[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

  
==== ФС.2.1.0498 Триметазидина дигидрохлорид

*Триметазидин* +
*Trimetazidini dihydrochloridum* 

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0498_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

1-[(2,3,4-Триметоксифенил)метил]пиперазина дигидрохлорид.

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % триметазидина дигидрохлорида
C~14~H~22~N~2~O~3~·2HCl в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Белый или почти белый порошок.

+*+ Гигроскопичен.

*Растворимость.* Легко или очень легко растворим в воде, умеренно или
мало растворим в спирте 96 %.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр испытуемого образца в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца триметазидина дигидрохлорида.

. _Качественная реакция._ Раствор 25 мг субстанции в 5 мл воды должен
давать характерную реакцию А на хлориды (ОФС «Общие реакции на
подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 10 мл воды должен быть
прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY~6~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

*Родственные примеси*

*_1. Примесь G._* Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная
хроматография»).

_Пластинка._ ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Аммиака раствор концентрированный 25 %—спирт 96 %
20:80.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г
субстанции, растворяют в 5 мл метанола и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор пиперазина._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
22,6 мг пиперазина гексагидрата (около 10 мг пиперазина [110-85-0]),
растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до
метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного
раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора пиперазина и
доводят объём раствора метанолом до метки.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора
(0,1 мг), раствора пиперазина (0,1 мкг пиперазина) и раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы (0,05 мкг
пиперазина). Пластинку с нанесёнными пробами высушивают на воздухе в
течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим
способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии
старта, её вынимают из камеры, высушивают в сушильном шкафу при
температуре 100–105 °С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной
температуры пластинку опрыскивают йодплатината реактивом и просматривают
при дневном свете.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы должна
обнаруживаться чёткая зона адсорбции пиперазина.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора
зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции пиперазина, по
совокупности интенсивности окраски и величины не должна превышать зону
адсорбции пиперазина на хроматограмме раствора пиперазина (не более
0,1 %).

*_2. Другие примеси._* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Буферный раствор._ Растворяют 2,87 г натрия гептансульфоната в воде и
доводят рН раствора фосфорной кислотой разведённой 10 % до 3,00.
Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и
доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Метанол—буферный раствор 357:643.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)_. Метанол.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,2 г
субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор сравнения_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки. В мерную
колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора водой до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 20 мг фармакопейного
стандартного образца триметазидина для проверки пригодности
хроматографической системы, растворяют в воде и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора водой до метки.

*Примечание*

Примесь А: 1-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]пиперазин [52146-35-7].

Примесь В: 1,4-бис[(2,3,4-триметоксифенил)метил]пиперазин [1257-19 – 8].

Примесь С: 2,3,4-триметоксибензальдегид [2103-57-3].

Примесь D: (2,3,4-триметоксифенил)метанол [71989-96-3].

Примесь E: 1-[(2,4,5-триметоксифенил)метил]пиперазин [356083-64-2].

Примесь F: 1-[(2,4,6-триметоксифенил)метил]пиперазин [754147-91-6].

Примесь H:
этил{4-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]пиперазин-1-карбоксилат}
[53531-01-4].

Примесь I: 1-метил-4-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]пиперазин
[93152-26-2].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный
для хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |30 °С; | |

|Скорость потока |1,2 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 240 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–50 |95 → 75 |5 → 25
|0–52 |75 → 95 |25 → 5
|===

Приводят колонку в состояние равновесия при исходных условиях в течение
не менее 1 часа.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Триметазидин – 1 (около
25 мин), примесь D – около 0,2; примесь C – около 0,4; примесь H – около
0,6; примесь A – около 0,9; примесь I – около 0,9; примесь E – около
0,95; примесь F – около 1,4; примесь B – около 1,8.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_отношение максимум/минимум (p/v)_ между пиками примеси Е и
триметазидина должно быть не менее 3,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика
триметазидина должно быть не менее 10.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площади пиков
следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные
коэффициенты: примесь В – 0,55; примесь С – 0,37; примесь F – 0,71.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A, B, C, D, E, F, H и I не должна
превышать площадь пика триметазидина на хроматограмме раствора сравнения
(не более 0,1 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика
триметазидина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную
площадь пика триметазидина на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,2%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 2,5 % (ОФС «Потеря в массе при
высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в
вакууме до постоянной массы при температуре 100–105 °С и остаточном
давлении 15 кПа.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения
используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с
ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,12 г (точная навеска) субстанции в 50 мл воды, прибавляют
1 мл азотной кислоты концентрированной и титруют 0,1 М раствором серебра
нитрата. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС
«Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 16,96 мг триметазидина
дигидрохлорида C~14~H~22~N~2~O~3~·2HCl.

[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


