[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0183 Теофиллин (Theophyllinum)

*Взамен ФС.2.1.0183.18*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0183_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

1,3-Диметил-3,7-дигидро-1__H__-пурин-2,6-дион.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % теофиллина C~7~H~8~N~4~O~2~
в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Растворимость*. Мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в
воде.

+*+ Растворяется в растворах щелочей, аммиака и в минеральных кислотах.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца теофиллина.

. _Качественная реакция._ К 10 мг субстанции прибавляют 1,0 мл калия
гидроксида раствора 36 % и нагревают на водяной бане при 90 °С в течение
3 мин, затем добавляют 1,0 мл сульфаниловой кислоты раствора
диазотированного; должно медленно появиться красное окрашивание.

. _Качественная реакция._ К 50 мг субстанции прибавляют 0,1 мл водорода
пероксида и 0,3 мл хлористоводородной кислоты разведённой 7,3 %,
выпаривают на водяной бане досуха. Остаток смешивают с 0,1 мл раствора
аммиака, должно появиться фиолетово-красное окрашивание.

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления.* От 270 до 274 °C (ОФС «Температура плавления»,
метод 1). Субстанцию предварительно высушивают при 100–105 °С до
постоянной массы.

*Прозрачность раствора*. Растворяют 0,5 г субстанции при нагревании в
воде, свободной от углерода диоксида, охлаждают и доводят до 75 мл тем
же растворителем, раствор должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и
степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора*. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном В~9~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

*Кислотность.* Раствор 1 г субстанции в 10 мл нейтрализованного по
фенолфталеину спирта 96 % должен окрашиваться в розовый цвет при
прибавлении не более 0,1 мл 0,05 М раствора натрия гидроксида.

*Родственные примеси*. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)_. Ацетонитрил—натрия ацетата раствор 13,6 % в
уксусной кислоте растворе 0,5 % 7:93.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 40,0 мг
субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят
объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._ В мерную
колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного
образца теобромина, растворяют в ПФ, прибавляют 5 мл испытуемого
раствора и доводят объём ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл
помещают 5 мл полученного раствора, и доводят ПФ до метки.

*Примечание*

Примесь А: 1,3,7-триметил-3,7-дигидро-1__H__-пурин-2,6-дион [58-08-2].

Примесь В: 3-метил-3,7-дигидро-1__H__-пурин-2,6-дион [1076-22-8].

Примесь С:
_N_-(4-амино-1,3-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6-татрагидропиримидин-5-ил)формамид
[7597-60-6].

Примесь D: _N_-метил-5-(метиламино)-1__H__-имидазол-4-карбоксамид
[6736-40-9].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
7 мкм; |

|Скорость потока |2,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 272 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|3,5-кратное от времени удерживания основного
пика. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Теофиллин – 1 (около
6 мин); примесь С – около 0,3; примесь В – около 0,4; примесь D – около
0,5; примесь A – около 2,5.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора
сравнения _разрешение (R~S~)_ между пиками теобромина и теофиллина
должно быть не менее 2,0.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси А, В, С и D не должна превышать площадь основного
пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- площадь пика любой неидентифицированной примеси не должна превышать
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,10 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Для определения используют 1,0 г (точная
навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3 А), в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 100 мл воды__,__
прибавляют 20 мл серебра нитрата раствор 0,1 М, встряхивают и титруют
0,1 М раствором натрия гидроксида до появления синего окрашивания
(индикатор –1 мл бромтимолового синего раствор 0,04 %).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1__ __мл натрия гидроксида раствор 0,1 М соответствует 18,02 мг
теофиллина C~7~H~8~N~4~O~2~.

[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


