[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 
==== ФС.2.1.0504 Сибутрамина гидрохлорид моногидрат

*Сибутрамин* +
*Sibutramini hydrochloridum monohydricum* 

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0504_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(1__RS__)-_N_,_N_,3-триметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]бутан-1-амина
гидрохлорид моногидрат.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % сибутрамина гидрохлорида
C~17~H~26~ClN·HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость.* Легко растворим или растворим в метаноле и
диметилформамиде, умеренно или мало растворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида.

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную реакцию
на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Угол вращения.* От –0,1 ° до +0,1 ° (15 % раствор субстанции в этаноле,
ОФС «Оптическое вращение»).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ГХ +
(ОФС «Газовая хроматография»).

_Растворитель._ Натрия гидроксида раствор 1 М—метанол для жидкостной
хроматографии—метиленхлорид 5:50:50.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г
субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают по
2 мг фармакопейного стандартного образца примеси 3, фармакопейного
стандартного образца примеси 4, фармакопейного стандартного образца
примеси 5 и фармакопейного стандартного образца примеси 6 (в виде
гидрохлоридов), растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают
2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 50 мг фармакопейного
стандартного образца сибутрамина гидрохлорида, растворяют в стандартном
растворе и доводят объём раствора стандартным раствором до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь 1:
(1__RS__)-_N_,_N_,3-триметил-1-[1-фенилциклобутил]бутан-1-амин.

Примесь 2: _N_,_N_-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]метанамин.

Примесь 3: (1__RS__)-_N_,_N_,3-триметил-1-[1-(2-хлорфенил)циклобутил]
бутан-1-амин.

Примесь 4: (1__RS__)-_N_,_N_,3-триметил-1-[1-(3-хлорфенил)циклобутил]
бутан-1-амин.

Примесь 5: (1__RS__)-_N_,_N_,3-триметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]
пентан-1-амин.

Примесь 6:
(1__RS__)-_N_,3-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]бутан-1-амин
[168835-59-4].

Примесь 7: (1__RS__)-3-метил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]бутан-1-амин
[84467-54-9].

Примесь 8: (1__RS__)-_N_,_N_-диметил-2-фенил-1-[1-(4-хлорфенил)
циклобутил]этан-1-амин [1446140-91-5].

_Хроматографические условия_

[cols=",,,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|кварцевая капиллярная 15 м × 0,5 мм, покрытая слоем
поли(цианопропил)(50)(метил)(50)силоксана, 0,5 мкм; |
|Детектор |пламенно-ионизационный; | |

|Газ-носитель |азот; | |

|Скорость потока |7,5 мл/мин (устанавливают так, чтобы время удерживания
пика сибутрамина было около 20 мин); | |

|Температура |Инжектор |200 °С; |

| |Колонка |
100 °С в течение 10 мин, +
100 °С в течение 30 мин, +
подъём 1 °С/мин до 130 °С, +
130 °С в течение 9 мин, +
подъём 5 °С/мин до 175 °С, +
выдержка 10 мин; +
175 °С в течение 26,7 мин, +
подъём 1,5 °С/мин до 215 °С, +
выдержка 15 мин; +

| |Детектор |250 °С; |

|Объём пробы |1 мкл. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Сибутрамин – 1 (около
20 мин); примесь 1 – около 0,33; примесь 2 – около 0,42; примесь 3 –
около 0,73; примесь 4 – около 0,83; примесь 5 – около 1,14; примесь 6 –
около 1,19; примесь 7 – около 1,45; примесь 8 – около 2,2.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками примеси 3 и примеси 4 должно быть не
менее 1,3.

_Допустимое содержание примесей._ Содержание каждой из примесей в
субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС
«Хроматография»):

- единичная идентифицированная примесь – не более 0,1 %;

- единичная неидентифицированная примесь – не более 0,1 %;

- сумма идентифицированных примесей – не более 0,3 %;

- сумма неидентифицированных примесей – не более 0,2 %.

Не учитывают пики менее 0,05 %.

*Вода.* От 4,5 % до 6,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,3 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная
хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)._ Растворяют 0,9 г натрия бутансульфоната в 675 мл
воды, доводят значение рН до 3,00 фосфорной кислотой концентрированной,
прибавляют 325 мл ацетонитрила и 10 мл тетрагидрофурана.

_Раствор внутреннего стандарта._ В мерную колбу вместимостью 100 мл
помещают 75 мг (точная навеска) 4-бромфенола, растворяют в метаноле и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле, прибавляют 10,0 мл
раствора внутреннего стандарта и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг
(точная навеска) фармакопейного стандартного образца сибутрамина
гидрохлорида, растворяют в метаноле, прибавляют 10,0 мл раствора
внутреннего стандарта и доводят объём раствора тем же растворителем до
метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного
стандартного образца примеси 6, растворяют в метаноле и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью
50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и 50 мг фармакопейного
стандартного образца сибутрамина гидрохлорида, растворяют в метаноле и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора, 10,0 мл
раствора внутреннего стандарта и доводят объём раствора метанолом до
метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|300 × 3,9 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный
для хроматографии, 10 мкм; |
|Температура колонки |30 °С; | |

|Скорость потока |2,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 220 нм; | |

|Объём пробы |15 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|1,5-кратное от времени удерживания пика
сибутрамина. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Сибутрамин – 1 (около
14,7 мин); внутренний стандарт – около 0,43; примесь 6 – около 0,9.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение_ _(R~S~)_ между пиками примеси 6 и сибутрамина должно быть
не менее 1,4.

На хроматограмме стандартного раствора _относительное стандартное
отклонение_ отношения площади пика сибутрамина к площади пика
внутреннего стандарта должно быть не более 1,0 % (6 введений).

Содержание сибутрамина гидрохлорида C~17~H~26~ClN·HCl в субстанции в
процентах в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0504_2.png[]
|===

где	_B~1~_	–	отношение площади пика сибутрамина к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_B~0~_	–	отношение площади пика сибутрамина к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме стандартного раствора; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида, мг; +
	_P_	–	содержание сибутрамина гидрохлорида моногидрата в фармакопейном стандартном образце сибутрамина гидрохлорида,%; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%.


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренном упаковке.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


