[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
 
==== ФС.2.1.0558 Репаглинид (Repaglinidum)


*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0558_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

4-(2-{[(1__S__)-3-Метил-1-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]бутил]амино}-2-оксоэтил)-2-этоксибензойная
кислота.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % репаглинида
C~27~H~36~N~2~O~4~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость.* Легко растворим в метаноле и метиленхлориде,
практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца репаглинида.

[none]
* Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный
стандартный образец репаглинида растворяют по отдельности в этаноле,
выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От +6,3 до +7,7 в пересчёте на сухое вещество (5 %
раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).


*_1. Энантиомерная чистота_*


Растворы готовят в посуде из тёмного стекла.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Растворяют 1,0 г калия дигидрофосфата в воде,
доводят значение рН до 4,70 фосфорной кислотой разведённой 10 % или
натрия гидроксида раствором 8,5 %, переносят в мерную колбу вместимостью
1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10,0 мг
субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца примеси Е._ В мерную колбу вместимостью
50 мл помещают 5,0 мг фармакопейного стандартного образца примеси Е
репаглинида, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл
раствора стандартного образца примеси Е и доводят объём раствора
метанолом до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого
раствора и 10,0 мл раствора стандартного образца примеси Е и доводят
объём раствора метанолом до метки.

*Примечание*

Примесь Е: +
4-(2-{[(1__R__)-3-метил-1-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]бутил]амино}-2-оксоэтил)-2-этоксибензойная
кислота [147852-26-4].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|100 × 4,0 мм, силикагель модифицированный α~1~-кислотным
гликопротеином для хиральной хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |25°С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 240 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–4 |80 → 60 |20 → 40
|4–6 |60 |40
|6–10 |60 → 80 |40 → 20
|===

Примечание – Приводят колонку в состояние равновесия, медленно повышая
скорость потока от 0,2 мл/мин до 0,5 мл/мин, сохраняя её в течение
5 мин. Перед анализом колонку промывают водой при скорости 0,1 мл/мин в
течение 1 ч, затем ПФ при исходных условиях в течение не менее 1 ч.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси Е,
раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Репаглинид – 1 (около
3,3 мин); примесь Е – около 1,5.

_Идентификация примесей._ Для идентификации примеси Е используют
относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение_ (_R~S~_) между пиками репаглинида и примеси Е должно быть
не менее 1,5.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора
 площадь пика примеси Е не должна превышать площадь основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %).

*_2. Другие примеси_*

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Растворяют 4,0 г калия дигидрофосфата в воде,
доводят значение рН до 3,2 фосфорной кислотой разведённой 10 %,
переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора
водой до метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ ПФА—ацетонитрил 300:700.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 30 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ацетонитриле и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки. В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._
Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца репаглинида для
проверки пригодности хроматографической системы растворяют в 2,0 мл
ацетонитрила, используя ультразвуковую баню.

*Примечание*

Примесь А: 4-(карбоксиметил)-2-этоксибензойная кислота [220438-80-2].

Примесь В: [3-этокси-4-(этоксикарбонил)фенил]уксусная кислота
[99469-99-5].

Примесь С: (1__S__)-3-метил-1-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]бутан-1-амин
[147769-93-5].

Примесь D:
этил[4-(2-{[(1__S__)-3-Метил-1-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]бутил]амино}-2-оксоэтил)-2-этоксибензоат]
[147770-06-7].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель алкилированный для хроматографии, для
использования с подвижными фазами с высоким содержанием воды, 5 мкм; |

|Температура колонки |45 °С; | |

|Скорость потока |1,5 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 240 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–20 |50 → 7 |50 → 93
|20–30 |7 |93
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Репаглинид – 1 (около
10 мин); примесь А – около 0,2; примесь В – около 0,3; примесь С – около
0,4; примесь D – около 1,5.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы:

- _разрешение_ (_R~S~_) между пиками примеси B и примеси C должно быть
не менее 5,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика репаглинида должно
быть не более 3,0 % (6 введений).

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площади пиков
следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные
коэффициенты: примесь А – 0,6; примесь В – 0,7, примесь С – 3,1.

_Допустимое содержание примесей_. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A, B, С и D, не должна превышать
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,1 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков примесей не должна превышать пятикратную площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее половины площади
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная
навеска) субстанции, высушивают при 105  ^о^С до постоянной массы.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,32 г (точная навеска) субстанции в 10 мл метанола,
прибавляют 60 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором
хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически
(ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1__ __М раствора хлорной кислоты соответствует 45,26 мг
репаглинида C~27~H~36~N~2~O~4~.

[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


