[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===
 

==== ФС.2.1.0621 Помалидомид (Pomalidomidum)

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0621_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(3__RS__)-4-Амино-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1__H__-изоиндол-1,3-дион.

Содержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % помалидомида
C~13~H~11~N~3~O~4~ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Жёлтый кристаллический порошок.

*Растворимость.* Легко растворим в диметилсульфоксиде, практически
нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^, снятый в диске с калия бромидом, по положению полос
поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного
образца помалидомида.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме
испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика
помалидомида на хроматограмме раствора стандартного образца помалидомида
(раздел «Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Угол вращения.* От −0,5° до +0,5° (1 % раствор субстанции в
диметилсульфоксиде, ОФС «Оптическое вращение»).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы защищают от света и хранят при температуре 2–8 °С не более
8 ч.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Фосфорная кислота разведённая 0,1 %.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Подвижная фаза В (ПФВ)._ Метанол.

_Растворитель._ Вода—ацетонитрил 1:1.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг
субстанции, прибавляют 80 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой
бане до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца примеси 5._ Готовят раствор фармакопейного
стандартного образца примеси 5, в растворителе с концентрацией 6 мкг/мл.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2 мг субстанции,
прибавляют 16 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане до
полного растворения, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют
1,0 мл раствора стандартного образца примеси 5 и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь 1: +
3-аминобензол-1,2-дикарбоновая кислота (3-аминофталевая
кислота) [5434-20-8].

Примесь 2: +
4-амино-2-(4-амино-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2__H__-изоиндол-2-ил)-5-оксопентановая
кислота [2635-64-5].

Примесь 3: +
4-амино-4-(4-амино-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2__H-__изоиндол-2-ил)-5-оксопентановая
кислота [918314-45-1].

Примесь 4: +
4-амино-5-гидрокси-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1__H__-изоиндол-1,3-дион
[1547162-41-3].

Примесь 5 (талидомид): +
2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1__H__-изоиндол-1,3-дион
[50-35-1].

Примесь 6: +
2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-нитро-2,3-дигидро-1__H__-изоиндол-1,3-дион
[19171-18-7].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |
|Температура колонки |40 °С; | | 

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | | 

|Детектор |спектрофотометрический, 225 нм; | | 

|Объём пробы |20 мкл. | | 
|===

_Режим хроматографирования_

[,cols="^25%,^25%,^25%,^25%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,% |ПФВ,%
|0–10 |85 |10 |5
|10–10,5 |85 |10 → 15 |5 → 0
|10,5–28 |85 → 55 |15 → 45 |0
|28–30 |55 *→* 40 |45 → 60 |0
|30–40 |40 |60 |0
|40–42 |40 *→* 85 |60 *→* 10 |0 *→* 5
|42–50 |85 |10 |5
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Помалидомид – 1 (около
21 мин); примесь 1 – около 0,33; примесь 2 – около 0,48; примесь 3 –
около 0,53; примесь 4 – около 0,82; примесь 5 – около 1,06; примесь 6 –
около 1,08.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствор для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками помалидомида и примеси 5 должно быть не
менее 4,5.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика
помалидомида должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора сравнения:

- _фактор асимметрии_ _пика (A~S~)_ помалидомида должен быть не менее
0,8 и не более 1,5;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика помалидомида
должно быть не более 5,0 % (6 введений).

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания примесей площади
пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные
коэффициенты: примесь 1 – 1,59; примесь 2 – 1,32; примесь 3 – 1,28;
примесь 4 – 1,16; примесь 5 – 0,62; примесь 6 – 1,16.

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0621_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика помалидомида на хроматограмме раствора сравнения.



_Допустимое содержание примесей:_

- примесь 1, 2, 3, 4, 5 и 6 − не более 0,15 % каждая;

- любая другая примесь − не более 0,10 %;

- сумма примесей − не более 0,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Вода.* Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1, методика Б).
Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном
после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная
хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—фосфорная кислота разведённая 0,1 %
300:700.

_Растворитель._ Вода—ацетонитрил 200:800.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг
(точная навеска) субстанции, прибавляют 40 мл растворителя, выдерживают
на ультразвуковой бане до полного растворения, охлаждают до комнатной
температуры и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора растворителем до метки. Срок годности раствора – 24 ч.

_Раствор стандартного образца помалидомида._ В мерную колбу вместимостью
50 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца помалидомида, прибавляют 40 мл растворителя, выдерживают на
ультразвуковой бане до полного растворения, охлаждают до комнатной
температуры и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора растворителем до метки. Срок годности раствора – 24 ч.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |
|Температура колонки |40 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 225 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|1,5-кратное от времени удерживания пика
помалидомида. |
|===

Хроматографируют раствор стандартного образца помалидомида и испытуемый
раствор.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
стандартного образца помалидомида:

- _фактор асимметрии_ _пика (A~S~)_ помалидомида должен быть не менее
0,8 и не более 1,5;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика помалидомида
должно быть не более 2,0 % (6 введений);

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
помалидомида, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

Содержание помалидомида C~13~H~11~N~3~O~4~ в субстанции в пересчёте на
безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество
в процентах (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0621_3.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика помалидомида на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика помалидомида на хроматограмме раствора стандартного образца помалидомида; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца помалидомида, мг; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_P_	–	содержание помалидомида в фармакопейном стандартном образце помалидомида,%.


[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


