[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0128 Мельдоний дигидрат

*Мельдоний* +
*Meldonium dihydricum*

*Взамен ФС.2.1.0128.18*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0128_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

3-(2,2,2-Триметилгидразин-2-ий-1-ил)пропаноат дигидрат.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % мельдония С~6~Н~14~N~2~O~2~
в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

Описание. Бесцветные или белые кристаллы, белый или почти белый
кристаллический порошок со слабым запахом.

+*+ Очень гигроскопичен.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в метаноле
и в спирте 96 %, практически нерастворим в хлороформе.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца мельдония дигидрата.

. _Качественная реакция._ Растворяют 50 мг субстанции в 3 мл воды,
прибавляют 1 мл реактива Драгендорфа и перемешивают; должен образоваться
осадок оранжевого цвета.

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления*. От 85 до 90 °С (ОФС «Температура плавления»,
метод 1).

*Прозрачность раствора*. Раствор 2 г субстанции в 10 мл воды должен быть
прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Цветность раствора*. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»,
метод 2).

*рН раствора.* От 7,5 до 8,3 для субстанции, предназначенной для
приготовления лекарственных препаратов для парентерального применения;
от 7,5 до 9,0 для субстанции, предназначенной для приготовления
препаратов для перорального применения (10 % раствор, ОФС «Ионометрия»,
метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Гептафтормасляная кислота—вода для
хроматографии 1:999.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Гептафтормасляная кислота—метанол 1:999.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки.

_Раствор сравнения А._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг
(точная навеска) фармакопейного стандартного образца каждой из примесей
A, B, C, D, E и F, растворяют в ПФА и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
1,5 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.

_Раствор сравнения Б._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную
колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора ПФА до метки.

*Примечание*

Примесь А: триметиламмония бромид [2840-24-6].

Примесь В: 1,1,1-триметилгидразин-1-ия бромид [34810-18-9].

Примесь С: 1,1,1-триметил-2-(3-метокси-3-оксопропил)гидразин-1-ия бромид
[106966-25-0].

Примесь D: 1,1,1-триметил-2-(3-оксо-3-этоксипропил)гидразин-1-ия бромид
[76144-84-8].

Примесь Е:
1,1,1-триметил-2-[3-оксо-3-(пропан-2-илокси)пропил]гидразин-1-ия бромид
[1093122-25-8].

Примесь F: 1,1-диметил-4,5-дигидро-1__H__-пиразол-1-ий-3-олат
[60250-35-3].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|3,0 × 150 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный
для хроматографии, 3,5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |0,2 мл/мин; | |

|Детектор |квадрупольный тандемный масс-спектрометрический (МС/МС); | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–7 |90 → 65 |10 → 35
|7–12 |65 → 40 |35 → 60
|12–18 |40 → 25 |60 → 75
|18–19 |25 → 90 |75 → 10
|19–25 |90 |10
|===

_Условия МС/МС_

[cols=",,,^",grid=none,frame=none]
|===

|Тип ионизации |электроспрей (ESI); | |
|Режим электрораспыления |положительный (ESI+); | |
|Рабочий режим |мониторинг реакций заданных ионов (MRM); | |
|Режим сканирования |50–300 m/z | |
|Температура источников ионов |110 °С; | |
|Температура испарения |220 °С; | |
|Напряжение: |на конусе |15 В; |
| |на капилляре |3,00 кВ; |
|Газ столкновения (CID) |аргон; | |
|Давление газа столкновений (CID) |3,0∙10^–3^ мбар. | |
|===

_Переходы сканирования масс и энергии столкновений_

[cols="22%,^42%,^36%",options="header"]
|===
^|Компонент |Переходы сканирования масс, Да |Энергия столкновений, эВ
|Примесь F |115,19 → 71,92 |19
|Примесь B |74,99 → 59,04 |15
|Примесь А |59,97 → 44,98 |18
|Мельдоний |147,0 → 59,0 |18
|Примесь C |161,19 → 59,00 |23
|Примесь D |175,19 → 58,07 |23
|Примесь E |189,26 → 58,01 |22
|===

Хроматографируют раствор сравнения А, раствор сравнения Б и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Мельдоний – 1 (около
9 мин); примесь F – около 0,7; примесь В – около 0,8; примесь А – около
0,9; примесь С – около 1,5; примесь D – около 1,8; примесь Е – около
2,0.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
сравнения А:

- _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика примеси А должно быть не менее
10, для каждого из пиков примеси В и примеси F – не менее 50, для пика
примеси С – не менее 200, для каждого из пиков примеси D и примеси E –
не менее 1000;

- _относительное стандартное отклонение_ площадей пиков А, В, С, D и Е
должно быть не более 10,0 % (6 введений).

Содержание каждой идентифицируемой примеси в субстанции в процентах
(_Х_) вычисляют по формуле (1):

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0128_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика каждой соответствующей примеси на хроматограмме раствора сравнения А; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска стандартного образца соответствующей примеси, мг.


Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют
по формуле (2):

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0128_3.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика каждой из неидентифицированных примесей на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б.


_Допустимое содержание примесей:_

- примеси A, B, C, D, E, F – не более 0,15 % каждой;

- любая другая единичная примесь – не более 0,1 %;

- сумма примесей – не более 0,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади
основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05 %).

*Вода*. Не менее 19,7 % и не более 21,0 % (ОФС «Определение воды»,
метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,01 % (ОФС «Хлориды»). Растворяют 0,5 г субстанции в
25 мл воды. Для определения используют 10 мл полученного раствора.

*Сульфаты*. Не более 0,05 % (ОФС «Сульфаты», метод 1). Для определения
используют 10 мл раствора, полученного в испытании «Хлориды».

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения
используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с
требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке,
полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного
раствора 1/2.

*Остаточные органические растворители*. В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

{asterisk}{asterisk} *Бактериальные эндотоксины*. Не более 0,35 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный
раствор субстанции 100 мг/мл, а затем разводят его в 100 раз водой для
ЛАЛ-теста.

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,1 г (точная навеска) субстанции в 40 мл уксусной кислоты
безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку
титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование») или с индикатором (0,1 мл 0,5 % раствора кристаллического
фиолетового) до перехода окраски в голубовато-зелёную.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М хлорной кислоты соответствует 14,62 мг мельдония
С~6~Н~14~N~2~O~2~.

[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке.

+*+ Приводится для информации.

{asterisk}{asterisk} Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


