тромбоцитов ≤10×10^9^/л;

** пациентам с лихорадкой при снижении количества тромбоцитов ≤15×10^9^/л;

** у пациентов с повышенным риском кровотечений при снижении количества тромбоцитов ≤20×10^9^/л;

** перед выполнением малой хирургической манипуляции в некритических локусах при снижении количества тромбоцитов ≤20×10^9^/л;

** перед выполнением люмбальной пункции, при снижении количества тромбоцитов ≤40×10^9^/л;

** перед выполнением чрезкожной биопсии печени, если количество тромбоцитов ≤50× 10^9^/л;

** при хирургических вмешательства в критических сайтах (например, центральная нервная система), если количество тромбоцитов ≤75-100×10^9^/л;

** перед иными оперативными вмешательствами при количестве тромбоцитов ≤50×10^9^/л

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарии:* _повышенный риск кровотечений имеют пациенты получающие антикоагулянты, пациенты с ДВС, сепсисом и др._

* **Рекомендовано** детям с диагнозом НБ с гипопролиферативной тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом трансфузии тромбоцитного концентрата [187]:

** малом геморрагическом синдроме и снижении количества тромбоцитов ≤10×10^9^/л;

** умеренном геморрагическом синдроме и снижении количестве тромбоцитов ≤20×10^9^/л;

** тяжелом геморрагическом синдроме и снижении количестве тромбоцитов ≤30×10^9^/л;

** при кровотечении в критически важной локализации (например, ЦНС) синдроме и снижении количестве тромбоцитов ≤100×10^9^/л

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендовано** пациентам с диагнозом НБ трансфузии тромбоцитов в следующей дозе [187]:

** новорожденные 10-15 мл/кг

** дети с массой тела более 10 кг: 10 мл/кг

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендовано** пациентам с диагнозом НБ затяжной нейтропенией (количество нейтрофилов менее 200/мкл) при наличии тяжелой бактериальной или грибковой инфекции, неподдающейся лечению адекватной противомикробной терапией трансфузии гранулоцитного концентрата детям [186].

* *Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендован** пациентам с диагнозом НБ трансфузии донорской плазмы крови при наличии клинически-значимого кровотечения в сочетании с повышением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и/или международного нормализованного отношения (МНО) более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы [186].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендовано* пациентам с диагнозом НБ трансфузии донорской плазмы в дозе 15 мл/кг массы тела [186].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендовано** пациентам с диагнозом НБ трансфузии криопреципитата при снижении концентрации фибриногена менее 1-1.5 г/л [188-192].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _трансфузии криопреципитата при приобретённом дефиците фибриногена, вызванном различными причинами, рекомендуются при снижении его концентрации в сыворотке менее 1 г/л. Трансфузии криопреципитата при снижении его концентрации в крови ниже 1,5 г/л рекомендованы для пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом, при тяжелом интраоперационном кровотечении и у пациентов с сепсисом при развитии геморрагического синдрома._

* **Рекомендовано** пациентам с диагнозом НБ трансфузии криопреципитат в дозе 1 единица на каждые 5 кг массы тела больного [10].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

=== 3.9. Диагностика и лечение венозных тромбозов

* *Рекомендовано* у детей с НБ и подозрением на венозный тромбоз применять методы визуализации в соответствии с локализацией предполагаемого тромбоза (УЗИ, МРТ) [193, 194-196].

*_Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)_*

*Комментарии.* _В настоящее время отсутствуют специфические рекомендации по выбору того или иного метода визуализации у детей с подозрением на тромбоз в зависимости от возраста и локализации предполагаемого тромбоза. При выборе метода визуализации необходимо ориентироваться на доступность метода, а также рекомендации, принятые у взрослых пациентов. Так для выявления тромбоза вен верхних и нижних конечностей, а также подмышечной, подключичной и внутренней яремной вен показано применять ультразвуковые методы диагностики, например, ультразвуковую допплерографию (УЗДГ). При этом, при сохранении клинических признаков тромбоза вен голени и негативных результатах УЗДГ, рекомендовано повторить УЗДГ через неделю в целях исключения распространения тромбоза вен голени. При подозрении на проксимальное распространение тромбоза бедренной вены, возможно использовать магнитно-резонансную венографию. Для диагностики тромбоза центральных вен, рекомендовано использовать метод контрастной магнитно-резонансной венографии. В случае невозможности использования данного метода диагностики, возможно применение мульти-детекторной компьютерно-томографической венографии. Для диагностики тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) проведение КТ-ангиографии легких. при наличии противопоказания к ведению йод-содержащего контраста или рентгеновскому излучению возможно применение метода МР-ангиографии. Для диагностики тромбоза центральных венозных синусов (ТЦВС) показано провести МРТ с использованием Т2* и ангио- режимов. При невозможности ургентной диагностики с использованием МРТ, возможно применение контрастной КТ-венографии. При подозрении на тромбоз, локализованный в области камер сердца возможно проведение эхокардиографии._

* **Не рекомендовано** проводить рутинное обследование пациентов, направленное на выявление асимптоматического ЦВК-ассоциированного тромбоза [196, 198, 199, 200, 201].

*Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)*

**Комментарии** _:асимтоматические (инцедентальные) венозные тромбозы у детей достаточно часто встречаются у детей, особенно, в случаях длительного использования ЦВК. Рекомендация не использовать рутинное обследование пациентов для выявления асимптоматического ЦВК-ассоциированного тромбоза основана на том, что выявление такого тромбоза может влиять на терапию основного заболевания, а также приводить к необоснованному повышению риска геморрагических осложнений._

*Лабораторные методы диагностики венозных тромбозов у детей .*

* *Не рекомендовано* использовать результаты лабораторных исследований как единственный облигатный маркер венозного тромбоза у детей [202-204, 194, 195, 205,206-208, 209-210].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)*

*Комментарии:* _В настоящее время отсутствуют крупные проспективные исследования, позволяющие связать изменения в коагулологических методах исследования с наличием тромба. Учитывая, что подавляющее большинство тромбозов у детей носят спровоцированный характер, изменения со стороны таких показателей как АЧТВ, ПВ, фибриноген, концентрация D-димеров, волчаночного антикоагулянта, протеинов С, S, антитромбина, активности факторов свертывания, а также изменения со стороны глобальных методов оценки системы гемостаза (тромбодинамика, тромбоэластография, тромбоэластометрия, тест генерации тромбина) и тромбоцитов (агрегация тромбоцитов, цитофлуориметрия, микроскопия) могут потенциально быть следствием течения основного заболевания и/или его осложнения, а не тромбоза. Единственнымметодом позволяющим выявить венозный тромбоз у ребенка является визуализация (УЗИ, УЗДГ, МРТ, МР-ангиография, КТ, КТ-ангиография, рентгенография, ангиография) метод которой будет зависеть от локализации предполагаемого венозного тромбоза._

_В случае выявления венозного тромбоза рекомендовано проводить коагулологическое исследование (коагулограмма, антитромбин), исследование общего (клинического) анализа крови с подсчетом количества тромбоцитов [194, 195, 211, 212]._

_Выявление подлежащего дефицита антитромбина или коагулопатии может влиять на выбор препарата для профилактики и лечения тромбоза и влиять на его дозирование и показатели, используемые при мониторинге антитромботической терапии и профилактики._

*Лечение венозного тромбоза.*

* *Рекомендовано* при выявлении симптоматического венозного тромбоза глубоких вен проводить антитромботическую терапию и/или профилактику [194, 195, 198, 199, 201-205, 213-219].

*Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)*

*Комментарии.* _Выбор терапевтического агента и режима терапии будет зависеть от локализации, степени выраженности явлений венозной недостаточности, состояния пациента и наличия противопоказаний к тому или иному виду терапии. В большинстве случаев нежизнеугрожающего тромбоза может применяться антикоагулянтная терапия или вторичная антитромботическая профилактика препаратами низкомолекулярного или нефракционированного гепарина. Терапия препаратом из группы низкомолекулярных гепаринов натрия начинается со стартовой дозы 100 МЕ/кг в виде подкожных инъекций через каждые 12 часов. У первых 6 месяцев жизни стартовая доза составляет 150 МЕ/кг. В некоторых случаях может применяться внутривенное введение низкомолекулярного гепарина, однако при таком подходе следует учитывать сокращение периода полувыведения препарата вследствие внутривенного пути введения. В тех случаях, когда имеются риски кровотечений или коагулологических нарушений, а также случаях, когда необходима стабильная управляемая фармакокинетика препарата, рекомендуется использовать продленную внутривенную инфузию нефракционированного гепарина{asterisk}{asterisk} под контролем показателей коагулограммы и/или анти-Ха активности. Также возможно применение фондапаринукса. При необходимости проведения длительной вторичной антитромботической профилактики возможно применение пероральных антикоагулянтов (варфарин{asterisk}{asterisk}, ривароксабан{asterisk}{asterisk}) в возрастных дозах. В случаях применения варфарина{asterisk}{asterisk} обязателен контроль МНО с целью поддержания целевых значений антикогауляции. В редких ситуациях когда возникший тромбоз угрожает состоянию пациента или его жизни необходимо рассматривать применение тромболитической терапии (проурокиназа{asterisk}{asterisk}, алтеплаза{asterisk}{asterisk}, тенектеплаза{asterisk}{asterisk}) или хирургической тромбэктомии с обязательной сопроводительной терапией, в том числе, препаратами крови (СЗП, криопреципитат), а также факторами свертывания крови (факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации){asterisk}{asterisk} , эптаког альфа (активированный){asterisk}{asterisk} и факторами противосвертывающей системы (антитромбин III человеческий, протеин С человеческий). В случае выявления резистентности к проведению антикоагулянтной терапии нефракционированным или низкомолекулярным гепарином{asterisk}{asterisk}, а также фондапаринуксом, показана оценка активности антитромбина и, при ее снижении, заместительная терапия концентратом антитромбина III человеческого._

== 4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

* Всем пациентам с НБ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лечения **рекомендуется** комплексная реабилитация, а также при необходимости сопроводительная терапия для улучшения результатов лечения и качества жизни пациента, в зависимости от коморбидной патологии и осложнений основной терапии [55].

*Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)*

**Комментарии:** _реабилитация пациентов должна носить комплексный характер, охватывая не только медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Такая реабилитация требует, кроме медицинской помощи, обязательного участия психологов. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально в зависимости от выявленных осложнений лекарственного лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем. Реабилитация при возникновении осложнений заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Врач – детский онколог по месту жительства руководствуется рекомендациями, которые даны специалистами учреждения, проводившего лечение._

_Объем, длительность и характер реабилитационных мероприятий зависит от возраста пациента на момент постановки первичного диагноза и времени проведения реабилитационных мероприятий, объема проведенного лечения (полихимиотерапия, хирургия, лучевая терапия, высокодозная полихимиотерапия и ауто-ТГСК и др.), сопутствующей патологии как обусловленной НБ (эпидуральная компрессия, синдром опсоклонус-миоклонус и др.), так состояниями не связанными с опухолью (врожденный порок сердца и др.)._

_Начало реабилитационных мероприятий зависит от стадии, группы риска и начинается на этапах проведения первичной полихимиотперапии и продолжается после ее окончания на всех этапах динамического наблюдения._

_Реабилитационные мероприятия проходят под контролем врача-детского онколога из медицинской организации, где пациент получал все основные этапы терапии._

_Реабилитация делится на медицинскую, психологическую, социальную и др._

_В программе принимают участие педагоги (дошкольного и школьного образования), социальные работники, психологи и врачи разных специальностей (реабилитологи, неврологи, эндокринологи, кардиологи, ортопеды и т.д.)._

_Реабилитация проводится в региональных центрах на базе поликлиник и в специализированных лечебно-реабилитационных центрах._

_Кратность реабилитации 2-3 раза в год и может быть увеличена в зависимости от психосоматического статуса пациента._

== 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

*План динамического наблюдения для пациентов с НБ.*

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы на фоне проведения полихимиотерапии проведение профилактических мероприятий [56].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарии:*

_Профилактика инфекции Pneumocystis carinii_[57]_:_
[loweralpha]
. #Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм] в дозе 150/750 мг/м^2^/день, что эквивалентно__5 мг/кг/день по триметоприму 2-3 дня в неделю (суббота, воскресенье или понедельник, среда, пятница)

. _Дезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина**, обработка мацераций и повреждений раствором бриллиантового̆ зеленого{asterisk}{asterisk}._

. _Необходима ежедневная дезинфекция места пребывания пациента с помощью дезрастворов, бактерицидных ламп, при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья._

. _Обязательна личная гигиена родителей и посетителей, мытье рук персонала при входе в палату (бокс)._

**Рекомендуется** проведение динамического обследования и наблюдения за пациентами с нейробластомой группы наблюдения после завершения специфической терапии [13, 58, 59].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _у пациентов группы наблюдения через 3 мес. от операции или окончания ПХТ проводится контрольное обследование, включающее оценку уровня онкомаркеров (НСЕ, ферритин, ЛДГ), УЗИ пораженной области, МСКТ/МРТ пораженной анатомической области с КУ, сцинтиграфию с^123^I-МЙБГ (при инициально МЙБГ-позитивных опухолях) или ПЭТ/КТ с ФДГ (при инициально МЙБГ-негативных опухолях или если ПЭТ/КТ с ФДГ выполнялось при постановке диагноза) или другие радиоизотопные методы исследования (если они выполнялись при постановке диагноза) (табл. 5.1, 5.2). В целях минимизации лучевой нагрузки предпочтительным являлось выполнение МРТ. Последующий алгоритм наблюдения различался в зависимости от наличия или отсутствия остаточной опухоли._

[[tabl5-1]]
[caption="Таблица 5.1. "]
.Комплексный клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг пациентов с нейробластомой группы наблюдения при отсутствии остаточной опухоли после операции

[width="100%", cols="1,^.^1,^.^1,^.^1",options="header"]
|===
^.^|_Обследование_ |_1 год_ |_2–5 лет_ |_Более 5 лет_
|_Клинический осмотр детского онколога, педиатра_ |_Каждые 6 нед._
|_Каждые 3 мес._ |_Каждые 6–12 мес._
|_Метаболиты катехоламинов мочи (ГВК, ВМК, дофамин)(при доступности методики)_ |_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._ |_Каждые 6–12 мес._
|_Общий анализ (клинический) крови_ |_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._
|_Каждые 6–12 мес._
|_Анализ крови биохимический общетерапевтический (с обязательным определением уровня ЛДГ)_ |_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._ |_Каждые
6–12 мес._
|_Оценка уровня кортизола (при билатеральном поражение надпочечников)_
|_Каждые 6 мес._ |_Каждые 12 мес._ |_Каждые 12 мес._
|_Онкомаркеры (НСЕ, ферритин)_ |_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._
|_Каждые 6–12 мес._
| _УЗИ органов брюшной полости/_ +
рентгенография органов грудной клеткиfootnote:[начальной точкой отсчета представленных схем диспансерного наблюдения является проведенное обследование через 3 мес. после операции.]

|_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._ |_Каждые 6–12 мес._
a| _Оценка функции внешнего дыхания/ ЭКГ/ ЭХО-КГ_ +
_(после выполнения торакальных операций)_
|_1 раз в год_ |_1 раз в 2-3 года_ |_Каждые 5 лет_
|_МРТ /МСКТ с КУ_ |_1 раз в 6 мес._ 2+|_Только при наличии изменений при проведении УЗИ/рентгенографии_
|_Сцинтиграфия с^123^I-МЙБГ/ПЭТ/КТ с ФДГ/другие радиоизотопные методы исследования_ 3+|_При наличии изменений при проведении других визуализационных методов обследования_
|===

*_Комментарии:* кратность и объем обследования могут быть скорректированы в зависимости от статуса по основному заболеванию, появлению клинической симптоматики подозрительной в отношении рецидива/прогрессии заболевания, появлению отдаленных нежелательных эффектов терапии._

[[tabl5-2]]
[caption="Таблица 5.2. "]
.Комплексный клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг пациентов с нейробластомой группы наблюдения с наличием остаточной опухоли после операции/химиотерапии.

[width="100%", cols="1,^.^1,^.^1,^.^1", options="header"]
|===
^.^|_Обследование_ |_1 год_ |_2–5 лет_ |_Более 5 лет_
|_Клинический осмотр детского онколога, педиатра_ |_Каждые 6 нед._
|_Каждые 3 мес._ |_Каждые 6–12 мес._

|_Метаболиты катехоламинов мочи (ГВК, ВМК, норадреналин)(при доступности методики)_ |_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._ |_Каждые 6–12 мес._

|_Общий (клинический) анализ крови_ |_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._
|_Каждые 6–12 мес._

|_Анализ крови биохимический общетерапевтический (с обязательным определением уровня ЛДГ)_ |_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._ |_Каждые
6–12 мес._

|_Онкомаркеры (НСЕ, ферритин)_ |_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._
|_Каждые 6–12 мес._

|_Оценка функции внешнего дыхания (после выполнения торакальных операций)_ |_1 раз в год_ |_1 раз в 2-3 года_ |_Каждые 5 лет_

|_Оценка уровня кортизола (при билатеральном поражение надпочечников)_
|_Каждые 6 мес._ |_Каждые 12 мес._ |_Каждые 12 мес._

a| _УЗИ органов брюшной полости/_ +
_рентгенография органов грудной клетки в зависимости от локализации опухоли_

|_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._ |_Каждые 6–12 мес._

|_МСКТ/МРТfootnote:[возможно более частое проведение исследования при наличии остаточной опухоли с интраспинальным/интраформинальным распространением.] с КУ_
|_Каждые 3 мес._ |_Каждые 12 мес._ |_При наличии изменений при проведении УЗИ/рентгенографии_

|_Сцинтиграфия с^123^I-МЙБГ, ПЭТ/КТ с ФДГ/другие радиоизотопные методы исследования_ 3+|_Каждые 6 мес до нормализации, далее при наличии изменений при проведении других визуализационных методов обследования_
| _ЭКГ, ЭхоКГ_ +
_(пациентам, получавшим доксорубицин или после торакальной операции)_
3+|_1 раз в год_
|_Консультации невролога_ 3+|_Для пациентов с интракальным распространением нейробластомы кратность осмотра определяется неврологом в зависимости от степени выраженности неврологических нарушений_
| _Консультация узких специалистов (для пациентов, получавших химиотерапию)_ +
_(детский кардиолог, нефролог, офтальмолог, травматолог-ортопед, гастроэнтеролог, детский стоматолог и т.д.)_ +
3+|_Ежегодно_
|===

*Примечание.* * – начальной точкой отсчета представленных схем диспансерного наблюдения является проведенное обследование через 3 мес. после операции;

*_Комментарии:* кратность и объем обследования могут быть скорректированы в зависимости от статуса по основному заболеванию (наличию остаточной опухоли), появлению клинической симптоматики подозрительной в отношении рецидива/прогрессии заболевания, появлению отдаленных нежелательных эффектов терапии._

* **Рекомендуется** проведение динамического обследования и наблюдения за пациентами с нейробластомой промежуточного риска после завершения специфической терапии [59].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _у пациентов группы промежуточного риска 1 раз в 3 мес. проводят оценку уровня онкомаркеров, УЗИ пораженной области, КТ/МРТ вовлеченной анатомической области с КУ (табл. 5.3). Сцинтиграфия с^123^I-МЙБГ/ПЭТ/МСКТ с ФДГ/другие радиоизотопные методы исследования проводится только пациентам с сохраняющимся патологическим накоплением радиофармпрепарата 1 раз в 6 мес. до нормализации или при подозрении на рецидив заболевания._

[[tabl5-3]]
[caption="Таблица 5.3. "]
.Диспансерное наблюдение за пациентами группы промежуточного риска

[width="100%", cols="1,^.^1,^.^1,^.^1",options="header"]
|===
^.^|_Обследование_ |_1 год_ |_2–5 лет_ |_После 5 лет_
|_Клинический осмотр детского онколога, педиатра_ |_Каждые 6 нед._
|_Каждые 3 мес._ |_Не реже 1 раза в год_
|_Анализ крови биохимический общетерапевтический (с обязательным определением уровня ЛДГ)_ |_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._ |_Каждые
6–12 мес._
|_Оценка тубулярной функции по формуле Шварца_ |_Каждые 12 мес._
|_Каждые 1-2 года_ |_Каждые 2-3 года_
|_Онкомаркеры (НСЕ, ферритин)_ |_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._
|_Каждые 6–12 мес._
| _УЗИ органов брюшной полости/_ +
_рентгенография органов грудной клеткиfootnote:[для внутригрудных опухолей не применяется УЗИ, поэтому необходимо выполнение рентгенограммы грудной клетки;] в зависимости от локализации опухоли_

|_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._ |_Каждые 6–12 мес._ 
a| _Метаболиты катехоламинов мочи (ГВК и ВМК)(при доступности методики)_
|_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._ |_Каждые 6 мес._
|_МСКТ/МРТfootnote:[более частое выполнение МРТ допустимо при наличии интракального/интрафораминального распространения остаточной опухоли.] с КУ_
|_Каждые 3 мес._ 2+|_Каждые 3-6 мес., если предыдущее обследование дало патологический результат_
|_Сцинтиграфия с^123^I-МЙБГ_ 3+|_Каждые 6 мес. до нормализации, затем при подозрение на рецидив/прогрессию_
|_Оценка статуса костного мозга (миелограмма из 4-х точек и трепанобиопсия из 2-х точек (для детей старше 12 мес.)_ 3+|_Каждые 6 мес. до нормализации, затем при подозрении на рецидив/прогрессию_
|_Спирометрия (для пациентов после торакальных операций или ЛТ на область грудной клетки)_ |_1 раз в год_ |_1 раз в год_ |_Каждые 5 лет_
|_Исследование уровня соматотропного гормона роста в крови_ 3+|_По показаниям_
|_Денситометрия_ 3+|_По показаниям_
|_Консультация узких специалистов: офтальмолог, сурдолог-оториноларинголог, детский стоматолог, детский кардиолог, невролог, акушер-гинеколог/ детский уролог-андролог, детский эндокринолог , диетолог, нефролог, травматолог-ортопед,, медицинский психолог, детский психиатр_ a| _Ежегодно_ 2+|_Каждые 2 года_
|_ЭКГ/ЭхоКГ, аудиометрия (см. алгоритм), почечные тесты, тиреотропный гормон, трийодтиронин, тироксин, массо-ростовые показатели, оценка пубертатного развития_ 2+|_1 раз в год_ |_Каждые 2 года_
|===

*_Комментарии:* кратность и объем обследования могут быть скорректированы в зависимости от статуса по основному заболеванию (наличию остаточной опухоли и/или метастатических очагов), появлению клинической симптоматики подозрительной в отношении рецидива/прогрессии заболевания, появлению отдаленных нежелательных эффектов терапии._

* **Рекомендуется** проведение динамического обследования и наблюдения за пациентами с нейробластомой высокого риска после завершения специфической терапии [59].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _у пациентов группы высокого риска 1 раз в 3 мес. проводят оценку уровня онкомаркеров, УЗИ пораженной области, МСКТ/МРТ вовлеченной анатомической области с КУ (табл. 17), МРТ головного мозга с КУ. Сцинтиграфия с^123^-IМЙБГ, ПЭТ/КТ с ФДГ/другие радиоизотопные методы исследования проводятся только пациентам с сохраняющимся патологическим накоплением радиофармпрепарата 1 раз в 6 мес. до нормализации или при подозрении на рецидив заболевания._

[[tabl17]]
[caption="Таблица 17. "]
.Диспансерное наблюдение за пациентами группы высокого риска

[width="100%", cols="1,^.^1,^.^1,^.^1",options="header"]
|===
^.^|_Обследование_ |_1 год_ |_2–5 лет_ |_После 5 лет_
|_Клинический осмотр детского онколога, педиатра_ |_Каждые 6 нед._
|_Каждые 3 мес._ |_Не реже 1 раза в год_

|_Оценка тубулярной функции по формуле Шварца_ |_Каждые 12 мес._
|_Каждые 1-2 года_ |_Каждые 2-3 года_

|_Анализ крови биохимический общетерапевтический (с обязательным определением уровня ЛДГ)_ |_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._ |_Каждые
6–12 мес._

a| _Метаболиты катехоламинов мочи (ГВК и ВМК)(при доступности методики),_ +
_УЗИ/рентгенография грудной клетки*_

|_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._ |_Каждые 6 мес._

|_Онкомаркеры (НСЕ, ферритин)_ |_Каждые 6 нед._ |_Каждые 3 мес._
|_Каждые 6–12 мес._

|_МРТ головного мозга с КУ_ |_Каждые 6 мес._ |_Каждые 12 мес._ |_По показаниям_

|_МСКТ/МРТ с КУ (область локализации первичной опухоли)_ |_Каждые 3 мес._ 2+|_Каждые3- 6 мес., если предыдущее обследование дало патологический результат_
|_МСКТ ОГК с КУ (при наличие показаний)_ |_Каждые 3 мес._ 2+|_Каждые3- 6 мес., если предыдущее обследование дало патологический результат_
|_Сцинтиграфия с^123^-I-МЙБГ, ПЭТ/КТ/другие радиоизотопные методы исследования_ 3+|_Каждые 6 мес. до нормализации, затем при подозрении на прогрессию/рецидив заболевания_
|_Исследования уроаня саматотропного гормона в крови_ 3+|_По показаниям_
|_Денситометрия_ 3+|_По показаниям_
|_Оценка статуса костного мозга (миелограмма из 4-х точек и трепанобиопсия из 2-х точек (для детей старше 12 мес.)_ 3+|_Каждые3- 6 мес. до нормализации, затем не рутинно_
|_Консультация узких специалистов: офтальмолог, сурдолог, стоматолог, детский кардиолог, невролог, акушер-гинеколог/детский уролог-андролог, детский эндокринолог, диетолог, нефролог, травматолог-ортопед, медицинский психолог, детский психиатр_ a| _Ежегодно_
2+|_Каждые 2 года_
|_ЭКГ/ЭхоКГ, аудиометрия, (см. алгоритм),спирометрия, почечные тесты, тиреотропный гормон, трийодтиронин, тироксин, массо-ростовые показатели, оценка пубертата_ 2+|_1 раз в год_ |_Каждые 2 года_
|===

**Комментарии:** _кратность и объем обследования могут быть скорректированы в зависимости от статуса по основному заболеванию (наличию остаточной опухоли и/или метастатических очагов), появлению клинической симптоматики подозрительной в отношении рецидива/прогрессии заболевания, появлению отдаленных нежелательных эффектов терапии._

* *Рекомендуется* всем пациентам младше 18 лет с онкологическим заболеванием нейробластома на период лечения в целях лечения и профилактики тошноты и рвоты, обусловленных проведением противоопухолевой терапии, рекомендуется оценивать уровень эметогенности лекарственных препаратов, проводить лечение и профилактику тошноты и рвоты (ТИР) с использованием лекарственных препаратов [97-106] (см. Приложение А.3.4.)

*Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)*