[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
 


==== ФС.2.1.0440 Леветирацетам (Levetiracetamum)

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0440_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(2__S__)-2-(2-Оксопирролидин-1-ил)бутанамид.

Содержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % леветирацетама
С~8~Н~14~N~2~O~2~ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый порошок.

*Растворимость*. Очень легко растворим в воде, растворим в ацетонитриле,
практически нерастворим в гептане.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца леветирацетама.

. _ВЭЖХ_. Время удерживания основного пика на хроматограмме
испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика
леветирацетама на хроматограмме раствора стандартного образца
леветирацетама (раздел «Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От −76 до −82 в пересчёте на безводное и свободное
от остаточных органических растворителей вещество (2 % раствор
субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

*_1._* *_Энантиомерная чистота_*

_Подвижная фаза (ПФ)._ 2-Пропанол—гептан 18:82.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,200 г
(точная навеска) субстанции, растворяют в 2-пропаноле и доводят объём
раствора этим же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью
20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ
до метки, перемешивают.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5,0 мг
(точная навеска) субстанции и 5,0 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца примеси D, растворяют в ПФ и доводят объём раствора
ПФ до метки, перемешивают.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора,
доводят объём раствора ПФ до метки и перемешивают. В мерную колбу
вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, доводят объём
раствора ПФ до метки, перемешивают.

*Примечание*

Примесь D: ((2__R__)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид [103765-01-1].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель модифицированный
трис(3,5-диметифенилкарбамоил)целлюлозой для хиральной хроматографии,
10 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |0,8 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 205 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|1,4-кратное от времени удерживания пика
леветирацетама. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Леветирацетам – 1 (около
12 мин); примесь D – около 0,8.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пика примеси D используют
относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора
сравнения.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
сравнения:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси D и леветирацетама должно
быть не менее 1,5;

- _фактор асимметрии пика (A~S~)_ леветирацетама должен быть не более
2,4.

_Допустимое содержание примесей._ Содержание примеси D вычисляют
согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография») и оно должно быть не
более 0,8%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,1 %).

*_2. Примесь G_*

_Буферный раствор._ Растворяют 1,22 г натрия декансульфоната в 850 мл
воды, прибавляют 1,3 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят
значение рН калия гидроксида раствором 20 % до 3,0. Количественно
переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и
доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—буферный раствор 15:85.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20,0 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ
до метки, перемешивают.

_Раствор стандартного образца примеси G._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 2,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца примеси G, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки,
перемешивают.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл
раствора стандартного образца примеси G и доводят объём раствора ПФ до
метки, перемешивают.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._ В мерную
колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца
примеси G и 1,0 мл испытуемого раствора, доводят объём раствора ПФ до
метки, перемешивают.

*Примечание*

Примесь G: (2__S__)-2-аминобутанамид [143164-46-9].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный
по отношению к основаниям, для хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |27 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 200 нм; | |

|Объём пробы |50 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|5-кратное от времени удерживания пика
леветирацетама. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, раствор сравнения, и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Леветирацетам – 1 (около 4
мин); примесь G – около 3,8.

_Идентификация примесей._ Для идентификации примеси G используют
относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора
сравнения.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы _разрешение (R~S~)_
между пиками леветирацетама и примеси G должно быть не менее 5,0.

Содержание примеси G в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0440_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика примеси G на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика примеси G на хроматограмме раствора сравнения; +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца примеси G, мг; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_P_	-	содержание примеси G в фармакопейном стандартном образце примеси G,%; +
	_102,14_	–	молекулярная масса примеси G; +
	_138,60_	–	молекулярная масса примеси G в виде гидрохлорида.


_Допустимое содержание примесей:_

Примесь G – не более 0,05 %.

*_3. Другие примеси_*

_Подвижная фаза (ПФА)._ Ацетонитрил—фосфатный буферный раствор рН 5,5
5:95.

_Подвижная фаза (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 50,0 мг
(точная навеска) субстанции и доводят объём раствора ПФА до метки,
перемешивают.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
5,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А и
5,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси Е,
прибавляют 1,0 мл испытуемого раствора, растворяют в 80 мл ПФА и доводят
объём раствора ПФА до метки, перемешивают.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную
колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, доводят
объём раствора ПФА до метки, перемешивают.

_Раствор стандартного образца примеси С._ В мерную колбу вместимостью
200 мл помещают 5,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца примеси С и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу
вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём
раствора ПФА до метки, перемешивают.

_Раствор для проверки чувствительности хроматоргафической системы._ В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3,0 мл испытуемого раствора и
доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл
помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки, перемешивают.

*Примечание*

Примесь А: (2__RS__)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутановая кислота
[67118-31-4].

Примесь C: пиридин-2(1__H__)-ол [72762-00-6].

Примесь E: (1__R__)-1-фенилэтан-1-амин [3886-69-9].

_Хроматографические условия_


[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный
по отношению к основаниям, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |0,9 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 205 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–3 |100 |0
|3–20 |100 → 71 |0 → 29
|20–25 |71 |29
|25–30 |71 → 100 |29 → 0
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, стандартный раствор, раствор сравнения,
раствор стандартного образца примеси С и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Леветирацетам – 1 (около
11 мин); примесь С – около 0,5; примесь А – около 0,7; примесь Е – около
0,9.

_Идентификация примесей._ Для идентификации примесей А и Е используют
относительное время удерживания соединений и хроматограмму стандартного
раствора; для идентификации примеси С используют относительное время
удерживания соединений и хроматограмму раствора стандартного образца
примеси С.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме стандартного
раствора _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси Е и леветирацетама
должно быть не менее 3,5.

Содержание примеси С в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0440_3.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика примеси С на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика примеси С на хроматограмме раствора стандартного образца примеси С; +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца примеси С, мг; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_P_	-	содержание примеси С в фармакопейного стандартном образце примеси С,%.


Содержание любой примеси в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0440_4.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика леветирацетама на хроматограмме раствора сравнения; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции.


_Допустимое содержание примесей:_

- примесь А – не более 0,3 %;

- примесь С – не более 0,025 %;

- любая другая примесь – не более 0,05 %;

- сумма примесей – не более 0,4 %.

Не учитывают пики (за исключением пика примеси С), площадь которых менее
площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки
чувствительности хроматографической системы (менее 0,03 %).

*Вода*. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 2). Для
определения используют 0,3 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 50,0 мг
(точная навеска) субстанции и доводят объём раствора ПФА до метки. В
мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора ПФА до метки, перемешивают.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают
50,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца
леветирацетама и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём
раствора ПФА до метки, перемешивают.

Хроматографируют раствор стандартного образца леветирацетама и
испытуемый раствор.

Содержание леветирацетама C~8~H~14~N~2~O~2~ в субстанции в процентах
(_Х_) в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0440_5.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика леветирацетама на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика леветирацетама на хроматограмме раствора фармакопейного стандартного образца леветирацетама; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца леветирацетама, мг; +
	_W_	-	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_P_	-	содержание леветирацетама в фармакопейном стандартном образце леветирацетама,%.


[discrete]
===== Хранение

Не требует особых условий.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


