= Нейробластома

*Клинические рекомендации*

*Министерство Здравоохранения Российской Федерации*

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: *C38.2, C47.0, C47.3, C47.4, C47.5, C47.6, C47.8, C47.9, 48.0, C74.1, C74.9, C76.0, C76.1, C76.2, C76.7, C76.8, C48.3*

Возрастная категория: *Дети*

Год утверждения: *2024*

Разработчик клинической рекомендации: *Национальное общество детских гематологов и онкологов*

*Утверждено:* +
Общероссийская общественная +
организация «РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО +
ДЕТСКИХ ОНКОЛОГОВ И +
ГЕМАТОЛОГОВ»

Президент РОДОГ, +
профессор, д.м.н. Варфоломеева С.Р.

Одобрено на заседании научно-практического совета Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол от «+___+» +_____________+ 2024 г. № +______+ )

== Список сокращений

АД – артериальное давление

АКС – абдоминальный компартмент синдром

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БСВ – бессобытийная выживаемость

БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж

ВДПХТ – высокодозная полихимиотерапия

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

Г-КСФ – Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГН – ганглионейрома

ГМ – галакоманнана

ГНБ – ганглионейробластома

ДВИ – диффузионно-взвешенные изображения

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДЛТ – дистанционная лучевая терапия

ДНК – дезоксирибонуклеи́новая кислота́

ЗНО – злокачественные новообразования

ЖУС – жизнеугрожающие симптомы

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

ИФА – иммуноферметный анализ

ИПП – ингибиторов протонной помпы

КАИК – катетер-ассоциированные инфекции кровотока

КТ – компьютерная томография

КУ – контрастное усиление

КК – конверсионный коэффициент.

КЩС – кислотно-основное состояние

123-I-МЙБГ – мета-йодбензилгуанидин [123I]

МРТ – магнитно-резонансная томография

МНО – международного нормализованного отношения

МРЗС – метициллин-резистентным золотистым стафилококком

НБ – нейробластома

НСЕ – нейронспецифическая енолаза

НПВС – нестероидные противовоспалительные средства

ОВ – общая выживаемость

ОМС – опсоклонус-миоклонус синдром

ОФЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ОХЧО – очень хороший частичный ответ

ПВК – периферический венозный катетер

ПО – полный ответ

ПХТ – полихимиотерапия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ПП – парэнтеральное питание

РОД – разовая очаговая доза

РФ – Российская Федерация

РФП – радиофармпрепарат

СОД – суммарная очаговая доза

СНС – симпатическая нервная система

СПОН – синдром полиорганной недостаточности

СКТ- спиральная компьютерная томография

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТРЭ – тотальный расход энергии

ТИР - тошноты и рвоты

ЦВК – центральный венозный катетер

ЦВД – центральное венозное давление

ЦНС – центральная нервная система

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФН – фебрильная нейтропения

ХТ – химиотерапия

ЦФ – цефалоспоринов

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭХО-КГ – эхокардиография

ЭК – эпидуральная компрессия

ЭОО – энергия основного обмена

ЭП – энтеральное питание

ANTT – Aseptic Non-Touch Technique

ASCO – American Society of Clinical Oncology

BuMel – режим кондиционирования бусульфан/ мелфалан

CEM – режим кондиционировани карбоплатин/ этопозид/ мелфалан

CTV – clinical target volume

COG – Children Oncology Group

del1p – делеция 1 р

FISH – флуоресцентая гибридизация _in situ_

GTV – gross tumor volume

IDRF – Image Defined Risk Factors

imb1p – дисбаланс 1р

IMRT – Intensity-Modulated Radiation Therapy

INRGSS – International Neuroblastoma Risk Group Staging System

MLPA – мультиплексная лигандо-зависимая амплификация зондов

NSS – International Neuroblastoma Staging System

PTV – planning target volume

TreoMel – режим кондиционирования треосульфан/ мелфалан

VMAT – VoluMetric Arc Therapy

== Термины и определения

*Общая выживаемость* *(ОВ)* оценивается как время, прошедшее от момента постановки диагноза НБ до смерти пациента от любых причин или до последнего наблюдения за пациентом.

*Бессобытийная выживаемость (БСВ)* оценивается как время, прошедшее от момента постановки диагноза НБ до неблагоприятного события, под которым понимают прогрессию, рецидив (в случае достижения полного ответа), развитие вторичной злокачественной опухоли, смерть от любой причины, или даты последнего наблюдения за пациентом.

Под *прогрессией заболевания* понимают появление любого нового опухолевого очага; увеличение любого ранее существующего доступного измерению очага > 25 %; выявление поражения костного мозга клетками НБ в случае, если ранее костный мозг был не поражен.

Под *рецидивом заболевания* понимают появление любых новых опухолевых очагов у пациентов, достигших ранее ПО согласно критериям оценки ответа на терапию у пациентов с НБ.

_Необходимо отметить, что определение событий отличается у пациентов группы наблюдения._

_У пациентов группы наблюдения под рецидивом/прогрессией подразумеваются следующие ситуации:_

* _при стадиях 1–3: появление отдаленных метастазов;_

* _при стадии 4S: прогрессия поражения костного мозга, при котором количество опухолевых клеток превышало 10 % от числа ядросодержащих клеток, и/или появление метастазов в других органах помимо поражения печени и кожи (так называемая трансформация в 4-ю стадию);_

* _локальная прогрессия первичной опухоли (при стадиях 1–3) или прогрессия органомегалии (при стадии 4S), которые приводили к развитию ЖУС._

*Под регрессией понимают:*

* отсутствие изменений: изменения не соответствуют критериям прогрессии, регрессия < 10 % во всех проекциях;

* минимальная регрессия: регрессия первичной опухоли ≥ 10 % и < 25 % в одной или нескольких проекциях и < 10 % при оценке в других проекциях по данным УЗИ, МРТ или КТ (предыдущее исследование должно быть доступно для подтверждения регрессии);

* несомненная регрессия: регрессия ≥ 25 % в одной или нескольких проекциях и < 25 % при оценке в других проекциях по данным УЗИ, МРТ или КТ;

* полная регрессия: отсутствие остаточной первичной опухоли, определяемой методами визуализации (соответствует определению полного ответа в соответствии с критериями INSS).

*Под первичной резистентностью понимают:*

Первичная резистентность констатируется на основании обследования, выполняемого на промежуточном этапе индукционной терапии (не позднее 4 курса индукционной терапии) либо по ее завершению (после 6 курса индукционной терапии) для пациентов группы высокого риска. Резистентностью считается менее, чем частичный ответ на предшествующую терапию (за исключением прогрессирования). *Нейтропения* определяется количеством гранулоцитов менее 0,5х109/л, либо менее 1,0х109/л с ожидаемым снижением в течение нескольких последующих дней.

*Фебрилитет* – однократный подъем температуры тела ≥38,3°С или температура тела ≥37,8°C, сохраняющаяся в течение одного и более часа.

*Гипотермия* – снижение температуры тела менее 36°С. Данный показатель является важным признаком инфекционного процесса, особенно у детей младшего возраста и у пациентов, получающих глюкокортикостероиды.

*Лихорадка неясной этиологии* – состояние, характеризующееся фебрилитетом при отсутствии клинико-рентгенологических проявлений инфекции и микробиологических данных.

*Бактериемия* - идентификация микроорганизма из гемокультуры, взятой во время фебрильного эпизода, не являющегося присевным. К *ложной бактериемии* относится идентификация так называемых присевных микроорганизмов – комменсалов кожи рук: коагулазонегативных стафилококков, Propionibacterium spp., Micrococcus spp., и др. - в случае их однократной идентификации.

*Доказанной является инфекция* c идентификацией микроорганизма из стерильных субстратов организма (кровь, ликвор, моча, биопсийный материал) при наличии симптомов воспалительной реакции, либо изоляция патогена из нестерильных субстратов (кожа, слизистые, желудочно-кишечный тракт) при соответствующей локальной клинической картине инфекции.

*Вероятной является инфекция* без идентификации микроорганизма из исследуемых сред и наличии клинических и/или радиологических признаков инфекции с быстрым ответом на противоинфекционную терапию.

*Фебрильная нейтропения* – симптомокомплекс, сочетающий развитие фебрилитета или гипотермии у пациента с критериями нейтропении.

== 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

=== 1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Нейробластома (НБ) – злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток предшественников симпатической нервной системы (СНС). НБ является самой частой злокачественной экстракраниальной солидной опухолью детского возраста. На долю НБ приходится 7–8 % всех злокачественных новообразований (ЗНО) у детей в возрасте 0–14 лет [1–3]. Это наиболее частая солидная опухоль у детей раннего возраста, пик заболеваемости приходится на 18 мес. и 90% случаев диагностируется в возрасте до 10 лет.

=== 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Большинство случаев НБ рассматриваются как спорадические, однако показана возможность развития опухоли у лиц, имеющих генетическую предрасположенность, включая семейные формы заболевания и формирование НБ на фоне определенных генетических синдромов. В ранних популяционных исследованиях, направленных на оценку вклада генетических факторов в развитие ЗНО детского возраста, было показано, что наследственность ответственна за 1-2 % всех случаев НБ. Однако, в последние годы широкое внедрение молекулярно-генетических исследований позволило гораздо лучше охарактеризовать генетические события, способствующие развитию НБ и выявить дополнительные генетические синдромы, характеризующиеся повышенной частотой развития НБ, а также лучше охарактеризовать семейные случаи заболевания [4].

Биологические особенности НБ представляют одну из наиболее важных инициальных характеристик опухоли, оказывающих влияние на прогноз заболевания [5]. В основе биологической и клинической гетерогенности НБ лежат генетические нарушения, которые могут быть объединены в две большие группы: нарушения числа хромосом и сегментарные нарушения. Последние характерны для опухолей, характеризующихся агрессивным клиническим течением.

=== 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Показатель заболеваемости НБ составляет 0,95–1,4 на 100 тыс. детского населения в возрасте 0–14 лет, при этом пик заболеваемости приходится на детей первого года жизни. НБ является самым частым видом ЗНО у детей первого года жизни, составляя до 28,6–35 % всех случаев заболевания в этой возрастной группе [6–8].

Необходимость оптимизации терапевтических подходов у пациентов с НБ подчеркивается тем фактом, что НБ занимает непропорционально высокое место в структуре смертности детского населения в развитых странах, располагаясь на 3-м месте и уступая только лейкозам и опухолям центральной нервной системы (ЦНС). При этом удельный вес НБ в структуре смертности доходит до 15 % [6–8].

Дифференцированный подход к лечению пациентов со ЗНО в целом и, в частности, НБ у детей в настоящее время рассматривается как стандарт оказания специализированной медицинской помощи. В основу данного подхода положен анализ различных клинических характеристик и биологических особенностей опухоли, которые обладают влиянием на течение и прогноз заболевания, с последующей адаптацией объема и интенсивности проводимой противоопухолевой терапии в зависимости от наличия или отсутствия неблагоприятных факторов прогноза. Следует отметить, что основной задачей является минимализация терапевтического воздействия у пациентов с благоприятными характеристиками заболевания путем уменьшения количества и кумулятивных доз цитостатических препаратов, уменьшения числа пациентов, требующих проведения лучевой терапии (ЛТ) и больше-объемных хирургических вмешательств, и, следовательно, снижения риска отдаленных последствий терапии при сохранении высоких показателей бессобытийной выживаемости (БСВ) и общей выживаемости (ОВ). Напротив, у пациентов с сочетанием неблагоприятных характеристик опухоли предпринимаются попытки интенсификации терапии, включения новых терапевтических опций с целью нивелирования неблагоприятного влияния на прогноз заболевания упомянутых выше факторов.

=== 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

С38.2 – ЗНО заднего средостения

С47.0 – ЗНО Периферических нервов и вегетативной нервной системы головы, лица и шеи

C47.3 – ЗНО Периферических нервов грудной клетки

C47.4 – ЗНО Периферических нервов живота

C47.5 – ЗНО Периферических нервов таза

C47.6 – ЗНО Периферических нервов туловища неуточненное

C47.8 – ЗНО Поражение периферических нервов и вегетативной нервной системы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C47.9 – ЗНО Периферических нервов и вегетативной нервной системы неуточненной локализации

С48.0 – ЗНО Забрюшинного пространства

С74.1 – ЗНО Мозгового слоя надпочечника

С74.9 – ЗНО Надпочечника неуточненной части

С76.0 – ЗНО Головы, лица и шеи

С76.1 – ЗНО Грудной клетки

С76.2 – ЗНО Живота

С76.7 – ЗНО Других неуточненных локализаций

С76.8 – ЗНО Других неточно обозначенных локализаций, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций.

D48.3 – Новообразования неопределенного и неизвестного характера других и неуточненных локализаций забрюшинного пространства

=== 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В зависимости от степени дифференцировки различают НБ, ганглионейробластому (ГНБ) и ганглионейрому (ГН).

Терапия пациентов с НБ основывается на их разделении на группы риска в зависимости от сочетания прогностических факторов, таких как возраст на момент постановки диагноза, стадия заболевания, молекулярно-генетические характеристики опухоли, включающие статус гена _MYCN_ и делецию _1р_.

Оценка распространенности процесса при НБ проводится в рамках международной системы стадирования - INSS (International Neuroblastoma Staging System - INSS) [9]. Необходимо отметить, что INSS является постхирургической системой оценки стадии (табл. <<tabl1,1>>).

[[tabl1]]
[caption="Таблица 1. "]
.Международная система оценки стадии при нейробластоме (INSS)

[width="100%", cols="^.^1,4", options="header"]
|===
|Стадия ^.^|Описание
|1-я a|
* Макроскопически полностью удаленная опухоль с или без микроскопически остаточной опухоли;

* ипсилатеральные лимфатические узлы не поражены, что подтверждено микроскопически (допускается вовлечение непосредственно прилежащих к опухоли полностью удаленных лимфатических узлов).

_Макроскопически полностью удаленная срединно расположенная опухоль без поражения ипсилатеральных (при их поражении – стадия 2А) и контрлатеральных (при их поражении – стадия 2В) лимфатических узлов трактуется как стадия 1_

|2А a|
* Макроскопически неполностью удаленная локализованная опухоль;

* ипсилатеральные, не связанные с опухолью лимфатические узлы не поражены, что подтверждено микроскопически

|2В a|
* Локализованная опухоль макроскопически полностью или неполностью удаленная;

* поражение ипсилатеральных, не связанных с опухолью лимфатических узлов. Отсутствие поражения увеличенных контрлатеральных лимфатических узлов должно быть подтверждено микроскопически

|3-я a|
* Неполностью удаленная унилатеральная опухоль, переходящая срединную линию с или без поражения лимфатических узлов;

* локализованная унилатеральная опухоль с поражением контрлатеральных лимфатических узлов;

* неполностью удаленная срединная опухоль с билатеральным распространением за счет инфильтративного роста или двустороннего поражения лимфатических узлов.

_За срединную линию принимается позвоночный столб. Опухоли, располагающиеся на одной стороне и пересекающие срединную линию, должны инфильтрировать противоположный край позвоночного столба_

|4-я |Любая первичная опухоль с диссеминацией опухоли в удаленные лимфатические узлы, кости, костный мозг, печень, кожу и/или другие органы (за исключением ситуаций, описанных при 4S стадии)

|4S a| Локализованная опухоль (соответствующая стадиям 1, 2А или 2В) с диссеминацией, ограниченной только печенью, кожей и/или костным мозгом у детей младше 1 года.

_Поражение костного мозга при 4S стадии должно быть минимальным и не превышать 10% от числа ядросодержащих клеток при оценке миелограммы или трепанобиоптата. Более массивное поражение костного мозга трактуется как 4-я стадия. Патологическое накопление препарата при сцинтиграфии с Йобенгуаном [123I] (далее – МЙБГ) в костном мозге отсутствует_
|===

Стадия заболевания при мультифокальных опухолях (например, двухстороннее поражение надпочечников) оценивается по наиболее пораженной стороне и обозначается буквой М (например, 2~м~).

В 2009 г. была опубликована и внедрена новая система стратификации по стадиям, основанная не на оценке объема хирургического вмешательства, а на выявлении факторов риска при визуализации (Image Defined Risk Factors - IDRF) определяемых по данным визуализационных методов исследования (КТ и МРТ) – INRGSS (International Neuroblastoma Risk Group Staging System). IDRF включают вовлечение опухолью крупных сосудов, нервных стволов, почечной ножки и других факторов, которые могут ограничить объем хирургического вмешательства и предопределить хирургические осложнения [10] (табл. <<tabl2,2>>).

[[tabl2]]
[caption="Таблица 2. "]
.Факторы риска при нейробластоме выявляемые при проведение визуализационных методов исследования (КТ и/или МРТ) (Image Defined Risk Factors - IDRF) [10].

[width="100%", cols="1,1", options="!header"]
|===
2+|Ипсилатеральное распространение опухоли в пределах двух анатомических областей (шея-грудь, грудь-живот, живот-область таза)
.3+|*Шея* |Опухоль охватывает каротидную и/или позвоночную артерии и/или внутреннюю яремную вену
|Распространение опухоли на основание черепа
|Сдавление опухолью трахеи
.3+|*Шейно-грудной отдел* |Вовлечение плечевого сплетения
|Вовлечение подключичных сосудов и/или позвоночной и/или каротидной артерий
|Сдавление трахеи
.3+|*Грудная полость* |Вовлечение аорты и/или крупных ветвей
|Сдавление трахеи и/или главных бронхов
|Опухоль нижних отделов средостения, инфильтрирующая реберно-позвононый угол на уровне Th9-Th12
.7+|*Брюшная полость/область таза*
|Инфильтрация ворот печени и/или гепатодуоденальной связки
|Вовлечение ветвей верхней брыжеечной артерии на уровне корня брыжейки
|Вовлечение чревного ствола и/или верхней брыжеечной артерии
|Инвазия в одну/обе почечные ножки
|Вовлечение аорты и/или полой вены
|Вовлечение подвздошных сосудов
|Опухоль малого таза пересекает седалищную вырезку
2+|*Интравертебральный рост опухоли независимо от локализации при условии:* +
поражение более одной трети спинномозгового канала на аксиальных срезах и/или перимедуллярные лептоменингеальные пространства не визуализируются и/или нарушение сигнала со спинного мозга
2+|*Инфильтрация прилежащих органов и структур*: +
Перикард, диафрагма, почки, печень, область 12-перстной кишки и поджелудочной железы, брыжейка
2+|*Состояния, требующие регистрации, но не относящиеся к IDRF:* +
Мультифокальная первичная опухоль +
Плевральный выпот +
Асцит
|===

INRGSS является предоперационной системой стадирования, в рамках нее выделяют четыре стадии – L1, L2, M и MS (таб. <<tabl3,3>>).

[[tabl3]]
[caption="Таблица 3. "]
.Международная система стадирования при нейробластоме, основанная на анализе факторов риска при визуализации (INRGSS) [11].

[width="100%", cols="^.^1,4", options="header"]
|===
|стадия ^.^|описание
|L1 |_Локализованная опухоль, без вовлечения жизненноважных структур, определяемые, как факторы риска, выявляемые при визуализации, ограниченная одним компартментом тела_
|L2 |_Локо-регионарная опухоль с наличием одного или более факторов риска выявляемых при визуализации_
|M |_Наличие отдаленных метастазов (исключая MS стадию)_
|MS |_Метастатическое заболевание у детей младше 18 мес. с наличием метастазов в кожу, кости и/или костный мозг_
|===

=== 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клиническая картина заболевания обусловлена анатомической локализацией первичной опухоли, степенью инвазии и компрессии прилежащих органов и тканей, а так же анатомической локализацией метастазов. Клиническая картина может варьировать от бессимптомного течения – являться случайно находкой при проведении диспансерного обследования или обследования по поводу другого заболевания, или проявляться пальпируемыми опухолевыми массами в брюшной полости, увеличением в размерах живота, болевым синдром, кашлем и одышкой при локализации опухоли в средостении. При инвазии опухоли в спинномозговой канал, сдавлении периферических нервных стволов возможно развитие неврологической симптоматики в виде парезов, параличей, нарушение функции тазовых органов, отека конечностей, болевого синдрома и других проявлений [2].

При метастатических формах клиническая картина обусловлена локализацией метастазов, варьируя от случайной находки при выполнении обследования, до развития анемического синдрома при поражение костного мозга, болевого синдрома при поражении костей, нарушение зрения при наличии метастазов в орбите, вплоть до полной слепоты. Массивное метастатическое поражение печени может проявляться в виде увеличения в размерах живота, гепатомегалии.

Клиническая картина заболевания так же может быть обусловлена наличием и характером паранеопластического синдрома.

НБ является опухолью, которая по сравнению с другими видами ЗНО наиболее часто сопровождается развитием паранеопластических синдромов.

Паранеопластические синдромы при НБ включают следующие состояния: секреторная диарея (первичная и вторичная), синдром опсоклонус-миоклонус (ОМС), запоры, артериальная гипертензия и другие.

Так, у ряда пациентов продукция вазоинтестинального пептида приводит к длительной, некупируемой диареи, сопровождающейся электролитными нарушениями.

НБ рассматривается как высоко иммуногенная опухоль, при которой описано развитие иммуноопосредованных паранеопластических синдромов. Одним из наиболее частых паранеопластических синдромов при НБ является ОМС – опсоклонус - миоклонус синдром. Частота ОМС при НБ достигает 2–4 %. ОМС, известный под синонимами «синдром танцующих глаз» и «энцефалопатия Кинсбурна», характеризуется тремя основными проявлениями: опсоклонус (совместные быстрые, нерегулярные и неравномерные по амплитуде движения глазных яблок, обычно в горизонтальной плоскости, наиболее выраженные в начале фиксации взгляда), миоклонус (подергивания неэпилептического характера, которые захватывают туловище, конечности и лицо) и атаксия. Эти симптомы часто ассоциированы с поведенческими нарушениями (например, раздражительностью, плаксивостью, вплоть до проявлений аутоагрессии и агрессии по отношению к родителям), нарушением сна и когнитивными расстройствами [13].

== 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

*_Диагнозы нейробластомы и ганглионейробластомы устанавливаются на основании международных критериев (Brodeur G.M., 1993), которые включают_*[12] *_:_*

* _патолого-анатомическое исследование ткани первичной опухоли/метастаза/трепанобиоптата костного мозга с применением иммуногистохимических методов;_
+
_ИЛИ_

* _патолого-анатомическое исследование ткани первичной опухоли/метастаза/трепанобиоптата костного мозга (с или без выполнения иммуногистохимического исследования) и повышения уровня метаболитов катехоламинов в сыворотке крови и/или моче);_
+
_ИЛИ_

* _выявление клеток нейробластомы в костном мозге, полученном при костномозговых пункциях и/или трепанобиопсии, и повышение уровня метаболитов катехоламинов в сыворотке крови и/или моче._

*Комментарии:*

_В случае получения гистологического диагноза отличного от НБ, ГНБ или ГН пациент должен получать терапию в соответствии клиническими рекомендациями по данному заболеванию._

=== 2.1. Диагностика и ведение пациентов в возрасте до 6 месяцев в хорошем клиническом состоянии с локализованным образованием надпочечников.

Новорожденные или дети раннего возраста имеют хороший прогноз даже без специфического лечения. Образования надпочечников, выявляемые при выполнении стандартного УЗИ, у ребенка первого года жизни с хорошим клиническим статусом могут являться как нейробластомой, так и кровоизлиянием. Так же для нейробластомы характерен феномен спонтанной регрессии. В данном случае первичное обследование может состоять из двух этапов[13, 14]*.*

* *Рекомендуется*: проведение обследования при выявление объемного образования локализованного в области надпочечников у детей первых 6 месяцев жизни в объеме [14]:

1. Обследования, необходимые для всех детей в возрасте до 6 месяцев с подозрением на наличие образования в области надпочечников:
[loweralpha]
.. клинический статус – особое внимание нужно уделить кожным покровам, окружности живота, размерам печени при пальпации;

.. полный анализ крови: электролиты, оценка функции печени (АЛТ, АСТ, ГГТ), почек (креатинин, мочевина, мочевая кислота) и коагулограмма;

.. опухолевые маркеры: ЛДГ, ферритин, НСЕ, при возможности – уровень метаболитов катехоламинов (ВМК, ГВК) в сыворотке крови и моче;

.. УЗИ шеи, брюшной полости (с оценкой размеров образования надпочечника и с оценкой размеров и структуры печени для исключения метастатического поражения), таза и головного мозга;

.. КТ/МРТ ОБП с КУ с описанием IDFR;

.. При возможности проведение сцинтиграфии с 123-I-МЙБГ.

*Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)*

**Комментарии:** _В случае наличия у ребенка первых 6-х месяцев жизни локализованного объемного образования надпочечника размерами менее 3 см при солидной структуре образования и менее 5 см при кистозной форме, без компрессии окружающих органов по данным УЗИ ОБП/КТ ОБП с КУ/МРТ ОБПс КУ ; отсутствии данных за метастатическое поражение по результатам клинического осмотра и инструментальных методов исследования (УЗИ/КТ/МРТ); L1 стадии по INRGSS; при удовлетворительном соматическом статусе, ребенок может быть оставлен под динамическим наблюдением в течение 12 мес. от выявления образования с регулярной оценкой общего состояния детским онкологом и педиатром и выполнением УЗИ ОБП (не реже 1 раза в 2 недели) и оценке уровня онкомаркеров (НСЕ, ЛДГ)(не реже 1 раза в 2-3 мес.), метаболитов катехоламинов мочи (ГВК и ВМК (не реже 1 раза в 2-3 мес), КТ ОБП с КУ/МРТ ОБП с КУ (1 раз в 3 мес. или раньше при выявлении отрицательной динамики по УЗИ ОБП и/или появлении клинической симптоматики. Так же показано выполнение КТ ОБП с КУ/МРТ ОБП с КУ через 12 мес. от момента выявления образования надпочечников или ранее при появлении клинической симптоматики и/или повышение уровня онкомаркеров (НСЕ, ферритин, ЛДГ, метаболитов катехоламинов мочи (ГВК и ВМК)) и/или увеличения образования по данным УЗИ ОБП, подозрение на метастатическое распространение, появление образования во втором надпочечнике для определения показаний к хирургическому лечению_

_При подозрении на билатеральное поражение надпочечников или на метастатическое распространение показано проведение полного обследования, указанного в разделе «Диагностика»._

_При наличии клинической симптоматики в виде артериальной гипертензии и/или преждевременного полового развития необходимо проводить обследование для исключения других нейроэндокринных опухолей._

*_Обследования, необходимые при сохранении опухоли в течение 12 мес. динамического наблюдения._*

_В случае сохранения объемного образования надпочечника у ребенка в течение 12 мес. динамического наблюдения или при появлении отрицательной динамики в более ранние сроки, проводится весь комплекс лабораторных и инструментальных обследований, указанных в разделе «Диагностика» и рассмотрение вопроса о хирургическом удалении._

_В случае полной регрессии образования надпочечника необходимо продолжить динамического наблюдение в объеме: УЗИ ОБП, определения уровня онкомаркеров (НСЕ, ЛДГ) не реже 1 раза в год длительностью не менее 3-х лет._

_В случае полной регрессии образования надпочечника, но сохранение повышения уровня онкомаркеров, необходимо проведение полного обследования._

*_Показания к хирургическому лечению:_*

_Размеры образования ≥5 см при кистозной форме; ≥ 3 см при солидной структуре (см. максимальный размер образования);_

_L2 стадия по INRGSS;_

_Увеличение объема опухоли >50% при проведении динамического наблюдения;_

_Повышение уровня метаболитов катехоламинов мочи (ГВК и ВМК) >50%, не снижающееся до базового уровня в течение 12 недель (при возможности их оценки);_

_Объемное образование, сохраняющееся к 12 мес. наблюдения размером> 2 мл (диаметр 1,6 см) или любые размеры образования в случае повышения уровня метаболитов катехоламинов. Необходим референс контрольной визуализации в национальном/федеральном центре и обсуждение показаний к хирургическому удалению образования надпочечника;_

_Подозрение на метастатическое распространение._

=== 2.2. Жалобы и анамнез

Клиническая симптоматика при НБ обусловлена анатомической локализацией первичной опухоли и метастазов. Общие симптомы (слабость, снижение аппетита, лихорадка, потливость и другие) наиболее часто выявляются при распространенном характере процесса. При локализации опухоли в забрюшинном пространстве наиболее частые жалобы на увеличение в размерах живота, болевой синдром, нарушение стула (от запоров до развития длительной некупируемой диареи, как проявление паранеопластического синдрома – секреторной диареи). При локализации опухоли в заднем средостении – кашель, одышка. Неврологическая симптоматика в виде парезов и нарушения функции тазовых органов, выявляется при распространении опухоли в канал спинного мозга и развитии эпидуральной компрессии (ЭК).

Необходимо активно расспросить ребенка/родителей пациента о наличие жалоб и времени их появления.

В ряде случаев НБ выявляется при прохождение диспансерного обследования или обследования по поводу другого заболевания (например, острого бронхита).

* *Рекомендуется* сбор следующей информации всем пациентам при подозрении на НБ для выявления клинической симптоматики характерной для основного заболевания, врожденных и семейных форм [2, 13]:

* акушерский анамнез,

* предшествующие заболевания,

* вакцинация,

* семейные анамнез,

* клинические признаки на момент дебюта заболевания, динамика и терапевтические опции до постановки диагноза НБ

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарий:** Рекомендована консультация генетика и/или генетическое тестирование при:

* _наличии у пациента отягощенного семейного онкоанамнеза (опухоли у родственников первой линии родства в возрасте младше 45 лет; 2 и более опухоли у родственников второй линии родства в возрасте младше 45 лет; 2 и более злокачественной опухоли у членов семьи в рамках 3 поколения в детском возрасте),_

* _близкородственного брака,_

* _наличии у пациента двух ЗНО,_

* _наличии у пациента врожденных аномалий развития,_

* _наличии у пациента мультифокальной опухоли (более одной анатомической локализации первичного очага),_

* _обнаружении потенциально герминального патогенного варианта при проведении генетического анализа на ткани опухоли._

=== 2.3. Физикальное обследование

* **Рекомендуется** проведение первичного осмотра всем пациентам с подозрением на НБ для оценки общего соматического статуса и распространенности заболевания (выявления отдаленных метастазов), который должен быть проведен до начала химиотерапии и выполнения хирургических вмешательств [2, 13–16].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарии:*

_Первичный осмотр включает:_

* _антропометрические измерения (вес, рост и площадь поверхности тела) и оценка нутритивного статуса (процентили). Оценка наличия пороков развития и стигм дизэмбриогенеза;_

* _оценку кожных покровов и слизистых;_

* _оценку функции сердечно-сосудистой системы;_

* _оценку функции легочной системы;_

* _пальпацию живота, измерение окружности живота, оценку размеров печени и селезенки, исключение или подтверждение пальпируемых образований в брюшной полости;_

* _оценку размеров периферических лимфатических узлов;_

* _характеристику функции тазовых органов;_

* _оценку двигательной активности._

=== 2.4. Лабораторные диагностические исследования

* **Рекомендуется** всем пациентам с подозрением на НБ выполнение общего клинического анализа крови развернутого (дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула)), гемоглобин, тромбоциты, СОЭ) для выявления изменений, которые могут косвенно указывать на метастатическое поражение костного мозга и проявляются в виде анемии и тромбоцитопении, перед началом терапии, на фоне проведения курсов ПХТ, для контроля за развитием осложнений на фоне проведения специфической терапии, перед хирургическим вмешательством и/или другими терапевтическими опциями [2, 13-16].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** всем пациентам с подозрением на НБ выполнение анализа крови биохимического общетерапевтического: лактатдегидрогеназа (ЛДГ), общий билирубин и фракции (прямой и непрямой), аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, щелочная фосфатаза (ЩФ), электролиты (Na{plus}, K{plus}, Cl–, Ca{plus}{plus}, Mg{plus}{plus}, фосфаты), для оценки функции почек и печени, а так же уровня общей опухолевой нагрузки (оценка уровня ЛДГ, мочевой кислоты). Динамика данных показателей так же проводится в процессе терапии пациентов для оценки органной токсичности и ответа на терапию [2, 13–16].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** всем пациентам с подозрением на НБ выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) (особенно для пациентов с 4S стадией заболевания – метастатическим поражением печени) или перед выполнением хирургических вмешательств любой степени сложности для исключения нарушения в свертывание и определение показаний для их коррекции [2, 13-16].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** всем пациентам с подозрением на НБ определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактор) с целью подбора инфузионных сред и минимализации трасфузионных осложнений [15, 16].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** всем пациентам с подозрением на НБ определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антигена вируса гепатита C (Hepatitis C virus), в крови определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для исключения сопутствующей патологии. При необходимости - молекулярно-биологическое исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (__Human immunodeficiency virus__HIV-1) для уточнения необходимости проведения антиретровирусной терапии [15, 16].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** всем пациентам с подозрением на НБ при инициальной диагностике и в процессе проведения специфического лечения проведение оценки скорость клубочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина или исследование уровня цистатина С в крови для исключения патологии со стороны почек [15, 16].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** данные исследования выполняются так же и перед началом курсов химиотерапии, включающих нефротоксичные лекарственные препараты.

* **Рекомендуется** пациентам с подозрением на НБ первых 12 месяцев жизни выполнение молекулярно-биологического исследования крови на цитомегаловирус (Cytomegalovirus) для исключения сопутствующей инфекционной патологии [2, 13, 17].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** пациентам с подозрением на НБ выполнение общего анализа мочи для исключения сопутствующей патологии [2, 13, 15, 16].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** пациентам с подозрением на НБ, которым планируется терапия с включением #ифосфамида{asterisk}{asterisk}, выполнение оценки тубулярной функции почек, с использованием фракционированной экскреции фосфатов (оценка креатинина и фосфора в моче) для исключения сопутствующей патологии [18].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:* _оценку тубулярной функции целесообразно проводить до начала проведения ПХТ, и в последующем использовать исходные показатели для исключения тубулярных повреждений у пациентов, получающих терапию #ифосфамидом{asterisk}{asterisk}._

*_Oпухолевые маркеры:_*

* **Рекомендуется** пациентам с подозрением на НБ определение уровня ферритина в сыворотке крови для подтверждения/исключения опухолевого процесса и степени распространённости при НБ [2, 13, 15, 16].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарий:** результат зависит от возраста пациента и теста, с помощью которого определяется показатель. Показатели «норма» или «повышение» определяются в соответствии с нормативами лаборатории, в которой проводится измерение.

* **Рекомендуется** _пациентам с подозрением на НБ исследование уровня нейронспецифической енолазы (НСЕ) в сыворотке крови для подтверждения/исключения опухолевого процесса и степени распространённости при НБ [2, 13]._

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарий:** _на уровень НСЕ влияет гемолиз и деградация при комнатной температуре. Поэтому негемолизированная проба крови должна быть исследована в течение 2–6 ч в местной лаборатории. Если проба отсылается в другую лабораторию, то необходимо использовать только сыворотку. Результат зависит от возраста пациента и теста, используемого для определения. Показатели «норма» или «повышение» определяются в соответствии с нормативами лаборатории, в которой проводится измерение._

* **Рекомендуется** пациентам с подозрением на НБ определение уровня метаболитов катехоламинов: ванилилминдальной (ВМК) и гомованилиловой (ГВК) кислот в моче (разовая или суточная) для подтверждения/исключения опухолевого процесса и степени распространённости при НБ [2, 13].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _в случае, если результат нормализуется по концентрации креатинина, нет необходимости в сборе суточной мочи. Показатели «норма» или «повышение» определяются в соответствии с нормативами лаборатории, в которой проводится измерение._

_Данное исследование проводится в зависимости от доступности метода. Оценка уровня ГВК и ВМК проводится инициально, в процессе терапии и на этапах катамнестического наблюдения._

=== 2.5. Инструментальные диагностические исследования

* **Рекомендуется** выполнение аудиологического обследования пациентам с установленным диагнозом НБ, которым планируется проведение химиотерапии с включением ототоксичных препаратов (цисплатин{asterisk}{asterisk},__#__карбоплатин{asterisk}{asterisk}) для оценки функции слухового анализатора [2, 13, 15].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** желательные сроки проведения аудиологического тестирования:

* _Базовое тестирование перед началом лечения._

* _После каждого курса ПХТ с использованием цисплатина{asterisk}{asterisk}. При выявлении нейросенсорной тугоухости, вызванной ототоксическим действием препаратов платины, обсудить возможное изменение схемы лечения._

* _Через 4-6 недель после завершения лечения (последнего введения цисплатина{asterisk}{asterisk}, #карбоплатина{asterisk}{asterisk})._

* _Ежегодно после завершения специфической терапии._

_Основные методы исследования слуха для выявления тугоухости, вызванной ототоксическим действием лекарственных препаратов:_

* _Тональная пороговая аудиометрия в стандартном и расширенном диапазоне частот до 1620кГц (методика определения тональных порогов слуха зависит от возраста и уровня развития ребенка: аудиометрия со зрительным подкреплением от 6 до 24мес., игровая аудиометрия от 2 до 5 лет или стандартная аудиометрия от 5 лет)._

* _Регистрация отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения в диапазоне частот до 8-10кГц._

* _Импедансометрия._

* _Регистрация коротколатентных и тоно-специфичных слуховых вызванных потенциалов (например, стационарных слуховых вызванных потенциалов – ASSR) для детей раннего возраста при отсутствии отоакустической эмиссии и невозможности проведения тональной пороговой аудиометрии._

_При выявлении тугоухости пациент направляется к врачу сурдологу-оториноларингологу для определения индивидуальной программы наблюдения, лечения, реабилитации. Алгоритм аудиологического исследования представлен в приложении А3.1._

* **Рекомендуется** выполнение регистрации зрительных вызванных потенциалов коры головного мозга детям первого года жизни на момент постановки диагноза НБ и пациентам любого возраста с подозрением на наличие орбитальных метастазов НБ для оценки функции зрительного анализатора [2, 13, 15].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** выполнение электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (Эхо-КГ) всем пациентам с подозрением на НБ для оценки функции сердечно-сосудистой системы [15, 16].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _при наличии пороков развития сердечно-сосудистой системы необходима консультация врача-генетика и врача-детского кардиолога; при наличии изменений по данным Эхо-КГ и ЭКГ – врача-детского кардиолога. Выполнение данных методов обследования показано всем пациентам при установленном диагнозе НБ перед началом курсов химиотерапии с включением кардиотоксичных препаратов (например, доксорубицин{asterisk}{asterisk}) и в дальнейшем после завершения специфического лечения и при длительном динамическом наблюдении, учитывая потенциальную возможность развития отдаленной кардиотоксичности. При выявлении патологии или появлении клинической симптоматики (одышка, отеки), показана консультация врача-детского кардиолога._

* **Рекомендуется** выполнение ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости и других вовлеченных областей (например, область шеи), исключая случаи, при которых анатомические причины не позволяют его выполнить (например, внутригрудная локализация) всем пациентам с подозрением на НБ для оценки состояния различных органов и систем, локализации первичной опухоли и оценки метастатического распространения [2, 13, 15, 16].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарии.* _УЗИ можно использовать для оценки размеров и характера кожных и мягкотканных метастазов. Рутинное УЗИ является основным методом обследованием у всех пациентов. Оно должно включать исследование шеи, брюшной полости, особенно печени (маленькие метастазы могут быть пропущены, если не используется высокочастотный датчик), забрюшинное пространство и головной мозг (если роднички еще открыты). В дальнейшем УЗ исследование выполняется перед каждым курсом химиотерапии и при динамическом наблюдении._

* **Рекомендуется** выполнение рентгенографии грудной клетки (прямая и боковая проекции) всем пациентам с подозрением на НБ с целью первичной диагностики (выявления образований расположенных в средостении и метастатического поражения легких), а так же для исключения/подтверждения наличия воспалительной инфильтрации легочной ткани [2, 13, 15, 16].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарии.* _В некоторых случаях внутригрудная НБ может быть выявлена с помощью рентгенограммы грудной клетки при наличии респираторных симптомов. Так как УЗИ грудной клетки ограничено из-за заполненных воздухом легких, наблюдение за пациентами с внутригрудной НБ включает в себя стандартную рентгенографию органов грудной клетки, но не УЗИ. Выполнение рентгенографии органов грудной клетки показано так же после катетеризации центральной вены для исключения пневмоторакса и определения места стояния катетера._

* **Рекомендуется** выполнение спиральной компьютерной томографии (МСКТ) с внутривенным контрастным усилением всем пациентам с подозрением на НБ с целью анатомической верификации первичной опухоли и метастазов, а также пациентам с установленным диагнозом НБ во время лечения (для оценки ответа на проводимую терапию), при планировании оперативного вмешательства, после завершения специфического лечения и в процессе динамического наблюдения [2, 11, 15].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _для оценки распространенности опухолевого процесса инициально рекомендуется выполнять МСКТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза._

_МСКТ шеи и органов грудной клетки выполняется всем пациентам для исключения вторичного поражения легких, внутригрудных лимфатических узлов и мультифокального поражения при НБ._

_МСКТ проводится нативно и с внутривенным болюсным фазовым контрастированием в артериальную, венозную и паренхиматозную фазы исследования. Артериальная фаза контрастирования – первые секунды исследования, в момент попадания болюса контраста в аорту. Венозная фаза контрастирования на 60 – 80 секундах от момента введения контрастного препарата. Паренхиматозная фаза контрастирования на 1 мин 50 сек – 2 мин 30 сек от момента введения контрастного препарата._

_Особенности проведения томографических исследований у детей – см. раздел 7.2 данных рекомендаций._

* **Рекомендуется** выполнение магнитно-резонансной (МРТ) томографии с внутривенным контрастированием всем пациентам с подозрением на НБ с целью анатомической верификации первичной опухоли и метастазов, а также пациентам с установленным диагнозом НБ во время лечения (для оценки ответа на проводимую терапию), после завершения специфического лечения и в процессе динамического наблюдения [2, 11, 13].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _МРТ-исследование спинного мозга строго обязательно при первичной диагностике в случае паравертебральной локализации образования и/или при наличие неврологической симптоматики подозрительной в отношение интраканального распространения опухоли и развитии компрессии спинного мозга. Если НБ обнаруживается в паравертебральной области, МРТ требуется для документирования и подтверждения интрафораминального или интраканального распространения, даже если у пациента нет неврологических проявлений. КТ не является приемлемой, так как небольшие интраканальные опухолевые массы могут быть пропущены. При наличии неврологической симптоматики (двигательные нарушения, нарушение чувствительности и функции тазовых органов) выполнение МРТ головного и спинного мозга с контрастным усилением является строго обязательным._

_Выполнение МРТ предпочтительно при локализации первичной опухоли в области шеи и малого таза; строго обязательно при наличии данных за метастатические поражение печени._

_МРТ может использоваться у детей раннего возраста для проведения дифференциальной диагностики между 4 и 4S стадией НБ (для подтверждения наличия/отсутствия костных/костно-мозговых/ подкожных метастазов)._

_Для всех пациентов с 4-й стадией заболевания, несмотря на результаты сцинтиграфии с МЙБГ или других радиоизотопных методов исследования, необходимо проведение МРТ головного мозга для подтверждения или исключения интракраниального и интраорбитального поражения;_

_Выполнение МРТ головного мозга показано при инициальной диагностике пациентов с первичной МЙБГ-негативной НБ или пациентам, которым инициально не может быть выполнена сцинтиграфия с МЙБГ._

_МРТ рекомендована при наличии единичного метастаза по данным сцинтиграфии с МЙБГ или других радиоизотопных методов исследования для подтверждения его наличия и топографии._

_МРТ не должна заменяться МСКТ в виду следующих причин:_

* _высокая разрешающая способность;_

* _лучшее контрастирование мягких тканей;_

* _лучшее определение интраканального и интрафораминального распространения опухолевого процесса;_

* _отсутствие лучевого воздействия._

_Для детей до 6 лет общая анестезия обязательна при проведении исследования._

*Комментарии: Особенности проведения томографических исследований у детей.*
[arabic]
. _С целью минимизаций артефактов от дыхательных движений и возможной непроизвольной реакции в момент введения контрастного препарата, детям младшего возраста требуется проведение исследования при анестезиологическом пособии. На МСКТ – ингаляционный наркоз, МРТ – интубационный._

. _МСКТ исследование у пациентов с подозрением на нейрогенную опухоль должно проводиться с внутривенным болюсным контрастированием._

. _При МСКТ исследованиях применяют йодсодержащие контрастные препараты. Перед введением контрастного препарата каждый пациент, законный представитель пациента или опекун должны быть проинформированы о возможных побочных реакциях на йодсодержащий контрастный препарат, и должны подписать информированное согласие на проведение исследования._

. _Доступ осуществляется через периферическую вену (катетер) (диаметр катетера может варьировать) или ЦВК (в зависимости от его типа). Скорость проведения контрастирования следует адаптировать к возрасту пациента и диаметру внутривенного катетера._

. _Доза контрастного препарата рассчитывается индивидуально в зависимости от веса пациента. Доза 1,5-2 мл/кг (max = 3 мл/кг); скорость – от 0,5 до 3,5 мл/сек в зависимости от диаметра внутривенного катетера. Наиболее часто скорость введения в интервале от 0,8 до 2,0 мл/сек._

. _По возможности проводят МСКТ сканирование с использованием программного снижения дозовой нагрузки, с последующей реконструкцией. Например, МСКТ –шаг сканирования – 5мм с последующей реконструкцией по 0,625 мм, скорость вращения трубки 35 мм/оборот, движение стола относительно вращению трубки 1,75:1._

. _Для уменьшения времени проведения исследования рекомендуется использовать минимальное время вращения трубки за счет увеличения скорости движения стола. Напряжение и ток трубки должны быть адаптированы как к возрасту и весу пациента, так и к исследуемой анатомической области. Напряжение трубки обычно устанавливается между
100 до 120 кВ, сила тока от 60 до 85 мА._

. _Рентгенологический протокол описания пациентов с НБ должен включать указание, выявленных факторов риска при визуализации в соответствии с рекомендуемым перечнем._

. _При описании данных МСКТ и МРТ обязательно указывается наличие/отсутствие хирургических факторов риска выявляемых при визуализации (IDFR) для планирования сроков и объема хирургического вмешательства._

. _Все полученные МСКТ и МРТ изображения должны быть записаны и сохранены в международно признанном формате для хранения рентгенологических исследований – Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM)._

_МРТ проводится в 3-х плоскостях: аксиальной, коронарной и сагиттальной. Все исследования проводятся с гадолиний содержащими контрастными препаратами._

_Болюсное контрастное усиление с применением парамагнетика в артериальную фазу в момент введения контрастного препарата, в венозную фазу контрастирования с 50-й сек от момента введения контрастного препарата и в отсроченную фазу контрастирования на 2-3 минуту от введения контрастного препарата._

_МРТ брюшной полости проводится с синхронизацией программ сканирования с дыханием пациента, с толщиной среза 3-4 мм_

* _T1ВИ нативные и Т1ВИ постконтрастные в аксиальной и корональной проекциях_

* _Т2ВИ в аксиальной, коронарной и сагиттальной проекциях_

* _Т2FatSat/STIR (программы с подавлением жира) в аксиальной, и коронарной проекциях_

* _Диффузионно-взвешенные изображения (ДВИ) с построением ADC карт._

_МРТ позвоночника и паравертебральных тканей при нейрогенных опухолях паравертебральной локализации, проводятся с толщиной среза 3 мм._

* _T1ВИ и Т1ВИ FatSat/STIR до и после контрастирования в аксиальной, корональной и сагиттальной проекциях_

* _Т2ВИ и Т2FatSat/STIR (программы с подавлением жира) в аксиальной, корональной и сагиттальной проекциях_

* _Аксиальные ДВИ на область интереса_

_При исследовании МРТ ЦНС желательна возможность одновременной установки головной и спинальной катушек для проведения исследования всей ЦНС без перекладки пациента._

_При исследовании головного мозга:_

* _До введения парамагнетика: Т1-SE/TSE, T2-SE/TSE, Т2FatSat/STIR, T2-FLAIR, ДВИ (c b-фактором 1000мс) все в аксиальной проекции. Т1ВИ в сагиттальной и Т2FatSat/STIR в корональной._

* _После введения контраста Т1-SE/TSE во всех плоскостях или Т13D._

_При исследовании спинного мозга:_

* _До введения парамагнетика: Т1-SE/TSE, T2-SE/TSE, T2-STIR в сагиттальных проекциях. Толщиной среза 3мм, межсрезовый промежуток
0,5мм._

* _После введения парамагнетика: Т1-SE/TSE сагиттальные (совпадающие по геометрии с нативными), при необходимости Т1-SE/TSE аксиальные на зону интереса._

* **Рекомендуется** всем пациентам с подозрением на НБ (выявленное по данным МСКТ/МРТ образование и/или при наличие атипичных клеток в костном мозге) или с верифицированной НБ проведение сцинтиграфии с^123^I-метайодбензилгуанидином (МЙБГ) в режиме все тело, включая протоколы однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) или ОФЭКТ совмещенную с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ) в следующих клинических ситуациях [19]:

* для постановки диагноза (при подозрении на НБ);

* при первичной оценке распространенности опухолевого процесса;

* при оценке эффективности проводимой терапии;

* до и после выполнения хирургического лечения;

* при динамическим наблюдении, после окончания терапии с целью ранней диагностики рецидива;

* перед планированием других терапевтических опций.

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии**.

[underline]#_Подготовка пациента и меры предосторожности перед проведением# сцинтиграфии с^123^I-метайодбензилгуанидином (МЙБГ):_

* _Отмена (прекращение) применения лекарственных препаратов_
+
_Особенно это касается пациентов с опухолями, секретирующими метаболиты катехоламинов, у которых может отмечаться повышение артериального давления, и которые вследствие этого могут принимать ряд препаратов, например α/β-блокаторы, оказывающих влияние на поглощение МЙБГ. У детей список таких лекарственных препаратов ограничен. Однако о приеме некоторых средств необходимо заблаговременно (до введения радиофармпрепарата) сообщить лечащему врачу и врачу-радиологу. К таким лекарственным средствам относятся: бронходилататоры, содержащие фенотерол, сальбутамол, тербуталин, назальные капли и спреи, содержащие ксилометазолин, α/β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нейролептики, трициклические антидепрессанты. На время проведения исследования необходимо либо прервать прием этих препаратов, либо перенести исследование на другое время. Необходимость прекращения приема некоторых лекарственных препаратов или их замена перед сцинтиграфией с МЙБГ должна быть оценена лечащим врачом._

* _Блокада щитовидной железы_
+
_Блокада щитовидной железы выполняется с помощью раствора Люголя или йодид калия (таблетки) с целью ее насыщения для предотвращения накопления радиоактивного йода._
[none]
.. _А) Блокада щитовидной железы с использованием 1% #Йод+[Калия йодид+Глицерол] 1 капля на кг массы тела ребенка в сутки, но не более 40 капель в сутки, суточную дозу следует разделить на три приема. Прием препарата начинают за два дня до введения МЙБГ и продолжают в день введения._

.. _Б) Блокада щитовидной железы с использованием #йодид калия{asterisk}{asterisk} (таблетки): Новорожденные – 16 мг только в день до введения радиоактивного йода; 1 месяц – 3 года – 32 мг за день до введения радиоактивного йода и далее в течение 2 дней (суммарно 3 дня); 3–13 лет – 65 мг за день до введения радиоактивного йода и далее в течение 2 дней (суммарно 3 дня); старше 13 лет – 130 мг за день до введения радиоактивного йода и далее в течение 2 дней (суммарно 3 дня) [88,89]._

* _Для лучшего выделения радиофармпрепарата пациенту рекомендуют принимать большое количество жидкости._

* _Необходимо исключить продукты питания, содержащие ванилин и катехоламиноподобные вещества (шоколад и сыр с голубой плесенью), т.к. они могут влиять на накопление МЙБГ._
+
_В связи с длительностью исследования пациенты детского возраста нуждаются в особой подготовке к исследованию, опытный персонал проводит беседу с родителями и пациентом, оказывает необходимую помощь, отвечает на вопросы. Пациентам до 6-ти лет исследование, как правило, проводят с использованием анестезиологического пособия. Дети, которые проходят исследование без анестезии, могут принимать воду и пищу без ограничений по времени. Пациентам, которым планируется исследование под наркозом необходимо исключить прием любой пищи и жидкости за 6 часов перед исследованием, исключение составляет грудное вскармливание (в таком случае голод 4 часа)._

*_Перед инъекцией МЙБГ_*

_Врач-радиолог должен учитывать все клинические данные пациента и принять во внимание любые данные, которые могут помочь в интерпретации сцинтиграфических изображений:_

* _анамнез подозреваемой первичной или остаточной опухоли;_

* _применение препаратов, влияющих на биораспределение МЙБГ_

* _отсутствие или наличие симптомов_

* _результаты лабораторных исследований (уровень метаболитов катехоламинов, нейронспецифической енолазы, кальцитонина и т.д.)_

* _результаты других методов визуализации (МСКТ, МРТ, УЗИ, рентгенография)_

* _предшествующее лечение (хирургическое, химиотерапия, лучевая терапия)_

[underline]#*_Расчет дозы^123^I-МЙБГ, введение, время проведения исследования._*#

_Минимальная вводимая доза 37 МБк, максимальная доза не должна превышать 370 МБк. Для расчета дозы у детей можно использовать калькулятор на сайте Европейской ассоциации ядерной медицины www.eanm.org/publications/dosage-calculator. В среднем, для детей,^123^I-МЙБГ вводят из расчета 4,2 - 5,2 МБк/кг, но не меньше 37 МБк. Препарат, растворенный в соответствии с инструкцией производителя, вводят внутривенно медленно, как правило, в периферическую вену. При наличии центрального венозного катетера (ЦВК), особенно у маленьких детей, препарат вводят через ЦВК соблюдая правила асептики и скорости введения (медленно, в течение 5-ти минут). После введения^123^I-МЙБГ - ЦВК промывают введением 10-20 мл физиологического раствора._

[underline]#*_Побочные эффекты_*#

_Побочные эффекты (тахикардия, бледность, рвота, боль в животе) связаны с фармакологическими эффектами молекулы, а не с аллергией, и при правильном медленном внутривенном введении МЙБГ встречаются очень редко._

[underline]#*_Выбор коллиматора_*#

_Для проведения сцинтиграфии с^123^I-МЙБГ можно использовать как низкоэнергетический коллиматор, так и среднеэнергетический (3% фотонов^123^I обладают энергией более 400 кэВ, что может влиять на четкость изображения и его качество при использовании низкоэнергетического коллиматора). Рекомендации производителя, качество получаемых изображений и опыт позволяет сделать правильный выбор._

[underline]#*_Протокол исследования (сбор данных)_*#

_Исследование выполняют через 24 часа после введения^123^I-МЙБГ. Стандартная визуализация включает планарное сканирование всего тела в передней и задней проекции, головы в боковых проекциях (для лучшей визуализации костей свода черепа). Планарные изображения в режиме «всего тела» получают при скорости движения стола 5 см в минуту на матрицу 256х256. Прицельная проекция головы в боковых проекциях: сбор данных в течение 5-10 минут. В случаях получения сомнительных результатов и отсутствия необходимого технического оснащения для выполнения протокола ОФЭКТ/КТ выполняют отсроченное сканирование через 48 часов после введения. На сцинтиграммах, полученных через 48 часов после введения МЙБГ, повышается накопление МЙБГ в опухоли по сравнению с физиологическим накоплением. Кроме того, через 48 часов происходит вымывание и перераспредениение физиологического захвата (в кишечнике, мочевых путях, при ателектазах), что также облегчает возможность дифференцировать их с патологическим накоплением в образованиях. Однако, необходимо отметить, что при отсроченных исследованиях повышается шум изображения и как следствие ухудшается качество изображения._

_В настоящее время, благодаря имеющейся возможности выполнять протокол ОФЭКТ/КТ - исследования через 48 часов практически не выполняются. Выполнение ОФЭКТ/КТ протокола исключает необходимость еще одного визита пациента в отделение, на повторное исследование через 48 часов, как и необходимость в дополнительном анестезиологическом пособии для детей, исследование у которых может быть выполнено только под наркозом [20]._

_Выполнение ОФЭКТ и/или ОФЭКТ/КТ протокола, после получения планарного изображения в режиме все тело, в большинстве случаях является не только очень важным, но необходимым так как позволяет существенно улучшить качество и диагностическую значимость сцинтиграфии с МЙБГ. Сбор данных ОФЭКТ выполняют при следующих условиях: 3 градуса, 25-35 сек, матрица 128х128. Протокол КТ выбирают, учитывая массу тел (кг) ребенка._

_Показания к выполнению протокола ОФЭКТ и/или ОФЭКТ/КТ достаточно широки и имеют большую клиническую значимость при опухолях малых размеров, гетерогенных опухолях больших размеров, не накапливающих МЙБГ в режиме «все тело», при расположении опухоли за органами, в которых происходит физиологическое накопление препарата, для дифференциальной диагностики накопления в мягких тканях и костной ткани, для дифференциальной диагностики физиологического и патологического накопления. Только в случаях диффузного метастатического поражения можно отказаться от проведения ОФЭКТ/КТ._

_Безусловно выполнение протокола ОФЭКТ/КТ делает исследование более длительным (дополнительно требуется около 30-40 минут только на исследование одной области интереса). Однако, получаемая выгода, от выполнения данного протокола исследования, значительно превосходит недостаток, связанный с увеличением времени исследования._

[underline]#*_Нормальное распределение МЙБГ_*#

_МЙБГ в норме накапливается в слюнных железах, слизистой оболочке полости носа, миокарде, печени, кишечнике и мочевом пузыре. В некоторых случаях возможно накопление МЙБГ в слезных железах, в небольшом количестве накапливается в селезенке. Возможно физиологическое повышенное накопление МЙБГ в буром жире, это связано с симпатической иннервацией бурой жировой ткани. Физиологическое накопление МЙБГ на планарных изображениях визуализируется как симметрично повышенное накопление преимущественно в проекции шеи и надключичных областей. При неправильной подготовке определяется накопление в щитовидной железе. У пациентов после адреналэктомии часто происходит накопление МЙБГ в оставшемся надпочечнике, интенсивность накопления может различаться, по-видимому, это отражает степень физиологической компенсации функций оставшейся тканью надпочечника. Как правило, на планарных сцинтиграммах накопление МЙБГ в надпочечнике выглядит как очаговое накопление в паравертебральной зоне, наиболее заметное на заднем детекторе. На ОФЭКТ/КТ совмещенных изображениях, накопление локализуется над областью почек (в месте ожидаемой локализации надпочечников) и связано с неизмененными надпочечниками Y- или V-образной формы. Важно удостовериться в том, что очаговое накопление МЙБГ происходит именно в неизмененном надпочечнике, а не в возможно прилежащих мягкотканых или узловых патологических образованиях._

[underline]#*_Ложноположительные результаты_*#

_Накопление МЙБГ, имитирующее патологическое возможно при некоторых доброкачественных состояниях, таких как: ателектазы, пневмония, фокальная нодулярная гиперплазия печени, радиационное повреждение печени, большая добавочная селезенка, фокальный пиелонефрит, сосудистые мальформации. Большинство из этих ложноположительных результатов могут быть исключены при помощи ОФЭКТ/КТ._

_Все сомнительные единичные очаги, выявляемые по данным сцинтиграфии^123^I-МЙБГ, должны быть подтверждены другими дополнительным методами визуализации. В случае отсутствия убедительных данных за метастатическое поражение, но влияющих на определение стадии и группы риска должны повергаться биопсии с последующим гистологическим исследованием._

* **Рекомендовано** пациентам с подозрением на НБ, которым не может быть выполнена сцинтиграфия с МЙБГ, выполнение сцинтиграфии костей скелета с 99mTc-фосфатными комплексами в режиме все тело для поиска костных метастазов в следующих случаях****[2, 11, 15]:

** при невозможности проведения сцинтиграфии с^123^I-МЙБГ;

** при всех^123^I-МЙБГ-негативных НБ вне зависимости от стадии для поиска костных метастазов при отсутствии возможности выполнения ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ;

** при сомнительных результатах сцинтиграфии^123^I-МЙБГ для дифференциальной диагностики между костномозговым поражением и поражением костной ткани;

** в случае, если инициальная сцинтиграфия с^123^I-МЙБГ не выполнялась, а исследование, проведенное на фоне начала специального лечения, показало отсутствие патологических очагов накопления;

** в случае отсутствия очагов патологического накопления при проведении сцинтиграфии с^123^I-МЙБГ, выполненной после этапа хирургического лечения, при отсутствии возможности выполнения ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ.

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарии.* _Чувствительность и специфичность данного метода достаточно низкая. Исследование проводится по показаниям и только в отсутствие возможности выполнения сцинтиграфии с МЙБГ или ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ._

_Для проведения исследования специальная подготовка не требуется. Детям, которым планируется исследование под наркозом, необходимо исключить прием любой пищи и жидкости за 6 часов до исследования, исключение составляет грудное вскармливание (в таком случае голод 4 часа)._

_Исследование выполняют через 2,5-3 часа после в/в введения радиофармпрепарата через центральный или периферический катетер в дозе ≈7 МБк/кг. Для расчета дозы можно использовать калькулятор доз на сайте Европейской Общества Ядерной Медицины www.eanm.org/publications/dosage-calculator._

_Значимых побочных эффектов на введения радиофармпрепарата отмечено не было._

_Параметры сбора данных для получения планарных изображений в режиме все тело: детекторы в положении «anterior and posterior» с коллиматорами для низких энергий c высоким разрешением; энергетический пик изотопа 140 keV; ширина энергетического окна 10%; скорость движения стола 8 см/мин. Статическое изображение головы в боковых проекциях получают путем сбора гамма-квантов в течение 5 мин на матрицу 256x256. Протокол ОФЭКТ выполняют только по указанию врача радиолога после просмотра планарных изображений: угол вращения детекторов 6^0^время сбора 20 секунд, на матрицу 128х128. Для получения совмещенных ОФЭКТ/КТ изображений выполняют низкодозовое КТ (для анатомической локализации и коррекции на аттенуацию) с учетом массы тела пациента (кг)._

_Физиологическая гиперфиксация радиофармпрепарата в зонах роста костей скелета не позволяет достоверно определить метастатическое поражение в этих областях._

_Все сомнительные единичные очаги, выявляемые по данным сцинтиграфии костей скелета с^99m^Tc-фосфатными комплексами, должны быть подтверждены другими дополнительным методами визуализации. В случае отсутствия убедительных данных за метастатическое поражение, но влияющих на определение стадии и группы риска должны повергаться биопсии с последующим гистологическим исследованием._

* **Рекомендуется** выполнение ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в режиме все тело у пациентов с гистологически верифицированной НБ по следующим показаниям [19, 21]:

** оценка распространённости процесса у пациентов с первичной МЙБГ-негативной НБ;

** при наличии сомнительных/противоречивых результатов сцинтиграфии с 123I-МЙБГ и результатов КТ/МРТ;

** оценка распространенности процесса у 123I-МЙБГ негативных пациентов, исследование которым выполнялось после удаления первичного образования.

*Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)*

**Комментарии:** _Исследование выполняется строго натощак (до исследования исключить прием пищи минимум за 6 часов до назначенного времени). Пациентам, которым исследование будет выполняться без наркоза, разрешается пить чистую питьевую воду (не сладкую и не газированную). Пациентам, у которых проведение исследования планируется с наркозом, исключить прием пищи и жидкости за 6 часов до исследования._

_На исследование прийти в теплой, удобной одежде без молний, металлических заклепок или пуговиц и т.д._

_За сутки до исследования исключить физические нагрузки и употребление легко усваиваемых (быстрых) углеводов._

_Радиофармпрепарат (^18^F-ФДГ) вводится в/в через центральный или периферический катетер в дозе 5,2 МБк/кг. При этом, минимальная вводимая доза должна быть не менее 75 МБк, а максимальная не более 400 МБк. Для расчета дозы у детей можно использовать калькулятор на сайте Европейской ассоциации ядерной медицины (www.eanm.org/publications/dosage-calculator/). Вводимая доза может быть уменьшена при сохраненном времени сканирования при выполнении исследования на современном оборудовании (смотри рекомендации производителя и рекомендации сайта www.eanm.org/publications/dosage-calculator/). Исследование выполняют приблизительно через 60 минут после в/в введения радиофармпрепарата в режиме «все тело» скорость сбора данных 3 мин / кровать (в зависимости от характеристик ПЭТ/КТ сканера и вводимой дозы скорость сбора данных может быть изменена как в сторону уменьшения, так и увеличения). Протокол КТ выбирают, учитывая массу тела (кг) ребенка._

_Значимых побочных эффектов на введения радиофармпрепарата не отмечено._

_Для минимизации количества ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов инициальное исследование необходимо выполнять до начала лечения пациента. Направление на исследование должно сопровождаться максимально подробной выпиской, включающие даты и протоколы хирургических вмешательств, различных инструментальных исследований (заключения-протоколы визуализации и запись на внешние накопители – диски) и с указанием диагностированных инфекционных очагов (при их наличии)._

_Все сомнительные единичные очаги, выявляемые по данным ПЭТ/КТ с ФДГ, должны быть подтверждены другими дополнительным методами визуализации. В случае отсутствия убедительных данных за метастатическое поражение, но влияющих на определение стадии и группы риска должны повергаться биопсии с последующим гистологическим исследованием._

*Рекомендуется* в качестве альтернативы сцинтиграфии с^123^I-МЙБГ (при наличии такой возможности) рассмотреть возможность выполнения ПЭТ/КТ с радиофармацевтическими лекарственными препаратами, обладающими определенной специфичностью [22, 23].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)*

**Комментарии:** _так,^18^F-DOPA является прямым предшественником дофамина и по механизму своего накопления сходен с метаболизмом катехоламинов, поэтому ПЭТ с^18^F-DOPA может стать хорошей альтернативой сцинтиграфии с^123^I-МЙБГ для пациентов с нейробластомой._

_Высокая экспрессия соматостатиновых рецепторов на клетках нейроэндокринных опухолей, включая и клетки нейробластомы, дает возможность применять методы ядерной медицины с использованием^68^Ga, связанного с молекулой аналога соматостатина (DOTA-TOC, DOTA-NOC, DOTA-TATE)[24, 25]._

_Еще один РФЛП для ПЭТ/КТ у детей с нейробластомой, который в настоящее время демонстрирует хорошую диагностическую значимость и широко изучается, является метафторбензилгуанидин, связанный с^18^F (^18^F-mFBG)_[26]

_Указанные выше радиофармацевтические лекарственные препараты для ПЭТ/КТ могут использоваться в качестве альтернативы сцинтиграфии с^123^I-МЙБГ, у детей с нейробластомой, при инициальном обследовании (первичное стадирование), для оценки ответа на лечение и выявления рецидива заболевания._

=== 2.6. Иные диагностические исследования

* **Рекомендуется** всем пациентам с подозрением на НБ получение цитологического препарата костного мозга путем пункции из 4-х точек и цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), детям старше 12 мес. дополнительно осуществляется – получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия) из 2-х точек, патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов для выявления/исключения наличия атипичных клеток и определения стадии заболевания [2, 11, 15, 16].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _поражение костного мозга при НБ является очаговым. В связи с этим пункция костного мозга из одной точки не является приемлемой. Требуется выполнение костномозговых пункций как минимум из 4 различных точек. Дополнительно детям старше 12 мес. должна быть выполнена трепанобиопсия из 2-х точек. Целесообразно в случае выполнения пункции костного мозга приготавливать по 10 стекол из каждой точки. Таким образом, при выполнении пункции костного мозга из 4 точек общее число стекол составит 40. Трепанобиопсия не проводится детям первого года жизни._

_Дополнительно оценка поражения костного мозга по данным миелограммы и трепанобиопсии проводится на этапах терапии и при динамическом наблюдение в случае подозрения на прогрессию заболевания._

* **Рекомендуется** всем пациентам с подозрением на НБ, у которых при проведении хирургического удаления образования или биопсии/трепанообиопсии опухоли был получен биопсийный материал, выполнение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала [2, 11, 15, 16].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _после проведения комплексного обследования в рамках ранее описанного алгоритма все пациенты рассматриваются как кандидаты на выполнение инициального хирургического вмешательства, объем которого определяется после совместного обсуждения врачом - детским онкологом, врачом детским хирургом, врачом ультразвуковой диагностики и врачом-рентгенологом. При проведении предоперационного планирования оценивается топография первичной опухоли и ее взаимосвязь с жизненно важными структурами (магистральными сосудами, паренхиматозными органами и т. д.), определяются факторы хирургического риска по данным визуализации - IDRF._

_Методом выбора доступа для проведения биопсии опухоли является «открытый» доступ (лапаротомия, торакотомия) и малоинвазивный доступ (лапароскопия, лапаротомия). Данные методы позволяют получить достаточное количество материала для проведения гистологического и цитогенетического исследований [27, 28]._

_Пациенты с локализованной опухолью до 7 см в забрюшинной области и до 9 см в заднем средостении при отсутствии факторов хирургического риска, а именно при отсутствии тотального вовлечения магистральной артерии в опухоль и сохранении просвета магистральной вены могут быть претендентами на малоинвазивное хирургическое лечение. Полная резекция показана только в том случае, если предполагаемый риск развития послеоперационных осложнений является низким. Операция не должна носить калечащий характер (например, нефрэктомия). Если предполагаемый риск осложнений является высоким, то допустимо проведение частичной резекции опухоли или только биопсии.См. таже раздел 7.4._

*_Биопсия метастазов._*

_В ряде случаев возможно проведение биопсии метастатических очагов. Например, биопсия подкожных метастазов, печени при 4S стадии НБ, биопсия метастатически пораженных отдаленных лимфатических узлов и т.д._

**_Патолого-анатомическое исследование** является основным методом окончательной верификации диагноза у пациентов с НБ. В заключении должен быть указан вариант нейрогенной опухоли по Международной гистологической классификацией нейрогенных опухолей (International Neuroblastoma Pathology Classification) [29]._

_Гистология опухоли и молекулярно-генетическое исследование являются критическими для стратификации пациентов с локализованными формами нейробластомы, при 4S стадии и при 4-й стадии у детей первого года жизни. Поэтому биопсия опухоли всегда требуется при локализованных формах заболевания._

_В случае 4-й стадии заболевания статус MYCN и хромосомы 1р могут быть оценены в костном мозге при условии, если поражение опухолевыми клетками превышает 60 %. Определение других параметров (например, опухоль-ассоциированных антигенов) невозможно при использовании проб костного мозга. Поэтому открытая биопсия для получения опухолевой ткани рекомендуется даже пациентам с 4-й стадией заболевания._

_Детский онколог должен контролировать сбор опухолевого материала. Тесное сотрудничество между детским онкологом и патологоанатомом является предпосылкой для получения и отправки достаточного объема опухолевой ткани. Обработка и разделение опухолевой ткани должно быть выполнено патологом в региональной лаборатории. Ткань опухоли должна быть доставлена из операционной в лабораторию патоморфологии незамедлительно и обработана в течении 30 мин. При наличии возможности криоконсервации образца ткани (наличие жидкого азота для шоковой заморозки и низкотемпературного хранилища с температурой хранения образцов не выше –80С°) врач-патологоанатом может разделить образец на фрагмент (фрагменты), необходимые для диагностики и фрагмент ткани для криоконсервации с целью последующего молекулярно-генетического исследования. Патолог решает, какую часть опухоли можно заморозить без ущерба для диагностики. Если возможно, он должен собрать материал как минимум из 2 макроскопически различных областей (если они присутствуют). Ткань, направленная на криоконсервацию должна быть разделена на фрагменты не превосходящие по массе 50 мг или по линейным размерам 3×3×3 мм. По одному фрагменту ткани помещается в криопробирку (пробирка объемом 1,5-2 мл с резьбовой крышкой с резиновым уплотнением), которая должна быть промаркирована (с указанием паспортных данных пациента, даты и времени криоконсервации, а также этапа взятия биоматериала (первичная диагностика, операция «второго просмотра», биопсия при верификации рецидива) и незамедлительно погружена в жидкий азот (объемом 200-500 мл). После полного испарения жидкого азота пробирка перемещается в морозильную камеру (температура не выше –80С°). Не допускается криоконсервация ткани в морозильной камере бытового холодильника!_

_Отпечатки опухоли должны быть выполнены до помещения материала в формалин. В дополнение периферическая кровь должна быть собрана для выполнения молекулярного анализа._

_Оставшаяся после криоконсервации ткань или вся ткань опухоли, если криоконсервация невозможна, фиксируется в буферном 4 % формалине для гистологического исследования. Множественные блоки из макроскопически разных областей опухоли, особенно опухолевые узлы, должны быть собраны. Участки некрозов и регрессирующая опухолевая ткань должны быть собраны в соответствии с отношением их объема к объему всей опухоли, что позволит правильно установить степень регрессии._

_Патолог в локальной патоморфологической лаборатории должен классифицировать опухоль в соответствии Международной гистологической классификацией нейрогенных опухолей (International Neuroblastoma Pathology Classification), включая оценку индекса митоз-кариорексис. Оценены должны быть также степень регрессии и дифференцировки и вовлеченность краев резекции. В зависимости от степени дифференцировки, индекса митоз-кариорексис и возраста пациента опухоли делятся на благоприятный и неблагоприятный типы._

_После химиотерапии опухоль должна быть классифицирована в соответствии с упомянутой схемой с указанием в протоколе гистологического исследования,_

* **Рекомендуется** всем пациентам с гистологически подтвержденным диагнозом НБ – молекулярно-генетическое исследование на определение амплификации гена_MYCN_и делеции/дисбаланса 1р в биопсийном (операционном) материале методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) для определения группы риска При невозможности выполнения инициальной биопсии опухоли или метастаза и при тотальной инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками (>60%), исследование может быть выполнено на препаратах костного мозга с последующем подтверждением на ткани опухоли при выполнение отсроченного хирургического лечения [2, 11, 15, 16].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _оценка молекулярно-генетических маркеров является обязательным диагностическим тестом у пациентов с НБ._

_Для терапевтической стратификации статусы онкогена MYCN и дистальной части хромосомы 1р (1р36) целесообразно оценивать с использованием следующих методик следующих методик: флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) и полимеразной цепной реакции (ПЦР)._

*_Критерии статуса MYCN, 1p по данным FISH_*

_Амплификация гена MYCN определяется при 4-кратном увеличении и более числа копий гена MYCN в сравнении с числом хромосом 2 (контрольный регион для определения количества хромосом 2 – центромера хромосомы 2)._

_Понятие «гейн MYCN» (Gain MYCN – наличие дополнительных копий) определяется при соотношении числа копий гена MYCN к контрольному региону хромосомы 2 от 1,5 до 4._

_Делеция региона 1p определяется при наличии одного сигнала от соответствующего региона 1p36 в 33 % исследуемых ядер и более. Имбаланс по региону 1p определялся при преобладании сигналов от контрольного региона 1(q25) над количеством сигналов от региона 1(p36)._

*_Критерии статуса MYCN, 1p по данным ПЦР_*

_Для оценки статуса MYCN проводится количественная ПЦР в режиме реального времени с детекцией фрагментов гена MYCN и референсного гена (например, POLR2D или NAGK). Количество копий гена MYCN рассчитывается по формуле:_

_N=2^-{sp}(Cq{sp}MYCN{sp}-{sp}Cq{sp}РГ)^×2,_

_Где N – количество копий гена MYCN, CqMYCN – величина порогового цикла ПЦР для гена MYCN, CqРГ - величина порогового цикла ПЦР для референсного гена. Величина ≤2 свидетельствует о нормальном количестве копий (равном 2); 3-9 – увеличение количества копий, не достигающее порога амплификации (gain). Может наблюдаться при три- и тетраплоидном наборе хромосом, для уточнения необходимо исследование методом FISH; ≥10 – амплификация гена MYCN._

_Определение статуса 1p проводится методом стандартной ПЦР с детекцией микросателлитных повторов в области короткого плеча хромосомы 1 (D1S2697, D1S436, D1S214, D1S2663, D1S80, D1S76). Необходим параллельный анализ ткани опухоли и конституционального материала (ДНК из лейкоцитов периферической крови или клеток буккального эпителия). В случае обнаружения двух ПЦР-продуктов для каждого локуса в опухолевом и конституциональном материале определяется гетерозиготное (нормальное) состояние короткого плеча хромосомы 1. Если выявляется по одному ПЦР-продукту – гомозиготное состояние, анализ по данному локусу неинформативен. В случае выявления одного ПЦР-продукта при анализе ДНК из ткани опухоли и двух продуктов при исследовании конституциональной ДНК – потеря гетерогиготности, сопровождающая делецию 1p._

_Наиболее часто делеция затрагивает дистально расположенные локусы: D1S436, D1S80, D1S76)._

*_Метод мультиплексной лигазно-зависимой амплификации зондов (MLPA)_*

_Определение числа копий гена MYCN, короткого плеча хромосомы 1, а также других клинически-значимых хромосомных регионов и генов (ALK, 11q) может быть выполнено методом мультиплексной лигазно-зависимой амплификации зондов (MLPA) с использованием наборов SALSA MLPA P251, P252, P253. Анализ данных осуществляется в программном обеспечении Coffalyser.NET. Величина нормализованного соотношения сигналов от соответствующего локуса <0,75 интерпретируется как делеция, 0,75-1,25 – нормальное число копий, 1,25-3,00 – увеличение числа копий, >3,00 – амплификация._

_Для пациентов группы высокого риска, а также при развитии рецидива, прогрессии и рефрактерного течения заболевания целесообразно проведения молекулярно-генетического исследования для поиска мишеней для молекулярно-направленной терапии. К ним, в первую очередь, относятся активирующие миссенс-мутации в тирозинкиназном домене ALK (p.F1174L, p.F1245V/C, p.R1275Q), которые могут быть выявлены методами аллель-специфической ПЦР или секвенирования по Сэнгеру. Отсутствие мутаций в «горячих точках» не исключает наличия других активирующих вариантов в гене ALK или редких потенциально таргетируемых аберраций (мутации в генах BRAF, PDGFRA и других). В связи с этим, при наличии технической возможности, рекомендуется проведение высокопроизводительного секвенирования ДНК, выделенной из ткани опухоли. Редким предиктивным маркером потенциальной эффективности ингибиторов ALK является амплификация соответствующего гена, которая может быть выявлена с помощью FISH или MLPA [30]._

* *Рекомендуется* при возможности пациентам с нейробластомой группы высокого риска проведение углубленного молекулярно-генетического исследования для поиска мишений для молекулярно-направленной терапии [90, 91].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* использовать мультидиспиплинарный подход к диагностике и ведению пациентов с НБ на этапах лечения с привлечением на консультацию следующих специалистов для исключения сопутствующей патологии, выбора тактики ведения для обсуждения и разработки ранних подходов к реабилитации [2, 13, 14]:

- врач-детский онколог (врач-гематолог);

- врач-неонатолог (для детей первых месяцев жизни)

- врач-невролог;

- врач-офтальмолог;

- врач-детский хирург;

- врач-генетик;

- врач-нейрохирург (при наличии неврологической симптоматики);

- врач-анестезиолог-реаниматолог и иных врачей-специалистов.

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

== 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Терапия пациентов с НБ осуществляется в зависимости от стадии заболевания и группы риска [13]. Данные рекомендации разработаны на основе протокола NB-2004 [13].

Перед началом любого вида терапии врач берет информированное добровольное согласие от пациента старше 15 лет (или от родителей/законных представителей пациента для пациентов младше 15 лет) в письменном виде.

Пациенту (родителям/законным представителям) следует объяснить: информацию о диагнозе в доступной форме, объеме предстоящего лечения, о необходимости проведения химиотерапии, прогнозе без проведения соответствующей̆ терапии, прогноз при проведении адекватной терапии, возможность развития рефрактерного заболевания, основных механизмах действия химиопрепаратов (в том числе ранние и отдаленные побочные эффекты), необходимости соблюдения режима ухода за пациентом, основные правила диеты, необходимость катетеризации центральной вены, необходимость трансфузий препаратов крови, риске развития возможных осложнениях трансфузий.

* **Рекомендуется** всем пациентам с подтвержденным диагнозом НБ перед началом проведения химиотерапии или другого вида специфического лечения катетеризация подключичной вены [31, 32].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)*

*Комментарии:* _необходимо отметить, что в ряде исследований выявлено повышение риска возникновения инфекционных осложнений у пациентов с центральным венозным катетером, в связи с чем необходим контроль, своевременные профилактика и контроль возможных катетер-ассоциированных осложнений [33-35]._

* **Рекомендуется** относить пациентов с подтвержденным диагнозом НБ к группе наблюдения (низкого риска) при их соответствии следующим критериям [13]:

** Стадия 1, возраст 0-18 лет, отсутствие амплификации гена_MYCN_

** Стадия 2, возраст 0-18 лет, отсутствие амплификации гена_MYCN_, отсутствие аберраций 1р (del1p, imb1p)

** Стадия 3, возраст 0-2 года, отсутствие амплификации гена_MYCN_, отсутствие аберраций 1р (del1p, imb1p)

** Стадия 4S, возраст <1 года, отсутствие амплификации гена_MYCN_

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** __оценка молекулярно-генетических маркеров является обязательным диагностическим тестом у пациентов__

* **Рекомендуется** относить пациентов с подтвержденным диагнозом НБ к группе промежуточного риска при их соответствии следующим критериям [13, 29]:

* Стадия 2/3, возраст 0-18 лет, отсутствие амплификации гена MYCN, наличие аберраций 1р (del1p, imb1p)

* Стадия 3, возраст 2-18 года, отсутствие амплификации гена MYCN

* Стадия 4, возраст <1 года, отсутствие амплификации гена MYCN

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** относить пациентов с подтвержденным диагнозом НБ к группе высокого риска при их соответствии следующим критериям [13, 29]:

** Стадия 4, возраст 1-18 лет

** Амплификация гена_MYCN_независимо от стадии заболевания и возраста

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _пациенты с 1 стадией по системе стадирования INSS и L1 стадией по системе стадирования INRGSS и при наличие амплификации гена MYCN могут быть стратифицированы в *группу промежуточного риска* (с отказом от проведения высокодозной химиотерапии и ауто-ТГСК, GD2-иммунотерапии) в случае проведения всего комплекса диагностического обследования (включая обязательное выполнение сцинтиграфии с 123-IМЙБГ или иных радиоизотопных методов исследования (см. выше) перед проведением хирургического вмешательства. Тактика ведения этих больных должна быть согласована с национальным/федеральным специализированным центром[36]._

_Обязательным является наличие подробного протокола операции, подтверждающего макроскопически полное удаление опухоли и послеоперационной визуализации (МСКТ/МРТ), свидетельствующей об отсутствии остаточной опухоли._

_Пациенты с 4 стадией заболевания по системе стадирования INSS или М стадией по системе стадирования INRGSS в возрасте от 12 до 18 мес. при отсутствии амплификации гена MYCN и других сегментарных аномалий, подтвержденных методом MLPА, могут быть стратифицированы в группу*промежуточного риска*(с отказом от проведения высокодозной химиотерапии и ауто-ТГСК и GD2-иммунотерапии). Тактика ведения этих больных должна быть согласована с национальным/федеральным специализированным центром_[37].

=== 3.1. Лечение пациентов группы наблюдения (низкого риска)

_Инициальный объем терапии пациентов, стратифицированных в группу наблюдения, определяется в зависимости от распространенности опухолевого процесса (локальные формы заболевания или стадия 4S) и наличия жизнеугрожающих симптомов (ЖУС) на момент постановки диагноза._

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы наблюдения после проведения комплексного обследования выполнение хирургического вмешательства, объем которого определяется индивидуально врачебным консилиумом, включающим детских онкологов, хирургов и специалистов по визуализации [13].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _при проведении предоперационного планирования оценивается топография первичной опухоли и ее взаимосвязь с жизненно важными структурами (магистральными сосудами, паренхиматозными органами и т. д.) – факторы риска при визуализации (IDRF). Полная резекция показана только в том случае, если предполагаемый риск развития послеоперационных осложнений является низким (как правило, пациенты без IDRF). Операция не должна носить калечащий характер (например, нефрэктомия). Если предполагаемый риск осложнений за счет наличия IDRF является высоким, то допустимо проведение частичной резекции опухоли или только биопсии._

* **Не рекомендуется** проведение полихимиотерапии после оперативного вмешательства пациентам с нейробластомой группы наблюдения без инициальных жизнеугрожающих симптомов [13, 38].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _в группе пациентов с 1–3-й стадиями заболевания без инициальных ЖУС проведение адъювантной ПХТ не показано независимо от объема выполненной операции и размеров остаточной опухоли. Всем пациентам данной группы проводится динамическое наблюдение (схема представлена в соответствующем разделе). Объем и сроки выполнения обследований различаются у пациентов с 1–2-й стадиями без макроскопической опухоли и пациентов со 2–3-й стадиями при наличии макроскопически остаточной опухоли. В случае наличия остаточной опухоли регулярное наблюдение проводится до 2-летнего возраста (при возрасте на момент диагностики менее 1 года) или 12 месяцев после инициальной операции (при возрасте на момент диагностики 1 год и более). При констатации полного регресса опухоли продолжается диспансерное наблюдение в рамках рекомендаций для пациентов, достигших полного ответа. В случае сохранения остаточной опухоли обсуждается возможность проведения хирургического вмешательства в объеме ее удаления._

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы наблюдения при наличии инициально (за исключением пациентов, у которых ЖУС были купированы хирургическим вмешательством) или при появлении в процессе динамического наблюдения ЖУС после оперативного вмешательства проведение полихимиотерапии по схеме N4 (см. приложение А3.2) [13, 38].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _в случае наличия ЖУС при инициальной диагностике, выявления локальной прогрессии остаточной опухоли и/или появления ЖУС в процессе динамического наблюдения, показано проведение ПХТ по схеме N4, включающей винкристин{asterisk}{asterisk}, доксорубицин{asterisk}{asterisk} и циклофосфамид{asterisk}{asterisk} (см. приложение А3.2)._

*_Критерии для начала курса ПХТ:_*

* _лейкоциты > 2000/мкл;_

* _лимфоциты > 1000/мкл;_

* _тромбоциты > 50000/мкл;_

* _отсутствие признаков инфекции._

_Оценка ответа на терапию проводится после каждого курса лечения (оценка ответа включает проведение визуализационных методов исследования – МСКТ и МРТ). Проведение ПХТ завершается, как только отмечается купирование ЖУС и стабилизация опухолевого процесса. В случае сохранения ЖУС или дальнейшего прогрессирования опухолевого процесса продолжается проведение ПХТ по схеме N4. Максимальное число курсов терапии составляет 4. В случае отсутствия контроля над опухолевым процессом после проведения 4 курсов по схеме N4 пациент переводится на более интенсивную программу терапии, изначально разработанную для пациентов группы промежуточного риска (курсы N5, N6 – см. приложение А3.2). Необходимо подчеркнуть, что до перевода пациента на более интенсивную терапию рекомендовано выполнение повторной биопсии или удаление опухоли с повторной оценкой молекулярно-генетических маркеров, а также степени выраженности лекарственного патоморфоза и дифференцировки опухолевых клеток._

_К ЖУС относят следующие состояния, обусловленные локальным ростом первичной опухоли (при стадиях 1–3) или органомегалией за счет метастатического поражения (например, метастатическое поражение печени при стадии 4S стадии):_

* _тяжелое общее состояние;_

* _тяжелые нарушения питания, ведущие к снижению разового объема кормления и/или потере веса;_

* _дыхательная недостаточность, определенная по потребности в дотации кислорода (или проведение ИВЛ) для поддержания уровня рО2 в артериальной крови выше 60 мм рт ст или уровня сатурации кислорода при пульсоксиметрии выше 90 % или элиминации CO~2~, превышающей 60мм рт ст;_

* _сердечно-сосудистая недостаточность, определяемая как артериальная гипотензия или гипертензия; тахикардия / брадикардия в соответствии с возрастными нормами артериального давления и ЧСС;_

* _печеночная недостаточность, определяемая как III степень токсичности по билирубину, фибриногену или тромбиновому времени в соответствии с критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria);_

* _почечная недостаточность, определяемая по нарушению выделения мочевины или креатинина, вновь развившийся гидроуретер или гидронефроз или ухудшение имевшегося гидронефроза;_

* _интраканальное распространение опухоли с развитием симптомов эпидуральной компрессии или интраканальное распространение, документированное по MРТ независимо от наличия симптомов в зависимости от уровня инвазии в позвоночный канал и степени компрессии спинного мозга;_

* _недостаточность других органов или систем._

_После проведения комплексного обследования в рамках ранее описанного алгоритма все пациенты рассматриваются как кандидаты на выполнение инициального хирургического вмешательства, объем которого определяется после совместного обсуждения детскими онкологами, хирургами, врачами ультразвуковой диагностики и врачами-рентгенологами._

_После проведения инициального хирургического вмешательства и выполнения гистологического исследования операционного материала окончательно верифицируется стадия заболевания по системе INSS и повторно оценивается наличие ЖУС._

**__В группе пациентов с 1–3-й стадиями заболевания с наличием инициальных ЖУС показания к проведению адъювантной ПХТ после инициального хирургического вмешательства оцениваются в зависимости от эффективности операции в контроле над ЖУС. В случае, если ЖУС были купированы хирургическим вмешательством, проведение ПХТ не показано. При сохранении ЖУС проводится адъювантная ПХТ по схеме N4 с оценкой ответа и степени выраженности ЖУС после каждого курса. Терапия завершается, как только отмечается купирование ЖУС.__**

==== 3.1.1. Ведение пациентов группы наблюдения (низкого риска) при развитии абдоминального компартмент-синдрома

* *Рекомендуется* проведение специального лечения у пациентов с НБ и развитием абдоминального компартмент-синдрома, как ЖУС, обусловленного большими размерами первичной опухоли и/или метастатическим поражением печени [61, 221, 222, 223].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы 4S стадии в случае развития абдоминального компартмент-синдрома, как ЖУС, обусловленного большими размерами первичной опухоли и/или метастатическим поражением печени, проведение оценки органной дисфункции и выбор терапевтических подходов для своевременной курации ЖУС и предотвращения летального исхода (см. раздел 7.3 данных рекомендаций) [41–43].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)*

**Комментарии**. _Если НБ осложняется значительным повышением внутрибрюшного давления развивается специфическое состояние, получившее название абдоминальный компартмент-синдром (АКС). Данное состояние характеризуется развитием деструкции тканей из-за компрессионной ишемии и микроциркуляторных нарушений и формированием на этом фоне синдрома полиорганной недостаточности (СПОН). Как правило, АКС сопровождается развитием ЖУС, при которых ребенку показана госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии._

_Показания для перевода пациентов в ОРИТ являются:_
[arabic]
. _вторичная дыхательная недостаточность (потребность в дотации высоких потоков кислорода, снижение сатурации до 90% и ниже; одышка, тахипноэ, «высокая цена» дыхания, гиперкапния/гипоксемия по КЩС)._

. _сердечно-сосудистая недостаточность (артериальная гипотензия/гипертензия, тахикардия/брадикардия, нарушения сердечного ритма)._

. _острая почечная недостаточность (снижение темпов диуреза менее 1 мл/кг/час, отсутствие ответа на инфузионную терапию и петлевые диуретики, высокие цифры азотемии, клинические признаки или высокий риск развития синдрома острого лизиса опухоли)._

. _развитие инфекционных осложнений (сепсис, септический шок)._

. _неврологические нарушения (снижение уровня сознания, судорожный синдром)._

. _выраженные водно-электролитные нарушения с неуспешностью их коррекции на предыдущих этапах оказания помощи, необходимостью тщательного и частого мониторинга лабораторных показателей)._

_Внутрибрюшное давление (ВБД)_

_Под внутрибрюшным давлением (ВБД) понимают установившееся давление в брюшной полости. Нормальный уровень ВБД составляет 5-7 мм рт. ст. и существенно не зависит от пола, массы тела ребенка и даже проводимой искусственной вентиляции легких._

_Уровень внутрибрюшного давления напрямую зависит от объема полых органов, наличие асцита, крови и других пространство-занимающих повреждений/образований (в том числе, например, и нейробластома забрюшинного пространства)._

_Методы измерения ВБД подразделяются на прямые (при проведении лапароскопии) и непрямые. В настоящее время «золотым стандартом» непрямого измерения является использование мочевого пузыря. Эластичная и хорошо растяжимая стенка мочевого пузыря выполняет функцию пассивной мембраны и точно передает давление брюшной полости._

_Противопоказанием к данному методу является повреждение мочевого пузыря или его сдавление гематомой или опухолью. При наличии противопоказаний возможно измерение внутрижелудочного давления._

_Методика измерения интравезикального давления: в асептических условиях проводится постановка урологического (мочевого) катетера и опорожнение мочевого пузыря. В положении пациента горизонтально на спине в мочевой катетер вводят теплый стерильный физиологический раствор из расчета 1 мл/кг массы тела, не более 25 мл._

_Измерения проводят в течение 2 минут. За нулевую отметку принимают среднеподмышечную линию._

_Показания конвертируют в mmHg из расчета 1 ммHg = 1.36 cm H2О (результат измерения следует разделить на 1.36)._

_Важные замечания: если пациент находится на ИВЛ, следует учитывать, что уровень PEEP увеличивает уровень ВБД. Для более точного результата следует вычитать уровень положительного давления в конце выдоха (из расчета 1 mBar = 1 см вод. ст.)._

_Внутрибрюшная гипертензия (ВБГ) – это постоянно или периодически (но не кратковременно) регистрируемое патологическое повышение ВБД более 12 мм рт. ст. Различают несколько степеней ВБГ согласно критериям Всемирного общества по изучению синдрома интраабдоминальной гипертензии (World Society of the Abdominal Compartment Syndrome (WSACS), (по Б.Р. Гельфанд, 2008) [61]:_

* _I степень – 12-15 мм рт. ст._

* _II степень – 16-20 мм рт. ст._

* _III степень – 21-25 мм рт. ст._

* _IV степень – >25 мм рт. ст._

_У детей применяются нормы WSACS с педиатрическими поправками:_

* _I степень – 10-12 мм рт. ст._

* _II степень – 13-15 мм рт. ст._

* _III степень – 16-18 мм рт. ст._

* _IV степень – >18 мм рт. ст._

_Абдоминальный компартмент синдром (АКС) – это устойчивое повышение внутрибрюшного давления более 20 мм рт. ст. с развитием органной недостаточности или дисфункции органа/системы органов. Немаловажную роль играет скорость нарастания объема брюшной полости. Тяжесть течения и вероятность развития ПОН увеличиваются пропорционально скорости нарастания внутрибрюшной гипертензии, так как при быстром увеличении объема компенсаторные возможности растяжимости передней брюшной стенки не успевают развиться._

_На тканевом уровне АКС проявляется снижением доставки кислорода, гипоксией, ишемией, развитием анаэробного пути метаболизма с выделением повреждающих эндотелий биологически активных веществ, медиаторов неспецифического воспаления и вазоактивных субстанций (интерлейкины, серотонин, гистамин и др), увеличивается проницаемость эндотелия, отек интерстиция, что усугубляет ишемию и трансмембранный транспорт. В конечном итоге это реализуется в развитие СПОН._

_В диагностике АКС играют роль следующие клинические симптомы:_

* _наличие болевого синдрома;_

* _увеличения живота в объеме, его напряжение;_

* _наличие одышки, признаки дыхательной недостаточности, прогрессирующей, несмотря даже на проведение ИВЛ;_

* _снижение темпа мочеотделения;_

* _уменьшение сердечного выброса, сердечных объемов и индексов;_

* _нарушение пассажа по ЖКТ._

_Оценка дыхательной функции, показания для перевода на ИВЛ._

_При АКС высокое стояние диафрагмы вызывает повышение внутригрудного давления (от 25% до 80% от общего уровня внутрибрюшного давления). Происходит снижение функциональной остаточной емкости легких, динамического комплайнса легочной ткани, увеличение мертвого пространства и шунта крови, коллабирование альвеол базальных отделов, развитие участков ателектазирования. Развивается дыхательная недостаточность (увеличение PaCO2, снижение PaO2, развитие респираторного ацидоза)._

_Для объективизации поражения легочной ткани, дифференциальной диагностики ДН целесообразно проведение обзорной рентгенограммы и компьютерной томографии органов грудной клетки, ультразвуковое исследование плевральных полостей._

_Показаниями к переводу пациента на ИВЛ могут служить следующие клинические симптомы:_

* _отсутствие дыхания (апноэ) или патологические типы дыхания;_

* _высокая «цена» дыхания;_

* _Гиперкапния (раСО2) >55-60 мм рт ст; и/или гипоксемия (раО2) <55-50 мм рт ст;_

* _Декомпенсированный респираторный алкалоз (раСО2 <25 мм рт ст)_

* _Снижение pvО2 <30 мм рт ст_

* _Снижение SvО2 менее 60% (Коэффициент экстракции кислорода >40%)_

* _неэффективность оксигенации (снижение сатурации <90%, несмотря на дотацию кислорода);_

* _развитие паренхиматозной дыхательной недостаточности (рентгенологическая картина РДС);_

* _Снижение респираторного индекса крови (PaО2/FiО2)<200 или (SpO2/FiO2) <200;_

* _Нарушения гемодинамики (жизнеопасные нарушения ритма, гипотензия и тд);_

* _Рефрактерный септический шок с высокой потребностью в симпатомиметической терапии._

_При проведении ИВЛ рекомендуется избегать превышения Pinsp >35-38 мм рт ст из-за риска баротравмы. При высоких цифрах Pinsp (более 30 mBar) целесообразно использование миоплегии недеполирезующими миорелаксантами (рокуроний из расчета 0.4-0.6 мг/кг/час)._

_В некоторых случаях предпочтительнее вентилировать пациента в режимах с контролем по объему (Volume Control), определяя дыхательный объема из расчета 5-7 мл/кг с целью уменьшения среднего давления в дыхательных путях (Pсред)._

_Через 30-60 мин после начала ИВЛ рекомендовано проведение исследования КОС крови для корректировки параметров ИВЛ. В последующем КОС контролируют каждые 6 часов._

_Оценка сердечно-сосудистой системы, кардиотоническая поддержка._

_Механическое сдавление нижней полой и портальных вен, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы ведет к снижению венозного возврата и увеличению общего периферического сопротивления сосудов._

_Одновременно происходит рост внутригрудного давления, что приводит к компрессии сердца, магистральных сосудов, снижению конечного диастолического объема._

_Присутствующая в большинстве случаев гиповолемия и использование высоких цифр PEEP при ИВЛ могут дополнительно усугублять явления сердечно-сосудистой недостаточности._

_Клинически признаки сердечно-сосудистой недостаточности могут включать:_

* _артериальная гипотензия, не коррегируемая с помощью волемической нагрузки;_

* _артериальная гипертензия;_

* _изменение частоты сердечных сокращений (тахикардия, брадикардия);_

* _жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма._

[[tabl7-3-1]]
[caption="Таблица 7.3.1. "]
.Нормальные цифры Среднего артериального давления (МАР), мм рт. ст.:

[width="100%", cols="^.^1,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1", options="header"]
|===
|_< 1 мес_ |_1-11 мес_ |_12-23 мес_ |_2-5 лет_ |_5-12 лет_ |_12-18 лет_
|_>18 лет_
|_≥46_ |_≥55_ |_≥60_ |_≥62_ |_≥65_ |_≥67_ |_≥70_
|===

_Для оценки динамических параметров работы сердечно-сосудистой системы рекомендовано использовать измерение сердечного выброса, сердечных объемов и индексов:_

* _В норме СИ 3,5-5,5 л/(мин · м)2_

* _ударный индекс: 30–60 мл/м2_

* _индекс ОПСС (общего периферического сосудистого сопротивления): 800–1600 дин · с · см–5/м2_

_При наличии признаков гиповолемии, целесообразно проведение гидратации из расчета 20 мл/кг._

_Необходимо отметить, что измерение уровня ЦВД не является достоверным диагностическим критерием, так как при ВБГ происходит сдавление центральных вен. Достоверным инструментальным методом определения гиповолемии при ВБГ является измерение остаточного диастолического объема ЛЖ (эхокардиография)._

_При неэффективности болюсной волемической нагрузки, сохраняющейся гипотензии, при наличии признаков гипоперфузии тканей (мраморность кожных покровов, нарастание уровня лактатемии) пациенту показано проведение симпатомиметической терапии. При выборе препарата может быть полезным определение уровня сердечного индекса (СИ)._

* Сердечный индекс 3,5-4 л/мин/м2 – допамин{asterisk}{asterisk} (5-20 мкг/кг/мин) или норэпинефрин (0,1-0,3 мкгр/кг/мин, желательно не более 1 мкгр/кг/мин),_

* Сердечный индекс <3,5 л/мин/м2 – добутамин{asterisk}{asterisk} (5-20 мкг/кг/мин, возможно в комбинации с норэпинефрином{asterisk}{asterisk} или допамином{asterisk}{asterisk})._

_Одним из наиболее точных предикторов висцеральной перфузии является уровень абдоминального перфузионного давления (АПД), который определяется уровнями систолического и внубрибрюшного давлений: АПД = САД – ВБД._

_Доказано, что АПД <60 мм рт ст напрямую коррелирует с выживаемостью пациентов с интраабдоминальной гипертензией. Главной целью кардиотонической поддержки при ВБГ является поддержание уровня абдоминального перфузионного давления >60 мм рт ст._

_Оценка почечной недостаточности, показания к проведению почечной заместительной терапии._

_При АКС страдает как артериальный, так и венозный почечный кровоток. Это обусловлено прямой компрессией сосудов почек (почечные вены более подвержены компрессии), а также высвобождением вазоактивных медиаторов, таких как эндотелин и/или гормоны ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Снижение венозного возврата приводит к уменьшению секреции натрийуретического пептида предсердий. Вышеуказанные факторы приводят к снижению скорости клубочковой фильтрации._

_Суточный темп мочеотделения уменьшается более чем в 2 раза при цифрах ВБД до 15 мм рт ст (которое сохраняется в течение 24 часов). Повышение ВБД до уровня 20-30 мм рт ст приводит к анурии, без ответа на диуретические препараты._

_При снижении темпа диуреза менее 0,5 мл/кг/час, развитии отечного синдрома пациенту показана терапия петлевыми диуретиками (фуросемид{asterisk}{asterisk}) из расчета 5-10 мг/кг/сут._

_При подозрении на развитие острого повреждения почек необходимо тщательное мониторирование уровней калия (2-4 раза в сутки), азотемии (креатинин, мочевина, цистатин С; не реже 2 раз/сут), контроль водного баланса, желательно с регулярным взвешиванием пациента._

[[tabl7-3-2]]
[caption="Таблица 7.3.2 "]
.Нормальные цифры уровня креатинина в зависимости от возраста, mg/dL:

[width="100%", cols="^.^1,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1", options="header"]
|===
|_< 1 мес_ |_1-11 мес_ |_12-23 мес_ |_2-5 лет_ |_5-12 лет_ |_12-18 лет_
|_>18 лет_
|_<0,8_ |_<0,3_ |_<0,4_ |_<0,6_ |_<0,7_ |_<1,0_ |_<1,2_
|===

_Основные показания к началу проведения почечно-заместительной терапии включают:_

* _Объемная перегрузка жидкостью с клинически значимым отеком органов и тканей (особенно отек легких) или положительный баланс жидкости >20-40 мл/кг/24 ч;_

* _Необструктивная олигурия/анурия (снижение темпов диуреза менее 0.5 мл/кг/час), резистентная к диуретической терапии (лазикс 10 мг/кг/сут) в течение 6-12 часов;_

* _Гиперкалиемия (К+>6-6,5 ммоль/л) или стремительный рост гиперкалиемии;_

* _Выраженная диснатриемия (115<Na>160 ммоль/л);_

* _Азотемия (креатинин 250-300 мкм/л, или прирост на 40-44 и более мкмоль/л/сут; мочевина >25-30 ммоль/л)._

_Оценка центральной нервной системы, уровня сознания._

_На фоне повышенного внутригрудного давления у пациентов нарушается отток крови по яремным венам, что может реализоваться внутричерепной гипертензией._

_При снижении уровня сознания по Шкале ком Глазго до уровня сопора и ниже показан перевод пациента на ИВЛ._

_Оценка печеночной недостаточности и функции гемостаза._

_При снижении синтетической функции печени пациенту показано проведение коррекции:_

* _при снижении уровня альбумина <20 г/л показана экстренная коррекция (желательно 20% альбумином для снижения риска перегрузки объемом) из расчета 1 г/кг в течение 1 часа. При уровне альбумина 20-29 г/л показана коррекция продленной инфузией из расчета 1-2-2.5 г/кг/сут._

* _при снижении уровня фибриногена менее 1г/л, признаков или высокого риска развития геморрагического синдрома показана заместительная терапия СЗП (15-20 мл/кг) или криопреципитатом (1 доза (40 мл) на 10 кг)._

* _при наличии геморрагического синдрома целесообразно поддерживать уровень тромбоцитов не менее 50 тыс/л. Заместительную терапию проводят тромбоконцентратом (из расчета 1 доза на 10 кг)._

_Оценка функции желудочно-кишечного тракта._

_Для декомпрессии желудка пациентам показана установка желудочного зонда._

_Клинические исследования продемонстрировали связь между АКС и развитием в слизистой стенке кишечника гипоперфузии и ишемии с транслокацией кишечной флоры и токсинов в портальный кровоток и лимфоузлы. В связи с этим отмечается высокий риск и высокая частота инфекционных осложнений различной локализации и делает целесообразным назначение противоинфекционной терапии (антибиотики широкого спектра, фунгицидная терапия)._

_Для выявления возможных возбудителей инфекционного процесса, деэскалации противоинфекционной терапии необходим тщательный микробиологический мониторинг с выполнением посевов бронхо-альвеолярного аспирата (1-2 раза в неделю), посевы крови (1-2 раза в неделю, дополнительно по клиническим показаниям; посевы асцитической/плевральной жидкости, желудочного, кишечного отделяемого, других секретов организма. Для исключения участия вирусной флоры целесообразно проведение ПЦР-исследований (прежде всего БАЛ, крови) с решением вопроса о целесообразности проведения противовирусной терапии._

==== 3.1.2. Ведение пациентов группы наблюдения (низкого риска) при развитии эпидуральной компрессии.

* [underline]#**Рекомендовано** проведение# специального лечения (ПХТ, нефрохирургическая операция) или динамического наблюдения пациентам с НБ и эпидуральной компрессией в зависимости от наличия/отсутствия клинической симптоматики, длительности ее проявления, возраста больного, уровня инвазии опухоли в позвоночный канал и спепени компрессии спинного мозга [62, 225, 226, 227].

[underline]#*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*#

**Коментарии.** _В 10-15% НБ по типу песочных часов распространяется в межпозвонковые отверстия и/или позвоночный канал на одном или нескольких уровнях. По отношению к спинному мозгу опухолевый узел всегда располагается экстрадурально. У 5-7% больных выявляется симптоматика сдавления спинного мозга разной степени выраженности (эпидуральная компрессия – ЭК) – боль в спине, парапарез или параплегия, нарушение функции тазовых органов и расстройства чувствительности. В ряде случаев это является первыми жалобами больного. Симптомы могут возникнуть остро, но чаще развиваются постепенно в течение многих недель и даже месяцев. Иногда неврологическая симптоматика выявляется уже при рождении ребенка._

_Современный опыт лечения детей с интраканальным распространением опухоли не выявляет преимуществ хирургической декомпрессии спинного мозга перед химиотерапией [62]. Само по себе наличие опухоли в позвоночном канале, верифицированное по МРТ, как бессимптомное, так и с признаками компрессии спинного мозга, еще не является безусловным показанием к изменению тактики терапии, описанной в разделе 3 данных рекомендаций, и к ее незамедлительному хирургическому удалению. Если неврологический статус больного стабильный (причем без существенной разницы – стабильно хороший или стабильно плохой), предпринимать удаление интраканального компонента опухоли не обязательно. Вопрос этот должен обсуждаться с детским онкологом и чаще всего методом выбора может быть химиотерапия. Операция (нейрохирургическая) безусловно показана, если происходит быстрое (в течение нескольких дней, недель) нарастание неврологического дефицита. В этом случае фактор скорости декомпрессии играет важную роль. Операция показана, если известно, что данный вариант опухоли не требует химиотерапии и по протоколу лечение больного только хирургическое. Операция может рассматриваться как первая опция, когда для определения гистологического типа опухоли необходим образец ткани и хирургическое вмешательство все равно должно быть выполнено как альтернатива лапаротомии или торакотомии. Так же нейрохирургическое лечение может быть выполнено в случае ухудшения неврологического статуса после инициации ПХТ или при динамическом наблюдении._

_Решение о необходимости нейрохирургического вмешательства принимается на основе общего консилиума с участием врача-детского онколога, врача-нейрохирурга, врача-невролога, врача-рентгенолога._

_Решение в пользу операции принимается при отрицательной динамике в неврологическом статусе ребенка. При стабильном неврологическом статусе предпочтительно проведение химиотерапии._

_Операция выполняется специалистом по детской нейрохирургии. Положение больного на хирургическом столе - на спине или на боку. Предпочтительно выполнение костно-пластической ламинотомии, а не ламинэктомии, с последующим восстановлением костного блока остистых отростков и задних дужек позвонков. Удаление опухоли происходит с использованием микрохирургической техники в пределах видимых границ опухоли. При угрозе повреждения спинно-мозговых корешков или спинного мозга возможно оставить фрагменты опухоли, чтобы избежать нарушения целостности нервных структур._

==== 3.1.3. Ведение пациентов группы наблюдения (низкого риска) при развитии прогрессии/рецидива заболевания

_В случае выявления *локального рецидива* у пациентов группы низкого риска после регрессии первичной опухоли, необходимо рассмотреть вопрос о проведении повторной биопсии и дообследования (см. разделы 2.3, 2,4., 2.5). При получение гистологического заключеняе – нейробластома, рассмотреть вопрос об инициации химиотерапии; при гистологическом заключении – ганглионейрома, смешанная ганглионейробластома, рассмотреть вопрос об повторном хирургическом вмешательстве._

_В случае непрерывного **медленного бессимптомного увеличения остаточного компонента** опухоли у пациентов группы наблюдения, может быть рассмотрен вопрос о проведении повторной биопсии и дообследования (см. разделы 2.3, 2,4., 2.5).__При гистологическом заключение – нейробластома, рассмотреть вопрос об инициации химиотерапии; при гистологическом заключении – ганглионейрома, смешанная ганглионейробластома, рассмотреть вопрос об повторном хирургическом вмешательстве._

_В случае *трансформации в 4-ю* стадию объем терапии зависит от возраста пациента. Необходимо рассмотреть вопрос о проведении дообследования (см. разделы 2.3, 2,4., 2.5). В случае констатации трансформации в 4-ю стадию у пациентов в возрасте младше 1 года рекомендовано проведение интенсивной ПХТ в рамках рекомендаций для пациентов группы промежуточного риска, у пациентов в возрасте старше 1 года – терапия по протоколу лечения пациентов группы высокого риска._

_При прогрессии у пациентов группы наблюдения в рамках 4S стадии тактика ведения определяется в зависимости от клинического статуса и появления/отсутствия ЖУС. При развитии ЖУС показано проведение ПХТ по схеме N4 (не более 4 курсов)._

_В группе пациентов с нейробластомой 4S стадии общая концепция лечения соответствует таковой у пациентов с 1–3-й стадиями. Основным принципом, положенным в основу концепции лечения, является максимальная деэскалация терапии. Следует отметить, что важным свойством опухоли при нейробластоме 4S стадии является способность к прогрессии с последующим развитием спонтанной регрессии. При этом прогрессия может быть обусловлена как увеличением размеров первичного очага/очагов, так и количества и размеров метастатических очагов, преимущественно в печени, с развитием массивной гепатомегалии. Рост первичной опухоли, увеличение поражения печени или кожных метастазов без клинического ухудшения не требует проведения специального лечения. Показанием к проведению ПХТ по схеме N4 является развитие клинически значимых ЖУС. Терапия проводится до момента констатации индукции регресса опухоли и купирования ЖУС. Оценка ответа на проводимую терапию осуществляется после каждого курса ПХТ. Максимальное число курсов терапии 4._

* *Рекомендуется* пациентам с установленным диагнозом нейробластомы 1-3, 4S стадий в случае выявления локального рецидива проведении повторной биопсии и дообследования (см. разделы 2.3, 2.4, 2.5). При получение гистологического заключения – нейробластома, рассмотреть вопрос об инициации химиотерапии; при гистологическом заключении – ганглионейрома, смешанная ганглионейробластома, рассмотреть вопрос об повторном хирургическом вмешательстве [13, 39].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* *Рекомендуется* пациентам с установленным диагнозом нейробластомы 1-3, 4S стадий в случае медленного бессимптомного увеличения остаточного компонента опухоли у пациентов группы наблюдения проведение повторной биопсии и дообследования (см. разделы 2.3, 2,4., 2.5). При гистологическом заключение – нейробластома, рассмотреть вопрос об инициации химиотерапии; при гистологическом заключении – ганглионейрома, смешанная ганглионейробластома, рассмотреть вопрос об повторном хирургическом вмешательстве [13, 39].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы 1-3, 4S стадий при констатации трансформации в 4 стадию в возрасте до 12 мес. показано проведение интенсивной ПХТ в рамках рекомендаций для пациентов группы промежуточного риска [13, 39].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы 1-3, 4S стадий при констатации трансформации в 4 стадию в возрасте старше 12 мес. проведение интенсивной ПХТ в рамках рекомендаций для пациентов группы высокого риска [13, 39].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы 4S стадии при прогрессировании степени тяжести ЖУС за счет массивной гепатомегалии и развития абдоминального компартмент-синдрома проведение дополнительно к основному лечению лучевой терапии на область печени, СОД 4,5-6 Гр [40].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)*

**Комментарии:** _проведение лучевой терапии в этой категории пациентов требует особо слаженной работы всего коллектива отделения лучевой терапии, включая выделение места на своевременное проведение топографического и топометрического планирования лучевой терапии. Необходимо предусмотреть освобождения врача для быстрого оконтуривания печени и почек, а также медицинского физика для расчета лечебного плана._

_КТ-разметка и последующие сеансы облучения рекомендуется проводить в состоянии естественного сна ребенка. При этом, как правило, общая анестезия не требуется._

_Топометрия выполняется с использованием матраса иммобилизационного вакуумного._

_Объем опухоли (GTV) соответствует клиническому объему мишени (CTV) и включает всю паренхиму печени. Отступ на PTV составляет 4-5 мм. Также требуется оконтуривание почек для снижения на них дозовой нагрузки при расчете плана облучения._

_Планируемые РОД 1,5 Гр, СОД 4,5-6 Гр за 3-4 ежедневные фракции._

_Поскольку ситуация требует незамедлительного начала терапии, планирование и начало облучения необходимо проводить в один день. При этом допустимо первый сеанс провести с использованием «простой» методики облучения, например, с двух боковых полей, с выведением из полей облучения почечной паренхимы. Для последующих сеансов нужно подобрать методику более адекватную по степени покрытия мишени, применяя конформную дистанционную лучевую терапию, в том числе IMRT (VMAT)._

_Опираясь на состояние ребенка, после коллегиального обсуждения допустимы перерывы в терапии на один-два дня для реализации эффекта облучения._

_Данная терапевтическая опция не является обязательной и зависит от тяжести состояния ребенка, оснащенности и опыта работы медицинской организации. Определение окончательных показаний требует консультации в федеральном/национальном центре._

==== 3.1.4. Динамическое наблюдение пациентов группы наблюдения (низкого риска).

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы наблюдения через 3 месяца после оперативного вмешательства или завершения последнего курса химиотерапии независимо от статуса остаточной опухоли пройти обследование для выявления событий (см. раздел 7.6 данных рекомендаций), а также для последующего контроля над заболеванием, в следующем объеме [13, 38]:

** клиническое обследование (см. раздел 2 данных рекомендаций);

** опухолевые маркеры (см. раздел 2 данных рекомендаций);

** МРТ/МСКТ пораженной анатомической области с КУ;

** МЙБГ-сцинтиграфию или ПЭТ/КТ с ФДГ (при инициальном МЙБГ-негативном статусе опухоли) или другие радиоизотопные методы исследования, которые использовались ранее при первичной постановке диагноза (если отмечено накопление до операции) - пациентам группы наблюдения через 3 месяца после операции или завершения химиотерапии.

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* **Рекомендуется** пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы наблюдения, получающим терапию по схеме N4 проходить обследование для контроля симптомов и выявления событий (см. раздел 7.6 данных рекомендаций) в следующем объеме [13, 38]:

** клиническое обследование (см. раздел 2 данных рекомендаций) – перед каждым циклом N4 или__#__карбоплатин{asterisk}{asterisk}/этопозид{asterisk}{asterisk};

** опухолевые маркеры (см. раздел 2 данных рекомендаций) – перед каждым циклом N4;

** УЗИ зон расположения первичной опухоли и метастазов – перед каждым циклом N4 или__#__карбоплатин{asterisk}{asterisk}/этопозид{asterisk}{asterisk};

** ЭКГ/ЭхоКГ – перед каждым циклом N4;

** МРТ/МСКТ пораженной анатомической области с КУ – после каждого курса N4 или__#__карбополатин{asterisk}{asterisk}/этопозид{asterisk}{asterisk} или ранее, если необходимо;

** ^123^I-МЙБГ-сцинтиграфию или ПЭТ/КТ с ФДГ или другие радиоизотопные метолы исследования описанные в разделе «диагностика» (в зависимости от того какой метод выполнялся при постановке диагноза, но предпочтение надо отдавать сцинтиграфии с 123I-МЙБГ ) – после последнего курса N4 или__#__карбоплатин{asterisk}{asterisk}/этопозид{asterisk}{asterisk} или ранее, если необходимо;

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

**Комментарии:** _если в процессе наблюдения будет выявлен рецидив или прогрессия, результаты могут быть сопоставлены с послеоперационным статусом._