[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС.2.1.0418 Дорзоламида гидрохлорид 

*Дорзоламид* +
*Dorzolamidi hydrochloridum*

*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0418_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(4__S__,6__S__)-6-Метил-7,7-диоксо-4-(этиламино)-5,6-дигидро-4__H__-7λ^6^-тиено[2,3-_b_]тиопиран-2-сульфонамида
гидрохлорид.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % дорзоламида гидрохлорида
C~10~H~16~N~2~O~4~S~3~·HCl в пересчёте на безводное и свободное от
остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость*. Растворим в воде, мало растворим в метаноле, очень мало
растворим или практически нерастворим в спирте 96 %.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрофотометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1^, по положению полос поглощения
должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца
дорзоламида гидрохлорида.

[none]
* Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный
стандартный образец дорзоламида гидрохлорида по отдельности растворяют в
минимальных объемах метанола, выпаривают досуха и незамедлительно
записывают спектры сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика дорзоламида на
хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической
системы (раздел «Родственные примеси. Примесь А»).

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную реакцию
А на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора*. Растворяют 0,4 г субстанции в 20 мл воды.
Раствор должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции
(мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора*. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном В~8~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей»).

*рН раствора.* От 3,0 до 4,5 (2 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

_**1. Примесь А.**_ Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

_Раствор аммиака._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3,5 г
аммиака раствора концентрированного 25 %, смешивают с 50 мл воды и
доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)_. Вода—ацетонитрил—гептан—_трет_-бутилметиловый
эфир 2:20:350:630.

_Растворитель._ Ацетонитрил—уксусная кислота
ледяная—_трет_-бутилметиловый эфир 3:10:87.

_Испытуемый раствор._ В центрифужную пробирку помещают 20 мг субстанции,
растворяют в 4 мл раствора аммиака, прибавляют 4 мл этилацетата,
перемешивают и переносят органический слой в другую центрифужную
пробирку. Извлечение повторяют. Объединённые органические фракции
выпаривают досуха на водяной бане при 50 °С в токе азота. Остаток
растворяют в 3 мл ацетонитрила, прибавляют 60 мкл
(_S_)-(–)-α-метилбензилизоцианата, нагревают на водяной бане при
температуре 50 °С в течение 5 мин; выпаривают досуха на водяной бане при
50 °С в токе азота. Остаток растворяют в 10 мл растворителя.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._ В
центрифужную пробирку помещают 18 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца дорзоламида гидрохлорида и 2 мг (точная навеска)
фармакопейного стандартного образца примеси А дорзоламида гидрохлорида
((4__R__,6__R__)-6-Метил-7,7-диоксо-4-(этиламино)-5,6-дигидро-4__H__-7λ^6^-тиено[2,3-_b_]тиопиран-2-сульфонамид
[120279-95-0]), растворяют в 4 мл раствора аммиака, прибавляют 4 мл
этилацетата, перемешивают и переносят органический слой в другую
центрифужную пробирку. Извлечение повторяют. Объединённые органические
фракции выпаривают на водяной бане при 50 °С в токе азота. Остаток
растворяют в 3 мл ацетонитрила прибавляют 60 мкл
(_S_)-(–)-α-метилбензилизоцианата, нагревают на водяной бане при
температуре 50 °С в течение 5 мин и выпаривают на водяной бане при 50 °С
в токе азота. Остаток растворяют в 10 мл растворителя.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель для хроматографии, 5 мкм; |
|Температура колонки |25 °С; | |
|Скорость потока |2,0 мл/мин; | |
|Детектор |спектрофотометрический, 254 нм; | |
|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, растворитель и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Дорзоламид – 1 (около
12 мин); примесь А – около 1,4.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками дорзоламида и примесью А должно быть
не менее 4,0;

- _фактор асимметрии_ пика (_A~S~_) дорзоламида и пика примеси А должен
быть не более 2,5;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика дорзоламида и пика
примеси А должно быть не более 2,0 % (6 введений);

Содержание примеси А в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют согласно
методу нормирования (ОФС «Хроматография»).

_Допустимое содержание примесей:_

- примесь A – не более 0,5 % .

_**2. Другие примеси.**_ Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Раствор калия дигидрофосфата._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл
помещают 3,7 г калия дигидрофосфата, растворяют в воде и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ В мерной колбе вместимостью 1000 мл смешивают
65 мл ацетонитрила и 935 мл раствора калия дигидрофосфата.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 30 мг
субстанции, прибавляют 40 мл ПФА, обрабатывают ультразвуком до полного
растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора
ПФА до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора ПФА до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ Растворяют 2 мг фармакопейного стандартного образца
дорзоламида для проверки пригодности системы, содержит примесь С:
2-{[(4S,6S)-6-Метил-7,7-диоксо-2-сульфамоил-5,6-дигидро-4H-7λ6-тиено[2,3-b]тиопиран-2-сульфонамид-4-ил]амино}этанбороновая
кислота) в 2,0 мл ПФА.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора ПФА до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |

|Температура колонки |35 °С; | |

|Скорость потока |1,5 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 254 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–15 |100 |0
|15–30 |100 → 50 |0 → 50
|30–37 |50 → 100 |50 → 0
|37–45 |100 |0
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Дорзоламид – 1 (около
12 мин); примесь С – около 0,9.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пика примеси С используют
относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы,
хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу
дорзоламида для проверки пригодности системы.

_Пригодность хроматографической системы_

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика
дорзоламида должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение (R~S~)_ между пиками дорзоламида
и примесью С должно быть не менее 2,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси С не должна более чем в 1,5 раза превышать
площадь пика дорзоламида на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
дорзоламида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную
площадь пика дорзоламида на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика дорзоламида на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Вода.* Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 2). Для
определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 5 мл хлористоводородной
кислоты раствора 0,01 М и 50 мл спирта 96 %, при необходимости
обрабатывая ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и титруют
0,1 М раствором натрия гидроксида.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически
(ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают расход титранта между
первым и третьим перегибами на кривой титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 18,05 мг дорзоламида
гидрохлорида C~10~H~16~N~2~O~4~S~3~·HCl.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


