[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0560 Ривароксабан (Rivaroxabanum)

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0560_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

5-Хлор-_N_-({(5__S__)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамид.

Содержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % ривароксабана
C~19~H~18~ClN~3~O~5~S в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Порошок от белого до желтоватого цвета.

*Растворимость.* Легко растворим в диметилсульфоксиде, практически
нерастворим в воде, этаноле и гептане.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца ривароксабана.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика ривароксабана
на хроматограмме раствора стандартного образца ривароксабана (раздел
«Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От –36 до –38 в пересчёте на сухое вещество (0,5 %
раствор субстанции в диметилсульфоксиде, ОФС «Оптическое вращение»).

*Родственные примеси*

*_1. Энантиомерная чистота._* Не более 0,5 %. Определение проводят
методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)._ Этанол—гептан 300:700.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг
субстанции, растворяют в 25 мл ацетонитрила и доводят объём раствора
этанолом до метки.

_Раствор стандартного образца примеси А._ В мерную колбу вместимостью
10 мл помещают 1 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца
примеси А, растворяют в 5 мл ацетонитрила и доводят объём раствора
этанолом до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг субстанции
растворяют в 25 мл ацетонитрила, прибавляют 1 мл раствора стандартного
образца примеси А, и доводят объём раствора этанолом до метки.

*Примечание*

Примесь А ((_R_)-ривароксабан): +
5-хлор-_N_-({(5__R__)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамид +
[865479-71-6].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 2,0 мм, силикагель, модифицированный целлюлозой, для
хиральной хроматографии, 10 мкм; |
|Температура колонки |50 °С; | |

|Скорость потока |0,2 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 250 нм; | |

|Объём пробы |3 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|1,5-кратное от времени удерживания пика
ривароксабана. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Ривароксабан – 1 (около
17 мин); примесь А – около 0,9.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками примеси А и ривароксабана должно быть
не менее 1,5.

Содержание примеси А в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0560_2.png[]
|===

где	S~1~	–	площадь пика примеси А на хроматограмме испытуемого раствора; +
	S~0~	-	площадь пика ривароксабана на хроматограмме испытуемого раствора.


*_2. Другие примеси._* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Раствор калия дигидрофосфата._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл
помещают 1,36 г калия дигидрофосфата, растворяют в воде, прибавляют
0,2 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объём раствора
водой до метки.

_Раствор натрия гексансульфоната._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл
помещают 1,0 г натрия гексансульфоната, растворяют в растворе калия
дигидрофосфата и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Метанол—раствор натрия гексансульфоната
50:950.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Растворитель._ Ацетонитрил—раствор калия дигидрофосфата 40:60.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 2,5 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца ривароксабана для проверки
пригодности хроматографической системы, содержащего примесь G,
растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до
метки.

*Примечание*

Примесь G: +
2-({(5__S__)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)изоиндол-1,3(2__Н__)-дион +
[446292-08-6].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 3,0 мм, силикагель октадецилсилильный, экстра плотно
связанный, эндкепированный, для хроматографии, 3,5 мкм; |
|Температура колонки |60 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 250 нм; | |

|Объём пробы |3 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–2 |98 |2
|2–8 |98 → 84 |2 → 16
|8–25 |84 → 64 |16 → 36
|25–37 |64 → 20 |36 → 80
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Ривароксабан – 1 (около 16
мин); примесь G – около 0,9.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками примеси G и ривароксабана должно быть
не менее 7,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика
ривароксабана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную
площадь пика ривароксабана на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика ривароксабана
на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции
в вакууме при температуре 80±5 °С и остаточном давлении не более
2,67 кПа в течение 3 ч.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 2 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 6).

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Раствор стандартного образца ривароксабана._ В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца ривароксабана, растворяют в растворителе и доводят
объём раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца ривароксабана и испытуемый
раствор.

Содержание ривароксабана C~19~H~18~ClN~3~O~5~S в субстанции в пересчёте
на сухое вещество в процентах (_Х_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0560_3.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика ривароксабана на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика ривароксабана на хроматограмме раствора стандартного образца ривароксабана; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	-	навеска стандартного образца ривароксабана, мг; +
	_W_	-	потеря в массе при высушивании,%; +
	_P_	-	содержание ривароксабана в стандартном образце ривароксабана,%.


[discrete]
===== Хранение

Не требует особых условий.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


