[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0581 Тамоксифена цитрат

*Тамоксифен* +
*Tamoxifeni citras* 

*Взамен ВФС 42-2421-94*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0581_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

2-{4-[(1__Z__)-1,2-Дифенилбут-1-ен-1-ил]фенокси}-_N_,_N_-диметилэтан-1-амина
2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат (1:1).

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % тамоксифена цитрата
C~26~H~29~NO·C~6~H~8~O~7~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость*. Растворим в метаноле, малорастворим в воде и ацетоне.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца тамоксифена цитрата.

[none]
* Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный
стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах
ацетона, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _Спектрофотометрия_ (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

[none]
* _Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг
субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.
* Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до
350 нм должен иметь максимумы при 237 нм и 275 нм. Отношение значений
оптической плотности А~237~/А~275~ должно составлять от 1,45 до 1,65.

[arabic,start=3]
. _ТСХ_ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

[none]
* _Пластинка._ ТСХ пластинка со слоем силикагеля F~254~.
* _Подвижная фаза (ПФ)._ Триэтиламин—толуол 10:90.
* _Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг
субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.
* _Раствор стандартного образца тамоксифена цитрата._ В мерную колбу
вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца тамоксифена цитрата, растворяют в метаноле и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
* _Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца кломифена цитрата и 10 мг
(точная навеска) фармакопейного стандартного образца тамоксифена
цитрата, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.
* На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (5 мкг),
раствора стандартного образца тамоксифена цитрата (5 мкг) и раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы (по 5 мкг
кломифена цитрата и тамоксифена цитрата). Пластинку с нанесёнными
пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют
восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины
пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления
следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.
* _Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы должны
обнаруживаться 2 разделённые зоны адсорбции.
* _Результат._ Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого
раствора по положению, величине и степени подавления флуоресценции
должна соответствовать зоне адсорбции тамоксифена цитрата на
хроматограмме раствора стандартного образца тамоксифена цитрата.

[discrete]
===== Испытания

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

_Буферный раствор._ Растворяют 0,9 г натрия дигидрофосфата и 4,8 г __N,
N-__диметилоктиламина в 900 мл воды и доводят рН раствора фосфорной
кислотой концентрированной до 3,0±0,1. Переносят полученный раствор в
мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до
метки.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—буферный раствор 400:600.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 15 мг
субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ Растворяют 3 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца тамоксифена цитрата для проверки пригодности системы,
содержащего примеси А и F, в 2,0 мл ПФ.

*Примечание*

Примесь А (_E_-Изомер): +
2-{4-[(1__E__)-1,2-Дифенилбут-1-ен-1-ил]фенокси}-_N_,_N_-диметилэтан-1-амин +
[13002-65-8].

Примесь F : +
2-{4-[(1__Z__)-1,2-Дифенилбут-1-ен-1-ил]фенокси}-_N_-метилэтан-1-амин +
[31750-48-8].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный,
для хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,2 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 240 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|2-кратное от времени удерживания пика
тамоксифена. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Тамоксифен – 1 (около
20 мин); примесь A – около 0,8; примесь F – около 0,9.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей A и F
используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному
образцу тамоксифена цитрата для проверки пригодности системы.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение_ (_R~s~_) между пиками примесей A и F должно быть не менее
3,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A не должна более чем в 3 раза превышать площадь
пика тамоксифена на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика примеси F не должна более чем в 2 раза превышать площадь
пика тамоксифена на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
тамоксифена на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную
площадь пика тамоксифена на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %). Не учитывают пики,
относящиеся к цитрату (время удерживания около 2,5 мин).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 2). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции
в вакуум-эксикаторе над фосфора(V) оксидом при температуре около 65 °С и
давлении от 1,5 кПа до 2,5 кПа до постоянной массы.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном
в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,4 г (точная навеска) субстанции в 75 мл уксусной кислоты
безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку
титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование»).

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 56,36 мг тамоксифена
цитрата C~26~H~29~NO·C~6~H~8~O~7~.

[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке в защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


