[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===



===== ОФС.1.4.2.0008 Однородность дозирования

*Взамен ОФС.1.4.2.0008.18*
 
 
Настоящая общая фармакопейная статья предназначена для определения
однородности дозирования и применима к дозированным лекарственным формам
(таблеткам, капсулам, суппозиториям и др.) и лекарственным формам в
однодозовых индивидуальных упаковках (гранулам, порошкам и др.),
содержащим как одно, так и несколько действующих веществ.

Дозированными единицами называют дозированные лекарственные формы,
содержащие одну или часть дозы действующего вещества в каждой
дозированной единице.

Целью испытания на однородность дозирования является контроль
равномерности распределения действующего вещества (веществ) по отдельно
взятым единицам дозированной лекарственной формы. Результаты испытания
позволяют количественно оценить показатели, характеризующие разброс в
содержании одного или нескольких действующих веществ по отдельно взятым
единицам испытуемого дозированного лекарственного препарата.

Если не указано иначе в фармакопейной статье данное испытание не
проводят для растворов, суспензий, эмульсий и гелей в однодозовых
индивидуальных упаковках, предназначенных для местного и наружного
применения.

Данному испытанию, как правило, не подвергают лекарственные препараты,
содержащие витамины, микроэлементы, активные компоненты растительного
или животного происхождения, и другие лекарственные препараты при
наличии соответствующего обоснования.

Испытание на однородность дозирования лекарственных форм может быть
выполнено двумя способами:

- количественным определением содержания действующего вещества по
отдельности в каждой отобранной для испытания единице дозированной
лекарственной формы (способ 1, прямого определения);

- точным определением массы нетто каждой отобранной для испытания
единицы дозированной *лекарственной* формы (способ 2,
расчётно-массовый).

Способ 1 применим для оценки однородности дозирования любых дозированных
лекарственных форм и лекарственных форм в однодозовых индивидуальных
упаковках.

Способ 2 применим для оценки однородности дозирования следующих
лекарственных форм:

- растворы в однодозовых упаковках и мягких капсулах;

- твёрдые лекарственные формы (включая порошки, гранулы и другие твёрдые
стерильные лекарственные формы) в однодозовых упаковках и не содержащие
других действующих и вспомогательных веществ;

- твёрдые лекарственные формы (включая твёрдые стерильные лекарственные
формы) в однодозовых упаковках с добавлением или без добавления
действующих или вспомогательных веществ, полученные из истинных
растворов путём лиофилизации в конечной упаковке, на этикетке которых
указан данный способ получения препарата;

- твёрдые капсулы, таблетки без оболочки или таблетки, покрытые
плёночной оболочкой с содержанием действующего вещества 25 мг и более и
25 % и более от массы дозированной единицы или от массы содержимого
твёрдой капсулы; при этом, если содержание других действующих веществ в
лекарственной форме меньше указанных значений, то их однородность
дозирования определяют по способу 1.

Условиями, определяющими возможность применения способа 2, являются
также равномерное распределение действующего вещества по массе
испытуемого препарата и предусмотренное в фармакопейной статье
использование навесок усрёдненной пробы при количественном определении
действующего вещества.

Случаи возможного применения способов 1 и 2 но отношению к различным
лекарственным формам приведены в <<tab_ofs_1.4.2.0008_1,табл. 1.>>

[[tab_ofs_1.4.2.0008_1]]
[caption="Таблица 1. "]
.Применение способов 1 и 2 для оценки однородности дозирования лекарственных форм
[cols="^31%,^38%,^16%,^15%"]
|===

2.3+^h|Наименование лекарственной формы 2+^h|Доза и массовая доля действующего вещества
^h|≥25 мг и ≥25 %  ^h|<25 мг или <25 %
2+^h|Способ*
.3+^.^|Таблетки |без оболочки |1.2 |1
|покрытые плёночной оболочкой |1.2 |1
|покрытые оболочкой методом дражирования (наращивания) или прессования 2+^|1
.3+^.^|Капсулы |твёрдые |1.2 |1
|мягкие, содержащие суспензию, гель или эмульсию 2+^|1 
|мягкие, содержащие раствор 2+^|1.2
.2+^|Гранулы и порошки в однодозовой упаковке |однокомпонентные без вспомогательных веществ 2+^|1.2 
|содержащие два и более действующих веществ и/или вспомогательные вещества 2+^|1
|Лиофилизаты в однодозовой упаковке |-  2+^|1.2
|Растворы в однодозовой упаковке |-  2+^|1.2
|Суспензии, эмульсии, гели в однодозовой упаковке, предназначенные для парентерального применения и приёма внутрь |-  2+^|1
|Суппозитории |-  2+^|1
|Пластыри трансдермальные |-  2+^|1
|Другие лекарственные формы |-  2+^|1
|===

*Примечания:*

.	Способ 1 – прямое определение содержания действующего вещества.
.	Cпособ 2 – расчётное определение содержания действующего вещества  по массе единиц дозированной лекарственной формы.


====== Определение однородности дозирования

От испытуемой серии препарата отбирают случайным образом пробу в
количестве 30 дозированных единиц, из них в произвольном порядке
отбирают 10 дозированных единиц для проведения первого этапа испытания.

В каждой из дозированных единиц определяют содержание действующего
вещества по способу 1 или способу 2. Оставшиеся 20 дозированных единиц
лекарственной формы сохраняют для проведения второго этапа испытания.

====== Способ прямого определения

Проводят определение, как указано для данной дозированной формы. Там,
где используют разные методики для количественного определения
лекарственного препарата и испытания однородности дозирования, для
результатов последнего испытания может понадобиться применение
корректирующего коэффициента.

В каждой из 10 отобранных дозированных единиц испытуемого препарата (_п_ = 10) определяют количественное содержание действующего вещества
(веществ) по методике, приведённой в фармакопейной статье. При испытании
для жидких или мягких лекарственных форм определение выполняют при
тщательном перемешивании содержимого упаковки.

Каждый из полученных результатов выражают в процентах (_x~i~_) от
номинального содержания действующего вещества в одной дозированной
единице лекарственной формы (_i_ – номер единицы препарата по порядку
проведения анализа).

====== Расчётно-массовый способ

Количественное определение действующих(-ого) веществ(-а) проводят на
репрезентативном образце серии лекарственного препарата с использованием
методики, приведённой, как правило, в разделе «Количественное
определение» фармакопейной статьи. Допускают, что концентрация
(отношение массы действующего вещества к массе дозированной единицы)
однородна для всех дозированных единиц лекарственной формы.

Для каждой из 10 отобранных дозированных единиц испытуемого препарата
(_n_ =10) определяют массу *(_w~i~_*) непосредственно или по разности
масс заполненной и незаполненной упаковки (массу нетто) с точностью
взвешивания ±0,0002 г. В фармакопейной статье предусматривают меры,
обеспечивающие полноту удаления препарата из упаковок, не приводящие к
изменению их масс.

Испытание выполняют в соответствии со следующими указаниями для каждого
типа дозированной лекарственной формы.

_Таблетки без оболочки или покрытые плёночной оболочкой._ Взвешивают
точно каждую из 10 отобранных таблеток. Рассчитывают содержание
действующего вещества в каждой таблетке на основании массы отдельных
таблеток и результата количественного определения действующего вещества.

_Твёрдые капсулы._ Взвешивают точно каждую из 10 отобранных капсул.
Извлекают содержимое каждой капсулы подходящим способом, затем точно
взвешивают пустую оболочку. Массу содержимого капсулы вычисляют по
разности массы капсулы и массы оболочки. Рассчитывают содержание
действующего вещества в каждой капсуле на основании масс содержимого
капсул и результата количественного определения.

_Мягкие капсулы._ Взвешивают точно каждую из 10 отобранных капсул.
Извлекают содержимое капсулы, разрезая ее чистым и сухим инструментом
(ножницы или скальпель), промывают оболочку подходящим растворителем.
Для удаления растворителя с поверхности оболочки оставляют при комнатной
температуре в течение 30 мин, избегая поглощения или потери влаги. Затем
взвешивают оболочку и вычисляют массу содержимого капсулы. Рассчитывают
содержание действующего вещества в каждой капсуле на основании масс
содержимого капсул и результата количественного определения.

_Другие твёрдые дозированные лекарственные формы._ Определение проводят
в соответствии с указаниями для твёрдых капсул.

_Жидкие или мягкие дозированные лекарственные формы_. Взвешивают точно
количество жидкости или мягкого содержимого, извлечённое из
10 отобранных отдельных упаковок. При необходимости рассчитывают
эквивалентный объём, предварительно определив плотность. Рассчитывают
содержание действующего вещества в каждой упаковке на основании масс
содержимого упаковок и результата количественного определения.

С использованием полученных результатов в каждой из 10 дозированных
единиц вычисляют содержание действующего вещества в процентах (_x~i~_)
от заявляемого содержания:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_ofs_1.4.2.0008_1.png[]
|===

где	_i_	–	номер единицы препарата по порядку взвешивания; +
_w~i~_	–	масса нетто единицы испытуемого препарата; +
image:im_ofs_1.4.2.0008_0.png[] 	–	средняя масса нетто единиц испытуемого препарата; +
_А_	–	содержание действующего вещества в дозируемой единице испытуемого препарата, полученное, как указано в разделе «Количественное определение» и выраженное в процентах от заявляемого содержания.


Величину А рассчитывают по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_ofs_1.4.2.0008_2.png[]
|===

где	_B_	–	содержание действующего вещества в дозируемой единице испытуемого препарата (таблетке, капсуле, флаконе и др.), полученное как указано, в разделе «Количественное определение»; +
_L_	–	заявляемое содержание действующего вещества в дозируемой единице испытуемого препарата.


====== Расчёт приемлемого значения

Для полученной любым из описанных способов совокупности значений _x~i~_
рассчитывают величины среднего арифметического
(image:im_ofs_1.4.2.0008_7.png[]) и стандартного отклонения (_s_) и
относительного стандартного отклонения _(RSD_).

Соответственно найденной величине image:im_ofs_1.4.2.0008_7.png[] выбирают
стандартное значение (_M_) и рассчитывают приемлемое значение (_AV_) для
первых 10 отобранных единиц __n__=10 (1 этап) и далее, при
необходимости, для 30 отобранных дозированных единиц __n__=30 (2 этап)
по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_ofs_1.4.2.0008_3.png[]
|===

Обозначения величин приведены в <<tab_ofs_1.4.2.0008_2,табл. 2.>>  Используя принятое значение
_M_, рассчитывают приемлемое значение, как это указано в табл. 2.

[[tab_ofs_1.4.2.0008_2]]
[caption="Таблица 2. "]
.Порядок обработки экспериментальных данных
[cols="^22%,^34%,^21%,^23%",options="header",]
|===
|*Обозначение* |*Определение* |*Пояснения (условия)* |*Формула или значение*
.2+^|_n_ .2+^|Число единиц препарата, участвующих в испытании (объём выборки)
|первый этап |10
|второй этап |30

|_i_ |Номер единицы препарата по порядку анализа или взвешивания |- |от 1 до _n_

|_x_~i~ |Содержание действующего вещества в единице испытуемого
препарата, % |результаты рассчитывают в % от номинального содержания
действующего вещества |определяют экспериментально (по способу 1 или 2),
как указано в фармакопейной статье

|image:im_ofs_1.4.2.0008_7.png[] |Среднее арифметическое значений _x_~i~, % |вычисляют при +
_n_ = 10 или _n_ = 30 |image:im_ofs_1.4.2.0008_7.png[]

.2+|_k_ .2+|Константа приемлемости для f степеней свободы (f = n – 1) при доверительной вероятности P, равной 95 % |при _n_ = 10 |2,4
|при _n_ = 30 |2,0

|_s_ |Стандартное отклонение |вычисляется соответственно объёму выборки при _n_ = 10 или 30
|image:im_ofs_1.4.2.0008_5.png[]

|_RSD_ |Относительное стандартное отклонение |вычисляется как
стандартное отклонение выборки выраженное в % от среднего
|image:im_ofs_1.4.2.0008_6.png[]

.3+|_М_ (случай 1) применяется, если T ≤ 101,5 .3+|Стандартное значение |при
98,5 % ≤ image:im_ofs_1.4.2.0008_7.png[] ≤ 101,5 %
|image:im_ofs_1.4.2.0008_7.png[]
|при image:im_ofs_1.4.2.0008_7.png[]< 98,5 % |98,5 %
|при image:im_ofs_1.4.2.0008_7.png[] > 101,5 % |101,5 %

.3+|_M_ (случай 2) применяется, если T > 101,5 .3+|Стандартное значение |при
98,5 % ≤ image:im_ofs_1.4.2.0008_7.png[] ≤ _Т_
|image:im_ofs_1.4.2.0008_7.png[]
|при image:im_ofs_1.4.2.0008_7.png[]< 98,5 % |98,5 %
|при image:im_ofs_1.4.2.0008_7.png[] > _Т_ |_Т_ %

|АV |Приемлемое значение, % |вычисляется соответственно значению M |image:im_ofs_1.4.2.0008_8.png[]

|_L1_ |Максимально допустимое значение АV, % |- |15,0

|_L2_ |Максимально допустимый предел отклонений каждой дозированной единицы от
рассчитанного значения М, %

|нижняя граница определения 0,75__М__, верхняя граница определения 1,25
_М_ (при значении __L__2 = 25,0) |25,0

|_Т_ a|
Целевое значение содержания действующего вещества в испытуемом образце в
момент производства, выраженное в процентах от номинального содержания.
T = 100%, если нет других указаний.

T > 100% если предусмотрено превышение в содержании действующего
вещества, в т.ч. подтвержденное данными по стабильности

|- |-
|===

====== Интерпретация результатов

Требования к однородности считаются выполненными, если приемлемое
значение для первых 10 дозированных единиц (__n__=10) меньше или равно
__L__1, при отсутствии других указаний в фармакопейной статье. Если
приемлемое значение для 10 единиц больше __L__1, испытание продолжают на
оставшихся 20 ранее отобранных дозированных единицах испытуемого
препарата и вновь рассчитывают приемлемое значение.

Требования считают выполненными, если конечное приемлемое значение для
30 дозированных единиц меньше или равно __L__1 и ни одно полученное
значение содержания действующего вещества в каждой дозированной единице
не меньше (1 - _L2_ × 0,01) × M или не больше
(1 + _L2_ × 0,01) × M, при расчёте приемлемого значения способом 1 или 2.

При отсутствии других указаний в фармакопейной статье __L__1 равно 15,0;
а _L2_ равно 25,0.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


