[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|*ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ*
|===

 

==== ФС.2.1.0153 Папаверина гидрохлорид

*Папаверин* +
*Papaverini hydrochloridum* 

*Взамен ФС.2.1.0153.18*

[cols="^a",grid=none,frame=none]
|===

|image::im_fs_2.1.0153_1.png[]
|===

[discrete]
===== Определение

1-[(3,4-Диметоксифенил)метил]-6,7-диметоксиизохинолина гидрохлорид.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % папаверина гидрохлорида
C~20~H~21~NO~4~·HCl в пересчёте на сухое вещество.

[discrete]
===== Свойства

*Описание.* Белый или почти белый кристаллический порошок или белые или
почти белые кристаллы.

*Растворимость*. Растворим в хлороформе, умеренно растворим в воде, мало
растворим в спирте 96 %.

[discrete]
===== Идентификация

. _ИК-спектрометрия_ (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной
области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до
400 см^–1^ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру
фармакопейного стандартного образца папаверина гидрохлорида.

. _Тонкослойная хроматография_ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

[none]
* _Пластинка._ ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF~254~.
* _Подвижная фаза (ПФ)._ Диэтиламин—этилацетат—толуол 10:20:70.
* _Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг
субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.
* _Раствор стандартного образца папаверина гидрохлорида._ В мерную колбу
вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца
папаверина гидрохлорида, растворяют в метаноле и доводят объём раствора
тем же растворителем до метки.
* На линию старта пластинки наносят по 10 мкл (5 мкг) испытуемого раствора
и раствора стандартного образца папаверина гидрохлорида. Пластинку с
нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и
хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около
80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до
удаления следов растворителей, выдерживают в сушильном шкафу при
температуре 100–105 °С в течение 2 ч и просматривают в УФ-свете при
длине волны 254 нм.
* Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по
положению, величине и степени подавления флуоресценции должна
соответствовать зоне адсорбции папаверина гидрохлорида на хроматограмме
раствора стандартного образца папаверина гидрохлорида.

[arabic,start=3]
. _Качественная реакция._ К 0,1 г субстанции прибавляют 1 мл серной
кислоты концентрированной и нагревают; должно появиться фиолетовое
окрашивание.

. _Качественная реакция._ Субстанция должна давать характерную реакцию
А на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

[discrete]
===== Испытания

*Прозрачность раствора*. Растворяют 0,5 г растёртой субстанции в 25 мл
воды, свободной от углерода диоксида, при нагревании до 50 °С. После
охлаждения раствор должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень
опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора.* Раствор, полученный в испытании «Прозрачность
раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном ВY~6~ (ОФС «Степень
окраски жидкостей», метод 2).

*рН.* От 3,0 до 4,5 (2 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Легко карбонизируемые примеси*. К 50 мг субстанции прибавляют 5 мл
серной кислоты концентрированной и выдерживают раствор в течение 15 мин.
Полученный раствор должен выдерживать сравнение с эталоном R~4~ или Y~4~
(ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

*Родственные примеси.* Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

_Подвижная фаза А (ПФА)._ Фосфатный буферный раствор рН 3,0 (1).

_Подвижная фаза Б (ПФБ)._ Ацетонитрил.

_Подвижная фаза В (ПФВ)._ Метанол.

_Растворитель._ Ацетонитрил—ПФА 20:80.

_Испытуемый раствор._ В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг
субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же
растворителем до метки.

_Раствор сравнения._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и
доводят объём раствора растворителем до метки.

_Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы._ В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 12 мг
фармакопейного стандартного образца примеси А, растворяют в 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

*Примечание*

Примесь А: +
(3__S__)-3-[(5__R__)-6-метил-4-метокси-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-_g_]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-2-бензофуран-1(3__H__)-он
[128-62-1].

Примесь В: +
(_RS_)-[(3,4-диметоксифенил)метил](6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)метанол
[482-76-8].

Примесь С: +
1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин
[6957-27-3].

Примесь D: +
[(3,4-диметоксифенил)метил](6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)метанон
[522-57-6].

Примесь E: +
(1__RS__)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
[13074-31-2].

Примесь F: +
2-(3,4-диметоксифенил)-_N_-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]ацетамид
[139-76-4].

_Хроматографические условия_

[cols=",,^,^",grid=none,frame=none]
|===

|Колонка 2+|250 × 4,0 мм, силикагель октилсилильный, деактивиронный по
отношению к основаниям, 5 мкм; |

|Температура колонки |25 °С; | |

|Скорость потока |1,0 мл/мин; | |

|Детектор |спектрофотометрический, 238 нм; | |

|Объём пробы |10 мкл. | |
|===

_Режим хроматографирования_

[cols="^25%,^25%,^25%,^25%",options="header",]
|===
|Время, мин |ПФА,% |ПФБ,% |ПФВ,%
|0–30 |85 |5 |10
|5–12 |85 → 60 |5 |10 → 35
|12–20 |60 |5 |35
|20–24 |60 → 40 |5 → 20 |35 → 40
|24–27 |40 |20 |40
|27–32 |40 → 85 |20 → 5 |40 → 10
|===

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности
хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

_Относительное время удерживания соединений._ Папаверин – 1 (около
24 мин), примесь Е – около 0,7; примесь С – около 0,75; примесь В –
около 0,8; примесь А – около 0,9; примесь F – около 1,1; примесь D –
около 1,2.

_Пригодность хроматографической системы._ На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы
_разрешение (R~S~)_ между пиками примеси А и папаверина должно быть не
менее 1,5.

_Поправочные коэффициенты._ Для расчёта содержания площади пиков
следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты:
примесь А – 6,2; примесь С – 2,7; примесь D – 0,5.

_Допустимое содержание примесей._ На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика папаверина
на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз
превышать площадь пика папаверина на хроматограмме раствора сравнения
(не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

*Потеря в массе при высушивании.* Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе
при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная
навеска) субстанции.

*Железо*. Не более 0,003 %. Определение проводят в соответствии с ОФС
«Железо» в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции
(ОФС «Сульфатная зола»).

*Сульфатная зола.* Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для
определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

*Тяжёлые металлы.* Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии
с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном
в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

*Остаточные органические растворители.* В соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».

+*+ *Бактериальные эндотоксины*. Не более 2,9 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС
«Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный
раствор субстанции в воде с концентрацией 10 мг/мл, а затем разводят его
не менее чем в 100 раз.

*Микробиологическая чистота*. В соответствии с ОФС «Микробиологическая
чистота».

[discrete]
===== Количественное определение

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия
(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 1,0 мл муравьиной кислоты
безводной, прибавляют 20 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М
раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют
потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 37,59 мг папаверина
гидрохлорида С~20~Н~21~NO~4~HCl.

[discrete]
===== Хранение

В плотно укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

+*+ Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства
лекарственных препаратов для парентерального применения.


[cols="^",grid=none,frame=none]
|===

|+________________________________________________________________________________________________________________+
|===


