[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
  

==== ФС.2.1.0443 Левотироксин натрия гидрат

*Левотироксин натрия* +
*Levothyroxinum natricum hydricum* 

*Вводится впервые*



[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0443_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(2__S__)-2-Амино-3-[4-(4-гидрокси-3,5-дииодфенокси)-3,5-дииодфенил]пропаноат
натрия гидрат.

Содержит не менее 97,0 % и не более 102,0 % левотироксина натрия
C~15~H~10~I~4~NNaO~4~ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество. Содержит переменное количество
воды.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Почти белый или слегка коричневато-жёлтый кристаллический
порошок.

+*+ Гигроскопичен.

*Растворимость*. Мало растворим в спирте 96 %, очень мало или
практически нерастворим в воде.

+*+ Растворяется в разбавленных растворах минеральных кислот и щелочей.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом, в области от 4000 до 400 см^–1^ по положению полос поглощения
должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца
левотироксина натрия.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика левотироксина
на хроматограмме раствора стандартного образца левотироксина натрия
(раздел «Количественное определение»).

. _Качественная реакция_. К 0,2 г субстанции прибавляют 2 мл серной
кислоты разведённой 9,8 %, нагревают на водяной бане и, с осторожностью,
продолжают нагревать на открытом пламени, повышая температуру до
600±50 °С. Нагревание продолжают до исчезновения частиц чёрного цвета.
Полученный после сжигания остаток растворяют в 2,0 мл воды; полученный
раствор должен давать характерную реакцию на натрий (ОФС «Общие реакции
на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От +16 до +20 в пересчёте на безводное вещество
(ОФС «Оптическое вращение»).

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,5 г
(точная навеска) субстанции, растворяют в 23 мл слегка кипящей смеси
хлористоводородной кислоты раствор 1 М—спирт 96 % 1:4, охлаждают до
комнатной температуры и доводят объём раствора тем же растворителем до
метки.

*Цветность раствора*. Раствор, полученный в испытании «Удельное
вращение», должен выдерживать сравнение с эталоном ВY~3~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей»).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ В мерную колбу вместимостью 2000 мл помещают
900 мл воды, прибавляют 1,97 г фосфорной кислоты концентрированной и
доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ В мерную колбу вместимостью 2000 мл помещают
1,97 г фосфорной кислоты концентрированной и доводят объём раствора
ацетонитрилом до метки.

_Растворитель._ ПФА—спирт 96 % 25:50.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл
помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Стандартный раствор А._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают
2,5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца
левотироксина натрия и 2,5 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца примеси А, растворяют в растворителе и доводят
объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл
помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Стандартный раствор Б._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают
1,0 мл стандартного раствора А и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца левотироксина, содержащего
примеси F и G, растворяют в растворителе, обрабатывают ультразвуком в
течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора Б
и доводят объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь А: +
(2__S__)-2-амино-3-[4-(4-гидрокси-3-иодфенокси)-3,5-дииодфенил]пропановая
кислота [6893-02-3].

Примесь F: +
(2__S__)-2-амино-3-{4-[4-(4-гидрокси-3,5-дииодфенокси)-3,5-дииодфенокси]-3,5-дииодфенил}пропановая
кислота [911661-90-0].

Примесь G: неизвестная структура.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для
хроматографии, 3 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 225 нм; | |

|Объём пробы |25 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–10 |70 |30
|10–40 |70 → 20 |30 → 80
|40–50 |20 |80
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, стандартный раствор А, стандартный раствор Б
и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Левотироксин – 1 (около
11 мин); примесь А – около 0,5; примесь F – около 2,0; примесь G – около
2,4.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пика примеси А используют
относительное время удерживания соединений и хроматограмму стандартного
раствора А. Для идентификации пиков примесей F и G используют
относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика левотироксина должно быть не менее 10.

На хроматограмме стандартного раствора А:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси А и левотироксина должно быть
не менее 5,0;

- _фактор асимметрии пика (A~S~)_ левотироксина и примеси А должен быть
не более 2,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси А не должна превышать площадь пика примеси А на
хроматограмме стандартного раствора А (не более 1,0 %);

- площадь пика примеси F не должна превышать пятикратную площадь пика
левотироксина на хроматограмме стандартного раствора Б (не более 0,5 %);

- площадь пика примеси G не должна превышать трёхкратную площадь пика
левотироксина на хроматограмме стандартного раствора Б (не более 0,3 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать двукратную
площадь пика левотироксина на хроматограмме стандартного раствора Б (не
более 0,2 %);

- сумма примесей – не более 2,0 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика левотироксина
на хроматограмме стандартного раствора Б (менее 0,05 %).

*Вода*. От 6,0 % до 12,0 % (ОФС «Определение воды», метод 2). Для
определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном после
сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Раствор стандартного образца левотироксина натрия._ В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца левотироксина натрия, растворяют в растворителе и
доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу
вместимостью 25 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объём
раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца левотироксина натрия и
испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
стандартного образца левотироксина натрия _фактор асимметрии пика
(A~S~)_ левотироксина должен быть не более 1,5.

Содержание левотироксина натрия C~15~H~10~I~4~NNaO~4~ в субстанции в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество в процентах (_Х_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0443_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика левотироксина на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика левотироксина на хроматограмме раствора стандартного образца левотироксина натрия; +
	_а~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца левотироксина натрия, мг; +
	_P_	-	содержание левотироксина натрия в фармакопейном стандартном образце левотироксина натрия,%; +
	_W_	-	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%. 


[discrete]
===== Хранение

В сухом, защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


