[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|=== 



==== ФС.2.1.0483 Тиопентал натрия

*Тиопентал* +
*Thiopentalum natricum* 

*Взамен ФС 42–2492–87*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0483_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

4,6-Диоксо-5-[(2__RS__)-пентан-2-ил]-5-этил-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолат
натрия (содержит 1:6 (моль/моль) карбоната натрия).

Cодержит не менее 84,0 % и не более 87,0 % тиопентала
C~11~H~18~N~2~O~2~S и не менее 10,2 % и не более 11,2 % натрия Na в
пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Желтовато-белый порошок.

+*+ Гигроскопичен.

*Растворимость*. Легко растворим в воде, растворим в спирте 96 %.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр тиопентала, полученный в испытании
«Температура плавления тиопентала», в области от 4000 до 400 см^−1^ по
положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного
стандартного образца тиопентала.

. _Тонкослойная хроматография_ (ОФС «Тонкослойная хроматография»)_._

[none]
* _Пластинка_. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF~254~.
* _Подвижная фаза (ПФ_). Аммиака раствор концентрированный
25 %—спирт 96 %—метиленхлорид 5:15:80. В случае расслаивания смеси
используют нижний слой.
* _Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,10 г
субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.
* _Раствор стандартного образца_ _тиопентала_. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 85 мг фармакопейного стандартного образца тиопентала,
растворяют в 10 мл натрия гидроксида раствора 2 М и доводят объём
раствора водой до метки.
* На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора
(10 мкг) и раствора стандартного образца тиопентала (9 мкг). Пластинку с
нанесёнными пробами сушат на воздухе в течение 15 мин, помещают в
предварительно насыщенную в течение 20 мин камеру с ПФ и
хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около
80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры и сразу
просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.
* _Результат._ Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого
раствора по положению, степени подавления флуоресценции и величине
должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора
стандартного образца тиопентала.

[arabic,start=3]
. _Качественная реакция_. Взбалтывают 0,1 г субстанции с 2 мл спирта
96 %, прибавляют 1 каплю кальция хлорида раствора 20 %, 2 капли кобальта
нитрата раствора 5 % и 2 капли натрия гидроксида раствора 20 %; должно
появиться сине-фиолетовое окрашивание.

. _Качественная реакция_. Субстанция должна давать характерные реакции
А и Б на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления тиопентала.* От 158 до 162 °С (ОФС «Температура
плавления», метод 1).

Растворяют 5,0 г субстанции в 50 мл воды, прибавляют 10 мл
хлористоводородной кислоты раствора 10 %, происходит выделение
пузырьков. Раствор взбалтывают с 20 мл 1,1-диметилэтилового эфира,
отделяют эфирный слой, промывают его 10 мл воды, сушат над натрия
сульфатом безводным и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, и остаток
сушат при температуре от 100 до 105 °C. Определяют температуру плавления
выделенного осадка.

*Прозрачность раствора*. Раствор 5 г субстанции в 50 мл воды, свободной
от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и
степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора*. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY~3~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

*pH раствора*. От 10,2 до 11,2 (5 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными.

_Подвижная фаза (ПФ)_. Ацетонитрил—фосфорная кислота разведённая 0,1 %
350:650.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг
субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём ПФ до метки. В мерную колбу
вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём
ПФ до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного
образца смеси примесей тиопентала, содержащего примеси A, B, C и D, в
1 мл испытуемого раствора.

*Примечание*

Примесь A: +
5-[(2__RS__)-пентан-2-ил]-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4,6(1__H__,5__H__)-дион +
[29639-67-6].

Примесь B: +
5-[(2__RS__)-пентан-2-ил]-5-этилпиримидин-2,4,6(1__H__,3__H__,5__H__)-дион +
[76-74-4].

Примесь C: +
5-(пентан-2-ил)-2-тиоксо-5-этил-2,3-дигидропиримидин-4,6(1__H__,5__H__)-дион +
[87171-21-9].

Примесь D: +
2-(карбамотиоилкарбамоил)-3-метил-2-этилгексановая кислота
[93227-84-0].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм силикагель октилсилильный эндкепированный для
хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | | 

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | | 

|Детектор |спектрофотометрический, 225 нм; | | 

|Объём пробы |10 мкл; | | 

|Время хроматографирования 2+|двукратное от времени удерживания пика
тиопентала натрия. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Тиопентал натрия – 1
(около 20 мин); примесь A – около 0,3; примесь B – около 0,4; примесь C
– около 0,9; примесь D – около 1,3.

_Идентификация примесей_. Для идентификации пиков примесей A, B, C и D
используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному
образцу смеси примесей тиопентала, содержащего примеси A, B, C и D.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками примесей A и B должно быть не менее
1,5;

- _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси С и тиопентала должно быть не
менее 1,5.

_Поправочные коэффициенты_. Для расчёта содержания площадь пика примеси
B умножается на 1,5.

_Допустимое содержание примесей_:

- площадь пика примеси C не должна более чем в 6 раз превышать площадь
пика тиопентала на хроматограмме раствора сравнения (не более 3,0 %);

- площадь пика примеси B не должна более чем в 2 раза превышать площадь
пика тиопентала на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %);

- площадь пика примеси D не должна превышать 0,6 площади пика тиопентала
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади пика
тиопентала на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 10 раз
превышать площадь пика тиопентала на хроматограмме раствора сравнения
(не более 5,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади пика тиопентала на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании*. Не более 2,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 2). Высушивают 0,5 г (точная навеска)
субстанции в вакууме до постоянной массы при температуре 100–105 °С и
остаточном давлении 0,4 кПа (3 мм. рт. ст.).

*Сульфаты*. Не более 0,02 % (ОФС «Сульфаты», метод 1). Растворяют 1,0 г
субстанции в 10 мл воды, прибавляют 10 мл хлористоводородной кислоты
раствора 8,3 % и, после прекращения выделения газов, фильтруют.

*Хлориды*. Не более 0,033 % (ОФС «Хлориды»). В мерную колбу вместимостью
50 мл помещают 3,0 г субстанции, растворяют в воде, свободной от
углерода диоксида, и доводят объём раствора тем же растворителем до
метки. К 5,0 мл полученного раствора прибавляют 35 мл воды и 10 мл
азотной кислоты раствора 16 %. Трижды экстрагируют с помощью 25 мл
__трет-б__утилметилового эфира и отбрасывают верхний слой. Удаляют
органический растворитель из нижнего слоя нагреванием на водяной бане.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после
сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители*. В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

{asterisk}{asterisk} *Бактериальные эндотоксины*. Не более 0,35 ЕЭ на 1 мг тиопентала
натрия (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

*_1. Тиопентал_*

[none]
* Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 5 мл воды, прибавляют
2 мл серной кислоты раствора 9,8 % и экстрагируют 4 раза по 10 мл
хлороформа. Объединённые экстракты фильтруют, упаривают досуха, остаток
растворяют в 30 мл предварительно нейтрализованного диметилформамида и
немедленно титруют 0,1 М раствором метилата лития до перехода жёлтой
окраски в синюю (индикатор – 0,1 мл тимолового синего метанольного
раствора 0,2 %). Предохраняют от действия атмосферного воздуха в течение
титрования.
* Параллельно проводят контрольный опыт.
* 1 мл 0,1 М раствора метилата лития соответствует 24,23 мг тиопентала
C~11~H~18~N~2~O~2~S.

*_2. Натрий_*

[none]
* Растворяют 0,4 г (точная навеска) субстанции в 30 мл воды и титруют
0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до перехода жёлтой окраски в
красную (индикатор – 0,1 мл метилового красного спиртового раствора
0,1 %). Раствор кипятят в течение 2 мин и при необходимости
дополнительно титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до
красной окраски.
* Параллельно проводят контрольный опыт.
* 1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты соответствует 2,299 мг
натрия Na.

[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.

{asterisk}{asterisk} Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


