[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

==== ФС.2.1.0578 Сунитиниба малат
 
*Сунитиниб* +
*Sunitinibi malas*

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0578_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

_N_-[2-(Диэтиламино)этил]-2,4-диметил-5-[(_Z_)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3__H__-индол-3-илиден)метил]-1__H__-пиррол-3-карбоксамида
(2__S__)-2-гидроксисукцинат (1:1).

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % сунитиниба малата в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Зеленовато-жёлтый или жёлтый, или оранжевый кристаллический
порошок.

*Растворимость.* Умеренно растворим в диметилсульфоксиде, очень мало
растворим или практически нерастворим в воде, практически нерастворим в
ацетонитриле.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом, в области от 4000 до 400 см^–1^ по положению полос поглощения
должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца
сунитиниба малата.

. _Спектрофотометрия_ (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»). Спектр поглощения 0,0005 % раствора субстанции в
хлористоводородной кислоты растворе 0,1 М в области длин волн от 200 до
550 нм должен иметь максимумы при 265 нм и 430 нм и минимумы при 250 нм
и 320 нм.

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления.* От 196 до 200 °С (ОФС «Температура плавления»,
метод 1).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными, растворы, содержащие
сунитиниба малат защищают от воздействия света.

_Буферный раствор._ В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают
2 г аммония ацетата, растворяют в 800 мл воды и доводят значение рН до
5,00 уксусной кислотой ледяной. Переносят полученный раствор в мерную
колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Ацетонитрил—этанол—буферный раствор
100:150:750.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Этанол—ацетонитрил 150:850.

_Растворитель._ Ацетонитрил—буферный раствор 30:70.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 15 мг
субстанции, прибавляют 15 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до
полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор примеси 3._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3 мг
примеси С, прибавляют 30 мл диметилсульфоксида, обрабатывают
ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры
и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 15 мг субстанции,
растворяют в 10 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до полного
растворения, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 0,5 мл
раствора примеси С и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь А: +
_N_-[2-(диэтиламино)этил]-2,4-диметил-5-[(_E_)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3__H__-индол-3-илиден)метил]-1__H__-пиррол-3-карбоксамид +
[342641-94-5].

Примесь В: +
2,4-диметил-5-[(_Z_)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3__H__-индол-3-илиден)метил]-_N_-[2-(этиламино)этил]-1__H__-пиррол-3-карбоксамид +
[356068-97-8].

Примесь С (сунитиниба амид): +
2,4-диметил-5-[(_Z_)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3__H__-индол-3-илиден)метил]-1__H__-пиррол-3-карбоксамид +
[1186651-51-3].

Примесь D: +
2,4-диметил-5-[(_Z_)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3__H__-индол-3-илиден)метил]-1__H__-пиррол-3-карбоновая кислота +
[356068-93-4].

Примесь E: +
(3__Z__)-3-](3,5-диметил-1__H__-пиррол-2-ил)метилтден]-5-фтор-1,3-дигидро-2__H__-индол-2-он.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный
для хроматографии, 3,5 мкм; |
|Температура колонки |35 __°__С; | |

|Температура образца |10 __°__С; | |

|Скорость потока |0,8 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 268 нм; | |

|Объём пробы |15 мкл; | |

|Время хроматографирования |52 мин. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–2 |100 |0
|2–30 |100 → 53 |0 → 47
|30–40 |53 |47
|40–42 |53 → 100 |47 → 0
|42–52 |100 |0
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Сунитиниб – 1 (около
16 мин), примесь 1 – около 0,46; примесь 2 – около 0,93; примесь 3 –
около 1,23; примесь 4 – около 1,70; примесь 5 – около 2,07.

_Проверка пригодности хроматографической системы._ На хроматограмме
раствора для проверки чувствительности хроматографической системы
_отношение сигнал/шум_ (_S/N_) для пика сунитиниба должно быть не менее
10,0.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение_ (_R~S~_) между пиками сунитиниба
и примеси 3 должно быть не менее 5,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

- _фактор асимметрии пика_ (_A~S~_) сунитиниба должен быть не более 2,5.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей А, В, C, D и E не должна превышать
1,5 площади пика сунитиниба на хроматограмме раствора сравнения (не
более 0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
сунитиниба на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную
площадь пика сунитиниба на хроматограмме раствора сравнения (не более
1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Вода.* Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 2). Для
определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с
ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 100 мл уксусной кислоты
безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку
титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 53,26 мг сунитиниба
малата C~22~H~27~FN~4~O~2~∙C~4~H~6~O~5~.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


