[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС 2.1.0022 Кеторолака трометамол

*Кеторолак* 
*Ketorolacum trometamolum* 

*Взамен ФС.2.1.0022.15*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0022_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(1__RS__)-5-Бензоил-2,3-дигидро-1__H__-пирролизин-1-карбоновая
кислота—2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (1:1).

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % кеторолака трометамола
C~15~H~13~NO~3~∙C~4~H~11~NO~3~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость*. Легко растворим в воде и метаноле, мало растворим в
спирте 96 %, практически нерастворим в метиленхлориде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца кеторолака трометамола.

. _Спектрофотометрия_ (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

[none]
* _Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг
субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.
* _Раствор стандартного образца кеторолака трометамола._ В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца
кеторолака трометамола, растворяют в метаноле и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл
помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом
до метки.
* Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 200 до
380 нм должен соответствовать спектру раствора стандартного образца
кеторолака трометамола.

[arabic,start=3]
. _ТСХ_ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

[none]
* _Пластинка_. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.
* _Подвижная фаза (ПФ)_. Уксусная кислота ледяная—ацетон—метиленхлорид
2:5:95.
* _Растворитель._ Метиленхлорид—метанол 2:1.
* _Испытуемый раствор_. Растворяют 10 мг субстанции в 2,0 мл растворителя.
* _Раствор стандартного образца кеторолака трометамола_. Растворяют 10 мг
фармакопейного стандартного образца кеторолака трометамола в 2,0 мл
растворителя.
* На линию старта пластинки наносят по 40 мкл (200 мкг) испытуемого
раствора и раствора стандартного образца кеторолака трометамола.
Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ
и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около
80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до
удаления следов растворителей, опрыскивают нингидрина раствором 3 % в
спирте, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 150 °С в течение
2–5 мин и просматривают в видимом свете.
* _Результат._ Основные зоны адсорбции на хроматограмме испытуемого
раствора по положению, величине и окраске должны соответствовать зонам
адсорбции кеторолака трометамола на хроматограмме раствора стандартного
образца кеторолака трометамола.

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора*. Раствор 0,75 г субстанции в 25 мл воды должен
быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Оптическая плотность*. Оптическая плотность раствора, полученного в
испытании «Прозрачность раствора», измеренная при длине волны 430 нм, не
должна превышать 0,10 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

*рН раствора*. От 5,7 до 6,7 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси*. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие кеторолака трометамол и его примеси, защищают от
света.

_Буферный раствор_. Растворяют 5,75 г аммония фосфата в 900 мл воды и
доводят рН раствора фосфорной кислоты концентрированной до 3,00.
Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью
1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)_. Тетрагидрофуран—буферный раствор 300:700.

_Растворитель._ Тетрагидрофуран—вода 300:700.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг
субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца кеторолака трометамола._ В мерную колбу
вместимостью 25 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца
кеторолака трометамола, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл
помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. Растворяют 2 мг фармакопейного стандартного образца кеторолака
трометамола для идентификации пиков примесей, содержащего примеси А, В,
С и D, в 5,0 мл растворителя.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного
образца кеторолака трометамола и доводят объём раствора растворителем до
метки.

*Примечание*

Примесь А:
[(1__RS__)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1__H__-пирролизин-5-ил](фенил)метанон
[154476-25-2].

Примесь В: 5-бензоил-2,3-дигидро-1__H__-пирролизин-1-он [113502-52-6].

Примесь С:
(1__RS__)-6-бензоил-2,3-дигидро-1__H__-пирролизин-1-карбоновая кислота
[1026936-07-1].

Примесь D:
(1__RS__)-5-бензоил-1-метокси-2,3-дигидро-1__H__-пирролизин-1-карбоновая
кислота [1391053-45-4].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный для хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |40 °С; | |

|Скорость потока |1,5 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 313 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|3-кратное от времени удерживания пика
кеторолака. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор стандартного образца
кеторолака трометамола и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Кеторолак – 1 (около
10 мин); примесь С – около 0,5; примесь А – около 0,6; примесь D – около
0,7; примесь В – около 0,9.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей А, В, С и D
используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному
образцу кеторолака трометамола для идентификации пиков примесей.

_Пригодность хроматографической системы_

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика
кеторолака должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси В и
кеторолака должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора стандартного образца кеторолака трометамола:

- _фактор асимметрии_ _пика_ _(A~S~)_ кеторолака должен быть не более
1,5;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика кеторолака должно
быть не более 5,0 % (6 введений);

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
кеторолака, должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания примесей площади
пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные
коэффициенты: примесь А – 0,67; примесь В – 0,52; примесь С – 2,2.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A, B, С и D не должна превышать
площадь пика кеторолака на хроматограмме раствора стандартного образца
кеторолака трометамола (не более 0,1 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
кеторолака на хроматограмме раствора стандартного образца кеторолака
трометамола (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную
площадь пика кеторолака на хроматограмме раствора стандартного образца
кеторолака трометамола (не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика кеторолака на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании*. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции
в вакууме до постоянной массы при температуре 60 °С.

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после
сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители*. В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

+*+ *Бактериальные эндотоксины*. Не более 5,8 ЕЭ на 1 мг кеторолака
трометамола (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с
концентрацией 30 мг/мл, а затем разводят его не менее чем в 500 раз.

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты
ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку
титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 37,64 мг кеторолака
трометамола C~15~H~13~NO~3~∙C~4~H~11~NO~3~.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.

+*+ Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


