[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0190 Тимолола малеат

*Тимолол* +
*Timololi maleas* 

*Взамен ФС.2.1.0190.18*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0190_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(2__S__)-1-(_трет_-Бутиламино)-3-{[4-(морфолин-4-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]окси}пропан-2-ола
(2__Z__)-бут-2-ендиоат (1:1).

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,0 % тимолола малеата
C~13~H~24~N~4~O~3~S·C~4~H~4~O~4~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные
кристаллы.

*Растворимость*. Растворим в воде и спирте 96 %.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца тимолола малеата.

. _Качественная реакция._ Растирают 0,1 г субстанции со смесью 1 мл
натрия гидроксида раствора 8,5 % и 3 мл воды и встряхивают с 3 порциями
по 5 мл эфира. Добавляют к 0,1 мл водного слоя раствор, содержащий 10 мг
резорцина в 3 мл серной кислоты концентрированной, нагревают на водяной
бане в течение 15 мин; не должно появляться фиолетово-красного
окрашивания. Остаток водного слоя нейтрализуют серной кислотой раствором
9,8 % и прибавляют 1 мл бромной воды. Нагревают на водяной бане в
течение 15 мин, затем доводят до кипения и охлаждают. К 0,2 мл
полученного раствора прибавляют раствор, содержащий 10 мг резорцина в
3 мл серной кислоты концентрированной и нагревают на водяной бане в
течение 15 мин. Должно появиться фиолетово-красное окрашивание.
Прибавляют 0,2 мл калия бромида раствора 10 % и нагревают на водяной
бане в течение 5 мин. Окрашивание раствора должно измениться на
фиолетово-синее.

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора.* Раствор 0,5 г субстанции в 25 мл воды,
свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным или выдерживать
сравнение с эталоном I (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции
(мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен быть бесцветным или его окраска должна выдерживать
сравнение с эталоном В~8~ (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

*pH раствора.* От 3,8 до 4,3 (2 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Испытание проводят с раствором, полученным в испытании «Прозрачность
раствора».

*Удельное вращение.* От –5,7 до –6,2 в пересчёте на сухое вещество (10 %
раствор субстанции в хлористоводородной кислоты растворе 1 М, ОФС
«Оптическое вращение»).

Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Испытание проводят в защищённом от электромагнитного излучения месте.

_Смесь растворителей._ Метиленхлорид—2-пропанол 10:30.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Диэтиламин—2-пропанол—гексан 2:40:960.

_Испытуемый раствор._ В мерной колбе вместимостью 10 мл растворяют в
смеси растворителей 30 мг (точная навеска) субстанции и доводят объём
раствора до метки.

_Раствор стандартного образца_ _тимолола малеата._ В мерной колбе
вместимостью 10 мл растворяют в смеси растворителей 30 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца тимолола малеата и доводят
объём раствора до метки.

_Раствор стандартного образца примеси А._ В мерной колбе вместимостью
10 мл растворяют в смеси растворителей 3 мг фармакопейного стандартного
образца примеси А и доводят объём раствора тем же растворителем до
метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл полученного
раствора и доводят смесью растворителей до метки.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
1,0 мл раствора стандартного образца тимолола малеата и доводят объём
раствора смесью растворителей до метки. Смешивают 1,0 мл полученного
раствора с 1,0 мл раствора стандартного образца примеси А.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора смесью растворителей до
метки.

*Примечание*

Примесь А: +
((2__R__)-1-(_трет_-бутиламино)-3-{[4-(морфолин-4-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]окси}пропан-2-ол
[26839-76-9]).

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, производное целлюлозы силикагеля для хиральной
хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 297 нм; | |

|Объём пробы |5 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|1,5-кратное от времени удерживания основного
пика. |
|===

Хроматографируют раствор сравнения, стандартный раствор, раствор
стандартного образца тимолола малеата и испытуемый раствор. Примесь А
элюируется первой.

_Пригодность хроматографической системы_:

- на хроматограмме стандартного раствора _разрешение (R)_ между пиками
примеси А и тимолола малеата должно быть не менее 4,0;

- на хроматограммах испытуемого раствора и раствора стандартного образца
тимолола малеата время удерживания тимолола должно быть идентичными.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора
площадь пика примеси А должна быть не более площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

*Родственные примеси*. Определение проводят методом ТСХ (ОФС
«Тонкослойная хроматография»).

_Пластинка._ ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF~254~, толщина слоя
0,25 мм.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Аммиака раствор
концентрированный—метанол—хлороформ 1:20:80.

_Растворитель._ Метанол.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,50 г
(точная навеска) субстанции, растворяют в 5,0 мл метанола доводят объём
раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца тимолола малеата._ В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 0,02 г фармакопейного стандартного образца
тимолола малеата, растворяют в 30,0 мл метанола и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки.

_Стандартный раствор А._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
50 мл раствора стандартного образца тимолола малеата и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Стандартный раствор Б._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
25 мл раствора стандартного образца тимолола малеата и доводят объём
раствора растворителем до метки.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл раствора стандартного
образца тимолола малеата (2 мкг), стандартного раствора А (1 мкг),
стандартного раствора Б (05 мкг) и испытуемого раствора (500 мкг).
Пластинку с нанесёнными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин,
помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда
фронт подвижной фазы пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии
старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и
просматривают в УФ-свете при 254 нм, помещают на 2 ч в камеру с парами
йода, после чего определяют расположение зон адсорбции в дневном свете.
Сравнивают посторонние зоны адсорбции на хроматограмме испытуемого
раствора с зонами адсорбции растворов стандартного образца тимолола
малеат, стандартного раствора А и стандартного раствора Б.

_Пригодность хроматографической системы_. Хроматографическая система
считается пригодной, если на хроматограммах стандартных растворов А и Б
чётко видна зона адсорбции тимолола малеата.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора
допускается наличие только одной дополнительной зоны адсорбции, не
превышающей по совокупности величины и интенсивности окраски зону
адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца тимолола
малеата (не более 0,4 %). Сумма интенсивностей всех посторонних зон
адсорбции не должна превышать 1,0 %.

*Потеря в массе при высушивании*. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Для определения используют 1,0 г (точная
навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке,
полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного
раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 60 мл уксусной кислоты
безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС
«Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 43,25 мг тимолола
малеата C~13~H~24~N~4~O~3~S·C~4~H~4~O~4~.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


