[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС.2.1.0524 Нилотиниба гидрохлорид моногидрат

*Нилотиниб* +
*Nilotinibi hydrochloridum monohydricus* 

*Вводится впервые*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0524_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

4-Метил-_N_-[3-(4-метил-1__H__-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-{[4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}бензамида
гидрохлорид (1:1) моногидрат.

Содержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % нилотиниба гидрохлорида
C~28~H~22~F~3~N~7~O·HCl в пересчёте на безводное и свободное от
остаточных органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или желтоватый, или зеленовато-жёлтый кристаллический
порошок.

+*+ Гигроскопичен. Проявляет полиморфизм.

*Растворимость.* Легко растворим в диметилсульфоксиде, мало растворим
или умеренно растворим в этаноле, очень мало растворим или практически
нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом в области от 4000 до 400 см^–1^, или методом нарушенного
полного внутреннего отражения в области от 4000 до 650 см^–1^, по
положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного
стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата.

[none]
* Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный
стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах
этанола, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

[arabic,start=2]
. _ВЭЖХ._ Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика нилотиниба на
хроматограмме раствора стандартного образца нилотиниба гидрохлорида
моногидрата (раздел «Количественное определение»).

. _Спектрофотометрия_ (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях»).

[none]
* _Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,05 г
(точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
метанолом до метки.
* Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до
400 нм должен иметь максимум при 260 нм.

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора.* Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл
диметилсульфоксида должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень
опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталонами Y~3~, GY~3~ или
BY~3~ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 1).

*Родственные примеси*

*_1. Примесь А._* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

_Буферный раствор._ Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды
и доводят значение рН фосфорной кислотой концентрированной до 3,0,
количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью
1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Буферный раствор.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Буферный раствор—ацетонитрил 200:800.

_Растворитель._ Диметилсульфоксид—вода 20:80.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,3 г
(точная навеска) субстанции, растворяют в 2 мл диметилсульфоксида,
прибавляют 7 мл воды, охлаждают до комнатной температуры, не
перемешивая, и доводят объём раствора водой до метки. Полученный раствор
перемешивают, выдерживают в защищённом от света месте в течение 2 ч и
фильтруют.

_Раствор стандартного образца примеси А._ В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 9 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного
образца примеси А, растворяют в диметилсульфоксиде и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
диметилсульфоксидом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают
2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.

*Примечание*

Примесь А: 3-(4-метил-1__H__-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)анилин
[641571-11-1].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 3,0 мм, силикагель октадецилсилильный, совместимый с
водной подвижной фазой, эндкепированный для хроматографии, 3 мкм; |
|Температура колонки |40 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 207 нм; | |

|Объём пробы |20 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–2 |85 |15
|2–8 |85 → 80 |15 → 20
|8–10 |80 → 75 |20 → 25
|10–16 |75 → 10 |25 → 90
|16–17 |10 |90
|17–17,1 |10 → 85 |90 → 15
|17,1–20 |85 |15
|===

Хроматографируют раствор стандартного образца примеси А и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Нилотиниб – 1 (около
15,5 мин); примесь A – около 0,4.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пика примеси А используют
относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора
стандартного образца примеси А.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора
стандартного образца примеси А _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика
примеси А должно быть не менее 10.

Содержание примеси А в субстанции в процентах (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0524_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика примеси А на хроматограмме испытуемого раствора;  +
	_S~0_	-	площадь пика примеси А на хроматограмме раствора стандартного образца примеси А; +
	_а~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца примеси А, мг; +
	_P_	-	содержание примеси А в фармакопейном стандартном образце примеси А,%.


_Допустимое содержание примесей:_

- примесь А – не более 0,0003 %.

*_2. Примеси В и С._* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография») в условиях испытания
«Родственные примеси. Примесь А» со следующими изменениями.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 6 мг
(точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси В и 6 мг
(точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси С,
растворяют в диметилсульфоксиде и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора диметилсульфоксидом
до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного
раствора и доводят объём раствора водой до метки.

*Примечание*

Примесь В: метил(3-амино-4-метилбензоат) [18595-18-1].

Примесь С: 3-амино-4-метилбензойная кислота [2458-12-0].

_Хроматографические условия_

[none]
* Детектор спектрофотометрический, 225 нм.


Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

_Относительное время удерживания соединений._ Нилотиниб – 1 (около
15,5 мин); примесь С – около 0,2; примесь В – около 0,6.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей В и С
используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму
стандартного раствора.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме стандартного
раствора _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика каждой из примесей B и C
должно быть не менее 10.

Содержание каждой из примесей В и С в субстанции в процентах
(_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0524_3.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика примеси В или примеси С на хроматограмме испытуемого раствора;  +
	_S~0~_	-	площадь пика примеси В или примеси С на хроматограмме стандартного раствора, соответственно; +
	_а~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца примеси В или фармакопейного стандартного образца примеси С, соответственно, мг; +
	_P_	-	содержание примеси В в стандартном образце примеси В, или содержание примеси С в стандартном образце примеси С, соответственно,%.


_Допустимое содержание примесей:_

- примесь В – не более 0,0002 %;

- примесь С – не более 0,0002 %.

*_3. Другие примеси._* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

_Буферный раствор._ Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата в 900 мл
воды, доводят значение рН фосфорной кислотой концентрированной до 3,0,
количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью
1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Буферный раствор.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Буферный раствор—ацетонитрил 200:800.

_Растворитель._ Этанол—вода 50:50.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём
раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата А._ В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска)
фармакопейного стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата,
растворяют в растворителе и доводят объём раствора этим же растворителем
до метки.

_Раствор стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата Б_. В
мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного
образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата А и доводят объём раствора
растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают
1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2 мг фармакопейного
стандартного образца нилотиниба гидрохлорид моногидрата для проверки
пригодности хроматографической системы, содержащего примеси Е, F и G,
растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до
метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного
образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата (Б) и доводят объём раствора
растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь D: +
4-метил-3-{[4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}бензойная
кислота [641569-94-0].

Примесь E: +
4-метил-_N_-[3-(1__H__-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-{[4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}бензамид +
[2119583-26-3].

Примесь F: +
4-метил-_N_-[5-(трифторметил)-3-(5-этил-1__H__-имидазол-1-ил)фенил]-3-{[4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}бензамид +
[2119583-24-1].

Примесь G: +
метил(4-метил-3-{[4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}бензоат)
[917392-54-2].

Примесь H: +
4-метил-_N_-[3-(5-метил-1__H__-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-{[4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}бензамид +
[641571-15-5].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|150 × 3,0 мм, силикагель октадецилсилильный, совместимый с
водной подвижной фазой, эндкепированный, для хроматографии, 3 мкм; |
|Температура колонки |40 °С; | |

|Скорость потока |0,8 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 240 нм; | |

|Объём пробы |5 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–14 |90 → 10 |10 → 90
|14–15 |10 |90
|15–15,1 |10 → 90 |90 → 10
|15,1–18 |90 |10
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор стандартного образца
нилотиниба гидрохлорида моногидрата Б и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Нилотиниб – 1 (около
15,5 мин); примесь D – около 0,82; примесь Н – около 0,96; примесь Е –
около 1,03; примесь F – около 1,08; примесь G – около 1,10.

_Идентификация примесей._ Для идентификации пиков примесей Е, F и G
используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму
раствора для проверки разделительной способности хроматографической
системы. Для идентификации пиков примесей D и H используют относительное
время удерживания соединений

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы _отношение
сигнал/шум (S/N)_ для пика нилотиниба должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы:

- _разрешение (R~S~)_ между пиками примеси F и примеси G должно быть не
менее 1,5;

- _разрешение (R~S~)_ между пиками нилотиниба и примеси Е должно быть не
менее 1,5.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания примесей площади
пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные
коэффициенты: примеси D и G – 0,73; примесь Е – 0,96; примесь Н – 1,15.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (_X_) вычисляют
по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0524_4.png[]
|===

где	S~1~	–	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;  +
	S~0~	-	площадь пика нилотиниба на хроматограмме раствора стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата (Б); +
	а~1~	-	навеска субстанции, мг; +
	а~0~	-	навеска фармакопейного стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата, мг.


_Допустимое содержание примесей:_

- примесь F – не более 0,2 %;

- примесь D – не более 0,1 %;

- примесь G – не более 0,1 %;

- любая другая примесь – не более 0,08 %;

- сумма неидентифицированных примесей – не более 0,15;

- сумма примесей – не более 0,4 %.

Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,05 %.

*Вода.* От 3,0 % до 5,0 % (ОФС «Определение воды», метод 2). Для
определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции и, в качестве
растворителя, 5 мл метанола.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый
тигель.

*Тяжёлые металлы*. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в
испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ одновременно с испытанием «Родственные
примеси».

Хроматографируют раствор стандартного образца нилотиниба гидрохлорида
моногидрата А и испытуемый раствор.

Содержание нилотиниба гидрохлорида C~28~H~22~F~3~N~7~O·HCl в субстанции
в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество в процентах (_X_) вычисляют по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0524_5.png[]
|===

где	S~1~	–	площадь пика нилотиниба на хроматограмме испытуемого раствора;  +
	S~0~	-	площадь пика нилотиниба на хроматограмме раствора стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата (А); +
	а~1~	-	навеска субстанции, мг; +
	а~0~	-	навеска фармакопейного стандартного образца нилотиниба гидрохлорида моногидрата, мг; +
	W	-	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%; +
	P	-	содержание нилотиниба гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце нилотиниба гидрохлорида моногидрата,%.


[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


