[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС 2.1.0321 Цитиколин натрия

*Цитиколин* +
*Citicolinum natricum* 

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0321_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

[2-(Триметиламмонио)этил](\{[(2__R__,3__S__,4__R__,5__R__)-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-3,4-дигидроксиоксолан-2-ил]метил]фосфонато]окси)фосфонат
натрия.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % цитиколина натрия
C~14~H~25~N~4~NaO~11~P~2~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белые кристаллы или кристаллический порошок белого цвета.

+*+ Гигроскопичен.

*Растворимость*. Очень легко или легко растворим в воде, мало растворим
в метаноле, практически нерастворим в спирте 96 %.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца цитиколина натрия.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме
испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика
цитиколина на хроматограмме раствора стандартного образца цитиколина
натрия (раздел «Количественное определение»).

. _Качественная реакция_. Субстанция должна давать характерные реакции
А и Б на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора*. Раствор 2 г субстанции в 16 мл воды должен быть
прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Цветность раствора*. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»,
метод 2).

*pH*. От 6,0 до 7,5 (5 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие цитиколин натрия и его примеси, используют
свежеприготовленными.

_Раствор А_. В мерную колбу вместимостью 500 мл помещают 5 мл
тетрабутиламмония гидроксида раствора 40 %, прибавляют 0,5 мл фосфорной
кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.

_Буферный раствор_. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 500 мл
раствора А, прибавляют 500 мл калия дигидрофосфата раствора 0,01 М и
доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 4,50.

_Подвижная фаза (ПФ)_. Метанол—буферный раствор 50:950.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг
(точная навеска) фармакопейного стандартного образца цитиколина натрия,
30 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца
5'-цитидиловой кислоты
([(2__R__,3__S__,4__R__,5__R__)-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-3,4-дигидроксиоксолан-2-ил]метанфосфоновая
кислота [63-37-6]), растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы_. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл стандартного раствора и
доводят объём раствора ПФ до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм силикагель октадецилсилильный эндкепированный для
хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |30 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 276 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|3-кратное от времени удерживания основного
пика. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Цитиколин– 1 (около
8 мин); 5'-цитидиловая кислота – около 1,7.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика цитиколина должно быть не менее 10.

На хроматограмме стандартного раствора:

_- разрешение_ (_R~S~_) между пиками цитиколина и 5'-цитидиловой кислоты
должно быть не менее 8,0;

- _фактор асимметрии_ пика (_A~S~_) цитиколина и 5'-цитидиловой кислоты
должен быть не более 2,0.

Содержание 5'-цитидиловой кислоты в субстанции в процентах (_Х_)
вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0321_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика 5'-цитидиловой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика 5'-цитидиловой кислоты на хроматограмме стандартного раствора; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца 5'-цитидиловой кислоты, мг; +
	_P_	–	содержание 5'-цитидиловой кислоты в фармакопейном стандартном образце 5'-цитидиловой кислоты,%.


Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют
по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0321_3.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика цитиколина на хроматограмме стандартного раствора; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца цитиколина натрия, мг; +
	_P_	–	содержание цитиколина натрия в фармакопейном стандартном образце цитиколина натрия,%.


_Допустимое содержание примесей:_

- 5'-цитидиловоя кислота – не более 0,2 %;

- любая другая примесь – не более 0,10 %;

- сумма примесей – не более 0,7 %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади пика
цитиколина на хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы (менее 0,02 %).

*Потеря в массе при высушивании*. Не более 10 % (ОФС «Потеря в массе при
высушивании», способ 2).Сушат 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме
над фосфора(V) оксидом до постоянной массы при температуре 100 °С и
остаточном давлении 3 кПа (20–25 мм. рт. ст.).

{asterisk}{asterisk} *Аммоний*. Не более 0,05 % (ОФС «Аммоний»). Растворяют 0,1 г
субстанции в 25 мл воды. Для определения используют 10 мл раствора.

{asterisk}{asterisk} *Железо*. Не более 0,01 % (ОФС «Железо», метод 2). Растворяют 0,1 г
субстанции 10 мл воды.

{asterisk}{asterisk} *Мышьяк*. Не более 0,0001 % (ОФС «Мышьяк», метод 1). Для определения
используют 0,5 г субстанции.

*Фосфаты*. Не более 0,1 % (ОФС «Фосфаты»). В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в воде и доводят объём
раствора водой до метки.

*Хлориды*. Не более 0,05 % (ОФС «Хлориды»). Для определения используют
10 мл раствора полученного в испытании «Аммоний».

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после
сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

{asterisk}{asterisk}{asterisk} *Бактериальные эндотоксины*. Не более 0,175 ЕЭ на 1 мг цитиколина
натрия (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

{asterisk}{asterisk}{asterisk} *Аномальная токсичность*. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС
«Аномальная токсичность»). Тест-доза 30 мг цитиколина в 0,5 мл раствора
натрия хлорида 0,9 % для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения
48 ч.

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл
помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до
метки.

_Раствор стандартного образца цитиколина натрия._ В мерную колбу
вместимостью 50 мл помещают 12,5 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца цитиколина натрия, растворяют в воде и доводят
объём раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца цитиколина натрия и
испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора
стандартного образца цитиколина натрия:

- _фактор асимметрии_ пика (_A~S~_) цитиколина должен быть не более 1,5.

Содержание цитиколина натрия C~14~H~25~N~4~NaO~11~P~2~ в субстанции в
процентах (_X_) в пересчёте на сухое вещество вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0321_4.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика цитиколина на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика цитиколина на хроматограмме раствора стандартного образца цитиколина натрия; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца цитиколина натрия, мг; +
	_W_	–	потеря в массе при высушивании,%; +
	_P_	–	содержание цитиколина натрия в фармакопейном стандартном образце цитиколина натрия,%.


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.

{asterisk}{asterisk} Контроль проводят в субстанции в случае, если субстанция получена
методами микробиологического синтеза.

{asterisk}{asterisk}{asterisk} Контроль проводят в субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


