[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0640 Будесонид (Budesonidum)

*Взамен ФС 42-3830-99*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0640_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

16α,17α-[(1__RS__)-Бутан-1,1-диилбис(окси)]-11β,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % будесонида (смесь эпимеров A
и B) C~25~H~34~O~6~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, умеренно растворим в
спирте 96 %, практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^-1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца будесонида.

. _Спектрофотометрия_ (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

[none]
* _Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг
субстанции, растворяют в 70 мл спирта 96 % и доводят объём раствора тем
же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.
* Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до
350 нм должен иметь максимум при 242 нм.

[arabic,start=3]
.  _Тонкослойная хроматография_ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

[none]
* _Пластинка_. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F~254~.
* _Подвижная фаза (ПФ_). Смесь 1,2 мл воды и 8 мл метанола прибавляют к
смеси 15 мл эфира и 77 мл метиленхлорида.
* _Растворитель_. Метанол—метиленхлорид 10:90.
* _Испытуемый раствор_. Растворяют 25 мг субстанции в 10 мл растворителя.
* _Раствор стандартного образца будесонида_. Растворяют 25 мг
фармакопейного стандартного образца будесонида в 10 мл растворителя.
* _Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. Растворяют 12,5 мг фармакопейного стандартного образца
триамцинолона ацетонида
(11β,21-дигидрокси-16α,17α-[пропан-2,2-диилбис(окси)]прегна-1,4-диен-3,20-дион
[76-25-5]) в 5 мл раствора стандартного образца будесонида.
* На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора,
раствора стандартного образца будесонида и раствора для проверки
разделительной способности хроматографической системы. Пластинку с
нанесёнными пробами сушат на воздухе в течение 10 мин, помещают в
предварительно насыщенную, в течение не менее 1 ч камеру с ПФ и
хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около
80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до
удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны
254 нм.
* _Результат._ Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого
раствора по положению, величине должна соответствовать зоне адсорбции
будесонида на хроматограмме раствора стандартного образца будесонида.
* Затем пластинку опрыскивают спиртовым раствором серной кислоты,
нагревают при температуре 120 °С в течение 10 мин или до проявления зон
адсорбции на хроматограммах, охлаждают и просматривают при видимом и
УФ-свете при длине волны 365 нм.
* _Результат._ Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого
раствора по положению, величине и окраске (в видимом свете) или по
положению, величине и цвету флуоресценции (в УФ-свете при 365 нм) должна
соответствовать зоне адсорбции будесонида на хроматограмме раствора
стандартного образца будесонида.

[arabic,start=4]
. _Качественная реакция_. Растворяют 2 мг субстанции в 2 мл серной
кислоты концентрированной; в течение 5 мин должно появиться жёлтое
окрашивание, которое в течение 30 мин изменяется на коричневый или
красно-коричневый цвет. После прибавления 10 мл воды окраска должна
исчезнуть.

. _Качественная реакция_. Растворяют 1 мг субстанции в 2 мл раствора,
содержащего 2 г фосфорномолибденовой кислоты в смеси 10 мл натрия
гидроксида раствора 8,5 %, 15 мл воды и 25 мл уксусной кислоты ледяной.
Раствор нагревают в течение 5 мин на водяной бане, охлаждают в течение
10 мин в ледяной воде и прибавляют 3 мл натрия гидроксида раствора
8,5 %; должно появиться синее окрашивание.

[discrete]
===== Испытания

Температура плавления. От 248 до 258 °C (с разложением, ОФС «Температура
плавления», скорость нагрева 3,5 °C/мин).

*Родственные примеси*. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Определение проводят в защищённом от света месте, все растворы защищают
от света.

_Подвижная фаза А (ПФА)_. Этанол—ацетонитрил—фосфатный буферный раствор
pH 3,2 20:320:680.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)_. Фосфатный буферный раствор pH 3,2—ацетонитрил
500:500.

_Растворитель_. Ацетонитрил—фосфатный буферный раствор pH 3,2 32:68.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в 15 мл ацетонитрила и доводят
объём раствора фосфатным буферным раствором pH 3,2 до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного
стандартного образца будесонида для проверки пригодности
хроматографической системы (содержащего примеси A, D, G, K и L),
растворяют в 1,5 мл ацетонитрила и доводят объём раствора фосфатным
буферным раствором pH 3,2 до метки.

*Примечание*

Примесь А: +
11β,16α,17α,21-тетрагидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион
[13951-70-7].

Примесь D: +
16α,17α-[(1__RS__)-бутан-1,1-диилбис(окси)]-11β,21-дигидрокси-3,20-диоксопрегна-1,4-диен-21-аль
(смесь эпимеров [85234-63-5]).

Примесь G: +
16α,17α-[(1__RS__)-бутан-1,1-диилбис(окси)]-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион
(смесь эпимеров [137174-25-5]).

Примесь K: +
\{16α,17α-[(1__RS__)-бутан-1,1-диилбис(окси)]-11β-гидрокси-3,20-диоксопрегна-1,4-диен-21-ил}ацетат
(смесь эпимеров [51333-05-2]).

Примесь L: +
16α,17α-[(1__RS__)-бутан-1,1-диилбис(окси)]-21-гидроксипрегна-1,4-диен-3,11,20-трион
(смесь эпимеров, [216453-74-6]).

_Хроматографические условия_

[cols=",^,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка |150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный,
для хроматографии, 3 мкм; | |

|Температура колонки |50 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 240 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–38 |100 |0
|38–50 |100 → 0 |0 → 100
|50–60 |0 |100
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Будесонид (эпимер B,
первый из двух пиков будесонида) – 1,0 (около 17 мин); примесь A – около
0,10; эпимеры примеси D – около 0,63 и 0,67; примесь L – около 0,95;
эпимеры примеси G – около 1,20 и 1,30; эпимеры примеси K – около 2,9 и
3,0.

_Идентификация примесей_. Для идентификации пиков примесей A, D, G, K и
L используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному
образцу будесонида для проверки пригодности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы:

- _отношение максимум/минимум_ (_p/v_) между первым из двух пиков
примеси G и вторым из двух пиков будесонида (эпимер A) должно быть не
менее 2,5;

- _отношение максимум/минимум_ (_p/v_) между пиком примеси L и первым из
двух пиков будесонида (эпимер B) должно быть не менее 3,0.

_Поправочные коэффициенты_. Для расчёта содержания примесей площади
пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные
коэффициенты: примесь D – 1,8; примесь K – 1,3.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A и L не должна более чем в 2 раза
превышать сумму площадей обоих пиков эпимеров будесонида на
хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 % каждая);

- сумма площадей двух пиков эпимеров каждой из примесей D и K не должна
более чем в 2 раза превышать сумму площадей обоих пиков эпимеров
будесонида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 % каждая);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать суммы площадей
обоих пиков эпимеров будесонида на хроматограмме раствора сравнения (не
более 0,10 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную
сумму площадей обоих пиков эпимеров будесонида на хроматограмме раствора
сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее половины суммы площадей обоих
пиков эпимеров будесонида на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,05 %).

Эпимер А будесонида. Не менее 40 % и не более 51 %. Определение проводят
методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими
изменениями.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в 15 мл ацетонитрила и доводят
объём раствора фосфатным буферным раствором pH 3,2 до метки.

_Раствор стандартного образца будесонида_. В мерную колбу вместимостью
50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца будесонида, растворяют в 15 мл ацетонитрила и доводят объём
раствора фосфатным буферным раствором pH 3,2 до метки.

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–21 |100 |0
|21–22 |100 → 0 |0 → 100
|22–31 |0 |100
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор стандартного образца будесонида и
испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений_. Эпимер B будесонида –
около 17 мин; эпимер A будесонида – около 19 мин.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_отношение максимум/минимум_ (_p/v_) между пиком примеси L и первым из
двух пиков будесонида (эпимер B) должно быть не менее 3,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца будесонида _разрешение_
(_R~S~_) между двумя основными пиками (эпимеры A и B будесонида) должно
быть не менее 1,5.

Содержание эпимера A будесонида в процентах (_Х_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0640_2.png[]
|===

где	_S~A~_	–	площадь пика эпимера A будесонида на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~B~_	–	площадь пика эпимера B будесонида на хроматограмме испытуемого раствора.


*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная
навеска) субстанции.

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Эпимер А
будесонида».

Содержание будесонида C~25~H~34~O~6~ в субстанции в процентах (_X_) в
пересчёте на сухое вещество вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0640_3.png[]
|===

[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


