[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


==== ФС 2.1.0045 Эналаприла малеат


*Эналаприл* +
*Enalaprili maleas*

*Взамен ФС.2.1.0045.15*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0045_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(2__S__)-1-[(2__S__)-2-{[(1__S__)-3-Фенил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновой
кислоты (2__Z__)-бут-2-ендиоат (1:1).

Содержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % эналаприла малеата
С~20~Н~28~N~2~O~5~⋅С~4~Н~4~О~4~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость*. Легко растворим в метаноле и диметилформамиде,
растворим в спирте 96 %, умеренно растворим в воде, практически
нерастворим в хлороформе.

[discrete]
===== Идентификация

_ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»).
Инфракрасный спектр субстанции, снятый в суспензии с вазелиновым маслом,
в области от 4000 до 400 см^–1^ по положению полос поглощения должен
соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца эналаприла
малеата.

*Температура плавления*. От 142 до 147 °С (ОФС «Температура плавления»).

*Удельное вращение*. От –41,0 до –43,5 в пересчёте на сухое вещество
(1 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

*рН*. От 2,0 до 3,0 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси*. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Буферный раствор рН 2,5_. Растворяют 2,8 г натрия дигидрофосфата в
950 мл воды и доводят рН раствора фосфорной кислотой до 2,50. Полученный
раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём
раствора водой до метки.

_Буферный раствор рН 6,8_. Растворяют 2,8 г натрия дигидрофосфата
растворяют в 950 мл воды и доводят рН раствора натрия гидроксида
раствором 9 М до 6,80. Полученный раствор переносят в мерную колбу
вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФ А)_. Ацетонитрил—буферный раствор рН 6,8 50:950.

_Подвижная фаза Б (ПФ Б)_. Буферный раствор рН 6,8—ацетонитрил 340:660.

_Растворитель_. Ацетонитрил—буферный раствор рН 2,5 50:950.

_Испытуемый раствор А_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
30 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки.

_Испытуемый раствор Б._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают около
0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят
объём раствора растворителем до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора А и доводят объём раствора растворителем до метки.
В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца примеси G._ В мерную колбу вместимостью
10 мл помещают 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца
примеси G, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор для идентификации пиков._ Растворяют содержимое флакона
фармакопейного стандартного образца эналаприла для идентификации пиков,
содержащего примеси С и Н, в 1,0 мл растворителя.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 3 мг фармакопейного
стандартного образца эналаприла для проверки разделительной способности
хроматографической системы, содержащего примесь А, растворяют в
растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь А: +
(2__S__)-1-[(2__S__)-2-{[(1__R__)-3-фенил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновая
кислота +
[76420-74-1].

Примесь С: +
(2__S__)-1-[(2__S__)-2-{[(1__S__)-1-карбокси-3-фенилпропил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновая
кислота (эналаприлат) +
[76420-72-9].

Примесь G: +
(2__S__)-2-{[(1__S__)-3-циклогексил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропановая
кислота [460720-14-3].

Примесь Н: +
(2__S__)-1-[(2__S__)-2-{[(1__S__)-3-циклогексил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновая
кислота +
[2055735-10-7].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 мм × 4,1 мм, сополимер стирол-дивинилбензола, 5 мкм; |
|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |
|Температура колонки |70 °С; | |
|Детектор |спектрофотометрический, 215 нм; | |
|Объём пробы |50 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФ А,% |ПФ Б,%
|0–3 |95 |5
|3–23 |95 → 40 |5 → 60
|23–30 |40 |60
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор
стандартного образца примеси G, раствор сравнения, испытуемый раствор А
и испытуемый раствор Б.

_Относительное время удерживания соединений._ Эналаприл – 1 (около
13 мин); малеиновая кислота – около 0,1; примесь С – около 0,2; примесь
А – около 1,1; примесь G – около 1,2; примесь Н – около 1,3.

_Идентификация примесей._ Хроматограмму раствора для проверки
разделительной способности хроматографической системы используют для
идентификации пика примеси А, хроматограмму, прилагаемую к
фармакопейному стандартному образцу эналаприла для идентификации пиков.
Хроматограмму раствора для идентификации пиков используют для
идентификации пиков примесей С и Н.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
сравнения _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика эналаприла должно быть
не менее 40.

На хроматограмме раствора стандартного образца примеси G _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика примеси G должно быть не менее 40.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _отношение максимум/минимум (p/v)_ между
пиками эналаприла и примеси А должно быть не менее 10.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площадь пика примеси
Н умножают на 2,0.

Содержание примеси G в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0045_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика примеси G на хроматограмме испытуемого раствора Б; +
	_S~0~_	–	площадь пика примеси G на хроматограмме раствора стандартного образца примеси G; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца примеси G, мг; +
	_P_	–	содержание примеси G в фармакопейном стандартном образце примеси G,%.


_Допустимое содержание примесей:_

- примесь G – не более 0,2 %.

На хроматограмме испытуемого раствора А:

- площадь пика примеси А не должна более чем в 5 раз превышать площадь
пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

- площадь пика примеси Н не должна более чем в 3 раза превышать площадь
пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика примеси С не должна более чем в 2 раза превышать площадь
пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать
десятикратную площадь пика эналаприла на хроматограмме раствора
сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пик малеиновой кислоты и пики с площадью менее 0,5 площади
пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании*. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании»). Определение проводят одним из методов.
[none]
* 1) Сушат 1,0 г (точная навеска) субстанции при температуре 60 °С при
остаточном давлении не выше 5 мм рт. ст. в течение 2 ч.
* 2) Сушат 1,0 г (точная навеска) субстанции при температуре от 100 до
105 °С до постоянной массы.

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители*. В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в 50 мл воды и
титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования
определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») по
второму перегибу на кривой титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 16,42 мг эналаприла
малеата С~20~Н~28~N~2~O~5~⋅С~4~Н~4~О~4~.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.
 

[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


