
[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0607 Ирбесартан (Irbesartanum)

*Вводится впервые*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0607_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

2-Бутил-3-{[2'-(1__H__-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}-1,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ен-4-он.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % ирбесартана C~25~H~28~N~6~O
в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость*. Умеренно растворим в метаноле, мало растворим в
метиленхлориде, практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400
см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца ирбесартана.

[none]
* Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец
ирбесартана по отдельности растворяют в минимальных объёмах метанола,
выпаривают досуха при 60 °С и записывают спектры сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _ВЭЖХ._ Время удерживания пика ирбесартана на хроматограмме
испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика
ирбесартана на хроматограмме раствора для проверки разделительной
способности хроматографической системы (раздел «Родственные примеси»).

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора.* Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл смеси натрия
гидроксида раствор 2 М—метанол 1:9 должен быть прозрачным (ОФС
«Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном В~7~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

*Азид.* Не более 0,001 %. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

_Подвижная фаз А (ПФА)._ В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают
0,5 г фосфорной кислоты концентрированной, растворяют в воде, доводят
объём раствора водой до метки и фильтруют через мембранный фильтр с
размером пор 0,45 мкм.

_Подвижная фаз Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Растворитель._ Фосфорная кислота разведённая 10 %—натрия гидроксида
раствор 0,1 М 10:90.

_Испытуемый раствор._ В центрифужную пробирку вместимостью 10 мл
помещают 0,2 г (точная навеска) субстанции, прибавляют 4,5 мл натрия
гидроксида раствора 0,1 М, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин,
периодически перемешивая, и охлаждают до комнатной температуры. К
полученному раствору прибавляют 0,5 мл фосфорной кислоты разведённой
10 %, интенсивно перемешивают в течение 2 мин, центрифугируют в течение
20 мин со скоростью 10000 об/мин и фильтруют через мембранный фильтр с
размером пор 0,45 мкм.

_Раствор стандартного образца натрия азида._ В мерную колбу вместимостью
200 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца натрия азида, растворяют в 150 мл растворителя и доводят объём
раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 200 мл
помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного
образца натрия азида и доводят объём раствора растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Предколонка 2+|4,0 × 3,0 мм, силикагель октадецилсилильный
эндкепированный для хроматографии, 5 мкм; |

|Колонка |250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный
для хроматографии, 5 мкм; | | 

|Температура колонки |25 °С; | | 

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | | 

|Детектор |спектрофотометрический, 205 нм; | | 

|Объём пробы |100 мкл. | | 
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–4,5 |100 |0
|4,5–5 |100 → 50 |0 → 50
|5–10 |50 |50
|10–10,5 |50 → 100 |50 → 0
|10,5–25 |100 |0
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор стандартного образца натрия азида и
испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Азид – 1 (около 5 мин).

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика азида должно быть не менее 10,0.

Содержание азида в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0607_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика азида на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика азида на хроматограмме раствора стандартного образца натрия азида; +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца натрия азида, мг; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_P_	-	содержание натрия азида в фармакопейном стандартном образце натрия азида,%; +
	_42,02_	-	молекулярная масса азида; +
	_65,01_	-	молекулярная масса натрия азида.


*Родственные примеси*. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

_Буферный раствор._ Растворяют 5,5 мл фосфорной кислоты
концентрированной в воде, доводят значение рН до 3,2 триэтиламином,
переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора
водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—буферный раствор 380:620.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около
10 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора
метанолом до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора метанолом до метки. В
мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора метанолом до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца ирбесартана и 2 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А
(1-пропанамидо-_N_-{[2'-(1__H__-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}циклопентан-1-карбоксамид
[748812-53-5]), растворяют в метаноле и доводят объём раствора метанолом
до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 3,0 мл полученного
раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора метанолом до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный
для хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |30 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 220 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования |30 мин. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Ирбесартан – 1 (около
14,4 мин); примесь А – около 0,74.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками примеси А и ирбесартана должно быть не
менее 3,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси А не должна превышать 1,5 площади пика
ирбесартана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
ирбесартана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную
площадь пика ирбесартана на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,2 %).

Не учитывают пики со временем удерживания менее 4 мин и пики, площадь
которых менее площади пика ирбесартана на хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

*_N_-нитрозамины.* Определение проводят в соответствии с ОФС «Примеси
_N_-нитрозаминов».

_Допустимое содержание примесей_:

- _N_-нитрозодиметиламин (НДМА) – не более 0,320 мкг/г;

- _N_-нитрозодиэтиламин (НДЭА) – не более 0,088 мкг/г.

Производителям ирбесартана необходимо проводить оценку риска образования
_N_-нитрозаминов и загрязнения ими в процессе производства. При
выявлении потенциального риска процесс производства должен быть изменён,
чтобы исключить или минимизировать загрязнение.

*Вода.* Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 11).

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты
ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку
титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 42,85 мг ирбесартана
C~25~H~28~N~6~O.

[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке, при температуре не более 30 °С.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


