
[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС.2.1.0488 Топирамат (Topiramatum)

*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0488_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

[2,3:4,5-Бис-_O_-(пропан-2,2-диил)-β-D-фруктопираноз-1-ил]сульфамат.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % топирамата C~12~H~21~NO~8~S
в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость.* Легко растворим в метиленхлориде и спирте 96 %, мало
растворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца топирамата.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика топирамата на
хроматограмме раствора стандартного образца топирамата (раздел
«Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От −28,6 до −35,0 в пересчёте на безводное вещество
(0,4 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—вода 500:500.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1 г
субстанции, растворяют в ПФ, при необходимости обрабатывают ультразвуком
и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._ В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 3 мг фармакопейного стандартного
образца фруктозы и 3 мг фармакопейного стандартного образца примеси А
(2,3:4,5-бис-_O_-(пропан-2,2-диил)-β-D-фруктопираноза [20880-92-6],
растворяют в испытуемом растворе и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и
доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл
помещают 1 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |

|Температура колонки |50 °С; | |

|Температура детектора |55 °С; | |

|Скорость потока |0,6 мл/мин; | |

|Детектор |рефрактометрический; | |

|Объём пробы |50 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|5-кратное от времени удерживания пика
топирамата. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки пригодности
хроматографической системы и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Топирамат – 1 (около
8 мин); фруктоза – около 0,45; примесь А – около 0,9.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы:

- _разрешение_ (_R~S~_) между пиками примеси А и топирамата должно быть
не менее 1,0;

- _фактор асимметрии пика_ (_A~S~_) топирамата должен быть не более 1,2;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика топирамата должно
быть не более 2,0 % (6 введений);

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум_ (_S/N_) для пика
топирамата должно быть не менее 10.

_Допустимое содержание примесей._ Содержание каждой из примесей в
субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС
«Хроматография»):

- примесь А – не более 0,3 %;

- фруктоза – не более 0,3 %;

- любая другая примесь – не более 0,1 %;

- сумма примесей – не более 0,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Вода.* Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфаматы и сульфаты.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными.

_Раствор 4-гидроксибензойной кислоты._ В мерную колбу вместимостью
1000 мл помещают 0,8 г 4-гидроксибензойной кислоты, растворяют в воде
для хроматографии и доводят объём раствора тем же растворителем до
метки.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Метанол—раствор 4-гидроксибензойной кислоты
25:975. Доводят значение pH натрия гидроксида раствором 1 М до 9,4.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 60 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 45 мг
(точная навеска) натрия сульфата безводного и 30 мг (точная навеска)
сульфаминовой кислоты, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл
полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, анионообменная смола для хроматографии, 5 мкм; |
|Температура детектора |30 °С; | |
|Скорость потока |1,5 мл/мин; | |
|Детектор |кондуктометрический; | |
|Объём пробы |70 мкл.
|===

Хроматографируют стандартный раствор и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Сульфат-аниона – 1;
сульфамат-аниона – около 0,44.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме стандартного
раствора _относительное стандартное отклонение_ площадей пиков
сульфамат-аниона и сульфат-аниона должно быть не более 15,0 % (6
введений);

Содержание сульфатов в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0488_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика сульфат-аниона на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика сульфат-аниона на хроматограмме стандартного раствора; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска натрия сульфата безводного, мг; +
	_P_	–	содержание натрия сульфата в образце натрия сульфата безводного,%; +
	_96,06_	–	молекулярная масса сульфат-аниона; +
	_142,04_	–	молекулярная масса натрия сульфата.


Содержание сульфаматов в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0488_3.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика сульфамат-аниона на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика сульфамат-аниона на хроматограмме стандартного раствора; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска сульфаминовой кислоты, мг; +
	_P_	–	содержание сульфаминовой кислоты в образце сульфаминовой кислоты,%; +
	_96,09_	–	молекулярная масса сульфамат-аниона; +
	_97,09_	–	молекулярная масса сульфаминовой кислоты.


_Допустимое содержание примесей:_

- сульфаты – не более 0,1 %;

- сульфаматы – не более 0,1 %.

*Сульфатная зола.* Не более 0,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ, при необходимости
обрабатывают ультразвуком и доводят объём раствора тем же растворителем
до метки.

_Раствор стандартного образца топирамата._ В мерную колбу вместимостью
25 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца топирамата, растворяют в ПФ, при необходимости обрабатывают
ультразвуком и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг
фармакопейного стандартного образца фруктозы и 10 мг фармакопейного
стандартного образца примеси А, растворяют в ПФ и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл
помещают 1 мл полученного раствора и доводят объём раствора испытуемым
раствором до метки.

_Хроматографические условия_

[none]
* Объём пробы: 20 мкл;
* Время хроматографирования: 3-кратное от времени удерживания пика
топирамата.


Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор стандартного образца топирамата и
испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками примеси А и топирамата должно быть не
менее 1,5.

На хроматограмме раствора стандартного образца топирамата:

- _фактор асимметрии_ _пика_ (_A~S~_) топирамата должен быть не более
2,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика топирамата должно
быть не более 2,0 % (6 введений);

Содержание топирамата C~12~H~21~NO~8~S в субстанции в пересчёте на
безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество
в процентах (_Х_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0488_4.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика топирамата на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика топирамата на хроматограмме раствора стандартного образца топирамата; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца топирамата, мг; +
	_P_	–	содержание топирамата в стандартном образце топирамата,%; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%.


[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте, в герметично укупоренной упаковке.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


