[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
 


==== ФС.2.1.0482 Тиоктовая кислота (Acidum thiocticum)

*Взамен ФС 42-1918-94*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0482_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

5-[(3__RS__)-1,2-Дитиолан-3-ил]пентановая кислота.

Cодержит не менее 97,0 % и не более 102,0 % тиоктовой кислоты
C~8~H~14~O~2~S~2~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Кристаллический порошок или кристаллы от светло-жёлтого до
жёлтого цвета со слабым характерным запахом.

*Растворимость.* Легко растворим в спирте 96 % и хлороформе, растворим в
диметилформамиде, практически нерастворим в воде. При растворении в
хлороформе допускается лёгкая опалесценция.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца тиоктовой кислоты.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика тиоктовой
кислоты на хроматограмме раствора стандартного образца тиоктовой кислоты
(раздел «Количественное определение»).

. _Качественная реакция_. К 10 мг субстанции прибавляют 1 мл спирта
96 %, 0,5 мл натрия гидроксида раствора 0,5 М, 10 мг натрия боргидрида
или цинковой пыли и нагревают в течение 10 мин при 40 °С. Охлаждают, в
случае использования цинковой пыли фильтруют, прибавляют 0,5 мл
хлористоводородной кислоты разведённой 8,3 %, 0,2 мл калия феррицианида
раствора 5 % и 0,1 мл железа(III) хлорида раствора 3 %; должно появиться
синее окрашивание.

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления.* От 58 до 63 °С (ОФС «Температура плавления»,
метод 1).

*Прозрачность раствора.* Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл натрия
гидроксида раствора 0,5 М должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и
степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Родственные примеси*

*_1. Примесь В._* Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная
хроматография»).

Все растворы защищают от света.

_Пластинка_. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

_Подвижная фаза (ПФ_). Аммиака раствор концентрированный
25 %—вода—этилацетат—пропанол 5:10:40:40.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,2 г
субстанции, растворяют в диметилформамиде и доводят объём раствора тем
же растворителем до метки.

_Стандартный раствор._ Растворяют 20 мг фармакопейного стандартного
образца тиоктовой кислоты, содержащей примесь В
(α-гидро-ω-гидроксиполи[сульфандиил(3-сульфанил-8-оксооктан-1,8-диил)]),
в 1,0 мл диметилформамида (1 % раствор примеси В).

На линию старта пластинки наносят 5 мкл (100 мкг) испытуемого раствора и
5 мкл (1 мкг) стандартного раствора. Пластинку с нанесёнными пробами
сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим
способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии
старта, её вынимают из камеры, сушат при температуре 50 °С в течение
20 мин, помещают в камеру, насыщенную парами йода, на 30 мин или до
появления зон адсорбции и просматривают в видимом свете.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме стандартного
раствора должны обнаруживаться 2 разделённые зоны адсорбции примеси В c
R~f~ 0,0 и тиоктовой кислоты с R~f~ около 0,3.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора
зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси В, по
совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону
адсорбции примеси В на хроматограмме стандартного раствора (не более
1,0 %).

*_2. Другие примеси._* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы, содержащие тиоктовую кислоту, защищают от света.

_Буферный раствор._ Растворяют 0,7 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды
и доводят рН раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,0.
Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и
доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—буферный раствор—метанол 80:410:510.

_Растворитель._ Растворяют 0,7 г калия дигидрофосфата в 500 мл воды,
доводят рН раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,6.
Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и
доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки. Срок годности раствора –24 ч.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки. Раствор используют
свежеприготовленным.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца тиоктовой кислоты для
проверки пригодности системы, содержащего примесь А
(5-[(4__RS__)-1,2,3-тритиан-4-ил]пентановая кислота [1204245-29-3]),
растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до
метки. Срок годности раствора – 4 ч.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора растворителем до метки. Раствор используют
свежеприготовленным.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |

|Температура колонки |35 °С; | | 

|Скорость потока |1,2 мл/мин; | | 

|Детектор |спектрофотометрический, 215 нм; | | 

|Объём пробы |20 мкл; | | 

|Время хроматографирования 2+|2,5-кратное от времени удерживания пика
тиоктовой кислоты. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Тиоктовая кислота – 1
(около 6 мин); примесь А – около 2,2.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика тиоктовой кислоты должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение _(_R~S~_) между пиками тиоктовой
кислоты и примеси А должно быть не менее 6,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

- _фактор асимметрии_ _пика_ (_A~S~_) тиоктовой кислоты должен быть не
более 2,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика тиоктовой кислоты
должно быть не более 5,0% (6 введений);

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
тиоктовой кислоты, должна составлять не менее 1500 теоретических
тарелок.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площадь пика
примеси А умножают на 0,6.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A не должна более чем в 2 раза превышать площадь
пика тиоктовой кислоты на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,2 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
тиоктовой кислоты на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную
площадь пика тиоктовой кислоты на хроматограмме раствора сравнения (не
более 0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Меркаптопримеси.* Растворяют 0,5 г субстанции в 50 мл спирта 96 %,
прибавляют 15 мл хлористоводородной кислоты разведённой 8,3 % и титруют
0,1 М раствором йода до появления сине-фиолетового окрашивания
(индикатор – 5 мл крахмала раствора 1 %). На титрование должно
расходоваться не более 0,5 мл 0,1 М раствора йода.

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,2 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции
в вакууме до постоянной массы при температуре 40 °С.

*Хлориды.* Не более 0,04 % (ОФС «Хлориды»). Растворяют 50 мг субстанции
в 10 мл спирта 96 %.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции**.**

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном
в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

+*+ *Бактериальные эндотоксины.* Не более 0,29 ЕЭ на 1 мг тиоктовой кислоты
(ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания испытуемый
раствор готовят одним из следующих способов:
[none]
* 1) 10 мг тиоктовой кислоты растворяют в 1 мл спирта 96 %;
* 2) 1 мг тиоктовой кислоты растворяют в 1 мл натрия гидроксида
раствора 0,1 М.

Коррекцию рН испытуемого раствора осуществляют с помощью буферных
растворов.

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная
хроматография») в условиях испытания «Родственные примеси. Другие
примеси» со следующими изменениями.

_Раствор стандартного образца тиоктовой кислоты._ В мерную колбу
вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца тиоктовой кислоты, растворяют в растворителе и
доводят объём раствора растворителем до метки. Раствор хранят не более
суток.

Хроматографируют раствор стандартного образца тиоктовой кислоты и
испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
стандартного образца тиоктовой кислоты:

- _фактор асимметрии_ _пика_ (_A~S~_) тиоктовой кислоты должен быть не
более 2,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика тиоктовой кислоты
должно быть не более 2,0 % (6 введений);

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
тиоктовой кислоты, должна составлять не менее 5000 теоретических
тарелок.

Содержание тиоктовой кислоты C~8~H~14~O~2~S~2~ в субстанции в пересчёте
на сухое вещество в процентах (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0482_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика тиоктовой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика тиоктовой кислоты на хроматограмме раствора стандартного образца тиоктовой кислоты; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца тиоктовой кислоты, мг; +
	_W_	–	потеря в массе при высушивании субстанции,%; +
	_P_	–	содержание тиоктовой кислоты в фармакопейном стандартном образце тиоктовой кислоты,%.


[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.

+*+ Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


