[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0400 Дазатиниб

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0400_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

2-({6-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-ил}амино)-_N_-(2-метил-6-хлорфенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % дазатиниба
C~22~H~26~СlN~7~O~2~S в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или белый с желтоватым оттенком мелкокристаллический
порошок.

*Растворимость.* Растворим в диметилсульфоксиде, мало растворим в
метаноле, практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца дазатиниба.

. _Спектрофотометрия_ (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

[none]
* _Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг
субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки. Раствор используют свежеприготовленным.
* Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 250 до
400 нм должен иметь минимум при 277±3 нм и максимум при 322±3 нм.

[discrete]
===== Испытания

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие дазатиниб, используют свежеприготовленными.

_Буферный раствор._ Растворяют 3,85 г аммония ацетата в 900 мл воды и
доводят рН раствора уксусной кислотой ледяной до 5,25. Количественно
переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и
доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Метанол—ацетонитрил—буферный раствор
50:250:700.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Метанол—ацетонитрил 50:950.

_Растворитель._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 200 мл
воды, 8,3 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и доводят
объём раствора водой до метки. В химический стакан вместимостью 1000 мл
помещают 500 мл полученного раствора и 500 мл метанола.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
субстанции, прибавляют 30 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до
растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают
2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг субстанции,
прибавляют 25 мл метанола и 15 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М и
обрабатывают ультразвуком до растворения. Охлаждают до комнатной
температуры, доводят объём раствора натрия гидроксида раствором 0,1 М до
метки, переносят раствор в коническую колбу и нагревают на водяной бане
при температуре 80 °С в течение 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной
температуры.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу 20 мл
помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь А: +
2-[(2-метил-6-хлорпиримидин-4-ил)амино]-_N_-(2-метил-6-хлорфенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид +
[302964-08-5].

Примесь B: 2-амино-_N_-(2-метил-6-хлорфенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид 
[302964-24-5].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===
|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
3,5 мкм; |  

|Температура колонки |35 °С; | |

|Температура образца |10 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 320 нм по сравнению с 400 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^34%,^32%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–2 |100 |0
|2–31 |100 → 80 |0 → 20
|31–36 |80 |20
|36–38 |80 → 100 |20 → 0
|38–43 |100 |0
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Дазатиниб – 1 (около
11 мин); примесь В – около 0,5; примесь А – около 2,8.

_Пригодность хроматографической системы_

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика
дазатиниба должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение_ (_R~S~_) между пиком с
относительным временем удерживания около 0,79 и пиком дазатиниба должно
быть не менее 3,0.

На хроматограмме испытуемого раствора:

- _фактор асимметрии_ _пика_ (_A~S~_) дазатиниба должен быть не более
2,5;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика дазатиниба должно
быть не более 2,0 % (6 введений);

- _эффективность_ _хроматографической колонки_ (_N_), рассчитанная по
пику дазатиниба, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площадь пика примеси
В умножают на 2,7.

_Допустимое содержание примесей._ Содержание любой примеси в субстанции
в процентах вычисляют согласно методу нормирования
(ОФС «Хроматография»):

- любая примесь – не более 0,2%;

- сумма примесей – не более 0,6 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Вода.* Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 2). Для
определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции и в качестве
растворителя 5 мл метанола безводного.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с
ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 2) в зольном остатке, полученном после
сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в смеси 60 мл уксусной
кислоты безводной и 10 мл ртути(II) ацетата раствора 5 % и титруют 0,1 М
раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют
потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 24,4 мг дазатиниба
C~22~H~26~ СlN~7~O~2~S.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


