[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
 
==== ФС 2.1.0051 Амброксола гидрохлорид

*Амброксол* +
*Ambroxoli hydrochloridum* 

*Взамен ФС.2.1.0051.18*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0051_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

__транс__-4-{[(2-Амино-3,5-дибромфенил)метил]амино}циклогексан-1-ола
гидрохлорид.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % амброксола гидрохлорида
C~13~H~18~Br~2~N~2~O∙HCl в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический
порошок.

*Растворимость*. Растворим в метаноле, умеренно растворим в воде,
практически нерастворим в метиленхлориде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом, в области от 4000 до 400 см^–1^ по положению полос поглощения
должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца
амброксола гидрохлорида.

. _Спектрофотометрия_ (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

[none]
* _Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг
субстанции, растворяют в серной кислоты растворе 0,05 М и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью
10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
серной кислоты раствором 0,05 М до метки.
* Ультрафиолетовый спектр испытуемого раствора в области длин волн от 200
до 350 нм должен иметь максимумы поглощения при 245 нм и 310 нм.
Отношение оптических плотностей А~245~/А~310~ должно составлять от 3,2
до 3,4.

[arabic,start=3]
. _Качественная реакция._ Растворяют 25 мг субстанции в 2,5 мл воды,
прибавляют 1 мл аммиака раствора 10 %, перемешивают, выдерживают в
течение 5 мин и фильтруют. Фильтрат, подкислённый азотной кислотой
разведённой 12,5 %, должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС
«Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора*. Раствор 1 г субстанции в 20 мл метанола должен
быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Цветность раствора.* Окраска раствора, полученного в испытании
«Прозрачность раствора», не должна превышать эталон сравнения Y~6~ (ОФС
«Степень окраски жидкостей»).

*рН раствора.* От 4,5 до 6,0 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие амброксола гидрохлорид и его примеси, защищают от
света и готовят непосредственно перед применением.

*_Метод 1_*

_Буферный раствор._ Растворяют 1,32 г аммония фосфата в 900 мл воды,
доводят рН раствора до 7,50±0,05 фосфорной кислотой концентрированной.
Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью
1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Буферный раствор—ацетонитрил 500:500.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца амброксола гидрохлорида._ В мерную колбу
вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца амброксола гидрохлорида, растворяют в воде и
доводят объём тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью
50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ
до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного
раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца примеси В._ В мерную колбу вместимостью
25 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца примеси В, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В
мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 40 мг
фармакопейного стандартного образца амброксола гидрохлорида, растворяют
в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора раствором стандартного образца примеси В до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10,0 мл раствора стандартного
образца амброксола гидрохлорида и доводят объём раствора ПФ до метки.

*Примечание*

Примесь В: __транс__-4-[6,8-дибром-1,4-дигидрохиназолин-3(2__Н__)-ил]
циклогексан-1-ол [18683-95-9].

_Хроматографические условия_

[cols=",,,",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |250 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
5 мкм; | |

|Температура колонки |25 ^о^С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 248 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования |3-кратное от времени удерживания пика
амброксола. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор стандартного образца
амброксола гидрохлорида и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Амброксол – 1 (около
7 мин); примесь В – около 0,7.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика амброксола должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси В и
амброксола должно быть не менее 4,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца амброксола гидрохлорида:

- _фактор асимметрии_ _пика_ _(A~S~)_ амброксола должен быть не менее
0,8 и не более 2,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика амброксола должно
быть не более 3,0 % (6 введений).

Содержание каждой примеси в субстанции в процентах (_X_) в
пересчёте на сухое вещество вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0051_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика каждой примеси на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика амброксола на хроматограмме раствора стандартного образца амброксола гидрохлорида; +
	_а~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца амброксола гидрохлорида, мг; +
	_P_	-	содержание амброксола гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце амброксола гидрохлорида,%.


_Допустимое содержание примесей:_

- каждая примесь – не более 0,1%;

- сумма примесей – не более 0,3%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика амброксола на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*_Метод 2 (альтернативный)_*

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси. Метод 1» со следующими изменениями.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки. В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ Растворяют 5 мг субстанции в 0,2 мл метанола, прибавляют
0,04 мл смеси формальдегида раствор 35 %—вода 1:99 и нагревают при
температуре 60 °C в течение 5 мин. Упаривают в токе азота досуха,
остаток растворяют в 5 мл воды и доводят ПФ до 20 мл. Раствор содержит
примесь В.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Амброксол – 1 (около
7 мин); примесь В – около 0,7.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика амброксола должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси В и
амброксола должно быть не менее 4,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика амброксола
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную
площадь пика амброксола на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика амброксола на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная
навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 2), в зольном остатке,
полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного
раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

+*+ *Бактериальные эндотоксины.* Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг амброксола
гидрохлорида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,4 г (точная навеска) субстанции в 50 мл безводной уксусной
кислоты, прибавляют 5 мл раствора ртути(II) ацетата и титруют 0,1 М
раствором хлорной кислоты.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС
«Потенциометрическое титрование»). Учитывают расход титранта между двумя
точками перегиба на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 41,46 мг амброксола
гидрохлорида C~13~H~18~Br~2~N~2~O∙HCl.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.

+*+ Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


