[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===



==== ФС 2.1.0323 Эзетимиб (Ezetimibum)

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0323_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(3__R__,4__S__)-4-(4-Гидроксифенил)-3-(_S_)-3-гидрокси-3-(4-фторфенил)пропил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он.

Содержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % эзетимиба
C~24~H~21~F~2~NO~3~ в пересчёте на безводное и свободное от органических
растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый аморфный или кристаллический порошок.

*Растворимость.* Легко растворим в метаноле и этаноле, растворим в
ацетонитриле, практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в минеральном масле,
в области от 3800 до 650 см^−1^ по положению полос поглощения должен
соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца эзетимиба.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика эзетимиба на
хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической
системы (раздел «Родственные примеси. Метод 1»).

[discrete]
===== Испытания

Удельное вращение. От −25,0 до −30,0 в пересчёте на безводное вещество
(1 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Сумма примесей – не более 0,9 %.

_**1. Метод 1**._ Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—вода 450:550.

_Растворитель._ Смешивают 1 мл уксусной кислоты ледяной в 1000 мл
ацетонитрила.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 4 мг
субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца эзетимиба._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 2 мг фармакопейного стандартного образца эзетимиба,
растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем
до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл полученного
раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._ В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 4 мг фармакопейного стандартного
образца эзетимиба для проверки пригодности хроматографической системы
(содержит примесь 4 и 7), растворяют в растворителе и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь 1: +
(3__S__,4__S__)-4-(4-гидроксифенил)-3-(3__S__)__-__3__-__гидрокси-3__-__(4-фторфенил)пропил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он, +
[1593543-07-7].

Примесь 2: +
(3__R__,4__R__)-4-(4-гидроксифенил)-3-(3__R__)__-__3-гидрокси-3__-__(4-фторфенил)пропил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он +
[1593542-96-1].

Примесь 3: +
(3__R__,4__S__)-4-(4-гидроксифенил)-3-(3__S__)-3-гидрокси-3-(4-фторфенил)пропил]-1-фенилазетидин-2-он +
[302781-98-2].

Примесь 4: +
(3__R__,4__S__)-4-(4-гидроксифенил)-3-(3__R__)-3-гидрокси-3-(4-фторфенил)пропил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он +
[163380-16-3].

Примесь 5: +
(3__S__,4__R__)-4-(4-гидроксифенил)-3-(3__S__)-3-гидрокси-3-(4-фторфенил)пропил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он +
[1593543-00-0].

Примесь 6: +
(3__S__,4__R__)-4-(4-гидроксифенил)-3-(3__R__)-3-гидрокси-3-(4-фторфенил)пропил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он +
[1376614-99-1].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель модифицированный
трис(3,5-диметилфенилкарбомоил)целлюлозой для хиральной хроматографии,
5 мкм (две колонки последовательно соединённые); |

|Температура колонки |5 °С; | |

|Скорость потока |0,35 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 248 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|1,4-кратное от времени удержания эзетимиба. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, раствор стандартного образца эзетимиба и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Эзетимиб – 1 (около
65 мин); примесь 1 – около 0,76; примесь 2 – около 0,82; примесь 3 –
около 0,89; примесь 4 – около 0,93; примесь 5 – около 1,12; примесь 6 –
около 1,22.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками эзетимиба и примеси 4 должно быть не
менее 1,5;

- _фактор асимметрии_ _пика_ _(A~S~)_ эзетимиба должен быть не более
1,5;

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
эзетимиба, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора стандартного образца эзетимиба _относительное
стандартное отклонение_ площади пика эзетимиба должно быть не более
10,0 % (6 введений).

_Допустимое содержание примесей._ Содержание каждой из примесей в
субстанции эзетимиба в процентах вычисляют согласно методу нормирования
(ОФС «Хроматография»):

- примесь 1 – не более 0,2 %;

- примесь 2 – не более 0,1 %;

- примесь 4 – не более 0,4 %;

- примесь 5 – не более 0,1 %;

- примесь 6 – не более 0,1 %;

- сумма примесей – не более 0,5 %.

*_2. Метод 2._* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Вода.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Подвижная фаза В (ПФВ)._ Метанол.

_Растворитель._ Уксусная кислота ледяная—метанол—ацетонитрил—вода
0,1:10:27:63.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в 2 мл ацетонитрила и доводят
объём раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца эзетимиба._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца эзетимиба, растворяют в 2 мл ацетонитрила и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг
фармакопейного стандартного образца эзетимиба для проверки пригодности
хроматографической системы (содержит примеси 4 и 7), растворяют в 2 мл
ацетонитрила и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._ В мерную
колбу вместимостью 200 мл помещают 1 мл раствора стандартного образца
эзетимиба, и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят
объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь 7: +
(3__R__,4__S__)-4-(4-гидроксифенил)-3-(3__S__)-3-гидрокси-3-(2-фторфенил)пропил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он +
[1798008-25-9].

Примесь 8: +
(3__R__,4__S__)-4-(4-гидроксифенил)-3-(3__S__)-3-гидрокси-3-(4-фторфенил)пропил]-1-(3-фторфенил)азетидин-2-он, +
[1700622-06-5].

Примесь 9: +
(3__R__,4__S__)-4-(4-гидроксифенил)-3-3-оксо-3-(4-фторфенил)пропил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он +
[191330-56-0].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, *силикагель пентафторфенилпропильный для
хроматографии*, 5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |2,0 мл/мин; | |

|Детектор |
0–5 мин спектрофотометрический, 215 нм; +
5–100 мин спектрофотометрический, 248 нм; | |
|Объём пробы |60 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^25%,^25%,^25%,^25%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,% |ПФВ,%
|0–37 |63 |27 |10
|37–60 |63 → 40 |27 → 50 |10
|60–70 |40 |50 |10
|70–80 |40 → 10 |50 → 80 |10
|80–90 |10 |80 |10
|90–90,1 |10 → 63 |80 → 27 |10
|90,1–100 |63 |27 |10
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор для проверки пригодности
хроматографической системы, раствор стандартного образца эзетимиба и
испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Эзетимиб – 1 (около
33 мин); примесь 3 – около 0,72; примесь 1 и примесь 2 – около 0,77
(идентифицируются как один пик и количественно определяются в разделе
«Родственные примеси. Метод 1»); примесь 7 – около 0,89; примесь 8 –
около 1,13; примесь 9 – около 1,42.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками примеси 7 и эзетимиба должно быть не
менее 1,5.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической
системы _относительное стандартное отклонение_ площади пика эзетимиба
должно быть не более 10,0 % (6 введений).

На хроматограмме раствора стандартного образца эзетимиба:

- _фактор асимметрии_ _пика_ _(A~S~)_ эзетимиба должен быть не более
1,5.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площадь пика примеси
9 умножают на 1,5.

_Допустимое содержание примесей._ Содержание каждой из примесей в
субстанции эзетимиба в процентах вычисляют согласно методу нормирования
(ОФС «Хроматография»):

- примесь 3 – не более 0,2 %;

- примесь 7 – не более 0,2 %;

- примесь 8 – не более 0,2 %;

- примесь 9 – не более 0,1 %;

- любая другая примесь – не более 0,1 %;

- сумма примесей – не более 0,6 %.

*Вода.* Не более 0,6 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола*. Не более 0,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси. Метод 2» со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор стандартного образца эзетимиба и испытуемый
раствор.

Содержание эзетимиба C~24~H~21~F~2~NO~3~ в субстанции в пересчёте на
безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество
в процентах (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0323_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика эзетимиба на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика эзетимиба на хроматограмме раствора стандартного образца эзетимиба; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца эзетимиба, мг; +
	_P_	–	содержание эзетимиба в фармакопейном стандартном образце эзетимиба,%; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%.


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке.
  

[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


