[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0125 Лозартан калия

*Лозартан* +
*Losartanum kalcium* 

*Взамен ФС.2.1.0125.18*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0125_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

5-(4'-{[2-Бутил-5-(гидроксиметил)-4-хлор-1__H__-имидазол-1-ил]метил}[1,1'-бифенил]-2-ил)-1__H__-тетразол-1-ид
калия.

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % лозартана калия
C~22~H~22~ClKN~6~O в пересчёте на сухое вещество.

Производителям лозартана необходимо проводить оценку риска образования
_N_-нитрозаминов и загрязнения ими в процессе производства. При
выявлении потенциального риска процесс производства должен быть изменён,
чтобы исключить или минимизировать загрязнение.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Гигроскопичен. Обладает полиморфизмом.

*Растворимость*. Легко растворим в воде и метаноле, умеренно растворим в
2-пропаноле, мало растворим в ацетонитриле.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца лозартана калия.

[none]
* Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по
отдельности растворяют в минимальных объёмах метанола, выпаривают досуха
и записывают спектры сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _Качественная реакция_. Растворяют 25 мг субстанции в 3 мл воды.
Раствор должен давать реакцию А на калий (ОФС «Общие реакции на
подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре 4 °С
не более суток.

_Подвижная фаза А (ПФА)_. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают
1,0 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объём раствора
водой до метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)_. Ацетонитрил.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 15 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём метанолом до метки. В мерную колбу
вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём
метанолом до метки.

_Раствор стандартного образца примеси D_. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 3,0 мг фармакопейного стандартного образца примеси D,
растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до
метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,5 мл полученного
раствора и доводят объём метанолом до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._ В мерную
колбу вместимостью 100 мл помещают 6 мг трифенилметанола (примесь G),
растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до
метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного
раствора и доводят объём метанолом до метки. В 1,0 мл полученного
раствора растворяют с использованием ультразвуковой бани содержимое
флакона фармакопейного стандартного образца лозартана для проверки
пригодности хроматографической системы, содержащего примеси J, K, L и M.

*Примечание*

Примесь D: 2-бутил-4-хлор-1__H__-имидазол-5-карбальдегид.

Примесь G: трифенилметанол.

Примесь J: +
[(2-бутил-1-{[2'-(1__H__-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил}-4-хлор-1__H__-имидазол-5-ил)метил]ацетат.

Примесь K: +
2-бутил-1-{[2'-(1__H__-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил}-4-хлор-1__H__-имидазол-5-карбальдегид.

Примесь L: +
{2-бутил-1-[(2'-{1-[(2-бутил-1-{[2'-(1__H__-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)метил]-1__H__-тетразол-5-ил}-1,1'-бифенил-4-ил)метил]-4-хлор-1__H__-имидазол-5-ил}метанол.

Примесь M: +
{2-бутил-1-[(2'-{2-[(2-бутил-1-{[2'-(1__H__-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил}-4-хлор-1__H__-имидазол-5-ил)метил]-2__H__-тетразол-5-ил}-1,1'-бифенил-4-ил)метил]-4-хлор-1__H__-имидазол-5-ил}метанол.

_Условия хроматографирования_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный,
для хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |35 °С;  | |

|Скорость потока |1,3 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 220 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–5 |75 |25
|5–30 |75 → 10 |25 → 90
|30–40 |10 |90
|40–45 |10 → 75 |90 → 25
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, раствор стандартного образца примеси D, раствор сравнения и
испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Лозартан – 1 (около
14 мин); примесь D – около 0,9; примесь J – около 1,4; примесь K – около
1,5; примесь L – около 1,6, примесь М – около 1,75; примесь G – около
1,8.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей G, J, K, L и
M используют хроматограмму раствора для проверки пригодности
хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному
стандартному образцу лозартана для проверки пригодности
хроматографической системы. Для идентификации пика примеси D используют
хроматограмму раствора стандартного образца примеси D.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы _отношение
максимум/минимум (p/v)_ между пиками примесей М и G должно быть не менее
2,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси D не должна превышать площадь соответствующего
пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси D (не более
0,15 %);

- площадь пика каждой из примесей J, K, L и M не должна более чем в 1,5
раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,30 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании*. Не более 0,5 %. (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная
навеска) субстанции.

*_N_-нитрозамины.* Определение проводят в соответствии с +
ОФС «Примеси _N_-нитрозаминов».

_Допустимое содержание примесей_:

- _N_-нитрозодиметиламин (НДМА) – не более 0,300 мкг/г;

- _N_-нитрозодиэтиламин (НДЭА) – не более 0,082 мкг/г.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,002 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 5).
Растворяют 2,0 г субстанции в 20 мл смеси равных объёмов спирта 96 % и
воды.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Подвижная фаза:_ ПФБ—ПФА 400:600.

_Растворитель._ Метанол—вода 400:600.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца лозартана калия_. В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца лозартана калия, растворяют в растворителе и
доводят объём растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[none]
* Детектор спектрофотометрический, 254 нм.


_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора
стандартного образца лозартана калия:

- _фактор_ _асимметрии_ _пика (A~S~)_ лозартана должен быть не более
1,4;

- _относительное стандартное отклонение_ площади основного пика должно
быть не более 0,5 % (6 введений).

Содержание лозартана калия C~22~H~22~ClKN~6~O в субстанции в пересчёте
на сухое вещество в процентах (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0125_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика лозартана на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика лозартана на хроматограмме раствора стандартного образца лозартана калия; +
	_а~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца лозартана калия, мг; +
	_W_	-	потеря в массе при высушивании субстанции,%; +
	_P_	-	содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце лозартана калия,%.


[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


