[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===



==== ФС.2.1.0388 Валсартан (Valsartanum)

 
*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0388_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(2__S__)-3-Метил-2-(_N_-{4-[2'-(1__H__-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}пентанамидо)бутановая
кислота.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % валсартана
C~24~H~29~N~5~O~3~ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

Производителям валсартана необходимо проводить оценку риска образования
_N_-нитрозаминов и загрязнения ими в процессе производства. При
выявлении потенциального риска процесс производства должен быть изменён,
чтобы исключить или минимизировать загрязнение.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый порошок.

+*+ Гигроскопичен.

*Растворимость*. Легко растворим в этаноле, умеренно растворим в
метиленхлориде, практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца валсартана.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика валсартана на
хроматограмме раствора стандартного образца валсартана (раздел
«Родственные примеси. 2. Другие примеси»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От –64 до –69 в пересчёте на безводное вещество
(1 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

*Родственные примеси*

_1. Энантиомерная чистота_. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)._ Трифторуксусная кислота—2-пропанол—гексан
1:150:850.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного
стандартного образца валсартана для идентификации пика, содержащего
примесь А
((2__R__)-3-метил-2-(_N_-{4-[2'-(1__H__-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}пентанамидо)бутановая
кислота [137862-87-4]), растворяют в 2 мл ПФ и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",^,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |250 × 4,6 мм, силикагель модифицированный
трис(3,5-диметифенилкарбамоил)целлюлозой для хиральной хроматографии,
5мкм; | |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |0,8 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 230 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл; | |

|Время хроматографирования |1,5-кратное от времени удерживания пика
валсартана. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Валсартан – 1 (около
13 мин); примесь А – около 0,6.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пика примеси А используют
относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы и
хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу
валсартана для идентификации пика.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение_ (_R~S~_) между пиками валсартана и примеси А должно быть не
менее 2,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси А не должна превышать площадь пика валсартана на
хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

_2. Другие примеси_

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная
хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)._ Уксусная кислота ледяная—ацетонитрил—вода
1:500:500.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг
субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._
Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца
валсартана для проверки пригодности хроматографической системы,
содержащего примесь С, в 1 мл ПФ.

*Примечание*

Примесь  С:
(2__S__)-3-метил-2-(_N_-{4-[2'-(1__H__-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}бутанамидо)бутановая
кислота [952652-79-8].

_Хроматографические условия_

[cols=",^,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |125 × 3,0 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный,
для хроматографии, 5 мкм; | |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |0,4 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 225 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл; | |

|Время хроматографирования |6-кратное от времени удерживания пика
валсартана. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Валсартан – 1 (около
5 мин); примесь С – около 0,8.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков используют
относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для
проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму,
прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу валсартана для
проверки пригодности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы _разрешение_ _(R~S~)_
между пиками примеси С и валсартана должно быть не менее 3,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси C не должна более чем в 2 раза превышать площадь
пика валсартана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
валсартана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей всех пиков примесей не должна превышать трёхкратную
площадь пика валсартана на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика
валсартана на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*_N_-нитрозамины.* Определение проводят в соответствии с ОФС «Примеси
_N_-нитрозаминов».

_Допустимое содержание примесей_:

- _N_-нитрозодиметиламин (НДМА) – не более 0,300 мкг/г;

- _N_-нитрозодиэтиламин (НДЭА) – не более 0,082 мкг/г.

*Вода.* Не более 2,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют около 0,5 г субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,002 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 5). В
качестве смеси растворителей используют вода—ацетон 15:85.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях определения «Родственные
примеси. 2. Другие примеси» со следующими изменениями.

_Раствор стандартного образца валсартана_. В мерную колбу вместимостью
10 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца
валсартана, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[none]
* Детектор спектрофотометрический, 273 нм.


Хроматографируют раствор стандартного образца валсартана и испытуемый
раствор.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
стандартного образца валсартана _относительное стандартное отклонение_
площади пика валсартана должно быть не более 2,0 % (6 введений).

Содержание валсартана C~24~H~29~N~5~O~3~ в субстанции в пересчёте на
безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество
в процентах (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0388_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика валсартана на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика валсартана на хроматограмме стандартного раствора; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца валсартана, мг; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_P_	–	содержание валсартана в фармакопейном стандартном образце валсартана,%.


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


