
[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0571 Ситаглиптина фосфат моногидрат


*Ситаглиптин* +
*Sitagliptini phosphas monohydricus* 

*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0571_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(3__R__)-3-Амино-1-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-_a_]пиразин-7(8__H__)-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она
фосфат (1:1) моногидрат.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % ситаглиптина фосфата
C~16~H~15~F~6~N~5~O·H~3~PO~4~ в пересчёте на безводное и свободное от
остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость.* Растворим в воде, мало растворим в метаноле, очень мало
растворим в этаноле.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
стандартного образца ситаглиптина фосфата моногидрата.

[none]
* Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по
отдельности растворяют в минимальных объёмах метанола, выпаривают досуха
и записывают спектры сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика ситаглиптина на
хроматограмме раствора стандартного образца ситаглиптина фосфата
моногидрата (раздел «Количественное определение»).

. _Качественная реакция._ Раствор 0,2 г субстанции в 5,0 мл воды должен
давать характерную реакцию А на фосфаты (ОФС «Общие реакции на
подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Энантиомерная чистота.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)._ Вода для хроматографии—диэтиламин—гептан—этанол
1:1:400:600.

_Растворитель._ Вода—метанол 1:9.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около
80 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ Растворяют 8 мг фармакопейного стандартного образца
ситаглиптина, содержащего примесь А, в 1,0 мл растворителя.

*Примечание*

Примесь А: (3__S__)-3-амино-1-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]
триазоло[4,3-_a_]пиразин-7(8__H__)-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он
[823817-55-6].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель модифицированный
трис(3,5-диметилфенилкарбамоил)амилозой для хиральной хроматографии,
5 мкм; |

|Температура колонки |35 °С; | |

|Скорость потока |0,8 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 268 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|1,6-кратное от времени удерживания пика
ситаглиптина. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Ситаглиптин – 1 (около
15 мин); примесь А – около 0,9.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пика примеси A используют
хроматограмму раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному
стандартному образцу ситаглиптина, содержащего примесь А.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками примеси А и ситаглиптина должно быть не
менее 1,5.

_Допустимое содержание примесей_. Площадь пика примеси А не должна
превышать пятикратную площадь пика ситаглиптина на хроматограмме
раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади пика
ситаглиптина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,1 %).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Буферный раствор._ Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата в воде,
доводят значение рН до 2,0 фосфорной кислотой концентрированной,
переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора
водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—буферный раствор 150:850.

_Растворитель._ Ацетонитрил—фосфорная кислота разведённая 0,1 % 5:95.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают около
25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят
объём раствора растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ К 1 мг стеарилфумарата натрия и 10 мг субстанции прибавляют
1 мл воды, герметично закрывают, термостатируют при 80 °С в течение
30 ч. Содержимое разбавляют растворителем до 100 мл, перемешивают в
течение 1 ч, центрифугируют и используют прозрачный супернатант.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель цианосилильный эндкепированный для
хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |30 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 205 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|5,5-кратное от времени удерживания пика
ситаглиптина. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Ситаглиптин – 1 (около
5,5 мин); фумаратный аддукт ситаглиптина – около 1,2.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками ситаглиптина и фумаратного аддукта
ситаглиптина должно быть не менее 1,5.

_Допустимое содержание примесей_. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика
ситаглиптина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную
площадь пика ситаглиптина на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика ситаглиптина
на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Вода.* От 3,3 % до 3,7 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,3 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый
тигель.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном
в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Раствор стандартного образца ситаглиптина фосфата моногидрата._ В
мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 25 мг (точная навеска)
стандартного образца ситаглиптина фосфата моногидрата, растворяют в
растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[none]
* Время хроматографирования: 2-кратное от времени удерживания пика
ситаглиптина.


Хроматографируют раствор стандартного образца ситаглиптина фосфата
моногидрата и испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
стандартного образца ситаглиптина фосфата моногидрата _относительное
стандартное отклонение_ площади пика ситаглиптина должно быть не более
0,73 % (6 определений).

Содержание ситаглиптина фосфата C~16~H~15~F~6~N~5~O·H~3~PO~4~ в
субстанции в процентах (_Х_) в пересчёте на безводное и свободное от
остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0571_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика ситаглиптина на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика ситаглиптина на хроматограмме раствора стандартного образца ситаглиптина фосфата моногидрата; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска стандартного образца ситаглиптина фосфата моногидрата, мг; +
	_P_	–	содержание ситаглиптина фосфата в стандартном образце ситаглиптина фосфата моногидрата,%; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%.


[discrete]
===== Хранение

Не требует особых условий.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


