[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
 

==== ФС.2.1.0071 Бисопролола фумарат

*Бисопролол* +
*Bisoprololi fumaras*

*Взамен ФС.2.1.0071.18*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0071_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(2__RS__)-3-[(Пропан-2-ил)амино]-1-[4-({2-[(пропан-2-ил)окси]этокси}метил)фенокси]пропан-2-ола
(2__E__)-бут-2-ендиоат (2:1).

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % бисопролола фумарата
(C~18~H~31~NO~4~)~2~C~4~H~4~O~4~ в пересчёте на безводное и свободное от
остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Гигроскопичен. Проявляет полиморфизм.

*Растворимость.* Очень легко или легко растворим в воде, легко растворим
или растворим в спирте 96 % и хлороформе.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца бисопролола фумарата.

[none]
* Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по
отдельности растворяют в минимальных объёмах метанола, выпаривают
досуха, сушат в вакууме при остаточном давлении 0,7 кПа и температуре
60 °С и записывают спектры сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _Спектрофотометрия_ (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

[none]
* _Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 100 мл, помещают 0,1 г
(точная навеска) субстанции, растворяют в 70 мл метанола и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора, доводят объём раствора тем
же растворителем до метки.
* Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 210 до
350 нм должен иметь максимум при 222 нм.

[discrete]
===== Испытания

Температура плавления. От 101 до 105 °С (ОФС «Температура плавления»,
метод 1).

*Удельное вращение.* От –2 до +2 в пересчёте на безводное вещество (1 %
раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

*Родственные примеси*. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Растворитель._ Ацетонитрил—вода 20:80.

_Подвижная фаза  А (ПФА)._ Смешивают 5,8 мл фосфорной кислоты
концентрированной и 994,2 мл воды.

_Подвижная фаза  Б (ПФБ)._ Смешивают 5,8 мл фосфорной кислоты
концентрированной и 994,2 мл ацетонитрила.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца
бисопролола для проверки пригодности хроматографической системы,
содержащего примесь G, растворяют в 1,0 мл растворителя.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы_. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для идентификации._ Содержимое флакона фармакопейного
стандартного образца бисопролола для идентификации примесей, содержащего
примеси А и Е, растворяют в 1,0 мл растворителя.

*Примечание*

Примесь А: +
(2__RS__)-1-[4-(гидроксиметил)фенокси]-3-[(пропан-2-ил)амино]пропан-2-ол
[62572-93-4].

Примесь E: +
(_EZ_)-_N_-(пропан-2-ил)-3-[4-({2-[(пропан-2-ил)окси]этокси}метил)фенокси]проп-2-ен-1-амин
[1217245-60-7].

Примесь G: +
(2__RS__)-3-[(пропан-2-ил)амино]-1-{4-[({2-[(пропан-2-ил)окси]этокси}метокси)метил]фенокси}пропан-2-ол
[1215342-36-1].

_Хроматографические условия_

[cols=",^,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
5 мкм; | |

|Температура колонки |20 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 225 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА, % |ПФБ, %
|0–4 |95 |5
|4–8 |95 → 80 |5 → 20
|8–15 |80 |20
|15–34 |80 → 20 |20 → 80
|34–36 |20 |80
|===

Хроматографируют раствор для идентификации, раствор для проверки
чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки
разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения
и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Бисопролол – 1 (около 18
мин); фумаровой кислоты – около 0,3; примесь A – около 0,5; примесь G –
около 1,1; примесь E – около 1,2.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей фумаровой
кислоты, А и Е используют хроматограмму раствора для идентификации и
хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу
бисопролола для идентификации примесей. Для идентификации пика примеси G
используют хроматограмму раствора для проверки разделительной
способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к
фармакопейному стандартному образцу бисопролола для проверки
разделительной способности хроматографической системы, содержащего
примесь G.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
разрешение (_R~S~_) между пиками бисопролола и примеси G должно быть не
менее 2,5.

_Допустимое содержание примесей_. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси G не должна более чем в 2,5 раза превышать
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,5 %);

- площадь пика примеси A не должна более чем в 1,5 раза превышать
площадь пика основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не
более 0,3 %);

- площадь пика примеси Е не должна превышать площадь пика основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна более чем в 0,5 раза
превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не
более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем 2,5 раз
превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не
более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %) и пик фумаровой кислоты.

*Вода.* Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции**.**

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после
сжигания субстанции (ОФС «Сульфатная зола»), с использованием эталонного
раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

*_Бисопролола фумарат_*

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты
безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку
титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1__ __М раствора хлорной кислоты соответствует 38,35 мг
бисопролола фумарата (C~18~H~31~NO~4~)~2~C~4~H~4~O~4.~

_**Фумаровая кислота**._ От 14,8 % до 15,4 % в пересчёте на безводное и
свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Растворяют 0,5 г (точная навеска) субстанции в 70 мл этанола, прибавляют
8 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида, перемешивают в течение
2 мин и титруют 0,1 М раствором тетрабутиламмония гидроксида. Конечную
точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида соответствует 5,804 мг
фумаровой кислоты C~4~H~4~O~4~.

[discrete]
===== Хранение

В плотно закрытой упаковке в защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


