[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

==== ФС.2.1.0569 Севофлуран (Sevofluranum)
 
*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0569_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(фторметокси)пропан.

Cодержит не менее 99,97 % севофлурана C~4~H~3~F~7~O.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Прозрачная бесцветная летучая жидкость.

*Растворимость*. Смешивается с этанолом 96 %, растворим в хлороформе,
мало растворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

_ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в виде жидкой
плёнки, в области от 4000 до 400 см^−1^ по положению полос поглощения
должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца
севофлурана.

[discrete]
===== Испытания

*Показатель преломления*. От 1,2745 до 1,2760 (ОФС «Показатель
преломления (индекс рефракции)»).

*Прозрачность.* Субстанция должна быть прозрачной (ОФС «Прозрачность и
степень опалесценции (мутности) жидкости»).

*Цветность.* Субстанция должна быть бесцветной (ОФС «Степень окраски
жидкостей», метод 2).

*Кислотность или щёлочность.* В делительную воронку помещают 20 мл
субстанции, прибавляют 20 мл воды, встряхивают в течение 3 мин,
оставляют раствор до разделения слоёв. Водный слой переносят в колбу для
титрования, прибавляют 1–2 капли бромкрезолового пурпурного раствора
0,1 %. Окраска раствора должна изменяться при прибавлении не более
0,1 мл натрия гидроксида раствора 0,01 М или 0,6 мл хлористоводородной
кислоты раствора 0,01 М.

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая
хроматография»).

_Раствор внутреннего стандарта._ Диметоксиметан.

_Испытуемый раствор._ В колбу с притёртой пробкой помещают 20 мл
субстанции и прибавляют 5 мкл раствора внутреннего стандарта.

_Раствор сравнения А._ В виалу помещают 2 мл этиленхлорида, немедленно
закупоривают, прибавляют 20 мкл субстанции, взвешивают, прибавляют
20 мкл раствора внутреннего стандарта. Взвешивают.

_Раствор сравнения Б_. В виалу помещают 20 мл этиленхлорида, прибавляют
20 мкл субстанции. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл
полученного раствора и доводят объём раствора этиленхлоридом до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._
Используют готовый раствор стандартного образца для проверки пригодности
(содержит примеси А и В).

*Примечание*

Примесь А: 1,1,3,3,3-пентафтор-2-(фторметокси)проп-1-ен, [58109-34-5].

Примесь В: 2-метокси-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан, [13171-18-1].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|кварцевая капиллярная 30 м × 0,32 мм, покрытая слоем
поли(цианопропил)(3)(фенил)(3)(метил)(94)силоксана, 3 мкм; |
|Детектор |пламенно-ионизационный; |  |

|Газ-носитель |гелий для хроматографии; |  |

|Деление потока |1:20; |  |

|Скорость потока |1 мл/мин; |  |

|Объём пробы |2 мкл. |  |
|===

_Температурная программа_

[cols="^32%,^34%,^34%",options="header",]
|===
| |Время, мин |Температура, °C
|Колонка |0–10 |40
| |10–26 |40 → 200
| |26–40 |200
|Инжектор | |200
|Детектор | |225
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, раствор сравнения А, раствор сравнения Б и испытуемый раствор.

Перед инжектированием растворов сравнения промывка шприца осуществляется
этиленхлоридом. Перед инжектированием испытуемого раствора промывка
шприца осуществляется субстанцией.

_Относительное время удерживания соединений._ Севофлуран – 1 (около
6,6 минут); примесь А – около 0,78; примесь В – около 0,83; внутренний
стандарт – около 1,35.

_Идентификация примесей_. Для идентификации пиков используют
хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической
системы и хроматограмму, прилагаемую к готовому стандартному образцу для
проверки пригодности (содержит примеси А и В).

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы _разрешение (R~S~)_
между пиками примеси А и примеси В должно быть не менее 2,0.

Содержание каждой из примесей в процентах _(Х)_ вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0569_2.png[]
|===

где	_0,859_	-	плотность внутреннего стандарта; +
	_1,52_	-	плотность севофлурана; +
	_B~1~_	-	отношение площади пика примеси к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_F~1~_	-	фактор отклика на хроматограмме раствора сравнения А.

Фактор отклика (F1) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0569_3.png[]
|===

где	_B~0~_	-	отношение площади пика севофлурана к площади пика внутреннего стандарта на  хроматограмме раствора сравнения А; +
	_a~1~_	-	навеска внутреннего стандарта в растворе сравнения А, мг; +
	_a~2~_	-	навеска субстанции в растворе сравнения А, мг.


_Допустимое содержание примесей:_

- примесь А – не более 0,0025%;

- примесь В – не более 0,01%;

- любая неидентифицированная примесь – не более 0,01%;

- сумма примесей – не более 0,03%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,0005 %).

*Нелетучий остаток.* Не более 0,01 %. Выпаривают 10 мл (точная навеска)
субстанции на водяной бане досуха. Остаток не должен превышать 1,0 мг.

*Вода.* Не более 0,1 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 10 мл (точная навеска) субстанции.

*Фториды.* Не более 2,0 мкг/мл. Определение проводят методом
потенциометрии. При проведении испытания используют пластиковую
лабораторную посуду.

_Буферный раствор._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 55 г
натрия хлорида, 0,5 г натрия цитрата, 350 мл воды. К полученному
раствору осторожно прибавляют 75 г натрия гидроксида и перемешивают до
растворения. Охлаждают до комнатной температуры и осторожно при
перемешивании добавляют 225 мл уксусной кислоты ледяной. Раствор
охлаждают до комнатной температуры. Прибавляют 300 мл изопропилового
спирта, и доводят объём раствора водой до метки. рН раствора должен
составлять 5,0–5,5.

_Испытуемый раствор._ В делительную воронку вместимостью 250 мл помещают
50 мл субстанции, прибавляют 50 мл воды, осторожно встряхивают в течение
3 мин. Раствор оставляют до разделения слоёв жидкостей. Водный слой
отделяют. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25,0 мл верхнего
водного слоя и доводят объём раствора буферным раствором до метки.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
0,221 г (точная навеска) предварительно высушенного при 150 °С в течение
4 ч натрия фторида, прибавляют 20 мл воды. К полученному раствору
прибавляют 1 мл натрия гидроксида раствора 0,01 М, доводят объём
раствора водой до метки. Срок годности – в пластиковом флаконе в
холодильнике в течение 2 недель.

_Стандартный раствор А._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
10,0 мл стандартного раствора и доводят объём раствора водой до метки.
1 мл полученного раствора содержит около 0,2 мкг фторид-ионов.

_Стандартный раствор Б._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
5,0 мл стандартного раствора А и доводят объём раствора водой до метки.
1 мл полученного раствора содержит около 0,5 мкг фторид-ионов.

_Стандартный раствор В._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
2,0 мл стандартного раствора А и доводят объём раствора водой до метки.
1 мл полученного раствора содержит около 2,0 мкг фторид-ионов.

_Стандартный раствор Г._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают
5,0 мл стандартного раствора Б и доводят объём раствора водой до метки.
1 мл полученного раствора содержит около 5,0 мкг фторид-ионов.

_Контрольный раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мл
воды и доводят объём раствора буферным раствором до метки.

_Методика._ Электрод соединяют с рН-метром и устанавливают прибор на
измерения в мВ. В мерные колбы вместимостью 50 мл помещают по 25,0 мл
испытуемого раствора, стандартного раствора А, стандартного раствора Б,
стандартного раствора В, стандартного раствора Г и доводят объём
растворов буферным раствором до метки. Каждый раствор переносят в
химический стакан вместимостью 100 мл. В каждый раствор последовательно
погружают фторселективный индикаторный электрод и хлорсеребряный
электрод сравнения и при перемешивании магнитной мешалкой, покрытой
тефлоном производят измерение разности потенциалов ионометром или
рН-метром.

Строят калибровочный график зависимости разности потенциалов от
логарифма концентрации фторид-ионов. По графику находят значение
логарифма концентрации (lg С) для испытуемого раствора.

Концентрацию фторид-ионов в испытуемом растворе (_С_) в мкг/мл вычисляют
по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0569_4.png[]
|===

где:  _х_ = lg__С__.

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ГХ в условиях испытания «Родственные
примеси».

Хроматографируют испытуемый раствор.

Содержание севофлурана C~4~H~3~F~7~O в субстанции в процентах (_X_)
определяют расчётным методом:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0569_5.png[]
|===

где	_Σр_	–	сумма примесей,%.

[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной светонепроницаемой упаковке (в воздухонепроницаемом
контейнере из нержавеющей стали).


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


