[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС.2.1.0430 Кандесартана цилексетил

*Кандесартан* +
*Candesartani cilexetili* 

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0430_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

[(1RS)-1-{[(Циклогексилокси)карбонил]окси}этил](1-{[2'-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}-2-этокси-1H-1,3-бензодиазол-7-карбоксилат).

Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % кандесартана цилексетила в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество.

Производителям кандесартана цилексетила необходимо проводить оценку
риска образования _N_-нитрозаминов и загрязнения ими в процессе
производства. При выявлении потенциального риска процесс производства
должен быть изменён, чтобы исключить или минимизировать загрязнение.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость*. Легко растворим в метиленхлориде, мало растворим в
этаноле, практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

_ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»).
Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^−1^ по
положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного
стандартного образца кандесартана цилексетила.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по
отдельности растворяют в этаноле, выпаривают досуха и записывают спектры
сухих остатков.

[discrete]
===== Испытания

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Уксусная кислота ледяная—вода—ацетонитрил
10:430:570.

__Подвижная фаза Б (ПФБ). У__ксусная кислота ледяная—вода—ацетонитрил
10:100:900.

_Растворитель_. Вода—ацетонитрил 40:60.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг
субстанции, растворяют в растворителе, перемешивают и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного
стандартного образца кандесартана цилексетила для проверки пригодности
хроматографической системы, содержащего примеси А, В и F, растворяют в
растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для идентификации пиков._ В мерную колбу вместимостью 5 мл
помещают 2,5 мг фармакопейного стандартного образца кандесартана
цилексетила для идентификации пиков, содержащего примеси G и H,
растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до
метки.

*Примечание*

Примесь А: +
этил(1-{[2'-(1__H__-1,2,3,4-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}-2-этокси-1__H__-1,3-бензодиазол-7-карбоксилат) +
[139481-58-6].

Примесь В: +
[(1__RS__)-1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этил](2-оксо-1-{[2'-(1__H__-1,2,3,4-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}-2,3-дигидро-1__H__-1,3-бензодиазол-7-карбоксилат) +
[869631-11-8].

Примесь F:  +
_N^2^_-ethyl candesartan cilexetil,
[(1__RS__)-1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этил](1-{[2'-(2__H__-2-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}-2-этокси-1__H__-1,3-бензодиазол-7-карбоксилат) +
[914613-36-8].

Примесь G: +
1-{[2'-(1__H__-1,2,3,4-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}-2-этокси-1__H__-1,3-бензодиазол-7-карбоновая +
кислота [139481-59-7].

Примесь Н: +
[(1__RS__)-1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этил][1-({2'-[1__H__-1-(трифенилметил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил][1,1'-бифенил]-4-ил}метил)-2-этокси-1__H__-1,3-бензодиазол-7-карбоксилат] +
[170791-09-0].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 3,9 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
4 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |0,8 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 254 нм;v | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–3 |100 |0
|3–33 |100 → 0 |0 → 100
|33–40 |0 |100
|40–50 |0 → 100 |100 → 0
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор
сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Кандесартана цилексетил –
1 (около 11 мин); примесь G – около 0,2; примесь А – около 0,4; примесь
В – около 0,5; примесь F – около 2,0; примесь Н – около 3,5.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей А, В и F
используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму,
прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу кандерсатана
цилексетила для проверки пригодности хроматографической системы, и
хроматограмму раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы. Для идентификации пиков примесей G и H
используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму,
прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу кандесартана для
идентификации пиков, и хроматограмму раствора для идентификации
примесей.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками примесей А и В должно быть не менее
4,0.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площади пиков
следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные
коэффициенты: примеси А и G – 0,7; примесь Н – 1,6.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси В не должна более чем в три раза превышать
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,3 %);

- площадь пика каждой из примесей F и G не должна более чем в два раза
превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не
более 0,2 %);

- площадь пика каждой из примесей A и Н не должна более чем в полтора
раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,6 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*_N_-нитрозамины.* Определение проводят в соответствии с ОФС «Примеси
N-нитрозаминов».

_Допустимое содержание примесей_:

- _N_-нитрозодиметиламин (НДМА) – не более 0,03 мкг/г;

- _N_-нитрозодиэтиламин (НДЭА) – не более 0,02 мкг/г.

*Вода.* Не более 0,3 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 60 мг (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,002 % Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с требованиями
ОФС «Остаточные органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с требованиями
ОФС «Микробиологическая чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,5 г (точная навеска) субстанции в 60 мл уксусной кислоты
безводной и немедленно титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную
точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование») по первому перегибу на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 61,07 мг кандесартана
цилексетила C~33~H~34~N~6~O~6~.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


