[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС.2.1.0111 Клопидогрела сульфат

*Клопидогрел* +
*Clopidogreli sulfas*

*Взамен ФС.2.1.0111.18*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0111_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

Метил[(2__S__)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-__c__]пиридин-5-ил)-2-(2-хлорфенил)ацетата]
сульфат (1:1).

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % клопидогрела сульфата
C~16~H~16~ClNO~2~S·H~2~SO~4~ в пересчёте на безводное и свободное от
остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок. *Проявляет
полиморфизм.

*Растворимость*. Легко растворим в воде и метаноле, практически
нерастворим в циклогексане.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ , снятый в диске с калия бромидом, по положению полос
поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного
образца клопидогрела.

[none]
* Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный
стандартный образец клопидогрела растворяют по отдельности в минимальных
объёмах этанола безводного, выпаривают досуха на водяной бане и
записывают спектры сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную реакцию
на сульфаты (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Удельное вращение.* От +54,0 до +58,0 в пересчёте на безводное вещество
(1 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

*Прозрачность раствора.* Раствор субстанции 5 % в метаноле должен быть
прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен быть бесцветным и выдерживать сравнение с эталоном
Y~6~. (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

*Родственные примеси*

_1. Энантиомерная чистота._ Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)._ Безводный этанол – гептан 15:85.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,1 г
субстанции, растворяют в 25 мл безводного этанола и доводят объём
раствора гептаном до метки.

_Раствор для проверки пригодности хроматографической системы._ В мерную
колбу вместимостью 5 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца клопидогрела, содержащего примеси В и С, растворяют
в 2,5 мл безводного этанола и доводят объём раствора гептаном до метки.

*Примечание*

Примесь B: +
метил[(2__S__)-(2-хлорфенил)(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-_c_]пиридин-6-ил)ацетат] +
[1396841-05-6].

Примесь C: +
метил[(2__R__)-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-__c__]пиридин-5-ил)(2-хлорфенил)ацетат] +
[120202-71-3].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|25 × 0,46 см силикагель, модифицированный целлюлозой, для
хиральной хроматографии, 10 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |0,8 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 220 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|1,25 от времени удерживания клопидогрела. |
|===

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической
системы и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Клопидогрел – 1 (около
18 мин); примесь С – около 0,6; примесь В – около 0,7.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей В и С
используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму
раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

_Пригодность хроматографической систем_

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической
системы _отношение сигнал/шум_ (_S/N_) для пика примеси С должно быть не
менее 20.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической
системы _разрешение_ между пиками примесей В и С должно быть не менее
2,0.

_Допустимое содержание примесей._ Примесь С – не более 0,5 %.

*_2. Другие примеси._* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Буферный раствор._ Растворяют 0,96 г натрия пентансульфоната
моногидрата в 800 мл воды и доводят значение рН фосфорной кислотой
концентрированной до 2,5, количественно переносят полученный раствор в
мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до
метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Метанол—буферный раствор 50:950.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Метанол—ацетонитрил 50:950.

_Растворитель._ ПФА—ацетонитрил 40:60.

_Испытуемый раствор._ Растворяют 65 мг субстанции в 10 мл растворителя.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца примеси А._ Растворяют 5 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А в 25 мл
растворителя.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 32 мг (точная
навеска) фармакопейного стандартного образца клопидогрела для проверки
пригодности хроматографической системы, содержащего примеси В и С,
растворяют в 3 мл растворителя и прибавляют 0,5 мл раствора стандартного
образца примеси А, доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь А: +
(2__S__)-2-(2-хлорфенил)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-_c_]пиридин-5-ил)уксусная +
кислота [144457-28-3].

Примесь В: +
Метил[(2__S__)-2-(2-хлорфенил)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3‑_c_]пиридин-6-ил)ацетат] +
[1396841-05-6].

Примесь С: +
Метил[(2__R__)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-__c__]пиридин-5-ил)-2-(2-хлорфенил)ацетат] +
[120202-69-9].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|15 × 0,39 см, эндкепированный октадецилсилил силикагель,
5 мкм; |

|Температура колонки |30 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 220 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–3 |89,5 |10,5
|3–48 |89,5 → 31,5 |10,5 → 68,5
|48–68 |31,5 |68,5
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Клопидогрел – 1 (около
25 мин); примесь А – около 0,4; примесь В – около 1,1.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей А и В
используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы отношение
_максимум/минимум (p/v)_ между высотой пика примеси В и высотой нижней
точки линии перегиба между пиками примеси В и пика клопидогрела
относительно базовой линии должно быть не менее 10.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси В не должна превышать трёхкратную площадь пика
клопидогрела на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика примеси А не должна превышать двукратную площадь пика
клопидогрела на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика любой другой примеси должна быть не более площади
основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей, не должна более чем в 5 раз
превышать площадь пика клопидогрела на хроматограмме раствора сравнения
(не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика клопидогрела
на хроматограмме раствора сравнения В (менее 0,05 %).

Вода. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения
используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,16 г (точная навеска) субстанции в смеси 10 мл ацетона,
10 мл метанола и 30 мл воды. Титруют натрия гидроксида раствором 0,1 М.
Конечную точку титрования определяют потенциометрически
(ОФС «Потенциометрическое титрование»); во время титрования может
наблюдаться образование осадка.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М соответствует 20,99 мг
клопидогрела сульфата C~16~H~18~ClNO~6~S~2~.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


