[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0657 Гранисетрона гидрохлорид

*Гранисетрон* +
*Granisetroni hydrochloridum* 

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0657_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

1-Метил-_N_-[(1__R__,3__r__,5__S__)]-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1__H__-индазол-3-карбоксамида
гидрохлорид.

Cодержит не менее 97,0 % и не более 102,0 % гранисетрона гидрохлорида
C~18~H~24~N~4~O·HCl в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость*. Легко растворим в воде, умерено растворим в
метиленхлориде, мало растворим в метаноле.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца гранисетрона гидрохлорида.

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную реакцию
на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора.* Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл воды,
свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС
«Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»,
метод 2).

*pH раствора.* От 4,0 до 6,5 (раствор, полученный в испытании
«Прозрачность раствора», ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси*

*_Примесь Е._* Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная
хроматография»).

_Пластинка_. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F~254~.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Аммиака раствор концентрированный
25 %—2-пропанол—этилацетат 6,5:30:50.

_Растворитель._ Вода—ацетонитрил 20:80.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 0,25 г
субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца примеси Е._ В мерную колбу вместимостью
20 мл помещают 5,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца примеси Е
((1__R__,3__r__,5__S__)-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин
[76272-41-8], растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

На линию старта пластинки наносят по 2 мкл испытуемого раствора
(100 мкг) и раствора стандартного образца примеси Е (0,5 мкг). Пластинку
с нанесёнными пробами высушивают на воздухе до удаления следов
растворителей, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим
способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии
старта, её вынимают из камеры, высушивают до удаления следов
растворителей. Пластинку помещают в камеру, насыщенную парами йода и
выдерживают в течение 30 мин, вынимают из камеры и просматривают при
дневном свете.

_Допустимое содержание примесей_. На хроматограмме испытуемого раствора
зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси E, по
совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону
адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца примеси Е (не
более 0,5 %).

*_Другие примеси._* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы защищают от воздействия света.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Прибавляют 1,6 мл фосфорной кислоты
концентрированной к 800 мл воды для хроматографии, прибавляют 200 мл
ацетонитрила и перемешивают. К полученному раствору прибавляют 1 мл
гексиламина, перемешивают и доводят значение рН свежеперегнанным
триэтиламином (около 4 мл) до 7,5.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную
колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца примеси А._ Растворяют содержимое флакона
фармакопейного стандартного образца гранисетрона примеси А [127472-42-8]
в 1,0 мл ПФ.

_Раствор стандартного образца примеси В._ Растворяют содержимое флакона
фармакопейного стандартного образца гранисетрона примеси B [107007-95-4]
в 1,0 мл ПФ.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В прозрачную пробирку помещают 2,0 мл испытуемого раствора,
выдерживают в течение 4 ч при прямом солнечном свете или 16 ч при
УФ-свете. Раствор содержит примесь С [160177-67-3], полученную путём
частичной деградации гранисетрона.

В процессе деградации должно образоваться не менее 0,3 % примеси С.
Степень деградации гранисетрона контролируется по хроматограмме раствора
для проверки пригодности хроматографической системы по величине
соответствующего пика. Если в полученном растворе содержание примеси С
менее 0,3 %, то раствор повторно выдерживают при солнечном свете или под
УФ-лампой до достижения необходимого значения.

*Примечание*

Примесь А: +
2-
метил-_N_-[(1__R__,3__r__,5__S__)]-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2__H__-индазол-3-карбоксамид +
[127472-42-8].

Примесь В: +
_N_-[(1__R__,3__r__,5__S__)]-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1__H__-индазол-3-карбоксамид +
[107007-95-4].

Примесь С: +
_N_-[(1__R__,3__r__,5__S__)]-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-метил-1__H__-индазол-3-карбоксамид +
[160177-67-3].

Примесь D: 1-метил-1__H__-индазол-3-карбоновая кислота [50890-83-0].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный
по отношению к основаниям, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;  |

|Температура колонки |40 °С; | |

|Скорость потока |1,5 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 305 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл; | |

|Время хроматографирования |2-кратное от времени удерживания пика
гранисетрона. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси В,
раствор стандартного образца примеси А, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Гранисетрон –1 (около
7 мин); примесь D – около 0,4; примесь В – около 0,5; примесь А – около
0,7; примесь С – около 0,8.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы _разрешение (R~S~)_
между пиками гранисетрона и примеси С должно быть не менее 3,5.

На хроматограмме раствора сравнения _фактор асимметрии_ (_A~S~_) пика
гранисетрона должен быть не более 2,0.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площадь пика
примеси В умножают на 1,7.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси В не должна превышать площадь основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

- площадь пика примеси С не должна превышать 0,4 площади основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика примеси А не должна превышать двукратную площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %);

- площадь пика примеси D не должна превышать 0,2 площади основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать двукратную
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции
при температуре 105 °С в течение 4 ч.

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном после
сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

+*+ *Бактериальные эндотоксины.* Не более 25 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»).

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Раствор стандартного образца гранисетрона гидрохлорида._ В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца гранисетрона гидрохлорида, растворяют в ПФ и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца гранисетрона гидрохлорида
и испытуемый раствор.

Содержание гранисетрона гидрохлорида C~18~H~24~N~4~O·HCl в субстанции в
процентах в пересчёте на сухое вещество (_X_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0657_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика гранисетрона на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика гранисетрона на хроматограмме раствора стандартного образца гранисетрона гидрохлорида; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца гранисетрона гидрохлорида, мг; +
	_P_	–	содержание гранисетрона гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце гранисетрона гидрохлорида,%; +
	_W_	–	потеря в массе при высушивании,%.


[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.

+*+ Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


