[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС.2.1.0579 Тадалафил (Tadalafilum)

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0579_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(6__R__,12a__R__)-6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12a-гексагидропиразино[1ʹ,2ʹ:1,6]пиридо[3,4-_b_]индол-1,4-дион.

Cодержит не менее 97,5 % и не более 102,0 % тадалафила
C~22~H~19~N~3~O~4~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый порошок.

*Растворимость.* Легко растворим в диметилсульфоксиде, мало растворим в
метиленхлориде, практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца тадалафила.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика тадалафила на
хроматограмме раствора стандартного образца тадалафила (раздел
«Родственные примеси. Примеси А, В, С»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От +78 до +84 в пересчёте на сухое вещество (1 %
раствор субстанции в диметилсульфоксиде, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Примеси А, В, С_

_Растворитель._ Ацетонитрил—гексан—2-пропанол 20:40:40.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Гексан—2-пропанол 50:50.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг
субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца тадалафила._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 25 мг фармакопейного стандартного образца тадалафила,
растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг субстанции,
растворяют в 40 мл растворителя, прибавляют 1 мл тетрабутиламмония
гидросида раствора 27 % в метаноле, перемешивают и выдерживают в течение
20 мин, прибавляют 1 мл трифторуксусной кислоты и доводят объём раствора
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и 1,0 мл испытуемого раствора, и доводят
объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь А: +
(6__R__,12а__S__)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12a-
гексагидропиразино[1ʹ,2ʹ:1,6]пиридо[3,4-_b_]индол-1,4-дион +
[171596-27-3].

Примесь В: +
(6__S__,12a__S__)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12a-гексагидропиразино[1ʹ,2ʹ:1,6]пиридо[3,4-_b_]индол-1,4-дион +
[629652-72-8].

Примесь С: +
(6__S__,12a__R__)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12a-гексагидропиразино[1ʹ,2ʹ:1,6]пиридо[3,4-_b_]индол-1,4-дион +
[171596-28-4].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель, модифицированный
трис(3,5-диметилфенилкарбамоил)амилазой, для хиральной хроматографии
10 мкм; |

|Температура колонки |30 °С; | |

|Скорость потока |0,75 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 222 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|2,2-кратное от времени удерживания пика
тадалафила. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Тадалафил – 1 (около
11 мин), примесь A – около 0,8.

_Идентификация примесей._ Для идентификации примеси А используют
относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение_ (_R~S~_) между пиками примеси А и тадалафилом должно быть
не менее 2,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси А не должна превышать 1,5 площади основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %).

*_Другие примеси_*

Не используют ультразвук для приготовления растворов.

_Растворитель._ Ацетонитрил—2-пропанол 50:50.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают
900 мл воды и 1,0 мл трифторуксусной кислоты и доводят объём раствора
водой до метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг
субстанции, растворяют в 50 мл ацетонитрила и доводят объём раствора ПФА
до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора, прибавляют 50 мл ацетонитрила и доводят объём
раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл
полученного раствора, прибавляют 5 мл ацетонитрила и доводят объём
раствора ПФА до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 4 мг субстанции,
растворяют в 50 мл растворителя. Прибавляют 1 мл тетрабутиламмония
гидроксида раствор 27 % в метаноле, перемешивают и выдерживают в течение
40 мин, прибавляют 1 мл трифторуксусной кислоты и доводят объём раствора
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора испытуемым
раствором до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |

|Температура колонки |40 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 285 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–3 |85 |15
|3–30 |85 → 5 |15 → 95
|30–33 |5 |95
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Тадалафил – 1 (около
16 мин), примеси A и С – около 1,03.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пика примесей А+С используют
относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
разделительной способности хроматографической системы _отношение
максимум/минимум (p/v)_ между пиками примесей А+С и тадалафилом должно
быть не менее 3,3.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %). Не
учитывают любые пики, обусловленные примесью А и/или С.

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 2). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции
в вакууме при температуре 105 °С в течение 3 ч.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А), в зольном остатке, полученном после
сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители*. В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.

_Подвижная фаза  (ПФ)._ Ацетонитрил—ПФА—45:55.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в 50 мл ацетонитрила и доводят
объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают
10 мл полученного раствора, прибавляют 25 мл ацетонитрила и доводят
объём раствора ПФА до метки.

_Раствор стандартного образца тадалафила._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца тадалафила, растворяют в 50 мл ацетонитрила, и доводят объём
раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают
10,0 мл полученного раствора, прибавляют 25 мл ацетонитрила и доводят
объём раствора ПФА до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Скорость потока |1,5 мл/мин; | |

|Время хроматографирования 2+|2-кратное от времени удерживания тадалафила
(около 4,5 мин). |
|===

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор стандартного образца
тадалафила.

Содержание тадалафила C~22~H~19~N~3~O~4~ в субстанции в пересчёте на
сухое вещество в процентах (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0579_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика тадалафила на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика тадалафила на хроматограмме раствора стандартного образца тадалафила; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца тадалафила, мг; +
	_W_	–	потеря в массе при высушивании,%; +
	_P_	–	содержание тадалафила в фармакопейном стандартном образце тадалафила,%.


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


