[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
 


==== ФС.2.1.0668 Доцетаксел тригидрат


*Доцетаксел* +
*Docetaxelum trihydricum* 

*Вводится впервые*



[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0668_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

[4-(Ацетилокси)-13α-{[(2__R__,3__S__)-3-[(_трет_-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-3-фенилпропаноил]окси}-1,7β,10β-тригидрокси-9-оксо-5β,20-эпокситакс-11-ен-2α-ил]бензоат
тригидрат.

Cодержит не менее 97,5 % и не более 102,0 % доцетаксела C~43~H~53~NO~14~
в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость*. Легко растворим в этаноле, растворим в метиленхлориде,
практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца доцетаксела тригидрата.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика доцетаксела на
хроматограмме раствора стандартного образца доцетаксела тригидрата
(раздел «Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От –38,5 до –41,5 в пересчёте на безводное и
свободное от остаточных органических растворителей вещество (1 % раствор
субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

*Прозрачность раствора*. Опалесценция 5 % раствора субстанции в этаноле
не должна превышать эталон сравнения II (ОФС «Прозрачность и степень
опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора*. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном В~5~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

*Родственные примеси*. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаз А (ПФА)._ Вода.

_Подвижная фаз Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Растворитель._ Уксусная кислота ледяная—ацетонитрил—вода 0,1:100:100.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, прибавляют 2,5 мл этанола и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца доцетаксела тригидрата._ В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца доцетаксела тригидрата, прибавляют 2,5 мл этанола и
доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём
раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл
помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного
стандартного образца доцетаксела для проверки пригодности
хроматографической системы, содержащего примеси А, В и С, растворяют в
0,25 мл этанола и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного
образца доцетаксела тригидрата и доводят объём раствора растворителем до
метки.

*Примечание*

Примесь А: +
[4-(ацетилокси)-13α-{[(2__R__,3__S__)-3-[(_трет_-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-3-фенилпропаноил]окси}-1,7β,10β-тригидрокси-9-оксо-5β,20-эпокситакс-11-ен-2α-ил][(2__E__)-2-метилбут-2-еноат].

Примесь В: +
[4-(ацетилокси)-13α-{[(2__R__,3__S__)-3-[(_трет_-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-3-фенилпропаноил]окси}-1,7β-дигидрокси-9,10-диоксо-5β,20-эпокситакс-11-ен-2α-ил]бензоат +
[167074-97-7].

Примесь С: +
[4-(ацетилокси)-13α-{[(2__R__,3__S__)-3-[(_трет_-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-3-фенилпропаноил]окси}-1,7α,10β-тригидрокси-9-оксо-5β,20-эпокситакс-11-ен-2α-ил]бензоат +
[153381-68-1].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный
для хроматографии, 3,5 мкм; |

|Температура колонки |35 °С; | |

|Скорость потока |1,2 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 232 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–9 |72 |28
|9–39 |72 → 28 |28 → 72
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор стандартного образца доцетаксела
тригидрата и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Доцетаксела – 1 (около
27 мин); примесь А – около 0,97; примесь В – около 1,08; примесь С –
около 1,13.

_Идентификация примесей_. Для идентификации пиков примесей A, B и C
используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному
образцу доцетаксела для проверки пригодности хроматографической системы,
содержащего примеси А, В и С.

_Пригодность хроматографической системы_

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы:

- _разрешение_ (_R~S~_) между пиками примеси А и доцетаксела должно быть
не менее 3,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца доцетаксела тригидрата:

˗ _фактор асимметрии_ пика (_A~S~_) доцетаксела должен быть не более
2,0;

˗ _относительное стандартное отклонение_ площади пика доцетаксела должно
быть не более 5,0 % (5 введений);

˗ _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
доцетаксела, должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площадь пика примеси
А умножают на 1,6.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (Х) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0668_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика доцетаксела на хроматограмме раствора стандартного образца доцетаксела тригидрата;   +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг;  +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца доцетаксела тригидрата, мг; +
	_P_	–	содержание доцетаксела тригидрата в фармакопейном стандартном доцетаксела тригидрата,%.


_Допустимое содержание примесей:_

- примесь А – не более 0,5 %;

- примесь В – не более 0,3 %;

- примесь С – не более 0,3 %;

- любая другая примесь – не более 0,1 %;

- сумма примесей – не более 1,0 %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади основного
пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы (менее 0,05 %).

*Вода.* От 5,0 % до 7,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 60 мг (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после
сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины.* Не более 1 ЕЭ на 1 мг доцетаксела
безводного (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с
концентрацией 10 мг доцетаксела безводного в 1 мл спирта 96 %. Коррекцию
рН исходного раствора субстанции осуществляют с помощью буферных
растворов.

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями:

_Раствор стандартного образца доцетаксела тригидрата._ В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца доцетаксела тригидрата, прибавляют 2,5 мл этанола и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Содержание доцетаксела C~43~H~53~NO~14~ в субстанции в процентах (_X_) в
пересчёте на безводное вещество вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0668_3.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика доцетаксела на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика доцетаксела на хроматограмме раствора стандартного образца доцетаксела тригидрата; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца доцетаксела тригидрата, мг; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_P_	–	содержание доцетаксела тригидрата в фармакопейном стандартном образце доцетаксела тригидрата,%.


[discrete]
===== Хранение

В хорошо укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


