[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0605 Йопромид (Iopromidum)

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0605_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

_N_^1^_,N_^3^-Бис[(2__RS__)-2,3-дигидроксипропил]-2,4,6-трииод-_N_^1^-метил-5-(2-метоксиацетамидо)бензол-1,3-дикарбоксамид.

Содержит не менее 97,0 % и не более 102,5 % йопромида
C~18~H~24~I~3~N~3~O~8~ в пересчёте на безводное и свободное от
остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. От белого до светло-жёлтого цвета порошок.

+*+ Смесь диастереоизомеров и атропоизомеров.

*Растворимость*. Легко растворим в воде и диметилсульфоксиде,
практически нерастворим в спирте 96 %.

[discrete]
===== Идентификация

_ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»).
Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^–1^ по
положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного
стандартного образца йопромида.

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора*. Раствор 16,5 г субстанции в 20 мл воды,
свободной от диоксида углерода, приготовленный при нагревании на водяной
бане при температуре не выше 70 °С, после охлаждения должен быть
прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Цветность раствора*. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B~6,~ BY~6~, или
Y~6~, (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

*рН.* От 5,2 до 6,5 (раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси*

_**1. Примесь А и первичные ароматичные амины**._ Не более 0,01 %.
Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в
ультрафиолетовой и видимой областях»).

Все растворы защищают от действия света, все временные параметры
являются критическими для результатов испытания. Испытуемый и
контрольный растворы и раствор стандартного образца примеси А йопромида
должны обрабатываться параллельно.

_Раствор нафтилэтилендиамина дигидрохлорида._ Растворяют 10 мг
нафтилэтилендиамина дигидрохлорида в смеси 3,0 мл воды и 7,0 мл
пропиленгликоля.

_Раствор сульфаминовой кислоты._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл
помещают 80,0 г сульфаминовой кислоты, растворяют в воде и доводят объём
раствора водой до метки.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,5 г
(точная навеска) субстанции, растворяют в 20 мл воды и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца примеси А йопромида_. Содержимое флакона
фармакопейного стандартного образца примеси А йопромида
(5-амино-_N_^1^,_N_^3^-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-_N_^1^-метилбензол-1,3-дикарбоксамид
[154361-51-0]) растворяют в 5,0 мл воды. В мерную колбу вместимостью
25 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и прибавляют 18,0 мл воды.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 20,0 мл
воды.

Испытуемый раствор, раствор стандартного образца примеси А йопромида и
раствор сравнения охлаждают на ледяной бане в течение 5 мин. К каждому
раствору прибавляют 1,0 мл хлористоводородной кислоты 25 % и охлаждают
на ледяной бане в течение 5 мин. К растворам прибавляют по 1,0 мл натрия
нитрита раствора 2 %, встряхивают, охлаждают на ледяной бане в течение
5 мин, прибавляют 0,5 мл раствора сульфаминовой кислоты и встряхивают в
течение 5 мин периодически, открывая колбы для выхода выделяющегося
газа. К каждому раствору прибавляют по 1,0 мл раствора
нафтилэтилендиамина дигидрохлорида, встряхивают, охлаждают до комнатной
температуры, выдерживают в течение 10 мин и доводят объёмы растворов
водой до метки. Растворы дегазируют на ультразвуковой бане в течение
1 мин.

Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и раствора
стандартного образца примеси А йопромида на спектрофотометре при длине
волны 495 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм относительно раствора
сравнения не позднее чем через 5 мин после приготовления.

Испытание действительно, если поглощение раствора стандартного образца
примеси А йопромида не менее 0,08.

Поглощение испытуемого раствора не должно превышать поглощение раствора
стандартного образца примеси A йопромида.

*_2. Примесь В._* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Растворитель._ Вода—Метанол 50:50.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Хлороформ—метанол—вода 6:59:900. К смеси 6 г
хлороформа и 59 г метанола прибавляют небольшими порциями 900 мл воды и
перемешивают до получения гомогенного раствора (в течение не менее 2 ч).

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 40 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,5 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 40 мг
фармакопейного стандартного образца йопромида, растворяют в растворителе
и доводят объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь В: +
5-ацетамидо-_N_^1^,_N_^3^-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-_N_^1^-метилбензол-1,3-дикарбоксамид +
[76350-28-2].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный,
для хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |20 °С; | |

|Скорость потока |1,2 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 254 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл; | |

|Время хроматографирования |50 мин. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Изомер _Z_~2~ йопромида –
1 (около 34 мин); изомер Y~1~ примеси В – около 0,28; изомер Y~2~
примеси В – около 0,31.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков изомеров Y~1~, Y~2~
примеси В используют хроматограмму раствора для проверки разделительной
способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к
фармакопейному стандартному образцу йопромида.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы должны
быть видны 2 пика изомеров примеси В.

_Допустимое содержание примесей_. На хроматограмме испытуемого раствора
сумма площадей пиков изомеров Y~1~ и Y~2~ примеси В не должна превышать
сумму площадей 2 основных пиков на хроматограмме раствора сравнения (не
более 1,5 %).

_**3. Другие примеси**._ Определение проводят методом ТСХ
(ОФС «Тонкослойная хроматография»).

_Пластинка._ ТСХ пластинка со слоем силикагеля F~254~.

_Растворитель_. Метанол—вода 50:50.

_Раствор А._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,70 г железа
хлорида гексагидрата, растворяют в хлористоводородной кислоте
разведённой 7,3 % и доводят тем же растворителем до метки. Раствор
хранят в холодильнике.

_Раствор Б._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3,50 г калия
феррицианида, растворяют в небольшом количестве воды и доводят тем же
растворителем до метки. Раствор готовят непосредственно перед
использованием.

_Раствор В._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 г натрия
арсенита, растворяют в 30 мл натрия гидроксида растворе 1 М при
температуре 0 °С и прибавляют 65 мл хлористоводородной кислоты
разведённой 7,3 %. Раствор хранят в холодильнике.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 г
субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор сравнения А._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор сравнения Б._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл
раствора сравнения А и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор сравнения В._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл
раствора сравнения А и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор сравнения Г._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл
раствора сравнения А и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._
Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца
йопромида для проверки пригодности хроматографической системы (содержит
примеси В и Е) в 50 мкл растворителя.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы, содержащей
примеси В, С, D, F._ Растворяют содержимое флакона с фармакопейным
стандартным образцом йопромида для проверки пригодности
хроматографической системы (содержит примеси В, С, D, F) в 50 мкл
растворителя.

_Реактив для детектирования._ Раствор В—раствор Б—раствор А 1:5:5.
Раствор готовят непосредственно перед использованием.

*Примечание*

Примесь В: +
5-ацетамидо-_N_^1^,_N_^3^-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-_N_^1^-метилбензол-1,3-дикарбоксамид +
[76350-28-2].

Примесь С: +
5-(2-гидроксиацетамидо)-_N_^1^,_N_^3^-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-_N_^1^-метилбензол-1,3-дикарбоксамид +
[154361-52-1].

Примесь D: +
5-[_N_-(2-гидрокси-3-{3-[(2,3-дигидроксипропил)(метил)карбамоил]-2,4,6-трииод-5-(2-метоксиацетамидо)бензамидо}пропил)-2-метоксиацетамидо]-_N_^1^,_N_^3^-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-_N_^1^-метилбензол-1,3-дикарбоксамид +
[154361-55-4].

Примесь Е: +
(2-гидрокси-3-{3-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-2,4,6-трииод-_N_-метил-5-(2-метоксиацетамидо)бензамидо}пропил){3-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-2,4,6-трииод-5-(3-метокси-2-оксопропил)бензоат} +
[154397-78-1].

Примесь F: +
_N_^1^-{[2-(гидроксиметил)-2-метил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-_N_^3^-(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-_N_^1^-метил-5-(2-метоксиацетамидо)бензол-1,3-дикарбоксамид +
[154361-54-3].

*_Методика 1_*

_Подвижная фаза (ПФ)._ Аммиака раствор 13,5 М—вода—диоксан 4:15:85.

На линию старта хроматографической пластинки наносят по 2 мкл
испытуемого раствора (200 мкг), раствора сравнения Б (1 мкг), раствора
сравнения Г (0,2 мкг) и раствора для проверки пригодности
хроматографической системы, (содержащей примеси В и Е). Пластинку с
нанесёнными пробами сушат на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру
с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт подвижной фазы
пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из
камеры, сушат до удаления следов растворителей, выдерживают в сушильном
шкафу при температуре 120 °С в течение 30 мин, выдерживают в УФ-свете
при длине волны 254 нм в течение 2–5 мин до появления основных зон
адсорбции жёлтого цвета, опрыскивают реактивом для детектирования и
немедленно просматривают при видимом свете.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы (содержащей примеси В и
Е) должны обнаруживаться 3 раздельные зоны адсорбции в следующей
последовательностями по возрастанию R__~f~__: примесь В, йопромид,
примесь Е.

_Фактор удерживания соединений_ (R__~f~__). Йопромид – около 0,34;
примесь В – около 0,26; примесь Е – около 0,41.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора
зона адсорбции примеси Е по совокупности величины и интенсивности
окраски не должна превышать основную зону адсорбции на хроматограмме
раствора сравнения Б (не более 0,5 %).

На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции любой другой
примеси по совокупности величины и интенсивности окраски не должна
превышать основную зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Г
(не более 0,10 %).

Зону адсорбции примеси В не учитывают.

*_Методика 2_*

_Подвижная фаза (ПФ_). Муравьиная кислота
безводная—вода—метанол—хлороформ 2:6:32:62.

На линию старта хроматографической пластинки наносят по 2 мкл
испытуемого раствора (200 мкг), раствора сравнения А (2 мкг), раствора
сравнения Б (1 мкг), раствора сравнения В (0,4 мкг), раствора
сравнения Г (0,2 мкг) и раствора для проверки пригодности
хроматографической системы, содержащей примеси В, С, D, F. Пластинку с
нанесёнными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин, помещают в
камеру с ПФ. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от
линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов
растворителей, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 120 °С в
течение 30 мин и немедленно просматривают в УФ-свете при длине волны
254 нм. Затем пластинку помещают на 30 мин в камеру, насыщенную парами
аммиака, сушат в струе воздуха в течение 10 мин, выдерживают в УФ-свете
при длине волны 254 нм в течение 2–5 мин до появления основных зон
адсорбции жёлтого цвета, опрыскивают реактивом для детектирования и
немедленно просматривают при видимом свете.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы, содержащей примеси В,
С, D, F, должны обнаруживаться 5 раздельных зон адсорбции в следующей
последовательностями по возрастанию R__~f~__: примесь С, примесь D,
примесь В, йопромид, примесь F.

_Фактор удерживания соединений_ (R__~f~__)_._ Йопромид – около 0,43;
примесь С – около 0,23; примесь D – около 0,29; примесь В – около 0,36;
примесь F – около 0,71.

На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции примеси D по
совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать
основную зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения А (не более
1,0 %).

На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции примеси С по
совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать
основную зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Б (не более
0,5 %).

На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции примеси F по
совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать
основную зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения В (не более
0,2 %).

Любая другая зона адсорбции по совокупности величины и интенсивности
окраски не должна превышать основную зону адсорбции на хроматограмме
раствора сравнения Г (не более 0,10 %).

Зону адсорбции примеси В не учитывают.

*Изомерный состав.* Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях
испытания «Количественное определение».

Суммарное содержание изомеров _E_~1~ и _Z_~1~ йопромида (_X_~1~) и
изомеров _E_~2~ и _Z_~2~ йопромида (_X_~2~) в субстанции в процентах
вычисляют по формулам:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0605_2.png[]
|===

где	_S~E1~_	–	площадь пика изомера E1 йопромида на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~Z1~_	–	площадь пика изомера Z1 йопромида на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~E2~_	–	площадь пика изомера E2 йопромида на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~Z2~_	–	площадь пика изомера Z2 йопромида на хроматограмме испытуемого раствора.


_Допустимое содержание изомеров:_

- суммарное содержание изомеров _E_~1~ и _Z_~1~ от 40,0 % до 51,0 %;

- суммарное содержание изомеров _E_~2~ и _Z_~2~ от 49,0 % до 60,0 %.

*Йод*. Около 2,0 г субстанции помещают в пробирку с притёртой пробкой,
растворяют в 20 мл воды, прибавляют 2 мл серной кислоты разведённой
9,8 %, 2 мл толуола и встряхивают. Слой толуола должен оставаться
бесцветным.

*Йодиды.* Не более 0,0002 %. Определение проводят методом титриметрии
(ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

_Испытуемый раствор._ Растворяют 10,0 г (точная навеска) субстанции в
50 мл воды, свободной от диоксида углерода, доводят рН раствора до 3–4,
прибавляя 0,15 мл серной кислоты раствора 0,05 М. Полученный раствор
титруют потенциометрически 0,001 М раствором серебра нитрата. Конечную
точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование»), с использованием серебряного электрода в качестве
индикаторного и хлорсеребряного электрода сравнения.

На титрование должно израсходоваться не более 0,15 мл 0,001 М раствора
серебра нитрата.

*Вода*. Не более 1,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с
ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном после
сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители*. В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 1,0 ЕЭ на 1 г йопромида (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»).

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси. Примесь В» со следующими изменениями.

_Раствор стандартного образца йопромида._ В мерную колбу вместимостью
25 мл помещают 40 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца йопромида, растворяют в 15 мл растворителя и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор для идентификации изомеров_. В герметичной ёмкости нагревают
2 мл раствора стандартного образца йопромида при температуре 120 °С в
течение 15 мин.

Хроматографируют раствор стандартного образца йопромида, раствор для
идентификации изомеров и испытуемый раствор.

_Идентификация изомеров_. Два основных пика на хроматограмме раствора
стандартного образца йопромида принадлежат изомерам _Z_~1~ и _Z_~2~
йопромида. Два пика, которые на хроматограмме раствора для идентификации
пиков имеют больший размер, чем на хроматограмме раствора стандартного
образца йопромида, принадлежат изомерам _E_~1~ и _E_~2~ йопромида.

_Относительное время удерживания соединений._ Изомер йопромида _Z_~2~
(около 34 мин); йопромида изомер _E_~1~ – около 0,70; йопромида
изомер _E_~2~ – около 0,75; йопромида изомер _Z_~1~ –около 0,85.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
стандартного образца йопромида _разрешение (R~s~)_ между пиками
изомеров _Z_~1~ и _Z_~2~ йопромида на хроматограмме должно быть не менее
2,0.

Содержание йопромида С~18~Н~24~I~3~N~3~O~8~ в субстанции в процентах в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество (_Х_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0605_3.png[]
|===

где	_S~1~_	–	сумма площадей пиков изомеров E1, E2, Z1, и Z2 йопромида на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	сумма площадей пиков изомеров E1, E2, Z1, и Z2 йопромида на хроматограмме раствора стандартного образца йопромида; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца йопромида, мг; +
	_P_	–	содержание йопромида в фармакопейном стандартном образце йопромида,%; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%. 


[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


