
[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС.2.1.0478 Фавипиравир (Favipiravirum)

*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0478_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

3-Гидрокси-6-фторпиразин-2-карбоксамид.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % фавипиравира
C~5~H~4~FN~3~O~2~ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* От белого до светло-жёлтого цвета кристаллический порошок.

*Растворимость.* Легко растворим в диметилсульфоксиде, умеренно
растворим в метаноле, мало растворим в этаноле, мало растворим или
практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца фавипиравира.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика фавипиравира на
хроматограмме раствора стандартного образца фавипиравира (раздел
«Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора.* Раствор 0,2 г субстанции в 10 мл метанола
должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции
(мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен быть бесцветным или его окраска должна выдерживать
сравнение с эталоном Y~5~ или GY~5~ (ОФС «Степень окраски жидкостей»,
метод 2).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата в воде,
доводят значение рН до 2,5 фосфорной кислотой концентрированной,
переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора
водой до метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Растворитель._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,06 г
натрия карбоната безводного, растворяют в воде и доводят объём раствора
водой до метки.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, прибавляют 80 мл растворителя, обрабатывают
ультразвуком в течение 20 мин (без нагрева), охлаждают до комнатной
температуры, доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10 мг субстанции,
прибавляют 1 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М, перемешивают,
нагревают при температуре 60 °C в течение 1 ч, прибавляют 15 мл
растворителя, обрабатывают ультразвуком в течение 20 мин, охлаждают до
комнатной температуры, доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный,
для хроматографии, 3 мкм; |

|Температура колонки |35 °C; | |

|Температура образца |5 °C; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 225 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^34%,^32%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–3 |100 |0
|3–5 |100 → 80 |0 → 20
|25–35 |80 |20
|35–35,01 |80 → 100 |20 → 0
|35,01–45 |100 |0
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Время удерживания соединений_. Фавипиравир – около 12 мин.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика фавипиравира должно быть не менее 5.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение (R~S~)_ между пиками продукта
деструкции с _RRT_ около 0,74 и фавипиравира должно быть не менее 5,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

- _фактор асимметрии_ _пика (A~S~)_ фавипиравира должен быть не менее
0,8 и не более 1,5;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика фавипиравира
должно быть не более 2,0 % (6 введений).

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика
фавипиравира на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать четырехкратную
площадь пика фавипиравира на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,2%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,025 %).

*Вода.* Не более 1,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1), методика Б).
Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

+*+ *Бактериальные эндотоксины.* Не более 0,020 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный
раствор субстанции с концентрацией 50 мг фавипиравира  в 1 мл
диметидсульфоксида. Последующие разведения выполняют с помощью воды для
определения бактериальных эндотоксинов (вода для БЭТ).

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Подвижная фаза (ПФ)._ ПФБ—ПФА 70:930.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 4,0 мл
испытуемого раствора, полученного в испытании «Родственные примеси»,
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца фавипиравира._ В мерную колбу вместимостью
50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца фавипиравира, прибавляют 40 мл растворителя, обрабатывают
ультразвуком в течение 20 мин (без нагрева), охлаждают до комнатной
температуры и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 4,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Температура колонки |40 °C; | |
|Детектор |спектрофотометрический, 322 нм; | |
|Объём пробы |5 мкл; | |
|Время хроматографирования |10 мин. | |
|===

Хроматографируют раствор стандартного образца фавипиравира и испытуемый
раствор.

_Время удерживания_ фавипиравира – около 5 мин.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
стандартного образца фавипиравира:

- _фактор асимметрии_ _пика (A~S~)_ фавипиравира должен быть не менее
0,8 и не более 1,5;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика фавипиравира
должно быть не более 1,0 % (6 введений);

Содержание фавипиравира C~5~H~4~FN~3~O~2~ в субстанции в процентах в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество (_Х_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0478_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика фавипиравира на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика фавипиравира на хроматограмме раствора стандартного образца фавипиравира; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца фавипиравира, мг; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_P_	–	содержание фавипиравира в фармакопейном стандартном образце фавипиравира,%.


[discrete]
===== Хранение

Не требует особых условий.

+*+ Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


