[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0176 Симвастатин (Simvastatinum)


*Взамен ФС.2.1.0176.18*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0176_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

[(1__S__,3__R__,7__S__,8__S__,8a__R__)-8-{2-[(2__R__,4__R__)-4-Гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил](2,2-диметилбутаноат).

Содержит не менее 97,0 % и не более 102,0 % симвастатина C~25~H~38~O~5~
в пересчёте на сухое вещество.

+*+ Может быть добавлен подходящий антиоксидант.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость*. Очень легко растворим в метиленхлориде, легко растворим
в спирте 96 %, практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

_ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–^1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца симвастатина.

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От +285 до +300 в пересчёте на сухое вещество
(0,5 % раствор субстанции в ацетонитриле, ОФС «Оптическое вращение»).

*Прозрачность*. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл метанола должен быть
прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Цветность.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора»,
должен выдерживать сравнение с эталоном BY~7~ (ОФС «Степень окраски
жидкостей», метод 2).

*Родственные примеси*. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Фосфорной кислоты раствор._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл вносят
1,0 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объём раствора
водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Ацетонитрил—фосфорной кислоты раствор 500:500.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл вносят
1,0 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объём раствора
ацетонитрилом до метки.

_Растворитель._ Раствор калия дигидрофосфата с концентрацией 1,4 г/л
доводят до рН 4,0 фосфорной кислотой концентрированной. Смешивают 40
объёмов полученного раствора и 60 объёмов ацетонитрила.

_Испытуемый раствор А_. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 75 мг
(точная навеска) субстанции растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Испытуемый раствор Б_. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор сравнения А._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
0,5 мл испытуемого раствора А и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор сравнения Б._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40 мг
(точная навеска) стандартного образца симвастатина, растворяют в
растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. Растворяют 1 мг фармакопейного стандартного образца
симвастатина, 1 мг фармакопейного стандартного образца примеси Е и 1 мг
фармакопейного стандартного образца примеси F в 50 мл растворителя.

*Примечание*

Примесь А: +
(3__R__,5__R__)-3,5-дигидрокси-7-{(1__S__,2__S__,6__R__,8__S__,8a__R__)-8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил}гептановая
кислота +
[121009-77-6].

Примесь В: +
[(1__S__,3__R__,7__S__,8__S__,8a__R__)-8-{2-[(2__R__,4__R__)-4-(ацетилокси)-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил](2,2-диметилбутаноат) +
[145576-25-6].

Примесь С: +
[(1__S__,3__R__,7__S__,8__S__,8a__R__)-3,7-диметил-8-{2-[(2__R__)-6-оксо-3,6-дигидро-2__H__-пиран-2-ил]этил}-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил](2,2-диметилбутаноат) +
[210980-68-0].

Примесь D: +
[(2__R__,4__R__)-2-{2-[(1__S__,2__S__,6__R__,8__S__,8a__R__)-8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил]этил}-6-оксооксан-4-ил]{(3__R__,5__R__)-7-[(1__S__,2__S__,6__R__,8__S__,8a__R__)-3,5-дигидрокси-8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил]гептаноат} +
[476305-24-5].

Примесь Е: +
[(1__S__,3__R__,7__S__,8__S__,8a__R__)-8-{2-[(2__R__,4__R__)-4-гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил][(2__S__)-2-метилбутаноат] +
[75330-75-5].

Примесь F: +
[(1__S__,3__R__,7__S__,8__S__,8a__R__)-8-{2-[(2__R__,4__R__)-4-гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил][(2__R__)-2-метилбутаноат] +
[79952-44-6].

Примесь G: +
[(1__S__,3__R__,7__S__,8__S__,8a__R__)-8-{2-[(2__R__,4__R__)-4-гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил](2,2-диметилбут-3-еноат) +
[1449248-72-9].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|33 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный
эндкепированный для хроматографии, 3 мкм; |
|Температура колонки  |25 °С; | |

|Скорость потока  |3,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 238 нм; | |

|Объём пробы |5 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^27%,^31%,^42%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–4,5 |100 |0
|4,5–4,6 |100 → 95 |0 → 5
|4,6–8,0 |95 → 25 |5 → 75
|8,0–11,5 |25 |75
|11,5–11,6 |25 → 100 |75 → 0
|11,6–13 |100 |0
|===

Хроматографируют испытуемый раствор А и растворы сравнения А, Б и
раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы.

_Относительное время удерживания соединений._ Симвастатин-1 (около
2,6 мин); примесь А – около 0,45–0,5 мин; примеси Е и F – около 0,6 мин;
примесь G – около 0,8 мин; примеси B и C – около 2,4 мин; примесь D –
около 3,4–3,8 мин.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы:

- _разрешение (R)_ между объединённым пиком ловастатина и эпиловастатина
и пиком симвастатина должно быть не менее 4,0.

На хроматограмме раствора сравнения Б:

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика симвастатина
должно быть не более 2,0 % (6 введений).

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора
А:

- сумма площадей пиков примесей E и F не должна превышать двукратную
площадь пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не
более 1,0 %);

- сумма площадей пиков примесей В и С не должна превышать 1,6 площади
пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более
0,8 %);

- площадь каждой из примесей A, D и G не должна превышать 0,8 площади
пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более
0,4 %);

- площадь пика любой неидентифицированной примеси не должна превышать
0,2 площади пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не
более 0,1 %);

- сумма площадей пиков любых примесей, кроме суммы площадей пиков
примесей E и F, не должна превышать двукратную площадь пика на
хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,1 площади пика
симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании*. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Сушат 1 г субстанции (точная навеска) при
температуре 60 °С при остаточном давлении не более 670 Ра.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после
сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Испытание проводят методом ВЭЖХ по методике, описанной в разделе
«Родственные примеси».

Хроматографируют испытуемый раствор Б и раствор сравнения Б.

Содержание симвастатина в процентах (_Х_) в пересчёте на сухое вещество
вычисляют по формуле:


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0176_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика симвастатина на хроматограмме испытуемого раствора Б; +
	_S~0~_	-	площадь пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения Б; +
	_а~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца симвастатина, мг; +
	_W_	-	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_P_	-	содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце симвастатина,%.


[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте. Если антиоксидант отсутствует, хранить в
герметично укупоренной упаковке под азотом.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


