[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС.2.1.0446 Лефлуномид (Leflunomidum)


*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0446_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

5-Метил-_N_-[4-(трифторметил)фенил]-1,2-оксазол-4-карбоксамид.

Cодержит не менее 97,0 % и не более 103,0 % лефлуномида
C~12~H~9~F~3~N~2~O~2~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость*. Легко растворим в метаноле, растворим в спирте 96 %,
умеренно растворим в метиленхлориде, практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1^ по положению полос поглощения
должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца
лефлуномида. Субстанцию и фармакопейный стандартный образец
предварительно высушивают при температуре 130 °С в течении 10 мин.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика лефлуномида на
хроматограмме раствора стандартного образца лефлуномида (раздел
«Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления*. От 164 до 168 °С (ОФС «Температура плавления»,
метод 1).

*Родственные примеси*. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все испытания
выполняют в месте, защищённом от прямого света, используя
свежеприготовленные растворы.

_Буферный раствор._ В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают
5 мл триэтиламина, растворяют в 650 мл воды и доводят значение рН
фосфорной кислотой до 3,4.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—буферный раствор 350:650.

_Испытуемый раствор А._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл ацетонитрила и доводят
объём раствора ПФ до метки.

_Испытуемый раствор Б._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают
125 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл ацетонитрила и
доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца примеси А._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 12,5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца примеси А, растворяют в 5 мл ацетонитрила и доводят объём
раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
10,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл
испытуемого раствора А и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную
колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._
Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца лефлуномида для
идентификации пиков, содержащего примеси В и С, растворяют в 2 мл ПФ при
обработке ультразвуком в течение 10 мин.

*Примечание*

Примесь А: 4-(Трифторметил)анилин [455-14-1].

Примесь В:
(2__Z__)-3-Гидрокси-_N_-[4-(трифторметил)фенил]-2-цианобут-3-енамид
[163451-81-8].

Примесь С: 5-Метил-_N_-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-оксазол-4-карбоксамид
[61643-23-0].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|125 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный,
для хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 210 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|2-кратное от времени удерживания пика
лефлуномида. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, раствор стандартного образца примеси А, раствор сравнения,
испытуемый раствор А и испытуемый раствор Б.

_Относительное время удерживания соединений_. Лефлуномид – 1 (около
25 мин); примесь В – около 0,2; примесь А – около 0,4; примесь С – около
0,9.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков используют
относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к
фармакопейному стандартному образцу лефлуномида и хроматограмму раствора
для проверки пригодности системы для идентификации пиков примесей В и С.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы _отношение
максимум/минимум (p/v)_ между пиками примеси С и лефлуномидом должно
быть не менее 3,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора
А:

- площадь пика примеси В не должна превышать трёхкратную площадь пика
лефлуномида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
лефлуномида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей, кроме примеси В, не должна
превышать двукратную площадь пика лефлуномида на хроматограмме раствора
сравнения (не более 0,2 %).

На хроматограмме испытуемого раствора Б. Площадь пика примеси А не
должна превышать площадь пика лефлуномида на хроматограмме раствора
стандартного образца примеси А (не более 0,01 %).

На хроматограмме испытуемого раствора А не учитывают пики, площадь
которых менее 0,5 площади основного пика лефлуномида на хроматограмме
раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Высушивают (в вакууме) до постоянной массы
1 г (точная навеска) субстанции при температуре 60 °С.

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с
ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Раствор стандартного образца лефлуномида._ В мерную колбу вместимостью
50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца лефлуномида, растворяют в 5 мл ацетонитрила и доводят объём
раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца лефлуномида и испытуемый
раствор А.

Содержание лефлуномида C~12~H~9~F~3~N~2~O~2~ в субстанции в пересчёте на
сухое вещество в процентах (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0446_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика лефлуномида на хроматограмме испытуемого раствора А; +
	_S~0~_	–	площадь пика лефлуномида на хроматограмме раствора стандартного образца лефлуномида; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца лефлуномида, мг; +
	_P_	–	содержание лефлуномида в фармакопейном стандартном образце лефлуномида,%; +
	_W_	–	потеря в массе при высушивании,%.


[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


