[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
 


==== ФС 2.1.0360 Феноксиметилпенициллин (Phenoxymethylpenicillinum)

*Взамен ФС 42-2579-97*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0360_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(2__S__,5__R__,6__R__)-3,3-Диметил-7-оксо-6-(2-феноксиацетамидо)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая
кислота.

Феноксиметилпенициллин образуется при росте некоторых штаммов
Penicillium notatum или родственных микроорганизмов.

Содержит не менее 95,0 % и не более 102,0 % по сумме процентного
содержания феноксиметилпенициллина C~16~H~18~N~2~O~5~S и
4-гидроксифеноксиметилпенициллина в пересчёте на безводное и свободное
от остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Гигроскопичен.

*Растворимость.* Растворим в спирте, очень мало растворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца феноксиметилпенициллина.

. _ТСХ_ Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

[none]
* _Пластинка._ ТСХ пластинка со слоем силикагеля F~254~, 2–10 мкм, на
алюминиевой подложке.
* _Предварительная подготовка пластинки._ Пластинку помещают в камеру с ПФ
и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт 100 %
длины пластинки, её выдерживают в течение 10 мин, вынимают и сушат на
воздухе в течение 15 мин. Подготовку пластинки проводят непосредственно
перед использованием.
* _Подвижная фаза (ПФ)_. Ацетон—аммония ацетата раствор—уксусная кислота
ледяная 30:70:5,0.
* _Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 25 мг
субстанции, растворяют в ацетоне и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.
* _Раствор стандартного образца феноксиметилпенициллина._ В мерную
колбу вместимостью 5 мл помещают 25 мг фармакопейного стандартного
образца феноксиметилпенициллина, растворяют в ацетоне и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки.
* _Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 25 мг фармакопейного
стандартного образца бензилпенициллина калия и 25 мг фармакопейного
стандартного образца феноксиметилпенициллина и доводят водой до метки.
* На линию старта пластинки наносят по 1 мкл испытуемого раствора (5 мкг),
раствора стандартного образца феноксиметилпенициллина фумаровой кислоты
(5 мкг) и раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы (10 мкг). Пластинку с нанесёнными пробами
сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим
способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии
старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей в
потоке тёплого воздуха, помещают в камеру, насыщенную парами йода до
появления зон адсорбции, и просматривают сквозь стеклянную подложку при
дневном освещении.
* _Результат._ Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого
раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне
адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца
феноксиметилпенициллина.

[arabic,start=3]
. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную реакцию
на формальдегида раствор в серной кислоте (ОФС «Общие реакции на
подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От +190 до +200 в пересчёте на сухое вещество (1 %
раствор субстанции в спирте 96 %, ОФС «Оптическое вращение»).

*рН*. От 2,4 до 4,0 (0,5 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Для приготовления растворов используют подходящую пластиковую посуду.
Все растворы хранят при 10 °С не более 42 ч.

_Буферный раствор._ К 250 мл калия дигидрофосфата раствора 0,2 М
прибавляют 500 мл воды, доводят значение рН до 6,5 Натрия гидрокарбоната
раствором 8,4 %, переносят в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят
объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА_). Буферный раствор—метанол—вода 10:30:60.

_Подвижная фаза Б (ПФБ_). Буферный раствор—вода —метанол 5:35:60.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 80,0 мг
субстанции, растворяют в буферном растворе и доводят объём раствора тем
же растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора буферным раствором до
метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 2 мл помещают 5 мг фармакопейного
стандартного образца феноксиметилпенициллина для идентификации пиков,
содержащего примеси B, D, E, и F, растворяют в буферном растворе и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности_ _хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора буферным раствором до метки.

*Примечание*

Примесь А (бензилпенициллин): +
(2__S__,5__R__,6__R__)-3,3-диметил-7-оксо-6-(2-фенилацетамидо)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота +
[61-33-6].

Примесь B: феноксиуксусная кислота, CAS 122-59-8.

Примесь С (6-аминопенициллановая кислота): +
(2__S__,5__R__,6__R__)-6-амино-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая
кислота +
[551-16-6].

Примесь D (4-гидроксифеноксиметилпенициллин): +
(2__S__,5__R__,6__R__)-6-[2-(4-гидроксифенокси)ацетамидо]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая
кислота +
[20880-67-5].

Примесь E (пеницилловые кислоты феноксиметилпенициллина): +
(4__S__)-2-[карбокси[(2-феноксиацетамидо)метил]-5,5-диметил-1,3-тиазолидин-4-карбоновая
кислота.

Примесь F (пенилловые кислоты феноксиметилпенициллина): +
(2__RS__,4__S__)-5,5-диметил-2-[(2-феноксиацетамидо)метил]-1,3-тиазолидин-4-карбоновая
кислота.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный
для хроматографии, 100 Å, 3 мкм; |

|Температура колонки |50 °С; | |

|Скорость потока |1,5 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 254 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0−2 |85 |15
|2−5 |85 → 70 |15 → 30
|5−17 |70 → 0 |30 → 100
|17−22 |0 |100
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Феноксиметилпенициллин – 1
(около 11 мин); примесь B – около 0,29; примесь D – около 0,38;
примесь E – около 0,55 и 0,61; примесь F – около 0,88 и 0,95.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей B, D, E, и F
используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму,
прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу
феноксиметилпенициллина для идентификации пиков, и хроматограмму
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_отношение максимум/минимум (p/v)_ между пиками примеси F и
феноксиметилпенициллина должно быть не менее 3,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика
феноксиметилпенициллина должно быть не менее 20.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания примесей площади
пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные
коэффициенты: примесь В – 0,5; примесь Е – 1,3.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площади пиков примеси E (сумма изомеров) и примеси F (сумма эпимеров)
не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (не более 1,0 %);

- площадь пика примеси В не должна превышать 0,2 площади основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика любой неидентифицированной примеси не должна превышать
0,15 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не
более 0,15 %);

- сумма площадей пиков всех примесей, кроме примеси D, не должна
превышать трёхкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (не более 3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,05 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*4-гидроксифеноксиметилпенициллин (примесь D).* Определение проводят
методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси».

Для расчёта содержания примеси D умножают площадь пика примеси D на
соответствующий поправочный коэффициент – 1,7.

_Допустимое содержание примеси_ D. На хроматограмме испытуемого
раствора:

- площади пика примеси D не должна превышать площадь основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

*Вода.* Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Аномальная токсичность.* Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС
«Аномальная токсичность»). Тест-доза – 0,6 мг феноксиметилпенициллина в
0,5 мл фосфатного буферного раствора рН 6,8–7,0. Срок наблюдения – 48 ч.

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в буферном растворе и доводят
объём раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца феноксиметилпенициллина калиевой соли._ В
мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 55,0 мг (точная навеска)
фармакопейного стандартного образца феноксиметилпенициллина калиевой
соли, растворяют в буферном растворе и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

Содержание феноксиметилпенициллина C~16~H~18~N~2~O~5~S в препарате в
процентах (_Х_) в пересчёте на сухое вещество вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0360_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика феноксиметилпенициллина на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика феноксиметилпенициллина на хроматограмме раствора стандартного образца феноксиметилпенициллина калиевой соли; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца феноксиметилпенициллина калиевой соли, мг; +
	_W_	–	содержание воды и остаточных органических растворителей,%; +
	_P_	–	содержание феноксиметилпенициллина калиевой соли в фармакопейном стандартном образце феноксиметилпенициллина калиевой соли,%; +
	_350,39_	–	молекулярная масса феноксиметилпенициллина; +
	_388,48_	–	молекулярная масса феноксиметилпенициллина калиевой соли.



Рассчитывают сумму процентного содержания феноксиметилпенициллина и
4-гидроксифеноксиметилпенициллина.

[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


