[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0391 Гадобутрол моногидрат

*Гадобутрол* +
*Gadobutrolum monohydricum*

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0391_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

2,2',2''-[10-((1__RS__,2__SR__)-1,3,4-Тригидроксибут-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил]триацетат
гадолиния(III) моногидрат.

Cодержит:

- не менее 97,5 % и не более 102,5 % гадобутрола C~18~H~31~GdN~4~O~9~ в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество;

- не менее 98,0 % и не более 102,0 % гадолиния Gd в пересчёте на
безводный и свободный от остаточных органических растворителей
гадобутрол.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм, гигроскопичен.

*Растворимость.* Легко растворим в воде, практически нерастворим в
этаноле безводном и гептане.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца гадобутрола моногидрата. Если
спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный
образец гадобутрола моногидрата по отдельности растворяют в 0,5 мл воды,
прибавляют по 5 мл этанола безводного, выпаривают досуха и записывают
спектры сухих остатков.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика гадобутрола
моногидрата на хроматограмме раствора стандартного образца гадобутрола
моногидрата (раздел «Родственные примеси»).

. _Атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно-связанной плазмой._
Величина эмиссии испытуемого раствора при длине волны 226,11 нм должна
быть одного порядка с величиной эмиссии стандартного раствора,
содержащего 1 мг/мл иттрия (раздел «Количественное определение».
Гадолиний).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От –0,05 до +0,05 в пересчёте на безводное вещество
(30 % раствор субстанции, ОФС «Оптическое вращение»).

*Прозрачность раствора.* Раствор 6 г субстанции в 10 мл воды должен быть
прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»,
метод 2).

*pН раствора.* От 5,5 до 6,8 (1 % раствор субстанции, ОФС «Ионометрия»,
метод 3).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Для приготовления растворов используют подходящую пластиковую посуду.
Все растворы хранят при 10 °С не более 42 ч.

_Раствор муравьиной кислоты._ В химический стакан вместимостью 1000 мл
помещают 900 мл воды, доводят значение pH до 3,6 смесью муравьиная
кислота безводная—вода 1:1.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Ацетонитрил—раствор муравьиной кислоты 5:995.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную
колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора ПФА до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 1 мл помещают 10 мг фармакопейного
стандартного образца гадобутрола для идентификации пика, содержащего
примесь С, и доводят объём раствора ПФА до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора ПФА до метки.

*Примечание*

Примесь С: 2,2',2"-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триацетат
гадолиния(III).

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |250 × 4,6 мм, силикагель фенилгексилсилильный эндкепированный
для хроматографии, 100 Å, 3 мкм; | |

|Температура колонки |50 °С; | |

|Температура образца |10 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |детектор заряженных аэрозолей, 100 пА; | |

|Объём пробы |40 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^34%,^32%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0−15 |100 |0
|15−30 |100 → 75 |0 → 25
|30–35 |75 → 100 |25 → 0
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Гадобутрол – 1 (около
11 мин); примесь С – около 1,2.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пика примеси С используют
относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к
фармакопейному стандартному образцу гадобутрола для идентификации пика и
хроматограмму раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы_

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _отношение максимум/минимум (p/v)_ между
пиками примеси С и гадобутрола должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика
гадобутрола должно быть не менее 10.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,6 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,03 %).

*Свободный гадолиний.* Не более 0,01 % в пересчёте на безводное
вещество. Определение проводят методом титриметрии.

_Буферный раствор._ Растворяют 50,0 г натрия ацетата в 10,0 мл уксусной
кислоты ледяной, разбавляют водой до 800 мл, доводят значение рН до 5,00
натрия гидроксида раствором 0,1 М или уксусной кислотой ледяной,
количественно переносят раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и
доводят объём раствора водой до метки.

_Раствор индикатора._ В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают
30,0 мл буферного раствора, прибавляют 3,0 мл ксиленолового оранжевого
раствора 0,05 % и доводят объём раствора водой до метки.

_Раствор гадолиния сульфата._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл
помещают 93,5 мг гадолиния сульфата октагидрата, растворяют в воде и
доводят объём раствора водой до метки.

_Испытуемый раствор_. Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в
5,0 мл раствора гадолиния сульфата и 30 мл воды, обрабатывая
ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 10,0 мл
раствора индикатора и доводят значение pH до 5,0 хлористоводородной
кислоты раствором 0,1 М.

_Стандартный раствор._ Готовят так же, как и испытуемый раствор, но без
навески субстанции.

_Раствор натрия эдетата 0,00025 М._ В мерную колбу вместимостью 500 мл
помещают натрия эдетата раствора 0,1 М и доводят объём раствора водой до
метки.

Испытуемый и стандартный растворы титруют 0,00025 М раствором натрия
эдетата. Конечную точку титрования определяют спектрофотометрически (ОФС
«Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Используют
автотитратор, снабжённый спектрофотометрическим детектором при длине
волны 572±2 нм.

Содержание свободного гадолиния определяют по разнице объёмов титранта,
израсходованного на титрование испытуемого и стандартного растворов.

1 мл 0,00025 М раствора натрия эдетата соответствует 0,03931 мг
гадолиния.

*Вода.* От 2,0 % до 7,0 % (ОФС «Определение воды», метод 2). Для
определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции и испаритель
при температуре 220 °С.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 2).

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1 г
(точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора
водой до метки.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины.* Не более 26 ЕЭ на 1 г гадобутрола (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»).

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

*_1. Гадобутрол._* Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях
испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора, полученного в испытании «Родственные примеси», и
доводят объём раствора ПФА до метки.

_Раствор стандартного образца гадобутрола моногидрата._ В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают около 50 мг фармакопейного стандартного
образца гадобутрола моногидрата, растворяют в ПФА и доводят объём
раствора ПФА до метки.

_Хроматографические условия_

[none]
* Детектор спектрофотометрический, 195 нм.


Хроматографируют раствор стандартного образца гадобутрола моногидрата и
испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
стандартного образца гадобутрола моногидрата:

- _фактор асимметрии_ _пика_ _(A~S~)_ гадобутрола должен быть от 0,8 до
1,5;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика гадобутрола должно
быть не более 2,0 % (6 определений);

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
гадобутрола, должна составлять не менее 8000 теоретических тарелок.

Содержание гадобутрола C~18~H~31~GdN~4~O~9~ в субстанции в процентах в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0391_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика гадобутрола на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика гадобутрола на хроматограмме раствора стандартного образца гадобутрола моногидрата; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца гадобутрола моногидрата, мг; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_P_	–	содержание гадобутрола в фармакопейном стандартном образце гадобутрола моногидрата,%. 


*_2. Гадолиний._* Определение проводят методом атомно-эмиссионной
спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ОФС «Атомно-эмиссионная
спектрометрия»).

Примечание – В качестве стандартных растворов иттрия и гадолиния
используют готовые стандартные растворы с аттестованным значениями
концентрации соответствующих элементов.

_Раствор модификатора._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают
100,0 мл иттрия стандартного раствора 1 г/л, прибавляют 50 мл азотной
кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в 150 мл воды, прибавляют 7,5 мл
раствора модификатора, 2 мл азотной кислоты концентрированной и доводят
объём раствора водой до метки.

_Калибровочные растворы гадолиния_. В мерные колбы вместимостью 50 мл
помещают гадолиния стандартный раствор 1 мкг/мл в количестве 2 мл,
2,5 мл и 3 мл, прибавляют по 1,5 мл раствора модификатора, по 0,5 мл
азотной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до
метки, получая растворы с содержанием гадолиния 0,08 мкг/мл;
0,09 мкг/мл; и 0,1 мкг/мл соответственно.

_Контрольный раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,5 мл
раствора модификатора, прибавляют 0,5 мл азотной кислоты
концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.

_Условия испытания_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Атомизатор |индуктивно связанная плазма; | |

|Длина волны |217,07 нм, 217,77 нм, 219,10 нм, 226,11 нм (гадолиний); +
224,31 нм (иттрий). | |
|===

Определяют эмиссию контрольного, калибровочных и испытуемого растворов.
Для каждого раствора проводят не менее 5 измерений.

Строят калибровочную кривую, откладывая по оси абсцисс концентрацию в
мг/мл, а по оси ординат – значения эмиссии. Определяют концентрацию
гадолиния в испытуемом растворе по калибровочной кривой, используя
средние значения эмиссии, полученные при разных длинах волн.

Содержание гадолиния в субстанции в процентах в пересчёте на безводный и
свободный от остаточных органических растворителей гадобутрол (_Х_)
вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0391_3.png[]
|===

где	_C_	–	концентрация гадолиния в испытуемом растворе, определенная по калибровочной кривой, мг/мл; +
	_a_	–	навеска субстанции, мг; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%.


[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте в герметично укупоренной упаковке.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


