[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0415 Дисульфирам (Disulfiramum)


*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0415_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

__N^1^, N^1^, N^3^,
N^3^-__Тетраэтил-2-дитиоперокси-1,3-дитиокарбондиамид.

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,0 % дисульфирама
C~10~H~20~N~2~S~4~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый, почти белый или желтовато-белый кристаллический
порошок.

*Растворимость*. Легко растворим в метиленхлориде, диметилсульфоксиде и
ацетоне, растворим в эфире, умеренно растворим в спирте 96 %,
практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом, в области от 4000 до 400 см^−1^ по положению полос поглощения
должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца
дисульфирама.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика дисульфирама на
хроматограмме раствора стандартного образца дисульфирама (Б) (раздел
«Родственные примеси. Другие примеси»).

. _Качественная реакция_. Растворяют 10 мг субстанции в 10 мл метанола,
прибавляют 2 мл меди(II) хлорида раствора 0,05 % в метаноле; должно
появиться жёлтое окрашивание, переходящее в зеленовато-жёлтое.

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления.* От 70 до 73 °C (ОФС «Температура плавления»,
метод 1).

*Прозрачность раствора.* Раствор субстанции 25 % в диметилсульфоксиде
должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции
(мутности) жидкостей»).

*Оптическая плотность.* Оптическая плотность 25 % раствора субстанции в
диметилсульфоксиде, измеренная при длине волны 500 нм в кювете с
толщиной слоя 1 см (по сравнению с диметилсульфоксидом), не должна
превышать 0,15 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой
областях»).

*Родственные примеси*

*_1. Диэтилдитиокарбамат._* Не более 0,015 %. Определение проводят
методом визуальной колориметрии.

_Испытуемый раствор._ В делительную воронку помещают 0,2 г субстанции,
растворяют в 10 мл эфира, прибавляют 5 мл буферного раствора рН 8,0 и
тщательно перемешивают в течение 2 мин. Эфирный слой отделяют и
отбрасывают, а водный слой промывают 10 мл эфира.

Параллельно аналогично испытуемому раствору готовят контрольный раствор,
используя вместо субстанции 0,2 мл натрия диэтилдитиокарбамата раствора
0,015 %.

К водным слоям испытуемого и контрольного растворов прибавляют по 0,2 мл
меди(II) сульфата раствора 0,4 % и 5 мл циклогексана. Встряхивают.
Жёлтая окраска циклогексанового слоя испытуемого раствора не должна
превышать по интенсивности окраску циклогексанового слоя контрольного
раствора.

*_2. Другие примеси._* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы хранят в защищённом от света месте и используют
свежеприготовленными.

_Буферный раствор._ Растворяют 6,8 г калия дигидрофосфата в 950 мл воды
и доводят значение pH натрия гидроксида раствором 30 % до 7,00.
Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью
1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Буферный раствор—метанол 300:700**.**

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, прибавляют 20 мл этанола, выдерживают на
ультразвуковой бане в течение 10 мин и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца дисульфирама (А)._ В мерную колбу
вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца дисульфирама, прибавляют 20 мл этанола, выдерживают
на ультразвуковой бане в течение 10 мин и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца дисульфирама (Б)_. В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём
раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._ В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг натрия диэтилдитиокарбамата,
прибавляют 5 мл раствора стандартного образца дисульфирама А,
выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин и доводят объём
раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного
образца дисульфирама (Б) и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную
колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора ПФ до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |
|Температура колонки |25 °C; | |

|Скорость потока |1 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 250 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования |4-кратное от времени удерживания пика
дисульфирама. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки пригодности
хроматографической системы и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Дисульфирам – 1 (около 8
мин); диэтилдитиокарбамат – около 0,25.

_Пригодность хроматографической системы_

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика
дисульфирама должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической
системы:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками диэтилдитиокарбамата и дисульфирама
должно быть не менее 2,0;

- _фактор асимметрии пика (A~S~)_ дисульфирама должен быть не более 2,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика дисульфирама
должно быть не более 3,0 % (6 введений);

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
дисульфирама, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

_Допустимое содержание примесей._ Содержание любой примеси в субстанции
в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС
«Хроматография»):

- любая примесь – не более 0,2 %;

- сумма примесей – не более 0,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,05 % от суммы
площадей всех пиков.

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 3). Высушивают в вакууме до постоянной массы
1 г (точная навеска) субстанции при температуре 55±5 °C и остаточном
давлении 1,2–2,5 кПа.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после
сжигания 0,5 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

+*+ *Бактериальные эндотоксины.* Не более 0,4 ЕЭ на 1 мг дисульфирама (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный
раствор субстанции в диметилсульфоксиде c концентрацией 100 мг/мл.

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор стандартного образца дисульфирама (Б) и
испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
стандартного образца дисульфарма (Б):

- _фактор асимметрии пика (A~S~)_ дисульфирама должен быть не более 2,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика дисульфирама
должно быть не более 2,0 % (6 введений);

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
дисульфирама, должна составлять не менее 1800 теоретических тарелок.

Содержание дисульфирама C~10~H~20~N~2~S~4~ в субстанции в пересчёте на
сухое вещество в процентах (_X_) вычисляется по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0415_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика дисульфирама на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика дисульфирама на хроматограмме раствора стандартного образца дисульфирама (Б); +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца дисульфирама, мг; +
	_Р_	–	содержание дисульфирама в фармакопейном стандартном образце дисульфирама,%; +
	_W_	–	потеря в массе при высушивании,%.


[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.

+*+ Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


