[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


===== ОФС.1.4.2.0001 Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц

*Взамен ОФС.1.4.2.0001.15*

 
Настоящая общая фармакопейная статья описывает приборы и методы,
используемые для определения аэродинамического распределения
мелкодисперсных твёрдых и жидких частиц (аэрозолей), формируемых при
активации препаратов для ингаляций.

Аэродинамическую характеристику распределения мелкодисперсных частиц
проводят путём оценки респирабельной фракции (количества частиц с
аэродинамическим диаметром менее 5 мкм).

Если респирабельной фракции недостаточно для полной характеристики
распределения частиц по размеру, вместо неё проводят оценку
масс-медианного аэродинамического диаметра и геометрического
стандартного отклонения.

Допускается определение аэродинамического распределения мелкодисперсных
частиц с использованием других валидированных методов и соответствующего
квалифицированного испытательного оборудования.

При каждом испытании на аэродинамическое распределение мелкодисперсных
частиц следует проводить дополнительную проверку баланса масс. Для этого
по указанной в фармакопейной статье методике анализа проводят
определение содержания анализируемых компонентов лекарственного
препарата на всех частях импактора или импинджера, конечном фильтре
(если применимо), адаптере, а также ингаляторе. Сумма полученных
результатов не должна отличаться от заявленного содержания более чем на
25 %.

Альтернативно можно оценивать баланс масс относительно среднего
значения, полученного в испытании на однородность доставляемой дозы. В
этом случае в сумму полученных результатов не включают отложения на
ингаляторе и адаптере. Баланс масс является критерием валидности
полученного результата.

В случае недостижения указанных требований, полученный результат не
учитывают, а испытание повторяют.

====== Стеклянный импинджер

Прибор изображен на <<im_ofs_1.4.2.0001_1,рис. 1>>, спецификация компонентов прибора приведена в
<<tab_ofs_1.4.2.0001_1,табл. 1.>>

*_Методика для жидких лекарственных форм для распыления_*

В верхнюю и нижнюю камеры помещают, соответственно, 7 мл и 30 мл
растворителя, указанного в фармакопейной статье.

Соединяют все части прибора, при этом прибор должен располагаться строго
вертикально. Патрубок в нижней камере должен лишь касаться дна нижней
камеры. Присоединяют насос к боковому адаптеру и пропускают через
аппарат поток воздуха. Скорость потока воздуха на входе в горловину
устанавливают 60±5 л/мин.

Вводят жидкое лекарственное средство для распыления в резервуар
небулайзера. Надевают мундштук и соединяют с помощью адаптера со
стеклянным импинджером.

Включают поток посредством электромагнитного клапана насоса, а через
10 с – небулайзер. Через 60 с, если нет других указаний в фармакопейной
статье, отключают небулайзер, и через 5 с после этого выключают поток
(насос).

Разбирают прибор и промывают внутреннюю поверхность верхней камеры
растворителем, указанным в фармакопейной статье. Промывную жидкость
собирают в мерную колбу.

Затем промывают внутреннюю поверхность нижней камеры. Промывную жидкость
собирают в другую мерную колбу.

Промывают фильтр насоса и его соединение с нижней камерой, полученную
промывную жидкость объединяют с промывной жидкостью, полученной при
мытье нижней камеры.

Определяют количественное содержание действующего вещества в каждой из
2 колб по методике, приведённой в фармакопейной статье.

_Интерпретация результатов_. Результаты выражают для каждой части
прибора (верхней и нижней камеры) в процентах по отношению к заявленному
содержанию действующего вещества.

[[im_ofs_1.4.2.0001_1]]
[caption="Рисунок 1. "]
.Устройство и размеры составных частей (компонентов) стеклянного импинджера. Размеры указаны в мм.
image::im_ofs_1.4.2.0001_1.png[]


Примечания


. Некоторые растворители образуют легковоспламеняющиеся паровоздушные
смеси, которые могут воспламеняться при прохождении через вакуумный
насос, поэтому необходимо соблюдать все соответствующие меры
предосторожности.
. При проведении испытания необходимо придерживаться оптимальных условий
окружающей среды (температура, относительная влажность), если нет других
указаний в фармакопейной статье.

[[tab_ofs_1.4.2.0001_1]]
[caption="Таблица 1. "]
.Спецификация компонентов стеклянного импинджера
[cols="^9%,17%,58%,^16%",options="header",]
|===
|*Код* ^|*Компонент* ^|*Описание* |*Размерыfootnoteref:[size,размеры приведены в мм, если нет других указаний]*
|А |Адаптер для мундштука |Резиновый адаптер для мундштука |

.3+|Б .3+|Горловина |Модифицированная круглодонная колба: |50 мл
<a|* _входное отверстие шлифованного стекла_ ^|29/32
<a|* _выходное отверстие шлифованного стекла_ ^|24/29

.5+|В .5+|Переходник из горловины отверстия в верхнюю камеру |Модифицированный
стеклянный адаптер: |
<a|* _входное отверстие шлифованного стекла_ ^|24/29
<a|* _выходное отверстие шлифованного стекла_ ^|24/29
<|Нижняя секция в виде стеклянной трубки диаметром ^|14
<|Тонкостенная стеклянная трубка с внешним диаметром ^|17

.3+|Г .3+|Верхняя камера |Модифицированная круглодонная колба: |100 мл
<a|* _входное отверстие шлифованного стекла_ ^|24/29
<a|* _выходное отверстие шлифованного стекла_ ^|24/29

.4+|Д .4+|Соединительная трубка |Стеклянная трубка со стенками средней
толщины: |
<a|* _конусообразное отверстие_ ^|14/23
<|Изогнутая секция и верхняя вертикальная секция с внешним диаметром ^|13
<|Нижняя вертикальная секция с внешним диаметром ^|8

.5+|Е .5+|Боковой резьбовой адаптер (к насосу) |Пластиковый наконечник винта |28/13
<|Силиконовая прокладка ^|28/11
<|Шайба из ПЭТФ ^|28/11
<|Стеклянная резьба адаптера размером ^|28
<|Выходное отверстие адаптера минимальным диаметром ^|5

.4+|Ж .4+|Патрубок |Модифицированный полипропиленовый держатель фильтра,
соединённый с нижней вертикальной секцией соединительной трубки с
помощью соединителя из ПЭТФ |см. <<im_ofs_1.4.2.0001_1,рис. 1>>
<|Диск с четырьмя форсунками, расположенными на окружности диаметром 5,3 мм вокруг центральной форсунки: ^|10
<a|* _диаметр_ ^|2
<a|* _выступ_ ^|2

.2+|З .2+|Нижняя камера |Коническая колба |250 мл
<a|* _входное отверстие шлифованного стекла_ ^|24/29
|===

*_Методика для аэрозолей (дозированных ингаляционных лекарственных форм,
находящихся под давлением)_*

Адаптер для мундштука подсоединяют к горловине таким образом, чтобы
мундштук, при его подсоединении к адаптеру на глубину около 10 мм,
располагался выше горизонтальной оси горловины, а открытый конец
мундштука, который соединён с испытуемым ингалятором, располагался выше
остальных частей стеклянного импинджера.

В верхнюю и нижнюю камеры помещают, соответственно, 7 мл и 30 мл
растворителя, указанного в фармакопейной статье.

Соединяют все части прибора, при этом прибор должен располагаться строго
вертикально. Патрубок в нижней камере должен лишь касаться дна нижней
камеры. Присоединяют насос к боковому адаптеру и пропускают через
аппарат поток воздуха. Скорость потока воздуха на входе в горловину
устанавливают 60±5 л/мин.

Встряхивают испытуемый ингалятор в течение 5 с и, нажимая на дозирующий
клапан, выпускают содержимое в воздух. Процедуру повторяют три раза,
встряхивая каждый раз перед высвобождением в течение 5 с. Встряхивают в
течение 5 с, соединяют мундштук и ингалятор с адаптером и сразу нажимают
на дозирующий клапан, высвобождая дозу лекарственного средства.
Отсоединяют ингалятор с мундштуком от адаптера, встряхивают в течение
5 с, вновь соединяют мундштук и ингалятор с адаптером и нажимают на
дозирующий клапан. Повторяют описанную выше процедуру еще восемь раз.
После десятого нажатия ожидают 5 с и отключают поток (насос).

Разбирают прибор, промывают внутреннюю поверхность соединительной трубки
(Д), патрубка (Ж) и бокового резьбового адаптера (Е) растворителем,
указанным в фармакопейной статье. Промывную жидкость собирают в нижней
камере.

Определяют количественное содержание действующего вещества в полученном
растворе по методике, приведённой в фармакопейной статье.

_Интерпретация результатов_. Результаты выражают в процентах по
отношению к заявленному содержанию действующего вещества.

*_Методика для порошков для ингаляций_*

В верхнюю и нижнюю камеры помещают, соответственно, 7 мл и 30 мл
растворителя, указанного в фармакопейной статье.

Соединяют все части прибора, при этом прибор должен располагаться строго
вертикально. Патрубок в нижней камере должен лишь касаться дна нижней
камеры. Присоединяют насос к боковому адаптеру и пропускают через
аппарат воздух. Скорость потока воздуха на входе в горловину
устанавливают 60±5 л/мин.

Ингалятор готовят к использованию, как указано в инструкции по
медицинскому применению, и подсоединяют через адаптер к импинджеру.
Включают поток (насос) на 5 с, высвобождают дозу. Выключают поток
(насос) и отсоединяют ингалятор. Повторяют описанную процедуру девять
раз.

Разбирают прибор, промывают внутреннюю поверхность соединительной трубки
(Д), патрубка (Ж) и бокового резьбового адаптера (Е) растворителем,
указанным в фармакопейной статье. Промывную жидкость собирают в нижней
камере.

Определяют количественное содержание действующего вещества в полученном
растворе по методике, приведённой в фармакопейной статье.

_Интерпретация результатов._ Результаты выражают в процентах по
отношению к заявленному содержанию действующего вещества.

====== Каскадный импактор Андерсена

Каскадный импактор Андерсена состоит из 8 ступеней с отверстиями и
улавливающими пластинами, располагающимися под ступенью, и фильтра.
Изготовлен из материала, инертного для компонентов лекарственной формы,
например: алюминий, нержавеющая сталь, титан. Ступени соединены между
собой и герметизированы уплотнительными кольцами. Размеры и количества
отверстий на ступенях приведены в <<tab_ofs_1.4.2.0001_2,табл. 2.>> В конфигурации, используемой
для анализа аэрозолей <<im_ofs_1.4.2.0001_2,рис. 2,>> входной конус (1) соединён с прямоугольным
входным портом (2).

В конфигурации, используемой для анализа порошков для ингаляций, как
правило, применяют пресепаратор <<im_ofs_1.4.2.0001_3,рис. 3>>, который располагают между
верхней ступенью импактора и входным портом для сбора нереспирабельной
фракции порошка.

Для обеспечения герметичности соединения мундштука ингалятора и входного
порта используют специальный резиновый адаптер, который должен
соответствовать по форме и размерам мундштуку испытуемого ингалятора.

[[tab_ofs_1.4.2.0001_2]]
[caption="Таблица 2. "]
.Размеры и количества отверстий в каскадном импакторе Андерсена
[cols="^30%,^35%,^35%",options="header",]
|===
|*Ступень* |*Количество отверстий* |*Диаметр отверстий, мм*
|0 |96 |2,550±0,025
|1 |96 |1,890±0,025
|2 |400 |0,9140±0,0127
|3 |400 |0,7110±0,0127
|4 |400 |0,5330±0,0127
|5 |400 |0,3430±0,0127
|6 |400 |0,2540±0,0127
|7 |201 |0,2540±0,0127
|===

[[im_ofs_1.4.2.0001_2]]
[caption="Рисунок 2. "]
.Каскадный импактор Андерсена в конфигурации для анализа аэрозолей: 1 – входной конус; 2 – входной порт.
image::im_ofs_1.4.2.0001_2.png[]


[[im_ofs_1.4.2.0001_3]]
[caption="Рисунок 3. "]
.Пресепаратор для каскадного импактора Андерсена. Размеры указаны в мм. *За исключением обозначенных мест* (не отламывать края), все кромки и шероховатости должны быть удалены.
image::im_ofs_1.4.2.0001_3.png[]

 
Поверхность должна быть гладкой. Внутренний канал должен быть отшлифован до чистоты около 0,4 мкм. Размеры уплотнителя: внутренний диаметр 29 мм, внешний диаметр 32 мм, ширина 1,8 мм.

*_Методика для аэрозолей (дозированных ингаляционных лекарственных форм,
находящихся под давлением)_*

Помещают соответствующий фильтр на нижнюю ступень, собирают импактор,
проверяют систему на герметичность, следуя инструкциям производителя.
Адаптер закрепляют на входном порте таким образом, чтобы конец мундштука
испытуемого ингалятора находился на одном уровне с горизонтальной осью
входного порта, а сам ингалятор был ориентирован в рабочую позицию
согласно инструкции по применению (как правило, вертикально). Насос
соединяют с выходным отверстием прибора и устанавливают скорость потока
воздуха на входе 28,3±1,5 л/мин.

Если нет других указаний в инструкции по применению, встряхивают
ингалятор в течение 5 с и высвобождают одну дозу в воздух. Включают
поток (насос), вставляют мундштук в адаптер и производят выпуск дозы в
импактор. Отсоединяют ингалятор от адаптера, встряхивают и вновь
производят выпуск дозы в импактор, повторяют процедуру. Количество
высвобождений должно быть минимальным, как правило, не более десяти.
Через 5 с после последнего высвобождения отключают поток (насос).
Разбирают прибор, отсоединяют входной порт, адаптер и мундштук,
промывают их растворителем, указанным в фармакопейной статье. Аккуратно
извлекают фильтр и улавливающие пластины, промывают их определёнными
порциями растворителя, указанными в фармакопейной статье.

Определяют количество действующего вещества в каждой собранной порции по
методике, приведённой в фармакопейной статье.

_Интерпретация результатов._ Для определения величины респирабельной
фракции, рассчитывают процентное отношение количества действующего
вещества, определённого на ступенях, указанных в фармакопейной статье, к
заявленному содержанию действующего вещества.

*_Методика для порошков для ингаляций_*

При определении респирабельной фракции в порошках для ингаляций
используют модификации каскадного импактора Андерсена на 60 л/мин и
90 л/мин с пресепаратором. Выбор конкретной модификации зависит от того,
при какой скорости потока удается достичь критического потока
(соотношение Р3/Р2 ≤ 0,5, <<im_ofs_1.4.2.0001_4,рис. 4>>, <<tab_ofs_1.4.2.0001_3,табл. 3>>). 

Помещают соответствующий фильтр на нижнюю ступень, собирают импактор и
проверяют систему на герметичность, следуя инструкциям производителя.
Использование пресепаратора оговаривается в фармакопейной статье. Если
валидация показала, что отложения на некоторых ступенях незначительны,
допустимо не определять содержание для этих ступеней.

Для обеспечения эффективного поглощения частиц возможно покрытие
поверхности каждой пластины и пресепаратора глицерином, силиконовым
маслом или аналогичной нелетучей, относительно инертной жидкостью с
высокой вязкостью.

Соединяют импактор с системой регулирования потока, как указано на
<<im_ofs_1.4.2.0001_4,рис. 4>> и описано в <<tab_ofs_1.4.2.0001_3,табл. 3.>>

Если нет других указаний, пропускают через прибор с подсоединённым
ингалятором 4 л воздуха со скоростью потока, на которой откалибрована
используемая модификация каскадного импактора Андерсена.

Схема системы представлена на <<im_ofs_1.4.2.0001_4,рис. 4>>, описание в <<tab_ofs_1.4.2.0001_3,табл. 3.>>

[[im_ofs_1.4.2.0001_4]]
[caption="Рисунок 4. "]
.Система регулирования воздушного потока
image::im_ofs_1.4.2.0001_4.png[]


[[tab_ofs_1.4.2.0001_3]]
[caption="Таблица 3. "]
.Описание системы регулирования воздушного потока
[cols="^8%,21%,71%",options="header",]
|===
|*Код* ^|*Устройство* ^|*Описание*
|А |Соединитель |Внутренний диаметр≥8 мм, например, короткая
металлическая муфта с отводом к Р3 меньшего диаметра

|Б |Вакуумная трубка |Трубка≥8±0,5 мм (внутренний диаметр), достаточной
длины для внутреннего объёма 25±5 мл, например, силиконовая

|В |Двухсторонний клапан |Двухсторонний, двухпортовый электромагнитный
клапан, имеющий минимальное сопротивление воздушному потоку, с
внутренним диаметром≥8 мм, и временем реакции≤100 мс

|Г |Вакуумный насос |Насос должен обеспечивать достаточную скорость
воздушного потока через собранную систему. Насос соединяют с
двухсторонним клапаном с помощью вакуумной трубки (внутренний
диаметр≥10 мм)

|Д |Таймер |Таймер, способный регулировать двухсторонний клапан в
течение необходимого времени

|
P2 +
P3

|Измерители давления |Измерители абсолютного давления

|Е |Регулирующий клапан |Клапан, регулирующий воздушный поток с
максимальным значением Cv≥1
|===

Готовят порошковый ингалятор, как указано в фармакопейной статье или в
инструкции по медицинскому применению. При включенном потоке (насосе) и
закрытом двустороннем клапане вставляют мундштук ингалятора в адаптер.
Высвобождают порошок в прибор, открыв клапан на необходимое время,
Т±5 %. Повторяют процедуру, количество высвобождений должно быть
минимальным, как правило, не более десяти. Через 5 с после последнего
высвобождения отключают поток (насос).

Разбирают прибор, отсоединяют пресепаратор, адаптер и мундштук,
промывают их растворителем, указанным в фармакопейной статье. Аккуратно
извлекают фильтр и улавливающие пластины, промывают их порциями
растворителя, указанными в фармакопейной статье.

Определяют количество действующего вещества в каждой собранной порции по
методике, приведённой в фармакопейной статье.

_Интерпретация результатов._ Для определения величины респирабельной
фракции, рассчитывают процентное отношение количества действующего
вещества, определённого на ступенях, указанных в фармакопейной статье, к
заявленному содержанию действующего вещества.

====== Многоуровневый жидкостной импинджер

Многоуровневый жидкостной импинджер состоит из 5 ступеней: 1 (пресепаратор), 2, 3 и 4 (основные ступени) и 5 (ступень фильтра) (рис.  <<im_ofs_1.4.2.0001_5,5>>, <<im_ofs_1.4.2.0001_6,6>>, <<im_ofs_1.4.2.0001_7,7>>, табл. <<tab_ofs_1.4.2.0001_4,4>>, <<tab_ofs_1.4.2.0001_5,5>>). Ступени, на которых производится сбор лекарственного средства, должны поддерживаться во влажном состоянии, в
отличие от каскадного импактора Андерсена.

Первая ступень состоит из верхней горизонтальной металлической
перегородки (Б), через которую проходит входное отверстие трубки (А) с
улавливающей пластиной (Г); стеклянного цилиндра (Д) с отверстием для
отбора проб (Е), образующего вертикальную стенку ступени; нижней
горизонтальной металлической перегородки (Ж), через которую трубка (З)
соединяется со следующей ступенью. Трубка (Х) ступени 4 заканчивается
насадкой с набором форсунок.

Улавливающая пластинка (Г) крепится к металлической рамке (К), которая
подсоединена двумя проволоками (Л) к втулке (М), соединенной с трубкой.
Горизонтальная поверхность улавливающей пластинки перпендикулярна оси
распылителя и расположена по центру. Верхняя поверхность уплотняющей
пластинки немного приподнята над краем металлической рамы.

Выемка по периметру горизонтальной стенки предназначена для стеклянного
цилиндра. Стеклянные цилиндры напротив горизонтальных стенок закрыты
сальником (Н) и скреплены между собой шестью болтами (О).

Отверстия для отбора проб закрыты пробками. Дно нижней стенки ступени 4
имеет концентрический выступ с резиновым уплотнительным кольцом (Р),
которое обеспечивает герметичное примыкание краёв фильтра к держателю
фильтра.

Держатель фильтра (Т) выполнен в виде резервуара с концентрическим
углублением, в котором плотно установлена перфорированная опора для
фильтра (У). Держатель фильтра имеет размер, предусматривающий
использование фильтров диаметром 76 мм. Конструкция, включающая все
ступени, зафиксирована на держателе фильтра двумя зажимами (Ф).

Входной порт (<<im_ofs_1.4.2.0001_8,рис. 8>>) под прямым углом соединён с входным отверстием
трубки первой ступени импинджера.

Резиновое уплотнительное кольцо распылителя обеспечивает герметичность
соединения с входным портом.

Для обеспечения герметичности соединения мундштука ингалятора и входного
порта используют специальный резиновый адаптер, который должен
соответствовать по форме и размерам мундштуку испытуемого ингалятора.

[[tab_ofs_1.4.2.0001_4]]
[caption="Таблица 4. "]
.Спецификация компонентов многоуровневого жидкостного импинджера
[cols="^7%,19%,53%,^21%",options="header",]
|===
a|*Код* ^a|*Компонент* ^a|*Описание* a|Размерыfootnoteref:[size]
a|
 
А, З
 

a|
 
Трубка
 

a|
 
Металлическая трубка, проходящая через разделительную перегородку с
прокладкой (С), с полированной внутренней поверхностью
 

a|
 
см. <<im_ofs_1.4.2.0001_6,рис. 6>>
 

.2+| 
Б, Ж
 

.2+|
 
Разделительная перегородка
 

a|
 
Круглая металлическая пластина диаметром
 

a|
 
120
 
<a|
* _толщина_
 

^a|
 
см. <<im_ofs_1.4.2.0001_6,рис. 6>>
 

a|
 
В
 

a|
 
Прокладка
 

a|
 
Например, из ПЭТФ
 

a|
 
должна подходить к трубке
 

.2+|
 
Г
 

.2+|
 
Улавливающая пластина
 

a|
 
Пористый круглый диск из тугоплавкого стекла
 

a|
 
-
 
<a|
* _диаметр_
 

^a|
 
см. <<im_ofs_1.4.2.0001_6,рис. 6>>
 

.6+|
 
Д
 

.6+|
 
Стеклянный цилиндр
 

a|
 
Стеклянная трубка с ровными полированными поверхностями
 

^a|
 
-
 
<a|
* _высота вместе с прокладками_
 

^a|
 
46
<a|
* _внешний диаметр_
 

^a|
 
100
 
<a|
* _толщина стенок_
 

^a|
 
3,5
 
<a|
* _диаметр отверстия для отбора пробы (F)_
 

^a|
 
18
 
<a|
* _крышка отверстия для отбора пробы_
 

^a|
 
24/25 (ISO)footnote:[по ISO 2768-mk]
 

.5+|
 
К
 

.5+|
 
Металлическая рамка
 

a|
 
L-образная круговая рамка с щелью
 

a|
 
-
 
<a|* _внутренний диаметр_
 

^a|
 
должен подходить к улавливающей пластине
 
<a|
* _высота_
 

^a|
 
4
 
<a|
* _толщина горизонтальной секции_
 

^a|
 
0,5
 
<a|
* _толщина вертикальной секции_
 

^a|
 
2
 

.2+|
 
Л
 

.2+|
 
Проволока
 

a|
 
Стальная, соединяющая металлическую рамку и втулку (два для каждой
рамки)
 

a|
 
-
 
<a|
* _диаметр_
 

^a|
 
1
 

.4+|
 
М
 

.4+|
 
Втулка
 

a|
 
Металлическая втулка, закреплённая на трубке резьбовым соединением
 

a|
 
-
<a|
* _внутренний диаметр_
 

^a|
 
должен подходить к трубке
<a|
* _высота_
 

^a|
 
6
 
<a|
* _толщина_
 

^a|
 
5
 

a|
 
Н
 

a|
 
Сальник
 

a|
 
Прокладка, например, силиконовая
 

a|
 
должна подходить к стеклянному цилиндру
 

.2+|
 
О
 

.2+|
 
Болт
 

a|
 
Металлический болт с гайкой (6 пар) длиной
 

a|
 
205
 
<a|
* _диаметр_
 

^a|
 
4
 

a|
 
P
 

a|
 
Уплотнительное кольцо
 

a|
 
Каучуковое уплотнительное кольцо, диаметр х толщина
 

a|
 
66,34×2,62
 

a|
 
С(S)
 

a|
 
Уплотнительное кольцо
 

a|
 
Каучуковое уплотнительное кольцо, диаметр х толщина
 

a|
 
29,1×1,6
 

a|
 
Т
 

a|
 
Держатель фильтра
 

a|
 
Металлический кожух со штативом и выходным отверстием
 

a|
 
<<im_ofs_1.4.2.0001_7,рис. 7>>
 

.3+|
 
У
 

.3+|
 
Опора для фильтра
 

a|
 
Перфорированная листовая сталь, диаметр
 

a|
 
65
 
<a|
* _размер отверстий_
 

^a|
 
3
 
<a|
* _расстояние между отверстиями (по центру)_
 

^a|
 
4
 

a|
 
Ф
 

a|
 
Зажимы
 

a|
 
Замки с пружинным механизмом
 

a|
 
-
 

a|
 
Х
 

a|
 
Трубка с набором форсунок
 

a|
 
Трубка (Н) с насадкой и набором форсунок
 

a|
 
<<im_ofs_1.4.2.0001_6,рис. 6>>
 

a|
 
Ц
 

a|
 
Выходное отверстие
 

a|
 
Выходное отверстие с патрубком для присоединения к насосу
 

a|
 
Внутренний диаметр ≥10
 
|===


[[im_ofs_1.4.2.0001_5]]
[caption="Рис. 5. "]
.Устройство многоуровневого жидкостного импинджера. Описание приведено в тексте.
image::im_ofs_1.4.2.0001_5.png[]


[[im_ofs_1.4.2.0001_6]]
[caption="Рис. 6. "]
.Детальная схема трубок и улавливающих пластин. На вставках представлена насадка с набором форсунок.
image::im_ofs_1.4.2.0001_6.png[]



[[tab_ofs_1.4.2.0001_5]]
[caption="Таблица 5. "]
.Размерыfootnote:[размеры приведены в мм, допустимые отклонения, при отсутствии указаний, по ISO 2768-mk] трубок и улавливающих пластин

[cols="17%,^8%,^14%,^15%,^15%,^14%,^17%",options="header",]
|===
^|*Тип* |Кодfootnote:[см. рис. 6] |*Ступень 1* |*Ступень 2* |*Ступень 3* |*Ступень 4*
|*Фильтр (ступень 5)*
|Расстояние |1 a|
9,5 +
(–0,0; +0,5)

a|
5,5 +
(–0,0; +0,5)

a|
4,0 +
(–0,0; +0,5)

a|
6,0 +
(–0,0; +0,5)

|-

|Расстояние |2 |26 |31 |33 |30,5 |0

|Расстояние |3 |8 |5 |5 |5 |5

|Расстояние |4 |3 |3 |3 |3 |-

|Расстояние |5 |0 |3 |3 |3 |3

|Расстояние |6footnote:[включая уплотнительное кольцо] |20 |25 |25 |25 |25

|Расстояние |7 |- |- |- |8,5 |-

|Диаметр |c |25 |14 |8,0 (±0,1) |21 |14

|Диаметр |d |50 |30 |20 |30 |-

|Диаметр |e |27,9 |16,5 |10,5 |23,9 |-

|Диаметр |f |
31,75 +
(–0,0; +0,5)

|22 |14 |31 |22

|Диаметр |g |25,4 |21 |13 |30 |21

|Диаметр |h |- |- |- |2,70 (±0,5) |-

|Диаметр |j |- |- |- |6,3 |-

|Диаметр |k |- |- |- |12,6 |-

|Радиусfootnote:[относительно центра ступени] |r |16 |22 |27 |28,5 |0

|Радиус |s |46 |46 |46 |46 |-

|Радиус |t |- |50 |50 |50 |50

|Угол |w |10° |53° |53° |53° |53°

|Угол |u |- |- |- |45° |-

|Угол |v |- |- |- |60° |-
|===


[[im_ofs_1.4.2.0001_7]]
[caption="Рис. 7. "]
.Детальная схема держателя фильтра. Спецификации компонентов приведены в <<tab_ofs_1.4.2.0001_4,табл. 4.>> Размеры указаны в мм.
image::im_ofs_1.4.2.0001_7.png[]



[[im_ofs_1.4.2.0001_8]]
[caption="Рис. 8. "]
.Детальная схема входного порта. Размеры указаны в мм.
image::im_ofs_1.4.2.0001_8.png[]



*_Методика для аэрозолей (дозированных ингаляционных лекарственных форм,
находящихся под давлением)_*

По 20 мл растворителя, указанного в фармакопейной статье, помещают в
ступени 1–4, закрывают пробками. Наклоняют аппарат, чтобы смочить пробки
для нейтрализации электростатического заряда. Устанавливают фильтр в
держатель на ступени 5, собирают прибор.

Адаптер закрепляют на входном порте таким образом, чтобы конец мундштука
испытуемого ингалятора находился на одном уровне с горизонтальной осью
входного порта, а сам ингалятор был ориентирован в рабочую позицию
согласно инструкции по медицинскому применению (как правило,
вертикально).

К выходному отверстию присоединяют вакуумный насос и устанавливают
скорость потока воздуха через прибор 30±1,5 л/мин на входе.

Если нет других указаний в инструкции по применению, встряхивают
ингалятор в течение 5 с и высвобождают одну дозу в воздух. Включают
поток (насос), вставляют мундштук в адаптер и производят выпуск одной
дозы в импинджер. Отсоединяют ингалятор от адаптера, повторяют
процедуру. Количество высвобождений должно быть минимальное, как
правило, не более десяти. Через 5 с после последнего высвобождения
отключают поток (насос).

Отсоединяют ступень 5 прибора, аккуратно извлекают фильтр и промывают
порциями растворителя, указанными в фармакопейной статье. Отсоединяют
входной порт и адаптер от прибора, также промывают растворителем. При
необходимости ополаскивают внутреннюю поверхность трубки ступени
1 растворителем, позволяя растворителю стечь. Омывают внутренние стенки,
осторожно поворачивая прибор. Следят, чтобы жидкость не проникала из
одной ступени в другую.

Определяют количество действующего вещества в каждой собранной порции по
методике, приведённой в фармакопейной статье.

_Интерпретация результатов._ Величину респирабельной фракции (количество
частиц с аэродинамическим диаметром менее 5 мкм) определяют указанным в
фармакопейной статье методом, проводя пересчёт номинального отсекаемого
диаметра частиц для каждой из ступеней на фактический отсекаемый диаметр
каждой из ступеней при скорости потока, использованной в испытании.

*_Методика для порошков для ингаляций_*

Помещают фильтр на нижнюю ступень, собирают импинджер. Подсоединяют
прибор к системе регулирования потока (<<im_ofs_1.4.2.0001_4,рис. 4>> и <<tab_ofs_1.4.2.0001_3,табл. 3>>). Если нет
других указаний, пропускают через прибор с подсоединённым ингалятором
4 л воздуха со скоростью потока _Q~исх~_, использовавшейся при
определении однородности дозирования.

По 20 мл растворителя, указанного в фармакопейной статье, помещают в
ступени 1–4, закрывают пробками. Наклоняют аппарат, чтобы смочить пробки
для нейтрализации электростатического заряда. Закрепляют адаптер на
входном порте.

Готовят порошковый ингалятор в соответствии с инструкцией по применению.
При включенном потоке (насосе) и закрытом двустороннем клапане вставляют
мундштук ингалятора в адаптер. Высвобождают порошок в прибор, открыв
клапан на время, Т±5 %, необходимое для пропускания 4 л воздуха при
заданной скорости потока. Повторяют процедуру. Количество высвобождений
должно быть минимальным, как правило, не более десяти. Через 5 с после
последнего высвобождения отключают поток (насос).

Отсоединяют ступень 5 прибора, аккуратно извлекают фильтр и промывают
порциями растворителя, указанными в фармакопейной статье. Отсоединяют
входной порт и адаптер от прибора, и также промывают растворителем. При
необходимости ополаскивают внутреннюю поверхность трубки ступени
1 растворителем, позволяя растворителю стечь. Омывают внутренние стенки,
осторожно поворачивая прибор. Следят, чтобы жидкость не проникала из
одной ступени в другую.

Определяют количество действующего вещества в каждой собранной порции по
методике, приведённой в фармакопейной статье.

_Интерпретация результатов._ Величину респирабельной фракции (количество
частиц с аэродинамическим диаметром менее 5 мкм) определяют указанным в
фармакопейной статье методом, проводя пересчёт номинального отсекаемого
диаметра частиц для каждой из ступеней на фактический отсекаемый диаметр
каждой из ступеней при скорости потока, использованной в испытании.

*Каскадный импактор нового поколения*

Устройство каскадного импактора нового поколения показано на
рис. <<im_ofs_1.4.2.0001_9,9>>, <<im_ofs_1.4.2.0001_10,10>>, <<im_ofs_1.4.2.0001_11,11>>, <<im_ofs_1.4.2.0001_12,12>>, <<im_ofs_1.4.2.0001_13,13>>. Входной порт, используемый для соединения с
ингалятором, показан на <<im_ofs_1.4.2.0001_8,рис. 8.>> Прибор представляет собой
семиступенчатый каскадный импактор с терминальным микродиафрагменным
сборником (МДС). Прибор предназначен для работы со скоростями потока
воздуха от 30 до 100 л/мин. Изготовлен из материала, инертного для
компонентов лекарственной формы, например: алюминий, нержавеющая сталь,
титан.

Примечание – Для проведения испытания лекарственных форм для ингаляций,
предназначенных для распыления с помощь небулайзера возможна работа
оборудования со скоростью 15 л/мин.

Импактор имеет съёмные улавливающие чашки, расположенные в одной
плоскости, и состоит из трёх основных частей: нижнего корпуса, в котором
установлены улавливающие чашки, герметизирующего корпуса, в котором
установлены форсунки, и крышки с межступенчатыми каналами
(рис. <<im_ofs_1.4.2.0001_9,9>>, <<im_ofs_1.4.2.0001_10,10>>, <<im_ofs_1.4.2.0001_11,11>>, <<im_ofs_1.4.2.0001_12,12>>). Все ступени, кроме первой, имеют набор форсунок
(<<im_ofs_1.4.2.0001_12,рис. 12>>). Поток воздуха через импактор носит пилообразный характер.
Спецификация ступеней представлена в <<tab_ofs_1.4.2.0001_6,табл. 6.>>

[[tab_ofs_1.4.2.0001_6]]
[caption="Таблица 6. "]
.Спецификация ступеней импактора нового поколения
[cols="63%,^37%",options="header",]
|===
^|*Описание* |*Размер, мм*
a|
 
Пресепаратор (размер "а" на <<im_ofs_1.4.2.0001_14,рис. 14>>)
 

|12,80±0,05

a|
 
Ступень 1 (<<im_ofs_1.4.2.0001_13,рис. 13>>). Диаметр форсунки
 

|14,30±0,05

a|
 
Ступень 2 (<<im_ofs_1.4.2.0001_13,рис. 13>>). Диаметр форсунки
 

|4,88±0,04

a|
 
Ступень 3 (<<im_ofs_1.4.2.0001_13,рис. 13>>). Диаметр форсунки
 

|2,185±0,02

a|
 
Ступень 4 (<<im_ofs_1.4.2.0001_13,рис. 13>>). Диаметр форсунки
 

|1,207±0,01

a|
 
Ступень 5 (<<im_ofs_1.4.2.0001_13,рис. 13>>). Диаметр форсунки
 

|0,608±0,01

a|
 
Ступень 6 (<<im_ofs_1.4.2.0001_13,рис. 13>>). Диаметр форсунки
 

|0,323±0,01

a|
 
Ступень 7 (<<im_ofs_1.4.2.0001_13,рис. 13>>). Диаметр форсунки
 

|0,206±0,01

a|
 
МДС (<<im_ofs_1.4.2.0001_13,рис. 13>>)
 

|около 0,070

a|
 
Глубина чашки (размер "б" на <<im_ofs_1.4.2.0001_12,рис. 12>>)
 

|14,625±0,10

a|
 
Шероховатость поверхности чашек для сбора
 

|0,5–2 мкм

a|
 
Ступень 1. Расстояние от форсунки до герметизирующего корпуса (размер в
на <<im_ofs_1.4.2.0001_11,рис. 11>>)
 

|0±1,18

a|
 
Ступень 2. Расстояние от форсунки до герметизирующего корпуса (размер в
на <<im_ofs_1.4.2.0001_11,рис. 11>>)
 

|5,236±0,736

a|
 
Ступень 3. Расстояние от форсунки до герметизирующего корпуса (размер в
на <<im_ofs_1.4.2.0001_11,рис. 11>>)
 

|8,445±0,410

a|
 
Ступень 4. Расстояние от форсунки до герметизирующего корпуса (размер в
на <<im_ofs_1.4.2.0001_11,рис. 11>>)
 

|11,379±0,237

a|
 
Ступень 5. Расстояние от форсунки до герметизирующего корпуса (размер в
на <<im_ofs_1.4.2.0001_11,рис. 11>>)
 

|13,176±0,341

a|
 
Ступень 6. Расстояние от форсунки до герметизирующего корпуса (размер в
на <<im_ofs_1.4.2.0001_11,рис. 11>>)
 

|13,999±0,071

a|
 
Ступень 7. Расстояние от форсунки до герметизирующего корпуса (размер в
на <<im_ofs_1.4.2.0001_11,рис. 11>>)
 

|14,000±0,071

a|
 
МДС. Расстояние от форсунки до герметизирующего корпуса (размер в на
<<im_ofs_1.4.2.0001_11,рис. 11>>)
 

|14,429–14,571
|===

При выполнении исследований герметизирующий корпус и крышка скреплены
друг с другом в один блок. Доступ к улавливающим чашкам возможен только
после завершения испытания ингалятора, когда этот блок открыт. Чашки
закрепляются в общем поддоне таким образом, чтобы их можно было извлечь
из импактора только при поднятии блока.

Входной порт с внутренними размерами, указанными на <<im_ofs_1.4.2.0001_8,рис. 8>>, присоединён
к входной трубке импактора. При испытании порошков для ингаляций для
предотвращения перегрузки первой ступени может быть использован
пресепаратор, который устанавливается между входным портом и импактором.
Использование пресепаратора оговаривается в фармакопейной статье.
Переходник должен обеспечивать плотное соединение мундштука и открытого
конца входного порта.

[[im_ofs_1.4.2.0001_9]]
[caption="Рисунок 9. "]
.Общий вид каскадного импактора нового поколения
image::im_ofs_1.4.2.0001_9.png[]


Терминальный микродиафрагменный сборник (МДС) при испытании многих
лекарственных форм позволяет исключить использование конечного фильтра,
что должно быть определено при валидации метода, используемого в
фармакопейной статье. МДС состоит из уплотнительной пластины с
форсунками и чашки для сбора. В случае испытания лекарственных форм со
значительной долей частиц, которую невозможно уловить в МДС, может быть
предусмотрено использование дополнительного держателя фильтра конечной
очистки (предпочтительно стекловолоконного), который используется либо
вместо МДС, либо после МДС.

[[im_ofs_1.4.2.0001_10]]
[caption="Рисунок 10. "]
.Общий вид каскадного импактора нового поколения с компонентами
image::im_ofs_1.4.2.0001_10.png[]

[[im_ofs_1.4.2.0001_11]]
[caption="Рисунок 11. "]
.Схема межступенчатых каналов каскадного импактора нового поколения
image::im_ofs_1.4.2.0001_11.png[]

[[im_ofs_1.4.2.0001_12]]
[caption="Рисунок 12. "]
.Конфигурация форсунок импактора нового поколения
image::im_ofs_1.4.2.0001_12.png[]

[[im_ofs_1.4.2.0001_13]]
[caption="Рисунок 13. "]
.Пресепаратор для импактора нового поколения
image::im_ofs_1.4.2.0001_13.png[]



*_Методика для аэрозолей (дозированных ингаляционных лекарственных форм,
находящихся под давлением)_*

Собирают прибор без пресепаратора. Помещают улавливающие чашки в
соответствующие гнёзда поддона.

Для обеспечения эффективного поглощения частиц возможно покрытие
поверхности для сбора глицерином, силиконовым маслом или другой
нелетучей, относительно инертной жидкостью с высокой вязкостью.

Вставляют поддон в нижний корпус. Закрывают крышку импактора с
присоединённым к корпусу уплотнением, зажимом обеспечивают герметичность
соединения. Присоединяют входной порт к входному отверстию импактора.
Переходник должен обеспечивать плотное соединение мундштука и открытого
конца входного порта. Соединяют импактор с системой регулирования
потока, как указано на <<im_ofs_1.4.2.0001_4,рис. 4>> и описано в <<tab_ofs_1.4.2.0001_3,табл. 3.>>

Включают вакуумный насос для прокачивания воздуха через каскадный
импактор и устанавливают скорость потока через систему с помощью
измерителя скорости потока воздуха, присоединённого к открытому концу
входного порта. Если в фармакопейной статье нет других указаний, то
прибор используют при скорости потока воздуха 30 л/мин±5 %. Настраивают
клапан регулировки скорости потока воздуха для достижения устойчивого
потока воздуха через систему с требуемой скоростью с отклонением не
более ±5 %.

Если нет других указаний в инструкции по применению, встряхивают
ингалятор в течение 5 с и высвобождают одну дозу в воздух. Включают
поток (насос), вставляют мундштук в адаптер и высвобождают одну дозу в
импактор. Отсоединяют ингалятор от адаптера, встряхивают и вновь
высвобождают дозу в импактор. Повторяют процедуру, количество
высвобождений должно быть минимальным, как правило, не более десяти.
Через 5 с после последнего высвобождения отключают поток (насос).

Разбирают прибор, отсоединяют входной порт, адаптер и мундштук,
аккуратно извлекают улавливающие чашки и промывают их определенными
порциями растворителя, указанными в фармакопейной статье.

Определяют количество действующего вещества в каждой собранной порции по
методике, приведённой в фармакопейной статье.

_Интерпретация результатов._ Величину респирабельной фракции (количество
частиц с аэродинамическим диаметром менее 5 мкм) определяют указанным в
фармакопейной статье методом, проводя пересчёт номинального отсекаемого
диаметра частиц для каждой из ступеней на фактический отсекаемый диаметр
каждой из ступеней при скорости потока, использованной в испытании.

*_Методика для порошков для ингаляций_*

Собирают прибор, помещают улавливающие чашки в соответствующие гнёзда
поддона.

Для обеспечения эффективного поглощения частиц возможно покрытие
поверхности для сбора глицерином, силиконовым маслом или другой
нелетучей, относительно инертной жидкостью с высокой вязкостью.
Вставляют поддон в нижний корпус. Закрывают крышку импактора с
присоединённым герметизирующим корпусом, зажимом обеспечивают
герметичность соединения. Пресепаратор (в случае его использования)
присоединяют следующим образом: вставляют среднюю часть пресепаратора в
основание пресепаратора; полученный блок устанавливают во входное
отверстие импактора; помещают 15 мл используемого растворителя в
центральную чашку; устанавливают сверху корпус пресепаратора; закрывают
два фиксатора.

Присоединяют входной порт к входному отверстию импактора или
пресепаратора. Присоединяют соответствующий адаптер для мундштука к
входному порту таким образом, чтобы вставленный в него мундштук
ингалятора находился на горизонтальной оси входного порта. Передняя
поверхность мундштука ингалятора должна плотно и герметично прилегать к
передней части входного порта.

Проверяют, чтобы положение ингалятора, присоединённого к переходнику
мундштука, соответствовало положению, описанному в инструкции по
применению.

Соединяют импактор с системой регулирования потока, как указано на
<<im_ofs_1.4.2.0001_4,рис. 4>> и описано в <<tab_ofs_1.4.2.0001_3,табл. 3.>>

Если нет других указаний, пропускают через прибор с подсоединённым
ингалятором 4 л воздуха со скоростью потока _Q~исх~_, использовавшейся
при определении однородности дозирования.

Подсоединяют измеритель скорости потока к входному отверстию системы.
Для измерения скорости исходящего потока используют либо измеритель
скорости потока, откалиброванный для потока, исходящего из
измерительного прибора, либо, в случае использования прибора,
откалиброванного на измерение входящего потока _Q~вх~_, рассчитывают
скорость исходящего потока _Q~исх~_ по закону идеального газа:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_ofs_1.4.2.0001_14.png[]
|===

где	_P~0~_	–	атмосферное давление; +
	_ΔР_	–	перепад давления в измерительном приборе.


Устанавливают регулирующий клапан таким образом, чтобы достичь
постоянной скорости потока через систему, __Q~исх~__±5 %. Определяют
время, в течение которого 4 л воздуха проходят через ингалятор. При
присоединённом ингаляторе измеряют абсолютное давление с обеих сторон
регулирующего клапана (точки замера Р2 и Р3, <<im_ofs_1.4.2.0001_4,рис. 4>>). Соотношение Р3/Р2
должно составлять ≤0,5, в противном случае, производят увеличение
мощности насоса и повторяют измерения.

Готовят порошковый ингалятор, как указано в фармакопейной статье или в
инструкции по медицинскому применению. При включенном потоке (насосе) и
закрытом двустороннем клапане вставляют мундштук ингалятора в адаптер.
Высвобождают порошок импактор, открыв клапан на необходимое время,
Т±5 %. Повторяют процедуру, количество высвобождений должно быть
минимальным, как правило, не более десяти. Через 5 с после последнего
высвобождения отключают поток (насос).

Разбирают прибор, отсоединяют пресепаратор, адаптер и мундштук,

аккуратно извлекают улавливающие чашки и промывают их порциями
растворителя, указанными в фармакопейной статье.

Определяют количество действующего вещества в каждой собранной порции по
методике, приведённой в фармакопейной статье.

_Интерпретация результатов._ Величину респирабельной фракции (количество
частиц с аэродинамическим диаметром менее 5 мкм) определяют указанным в
фармакопейной статье методом, проводя пересчёт номинального отсекаемого
диаметра частиц для каждой из ступеней на фактический отсекаемый диаметр
каждой из ступеней при скорости потока, использованной в испытании.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


