[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===



==== ФС.2.1.0564 Розувастатин кальция

 
*Розувастатин* +
*Rosuvastatinum calcicum*

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0564_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(3R,5S,6E)-3,5-Дигидрокси-7-{2-[N-метилметансульфонамидо]-4-(пропан-2-ил)-6-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил}гепт-6-еноат
кальция (2:1).

Cодержит не менее 97,0 % и не более 102,0 % розувастатина кальция в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый аморфный порошок.

+*+ Гигроскопичен.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, мало растворим в воде,
практически нерастворим в этаноле.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца розувастатина кальция.

. _ВЭЖХ_. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика розувастатина
на хроматограмме раствора фармакопейного стандартного образца
розувастатина кальция (раздел «Количественное определение»).

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерные реакции
Б на кальций (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Родственные примеси*

. *_Энантиомерная чистота._* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

[none]
* Все растворы защищают от света.
* _Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—трифторуксусной кислоты раствор 0,1 % 250:750.
* _Растворитель_. Ацетонитрил—вода 25:75.
* _Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг
субстанции, растворяют в 6 мл ацетонитрила и доводят объём раствора
водой до метки.
* _Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.
* _Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца
примеси G розувастатина (примесь G:
(3__S__,5__R__,6__E__)-3,5-дигидрокси-7-{2-[_N_-метилметансульфонамидо]-4-(пропан-2-ил)-6-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил}гепт-6-еновая
кислота [242184-42-4]) растворяют в 1,0 мл испытуемого раствора.
* _Хроматографические условия_

[cols=",,,^,^",grid=none,frame=none]
|===

| |Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель модифицированный
трис(3,5-диметилфенилкарбамоил)целлюлозой для хиральной хроматографии,
5 мкм; |

| |Температура колонки |35 °C; | |

| |Скорость потока |0,5 мл/мин; | |

| |Детектор |спектрофотометрический, 242 нм; | |

| |Объём пробы |10 мкл; | |

| |Время хроматографирования 2+|2,6-кратное от времени удерживания пика
розувастатина. |
|===

[none]
* Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
* _Относительное время удерживания соединений._ Розувастатин – 1 (около
29 мин); примесь G – около 0,9.
* _Идентификация примеси_. Для идентификации пика примеси G используют
относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы.
* _Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками примеси G и розувастатина должно быть
не менее 1,5.
* _Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора
площадь пика примеси G не должна более, чем в 1,5 раза превышать площадь
пика розувастатина на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,15 %).

[arabic,start=2]
. *_Примесь L._* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

[none]
* Все растворы защищают от света.
* _Раствор А._ Этанол 96 %—ацетонитрил для хроматографии 1:2.
* _Подвижная фаза (ПФ)._ Раствор А—трифторуксусной кислоты раствор 0,02 %
350:650.
* _Растворитель_. Ацетонитрил—вода 50:50.
* _Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг
субстанции, растворяют в 50 мл ацетонитрила и доводят объём раствора
водой до метки.
* _Раствор стандартного образца розувастатина кальция для идентификации
примеси L._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5 мг стандартного
образца розувастатина кальция для идентификации примеси L (примесь L:
(3__Ξ__,5__Ξ__)-3,5-дигидрокси-7-[2-(_N_-метилметансульфонамидо)-6-(пропан-2-ил)-4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил]гептановая
кислота [1347797-73-2], [1024064-70-7] (Ca), [1347362-67-7] (Na)),
растворяют в 10 мл ацетонитрила и доводят объём раствора водой до метки.
* _Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.
* _Хроматографические условия_

[cols=",,,^,^",grid=none,frame=none]
|===


| |Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный, с пористой
поверхностью на непористой основе, эндкепированный, для хроматографии,
2,7 мкм; |

| |Скорость потока |0,7 мл/мин; | | 

| |Детектор |спектрофотометрический, 243 нм; | | 

| |Объём пробы |10 мкл; | | 

| |Время хроматографирования 2+|трёхкратное от времени удерживания пика
розувастатина. |
|===

[none]
* Хроматографируют раствор стандартного образца розувастатина кальция для
идентификации примеси L, раствор сравнения и испытуемый раствор.
* _Относительное время удерживания соединений._ Розувастатин – 1 (около
22 минут); примесь L – около 1,1.
* _Идентификация примесей._ Для идентификации пика примеси L используют
относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к
фармакопейному стандартному образцу розувастатина для идентификации
примеси L и хроматограмму раствора стандартного образца розувастатина
для идентификации примеси L.
* _Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора
стандартного образца розувастатина для идентификации примеси L:
_отношение максимум/минимум (p/v)_ между пиками розувастатина кальция и
примеси L должно быть не менее 2,5.
* _Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площадь пика
примеси L умножается на поправочный коэффициент – 1,8.
* _Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого
раствора: площадь пика примеси L не должна более, чем в 1,5 раза
превышать площадь пика розувастатина на хроматограмме раствора сравнения
(не более 0,15 %).

[arabic,start=3]
. *_Другие примеси._* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

[none]
* Все растворы защищают от воздействия света и используют
свежеприготовленными.
* _Подвижная фаза А (ПФА)._ Трифторуксусной кислоты раствор
1 %—ацетонитрил для хроматографии—вода 10:290:700.
* _Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Трифторуксусной кислоты раствор
1 %—вода—ацетонитрил для хроматографии 10:240:750.
* _Растворитель._ Ацетонитрил—вода 25:75.
* _Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 35 мг
субстанции, растворяют в 12 мл ацетонитрила и доводят объём раствора
водой до метки.
* _Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.
* _Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 7 мг фармакопейного
стандартного образца розувастатина для проверки пригодности
хроматографической системы (содержит примеси А, В и С), растворяют в
2,5 мл ацетонитрила и доводят объём раствора водой до метки.

*Примечание*

Примесь A: +
(3__R__,5__S__,6__E__)-3,5-дигидрокси-7-{2-[2-гидрокси-_N_,2-диметилпропансульфонамидо]-4-(пропан-2-ил)-6-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил}гепт-6-еновая
кислота.

Примесь B: +
_rac_-(3__R__,5__R__,6__E__)-3,5-дигидрокси-7-{2-[_N_-метилметансульфонамидо]-4-(пропан-2-ил)-6-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил}гепт-6-еновая
кислота [1094100-06-7].

Примесь C: +
(3__R__,6__E__)-3-гидрокси-7-{2-[_N_-метилметансульфонамидо]-4-(пропан-2-ил)-6-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил}-5-оксогепт-6-еновая
кислота [1422619-13-3].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 3,0 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный
по отношению к основаниям, эндкепированный для хроматографии, 3 мкм; |

|Температура колонки |40 °C; | |

|Скорость потока |0,75 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 242 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header"]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–30 |100 |0
|30–50 |100 → 60 |0 → 40
|50–60 |60 → 0 |40 → 100
|60–70 |0 |100
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Розувастатин – 1,0 (около
25 мин); примесь А – около 0,9; примесь В – около 1,1; примесь С – около
1,5.

_Идентификация примесей_. Для идентификации пиков примесей А, В и С
используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному
образцу розувастатина для проверки пригодности хроматографической
системы.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками розувастатина и примеси B должно быть
не менее 2,0.

_Поправочные коэффициенты_. Для расчёта содержания площадь пика
примеси С умножают на 1,4.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси А не должна превышать площадь пика розувастатина
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика примеси В не должна превышать 2,5 площади пика
розувастатина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

- площадь пика примеси С не должна превышать четырёхкратную площадь пика
розувастатина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,8 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика
розувастатина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную
площадь пика розувастатина на хроматограмме раствора сравнения (не более
1,2 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Вода.* Не более 6,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с
ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после
сжигания 0,5 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с требованиями
ОФС «Остаточные органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с требованиями ОФС
«Микробиологическая чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.

_Раствор стандартного образца розувастатина кальция_. В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 35 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца розувастатина кальция, растворяют в 12 мл
ацетонитрила и доводят объём раствора водой до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца розувастатина кальция и
испытуемый раствор.

Содержание розувастатина кальция C~44~H~54~CaF~2~N~6~O~12~S~2~ в
субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество в процентах _(X)_ вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0564_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика розувастатина на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика розувастатина на хроматограмме раствора стандартного образца розувастатина кальция; +
	_а~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца розувастатина кальция, мг; +
	_P_	-	содержание розувастатина кальция в фармакопейном стандартном образце розувастатина кальция,%;  +
	_W_	-	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%.


[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке, в защищённом от света месте при
температуре от 2 до 8 °С.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


