[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===



===== ОФС.1.4.2.0022 Испытания лекарственных форм для ингаляций, предназначенных для распыления с помощью небулайзера

*Вводится впервые*


Настоящая общая фармакопейная статья распространяется на жидкие
лекарственные формы для ингаляций, предназначенные для распыления, путём
преобразования в аэрозоль (дисперсию твёрдых или жидких частиц) с
помощью небулайзера.

Лекарственные формы для ингаляций, предназначенные для распыления с
помощью небулайзера, должны соответствовать требованиям характерным для
данной лекарственной формы, в соответствии с ОФС «Лекарственные формы» и
ОФС «Лекарственные формы для ингаляций».

В настоящей общей фармакопейной статье приведены испытания, позволяющие
определить дополнительные показатели качества лекарственных форм для
ингаляций, предназначенных для распыления с помощью небулайзера, которые
стандартизируют подход к оценке дозы действующего вещества, доставляемой
в дыхательные пути и лёгкие пациента, независимо от вида используемого
небулайзера.

Небулайзер (от латинского _nebula_ — туман, облако) представляет собой
прибор, обеспечивающий преобразование жидкой лекарственной формы для
распыления в дисперсию в газовой среде (аэрозоль) и доставляющий
действующие веществ в дыхательные пути и лёгкие в виде дисперсии твёрдых
или жидких частиц.

В зависимости от способа распыления различают небулайзеры
ультразвукового, мембранного и компрессорного типа.

В _ультразвуковых_ небулайзерах распыление происходит за счёт
высокочастотной вибрации жидкой лекарственной формы под действием
источника ультразвуковых колебаний (пьезоэлемента).

_Мембранные или mesh-небулайзеры_ также работают с применением
ультразвука, однако его действие направлено не напрямую на лекарственную
форму, а на сетчатую мембрану, которая приходит в движение, в результате
чего происходит распыление.

_Компрессорные (струйные)_ небулайзеры состоят из электромеханического
компрессора и небулайзерной камеры, в которой происходит образование
аэрозоля посредством распыления жидкой лекарственной формы мощной струей
воздуха, создаваемой компрессором.

Компрессорные небулайзеры различаются способом активации.

_Конвекционный_ небулайзер производит аэрозоль с постоянной скоростью,
но лекарственная форма поступает в дыхательные пути только во время
вдоха пациента, а во время выдоха выходит во внешнюю среду, т.е.
происходит потеря лекарственной формы.

_Небулайзеры, активируемые вдохом_, образуют аэрозоль также постоянно на
протяжении всего процесса дыхания, но во время вдоха высвобождение
аэрозоля усиливается, количество вдыхаемой лекарственной формы
увеличивается, соответственно, снижается её потеря.

_Небулайзеры, синхронизированные с дыханием_ (дозиметрические)
производят аэрозоль только во время фазы вдоха.

Небулайзеры должны обеспечивать образование дисперсных частиц
подходящего размера для доставки действующего вещества в дыхательные
пути и лёгкие.

Скорость доставки, размер дисперсных частиц, общее количество
действующего вещества, доставляемого различными типами небулайзеров,
различны.

====== Скорость доставки и общее количество доставленного действующего вещества

Испытания проводят, используя стандартизированные условия объёмной
скорости потока используемого небулайзера. Если для распыления должны
быть использованы небулайзеры, синхронизированные с дыханием или
небулайзеры, активируемые вдохом, то при проведении испытания их следует
заменить имитатором дыхания из-за зависимости скорости потока воздуха
при вдохе от особенностей устройства небулайзеров такого типа.

Имитация характера дыхания используемого имитатора дыхания может
соответствовать стандартному характеру дыхания взрослых пациентов или
характеру дыхания, свойственному детям – новорождённым, младенцам или
детям других возрастных групп. Имитацию характера дыхания используют
вместо потоков воздуха с постоянными скоростями, чтобы измерение массы
действующего вещества, которое будет доставлено в лёгкие пациента, было
более адекватным.

_**Прибор.** Имитатор дыхания._ Для проведения испытания используют
доступный имитатор дыхания, способный генерировать характер дыхания с
параметрами, указанными в <<tab_ofs_1.4.2.0022_1,табл. 1.>>

[[tab_ofs_1.4.2.0022_1]]
[caption="Таблица 1. "]
.Параметры характера дыхания имитатора дыхания для пациентов разных возрастов.
[cols="32%,^16%,^19%,^18%,^15%",]
|===

.2+^h|Параметры характера дыхания, единицы измерения 4+^h|Возраст пациента
^h|Взрослые ^h|Новорождённые ^h|Младенцы ^h|Дети
|Общий объём, мл |500 |25 |50 |155
|Частота дыхания, циклов в мин. |15 |40 |30 |25
|Форма волны |синусоида |синусоида |синусоида |синусоида
|Соотношение времени вдоха и выдоха |1:1 |1:3 |1:3 |1:2
|===

Имитатор дыхания, имеющий характер дыхания с параметрами, указанными для
взрослых, применяют только в том случае, если испытуемый небулайзер
специально не предназначен для распыления лекарственных препаратов,
используемых в педиатрической практике, в противном случае выбирают
имитаторы дыхания с параметрами, указанными в <<tab_ofs_1.4.2.0022_1,табл. 1>> для новорождённых,
младенцев или детей.

_Система фильтров._ Используют любой, надлежащим образом валидированный
фильтр низкого сопротивления, способный собирать частицы аэрозоля для
количественной оценки и позволяющий извлекать действующее вещество
подходящим растворителем. «Мертвый» объём корпуса фильтра не должен
превышать 10 % объема потока стандартного вдоха/выдоха, используемого
для имитации дыхания.

_Методика._ Фильтр в держателе (А) соединяют с имитатором дыхания (B),
как показано на <<im_ofs_1.4.2.0022_1,рис. 1.>> Заполняют небулайзер (+C+) таким объёмом
лекарственного препарата в лекарственной форме для ингаляций,
предназначенной для распыления с помощью небулайзера, как указано в
инструкции по применению в соответствии с возрастом пациента.

Присоединяют к дыхательному фильтру мундштук небулайзера, если
необходимо, то с помощью адаптера. Убеждаются в герметичности мест
соединения. Проверяют, чтобы положение небулайзера соответствовало
положению, описанному в инструкции по применению.

При необходимости можно наклонить имитатор дыхания и держатель фильтра.
Настраивают имитатор на воспроизведение дыхания определенного характера.

[[im_ofs_1.4.2.0022_1]]
[caption="Рисунок 1. "]
.Экспериментальная установка для испытания с использованием имитатора дыхания: А — дыхательный фильтр и держатель фильтра, B — имитатор дыхания, C — небулайзер.
image::im_ofs_1.4.2.0022_1.png[]


Активируют имитатор дыхания, и в момент начала цикла вдыхания включают
небулайзер. Оставляют небулайзер работать в течение заданного первого
промежутка времени T~0~.

Этот промежуток времени должен быть таким, чтобы количество
лекарственного препарата, осевшего на фильтре, было достаточно для
проведения количественного определения действующего вещества.

Выбранное время обычно составляет 60±1 с, это время позволяет напрямую
определить скорость доставки действующего вещества.

Если количество действующего вещества, необходимое для его
количественного определения, за 60±1 с не успевает осесть на фильтре, то
время для сбора частиц аэрозоля можно увеличить. При этом, если фильтр
успевает промокнуть (пропитаться), время необходимо отрегулировать
(сократить).

По завершении первого промежутка времени T~0~ небулайзер останавливают.
Помещают в установку свежий фильтр и держатель. Продолжают испытание до
тех пор, пока небулайзер не закончит распыление.

Во избежание пропитывания фильтра, по мере необходимости прерывают
распыление и меняют фильтры.

Используя методику, приведённую в фармакопейной статье, определяют
количество (массу) действующего вещества, осевшего на фильтрах и
держателях за каждый из промежутков времени.

_Интерпретация результатов_. Скорость доставки действующего вещества
рассчитывают путём деления количества (массы) действующего вещества с
первого фильтра, на время T~0~ (заданный первый промежуток времени), в
течение которого был произведен сбор этого действующего вещества на
первом фильтре.

Общее количество доставленного действующего вещества рассчитывают путём
сложения количества (массы) действующего вещества, определённого на всех
фильтрах и держателях.

====== Аэродинамическое распределение частиц аэрозолей, формируемых при распылении лекарственных форм для ингаляций с помощью небулайзера

Лекарственные формы для ингаляций, предназначенные для распыления с
помощью небулайзера, должны быть охарактеризованы по размеру частиц при
скоростях потока ниже диапазона, который обычно используют для
порошковых и дозирующих ингаляторов.

Как правило, рекомендуют скорость потока 15 л/мин, так как это значение
является приближенным к средней скорости потока воздуха при вдохе
здорового взрослого человека, общий объем потока стандартного
вдоха/выдоха которого, составляет 500 мл.

Несмотря на то, что можно быстро измерить распределение частиц аэрозоля,
распыленного небулайзером, по размеру, используя приборы для малоугловой
лазерной фотометрии светорассеяния (лазерных дифракционных
анализаторов), с помощью таких методик нельзя детектировать действующее
вещество; определяют скорее распределение по размеру капель аэрозоля, но
не содержимое этих капель. Это может не иметь значения для однородных
растворов, но может приводить к значимым ошибкам, если лекарственный
препарат для распыления находится в виде лекарственной формы суспензии
или если капли достаточно быстро испаряются, например, при использовании
некоторых типов небулайзеров.

Однозначно охарактеризовать аэрозоль с точки зрения массы действующего
вещества как функции от аэродинамического диаметра позволяют каскадные
импакторы.

Допустимо использование метода лазерной дифракции, при условии его
валидации в сравнении с методом определения на основе каскадного
импактора.

Для определения рекомендуется использовать каскадный импактор нового
поколения, охарактеризованный в ОФС «Аэродинамическое распределение
мелкодисперсных частиц», который предварительно должен быть откалиброван
при скорости потока 15 л/мин.

Определение баланса масс (материального баланса), таким же способом, как
для порошковых и дозирующих ингаляторов, затруднительно: поскольку доза
выделяется из небулайзера непрерывно, в связи с чем, в эту статью данный
способ не включен. Однако, проверка баланса масс, как показателя
валидности результата, в рамках разработки и валидации метода, должна
проводиться обязательно.

Контроль испарения капель, созданных небулайзером, может иметь решающее
значение для предотвращения систематической ошибки в процессе оценки
размера капель. Испарение можно свести к минимуму путём охлаждения
импактора до температуры около 5 °C. Обычно импактор охлаждают путём
помещения в холодильник примерно на 90 мин.

Как правило, после каждого использования необходимо полностью очищать
аппарат, в том числе промежутки между ступенями, в виду повышенного
риска коррозии, вызываемой конденсацией/накоплением содержащих соль
капель внутри металлических частей вследствие охлаждения импактора.
Рекомендуется высушивать все поверхности аппарата после каждого
испытания, например, сжатым воздухом. Сушить сжатым воздухом
микродиафрагменный сборник (МДС) не рекомендуется.

_Прибор_. Подробно прибор и индукционный порт описаны в
ОФС «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц», где также
указаны важнейшие размеры и описан процесс квалификации импактора
(измерение диаметра отверстий и других размеров импактора).

Чтобы обеспечить полноту сбора действующего вещества из аэрозоля,
распылённого небулайзером со скоростью потока 15 л/мин, обязательно
использовать в дополнение к МДС дублирующий фильтр. Этот фильтр помещают
за МДС, если это вариант с внутренним расположением фильтра, или в
держателе, помещённом снаружи импактора. Фильтр используется для
поглощения всех мелких капель, которые проходят за последнюю
фракционирующую ступень импактора.

Пресепаратор в испытаниях распылённых небулайзером аэрозолей не
используют.

_Валидация метода_. _Перегрузка ступени импактора_. В ходе разработки и
валидации метода важно подтвердить, что объём жидкости, отобранной из
небулайзера как образец, не перегружает импактор.

При визуальном осмотре собирающих поверхностей на ступенях (каскадах),
где скапливается наибольшее количество капель аэрозоля, в случае
перегрузки могут обнаруживаться следы стекающих капель. Это явление
обычно связывают с увеличением массы действующего вещества, осевшего на
последней ступени и дублирующем фильтре.

Наиболее эффективный способ избежать перегрузку системы в данном случае
— это сократить время отбора проб, уравновешивая перегрузку путём
повышения чувствительности аналитического метода.

_Вторичный унос._ Отскакивание и вторичный унос капель, сформированных
небулайзером, менее вероятны, чем твёрдых частиц из ингаляторов,
поэтому, как правило, никакого покрытия не требуется.

_Методика._ Предварительно охлаждают собранный импактор и индукционный
порт в холодильнике (при температуре около 5 °C) в течение не менее
90 мин, определение начинают в течение 5 мин после того, как вынут
импактор из холодильника. Могут быть также использованы и другие методы
сохранения низкой температуры импактора (например, охлаждающая камера).

Небулайзер снабжают приводным газом (обычно это воздух или кислород) или
используют компрессор с давлением и скоростью потока, заданными
производителем небулайзера.

Принимают меры предосторожности, чтобы под воздействием давления линия
подачи газа не отсоединялась от небулайзера.

Заполняют распылитель объёмом лекарственного препарата, указанным в
инструкции по применению.

Вынимают импактор из холодильника. Присоединяют индукционный порт к
импактору и подключают импактор/внешний фильтр к источнику вакуума,
который способен всасывать воздух через систему со скоростью 15 л/мин,
как показано на <<im_ofs_1.4.2.0022_2,рис. 2.>> Активируют поток через импактор.

[[im_ofs_1.4.2.0022_2]]
[caption="Рисунок 2. "]
.Схема прибора для измерения распределения по размеру частиц лекарственных форм для инъекций, предназначенных для распыления с помощью небулайзера: А — небулайзер, B — индукционный порт, C — импактор, D — клапан контроля потока, E — источник вакуума.
image::im_ofs_1.4.2.0022_2.png[]



Подключают расходомер, откалиброванный для объёмного потока, выходящего
из прибора, к индукционному порту. Настраивают клапан управления
потоком, расположенный между импактором и источником вакуума, для
достижения стабильного потока через систему со скоростью 15 ±5 % л/мин.
Отключают расходомер.

Проверяют, чтобы положение небулайзера соответствовало, положению,
описанному в инструкции по применению, затем присоединяют мундштук
небулайзера к индукционному порту, при необходимости через адаптер для
мундштука, убеждаются в герметичности мест соединения.

Включают поток/компрессор для небулайзера.

Отбирают пробу в течение заранее определенного времени T~0~.

После того, как T~0~ установлено, его необходимо обязательно
зафиксировать, для дальнейшего использования при анализе конкретного
лекарственного препарата и возможности сравнения данных о массовой доле.

В конце периода отбора проб отключают поток/компрессор приводного газа
для небулайзера, вынимают небулайзер из индукционного порта и отключают
поток от источника вакуума к импактору.

Разбирают импактор и используя методику, приведённую в фармакопейной
статье, определяют массу действующего вещества, осевшего в течение
определенного времени Т~0~ в индукционном порте, на каждой ступени
(каскаде) и на дублирующем/внешнем фильтре.

Суммируют массу действующего вещества, осевшего в МДС, с массой, осевшей
на дублирующем/внешнем фильтре, и для последующих расчётов принимают за
один результат.

_Интерпретация результатов_

Вычисляют массовую долю (_F_~m,comp~) действующего вещества, осевшего на
каждой из составных частей импактора, по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_ofs_1.4.2.0022_3.png[]
|===

где	_m~comp~_	–	масса действующего вещества, относящаяся к рассматриваемой части импактора; +
_М_	–	общая масса действующего вещества, осевшая в системе (импакторе).


Результаты вычисления F~m,comp~ представляют в виде диаграммы
распределения массовой доли действующего вещества по ступеням (каскадам)
импактора, пример можно увидеть на <<im_ofs_1.4.2.0022_3,рис. 3.>>

При расчётах значения величины F~m,comp~ для смежных ступеней (каскадов)
импактора допустимо сложить и представить их как одно значение, однако
при этом необходимо обосновать выбор объединяемых ступеней (каскадов).

[[im_ofs_1.4.2.0022_4]]
[caption="Рисунок 3. "]
.Пример диаграммы распределения массовой доли действующего вещества по ступеням (каскадам) импактора
image::im_ofs_1.4.2.0022_4.png[]



Рассчитывают накопленную массовую долю действующего вещества, осевшего
на каждой из составных частей импактора (ступеней/каскадов), начиная с
конечного места сбора (МДС или дублирующий/внешний фильтр) и далее по
порядку расположения компонентов импактора, с помощью <<tab_ofs_1.4.2.0022_2,табл. 2.>>

Строят график зависимости величины накопленной массовой доли
действующего вещества от величины диаметра отсечения в логарифмической
шкале, с помощью которого можно при необходимости определить
масс-медианный аэродинамический диаметр (MMAD) и геометрическое
стандартное отклонение (GSD), с поправкой на материальный баланс.

Фракцию частиц (массу действующего вещества), меньше заданного размера,
или попадающую в диапазон между верхним и нижним размерными пределами,
определяют с помощью метода интерполяции.

[[tab_ofs_1.4.2.0022_2]]
[caption="Таблица 2. "]
.Расчёты, применяемые для использования каскадного импактора нового поколения при скорости потока 15 л/мин
[cols="^19%,^32%,^24%,^25%",options="header",]
|===
|*Диаметр отсечения (μм)* |*Масса действующего вещества* |*Совокупная
масса действующего вещества* |*Накопленная массовая доля действующего
вещества, в %*
|0,98 |масса от МДС и/или фильтра m~8~ |c~7~ = m~8~ |F~7~ = (c~7~/c) × 100

|1,36 |масса с 7 ступени, m~7~ |c~6~ = c~7~ + m~7~ |F~6~ = (c~6~/c) × 100

|2,08 |масса с 6 ступени, m~6~ |c~5~ = c~6~ + m~6~ |F~5~ = (c~5~/c) × 100

|3,3 |масса с 5 ступени, m~5~ |c~4~ = c~5~ + m~5~ |F~4~ = (c~4~/c) × 100

|5,39 |масса с 4 ступени, m~4~ |c~3~ = c~4~ + m~4~ |F~3~ = (c~3~/c) × 100

|8,61 |масса с 3 ступени, m~3~ |c~2~ = c~3~ + m~3~ |F~2~ = (c~2~/c) × 100

|14,1 |масса с 2 ступени, m~2~ |c~1~ = c~2~ + m~2~ |F~1~ = (c~1~/c) × 100

| |масса с 1 ступени, m~1~ |c = c~1~ + m~1~ |100
|===


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


