[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0137 Метформина гидрохлорид

*Метформин* +
*Metformini hydrochloridum* 

*Взамен ФС.2.1.0137.18*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0137_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

N,N-Диметилимидодикарбоимид диамида гидрохлорид.

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,0 % метформина гидрохлорида
C~4~H~11~N~5~·HCl в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость*. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте 96 %,
практически нерастворим в ацетоне.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца метформина гидрохлорида.

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную реакцию
на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Температура* *плавления*. От 222 до 226 °С (ОФС «Температура
плавления», метод 1).

*Прозрачность раствора.* Растворяют 2,0 г субстанции при нагревании до
50 °С в 20 мл воды. Полученный раствор охлаждают до комнатной
температуры. Раствор должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень
опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»,
метод 2).

*Родственные примеси*. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

*_1. Диметиламин_*

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Фосфорная кислота—вода 1:999.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Раствор для дериватизации._ Растворяют 1 мл фтординитробензола в 100 мл
ацетонитрила. Готовят непосредственно перед использованием.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг
(точная навеска) субстанции, суспендируют в 5 мл ацетонитрила и
обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин. Прибавляют 0,1 мл
триэтиламина и 1 мл раствора для дериватизации, тщательно встряхивают,
нагревают при 60 °С в течение 30 мин, охлаждают, доводят ацетонитрилом
до метки и фильтруют. Готовят непосредственно перед использованием.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
раствора стандартного образца диметиламина (20 мг/мл) и доводят
ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
2,5 мл полученного раствора и доводят ацетонитрилом до метки. К 1,0 мл
полученного раствора прибавляют последовательно 5,0 мл ацетонитрила,
0,1 мл триэтиламина и 1,0 мл раствора для дериватизации. Тщательно
встряхивают и нагревают при 60 °С в течение 30 мин. После охлаждения
доводят ацетонитрилом до 10,0 мл.

_Контрольный раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл
ацетонитрила, 0,1 мл триэтиламина и 1,0 мл раствора для дериватизации,
тщательно встряхивают и нагревают при 60 °С в течение 30 мин. После
охлаждения доводят ацетонитрилом до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|125 × 3 мм, cиликагель октадецилсилильный эндкепированный для
хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |30 °С; | |

|Скорость потока |0,7 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 380 нм; | |

|Объём пробы |5 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–10 |60 → 45 |40 → 55
|10–11 |45 → 25 |55 → 75
|11–15 |25 |75
|===

Хроматографируют раствор сравнения, контрольный раствор и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Дериват диметиламина –
около 4 мин.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пика деривата диметиламина
используют хроматограммы контрольного раствора и раствора сравнения.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
сравнения _разрешение (R)_ между пиками деривата диметиламина и
фтординитробензола должно быть не менее 3,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора
площадь пика деривата диметиламина должна быть не более площади
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05 %).

*_2. Другие примеси_*

_Подвижная фаза (ПФ)_. Растворяют 17 г аммония дигидрофосфата в 900 мл
воды и доводят значение рН до 3,0 ортофосфорной кислотой
концентрированной, количественно переносят полученный раствор в мерную
колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,1 г
субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца примеси А._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца примеси А, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят ПФ до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную
колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в
90 мл воды, прибавляют 5,0 мл испытуемого раствора и доводят объём
раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят ПФ до метки.

*Примечание*

Примесь А (_N_-цианогуанидин) [461-58-5].

Примесь D (меламин): 1,3,5-триазин-2,4,6-триамин [108-78-1].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель для хроматографии, сильный катионит,
10 мкм; |

|Скорость потока |1 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 218 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|2-кратное от времени удерживания основного
пика. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси А,
раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Метформин – 1 (около
10 мин); примесь А – около 0,2; примесь D – около 0,3.

_Идентификация примесей._ Для идентификации примеси А используют
относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора
стандартного образца примеси А. Для идентификации примеси D используют
относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками примеси D и метформина должно быть не
менее 10.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси А не должна превышать площадь основного пика на
хроматограмме раствора стандартного образца примеси А (не более 0,02 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика
метформина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную
площадь пика метформина на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,2 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,3 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,03 %), за исключением пика
примеси А.

*Потеря в массе при высушивании*. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная
навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке,
полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного
раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,1 г (точная навеска) субстанции в 4 мл муравьиной кислоты
безводной, прибавляют 80 мл ацетонитрила и сразу титруют 0,1 М раствором
хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически
(ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 16,56 мг метформина
гидрохлорида C~4~H~11~N~5~·HCl.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


