[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0556 Ралтегравир калия

*Ралтегравир* +
*Raltegravirum kalicum* 

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0556_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

1-Метил-2-[2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидо)пропан-2-ил]-6-оксо-4-{[(4-фторфенил)метил]карбамоил}-1,6-дигидропиримидин-5-олат
калия.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % ралтегравира калия
C~20~H~20~FKN~6~O~5~ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость.* Растворим в воде, мало растворим в метаноле, очень мало
растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в гептане.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца ралтегравира калия.

[none]
*  Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по
отдельности растворяют в минимальных объёмах метанола, выпаривают досуха
и записывают спектры сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика ралтегравира на
хроматограмме раствора стандартного образца ралтегравира калия (раздел
«Количественное определение»).

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерные
реакции на калий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ +
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Фосфорная кислота разведённая 0,1 %.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Растворитель._ Ацетонитрил—вода 250:750.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, прибавляют 100 мл растворителя,
обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, охлаждают до температуры
15–25 °С и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2 мг фармакопейного
стандартного образца ралтегравира примеси Е, растворяют в растворителе и
доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём
раствора испытуемым раствором.

_Раствор для идентификации пика C._ В мерную колбу вместимостью 10 мл
помещают 20 мг субстанции, растворяют в натрия гидроксида растворе 1 М,
доводят объём раствора тем же растворителем до метки и перемешивают в
течение 30 мин. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл
полученного раствора, прибавляют 5,0 мл хлористоводородной кислоты
раствора 1 М и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для идентификации пиков F и G._ В мерную колбу вместимостью
50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца ралтегравира для
идентификации пиков (содержит примесь F и примесь G), прибавляют 20 мл
растворителя, обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, охлаждают до
комнатной температуры и доводят объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь С: +
2-{2-[2-(ацетогидразидо)-2-оксоацетамидо]пропан-2-ил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-_N_-[(4-фторфенил)метил]-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид +
[1391918-17-4].

Примесь Е: +
1-метил-2-[2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидо)
пропан-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин +
[1193687-87-4].

Примесь F: +
этил[(1__E__)-_N_-{[2-(5-Гидрокси-1-метил-6-оксо-4-{[(4-фторфенил)метил]карбамоил}-1,6-дигидропиримидин-2-ил)пропан-2-ил]оксамоил}этангидразонат].

Примесь G: +
этил[(1__Z__)-_N_-{[2-(5-гидрокси-1-метил-6-оксо-4-{[(4-фторфенил)метил]карбамоил}-1,6-дигидропиримидин-2-ил)пропан-2-ил]оксамоил}этангидразонат].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель фенилсилильный для хроматографии,
3,5 мкм; |

|Температура колонки |15 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 220 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл; | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–2 |75 |25
|2–5 |75 → 60 |25 → 40
|5–10 |60 → 55 |40 → 45
|10–19 |55 → 10 |45 → 90
|19–22 |10 → 5 |90 → 95
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор для идентификации пика С, раствор
для идентификации пиков F и G, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Ралтегравир – 1 (около
10 мин), примесь С – около 0,7; примесь Е – около 0,95; примесь G –
около 1,1; примесь F – около 1,15.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пика примеси C используют
хроматограмму раствора для идентификации пика C. Для идентификации пика
примеси E используют хроматограмму раствора для проверки разделительной
способности хроматографической системы. Для идентификации пиков примеси
F и G используют хроматограмму раствора для идентификации пиков F и G и
хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу
ралтегравира для идентификации пиков.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической
системы _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси Е и ралтегравира должно
быть не менее 1,5;

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площадь пика примеси
C умножают на 1,6.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси С не должна превышать двухкратную площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика каждой из примесей Е, F и G не должны более чем в 1,5
раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Вода.* Не более 0,6 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции и, в качестве
растворителя, смесь метанол—формамид 1:1.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после
сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с +
ОФС «Остаточные органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с +
ОФС «Микробиологическая чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Раствор стандартного образца ралтегравира калия._ В мерную колбу
вместимостью 250 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца ралтегравира калия, прибавляют 100 мл растворителя,
обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, охлаждают до температуры
15–25 °С и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца ралтегравира калия и
испытуемый раствор.

Содержание ралтегравира калия C~20~H~20~FKN~6~O~5~ в субстанции в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество в процентах (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0556_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика ралтегравира на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика ралтегравира на хроматограмме раствора стандартного образца ралтегравира калия; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца ралтегравира калия, мг; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_P_	–	содержание ралтегравира калия в фармакопейном стандартном образце ралтегравира калия,%.


[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


