[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0060 Аторвастатин кальция тригидрат

*Аторвастатин* +
*Atorvastatinum calcicum trihydricum* 

*Взамен ФС.2.1.0060.18*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0060_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

Бис{(3__R__,5__R__)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-1__H__-пиррол-1-ил]гептаноат}
кальция, тригидрат.

Cодержит не менее 97,0 % и не более 102,0 % аторвастатина кальция
С~66~Н~68~СаF~2~N~4~О~10~ в пересчёте на безводное и свободное от
остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Очень мало растворим в воде, мало растворим в спирте
96 %, легко растворим в метаноле, практически не растворим в
метиленхлориде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»)_._ Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^-1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца аторвастатина кальция тригидрата.

[none]
* Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный
стандартный образец аторвастатина кальция тригидрата растворяют в
минимальном объёме метанола, выпаривают досуха на водяной бане и
записывают спектры сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика аторвастатина
на хроматограмме раствора стандартного образца аторвастатина кальция
тригидрата (раздел «Количественное определение»).

. _Качественные реакции._ Зольный остаток, полученный после сжигания
0,5 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола»), растворяют в 5 мл уксусной
кислоты разведённой 30 % и при необходимости фильтруют. Полученный
раствор должен давать характерные реакции на кальций (ОФС «Общие реакции
на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

*_1. Энантиомерная чистота (примесь Е)._* Испытуемый раствор и растворы
сравнения используют свежеприготовленными и защищают от света.

_Подвижная фаза (ПФ)_. Трифторуксусная кислота—этанол—гексан 0,1:6:94.

_Смесь растворителей._ Этанол—метанол 50:50.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в 4,0 мл смеси растворителей и
доводят объём раствора гексаном до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора, прибавляют 20,0 мл смеси растворителей и доводят
объём гексаном до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают
3,0 мл полученного раствора, прибавляют 5,0 мл смеси растворителей и
доводят объём раствора гексаном до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы_.

В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2 мг (точная навеска)
фармакопейного стандартного образца примеси Е и доводят объём раствора

метанолом до метки (раствор А). В мерную колбу вместимостью 10 мл
помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 1,25 мл
метанола, прибавляют 0,75 мл раствора А, 2,0 мл этанола и доводят объём
раствора гексаном до метки.

*Примечание*

Примесь Е:
(3__S__,5__S__)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-1__H__-пиррол-1-ил]гептановая
кислота [501121-34-2].

_Хроматографические условия_

[cols=",^,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |250 × 4,6 мм с силикагелем, модифицированным
трис(5-хлор-2-метилфенилкарбамоил)амилозой для хиральной хроматографии
5 мкм; | |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 244 нм; | |
 

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования |1,2-кратное от времени удерживания пика
аторвастатина. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Аторвастатин – 1 (около
44 мин); примесь Е – около 0,8.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы _разрешение_ _(R~S~)_
между пиками примеси Е и аторвастатина должно быть не менее 2,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора
площадь пика примеси Е не должна превышать площадь пика аторвастатина на
хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).

_**2. Другие примеси.**_

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Тетрагидрофуран—ацетонитрил—аммония ацетата
раствор 3,9 г/л, значение рН которого доводят уксусной кислотой ледяной
до 5,0 12:21:67.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Тетрагидрофуран—ацетонитрил—аммония ацетата
раствор 3,9 г/л, значение рН которого доводят уксусной кислотой ледяной
до 5,0 12:61:27.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют и доводят объём раствора
диметилформамидом до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 50,0 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора диметилформамидом до
метки. В мерную колбу вместимостью 20,0 мл помещают 1,0 мл полученного
раствора и доводят объём раствора диметилформамидом до метки.

_Раствор для идентификации_. Растворяют 2 мг фармакопейного стандартного
образца примеси А, 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси В,
2 мг фармакопейного стандартного образца примеси С, 2 мг фармакопейного
стандартного образца примеси D и 2 мг субстанции в 40 мл
диметилформамида.

*Примечание*

Примесь A:
(3__R__,5__R__)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-2,3-дифенил-4-(фенилкарбамоил)-1__H__-пиррол-1-ил]гептановая
кислота [433289-84-0].

Примесь B:
_rel_-(3__R__,5__S__)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-1__H__-пиррол-1-ил]гептановая
кислота [842103-12-2].

Примесь C:
(3__R__,5__R__)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-4-(фенилкарбамоил)-2,3-бис(4-фторфенил)-1__H__-пиррол-1-ил]гептановая
кислота [693794-20-6].

Примесь D:
2-(2-метилпропаноил)-_N_,3-дифенил-3-(4-фторбензоил)оксиран-2-карбоксамид
[148146-51-4].

_Хроматографические условия_

[cols=",^,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |250 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный для хроматографии,
5 мкм; | |

|Температура колонки |35 °C; | |

|ПФ 3+^|Градиентный режим 

| |Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%;

| |0–40 |100 |0;

| |40–70 |100 → 20 |0 → 80;

| |70–85 |20 → 0 |80 → 100;

|Скорость потока |1,5 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 244 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

Хроматографируют раствор для идентификации, раствор сравнения и
испытуемый раствор

_Относительное время удерживания._ На хроматограмме раствора для
идентификации. Аторвастатин – 1 (около 33 мин); примесь А – около 0,8;
примесь В – около 0,9; примесь С – около 1,2; примесь D – около 2,1.

_Пригодность хроматографической системы_ с использованием раствора для
идентификации определяется в соответствии с ОФС «Хроматография».

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей А и В не должна более чем в 3 раза
превышать площадь пика аторвастатина на хроматограмме раствора
сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика каждой из примесей С и D не должны более чем в 1,5 раза
превышать площадь пика аторвастатина на хроматограмме раствора
сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
аторвастатина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 15 раз
превышать площадь пика аторвастатина на хроматограмме раствора
сравнения  (не более 1,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Натрий. *Не более 0,4 %.* Определение проводят методом ААС
(ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия»).

_Смесь растворителей._ Хлористоводородная кислота
концентрированная—вода—метанол 2:25:75.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мг
субстанции, растворяют смеси растворителей и доводят объём раствора тем
же растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
эталонного раствора натрия 200 мкг/мл и доводят смесью растворителей до
метки__.__ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного
раствора и доводят смесью растворителей до метки.

_Источник излучения._ Лампа с полым натриевым катодом.

_Длина волны._ 589,0 нм.

_Атомизация._ Воздушно-ацетиленовое пламя.

Определяют эффективные значения атомной абсорбции испытуемого раствора и
раствора сравнения. Поглощение испытуемого раствора должно быть не более
поглощения раствора сравнения.

*Вода*. От 3,5 % до 5,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,25 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с
требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке,
полученном после сжигания 0,5 г субстанции с использованием эталонного
раствора 2.

*Остаточные органические растворители*. В соответствии с требованиями
ОФС «Остаточные органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с требованиями
ОФС «Микробиологическая чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в диметилформамиде, доводят
объём раствора тем же растворителем до метки и перемешивают.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг
(точная навеска) фармакопейного стандартного образца аторвастатина
кальция тригидрата, растворяют в диметилформамиде, доводят объём
раствора тем же растворителем до метки и перемешивают.

Хроматографируют стандартный раствор не менее 5 раз. Хроматографическая
система считается пригодной, если _относительное стандартное отклонение_
площади пика аторвастатина не более 2,0 %.

Содержание аторвастатина кальция С~66~Н~68~СаF~2~N~4~О~10~ в субстанции
в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество в процентах (_X_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0060_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика аторвастатина на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика основного вещества на хроматограмме раствора стандартного образца аторвастатина; +
	_а~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца аторвастатина кальция тригидрата, мг; +
	_W_	-	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_P_	-	содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце аторвастатина кальция тригидрата,%.


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


