[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0606 Ипратропия бромид моногидрат

*Ипратропия бромид* +
*Ipratropii bromidum monohydricum* 

*Взамен ФС 42-422-86*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0606_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(1__R__,3__r__,5__S__,8__r__)-3-{[(2__RS__)-3-Гидрокси-2-фенилпропаноил]окси}-8-метил-8-(пропан-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ий
бромид моногидрат.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 100,5 % ипратропия бромида
C~20~H~30~BrNO~3~ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость.* Легко растворим в метаноле, растворим в воде, умеренно
или мало растворим в спирте 96 %.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца ипратропия бромида моногидрата.

. _Тонкослойная хроматография._ Основная зона адсорбции на
хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске
должна соответствовать зоне адсорбции ипратропия бромида на
хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия бромида (раздел
«Родственные примеси. Примесь А»).

. _Качественная реакция_. Растворяют 50 мг субстанции в 5 мл воды,
прибавляют 2 мл натрия гидроксида раствора 8,5 %; не должен
образовываться осадок.

. _Качественная реакция_. К 1 мг субстанции прибавляют 0,2 мл азотной
кислоты концентрированной и выпаривают досуха на водяной бане. Сухой
остаток растворяют в 2 мл ацетона, прибавляют 0,1 мл калия гидроксида
раствора в метаноле 3 %; должно появиться фиолетовое окрашивание.

. _Качественная реакция_. Субстанция должна давать характерную реакцию
на бромиды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

Температура плавления. Около 230 °C (с разложением, ОФС «Температура
плавления»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,25 г субстанции в 25 мл воды должен
быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY~7~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

*pH раствора*. От 5,0 до 7,5 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

_1. Примесь A._ Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная
хроматография»).

_Пластинка_. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

_Подвижная фаза (ПФ)_. Муравьиная кислота
безводная—вода—спирт 96 %—метиленхлорид 2:6:36:36.

_Испытуемый раствор_. Растворяют 20 мг субстанции в 1,0 мл метанола.

_Раствор стандартного образца ипратропия бромида_. Растворяют 20 мг
фармакопейного стандартного образца ипратропия бромида моногидрата в
1,0 мл метанола.

_Раствор стандартного образца примеси А_. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца примеси A
(1__R__,3__r__,5__S__,8__r__)-3-гидрокси-8-метил-8-(пропан-2-ил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана
бромид [58005-18-8]), растворяют в метаноле и доводят объём раствора
метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 2,0 мл
полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. Растворяют 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца метилатропина бромида в 1,0 мл раствора стандартного образца
ипратропия бромида.

На линию старта пластинки наносят по 1 мкл испытуемого раствора
(20 мкг), раствора стандартного образца ипратропия бромида (20 мкг),
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы (20 мкг) и раствора стандартного образца примеси А  (0,02 мкг).
Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ
и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около
80—90 % длины пластинки от линии страта, её вынимают из камеры,
высушивают при температуре 60 °С в течение 15 мин, опрыскивают калия
йодовисмутата раствором, сушат на воздухе, опрыскивают натрия нитрита
раствором 5 %, немедленно накрывают стеклянной пластинкой и
просматривают в видимом свете.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы должны
обнаруживаться 2 разделённые зоны адсорбции.

_Допустимое содержание примесей_. На хроматограмме испытуемого раствора
зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси А, по
совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону
адсорбции примеси А на хроматограмме раствора стандартного образца
примеси А (не более 0,1 %).

_2. Другие примеси._ Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Динатрия гидрофосфата додекагидрата раствор._ В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 18 г динатрия гидрофосфата додекагидрата,
растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)_. Растворяют 12,4 г натрия дигидрофосфата дигидрата
и 1,7 г тетрапропиламмония хлорида в 870 мл воды, доводят рН раствора
динатрия гидрофосфата додекагидрата раствором до 5,5  и прибавляют
130 мл метанола.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,2 г
субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца ипратропия бромида_. В мерную колбу
вместимостью 20 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца ипратропия бромида моногидрата, растворяют в ПФ и
доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл
помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до
метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы_. В мерную
колбу вместимостью 25 мл помещают по 5 мг (точная навеска)
фармакопейного стандартного образца ипратропия бромида моногидрата и
фармакопейного стандартного образца примеси B, растворяют в 1 мл
метанола и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу
вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём
раствора ПФ до метки.

*Примечание*

Примесь B: +
(1__R__,3__r__,5__S__,8__s__)-3-{[(2__RS__)-3-гидрокси-2-фенилпропаноил]окси}-8-метил-8-(пропан-2-ил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана +
бромид [58073-59-9].

Примесь C: (2__RS__)-3-гидрокси-2-фенилпропановая кислота [552-63-6].

Примесь D: 2-фенилпроп-2-еновая кислота [492-38-6].

Примесь E: +
[(1__R__,3__r__,5__S__)-8-(пропан-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил][(2__RS__)-3-гидрокси-2-фенилпропаноат] +
[22235-81-0].

Примесь F: +
(1__R__,3__r__,5__S__,8__r__)-8-метил-8-(пропан-2-ил)-3-[(2-фенилпроп-2-еноил)окси]-8-азониабицикло[3.2.1]октана +
бромид [17812-46-3].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 3,9 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |
|Температура колонки |30 °С; | |

|Скорость потока |1,5 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 220 нм; | |

|Объём пробы |5 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|6-кратное от времени удерживания пика
ипратропия. | 
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, раствор стандартного образца ипратропия бромида и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Ипратропий – 1 (около
4,9 мин); примесь C – около 0,7; примесь B – около 1,2; примесь D –
около 1,8; примесь E – около 2,3; примесь F – около 5,1.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками ипратропия и примеси B должно быть не
менее 3,0;

- _фактор асимметрии пика_ (_A~S~_) ипратропия должен быть не более 2,5.

_Поправочные коэффициенты_. Для расчёта содержания площади пиков
следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты:
примесь C – 0,3; примесь D – 0,2; примесь F – 0,5.

_Допустимое содержание примесей_. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей B и С не должна превышать площадь пика
ипратропия на хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия
бромида (не более 0,1 %);

- площадь пика примеси D не должна превышать 0,5 площади пика ипратропия
на хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия бромида (не
более 0,05 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
ипратропия на хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия
бромида (не более 0,10 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 2,5  площади
пика ипратропия на хроматограмме раствора стандартного образца
ипратропия бромида (не более 0,25 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,3 площади
основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия
бромида (менее 0,03 %).

*Вода*. От 3,9 % до 4,4 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с
ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном после
сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 50 мл воды, прибавляют
3 мл азотной кислоты разведённой 12,5 % и титруют 0,1 М раствором
серебра нитрата. Конечную точку титрования определяют потенциометрически
(ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 41,24 мг ипратропия
бромида C~20~H~30~BrNO~3~.

[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


