[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0412 Диметилфумарат (Dimethylii fumaras)

*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0412_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

Диметил[(_Е_)-бут-2-ендиоат].

Cодержит не менее 97,0 % и не более 102,0 % диметилфумарата C~6~H~8~O~4~
в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или белый с жёлтоватым оттенком кристаллический
порошок.

*Растворимость*. Растворим в хлороформе, мало растворим в метаноле,
спирте 96 % и воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ , снятый в диске с калия бромидом, по положению полос
поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного
образца диметилфумарата.

. _Спектрофотометрия_ (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

[none]
* Срок годности растворов – 2 ч.
* _Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в спирте 96 % и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
спиртом 96 % до метки.
* _Раствор стандартного образца диметилфумарата._ В мерную колбу
вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца диметилфумарата, растворяют в спирте 96 % и доводят
объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём
раствора спиртом 96 % до метки.
* Спектры поглощения испытуемого раствора и раствора стандартного образца
диметилфумарата в области длин волн от 190 до 350 нм (в кювете толщиной
1 см) должны иметь максимум при одной и той же длине волны.

[arabic,start=3]
. _Качественная реакция._ Растворяют 0,1 г субстанции в 5 мл спирта
96 %, прибавляют 1 каплю калия перманганата раствора 3 %; должно
появиться коричневое окрашивание и через некоторое время должен
образовываться коричневый осадок.

. _Качественная реакция._ К 0,5 г субстанции прибавляют 1 г резорцина и
перемешивают. В фарфоровую чашку помещают 0,5 г полученной смеси,
прибавляют 6 капель серной кислоты концентрированной и осторожно
нагревают; должна образовываться тёмно-оранжевая полутвёрдая масса, при
осторожном прибавлении к которой 100 мл воды должно появиться жёлтое
окрашивание.

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления.* От 102 °C до 106 °C (ОФС «Температура
плавления», метод 1).

pH раствора. От 4,0 до 6,0 (ОФС «Ионометрия», метод 3).

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,5 г
субстанции, прибавляют 30 мл воды, перемешивают на магнитной мешалке в
течение 15 мин и доводят объём раствора водой до метки.

*Родственные примеси*. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Буферный раствор._ Растворяют 1,15 г аммония дигидрофосфата в 900 мл
воды, прибавляют 2 мл триэтиламина и доводят значение рН фосфорной
кислотой разведённой 10 % до 3,0. Количественно переносят полученный
раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора
водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Метанол—буферный раствор 250:750.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг
(точная навеска) субстанции, прибавляют 10 мл метанола, растворяют, при
необходимости обрабатывая ультразвуком в течение 5 мин, охлаждают до
комнатной температуры и доводят объём раствора ПФ до метки. Срок
годности раствора – 2 ч.

_Раствор фумаровой кислоты._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
20 мг (точная навеска) фумаровой кислоты, растворяют в 50 мл ПФ и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
0,3 мл испытуемого раствора, 0,3 мл раствора фумаровой кислоты и доводят
объём раствора ПФ до метки. Срок годности раствора – 6 ч.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ Растворяют 10 мг субстанции в 20 мл метанола, прибавляют 2 мл
натрия гидроксида раствора 0,1 М, выдерживают при температуре 50–55 °C в
течение 30 мин и охлаждают до комнатной температуры. В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют
50 мл ПФ, 1,0 мл испытуемого раствора, 1,0 мл раствора фумаровой кислоты
и доводят объём раствора ПФ до метки.

Срок годности раствора – 2 ч.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл стандартного раствора и
доводят объём раствора ПФ до метки. Срок годности раствора – 6 ч.

*Примечание*

Фумаровая кислота: (2__E__)-бут-2-ендиовая кислота [110-17-8].

Монометилфумарат: (_E_)-4-метокси-4-оксобут-2-еновая кислота
[2756-87-8].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный
для хроматографии, 5 мкм; | 

|Температура колонки |30 °C; | |

|Скорость потока |1,2 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 210 нм; | |

|Объём пробы |100 мкл. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, стандартный и испытуемый
растворы.

_Относительное время удерживания соединений_. Диметилфумарат – 1 (около
12 мин); фумаровая кислота – около 0,17; монометилфумарат – около 0,3.

_Пригодность хроматографической системы_

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (S/N)_ для каждого из
пиков диметилфумарата и фумаровой кислоты должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками фумаровой кислоты и монометилфумарата
должно быть не менее 3,0;

- _разрешение (R~S~)_ между пиками монометилфумарата и диметилфумарата
должно быть не менее 7,0.

На хроматограмме стандартного раствора:

- _фактор асимметрии пика (A~S~)_ диметилфумарата должен быть не
более 1,8;

- _относительное стандартное отклонение_ площади каждого из пиков
диметилфумарата и фумаровой кислоты должно быть не более 3,0 %
(6 введений);

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
диметилфумарата, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

Содержание фумаровой кислоты в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0412_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика фумаровой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика фумаровой кислоты на хроматограмме стандартного раствора; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	-	навеска фумаровой кислоты, мг; +
	_P_	–	содержание основного вещества в образце фумаровой кислоты,%.


Содержание монометилфумарата и любой другой примеси в субстанции в
процентах (_Х_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0412_3.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика монометилфумарата или любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика диметилфумарата на хроматограмме стандартного раствора; +
	_0,3_	–	содержание диметилфумарата в растворе сравнения,% от испытуемого раствора. 


_Допустимое содержание примесей:_

- фумаровая кислота – не более 0,3 %;

- монометилфумарат – не более 0,3 %;

- любая другая примесь – не более 0,2 %;

- сумма примесей – не более 1,0 %.

Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,03 %.

*Вода.* Не более 1,0 % (ОФС «Определение воды», метод 2). Для
определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %, ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в
зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с
использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Помещают 1 г (точная навеска) субстанции в колбу для титрования,
прибавляют 50,0 мл 0,5 М раствора натрия гидроксида, нагревают с
обратным холодильником на водяной бане в течение 15 мин, холодильник
промывают 15 мл воды, охлаждают колбу до комнатной температуры и титруют
0,5 М раствором хлористоводородной кислоты до перехода голубой окраски в
жёлтую (индикатор 3–5 капель бромтимолового синего раствора 0,04 %
спиртового).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,5 М раствора натрия гидроксида соответствует 36,03 мг
диметилфумарата C~6~H~8~O~4~.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


