[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


==== ФС.2.1.0654 Глибенкламид

 
*Взамен ВФС 42-2510-95*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0654_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

2-Метокси-5-хлор-_N_-[2-(4-{[(циклогексилкарбамоил)амино]сульфонил}фенил)этил]бензамид.

Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % глибенкламида
С~23~H~28~ClN~3~O~5~S в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость*. Умеренно растворим в метиленхлориде, мало растворим в
спирте, метаноле, практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца глибенкламида.

[none]
* Если спектры различаются, субстанцию и фармакопейный стандартный образец
смачивают метанолом, растирают, высушивают при 100–105 °С и записывают
спектры сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _Спектрофотометрия_ (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

[none]
* _Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в 30 мл метанола, при
необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной
температуры и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора, прибавляют
1 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 М и доводят объём раствора
метанолом до метки.
* _Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл
хлористоводородной кислоты раствора 1 М и доводят объём раствора
метанолом до метки.
* Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до
350 нм должен иметь максимумы при 300 нм и 275 нм с удельным показателем
поглощения от 61 до 65 при длине волны 300 нм и от 27 до 32 при длине
волны 275 нм.

[arabic,start=3]
. _Тонкослойная хроматография_ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

[none]
* _Пластинка._ ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF~254~.
* _Подвижная фаза (ПФ_). Спирт 96 %—уксусная кислота
ледяная—метиленхлорид—циклогексан 5:5:45:45.
* _Растворитель._ Метанол—метиленхлорид 50:50.
* _Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг
субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки.
* _Раствор фармакопейного стандартного образца глибенкламида._ В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного
образца глибенкламида, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.
* На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого
раствора (10 мкг) и раствора фармакопейного стандартного образца
глибенкламида (10 мкг). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на
воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом.
Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её
вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и
просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.
* Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по
положению и величине должна соответствовать зоне адсорбции глибенкламида
на хроматограмме раствора фармакопейного стандартного образца
глибенкламида.

[arabic,start=4]
. _Качественная реакция._ Растворяют 20 мг субстанции в 2 мл серной
кислоты концентрированной. Раствор должен быть бесцветным и должен иметь
голубую флуоресценцию в УФ-свете при длине волны 365 нм. После
прибавления 0,1 г хлоралгидрата в течение 5 мин должна появиться
тёмно-жёлтая окраска, через 20 мин переходящая в коричневатый оттенок.

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления.* От 169 до 174 °С (ОФС «Температура плавления»,
метод 1).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы готовят непосредственно перед применением или хранят при
температуре 5 °С не более 40 часов.

_Буферный раствор._ Растворяют 10 г триэтиламина в 80 мл воды и доводят
значение рН до 3,0 фосфорной кислотой, переносят полученный раствор в
мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объём раствора водой до
метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Буферный раствор—ацетонитрил—вода 20:50:930.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ ПФА—вода—ацетонитрил 20:65:915.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 25 мг
субстанции (точная навеска), растворяют в 5 мл метанола, при
необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной
температуры и доводят объём раствора метанолом до метки.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 6 мг
(точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А и 6 мг
фармакопейного стандартного образца примеси В, растворяют в метаноле и
доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью
20 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
метанолом до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора метанолом до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора метанолом до метки.

_Раствор для идентификации пиков._ В мерную колбу вместимостью 5 мл
помещают 12,5 мг фармакопейного стандартного образца глибенкламида для
идентификации пиков (содержит примесь С), растворяют в метаноле, при
необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной
температуры и доводят объём раствора метанолом до метки.

*Примечание*

Примесь А: +
2-метокси-_N_-[2-(4-(сульфамоилфенил)этил]-5-хлорбензамид +
[16673-34-0].

Примесь В: +
метил[_N_-({4-[2-(2-метокси-5-хлорбензамидо)этил]фенил}сульфонил)карбамат] +
[21165-77-5].

Примесь С: +
1-циклогексил-3-[({2-[(циклогексилкарбамоил)амино]этил}фенил)сульфонил]мочевина +
[10079-35-3].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|100 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный
по отношению к основаниям, эндкепированный для хроматографии, 3 мкм; |

|Температура колонки |35 °С; | |

|Скорость потока |0,8 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 230 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^33%,^34%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–15 |45 |55
|15–30 |45 → 5 |55 → 95
|30–40 |5 |95
|===

Хроматографируют стандартный раствор, раствор сравнения, раствор для
идентификации пиков и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Глибенкламид – 1 (около
5 мин); примесь А – около 0,5; примесь В – около 0,6; примесь С – около
0,7.

_Идентификация примесей_. Для идентификации пиков примесей А и В
относительное время удерживания соединений и хроматограмму стандартного
раствора; хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу
глибенкламида для идентификации пиков (содержит примесь С)и
хроматограмму раствора для идентификации пиков используют для
идентификации пика примеси С.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме стандартного
раствора  _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси A и примеси B должно
быть не менее 2,0;

Содержание примеси А в субстанции в процентах (_Х~А~_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0654_2.png[]
|===

где	_S~A(B)~_	–	площадь пика примеси А на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика примеси А на хроматограмме стандартного раствора; +
	_a_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца примеси А, взятая для приготовления стандартного раствора, мг; +
	_P_	–	содержание примеси А в фармакопейном стандартном образце примеси А,%.


Содержание любой другой единичной примеси в субстанции в процентах
(_Х~i~_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0654_3.png[]
|===

где	_S~i~_	–	площадь примеси на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика глибенкламида на хроматограмме раствора сравнения; +
	_k~i~_	–	поправочный коэффициент (1,8 при расчёте примеси С, в остальных случаях принимают равным 1).


Суммарное содержание примесей в субстанции в процентах (_Х~Σ~_)
вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0654_4.png[]
|===

_Допустимое содержание примесей:_

- примесь А – не более 0,3 %;

- примесь С – не более 0,15 %;

- любая другая примесь – не более 0,1 %;

- сумма всех примесей – не более 0,8 %.

Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,05 %.

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 2). Для определения используют 1 г (точная
навеска) субстанции.

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с
ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 400 мг (точная навеска) субстанции при нагревании в 100 мл
спирта 96 % и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку
титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование») или с индикатором (1 мл фенолфталеина раствора 1 %) до
перехода окраски в розовую.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 49,40 мг
глибенкламида С~23~H~28~ClN~3~O~5~S.

[discrete]
===== Хранение

Не требует особых условий.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


