[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0612 Клозапин (Clozapinum)

*Взамен ФС 42-2803-99*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0612_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

11-(4-Метилпиперазин-1-ил)-8-хлор-5__Н__-дибензо[_b_,_e_][1,4]диазепин.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % клозапина С~18~Н~19~ClN~4~ в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических соединений
вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Жёлтый кристаллический порошок.

*Растворимость*. Легко растворим в метиленхлориде, растворим в спирте
96 %, практически нерастворим в воде.

*Растворяется в уксусной кислоте разведённой 12 %.

[discrete]
===== Идентификация

_ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»).
Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^–1^ по
положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного
стандартного образца клозапина.

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления.* От 182 до 186 °С (ОФС «Температура плавления»).

*Родственные примеси*. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Буферный раствор._ Растворяют 2,04 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды
и доводят значение рН до 2,4 фосфорной кислотой разведённой 10 %.
Количественно переносят полученный раствора в мерную колбу вместимостью
1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Ацетонитрил—метанол—буферный раствор 1:1:8.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Буферный раствор—ацетонитрил—метанол—2:4:4.

_Растворитель_. Вода—метанол 20:80.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 75 мг
субстанции, растворяют в 80 мл метанола и доводят объём раствора водой
до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ Содержимое виалы стандартного образца клозапина для
идентификации пиков (содержит примеси А, В, С и D) растворяют в 1,0 мл
растворителя.

*Примечание*

Примесь А: +
8-хлор-5,10-дигидро-11__Н__-дибензо[_b_,_e_][1,4]диазепин11-он +
[50892-62-1].

Примесь В: +
11,11'-(пиперазин-1,4-диил)бис(8-хлор-5__Н__-дибензо[_b_,_e_][1,4]диазепин) +
[263366-81-0].

Примесь С: +
11-(пиперазин-1-ил)-8-хлор-5__Н__-дибензо[_b_,_e_][1,4]диазепин +
[6104-71-8].

Примесь D: +
{2-[(2-амино-4-хлорфенил)амино]фенил}(4-метилпиперазин-1-ил)метанон +
[65514-71-8].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|125 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный
для хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,2 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 257 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА, % |ПФБ, %
|0–4 |100 |0
|4–24 |100 → 0 |0 → 100
|24–29 |0 |100
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Клозапин – 1 (около
11 мин); примесь С – около 0,9; примесь D – около 1,1; примесь A – около
1,6; примесь В – около 1,7.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей А, В, С и D
используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу клозапина
для идентификации примесей.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками клозапина и примеси С должно быть не
менее 2,5.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площадь пика примеси
D умножают на 2,7.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси А не должна превышать площадь пика клозапина на
хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- площади пиков каждой из примесей В и D не должны превышать двукратную
площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,2 %);

- площади пика примеси C не должны превышать трёхкратную площадь пика
клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную
площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,6 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции
до постоянной массы при температуре 105 °С.

*Хлориды.* Не более 0,01 % (ОФС «Хлориды»). Помещают 0,6 г субстанции в
мерную колбу вместимостью 15 мл, встряхивают в течение 5 мин с 15 мл
воды, доводят объём раствора водой до метки и фильтруют. Для определения
используют 5 мл полученного фильтрата разведённого водой до 10 мл.

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,1 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты
безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку
титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 16,34 мг клозапина
C~18~H~19~ClN~4~.

[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


