[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС.2.1.0387 Бутамирата цитрат

|*Бутамират* +
|*Butamirati citras* 

*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0387_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

{2-[2-(Диэтиламино)этокси]этил}[(2__RS__)-2-фенилбутаноата]
2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат (1:1).

Содержит не менее 98,0 % и не более 101,0 % бутамирата цитрата
C~18~H~29~NO~3~·C~6~H~8~O~7~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Порошок белого или светло-жёлтого цвета, слегка
воскообразный.

*Растворимость.* Легко растворим в воде и спирте 96 %.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»)_._ Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца бутамирата цитрата.

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную
реакцию Б на цитраты (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления.* От 74 до 78 °C (ОФС «Температура плавления»,
метод 1).

*Прозрачность раствора.* Раствор 0,25 г субстанции в 25 мл воды,
свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным
(ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y~6~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

*рН раствора.* От 3,5 до 4,0 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси*

. *_Примесь 1 (диэтиламиноэтоксиэтанол)._* Не более 0,15 %. Определение
проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

[none]
* _Раствор внутреннего стандарта_. В мерную колбу вместимостью 25 мл
помещают 250 мкл бензилового спирта, растворяют в хлороформе и доводят
объём раствора хлороформом до метки. В мерную колбу вместимостью 500 мл
помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
хлороформом до метки.
* _Испытуемый раствор_. В колбу помещают 2,0 г (точная навеска)
субстанции, 2,5 г калия карбоната, прибавляют 8,0 мл воды и
перемешивают. Прибавляют 40,0 мл раствора внутреннего стандарта,
перемешивают в течение 30 мин и оставляют до разделения слоёв, но не
менее чем на 1 ч. Для определения используют органический слой.
* _Раствор диэтиламиноэтоксиэтанола._ В мерную колбу вместимостью 100 мл
помещают 37,5 мг (точная навеска) диэтиламиноэтоксиэтанола, растворяют в
воде и доводят объём раствора водой до метки.
* _Стандартный раствор_. В колбу помещают 2,5 г калия карбоната,
прибавляют 8,0 мл раствора диэтиламиноэтоксиэтанола и перемешивают.
Прибавляют 40,0 мл раствора внутреннего стандарта, перемешивают в
течение 30 мин и оставляют до разделения слоёв, но не менее чем на 1 ч.
Для определения используют органический слой.
* _Контрольный раствор._ В колбу помещают 2,5 г калия карбоната,
прибавляют 8,0 мл воды и перемешивают. Прибавляют 40,0 мл раствора
внутреннего стандарта, перемешивают в течение 30 мин и оставляют до
разделения слоёв, но не менее чем на 1 ч. Для определения используют
органический слой.
* _Хроматографические условия_

[cols=",^,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |капиллярная 30 м × 0,53 мм, покрытая слоем
поли[(цианопропил)(фенил)][диметил]силоксана, 3 мкм; | |

|Детектор |пламенно-ионизационный; | |

|Газ-носитель |гелий для хроматографии или азот для хроматографии; | |

|Скорость потока |2,0 мл/мин; | |

|Объём пробы |1 мкл; | |

|Температура |колонка |0–2 мин |120–150 °C;

| | |2–8,7 мин |150–250 °C;

| | |8,7–30,7 мин |250 °C;

| |инжектор | |250 °C;

| |детектор | |270 °C.
|===

[none]
* Хроматографируют контрольный, стандартный и испытуемый растворы.
* _Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:_
** _разрешение (R~S~)_ между пиками диэтиламиноэтоксиэтанола и
бензилового спирта должно быть не менее 3,0;
** _фактор асимметрии пика (A~S~)_ диэтиламиноэтоксиэтанола должен быть
не более 2,0;
** _относительное стандартное отклонение_ отношения площади пика
диэтиламиноэтоксиэтанола к площади пика бензилового спирта должно быть
не более 5,0 % (6 введений).

[none]
* Содержание диэтиламиноэтоксиэтанола в субстанции в процентах (_Х_)
вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0387_2.png[]
|===

[none]
* 	_B~1~_	-	отношение площади пика диэтиламиноэтоксиэтанола к площади пика бензилового спирта на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_B~0~_	-	отношение площади пика диэтиламиноэтоксиэтанола к площади пика бензилового спирта на хроматограмме стандартного раствора; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	-	навеска диэтиламиноэтоксиэтанола, мг; +
	_P_	-	содержание основного  вещества в диэтиламиноэтоксиэтаноле,%.


[arabic,start=2]
. *_Другие примеси._* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все растворы
используют свежеприготовленными.

[none]
* _Буферный раствор._ Растворяют 2,21 г калия дигидрофосфата и 2,44 г
натрия гексансульфоната в 900 мл воды, прибавляют 1,81 мл триэтиламина и
доводят рН раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,0.
Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и
доводят объём раствора водой до метки.
* _Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—буферный раствор 350:650.
* _Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ
до метки.
* _Раствор стандартного образца бутамирата цитрата_. В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца бутамирата цитрата, растворяют в ПФ и доводят объём
раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл
полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.
* _Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг
фармакопейного стандартного образца бутамирата цитрата и 3 мг
2-фенилмасляной кислоты (примесь 4), растворяют в ПФ и доводят объём
раствора ПФ до метки.
* _Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного
образца бутамирата цитрата и доводят объём раствора ПФ до метки.

*Примечание*

Примесь 2: 2-[2-диэтиламино)этокси]этилфенилсалицилат [47092-75-1].

Примесь 3: (_Е_)-дегибробутамират.

Примесь 4 (2-фенилмасляная кислота): (2__RS__)-2-фенилбутановая кислота
[90-27-7].

Примесь 5: _N,N_-диэтил-2-фенилбутанамид [92321-53-4].

_Хроматографические условия_

[cols=",^,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |250 × 4,6 мм, силикагель фенилгексилсилильный, эндкепированный
для хроматографии, 5 мкм; | |
|Температура колонки |25 °C; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 210 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования |3,5-кратное от времени удерживания пика
бутамирата. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор стандартного образца
бутамирата цитрата и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Бутамират – 1 (около
13 мин); цитрат-анион – около 0,2; примесь 2– около 0,55; примесь 3–
около 0,87; примесь 4– около 1,30; примесь 5– около 3,30.

_Пригодность хроматографической систем_

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика
бутамирата должно быть не менее 10.

На хроматограмме для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение (R~S~)_ между пиками бутамирата и
примеси 4 должно быть не менее 3,5.

На хроматограмме раствора стандартного образца бутамирата цитрата:

- _фактор асимметрии пика (A~S~)_ пика бутамирата должен быть не более
2,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика бутамирата должно
быть не более 5,0 % (6 введений);

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
бутамирата, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

_Поправочные коэффициенты_. Для расчёта содержания примесей площади
пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные
коэффициенты: примеси 2 и 3 – 0,5; примесь 4 – 0,3; примесь 5 – 0,2.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют
по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0387_3.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика бутамирата на хроматограмме раствора стандартного образца бутамирата цитрата; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца бутамирата цитрата, мг; +
	_P_	-	содержание бутамирата цитрата в фармакопейном стандартном образце бутамирата цитрата,%.



_Допустимое содержание примесей:_

- каждой из примесей 2, 3, 4 и 5 – не более 0,15 %;

- любой другой примеси – не более 0,10 %;

- сумма примесей – не более 1,0 %.

Не учитывают пик цитрат-иона и пики, площадь которых менее площади
основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы (менее 0,02 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции
(в вакууме) при температуре 50 °C в течение 4 ч.

*Хлориды.* Не более 0,005 % (ОФС «Хлориды»). Растворяют 1,0 г субстанции
в 25 мл воды.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 2) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

+*+ *Бактериальные эндотоксины.* Не более 7,0 ЕЭ на 1 мг бутамирата цитрата
(ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 20 мл уксусной кислоты
безводной, прибавляют 20 мл ртути(II) ацетата раствора 0,1 М и титруют
0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют
потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 49,96 мг бутамирата
цитрата C~18~H~29~NO~3~∙C~6~H~8~O~7~.

[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

+*+ Поводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных
препаратов парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


