[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС.2.1.0437 Клиндамицина фосфат

*Клиндамицин* +
*Clindamycini phosphas*

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0437_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

[(2__R__,3__R__,4__S__,5__R__,6__R__)-4,5-Дигидрокси-6-[(1__S__,2__S__)-1-[(2__S__,4__R__)-1-метил-4-пропилпирролидин-2-карбоксамидо]-2-хлорпропил]-2-(метилсульфанил)оксан-3-ил]дигидрофосфат.

Субстанцию получают полусинтетическим путём.

Cодержит не менее 96,0 % и не более 102,0 % клиндамицина фосфата
C~18~H~34~ClN~2~O~8~PS в пересчёте на безводное и свободное от
остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Гигроскопичен. Проявляет полиморфизм.

*Растворимость*. Легко растворим в воде, очень мало растворим в спирте
96 %, практически нерастворим в метиленхлориде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400
см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца клиндамицина фосфата.

[none]
* Если спектры различаются, то 50 мг субстанции и фармакопейного
стандартного образца клиндамицина фосфата по отдельности растворяют в
0,2 мл воды и нагревают до полного растворения. Растворы выпаривают под
вакуумом досуха, сушат остатки при температуре 100–105 °С в течение 2 ч
и записывают спектры сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика клиндамицина
фосфата на хроматограмме раствора стандартного образца клиндамицина
фосфата (раздел «Количественное определение»).

. _Качественная реакция._ Растворяют 0,1 г субстанции в 5 мл воды,
прибавляют 5 мл натрия гидроксида раствора 40 %, перемешивают и кипятят
с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждают и прибавляют 5 мл
азотной кислоты концентрированной. Полученный раствор трижды
экстрагируют метиленхлоридом порциями по 15 мл, отбрасывая экстракты.
Верхний слой фильтруют. Фильтрат должен давать характерную реакцию В на
фосфаты (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От +115 до +130 в пересчёте на безводное вещество
(1 % раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

*Прозрачность раствора.* Раствор 1 г субстанции в 25 мл воды должен быть
прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»). При необходимости для растворения субстанции применяют
нагревание.

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»,
метод 2).

рН раствора. От 3,5 до 4,5 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Буферный раствор._ Растворяют 13,6 г калия дигидрофосфата в воде и
доводят значение рН калия гидроксида раствором 45 % до 6,0.
Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью
1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Ацетонитрил—буферный раствор 210:790.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Буферный раствор—ацетонитрил 400:600.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 30 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора ПФА до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ Растворяют 3 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца клиндамицина фосфата для проверки пригодности хроматографической
системы, содержащего примеси B, E, F, G, I, J, K и L, в 1,0 мл ПФА.

*Примечание*

Примесь В (клиндамицин B 2-фосфат): +
[(2__R__,3__R__,4__S__,5__R__,6__R__)-4,5-дигидрокси-6-[(1__S__,2__S__)-1-[(2__S__,4__R__)-1-метил-4-этилпирролидин-2-карбоксамидо]-2-хлорпропил]-2-(метилсульфанил)оксан-3-ил]дигидрофосфат +
[54887-31-9].

Примесь Е (клиндамицин): +
(2__S__,4__R__)-1-метил-_N_-[(1__S__,2__S__)-1-[(2__R__,3__R__,4__S__,5__R__,6__R__)-3,4,5-тригидрокси-6-(метилсульфанил)оксан-2-ил]-2-хлорпропил]-4-пропилпирролидин-2-карбоксамид +
[18323-44-9].

Примесь F (линкомицин 2-фосфат): +
[(2__R__,3__R__,4__S__,5__R__,6__R__)-4,5-дигидрокси-6-[(1__S__,2__S__)-2-гидрокси-1-[(2__S__,4__R__)-1-метил-4-пропилпирролидин-2-карбоксамидо]пропил]-2-(метилсульфанил)оксан-3-ил]дигидрофосфат +
[27480-30-4].

Примесь G (2,4-фосфатидиллинкомицин): +
[(2__R__,3__R__,4__S__,5__R__,6__R__)-4-гидрокси-2-[(1__S__,2__R__)-2-гидрокси-1-[(2__S__,4__R__)-1-метил-4-пропилпирролидин-2-карбоксамидо]пропил]-6-(метилсульфанил)оксан-3,5-диил]гидрофосфат.

Примесь I (клиндамицин 2,4-бисфосфат): +
[(2__R__,3__R__,4__S__,5__R__,6__R__)-4,5-дигидрокси-6-[(1__S__,2__S__)-2-гидрокси-1-[(2__S__,4__R__)-1-метил-4-пропилпирролидин-2-карбоксамидо]пропил]-2-(метилсульфанил)оксан-3,5-диил]бис(дигидрофосфат) +
[1309048-48-3].

Примесь J (пропилиденовый аналог клиндамицина 2-фосфата): +
[(2__R__,3__R__,4__S__,5__R__,6__R__)-4,5-дигидрокси-6-[(1__S__,2__S__)-1-[(2__S__,4__R__)-1-метил-4-пропилиденпирролидин-2-карбоксамидо]-2-хлорпропил]-2-(метилсульфанил)оксан-3-ил]дигидрофосфат +
[1309349-64-1].

Примесь K (диклиндамицинпирофосфат): +
{[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-дигидрокси-6-[(1S,2S)-1-[(2S,4R)-1-метил-4-пропилпирролидин-2-карбоксамидо]-2-хлорпропил]-2-(метилсульфанил)оксан-3-ил]окси}фосфоновый +
ангидрид.

Примесь L (7-эпиклиндамицина 2-фосфат): +
[(2__R__,3__R__,4__S__,5__R__,6__R__)-4,5-дигидрокси-6-[(1__S__,2__R__)-1-[(2__S__,4__R__)-1-метил-4-пропилпирролидин-2-карбоксамидо]-2-хлорпропил]-2-(метилсульфанил)оксан-3-ил]дигидрофосфат +
[620181-05-7].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, *силикагель октадецилсилильный, эндкепированный,
для хроматографии*, 5 мкм; |

|Температура колонки |30 °С; | |

|Скорость потока |1,1 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 210 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^36%,^34%,^30%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–13 |100 |0
|13–18 |100 → 50 |0 → 50
|18–39 |50 |50
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Клиндамицина фосфат – 1
(около 12 мин); примесь F– около 0,15; примесь G – около 0,19; примесь I
– около 0,34; примесь B – около 0,45; примесь L – около 0,64; примесь J–
около 1,20; примесь E – около 1,73; примесь K – около 1,90.

_Идентификация примесей_. Для идентификации пиков примесей B, E, F, G,
I, J, K и L используют относительное время удерживания соединений,
хроматограмму раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному
стандартному образцу клиндамицина фосфата для проверки пригодности
хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение_ (_R~S~_) между пиками примеси F и G должно быть не менее
2,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей B и L не должна более чем в 2 раза
превышать площадь пика клиндамицина фосфата на хроматограмме раствора
сравнения (не более 1,0 %);

- площадь пика каждой из примесей E и F не должна превышать площадь пика
клиндамицина фосфата на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,5 %);

- площадь пика каждой из примесей G, I, J и K не должна превышать 0,4
площади пика клиндамицина фосфата на хроматограмме раствора сравнения 
(не более 0,2 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади пика
клиндамицина фосфата на хроматограмме раствора сравнения  (не более
0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать четырёхкратную
площадь пика клиндамицина фосфата на хроматограмме раствора сравнения
(не более 2,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Вода.* Не более 5,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном
после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

{asterisk}{asterisk} *Аномальная токсичность.* Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС
«Аномальная токсичность»). Тест-доза – 10 мг клиндамицина в 0,5 мл воды
для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения – 48 ч.

{asterisk}{asterisk} *Бактериальные эндотоксины.* Не более 0,29 ЕЭ на 1 мг клиндамицина
(ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Раствор стандартного образца клиндамицина фосфата._ В мерную колбу
вместимостью 10 мл помещают 30 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца клиндамицина фосфата, растворяют в ПФА и доводят
объём раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца клиндамицина фосфата и
испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора
стандартного образца клиндамицина фосфата _фактор асимметрии_ _пика_
(_A~S~_) клиндамицина фосфата должен быть не более 3,0.

Содержание клиндамицина фосфата C~18~H~34~ClN~2~O~8~PS в субстанции в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество в процентах (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0437_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика клиндамицина фосфата на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика клиндамицина фосфата на хроматограмме раствора стандартного образца клиндамицина фосфата; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца клиндамицина фосфата, мг; +
	_W_	–	содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_P_	–	содержание клиндамицина фосфата в фармакопейном стандартном образце клиндамицина фосфата,%.


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке.

+*+ Приводится для информации.

{asterisk}{asterisk} Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


