[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0419 Дорипенем моногидрат

*Дорипенем* +
*Doripenemum monohydricum* 

*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0419_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(4__R__,5__S__,6__S__)-6-[(1__R__)-1-Гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-3-(\{(3__S,__5__S__)-5-[(сульфамоиламино)метил]пирролидин-3-ил}сульфанил)-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая
кислота моногидрат.

Содержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % дорипенема C~15~H~24~N~4~O~6~S~2~ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или белый с желтоватым или коричневатым оттенком
порошок.

*Растворимость*. Умеренно растворим в воде, мало растворим в метаноле,
практически нерастворим в этаноле.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1^ по положению полос поглощения
должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца
дорипенема моногидрата.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика дорипенема на
хроматограмме раствора стандартного образца дорипенема (раздел
«Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение*. От +30,0 до +40,0 в пересчёте на безводное вещество
(1 % раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл воды должен быть
прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Цветность раствора*. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y~4~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

*pH раствора.* От 4,5 до 6,0 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Раствор калия дигидрофосфата._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл
помещают 2,04 г калия дигидрофосфата, растворяют в воде и доводят объём
раствора водой до метки.

_Раствор дикалия гидрофосфата._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл
помещают 2,61 г дикалия гидрофосфата, растворяют в воде и доводят объём
раствора водой до метки.

_Буферный раствор._ Доводят значение pH калия дигидрофосфата раствором
дикалия гидрофосфатом до 5,65.

_Подвижная фаза А (ПФА_). Ацетонитрил—буферный раствор 30:970.

_Подвижная фаза Б (ПФБ_). Ацетонитрил—буферный раствор 300:700.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора
водой до метки.

_Раствор стандартного образца дорипенема моногидрата А._ В мерную колбу
вместимостью 200 мл помещают около 25 мг фармакопейного стандартного
образца дорипенема моногидрата и доводят объём раствора водой до метки.

_Раствор стандартного образца дорипенема моногидрата Б._ В мерную колбу
вместимостью 20 мл помещают 4 мл раствора стандартного образца
дорипенема моногидрата (А) и доводят объём раствора водой до метки. В
мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 4 мл полученного раствора и
доводят объём раствора водой до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного
образца дорипинема моногидрата Б и доводят объём водой до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм; | 

|Температура колонки |30 °С; | | 

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | | 

|Детектор |спектрофотометрический, 230 нм; | | 

|Объём пробы |20 мкл. | | 
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^34%,^32%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–15 |100 |0
|15–45 |100 → 50 |0 → 50
|45–50 |50 → 0 |50 → 100
|50–55 |0 |100
|55–60 |0 → 100 |100 → 0
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор стандартного образца дорипенема
моногидрата Б и испытуемый раствор.

+*+ _Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора
сравнения:

- _фактор асимметрии_ _пика (A~S~)_ дорипенема должен быть не более 1,3;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика дорипенема должно
быть не более 5,0 % (6 введений);

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0419_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика дорипенема на хроматограмме раствора стандартного образца дорипенема моногидрата (Б);  +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг;  +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца дорипенема моногидрата, мг; +
	_P_	–	содержание дорипенема в фармакопейном стандартном образце дорипенема моногидрата,%.


_Допустимое содержание примесей:_

- любая другая примесь – не более 0,1 %;

- сумма примесей – не более 1,0 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,02 %).

*Вода.* От 3,9 % до 5,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,3 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Аномальная токсичность*. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС
«Аномальная токсичность»). Тест-доза –6,0 мг дорипенема в 0,5 мл натрия
хлорида раствора 0,9 % на мышь, внутривенно. Срок наблюдения –48 ч.

*Бактериальные эндотоксины*. Не более 0,35 ЕЭ на 1 мг дорипенема (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»).

*Стерильность.* Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная
хроматография»).

_Буферный раствор._ В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают
90 мл калия дигидрофосфата раствора 0,02 М и доводят значение pH дикалия
гидрофосфата раствором 0,02 М до 5,65, переносят 100 мл полученного
раствора в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора
водой до метки.

_Подвижная фаза_. Ацетонитрил—буферный раствор 30:970.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора
водой до метки.

_Хроматографические условия_


[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |подбирают таким образом, чтобы время удерживания
дорипенема составляло около 15 мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 300 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

Хроматографируют раствор стандартного образца дорипенема моногидрата А
(раздел «Родственные примеси») и испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора
стандартного образца дорипенема моногидрата А:

- _фактор асимметрии_ _пика (A~S~)_ дорипенема должен быть не более 1,3;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика дорипенема должно
быть не более 1,0 % (6 введений);

Содержание дорипенема C~15~H~24~N~4~O~6~S~2~ в пересчёте на безводное и
свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах
(_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0419_3.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика дорипенема на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика дорипенема на хроматограмме раствора стандартного образца дорипенема моногидрата (А); +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца дорипенема моногидрата, мг; +
	_P_	–	содержание дорипенема в фармакопейном стандартном образце дорипенема моногидрата,%; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_420,5_	–	молекулярная масса дорипенема; +
	_438,5_	–	молекулярная масса дорипенема моногидрата.


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте, при
температуре от 2 до 8 °С.

+*+ Проверка разделительной способности должна быть приведена в нормативной
документации производителя.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


