[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0575 Сульбактам натрия

*Сульбактам* +
*Sulbactamum natricum* 

*Взамен ВФС 42-2326-94*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0575_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(2__S__,5__R__)-3,3-Диметил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат
натрия.

Cодержит не менее 97,0 % и не более 102 % сульбактама натрия
C~8~H~10~NNaO~5~S в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Гигроскопичен.

*Растворимость*. Легко растворим в воде, умеренно растворим в
этилацетате, мало или очень мало растворим в спирте 96 %.

+*+ Легко растворим в разбавленных кислотах.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца сульбактама натрия.

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную реакцию
Б на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От +219 до +233 в пересчёте на безводное вещество
(1 % раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 2 г субстанции в 20 мл воды должен быть
прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Оптическая плотность.* Оптическая плотность 1 % раствора субстанции в
воде, измеренная при длине волны 430 нм в кювете с толщиной слоя 1 см,
не должна превышать 0,10 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

*рН раствора.* От 4,5 до 7,2; для стерильной субстанции от 5,2 до 7,2
(5 % раствор в воде, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Буферный раствор_. Растворяют 2,72 г калия дигидрофосфата, в 800 мл
воды и доводят значение рН фосфорной кислотой разведённой 10 % до 4,0,
количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью
1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ В химический стакан вместимостью 1000 мл
помещают 5,44 г калия дигидрофосфата, растворяют в 800 мл воды и доводят
значение рН полученного раствора фосфорной кислотой разведённой 10 % до
4,0±0,1. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1 л и
доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ ПФА—ацетонитрил 400:600.

_Растворитель._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл
ацетонитрила и доводят объём раствора буферным раствором до метки.

_Испытуемый раствор._ В мерной колбе вместимостью 100 мл суспендируют
77 мг (точная навеска) субстанции в 2 мл ацетонитрила, обрабатывают
ультразвуковом в течение 5 мин и доводят объём раствора буферным
раствором до метки.

_Раствор стандартного образца сульбактама._ В мерной колбе вместимостью
100 мл суспендируют 70 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца сульбактама в 2 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуковом в
течение 5 мин и доводят объём раствора буферным раствором до метки.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
1,0 мл раствора стандартного образца сульбактама и доводят объём
раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл
помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Раствор примеси В сульбактама._ В мерную колбу вместимостью 50 мл
помещают 15 мг примеси В сульбактама, растворяют в буферном растворе и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл раствора
стандартного образца сульбактама, 1 мл раствора примеси В сульбактама и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для идентификации примесей._ В мерную колбу вместимостью 10 мл
помещают 8 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца
сульбактама для идентификации примесей (содержащего примеси А, С, D, E и
F) растворяют в 1 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуковом в течение
5 мин и доводят объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь А: (2__S__)-2-амино-3-метил-3-сульфонобутановая кислота.

Примесь В (6-аминопенициллиновая кислота): (2S, 5R,6R)-6-амино-
3,3-диметил-7-оксо-4- тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2- карбоновая
кислота.

Примесь С (6-бромопенициллсульфоновая кислота):
(2__S,__5__R,__6__R__)-6-бромо-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло
[3.2.0] гептан-2-карбоновая кислота 4,4- диоксид.

Примесь D (6-бромопенициллиновая кислота):
(2__S,__5__R,__6__R__)-6-бромо-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло
[3.2.0]гептан—карбоновая кислота.

Примесь Е (6,6-дибромопенициллсульфоновая кислота):
(2__S,__5__R)__-6,6-дибромо-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло
[3.2.0] гептан-2-карбоновая кислота 4,4- диоксид.

Примесь F (6,6-бромопенициллиновая кислота): (2__S,__5__R__)- 6,6
–дибромо - 3,3 –диметил – 7 – оксо – 4 – тиа – 1 – азабицикло [3.2.0]
гептан – 2 - карбоновая кислота.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|100 × 4,0 мм, *силикагель октадецилсилильный эндкепированный
для хроматографии*, 3 мкм; |

|Температура колонки |40 °С; | | 

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | | 

|Детектор |спектрофотометрический, 215 нм; | | 

|Объём пробы |20 мкл. | | 
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^24%,^40%,^36%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–2,0 |98 |2
|2,0–9,5 |98 → 50 |2 → 50
|9,5–12,0 |50 |50
|===

Хроматографируют раствор для идентификации примесей, раствор для
проверки разделительной способности хроматографической системы,
стандартный раствор и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Сульбактам – 1 (около
3 мин); примесь А – около 0,4; примесь В – около 0,7; примесь С – около
2,3; примесь D – около 3,1; примесь Е – около 3,3; примесь F – около
3,9.

_Идентификация примесей._ Для идентификации примесей А, С, D, E и F
используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму,
прилагаемую к стандартному образцу сульбактама для идентификации
примесей, и хроматограмму раствора для идентификации примесей. Для
идентификации пика примеси В используют хроматограмму раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение_ (_R~S~_) между пиками примеси В и сульбактама должно быть
не менее 5,0.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания примесей площади
пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные
коэффициенты: примесь А – 0,6; примесь В – 0,5; примесь D – 0,5;
примесь F – около 0,6.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (Х) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0575_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме стандартного раствора;
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца сульбактама, мл; +
	_P_	–	содержание сульбактама в фармакопейном стандартном образце сульбактама,%; +
	_255,22_	–	молекулярная масса сульбактама натрия; +
	_233,24_	–	молекулярная масса сульбактама.


_Допустимое содержание примесей:_

- примесь А – не более 0,5 %;

- примеси С и Е (каждая) – не более 0,2 %;

- примеси В, D, F (каждая) – не более 0,1 %;

- любая другая примесь – не более 0,1 %;

- сумма примесей – не более 1,0 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на
хроматограмме стандартного раствора (менее 0,05 %).

_N,N_-Диметиланилин. Не более 0,002 %. (ОФС «N,N-Диметиланилин»).

2-Этилгексановая кислота. Не более 0,5 % (ОФС «2-Этилгексановая
кислота»).

Вода. Не более 1 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения
используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 3 Б) в
зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с
использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

{asterisk}{asterisk} *Аномальная токсичность.* Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС
«Аномальная токсичность»). Тест-доза – 40 мг сульбактама натрия в 0,5 мл
воды для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения – 48 ч.

{asterisk}{asterisk} *Бактериальные эндотоксины*. Не более 0,17 ЕЭ на 1 мг сульбактама
натрия (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

*Стерильность.* Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор стандартного образца сульбактама и испытуемый
раствор.

Содержание сульбактама натрия C~8~H~10~NNaO~5~S в субстанции в пересчёте
на безводное и свободное от остаточных органических растворителей
вещество в процентах (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0575_3.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика сульбактама на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика сульбактама на хроматограмме раствора стандартного образца сульбактама; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца сульбактама, мг; +
	_P_	–	содержание сульбактама в фармакопейном стандартном образце сульбактама,%; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_255,22_	–	молекулярная масса сульбактама натрия; +
	_233,24_	–	молекулярная масса сульбактама.


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.

{asterisk}{asterisk} Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


