[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0417 Доксорубицина гидрохлорид

*Доксорубицин* +
*Doxorubicini hydrochloridum*

*Взамен ФС 42-3369-97*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0417_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(8__S__,10__S__)-10-[(3-Амино-2,3,6-тридезокси-α-L-_ликсо_-гексопиранозил)окси]-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-диона
гидрохлорид.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % доксорубицина гидрохлорида
C~27~H~29~NO~11~·HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

Описание. От красного до красно-оранжевого цвета кристаллический
порошок.

+*+ Гигроскопичен.

*Растворимость*. Растворим или умеренно растворим в воде, мало растворим
в метаноле, практически нерастворим в хлороформе.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1^ по положению полос поглощения
соответствует спектру фармакопейного стандартного образца доксорубицина
гидрохлорида.

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную реакцию
на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора.* Раствор 20 мг субстанции в 10 мл воды должен
быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*pH раствора.* От 3,8 до 6,5 (0,5 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие доксорубицина гидрохлорид и эпирубицина гидрохлорид
используют свежеприготовленными.

_Раствор натрия лаурилсульфата_. В мерную колбу вместимостью 1000 мл
помещают 2,88 г натрия лаурилсульфата, растворяют в воде, прибавляют
1,34 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объём раствора
водой до метки.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—раствор натрия лаурилсульфата
500:500.

_Испытуемый раствор А_. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки.

_Испытуемый раствор Б_. В мерную колбу вместимостью 100 мл, помещают
10,0 мл испытуемого раствора А и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца доксорубицина гидрохлорида_. В мерную
колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца доксорубицина гидрохлорида, растворяют в ПФ и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг
фармакопейного стандартного образца доксорубицина гидрохлорида и 10 мг
фармакопейного стандартного образца эпирубицина гидрохлорида, растворяют
в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную
колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного
образца доксорубицина гидрохлорида и доводят объём раствора ПФ до метки.
В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора ПФ до метки.

*Примечание.*

Примесь А (даунорубицин): +
(8__S__,10__S__)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-_ликсо_-гексопиранозил)окси]-8-ацетил-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион +
[20830-81-3].

Примесь D: +
(8__S__,10__S__)-6,8,10,11-тетрагидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион +
[24385-10-2].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный
для хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 254 нм; | |

|Объём пробы |5 мкл; | |

|Время хроматографирования |3,5-кратное от времени удерживания пика
доксорубицина. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый
раствор А.

_Относительное время удерживания соединений._ Доксорубицин – 1 (около 8
мин); примесь D – около 0,5; эпирубицин – около 1,3; примесь А – около –
1,8.

_Пригодность хроматографической системы_

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика
доксорубицина должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение (R~S~)_ между пиками
доксорубицина и эпирубицина должно быть не менее 2,0.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют
по формуле:


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0417_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора А; +
	_S~0~_	-	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме раствора сравнения; +
	_а~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца доксорубицина гидрохлорида, мг; +
	_P_	-	содержание доксорубицина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце доксорубцина гидрохлорида,%.


_Допустимое содержание примесей:_

- каждая из примесей – не более 0,5 %;

- сумма примесей – не более 2,0 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Вода*. Не более 4,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 2) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Аномальная токсичность.* Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС
«Аномальная токсичность»). Тест-доза – 0,1 мг доксорубицина в 0,5 мл
воды для инъекций на мышь внутривенно. Срок наблюдения – 10 суток.

*Бактериальные эндотоксины.* Не более 0,6 ЕЭ на 1 мг доксорубицина (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»).

*Испытание на депрессорные вещества.* Субстанция не должна обладать
депрессорным действием (ОФС «Испытание на депрессорные вещества»).
Тест-доза – 1,5 мг субстанции в 0,2 мл натрия хлорида раствора 0,9 % на
1 кг массы животного.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор стандартного образца доксорубицина гидрохлорида
и испытуемый раствор Б.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
стандартного образца доксорубцина гидрохлорида:

- _фактор асимметрии пика (A~S~)_ доксорубцина должен быть не более 2,0;

- _относительное стандартное отклонение_ площади пика доксорубцина
должно быть не более 2,0 % (6 введений).

Содержание доксорубицина гидрохлорида C~27~H~29~NO~11~·HCl в субстанции
в процентах (_Х_) в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество рассчитывают по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0417_3.png[]
|===


где	_S~1~_	-	площадь пика доксорубицина на хроматограмме испытуемого раствора Б; +
	_S~0~_	-	площадь пика доксорубицина на хроматограмме раствора стандартного образца доксорубицина гидрохлорида; +
	_а~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца доксорубицина гидрохлорида, мг; +
	_P_	-	содержание доксорубицина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце доксорубицина гидрохлорида,%. +
	_W_	-	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%;


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


