[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
 
==== ФС.2.1.0608 Иринотекана гидрохлорид тригидрат

*Иринотекан* +
*Irinotecani hydrochloridum trihydricum* 

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0608_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

[(4__S__)-4-Гидрокси-3,14-диоксо-4,11-диэтил-3,4,12,14-тетрагидро-1__H__-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-_b_]хинолин-9-ил]{[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилата}
гидрохлорид (1:1) тригидрат.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % иринотекана гидрохлорида
C~33~H~38~N~4~O~6~·HCl в пересчёте на безводное и свободное от
остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Жёлтый или светло-жёлтый кристаллический порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость*. Мало растворим в воде, спирте 96 % и хлороформе, очень
мало растворим в ацетоне.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца иринотекана гидрохлорида тригидрата.

[none]
* При различии спектров субстанцию и фармакопейный стандартный образец
иринотекана гидрохлорида тригидрата растворяют в метаноле, выпаривают
досуха и снимают спектры.

[arabic,start=2]
. _ВЭЖХ._ Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме
испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика
иринотекана на хроматограмме раствора стандартного образца иринотекана
гидрохлорида (раздел «Количественное определение»).

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную реакцию
на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»). В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в 30 мл воды,
доводят объём раствора водой до метки.

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От +60 до +73 в пересчёте на безводное и свободное
от органических растворителей вещество (1 % раствор субстанции в воде,
ОФС «Оптическое вращение»). В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают
0,2 г субстанции, растворяют в 15 мл воды при нагревании до 80 °С на
водяной бане в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до
метки.

Прозрачность раствора. Раствор, полученный в испытании «Удельное
вращение», должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень
опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора*. Раствор, полученный в испытании «Удельное
вращение», должен выдерживать сравнение с эталоном GY2 (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

*рН раствора.* От 3,0 до 5,0 (раствор, полученный в испытании «Удельное
вращение», ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси*

*_1. Энантиомерная чистота (Примесь L)._* Не более 0,15 %. Определение
проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная
хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)_. Диэтиламин—этанол—гексан 2:500:500.

_Растворитель._ Диэтиламин—этанол 1:250.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 15 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор_ _сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до
метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного
раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._
Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца иринотекана для
пригодности хроматографической системы, содержащего примесь L,
растворяют в 1,0 мл растворителя.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель модифицированный
трис(3,5-диметилфенилкарбамоил)целлюлозой для хиральной хроматографии,
10 мкм; |

|Температура колонки |40 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 370 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|Не менее чем в 1,5 раза превышает время
удерживания пика иринотекана. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки пригодности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Иринотекан – 1 (около
15 мин); примесь L – около 0,7.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика иринотекана должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической
системы _разрешение (R~S~)_ между пиками иринотекана и примеси L должно
быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора сравнения:

- _фактор асимметрии_ _пика_ _(A~S~)_ иринотекана должен быть не более
2,0;

- _относительное стандартное отклонение (RSD)_ площади пика иринотекана
должно быть не более 5,0 % (6 введений).

Содержание примеси L в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0608_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика примеси L на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика иринотекана на хроматограмме раствора сравнения; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг.


_2. Другие примеси._ Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы защищают от света.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Растворяют 2,72 г калия дигидрофосфата в
950 мл воды, доводят значение рН до 3,5 фосфорной кислотой разведённой
10 %, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём
раствора водой до метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)_. Метанол—ацетонитрил 400:600.

_Растворитель._ Ацетонитрил—метанол—ПФА 25:25:50.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для идентификации пиков._ Содержимое флакона фармакопейного
стандартного образца иринотекана для идентификации пиков, содержащего
примеси С и Е, растворяют в 1,0 мл растворителя.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._ В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца иринотекана для пригодности хроматографической
системы, содержащего примесь М, растворяют в растворителе и доводят
объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь C: (11-этил иринотекан) +
[(4__S__)-4-гидрокси-3,14-диоксо-4,8,11-триэтил-3,4,12,14-тетрагидро-1__H__-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-_b_]хинолин-9-ил]{[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат} +
[947687-02-7].

Примесь E: +
(4__S__)-4,9-дигидрокси-4,11-диэтил-1__H__-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-_b_]хинолин-3,14(4__H__,12__H__)-дион +
[86639-52-3].

Примесь L: +
[(4__R__)-4-гидрокси-3,14-диоксо-4,11-диэтил-3,4,12,14-тетрагидро-1H-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-9-ил]{[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат. +

Примесь M: +
[(4__S__,12__RS__)-4,12-дигидрокси-3,14-диоксо-4,11-диэтил-3,4,12,14-тетрагидро-1H-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-9-ил]{[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат +
[185336-12-3].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный
для хроматографии, 5 мкм; |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 220 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–2 |80 |20
|2–42 |80 → 30 |20 → 70
|42–47 |30 |70
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки пригодности
хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор
сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Иринотекан – 1 (около
17 мин); примесь М – около 0,9; примесь C – около 1,3; примесь E – около
1,5.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей С и Е
используют хроматограмму раствора для идентификации пиков, для
идентификации пика примеси М используют хроматограмму раствора для
проверки пригодности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика иринотекана должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической
системы _разрешение (R~S~)_ между пиками иринотекана и примеси M должно
быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

- _фактор асимметрии_ _пика_ _(A~S~)_ иринотекана должен быть не более
2,0;

- _относительное стандартное отклонение (RSD)_ площади пика иринотекана
должно быть не более 5,0 % (6 введений).

_Поправочный коэффициент._ Для расчёта содержания площадь пика примеси М
умножают на 1,3.

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0608_3.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика иринотекана на хроматограмме раствора сравнения; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_К_	–	поправочный коэффициент.


_Допустимое содержание примесей:_

- примеси С, Е, М – не более 0,15 % каждая;

- любая другая примесь – не более 0,10 %;

- сумма примесей – не более 0,5 %.

Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,05 %.

*Вода.* От 7,0 % до 9,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Бактериальные эндотоксины.* Не более 0,28 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»).

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.

_Раствор стандартного образца иринотекана гидрохлорида тригидрата_. В
мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска)
фармакопейного стандартного образца иринотекана гидрохлорида тригидрата,
растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем
до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца иринотекана гидрохлорида
тригидрата и испытуемый раствор (объём пробы – 5 мкл).

[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


