[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0077Галантамина гидробромид

*Галантамин* +
*Galantamini hydrobromidum*

*Взамен ФС.2.1.0077.18*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0077_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(4a__S__,6__R__,8a__S__)-11-Метил-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4a__H__-[1]бензофуро[3a,3,2-_ef_][2]бензазепин-6-ола
гидробромид.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % галантамина гидробромида
C~17~H~21~NO~3~·HBr в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый мелкокристаллический или аморфный
порошок.

*Растворимость*. Умеренно растворим в воде, мало растворим в метаноле,
практически нерастворим в 96 % спирте.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца галантамина гидробромида.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика галантамина на
хроматограмме раствора стандартного образца галантамина гидробромида
(«Количественное определение»).

. _Качественная реакция._ К 10 мг субстанции в фарфоровой чашке
прибавляют 0,1 мл раствора молибдата аммония в концентрированной серной
кислоте, должно появиться синевато-зелёное окрашивание.

. _Качественная реакция._ Раствор субстанции 2 % должен давать
характерную реакцию Б на бромиды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От –88 до –95 в пересчёте на сухое вещество (2 %
водный раствор, ОФС «Оптическое вращение»).

*Прозрачность раствора.* Раствор 0,5 г субстанции в 100 мл воды должен
быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»,
метод 2).

*рН раствора.* От 4,5 до 6,5 (2 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси*


*_1. Энантиомерная чистота (примесь F)_*


Определение проводят методом капиллярного электрофореза
(ОФС «Капиллярный электрофорез»).

Растворы используют свежеприготовленными.

_Буферный электролит._ Растворяют 8,9 г динатрия гидрофосфата дигидрата
в 900 мл воды и доводят рН раствора до 3,0 фосфорной кислотой
концентрированной. В мерной колбе вместимостью 1000 мл доводят объём
раствора водой до метки.

_Разделяющий буферный раствор._ Растворяют 0,196 г α-циклодекстрина в
10,0 мл буферного электролита и фильтруют через мембранный фильтр с
размером пор 0,22 мкм.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки, фильтруют через мембранный фильтр с
размером пор 0,22 мкм.

_Раствор для проверки разделительной способности электрофоретической
системы._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца рацемической смеси
галантамина, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки,
фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки. В мерную
колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора водой до метки, фильтруют через мембранный фильтр с
размером пор 0,22 мкм.

_Контрольный раствор._ Фильтруют воду через мембранный фильтр с размером
пор 0,22 мкм.

*Примечание*

Примесь F: +
(4a__R__,6__S__,8a__R__)-11-метил-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4a__H__-[1]бензофуро[3a,3,2-_ef_][2]бензазепин-6-ол
[60384-53-4].

_Электрофоретические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Капилляр |плавленый кварц без покрытия, эффективная длина около 50 см,
внутренний диаметр 75 мкм; | |

|Температура капилляра |20 °С; | |

|Прекондиционирование капилляра |
5 мин вода при 137,9 кПа;

5 мин разделяющий буферный раствор при 137,9 кПа; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 214 нм; | |

|Инъекция |4 сек при 3,45  Па; | |

|Напряжение |15 кВ; | |

|Время разделения |35 мин. | |
|===

_Относительное время удерживания соединений._ Галантамин – 1 (около 18
мин); примесь F – около 1,05.

_Пригодность электрофоретической системы._ На электрофореграмме раствора
для проверки разделительной способности электрофоретической системы
разрешение между пиками галантамина и примеси F должно быть не
менее 2,5.

_Допустимое содержание примесей._ На электрофореграмме испытуемого
раствора площадь пика примеси F не должна более чем в 1,5 раза превышать
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,15 % ).

 
*_2. Примеси А, Е_*
 

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная
хроматография») в субстанции, получаемой из лекарственного растительного
сырья.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ В мерной колбе вместимостью 1000 мл растворяют
3,15 г аммония формиата в 900 мл воды, доводят значение рН муравьиной
кислотой безводной до 3,8. и доводят объём раствора тем же растворителем
до метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Смесь растворителей._ ПФБ—ПФА 100:900.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 12 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл смеси растворителей и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор сравнения А._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора смесью
растворителей до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора смесью
растворителей до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ Растворяют 5 мг фармакопейного стандартного образца
галантамина, полученного из лекарственного растительного сырья, для
проверки пригодности системы, содержащего примеси А и Е, в 5,0 мл смеси
растворителей.

*Примечание*

Примесь А: +
(4a__S__,8a__S__)-11-метил-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4a__H__-[1]бензофуро[3a,3,2-_ef_][2]бензазепин-6-он +
[510-77-0].

Примесь E: +
(4a__S__,6__R__,8a__S__)-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4a__H__-[1]бензофуро[3a,3,2-_ef_][2]бензазепин-6-ол +
[41303-74-6].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |25 × 0,46 см, силикагель октилсилильный для хроматографии,
5 мкм; | |

|Температура колонки |30 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 287 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–5 |95 |5
|5–20 |95 → 80 |5 → 20
|20–23 |80 → 50 |20 → 50
|23–31 |50 *→* 20 |50 *→* 80
|31–35 |20 |80
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения А и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Галантамин – 1 (около 12
мин); примесь Е – около 0,8; примесь А – около 1,5.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей А и Е
используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму,
прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу галантамина,
полученного из лекарственного растительного сырья, хроматограмму
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между галантамином и примесью Е должно быть не менее
5,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси А не должна более чем в 1,5 раза превышать
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более
0,15 %);

- площадь пика примеси Е не должна быть более чем в 6 раз превышать
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более
0,6 %);

- площадь пика любой другой примеси должна быть не более площади
основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать
восьмикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора
сравнения А (не более 0,8 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05 %).

 
*_3. Примеси C, D_*
 

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная
хроматография») в субстанции, получаемой синтетическим способом.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ В мерной колбе вместимостью 1000 мл растворяют
0,79 г динатрия гидрофосфата дигидрата и 2,46 г натрия дигидрофосфата
безводного в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до
метки. К 950 мл полученного раствора прибавляют 50 мл метанола.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Смесь растворителей._ В мерной колбе вместимостью 1000 мл доводят 50 мл
метанола водой до метки.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г
(точная навеска) субстанции, растворяют в 50 мл смеси растворителей и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор сравнения Б._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора смесью
растворителей до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают
5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора смесью
растворителей до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ Растворяют 2,5 мг фармакопейного стандартного образца
галантамина, полученного синтетическим способом, для проверки
пригодности системы, содержащего примеси С и D, в 5,0 мл смеси
растворителей.

*Примечание*

Примесь C: +
(4a__S__,6__R__,8a__S__)-11-метил-3-метокси-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-4a__H__-[1]бензофуро[3a,3,2-_ef_][2]бензазепин-6-ол +
[21133-52-8].

Примесь D: +
(4a__S__,8a__S__)-11-метил-3-метокси-9,10,11,12-тетрагидро-4a__H__-[1]бензофуро[3a,3,2-_ef_][2]бензазепин +
[664995-65-7].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |10 × 0,46 см, силикагель октадецилсилильный, 3,5 мкм; | |
|Температура колонки |55 °С; | |
|Скорость потока |1,5 мл/мин; | |
|Детектор |спектрофотометрический, 230 нм; | |
|Объём пробы |20 мкл.
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–6 |100 |0
|6–20 |100 → 95 |0 → 5
|20–35 |95 → 85 |5 → 15
|35–50 |85 *→* 80 |15 *→* 20
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения Б и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Галантамин – 1 (около 16
мин); примесь С – около 0,8; примесь D – около 2,1.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей С и D
используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному
образцу галантамина, полученного синтетическим способом, для проверки
пригодности системы.

_Пригодность хроматографической системы_ .На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности _разрешение (R~S~)_ между пиками
галантамина и примеси С должно быть не менее 4,5.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси С не должна превышать 0,8 площади основного пика
на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,4 %);

- площадь пика примеси D не должна превышать 0,8 площади основного пика
на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,4 %);

- площадь пика любой другой примеси должна быть не более 0,2 площади
основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более
1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная
навеска) субстанции.

*Палладий.* Не более 0,001 %. Определение проводят методом ААС (ОФС
«Атомно-абсорбционная спектрометрия») в субстанции, получаемой
синтетическим способом.

_Испытуемый раствор._ Растворяют 1,0 г субстанции в 20 мл азотной
кислоты концентрированной и выдерживают 1 ч. Упаривают на водяной бане
под вытяжкой досуха. Прибавляют 0,125 мл азотной кислоты
концентрированной, 0,375 мл хлористоводородной кислоты концентрированной
и 2 мл воды. Осторожно нагревают до растворения остатка и выдерживают до
охлаждения. Доводят объём раствора водой до 10,0 мл.

_Калибровочные растворы._ Готовят калибровочные растворы, содержащие
2 мкг/мл, 1 мкг/мл и 0,2 мкг/мл палладия путём доведения соответственно
2 мл, 1 мл и 0,2 мл стандартного раствора палладия 20 мкг/мл до 20,0 мл.

_Источник излучения._ Палладиевая лампа с полым катодом.

_Длина волны._ 247,6 нм.

Определяют эффективные значения атомной абсорбции испытуемого раствора и
калибровочных растворов. По калибровочной прямой рассчитывают
концентрацию палладия в субстанции.

*Сульфаты.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфаты», метод 1). Растворяют 0,1 г
субстанции в 10 мл воды.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

+*+ *Бактериальные эндотоксины.* Не более 17,5 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»).

+*+ *Пирогенность.* Субстанция должна быть апирогенной
(ОФС «Пирогенность»). Тест-доза: 1 мг субстанции в 2 мл натрия хлорида
раствора 0,9 % на 1 кг массы кролика.

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с требованиями
ОФС «Микробиологическая чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях, описанных в пункте 2 или 3
показателя «Родственные примеси», в зависимости от способа получения
субстанции.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в смеси растворителей и доводят
объём раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца галантамина гидробромида._ В мерную колбу
вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца галантамина гидробромида, растворяют в смеси
растворителей и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца галантамина гидробромида и
испытуемый раствор.

Содержание галантамина гидробромида C~17~H~21~NO~3~·HBr в субстанции в
процентах в пересчёте на сухое вещество (_X_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0077_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика галантамина на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика галантамина на хроматограмме стандартного раствора; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца галантамина гидробромида, мг; +
	_P_	–	содержание галантамина гидробромида в фармакопейном стандартном образце галантамина гидробромида,%; +
	_W_	–	потеря в массе при высушивании,%.


[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке.

+*+ Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


