[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0084 Гидрохлоротиазид


*Взамен ФС.2.1.0084.18*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0084_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

1,1-Диоксо-6-хлор-3,4-дигидро-2__H__-1λ^6^,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид.

Cодержит не менее 97,5 % и не более 102,0 % гидрохлоротиазида
C~7~H~8~ClN~3~O~4~S~2~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок. 

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость.* Растворим в ацетоне, умеренно или мало растворим в
спирте 96 %, очень мало растворим или практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца гидрохлоротиазида.

[none]
* Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный
стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах
этанола, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме
испытуемого раствора Б должно соответствовать времени удерживания пика
гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора стандартного образца
гидрохлоротиазида (раздел «Количественное определение»).

. _Качественная реакция._ К 1 мг субстанции прибавляют 2 мл
свежеприготовленного раствора хромотроповой кислоты натриевой соли
0,5 г/л в охлаждённой смеси серная кислота концентрированная—вода 65:35;
должно появиться фиолетовое окрашивание.

[discrete]
===== Испытания

*Кислотность или щёлочность.* Взбалтывают 0,5 г растёртой в порошок
субстанции в течение 2 мин с 25 мл воды и фильтруют. К 10 мл фильтрата
прибавляют 0,2 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида и 0,15 мл метилового
красного спиртового раствора 0,1 %. Раствор должен быть окрашен в жёлтый
цвет. Окраска раствора должна измениться на красную при прибавлении не
более 0,4 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты.

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза А (ПФА)_. Тетрагидрофуран—метанол—фосфатный буферный
раствор рН 3,2 10:60:940.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)_. Тетрагидрофуран—метанол—фосфатный буферный
раствор рН 3,2 50:500:500.

_Растворитель._ Доводят 50 мл смеси ацетонитрил—метанол 1:1 фосфатным
буферным раствором рН 3,2 до 200 мл.

_Испытуемый раствор А._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 30 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в 5,0 мл смеси
ацетонитрил—метанол 1:1 и доводят объём раствора фосфатным буферным
раствором рН 3,2 до метки.

_Испытуемый раствор Б._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают
1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объём раствора фосфатным
буферным раствором рН 3,2 до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора А и доводят объём раствора растворителем до метки.
В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 3 мг фармакопейного
стандартного образца гидрохлортиазида и 3 мг фармакопейного стандартного
образца примеси А, растворяют в 5,0 мл смеси ацетонитрил—метанол 1:1,
при необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной
температуры и доводят объём раствора фосфатным буферным раствором рН 3,2
до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного
раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для идентификации пиков._ В мерную колбу вместимостью 2 мл
помещают 3 мг фармакопейного стандартного образца гидрохлоротиазида,
содержащего примеси В и С, растворяют в 0,5 мл метанола и доводят объём
раствора фосфатным буферным раствором рН 3,2  до метки.

*Примечание*

Примесь A: +
1,1-диоксо-6-хлор-2__H__-1λ^6^,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид +
[58-94-6].

Примесь B: 4-амино-6-хлорбензол-1,3-дисульфонамид [121-30-2].

Примесь C: +
_N_-[(1,1-диоксо-7-сульфамоил-6-хлор-2__H__-1λ^6^,2,4-бензотиадиазин-4-ил)метил]-1,1-диоксо-6-хлор-2__H__-1λ^6^,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид +
[402824-96-8].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |100 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
3 мкм; | |

|Скорость потока |0,8 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 224 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–17 |100 → 55 |0 → 45
|17–30 |55 |45
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор
сравнения и испытуемый раствор А.

_Относительное время удерживания соединений._ Гидрохлоротиазид – 1
(около 8 мин); примесь С – около 2,8; примесь А – около 0,9; примесь В –
около 0,7.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пика примеси A используют
относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы. Для
идентификации пиков примесей В и С используют относительное время
удерживания соединений, хроматограмму раствора для идентификации пиков и
хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу
гидрохлоротиазида для идентификации пиков.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение_ (_R~S~_) между пиками примеси А и гидрохлоротиазида должно
быть не менее 2,5.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого
раствора А:

- площадь пика каждой из примесей А, В и С не должна более чем в 5 раз
превышать площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора
сравнения (не более 0,5 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную
площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора сравнения (не
более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции
в вакууме до постоянной массы при температуре 30 °С.

*Хлориды*. Не более 0,01 % (ОФС «Хлориды»). Взбалтывают 0,75 г
субстанции в течение 2 мин с 25 мл воды и фильтруют.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Раствор стандартного образца гидрохлоротиазида._ В мерную колбу
вместимостью 20 мл помещают 30 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца гидрохлоротиазида, растворяют в 5 мл смеси
ацетонитрил—метанол 1:1, если необходимо, обрабатывают ультразвуком,
охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора фосфатным
буферным раствором рН 3,2 до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл
помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[none]
* Скорость потока: 1,6 мл/мин.


_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header"]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ%
|0–4 |80 |20
|4–10 |80 → 20 |20 → 80
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор стандартного образца
гидрохлоротиазида и испытуемый раствор Б.

_Относительное время удерживания соединений._ Гидрохлоротиазид – 1
(около 2,2 мин); примесь А – около 0,9.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
разрешение (_R~S~_) между пиками примеси A и гидрохлоротиазида должно
быть не менее 2,0.

Содержание гидрохлоротиазида C~7~H~8~ClN~3~O~4~S~2~ в субстанции в
пересчёте на сухое вещество в процентах (_X_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0084_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме испытуемого раствора Б; +
	_S~0~_	–	площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора стандартного образца гидрохлоротиазида; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца гидрохлоротиазида, мг; +
	_P_	–	содержание гидрохлоротиазида в фармакопейном стандартном образце гидрохлоротиазида,%; +
	_W_	–	потеря в массе при высушивании субстанции,%.


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


