[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
 

==== ФС.2.1.0539 Оланзапин (Olanzapinum)



*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0539_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

2-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10__H__-тиено[2,3-_b_][1,5]бензодиазепин.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % оланзапина C~17~H~20~N~4~S в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Жёлтый кристаллический порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость*. Легко растворим в метиленхлориде и хлороформе, мало
растворим в метаноле и спирте 96 %, практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^-1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца оланзапина.

[none]
* Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный
стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах
этилацетата, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика оланзапина на
хроматограмме раствора стандартного образца оланзапина (Б) (раздел
«Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления.* От 188 до 197 °С (с разложением, ОФС
«Температура плавления», метод 1).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре
от 2 до 8 °С не более 20 ч.

_Буферный раствор_. Растворяют 17,5 г натрия лаурилсульфата в 1950 мл
воды, прибавляют 6,7 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят
значение рН раствора, медленно прибавляя натрия гидроксида раствор 40 %
до 2,5. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 2000 мл
и доводят объём раствора водой до метки. В случае образования осадка,
необходимо его растворить перед окончательным доведением рН.

_Раствор натрия эдетата_. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают
37 мг натрия эдетата, растворяют в буферном растворе и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки.

_Растворитель_. Ацетонитрил—раствор натрия эдетата 400:600.

_Подвижная фаза А (ПФА)_. Ацетонитрил—буферный раствор 480:520.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)_. Буферный раствор—ацетонитрил 300:700.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 10 мг
субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же
растворителем метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. Растворяют 4 мг фармакопейного стандартного образца оланзапина
для проверки пригодности системы, содержащего примеси B, C и D, в 10 мл
растворителя.

*Примечание*

Примесь В: +
2-метил-5,10-дигидро-4__H__-тиено[2,3-_b_][1,5]бензодиазепин-4-он
[221176-49-4].

Примесь С: +
1-метил-4-(2-метил-10__H__-тиено[2,3-_b_][1,5]бензодиазепин-4-ил)-1-(хлорметил)пиперазин-1-ий
хлорид [719300-59-1].

Примесь D: +
1-метил-4-(2-метил-10__H__-тиено[2,3-_b_][1,5]бензодиазепин-4-ил)пиперазин
1-оксид [174794-02-6].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |

|Температура колонки |35 °С; | |

|Скорость потока |1,5 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 220 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–10 |100 |0
|10–20 |100 *→* 0 |0 *→* 100
|20–25 |0 |100
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Оланзапин – 1 (около
13 мин); примесь B – около 0,3; примесь D – около 0,9; примесь С – около
1,2.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей В, С и D
используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному
образцу оланзапина для проверки пригодности системы.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками примеси D и оланзапина должно быть не
менее 1,5.

_Поправочный коэффициент._ Для расчёта содержания площадь пика примеси B
умножают на 0,4.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей B, C и D не должна более чем в 1,5
раза превышать площадь пика оланзапина на хроматограмме раствора
сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
оланзапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную
площадь пика оланзапина на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,2 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Вода.* Не более 1,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,25 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном
в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители*. В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная
хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре
от 2 до 8 °С не более 20 ч.

_Буферный раствор_. Растворяют 6,9 г натрия дигидрофосфата моногидрата в
950 мл воды, доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до
2,5, прибавляют 12 г натрия лаурилсульфата и перемешивают. Переносят
полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём
раствора водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)_. Ацетонитрил—буферный раствор 470:530.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ
до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного
раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца оланзапина (А)_. В мерную колбу
вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца оланзапина, растворяют в ПФ и доводят объём
раствора ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца оланзапина (Б)_. В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца
оланзапина (А) и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы_. В мерную
колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного
образца примеси A (5-метил-2-(2-нитроанилино)тиофен-2-карбонитрил
[138564-59-7]), растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора,
прибавляют 1,0 мл раствора стандартного образца оланзапина (А) и доводят
объём раствора ПФ до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |

|Температура колонки |20 °С; | |

|Скорость потока |1,5 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 260 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|1,2-кратное от времени удерживания пика
оланзапина. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, раствор стандартного образца оланзапина (Б) и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Оланзапин – 1 (около
7 мин); примесь A – около 0,8.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси A и оланзапина должно быть не
менее 2,0;

- _фактор асимметрии_ _пика_ (_A~S~_) оланзапина должен быть не менее
0,8 и не более 1,5;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика оланзапина должно
быть не более 1,0 % (6 введений).

Содержание оланзапина C~17~H~20~N~4~S в субстанции в пересчёте на
безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество
в процентах (_Х_) вычисляют по формуле:


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0539_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика оланзапина на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика оланзапина на хроматограмме раствора стандартного образца оланзапина (Б); +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца оланзапина, мг; +
	_P_	–	содержание оланзапина в фармакопейном стандартном образце оланзапина,%; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%.


[discrete]
===== Хранение

В сухом, защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


