[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0561 Рилпивирина гидрохлорид

*Рилпивирин* +
*Rilpivirini hydrochloridum*

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0561_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

4-[(4-{2,6-Диметил-4-[(1__E__)-2-цианоэт-1-ен-1-ил]анилино}пиримидин-2-ил)амино]бензонитрила
гидрохлорид.

Содержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % рилпивирина гидрохлорида
C~22~H~18~N~6~∙HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость*. Мало растворим в диметилформамиде, практически
нерастворим в воде, метаноле, этаноле.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом, в области от 4000 до 400 см^–1^ по положению полос поглощения
должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца
рилпивирина гидрохлорида.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика рилпивирина на
хроматограмме раствора стандартного образца рилпивирина гидрохлорида
(раздел «Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Буферный раствор._ Растворяют 3,0 г натрия октансульфоната в 1000 мл
воды, прибавляют 1,0 мл фосфорной кислоты концентрированной и
перемешивают.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Буферный раствор.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Буферный раствор—ацетонитрил 300:700. Срок
годности – 24 ч.

_Растворитель._ Метанол—ацетонитрил 50:50.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе, при
необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной
температуры и доводят объём раствора растворителем до метки. Срок
годности раствора – 2 ч.

_Раствор стандартного образца рилпивирина гидрохлорида (А)._ В мерную
колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца рилпивирина гидрохлорида, растворяют в
растворителе, при необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до
комнатной температуры и доводят объём раствора растворителем до метки.
Срок годности раствора – 2 ч.

_Раствор стандартного образца рилпивирина гидрохлорида (Б)._ В мерную
колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца
рилпивирина гидрохлорида (А) и доводят объём раствора растворителем до
метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного
раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор Z-изомера._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1 мг
Z-изомера рилпивирина гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят
объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Z-изомер: +
4-[(4-{2,6-диметил-4-[(1__Z__)-2-цианоэт-1-ен-1-ил]анилино}пиримидин-2-ил)амино]бензонитрил
[500287-94-5].

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы_. В мерную
колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца рилпивирина гидрохлорида, растворяют в 2 мл
растворителя, при необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до
комнатной температуры, прибавляют 0,5 мл раствора Z-изомера и доводят
объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного
образца рилпивирина гидрохлорида (Б) и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 290 нм; | |

|Объём пробы |5 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–20 |50 → 35 |50 → 65
|20–30 |35 → 10 |65 → 90
|30–38 |10 |90
|38–38,5 |10 → 50 |90 → 50
|38,5–50 |50 |50
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки пригодности
хроматографической системы, раствор стандартного образца рилпивирина
гидрохлорида (Б) и испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N_) для пика рилпивирина должно быть не менее 10,0.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической
системы:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками рилпивирина и Z-изомера должно быть
не менее 1,5;

- _фактор асимметрии пика_ _(A~S~)_ рилпивирина должен быть не более
2,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца рилпивирина
гидрохлорида (Б):

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика рилпивирина должно
быть не более 5,0 % (6 введений);

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
рилпивирина, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0561_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика рилпивирина на хроматограмме раствора стандартного образца рилпивирина гидрохлорида (Б); +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца рилпивирина гидрохлорида, мг; +
	_P_	-	содержание рилпивирина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце рилпивирина гидрохлорида,%.


_Допустимое содержание примесей:_

- Z-изомер – не более 0,5 %;

- любая другая примесь – не более 0,1 %;

- сумма примесей – не более 1,0 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Вода.* Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3B), в зольном остатке,
полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного
раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора, полученного в испытании «Родственные примеси», и
доводят объём раствора растворителем до метки. Срок годности раствора –
2 ч.

_Раствор стандартного образца рилпивирина гидрохлорида._ В мерную колбу
вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца
рилпивирина гидрохлорида (А), полученного в испытании «Родственные
примеси», и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[none]
* Объём пробы: 10 мкл;

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–18 |45 → 30 |55 → 70
|18–20 |30 → 10 |70 → 90
|20–25 |10 |90
|25–25,1 |10 → 45 |90 → 55
|25,1–32 |45 |55
|===

Хроматографируют раствор стандартного образца рилпивирина гидрохлорида и
испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора
стандартного образца рилпивирина гидрохлорида:

- _фактор асимметрии пика_ (_A~S~_) рилпивирина должен быть не более
2,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика рилпивирина должно
быть не более 2,0 % (6 введений);

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
рилпивирина, должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.

Содержание рилпивирина гидрохлорида C~22~H~18~N~6~∙HCl в субстанции в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество в процентах (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0561_3.png[]
|===

где	S~1~	–	площадь пика рилпивирина на хроматограмме испытуемого раствора; +
	S~0~	–	площадь пика рилпивирина на хроматограмме раствора стандартного образца рилпивирина гидрохлорида; +
	а~1~	–	навеска субстанции, мг; +
	а~0~	–	навеска фармакопейного стандартного образца рилпивирина гидрохлорида, мг; +
	P	–	содержание рилпивирина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце рилпивирина гидрохлорида,%; +
	W	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%.


[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


