[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===



==== ФС 2.1.0330 Этравирин Etravirinum)

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0330_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

4-{[6-Амино-5-бром-2-(4-цианоанилино)пиримидин-4-ил]окси}-3,5-диметилбензонитрил.

Содержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % этравирина C~20~H~15~BrN~6~O
в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость*. Легко растворим в диметилсульфоксиде и
_N_,_N_-диметилформамиде, мало растворим в метаноле, практически
нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца этравирина.

. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика этравирина на
хроматограмме раствора фармакопейного стандартного образца этравирина
(раздел «Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза А (ПФА)_. В химический стакан вместимостью 1000 мл
помещают 3,08 г (точная навеска) ацетата аммония, растворяют в 900 мл
воды, доводят значение pH раствора до 6,0 уксусной кислотой, переносят
полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём
раствора водой до метки.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)_. Метанол—ацетонитрил 500:500.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции этравирина, растворяют в метаноле и доводят
объём раствора метанолом до метки.

_Раствор стандартного образца этравирина._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 2,5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца этравирина, растворяют в метаноле и доводят объём раствора
метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл переносят 1,0 мл
полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

_Раствор стандартного образца примеси 5 этравирина._ В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца примеси 5 этравирина, растворяют в метаноле и
доводят объём раствора метанолом до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца этравирина, прибавляют
1,5 мл раствора стандартного образца примеси 5 этравирина и доводят
объём раствора метанолом до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного
образца этравирина и доводят объём раствора метанолом до метки.

*Примечание*

Примесь 1: +
4-{[6-амино-2-(4-цианоанилино)пиримидин-4-ил]окси}-3,5-диметилбензонитрил +
[939431-68-2].

Примесь 2: +
4-{[6-хлор-2-(4-цианоанилино)пиримидин-4-ил]окси}-3,5-диметилбензонитрил +
[1070377-34-2].

Примесь 3: +
4-{[5-бром-6-хлор-2-(4-цианоанилино)пиримидин-4-ил]окси}-3,5-диметилбензонитрил +
[269055-76-7].

Примесь 4: +
4-{[6-амино-5-бром-2-(4-цианоанилино)пиримидин-4-ил]окси}-3,5-диметилбензамид +
[1706943-59-0].

Примесь 5: +
4-{[6-амино-5-хлор-2-(4-цианоанилино)пиримидин-4-ил]окси}-3,5-диметилбензонитрил +
[269055-19-8].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
5 мкм; |

|Детектор |спектрофотометрический, 303 нм; | |

|Скорость потока |0,8 мл/мин; | |

|Температура колонки |40 °С; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^35%,^33%,^32%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–30 |40 → 10 |60 → 90
|30–40 |10 |90
|40–45 |10 → 40 |90 →60
|45–50 |40 |60
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор стандартного образца этравирина и
испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Этравирин – 1 (около 12,8
мин); примесь 4 – около 0,39; примесь 1 – около 0,6; примесь 5 – около
0,93; примесь 2 – около 1,4; примесь 3 – около 1,73.

_Идентификация примесей._ Для идентификации примесей используют
относительное время удерживания примесей, хроматограмму раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы и
хроматограмму раствора стандартного образца этравирина.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиком примеси 5 и пиком этравирина должно быть
не менее 1,5.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (p/v)_ для пика
этравирина должно быть не менее 15.

На хроматограмме раствора стандартного образца этравирина:

- _фактор асимметрии пика (As)_ этравирина должен быть не более 2,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика этравирина должно
быть не более 10 % (6 введений).

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площадь пика примеси
3 умножают на 1,25.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют
по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0330_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика примесина хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика этравирина на хроматограмме раствора стандартного образца этравирина; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг;  +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца этравирина, мг; +
	_P_	–	содержание этравирина в фармакопейном стандартном образце этравирина,%.


_Допустимое содержание примесей_:

- примеси 1, 2, 3, 4 и 5 − не более 0,15 % каждая;

- любая другая примесь − не более 0,10 %;

- сумма всех примесей − не более 1,0 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная
навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители*. В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём
раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают
5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

_Раствор стандартного образца этравирина._ В мерную колбу вместимостью
50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца этравирина, растворяют в метаноле и доводят объём раствора
метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл
полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–25 |40 → 10 |60 → 90
|25–30 |10 → 40 |90 → 60
|30–35 |40 |60
|===

Хроматографируют раствор стандартного образца этравирина и испытуемый
раствор.

Содержание этравирина C~20~H~15~BrN~6~O в субстанции в пересчёте на
сухое вещество в процентах (_Х_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0330_3.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика этравирина на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика этравиринана хроматограмме раствора стандартного образца этравирина; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца этравирина, мг; +
	_P_	–	содержание этравирина в фармакопейном стандартном образце этравирина,%; +
	_W_	–	потеря в массе при высушивании субстанции,%.


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке.
  

[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


