[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===



==== ФС 2.1.0327 Эрлотиниба гидрохлорид

*Эрлотиниб* +
*Erlotinibi hydrochloridum* 

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0327_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

6,7-Бис(2-метоксиэтокси)-_N_-(3-этинилфенил)хиназолин-4-амина
гидрохлорид.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % эрлотиниба гидрохлорида
C~22~H~23~N~3~O~4~·HCl в пересчёте на безводное и свободное от
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость*. Мало растворим в метаноле и диметилсульфоксиде,
практически нерастворим в воде.

+*+ Растворяется в смесях ацетонитрил—вода 1:1, метанол—вода 1:1.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом в области от 4000 до 400 см^–1^ или методом нарушенного полного
внутреннего отражения в области от 4000 до 650 см^–1^, по положению
полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного
стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида.

. _Спектрофотометрия_ (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»). Все растворы используются свежеприготовленными.

[none]
* _Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг
субстанции, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 0,1 М и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу
вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём
раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до метки.
* _Раствор стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида._ В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца
эрлотиниба гидрохлорида, растворяют в хлористоводородной кислоты
растворе 0,1 М и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до
метки.
* Спектры поглощения испытуемого раствора и раствора стандартного образца
эрлотиниба гидрохлорида в области от 220 до 400 нм должны иметь
максимумы и минимумы при одних и тех же длинах волн.

[arabic,start=3]
. _Качественная реакция._ В пробирку помещают 0,18 г субстанции,
прибавляют 0,2 г калия дихромата и 1 мл серной кислоты
концентрированной. Над полученным раствором помещают полоску
фильтровальной бумаги, смоченной дифенилкарбазида раствором; должно
наблюдаться фиолетово-красное окрашивание фильтровальной бумаги.

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления.* От 227 до 230 °C (ОФС «Температура плавления»).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ +
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

_Буферный раствор._ Растворяют 1,9 г калия дигидрофосфата в 700 мл воды,
прибавляют 1 мл триэтиламина и доводят рН фосфорной кислотой
концентрированной до 2,40.

_Подвижная фаза А (ПФБ)._ Метанол—ацетонитрил—буферный раствор
150:200:650.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Метанол—ацетонитрил 150:850.

_Растворитель._ Метанол—вода 350:650, доводят рН раствора
хлористоводородной кислоты раствором 1 М до 2,00.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида._ В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида, растворяют в растворителе
и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём
раствора растворителем до метки. Переносят 1,0 мл полученного раствора в
мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объём раствора растворителем
до метки.

_Раствор примеси 1._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг
примеси 1, растворяют в диметилсульфоксиде, при необходимости
обрабатывают ультразвуком, и доводят объём раствора тем же растворителем
до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного
раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10 мг субстанции,
растворяют в растворителе, прибавляют 2,0 мл раствора
этинилфенилацетамида и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматограрфической системы_. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного
образца эрлотиниба гидрохлорида и доводят объём раствора растворителем
до метки.

*Примечание*

Примесь 1(этинилфенилацетамид): N-(3-этинилфенил)ацетамид [70933-58-3].

Примесь 2: 3-этиниланилин [54060-30-9].

Примесь 3: 4,5-бис(2-метоксиэтокси)-2-нитробензонитрил [236750-65-5].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель фенилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Температура образца |10 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор 2+|
спектрофотометрический, 246 нм;
длина волны сравнения 400 нм; | 

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^35%,^33%,^32%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0-5 |100 |0
|5-40 |100 → 75 |0 → 25
|40-50 |75 → 100 |25 → 0
|50-62 |100 |0
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор стандартного образца
эрлотиниба гидрохлорида и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Эрлотиниб – 1 (около
16 мин); примесь B – около 0,4; примесь A – около 0,7; примесь C – около
1,6.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика эрлотиниба должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение_ (_R_) между пиками примеси A и
эрлотиниба должно быть не менее 5,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида:

- _фактор асимметрии пика (A~S~)_ эрлотиниба должен быть не более 2,5;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика эрлотиниба должно
быть не более 2,0 % (6 введений).

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют
по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0327_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика эрлотиниба на хроматограмме раствора стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида, мг; +
	_P_	–	содержание эрлотиниба гидрохлорида в стандартном образце эрлотиниба гидрохлорида,%.


_Допустимое содержание примесей:_

- примеси 1, 2 и 3 – не более 0,15 % каждая;

- любая другая примесь – не более 0,10 %;

- сумма примесей – не более 0,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади пика
эрлотиниба на хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы (менее 0,05 %).

*Вода.* Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 2). Для
определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с +
ОФС «Остаточные органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с +
ОФС «Микробиологическая чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 120 мл уксусной кислоты
ледяной, прибавляют 15 мл метанола и 15 мл ртути(II) ацетата раствора
5 % и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования
устанавливают потенциометрически +
(ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт, используя 300 мл смеси уксусная
кислота ледяная—метанол—ртути(II) ацетата раствор 5 % 8:1:1.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 42,99 мг эрлотиниба
гидрохлорида C~22~H~23~N~3~O~4~·HCl.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.
 

[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


