[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
 

==== ФС.2.1.0557 Рамиприл (Ramiprilum)

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0557_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(2__S__,3a__S__,6a__S__)-1-[(2__S__)-2-{[(2__S__)-1-Оксо-4-фенил-1-этоксибутан-2-ил]амино}пропаноил]октагидроциклопента[_b_]пиррол-2-карбоновая
кислота.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 101,0 % рамиприла C~23~H~32~N~2~O~5~
в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость.* Очень легко растворим в метиленхлориде, легко растворим
в метаноле, умеренно или мало растворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

_ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца рамиприла.

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От +32,0 до +38,0 в пересчёте на сухое вещество
(1,0 % раствор субстанции в смеси хлористоводородная кислота
25 %—метанол 14:86, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл метанола должен
быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»,
метод 2).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Растворяют 2 г натрия перхлората в смеси
триэтиламин—вода 0,5:800, доводят значение рН фосфорной кислотой
концентрированной до 3,6 и прибавляют 200 мл ацетонитрила.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Растворяют 2 г натрия перхлората в смеси
триэтиламин—вода 0,5:300, доводят значение рН фосфорной кислотой
концентрированной до 2,6 и прибавляют 700 мл ацетонитрила.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг
субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора ПФА до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФБ до метки. В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора ПФБ до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают по 5 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А, фармакопейного
стандартного образца примеси В, фармакопейного стандартного образца
примеси С и фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в
5,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФБ до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора ПФБ до метки.

*Примечание*

Примесь A: +
(2__S__,3a__S__,6a__S__)-1-[(2__S__)-2-{[(2__S__)-1-метокси-1-оксо-4-фенилбутан-2-ил]амино}пропаноил]октагидроциклопента[_b_]пиррол-2-карбоновая
кислота +
[108313-11-7].

Примесь B: +
(2__S__,3a__S__,6a__S__)-1-[(2__S__)-2-{[(2__S__)-1-оксо-1-(пропан-2-илокси)-4-фенилбутан-2-ил]амино}пропаноил]октагидроциклопента[_b_]пиррол-2-карбоновая
кислота +
[295328-72-2].

Примесь C: +
(2__S__,3a__S__,6a__S__)-1-[(2__S__)-2-{[(2__S__)-1-оксо-4-циклогексил-1-этоксибутан-2-ил]амино}пропаноил]октагидроциклопента[_b_]пиррол-2-карбоновая
кислота +
[99742-35-5].

Примесь D: +
этил[(2__S__)-2-[(3__S__,5a__S__,8a__S__,9a__S__)-3-метил-1,4-диоксотетрагидро-2__H__-циклопента[4,5]пирроло[1,2-_a_]пиразин-2-ил]-4-фенилбутаноат] +
[108731-95-9].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 3 мкм; |
|Температура колонки |65 °С;  | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 210 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^34%,^32%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–6 |90 |10
|6–7 |90 → 75 |10 → 25
|7–20 |75 → 65 |25 → 35
|20–30 |65 → 25 |35 → 75
|30–50 |25 |75
|50–51 |25 → 90 |75 → 10
|51–55 |90 |10
|===

Уравновешивают подвижной фазой первого этапа градиента в течение не
менее 35 мин. Если невозможно получить удовлетворительную базовую линию,
изменяют количество триэтиламина.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Рамиприл – 1 (около
21 мин); примесь A – около 0,8; примесь B – около 1,3; примесь C –
около 1,5; примесь D – около 1,7.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей А, В, С и D
используют хроматограмму раствора для проверки разделительной
способности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительно способности хроматографической системы
_разрешение (R~s~)_ между пиками примеси А и рамиприла должно быть не
менее 3,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика
рамиприла должно быть не менее 10,0.

На хроматограмме испытуемого раствора:

- _фактор асимметрии_ _пика_ (_A~s~_) рамиприла должен быть не
более 2,0;

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
рамиприла, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания примеси площадь пика
примеси С умножают на 2,4.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A, B, С и D не должна превышать
площадь пика рамиприла на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,5 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади пика
рамиприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную
площадь пика рамиприла на хроматограмме раствора сравнения (не более
1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,2 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции
до постоянной массы в вакууме при температуре 60 °С.

*Палладий.* Не более 0,002 %. Определение проводят методом
атомно-абсорбционной спектрометрии (ОФС «Атомно-абсорбционная
спектрометрия», метод 1).

_Растворитель._ Азотная кислота концентрированная—вода 0,3:99,7.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,2 г
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг
(точная навеска) палладия, растворяют в 9,0 мл хлористоводородной
кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки. В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу
вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём
раствора растворителем до метки.

Примечание – Для приготовления стандартного раствора допускается
использование готового раствора стандартного образца палладия в азотной
кислоте с аттестованным значением концентрации палладия.

_Калибровочные растворы._ В мерные колбы вместимостью 50 мл помещают
по 2,0, 3,0 и 5,0 мл стандартного раствора и доводят объём растворов
растворителем до метки (концентрация палладия: 0,02, 0,03 и 0,05 мкг/мл
соответственно). Растворы используют свежеприготовленными.

_Раствор модификатора._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
0,150 г магния нитрата, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Холостой раствор._ Растворитель.

_Условия испытания_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Источник излучения 2+|лампа для определения палладия; |

|Атомизатор |электротермический; | |

|Длина волны |247,6 нм; | |

|Объём пробы 2+|20 мкл + 10 мкл раствора модификатора (для каждого
раствора). |
|===

Определяют поглощение холостого, калибровочных и испытуемого растворов.
Для каждого раствора проводят не менее 3 измерений.

Строят калибровочную кривую, откладывая по оси ординат значения
поглощения, а по оси абсцисс − концентрацию (мкг/мл). Определяют
концентрацию палладия в испытуемом растворе по калибровочной кривой.

Содержание палладия в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0557_2.png[]
|===

где	_C_	–	содержание палладия, определённое по калибровочному графику, мкг/мл; +
	_a_	–	навеска субстанции, мкг.


*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с
ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после
сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 25 мл метанола,
прибавляют 25 мл воды и титруют 0,1__ __М раствором натрия гидроксида.
Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС
«Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1__ __М раствора натрия гидроксида соответствует 41,65 мг
рамиприла C~23~H~32~N~2~O~5~.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


