[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0563 Ритонавир (Ritonavirum)

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0563_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

[(1,3-Тиазол-5-ил)метил]{_N_-[(2__S__,3__S__,5__S__)-3-гидрокси-5-[(2__S__)-3-метил
-2-[(метил{[2-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}карбамоил)амино]бутанамидо]-1,6-дифенилгексан-2-ил]карбамат}.

Cодержит не менее 97,0 % и не более 102,0 % ритонавира
C~37~H~48~N~6~O~5~S~2~ в пересчёте на безводное и свободное от
остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* От белого до почти белого цвета кристаллический порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость*. Легко растворим в метаноле и метиленхлориде, мало
растворим или очень мало растворим в ацетонитриле, практически
нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца ритонавира.

[none]
* Если спектры различаются, субстанцию и фармакопейный стандартный образец
ритонавира по отдельности растворяют в минимальных объёмах
метиленхлорида, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика ритонавира на
хроматограмме раствора стандартного образца ритонавира (раздел
«Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Бутанол—тетрагидрофуран—ацетонитрил—калия
дигидрофосфата раствор 0,03 М 50:80:180:690.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)_. Бутанол—тетрагидрофуран—калия дигидрофосфата
раствор 0,03 М—ацетонитрил 50:80:400:470.

_Растворитель_. Ацетонитрил—калия дигидрофосфата раствор 0,03 М 50:50.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе обрабатывая, при
необходимости, ультразвуком и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного
стандартного образца ритонавира для идентификации пиков (содержит
примеси E, F, L, O и T), растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь E: +
[(1,3-тиазол-5-ил)метил]{_N_-[(2__S__,3__S__,5__S__)-3-гидрокси-5-[(2__S__)-2-[({[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}(метил)карбамоил)амино]-3-метилбутанамидо]-1,6-дифенилгексан-2-ил]карбамат} +
[176655-56-4].

Примесь F: +
[(1,3-тиазол-5-ил)метил]{_N_-[(2__S__,3__S__,5__S__)-3-гидрокси-5-[(4__S__)-2,5-диоксо-4-(пропан-2-ил)имидазолидин-1-ил]-1,6-дифенилгексан-2-ил]карбамат} +
[1010809-61-6].

Примесь L: +
(4__S__,5__S__)-4-бензил-5-[(2__S__)-2-[(2__S__)-3-метил-2-({метил[2-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]карбамоил}амино)бутанамидо]-3-фенилпропил]-1,3-оксазолидин-2-он +
[256328-82-2].

Примесь O: +
[(1,3-тиазол-5-ил)метил]{_N_-[(2__S__,3__R__,5__S__)-3-гидрокси-5-[(2__S__)-3-метил
-2-[(метил{[2-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}карбамоил)амино]бутанамидо]-1,6-дифенилгексан-2-ил]карбамат} +
[1414933-81-5].

Примесь T: +
_N_,_N'_-[(2__S__,3__S__,5__S__)-3-гидрокси-1,6-дифенилгексан-2,5-диил]бис[(2__S__)-3-метил-2-[(метил{[2-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}карбамоил)амино]бутанамид] +
[869368-48-9].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель бутилсилильный эндкепированный для
хроматографии, 3 мкм; |

|Температура колонки |60 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 240 нм; | |

|Объём пробы |50 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^26%,^37%,^37%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–60 |100 |0
|60–120 |100 → 0 |0 → 100
|120–121,1 |0 → 100 |100 → 0
|121,1–155 |100 |0
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Ритонавир – 1 (около
34 мин); примесь E – около 0,39; примесь F – около 0,40; примесь L –
около 0,8; примесь O – около 1,1; примесь T – около 2,6.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков используют
хроматограмму раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к стандартному
образцу ритонавира для идентификации пиков.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_отношение максимум/минимум (p/v)_ между пиками примеси E и примеси F
должно быть не менее 1,2.

_Поправочные коэффициенты_. Для расчёта содержания примесей площади
пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные
коэффициенты: примесь F – 1,4; примесь L – 1,9; примесь T – 1,4.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей E и O не должна превышать трёхкратную
площадь пика ритонавира на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,3 %);

- площадь пика примеси T не должна превышать двукратную площадь пика
ритонавира на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика каждой из примесей F и L не должна превышать площадь пика
ритонавира на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
ритонавира на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную
площадь пика ритонавира на хроматограмме раствора сравнения (не более
1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Вода*. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители*. В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 5,0 мл
испытуемого раствора, полученного в испытании «Родственные примеси», и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца ритонавира_. В мерную колбу вместимостью
20 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца ритонавира, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1 мл
полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца ритонавира и испытуемый
раствор.

Содержание ритонавира C~37~H~48~N~6~O~5~S~2~ в субстанции в пересчёте на
безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество
в процентах (_Х_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0563_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика ритонавира на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика ритонавира на хроматограмме раствора стандартного образца ритонавира; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца ритонавира, мг; +
	_P_	–	содержание ритонавира в фармакопейном стандартном образце ритонавира,%; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%.


[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке, в защищённом от света месте, при
температуре от 15 до 30 °С.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


