
[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС.2.1.0435 Кетоконазол (Кетоконазол)

*Ketoconazolum* 

*Вводится впервые*




[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0435_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

1-Ацетил-4-(4-{[(2__RS__,4__SR__)-2-(1__Н__-имидазол-1-илметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}фенил)пиперазин.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % кетоконазола
C~26~H~28~Cl~2~N~4~O~4~ в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый порошок.

*Растворимость.* Легко растворим в метиленхлориде, растворим в метаноле,
умеренно растворим в спирте 96 % и практически нерастворим в воде.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия
бромидом, в области от 4000 до 400 см^–1^ по положению полос поглощения
должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца
кетоконазола.

. _ТСХ_ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

[none]
* _Пластинка._ ТСХ пластинка со слоем силикагеля.
* _Подвижная фаза (ПФ)._ Аммония ацетат—диоксан—метанол 20:40:40.
* _Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 30 мг
субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.
* _Раствор стандартного образца кетоконазола_. В мерную колбу вместимостью
5 мл помещают 30 мг фармакопейного стандартного образца кетоконазола,
растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
* _Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы_. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 30 мг фармакопейного
стандартного образца кетоконазола, 30 мг фармакопейного стандартного
образца эконазола нитрата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем
же растворителем до метки.
* На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора
(30 мкг), раствора стандартного образца кетоконазола (30 мкг) и раствора
для проверки разделительной способности хроматографической системы
(30 мкг кетоконазола и 30 мкг эконазола нитрата). Пластинку с
нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и
хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около
80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до
удаления следов растворителей, помещают в камеру, насыщенную парами
йода, до появления зон адсорбции и просматривают в видимом свете.
* _Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы должны
обнаруживаться 2 разделённые зоны адсорбции.
* _Результат._ Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого
раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне
адсорбции кетоконазола на хроматограмме раствора стандартного образца
кетоконазола.

[arabic,start=3]
. _Качественная реакция._ В фарфоровом тигле смешивают 30 мг субстанции
и 0,3 г натрия карбоната безводного, нагревают на открытом огне в
течение 10 мин, охлаждают, растворяют сухой остаток в 5 мл азотной
кислоты разведённой 12,5 % и фильтруют. Полученный фильтрат должен
давать характерную реакцию А на хлориды (ОФС «Общие реакции на
подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Температура плавления.* От 148 до 152 °С (ОФС «Температура плавления»,
метод 1).

*Угол вращения.* От –0,10° до +0,10° в пересчёте на сухое вещество
(раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора»,
ОФС «Оптическое вращение»).

*Прозрачность раствора.* Раствор субстанции 10 % в метиленхлориде должен
быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)
жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY~4~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие кетоконазол, используют свежеприготовленными.

_Раствор тетрабутиламмония гидросульфата._ В мерную колбу вместимостью
1000 мл помещают 3,4 г тетрабутиламмония гидросульфата, растворяют в
воде и доводят объём раствора водой до метки.

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Ацетонитрил—раствор тетрабутиламмония
гидросульфата 50:950.

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил—раствор тетрабутиламмония
гидросульфата 500:500.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г
субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора метанолом до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора метанолом до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,5 мг
фармакопейного стандартного образца кетоконазола и 2,5 мг фармакопейного
стандартного образца лоперамида гидрохлорида, растворяют в метаноле и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

_Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы._ В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и
доводят объём раствора метанолом до метки.

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|100 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии,
3 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |2,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 220 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^34%,^33%,^33%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,%
|0–10 |100 → 0 |0 → 100
|10–15 |0 |100
|15–20 |0 → 100 |100 → 0
|20–25 |100 |0
|===

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы, раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый
раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Кетоконазол – 1 (около
6 мин); лоперамид – около 1,3.

_Пригодность хроматографической системы_

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности
хроматографической системы _отношение сигнал/шум (S/N)_ для пика
кетоконазола должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы _разрешение (R~S~)_ между пиками кетоконазола
и лоперамида должно быть не менее 15.

_Допустимое содержание примесей_. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на
хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической
системы (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная
навеска) субстанции.

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после
сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

*Микробиологическая чистота.* В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 70 мл смеси уксусная
кислота безводная—метилэтилкетон 1:7 и титруют 0,1 М раствором хлорной
кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС
«Потенциометрическое титрование»).

1 мл 0,1__ __М раствора хлорной кислоты соответствует 26,57 мг
кетоконазола C~26~H~28~Cl~2~N~4~O~4~.

[discrete]
===== Хранение

В защищённом от света месте.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


