[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0397 Гидроксихлорохина сульфат

*Гидроксихлорохин* +
*Hydroxychloroquini sulfas* 

*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0397_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

2-{[(4RS)-4-[(7-Хлорхинолин-4-ил)амино]пентил](этил)амино}этан-1-ола
сульфат (1:1).

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % гидроксихлорохина сульфата
C~18~H~26~ClN~3~O·H~2~SO~4~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок.

*Растворимость*. Легко растворим в воде, практически нерастворим в
спирте 96 %.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца гидроксихлорохина сульфата.

. _Спектрофотометрия._ Спектр поглощения испытуемого раствора в области
длин волн от 200 нм до 400 нм должен соответствовать спектру раствора
стандартного образца гидроксихлорохина (раздел «Количественное
определение»).

. _Качественная реакция_. Субстанция должна давать характерную
реакцию на сульфаты (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*рН раствора.* От 3,5 до 5,5 (1 % раствор в воде, ОФС «Ионометрия»,
метод 3).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза А (ПФА)._ В химический стакан вместимостью 1000 мл
помещают 2,72 г калия дигидрофосфата, растворяют в 850 мл воды,
прибавляют 2,0 мл триэтиламина, доводят pH раствора до 8,0
потенциометрически натрия гидроксида раствором 1 М, переносят полученный
раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора
водой до метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)_. Метанол.

_Растворитель._ Смесь ПФБ—ПФА 470:530.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г
(точная навеска) субстанции, прибавляют около 80 мл растворителя,
выдерживают в ультразвуковой ванне до полного растворения, охлаждают до
комнатной температуры и доводят объём раствора тем же растворителем до
метки.

_Раствор стандартного образца гидроксихлорохина (А)_. В мерную колбу
вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца гидроксихлорохина сульфата, добавляют около 15 мл
растворителя и выдерживают в ультразвуковой ванне до полного
растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор стандартного образца гидроксихлорохина (Б)_. В мерную колбу
вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца
гидроксихлорохина (А) и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца гидроксихлорохина (В)_. В мерную колбу
вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца
гидроксихлорохина (А) и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы_. В
мерную колбу вместимостью 10 мл переносят 5,0 мл раствора стандартного
образца гидроксихлорохина (В) и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг
фармакопейного стандартного образца гидроксихлорохина для проверки
пригодности хроматографической системы, содержащего примеси B и C,
прибавляют около 5 мл растворителя, выдерживают в ультразвуковой ванне
до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят
объём содержимого колбы растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь B: 4(2-{[(4RS)-4-[(7-Хлорхинолин-4-ил)амино]пентил](этил)
амино}этил)(гидро)сульфат [103152-84-7].

Примесь C: 2-{[(4RS)-4-[(7-Хлорхинолин-4-ил)амино]пентил]амино}
этан-1-ол [4298-15-1].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |100 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный для хроматографии,
5 мкм; | |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 254 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–20 |53 → 22 |47 → 78
|20–38 |22 |78
|38–40 |22 → 53 |78 → 47
|40–45 |53 |47
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор стандартного образца
гидроксихлорохина (В), раствор стандартного образца гидроксихлорохина
(Б) и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Гидроксихлорохин – 1
(около 14 мин); примесь B – 0,54; примесь C – 0,71.

_Идентификация примесей_. Для идентификации примесей B и C используют
время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки
разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму,
прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу гидроксихлорохина для
проверки пригодности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
стандартного образца гидроксихлорохина (В):

- _фактор асимметрии пика (A~S~)_ гидроксихлорохина должен находиться в
диапазоне от 0,8 до 2,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика гидроксихлорохина
должно быть не более 5,0 % (6 введений).

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси С и
гидроксихлорохина должно быть не менее 5.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика
гидроксихлорохина должно быть не менее 10.

Содержание примесей B и C в субстанции в процентах (_X_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0397_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~А~_	–	площадь пика гидроксихлорохина на хроматограмме раствора стандартного образца гидроксихлорохина (Б); +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг;  +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца гидроксихлорохина, мг; +
	_P_	–	содержание гидроксихлорохина в фармакопейном стандартном образце гидроксихлорохина, %.


Содержание любой другой примеси вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0397_3.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~Б~_	–	площадь пика гидроксихлорохина на хроматограмме раствора сравнения Б; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг;  +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца гидроксихлорохина сульфата, мг; +
	_P_	–	содержание гидроксихлорохина в фармакопейном стандартном образце гидроксихлорохина сульфата,%.


_Допустимое содержание примесей:_

- примеси B и C − не более 0,5 % каждая;

- любая другая примесь − не более 0,10 %;

- сумма всех примесей − не более 1,0 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Хлориды.* Не более 0,035 %. (ОФС «Хлориды»). Растворяют 0,286 г
субстанции в 50 мл воды.

*Потеря в массе при высушивании*. Не более 2,0 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании» (способ 1). Для определения используют 1 г (точная
навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в
ультрафиолетовой и видимой областях).

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг
(точная навеска) субстанции, прибавляют 80 мл хлористоводородной кислоты
раствора 0,1 М и выдерживают в ультразвуковой ванне до полного
растворения субстанции, охлаждают до комнатной температуры, доводят
объём раствора тем же растворителем до метки и фильтруют. В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём
раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до метки. Раствор
используют свежеприготовленным.

_Раствор стандартного образца гидроксихлорохина._ В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца гидроксихлорохина сульфата, прибавляют 80 мл
хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и выдерживают в ультразвуковой
ванне до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры,
доводят объём раствора тем же растворителем до метки, фильтруют. В
мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5.0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора до метки хлористоводородной кислоты раствором
0,1 М. Раствор используют свежеприготовленным.

Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и раствора
стандартного образца гидроксихлорохина на спектрофотометре в максимуме
поглощения при длине волны 341 нм в кювете с толщиной слоя 1 см,
используя в качестве раствора сравнения хлористоводородной кислоты
раствор 0,1 М.

Содержание гидроксихлорохина сульфата C~18~H~26~ClN~3~O·H~2~SO~4~ в
субстанции в пересчёте на сухое вещество в процентах (_X_)
вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0397_4.png[]
|===

где	_A~1~_	–	оптическая плотность испытуемого раствора; +
	_A~0~_	–	оптическая плотность раствора стандартного образца гидроксихлорохина; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца гидроксихлорохина сульфата, мг; +
	_P_	–	содержание гидроксихлорохина в фармакопейном стандартном образце гидроксихлорохина сульфата, %; +
	_W_	–	потеря в массе при высушивании,%.


[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


