[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС.2.1.0533 Оксациллина натрия моногидрат

*Оксациллин* +
*Oxacillinum natricum monohydricum* 

*Взамен ФС 42-2884-92*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0533_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(2__S__,5__R__,6__R__)-3,3-Диметил-6-(5-метил-3-фенил-1,2-оксазол-4-карбоксамидо)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат
натрия, моногидрат.

Cодержит не менее 95,0 % и не более 102,0 % оксациллина натрия
C~19~H~18~N~3~NaO~5~S в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Гигроскопичен.

*Растворимость*. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте 96 %,
практически нерастворим в метиленхлориде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400
см^-1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца оксациллина натрия моногидрата.

. _ВЭЖХ_. Время удерживания основного пика на хроматограмме
испытуемого раствора Б должно соответствовать времени удерживания пика
оксациллина на хроматограмме раствора стандартного образца оксациллина
натрия моногидрата (раздел «Количественное определение»).

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную
реакцию Б на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От +196 до +212 в пересчёте на безводное вещество
(1 % раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

*Прозрачность раствора.* Раствор 2,5 г субстанции в 25 мл воды должен
быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Оптическая плотность.* Оптическая плотность 10 % раствора субстанции в
воде, измеренная при длине волны 430 нм в кювете с толщиной слоя 1 см,
не должна превышать 0,1 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

*pH раствора.* От 4,5 до 7,5 (3 % раствор в воде, свободной от углерода
диоксида, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Светопоглощающие примеси.* Оптическая плотность 1 % раствора субстанции
в воде, измеренная при длине волны 335 нм в кювете с толщиной слоя 1 см
(по сравнению с водой), не должна превышать 0,1 (ОФС «Спектрофотометрия
в ультрафиолетовой и видимой областях»).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы, содержащие оксациллин, защищают от света.

_Буферный раствор._ Растворяют 2,7 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды
и доводят значение рН натрия гидроксида раствором 8,5 % до 5,0.
Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и
доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—буферный раствор 250:750.

_Испытуемый раствор А._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ
до метки.

_Испытуемый раствор Б._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают
5,0 мл испытуемого раствора А и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл
испытуемого раствора Б и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы_. В мерную
колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного
образца примеси Е и 5 мг фармакопейного стандартного образца оксациллина
натрия моногидрата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до
метки.

_Раствор для идентификации А_. В мерную колбу вместимостью 100 мл
помещают 25 мг субстанции, растворяют 1 мл натрия гидроксида раствора
0,05 М, выдерживают при комнатной температуре в течение 3 мин,
прибавляют ПФ, перемешивают до полного растворения и доводят объём
раствора ПФ до метки.

_Раствор для идентификации Б_. В мерную колбу вместимостью 10 мл
помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца оксациллина натрия
для идентификации пиков, содержащего примеси E, F, G, I и J, растворяют
в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора ПФ до метки.

*Примечание*

Примесь B: +
(4__S__)-2-[карбокси(5-метил-3-фенил-1,2-оксазол-4-карбоксамидо)метил]-5,5-диметил-1,3-тиазолидин-4-карбоновая
кислота.

Примесь D: +
(4__S__)-2-[(5-метил-3-фенил-1,2-оксазол-4-карбоксамидо)
метил]-5,5-диметил-1,3-тиазолидин-4-карбоновая кислота [1642559-63-4].

Примесь Е: +
(2__S__,5__R__,6__R__)-3,3-диметил-6-[5-метил-3-(2-хлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксамидо]-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая
кислота [61-72-3].

Примесь F: +
(2__R__,5__R__,6__R__)-3,3-диметил-6-(5-метил-3-фенил-1,2-оксазол-4-карбоксамидо)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карботионовая
кислота [5053-35-0].

Примесь G: +
(2__S__,5__R__,6__R__)-3,3-диметил-6-[5-метил-3-(хлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксамидо]-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая
кислота [724695-30-1] (3-хлорфенил изомер).

Примесь I: +
(2__S__,5__R__,6__R__)-6-[(2__S__,5__R__,6__R__)-3,3-диметил-6-(5-метил-3-фенил-1,2-оксазол-4-карбоксамидо)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксамидо]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая
кислота.

Примесь J: +
(2__S__,5__R__,6__R__)-6-[(2__R__)-2-[(2__R__,4__S__)-4-карбокси-5,5-диметил-1,3-тиазолидин-2-ил]-2-(5-метил-3-фенил-1,2-оксазол-4-карбоксамидо)ацетами-до]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая
кислота.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 225 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|7-кратное от времени удерживания пика
оксациллина. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для идентификации А, раствор для
идентификации Б, раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, раствор сравнения и испытуемый раствор А.

_Относительное время удерживания соединений._ Оксациллин– 1 (около
5 мин); примесь В (изомер 1) – около 0,4; примесь В (изомер 2) – около
0,5; примесь D (два изомера) – около 0,9; примесь Е – около 1,5; примесь
F – около 1,9; примесь G – около 2,1; примесь I – около 3,8; примесь J –
около 5,8.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей В и D
используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму
раствора для идентификации А.

Для идентификации пиков примесей E, F, G, I и J используют относительное
время удерживания соединений, хроматограмму раствора для идентификации Б
и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу
оксациллина натрия для идентификации пиков.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика оксациллина должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической
системы _разрешение (R~S~)_ между пиками оксациллина и примеси Е должно
быть не менее 2,5.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора
А:

- сумма площадей пиков изомеров примеси В не должна более чем в 1,5 раза
превышать площадь пика оксациллина на хроматограмме раствора сравнения
(не более 1,5 %);

- площадь пика примеси Е не должна превышать площадь пика оксациллина на
хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %);

- площадь пика каждой из примесей D (сумма двух изомеров), F, G, I и J
не должна превышать 0,5 площади пика оксациллина на хроматограмме
раствора сравнения (не более 0,5 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика
оксациллина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную
площадь пика оксациллина на хроматограмме раствора сравнения (не более
3,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Вода.* От 3,5 % до 5,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 30 мг (точная навеска) субстанции.

*_N,N_-Диметиланилин.* Не более 0,002 % (ОФС «__N,N-__Диметиланилин»).

*2-Этилгексановая кислота.* Не более 0,8 % (ОФС «2-Этилгексановая
кислота»).

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

{asterisk}{asterisk} *Аномальная токсичность.* Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС
«Аномальная токсичность»). Тест-доза – 10 мг оксациллина в 0,5 мл воды
для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения – 48 ч.

{asterisk}{asterisk} *Бактериальные эндотоксины.* Не более 0,2 ЕЭ на 1 мг оксациллина (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»).

*Стерильность.* Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Раствор стандартного образца оксациллина натрия моногидрата._ В мерную
колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца оксациллина натрия моногидрата, растворяют в ПФ и
доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл
помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до
метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца оксациллина натрия
моногидрата и испытуемый раствор Б.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
стандартного образца оксациллина натрия моногидрата:

- _фактор асимметрии_ _пика_ (_A~S~_) оксациллина должен быть не более
2,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика оксациллина должно
быть не более 3,0 % (6 введений).

Содержание оксациллина натрия C~19~H~18~N~3~NaO~5~S в субстанции в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество в процентах (_Х_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0533_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика оксациллина на хроматограмме испытуемого раствора Б; +
	_S~0~_	-	площадь пика оксациллина на хроматограмме раствора стандартного образца оксациллина натрия моногидрата; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца оксациллина натрия моногидрата, мг; +
	_P_	-	содержание оксациллина натрия моногидрата в фармакопейном стандартном образце оксациллина натрия моногидрата,%; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%.


[discrete]
===== Хранение

В сухом месте.

+*+ Приводится для информации.

{asterisk}{asterisk} Испытания проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


