[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС.2.1.0156 Периндоприл-эрбумин

*Периндоприл* +
*Perindoprilum-erbuminum* 

*Взамен ФС.2.1.0156.18*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0156_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-Оксо-1-этоксипентан-2-ил]амино}про-паноил]октагидро-1H-индол-2-карбоновая
кислота—2-метилпропан-2-амин (1/1).

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % периндоприла-эрбумина
C~19~H~32~N~2~O~5~·C~4~H~11~N в пересчёте на безводное и свободное от
остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Слегка гигроскопичен. Обладает полиморфизмом.

*Растворимость*. Легко растворим в воде и спирте 96 %, растворим или
умеренно растворим в метиленхлориде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400
см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца периндоприла-эрбумина.

[none]
* Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный
стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах
метиленхлорида, выпаривают досуха на водяной бане и записывают спектры
сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _ТСХ_ (ОФС «Тонкослойная хроматография»). Основная зона адсорбции на
хроматограмме испытуемого раствора (раздел «Родственные примеси. Примесь
А») по положению (Rf) должна соответствовать зоне адсорбции с
максимальным значением Rf на хроматограмме раствора для проверки
разделительной способности хроматографической системы
(2-метилпропан-2-амин).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От –66 до –69 в пересчёте на безводное и свободное
от остаточных органических растворителей вещество (1 % раствор
субстанции в спирте 96 %, ОФС «Оптическое вращение»).

*Родственные примеси*

*_1. Примесь А._* Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная
хроматография»).

_Пластинка._ ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Уксусная кислота ледяная—толуол—метанол 1:40:60.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,2 г
субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца примеси А_. В мерную колбу вместимостью
25 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси А
((2__S__,3a__S__,7a__S__)-октагидро-1__H__-индол-2-карбоновая кислота
[80875-98-5]), растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки (раствор А). В мерную колбу вместимостью 20 мл
помещают 5,0 мл раствора А и доводят объём раствора метанолом до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. К 5,0 мл раствора А прибавляют 5,0 мл 2 % раствора
_трет_-бутиламина в метаноле.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора
(200 мкг), раствора стандартного образца примеси А (0,5 мкг) и раствора
для проверки разделительной способности хроматографической системы
(1 мкг примеси А и 100 мкг _трет_-бутиламина). Пластинку с нанесёнными
пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют
восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины
пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления
следов растворителей в потоке тёплого воздуха, выдерживают не менее 20 ч
в камере с парами йода и просматривают в видимом свете.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы должны
обнаруживаться 2 разделённые зоны адсорбции.

На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, находящаяся на
уровне зоны адсорбции примеси А, по величине и окраске не должна
превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца
примеси А (не более 0,25 %).

*_2. Стереохимическая чистота._* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Буферный раствор._ Растворяют 1,5 г натрия гептансульфоната в 900 мл
воды и доводят рН раствора смесью равных объёмов хлорной кислоты и воды
до 2,0. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл
и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—пентанол—буферный раствор 217:3:780.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг
субстанции, растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора спиртом 96 % до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 10 мг фармакопейного
стандартного образца периндоприла для проверки стереохимической чистоты,
содержащего примесь I
(rel-(2R,3aR,7aR)-1-[(2R)-2-{[(1S)-1-оксо-1-этоксипентан-2-ил]амино}пропаноил]октагидро-1H-индол-2-карбоновая
кислота [145513-33-3]), растворяют в спирте 96 % и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |

|Температура колонки |50 °С (колонка и соединительная трубка перед ней); | |

|Скорость потока |0,8 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 215 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|1,5-кратное от времени удерживания пика
периндоприла. |
|===

Колонку уравновешивают не менее 4 ч. Хроматографируют раствор для
проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор
сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Периндоприл – 1 (около
100 мин); примесь I – около 0,9.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пика примеси I используют
хроматограмму раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному
стандартному образцу периндоприла для проверки стереохимической чистоты.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
сравнения _отношение сигнал/шум_ (_S/N_) для пика периндоприла должно
быть не менее 3.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _отношение максимум/минимум (p/v)_ между
пиками примеси I и периндоприла должно быть не менее 3.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси I не должна превышать площадь пика периндоприла
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %).

Не учитывают пики с относительным временем удерживания менее 0,6 и более
1,4.

*_3. Другие примеси._* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре
10 °С не более суток.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Вода, доведённая до рН 2,5 смесью равных
объёмов хлорной кислоты и воды.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают
0,3 мл хлорной кислоты и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 60 мг
субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ Растворяют 3 мг фармакопейного стандартного образца
периндоприла для идентификации пиков, содержащего примеси В, Е, F, H и K
в 1 мл ПФА.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора ПФА до метки.

*Примечание*

Примесь В: +
(2__S__,3a__S__,7a__S__)-1-[(2__S__)-2-{[(1__S__)-1-карбоксибутил]амино}пропаноил]октагидро-1__H__-индол-2-карбоновая кислота +
[95153-31-4].

Примесь Е: +
(2__S__,3a__S__,7a__S__)-1-[(2__S__)-2-{[(1__S__)-1-оксо-1-(пропан-2-илокси)пентан-2-ил]амино}пропаноил]октагидро-1__H__-индол-2-карбоновая кислота +
[1356837-89-2].

Примесь F: +
этил[(2__S__)-2-[(3__S__,5a__S__,9a__S__,10a__S__)-3-метил-1,4-диоксодекагидропиразино[1,2-_a_]индол-2-ил]пентаноат] +
[129970-98-5].

Примесь Н: +
(2__S__,3a__S__,7a__S__)-1-[(2__S__)-2-[(5__RS__)-4-оксо-5-пропил-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)имидазолидин-1-ил]пропаноил]оксагидро-1__H__-индол-2-карбоновая кислота +
[353777-64-7].

Примесь K: +
(3__S__,5a__S__,9a__S__,10a__S__)-3-метилдекагидропиразино[1,2-_a_]индол-1,4-дион.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,0 мм, силикагель октилсильный, эндкепированный, для
хроматографии, сферический, 5 мкм, размер пор – 15 нм; |

|Температура колонки |60 °С (колонка и соединительная трубка перед ней); | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 215 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–(5 – _t_) |95 |5
|(5 – _t_)–(60 – _t_) |95 → 40 |5 → 60
|(60 – _t_)–(65 – _t_) |40 → 95 |60 → 5
|===

Изократический этап изложен для хроматографической системы с объёмом
задержки (_D_) 2 мл. Если _D_ отличен от 2 мл, следует скорректировать
времена градиента на величину _t_, рассчитываемую по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0156_2.png[]
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Периндоприл – 1 (около
25 мин); примесь В – около 0,68; примесь К – около 0,72; примесь Е –
около 1,2; примесь F – около 1,6; примесь H – около 1,8 (выходит в виде
одного или двух пиков).

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей В, Е, F, H и
K используют хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному
образцу периндоприла для идентификации пиков, и хроматограмму раствора
для проверки разделительной способности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_отношение максимум/минимум (p/v)_ между пиками примесей В и K должно
быть не менее 3.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси Е не должна превышать 0,8 площади пика
периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4 %);

- площадь пика примеси В не должна превышать 0,6 площади пика
периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика каждой из примесей F и H не должна превышать 0,4 площади
пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади
пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 2 раза
превышать площадь пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения
(не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Вода.* Не более 1,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном
после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,16 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты
безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку
титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование»).

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 22,08 мг периндоприла
C~19~H~32~N~2~O~5~·C~4~H~11~N.

[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке в защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


