[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
 

==== ФС.2.1.0669 Изосорбида динитрат разбавленный

*Изосорбида динитрат* +
*Isosorbidi dinitras dilutus* 

*Взамен ФС 42-422-86*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0669_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

[(3__R__,3a__S__,6__S__,6a__R__)-Гексагидрофуро[3,2-_b_]фуран-3,6-диил]динитрат.

Cодержит не менее 95,0 % и не более 105,0 % изосорбида динитрата
C~6~H~8~N~2~O~8~ в пересчёте на сухое вещество от заявленного
количества.

Представляет собой сухую смесь изосорбида динитрата с лактозой или
другим подходящим наполнителем для обеспечения безопасного
использования.

[discrete]
===== Свойства

Описание. Неразбавленный изосорбида динитрат белого или почти белого
цвета мелкокристаллический порошок.

*Взрывоопасен. Неразбавленный изосорбида динитрат может взорваться при
ударе или чрезмерном нагревании. Необходимо принимать меры
предосторожности и обрабатывать только небольшие количества.

*Растворимость*. Неразбавленный изосорбида динитрат очень легко
растворим в ацетоне, умеренно растворим в спирте 96 %, очень мало
растворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр испытуемого образца в области от 4000
до 400 см^-1^ по положению полос поглощения должен соответствовать
спектру фармакопейного стандартного образца изосорбида динитрата.

[none]
* _Испытуемый образец_. Навеску субстанции, соответствующую 25 мг
изосорбида динитрата, встряхивают с 10 мл ацетона в течение 5 мин,
фильтруют, упаривают досуха при температуре не выше 40 °С и сушат в
эксикаторе над фосфора(V) оксидом при остаточном давлении 0,7 кПа.
* _Стандартный образец_. Навеску фармакопейного стандартного образца
изосорбида динитрата, соответствующую 25 мг изосорбида динитрата,
встряхивают с 10 мл ацетона в течение 5 мин, фильтруют, упаривают досуха
при температуре не выше 40 °С и сушат в эксикаторе над фосфора(V)
оксидом при остаточном давлении 0,7 кПа.

[arabic,start=2]
. _Тонкослойная хроматография_ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

[none]
* _Пластинка_. ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.
* _Подвижная фаза (ПФ)_. Метанол—метиленхлорид 5:95.
* _Испытуемый раствор_. Навеску субстанции, соответствующую 10 мг
изосорбида динитрата, встряхивают с 10 мл спирта 96 % в течение 5 мин и
фильтруют.
* _Раствор стандартного образца изосорбида динитрата_. Навеску
фармакопейного стандартного образца изосорбида динитрата,
соответствующую 10 мг изосорбида динитрата, встряхивают с 10 мл спирта
96 % в течение 5 мин и фильтруют.
* На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора
(10 мкг) и раствора стандартного образца изосорбида динитрата (10 мкг).
Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру,
предварительно насыщенную в течение 30 мин подвижной фазой и
хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около
80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат в
потоке воздуха до удаления следов растворителей, опрыскивают крахмала
раствором с калия йодидом, выдерживают в УФ-свете при 254 нм в течение
15 мин и просматривают в видимом свете.
* Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по
положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции
изосорбида динитрата на хроматограмме раствора стандартного образца
изосорбида динитрата.

[arabic,start=3]
. _Качественная реакция_. Растворяют около 10 мг испытуемого образца,
полученного в испытании «Идентификация. ИК-спектрометрия», на часовом
стекле в капле серной кислоты концентрированной и прибавляют кристалл
дифениламина; должно появиться фиолетовое окрашивание.

[discrete]
===== Испытания

Температура плавления. От 69 до 72 ºС (ОФС «Температура плавления»).
Используют испытуемый образец, полученный в испытании «Подлинность.
ИК-спектрометрия».

*Удельное вращение.* От +133 до +140 (1 % раствор испытуемого образца,
полученного в испытании «Идентификация. ИК-спектрометрия», в спирте
96 %, ОФС «Оптическое вращение»).

*Кислотность*

Навеску субстанции, соответствующую 2 г изосорбида динитрата,
встряхивают с 40 мл воды, свободной от углерода диоксида, в течение
2 мин и фильтруют. Для изменения окраски 5,0 мл полученного раствора на
жёлтую должно потребоваться не более 0,02 мл метилового красного
спиртового раствора 0,1 %.

*Родственные примеси*

_**Неорганические нитраты**._ Испытание проводят методом ТСХ
(ОФС «Тонкослойная хроматография»).

_Пластинка_. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

_Подвижная фаза_. Уксусная кислота ледяная—ацетон—толуол 15:30:60.

_Испытуемый раствор_. Навеску субстанции, соответствующую 0,1 г
изосорбида динитрата, встряхивают с 5 мл спирта 96 % и фильтруют.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы_. В мерную
колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг калия нитрата, растворяют в
1 мл воды и доводят объём раствора спиртом 96 % до метки.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора
(200 мкг) и стандартного раствора (1 мкг). Пластинку с нанесёнными
пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с подвижной фазой и
хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около
80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат в
токе воздуха до испарения уксусной кислоты, опрыскивают крахмала
раствором с калия йодидом, выдерживают в УФ-свете при 254 нм в течение
15 мин и просматривают в видимом свете.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы должна обнаруживаться
чёткая зона адсорбции.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора
зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции изосорбида
динитрата, по совокупности величины и интенсивности окраски не должна
превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора для проверки
пригодности хроматографической системы (не более 0,5 % в пересчёте на
калия нитрат).

_Изосорбид-2-нитрат и изосорбида мононитрат._ Определение проводят
методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)_. Этанол—триметилпентан 15:85.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают точную
навеску субстанции, соответствующую около 25 мг изосорбида динитрата,
прибавляют 20 мл ПФ, обрабатывают ультразвуком в течение 15 мин,
охлаждают до комнатной температуры, доводят объём раствора ПФ до метки и
фильтруют.

_Раствор стандартного образца изосорбида динитрата_. В мерную колбу
вместимостью 25 мл помещают точную навеску фармакопейного стандартного
образца изосорбида динитрата, соответствующую около 25 мг изосорбида
динитрата, прибавляют 20 мл ПФ, обрабатывают ультразвуком в течение
15 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объём раствора ПФ до
метки и фильтруют.

_Раствор стандартного образца изосорбид-2-нитрата._ В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают навеску фармакопейного стандартного образца
изосорбид-2-нитрата, соответствующую 10 мг (точная навеска)
изосорбид-2-нитрата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до
метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,1 мл полученного
раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца изосорбида мононитрата_. В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают навеску фармакопейного стандартного образца
изосорбид-2-нитрата, соответствующую 10 мг (точная навеска)
изосорбид-2-нитрата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до
метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,1 мл полученного
раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают навеску
фармакопейного стандартного образца изосорбид-2-нитрата, соответствующую
5 мг изосорбид-2-нитрата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до
метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного
раствора, прибавляют 0,5 мл раствора стандартного образца изосорбида
динитрата и доводят объём раствора ПФ до метки.

*Примечание*

Примесь В: (изосорбид-2-нитрат) +
[(3__S__,3a__S__,6__R__,6a__R__)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-_b_]фуран-3-ил]нитрат +
[16106-20-0.].

Примесь С: (изосорбида мононитрат): +
[(3__R__,3a__S__,6__S__,6a__R__)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-_b_]фуран-3-ил]нитрат +
[16051-77-7].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель аминопропилсилильный для
хроматографии, 10 мкм; |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 210–215 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор стандартного образца
изосорбид-2-нитрата, раствор стандартного образца изосорбида мононитрата
и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Изосорбида динитрат – 1
(около 5 мин); примесь В – около 1,6; примесь С – около 2,2.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками изосорбида динитрата и
изосорбид-2-нитрата должно быть не менее 6,0.

_Допустимое содержание примесей_. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси В не должна превышать 0,1 площади пика
изосорбид-2-нитрата на хроматограмме раствора стандартного образца
изосорбид-2-нитрата (не более 0,5 %);

- площадь пика изосорбида мононитрата не должна превышать 0,1 площади
пика изосорбида мононитрата на хроматограмме раствора стандартного
образца изосорбида мононитрата (не более 0,5 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе при
высушивании»). Сушат 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме над
кальция хлорида безводным при комнатной температуре в течение 16 ч.

Сульфаты. Не более 0,02 % (ОФС «Сульфаты», метод 1). Для определения
используют 10 мл испытуемого раствора, полученного в испытании
«Кислотность».

Хлориды. Не более 0,02 % (ОФС «Хлориды»). В мерную колбу вместимостью
10 мл помещают 2,0 мл испытуемого раствора, полученного в испытании
«Кислотность», и доводят объём раствора водой до метки.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с
ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

{asterisk}{asterisk} *Бактериальные эндотоксины*. Не более 7 ЕЭ на 1 мг изосорбида
динитрата (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания
«Изосорбид-2-нитрат и изосорбида мононитрат» со следующими изменениями.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора, полученного в испытании «Изосорбид-2-нитрат и
изосорбида мононитрат», и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца изосорбида динитрата_. В мерную колбу
вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца
изосорбида динитрата, полученного в испытании «Изосорбид-2-нитрат и
изосорбида мононитрат», и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Хроматографические условия_

[none]
* Детектор: спектрофотометрический, 230 нм; +
Объём пробы: 20 мкл.


Хроматографируют раствор стандартного образца изосорбида динитрата и
испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора
стандартного образца изосорбида динитрата _относительное стандартное
отклонение_ площади пика изосорбида динитрата должно быть не более 2,0 %
(6 введений).

Если площади пиков от двух последовательных введений испытуемого
раствора не совпадают в пределах 1 %, вводят ещё 4 раза и рассчитывают
относительное стандартное отклонение для 6 введений.

Содержание изосорбида динитрата C~6~H~9~NO~6~ в субстанции в пересчёте
на сухое вещество в процентах от заявленного количества (_Х_) вычисляют
по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0669_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика изосорбида динитрата на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика основного вещества на хроматограмме раствора стандартного образца изосорбида динитрата; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца изосорбида динитрата, мг; +
	_P_	–	содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце изосорбида динитрата,%; +
	_L_	–	заявленное количество изосорбида динитрата в субстанции, г/г; +
	_W_	–	потеря в массе при высушивании,%.


[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке, в прохладном, защищённом от света месте,
вдали от огня.

+*+ Приводится для информации.

{asterisk}{asterisk} Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


