[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0444 Леналидомид (Lenalidomidum)


*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0444_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(3__RS__)-3-(4-Амино-1-оксо-1,3-дигидро-2__H__-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % леналидомида
C~13~H~13~N~3~O~3~ в в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Кристаллический порошок от белого до светло-жёлтого цвета.

*Растворимость.* Легко растворим или растворим в диметилсульфоксиде,
мало растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом, в области от 4000 до 400 см^–1^ по положению полос поглощения
должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца
леналидомида.

. _Спектрофотометрия_ (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

[none]
* _Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2 мг
субстанции, растворяют в 80 мл диметилсульфоксида и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки.
* Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 200 до
400 нм должен иметь максимумы при 259 нм и 315 нм и минимум при 280 нм.

[discrete]
===== Испытания

*Угол вращения.* От –0,1° до +0,1° (1 % раствор субстанции в
диметилсульфоксиде при длине кюветы 2 дм, ОФС «Оптическое вращение»).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Растворяют 1,08 г натрия октансульфоната и
1,36 г калия дигидрофосфата в 800 мл воды, доводят значение рН до 2,5
фосфорной кислотой концентрированной, количественно переносят в мерную
колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил–метанол 500:500.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40 мг
субстанции, прибавляют 40 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М,
обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, охлаждают до комнатной
температуры, доводят объём раствора хлористоводородной кислоты раствором
0,1 М до метки и фильтруют. Срок годности раствора – 2 ч при комнатной
температуре или 10 ч при температуре 5±3 °С.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора хлористоводородной кислоты
раствором 0,1 М до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора хлористоводородной
кислоты раствором 0,1 М до метки. Срок годности раствора – 6 ч.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ Выдерживают 5,0 мл испытуемого раствора при температуре 80 °С
в течение 5 часов. Срок годности раствора – 2 сут.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до
метки. Срок годности раствора – 6 ч.

*Примечание*

Примесь 1: +
(2__RS__)-5-амино-2-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2__H__-изоиндол-2-ил)-5-оксопентановая
кислота [2197420-75-8].

Примесь 2: +
(4__RS__)-5-амино-4-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2__H__-изоиндол-2-ил)-5-оксопентановая
кислота [2197414-57-4].

Примесь 3: +
(2__RS__)-2-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2__H__-изоиндол-2-ил)пентандиовая
кислота [295357-66-3].

_Хроматографические условия_


[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель нитрильный для хроматографии, 5 мкм; |
|Температура колонки |25 °С; | |
|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |
|Детектор |спектрофотометрический, 210 нм; | |
|Объём пробы |20 мкл; | |
|Время хроматографирования |50 мин. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Леналидомид – 1 (около
14 мин); примесь 1 – около 0,63; примесь 2 – около 0,75; примесь 3 –
около 0,89.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика леналидомида должно быть не менее 10,0.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси 3 и
леналидомида должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

- _фактор асимметрии_ _пика_ (_A~S~_) леналидомида должен быть не более
1,5;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика леналидомида
должно быть не более 2,0 % (6 введений).

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания примесей площади
пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные
коэффициенты: примесь 1 – 1,9; примесь 2 – 1,8; примесь 3 – 1,9.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей 1, 2 и 3 не должна превышать площадь
пика леналидомида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
леналидомида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную
площадь пика леналидомида на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Вода*. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1 или метод 2, с
использованием испарителя). Для определения используют 0,2 г (точная
навеска) субстанции. При использовании метода 2 устанавливают
температуру 150 °С и скорость потока 60±10 мл/мин.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители*. В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты
ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку
титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 25,93 мг леналидомида
C~13~H~13~N~3~O~3~.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


