[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0108 Кларитромицин (Clarithromycinum)


*Взамен ФС.2.1.0108.18*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0108_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(3__R__,4__S__,5__S__,6__R__,7__R__,9__R__,11__R__,12__R__,13__S__,14__R__)-12,13-Дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-_C_-метил-3-_O_-метил-α-L-_рибо_-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион.

Cодержит не менее 96,0 % и не более 102,0 % кларитромицина
C~38~H~69~NO~13~ в пересчёте на безводное вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость.* Легко растворим или растворим в метиленхлориде,
растворим в ацетоне, мало растворим в метаноле, практически нерастворим
в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия._ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400
см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца кларитромицина.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме
испытуемой субстанции должно соответствовать времени удерживания
основного пика на хроматограмме фармакопейного стандартного образца
кларитромицина (раздел «Родственные примеси»).

. _Качественная реакция._ Растворяют 3 мг кларитромицина в 2 мл ацетона
и прибавляют 2 мл хлористоводородной кислоты концентрированной. Должно
появиться оранжевое окрашивание, быстро переходящее в красное.

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От –94 до –102 в пересчёте на сухое вещество (1 %
раствор субстанции в метиленхлориде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 50 мл метиленхлорида
должен быть прозрачным или степень его мутности не должна превышать
степень мутности эталонной суспензии II (ОФС «Прозрачность и степень
опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY~7~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре от 2
до 8 °С не более 1 суток.

_Буферный раствор._ Растворяют 4,76 г дигидрофосфата натрия в 900 мл
воды, доводят значение рН фосфорной кислотой или калия гидроксида
раствором до рН 4,4±0,05. Полученный раствор переносят в мерную колбу
вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Буферный раствор.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Растворитель._ Ацетонитрил—вода 1:1.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 75,0 мг
субстанции, растворяют в 25 мл ацетонитрила, прибавляют 20 мл воды,
перемешивают, выдерживают до комнатной температуры и доводят объём
раствора водой до метки.

_Раствор стандартного образца_ _кларитромицина._ В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 75,0 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца кларитромицина, растворяют в 25 мл ацетонитрила,
прибавляют 20 мл воды, перемешивают, выдерживают до комнатной
температуры, и доводят объём раствора водой до метки.

_Раствор сравнения А._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
5,0 мл раствора стандартного образца кларитромицина и доводят
растворителем до метки.

_Раствор сравнения Б._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл
раствора сравнения А и доводят растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца кларитромицина для идентификации
примесей._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 15,0 мг
фармакопейного стандартного образца кларитромицина для идентификации
примесей, растворяют в 5,0 мл ацетонитрила и доводят объём водой до
метки.

*Примечание*

Примесь А: +
(3__R__,4__S__,5__S__,6__R__,7__R__,9__R__,11__R__,12__R__,13__S__,14__R__)-12,13-дигидрокси-3-(гидроксиметил)-4-[(2,6-дидезокси-3-_C_-метил-3-_O_-метил-α-L-_рибо_-гексопиранозил)окси]-5,7,9,11,13-пентаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион +
[124412-58-4].

Примесь В: +
(3__R__,4__S__,5__S__,6__R__,7__R__,9__R__,11__R__,12__R__,13__S__,14__R__)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-_C_-метил-3-_O_-метил-α-L-_рибо_-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13,14-гептаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион +
[299409-85-1].

Примесь С: +
(3__R__,4__S__,5__S__,6__R__,7__R__,9__R__,10__E__,11__R__,12__R__,13__S__,14__R__)-12,13-дигидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-_C_-метил-3-_O_-метил-α-L-_рибо_-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он +
[127253-06-9].

Примесь D: +
(3__R__,4__S__,5__S__,6__R__,7__R__,9__R__,10__Z__,11__R__,12__R__,13__S__,14__R__)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-_C_-метил-3-_O_-метил-α-L-_рибо_-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(метиламино)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион +
[101666-68-6].

Примесь Е: +
(3__R__,4__S__,5__S__,6__R__,7__R__,9__R__,11__R__,12__R__,13__S__,14__R__)-12-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-_C_-метил-3-_O_-метил-α-L-_рибо_-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7,13-диметокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион +
[81103-14-2].

Примесь F: +
(3__R__,4__S__,5__S__,6__R__,7__R__,9__R__,11__R__,12__R__,13__S__,14__R__)-13-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-_C_-метил-3-_O_-метил-α-L-_рибо_-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7,12-диметокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион +
[128940-83-0].

Примесь G: +
(3__R__,4__S__,5__S__,6__R__,7__R__,9__R__,10__E__,11__R__,12__R__,13__S__,14__R__)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-_C_-метил-3-_O_-метил-α-L-_рибо_-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-(метоксиимино)-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он +
[127182-44-9].

Примесь H: +
(3__R__,4__S__,5__S__,6__R__,7__R__,9__R__,11__R__,12__R__,13__S__,14__R__)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-_C_-метил-3-_O_-метил-α-L-_рибо_-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(_N_-метилформамидо)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион +
[127140-69-6].

Примесь I: +
(3__R__,4__S__,5__S__,6__R__,7__R__,9__R__,11__R__,12__R__,13__S__,14__R__)-4,12,13-тригидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион +
[118058-74-5].

Примесь J: +
(3__R__,4__S__,5__S__,6__R__,7__R__,9__R__,10__E__,11__R__,12__R__,13__S__,14__R__)-7,12,13-тригидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-_C_-метил-3-_O_-метил-α-L-_рибо_-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он +
[13127-18-9].

Примесь K: +
(1__R__,2__R__,5__R__,6__S__,7__S__,8__R__,9__R__,11__Z__)-6-гидрокси-9-метокси-1,5,7,9,11,13-гексаметил-8-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-2-этил-3,15-диоксабицикло[10.2.1]пентадека-11,13-диен-4-он +
[127157-35-1].

Примесь L: +
(3__R__,4__S__,5__S__,6__R__,7__R__,9__R__,10__Z__,11__R__,12__R__,13__S__,14__R__)-12,13-дигидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-_C_-метил-3-_O_-метил-α-L-_рибо_-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он +
[127253-05-8].

Примесь M: +
(3__R__,4__S__,5__S__,6__R__,7__R__,9__R__,10__E__,11__R__,12__R__,13__S__,14__R__)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-_C_-метил-3-_O_-метил-α-L-_рибо_-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-(гидроксиимино)-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(метиламино)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он +
[127182-43-8].

Примесь N: +
(3__R__,4__S__,5__S__,6__R__,7__R__,9__R__,11__R__,12__R__,13__S__,14__R__)-13-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-_C_-метил-3-_O_-метил-α-L-_рибо_-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадец-11-ен-2,10-дион +
[144604-03-5].

Примесь O: +
(3__R__,4__S__,5__S__,6__R__,7__R__,9__R__,10__Z__,11__R__,12__R__,13__S__,14__R__)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-_C_-метил-3-_O_-метил-α-L-_рибо_-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-(метоксиимино)-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он +
[127252-80-6].

Примесь P: +
(3__R__,4__S__,5__S__,6__R__,7__R__,9__R__,11__R__,12__R__,13__S__,14__R__)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-_C_-метил-3,4-ди-_O_-метил-α-L-_рибо_-гексопиранозил)окси]-5,7,9,11,13-пентаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-_ксило_-гексопиранозил]окси}-3,14-диэтил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион +
[123967-58-8].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|100 × 4,6 мм силикагель октадецилсилильный, для хроматографии,
3,5 мкм; |

|Температура колонки |40 °С; | |

|Скорость потока |1,1 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 205 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^33%,^36%,^31%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–32 |75 → 40 |25 → 60
|32–34 |40 |60
|34–35 |40 → 5 |60 → 25
|35–45 |75 |25
|===

Хроматографируют и раствор стандартного образца кларитромицина для
идентификации примесей, раствор стандартного образца кларитромицина,
раствор сравнения А, раствор сравнения Б и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Кларитромицин – 1 (около
11 мин); примесь I – около 0,38; примесь A – около 0,42; примесь J –
около 0,63; примесь L – около 0,74; примесь B – около 0,79; примесь M –
около 0,81; примесь С – около 0,89; примесь D – около 0,96; примесь N –
около 1,15; примесь Е – около 1,27; примесь F – около 1,33; примесь P –
около 1,35; примесь О – около 1,41; примесь К – около 1,59; примесь G –
около 1,72; примесь Н – около 1,82.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей используют
относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора
стандартного образца кларитромицина для идентификации примесей.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
сравнения А _фактор асимметрии пика (A~s~)_ кларитромицина должен быть не
более 1,7.

На хроматограмме раствора стандартного образца кларитромицина для
идентификации примесей _отношение максимум/минимум (Н~p~/Н~v~)_ между
пиком примеси D и пиком кларитромицина должно быть не менее 3, где Н~р~
– высота пика примеси D по отношению к базовой линии, H__~v~ –__ высота
между базовой линией и нижней точкой кривой, разделяющей этот пик от
пика кларитромицина.

На хроматограмме раствора сравнения Б:

- _относительное стандартное отклонение площади пика кларитромицина
должно быть не более 5,0 % (6 введений);_

- _фактор асимметрии_ пика (_A~S~_) кларитромицина должен быть не более
2,0.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площади пиков
следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты:
примесь G – 0,27; примесь Н – 0,15.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- содержание любой единичной примеси на хроматограмме раствора сравнения
Б должно быть не более 1,0 % (площадь пика любой примеси не должна
превышать более чем в 2 раза площадь пика кларитромицина).

- содержание не более четырёх единичных примесей на хроматограмме
раствора сравнения Б может быть более 0,4 % (площадь не более четырёх
пиков примесей может превышать 0,8 площади пика кларитромицина).

- сумма всех единичных примесей на хроматограмме раствора сравнения Б,
должна быть не более 3,5 % (сумма площадей пиков всех примесей не должна
более чем в 7 раз превышать площадь пика кларитромицина).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,2 площади
кларитромицина на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,1 %), а
также пики, появляющиеся до примеси I или после примеси Н.

*Сульфатная зола.* Не более 0,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке,
полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола») с
использованием эталонного раствора 1.

*Вода.* Не более 2,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор стандартного образца кларитромицина и
испытуемый раствор.

Содержание кларитромицина C~38~H~69~NO~13~ в субстанции в пересчёте на
безводное вещество в процентах (Х) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0108_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика кларитромицина на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика кларитромицина на хроматограмме
раствора сравнения А; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, г; +
	_а~0~_	–	навеска стандартного образца кларитромицина, г; +
	_W_	–	суммарное содержание воды в субстанции,%; +
	_P_	–	содержание основного вещества в стандартном образце кларитромицина,%.


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


