[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС 2.1.0369 Флупентиксола дигидрохлорид

*Флупентиксол* +
*Flupentixoli dihydrochloridum* 

*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0369_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

2-(4-{3-[(_EZ_)-2-(Трифторметил)-9__H__-тиоксантен-9-илиден]пропил}пиперазин-1-ил)этанола
дигидрохлорид.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 101,5 % флупентиксола дигидрохлорида
C~23~H~25~F~3~N~2~OS·2HCl в пересчёте на сухое вещество.

Содержит не менее 42,0 % и не более 52,0 % (_Z_)-изомера в пересчёте на
сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый порошок.

*Растворимость.* Очень легко растворим в воде, растворим в спирте 96 %,
практически нерастворим в метиленхлориде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида.

. _ТСХ_ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

[none]
* _Пластинка._ Пластинка со слоем силикагеля F~254~.
* _Подвижная фаза (ПФ)._ Вода—диэтиламин—метилэтилкетон 1:4:95.
* _Реактив для детектирования._ Серной кислоты раствор спиртовой 36,6 %.
* _Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг
субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.
* _Раствор стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида._ В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного
образца флупентиксола дигидрохлорида, растворяют в метаноле и доводят
объём раствора тем же растворителем до метки.
* На линию старта пластинки наносят по 2 мкл раствора стандартного образца
флупентиксола дигидрохлорида и испытуемого раствора. Пластинку с
нанесёнными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и
хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около
80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до
удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при 254 нм.
* _Результат._ Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого
раствора по положению и величине должна соответствовать основной зоне
адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца флупентиксола
дигидрохлорида. На обеих хроматограммах может наблюдаться двоение
основной зоны адсорбции.
* Пластинку опрыскивают реактивом для детектирования, нагревают при 110 °С
в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры и просматривают в
УФ-свете при 365 нм.
* _Результат._ Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого
раствора по положению, величине и степени подавления флуоресценции
должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора
стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида. На обеих
хроматограммах может наблюдаться двоение основной зоны адсорбции.

[arabic,start=3]
. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную
реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора.* Раствор 0,5 г субстанции в 5 мл воды должен
быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Оптическая плотность.* Оптическая плотность раствора субстанции,
полученного в испытании «Прозрачность раствора», измеренная в максимуме
поглощения при длине волны 410 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, не
должна превышать 0,125 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

*pH раствора.* От 2,0 до 3,0 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы защищают от действия света и используют сразу после
приготовления.

_Буферный раствор._ Растворяют 6,3 г аммония формиата в 900 мл воды и
доводят значение рН аммиака раствором концентрированным 25 % до 8,2,
количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью
1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Буферный раствор—ацетонитрил—вода 58:420:522.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Буферный раствор—ацетонитрил 100:900.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 58 мг
субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора ПФА до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца
флупентиксола для проверки пригодности хроматографической системы,
содержащего примеси А, С, Н и I, растворяют в 1,0 мл ПФА.

*Примечание*

Примесь А: +
9-[3-(диметиламино)пропил]-2-(трифторметил)-9__H__-тиоксантен-9-ол +
[2340-57-0].

Примесь С: +
1-{3-[(_EZ_)-2-(трифторметил)-9__H__-тиоксантен-9-илиден]пропил}пиперазин.

Примесь Н: +
2-{4-[(_E_)-3-[(9__RS__)-2-(трифторметил)-9__H__-тиоксантен-9-ил]проп-2-ен-1-ил]пиперазин-1-ил}этанол +
или +
2-{4-[(_Z_)-3-[(9__RS__)-2-(трифторметил)-9__H__-тиоксантен-9-ил]проп-2-ен-1-ил]пиперазин-1-ил}этанол.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный
для хроматографии, 3 мкм; |

|Температура колонки |40 °С; | |

|Скорость потока |1,3 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 230 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–20 |90 → 85 |10 → 15
|20–50 |85 → 5 |15 → 95
|50–55 |5 → 90 |95 → 10
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ (_Z_)-Изомер – 1 (около
18 мин); примесь А – около 0,59; примесь Н – около 0,78; примеси С и I
–около 0,94; (_E_)-изомер – около 1,06.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков (_Z_)-изомера,
(_E_)-изомера, примесей А, С + I и Н используют хроматограмму раствора
для проверки разделительной способности хроматографической системы и
хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу
флупентиксола для проверки пригодности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками примесей А и Н должно быть не менее
2,5;

- _отношение максимум/минимум (p/v)_ между пиками примесей С + I и
(_Z_)-изомера должно быть не менее 10,0.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площади пиков
следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные
коэффициенты: примеси С и I – 2,0; примесь Н – 2,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси Н не должна более чем в 5 раз превышать суммарную
площадь пиков двух изомеров флупентиксола на хроматограмме раствора
сравнения (не более 0,5 %);

- сумма площадей пиков примесей С и I не должна более чем в 3 раза
превышать суммарную площадь пиков двух изомеров флупентиксола на
хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать суммарную
площадь пиков двух изомеров флупентиксола на хроматограмме раствора
сравнения (не более 0,10 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную
суммарную площадь пиков двух изомеров флупентиксола на хроматограмме
раствора сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 от суммы
площадей пиков двух изомеров флупентиксола на хроматограмме раствора
сравнения (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 2,0% (ОФС «Потеря в массе при
высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции до
постоянной массы при температуре 105 °С.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый
тигель.

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

*_Флупентиксола дигидрохлорид_*. Определение проводят методом
титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 30 мл спирта 96 % и
титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида потенциометрически (ОФС
«Потенциометрическое титрование»). Учитывают объём титранта между двумя
точками перегиба на кривой титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 50,74 мг
флупентиксола дигидрохлорида C~23~H~25~F~3~N~2~OS·2HCl.

*_(Z)-изомер_.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)._ Вода—аммиака раствор концентрированный
25 %—2-пропанол—гептан 2:4:150:850.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида._ В мерную
колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида, растворяют в ПФ и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,0 мм, силикагель для хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,5 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 254 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|1,5-кратное от времени удерживания пика
(_Z_)-изомера. |
|===

Хроматографируют раствор стандартного образца флупентиксола
дигидрохлорида и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._(_Z_)-изомер – 1 (около
6 мин); (_E_)-изомер – около 1,2.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков (_Z_)-изомера и
(_E_)-изомера используют хроматограмму раствора стандартного образца
флупентиксола дигидрохлорида и хроматограмму, прилагаемую к
фармакопейному стандартному образцу флупентиксола дигидрохлорида.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора
стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида _разрешение (R~S~)_
между пиками (_Z_)-изомера и (_Е_)-изомера должно быть не менее 3,0.

Содержание (_Z_)-изомера в субстанции в процентах (_X_) в пересчёте на
сухое вещество вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0369_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика (Z)-изомера на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика (Z)-изомера на хроматограмме раствора стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца флупентиксола дигидрохлорида, мг; +
	_P_	–	содержание (Z)-изомера в фармакопейном стандартном образце флупентиксола дигидрохлорида,%; +
	_W_	–	потеря в массе при высушивании,%.


[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


