[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===


 
==== ФС.2.1.0404 Даунорубицина гидрохлорид

*Даунорубицин* +
*Daunorubicini hydrochloridum*

*Взамен ФС 42-2612-97*


[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image:im_fs_2.1.0404_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

(8__S__,10__S__)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-_ликсо_-гексопиранозил)окси]-8-ацетил-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-диона
гидрохлорид.

Субстанция представляет собой смесь компонентов, продуцируемых
определёнными штаммами _Streptomyces coeruleorubidus_ или _Streptomyces
peucetius_, или получаемых другим путём.

Cодержит не менее 95,0 % и не более 102,0 % даунорубицина гидрохлорида
C~27~H~29~NO~10~·HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных
органических растворителей вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание*. Оранжево-красный кристаллический порошок.

+*+ Гигроскопичен.

*Растворимость*. Легко растворим в воде и метаноле, мало растворим в
спирте 96 %, практически нерастворим в ацетоне.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом, в области от 4000 до 400 см^−1^ по положению полос поглощения
должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца
даунорубицина гидрохлорида.

. _ВЭЖХ_. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого
раствора должно соответствовать времени удерживания пика даунорубицина
на хроматограмме раствора стандартного образца даунорубицина
гидрохлорида (А) (раздел «Количественное определение»).

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную реакцию
А на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора.* Раствор 20 мг субстанции в 10 мл воды должен
быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*рН раствора*. От 4,5 до 6,5 (0,5 % раствор в воде, свободной от
углерода диоксида, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы готовят непосредственно перед использованием.

_Раствор А_. Растворяют 2,88 г натрия лаурилсульфата в воде, прибавляют
2,25 г фосфорной кислоты концентрированной и доводят объём раствора
водой до 1000 мл.

_Подвижная фаза (ПФ)._ Ацетонитрил—раствор А 500:500.

_Испытуемый раствор_. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг
(точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ
до метки.

_Раствор стандартного образца даунорубицина гидрохлорида (А)._ В мерную
колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного
стандартного образца даунорубицина гидрохлорида, растворяют в ПФ и
доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор стандартного образца даунорубицина гидрохлорида (Б)._ В мерную
колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца
даунорубицина гидрохлорида (А) и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Стандартный раствор._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг
(точная навеска) фармакопейного стандартного образца даунорубицинона и
5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца доксорубицина
гидрохлорида [25316-40-9], растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ
до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного
раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг
фармакопейного стандартного образца доксорубицина гидрохлорида и 10 мг
фармакопейного стандартного образца эпирубицина гидрохлорида, растворяют
в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью
10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ
до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного
образца даунорубицина гидрохлорида (Б) и доводят объём раствора ПФ до
метки.

*Примечание*

Примесь А (даунорубицинон): +
(8__S__,10__S__)-8-ацетил-6,8,10,11-тетрагидрокси-1-метокси-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион +
[21794-55-8].

Примесь В (даунорубицинол): +
(8__S__,10__S__)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-_ликсо_-гексопиранозил)окси]-6,8,11-тригидрокси-8-[(1__RS__)-1-гидроксиэтил]-1-метокси-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион +
[28008-55-1].

Примесь D (доксорубицин): +
(8__S__,10__S__)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-_ликсо_-гексопиранозил)окси]-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион +
[23214-92-8].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный,
для хроматографии, 5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 254 нм; | |

|Объём пробы |5 мкл; | |

|Время хроматографирования |2-кратное от времени удерживания пика
даунорубицина. | |
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор стандартного образца
даунорубицина гидрохлорида (Б), стандартный раствор и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Даунорубицин – 1 (около
15 мин); примесь А – около 0,4; примесь D – около 0,5; эпирубицин –
около 0,6; примесь В – около 0,7.

_Пригодность хроматографической системы_

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика
даунорубцина должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение (R~S~)_ между пиками доксорубцина
и эпирубицина должно быть не менее 2,0.

Содержание примеси А в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0404_2.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика примеси А на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика примеси А на хроматограмме  стандартного раствора; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг;  +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца даунорубицинона, мг; +
	_P_	–	содержание даунорубицинона в фармакопейном стандартном образце даунорубицинона,%.


Содержание примеси D в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0404_3.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика примеси D на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика примеси D на хроматограмме стандартного раствора; +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг;  +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца доксорубицина гидрохлорида, мг; +
	_P_	–	содержание доксорубицина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце доксорубицина гидрохлорида,%. +
	_580,0_	–	молекулярная масса доксорубицина гидрохлорида; +
	_543,5_	–	молекулярная масса доксорубицина.


Содержание примеси B в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют по
формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0404_4.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика примеси B на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика даунорубицина на хроматограмме раствора стандартного образца даунорубицина гидрохлорида (Б);   +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг;  +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца даунорубицина гидрохлорида, мг; +
	_P_	–	содержание даунорубицина в фармакопейном стандартном образце даунорубицина гидрохлорида,%.


Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (_Х_) вычисляют
по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0404_5.png[]
|===

где	_S~1~_	–	площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	–	площадь пика даунорубицина на хроматограмме раствора стандартного образца даунорубицина гидрохлорида (Б);   +
	_a~1~_	–	навеска субстанции, мг; +
	_a~0~_	–	навеска фармакопейного стандартного образца даунорубицина гидрохлорида, мг; +
	_P_	–	содержание даунорубицина в фармакопейном стандартном образце даунорубицина гидрохлорида,%.


_Допустимое содержание примесей:_

- примесь A и D – не более 0,5 % каждая;

- примесь B – не более 1,5 %;

- любая другая примесь – не более 0,5 %;

- сумма примесей – не более 2,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Вода*. Не более 3,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для
определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Аномальная токсичность.* Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС
«Аномальная токсичность»). Тест-доза – 0,2 мг даунорубицина в 0,5 мл
воды для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения – 14 суток.

*Бактериальные эндотоксины.* Не более 0,55 ЕЭ на 1 мг даунорубицина (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»).

*Депрессорные вещества.* Субстанция не должна обладать депрессорным
действием (ОФС «Испытание на депрессорные вещества»). Тест-доза – 1,5 мг
даунорубицина в 0,2 мл натрия хлорида раствора 0,9 % на 1 кг массы
животного.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор стандартного образца даунорубицина гидрохлорида
(А) и испытуемый раствор.

Содержание даунорубицина гидрохлорида C~27~H~29~NO~10~·HCl в субстанции
в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество в процентах (Х) рассчитывают по формуле:

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0404_6.png[]
|===


где	_S~1~_	-	площадь пика даунорубицина на хроматограмме испытуемого раствора; +
	_S~0~_	-	площадь пика даунорубицина на хроматограмме раствора стандартного образца даунорубицина гидрохлорида (А); +
	_а~1~_	-	навеска субстанции, мг; +
	_а~0~_	-	навеска фармакопейного стандартного образца даунорубицина гидрохлорида, мг; +
	_P_	-	содержание дауноубицина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце даунорубицина гидрохлорида,%; +
	_W_	-	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции,%.


[discrete]
===== Хранение

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

+*+ Приводится для информации.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


