[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0644 Валганцикловира гидрохлорид (Valgancicloviri hydrochloridum)


*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0644_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

[(2__RS__)-2-[(2-Амино-6-оксо-1,6-дигидро-9__H__-пурин-9-ил)метокси]-3-гидроксипропил][(2__S__)-2-амино-3-метилбутаноата]
гидрохлорид (1:1).

Cодержит не менее 97,0 % и не более 102,0 % валганцикловира гидрохлорида
C~14~H~22~N~6~O~5~·HCl в пересчёте на безводное и свободное от
остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость*. Легко растворим в воде, умеренно растворим в метаноле,
мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в 2-пропаноле.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца валганцикловира гидрохлорида.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания двух основных пиков на хроматограмме
испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика
валганцикловира на хроматограмме раствора стандартного образца
валганцикловира гидрохлорида (раздел «Количественное определение»).

. _Качественная реакция._ Растворяют 0,1 г субстанции в 2 мл воды.
Полученный раствор должен давать характерную реакцию А на хлориды (ОФС
«Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Сумма примесей, определённая методами 1 и 2 – не более 3,0 %.

*_1. Примесь N_*

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Растворяют 2,5 г триэтиламина в воде и доводят
рН раствора трифторуксусной кислотой до 3,0. Переносят полученный
раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора
водой до метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Метанол.

_Растворитель._ Хлористоводородной кислоты раствор 0,001 М.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг
субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца примеси С (Метоксиметилгуанина)._ В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 2 мг фармакопейного стандартного
образца метоксиметилгуанина, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._ В мерную
колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного
образца валганцикловира гидрохлорида, растворяют в растворителе,
прибавляют 2,5 мл раствора стандартного образца примеси С и доводят
объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мг фармакопейного
стандартного образца валганцикловира гидрохлорида и доводят объём
раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл
помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь N:
[(2__RS__)-2-[(2-амино-6-оксо-1,6-дигидро-9__H__-пурин-9-ил)метокси]-3-гидроксипропил][(2__S__)-3-метил-2-(метиламино)бутаноат]
[1401661-95-7].

Примесь С: (метоксиметилгуанин):
2-амино-9-(метоксиметил)-1,9-дигидро-6__Н__-пурин-6-он [1202645-50-8].

_Хроматографические условия_

[cols=",^,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |150 × 4,6 мм, силикагель фенилсилильный для хроматографии,
3,5 мкм; | |

|Температура колонки |30 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 254 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования |30 мин. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–10 |93 |7
|10–20 |93 → 70 |7 → 30
|20–25 |70 → 93 |30 → 7
|25–30 |93 |7
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки пригодности
хроматографической системы и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Валганцикловир (второй
пик) – 1 (около 7,5мин); примесь N (относительно второго пика
валганцикловира) – около 1,2.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для второго пика валганцикловира должно быть не менее
10.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической
системы:

- _разрешение_ (_R~S~_) между пиком примеси С и первым пиком
валганцикловира должно быть не менее 1,0;

- _разрешение_ (_R~S~_) между двумя пиками валганцикловира должно быть
не менее 1,0;

- _фактор асимметрии_ _второго_ _пика_ (_A~S~_) валганцикловира должен
быть не более 1,3;

- _относительное стандартное отклонение_ площади второго пика
валганцикловира должно быть не более 10,0 % (6 введений);

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по
второму пику валганцикловира, должна составлять не менее 8000
теоретических тарелок.

_Допустимое содержание примесей._ Содержание примеси N в субстанции в
процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»).

Примесь N – не более 0,3 %.

*_2. Другие примеси_*

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Растворяют 11,5 г аммония дигидрофосфата в
воде и доводят рН раствора фосфорной кислотой концентрированной до 2,80.
Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и
доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Метанол.

_Растворитель._ Хлористоводородной кислоты раствор 0,001 М.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг
субстанции растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца примеси С (Метоксиметилгуанин)._ В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 2 мг фармакопейного стандартного
образца примеси С, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._ В мерную
колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного
образца валганцикловира гидрохлорида, растворяют в растворителе,
прибавляют 2,5 мл раствора стандартного образца примеси С и доводят
объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу
вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём
раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь А: +
2-амино-9-{(1,3-дигидроксипропан-2-ил)окси]метил}-1,9-дигидро-6__H__-пурин-6-он
[82410-32-0].

Примесь В: +
2-амино-1,7-дигидро-6__Н__-пурин-6-он [73-40-5].

Примесь С (метоксиметилгуанин): +
2-амино-9-(метоксиметил)-1,9-дигидро-6__Н__-пурин-6-он [1202645-50-8].

Примесь D: +
[(1__RS__)-1-[(2-амино-6-оксо-1,6-дигидро-9__H__-пурин-9-ил)метокси]-2-гидроксипропил][(2__S__)-2-амино-3-метилбутаноата]
[1356932-18-7].

Примесь Е: +
[(2__RS__)-2-[(2-амино-6-оксо-1,6-дигидро-9__H__-пурин-9-ил)метокси]-3-гидроксипропил]ацетат
[88110-89-8].

Примесь F: +
{2-[(2-амино-6-оксо-1,6-дигидро-9__H__-пурин-9-ил)метокси]пропан-1,3-диил}бис[(2__S__)-2-амино-3-метилбутаноат]
[130914-71-5].

Примесь G: +
[(2__RS__)-2-{[(2-амино-6-оксо-1,6-дигидро-9__H__-пурин-9-ил)метокси]метокси}-3-гидроксипропил][(2__S__)-2-амино-3-метилбутаноат]
[1356932-88-1].

Примесь Н: структура не установлена.

Примесь I: структура не установлена.

Примесь J: +
[(2__RS__)-2-[(2-амино-6-оксо-1,6-дигидро-9__H__-пурин-9-ил)метокси]-3-гидроксипропил]пропаноат
[194159-18-7].

Примесь К, L, М: +
{метиленбис[азандиил(6-оксо-1,6-дигидро-9__H__-пурин-2,9-диил)метиленокси-3-гидроксипропан-2,1-диил]}[(2__S__,
2__S'__)-бис(2-амино-3-метилбутаноат) [1401661-96-8].

_Хроматографические условия_

[cols=",^,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
3,5 мкм, размер пор 8 нм, содержание углерода 10 %; | |

|Температура колонки |27 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 254 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования |40 мин. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^35%,^33%,^32%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–5 |92 |8
|5–15 |92 → 80 |8 → 20
|15–30 |80 → 30 |20 → 70
|30–35 |30 → 92 |70 → 8
|35–40 |92 |8
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки пригодности
хроматографической системы и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Валганцикловир (второй
пик) – 1 (около 5 мин); примесь В – около 0,28; примесь А – около 0,42;
примесь С – около 0,81; примесь D – около 1,26; примесь Е – около 1,36;
примесь Н – около 1,47; примесь I – около 1,52; примесь F – около 1,62;
примесь G – около 1,66; примесь J – около 2,09; примесь К – около 2,49;
примесь L – около 2,52; примесь М – около 2,54.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для второго пика валганцикловира должно быть не менее
10.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической
системы:

- _разрешение_ (_R~S~_) между пиком примеси С и первым пиком
валганцикловира должно быть не менее 1,0;

- _разрешение_ (_R~S~_) между двумя пиками валганцикловира должно быть
не менее 3,0;

- _фактор асимметрии_ _второго_ _пика_ (_A~S~_) валганцикловира должен
быть не более 1,5;

- _относительное стандартное отклонение_ площади второго пика
валганцикловира должно быть не более 5,0 % (6 введений);

- _эффективность_ _хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по
второму пику валганцикловира, должна составлять не менее 8000
теоретических тарелок.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площади пиков
следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты:
примесь А – 0,7; примесь В – 0,5; примесь Е – 0,8; примесь F – 1,4;
примесь Н – 0,8; примесь I – 0,7; примесь J – 0,9.

_Допустимое содержание примесей._ Содержание каждой из примесей в
субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС
«Хроматография»).

- только одна примесь – не более 0,10%;

- примесь А – не более 1,5 %;

- примесь В – не более 0,25 %;

- примесь С – не более 0,30 %;

- примесь D – не более 0,50 %;

- примесь E – не более 0,15 %;

- примесь F – не более 0,10 %;

- примесь G – не более 0,25 %;

- примесь H – не более 0,10 %;

- примесь I – не более 0,10 %;

- примесь J – не более 0,15 %;

- примесь K – не более 0,10 %;

- примесь L – не более 0,10 %;

- примесь M – не более 0,10 %;

- сумма примесей – не более 0,25 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Соотношение диастереомеров.* От 45:55 до 55:45. Определение проводят
методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Другие примеси»
со следующими изменениями.

Хроматографируют испытуемый раствор.

_Время удерживания соединений._ Диастереомеры – около 7,5±1,5 мин.

Содержание диастереомеров в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формулам:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0644_2.png[]
|===

где	_S~A~_	–	площадь пика R-эфира L-валина валганцикловира на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~B~_	–	площадь пика S-эфира L-валина валганцикловира на  хроматограмме испытуемого раствора.


*Энантиомерная чистота.* Не менее 97,0 %. Определение проводят методом
ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают
воду, прибавляют 10 мл хлорной кислоты и доводят объём раствора водой до
метки.

_Растворитель._ Хлористоводородной кислоты раствор 0,001 М.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца D-валганцикловира._ В мерную колбу
вместимостью 10 мл помещают 2 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца D-валганцикловира, растворяют в растворителе и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._ В мерную
колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного
образца валганцикловира гидрохлорида, растворяют в растворителе,
прибавляют 2,5 мл раствора стандартного образца D-валганцикловира и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",^,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |150 × 4,0 мм, силикагель модифицированный оптически активным
краун-эфиром для хиральной хроматографии ({plus}), 5 мкм; | |

|Температура колонки |27 °С; | |

|Скорость потока |0,8 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 254 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования |30 мин. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы и испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы:

- _разрешение_ (_R~S~_) между вторым пиком D-валинового эфира и первым
пиком валганцикловира должно быть не менее 2,5;

- _фактор асимметрии_ _второго_ _пика_ (_A~S~_) валганцикловира должен
быть не более 1,4;

- _относительное стандартное отклонение_ площади второго пика
валганцикловира должно быть не более 5,0 % (6 введений);

- _эффективность_ _хроматографической колонки_ _(N)_, рассчитанная по
второму пику валганцикловира, должна составлять не менее 1800
теоретических тарелок.

Содержание энантиомеров в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0644_3.png[]
|===

где	_S~L~_	–	сумма площадей пиков валганцикловира (R и S эфира L-валина) на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~D~_	–	сумма площадей пиков энантиомерных примесей (R и S эфира D-валина) на хроматограмме испытуемого раствора.


*Вода.* Не более 8,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Метанол—буферный раствор 80:920.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца валганцикловира гидрохлорида._ В мерную
колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца валганцикловира гидрохлорида, растворяют в
растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Хроматографические условия_


[none]
* Время хроматографирования {nbsp}{nbsp}{nbsp}{nbsp}20 мин.


Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, раствор стандартного образца валганцикловира гидрохлорида и
испытуемый раствор.

_Время удерживания_ второго пика валганцикловира – между 5 и 8,5 мин.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы:

- _разрешение_ (_R~S~_) между первым пиком валганцикловира и пиком
примеси С должно быть не менее 1,0;

- _разрешение_ (_R~S~_) между двумя пиками валганцикловира
диастереомеров должно быть не менее 3,0;

- _фактор асимметрии_ _второго_ _пика_ (_A~S~_) валганцикловира должен
быть не более 1,4;

- _относительное стандартное отклонение_ площади второго пика
валганцикловира должно быть не более 1,0% (6 введений);

- _эффективность_ _хроматографической колонки_ _(N)_, рассчитанная по
второму пику валганцикловира, должна составлять не менее 8000
теоретических тарелок.

Содержание валганцикловира гидрохлорида C~14~H~22~N~6~O~5~·HCl в
субстанции в процентах в пересчёте на безводное и свободное от
органических растворителей вещество (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0644_4.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика валганцикловира в виде суммы двух пиков валганцикловира диастереомеров на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика валганцикловира в виде суммы двух пиков валганцикловира диастереомеров на хроматограмме раствора стандартного образца валганцикловира гидрохлорида; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца валганцикловира гидрохлорида, мг; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_P_	–	содержание валганцикловира гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце валганцикловира гидрохлорида,%.


[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке в защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


