
[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС 2.1.0313 Цефокситин натрия

*Цефокситин* +
*Cefoxitinum natricum* 

*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0313_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(6__R__,7__S__)-3-[(Карбамоилокси)метил]-7-метокси-8-оксо-7-[2-(тиофен-2-ил)ацетамидо]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат
натрия.

Содержит не менее 95,0 % и не более 102,0 % цефокситина натрия
C~16~H~16~N~3~NaO~7~S~2~ в пересчёте на безводное и свободное от
остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый порошок.

+*+ Гигроскопичен.

*Растворимость.* Очень легко растворим в воде, умеренно растворим в
спирте 96 %.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца цефокситина натрия.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика цефокситина на
хроматограмме раствора стандартного образца цефокситина натрия (раздел
«Количественное определение»).

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную реакцию
А или Б на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От +206 до +214 в пересчёте на безводное и
свободное от остаточных органических растворителей вещество (1 % раствор
субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

*Прозрачность раствора.* Раствор 2,5 г субстанции в 25 мл воды,
свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС
«Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора.* Окраска раствора, полученного в испытании
«Прозрачность раствора», не должна превышать интенсивности наиболее
близко подходящего по цвету эталона сравнения 5 (ОФС «Степень окраски
жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 4,2 до 7,0 (10 % раствор, полученный в испытании
«Прозрачность раствора», ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными.

_Буферный раствор._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,0 г
калия дигидрофосфата и 1,8 г динатрия гидрофосфата безводного,
растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки. В химический
стакан вместимостью 1000 мл помещают 100,0 мл полученного раствора,
прибавляют 800 мл воды, доводят рН раствора фосфорной кислотой
концентрированной или натрия гидроксида раствором 1 М до 7,00±0,05,
переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и
доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ В химический стакан вместимостью 1000 мл
помещают 1,0 г аммония формиата, растворяют в 900 мл воды, доводят рН
раствора муравьиной кислотой безводной до 2,70±0,05, переносят
полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём
раствора водой до метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
субстанции, растворяют в буферном растворе и доводят объём раствора тем
же растворителем до метки.

_Раствор сравнения А._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора буферным раствором
до метки.

_Раствор сравнения Б._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл
раствора сравнения А и доводят объём раствора буферным раствором до
метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного
стандартного образца цефокситина для идентификации пиков, содержащего
примеси A, B, E, F, H, I, J и K, растворяют в буферном растворе и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь A: +
(6__R__,7__S__)-3-(гидроксиметил)-7-метокси-8-оксо-7-[2-(тиофен-2-ил)ацетамидо]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая
кислота, [54333-94-7].

Примесь B: +
(2__RS__,6__R__,7__S__)-3-[(карбамоилокси)метил]-7-метокси-8-оксо-7-[2-(тиофен-2-ил)ацетамидо]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-3-ен-2-карбоновая
кислота.

Примесь E: +
(6__R__,7__S__)-3-[(карбамоилокси)метил]-7-метокси-8-оксо-7-[(2__R__)-2-метокси-2-(тиофен-2-ил)ацетамидо]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая
кислота [2395025-32-6].

Примесь F: +
(6__R__,7__S__)-3-[(карбамоилокси)метил]-7-метокси-8-оксо-7-[(2__S__)-2-метокси-2-(тиофен-2-ил)ацетамидо]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая
кислота [2395025-37-1].

Примесь H: +
(6R,7R)-3-[(карбамоилокси)метил]-8-оксо-7-[2-(тиофен-2-ил)ацетамидо]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая
кислота [37051-05-1].

Примесь I: +
(6R,7S)-3-[(карбамоилокси)метил]-7-метокси-8-оксо-7-[2-(тиофен-3-ил)ацетамидо]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая
кислота.

Примесь J: +
N-[(5aR,6S)-6-метокси-1,7-диоксо-1,4,6,7-тетрагидро-3H,5a__H__-азето[2,1-b]фуро[3,4-d][1,3]тиазин-6-ил]-2-(тиофен-2-ил)ацетамид
(цефокситинлактон) [1422023-33-3].

Примесь K: неизвестная структура.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель фенилсилильный для хроматографии,
3 мкм; |

|Температура колонки |35 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 254 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^35%,^33%,^32%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–5 |92 |8
|5–50 |92 → 74 |8 → 26
|50–85 |74 |26
|85–90 |74 → 92 |26 → 8
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения Б, раствор сравнения А и
испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Цефокситин – 1 (около
26 мин); примесь A – около 0,83; примесь I – около 0,98; примесь H –
около 1,06; примесь E или F – около 1,11; примесь E или F и примесь K –
около 1,16; примесь B – 1,18; примесь J – 1,66.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей A, B, E+F+K,
H, I и J используют хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному
стандартному образцу цефокситина для идентификации пиков, и
хроматограмму раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы:

- _разрешение (R~S~)_ между пиком примеси H и одним из пиков примесей E
и F должно быть не менее 2,0;

_- отношение максимум/минимум_ (_p/v_) между пиками примеси I и
цефокситина должно быть не менее 2,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси I не должна превышать площадь основного пика на
хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0 %);

- сумма площадей пиков примесей E, F и K не должна превышать 0,5 площади
основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5 %);

- площадь пика примеси H не должна превышать 0,5 площади основного пика
на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5 %);

- площадь пика примеси J не должна превышать 0,4 площади основного пика
на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,4 %);

- площадь пика каждой из примесей A и B не должна превышать 0,2 площади
основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,2 %);

- площадь пика любой неидентифицированной примеси не должна превышать
двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б
(не более 0,10 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более
3,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05 %).

Вода. Не более 1,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения
используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с
ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), с использованием эталонного
раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Аномальная токсичность.* Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС
«Аномальная токсичность»). Тест-доза – 50 мг цефокситина в 0,5 мл воды
для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения – 48 ч.

*Бактериальные эндотоксины.* Не более 0,13 ЕЭ на 1 мг цефокситина (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»).

*Стерильность.* Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная
хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Уксусная кислота ледяная—ацетонитрил—вода
10:190:810.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора
водой до метки.

_Раствор стандартного образца цефокситина натрия._ В мерную колбу
вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца цефокситина натрия, растворяют в воде и доводят
объём раствора водой до метки.

_Раствор 2-(2-тиенил)уксусной кислоты._ В мерную колбу вместимостью
25 мл помещают 20 мг 2-(2-тиенил)уксусной кислоты, растворяют в воде и
доводят объём раствора водой до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ Смешивают 1,0 мл раствора стандартного образца цефокситина
натрия и 5,0 мл раствора 2-(2-тиенил)уксусной кислоты.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 254 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования |12 мин. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор стандартного образца цефокситина
натрия и испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками 2-(2-тиенил)уксусной кислоты и
цефокситина должно быть не менее 3,5.

Содержание цефокситина натрия C~16~H~16~N~3~NaO~7~S~2~ в субстанции в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество в процентах (_Х_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0313_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика цефокситина на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика цефокситина на хроматограмме раствора стандартного образца цефокситина натрия; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца цефокситина натрия, мг; +
	_P_	–	содержание цефокситина натрия в фармакопейном стандартном образце цефокситина натрия,%; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%.


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке, при температуре не выше 8 °C.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


