[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0135 Метопролола тартрат

*Метопролол* +
*Metoprololi tartras* 

*Взамен ФС.2.1.0135.18*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0135_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(2__RS__)-1-[4-(2-Метоксиэтил)фенокси]-3-(пропан-2-иламино)пропан-2-ола
(2__R__,3__R__)-2,3-дигидроксибутандиоат (2:1).

Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % метопролола тартрата
(C~15~H~25~NO~3~)~2~·C~4~H~6~O~6~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные
кристаллы.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость*. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте
96 %, мало растворим или практически нерастворим в ацетоне.

[discrete]
===== Идентификация

_ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца метопролола тартрата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по
отдельности растворяют в минимальных объёмах метиленхлорида, растворы
наносят на диски калия бромида, выпаривают досуха и незамедлительно
записывают спектры сухих остатков.

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От +7,0 до +10,0 в пересчёте на сухое вещество (2 %
раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

*Прозрачность раствора*. Раствор 1,0 г субстанции в 50 мл воды должен
быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B~8~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

*pH.* От 6,0 до 7,0 (2 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси*

*_1. Примеси M, N и O._* Определение проводят методом ТСХ
(ОФС «Тонкослойная хроматография»).

_Пластинка._ ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

_Подвижная фаза (ПФ)._ На дно хроматографической камеры, содержащей
смесь метанол—этилацетат 20:80, помещают два стакана с 30 мл аммиака
водного в каждом.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 г
субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор сравнения А_. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём метанолом до метки. В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём
метанолом до метки.

_Раствор сравнения Б._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 8,0 мл
раствора сравнения А и доводят объём метанолом до метки.

*Примечание*

Примесь М: 1,3-Бис[(пропан-2-ил)амино]пропан-2-ол [343785-33-1].

Примесь N: 3-[(Пропан-2-ил)амино]пропан-1,2-диол [6452-57-9].

Примесь О:
1,1'-[(Пропан-2-ил)азандиил]бис\{3-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]пропан-2-ол}
[154784-36-8].

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора
(500 мкг) и растворов сравнения А (2,5 мкг) и Б (1,0 мкг). Пластинку с
нанесёнными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин, помещают в
камеру с ПФ (предварительное насыщение не менее 1 ч) и хроматографируют
восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины
пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат не менее 3 ч и
помещают в камеру с парами йода не менее чем на 15 ч.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора
зона адсорбции любой примеси по совокупности величины и интенсивности
окраски не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора
сравнения А (не более 0,5 %) и зона адсорбции только одной такой примеси
может превышать по совокупности величины и интенсивности окраски на
хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,2 %).

Зона адсорбции на линии старта при оценке не учитывается.

*_2. Другие примеси._* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)._ В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают
3,9 г аммония ацетата, растворяют в 810 мл воды, прибавляют 2,0 мл
триэтиламина, 3,0 мл фосфорной кислоты концентрированной, 10,0 мл
уксусной кислоты ледяной и 146 мл ацетонитрила, перемешивают.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём ПФ до
метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём ПФ до метки. В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём
ПФ до метки.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3 мг
(точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А и 5 мг
(точная навеска) фармакопейного стандартного образца метопролола
тартрата, растворяют в ПФ и доводят объём ПФ до метки.

*Примечание*

Примесь A:
(2__RS__)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-(этиламино)пропан-2-ол
[109632-08-8].

Примесь В: 4-(2-метоксиэтил)фенол [56718-71-9].

Примесь C:
4-\{(2__RS__)-2-гидрокси-3-(пропан-2-иламино)пропокси}бензальдегид
[29122-74-5].

Примесь D: (2__RS__)-3-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]пропан-1,2-ол
[62572-90-1].

Примесь E:
(2__RS__)-1-[2-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-(пропан-2-иламино)пропан-2-ол
[163685-38-9].

Примесь F: (2__RS__)-3-(пропан-2-иламино)-1-феноксипропан-2-ол
[7695-63-8].

Примесь G: 2-(гидроксиэтил)фенол [501-94-0].

Примесь H:
(2__RS__)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]-3-(пропан-2-иламино)пропан-2-ол
[62572-94-5].

Примесь J:
1-[2-гидрокси-3-(пропан-2-иламино)пропокси]-3-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]пропан-2-ол
[163685-37-8].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 3,9 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный,
для хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 280 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|3-кратное от времени удерживания
метопролола. |
|===

Хроматографируют стандартный раствор, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания компонентов._ Метопролол – 1 (около
7 мин); примесь H – около 0,3; примесь С – около 0,4; примесь G – около
0,45; примесь F – около 0,7; примесь А – около 0,8; примесь J – около
1,4; примесь D – около 1,6; примесь E – около 1,8; примесь В – около 2.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме стандартного
раствора разрешение (_Rs_) между пиками примеси А и метопролола не менее
6,0.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площадь пика примеси
С умножается на 0,1.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A, B, С, D, E, F, G, H, J не должна
более чем в 3 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме
раствора сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз
превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не
более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %), а
также пики с относительным временем удерживания менее 0,2.

*Потеря в массе при высушивании*. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции
в вакууме при температуре 60±2 °С.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном
в испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

{asterisk}{asterisk} *Бактериальные эндотоксины.* Не более 17,5 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»).

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с требованиями
ОФС «Микробиологическая чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 40 мл уксусной кислоты
безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку
титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 34,24 мг метопролола
тартрата (C~15~H~25~NO~3~)~2~·C~4~H~6~O~6~.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.

{asterisk}{asterisk} Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


