[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0646 Вилдаглиптин (Vildagliptinum)

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0646_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(2__S__)-1-{2-[(3-Гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % вилдаглиптина
C~17~H~25~N~3~O~2~ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый со светло-жёлтым оттенком
кристаллический порошок.

*Растворимость.* Легко растворим в воде и метаноле, умеренно растворим в
ацетоне.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца вилдаглиптина.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика вилдаглиптина
на хроматограмме раствора стандартного образца вилдаглиптина (А) (раздел
«Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора.* Раствор субстанции 5 % должен быть прозрачным
(ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY~5~, Y~5~, BY~5~
или B~5~ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

*Родственные примеси*

*_1. Примесь 1._* Определение проводят методом ионообменной
хроматографии (ОФС «Ионообменная хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)._ В мерную колбу вместимостью 2000 мл помещают
5,75 г метансульфоновой кислоты, растворяют в воде, доводят объём
раствора водой до метки и перемешивают.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ, доводят объём раствора ПФ
до метки и перемешивают.

_Раствор примеси 1._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг
(точная навеска) примеси 1 (3-амино-1-адамантанол [702-82-9]),
растворяют в ПФ, доводят объём раствора ПФ до метки и перемешивают.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл
раствора примеси 1, доводят объём раствора ПФ до метки и перемешивают.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции,
прибавляют 1,0 мл раствора примеси 1, растворяют в ПФ, доводят объём
раствора ПФ до метки и перемешивают.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |250 × 4 мм, катионит слабый (протонированная форма); | |
|Температура колонки |35 °С; | |
|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |
|Детектор |кондуктометрический; | |
|Объём пробы |25 мкл; | |
|Время хроматографирования |13 мин. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Примесь 1 – около 3 мин.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками примеси 1 и вилдаглиптина должно быть
не менее 0,8.

Содержание примеси 1 в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0646_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика примеси 1 на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика примеси 1 на хроматограмме стандартного раствора; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска примеси 1, мг; +
	_P_	–	содержание основного вещества в стандартном образце примеси 1,%.


*_2. Другие примеси._* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза А (ПФА)._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают
1,74 г дикалия гидрофосфата, растворяют в 900 мл воды, доводят значение
pH фосфорной кислотой концентрированной до 6,50, доводят объём раствора
водой до метки и перемешивают.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ ПФА—ацетонитрил 250:750.

_Растворитель._ Фосфорная кислота концентрированная—ацетонитрил—вода
1:50:950.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе, доводят объём
раствора растворителем до метки и перемешивают.

_Раствор стандартного образца вилдаглиптина (А)._ В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 40 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца вилдаглиптина, растворяют в растворителе, доводят
объём раствора растворителем до метки и перемешивают.

_Раствор стандартного образца вилдаглиптина (Б)._ В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца
вилдаглиптина (А) и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают по 1 мг примеси 2,
примеси 3, примеси 4 и примеси 5, растворяют в растворе стандартного
образца вилдаглиптина (А), доводят объём раствора тем же растворителем
до метки и перемешивают. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают
1,0 мл полученного раствора, доводят объём раствора тем же растворителем
до метки и перемешивают.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного
образца вилдаглиптина (Б), доводят объём раствора растворителем до метки
и перемешивают.

*Примечание*

Примесь 2: +
2-(3-гидрокси-1-адамантил)-1-имино-гексагидропирроло[1,2-_а_]пиразин-4-он
[1789703-37-2].

Примесь 3: +
1-{2-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбоксамид
[565453-39-6.].

Примесь 4: +
2-(3-гидрокси-1-адамантил)-гексагидропирроло[1,2-_а_]пиразин-1,4-дион
[1789703-36-1].

Примесь 5: +
(2__S__)-1-(2-{[2-((2__S__)-2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-(3-гидрокси-1-адамантил)амино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
[1036959-23-5].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |150 × 3,0 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный,
для хроматографии, 3,5 мкм; | |

|Температура колонки |32 °С; | |

|Скорость потока |0,8 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 210 нм; | |

|Объём пробы |5 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0−10 |95 → 34 |5 → 66
|10−12,5 |34 |66
|12,5−12,6 |34 → 95 |66 → 5
|12,6−15 |95 |5
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор стандартного образца
вилдаглиптина (Б) и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Вилдаглиптин – 1;
примесь 2 – около 0,7; примесь 3 – около 0,75; примесь 4 – около 1,14;
примесь 5 – около 1,5.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками вилдаглиптина и примеси 4 должно быть
не менее 2,0.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания примесей площади
пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные
коэффициенты: примесь 2–0,6; примесь 3–0,9; примесь с относительным
временем удерживания около 0,83–0,5; примесь 4–0,7; примесь 5–0,6.

Содержание каждой примеси в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0646_3.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика вилдаглиптина на хроматограмме раствора стандартного образца вилдаглиптина (Б); +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца вилдаглиптина, мг; +
	_P_	–	содержание вилдаглиптина в фармакопейном стандартном образце вилдаглиптина,%.


_Допустимое содержание примесей:_

- примесь 1– не более 0,1 %;

- примесь 3– не более 0,3 %;

- примесь 5– не более 0,1 %;

- любая другая примесь – не более 0,1 %;

- сумма любых других примесей – не более 0,3 %;

- сумма примесей – не более 0,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика вилдаглиптина на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Энантиомерная чистота.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)._ Трифторуксусная кислота—метанол—этанол—гексан
1:50:50:900.

_Растворитель._ Гексан—этанол 50:50.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г
(точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл этанола и доводят объём
раствора гексаном до метки.

_Раствор стандартного образца вилдаглиптина._ В мерную колбу
вместимостью 20 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца вилдаглиптина, растворяют в растворителе, доводят
объём раствора растворителем до метки и перемешивают. В мерную колбу
вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, доводят объём
раствора растворителем до метки и перемешивают.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г
фармакопейного стандартного образца вилдаглиптина и 1 мг примеси 6
((2__R__)-1-{2-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил
[1036959-27-9]), растворяют в 5 мл этанола и доводят объём раствора
гексаном до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного
образца вилдаглиптина и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |250 × 4,6 мм, силикагель модифицированный
трис(3,5-диметилфенилкарбамоил)амилозой для хиральной хроматографии,
10 мкм; | |

|Температура колонки |40 °С; | |

|Скорость потока |1,5 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 215 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл; | |

|Время хроматографирования |15 мин. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор стандартного образца
вилдаглиптина и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Вилдаглиптин – 1; примесь
6 – около 0,8.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками примеси 6 и вилдаглиптина должно быть
не менее 1,5.

Содержание примеси 6 в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0646_4.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика примеси 6 на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика вилдаглиптина на хроматограмме раствора стандартного образца вилдаглиптина; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца вилдаглиптина, мг; +
	_P_	–	содержание вилдаглиптина в фармакопейном стандартном образце вилдаглиптина,%.


_Допустимое содержание примеси:_

- примесь 6 – не более 0,5 %.

*Вода.* Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.

_Хроматографические условия_

[none]
* Объём пробы - 5 мкл.


Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор стандартного образца вилдаглиптина
(А) и испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
стандартного образца вилдаглиптина (А) _относительное стандартное
отклонение_ площади пика вилдаглиптина должно быть не более 0,73 %
(5 введений).

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение (R~S~)_ между пиками
вилдаглиптина и примеси 4 должно быть не менее 2,0.

Содержание вилдаглиптина C~17~H~25~N~3~O~2~ в субстанции в процентах в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0646_5.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика вилдаглиптина на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика вилдаглиптина на хроматограмме раствора стандартного образца вилдаглиптина (А); +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца вилдаглиптина, мг; +
	_P_	–	содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце вилдаглиптина,%; +
	_W_	–	содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%.


[discrete]
===== Хранение

Не требует особых условий.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


