[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===



===== ОФС.1.1.2.0025 Упаковочные материалы на основе полиэтиленвинилацетата для лекарственных препаратов для парентерального питания

*Вводится впервые*


Полиэтиленвинилацетат, используемый в производстве упаковки для
лекарственных средств, получают сополимеризацией смеси этилена и
мономера винилацетата. От содержания винилацетата зависят механические
свойства сополимера, а также тип полимера, то есть является полимер
термопластом или эластомером.

При высоком содержании винилацетата полимер приобретает устойчивость к
маслам, растворителям, озону и высокой температуре. Упаковочный материал
на основе полиэтиленвинилацетата используют для производства первичной
упаковки для лекарственных средств, применяемых для полного
парентерального питания (содержащих белковые, жировые, углеводные
компоненты питания, витамины, макро- и микроэлементы и т.п.),
представляющих собой флаконы, бутылки, пакеты, а также некоторые детали
упаковки для полного парентерального питания, например соединительные
трубки.

Содержание винилацетата в упаковочном материале на основе
полиэтиленвинилацетата для производства упаковки, используемой для
лекарственных средств полного парентерального питания, должно быть не
более 25 %, в упаковочном материале для производства первичной упаковки
– не более 30 % для производства трубок для лекарственных препаратов
полного парентерального питания.

====== Особенности технологии

В зависимости от предполагаемого использования полимеров по назначению,
они могут содержать добавки для оптимизации их химических, физических и
механических свойств. Если иное не обосновано, добавки выбирают из
перечня, в котором для каждого указано максимально допустимое
содержание.

Полиэтиленвинилацетат может содержать не более трёх из следующих
антиоксидантов:

- бутилгидрокситолуола: не более 0,125 %;

- пентаэритритил тетракис [3-(3,5-ди-_трет_-бутил-4-гидроксифенил)пропионат]:
не более 0,2 %;

- октадецил 3-(3,5-ди-_трет_-бутил-4-гидроксифенил)пропионат: не более
0,2 %;

- трис [2,4-ди-трет-бутилфенил] фосфит: не более 0,2 %;

- 2,2__'__,2__''__,6,6__'__,6__''__-гекса-_трет_-бутил-4,4__'__,4__''__-[(2,4,6-триметил-1,3,5-бензол-триил)трисметилен]трифенола:
не более 0,2 %.

Полиэтиленвинилацетат также может содержать:

- олеамид: не более 0,5 %;

- эрукамид: не более 0,5 %;

- кальция стеарат или цинка стеарат или смесь обоих компонентов: не
более 0,5 %;

- кальция карбонат или калия гидроксид: не более 0,5 %;

- кремния диоксид коллоидный: не более 0,2 %.

Полиэтиленвинилацетат выпускают в виде порошка, гранул. После
трансформации представляет собой полупрозрачные пластинки, листы
различной толщины, плёнку или готовую упаковку.

Температура размягчения полиэтиленвинилацетата изменяется в зависимости
от содержания винилацетата; она снижается от температуры размягчения
около 100 °С для испытуемого образца, содержащего несколько процентов
винилацетата, до температуры размягчения около 70 °С для материала,
содержащего 30 % винилацетата.

Общие требования к упаковочным материалам и упаковке из полимерных
материалов для лекарственных средств приведены в ОФС «Упаковка
лекарственных средств», ОФС «Упаковка и укупорочные средства из
полимерных материалов для фармацевтического применения».

Упаковочные материалы на основе полиэтиленвинилацетата, предназначенного
для упаковки лекарственных средств, подлежащих стерилизации, должны
обеспечивать возможность стерилизации произведённой упаковки в
соответствии с требованиями и методами, указанными в ОФС «Стерилизация».

====== Свойства

*_Растворимость._* Практически нерастворимы в воде, этаноле, гексане,
метаноле, растворимы в горячих ароматических углеводородах.

====== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр испытуемого образца, снятый в диске с
калия бромидом, в области от 3800 до 650 см^-1^ по положению полос
поглощения должен соответствовать спектру образца, выбранного для
производства упаковки лекарственных средств, и иметь максимумы при
следующих волновых числах (допустимое отклонение ±5 см^-1^):
2920–2850 см^-1^; 1740 см^-1^; 1240 см^-1^; 1020 см^-1^; 720 см^-1^ и
610 см^-1^. 

[none]
* _Пробоподготовка._ Растворяют 0,25 г упаковочного материала в 10 мл
толуола и кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Несколько
капель полученного раствора помещают на предметное стекло с натрия
хлоридом или на диск с калия бромидом и выпаривают растворитель в
сушильном шкафу при температуре 80 °С.
* Если испытуемый образец представляет собой пластинку или плёнку, то
идентификация может быть выполнена непосредственно на отрезанном кусочке
подходящего размера.

[arabic,start=2]
. _Дифференциальная сканирующая калориметрия_ (ОФС «Термический
анализ», метод 2). Термограмма испытуемого образца должна
соответствовать термограмме стандартного образца полиэтиленвинилацетата,
а температура пика плавления, полученного от термограммы испытуемого
образца, не должна отличаться от температуры пика плавления стандартного
образца более чем на 6 °С.

[none]
* В тигель помещают около 12 мг (точная навеска) испытуемого образца и
проводят испытание в соответствии с ОФС «Термический анализ».
Регистрируют термограммы испытуемого и стандартного образцов в атмосфере
азота, в установленных для полимера условиях нагревания/охлаждения.
Результаты анализа сильно зависят от количества пластификатора в
испытуемом образце.
* Образец полиэтиленвинилацетата нагревают в диапазоне температур от
–50 °С до 120 °С со скоростью нагревания около 10 °С/мин.
Незамедлительно охлаждают образец до комнатной температуры.
* Примечание – для получения воспроизводимого результата необходим близкий
контакт между тиглем и термопарой.

====== Испытания

*_Пробоподготовка_*

Образцы полиэтиленвинилацетата для проведения испытания могут
представлять собой вырезанные из полимерного материала (плёнки,
пластины, листы, готовой упаковки и т.п.) кусочки необходимых размеров,
или растворы и жидкости, полученные экстрагированием
полиэтиленвинилацетата различными растворителями. Испытуемый образец,
предназначенный для экстрагирования разрезают на части с максимальным
размером стороны не более 1 см и подготавливают несколько испытуемых
растворов, проводя экстрагирование полиэтиленвинилацетата различными
растворителями: толуолом (испытуемый раствор А), водой (испытуемый
раствор Б).

_Испытуемый раствор А._ В коническую колбу из боросиликатного стекла с
притёртой пробкой помещают 2,0 г испытуемого образца, прибавляют 80 мл
толуола и кипятят с обратным холодильником при постоянном перемешивании
в течение 90 мин. Охлаждают до температуры 60 °С и прибавляют при
постоянном перемешивании 120 мл метанола. Полученный раствор фильтруют
через стеклянный фильтр ПОР 16 (ОФС «Пористость стеклянных фильтров») в
мерную колбу вместимостью 250 мл. Промывают колбу для экстрагирования и
фильтр 25 мл смеси толуол—метанол 40:60, полученную промывную жидкость
прибавляют к фильтрату в мерную колбу и доводят объём раствора той же
смесью растворителей до метки.

_Испытуемый раствор Б._ В коническую колбу из боросиликатного стекла с
притёртой пробкой помещают 25 г испытуемого образца, прибавляют 500 мл
воды и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения
полученный раствор декантируют и оставляют часть раствора для испытания
по показателям «Прозрачность раствора» и «Цветность раствора», а
оставшуюся часть раствора фильтруют через стеклянный фильтр ПОР 16
(ОФС «Пористость стеклянных фильтров»). Испытуемый раствор Б используют
в течение 4 ч после приготовления.

*_Прозрачность раствора._* Испытуемый раствор Б, полученный при
декантировании, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень
опалесценции (мутности) жидкостей»).

*_Цветность раствора._* Испытуемый раствор Б, полученный при
декантировании, должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»,
метод 2).

*_Светопоглощающие примеси._* Оптическая плотность испытуемого раствора
Б в области длин волн от 220 до 340 нм в кварцевой кювете с толщиной
слоя 1 см, измеренная по сравнению с водой, не должна превышать 0,2.
(ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

*_Кислотность или щёлочность_*

К 100 мл испытуемого раствора Б прибавляют 0,15 мл БКФ (BRP) индикатора
раствора. Окраска раствора должна изменяться до голубой при прибавлении
не более 1,5 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.

К 100 мл испытуемого раствора Б прибавляют 0,2 мл метилового оранжевого
спиртового раствора 0,1 %. Окраска раствора должна изменяться от жёлтой
до оранжевой при прибавлении не более 1,5 мл 0,01 М раствора
хлористоводородной кислоты.

*_Восстанавливающие вещества_*

В колбу с притёртой пробкой вместимостью 100 мл помещают 20 мл
испытуемого раствора Б, прибавляют 1,0 мл серной кислоты разведённой
раствора 16 % и 20 мл 0,002 М раствора калия перманганата и кипятят с
обратным холодильником в течение 3 мин, сразу охлаждают. Прибавляют в
колбу 1,0 г калия йодида и полученный раствор немедленно титруют 0,01 М
раствором натрия тиосульфата до обесцвечивания, используя в качестве
индикатора 0,25 мл крахмала раствора 1 %.

Параллельно проводят контрольный опыт, используя 20 мл воды вместо 20 мл
испытуемого раствора Б__.__

Разность между израсходованным объёмом 0,01 М раствора натрия
тиосульфата при титровании контрольного и испытуемого раствора не должна
превышать 0,5 мл.

*_Амиды и стеариновая кислота._* Определение проводят методом ТСХ
(ОФС «Тонкослойная хроматография»).

_Испытуемый раствор._ Выпаривают под вакуумом 100 мл испытуемого
раствора А при температуре 45 °С досуха. Сухой остаток растворяют в
2,0 мл метиленхлорида подкисленного.

_Раствор стандартного образца_ _А._ Растворяют 20 мг фармакопейного
стандартного образца стеариновой кислоты в 10 мл метиленхлорида.

_Раствор стандартного образца_ _Б._ Растворяют 40 мг фармакопейного
стандартного образца олеамида в 20 мл метиленхлорида.

_Раствор стандартного образца_ _В._ Растворяют 40 мг фармакопейного
стандартного образца эрукамида в 20 мл метиленхлорида.

_Пластинка._ ТСХ пластинки со слоем силикагеля GF~254~ (2 пластинки).

[none]
* _А. Подвижная фаза:_ Этанол— триметилпентан 25:75.
[none]
** На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора и
раствора стандартного образца А.
** _Хроматографирование:_ расстояние, пройденное подвижной фазой от линии
старта должно быть не менее 10 см; высушивание – на воздухе.
** _Детектирование_: опрыскивают раствором 2 г/л дихлорфенолиндофенола
натриевой соли в этаноле и нагревают в сушильном шкафу при температуре
120 °С в течение нескольких минут для усиления интенсивности пятен.
** На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, соответствующая
добавке «стеариновая кислота», должна быть идентична по положению (R~f~
около 0,5) и не должна превышать по интенсивности окраски
соответствующей зоны адсорбции на хроматограмме раствора стандартного
образца А.

[none]
* _Б. Подвижная фаза А:_ Гексан.
* _Подвижная фаза В:_ Метанол—метиленхлорид 5:95.
[none]
** На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора,
раствора стандартного образца Б и раствора стандартного  образца В.
** _Хроматографирование:_ расстояние, пройденное подвижной фазой А от линии
старта должно быть не менее 13 см; высушивание – на воздухе.
** _Хроматографирование:_ расстояние, пройденное подвижной фазой В от линии
старта должно быть не менее 10 см; высушивание – на воздухе.
** _Детектирование_: опрыскивают фосфорномолибденовой кислоты спиртовым
раствором 4 % и выдерживают в сушильном шкафу при температуре 120 °С до
обнаружения зон адсорбции.
** На хроматограмме испытуемого раствора зоны адсорбции, соответствующие
добавкам олеамид или эрукамид, должны быть идентичны по положению (R~f~
около 0,2) и не должны превышать по интенсивности окраски
соответствующие зоны адсорбции на хроматограммах растворов стандартных
образцов Б и В.

*_Фенольные антиоксиданты._* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Растворитель_: Ацетонитрил—тетрагидрофуран 50:50.

_Подвижная фаза:_ Вода—тетрагидрофуран—ацетонитрил 100:300:600.

_Испытуемый раствор 1._ Выпаривают под вакуумом досуха 50 мл испытуемого
раствора А при температуре 45 °С. Сухой остаток растворяют в 5,0 мл
смеси растворителей.

_Испытуемый раствор 2._ Выпаривают под вакуумом досуха 50 мл испытуемого
раствора А при температуре 45 °С. Сухой остаток растворяют в 5,0 мл
метиленхлорида.

_Стандартный раствор А._ Растворяют 25 мг фармакопейного стандартного
образца бутилгидрокситолуола, 40 мг фармакопейного стандартного образца
2,2',2'',6,6',6''-гекса-_трет_-бутил-4,4',4''-[(2,4,6-триметил-1,3,5-бензолтриил)трисметилен)]
трифенола, 40 мг фармакопейного стандартного образца пентаэритритил
тетракис [3-(3,5-ди-_трет_-бутил-4-гидроксифенил) пропионата] и 40 мг
фармакопейного стандартного образца октадецил
(3-(3,5-ди-_трет_-бутил-4-гидроксифенил) пропионата в 10 мл смеси
растворителей. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл
полученного раствора и доводят объём раствора смесью растворителей до
метки.

_Стандартный раствор Б._ Растворяют 40 мг фармакопейного стандартного
образца октадецил 3-(3,5-ди-_трет_-бутил-4-гидроксифенил) пропионата и
40 мг фармакопейного стандартного образца
трис (2,4-ди-_трет_-бутилфенил)фосфита в 10 мл метиленхлорида. В мерную
колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора метиленхлоридом до метки.

_Хроматографические условия_

[cols="15%,85%",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
5 мкм;

|Скорость потока |1,5 мл/мин;

|Детектор |спектрофотометрический, 280 нм;

|Объём пробы |20 мкл.
|===

Хроматографируют стандартный раствор А и испытуемый раствор 1.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме стандартного
раствора А:

- _разрешение_ _(R~S~)_ между пиками добавок пентаэритритил тетракис
[3-(3,5-ди-_трет_-бутил-4-гидроксифенил) пропионата] и
2,2',2'',6,6',6''-гекса-_трет_-бутил-4,4',4''-[(2,4,6-триметил-1,3,5-бензолтриил)
трисметилен)] трифенола должно быть не менее 2,0;

- _эффективность хроматографической колонки (N),_ рассчитанная для пика,
соответствующего добавке бутилгидрокситолуола, должна составлять не
менее 2500 теоретических тарелок.

На хроматограмме испытуемого раствора 1 должны появиться только основные
пики, соответствующие пикам на хроматограмме стандартного раствора А со
временем удерживания более 2 мин.

На хроматограмме испытуемого раствора 1 площади пиков не должны
превышать площади соответствующих пиков на хроматограмме стандартного
раствора А, исключая последний пик на хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы.

Если на хроматограмме испытуемого раствора 1 появляется пик с таким же
временем удерживания, как у последнего пика антиоксиданта на
хроматограмме стандартного раствора А, выполняют испытание, как описано
выше, но со следующими изменениями.

_Подвижная фаза_: Вода—2-пропанол—метанол 50:450:500.

Хроматографируют стандартный раствор Б и испытуемый раствор 2.

_Пригодность хроматографической системы_. На хромматограмме стандартного
раствора Б _разрешение_ _(R~S~)_ между пиками добавок октадецил
(3-(3,5-ди-_трет_-бутил-4-гидроксифенил) пропионата и
трис (2,4-ди-_трет_-бутилфенил)фосфита не менее 2,0.

На хроматограмме испытуемого раствора 2 должны появляться только
основные пики, соответствующие пикам на хроматограмме стандартного
раствора Б со временем удерживания более 3 мин.

На хроматограмме испытуемого раствора 2 площади пиков не должны
превышать площадей соответствующих пиков на хроматограмме стандартного
раствора Б.

*_Сульфатная зола._* Не более 1,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют около 5 г (точная навеска) испытуемого образца.

====== Количественное определение

*_Винилацетат_*

Не более 25 % для упаковочного материала на основе
полиэтиленвинилацетата для производства упаковки для лекарственных
средств полного парентерального питания. Не более 30 % для упаковочного
материала на основе полиэтиленвинилацетата, используемого для
производства трубок для системы упаковки полного парентерального
питания.

От 0,250 г до 1,000 г (точная навеска) испытуемого образца, в
зависимости от содержания винилацетата в сополимере, помещают в
коническую колбу с притёртой пробкой вместимостью 300 мл с магнитной
мешалкой. Прибавляют 40 мл ксилола и кипятят с обратным холодильником
при перемешивании в течение 4 ч. Охлаждают при непрерывном перемешивании
до начала образования осадка и медленно прибавляют 25 мл 1 М раствора
калия гидроксида спиртового. Снова кипятят с обратным холодильником при
перемешивании в течение 3 ч. Охлаждают при постоянном перемешивании,
промывают холодильник 50 мл воды и прибавляют в колбу 30 мл 0,05 М
раствора серной кислоты.

Содержимое колбы переносят в лабораторный стакан вместимостью 400 мл.
Колбу ополаскивают двумя порциями по 50 мл натрия сульфата безводного
раствора 20 % и тремя порциями по 20 мл воды и прибавляют смывы в тот же
стакан. Титруют избыток серной кислоты 0,1 М раствором натрия
гидроксида, определяя конечную точку титрования потенциометрически (ОФС
«Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,05 М раствора серной кислоты соответствует 8,609 мг винилацетата.



