[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


===== ОФС.1.1.2.0012 Упаковочные материалы на основе непластифицированного поливинилхлорида для лекарственных препаратов в твёрдой лекарственной форме для приёма внутрь

*Вводится впервые*


Непластифицированный поливинилхлорид (винипласт), используемый в
производстве упаковки, предназначенной для твёрдых лекарственных форм,
может состоять из поливинилхлорида/винилацетата или смеси
поливинилхлорида и поливинилацетата или поливинилхлорида. В упаковочном
материале на основе непластифицированного поливинилхлорида содержание
поливинилхлорида, рассчитанное по содержанию хлора, должно быть не менее
80 %. Упаковочный материал может содержать не более 15 % сополимеров на
основе акриловой и/или метакриловой кислот и/или их эфиров, и/или на
основе стирола и/или бутадиена.

====== Особенности технологии

Методы полимеризации, используемые при производстве
непластифицированного поливинилхлорида, должны гарантировать остаточное
содержание винилхлорида в материале менее 0,0001 % (1 ppm).
Производственный процесс должен быть валидирован для подтверждения того,
что производимый упаковочный материал выдерживает следующие испытания.

*_Винилхлорид_*. Испытание проводят методом газовой хроматографии
(ОФС «Газовая хроматография») во время производственного процесса.

_Раствор внутреннего стандарта_. С помощью микрошприца, погружая кончик иглы в растворитель, к 20,0 мл диметилацетамида прибавляют 10 мкл эфира. Непосредственно перед использованием разбавляют раствор диметилацетамидом в 1000 раз.

_Испытуемый раствор_. Во флакон вместимостью 50 мл помещают 1,000 г
испытуемого образца и прибавляют 10,0 мл раствора внутреннего стандарта.
Флакон герметично закрывают пробкой, встряхивают, избегая контакта
жидкости и пробки. Помещают флакон на водяную баню при температуре
60±1 °С, выдерживают в течение 2 ч.

_Раствор винилхлорида_. Готовят в вытяжном шкафу. Во флакон вместимостью 50 мл помещают 50,0 мл диметилацетамида, закрывают герметично пробкой и взвешивают с точностью до 0,1 мг. Полиэтиленовый или полипропиленовый шприц вместимостью 50 мл наполняют газообразным винилхлоридом, чтобы газ оставался в контакте со шприцем в течение 3 мин, затем газ удаляют и шприц снова наполняют 50 мл газообразного винилхлорида. К шприцу присоединяют иглу для подкожного введения и уменьшают объём газа в шприце с 50 до 25 мл. Оставшиеся 25 мл винилхлорида медленно вводят во флакон, осторожно встряхивая и избегая контакта жидкости с иглой. Выполняют повторное взвешивание флакона; увеличение массы должно составлять около 60 мг (1 мкл полученного раствора содержит около 1,2 мкг винилхлорида). Флакон выдерживают в течение 2 ч. К 1 объёму раствора винилхлорида прибавляют 3 объёма диметилацетамида. Раствор винилхлорида хранят в холодильнике. 

_Растворы сравнения_. В 6 одинаковых флаконов вместимостью 50 мл
помещают по 10,0 мл раствора внутреннего стандарта и герметично
закрывают пробками. В 5 флаконов с помощью микрошприца вводят 1 мкл,
2 мкл, 3 мкл, 5 мкл и 10 мкл раствора винилхлорида, получая 6 растворов
с содержанием 0 мкг, около 0,3 мкг, около 0,6 мкг, около 0,9 мкг, около
1,5 мкг и около 3 мкг винилхлорида. Встряхивают, избегая контакта
жидкости с пробкой. Помещают флаконы на водяную баню при температуре
60±1 °С и выдерживают в течение 2 ч.

_Условия хроматографирования_

[cols="15%,85%",grid=none,frame=none]
|===
|Колонка |3 м × 3 мм, диатомит силанизированный для газовой
хроматографии, импрегнированный 5 % диметилстеарамида и 5 % макрогола
400;
|Газ-носитель |азот для хроматографии;

|Скорость газа-носителя |30 мл/мин;

|Детектор |пламенно-ионизационный;

|Объем вводимой пробы |1 мл парогазовой фазы.
|===

_Температурная программа_

[cols="15%,85%",grid=none,frame=none]
|===
| |Температура, °С;
|Колонка |45;
|Инжектор |100;
|Детектор |150.
|===

Хроматографируют растворы сравнения и испытуемый раствор.

*_Добавки_* (ОФС «Добавки к полимерным материалам для фармацевтического
применения»). Для придания упаковке, предназначенной для твёрдых
лекарственных форм, необходимых химических, физических и механических
свойств, обеспечения стабильности лекарственного средства, возможности
использовать непластифицированный поливинилхлорид по назначению, в
полимер могут быть введены добавки, перечень и содержание которых должны
быть регламентированы.

В непластифицированный поливинилхлорид, независимо от назначения
производимой из него упаковки, могут быть введены следующие добавки в
максимально допустимом количестве:

- эпоксидированное соевое масло с содержанием кислорода в эпоксидной
группе от 6 % до 8 % и йодным числом не более 6 для материалов
стабилизированных оловом – не более 2 %;

- эпоксидированное соевое масло с содержанием кислорода в эпоксидной
группе от 6 % до 8 % и йодным числом не более 6 для материалов
нестабилизированных оловом – не более 3 %;

- кальциевые, магниевые или цинковые соли алифатических жирных кислот,
содержащие более семи атомов углерода или смеси этих веществ – не более
1,5 %;

- воск – не более 4 %;

- парафин жидкий (вазелиновое масло) – не более 1,5 %;

- гидрогенизированные масла или эфиры алифатических жирных кислот – не
более 2 %;

- суммарное содержание трёх приведённых выше смазывающих добавок – не
более 4 %;

- эфиры макрогола – не более 1,5 %;

- сорбит – не более 1,5 %;

- 2,4-динонилфенилфосфит или ди(4-нонилфенил)фосфит или
трис(нонилфенил)фосфит – не более 1 %;

- кальция карбонат – не более 1 %;

- кремния диоксид – не более 1 %.

Упаковочные материалы на основе непластифицированного поливинилхлорида
могут содержать одну из следующих групп стабилизаторов (где изооктилом
является, например, 2-этилгексил):

- олово в виде добавки, состоящей из смеси
ди (изооктил)2,2'-[(диоктилстаннилен)бис(тио)]диацетата и содержащей
около 27 % три (изооктил)2,2',2″-[(монооктилстаннилидин)трис(тио)]
триацетата – не более 0,25 %;

- олово в виде смеси, содержащей не более 76 %
ди(изооктил)2,2'-[(диметилстаннилен)бис(тио)]диацетата и не более 85 %
три (изооктил)2,2',2″-[(монооктилстаннилидин)трис(тио)] триацетата – не
более 0,25 %;

- олово, как три(изооктил)2,2',2″-[(монооктилстаннилидин)трис(тио)]
триацетата – не более 0,25 %;

- 1-фенилэйкозан-1,3-дион(бензоилстеароилметан) – не более 1 %.

Упаковочные материалы на основе непластифицированного поливинилхлорида
могут содержать красители или пигменты при условии, что подтверждена
безопасность материала. Для обеспечения непрозрачности упаковки в
упаковочный материал в качестве добавки вводят титана диоксид.

Упаковка для твёрдых лекарственных форм, получаемая с использованием
упаковочного материала на основе непластифицированного поливинилхлорида,
представляет собой упаковку (флаконы, банки, ленты, контурные ячейковые
упаковки и др.), отличающуюся, как правило, достаточной твёрдостью,
жёсткостью. При проведении необходимых испытаний на совместимость
упаковки и её содержимого, упаковочные материалы на основе
непластифицированного поливинилхлорида могут быть подходящими для
производства упаковки для суппозиториев.

Общие требования к упаковочным материалам и упаковке из полимерных
материалов для лекарственных средств установлены ОФС «Упаковка
лекарственных средств», ОФС «Упаковка и укупорочные средства из
полимерных материалов для фармацевтического применения».

====== Свойства

*_Описание._* Непластифицированный поливинилхлорид выпускают в виде
порошка, гранул. После трансформации полимер может представлять собой
пластинки, листы различной толщины, плёнку, готовую упаковку.

*_Растворимость_.* Растворим в тетрагидрофуране, мало растворим в
метиленхлориде, нерастворим в воде и этаноле.

При сжигании пламя окрашивается в оранжево-жёлтый цвет с зелёной каймой
с выделением густого чёрного дыма.

====== Идентификация

*_Пробоподготовка._* Образцы непластифицированного поливинилхлорида для
проведения испытания могут представлять собой вырезанные из полимерного
материала (из пластин, листов, плёнки, готовой упаковки и т.п.) кусочки
необходимых размеров, или растворы и жидкости, полученные
экстрагированием непластифицированного поливинилхлорида различными
растворителями. Испытуемый материал, предназначенный для
экстрагирования, как правило, разрезают на части с максимальным размером
не более 1 см и подготавливают несколько образцов, проводя
экстрагирование упаковочного материала различными растворителями: водой,
органическими растворителями, кислотой.

_Испытуемый раствор А_. В колбу из боросиликатного стекла помещают 25 г
испытуемого образца, прибавляют 500 мл воды, закрывают горлышко колбы
стаканом из боросиликатного стекла. Выдерживают в автоклаве при
температуре 121° С в течение 20 мин. Полученное извлечение охлаждают до
комнатной температуры, затем раствор декантируют, и объём раствора
доводят водой до 500 мл.

_Испытуемый раствор Б_. Растворяют 5,0 г испытуемого образца в 80 мл
тетрагидрофурана и доводят объём раствора тем же растворителем до
100 мл. При необходимости раствор фильтруют, при этом раствор может
иметь опалесценцию. К 20 мл полученного раствора по каплям и при
осторожном перемешивании прибавляют 70 мл спирта 96 %. Охлаждают на
ледяной бане в течение 1 ч, затем фильтруют или центрифугируют (Остаток
А). Остаток А промывают спиртом 96 %, прибавляя промывные воды к
фильтрату или надосадочной жидкости, доводят объём раствора спиртом 96 %
до 100 мл.

_Испытуемый раствор В_. В колбу из боросиликатного стекла с притёртой
пробкой помещают 5 г испытуемого образца, прибавляют 100 мл 0,1 М
раствора хлористоводородной кислоты и кипятят с обратным холодильником
при постоянном перемешивании в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждают
до комнатной температуры и декантируют.

_**1. ИК-спектрометрия**_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр испытуемого образца в области от 3800 до
650 см^-1^, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
стандартного образца непластифицированного поливинилхлорида и иметь
максимумы поглощения при: 2910 см^−1^ , 1425 см^−1^, 1330 см^−1^,
1252 см^−1^, 958 см^−1^, 690 см^−1^ (допустимое отклонение ±5 см^−1^).

_Испытуемый образец._ Остаток А, полученный при подготовке испытуемого
раствора Б, растворяют в 5 мл тетрагидрофурана. Несколько капель
полученного раствора помещают на плёнку натрия хлорида и выпаривают в
сушильном шкафу при температуре 100-105 °С досуха.

====== Испытания

*_Прозрачность раствора_.* Опалесценция испытуемого раствора А не должна
превышать эталон сравнения II (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции
(мутности) жидкостей»).

*_Цветность раствора_.* Испытуемый раствор А должен быть бесцветным
(ОФС «Степень окраски жидкостей», метод II.).

*_Светопоглощающие примеси_.* Испытание проводят в соответствии с
ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях».

_Испытание для испытуемого раствора А_. Выпаривают 100 мл испытуемого
раствора А досуха. Сухой остаток растворяют в 5,0 мл гексана и, при
необходимости, фильтруют через фильтр, предварительно промытый гексаном.
Оптическая плотность полученного раствора в области длин волн от 250 до
310 нм не должна превышать 0,3 для материала, предназначенного для
производства упаковки твёрдых лекарственных форм.

_Испытание для испытуемого раствора Б_. Оптическая плотность испытуемого
раствора Б в области длин волн от 250 до 330 нм не должна превышать 1,0
для упаковочных материалов, не содержащих 1-фенилэйкозан-1,3-дион
(бензоилстеароилметан).

Оптическая плотность испытуемого раствора Б, разбавленного в 10 раз
спиртом 96 % в области длин волн от 250 до 330 нм не должна превышать
1,0 для упаковочных материалов, содержащих 1-фенилэйкозан-1,3-дион
(бензоилстеароилметан).

*_Олово._* Не более 0,25 % олова**_._** Испытание упаковочных материалов
на основе непластифицированного поливинилхлорида, стабилизированных
оловом.

_Раствор стандартного образца олова._ В мерную колбу вместимостью 100 мл
помещают 81 мг фармакопейного стандартного образца, состоящего из смеси
ди(изооктил)2,2'-[(диоктилстаннилен)бис(тио)] диацетата и примерно 27 %
три(изооктил)2,2',2″-[(монооктилстаннилидин)трис(тио)] триацетата,
растворяют в тетрагидрофуране и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
20 мл полученного раствора и доводят объём раствора до метки спиртом
96 %.

В пробирку помещают 0,1 мл испытуемого раствора Б, прибавляют 0,05 мл
1 М раствора хлористоводородной кислоты, 0,5 мл раствора калия йодида
16,6 % и 5 мл спирта 96 %, тщательно перемешивают и оставляют на 5 мин.
К полученному раствору прибавляют 9 мл воды и 0,1 мл раствора натрия
сульфита 0,5 %, тщательно перемешивают. Прибавляют 1,5 мл раствора
дитизона 0,05 %, только что разбавленного в 100 раз метиленхлоридом,
встряхивают в течение 15 с и выдерживают в течение 2 мин.

Параллельно готовят раствор сравнения, используя 0,1 мл раствора
стандартного образца олова.

Любое фиолетовое окрашивание нижнего слоя в пробирке с испытуемым
раствором Б должно быть менее интенсивным, чем окрашивание в
пробирке с раствором сравнения. Зеленовато-синее окрашивание раствора
дитизона в присутствии олова переходит в розовое.

*_Олово_.* Не более 0,0025 % олова. Испытание упаковочных материалов на
основе непластифицированного поливинилхлорида, не стабилизированных
оловом.

В пробирку помещают 5,0 мл испытуемого раствора Б, прибавляют 0,05 мл
1 М раствора хлористоводородной кислоты и 0,5 мл раствора калия йодида
16,6 %, тщательно перемешивают и оставляют на 5 мин. К полученному
раствору прибавляют 9 мл воды и 0,1 мл раствора натрия сульфита 0,5 % и
тщательно перемешивают. Если полученный раствор бесцветный, прибавляют
раствор натрия сульфита 0,5 % порциями по 0,05 мл. Прибавляют 1,5 мл
раствора дитизона 0,05 %, только что разбавленного в 100 раз
метиленхлоридом, встряхивают в течение 15 сек. и выдерживают в течение
2 мин.

Параллельно готовят раствор сравнения, используя 0,05 мл раствора
стандартного образца олова.

Любое фиолетовое окрашивание нижнего слоя в пробирке с испытуемым
раствором Б должно быть менее интенсивным, чем окрашивание в пробирке с
раствором сравнения.

*_Тяжёлые металлы._* Не более 0,002 %. (ОФС «Тяжёлые металлы»,
метод 3Б).

_Испытуемый раствор_. Испытуемый раствор В, для определения используют
12 мл раствора.

_Стандартный раствор_. Готовят, используя 10 мл стандартного раствора
1 мкг/мл свинец-иона, приготовленного из стандартного раствора 10 мкг/мл
свинец-иона разбавлением водой в 10 раз. Срок хранения 1 сутки.

*_Цинк_.* Не более 0,01 %. Определение проводят методом
атомно-абсорбционной спектрометрии (ОФС «Атомно-абсорбционная
спектрометрия»).

_Испытуемый раствор._ Испытуемый раствор В, разбавленный в 10 раз водой.

_Стандартный раствор цинка 0,5 мкг/мл_. Разводят цинка стандартный
раствор 5 мг/мл 0,01 М раствором хлористоводородной кислоты в 1000 раз.
Раствор готовят непосредственно перед использованием.

Проверяют отсутствие цинка в используемой хлористоводородной кислоте.

Величина абсорбции испытуемого раствора при длине волны 214,0 нм не
должна превышать величину абсорбции эталонного раствора цинка
0,5 мкг/мл.

*_Сульфатная зола_.* Не более 1,0 %. (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют около 1,0 г (точная навеска) испытуемого образца.

Для упаковочных материалов на основе непластифицированного
поливинилхлорида, содержащих добавку титана диоксида, добавляемую для
придания материалу непрозрачности, содержание сульфатной золы должно
быть не более 4,0 %.

====== Количественное определение

Определение проводят методом сжигания в кислороде (ОФС «Метод сжигания в
колбе с кислородом»), используя 50,0 мг испытуемого образца.

Продукты сжигания растворяют в 20 мл 1 М раствора натрия гидроксида. К полученному раствору прибавляют 2,5 мл кислоты азотной концентрированной. Титруют 0,1 М раствором серебра нитрата, определяя конечную точку потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 6,25 мг поливинилхлорида.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


