[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0530 Ницерголин (Nicergolinum)


*Взамен ФС 42-3284-96*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0530_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

[(6a__R__,9__R__,10a__S__)-10a-Метокси-4,7-диметил-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндоло[4,3-_fg_]хинолин-9-ил]метил-5-бромпиридин-3-карбоксилат.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % ницерголина
C~24~H~26~BrN~3~O~3~ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или желтоватый мелкокристаллический порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость*. Легко растворим в метиленхлориде, растворим в спирте
96 %, практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом, в области от 4000 до 400 см^–1^ по положению полос поглощения
должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца
ницерголина.

[none]
* Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный
стандартный образец ницерголина по отдельности растворяют в минимальных
объёмах спирта 96 %, выпаривают досуха и записывают спектры сухих
остатков.

[arabic,start=2]
. _Спектрофотометрия_ (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

[none]
* _Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в спирте 96 % и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью
50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
спиртом 96 % до метки.
* Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до
350 нм должен иметь максимум при 288 нм и минимум при 251 нм.

[arabic,start=3]
. _Качественная реакция._ Растворяют 2 мг субстанции в 2 мл серной
кислоты концентрированной, должно появиться синее окрашивание.

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления.* От 133 до 137°С (ОФС «Температура плавления»,
метод 1).

*Удельное вращение.* От +4,8 до +5,8 в пересчёте на безводное и
свободное от остаточных органических растворителей вещество (5 % раствор
субстанции в спирте 96 %, ОФС «Оптическое вращение»).

*Прозрачность раствора.* Опалесценция раствора 0,5 г субстанции в 10 мл
спирта 96 % не должна превышать эталон сравнения II (ОФС «Прозрачность и
степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном 5 (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

*Родственные примеси*. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

_Буферный раствор._ Растворяют 21,21 г тетрабутиламмония гидросульфата в
225 мл калия дигидрофосфата растворе 0,25 М и доводят значение рН калия
гидроксида раствором 30 % до 7,5, количественно переносят полученный
раствор в мерную колбу вместимостью 250 мл и доводят объём раствора
калия дигидрофосфата раствором 0,034 % до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Буферный раствор—ацетонитрил—вода 2:300:700.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Буферный раствор—вода—ацетонитрил 2:300:700.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
субстанции, растворяют в ацетонитриле и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.

_Раствор стандартного образца примеси D._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 5 мг стандартного образца примеси D, растворяют в
ацетонитриле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 2 мл помещают 2 мг фармакопейного
стандартного образца ницерголина для проверки пригодности
хроматографической системы, содержащего примеси А, В, С, D, F и Н,
растворяют в 2 мл ацетонитрила и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор для идентификации._ Растворяют содержимое флакона
фармакопейного стандартного образца ницерголина для идентификации пиков,
содержащего примесь I, в 1 мл ацетонитрила.

*Примечание*

Примесь А: +
{[(6a__R__,9__R__,10a__S__)-4,7-диметил-10a-метокси-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндоло[4,3-_fg_]хинолин-9-ил]метил}(5-хлорпиридин-3-карбоксилат) +
[38536-28-6].

Примесь В: +
[(6a__R__,9__R__,10a__S__)-10a-метокси-7-метил-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндол[4,3-_fg_]хинолин-9-ил]метил-5-бромпиридин-3-карбоксилат +
[35264-46-1].

Примесь С: +
[(6a__R__,9__R__,10a__S__)-10a-метокси-4,7-диметил-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндол[4,3-_fg_]хинолин-9-ил]метанол +
[35155-28-3].

Примесь D: 5-бромпиридин-3-карбоновая кислота [20826-04-4].

Примесь F: +
[(6a__R__,9__S__,10a__S__)-10a-метокси-4,7-диметил-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндол[4,3-_fg_]хинолин-9-ил]метил-5-бромпиридин-3-карбоксилат +
[58001-19-7].

Примесь H: +
[(6a__R__,9__R__,10a__S__)-10a-метокси-4-метил-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндол[4,3-_fg_]хинолин-9-ил]метил-5-бромпиридин-3-карбоксилат +
[192504-81-7].

Примесь I: +
[(6a__R__,6aʹ__R__,9__R__,9ʹ__R__,10a__S__,10aʹ__S__)-9ʹ-({[(5-бромпиридин-3-ил)карбонил]окси}метил)-10a,10aʹ-диметокси-7,7ʹ-диметил-4ʹ,6ʹ,6a,6aʹ,7,7ʹ,8,8ʹ,9,9ʹ,10,10ʹ,10a,10aʹ-тетрадекагидро-6__H__-4,5ʹ-бииндол[4,3-_fg_]хинолин-9-ил]метил-5-бромпиридин-3-карбоксилат.

_Хроматографические условия_


[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный с полярными
группами и этиленовыми мостиками, гибридный, эндкепированный, 3,5 мкм; |

|Температура колонки |40 °С;  | |

|Скорость потока |1,2 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 288 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА, % |ПФБ, %
|0–3 |100 |0
|3–30 |100 → 70 |0 → 30
|30–40 |70 → 0 |30 → 100
|40–50 |0 |100
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор
стандартного образца примеси D, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Ницерголин – 1 (около
34 мин); примесь D – около 0,06; примесь С – около 0,1; примесь B –
около 0,6; примесь H – около 0,8; примесь A – около 0,96; примесь F –
около 1,1; примесь I – около 1,2.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей А, В, С, F и
Н используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы. Для идентификации пика примеси D используют хроматограмму
раствора стандартного образца примеси D. Для идентификации пика примеси
I используется хроматограмма раствора для идентификации.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками ницерголина и примеси А должно быть не
менее 2,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси В не должна более чем в 4 раза превышать площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,8 %);

- площадь пика примеси А не должна более чем в 2,5 раза превышать
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,5 %);

- площадь пика примеси D не должна превышать площадь основного пика на
хроматограмме раствора стандартного образца примеси D (не более 0,1 %);

- площадь пика примеси Н не должна более чем в 1,5 раза превышать
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,3 %);

- площадь пика каждой из примесей С, F, I не должна превышать площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать пятикратную
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
1,2 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Вода.* Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины.* Не более 43,8 ЕЭ на 1 мг ницерголина (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный
раствор субстанции в спирте 96 % c концентрацией 10 мг/мл.

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,4 г (точная навеска) субстанции в 50 мл ацетона и титруют
0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют
потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») по первому
перегибу на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 48,44 мг ницерголина
C~24~H~26~BrN~3~O~3~.

[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке.

+*+  Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


