[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0647 Вориконазол (Voriconazolum)

*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0647_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(2__R__,3__S__)-2-(2,4-Дифторфенил)-1-(1__H__-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)бутан-2-ол.

Содержит от 97,5 % до 102,0 % вориконазола C~16~H~14~F~3~N~5~O в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость*. Легко растворим в ацетоне и метиленхлориде, очень мало
растворим или практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»_)._ Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца вориконазола.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора, должно соответствовать времени удерживания пика вориконазола
на хроматограмме раствора стандартного образца вориконазола (раздел
«Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора.* Раствор, 0,5 г субстанции в 20 мл
хлористоводородной кислоты раствора 1 М должен быть прозрачным
(ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»,
метод 2).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

*_1. «Энантиомерная чистота»._* Примесь D – не более 0,2 %.

_Буферный раствор._ Растворяют 0,77 г аммония ацетата в 600 мл воды и
доводят значение рН уксусной кислотой ледяной до 5,0, количественно
переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и
доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—буферный раствор 180:820.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в 2 мл ацетонитрила и доводят
объём раствора ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца примеси_ _D (А)._ В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца примеси D
((2__S__,3__R__)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1__H__-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)бутан-2-ол
[137234-63-0]), растворяют в 2 мл ацетонитрила и доводят объём раствора
ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца примеси D (Б)._ В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца
примеси D (А) и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная
навеска) субстанции, растворяют в 2 мл ацетонитрила. К полученному
раствору прибавляют 1 мл раствора стандартного образца примеси D (А) и
доводят объём раствора ПФ до метки.

_Хроматографические условия._

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |250 × 4,6 мм, силикагель β-циклодекстриновый для
хроматографии, 5 мкм; | |

|Температура колонки |30 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 256 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования |2,5-кратное от времени удерживания
вориконазола. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси D (Б),
испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Вориконазол – 1 (около 7
мин); примесь D – около 1,5.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической
системы__ разрешение (R~S~)__ между пиками вориконазола и примеси D
должно быть не менее 4,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца примеси D (Б):

- _фактор асимметрии_ примеси D на хроматограмме (_A~S~_) должен быть не
более 2,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади примеси D должно быть
не более 5,0 % (6 введений);

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по
основному пику, должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок.

Содержание примеси D в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0647_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика примеси D на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика примеси D на хроматограмме раствора стандартного образца примеси D (Б); +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца примеси D, мг; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_P_	-	содержание примеси D в фармакопейном стандартном образце примеси D,%.


*_2. Примеси А, В, С._*

_Буферный раствор._ Растворяют 1,9 г аммония формиата в 500 мл воды,
доводят значение рН муравьиной кислотой безводной до 4,0, количественно
переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и
доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—метанол—буферный раствор 150:300:550.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ, обрабатывая при
необходимости ультразвуком, и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца вориконазола._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца вориконазола, растворяют в ПФ, при необходимости используя
ультразвук, и доводят объём раствора ПФ до метки. Переносят 5,0 мл
полученного раствора в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объём
раствора ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца примеси В_. В мерную колбу вместимостью
200 мл помещают 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца примеси В, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.
В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 100 мг (точная
навеска) субстанции, суспендируют в 10 мл натрия гидроксида раствора
0,1 М, используя при необходимости ультразвук, и доводят объём раствора
ПФ до метки. Выдерживают в течение 30 мин. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ
до метки (путем деградации получают примеси А и С).

*Примечание*

Примесь А: +
1-(2,4-дифторфенил)-2-(1__H__-1,2,4-триазол-1-ил)этан-1-он
[86404-63-9].

Примесь В: +
_rac_-(2__R__,3__S__)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(пиримидин-4-ил)-1-(1__H__-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол
[182369-73-9].

Примесь С: +
5-фтор-4-этилпиримидин [137234-88-9].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |150 × 3,9 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный,
для хроматографии, 4 мкм; | |

|Температура колонки |35 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 256 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования |3-кратное от времени удерживания
вориконазола. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор стандартного образца вориконазола,
раствор стандартного образца вориконазола примеси В, раствор сравнения и
испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания._ Вориконазол – 1 (около 8 мин);
примесь А – около 0,25; примесь С – около 0,3; примесь В – около 0,6.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей А и С
используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы, для идентификации пика примеси В используют раствор
стандартного образца примеси В.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками примесей А и С должно быть не менее
1,8.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания примесей площади
пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные
коэффициенты: примесь А – 0,7; примесь В – 2,1; примесь С – 0,7.

_Допустимое содержание примесей_

На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей А, В, С не должна превышать 1,5
площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

Сумма площадей пиков всех примесей (А, В, С, D, Е и любая другая
примесь) не должна превышать 0,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*_3. Примесь Е._* Примесь Е – не более 0,1 %.

_Раствор натрия гидроксида._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
47 г натрия гидроксида, растворяют в воде и доводят объём раствора водой
до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Смешивают 1500 мл воды и 500 мл метанола,
дегазируют. Прибавляют 175 мкл раствора натрия гидроксида.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл метанола и доводят объём
раствора ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца примеси Е_. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца примеси Е
(_rac_-[(1__R__,4__R__)-1,7,7-триметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-ил]метансульфоновая
кислота [5872-08-2]), растворяют в 50 мл метанола и доводят объём
раствора ПФ до метки.

_Стандартный раствор_ _А. В_ мерную колбу вместимостью 200 мл помещают
17 мг натрия хлорида, растворяют в воде и, доводят объём раствора водой
до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного
раствора, 25 мл метанола, прибавляют 1,0 мл раствора стандартного
образца примеси Е и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Стандартный раствор_ _Б._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают
1,0 мл раствора стандартного образца примеси Е, прибавляют 25 мл
метанола, доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора Б,
прибавляют 5 мл метанола и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Хроматографические условия._

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка a|
 
250 × 4,0 мм, анионообменная смола сильноосновная для хроматографии
8,5 мкм; | |
 

|Температура колонки a|
 
40 °С; | |
 

|Скорость потока a|
 
1,0 мл/мин; | |
 

|Детектор a|
 
кондуктометрический; | |
 

|Объём пробы a|
 
20 мкл; | |
 

|Время хроматографирования a|
 
2-кратное от времени удерживания примеси Е. | |
 

|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, стандартный раствор А, стандартный раствор Б
и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_: примесь Е – 1 (около
4 мин); хлорид – около 1,5.

_Пригодность хроматографической системы._

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы:

- _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика примеси Е должно быть не менее
10.

На хроматограмме стандартного раствора А:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси Е и хлорида должно быть не
менее 3,5.

На хроматограмме стандартного раствора Б:

- _фактор асимметрии_ пика (_A~S~_) примеси Е должен быть не более 1,7;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика примеси Е – не
более 5,0 % (6 определений);

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
примеси Е должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок.

Содержание примеси Е в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0647_3.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика примеси Е на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика примеси Е на хроматограмме стандартного раствора Б; +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца примеси Е, мг; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_P_	-	содержание примеси Е в фармакопейном стандартном образце примеси Е,%.


*Вода*. Не более 0,4 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый
тигель.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

+*+ *Бактериальные эндотоксины*. Не более 1,5 ЕЭ на 1 мг вориконазола. (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»).

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции в этаноле
96 % с концентрацией 5 мг/мл, интенсивно перемешивают до полного
растворения субстанции.

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси. Примеси А, В, С» со следующими изменениями.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл
испытуемого раствора, приготовленного в разделе «Родственные примеси.
Примеси А, В, С», и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Хроматографические условия_

[none]
* Время хроматографирования - 30 мин.


Хроматографируют раствор стандартного образца вориконазола и испытуемый
раствор.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора
стандартного образца вориконазола:

- _фактор асимметрии_ вориконазола _(A~S~)_ должен быть не более 2,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика вориконазола
должно быть не более 2,0 % (6 введений);

Содержание вориконазола в субстанции в процентах (_Х_) в пересчёте на
безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество
вычисляют по формуле:


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0647_4.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика вориконазола на хроматограмме испытуемого 
раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика вориконазола на хроматограмме раствора стандартного образца вориконазола; +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца вориконазола, мг; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_W_	-	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_P_	-	содержание вориконазола в фармакопейном стандартном образце вориконазола,%.


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке.

+*+ Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


