[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС.2.1.0106 Каптоприл (Captoprilum)

*Взамен ФС.2.1.0106.18*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0106_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(2__S__)-1-[(2__S__)-2-Метил-3-сульфанилпропаноил]пирролидин-2-карбоновая
кислота.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 101,5 % каптоприла С~9~Н~15~NО~3~S в
пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость*. Легко растворим в метиленхлориде и метаноле, растворим
в воде.

+*+ Растворяется в разбавленных растворах щелочей.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области») Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^−1^
по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца каптоприла.

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора*. Раствор 0,2 г субстанции в 10 мл воды,
свободной от углерода диоксида должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность
и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора*. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»,
метод 2).

*рН раствора.* От 2,0 до 2,6 (2 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Удельное вращение*. От −127 до −132 в пересчёте на сухое вещество (1 %
раствор субстанции в этаноле безводном, ОФС «Оптическое вращение»).

*Примесь F.* Не более 0,2 %. Определение проводят методом ГХ
(ОФС «Газовая хроматография»).

_Раствор реактива._ К 17,2 мл безводного метанола при 0 °С по каплям
прибавляют 2,8 мл ацетилхлорида и перемешивают. Перед использованием
выдерживают 20 мин при комнатной температуре.

_Испытуемый раствор._ Помещают 20,0 мг (точная навеска) субстанции в
пробирку и прибавляют 1,0 мл раствора реактива. Перемешивают и нагревают
при 60 °С в течение 30 мин. Упаривают досуха в потоке азота. Остаток
растворяют в 0,5 мл этилацетата, прибавляют 0,5 мл пентафторпропионового
ангидрида [356-42-3], перемешивают и нагревают при 60 °С в течение
30 мин. Упаривают досуха в потоке азота. Остаток растворяют в 1,0 мл
бутилацетата.

_Раствор сравнения А._ Содержимое флакона с фармакопейным стандартным
образцом каптоприла для проверки пригодности системы, содержащим примесь
F, растворяют в 1,0 мл раствора реактива. Обрабатывают как описано для
испытуемого раствора.

_Раствор сравнения Б._ Смешивают 0,25 мл раствора сравнения А и 0,75 мл
бутилацетата.

*Примечание*

Примесь F: +
(2__S__)-1-[(2__R__)-2-метил-3-сульфанилпропаноил]пирролидин-2-карбоновая
кислота +
[63250-36-2)].

_Хроматографические условия_

[cols="15%,85%",]
|===

|Колонка |плавленый кварц 25 м × 0,32 мм;
|Неподвижная фаза |поли(диметил)(дифенил)силоксан, толщина слоя 1 мкм;
|Детектор |пламенно-ионизационный;
|Газ носитель |гелий для хроматографии;
|Линейная скорость |1,2 мл/мин;
|Деление потока |1:20;
|Объём пробы |1 мкл.
|===

_Температурная программа_

[cols="^36%,^29%,^35%",options="header"]
|===
| |Время, мин |Температура, °С
|Колонка |0–10 |200
| |10–14 |200 → 240
| |14–34 |240
|Инжектор | |270
|Детектор | |300
|===

Хроматографируют растворы сравнения А и Б и испытуемый раствор.

_Относительное временя удерживания соединений._ Каптоприл – 1 (около
6 мин); примесь F – около 0,96.

_Пригодность хроматографической системы:_

- _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси F и каптоприла на
хроматограмме раствора сравнения А должно быть не менее1,5;

- _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика примеси F на хроматограмме
раствора сравнения Б должно быть не менее 10.

Содержание примеси F в субстанции в процентах (_X_)
вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0106_2.png[]
|===

где	_S~F~_	-	площадь пика примеси F на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~C~_	-	площадь пика каптоприла на хроматограмме испытуемого раствора.


*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Фосфорная
кислота концентрированная—вода для хроматографии 0,08:100.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Фосфорная
кислота концентрированная—ацетонитрил—вода для хроматографии
0,08:50:50.

_Растворитель._ Фосфорная
кислота концентрированная—ацетонитрил—вода 0,08:10:90.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 125 мг
субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки

_Стандартный раствор А_.  В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают
4,0 мг(точная
навеска) фармакопейного стандартного образца примеси J, 5,0 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца примеси B, 5,0 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца примеси C и 5,0 мг
(точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси D,
растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до
метки. В мерную колбу вместимостью 20,0 мл помещают 1,0 мл полученного
раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. Готовят
непосредственно перед использованием.

_Стандартный раствор Б._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают
5 мг субстанции и 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца примеси Е, растворяют
в ацетонитриле и доводят объём раствора до метки тем же растворителем. В
мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 4,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Стандартный раствор В_. Для приготовления примеси А, в мерную колбу
вместимостью 50 мл вносят 1,0 мл испытуемого раствора и добавляют
230 мкл 0,05 М
йода. Если раствор не обесцветился, добавляют по каплям 0,1 М
раствор тиосульфата натрия, пока он не станет бесцветным, и доводят
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают
5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь A: каптоприла дисульфид +
1,1'-{дисульфандиилбис[(2S)-2-метил-1-оксопропан-3,1-диил]}бис[(2S)-пирролидин-2-карбоновая
кислота] +
[64806-05-9].

Примесь B: +
(2__S__)-1-[(2__S__)-3-Бром-2-метилпропаноил]пирролидин-2-карбоновая +
[80629-35-2].

Примесь C: (2__RS__)-2-метил-3-сульфанилпропановая кислота.

Примесь D: (2__RS__)- 3-бром-2-метилпропановая.

Примесь J: +
(2S)-1-[(2S)-3-(ацетилсульфанил)-2-метилпропаноил]
пирролидин-2-карбоновая кислота.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|300 × 3,9 мм, Силикагель октадецилсилильный, эндкепированный,
для хроматографии (10 мкм); |
|Температура колонки |50 °С; | |

|Скорость потока |1,5 мл/мин;  | |

|Детектор |спектрофотометрический, 210 нм;  | | 

|Объём пробы |25 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА, (% _об./об.)_ |ПФБ,(% _об./об.)_
|0–5 |90 |10
|5–20 |90 → 50 |10 → 50
|20–45 |50 |50
|===

Хроматографируют стандартный раствор А, стандартный раствор Б,
стандартный раствор В, раствор сравнения, испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания_ _соединений._ Каптоприл – 1 (около
15 мин); примесь C – около 0,6; примесь D – около 0,8; примесь Е – около
0,9; примесь B – около 1,17; примеси J – около 1,22; примесь А – около
1,7.

Для идентификации пиков:

- обусловленных примесями B, C, D и J, используют хроматограмму,
полученную со стандартным раствором А;

- обусловленных примесью E, используют хроматограмму, полученную со
стандартным раствором Б;

- обусловленных примесью А, используют хроматограмму, полученную со
стандартным раствором В.

_Пригодность хроматографической системы_:

- _разрешающая способность(R~S~)_ между пиками примесей B и J на
хроматограмме стандартного раствора А должна быть не менее 1,5;

- _разрешающая способность(R~S~)_ между пиками примеси Е и каптоприла на
хроматограмме стандартного раствора Б должна быть не менее 2,0;

- _относительное стандартное отклонение площади_ пика каптоприла на
хроматограмме раствора сравнения   должно быть не более 2,5 (6
введений);

- _асимметрия_ пика каптоприла на хроматограмме раствора сравнения не
более 1,2.

_Допустимое содержание примесей:_

- площадь пика примеси А не должна превышать десятикратную площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %);

- площадь пика примеси J не должна превышать 2,5 площади
соответствующего пика на хроматограмме стандартного раствора А (не более
0,2 %);

- площадь пика каждой примеси B, C, D не должна превышать 1,5 площади
соответствующего пика на хроматограмме стандартного раствора А для
каждой примеси (не более 0,15 %);

- площадь пика примеси Е не должна превышать 1,5 площади основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика для каждой неиденфицированной примеси не должна превышать
одной площади основного пика на хроматограмме, полученной с раствором
сравнения (не более 0,10 %);

Общее содержание примесей: не более 1,2 %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (0,05%).

*Потеря в массе при высушивании*. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции
в вакууме при температуре 60 °С в течение 3 ч.

*Сульфатная зола.* Не более 0,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке,
полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного
раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 30 мл воды и титруют
0,05 М раствором йода. Конечную точку титрования определяют
потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,05 М раствора йода соответствует 21,73 мг каптоприла
C~9~H~15~NO~3~S.

[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

+*+ Приводят для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


