[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0017 Индапамид (Indapamidum)

*Взамен ФС.2.1.0017.15*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0017_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

_N_-[(2__RS__)-2-Метил-2,3-дигидро-1__H__-индол-1-ил]-3-сульфамоил-4-хлорбензамид.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % индапамида
C~16~H~16~CIN~3~O~3~S в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость.* Растворим в спирте 96 %, очень мало растворим в
хлороформе, практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^-1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца индапамида.

. Спектрофотометрия_ (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

[none]
* _Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг
субстанции, растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл
полученного раствора и доводят объём раствора спиртом 96 % до метки.
* Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до
350 нм должен иметь максимум при 242 нм и плечо в интервале от 279  до
287 нм.

[discrete]
===== Испытания

*Оптическое вращение*. От –0,02° до +0,02° (1 % раствор субстанции в
спирте 96 %, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре
4^о^С не более суток и защищают от света.

_Раствор динатрия эдетата_. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают
0,2 г динатрия эдетата, растворяют в воде и доводят объём раствора этим
же растворителем до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)_. Уксусная кислота
ледяная—ацетонитрил—метанол—раствор натрия эдетата 1:175:175:650.

_Растворитель_. Ацетонитрил—метанол 50:50.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в 17,5 мл растворителя и доводят
объём раствором динатрия эдетата до метки.

_Раствор стандартного образца примеси B_. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 30 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца примеси B, растворяют в 35 мл растворителя и доводят объём
раствором динатрия эдетата до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл
переносят 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 35 мл растворителя и
доводят объём раствором динатрия эдетата до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора, прибавляют 17,5 мл растворителя и доводят объём
раствора раствором динатрия эдетата до метки. В мерную колбу
вместимостью 20 мл помещают 1 мл полученного раствора, прибавляют 7 мл
растворителя и доводят объём раствора раствором динатрия эдетата до
метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца индапамида и 45 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А, растворяют в
17,5 мл растворителя и доводят объём раствора раствором динатрия эдетата
до метки.

*Примечание*

Примесь А (метилнитрозоиндолин): +
(2__RS__)-2-метил-1-нитрозо-2,3-дигидро-1__H__-индол [85440-79-5].

Примесь B: +
_N_-(2-метил-1__H__-индол-1-ил)-3-сульфамоил-4-хлорбензамид
[63968-75-2].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|200 мм × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный,
эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм; |

|Скорость потока |2,0 мл/мин; | |

|Температура колонки |40 °С; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 254 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|В 2,5 раза больше от времени удерживания
основного пика. | 
|===

Колонку уравновешивают ПФ до достижения стабильной базовой линии.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси B,
раствор стандартного образца индапамида, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Индапамид – 1 (около
11 мин); примесь А – около 1,4; примесь В – около 1,7.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примеси А используют
относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение_ (_R~S~_) между пиками индапамида и примеси А должно быть не
менее 4,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси В не должна превышать площадь пика индапамида на
хроматограмме раствора стандартного образца примеси B (не более 0,3 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
индапамида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков любых других примесей не должна превышать
пятикратную площадь основного пика индапамида на хроматограмме раствора
сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика индапамида на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Метилнитрозоиндолин*. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы защищают от света.

_Буферный раствор рН 2,8_. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают
1,5 г триэтиламина, растворяют в 900 мл воды, доводят рН раствора до
2,8 фосфорной кислотой концентрированной и доводят объём раствора водой
до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)_. Ацетонитрил—тетрагидрофуран—буферный раствор
рН 2,8 70:200:730.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 25 мг
субстанции, растворяют в 1,0 мл ацетонитрила и доводят объём раствора
водой до метки. Полученный раствор встряхивают в течение 15 мин,
выдерживают в течение 1 ч при температуре 4 °С и фильтруют.

_Раствор стандартного образца метилнитрозоиндолина_. В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 1,25 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца метилнитрозоиндолина, растворяют в ацетонитриле и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём
раствора ацетонитрилом до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 25 мг
субстанции, растворяют в 1,0 мл раствора стандартного образца
метилнитрозоиндолина и доводят объём раствора водой до метки. Полученный
раствор встряхивают в течение 15 мин, выдерживают в течение 1 ч при
температуре 4 °С и фильтруют.

*Примечание*

Метилнитрозоиндолин:
[(2__RS__)-2-метил-1-нитрозо-2,3-дигидро-1__H__-индол [85440-79-5].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 мм × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный,
эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм; |

|Скорость потока |1,4 мл/мин; | |

|Температура колонки |30 °С; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 305 нм; | |

|Объём пробы |100 мкл. | |
|===

Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора
сравнения:

- _отношение максимум/минимум (p/v)_ между пиками метилнитрозоиндолина и
индапамида должно быть не менее 6,7;

- _отношение сигнал/шум_ для пика метилнитрозоиндолина должно быть не
менее 3.

_Допустимое содержание примеси_. На хроматограмме испытуемого раствора
площадь пика примеси метилнитрозоиндолина не должна превышать разницу
площадей пиков метилнитрозоиндолина на хроматограммах раствора сравнения
и испытуемого раствора (не более 0,0005 %).

*Примесь С.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная
жидкостная хроматография»).

_Раствор динатрия эдетата_. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают
0,2 г динатрия эдетата, растворяют в воде, прибавляют 1,5 мл уксусной
кислоты безводной и доводят объём раствора этим же растворителем до
метки.

_Подвижная фаза (ПФ)_. Ацетонитрил—раствор динатрия эдетата 300:700.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 75 мг
субстанции, растворяют в 7,5 мл ацетонитрила и доводят объём раствора
водой до метки.

_Раствор стандартного образца примеси С индапамида_. В мерную колбу
вместимостью 20 мл помещают 9,0 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца примеси С индапамида, растворяют в 1 мл воды,
прибавляют 6,0 мл ацетонитрила и доводят водой до метки. В мерную колбу
вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют
7,5 мл ацетонитрила и доводят объём раствора водой до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл
раствора стандартного образца примеси С индапамида, прибавляют 3,0 мл
ацетонитрила и доводят объём раствора водой до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._ В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца
примеси С индапамида и доводят объём раствора испытуемым раствором до
метки.

*Примечание*

Примесь С: (2__RS__)-2-метил-2,3-дигидро-1__H__-индол-1-амин
[31529-46-1].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|50 мм × 2,1 мм, силикагель октадецилсилильный, совместимый с
водной подвижной фазой, эндкепированный, для хроматографии, 1,8 мкм; |

|Скорость потока |0,7 мл/мин; | |

|Температура колонки |50 °С; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 235 нм; | |

|Объём пробы |2 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|В 3 раза больше от времени удерживания
основного пика. | 
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Индапамид – 1 (около
1,3 мин); примесь С – около 0,5.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примеси С используют
относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора
сравнения.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки пригодности хроматографической системы:

- _разрешение_ _(Rs)_ между пиками примеси С и пиком индапамида должно
быть не менее 4,0;

- _отношение сигнал/шум_ для пика примеси С должно быть не менее 20.

Содержание примеси С в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0017_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика примеси С на хроматограмме раствора сравнения; +
	_S~0~_	–	площадь пика примеси С на хроматограмме раствора; стандартного образца примеси С индапамида; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца примеси С, мг; +
	_P_	–	содержание примеси С в фармакопейном стандартном образце примеси С,%. +
	_W_		суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%;


_Допустимое содержание примеси:_

- примесь С – не более 0,06 %.

*Вода*. Не более 3,0 % (ОФС «Определение воды»). Для определения
используют 0,1 г (точная навеска) субстанции и, в качестве растворителя,
10 мл смеси хлороформ—метанол 9:1.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном
остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола» с использованием
эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители*. В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях, описанных в разделе
«Родственные примеси» со следующими изменениями.

_Раствор стандартного образца индапамида_. В мерную колбу вместимостью
20 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца индапамида, растворяют в 7 мл растворителя и доводят объём
раствора раствором динатрия эдетата до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца индапамида и испытуемый
раствор.

_Время удерживания соединений_: Индапамид – около 11 мин.

Содержание индапамида C~16~H~16~ClN~3~O~3~S в субстанции в пересчёте на
безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество
в процентах (_Х_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0017_3.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика индапамида на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика индапамида на хроматограмме раствора стандартного образца индапамида; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, г; +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца индапамида, г; +
	_W_	-	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	_P_	-	содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце индапамида,%.


[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


