
[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
 


==== ФС.2.1.0436 Кетотифена фумарат

*Кетотифен* +
*Ketotifeni fumaras* 

*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0436_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,9-дигидро-10__Н__-бензо[4,5]циклогепта[1,2-_b_]тиофен-10-он
(2__E__)-бут-2-ендиоат.

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,0 % кетотифена фумарата
C~19~H~19~NOS·C~4~H~4~O~4~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* От белого до коричневато-жёлтого цвета мелкокристаллический
порошок.

*Растворимость.* Умеренно растворим в воде, мало растворим в метаноле,
практически нерастворим в гептане.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца кетотифена фумарата.

. _ТСХ_ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

[none]
* _Пластинка._ ТСХ пластинка со слоем силикагеля F~254~, 2–10 мкм, на
алюминиевой подложке.
* _Предварительная подготовка пластинки._ Пластинку помещают в камеру с ПФ
и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт 100 %
длины пластинки, её выдерживают в течение 10 мин, вынимают и сушат на
воздухе в течение 15 мин. Подготовку пластинки проводят непосредственно
перед использованием.
* _Подвижная фаза (ПФ)._ Вода - муравьиная кислота
безводная - диизопропиловый эфир 3:7:90.
* _Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 40 мг
субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.
* _Раствор стандартного образца фумаровой кислоты._ В мерную колбу
вместимостью 10 мл помещают 11 мг фармакопейного стандартного образца
фумаровой кислоты, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.
* На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (20 мкг)
и раствора стандартного образца фумаровой кислоты (5,5 мкг). Пластинку с
нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и
хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около
80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до
удаления следов растворителей в потоке тёплого воздуха и просматривают в
УФ-свете при длине волны 254 нм. Затем пластинку слегка опрыскивают
калия перманганата раствором 0,5 % в серной кислоты растворе 1,4 % (о/о)
и просматривают сквозь стеклянную подложку при дневном освещении.
* _Результат._ Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого
раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне
адсорбции фумаровой кислоты на хроматограмме раствора стандартного
образца фумаровой кислоты.

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления.* От 190 до 196 °С (ОФС «Температура плавления»,
метод 1).

*Прозрачность раствора.* Раствор 0,2 г субстанции в 10 мл метанола
должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции
(мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y~4~, BY~4~ или B~4~
(ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

_Подвижная фаза А (ПФА)_. Триэтиламин—вода 0,35:1000.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)_. Триэтиламин—метанол 0,35:1000.

_Растворитель._ Метанол—вода 50:50.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 30 мг
субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого
раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В 1,0 мл
полученного раствора растворяют содержимое флакона фармакопейного
стандартного образца примеси G, при необходимости обрабатывая
ультразвуком, и охлаждают до комнатной температуры.

_Раствор для идентификации пика примеси A._ В мерную колбу вместимостью
5 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца кетотифена для
идентификации пика, содержащего примесь А, растворяют в растворителе и
доводят объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь A: +
4-(4__Н__-бензо[4,5]циклогепта[1,2-_b_]тиофен-4-илиден)-1-метилпиперидин +
[4673-38-5].

Примесь G: +
4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4__Н__-бензо[4,5]циклогепта[1,2-_b_]тиофен-9,10-дион +
[43076-16-0].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный
по отношению к основаниям, эндкепированный, для хроматографии, 3 мкм; |

|Температура колонки |40 °C; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 297 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА, % |ПФБ, %
|0–12 |40 |60
|12–20 |40 → 10 |60 → 90
|20–25 |10 |90
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор для идентификации пика примеси A,
раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Кетотифен – 1 (около
11 мин); фумаровая кислота – около 0,1; примесь G – около 0,8; примесь A
– около 1,9.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пика примеси A используют
относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для
идентификации пика примеси A и хроматограмму, прилагаемую к
фармакопейному стандартному образцу кетотифена для идентификации пика.
Для идентификации пика примеси G используют относительное время
удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки
разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму,
прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу примеси G.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками примеси G и кетотифена должно быть не
менее 1,5.

_Поправочный коэффициент._ Для расчёта содержания площадь пика примеси G
умножают на 1,4.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A не должна более чем в 2 раза превышать площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика примеси G не должна превышать 1,5 площади основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,3 %).

Не учитывают пик фумаровой кислоты и пики, площадь которых менее 0,5
площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее
0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная
навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после
сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в смеси 30 мл уксусного
ангидрида и 30 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором
хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически
(ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 42,55 мг кетотифена
фумарата C~19~H~19~NOS·C~4~H~4~O~4~.

[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


