[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
 

==== ФС.2.1.0109 Клемастина фумарат

*Клемастина* +
*Clemastini fumaras* 

*Взамен ФС.2.1.0109.18*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0109_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(2__R__)-1-Метил-2-{2-[(1__R__)-1-фенил-1-(4-хлорфенил)этокси]этил}пирролидина
(2__E__)-бут-2-ендиоат (1:1).

Содержит не менее 98,5 % и не более 101,0 % клемастина фумарата
C~21~H~26~ClNO∙C~4~H~4~O~4~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость.* Умеренно растворим в спирте 70 %, мало растворим в
метаноле, очень мало растворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400
см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца клемастина фумарата.

. _Тонкослойная хроматография_ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

[none]
* _Пластинка._ ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.
* _Подвижная фаза (ПФ_). Аммиак
концентрированный—метанол—тетрагидрофуран 1:20:80.
* _Испытуемый раствор_. Растворяют 20 мг субстанции в 10,0 мл метанола.
* _Раствор сравнения._ Растворяют 20 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца клемастина фумарата в 10,0 мл метанола.
* На линию старта ТСХ пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора
(2 мкг) и раствора сравнения Пластинку с нанесёнными пробами высушивают
на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим
способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии
старта, её вынимают из камеры, сушат в токе холодного воздуха в течение
5 мин., опрыскивают свежеприготовленной смесью калия
йодовисмутата раствора с уксусной
кислотой разведённой (1:10). Далее опрыскивают водорода
пероксида раствором разведённым и сразу же накрывают пластинку
стеклянной пластинкой того же размера. Через 2 мин исследуют
хроматограмму.
* Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по
положению, величине и интенсивности поглощения должна соответствовать
основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения

[arabic,start=3]
. _Тонкослойная хроматография_ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

[none]
* _Пластинка._ ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.
* _Подвижная фаза (ПФ_). Вода—муравьиная кислота—диизопропиловый эфир 5:25:70.
* _Испытуемый раствор_. Растворяют 40 мг субстанции в 2,0 мл метанола.
* _Раствор сравнения._ Растворяют 50 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца фумаровой кислоты в 10,0 мл спирта 96 %.
* На линию старта ТСХ пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора
(20 мкг) и раствора сравнения. Пластинку с нанесёнными пробами
высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют
восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины
пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления
следов растворителей, выдерживают в сушильном шкафу при температуре
100–105 °С в течение 30 мин и дают остыть. Опрыскивают калия
перманганата раствором 1,6 % и высушивают на воздухе.
* Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по
положению, величине и интенсивности поглощения должна соответствовать
основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения.

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора.* Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл метанола
должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции
(мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора.* Окраска раствора, полученного в испытании
«Прозрачность раствора», должна выдерживать сравнение с эталоном ВY~7~
(ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

*pH* *раствора.* От 3,2 до 4,2 (1 г субстанции встряхивают в течение
5 мин с 10 мл воды, ОФС «Ионометрия»).

*Удельное вращение.* От +15,0 до +18,0 в пересчёте на сухое вещество
(1 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Фосфатный буферный раствор рН 7,1.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Фосфатный буферный раствор рН 7,1—ацетонитрил
400:600.

_Фосфатный буферный раствор рН 7,1._ К 19 мл натрия дигидрофосфата
моногидрата раствора 13,8 % прибавляют 68 мл динатрия гидрофосфата
дигидрата раствора 8,9 % и 913 мл воды.

_Растворитель._ Ацетонитрил—вода 20:80.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг
субстанции, растворяют в 30 мл смеси растворителей и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора, доводят растворителем до метки. В мерную колбу
вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят
растворителем до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._
Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца клемастина для
проверки пригодности системы, содержащего примесь В
(4-[(_1R_)-1-(4-хлорфенил)-1-фенилэтокси]-1-метилазепан), растворяют в
1,0 мл смеси растворителей, используя при необходимости ультразвуковую
ванну.

Испытуемый раствор и растворы сравнения используют свежеприготовленными.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, с полярными
группами и этиленовыми мостиками, гибридный, эндкепированный, 3,5 мкм; |

|Температура колонки |35 °С; | |

|Скорость потока |0,8 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 225 нм; | |

|Объём пробы |90 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|3-кратное от времени удерживания основного
пика. |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^33%,^33%,^34%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–3 |45 |55
|3–23 |45 → 5 |55 → 95
|23–26 |5 |95
|26–30 |5 → 45 |95 → 55
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, испытуемый раствор и раствор сравнения.

_Относительное время удерживания соединений._ Клемастин – 1 (около
17 мин); фумаровая кислота – около 0,1; примесь В – около 0,9.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пика примеси В используют
относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к
стандартному образцу клемастина для проверки пригодности системы и
хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической
системы.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы _разрешение (R)_ между
пиками примеси В и клемастина должно быть не менее 2,0.

Содержание каждой примеси в субстанции в процентах (_X_)
вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0109_2.png[]
|===

где	S~1~	-	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора; +
	S~0~	-	площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения.


_Допустимое содержание примесей:_

- любая примесь – не более 0,1 %;

- сумма примесей – не более 0,2 %.

Не учитывают примеси, составляющие менее 0,05 % и пик фумаровой кислоты.

*Потеря в массе при высушивании*. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Для определения используют 1,0 г (точная
навеска) субстанции.

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 % Определение проводят в соответствии с
ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

+*+ *Бактериальные эндотоксины.* Не более 175 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»).

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 60 мл уксусной кислоты
ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку
титрования определяют потенциометрически.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 45,96 мг клемастина
фумарата C~21~H~26~ClNO·C~4~H~4~O~4~.

[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

+*+ Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


