[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
 

==== ФС.2.1.0513 Налоксона гидрохлорид дигидрат

*Налоксон* +
*Naloxoni hydrochloridum dihydricum* 

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0513_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

3,14-Дигидрокси-17-(проп-2-ен-1-ил)-4,5α-эпоксиморфинан-6-она
гидрохлорид дигидрат).

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % налоксона гидрохлорида
C~19~H~21~NO~4~·HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Гигроскопичен.

*Растворимость*. Легко растворим в воде, умеренно или мало растворим в
спирте 96 %.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом, в области от 4000 до 400 см^–1^ по положению полос поглощения
должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца
налоксона гидрохлорида дигидрата.

. _ТСХ_ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

[none]
* _Пластинка._ ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.
* _Подвижная фаза (ПФ_). Метанол—смесь растворителей 5:95.
* _Растворитель._ Аммиака раствор 2 М—бутанол 36:60; используют верхний
слой.
* _Испытуемый раствор_. Растворяют 8 мг субстанции в 0,5 мл воды и доводят
объём раствора метанолом до 1 мл.
* _Раствор стандартного образца налоксона гидрохлорида дигидрата._
Растворяют 8 мг фармакопейного стандартного образца налоксона
гидрохлорида дигидрата в 0,5 мл воды и доводят объём раствора метанолом
до 1 мл.
* _Реактив для детектирования_. В мерную колбу вместимостью 100 мл
помещают 0,5 г калия феррицианида, растворяют в железа(III) хлорида
растворе 10,5 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
* На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора и
раствора стандартного образца налоксона гидрохлорида дигидрата.
Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ
и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около
80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до
удаления следов растворителей, опрыскивают реактивом для детектирования
и просматривают в видимом свете.
* _Результат._ Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого
раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне
адсорбции налоксона на хроматограмме раствора стандартного образца
налоксона гидрохлорида дигидрата.

[arabic,start=3]
. _Качественная реакция_. Субстанция должна давать характерную реакцию
А на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От –170 до –181 в пересчёте на безводное вещество
(2 % раствор субстанции в воде, свободной от углерода диоксида, ОФС
«Оптическое вращение»).

*Прозрачность раствора*. Раствор субстанции 2 % в воде должен быть
прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Цветность раствора*. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B~9~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

*Кислотность или щёлочность.* К 10 мл раствора, полученного в испытании
«Прозрачность раствора», прибавляют 50 мкл метилового красного раствора
0,05 %. Окраска раствора должна изменяться при прибавлении не более
0,2 мл 0,02 М раствора натрия гидроксида или 0,2 мл 0,02 М раствора
хлористоводородной кислоты.

*Родственные примеси*

*_1. Примесь D._* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Буферный раствор._ Растворяют 1,58 г аммония гидрокарбоната в 950 мл
воды и доводят значение pH аммиака раствором концентрированным 25 % до
9,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу
вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)_. Ацетонитрил—буферный раствор 200:800.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)_. Ацетонитрил—буферный раствор 400:600.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,5 г
(точная навеска) субстанции, растворяют в хлористоводородной кислоты
растворе 1 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца примеси D_. В мерную колбу вместимостью
20 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца примеси D, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 1 %
и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём
раствора хлористоводородной кислоты раствором 1 % до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл
раствора стандартного образца примеси D и доводят объём раствора
хлористоводородной кислоты раствором 1 % до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы_. В мерную
колбу вместимостью 20 мл помещают 4,0 мл испытуемого раствора, 2,0 мл
раствора стандартного образца примеси D и доводят объём раствора
хлористоводородной кислоты раствором 1 % до метки.

*Примечание*

Примесь D: +
3,14-Дигидрокси-7,8-дидегидро-17-(проп-2-ен-1-ил)-4,5α-эпоксиморфинан-6-он [26451-92-3].

_Хроматографические условия_


[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный
для хроматографии, 5 мкм; | 

|Температура |40 °С | |

|Скорость потока |2,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 210 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–50 |100 |0
|50–51 |100 → 0 |0 → 100
|51–60 |0 |100
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Налоксон – 1 (около
50 мин), примесь D – около 0,8.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пика примеси D используют
относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора
сравнения.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси D и налоксона должно быть не
менее 5;

- _фактор асимметрии пика_ (_A~S~_) примеси D должен быть не более 1,8.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора
площадь пика примеси D не должна превышать 1,5 площади пика примеси D на
хроматограмме раствора сравнения (не более 0,0075 %).

*_2. Другие примеси._* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Буферный раствор_. Растворяют 1,1 г натрия октансульфоната в 950 мл
воды и доводят значение pH фосфорной кислотой разведённой 42,5 % до 2,0,
количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью
1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)_. Ацетонитрил—тетрагидрофуран—буферный раствор
20:40:940.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)_. Тетрагидрофуран—ацетонитрил—буферный раствор
40:170:790.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,125 г
субстанции, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 1 % и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора хлористоводородной кислоты
раствором 1 % до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора хлористоводородной
кислоты раствором 1 % до метки.

_Раствор для идентификации_. Растворяют содержимое флакона
фармакопейного стандартного образца налоксона для идентификации пиков,
содержащего примеси A, B, C, D, E и F в 1,0 мл хлористоводородной
кислоты раствора 1 %.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы_. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора хлористоводородной кислоты раствором 1 % до
метки.

*Примечание*

Примесь A: 3,14-дигидрокси-4,5α-эпоксиморфинан-6-он [33522-95-1].

Примесь B: +
14-дигидрокси-17-(проп-2-ен-1-ил)-3-[(проп-2-ен-1-ил)окси]-4,5α-эпоксиморфинан-6-он
[1352085-46-1].

Примесь C: +
3,10α,14-тригидрокси-17-(проп-2-ен-1-ил)-4,5α-эпоксиморфинан-6-он
[2139253-68-0].

Примесь E: +
3,3',14,14'-тетрагидрокси-17,17'-бис(проп-2-ен-1-ил)-4,5α:4',5'α-диэпокси[2,2'-биморфинан]-6,6'-дион
[211738-08-8].

Примесь F: +
3,10β,14-тригидрокси-17-(проп-2-ен-1-ил)-4,5α-эпоксиморфинан-6-он
[2139253-69-1].

_Хроматографические условия_


[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|125 × 4,0 мм, силикагель октилсилильный, эндкепированный для
хроматографии, 5 мкм; |

|Температура |40 °С; | | 

|Скорость потока |1,5 мл/мин; | | 

|Детектор |спектрофотометрический, 230 нм; | | 

|Объём пробы |20 мкл. | | 
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–40 |100 → 0 |0 → 100
|40–50 |0 |100
|50–51 |0 → 100 |100 → 0
|51–60 |100 |0
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для идентификации, раствор сравнения
и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Налоксон – 1 (около
11 мин); примесь C – около 0,6; примесь A – около 0,8; примесь F – около
0,9; примесь D – около 1,1; примесь E – около 3,0; примесь B – около
3,2.

_Идентификация примеси._ Для идентификации пиков примесей A, B, C, D, E
и F относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора
для идентификации.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика налоксона должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для идентификации пиков _отношение
максимум/минимум_ (_p/v_) между высотой пика примеси D над нулевой
линией и расстоянием от наиболее низко расположенной точки кривой,
отделяющей пик примеси D от пика налоксона, над нулевой линией должно
быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

- _фактор асимметрии пика (A~S~)_ налоксона должен быть не более 2,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика налоксона должно
быть не более 5,0 %.

_Поправочный коэффициент_. Для расчёта содержания площадь пика примеси E
умножают на 0,5.

_Допустимое содержание примесей_. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A, B, С, E и F не должна превышать
площадь пика налоксона на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,2 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика
налоксона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать четырёхкратную
площадь пика налоксона на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,8 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Вода*. От 7,5 % до 11,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,2 %. (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины*. Не более 35 ЕЭ на 1 мг налоксона
гидрохлорида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл спирта 96 %,
прибавляют 5 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М и титруют
0,1 М раствором натрия гидроксида, приготовленном в этаноле. Конечную
точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование»). Учитывают объём титранта между двумя точками перегиба на
кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида этанольного соответствует 36,38 мг
налоксона гидрохлорида C~19~H~21~NO~4~·HCl.

[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


