[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0594 Тикагрелор (Ticagrelorum)

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0594_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(1__S__,2__S__,3__S__,5__R__)-3-(2-Гидроксиэтокси)-5-(7-{[(1__R__,2__S__)-2-(3,4-дифторфенил)
циклопропил]амино}-5-(пропилсульфанил)-3__H__-[1,2,3]триазоло[4,5
_d_]пиримидин-3-ил) циклопентан-1,2-диол.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % тикагрелора
C~23~H~28~F~2~N~6~O~4~S в пересчёте на безводное и свободное от
остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойство

*Описание.* Белый или от белого до светло-розового цвета порошок.

*Растворимость.* Легко растворим в метаноле, практически нерастворим в
воде.

[discrete]
===== Идентификация

_ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом в области от 4000 до 400 см^–1^ или методом нарушенного полного
внутреннего отражения в области от 4000 до 650 см^–1^, по положению
полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного
стандартного образца тикагрелора.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Примесь 1._ Не более 0,0008 %.

_Буферный раствор._ В химический стакан[line-through]*е* вместимостью
250 мл помещают 39 г натрия дигидрофосфата дигидрата, растворяют в
200 мл воды, доводят значение рН фосфорной кислотой концентрированной
85 % до 3,0, переносят раствор в мерную колбу вместимостью 250 мл и
объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Буферный раствор—ацетонитрил—вода 10:100:890.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Буферный раствор—вода—ацетонитрил 10:290:700.

_Растворитель А._ Ацетонитрил—вода 50:50.

_Растворитель Б._ Ацетонитрил—вода 10:90.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,15 г
субстанции, прибавляют 10 мл растворителя А, доводят объём раствора
водой до метки, перемешивают и центрифугируют при 3500 об/мин в течение
15 мин.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 12 мг фармакопейного
стандартного образца примеси 1, растворяют в растворителе Б и доводят
объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу
вместимостью 1000 мл помещают 2,0 мл полученного раствора, растворяют в
растворителе Б и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь 1:((1__R__,2__S__)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропан-1-амин
[220352-38-5].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
1,8 мкм; |

|Температура колонки |55 °C; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 222 нм; | |

|Объём пробы |100 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^34%,^32%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–8 |94 |6
|8–9 |94 → 0 |6 → 100
|9–20 |0 |100
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Тикагрелор– 1 (около
12 мин); примесь 1– около 0,6.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика примеси 1 должно быть не менее 10.

_Допустимое содержание примеси._ На хроматограмме испытуемого раствора
площадь пика примеси Е не должна превышать площадь основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы.

_Другие примеси_

Определение проводят в условиях определения _Примеси 1_ со следующими
изменениями.

_Растворитель._ Ацетонитрил—вода 35:65.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 12,5 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца тикагрелора._ В мерную колбу вместимостью
25 мл помещают 12,5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца тикагрелора, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного
образца тикагрелора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь 2: +
2-[(1__S__,2__S__,3__S__,4__R__)-2,3-дигидрокси-4-(7-{[(1__R__,2__S__)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-(пропилсульфанил)-3__H__-[1,2,3]триазоло[4,5-_d_]пиримидин-3-ил)циклопентил]окси}этан-1-ол +
[274693-26-4].

Примесь 3: +
(1__S__,2__S__,3__S__,5__R__)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(7-{[(1__R__,2__S__)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-(пропилсульфанил)-3__H__-[1,2,3]триазоло[4,5-_d_]пиримидин-3-ил)циклопентан-1,2-диол +
[1788033-05-5].

Примесь 4: +
(1__S__,2__S__,3__S__,5__R__)-5-[7-амино-5-(пропилсульфанил)-3__H__-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-3-(2-гидроксиэтокси)циклопентан-1,2-диол +
[1251765-07-7].

Примесь 5: +
({2-[(1__S__,2__S__,3__S__,4__R__)-2,3-Дигидрокси-4-(7-{[(1__R__,2__S__)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-(пропилсульфанил)-3__H__-[1,2,3]триазоло[4,5-_d_]пиримидин-3-ил)циклопентил]окси}этил)ацетат +
[1616703-93-5].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 3,0 мм, силикагель фенилсилильный для хроматографии,
3 мкм; |

|Температура колонки |40 °C; | |

|Скорость потока |0,65 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 242 нм; | |

|Объём пробы |5 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^34%,^32%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–40 |80 → 25 |20 → 75
|40–45 |25 |75
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор стандартного образца тикагрелора и
испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Тикагрелор – 1 (около
23 мин); примесь 4 – около 0,15; примесь 3 – около 1,06; примесь 5 –
около 1,23; примесь 2 – около 1,5.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика тикагрелора должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора стандартного образца тикагрелора _фактор
асимметрии пика (A~S~)_ тикагрелора должен быть не более 1,5.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площадь пика
примеси 4 умножают на 0,5.

_Допустимое содержание примесей._ Содержание каждой из примесей в
субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС
«Хроматография»):

- примесь 2 – не более 0,30 %;

- примесь 3 – не более 0,25 %;

- примесь 4 – не более 0,2 %;

- примесь 5 – не более 0,1 %;

- любая другая примесь – не более 0,10 %;

- сумма примесей – не более 1,0 %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,05 % от суммы
площадей всех пиков.

*Вода.* Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,6 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Металлы.* Определение проводят методом атомно-абсорбционной
спектрометрия (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия»).

_Испытуемый раствор А._ В коническую колбу помещают 0,8 г (точная
навеска) субстанции, прибавляют 2,0 мл серной кислоты концентрированной,
нагревают и немедленно прибавляют по каплям водорода пероксид до
растворения субстанции (_осторожно, вспенивание!_). Раствор упаривают,
прибавляя дополнительное количество водорода пероксида при потемнении
раствора, до объёма около 0,5 мл. Остаток охлаждают, прибавляют 1,0 мл
азотной кислоты концентрированной. Полученный раствор количественно
переносят водой в мерную колбу вместимостью 200 мл и доводят объём
раствора водой до метки.

_Испытуемый раствор Б._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают
5,0 мл испытуемого раствора А, прибавляют 0,1 мл азотной кислоты
концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.

_Стандартный раствор платины 20 мкг/мл_. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца платины 1000 мкг/мл
и доводят объём раствора водой до метки.

_Стандартный раствор платины 20 мкг/л_. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 0,1 мл стандартного раствора платины 20 мкг/мл,
прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объём
раствора водой до метки.

_Стандартный раствор платины 40 мкг/л_. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 0,2 мл стандартного раствора платины 20 мкг/мл,
прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объём
раствора водой до метки.

_Стандартный раствор платины 60 мкг/л_. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 0,3 мл стандартного раствора платины 20 мкг/мл,
прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объём
раствора водой до метки.

_Стандартный раствор ванадия 20 мкг/мл._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца ванадия 1000 мкг/мл
и доводят объём раствора водой до метки.

_Стандартный раствор ванадия 20 мкг/л._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 0,1 мл раствора стандартного образца ванадия 20 мкг/мл,
прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объём
раствора водой до метки.

_Стандартный раствор ванадия 100 мкг/л._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 0,5 мл раствора стандартного образца ванадия 20 мкг/мл,
прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объём
раствора водой до метки.

_Стандартный раствор ванадия 140 мкг/л._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 0,7 мл раствора стандартного образца ванадия 20 мкг/мл,
прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объём
раствора водой до метки.

_Стандартный раствор молибдена 20 мкг/мл._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца молибдена
1000 мкг/мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Стандартный раствор молибдена 4 мкг/л._ В мерную колбу вместимостью
500 мл помещают 0,1 мл стандартного раствора молибдена 20 мкг/мл,
прибавляют 2,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объём
раствора водой до метки.

_Стандартный раствор молибдена 20 мкг/л._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 0,1 мл стандартного раствора молибдена 20 мкг/мл,
прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объём
раствора водой до метки.

_Стандартный раствор молибдена 40 мкг/л_. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 0,2 мл стандартного раствора молибдена 20 мкг/мл,
прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объём
раствора водой до метки.

_Контрольный раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мл
воды, прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят
объём раствора водой до метки.

_Условия испытания_

[cols=",,,^",grid=none,frame=none]
|===

|Тип газа |Аргон; | |
|Длина волны |265,9 нм – для платины; +
318,4 нм – для ванадия; +
313,3 нм – для молибдена. | |
|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

Последовательно определяют абсорбцию каждого раствора относительно
азотной кислоты концентрированной при определённой длине волны.

Строят калибровочные графики зависимости атомной абсорбции от
концентраций стандартных растворов (мкг/л). Определяют параметры
линейной регрессии (ОФС «Статистическая обработка результатов
физических, физико-химических и химических испытаний»).

_Пригодность системы._ Коэффициент корреляции должен быть не менее 0,99.

С помощью уравнений линейной регрессии находят концентрацию платины или
ванадия в испытуемом растворе А и молибдена – в испытуемом растворе Б.

Содержание платины и ванадия в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0594_2.png[]
|===

где	_C_	–	концентрация платины или ванадия в испытуемом растворе А, найденная по калибровочному графику, мкг/л; +
	_a_	–	навеска субстанции, г; +
	_1 000 000_	–	коэффициент пересчёта г в мкг; +
	_1000_	–	коэффициент пересчёта л в мл.


Содержание молибдена в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0594_3.png[]
|===

где	_C_	–	концентрация платины или ванадия в испытуемом растворе, найденная по калибровочному графику, мкг/л; +
	_a_	–	навеска субстанции, г; +
	_1 000 000_	–	коэффициент пересчёта г в мкг; +
	_1000_	–	коэффициент пересчёта л в мл.


_Допустимое содержание металлов:_

- платина – не более 0,0010 %;

- ванадий – не более 0,0025 %;

- молибден – не более 0,0025 %.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Буферный раствор—ацетонитрил—вода 10:430:560.

_Хроматографические условия_

[none]
* Время хроматографирования: 9 мин.


Хроматографируют раствор стандартного образца тикагрелора и испытуемый
раствор.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
стандартного образца тикагрелора _фактор асимметрии пика (A~S~)_
тикагрелора должен быть не менее 0,8 и не более 1,5.

Содержание тикагрелора C~23~H~28~F~2~N~6~O~4~S в субстанции в пересчёте
на безводное и свободное от органических растворителей вещество в
процентах (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0594_4.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика тикагрелора на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика тикагрелора на хроматограмме раствора стандартного образца тикагрелора; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца тикагрелора, мг; +
	_P_	–	содержание тикагрелора в фармакопейном стандартном образце тикагрелора,%; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%.


[discrete]
===== Хранение

Не требует особых условий.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


