[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС.2.1.0151 Ондансетрона гидрохлорид дигидрат

*Ондансетрон* +
*Ondansetroni hydrochloridum dihydricum* 

*Взамен ФС.2.1.0151.18*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0151_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(3__RS__)-9-Метил-3-(2-метил-1__H__-имидазол-1-ил)метил-1,2,3,9-тетрагидро-4__H__-карбазол-4-она
гидрохлорид, дигидрат.

Cодержит не менее 97,5 % и не более 102,0 % C~18~H~20~ ClN~3~О в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый порошок.

*Растворимость*. Растворим в метаноле, умеренно растворим в воде и в
спирте 96 %, мало растворим в метиленхлориде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом, в области от 4000 до 400 см^–1^ по положению полос поглощения
должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца
ондансетрона гидрохлорида.

. _ВЭЖХ_. Время удерживания основного пика на хроматограмме раствора
испытуемой субстанции должно соответствовать времени удерживания
основного пика на хроматограмме раствора фармакопейного стандартного
образца ондансетрона гидрохлорида (раздел «Количественное определение»).

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную реакцию
на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность* *раствора*. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл воды должен
быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Оптическая плотность*. Оптическая плотность раствора субстанции,
полученного в испытании «Прозрачность раствора», измеренная при длине
волны 390 нм в кювете с толщиной слоя 1 см (по сравнению с водой), не
должна превышать 0,1 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

*рН раствора.* От 4,0 до 5,5 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси*

*1. Примесь В*

Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

_Пластинка._ ТСХ пластинка со слоем силикагеля F~254~.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Аммиака раствор концентрированный
25 %―метанол―этилацетат―метиленхлорид 2:40:50:90.

_Растворитель_. Аммиака раствор концентрированный 25 %―этанол 96 %
―метанол 0,5:100:100.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,125 г
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят растворителем до метки. В мерную колбу
вместимостью 10 мл помещают 4,0 мл полученного раствора и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._
Растворяют 12,5 мг фармакопейного стандартного образца ондансетрона для
проверки пригодности системы, содержащего примеси А и В, в 1 мл смеси
растворителей.

*Примечание*

Примесь А:
(3__RS__)-3-[(диметиламино)метил]-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4__H__-карбазол-4-он
[132659-89-3].

Примесь В:
6,6'-метиленбис{(3__RS__)-9-метил-3-(2-метил-1__H__-мидазол-1-ил)
метил-1,2,3,9-тетрагидро-4__H__-карбазол-4-он} [1076198-52-1].

На линию старта пластинки наносят по 20 мкл испытуемого раствора
(250 мкг), раствора сравнения (1 мкг) и раствора для проверки
пригодности хроматографической системы. Пластинку с нанесёнными пробами
сушат на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ и
хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около
80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до
удаления следов растворителей и просматривают в УФ свете при длине волны
254 нм.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы должны обнаруживаться
три чётко разделённые зоны адсорбции в следующей последовательности по
фактору удерживания (_R~f~_): примесь А – около 0,3; примесь В – около
0,4; ондансетрон – около 0,6.

_Допустимое содержание примесей_. На хроматограмме испытуемого раствора
зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси В, по
совокупности величины и интенсивности флуоресценции не должна превышать
зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4 %).

*2. Другие примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Буферный раствор._ Растворяют 2,8 г натрия дигидрофосфата моногидрата в
900 мл воды и доводят значение рН натрия гидроксида раствором 1 М до
5,4, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу
вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)_. Ацетонитрил―буферный раствор 200:800.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ
до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную
колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и
доводят объём ПФ до метки.

_Стандартный раствор А._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ондансетрона
примеси А и 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца
ондансетрона примеси Е, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до
метки.

_Стандартный раствор Б._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ондансетрона
примеси F и 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца
ондансетрона примеси _G,_ растворяют в ПФ и доводят объём ПФ до метки.

_Стандартный раствор В._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
1,0 мл стандартного раствора А и 1 мл стандартного раствора Б и доводят
объём раствора ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца ондансетрона примеси D._ В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца ондансетрона примеси D, растворяют в ПФ и доводят
объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят объём ПФ до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца ондансетрона для проверки
пригодности хроматографической системы, содержащего примеси С и D,
растворяют в ПФ и доводят объём тем же растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь С: 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4__Н__-карбазол-4-он [27387-31-1].

Примесь D: 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-метилен-4__Н__-карбазол-4-он
[99614-64-9].

Примесь Е: 1__Н__-имидазол [288-32-4].

Примесь F: 2-метил-1__Н__-имидазол [693-98-1].

Примесь G (С-десметилондансетрон):
(3__RS__)-3-[(1__H__-имидазол-1-ил)метил]-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4__Н__-карбазол-4-он
[99614-03-6].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель цианосилильный для хроматографии,
5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,5 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 216 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, стандартный раствор А, стандартный раствор
Б, стандартный раствор В, раствор стандартного образца ондансетрона
примеси D, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Ондансетрон – 1 (около
18 мин); примесь Е – около 0,17; примесь F – около 0,20 (Е и F могут
элюироваться совместно); примесь С – около 0,35; примесь D – около 0,45;
примесь А – около 0,80; примесь G – около 0,89 (А и G могут элюироваться
совместно).

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей Е и А
используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму
стандартного раствора А. Для идентификации пика примесей С и D
используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному
образцу ондансетрона для проверки пригодности хроматографической
системы. Для идентификации пиков примесей F и G используют относительное
время удерживания соединений и хроматограмму стандартного раствора _Б._

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение_ _(Rs)_ между пиками примесей С и D должно быть не менее
2,5.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площадь пика примеси
С умножают на 0,6.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси С не должна превышать площадь пика ондансетрона
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика примеси D не должна более чем в 1,5 раза превышать
площадь пика примеси D на хроматограмме раствора стандартного образца
примеси D (не более 0,15 %);

- сумма площадей пиков примесей А и G не должна превышать площадь пика
ондансетрона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- сумма площадей пиков примесей Е и F не должна превышать сумму площадей
пиков примеси Е и F на хроматограмме стандартного раствора В (не более
0,2 %);

- площадь пика любой другой единичной примеси не должна превышать
половину площади пика ондансетрона на хроматограмме раствора сравнения
(не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную
площадь пика ондансетрона на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,4 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,25 от площади пика
ондансетрона на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Вода*. От 9,0 % до 10,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,25 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины.* Не более 9,9 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный
раствор субстанции 2 мг/мл, а затем разводят не менее, чем в 160 раз.

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 90 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём тем же
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают
5,0 мл полученного раствора и доводят объём ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца ондансетрона гидрохлорида._ В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 90 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца ондансетрона гидрохлорида, растворяют в ПФ и
доводят объём тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью
50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём ПФ до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца ондансетрона гидрохлорида
и испытуемый раствор.

Содержание ондансетрона гидрохлорида C~18~H~19~N~3~O HCl в субстанции в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество в процентах (_X_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0151_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика ондансетрона на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика ондансетрона на хроматограмме раствора стандартного образца ондансетрона гидрохлорида; +
	_а~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца ондансетрона гидрохлорида, мг; +
	_W_	-	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_P_	-	содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце ондансетрона гидрохлорида,%.


[discrete]
===== Хранение

В герметичной укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


