[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС 2.1.0356 Формотерола фумарат дигидрат

*Формотерол* +
*Formoteroli fumaras dihydricus* 

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0356_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

_rac_-_N_-{2-Гидрокси-5-[(1__R__)-1-гидрокси-2-{[(2__R__)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил]фенил}формамида
(_E_)-бут-2-ендиоат (2:1) дигидрат.

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % формотерола фумарата
(C~19~H~24~N~2~O~4~)~2~·C~4~H~4~O~4~ в пересчёте на безводное и
свободное от остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый или слегка желтоватый порошок.

*Растворимость*. Растворим в метаноле, мало растворим в воде и
2-пропаноле, практически нерастворим в ацетонитриле.

[discrete]
===== Идентификация

_ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца формотерола фумарата дигидрата.

[discrete]
===== Испытания

*Угол вращения*. От –0,10° до +0,10° (1 % раствор субстанции в метаноле
при длине кюветы 1 дм, ОФС «Оптическое вращение»).

*pH раствора*. От 5,5 до 6,5 (0,1 % раствор ОФС «Ионометрия», метод 3).

_Испытуемый раствор_. Растворяют 20 мг субстанции в 20 мл воды,
свободной от диоксида углерода, при нагревании до 40 °С и охлаждают до
комнатной температуры.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

*_1. Примесь I_*

Растворы, содержащие формотерола фумарат и его примеси, защищают от
света и используют свежеприготовленными.

_Буферный раствор._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 5,3 г
трикалия фосфата тригидрата, растворяют в 900 мл воды, доводят рН
раствора до 12,00 калия гидроксида раствором 30 % или фосфорной кислотой
концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)_. Ацетонитрил—буферный раствор 120:880.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг
субстанции, растворяют в воде, при необходимости используя
ультразвуковую баню, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки. В мерную
колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора водой до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного
стандартного образца для идентификации примеси I, растворяют в воде, при
необходимости используя ультразвуковую баню, охлаждают до комнатной
температуры и доводят объём раствора водой до метки.

*Примечание*

Примесь I: +
_rac_-_N_-{2-гидрокси-5-[(1__R__)-1-гидрокси-2-{[(2__S__)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил]фенил}формамид +
[532414-36-1].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм винилполимер октадецилсилильный для
хроматографии; |

|Температура колонки |20 °С; | |

|Скорость потока |0,5 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 225 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|2-кратное от времени удерживания пика
формотерола. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Порядок выхода пиков:_ формотерол, примесь I.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_отношение максимум/минимум (p/v)_ между пиками формотерола и примеси I
должно быть не менее 2,5.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси I не должна более чем в 1,5 раза превышать
площадь пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,3 %).

*_2. Другие примеси_*

Растворы, содержащие формотерола фумарат и его примеси, защищают от
света и используют свежеприготовленными.

_Буферный раствор._ Растворяют 6,1 г натрия дигидрофосфата моногидрата и
1,03 г динатрия гидрофосфата дигидрата в 900 мл воды, доводят pH
раствора до 6,00 кислотой разведённой 10 % или натрия гидроксида
раствором 10 % и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Ацетонитрил.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Растворяют 3,73 г натрия дигидрофосфата
моногидрата в 900 мл воды, прибавляют 0,35 г фосфорной кислоты
концентрированной, доводят pH раствора до 3,10 фосфорной кислотой
разведённой 10 % или натрия гидроксида раствором 10 % и доводят объём
раствора водой до метки.

_Растворитель_. Ацетонитрил—буферный раствор 16:84.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг
субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки. Раствор используют в течение 4 ч после
приготовления или в течение 24 ч при хранении в защищённом от света
месте при температуре 4 °С.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг стандартного
образца формотерола фумарата для проверки пригодности хроматографической
системы (содержащего примеси A, B, C, D, E, F и G) растворяют в
растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь A: +
2-амино-4-(1-гидрокси-2-{[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенол +
[150513-24-96].

Примесь B: +
_N_-{2-гидрокси-5-[(1__RS__)-1-гидрокси-2-{[1-(4-метоксифенил)этил]амино}этил]фенил}формамид +
[1224588-66-2].

Примесь C: +
_N_-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенил]ацетамид +
[1795135-61-3].

Примесь D: +
_N_-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{метил[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенил]формамид +
[1795133-96-8].

Примесь E: +
_N_-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{[1-(3-метил-4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенил]формамид +
[1616967-26-0].

Примесь F: +
_N_-[2-гидрокси-5-(1-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)анилино]-2-{[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенил]формамид +
[1795129-59-7].

Примесь G: (2__RS__)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-амин [64-13-1].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм силикагель октилсилильный для хроматографии,
сферический размер частиц 5 мкм, размер пор 8 нм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 214 нм; | |

|Объём пробы 2+|20 мкл; вводят смесь растворителей до получения
воспроизводимого профиля. |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^35%,^34%,^31%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–10 |16 |84
|10–37 |16 → 70 |84 → 30
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Формотерол – 1 (около
12 мин); примесь G – около 0,4; примесь A – около 0,5; примесь B  –
около 0,7; примесь C – около 1,2; примесь D – около 1,3; примесь E –
около 1,8; примесь F – около 2,0; примесь Н – около 2,2.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей используется
хроматограмма раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы и хроматограмма, прилагаемая к стандартному
образцу формотерола фумарата для проверки пригодности хроматографической
системы, содержащего примеси A, B, C, D, E, F и G.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика формотерола должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками примесей G и A должно быть не менее
1,5;

- _отношение максимум/минимум (p/v)_ между пиками примеси C и
формотерола должно быть не менее 2,5.

На хроматограмме раствора сравнения _относительное стандартное
отклонение_ площади пика формотерола должно быть не более 2,0 % +
(6 введений).

_Поправочные коэффициенты_. Для расчёта содержания, площадь пика примеси
A умножается на 1,75.

_Допустимое содержание примесей_. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A не должна более чем в 1,5 раза превышать
площадь пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,3 %);

- площадь пика каждой из примесей B, C, D и F не должна превышать
площадь пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,2 % каждая);

- площадь пика примеси E не должна превышать половину площади пика
формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать половину площади
пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 2,5 раза
превышать площадь пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения
(не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика формотерола на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Вода*. От 4,0 % до 5,0 %. (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после
сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители*. В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 100 мл уксусной кислоты
безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку
титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 40,24 мг формотерола
фумарата (C~19~H~24~N~2~O~4~)~2~·C~4~H~4~O~4~.

[discrete]
===== Хранение

В плотно закрытой упаковке, в защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


