
[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0584 Темозоломид (Temozolomidum)


*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0584_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

3-Метил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-_d_][1,2,3,5]тетразин-8-карбоксамид.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % темозоломида
C~6~H~6~N~6~O~2~ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* От белого до светло-розового или светло-коричневого с
желтоватым оттенком кристаллический порошок.

*Растворимость*. Умеренно растворим в диметилформамиде, мало либо очень
мало растворим в воде, практически нерастворим в этаноле 96 %.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до
400 см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца темозоломида.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика темозоломида на
хроматограмме раствора стандартного образца темозоломида (раздел
«Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.
Растворы, содержащие темозоломид и его примеси, не подвергают
воздействию ультразвука.

_Буферный раствор._ В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают
3,2 г натрия гексансульфоната, растворяют в 950 мл воды, прибавляют
20,0 мл уксусной кислоты ледяной и доводят рН раствора уксусной кислотой
ледяной до 2,60. Полученный раствор переносят в мерную колбу
вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—буферный раствор 25:975.

_Растворитель._ В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 3,2 г
натрия гексансульфоната, растворяют в 600 мл воды, прибавляют 250,0 мл
уксусной кислоты ледяной и доводят рН раствора уксусной кислотой ледяной
до 1,80. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью
1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца темозоломида._ В мерную колбу вместимостью
25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца темозоломида, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают
2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл
раствора стандартного образца темозоломида и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца примеси A._ В мерную колбу вместимостью
10 мл помещают 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси A (в
виде гидрохлорида [72-40-2]), растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца примеси E._ В мерную колбу вместимостью
10 мл помещают 2 мг фармакопейного стандартного образца
2-азагипоксантина моногидрата [7151-03-3], растворяют в растворителе и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности_ _хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл раствора
стандартного образца темозоломида, 1,0 мл раствора стандартного образца
примеси A, 1,0 мл раствора стандартного образца примеси E и доводят
объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь A: 5-амино-1__H__-имидазол-4-карбоксамид [360-97-4].

Примесь E (2-азагипоксантин):
3,7-дигидро-4__H__-имидазо[4,5-_d_][1,2,3]триазин-4-он [4656-86-4].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный
для хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |25 °C; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 270 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|3-кратное от времени удерживания основного
пика. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Темозоломид – 1 (около
9 мин); примесь E – около 0,5; примесь A – около 1,5.

_Идентификация примесей_. Для идентификации пиков примесей Е и А
используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму
для проверки разделительной способности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика темозоломида должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение (R~S~)_ между пиками темозоломида
и примеси A должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

- _фактор асимметрии пика (A~S~)_ темозоломида должен быть не более 1,9;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика темозоломида
должно быть не более 5,0 % (6 введений).

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания примесей площади
пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные
коэффициенты: примесь A – 0,4; примесь E – 0,63.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют
по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0584_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика темозоломида на хроматограмме раствора сравнения; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца темозоломида, мг; +
	_P_	-	содержание темозоломида в фармакопейного стандартном образце темозоломида,%.


_Допустимое содержание примесей:_

- примеси E – не более 0,2 %;

- примеси A – не более 0,15 %;

- любая другая примесь – не более 0,1%;

- сумма примесей – не более 0,8 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Вода.* Не более 0,4 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,3 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

+*+ *Бактериальные эндотоксины*. Не более 0,75 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»).

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора (раздел «Родственные примеси»), и доводят объём
раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор фармакопейного стандартного образца
темозоломида и испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора
стандартного образца темозоломида:

- _фактор асимметрии пика (A~S~)_ темозоломида должен быть не более 1,9;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика темозоломида
должно быть не более 1,5 % (6 введений).

Содержание темозоломида C~6~H~6~N~6~O~2~ в субстанции в пересчёте на
безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество
в процентах (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0584_3.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика темозоломида на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика темозоломида на хроматограмме раствора стандартного образца темозоломида; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца темозоломида, мг; +
	_W_	-	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_P_	-	содержание темозоломида в фармакопейного стандартном образце темозоломида,%.


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке.

+*+ Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


