[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0382 Бензидамина гидрохлорид

*Бензидамин* +
*Benzydamini hydrochloridum* 

*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0382_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

3-[(1-Бензил-1__H__-индазол-3-ил)окси]-_N,N_-диметилпропанамина
гидрохлорид.

Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % бензидамина гидрохлорида
C~19~H~23~N~3~O·HCl в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Гигроскопичен.

*Растворимость.* Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте
96 % и метиленхлориде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^-1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца бензидамина гидрохлорида.

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную реакцию
на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора.* Раствор 1 г субстанции в 10 мл воды должен быть
прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y~6~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

*рН раствора.* От 4,0 до 5,5 (раствор, полученный в испытании
«Прозрачность раствора», ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси*

*_1. Диметиламинопропилхлорида гидрохлорид._* Не более 0,0005 %.
Определение проводят методом газовой хроматографии (ОФС «Газовая
хроматография»). Все растворы используют свежеприготовленными.

_Испытуемый раствор_. Помещают 2 г (точная навеска) субстанции в
коническую колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 5 мл воды и
перемешивают.

_Стандартный раствор_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг
(точная навеска) диметиламинопропилхлорида гидрохлорида, растворяют воде
и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью
50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
водой до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора и
доводят объём раствора водой до метки.

_Экстракция._ К 5,0 мл каждого из полученных растворов прибавляют 1,5 мл
натрия гидроксида раствора 30 %, экстрагируют двумя порциями по 2,5 мл
гексана, встряхивая в течение 1 мин. После полного разделения слоёв
органические извлечения переносят в мерную колбу вместимостью 5 мл,
доводят объём раствора гексаном до метки и фильтруют через 1 г натрия
сульфата безводного.

_Хроматографические условия_

[cols=",^,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |капиллярная 30 м × 0,32 мм, покрытая слоем
поли[(цианопропил)(фенил)][диметил]силоксана, 1,8 мкм; | |

|Детектор |пламенно-ионизационный; | |

|Газ-носитель |азот для хроматографии; | |

|Деление потока |1:5; | |

|Скорость потока |1,1 мл/мин; | |

|Объём пробы |2 мкл; | |

|Температура |колонка |0–1 мин; |40 °С;

| | |1–11,5 мин; |40 → 250 °С;

| | |11,5–25,5 мин; |250 °С;

| |инжектор | |200 °С;

| |детектор | |260 °С.
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика диметиламинопропилхлорида должно быть не
менее 5.

На хроматограмме стандартного раствора:

- _фактор асимметрии_ _пика_ (_A~S~_) диметиламинопропилхлорида должен
быть не более 2,0;

- _относительное стандартного отклонение_ площади пика
диметиламинопропилхлорида должно быть не более 15,0 % (6 введений);

- _эффективность хроматографической колонки_ (_N_), рассчитанная по пику
диметиламинопропилхлорида, должна составлять не менее 10 000
теоретических тарелок.

Содержание диметиламинопропилхлорида гидрохлорида в субстанции в
процентах (_Х_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0382_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика диметиламинопропилхлорида на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика диметиламинопропилхлорида на хроматограмме стандартного раствора; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска диметиламинопропилхлорида гидрохлорида, мг; +
	_P_	–	содержание основного вещества в диметиламинопропилхлорида гидрохлориде,%.


Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика
диметиламинопропилхлорида на хроматограмме для раствора для проверки
чувствительности хроматографической системы (менее 0,00025 %).

*_2. Другие примеси_.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все растворы используют
свежеприготовленными.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата и
1,16 г натрия октансульфоната в воде, доводят значение рН до 3,0
фосфорной кислотой концентрированной, переносят в мерную колбу
вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Метанол.

_Растворитель._ Метанол—вода 1:1.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца_ _бензидамина гидрохлорида._ Помещают
10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бензидамина
гидрохлорида в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в
растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную
колбу вместимостью 100 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят
объём раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца примеси А._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца примеси А, растворяют в растворителе, при необходимости
обрабатывая ультразвуком, и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор стандартного образца примеси В._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца примеси В, растворяют в растворителе, при необходимости
обрабатывая ультразвуком, и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор стандартного образца примеси С._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца примеси С, растворяют в растворителе, при необходимости
обрабатывая ультразвуком, и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Стандартный раствор_. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл
раствора стандартного образца примеси А, 2,5 мл раствора стандартного
образца примеси В и 1,0 мл раствора стандартного образца примеси С и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. Смешивают равные объёмы испытуемого и стандартного раствора.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного
образца бензидамина гидрохлорида и доводят объём раствора растворителем
до метки.

*Примечание*

Примесь А: [3-(диметиламино)пропил][2-(бензиламино)бензоат]
[87453-76-7].

Примесь В:
3-[(1,5-дибензил-1__H__-индазол-3-ил)окси]-_N,N_-диметилпропанамин
[2196183-71-6] (HCl).

Примесь С: 1-бензил-1,2-дигидро-3__H__-индазол-3-он [2215-63-6].

_Хроматографические условия_

[cols=",^,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный,
для хроматографии (1) (сверхчистый), 5 мкм; | |
|Температура колонки |30 °С; | |

|Скорость потока |0,6 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 320 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–50 |50 → 10 |50 → 90
|50–55 |10 → 50 |90 → 50
|55–65 |50 |50
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор стандартного образца бензидамина
гидрохлорида и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Бензидамин – 1 (около
30 мин); примесь С – около 0,68; примесь А – около 1,16; примесь В –
около 1,43.

_Пригодность хроматографической системы_

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика
бензидамина должно быть не менее 10.

На хроматограмме для проверки разделительной способности
хроматографической системы:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси С и бензидамина должно быть
не менее 2,5;

- _разрешение (R~S~)_ между пиками бензидамина и примеси A должно быть
не менее 2,5;

- _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси A и примеси B должно быть не
менее 2,5.

На хроматограмме стандартного раствора:

- _фактор асимметрии_ _пика_ (_A~S~_) каждой из примесей А, В и С должен
быть не более 2,0;

- _относительное стандартного отклонение_ площади пика каждой из
примесей А, В и С должно быть не более 10,0 % (6 введений);

- _эффективность хроматографической колонки_ (_N_), рассчитанная по пику
каждой из примесей А, В и С, должна составлять не менее 5000
теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора стандартного образца бензидамина гидрохлорида:

- _фактор асимметрии_ _пика_ (_A~S~_) бензидамина должен быть не более
2,0;

- _относительное стандартного отклонение_ площади пика бензидамина
должно быть не более 10,0 % (6 введений);

- _эффективность хроматографической колонки_ (_N_), рассчитанная по пику
бензидамина, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

Содержание каждой из примесей А, В и С в субстанции в процентах (_Х_)
вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0382_3.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь соответствующего пика на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь соответствующего пика на хроматограмме стандартного раствора; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца соответствующей примеси, мг; +
	_V~i~_	-	объём раствора стандартного образца соответствующей примеси, вносимый в стандартный раствор, мл; +
	_P_	-	содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце соответствующей примеси,%.


Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют
по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0382_4.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика бензидамина на хроматограмме раствора стандартного образца бензидамина гидрохлорида; +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца бензидамина гидрохлорида, мг; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_P_	-	содержание бензидамина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце бензидамина гидрохлорида,%.


_Допустимое содержание примесей_:

- примесь В – не более 0,5 %;

- примесь А – не более 0,2 %;

- примесь С – не более 0,1 %;

- любая другая примесь – не более 0,1 %;

- сумма примесей – не более 1,0 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,02 %).

*Первичные амины.* Не более 0,01 %.

_Раствор диметиламинобензальдегида._ В мерную колбу вместимостью 10 мл
помещают 0,5 г диметиламинобензальдегида, растворяют в спирте 96 % и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около
50 мг субстанции, растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора тем
же растворителем до метки.

_Стандартный раствор_. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают около
10 мг 2-аминобензойной кислоты, растворяют в спирте 96 % и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора тем
же растворителем до метки.

К 10,0 мл испытуемого и стандартного раствора прибавляют по 0,1 мл
хлористоводородной кислоты концентрированной и 2,0 мл раствора
диметиламинобензальдегида; окраска испытуемого раствора не должна
превышать окраску стандартного раствора.

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 3). Высушивают 0,5 г (точная навеска)
субстанции при температуре 102,5±2,5 °С и остаточном давлении 0,7 кПа в
течение 3 ч.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 2) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 100 мл уксусной кислоты
ледяной, прибавляют 15 мл ртути(II) ацетата раствор 0,1 М и титруют
0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют
потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 34,59 мг бензидамина
гидрохлорида C~19~H~23~N~3~O·HCl.

[discrete]
===== Хранение

Не требует особых условий.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


