[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0452 Маннитол (Mannitolum)


*Взамен ВФС 42-3421-99*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0452_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

D-Маннит.

Cодержит не менее 97,0 % и не более 102,0 % маннитола C~6~H~14~O~6~ в
пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок.

+*+ Проявляет полиморфизм.

*Растворимость*. Легко растворим в воде, очень мало растворим или
практически нерастворим в спирте 96 %.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца маннитола.

[none]
* Если спектры различаются, 25 мг субстанции и фармакопейного стандартного
образца маннитола по отдельности растворяют без нагревания в 0,25 мл
воды; раствор должен быть прозрачным. Полученный раствор выпаривают при
100 °С в течение 1 ч, затем постепенно применяют вакуум до получения
сухих остатков, которые представляют собой не липкий, белый или слегка
жёлтоватый порошок. Записывают спектры сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика маннитола на
хроматограмме раствора стандартного образца маннитола (раздел
«Количественное определение»).

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления.* От 165 до 170 °С (ОФС «Температура плавления»,
метод 1).

*Удельное вращение.* От +23 до +25 в пересчёте на сухое вещество (ОФС
«Оптическое вращение»).

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2,0 г
субстанции и 2,6 г натрия тетрабората, растворяют в 20 мл воды при
температуре 30 °С, встряхивают в течение 15–30 мин без последующего
нагревания и доводят объём раствора водой до метки.

*Прозрачность раствора*. Раствор 5,0 г субстанции в 50,0 мл воды должен
быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»,
метод 2).

*Кислотность или щёлочность.* Около 10,0 г субстанции растворяют в
120,0 мл воды, свободной от углерода диоксида, нейтрализованной по
фенолфталеину 0,02 М раствором натрия гидроксида. Для изменения окраски
раствора на розовую должно потребоваться не более 0,2 мл 0,02 М раствора
натрия гидроксида.

*Электропроводность.* Не более 20 мкСм∙см^–1 (ОФС «Электропроводность»).

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20,0 г
(точная навеска) субстанции, растворяют в воде, свободной от углерода
диоксида, нагревая при температуре 40–50 °С, охлаждают до комнатной
температуры и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Измеряют электропроводность полученного раствора при постоянном
перемешивании.

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза (ПФ)._ Вода.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 г
(точная навеска) субстанции и доводят объём раствора водой до метки.

_Раствор сравнения А._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
2,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки.

_Раствор сравнения Б._ В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,5 мл
раствора сравнения А и доводят объём раствора водой до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,25 г маннитола и
0,25 г сорбита (примесь А) и доводят объём раствора водой до метки.

_Раствор для идентификации пиков_. В мерную колбу вместимостью 100 мл
помещают 0,1 г мальтита (примесь В) и 0,1 г изомальтита (примесь С) и
доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл
помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до
метки.

*Примечание*

Примесь А (сорбит): D-Глюцит [50-70-4].

Примесь В (мальтит): 4-O-(α-D-Глюкопиранозил)-D-глюцит [585-88-6].

Примесь С (изомальтит):
6-O-(α-D-Глюкопиранозил)-D-глюцит—1-O-(α-D-глюкопиранозил)-D-маннит
[64519-82-0].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|300 × 7,8 мм, ионообменная смола сильнокислотная (кальциевая
форма), 9 мкм; |

|Температура колонки |85 ± 2 °С;  | |

|Скорость потока |0,5 мл/мин; | |

|Детектор |рефрактометрический, термостатируемый (например 40 °С); | |

|Объём пробы |20 мкл; | |

|Время хроматографирования 2+|1,5-кратное от времени удерживания пика
маннитола. |
|===

Хроматографируют раствор для идентификации пиков, раствор для проверки
разделительной способности хроматографической системы, раствор
сравнения Б, раствор сравнения А и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Маннитол – 1 (около
20 мин); примесь С (первый пик) – около 0,6; примесь В – около 0,7;
примесь С (второй пик) – около 0,73; примесь А – около 1,2. Может
наблюдаться слияние пика примеси В и второго пика примеси С.

_Пригодность хроматографической системы_. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~s~)_ между пиками маннитола и примеси А должно быть не
менее 2,0.

_Допустимое содержание примесей:_

- площадь пика примеси А не должна превышать площадь основного пика на
хроматограмме раствора сравнения А (не более 2,0 %);

- суммарная площадь пиков примесей В и С не должна превышать площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 2,0 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать двукратную
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более
0,1 %);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать площадь
основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 2,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади основного
пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05 %).

*Восстанавливающие сахара.* Не более 0,1 % в пересчёте на глюкозу.

К 7,0 г субстанции прибавляют 13 мл воды, 40 мл медно-тартратного
реактива, осторожно кипятят в течение 3 мин и выдерживают 2 мин до
образования осадка. Раствор фильтруют через фильтр из сплавленного
стекла с размером пор от 4 до 10 мкм. Полученный осадок промывают водой,
нагретой до температуры от 50 до 60 °С, до исчезновения щелочной реакции
среды и фильтруют смывы через тот же фильтр. Полученный осадок
немедленно растворяют в 20 мл железа(III) сульфата раствора в серной
кислоте 5 %, фильтруют через тот же фильтр и промывают фильтр 20 мл
воды. Полученные смывы объединяют с фильтратом, нагревают до температуры
от 78 до 82 °С и титруют 0,02 М раствором калия перманганата, до
изменения окраски с зелёной на розовую, сохраняющуюся не менее 10 с.

Должно потребоваться не более 3,2 мл 0,02 М раствора калия перманганата.

*Никель.* В соответствии с ОФС «Никель в полиолах».

_Испытуемый раствор._ В мерной колбе вместимостью 100 мл суспендируют
10,0 г субстанции с 30,0 мл уксусной кислоты разведённой 12 % и доводят
объём раствора водой до метки.

*Примечание* – Перед каждым измерением промывают водой и устанавливают
нулевую точку на приборе.

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Сушат 1,0 г (точная навеска) субстанции при
температуре 105 °С в течение 4 ч.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,0005 %. Определение проводят в
соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы», (метод 3 А или 3 Б) в зольном
остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием
эталонного раствора 1.

{asterisk}{asterisk} *Аномальная токсичность.* Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС
«Аномальная токсичность»). Тест-доза – 75 мг субстанции в 0,5 мл натрия
хлорида раствора 0,9 % на мышь.

{asterisk}{asterisk} *Бактериальные эндотоксины.* В соответствии с ОФС «Бактериальные
эндотоксины».

Для растворов для парентерального применения с концентрацией маннитола:

- 100 г/л и менее: не более 4,0 ЕЭ на 1 г маннитола;

- более 100 г/л: не более 2,5 ЕЭ на 1 г маннитола.

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

_Раствор стандартного образца маннитола._ В мерную колбу вместимостью
10 мл помещают 0,5 г (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца маннитола и доводят объём раствора водой до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца маннитола и испытуемый
раствор.

Содержание маннитола C~6~H~14~O~6~ в субстанции в пересчёте на сухое
вещество в процентах (_Х_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0452_2.png[]
|===

где	_S~1~_	-	площадь пика маннитола на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика маннитола на хроматограмме раствора стандартного образца маннитола; +
	_a~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца маннитола, мг; +
	_a~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_W_	-	потеря в массе при высушивании,%; +
	_P_	-	содержание маннитола в фармакопейном стандартном образце маннитола,%.


[discrete]
===== Хранение

Не требует специальных условий хранения.

+*+ Приводится для информации.

{asterisk}{asterisk} Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения. Испытанию на
аномальную токсичность подлежит субстанция, полученная из растительного
сырья.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


