[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
  

==== ФС.2.1.0489 Трамадола гидрохлорид

*Трамадол* +
*Tramadoli hydrochloridum* 

*Взамен ВФС 42-3527-99*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0489_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

_rac-_(1__R__,2__R__)-2-[(Диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1-ола
гидрохлорид.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % трамадола гидрохлорида
C~16~H~25~NO~2~·HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость*. Легко растворим в воде, умеренно растворим в
изопропаноле, очень мало растворим в ацетоне.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия._ Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000
до 400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать
спектру фармакопейного стандартного образца трамадола гидрохлорида.

. _Спектрофотометрия_ (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях». Спектр поглощения 0,008 % раствора субстанции в воде
в области длин волн от 230 до 320 нм должен иметь максимум поглощения
при длине волны 272 нм и плечо от 276 до 279 нм.

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную реакцию
на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»). Для определения 50 мг
субстанции растворяют в 10 мл воды.

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления.* От 180 до 184 °C (ОФС «Температура плавления»,
метод 1).

*Угол вращения.* От –0,1° до +0,1° (5 % раствор субстанции в воде при
длине кюветы 1 дм, ОФС «Оптическое вращение»).

+*+ *Прозрачность раствора.* Раствор 1 г субстанции в 20 мл воды должен
быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

+*+ *Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»,
метод 2).

*Кислотность*. К 10,0 мл раствора, полученного в испытании «Прозрачность
раствора», прибавляют 0,2 мл метилового красного спиртового раствора
0,1 % и 0,2 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты. Окраска
раствора должна измениться с красной на жёлтую при прибавлении не более
0,4 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.

*Родственные примеси*

*_1. Примесь Е._* Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная
хроматография»).

[none]
* _Пластинка._ ТСХ пластинка со слоем силикагеля F~254~, предварительно
промытая метанолом.
* _Подвижная фаза (ПФ)._ Аммиака раствор концентрированный
32 %—2-пропанол—толуол 1:19:80.
* _Испытуемый раствор._ Растворяют 0,1 г субстанции в 2 мл метанола.
* _Раствор сравнения А._ В мерную колбу вместимостью 5__ __мл помещают
* 25 мг фармакопейного стандартного образца трамадола гидрохлорида,
растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до
метки. В 1,0 мл полученного раствора растворяют 5 мг фармакопейного
стандартного образца примеси А трамадола.
* _Раствор сравнения Б._ Растворяют 5 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца примеси Е трамадола
((2__RS__)-2-[(диметиламино)метил]циклогексан-1-он [15409-60-6]) в 5 мл
метанола. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного
раствора и доводят объём раствора метанолом до метки__.__
* На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора
(500 мкг трамадола гидрохлорида), раствора сравнения А (по 50 мкг
трамадола гидрохлорида и примеси А) и раствора сравнения Б (1 мкг
примеси Е). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе в течение
5 мин и помещают в один желобок двужелобковой камеры таким образом,
чтобы слой силикагеля был ориентирован на середину камеры. Другой
желобок камеры заполняют аммиака раствором концентрированным 32 %. Через
20 минут в первый желобок помещают ПФ и хроматографируют восходящим
способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии
старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и
помещают на 1 час в камеру, насыщенную парами йода, после чего
просматривают в УФ-свете при 254 нм.
* _Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора
сравнения А должны обнаруживаться две чётко разделённые зоны адсорбции.
* _Допустимое содержание примесей_. На хроматограмме испытуемого раствора
зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси Е, по
совокупности величины и интенсивности поглощения не должна превышать
зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,2 %).
* *Примечание* – При отсутствии двужелобковой камеры пластинку помещают в
обычную камеру с находящимся в ней бюксом с аммиака раствором
концентрированным 32 % (около 20 мл) для насыщения. Через 20 мин в
камеру осторожно приливают ПФ, отстранив предварительно пластинку, и
хроматографируют восходящими способом. Далее поступают, как указано
выше.

*_2. Примесь А и другие._* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

[none]
* _Раствор трифторуксусной кислоты._ Смешивают 0,2 мл трифторуксусной
кислоты и 100 мл воды.
* _Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил – раствор трифторуксусной кислоты
295:703.
* _Испытуемый раствор._ Помещают 150 мг (точная навеска) субстанции в
мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в ПФ и доводят объём
раствора ПФ до метки.
* _Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5,0 мл
испытуемого раствора и доводят ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят ПФ до метки.
* _Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А трамадола
(_rac-_(1__R__,2__S__)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1-ол
[2914-77-2], растворяют в 4,0 мл испытуемого раствора и доводят ПФ до
метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 ×4,0 мм, силикагель октилсилильный, деактивированный по
отношению к основаниям, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |25 ^о^С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 270 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|4-кратное от времени удерживания трамадола. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания компонентов._ Трамадол – 1 (около
5 мин); примесь А – около 0,85.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пика примеси А используют
хроматограмму раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
разрешение (_R_) между пиками примеси А и трамадола должно быть не менее
2,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси А не должна превышать площадь основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать в 2 раза
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,4 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,02 %).

*Вода.* Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды»). Для определения
используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с
ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

+*+ *Бактериальные эндотоксины.* Не более 0,9 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»).

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,18 г (точная навеска) субстанции в 25 мл безводной уксусной
кислоты, прибавляют 10 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1__ __М
раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют
потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 29,98 мг трамадола
гидрохлорида C~16~H~25~NO~2~·HCl.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.

+*+ Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


