[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
 

==== ФС.2.1.0583 Телмисартан (Telmisartanum)

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0583_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

4'-[(1,4'-Диметил-2'-пропил-1H,1'H-[2,6'-бибензимдазол]-1-ил)метил]
[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % телмисартана
C~33~H~30~N~4~O~2~ в пересчёте на сухое вещество.

Производителям телмисартана необходимо проводить оценку риска
образования _N_-нитрозаминов и загрязнения ими в процессе производства.
При выявлении потенциального риска процесс производства должен быть
изменён, чтобы исключить или минимизировать загрязнение.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический
порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость*. Умеренно растворим в метиленхлориде, мало растворим в
метаноле, практически нерастворим в воде.

+*+ Растворяется в натрия гидроксида растворе 1 М.

[discrete]
===== Идентификация

_ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца телмисартана.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный
стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах
горячего этанола, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

[discrete]
===== Испытания

*Цветность раствора.* Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл натрия гидроксида
раствора 1 М должен выдерживать сравнение с эталоном Y~4~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

*Родственные примеси*. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Растворяют 2 г калия дигидрофосфата и 3,8 г
натрия пентансульфоната моногидрата в 900 мл воды и доводят рН раствора
фосфорной кислотой разведённой 10 % до 3,0. Полученный раствор переносят
в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до
метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Метанол—ацетонитрил 200:800.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг
субстанции, прибавляют 5 мл метанола, 0,1 мл натрия гидроксида раствора
1 М, обрабатывают ультразвуком до растворения, охлаждают до комнатной
температуры и доводят объём раствора метанолом до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора метанолом до метки. В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора метанолом до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца
телмисартана для проверки пригодности хроматографической системы
(содержит примеси А, В, С, Е и F) растворяют в 2,0 мл метанола.

_Раствор для идентификации пика примеси._ В мерную колбу вместимостью
10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца телмисартана для
идентификации пиков (содержит примесь D), прибавляют 5 мл метанола,
0,1 мл натрия гидроксида раствора 1 М, обрабатывают ультразвуком до
растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора
метанолом до метки.

*Примечание*

Примесь А: +
1,7'-Диметил-2-пропил-1__H__,1'_H_-2,5'-бибензимдазол
[152628-02-9].

Примесь В: +
4'-[(1,7'-Диметил-2'-пропил-1__H__,1'_H_-[2,5'-бибензимдазол]-1-ил)метил][1,1'-бифенил]-2-карбоновая
кислота [1026353-20-7].

Примесь С: +
_трет_-Бутил{4'-[(1,4'-диметил-2'-пропил-1__H__,1'_H_-[2,6'-бибензимдазол]-1-ил)метил][1,1'-бифенил]-2-карбоксилат}
[144702-26-1].

Примесь D: неустановленная структура.

Примесь Е: +
1-[(2'-Карбокси[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-4-метил-2-пропил-1__H__-бензимидазол-6-карбоновая
кислота [884330-12-5].

Примесь F: +
4'-[(1,4'-Диметил-2'-пропил-1__H__,1'_H_-[2,6'-бибензимдазол]-1-ил)метил][1,1'-бифенил]-2-карбоксамид
[915124-86-6].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|125 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный
для хроматографии, 5 мкм, размер пор 10 нм; |

|Температура колонки |40 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 230 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–3 |70 |30
|3–28 |70 → 20 |30 → 80
|===

Хроматографируют раствор для идентификации пика примеси, раствор для
проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор
сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Телмисартан – 1 (около
15 мин); примесь А – около 0,2; примесь Е – около 0,6; примесь F – около
0,7; примесь В – около 0,9; примесь С – около 1,5; примесь D – около
1,6.

Для идентификации пиков примесей А, В, С, Е и F используются
относительное время удерживания соединений, хроматограмма раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы и
хроматограмма, прилагаемая к стандартному образцу телмисартана для
проверки пригодности хроматографической системы. Для идентификации пика
примеси D используются относительное время удерживания соединений,
хроматограмма раствора для идентификации пика примеси и хроматограмма,
прилагаемая к стандартному образцу телмисартана для идентификации пиков.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси В и телмисартана должно быть
не менее 3,0;

- пики примесей должны соответствовать хроматограмме, прилагаемой к
фармакопейному стандартному образцу телмисартана для проверки
пригодности хроматографической системы.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площади пиков каждой из примесей С и D не должны превышать двукратную
площадь пика телмисартана на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,2 %);

- площади пиков каждой из примесей А и В не должны превышать +
1,5-кратную площадь пика телмисартана на хроматограмме раствора
сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
телмисартана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную
площадь пика телмисартана на хроматограмме раствора сравнения (не более
1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади пика
телмисартана на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», метод 1). Для определения используют 1 г (точная
навеска) субстанции.

*_N_-нитрозамины.* Определение проводят в соответствии с ОФС «Примеси
_N_-нитрозаминов».

_Допустимое содержание примесей_:

- _N_-нитрозодиметиламин (НДМА) – не более 0,03 мкг/г;

- _N_-нитрозодиэтиламин (НДЭА) – не более 0,03 мкг/г.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А), в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,19 г (точная навеска) субстанции в 5 мл муравьиной кислоты
безводной, прибавляют 75 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М
раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют
потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 25,73 мг телмисартана
C~33~H~30~N~4~O~2~.

[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


