[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0402 Дарунавир

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0402_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

[(3__R__,3a__S__,6a__R__)-Гексагидрофуро[2,3-_b_]фуран-3-ил](_N_-{(2__S__,3__R__)-4-[4-амино__-N__-(2-метилпропил)бензолсульфонамидо]-3-гидрокси-1-фенилбутан-2-ил}карбамат).

Содержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % дарунавира
C~27~H~37~N~3~O~7~S в пересчёте на безводное и свободное от органических
растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. От белого до светло-жёлтого или светло-коричневого цвета
порошок.

*Растворимость*. Легко растворим в дихлорметане, растворим или умеренно
растворим в метаноле, очень мало растворим в этаноле, очень мало
растворим или практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^−1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца дарунавира.

[none]
* Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный
стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах
метиленхлорида, выпаривают досуха при 60 °С и записывают спектры сухих
остатков.

[arabic,start=2]
. _ВЭЖХ_. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика дарунавира на
хроматограмме раствора стандартного образца дарунавира (раздел
«Количественное определение. ВЭЖХ»).

[discrete]
===== Испытания

*Угол вращения.* От –5,0° до +5,0° (1 % раствор субстанции в метаноле
при длине кюветы 2 дм, ОФС «Оптическое вращение»).

*Родственные примеси*. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС («Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие дарунавир и его примеси, используют
свежеприготовленными.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Фосфорная кислота концентрированная—вода
1:1000.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Фосфорная кислота
концентрированная—метанол—ацетонитрил 1:150:850.

_Растворитель._ Ацетонитрил—вода 70:30.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 55 мг
субстанции, прибавляют 15 мл ацетонитрила, перемешивают, обрабатывают
ультразвуком в течение 5 мин, прибавляют 25 мл воды, охлаждают до
комнатной температуры, доводят объём раствора водой до метки и
фильтруют.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._ В мерную
колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в 2 мл
ацетонитрила и доводят объём раствора растворителем до метки. В
коническую колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного
раствора, прибавляют 1 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М, перемешивают
и выдерживают в течение 15 мин при температуре 40 °С, охлаждают раствор
до комнатной температуры, прибавляют 1 мл хлористоводородной кислоты
раствора 0,1 М, перемешивают и фильтруют.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу
вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём
раствора растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный,
для хроматографии, 5 мкм; |
|Температура колонки |45 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 265 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–5 |70 |30
|5–15 |70 → 50 |30 → 50
|15–25 |50 |50
|25–40 |50 → 40 |50 → 60
|40–45 |40 |60
|45–55 |40 → 25 |60 → 75
|55–60 |25 |75
|60–65 |25 → 70 |75 → 30
|65–75 |70 |30
|===

Перед началом работы колонку уравновешивают в течение не менее 40 мин
смесью ПФА—ПФБ 70:30 при скорости потока 1,0 мл/мин.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки пригодности
хроматографической системы и испытуемый раствор.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической
системы должны присутствовать два пика: продукт разложения с
относительным временем удерживания около 0,96 и дарунавир.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы:

- _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика дарунавира должно быть не менее
10;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика дарунавира должно
быть не более 10,0 % (6 введений).

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической
системы:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками продукта разложения с относительным
временем удерживания около 0,96 и дарунавира должно быть не менее 2,0;

- _фактор асимметрии_ _пика_ (_A~S~_) дарунавира должен быть не более
1,5;

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
дарунавира, должна составлять не менее 10 000 теоретических тарелок.

_Допустимое содержание примесей._ Содержание каждой из примесей в
субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования
(ОФС «Хроматография»):

- любая примесь – не более 0,4 %;

- сумма примесей – не более 1,2 %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,05 % от суммы
площадей всех пиков.

*Вода.* Не более 2,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1, методика Б).
Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола*. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с
ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после
сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители*. В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная
хроматография») или титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические
методы анализа)»).

Все растворы, содержащие дарунавир, используют свежеприготовленными.

*_1. ВЭЖХ_*

_Растворитель._ Ацетонитрил—вода 300:700.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Фосфорная кислота концентрированная—вода—метанол
1:400:600.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг
(точная навеска) субстанции, прибавляют 5 мл ацетонитрила, перемешивают
до растворения и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную
колбу вместимостью 25 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца дарунавира._ В мерную колбу вместимостью
50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца дарунавира, прибавляют 5 мл ацетонитрила, перемешивают до
растворения и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную
колбу вместимостью 25 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят
объём раствора растворителем до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===
|Колонка 2+|250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный,
для хроматографии, 5 мкм;|

|Температура колонки |45 °С; |  |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; |  |

|Детектор |спектрофотометрический, 265 нм; |  |

|Объём пробы |10 мкл; |  |

|Время хроматографирования |15 мин. |  |
|===

Хроматографируют раствор стандартного образца дарунавира и испытуемый
раствор.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора
стандартного образца дарунавира:

- _фактор асимметрии_ _пика_ (_A~S~_) дарунавира должен быть не более
2,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика дарунавира должно
быть не более 1,0 % (6 введений);

- _эффективность хроматографической колонки (N)_, рассчитанная по пику
дарунавира, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

Содержание дарунавира C~27~H~37~N~3~O~7~S в субстанции в пересчёте на
безводное и свободное от органических растворителей вещество в процентах
(_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0402_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика дарунавира на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика дарунавира на хроматограмме раствора стандартного образца дарунавира; +
	_а~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца дарунавира, мг; +
	_P_	–	содержание дарунавира в фармакопейном стандартном образце дарунавира,%; +
	_W_	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%.


*_2. Титриметрия (альтернативный)_*

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 30 мл уксусной кислоты
безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку
титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое
титрование»), используя стеклянный индикаторный электрод.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 54,77 мг дарунавира
C~27~H~37~N~3~O~7~S.

[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


