[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0423 Имипенем моногидрат

*Имипенем* +
*Imipenemum monohydricum* 

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0423_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(5__S__,6__S__)-6-[(_R_)-1-Гидроксиэтил]-3-(\{2-[(иминометил)амино]этил}сульфанил)-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая
кислота моногидрат.

Субстанция представляет собой полусинтетический антибиотик из группы
карбапенемов, полученный из продуктов брожения.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % имипенема
C~12~H~17~N~3~O~4~S в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. От белого или почти белого до светло-жёлтого цвета порошок.

+*+ Гигроскопичен.

*Растворимость.* Мало растворим в воде и метаноле.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом, в области от 4000 до 400 см^–1^ по положению полос поглощения
должен соответствовать спектру стандартного образца имипенема
моногидрата.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика имипенема
моногидрата на хроматограмме раствора стандартного образца имипенема
моногидрата (раздел «Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение*. От +90 до +95 в пересчёте на безводное вещество
(ОФС «Оптическое вращение»). В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают
0,125 г субстанции, растворяют в фосфатном буферном растворе рH 7,0 и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор готовят непосредственно перед использованием.

*Прозрачность раствора*. Опалесценция раствора 0,5 г субстанции в 50 мл
фосфатного буферного раствора рH 7,0 не должна превышать эталон
сравнения II (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном 6 (ОФС «Степень
окраски жидкостей»).

*рН раствора.* От 4,5 до 7,5 (0,5 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

_Буферный раствор._ Растворяют 0,32 г натрия дигидрофосфата безводного и
1,04 г динатрия гидрофосфата в 900 мл воды и доводят значение рН
фосфорной кислотой разведённой 10 % до 7,3, количественно переносят
полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём
раствора водой до метки.

_Раствор_ _динатрия гидрофосфата безводного._ Растворяют 0,11 г динатрия
гидрофосфата безводного в 900 мл воды и доводят значение рН фосфорной
кислотой разведённой 10 % до 6,8, количественно переносят полученный
раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора
водой до метки.

_Растворитель._ Ацетонитрил — раствор динатрия гидрофосфата безводного
7:993.

_Подвижная фаза А (ПФА)_. Ацетонитрил—буферный раствор 7:993.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)_. Ацетонитрил—буферный раствор 250:750.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца имипенема._ В мерную колбу вместимостью
25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца имипенема, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг субстанции и
растворяют в 8 мл смеси серная кислота разведённая 9,8 %—вода 4:800,
оставляют на 5 мин. В полученном растворе растворяют 10 мг натрия
карбоната и доводят объём раствора водой до метки.

*Примечание*

Примесь А (тиенамицин): +
(5__S__,6__S)__-3-[(2-аминоэтил)сульфанил]-6-[(_R_)-1-гидроксиэтил]-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гетп-2-ен-2-карбоновая +
кислота [59995-64-1].

Примесь B (имипенемовая кислота): +
(2__R__,4__RS__)-2-[(1__S__,2__R__)-2-гидроксипропил-1-карбокси]-4-(\{2-[(иминометил)амино}этил]сульфанил)-3,4-дигилро-2__Н__-пиррол-5-карбоновая +
кислота [1197869-90-1].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный
для хроматографии, 3 мкм; |
|Температура колонки |30 °С; | |

|Температура инжектора |5 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 210 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–9 a|
 
100
 

a|
 
0
 

|9–24 a|
 
100 → 68
 

a|
 
0 → 32
 

|24–24,5 a|
 
68 → 50
 

a|
 
32 → 50
 

|24,5–29 a|
 
50
 

a|
 
50
 

|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Имипенема – 1 (около
8 мин); эпимер I примеси B – около 0,33; эпимер II примеси B – около
0,35; примесь A – около 0,8.

_Идентификация примесей_. Для идентификации пиков эпимеров примеси В
используется хроматограмма раствора для проверки разделительной
способности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы _разрешение (R~S~)_
между пиками эпимера I и II примеси B должно быть не менее 2,0.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площадь пика
примеси A умножают на 2,4.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси А не должна превышать площадь пика имипенема на
хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- площадь пика примеси В не должна превышать 0,3 площади пика имипенема
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,1 площади пика
имипенема на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 1,5 площади
пика имипенема на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,05 площади пика имипенема на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Вода.* От 5,0 % до 8,0 %. (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции. Используйте
йодосернистый реагент, содержащий имидазол вместо пиридина и чистый
контейнер для каждого определения.

*Сульфатная зола.* Не более 0,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с требованиями
ОФС «Остаточные органические растворители».

{asterisk}{asterisk} *Аномальная токсичность*. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС
«Аномальная токсичность»). Тест-доза – 10 мг имипенема в 0,5 мл натрия
хлорида раствор 0,9 % на мышь, внутривенно со скоростью 0,1 мл/с. Срок
наблюдения – 48 ч.

{asterisk}{asterisk} *Бактериальные эндотоксины.* Не более 0,17 ЕЭ на 1 мг имипенема (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»).

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

{asterisk}{asterisk} *Стерильность*. Субстанция должна быть стерильной
(ОФС «Стерильность»).

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси».

Хроматографируют раствор стандартного образца имипенема и испытуемый
раствор.

Содержание имипенема в субстанции в процентах (_X_) в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0423_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика имипенема на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика имипенема на хроматограмме раствора стандартного образца имипенема; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца имипенема, мг; +
	_P_	–	содержание имипенема в фармакопейном стандартном образце имипенема,%. +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%;


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке, при температуре от 2 до 8 °С. Если
вещество стерильное, хранить в стерильной, герметично укупоренной
упаковке.

+*+ Приводится для информации.

{asterisk}{asterisk} Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


