== Клинические рекомендации по инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря

J.A. Witjes (председатель), H.M. Bruins, A. Carrion, R. Cathomas, E.M. Comperat, J.A. Efstathiou, R. Fietkau, G. Gakis, A.G. van der Heijden, A. Lorch, R.P. Meijer, M.I. Milowsky, V. Panebianco, M. Rink, G.N. Thalmann, E. Veskimae

Адвокаты пациентов: J. Redlef, S. Sabjornsen

Помощники в написании рекомендаций: E. Linares Espinós, L.S. Mertens, M. Rouanne, Y. Neuzillet

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: Б.Я. Алексеев

=== 1. Введение

==== 1.1. Цели и задачи

Группа специалистов по мышечно-инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря (РМП) европейской ассоциации урологов (ЕАУ) разработала настоящие клинические рекомендации для оказания помощи урологам в ведении больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (МИРМП) на основании данных доказательной медицины, а также их внедрения в клиническую практику.

Кроме того, доступны отдельные рекомендации по переходно-клеточному раку верхних мочевыводящих путей [1], немышечно-инвазивному раку мочевого пузыря (НИРМП; Ta, T1 и карциноме _in situ_ (Tis)) [2] и первичному раку уретры [3].

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

==== 1.2. Состав рабочей группы

Международная многопрофильная группа экспертов еау по составлению рекомендаций включает урологов, онкологов, морфолога, рентгенолога и специалиста по лучевой терапии (ЛТ). В течение 2021 г. К рабочей группе по МиРМП официально присоединились два адвоката пациентов.

Раздел 5.3 «Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря и сопутствующая патология» разработан совместно с д-ром O’Hanlon, геронтологом, представителем Международного общества по гериатрической онкологии (SIOG) и членом рабочей группы EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG по раку предстательной железы. Рабочая группа по МИРМП очень благодарна ему за поддержку.

Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/?type=panel.

==== 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации как в печатном виде, так и в различных версиях для мобильных устройств на базе iOS и Android. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Опубликован ряд научных статей (самая последняя датируется 2021 г. [4]), а также несколько переводов всех версий рекомендаций. Все документы доступны на сайте еау: http://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/.

==== 1.4. История публикаций и резюме по изменениям

===== 1.4.1 _История публикаций_

Первые рекомендации ЕАУ по РМП были опубликованы в 2000 г. В них освещался неинвазивный и инвазивный рак мочевого пузыря. Поскольку эти формы РМП требуют различных подходов к лечению, принято решение о составлении для каждого из них отдельных рекомендаций и в 2004 г. Составлены первые рекомендации по МИРМП. Настоящее издание представляет собой ограниченное обновление рекомендаций 2021 г.

===== 1.4.2. _Резюме по изменениям_

В клинических рекомендациях 2022 г. по МИРМП посредством структурированного литературного поиска внесены изменения, в результате чего появились новые разделы, добавлены и пересмотрены рекомендации:

* Раздел 5.2. Методы визуализации для стадирования мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, в том числе раздел 5.2.1. Оценка местного распространения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря; добавлены новые рекомендации.
+
*_5.2.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по стадированию инвазивного рака мочевого пузыря_*
+
[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

a|МРТ превосходит по точности КТ в дифференциации стадии T1 и T2
|2b
|===
+
[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|Кт-урография является предпочтительным методом диагностики. В случае противопоказаний из-за введения контраста или лучевой нагрузки показана МР-урография
|Сильная
|===

Внесены значительные изменения в следующих разделах:

* раздел 7.1 неоадъювантная химиотерапия.
* пересмотрен раздел 7.1.2 Роль цисплатинсодержащей химиотерапии; добавлены новые данные.
* в раздел 7.3.5 лапароскопическая и робот-ассистированная радикальная цистэктомия включен новый подраздел по образования стриктур.
* раздел 7.3.6.2. Различные типы деривации мочи, в особенности 7.3.6.2.1. уретерокутанеостомия.
* раздел полностью пересмотрен 7.6.2 Роль адъювантной иммунотерапии; добавлены новые рекомендации.
+
*_7.6.3. Рекомендации по адъювантной химиотерапии_*
+
[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Адъювантная цисплатинсодержащая ХТ повышает безрецидивную и общую выживаемость пациентов с РМП стадии pT3/T4 и/или поражением лу, если им не проводилась неоадъювантная ХТ, однако исследованиям не хватило статистической мощности для получения убедительных данных
|2a

|В настоящее время получены противоречивые результаты по адъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек при МиРМП высокого риска рецидива у пациентов, которые получали или не получали неоадъювантную ХТ. В исследовании CheckMate 274 показано улучшение безрецидивной выживаемости в группе ниволумаба, а в исследовании IMvigor 010 отсутствовали различия между наблюдением и адъювантной терапией атезолизумабом
|1b

|По адъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек при МИРМП высокого риска получены противоречивые результаты: ниволумаб увеличивает безрецидивную выживаемость (Checkmate 274) в отличие от атезолизумаба (IMvigor 010)
|1b

|Анализ цоДНК выглядит перспективным в качестве прогностического и предиктивного биомаркера для отбора пациентов с переходно-клеточным раком и высоким риском рецидива на адъювантную иммунотерапию, поскольку при положительном результате адъювантная терапия атезолизумабом приводит к улучшению онкологических показателей по сравнению с наблюдением
|2b
|===
+
[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|В отдельных случаях пациентам со стадией pT3/T4 и/или pN+, которые имеют противопоказания или отказываются от адъювантной цисплатинсодержащей ХТ, показана иммунотерапия
|Слабая
|===

* полностью пересмотрен раздел 7.7 Метастатическая болезнь; добавлены новые рекомендации.
+
*_7.7.9. Резюме по данным литературы и рекомендации по метастатической болезни_*
+
[cols="10,^1",options="header",]
|===
|Резюме по данным литературы
|УД

|Энфортумаба ведотин дает преимущество в выживаемости по сравнению с ХТ пациентам, получавшим платиносодержащую ХТ и ингибиторы иммунных контрольных точек
|1b

|Ингибитор PD-L1 атезолизумаб одобрен к применению у пациентов с распространенным или метастатическим переходно-клеточным раком, имеющих противопоказания к цисплатинсодержащей ХТ в случае высокой экспрессии PD-L1 (показатель иммунных клеток, инфильтрирующих опухоль [IC], занимающих ≥5% площади с использованием диагностического теста SP142)
|1b

|Ингибитор PD-1 пембролизумаб одобрен к применению у пациентов с распространенным или метастатическим переходно-клеточным раком, имеющих противопоказания к платиносодержащей ХТ в случае высокой экспрессии PD-1 (показатель комбинированной положительной шкалы ≥10 баллов с использованием диагностического теста Dako 22C3 у EMA; FDA одобрило препарат вне зависимости от экспрессии PD-1)
|1b
|===
+
[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|Необходимо проводить анализ на мутации гена FGFR2/3 для отбора больных местно-распространенным или метастатическим переходно-клеточным раком с прогрессированием после платиносодержащей ХТ (в том числе в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей ХТ) на терапию эрдафитинибом
|Слабая
|===
+
[[picIII-7-2]]
[caption="Рис. 7.2. "]
.Блок-схема лечения метастатического переходно-клеточного рака*
image::picIII-7-2.png[]
+
_* Настоятельно рекомендуется проводить лечение в рамках клинических исследований_

* После добавления новой информации в разделе 7.8. Качество жизни пересмотрено резюме по данным литературы.
+
*_7.8.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по качеству жизни, связанному со здоровьем_*
+
[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Качество жизни после РАРЦ (как при интра-, так и при экстракорпоральном создании резервуара) сопоставимо с открытой цистэктомией
|1b
|===

* В главу 8. наблюдение добавлен новый раздел по редким гистологическим вариантам.

=== 2. Методы

==== 2.1. Поиск данных

В клинических рекомендациях 2022 г. по МИРМП посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные. Рабочая группа провела обширный поиск литературы, охватывающий все аспекты рекомендаций. Поиск был ограничен только исследованиями на английском языке и проводился в базах данных Medline, EMBASE и библиотеке Кокрейновских систематических обзоров за период с 14 мая 2020 г. по 11 июня 2021 г. Всего было найдено 2290 публикаций, которые оценивали по клинической значимости. В обновление настоящих рекомендаций включена 61 публикация. Подробная поисковая стратегия опубликована по адресу: http://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/?type=appendices-publications. Для каждой рекомендации в онлайн-режиме заполняется форма для определения силы, с учетом ряда основных элементов, на основании модифицированной методологии GRADE [5, 6]. Сила рекомендаций определяется с учетом следующих основных элементов:

[arabic]
. общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, градируются по степени согласно системе, модифицированной из классификации оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [7];
. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);
. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);
. баланс между желательными и нежелательными исходами;
. влияние ценностей и предпочтений пациента на вмешательство;
. точность этих ценностей и предпочтений пациента.

Эти элементы стали основой, которую рабочая группа использует для определения силы каждой рекомендации. Она в свою очередь описана терминами «сильная» или «слабая» [6]. Сила каждой рекомендации определяется балансом между желательными и нежелательными последствиями альтернативных стратегий, качеством данных (включая точность критериев) и природой, и вариабельностью ценностей и предпочтений пациентов. С целью консультирования таблицы опубликованы онлайн.

Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/.

По указанному адресу также можно просмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций еау.

В обновление рекомендаций 2020 г. включены результаты объединенного консенсуса нескольких групп по лечению поздних стадий и редких гистологических типов РМП [8, 9]. В них были приведены только положения, по которым достигнут заранее определенный порог консенсуса в трех заинтересованных группах (определялся как ≥70% согласия и ≤15% несогласия или наоборот). В научных публикациях подробно описана методология. С момента публикаций консенсуса появились новые данные, в результате чего ряд положений был удален из рекомендаций.

==== 2.2. Рецензирование

В 2021 г. выполнено рецензирование всех разделов рекомендаций.

===== 2.2.1. _Публичное рецензирование_

После публикации рекомендации по МИРМП 2018 г. были представлены семи пациентам, которым проводилось лечение МИРМП. Им было необходимо прокомментировать, среди прочих, следующие вопросы:

* общий тон текста рекомендаций;
* недостающая информация;
* неправильная информация;
* информация, которая не представлена в доступном виде;
* избыточная информация, которую необходимо исключить;
* разделы, которые нужно описать более подробно.

Основные комментарии рецензентов:

* в целом общий тон текста является информационным и инструктивным, но по стилю изложения очевидно нацелен на врачей, что затрудняет интерпретацию некоторых частей неспециалистами. Использование многих аббревиатур является дополнительной проблемой, как и методологические элементы. В том случае, если еау рассматривает создание публичной версии рекомендаций, необходимо адаптировать язык и предоставить четкие инструкции;
* неспециалистам сложно было сказать, какие разделы можно исключить, поскольку, по их мнению, у них отсутствует опыт;
* в ряде разделов, например «Рецидивный рак» и «Биомаркеры», доказательства имеют самый низкий уровень. Вследствие этого текст написан не систематически, что еще сильнее затрудняет его интерпретацию;
* особый интерес представляет необходимость проведения скрининга;
* в частности, следует разработать разделы «наблюдение», «Качество жизни» и «аспекты пациентов, переживших РМП», а также предоставить дополнительную информацию о том, чего следует ожидать после лечения, поскольку она будет очень полезной для пациентов и их родственников. Кроме того, важное значение имеют элементы образа жизни (здоровый образ жизни, «как предотвратить рак»). В написании текста данного раздела особенно не хватает участия пациентов. Наиболее важным вопросом считается прозрачность процесса участия больных в подготовке рекомендаций.

Рабочая группа рекомендаций по МИРМП выражает свою признательность за уникальные идеи и рекомендации, представленные неспециалистами.

==== 2.3. Будущие цели

В обновление рекомендаций 2023 г. будут включены следующие темы:

* систематический обзор роли позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) в диагностике и стадировании пациентов с подозрением на МИРМП;
* разработка диагностического поиска при микро- и макрогематурии;
* участие в разработке стратегий включения пациентов в подготовку и внедрение рекомендаций по МИРМП.

=== 3. Эпидемиология, этиология и патогенез

==== 3.1. Эпидемиология

РМП занимает 7-е место по распространенности у мужчин и 10-е – у лиц обоих полов [10]. По всему миру стандартизированная по возрасту встречаемость составляет 9,5 и 2,4 случая на 100 000 мужчин и женщин соответственно [10], а в Европейском союзе (ЕС) – 20 и 4,6 случая соответственно [10]. Самые высокие показатели встречаемости в европе описаны в Бельгии (31 у мужчин и 6,2 у женщин), а самые низкие – в Финляндии (18,1 и 4,3 соответственно) [10].

Во всем мире стандартизированная по возрасту смертность от РМП (на 100 000 человек в год) в 2012 г. составила 3,2 у мужчин и 0,9 у женщин [10]. Показатели встречаемости и смертности широко варьируют между странами из-за различий в факторах риска, особенностей выявления и диагностики и доступности лечения. Кроме того, вариации отчасти связаны с различной методологией и качеством сбора данных [11, 12].

В ряде реестров отмечается снижение встречаемости и смертности от РМП, что, возможно, отражает уменьшение влияния этиологических факторов [13, 14].

Примерно у 75% пациентов РМП при диагностике ограничен слизистой (стадия Та, карцинома in situ) или подслизистой оболочкой (стадия Т1); у больных молодого возраста (<40 лет) данный показатель еще выше [15]. Эти категории РМП имеют высокую распространенность вследствие длительной выживаемости многих пациентов и низкой канцероспецифической смертности по сравнению с МИРМП [10, 11].

==== 3.2. Этиология

===== 3.2.1. _Курение табака_

Курение табака – важнейший фактор риска развития, на который приходится почти 50–65% случаев у мужчин и 20–30% случаев у женщин [16, 17]. В исследованиях, в которых исключены случайность, смещение и искажение, убедительно установлена причинная связь между табакокурением и РМП [18]. Заболеваемость РМП напрямую зависит от длительности курения и числа выкуриваемых сигарет в сутки [19]. Обобщенные показатели метаанализа, включившего 216 неэкспериментальных исследований, в которых изучалась связь между табакокурением и развитием рака в 1961–2003 гг., свидетельствуют о повышенном риске развития РМП у курильщиков и тех, кто бросил курить [20]. Кроме того, у пациентов, продолжающих курить, выше риск, чем у тех, кто никогда не курил, что может быть связано с изменением состава сигарет [21]. У тех, кто прекратил курить, непосредственное снижение риска развития РМП за первые 1–4 года после отказа от курения составляет около 40%, а через 25 лет – 60% [19]. Пропаганда отказа от курения приведет к снижению заболеваемости РМП у лиц обоих полов [16].

===== 3.2.2. _Профессиональная вредность (контакт с химическими веществами)_

Профессиональная вредность является вторым важным фактором риска развития РМП. По данным ряда исследований, в 20–25% случаев РМП связан с профессиональной вредностью, а контакт с канцерогенами возможен в тех отраслях промышленности, в которых используют красители (кроме краски для волос [22]), резину, текстиль, краски, кожу и химикаты [23, 24]. Риск РМП, связанного с воздействием ароматических аминов, выше после 10 лет воздействия и более. Средний период до выявления РМП обычно превышает 30 лет [25, 26]. В популяционных исследованиях установлено, что частота РМП, связанного с профессиональной вредностью, у мужчин составляет 7,1%, а у женщин такой связи не установлено [11, 27].

===== 3.2.3. _Лучевая терапия_

В литературе представлены данные об увеличении риска развития вторичных злокачественных опухолей мочевого пузыря в 2–4 раза после проведения дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) при гинекологических злокачественных опухолях [24]. В популяционном когортном исследовании показано, что стандартизированное отношение встречаемости РМП у пациентов после выполнения радикальной простатэктомии (РПЭ), ДЛТ, брахитерапии (БТ) и комбинации ДЛТ и БТ составляет 0,99, 1,42 и 1,39 соответственно по сравнению с таковым у населения США в целом [28].

В последнее время появилась гипотеза о том, что современные виды ЛТ, например модулированная по интенсивности (ЛТМИ), коррелируют с более низкой частотой развития вторичного РМП и рака прямой кишки [29]. Однако, принимая во внимание отсутствие результатов отдаленного наблюдения, а также с учетом длительного латентного периода развития РМП наибольшему риску подвергаются пациенты, перенесшие длт в молодом возрасте, и за ними необходимо проводить тщательное наблюдение [29].

===== 3.2.4. _Пищевые факторы_

Некоторые пищевые факторы, возможно, связаны с развитием РМП, однако эта связь остается недоказанной. В европейском проспективном многоцентровом когортном исследовании рака и питания (EPIC) оценивают связь между РМП и диетой, образом жизни и факторами окружающей среды. В нем не выявлено зависимости между РМП и приемом жидкости, красного мяса, овощей и фруктов, и совсем недавно были получены данные об обратной связи между потреблением флавоноидов и лигнанов и риском МИРМП, в особенности агрессивных форм [30].

===== 3.2.5. _Метаболические расстройства_

В крупном проспективном исследовании, включавшем шесть когорт из Норвегии, Швеции и Австрии (проект «Метаболический синдром и рак», Me-Can 2.0), показано, что метаболические нарушения, особенно повышение артериального давления и уровня триглицеридов, связаны с увеличением риска РМП у мужчин, а высокий индекс массы тела связан со снижением риска РМП. Связь между индексом массы тела, артериальным давлением и риском РМП статистически значимо отличается у мужчин и женщин [31].

В различных метаанализах получены противоречивые результаты по связи сахарного диабета и РМП. При анализе специфических подгрупп показано, что сахарный диабет связан с риском смерти от РМП, особенно у мужчин [32]. Тиазолидиндионы (пиоглитазон и росиглитазон) – это пероральные гипогликемические препараты, которые применяются для лечения сахарного диабета 2-го типа. По-прежнему обсуждается их связь с РМП. Результаты метаанализа обсервационных исследований свидетельствуют о том, что применение пиоглитазона повышает риск РМП, причем есть связь с более высокой дозой и длительностью терапии [33]. Федеральная служба США по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) рекомендует не назначать пиоглитазон пациентам с активным РМП [34]. В ряде стран европы этот препарат убрали с рынка или включили в инструкцию предупреждение. Тем не менее необходимо взвешивать пользу от контроля над гликемией и неизвестный риск рецидива рака на фоне приема пиоглитазона у пациентов с РМП в анамнезе.

===== 3.2.6. _Шистосомоз мочевого пузыря и хроническая инфекция мочевыводящих путей_

Шистосомоз – вторая по распространенности паразитарная инфекция после малярии, ею заражены около 600 млн человек в странах Африки, Азии, Южной Америки и Карибского бассейна [35]. Доказано наличие связи между шистосомозом и переходно-клеточным РМП, который может трансформироваться в плоскоклеточный. Более качественный контроль над шистосомозом позволил снизить встречаемость плоскоклеточного РМП в эндемических зонах, например в Египте [36, 37].

Аналогично, инвазивный плоскоклеточный РМП связан с наличием хронической инфекции мочевыводящих путей, помимо шистосомоза. В ряде исследований типа «случай – контроль» выявлена прямая корреляция между РМП и инфекцией мочевыводящих путей, с двукратным повышением риска РМП у пациентов с рецидивом инфекции [38]. Однако в метаанализе при объединении данных из последних исследований высокого качества не выявлено достоверной связи. Авторы подчеркивают необходимость получения более убедительных данных, чтобы можно было сделать окончательные выводы [39].

Возможными факторами риска РМП являются мочевые камни и хроническое воспаление переходно-клеточного эпителия. В метаанализе исследований типа «случай – контроль» и когортных исследований показана положительная связь мочекаменной болезни в анамнезе и РМП [40].

===== 3.2.7. _Пол_

Хотя РМП чаще развивается у мужчин, чем у женщин, у последних чаще выявляются распространенные формы и ниже выживаемость после радикальной цистэктомии. В метаанализе, включавшем около 28 000 пациентов, показано, что у женщин хуже выживаемость после радикальной цистэктомии (отношение риска (ОР) 1,20, 95% ди 1,09–1,32) [4]. Данные результаты были представлены в описательном анализе, включавшем 27 773 пациентов в Австрии. Авторы обнаружили, что при стадии pT1 канцероспецифическая выживаемость у лиц обоих полов была сопоставима, но при более высокой стадии у женщин показатели были ниже, вне зависимости от возраста (<70 и ≥70 лет) [42]. Маловероятно, что характер лечения может объяснить различия в общей выживаемости [43]. В популяционном исследовании из онкологического реестра Онтарио проанализировали всех пролеченных пациентов с РМП с 1994 по 2008 г. После радикального лечения у мужчин и женщин не обнаружено различий в общей выживаемости, смертности и других показателях [44]. В норвежской популяции также проанализированы гендерные различия в выживаемости. В течение первых двух лет после диагностики показатели были ниже у женщин. Это различие отчасти связано с исходно более высокой стадией T [45].

В популяционном исследовании базы данных MarketScan показано, что у женщин постановка диагноза, вероятно, занимает больше времени, так как проводится дифференциальная диагностика с более распространенными заболеваниями, чем РМП [46]. Помимо табакокурения и профессиональной вредности половые различия в заболеваемости РМП могут быть также связаны и с другими факторами. В крупном проспективном когортном исследовании климактерическое состояние коррелировало с высоким риском развития РМП даже после поправки на статус курения. Эти данные дают основания полагать, что различные уровни эстрогенов и андрогенов у мужчин и женщин могут отчасти объяснять половые различия в заболеваемости РМП [47-49]. Кроме того, в популяционном исследовании, посвященном влиянию гормонов на РМП, показано, что молодой возраст при наступлении менопаузы (≤45 лет) связан с повышенным риском РМП [50].

===== 3.2.8. _Генетические факторы_

Накапливаются данные о факторах генетической предрасположенности и влиянии семейного анамнеза на распространенность РМП. По данным популяционного исследования, посвященного риску у родственников и супругов пациентов с РМП, у родственников в первом и втором поколении повышен риск развития РМП, что свидетельствует о независимом от курения влиянии генетических факторов или факторов окружающей среды [51]. Возможным фактором, ставящим под сомнение эту зависимость, является одинаковое воздействие факторов окружающей среды [52]. Описана генетическая чувствительность с независимыми локусами, которые связаны с риском развития РМП [53].

При полногеномном поиске ассоциаций (GWAS) выявлено несколько аллелей, связанных с РМП [54, 55].

===== 3.2.9. _Резюме по данным литературы и рекомендации по эпидемиологии и факторам риска_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|РМП занимает 11-е место в мире по числу диагностированных случаев
|2a

|Описан ряд факторов риска, связанных с риском развития РМП
|3

|Активное и пассивное курение табака продолжает иметь важное значение как фактор риска, в то время как частота случаев заболеваемости, связанной с профессиональной вредностью, снижается
|2а

|Во время наблюдения необходимо учитывать повышенный риск развития РМП у пациентов, которым проводили наружную ЛТ, БТ или их комбинацию. В связи с тем что для развития РМП требуется время, пациенты, получавшие лт в молодом возрасте, имеют наибольший риск, и за ними необходимо тщательное наблюдение
|3
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|Основной профилактической мерой развития ИРМП является устранение активного и пассивного курения
|Сильная

|Несмотря на строгие правила, рабочие должны быть проинформированы o возможном канцерогенном эффекте различных веществ, длительности воздействия и латентного периода развития РМП. Необходимо рекомендовать меры защиты
|Сильная

|Пациентам с диагностированным РМП или РМП в анамнезе не следует назначать пиоглитазон
|Сильная
|===

==== 3.3. Морфологическое исследование

===== 3.3.1. _Подготовка препарата после трансуретральной резекции и радикальной цистэктомии_

При трансуретральной резекции (ТУР) необходимо по возможности взять биопсию из опухоли и внешне неизмененной стенки мочевого пузыря. Материал, полученный при ТУР поверхностных и глубоких зон опухоли, отправляют морфологу в отдельных контейнерах, если результаты могут повлиять на тактику лечения. При выполнении множественной биопсии из различных участков слизистой каждый препарат следует направлять в отдельных контейнерах [56]. Уролог должен указывать зону резекции; в морфологическом отчете морфологу необходимо описать локализацию опухоли в препарате после цистэктомии, поскольку анатомическая локализация опухоли имеет важное значение для стадирования и прогноза [57, 58].

При радикальной цистэктомии следует как можно скорее выполнить фиксацию препарата. Морфолог должен вскрывать препарат от уретры к верхушке мочевого пузыря и фиксировать его в формалине. Если препарат получен после цистэктомии у женщины, следует измерить длину уретрального сегмента в препарате, удаленном единым блоком (желательно, чтобы измерение проводил уролог) [59].

При подготовке препарата следует руководствоваться общими принципами, опубликованными объединенной группой морфологов и урологов [60, 61]. Следует отметить, что иногда трудно подтвердить наличие неопластических очагов при внешнем осмотре препаратов, полученных при цистэктомии, выполненной после ТУР или химиотерапии (ХТ). В связи с этим следует проводить исследование втянутых или изъязвленных участков.

При исследовании обязательно проводится осмотр уретры, мочеточников, предстательной железы и радиального края резекции [62]. При выполнении цистэктомии с сохранением мочеиспускательного канала следует описать уровень резекции, состояние предстательной железы, и в особенности ее верхушки (у мужчин); наличие в препарате всей шейки мочевого пузыря и длину прилежащего мочеиспускательного канала, матки и свода влагалища (у женщин).

Все лимфоузлы (ЛУ) отправляют вместе в подписанных контейнерах. В сомнительных случаях или при жировом перерождении ЛУ необходимо изучать весь препарат. Следует определять количество и размер ЛУ в блоках. Кроме того, рекомендуется описывать прорастание капсулы и процент пораженных ЛУ, а также сосудистые эмболы [63, 64]. При метастатическом прорастании в околопузырную клетчатку без достоверных участков ЛУ (капсула и подкапсульный синус) необходимо классифицировать процесс как N+. Морфолог должен окрашивать положительный край в жировой клетчатке таза (край мягких тканей) [65]. В отдельных случаях исследование замороженных срезов помогает определить тактику лечения [66].

===== 3.3.2. _Морфология инвазивного рака мочевого пузыря_

Во всех случаях МИРМП определяется переходно-клеточный рак высокой степени злокачественности. В связи с этим дальнейшая дифференциация МИРМП не несет никакой прогностической информации [67]. Тем не менее некоторые морфологические подтипы могут влиять на прогноз заболевания и выбор тактики лечения [68-70].

В настоящих рекомендациях представлена классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2004/2016 гг. [71, 72].

В настоящее время описывают следующие подтипы РМП [68, 73]:

[arabic]
. переходно-клеточный рак (>90% всех РМП);
. переходно-клеточный рак с плоскоклеточной и/или железистой дифференцировкой или трофобластной дифференцировкой;
. микропапиллярный и микрокистозный рак;
. гнездный вариант (включая крупно-гнездный вариант);
. плазмоцитоидный, гигантоклеточный, перстневидный, диффузный, недифференцированный рак;
. лимфоэпителиома-подобный рак;
. мелкоклеточные раки;
. саркоматоидный переходно-клеточный рак;
. нейроэндокринный вариант переходно-клеточного рака;
. некоторые переходно-клеточные раки с другими редкими вариантами дифференцировки.

Поскольку результаты лечения зависят от гистологического варианта, необходимо указывать его в соответствии с международными стандартами [68, 74].

===== 3.3.3. _Рекомендации по исследованию препарата_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Описать глубину инвазии (категории pT2a и pT2b, pT3a и pT3b или pT4a и pT4b)
.6+|Сильная
|Описать состояние края с особым вниманием к радиальным краям, предстательной железе, мочеточникам, уретре и брюшинному жиру, матке и своду влагалища
|Описать общее количество ЛУ, ЛУ с метастазами и прорастанием капсулы
|Описать лимфатическую или сосудистую инвазию
|Описать наличие карциномы _in situ_
|В направлении на морфологическое исследование необходимо указывать локализацию, а также размер опухоли
|===

===== 3.3.4. _Консенсус EAU-ESMO по лечению поздних стадий и редких гистологических типов рака мочевого пузыря [8, 9]*_

[cols="",options="header",]
|===
^.^|Положения консенсуса

|При переходно-клеточном раке с мелкоклеточным нейроэндокринным вариантом показана неоадъювантная ХТ с последующим консолидирующим местным лечением
|При инвазивном плоскоклеточном раке мочевого пузыря без других гистологических вариантов показана первичная радикальная цистэктомия с лимфаденэктомией
|При инвазивной аденокарциноме мочевого пузыря без других гистологических вариантов показана первичная радикальная цистэктомия с лимфаденэктомией
|При инвазивном мелкоклеточном нейроэндокринном варианте переходно-клеточного РМП не показано превентивное облучение головного мозга во избежание рецидива
|Для определения тактики лечения необходимо дифференцировать аденокарциному урахуса и другие подтипы аденокарциномы
|При РМП стадии T1 высокой степени злокачественности с микропапиллярной дифференцировкой (диагностированном после полного удаления опухоли при ТУР и/или повторной тУР) показана ранняя радикальная цистэктомия с лимфаденэктомией
|===

_* Приведены только положения, по которым достигнут заранее определенный порог консенсуса в трех заинтересованных группах (определялся как ≥70% согласия и ≤15% несогласия или наоборот)._

=== 4. Стадирование и классификация

==== 4.1. Морфологическое стадирование

Для стадирования рекомендуется использовать классификацию TNM (2017, 8-е издание) [75]. Инвазия кровеносных и лимфатических сосудов и поражение ЛУ имеют независимую прогностическую значимость [76, 77].

==== 4.2. TNM-классификация

Для того чтобы дифференцировать степень распространения опухоли, чаще всего используют TNM-классификацию [75] (табл. <<tablIII-4-1,4.1>>).

[[tablIII-4-1]]
[caption="Таблица 4.1. "]
.TNM-классификация РМП [75]

[cols="",options="header!",]
|===

|*T – первичная опухоль*
a|Тх – первичная опухоль не может быть оценена

Т0 – нет признаков первичной опухоли

Та – неинвазивная папиллярная карцинома

Тis – карцинома _in situ_ (плоская опухоль)

Т1 – опухоль прорастает субэпителиальную соединительную ткань

Т2 – опухоль прорастает мышечный слой:

* т2а – поверхностный (внутреннюю половину)
* т2b – глубокий (наружную половину)

Т3 – опухоль прорастает паравезикальную клетчатку:

* Т3а – микроскопически
* Т3b – макроскопически (экстравезикальная опухолевая ткань)

Т4 – опухоль распространяется на одну из следующих структур:

* Т4а – предстательную железу, матку или влагалище
* Т4b – стенку таза или брюшную стенку

|*N – лимфатические узлы*
|Nх – регионарные ЛУ не могут быть оценены

N0 – метастазы в регионарных ЛУ отсутствуют

N1 – метастазы в единичном (подвздошном, запирательном, наружном подвздошном или пресакральном) ЛУ в малом тазе

N2 – метастазы в нескольких (подвздошных, запирательных, наружных подвздошных или пресакральных) ЛУ в малом тазе

N3 – метастазы в единичном общем подвздошном ЛУ или более

|*М – отдаленные метастазы*
|М0 – нет отдаленных метастазов

М1a – метастазы в нерегионарных ЛУ

M1b – отдаленные метастазы в других локализациях
|===

Если стадирование проводится после неоадъювантной ХТ и радикальной цистэктомии, следует указывать стадию ypTNM (International Collaboration on Cancer Reporting) [74]. Стадия ypT0N0 после неоадъювантной ХТ и радикальной цистэктомии связана с хорошим прогнозом [78, 79].

=== 5. Диагностика и стадирование

==== 5.1. Первичная диагностика

===== 5.1.1. _Симптомы_

Основным симптомом РМП является безболевая гематурия. Кроме того, некоторые пациенты предъявляют жалобы на ургентность, дизурию, учащенное мочеиспускание. При более распространенных опухолях могут встречаться боли в области таза, а также симптомы, связанные с обструкцией мочевыводящих путей.

===== 5.1.2. _Физикальное обследование_

Физикальное обследование должно включать ректальное и вагинальное бимануальное исследования. У больных с местно-распространенными опухолями иногда можно пальпировать опухолевые массы в малом тазу. Кроме того, бимануальную пальпацию под анестезией следует выполнять до и после ТУР, чтобы определить, присутствует ли пальпируемое образование и фиксирована ли опухоль к стенке малого таза [80, 81]. Учитывая несоответствие данных бимануальной пальпации и стадии pT после радикальной цистэктомии (в 11% случаев завышение стадии, в 31% – недооценка), следует проявлять осторожность при интерпретации результатов [82].

===== 5.1.3. _Методы визуализации_

Пациентам, у которых любым способом диагностирована опухоль мочевого пузыря, показана цистоскопия с биопсией и/или резекцией для патоморфологической диагностики и стадирования.

Высокая специфичность методов диагностики в выявлении РМП означает, что при положительном результате можно отказаться от гибкой цистоскопии и выполнять ригидную цистоскопию с ТУР опухоли [83, 84].

===== 5.1.4. _Цитологическое исследование мочи_

Исследование образцов мочи или промывных вод из мочевого пузыря на наличие слущенных опухолевых клеток имеет высокую чувствительность при опухолях высокой степени злокачественности, и это хороший метод при наличии низкодифференцированной злокачественной опухоли или карциномы in situ. Положительный результат цитологического исследования мочи указывает на присутствие переходно-клеточной опухоли в любом месте мочевыводящих путей.

Качественной оценке могут препятствовать недостаточное число клеток, инфекция мочевыводящих путей, конкременты или внутрипузырные инстилляции. Однако в опытных руках чувствительность метода превышает 90% [85, 86]. Отрицательный результат цитологического исследования не исключает наличие опухоли. К настоящему времени отсутствуют специфические маркеры в моче для диагностики МИРМП [87].

В 2016 г. Парижская рабочая группа опубликовала стандартизированную систему описания результатов цитологического исследования мочи [88]:

* адекватность образца мочи (адекватность);
* отсутствие переходно-клеточного рака высокой степени злокачественности (отрицательный);
* атипический переходно-клеточный эпителий (AUC);
* подозрение на переходно-клеточный рак высокой степени злокачественности (подозрение);
* переходно-клеточный рак высокой степени злокачественности (HGUC);
* переходно-клеточный рак низкой степени злокачественности (LGUN).

===== 5.1.5. _Цистоскопия_

Диагностика РМП в первую очередь зависит от эндоскопического осмотра мочевого пузыря и гистологического исследования резецированной ткани. Как правило, цистоскопия вначале выполняется с использованием гибкого эндоскопа. В случае если опухоль мочевого пузыря была четко видна при ранее выполненных методах визуализации, таких как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) или ультразвуковое исследование (УЗИ), можно не проводить диагностическую цистоскопию, а направлять пациента на ТУР с целью удаления опухоли и морфологической верификации. Во время операции необходимо провести тщательный осмотр слизистой мочевого пузыря ригидным цистоскопом под анестезией, чтобы не пропустить опухоль на уровне шейки. В настоящее время не получено убедительных данных о роли фотодинамической диагностики в первичном выявлении МИРМП.

Необходимо подробно описывать результаты цистоскопии, указывая локализацию, размер, число и внешний вид (папиллярная или солидная) опухоли, а также отметить наличие изменений слизистой [89]. При описании рекомендуется использовать схему мочевого пузыря.

Фотодинамическая диагностика показана при наличии РМП стадии T1 высокой степени злокачественности для исключения сопутствующей карциномы in situ. Дополнительное наличие карциномы in situ может повлиять на план лечения (см. рекомендации ЕАУ по НИРМП [2]). Фотодинамическая диагностика обладает высокой чувствительностью в выявлении карциномы in situ, а в опытных руках частота ложноположительных результатов может быть сопоставимой с показателями для стандартной цистоскопии [77, 90].

===== 5.1.6. _Трансуретральная резекция инвазивного рака мочевого пузыря_

Цель выполнения ТУР – установить правильный диагноз и стадировать процесс, что подразумевает включение участка мышцы мочевого пузыря при осуществлении биопсии.

При подозрении на МИРМП необходимо удалять образование фрагментами, которые включают экзофитную часть опухоли, подлежащую стенку мочевого пузыря с детрузором и границы удаляемой зоны. Чтобы морфолог мог поставить правильный диагноз, следует направлять в отдельном контейнере по крайней мере дно резекции. В случаях, когда рассматривается ЛТ и необходимо исключить карциному in situ, показана фотодинамическая диагностика [91].

У мужчин с опухолями мочевого пузыря описано вовлечение простатической части мочеиспускательного канала или протоков предстательной железы. Хотя точный риск не определен, считается, что он выше, если опухоль локализуется в зоне треугольника или шейки мочевого пузыря, при наличии карциномы in situ и множественных опухолях [58, 92, 93]. Оценить поражение простатического отдела уретры можно и во время выполнения первичной ТУР опухоли, и при исследовании замороженных срезов во время цистпростатэктомии. Второй метод имеет более высокую отрицательную прогностическую ценность и точность [94-96].

Отрицательный результат исследования замороженных срезов края уретры позволяет выявить пациентов, которым можно не выполнять уретрэктомию. При этом положительный результат предоперационной биопсии имеет низкую прогностическую ценность, поскольку плохо коррелирует с результатом морфологического исследования после цистэктомии [94, 97].

При выявлении опухоли уретры перед цистэктомией или наличии рака при исследовании замороженных срезов уретры показана уретрэктомия, которая исключает создание ортотопического мочевого пузыря. При этом не рекомендуется отказываться от формирования ортотопического резервуара только на основании положительного результата предоперационной биопсии, поэтому исследование замороженных срезов должно быть обязательной частью радикальной цистэктомии, особенно у мужчин [98, 99].

===== 5.1.7. _Резюме по данным литературы и рекомендации по первичной оценке больных с подозрением на мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Для диагностики РМП требуется выполнение цистоскопии
|1

|Цитологическое исследование мочи имеет высокую чувствительность при опухолях высокой степени злокачественности, включая карциному _in situ_
|2b

|Биопсию простатического отдела уретры выполняют при наличии изменений слизистой и из преколликулярной области (между 5 и 7 часами условного циферблата) с помощью резекционной петли. В случае видимой патологии простатического отдела уретры необходимо выполнить биопсию
|2b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|При цистоскопии необходимо описывать все макроскопические характеристики опухоли (локализация, размер, число и вид) и изменения слизистой. Рекомендуется использовать схему мочевого пузыря
|Сильная

|Биопсия простатического отдела уретры показана при обнаружении опухоли шейки мочевого пузыря, подозрении на наличие или выявлении карциномы in situ мочевого пузыря, положительном результате цитологического исследования и отсутствии опухоли в мочевом пузыре или при наличии видимой патологии простатического отдела уретры
|Сильная

|Мужчинам с отрицательным результатом биопсии простатического отдела уретры, которым планируется создание ортотопического резервуара, можно не выполнять интраоперационное исследование замороженных срезов
|Сильная

|Положительный результат биопсии простатического отдела уретры у мужчин не исключает создание ортотопического резервуара, кроме случаев, когда при интраоперационном исследовании замороженных срезов выявляются опухолевые клетки в дистальном крае резекции уретры
|Сильная

|У женщин, которым планируется создание ортотопического резервуара, необходимо тщательно изучать состояние края резекции в области шейки мочевого пузыря и уретры до или во время цистэктомии
|Сильная

|В гистологическом заключении следует указать степень дифференцировки, глубину инвазии опухоли и наличие/отсутствие в препарате собственной пластинки слизистой оболочки и мышечной ткани
|Сильная
|===

_(Для общей информации по диагностике опухолей мочевого пузыря смотрите рекомендации ЕАУ по НИРМП [2])._

===== 5.1.8. _Консенсус EAU-ESMO по лечению поздних стадий и редких гистологических типов рака мочевого пузыря [8, 9]*_

[width="100%",cols="",options="header"]
|===
^.^|Положения консенсуса

|Для определения тактики лечения необходимо дифференцировать аденокарциному урахуса и другие подтипы аденокарциномы
|===

_* Приведены только положения, по которым достигнут заранее определенный порог консенсуса в трех заинтересованных группах (определялся как ≥70% согласия и ≤15% несогласия или наоборот)._

==== 5.2. Методы визуализации для стадирования мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Тактика лечения и прогноз МИРМП зависят от стадии и степени злокачественности опухоли [73, 100, 101]. С целью исключения патологии мочевого пузыря при наличии симптомов и в группе высокого риска показаны методы визуализации. Кроме того, их стали более широко применять для местного стадирования и выявления отдаленных метастазов.

Основные цели визуализации при РМП включают следующее:

* выявление образований (при УЗИ, если применимо);
* оценка местного распространения опухоли, оптимально с дифференциацией опухолей стадии T1 и T2, при которых отличается тактика лечения (МРТ с оценкой по шкале Vesical Imaging Reporting and Data System [VI-RADS]);
* определение местного распространения опухоли и вовлечения в опухолевый процесс ЛУ (КТ и МРТ для оценки лимфоузлов в брюшной полости и малом тазу и/или ПЭТ/КТ);
* определение распространения опухоли на верхние мочевыводящие пути и наличие отдаленных метастазов (печень, легкие, кости, брюшная полость, плевра, надпочечники) (КТ-урография для исключения рака верхних мочевыводящих путей и ПЭТ/КТ для исключения отдаленных метастазов.

Для выбора тактики лечения необходимо провести точное стадирование опухоли.

===== 5.2.1. _Оценка местного распространения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря_

====== 5.2.1.1. _Стадирование мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с помощью магнитно-резонансной томографии_

МРТ имеет преимущество при контрастировании мягких тканей по сравнению с КТ. МРТ позволяет оценить постбиопсийные изменения, поскольку контрастирование опухоли наступает раньше, чем нормальной стенки мочевого пузыря, в связи с наличием в опухоли патологических сосудов [102, 103]. Точность МРТ в стадировании первичной опухоли варьирует от 73 до 96% (в среднем 85%). По данным систематического обзора, проведенного Huang и соавт., объединенная чувствительность и специфичность МРТ составила 0,90 и 0,88 соответственно с увеличением показателей до 0,92 и 0,96 при проведении МРТ на аппарате 3Т в комбинации с диффузно-взвешенным изображением [104]. В систематическом обзоре, включавшем 20 исследований (n = 1724), показано, что объединенная чувствительность и специфичность в дифференцировании стадии ≤T1 и ≥T2 перед операцией составляют 0.92 (95% ДИ: 0,88–0,95) и 0,88 (95% ДИ: 0,78–0,94), соответственно [105]. Учитывая связь между контрастными веществами на основе гадолиния и нефрогенным системным фиброзом, пациентам с нарушением функции почек исследование проводится в соответствии с рекомендациями европейского общества урогенитальной радиологии [106].

Недавно внедрена мультипараметрическая МРТ (мпМРТ) с использованием шкалы VI-RADS, которая позволяет с высокой диагностической точностью дифференцировать первичный МИРМП и НИРМП [107]. Шкала VI-RADS предлагает стандартизированный подход к проведению исследования и описанию результатов мпМРТ при РМП. Остается определить, каким образом лучше использовать мпМРТ в клинической практике и с каким пороговым показателем шкалы VI-RADS [103]. К настоящему времени шкала VI-RADS валидирована несколькими исследовательскими группами, подтвердившими ее диагностическую точность в выявлении МИРМП [108, 109].

В метаанализе показано, что объединенная чувствительность и специфичность мпМРТ в прогнозировании МИРМП составляют 0,83 и 0,90 соответственно. При этом, согласно результатам метаанализа 24 исследований, эффективность шкалы VI-RADS сопоставима с МРТ мочевого пузыря до введения VI-RADS: объединенная чувствительность и специфичность составляют 0,92 (95% ДИ 0,88–0,95) и 0,87 (95% ДИ 0,78–0,93) соответственно [110]. При анализе показана высокая согласованность между исследователями с показателями каппа (κ) от 0,81 до 0,92 [110]. По данным систематического обзора и метаанализа (n = 1016), объединенная взвешенная средняя κ составляет 0,83 (95% ДИ: 0,78–0,88) [111].

====== 5.2.1.2. _Стадирование мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с помощью компьютерной томографии_

К преимуществам КТ относят высокое пространственное разрешение, получение снимков за более короткий промежуток времени, более широкое покрытие за одну задержку дыхания и более низкую чувствительность к анатомическим особенностям пациента. КТ нельзя использовать для дифференцировки опухолей стадий Та–Т3а, но метод полезен в выявлении инвазии в околопузырную клетчатку (стадия Т3b) и прилегающие органы. Точность диагностики внепузырного распространения первичной опухоли с помощью КТ варьирует от 55 до 92% [112] и повышается по мере увеличения стадии [113].

КТ и МРТ применяются для оценки местной инвазии при стадии T3b и выше, но ни один из методов не позволяет точно диагностировать микроскопическую инвазию околопузырной жировой клетчатки (T2 или T3a) [114]. КТ с контрастным усилением является альтернативой МРТ при наличии к ней противопоказаний [115].

===== 5.2.2. _Диагностика поражения лимфатических узлов_

Оценка поражения регионарных ЛУ основана только на определении их размера и ограничена неспособностью как КТ, так и МРТ определять метастазы в незначительно увеличенных или нормальных по размеру ЛУ. Чувствительность обоих методов в определении метастатического поражения ЛУ низкая и варьирует от 48 до 87%. Специфичность также низкая, поскольку увеличение ЛУ может быть связано не только с онкологической патологией. таким образом, КТ и МРТ дают сопоставимые результаты в выявлении метастатического поражения ЛУ при всем многообразии первичных опухолей малого таза [116-120]. По данным КТ или МРТ, увеличенными считаются ЛУ малого таза размером >8 мм и ЛУ брюшной полости диаметром >10 мм по короткой оси [121, 122].

В клиническую практику активно внедряется позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) в комбинации с КТ, и в настоящее время проводится изучение ее роли [123].

===== 5.2.3. _Переходно-клеточный рак верхних мочевыводящих путей_

====== 5.2.3.1. _Компьютерная томография_

КТ-урография с контрастным усилением представляет собой метод визуализации с наиболее высокой точностью в диагностике переходно-клеточного рака верхних мочевыводящих путей [124]. Чувствительность КТ-урографии составляет от 0,67 до 1,0, а специфичность – 0,93–0,99 [125].

При быстром получении тонких срезов создаются изотропные изображения высокого качества, которые можно просматривать в различных плоскостях без потери разрешения. Эпителиальные «плоские образования», не вызывающие дефекта контура или утолщения слизистой, как правило, пропускаются на КТ.

Вторичные признаки гидронефроза связаны с распространенным процессом и неблагоприятными онкологическими результатами [126, 127]. Увеличение ЛУ при опухолях верхних мочевыводящих путей имеет высокую прогностическую значимость в отношении метастазов [128].

====== 5.2.3.2. _Магнитно-резонансная томография_

МР-урография показана, если пациентам нельзя выполнить КТ, обычно из-за противопоказаний к ионизирующему излучению или йодсодержащим контрастным веществам [129]. Чувствительность МР-урографии после введения контраста для опухолей размером <2 см составляет 0,75 [129]. Следует ограничить введение контраста на основе гадолиния пациентам с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКф) <30 мл/мин) из-за риска нефрогенного системного фиброза. Для диагностики и стадирования опухолей верхних мочевыводящих путей КТ является более предпочтительным методом, чем МРТ.

===== 5.2.4. _Отдаленные метастазы (за исключением лимфатических узлов)_

Перед выбором любого вида радикального лечения необходимо исключить наличие отдаленных метастазов. КТ и МРТ являются предпочтительными диагностическими методами, применяемыми для выявления метастазов в легкие [130] и печень [131] соответственно. При МИРМП редко встречаются метастазы в кости и головной мозг. В связи с этим не рекомендуется выполнять остеосцинтиграфию и исследование головного мозга, за исключением пациентов со специфическими симптомами [132, 133]. МРТ превосходит остеосцинтиграфию по чувствительности и специфичности в выявлении метастазов в кости [134, 135] (УД: 2b).

===== 5.2.5. _Перспективные направления_

В литературе накапливаются данные о возможном применении ПЭТ/КТ с фтордезоксиглюкозой для стадирования метастатического РМП [136, 137], но ожидаются результаты исследований, на основании которых можно будет дать рекомендации. Недавно показана возможная роль мпМРТ в качестве метода первой линии для местного стадирования РМП, в качестве альтернативы ТУР [138].

Потенциальные направления развития МРТ включают радиомический анализ изображений для прогнозирования МИРМП. В метаанализе (n = 860) объединенные показатели чувствительности и специфичности в отношении МИРМП составили 82% (95% ДИ: 77–86%) и 81% (95% ДИ: 76–85%) соответственно [139].

Опубликованы результаты исследования, посвященного изучению ПЭТ/КТ в оценке поражения ЛУ у пациентов, получавших неоадъювантную терапию пембролизумабом. Диагностическая точность метода не оправдывает его рутинное применение при МИРМП стадии cN0, но позволяет оптимизировать отбор пациентов для неоадъювантной иммунотерапии в рамках клинических исследований [140].

Опубликовано первое исследование, в котором показано преимущество диффузно-взвешенной МРТ над МРТ в режиме T2-усиления и МРТ с динамическим контрастированием для оценки ответа на индукционную ХТ при МИРМП [141]. Более высокая специфичность диффузно-взвешенной МРТ свидетельствует о том, что метод позволяет точно прогнозировать полный патоморфологический ответ, помогая лучше отбирать больных в протоколы сохранения мочевого пузыря. Предоперационная МРТ в различных условиях дает важную информацию по эффективности лечения. Возможное применение шкалы VI-RADS может включать прогнозирование ответа на лечение в качестве периоперационного показателя [142].

===== 5.2.6. _Резюме по данным литературы и рекомендации по стадированию инвазивного рака мочевого пузыря_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Методы визуализации в рамках стадирования МИРМП дают информацию о прогнозе и помогают выбрать наиболее эффективную тактику лечения
|2b

|Для диагностики переходно-клеточного рака верхних мочевыводящих путей показана КТ-урография и уретероскопия
|2

|МРТ превосходит по точности КТ в дифференциации стадии T1 и T2
|2b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Для больных с подтвержденным диагнозом МИРМП с целью оптимального стадирования показана КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза с включением специальной фазы для оптимальной оценки переходно-клеточного эпителия
|Сильная

|КТ-урография является предпочтительным методом диагностики. В случае противопоказаний из-за введения контраста или лучевой нагрузки показана МР-урография
|Сильная
|===

==== 5.3. Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря и сопутствующие заболевания

Осложнения радикальной цистэктомии могут быть напрямую связаны с сопутствующими заболеваниями, а также хирургическим вмешательством, кишечным анастомозом и деривацией мочи. В литературе опубликовано большое количество данных по роли возраста в качестве прогностического фактора при радикальной цистэктомии [143-145]. «Хрупкость» представляет собой синдром, при котором снижена способность отвечать на стрессовое воздействие. У «хрупких» («ослабленных») пациентов повышен риск летальности и отрицательных побочных эффектов онкологического лечения [146]. Сохраняются противоречия относительно возраста, радикальной цистэктомии и типа деривации мочи. Радикальная цистэктомия связана с наибольшим снижением риска смерти, связанной с РМП, и смерти по другим причинам заболевания у больных младше 80 лет [147].

В самом крупном ретроспективном исследовании по радикальной цистэктомии у пациентов старше 70 и 80 лет, в котором анализировали базу данных национальной программы улучшения качества хирургического лечения (n = 1710), не показано различий по раневым, сердечно-сосудистым или легочным осложнениям. При этом риск смерти у пациентов старше 80 лет выше, чем у больных старше 70 лет (4,3 и 2,3%) [148]. Несмотря на возможность успешного формирования ортотопического резервуара, в большинстве случаев пациентам после 80 лет создают подвздошно-кишечный кондуит. Определение функциональных возможностей и качества жизни пожилых пациентов с помощью стандартизированной гериатрической оценки (СГО) имеет важное значение, как и стандартное обследование [149].

По данным крупного многоцентрового исследования, саркопения является независимым прогностическим фактором общей и канцероспецифической выживаемости после радикальной цистэктомии [150]. Для прогнозирования канцероспецифической смертности после радикальной цистэктомии у пациентов, получавших неоадъювантную ХТ, следует оценивать саркопению после ее завершения [151]. Другие факторы риска осложнений включают операции на органах брюшной полости, прорастание за пределы мочевого пузыря и ЛТ в анамнезе [152]. Женский пол, повышенный индекс массы тела и низкий уровень альбумина до операции связаны с более высокой частотой вентральной грыжи [153]. Кроме того, низкий уровень альбумина приводит к нарушению заживления раны, желудочно-кишечным осложнениям и снижению выживаемости без рецидива и общей выживаемости после радикальной цистэктомии [154, 155]. По этой причине его можно использовать в качестве прогностического биомаркера.

===== 5.3.1. _Оценка сопутствующих заболеваний_

Rochon и соавт. показали, что оценка сопутствующих заболеваний – это более сильный показатель ожидаемой продолжительности жизни при МИРМП, чем возраст пациента [156]. Обследование помогает определить сопутствующую патологию, которая может препятствовать или повлиять на тип лечения, развитие и прогноз МИРМП [157].

Важность оценки общего состояния здоровья перед выбором и проведением операции подчеркивалась Zietman и соавт., которые обнаружили корреляцию между сопутствующими заболеваниями, неблагоприятными морфологическими характеристиками и показателями выживаемости после радикальной цистэктомии [158]. Аналогичное влияние сопутствующих заболеваний на канцероспецифическую смертность и смертность по другим причинам показано в популяционном анализе с конкурирующими рисками, включавшем 11 260 пациентов из реестра SEER («наблюдение, эпидемиология и результаты»). Возраст был наиболее сильным фактором риска смерти по другим причинам заболевания, но не коррелировал с онкологической смертностью, а самым сильным прогностическим фактором снижения канцероспецифической выживаемости была стадия T [159].

Стратификация лиц пожилого возраста в зависимости от их профиля «риск/польза» с помощью многопрофильного подхода позволяет отобрать больных, которым радикальная операция принесет наибольшую пользу, и оптимизировать результаты лечения [160]. Разработаны различные инструменты скрининга «хрупкости»; кроме того, можно следовать местным рекомендациям. Возможные варианты включают шкалу G8 и шкалу Clinical Frailty Scale (см. ниже табл. <<tablIII-5-1,5.1>> и рис. <<picIII-5-1,5.1>>).

С целью скрининга когнитивного нарушения можно использовать такой инструмент, как шкала mini-COG (https://mini-cog.com/), состоящая из запоминания трех слов и теста «рисование часов», которую можно заполнить за 5 минут. Показатель шкалы ≤3/5 указывает на необходимость направить пациента на полное исследование когнитивной функции. У больных с когнитивным нарушением любого типа (болезнь Альцгеймера или деменция сосудистого генеза) следует определять способность принимать осознанное решение, что является важным фактором при оценке общего состояния здоровья. Когнитивное нарушение также позволяет прогнозировать риск делирия, представляя важное значение для больных, которым планируется хирургическое лечение [161].

[[tablIII-5-1]]
[caption="Таблица 5.1. "]
.Скрининговый инструмент Geriatric 8 (адаптировано из [162])
[width="100%",cols="1,5,7",options="header"]
|===
| ^.^|Вопрос ^.^|Возможные ответы (показатель)

.3+|*A*
.3+|Снизилось ли потребление пищи за последние 3 месяца из-за потери аппетита, проблем с пищеварением, жеванием или глотанием?
|0 – сильное снижение потребления пищи
|1 – умеренное снижение потребления пищи
|2 – отсутствие снижения потребления пищи

.4+|*B*
.4+|Потеря веса за последние 3 месяца?
|0 – снижение веса >3 кг
|1 – не знаю
|2 – снижение веса от 1 до 3 кг
|3 – вес не уменьшился

.3+|*C*
.3+|Подвижность?
|0 – привязан к постели или креслу
|1 – может подняться с постели/кресла, но не выходит из дома
|2 – выходит из дома

.3+|*D*
.3+|Нервно-психологические проблемы?
|0 – тяжелая деменция или депрессия
|1 – легкая деменция
|2 – нет психологических проблем

.4+|*E*
.4+|ИМТ? (масса в кг)/ (рост в м^2^)
|0 – ИМТ <19
|1 – ИМТ 19 – <21
|2 – ИМТ 21 – <23
|3 – иМт ≥ 23

.2+|*F*
.2+|Принимаете ли Вы более трех назначенных препаратов в день?
|0 – да
|1 – нет

.4+|*G*
.4+|По сравнению с другими людьми такой же возрастной группы как Вы оцениваете свое состояние здоровья?
|0,0 – не так хорошо
|0,5 – не знаю
|1,0 – так же хорошо
|2,0 – лучше

.3+|*H*
.3+|Возраст
|0 – ≥85
|1 – 80–85
|2 – <80

2+|*Общий показатель*
|*0–17*
|===

*Клиническая шкала астении*

image::pic000.png[]

*Шкала астении у пациентов с деменцией*

Степень астении, как правило, соответствует степени деменции. Основные симптомы при легкой астении включают забывание деталей недавних событий, но вспоминание самих событий, повторение одного и того же вопроса/истории и социальное отдаление.

При умеренной деменции в значительной степени нарушена краткосрочная память, даже если пациенты хорошо помнят события из прошлого. Они могут осуществлять уход за собой с небольшой помощью.

При тяжелой деменции пациенты не могут осуществлять уход за собой без посторонней помощи. При очень тяжелой деменции пациенты часто прикованы к постели. Многие практически не разговаривают.

_* Разрешение на публикацию шкалы Clinical Frailty Scale© получено от правообладателя._

_Clinical Frailty Scale ©2005–2020 Rockwood, Version 2.0 (EN). All rights reserved._

_For permission: http://www.geriatricmedicineresearch.ca/_

_Rockwood K. et al. A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people. CMAJ 2005;173:489–495._

===== 5.3.2. _Шкалы оценки сопутствующих заболеваний_

Разработаны различные шкалы сопутствующих заболеваний [164], из которых валидировано семь [165–171]. Показатель индекса чарльсона может варьировать от 0 до 30 баллов в соответствии с тяжестью сопутствующих заболеваний, разделенной на четыре уровня, и рассчитывается врачом по истории болезни. Шкала широко изучалась у пациентов с РМП, и ее показатель является независимым прогностическим фактором периоперационной смертности [172, 173], общей смертности [174] и канцероспецифической смертности [147, 175–177]. Только скорректированная по возрасту версия индекса чарльсона коррелирует и с канцероспецифической смертностью и со смертностью по другим причинам [178]. В онкологии для оценки ожидаемой продолжительности жизни чаще всего используют индекс чарльсона, скорректированный по возрасту (табл. <<tablIII-5-2,5.2>>), который легко рассчитать [179].

Оценка здоровья онкологических больных должна сопровождаться определением уровня их активности. Extermann и соавт. показали отсутствие корреляции между осложнениями и уровнем физической активности [180]. Для измерения активности пациента валидированы Шкала общего состояния Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) и индекс Карновского [181]. Общее состояние здоровья коррелирует с общей выживаемостью после радикальной цистэктомии [176] и паллиативной ХТ [182–184].

Пациентам, у которых при скрининге выявлена «хрупкость» или когнитивное нарушение, показано обследование у геронтолога. Это позволяет диагностировать гериатрические синдромы с целью оптимизации лечения. Самый полный протокол включен в шкалу специализированного гериатрического осмотра [185]. Она подходит для оказания помощи онкологическим больным [186]. При раке мочевого пузыря ее используют для адаптации ХТ гемцитабином у пожилых пациентов с распространенным РМП, ранее не получавших лечения [187].

[[tablIII-5-2]]
[caption="Таблица 5.2. "]
.Расчет индекса сопутствующих заболеваний Чарльсона
[width="100%",cols="1,5",options="header"]
|===
^.^|Число баллов
^.^|Факторы

|1 балл
|50–60 лет

Инфаркт миокарда

Сердечная недостаточность

Периферическая сосудистая недостаточность

Цереброваскулярные заболевания

Деменция

Хронические болезни легких

Заболевания соединительной ткани

Язвенные процессы

Заболевания печени легкой степени

Сахарный диабет

|2 балла
|61–70 лет

Гемиплегия

Заболевания почек умеренной/тяжелой степени

Сахарный диабет с поражением органов-мишеней

Опухоли любой локализации

|3 балла
|71–80 лет

Заболевания печени умеренной/тяжелой степени

|4 балла
|81–90 лет

|5 баллов
|> 90 лет

|6 баллов
|Метастатические солидные опухоли

СПИД
|===

Интерпретация

[arabic]
. Расчет индекса Чарльсона или индекс = i
[loweralpha, start=2]
.. добавить показатель сопутствующих заболеваний к показателю возраста
.. общий показатель определяется как «i» при расчете вероятности чарльсона (см. ниже).
+
i = сумма показателя сопутствующих заболеваний и показателя возраста.
. Рассчитать вероятность чарльсона (10-летняя смертность)
[loweralpha]
.. Рассчитать Y = 10^(i{sp}x{sp}0,9)^
.. Рассчитать Z = 0,983Y (где Z – 10-летняя выживаемость)

===== 5.3.3. _Резюме по данным литературы и рекомендации по шкалам сопутствующих заболеваний_

[width="100%",cols="10,^1",options="header"]
|===
^|Резюме по данным литературы ^|УД

|Хронологический возраст имеет ограниченное значение |3
|В клинической практике важно проводить скрининг состояния здоровья и когнитивных расстройств, а также специализированный гериатрический осмотр, если необходимо провести оптимизацию функций |3
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
|Рекомендации
|СР

|Выбор между сохранением мочевого пузыря или радикальной цистэктомией у пожилых/«ослабленных» пациентов с МИРМП зависит от стадии опухоли и сопутствующих заболеваний
|Сильная

|Для оценки сопутствующих заболеваний необходимо использовать валидированные шкалы, например индекс Чарльсона. Шкалу ASA не рекомендуется применять при определении тактики лечения (см. раздел 5.3.2)
|Сильная
|===

=== 6. Маркеры

==== 6.1. Введение

Характеристики пациента и опухоли влияют на тактику лечения и прогноз пациентов с МИРМП.

==== 6.2. Прогностические маркеры

===== 6.2.1. _Патоморфологические и клинические маркеры_

Наиболее важными патоморфологическими прогностическими факторами после радикальной цистэктомии и лимфаденэктомии являются стадия опухоли и поражение ЛУ [188]. Кроме того, с прогнозом связаны и другие патоморфологические показатели, определяемые при исследовании препарата.

Значение лимфососудистой инвазии изучалось в систематическом обзоре и метаанализе, включавшем 78 000 пациентов из 65 исследований, которым проводилась радикальная цистэктомия [189]. Лимфососудистая инвазия выявляется в 35% случаев и повышает риск рецидива и смерти в 1,5 раза, вне зависимости от стадии и проведения периоперационной ХТ. Данная корреляция выражена сильнее у пациентов с отсутствием поражения ЛУ [190].

По данным систематического обзора и метаанализа, включавшего более 20 000 пациентов из 23 исследований, наличие сопутствующей карциномы in situ в препарате после радикальной цистэктомии связано с более высоким отношением шансов (ОШ) поражения мочеточников (объединенное ОШ 4,51, 2,29–7,84). Сопутствующая карцинома in situ не является независимым прогностическим фактором общей, безрецидивной и канцероспецифической выживаемости, кроме больных с локализованным РМП, у которых она связана с более низкой безрецидивной выживаемостью (объединенное ОР 1,57, 1,12–2,21) и канцероспецифической смертностью (объединенное ОР 1,51, 1,001–2,280) [190].

Локализация опухоли представляется важным прогностическим фактором. Ее расположение в шейке или зоне треугольника мочевого пузыря связано с повышенной вероятностью метастазов в ЛУ (ОШ 1,83; 95% ди 1,11–2,99) и снижением выживаемости [188, 191–193].

Поражение простатического отдела уретры на момент выполнения радикальной цистэктомии является неблагоприятным прогностическим фактором выживаемости. В серии из 995 пациентов поражение уретры диагностировано в 31% случаев. Пятилетняя канцероспецифическая выживаемость при карциноме in situ простатического отдела уретры составляет 40%, однако при прорастании опухоли в строму предстательной железы она не превышает 12% [194].

Отношение нейтрофилов к лимфоцитам может быть прогностическим фактором при опухолях верхних мочевыводящих путей [1] и неурологических опухолях. В объединенном анализе 21 исследования показано, что повышенное отношение нейтрофилов к лимфоцитам при РМП коррелирует с общей и безрецидивной выживаемостью при локализованном и метастатическом РМП [195]. Напротив, согласно результатам дополнительного анализа рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) III фазы SWOG 8710, в котором сравнивали цистэктомию ± неоадъювантную ХТ у пациентов с МИРМП, отношение нейтрофилов к лимфоцитам не является ни прогностическим, ни предиктивным фактором общей выживаемости [196].

В системе стадирования AJCC-TNM описаны три категории поражения ЛУ. Кроме того, существует ряд других прогностических факторов, связанных с ЛУ, например количество пораженных ЛУ, число удаленных ЛУ, плотность ЛУ (отношение числа пораженных к числу удаленных) и экстранодальное прорастание. По данным систематического обзора и метаанализа, при стадии N+ плотность ЛУ независимо коррелирует с общей выживаемостью (ОР 1,45, 95% ДИ 1,11–1,90) [197]. При стадии N+ прогностическая ценность плотности ЛУ превосходит систему стадирования AJCC-TNM [198, 199]. Тем не менее, хотя результаты поддерживают использование плотности ЛУ, данный параметр зависит от числа удаленных ЛУ, которое в свою очередь определяется хирургическими и морфологическими факторами. Этот факт затрудняет рутинное использование плотности ЛУ [200].

В двух исследованиях оценивали, превосходят ли какие-либо из описанных параметров ЛУ стандартную систему стадирования AJCC-TNM [200, 201]. Хотя авторы пришли к выводу, что система AJCC-TNM описывает поражение ЛУ неидеальным образом, ни один из других исследуемых параметров не превосходил ее по точности.

===== 6.2.2. _Молекулярные маркеры_

====== 6.2.2.1. _Молекулярные группы, разработанные в проекте атласа ракового генома_

Обновленный атлас геномного проекта Cancer Genome Atlas (TCGA) включает 412 случаев МИРМП. При анализе выявлены две основные группы – люминальный и базально-подобный РМП. Они состоят из пяти молекулярных подтипов, отличающихся по экспрессии мРнК, включая люминально-папиллярный, люминально-инфильтративный, люминальный; базально-плоскоклеточный и нейрональный подтип, связанный с низкой выживаемостью, при котором большинство опухолей не имеют мелкоклеточной или нейроэндокринной дифференцировки. Каждый подтип имеет уникальный профиль мутаций, патоморфологические характеристики и отличается по прогнозу и тактике лечения [202].

Базально-плоскоклеточный подтип характеризуется экспрессией маркеров базального кератина, иммунными инфильтратами и, вероятно, чувствителен к ХТ. В различных люминальных подтипах определяются мутации рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3; люминально-папиллярный), маркеров эпителиально-мезенхимального перехода (люминально-инфильтративный), и они могут быть устойчивы к ХТ [69, 70, 202, 203].

В 2019 г. опубликован консенсус по молекулярным подтипам РМП [204]. Авторы проанализировали транскриптомический профиль 1750 пациентов с МИРМП из 18 баз данных и выявили шесть молекулярных классов, которые согласуются со всеми ранее опубликованными схемами классификации. Молекулярные классы включают люминальный папиллярный (LumP), люминальный неспецифический (LumNS), люминальный нестабильный (LumU), рак с богатой стромой, базальный/плоскоклеточный (Ba/Sq) и нейроэндокрино-подобный рак (NE-подобный). Каждый класс имеет специфические признаки дифференцировки, онкогенные механизмы, микроокружение опухоли, гистологические и клинические связи. Авторы подчеркивают, что консенсус достигнут скорее по биологическим, чем клиническим классам. Как следствие, в настоящее время данная классификация должна рассматриваться в качестве инструмента для ретроспективных и проспективных исследований до тех пор, пока не будет установлено, каким образом можно использовать данные подгруппы в клинической практике.

Молекулярная классификация МИРМП по-прежнему не создана, а выбор терапии на основании молекулярного подтипа не является стандартом. Недавно разработан и прошел внешнюю валидацию новый 12-генный профиль экспрессии, полученный от пациентов из атласа ракового генома, который позволяет прогнозировать общую выживаемость при МИРМП [205]. Примечательно, что при анализе молекулярных подтипов МИРМП показано, что, хотя они отражают различия между опухолями мочевого пузыря и связаны со степенью злокачественности, клинические параметры превосходят подтипы по прогностической значимости в отношении результатов лечения [206]. В будущем накопление знаний о канцерогенезе РМП может повлиять на лечение заболевания и возможность прогнозировать результаты [207]. При этом не рекомендуется проводить в рутинной клинической практике молекулярное типирование, включая профиль экспрессии генов и иммуногистохимическое исследование, пока не будут получены более убедительные данные.

==== 6.3. Предиктивные маркеры

===== 6.3.1. _Клинические и патоморфологические параметры_

На основании ретроспективных данных можно сделать вывод о более низкой эффективности неоадъювантной ХТ у пациентов с вторичным МиРМП по сравнению с первичным МИРМП [208]. Pietzak и соавт. провели ретроспективный анализ патоморфологических данных 245 пациентов с первичным МИРМП клинической стадии T2-4aN0M0 и 43 больных с вторичным МИРМП, которым проводились неоадъювантная Хт и радикальная цистэктомия. При вторичном МИРМП частота морфологического ответа ниже, чем при первичном (однофакторный анализ: 26 и 45%, многофакторный: ОШ 0,4, 95% ДИ
0,18–0,84, p=0,02). Кроме того, у больных с прогрессированием МИРМП после неоадъювантной ХТ канцероспецифическая выживаемость ниже, чем у больных, которым проводилась только радикальная цистэктомия (p=0,002).

Редкие гистологические варианты и непереходно-клеточный рак также связаны с менее благоприятным прогнозом после неоадъювантной ХТ, но к настоящему времени получено недостаточно данных, чтобы использовать их в качестве предиктивных маркеров [209].

===== 6.3.2. _Молекулярные маркеры_

В исследованиях изучали ряд прогностических биомаркеров, включая эндотелиальный фактор роста сосудов в крови [210], циркулирующие опухолевые клетки, а также мутации генов репарации ДНК, включая ERCC2, ATM, RB1 и FANCC, с помощью которых можно прогнозировать эффективность неоадъювантной цисплатинсодержащей ХТ [211, 212]. Кроме того, мутации и слияние гена FGFR3 связаны с ответом на ингибиторы FGFR [213, 214].

Последние исследования направлены на изучение маркеров ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек. В ряде публикаций изучали экспрессию PD-L1 при иммуногистохимическом исследовании. Противоречивые результаты могут быть отчасти связаны с применением различных антител и шкал для оценки различных компартментов (опухолевые клетки, иммунные клетки или их комбинация). Основные ограничения окрашивания на PD-L1 связаны с тем, что иммунотерапия эффективна во многих случаях в отсутствие экспрессии PD-L1. Например, в исследовании II фазы IMvigor 210, включавшем пациентов с местно-распространенным/метастатическим переходно-клеточным раком и прогрессированием после платиносодержащей ХТ, частота ответа на атезолизумаб у пациентов с отсутствием или низкой экспрессией PD-L1 составила 18% [215]. В настоящее время единственным показанием для определения экспрессии PD-L1 является применение ингибиторов иммунных контрольных точек в режиме монотерапии у больных местно-распространенным или метастатическим переходно-клеточным раком и противопоказаниями к цисплатинсодержащей ХТ, которые ранее не получали лечения. В этой ситуации пембролизумаб или атезолизумаб показаны только при гиперэкспрессии PD-L1 (например, показатель комбинированной положительной шкалы ≥10 баллов с использованием диагностического теста Dako 22C3 для пембролизумаба или иммунные клетки, инфильтрирующие опухоль [IC], занимающие ≥5% площади с использованием диагностического теста SP142 для атезолизумаба) [216]. FDA пересмотрело инструкцию для пембролизумаба у пациентов с местнораспространенным РМП – препарат одобрен в качестве первой линии терапии только у пациентов с противопоказаниями к платиносодержащей ХТ, вне зависимости от экспрессии PD-L1.

Переходно-клеточный рак связан с высокой опухолевой мутационной нагрузкой (TMB) [217]. Прогнозируемая нагрузка неоантигенов и TMB связаны с эффективностью ингибиторов иммунных контрольных точек при некоторых злокачественных опухолях. Высокая TMB коррелирует с ответом на иммунотерапию при метастатическом РМП [215, 218]. В исследованиях, посвященных неоадъювантной иммунотерапии пембролизумабом (Pembrolizumab as Neoadjuvant Therapy Before Radical Cystectomy in Patients With Muscle-Invasive Urothelial Bladder Carcinoma (PURE)-01), показана связь высокой TMB с эффективностью лечения, однако в исследовании II фазы, в котором оценивали безопасность и эффективность неоадъювантной терапии атезолизумабом при МИРМП (ABACUS), не выявлено достоверной связи [219, 220].

В литературе также оценивали прогностическое влияние других маркеров на эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек, включая молекулярные подтипы (обсуждались выше), экспрессию CD8 при иммуногистохимическом исследовании и профиль экспрессии других генов. В последних работах сделан акцент на важности стромы, например роль TGF-β в прогнозировании эффективности иммунотерапии [221, 222]. Позднее, Powles и соавт. описали возможность применения циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) для отбора больных с переходно-клеточным раком на адъювантную иммунотерапию [223]. В РКИ III фазы (n=581), посвященное сравнению адъювантной терапии атезолизумабом и наблюдения, при исходном анализе цоДНК выявлена в 214 случаях (37%), что было связано с неблагоприятным прогнозом (ОР в группе наблюдения = 6,3, 95% ДИ: 4,45–8,92; p <0,0001). При положительном результате анализа безрецидивная и общая выживаемость были выше в группе атезолизумаба по сравнению с группой наблюдения (ОР=0,58 [95% ДИ: 0,43–0,79]; p=0,0024, ОР=0,59 [95% ДИ: 0,41–0,86] соответственно). В то же время при отрицательном результате анализа различий в безрецидивной и общей выживаемости не наблюдалось. Показатель исчезновения цоДНК через 6 недель был выше в группе атезолизумаба (18%), чем в группе наблюдения (4%) (p=0,0204). В продолжающемся исследовании IMvigor011 изучается применение атезолизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с МИРМП высокого риска и положительным анализом на цоДНК после радикальной цистэктомии [224]. Несмотря на перспективные результаты, в настоящее время отсутствуют прогностические молекулярные маркеры, которые можно использовать в рутинной клинической практике. Ожидаются результаты исследований по валидации.

==== 6.4. Заключение

Обновленный атлас ракового генома и другие исследования позволяют расширить наше понимание молекулярных основ биологии РМП. Молекулярные подтипы, профили экспрессии иммунных генов и стромальных факторов играют важную роль в прогнозировании эффективности иммунотерапии. Хотя экспрессия PD-L1 при иммуногистохимическом исследовании и TMB в определенных условиях имеют прогностическое значение, необходимо провести дополнительные исследования. Проспективно валидированные прогностические и предиктивные молекулярные маркеры будут представлять собой важное дополнение к клиническим и морфологическим данным, но необходимо провести крупное РКИ III фазы с длительным наблюдением для получения ответов на многие неразрешенные вопросы.

==== 6.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по маркерам переходно-клеточного рака

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|В настоящее время недостаточно данных, чтобы использовать TMB, молекулярные подтипы или профиль экспрессии других генов для определения тактики лечения пациентов с переходно-клеточным раком
|3
|===

=== 7. Лечение инвазивного рака мочевого пузыря

==== 7.1. Неоадъювантная химиотерапия

===== 7.1.1. _Введение_

Стандартом лечения переходного-клеточного и редких вариантов МИРМП считается радикальная цистэктомия. Однако данный «золотой стандарт» обеспечивает пятилетнюю выживаемость только у 50% больных [225–229]. В связи с этим начиная с 1980-х гг. для улучшения неудовлетворительных результатов используют неоадъювантную цисплатинсодержащую ХТ [225–231].

===== 7.1.2. _Роль цисплатинсодержащей химиотерапии_

ХТ, которую проводят пациентам с операбельным переходно-клеточным РМП и отсутствием данных за поражение ЛУ (cN0M0) перед выполнением запланированного хирургического лечения, имеет ряд теоретических преимуществ и недостатков:

* Хт проводится на ранних этапах, когда, вероятно, имеется низкая вероятность наличия микрометастазов;
* потенциальное отражение чувствительности к химиопрепаратам _in vivo_;
* переносимость ХТ и комплаентность больных до выполнения цистэктомии лучше, чем после нее;
* при получении ответа на неоадъювантную ХТ могут определяться благоприятные патоморфологические характеристики, как правило достижение стадии ypT0-1, отсутствие поражения ЛУ (pN0) и отрицательный хирургический край;
* выполнение отсроченной цистэктомии может ухудшить результаты лечения больных с нечувствительными к ХТ опухолями [232–234]. При сравнительном анализе выживаемости пациентов с локализованным РМП (≤pT2), которым проводилась неоадъювантная Хт перед цистэктомией, и больных, перенесших только хирургическое лечение, из национальной онкологической базы данных показано снижение смертности (ОР: 0,85, 95% ДИ: 0,79–0,91), в то время как при стадии >pT2 риск летального исхода был выше (ОР: 1,46, 95% ДИ: 1,34-1,60) [235]. Однако к настоящему времени не проводилось проспективных исследований, в которых было бы показано, что отсроченное проведение цистэктомии из-за неоадъювантной ХТ оказывает отрицательное влияние на выживаемость. В РКИ III фазы French Genito-Urinary Group and the French Association of Urology (GETUG/AFU) V05 Randomized Phase III VESPER, посвященном сравнению периоперационной ХТ гемцитабином/цисплатином (GC) и высокодозным режимом «метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин» (HD-MVAC), около 90% пациентов выполнена цистэктомия после неоадъювантной ХТ в режиме MVAC с плотностью дозы (ddMVAC) или GC (медиана задержки операции составила 51 и 48 дней соответственно) [236];
* неоадъювантная ХТ не влияет на частоту послеоперационных осложнений. В РКИ в обеих группах (с неоадъювантной ХТ и без нее) показана одинаковая частота послеоперационных осложнений 3-4-й степени [237]. Согласно объединенным результатам исследований NCS1 и NCS2, проведенных Nordic Collaborative Group (n = 620), неоадъювантная ХТ не способствует снижению числа проводимых операций. Радикальная цистэктомия выполнена 86% больных экспериментальной группы и 87% – контрольной, а 71% пациентов получили все три курса ХТ [238];
* клиническое стадирование с использованием бимануальной пальпации, КТ или МРТ часто приводит к завышению или занижению стадии РМП с диагностической точностью всего 70% [78]. Избыточное лечение является возможным отрицательным последствием;
* пол может оказывать влияние на эффективность ХТ и онкологические результаты [239, 240];
* неоадъювантную ХТ необходимо проводить только больным, которые подходят для цисплатинсодержащей ХТ, поскольку другие комбинации (или монотерапия) уступают по эффективности при метастатическом РМП и недостаточно изучены в режиме неоадъювантной ХТ [237, 241–249].

====== 7.1.2.1. _Резюме по опубликованным данным_

В ряде РКИ III фазы, в которых изучалось влияние неоадъювантной ХТ на выживаемость, получены противоречивые данные [237, 241–246, 250–254]. Различия в дизайне исследований были связаны в основном с характером ХТ (монотерапия цисплатином или комбинированная ХТ) и числом запланированных курсов. У пациентов не должно было быть противопоказаний к цисплатинсодержащей ХТ. Поскольку исследования отличались по размеру выборки, характеристикам пациентов (например, учитывалась клиническая стадия Т) и методам радикального лечения (цистэктомия и/или ЛТ), нельзя провести объединенный анализ результатов.

К настоящему времени выполнено три метаанализа, посвященных влиянию неоадъювантной ХТ на увеличение продолжительности жизни [247–249]. В метаанализе с обновленными результатами 11 РКИ (n = 3005) показано увеличение общей выживаемости у пациентов, получавших неоадъювантную ХТ [249]. В последний метаанализ включено четыре новых РКИ и обновленные результаты исследований Nordic I, Nordic II и BA06 30894 (427 новых пациентов и обновленная информация по 1596 больным). Результаты анализа подтвердили ранее опубликованные данные и свидетельствуют об абсолютном улучшении пятилетней выживаемости на 8% с числом пациентов, которых необходимо пролечить, 12,5 [255]. Клинически значимый эффект наблюдался только при проведении цисплатинсодержащей ХТ в сочетании хотя бы с одним другим химиопрепаратом [247, 249]. Проводилась оценка следующих режимов: MVA(E)C (метотрексат, винбластин, адриамицин (эпирубицин) и цисплатин), CMV (цисплатин, метотрексат, винбластин), CM (цисплатин, метотрексат), цисплатин/адриамицин и цисплатин/5-фторурацил [256].

В обновленном анализе крупного РКИ III фазы [241] с медианой наблюдения 8 лет подтверждены полученные ранее результаты и обнаружено несколько дополнительных фактов:

* снижение риска смерти на 16%;
* улучшение десятилетней выживаемости с 30 до 36% при проведении неоадъювантной ХТ по схеме CMV;
* снижение частоты развития отдаленных метастазов;
* отсутствие преимущества в частоте местного рецидива и выживаемости без местного рецидива при проведении неоадъювантной ХТ по схеме CMV вне зависимости от типа радикального лечения.

Согласно ретроспективным исследованиям и объединенному анализу данных, более современные химиотерапевтические режимы, например GC, сопоставимы с режимом MVAC в отношении частоты стадии pT0/pT1 [256-259]. В двух небольших исследованиях II фазы с одной группой оценивали режим MVAC с измененной плотностью дозы (ddMVAC). Результаты свидетельствуют о более высоких показателях полной морфологической ремиссии [260, 261]. Более того, по данным крупного срезового анализа, после ХТ по схеме ddMVAC выше показатели снижения стадии и полной морфологической ремиссии [262].

В РКИ GETUG/AFU V05 VESPER, посвященном сравнению периоперационной ХТ в режимах ddMVAC и GC у пациентов с МИРМП, показана сопоставимая частота морфологической ремиссии (ypT0N0) (42 и 36% соответственно) (p=0,2). В группе ddMVAC и GC стадия <ypT2N0 диагностирована в 63% и 50% случаев соответственно. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) была выше в группе ddMVAC по сравнению с GC (ОР=0,70, 95% ДИ: 0,51-0,96; p = 0,0,025), однако, во всей группе периоперационной ХТ не был достигнут первичный оцениваемый критерий (ВБП) (ОР: 0,77, 95% ДИ: 0,57-1,02; p = 0,077). В группе режима ddMVAC наблюдалась более выраженная астения и гастроин-тестинальные побочные эффекты [236]. В двух небольших исследованиях II фазы описан другой дозоуплотненный режим [263, 264]. Хотя в 45–57% случаев достигается морфологический ответ (<pT2), одно из исследований закрыли преждевременно из-за высокой частоты серьезных сосудистых осложнений [263]. Данный подход не рекомендуется вне рамок клинических исследований.

В качестве альтернативы стандартной дозе неоадъювантной цисплатинсодержащей ХТ 70 мг/м^2^ в первый день часто разделяют дозы по 35 мг/м^2^ на 1-й + 8-й дни или 1-й + 2-й дни. В ретроспективном анализе, в котором сравнивали два режима в отношении частоты полного и частичного морфологического ответа, показано преимущество полной дозы, однако различие не было статистически значимым [265].

По всей видимости, результаты неоадъювантной ХТ отличаются у пациентов с первичным или вторичным МИРМП. Однако при отсутствии проспективных данных тактика лечения больных обеих групп должна быть одинаковой [208].

Остается неясным, эффективна ли неоадъювантная ХТ у пациентов с непереходно-клеточным РМП. В ретроспективном анализе показано, что при нейроэндокринных опухолях неоадъювантная ХТ позволяет улучшить общую выживаемость и снизить частоту нелокализованного РМП. В случае микропапиллярного, саркоматоидного рака и аденокарциномы, несмотря на более низкую частоту нелокализованного рака, отсутствуют различия в общей выживаемости. При плоскоклеточном РМП неоадъювантная ХТ неэффективна [266]. В систематическом обзоре 2019 г. показано преимущество неоадъювантной ХТ у пациентов с микропапиллярным, плазмацитоидным, саркоматоидным и смешанными вариантами, но особенно при нейроэндокринных опухолях [68].

===== 7.1.3. _Роль методов визуализации и биомаркеров для отбора кандидатов_

В небольших опубликованных сериях, в которых авторы хотели выделить пациентов, у которых адъювантная ХТ будет наиболее эффективна, показано, что ответ после двух циклов ХТ коррелирует с исходом. Хотя мпМРТ дает более качественные изображения стенки мочевого пузыря по сравнению с КТ и не несет лучевой нагрузки, в настоящее время метод не может рассматриваться в качестве стандартного. мпМРТ можно использовать для оценки стадии опухоли после ТУР и эффективности неоадъювантной ХТ [107]. К настоящему времени ни ПЭТ, ни КТ или стандартная МРТ не позволяют точно прогнозировать ответ на ХТ [267–270]. Для выявления прогрессирования на фоне ХТ во многих центрах используют инструментальную диагностику, несмотря на отсутствие данных литературы.

У пациентов, у которых наблюдается ответ на неоадъювантную ХТ, и особенно у больных с полным ответом (pT0N0), она оказывает большое положительное влияние на общую выживаемость [271, 272]. По этой причине необходимо разработать достоверные прогностические маркеры для отбора пациентов, у которых лечение будет наиболее эффективным. В будущем молекулярный профиль опухоли по препаратам, полученным при ТУР, позволит отобрать пациентов на неоадъювантную ХТ, но в настоящее время данный подход неприменим в рутинной клинической практике [273–275] (см. раздел 6 «Биомаркеры»).

===== 7.1.4. _Роль неоадъювантной иммунотерапии_

Ингибиторы контрольных иммунных точек PD1/PD-L1 эффективны при неоперабельном и метастатическом РМП в рамках второй линии терапии и у пациентов с положительной экспрессией PD-L1 и противопоказаниями к платиносодержащей ХТ в рамках первой линии терапии. Накапливаются данные по использованию в качестве неоадъювантной терапии ингибиторов иммунных контрольных точек как в режиме монотерапии, так и в комбинации с ХТ или ингибиторами CTLA-4 (цитотоксического T-лимфоцит-ассоциированного белка 4). Первые результаты двух исследований II фазы выглядят многообещающими [219, 220]. В исследовании II фазы, в котором оценивали ингибитор PD-1 пембролизумаб, частота полной морфологической ремиссии (pT0) составила 42%, а частичной (<pT2) – 54%, а в исследовании II фазы с одной группой частота полной морфологической ремиссии после терапии атезолизумабом составила 31%. В исследовании, посвященном сравнению неоадъювантной ХТ по схеме GC в комбинации с пембролизумабом при МИРМП, достигнут первичный оцениваемый критерий – у 56% из 46 больных стадия снизилась до <ypT2N0, а у 36% пациентов достигнута полная морфологическая ремиссия (ypT0N0) [276]. В настоящее время иммунотерапия не одобрена к применению в неоадъювантном режиме, как в режиме монотерапии, и в виде комбинированного лечения.

===== 7.1.5. _Резюме по данным литературы и рекомендации по неоадъювантной химиотерапии_

[width="100%",cols="10,^1",options="header"]
|===
^.^|Резюме по данным литературы ^.^|УД

|Неоадъювантная цисплатинсодержащая комбинированная ХТ способствует улучшению пятилетней общей выживаемости на 5–8%
|1а

|У пациентов, у которых наблюдается ответ на неоадъювантную ХТ, и особенно у больных с полным ответом (ypT0N0), она оказывает большое положительное влияние на общую выживаемость
|2

|В настоящее время в исследованиях II и III фазы изучается иммунотерапия ингибиторами контрольных иммунных точек в режиме монотерапии и комбинации с другими препаратами. Первые результаты выглядят многообещающими В настоящее время не разработано критериев отбора пациентов, у которых неоадъювантная ХТ будет наиболее эффективной. В будущем генетические маркеры в условиях персонализированной медицины позволят отбирать больных для неоадъювантной ХТ и определить пациентов, у которых она будет эффективна/неэффективна
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|При РМП стадии T2-T4a cN0M0 показана неоадъювантная ХТ, и она всегда должна включать комбинированные цисплатин-содержащие схемы
|Сильная

|Неоадъювантная ХТ не показана больным с противопоказаниями к комбинированной цисплатин-содержащей ХТ
|Сильная

|Неоадъювантную иммунотерапию можно проводить только в рамках клинических исследований
|Сильная
|===

==== 7.2. Пред- и послеоперационная лучевая терапия при инвазивном раке мочевого пузыря

===== 7.2.1. _Послеоперационная лучевая терапия_

Учитывая высокие показатели местного рецидива и поражения ЛУ у пациентов с местно-распространенным РМП (pT3–4; около 30%), а также высокий риск отдаленных метастазов и низкую выживаемость, продолжается изучение адъювантной терапии, направленной на снижение риска местного и отдаленного рецидива. В литературе представлено недостаточно данных по адъювантной ЛТ после радикальной цистэктомии, и необходимо провести проспективные исследования. В исследовании II фазы сравнивали адъювантную последовательную ХТ и ЛТ с адъювантной ХТ в режиме монотерапии у 120 пациентов с местно-распространенным РМП и отрицательным хирургическим краем после радикальной цистэктомии (с одним и более факторами риска: ≥pT3b, G3 или N+). У 53% больных был переходно-клеточный рак, у 47% – плоскоклеточный. Дополнительное проведение адъювантной ЛТ позволило улучшить выживаемость без местного рецидива (через 2 года – 96 и 69% соответственно). Безрецидивная выживаемость и общая выживаемость также были выше в группе комбинированной терапии, но различие не было статистически значимым, поскольку исследование не обладало достаточной статистической мощностью для оценки этих показателей. В группе комбинированной терапии наблюдалась низкая частота поздних осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) ≥3-й степени (7%) [277].

В систематическом обзоре 2019 г., посвященном эффективности адъювантной ЛТ при РМП или переходно-клеточном раке верхних мочевыводящих путей, не выявлено убедительного преимущества ЛТ, хотя показана эффективность комбинированной адъювантной ЛТ и ХТ при местнораспространенном раке [278].

Несмотря на отсутствие убедительных данных по улучшению общей выживаемости, целесообразно проводить адъювантную ЛТ пациентам с переходно-клеточным РМП стадии pT3/pT4 pN0–2 после радикальной цистэктомии. Следует отметить, что данный подход изучался лишь в отдельных исследованиях. Поля облучения должны включать все области, в которых могут быть резидуальные опухолевые клетки по данным морфологического исследования, например в ложе мочевого пузыря или тазовых ЛУ. Доза облучения составляет 45–50,4 гр. для пациентов, не получавших неоадъювантную ХТ, целесообразно провести «сэндвич-терапию»: ЛТ между циклами адъювантной ХТ. Необходимо изучить безопасность и эффективность одновременной радиосенсибилизирующей ХТ в адъювантном режиме.

===== 7.2.2. _Предоперационная лучевая терапия_

В настоящее время опубликованы результаты шести РКИ, посвященных эффективности предоперационной ЛТ, хотя они проводились несколько десятилетий назад. В самом крупном РКИ пациентам с МИРМП проводилась неоадъювантная ЛТ с суммарной очаговой дозой (СОД) 45 гр. Результаты свидетельствуют об увеличении частоты полной морфологической ремиссии (с 9 до 34%) в группе предоперационной ЛТ, что также было прогностическим фактором высокой выживаемости [279]. При этом трудно интерпретировать показатели общей выживаемости, поскольку части больных проводилась ХТ, а более 50% пациентов (241/475) были исключены из анализа, поскольку не получили запланированного объема лечения. В двух менее крупных исследованиях с СОД 20 гр не выявлено преимущества в выживаемости или оно было незначительным при опухолях стадии Т3 и выше [280, 281]. В двух других небольших исследованиях подтверждено снижение стадии опухоли после неоадъювантной ЛТ [282, 283].

В метаанализе пяти РКИ показано различие в пятилетней выживаемости (ОШ 0,71, 95% ДИ 0,48–1,06) в пользу ЛТ [284]. Однако метаанализ, вероятно, содержит систематическую ошибку, связанную с большим числом пациентов из самого крупного исследования, не получивших лечения в запланированном объеме. Когда из метаанализа были исключены данные этого исследования, ОШ составило 0,94 (95% ДИ 0,57–1,55), свидетельствуя об отсутствии влияния предоперационной лт на общую выживаемость.

В РКИ (n = 100), в котором сравнивали пред- и послеоперационную ЛТ и радикальную цистэктомию, показатели общей и безрецидивной выживаемости и частоты осложнений были сопоставимы [285]. Примерно у половины пациентов диагностирован переходно-клеточный РМП, а у остальных – плоскоклеточный.

В целом в старых исследованиях не получено убедительных доказательств, чтобы можно было дать современные рекомендации.

===== 7.2.3. _Резюме по данным литературы и рекомендации по пред- и послеоперационной лучевой терапии_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Не доказано, что предоперационная ЛТ при операбельном МИРМП увеличивает выживаемость
|2a

|Предоперационная ЛТ с СОД 45–50 гр и фракциями по 1,8–2 гр при операбельном МИРМП приводит к снижению стадии T через 4–6 недель
|2

|Отдельные публикации высокого качества свидетельствуют о том, что предоперационная ЛТ способствует снижению частоты местного рецидива МИРМП после радикальной цистэктомии
|3

|Добавление адъювантной ЛТ к ХТ позволяет улучшить выживаемость без местного рецидива у пациентов с местно-распространенным РМП (pT3b–4 или N+) после радикальной цистэктомии
|2a
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Предоперационная ЛТ при операбельном МИРМП не показана, поскольку приводит только к снижению стадии, но не влияет на выживаемость
|Сильная

|Предоперационная ЛТ не показана, если планируется выполнение радикальной цистэктомии с деривацией мочи
|Сильная

|Пациентам после радикальной цистэктомии показана комбинация адъювантной ЛТ и ХТ на основании морфологических факторов риска (стадия pT3b–4 или N+ или положительный хирургический край)
|Слабая
|===

==== 7.3. Радикальные операции и методы деривации мочи

===== 7.3.1. _Удаление мочевого пузыря с опухолью_

====== 7.3.1.1. _Введение_

В большинстве западных стран радикальная цистэктомия является стандартом лечения МИРМП [225, 286]. Возрастает интерес к теме качества жизни в виде разработки подходов по сохранению мочевого пузыря с помощью ЛТ и/или ХТ (см. раздел 7.5). Выбор метода лечения и тип отведения мочи определяются общим состоянием и ожидаемой продолжительностью жизни больного. Радикальную цистэктомию проводят пациентам с большой продолжительностью жизни без сопутствующей патологии и при более удовлетворительном общем состоянии. Ослабленное состояние, плохое питание и снижение функции почек являются прогностическими факторами развития осложнений после оперативного лечения [287–289].

====== 7.3.1.2. _Радикальная цистэктомия: сроки_

В метаанализе 2020 г., включавшем 19 исследований, показано, что позднее выполнение цистэктомии после диагностики (>3 месяцев) оказывает сильное неблагоприятное влияние на общую выживаемость (ОР 1,34, 95% ДИ 1,18–1,53). Авторы подчеркивают отсутствие стандартных критериев позднего выполнения операции, что не позволяет определить пороговое значение, хотя в большинстве публикаций использовали показатель <3 месяцев [290]. Выводом стало то, что, если пациенту с РМП планируется радикальная цистэктомия, для достижения максимальной выживаемости операция должна проводиться в максимально ранние сроки.

===== 7.3.2. _Радикальная цистэктомия: показания_

Традиционно радикальную цистэктомию рекомендуется выполнять пациентам с МИРМП стадии Т2–Т4а, N0–Nx, М0 [286]. К другим показаниям относят рецидивные немышечно-инвазивные высокой степени злокачественности, опухоли, при которых неэффективна БЦЖ-терапия (рефрактерность, рецидив, БЦЖ-нечувствительные; см. рекомендации по НИРМП [2]), а также распространенные папиллярные опухоли, при которых неэффективны ТУР и внутрипузырная терапия.

Радикальная цистэктомия спасения показана при неэффективности консервативной терапии, рецидиве после органосохраняющего лечения, наличии непереходно-клеточных опухолей, а также с паллиативной целью, например, при формировании свища, болевом синдроме и рецидивирующей макрогематурии (см. раздел 7.4.1 «Паллиативная цистэктомия»).

===== 7.3.3. _Радикальная цистэктомия: техника выполнения и объем операции_

Описаны различные подходы для улучшения мочеиспускания и сексуальной функции у пациентов, которым проводится радикальная цистэктомия. В настоящее время не достигнуто консенсуса по тому, какой из подходов дает более высокие функциональные показатели. Сохраняется обеспокоенность по влиянию техник сбережения на онкологические результаты.

Для определения функциональных и онкологических результатов цистэктомии с сохранением сексуальной функции рабочая группа ЕАУ по МИРМП провела два систематических обзора [291, 292].

====== 7.3.3.1. _Радикальная цистэктомия у мужчин_

Стандартная радикальная цистэктомия у мужчин включает удаление мочевого пузыря, предстательной железы, семенных пузырьков, дистального отдела мочеточников и регионарных лу.

[discrete]
====== 7.3.3.1.1. Сопутствующий рак предстательной железы

Необходимо всегда исключать наличие РПЖ, который выявляется у 21–50% больных, перенесших радикальную цистэктомию по поводу РМП [293-296]. Инцидентально выявленный клинически значимый РПЖ не влияет на выживаемость [295, 296]. Морфологическое описание препарата должно проводиться в соответствии с положениями, представленными в рекомендациях EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG по РПЖ [297].

[discrete]
====== 7.3.3.1.2. Техники сохранения сексуальной функции

Описано четыре основных типа операций:

[arabic]
. Цистэктомия с сохранением предстательной железы: оставляется часть или вся предстательная железа, включая семенные пузырьки, семявыносящие протоки и сосудисто-нервные пучки.
. Цистэктомия с сохранением капсулы: оставляется капсула или периферическая часть предстательной железы, а аденома (включая простатический отдел уретры) удаляется при трансуретральной резекции или единым блоком с мочевым пузырем. Также сохраняются семенные пузырьки, семявыносящие протоки и сосудисто-нервные пучки.
. Цистэктомия с сохранением семенных пузырьков: оставляются семенные пузырьки, семявыносящие протоки и сосудисто-нервные пучки.
. Цистэктомия с нервосбережением: оставляются только сосудисто-нервные пучки.

Всего найдено 12 исследований (n = 1098), включая 9 сравнительных исследований [298–308] и три серии случаев с одной группой [309–311]. Большинству пациентов проводилась открытая операция, а основным методом была ортотопическая деривация мочи. В 9 исследованиях медиана наблюдения превышала три года, а в трех публикациях представлены результаты при медиане наблюдения более пяти лет.

В большинство исследований включены пациенты с сохранной эректильной функцией и локализованным РМП без поражения шейки мочевого пузыря и/или простатического отдела уретры. При всех методах сбережения, кроме сохранения только сосудисто-нервных пучков, был исключен рак предстательной железы.

При медиане наблюдения 3–5 лет онкологические результаты в сравнительных исследованиях не отличались между группами в отношении местного и отдаленного рецидива, канцероспецифической и общей выживаемости. Местный рецидив после цистэктомии с сохранением сексуальной функции обычно определялся как рецидив переходно-клеточного рака ниже уровня бифуркации подвздошных сосудов в мягких тканях малого таза. Его частота составила 1,2–61,1% (по сравнению с 16–55% в контрольной группе). Частота отдаленного рецидива варьировала от 0 до 33,3%.

При сохранении ткани предстательной железы (самой железы или капсулы) показатели инцидентального рака предстательной железы составили 0–15%. Ни в одном из случаев не описан рак ≥4 группы по ISUP.

Показатели сохранения эректильной функции были выше, чем при стандартной цистэктомии (p <0,05), и составили 80–90, 50–100 и 29–78% для техники с сохранением предстательной железы, капсулы или сосудисто-нервных пучков соответственно. Результаты не показывают превосходства какой-либо из техник.

Частота удержания мочи, определяемого в большинстве исследований как полный отказ от прокладок, составила от 88 до 100% в дневное время и 31–96% в ночное время. Ни одна из трех техник не оказывала влияния на показатели удержания мочи.

Данные литературы свидетельствуют об улучшении показателей сексуальной функции по сравнению со стандартной цистэктомией без снижения онкологических результатов. Следует отметить умеренный уровень доказательств, вследствие чего необходимо тщательно отбирать, информировать и наблюдать пациентов, которым проводится цистэктомия с сохранением сексуальной функции.

[discrete]
====== 7.3.3.1.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по технике сохранения сексуальной функции у мужчин

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|У большинства пациентов, настроенных на сохранение сексуальной функции, эффективны техники ее сбережения
|2a

|Ни одна из техник сохранения сексуальной функции (сбережение предстательной железы/ капсулы/семенных пузырьков/сосудисто-нервных пучков) не превосходит остальные, поэтому нельзя отдать предпочтение какой-либо из них
|3
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Цистэктомия с сохранением сексуальной функции не является стандартным методом лечения ИРМП
|Сильная

|Мужчинам, заинтересованным в сохранении сексуальной функции, можно предлагать специфические техники, поскольку они эффективны в большинстве случаев
|Сильная

a|Критерии отбора включают:

* локализованный РМП;
* отсутствие любого типа опухоли на уровне предстательной железы, простатического отдела уретры или шейки мочевого пузыря
|Сильная
|===

====== 7.3.3.2. _Радикальная цистэктомия у женщин_

У женщин при стандартной цистэктомии удаляются мочевой пузырь, вся уретра, влагалище, матка, дистальный отдел мочеточников и регионарные ЛУ [312]. После радикальной цистэктомии часто развиваются тазовые расстройства, сексуальная дисфункция и нарушения мочеиспускания [313]. В рамках предоперационного обследования необходимо собирать полный гинекологический анамнез и консультировать пациенток об отрицательном влиянии на сексуальную функцию и/или риске пролапса органов малого таза. При сборе анамнеза важное значение имеют скрининг рака шейки матки, патологические вагинальные кровотечения и семейный анамнез по раку молочной железы и/или яичника. Кроме того, необходимо исключать возможный пролапс органов малого таза. Не менее важной представляется оценка сексуальной функции и функции мочеиспускания, а также пролапса после операции. Улучшение инструментальной диагностики и накопление знаний по функции тазовых структур позволяет использовать менее деструктивные техники для лечения РМП высокого риска.

Техники сбережения тазовых функций включают сохранение сосудисто-нервного пучка, влагалища, матки и вариации данных техник. С онкологической точки зрения сопутствующий рак гинекологических органов встречается редко, и местные рецидивы после радикальной цистэктомии развиваются также нечасто [314, 315]. Сохранение яичников у женщин пременопаузального возраста позволяет сохранить гормональный фон, снизить риск когнитивного нарушения, сердечно-сосудистых заболеваний и потери минеральной плотности костной ткани. В случае повышенного риска наследственного рака молочной железы или яичника (например, носители мутации BRCA1/2, пациенты с синдромом линча) рекомендуется выполнять сальпингоофорэктомию женщинам, осуществившим детородную функцию, или в возрасте старше 40 лет [316]. С другой стороны, сохранение матки и влагалища обеспечивает необходимую поддержку для сформированного мочевого пузыря и снижает риск задержки мочи, а также послеоперационного пролапса. При отсутствии признаков опухолевой инфильтрации передней стенки влагалища можно сохранить половые органы в случае, если нет сопутствующего пролапса, когда удаление матки способствует его коррекции. Следует отметить, что резекция стенки влагалища приводит к его укорочению, отрицательно влияя на сексуальную удовлетворенность и сексуальную функцию.

Авторы систематического обзора ретроспективных исследований низкого качества, в котором оценивали преимущества и недостатки радикальной цистэктомии с сохранением сексуальной функции с созданием ортотопического резервуара у женщин, пришли к выводу, что у тщательно отобранных пациенток радикальная цистэктомия с сохранением репродуктивных органов онкологически безопасна и дает более высокие функциональные результаты [292].

Радикальную цистэктомию с сохранением тазовых органов можно также выполнять женщинам пожилого возраста и ослабленным пациенткам, у которых выведены стомы. Уменьшение объема операции способствует сокращению времени, объема кровопотери и более раннему восстановлению функции кишечника [317].

[discrete]
====== 7.3.3.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по технике сохранения сексуальной функции у женщин

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|К настоящему времени получены ограниченные данные по радикальной цистэктомии у женщин с сохранением тазовых органов
|3
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Радикальная цистэктомия с сохранением тазовых органов у женщин не является стандартном лечения МИРМП
|Сильная

|Женщинам, которые заинтересованы в сохранении сексуальной функции, следует предлагать цистэктомию со сбережением тазовых органов, поскольку в большинстве случаев она эффективна
|Сильная

a|Критерии отбора включают:

* отсутствие опухоли в зоне сбережения тазовых органов, чтобы не получить положительный хирургический край в мягких тканях;
* отсутствие переходно-клеточного рака стадии T4.
|Сильная
|===

===== 7.3.4. _Лимфаденэктомия: роль и границы_

Противоречия в оценке клинической значимости лимфаденэктомии (ЛАЭ) связаны с двумя основными аспектами: лечебной операцией и/или методом стадирования.

К настоящему времени выполнено два важных аутопсийных исследования по радикальной цистэктомии. В первом исследовании показано, что у 215 пациентов с МИРМП и поражением ЛУ частота метастазов в регионарные ЛУ (околопузырные или тазовые) составила 92%, забрюшинные ЛУ – 72%, абдоминальные – 35%. Также выявлена корреляция между поражением ЛУ и сопутствующими отдаленными метастазами (p <0,0001). Примерно у 47% больных определялось поражение ЛУ и отдаленные метастазы, и только у 12% пациентов поражение ЛУ было единственным проявлением метастатического процесса [318].

Второе аутопсийное исследование было направлено на оценку ЛУ при суперрасширенной тазовой ЛАЭ. В нем показаны значительные индивидуальные различия по количеству ЛУ, с вариацией от 10 до 53 [319]. Эти данные демонстрируют низкую значимость числа ЛУ как критерия степени ЛАЭ. Показано, что регионарные ЛУ включают все тазовые ЛУ ниже уровня бифуркации аорты [320–324]. В исследованиях по картированию также обнаружено, что поражение ЛУ выше уровня бифуркации встречается редко без поражения более дистально расположенных ЛУ [324, 325].

К настоящему времени не установлены границы ЛАЭ. Стандартная ЛАЭ при РМП включает удаление ЛУ вверх до бифуркации общих подвздошных сосудов, при этом медиальной границей выступает мочеточник, и она включает внутренние подвздошные, пресакральные, запирательные и наружные подвздошные ЛУ [326]. При расширенной ЛАЭ удаляются все ЛУ в области бифуркации аорты, пресакральных и общих подвздошных сосудов медиально до перекреста с мочеточниками. Латеральная граница включает бедренно-половые нервы, нижняя – огибающую подвздошную вену, лакунарную связку и ЛУ Клокета, а также зону, описанную для стандартной ЛАЭ [326–330]. Суперрасширенная ЛАЭ идет вверх до уровня нижней брыжеечной артерии [331, 332].

Чтобы оценить, как влияет степень ЛАЭ на онкологические результаты у пациентов с МИРМП клинической стадии N0M0, проведен систематический анализ литературы [333]. Из 1692 проанализированных тезисов соответствовали критериям и включены в анализ 19 исследований [326–330, 332, 334–346]. В пяти исследованиях получены более высокие онкологические результаты в группе расширенной ЛАЭ по сравнению с ее отсутствием. В 7 из 12 исследований показано превосходство (супер)расширенной ЛАЭ по сравнению с ограниченной или стандартной ЛАЭ, по крайней мере в отдельных подгруппах, что соответствует результатам метаанализов [327, 328]. В двух исследованиях, проведенных в крупных клиниках, не выявлено различий между расширенной и суперрасширенной ЛАЭ [332, 344]. Результаты проспективного РКИ III фазы (n = 401) с медианой наблюдения 43 месяца [349] свидетельствуют об отсутствии преимущества при проведении расширенной ЛАЭ в безрецидивной, канцероспецифической и общей выживаемости по сравнению с ограниченной ЛАЭ (дизайн исследования предполагал абсолютное увеличение пятилетней безрецидивной выживаемости после расширенной ЛАЭ на 15%). В скором времени ожидаются результаты другого крупного РКи по терапевтическому влиянию степени ЛАЭ.

Считается, что ВБП и общая выживаемость могут коррелировать с числом удаленных ЛУ, хотя не получено данных из РКИ о минимальном числе ЛУ, которое необходимо удалить. Тем не менее показатели выживаемости повышаются при увеличении числа удаленных ЛУ [350]. По данным ретроспективных исследований, удаление не менее 10 ЛУ выглядит достаточным для стадирования и коррелирует с общей выживаемостью [351]. При отправлении ЛУ в отдельных контейнерах значительно увеличивается количество ЛУ, но это не влияет на число положительных ЛУ, что делает плотность ЛУ недостоверным прогностическим фактором [352]. В заключение, расширенная ЛАЭ превосходит по терапевтическому влиянию ограниченную ЛАЭ, однако из-за методологических недостатков нельзя дать убедительных рекомендаций [333, 353].

===== 7.3.5. _Лапароскопическая и робот-ассистированная радикальная цистэктомия_

В систематических обзорах, посвященных сравнению открытой и робот-ассистированной радикальной цистэктомии (РАРЦ), получены аналогичные выводы: РАРЦ дает преимущество в длительности госпитализации (в один день) и объеме кровопотери, но занимает больше времени. Частота осложнений для обоих методов сопоставима, но все публикации имеют низкое качество данных.

При малоинвазивной цистэктомии преимущество в длительности госпитализации повышается с увеличением возраста; у пациентов старше 80 лет различие составляет до 2,56 дня [354].

Несмотря на низкий уровень доказательств в исследованиях, что является основным ограничением данного обзора, большинство выводов подтверждены в последнем Кокрейновском обзоре, включавшем пять РКИ [355]. Время до рецидива, частота положительного хирургического края, осложнений 3–5-й степени и качество жизни после РАРЦ и открытой цистэктомии сопоставимы, но после РАРЦ ниже частота переливания крови. Ограничения исследований не позволяют провести сравнение по другим конечным точкам.

На согласительной конференции в Пасадене (группа экспертов по радикальной цистэктомии, лимфаденэктомии и реконструкции мочевыводящих путей) представлены аналогичные выводы, что и в обзоре Novara, выполненном с такой же методологией при анализе той же литературы [356]. Кроме того, эксперты сделали вывод, что РАРЦ имеет более высокую стоимость, хотя она дает эргономические преимущества для хирурга по сравнению с лапароскопической радикальной цистэктомией. Сильными прогностическими факторами для результатов обеих техник являются опыт хирурга и количество операций в клинике. По данным литературы, кривая обучения составляет 20–250 случаев. Эксперты согласительной конференции в Пасадене выполнили статистическое моделирование и пришли к выводу, что для достижения необходимого опыта в РАРЦ достаточно 30 операций. Они также подчеркивают, что в сложных случаях (высокий индекс массы тела, ХТ, ЛТ или операции на малом тазу в анамнезе, стадия T4, большой объем опухоли или поражение ЛУ) РАРЦ должна выполняться только опытными хирургами. В небольшом ретроспективном исследовании подтверждена безопасность выполнения РАРЦ после ЛТ (n = 46) [357]. При выполнении РАРЦ в экспертных центрах ЛТ в анамнезе не влияет на показатели 90-дневных осложнений (серьезных) [358].

Данные по частоте доброкачественных кишечно-мочеточниковых стриктур после открытой цистэктомии и РАРЦ остаются противоречивыми, поскольку они получены в основном в клиниках с большим потоком пациентов или из популяционных исследований с различными конечными точками и плохим контролем искажающих факторов, что затрудняет адекватное сравнение [358–363]. С точки зрения хирургической техники основным фактором риска осложнений при обоих доступах является характер манипуляций с тканями; это справедливо и для различных видов деривации мочи после РАРЦ, учитывая более высокий риск стриктур при экстракорпоральном формировании резервуара по сравнению с интракорпоральным [362], что можно объяснить необходимостью более обширной диссекции мочеточников и натяжением, приводящими к нарушению кровоснабжения [364, 365].

По данным исследований с низким уровнем доказательств, частота положительного хирургического края как косвенного показателя онкологических результатов сопоставима для РАРЦ и открытой цистэктомии [355]. Во всех РКИ, включая самое крупное исследование RAZOR (Robot-assisted radical cystectomy versus open radical cystectomy in patients with bladder cancer) (n = 302), получены эквивалентные показатели безрецидивной, канцероспецифической и общей выживаемости [366]. Возраст >70 лет, плохое общее состояние и серьезные осложнения являются достоверными прогностическими факторами 36-месячной ВБП, а стадия и положительный хирургический край – рецидива, ВБП и общей выживаемости. Хирургический доступ не коррелировал с каким-либо из показателей. В более крупном одноцентровом исследовании (n = 595) с медианой наблюдения более 5 лет показатели рецидива и выживаемости также были сопоставимы, включая атипичные рецидивы (определялись как один из следующих вариантов или их комбинация: троакарные метастазы или канцероматоз брюшины) [367]. Mantica и соавт. провели анализ частоты троакарных метастазов или атипичных рецидивов [368]. При анализе 31 исследования (n = 6720) атипичные рецидивы развились у 105 пациентов (1,63%), включая канцероматоз брюшины (n = 63, 60%) и троакарные метастазы (n = 11, 10,5%). Авторы отмечают, что исследования были ретроспективными и имели публикационные искажения. Wei и соавт. выявили резидуальные опухолевые клетки в смывах из малого таза у половины пациентов (9/17) во время или после, но не перед РАРЦ, что было связано с агрессивными гистологическими вариантами и рецидивом рака. Необходимо подтвердить эти данные в более крупных исследованиях [369].

В самом крупном РКИ RAZOR показано, что РАРЦ не уступает открытой цистэктомии по двухлетней ВБП (72,3 и 71,6%), частоте осложнений (67 и 69%) и качеству жизни [370]. В систематическом обзоре пяти РКИ, включая исследование RAZOR, подтверждены приведенные выше данные, свидетельствующие о не меньшей эффективность РАРЦ в отношении времени до рецидива, показателей серьезных осложнений, качества жизни и частоты положительного хирургического края (все данные имеют низкую убедительность) [371].

В большинстве проанализированных исследований, включая RAZOR, проводилась экстракорпоральная реконструкция. Hussein и соавт. при ретроспективном сравнении экстракорпоральной (n = 1031) и интракорпоральной реконструкции (n = 1094) показали, что второй вариант занимает меньше времени, реже требует переливания крови, но чаще сопровождается осложнениями высокой степени, хотя со временем показатели снижаются [372]. В ретроспективном анализе, проведенном в центре с большим потоком пациентов, частота серьезных осложнений была ниже при интракорпоральном формировании резервуара (n = 301) по сравнению с экстракорпоральным (n = 375) и открытой радикальной цистэктомией (n = 272) [373]. Хотя интракорпоральное создание ортотопического резервуара является очень сложным этапом РАРЦ [374], выбор типа деривации мочи (необладдер или кондуит) не должен зависеть от хирургического доступа.

При промежуточном анализе небольшого РКИ, посвященного сравнению открытой цистэктомии (n=27) и РАРЦ с интракорпоральным формированием резервуара (n=24), показаны сопоставимые результаты по большинству доменов качества жизни, связанного со здоровьем (КЖСЗ), через год наблюдения. В группе открытой цистэктомии были ниже показатели ролевого функционирования, но выше показатели шкал симптомов, хотя в группе РАРЦ чаще отмечались нарушения мочеиспускания [375]. В проспективном нерандомизированном многоцентровом сравнительном исследовании не выявлено различий в частоте осложнений (67% и 64%) и КЖСЗ между группой открытой цистэктомии (n = 154) и РАРЦ (n = 159) [376].

====== 7.3.5.1. _Лапароскопическая по сравнению с робот-ассистированной радикальной цистэктомией_

Авторы анализа по лапароскопической радикальной цистэктомии, включавшего 16 исследований, пришли к тем же выводам, что и по РАРЦ [374]. По сравнению с открытой лапароскопическая цистэктомия занимает больше времени, но дает преимущество по частоте осложнений, переливанию крови, применению анальгетиков, объему кровопотери и длительности госпитализации. Ограничением анализа были недостатки включенных исследований. Хотя в нем показаны более высокие онкологические показатели, в крупном многоцентровом исследовании по лапароскопической цистэктомии они сравнимы с показателями для открытой цистэктомии [377].

В небольшом одноцентровом исследовании CORAL сравнивали открытую (n = 20), роботассистированную (n = 20) и лапароскопическую (n = 19) цистэктомию [378, 379]. Частота 30-дневных осложнений была выше в группе открытой цистэктомии (70%), чем в группе лапароскопической (26%), но при этом между группами не выявлено различий в показателе 90-дневных осложнений по шкале Clavien. ограничения исследования включают небольшое количество пациентов, выполнение операции тремя разными, хотя и опытными хирургами и возможность перехода между группами.

====== 7.3.5.2. _Резюме по данным литературы и рекомендации по лапароскопической/робот-ассистированной радикальной цистэктомии_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|По сравнению с открытой радикальной цистэктомией РАРЦ занимает больше времени (1–1,5 часа) и требует больше расходов, но связана с более короткой госпитализацией (1–1,5 дня) и низким объемом кровопотери
|1

|РАРЦ и открытая радикальная цистэктомия имеют сопоставимые показатели (серьезных) осложнений
|2

|РАРЦ и открытая цистэктомия не отличаются по большинству конечных точек, если они описывались, включая промежуточные онкологические показатели и качество жизни
|2

|Основными прогностическими факторами результатов робот-ассистированной и открытой цистэктомии являются опыт хирурга и количество операций в клинике, но не хирургический доступ
|2
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Информируйте пациентов о преимуществах и недостатках открытой и робот-ассистированной радикальной цистэктомии, чтобы выбрать оптимальный метод
|Сильная

|Выбирайте опытные центры, а не специфические техники выполнения робот-ассистированной и открытой цистэктомии
|Сильная
|===

===== 7.3.6. _Методы деривации мочи после радикальной цистэктомии_

С анатомической точки зрения после выполнения цистэктомии существует три альтернативных подхода:

* наружное отведение на переднюю брюшную стенку – уретерокутанеостомия, подвздошно-кишечный или толстокишечный резервуар и различные формы континентного резервуара (применяются редко);
* отведение через мочеиспускательный канал – различные варианты гастроинтестинальных резервуаров, соединяемых с уретрой, ортотопическое континентное отведение мочи (необладдер, ортотопическая замена мочевого пузыря);
* отведение мочи в прямую или сигмовидную кишку, например уретеро(илео)ректостомия (применяется редко).

Для осуществления реконструкции мочевыводящих путей используют различные сегменты ЖКТ, в том числе желудок, подвздошную, толстую кишку и аппендикс [380].

В ряде исследований сравнивали некоторые аспекты качества жизни при различных способах отведения мочи, такие как сексуальная функция, удержание мочи и внешний вид [381]. Тем не менее необходимо провести дальнейшие исследования, посвященные изучению предоперационной стадии опухоли и функционального статуса, социально-экономического статуса и времени до выполнения операции.

====== 7.3.6.1. _Отбор пациентов и подготовка к операции_

При консультировании пациентов необходимо предлагать на выбор формирование ортотопического резервуара и подвздошного кондуита, кроме случаев, когда реконструктивные вмешательства несут слишком высокий риск (вследствие сопутствующих заболеваний и возраста).

Надлежащее информирование пациентов о типе деривации мочи снижает риск разочарования в своем решении после операции, вне зависимости от выбранного метода [382].

Выявление инвазивной опухоли уретры перед цистэктомией или положительный край уретры на исследовании замороженных срезов требуют уретрэктомии и исключают формирование ортотопического резервуара. При наличии показаний (карцинома in situ, распространение опухоли в простатический отдел уретры) исследование замороженных срезов у мужчин включает оценку органокомплекса «мочевой пузырь – предстательная железа» немного дистальнее семенного бугорка и по нижней границе шейки мочевого пузыря, а у женщин – ниже шейки мочевого пузыря.

Наличие неинвазивного рака простатического отдела уретры или поражение шейки мочевого пузыря не исключает выполнения ортотопического замещения мочевого пузыря при условии регулярного проведения цистоскопии и цитологического исследования мочи [383].

При поражении ЛУ стадии N1 (метастазы в одном ЛУ малого таза) можно выполнить формирование ортотопического резервуара, однако он противопоказан при стадии N2 и N3 [384].

При создании ортотопического мочевого пузыря или кондуитной деривации мочи сопоставимы показатели местного или отдаленного рецидива, но вторичные опухоли уретры после формирования ортотопического резервуара встречаются реже по сравнению с кондуитами или кожной континентной деривацией мочи [385].

Для проведения цистэктомии необходимо выполнение точно таких же подготовительных процедур, как и при других операциях на органах таза и брюшной полости. В случае использования для отведения мочи сегментов ЖКТ следует определить их длину/размер и патофизиологические свойства при накоплении мочи [386]. Несмотря на необходимость резекции и наложения анастомоза, перед операцией не обязательно проводить подготовку кишечника [387]. Более того, можно сократить время восстановления функции ЖКТ благодаря ранней мобилизации и приему пищи, а также стимуляции ЖКТ при помощи метоклопрамида и жевательной резинки [388]. У пациентов, которым проводится лечение по протоколу «fast track»/ERAS (раннее восстановление после операции), выше показатели эмоционального и физического самочувствия, у них реже наблюдаются проблемы с заживлением раны, фебрильная температура и тромбоз [389].

Краеугольным камнем протокола ERAS является купирование болевого синдрома в послеоперационном периоде, которое включает значительное снижение дозы опиатов; их используют преимущественно при некупируемой боли. Вместо пациент-контролируемой анальгезии и эпидурального введения опиатов большинство пациентов получают высокие дозы ацетаминофена и/или кеторолака, начиная с самой операции. Хотя больные в протоколе ERAS отмечают более интенсивную боль, чем при стандартном протоколе (показатель визуальной аналоговой шкалы 3,1 и 1,1 балла, p <0,001), частота динамической непроходимости в послеоперационном периоде снижается с 22 до 7,3% (p=0,003) [390].

В многоцентровом плацебоконтролируемом РКИ показано, что у пациентов, получавших алвимопан, антагонист μ-опиатных рецепторов периферического действия, быстрее восстанавливается функция кишечника по сравнению с больными в группе плацебо [391]. Однако данный препарат еще не зарегистрирован в европе.

В рамках протокола ERAS можно проводить профилактику тромбоэмболических осложнений. По данным одноцентрового нерандомизированного исследования, эноксапарин в течение 28 дней снижает 30-дневную частоту венозной тромбоэмболии [392]. По данным анализа онкологического реестра онтарио (n = 4205), у больных, получавших неоадъювантную ХТ (n = 1084), была выше частота венозной тромбоэмболии (12 и 8%; p=0,002) [393, 394].

Пациентов, которым планируется формирование континентного резервуара, необходимо побуждать к изучению информации о методе деривации и обучать практическому пользованию резервуаром. Противопоказаниями к применению более сложных способов деривации мочи служат:

* тяжелые неврологические и психические расстройства;
* небольшая ожидаемая продолжительность жизни;
* нарушения функции печени или почек;
* переходно-клеточный рак края мочеиспускательного канала или других краев резекции.

К относительным противопоказаниям, специфичным для ортотопического мочевого пузыря, относят предоперационную ЛТ с высокой СОД, сложные стриктуры уретры и тяжелое недержание мочи, связанное с несостоятельностью сфинктера [395].

====== 7.3.6.2. _Различные типы деривации мочи_

Радикальная цистэктомия и деривация мочи представляют собой два этапа одной операции. В литературе практически всегда описываются осложнения цистэктомии, но при этом игнорируется тот факт, что большинство осложнений связаны непосредственно с деривацией мочи [396]. Возраст сам по себе не является критерием для отбора больных на ортотопическую деривацию [395, 397]. Сопутствующие заболевания, функция сердечно-сосудистой и дыхательной систем и когнитивная функция относятся к важным факторам, наряду с социальной поддержкой пациента и его предпочтениями.

Возраст >80 лет часто рассматривается как порог, после которого не рекомендуется формировать ортотопический мочевой пузырь. Однако биологический возраст не является строгим противопоказанием. В большинстве крупных серий из опытных центров частота ортотопического замещения мочевого пузыря у мужчин составляет до 80%, у женщин – до 50% [398–401]. При этом к настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы сравнивали подвздошные кондуиты, ортотопический мочевой пузырь и континентную кожную деривацию.

Недавно в ретроспективном исследовании (n = 1383) показан сопоставимый риск снижения рассчитанной СКФ после создания подвздошного кондуита и ортотопического резервуара у пациентов с исходной хронической болезнью почек стадии 2 (СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м^2^) или 3a (СКФ 45–59 мл/мин/1,73 м^2^) [402]. Только возраст и стриктуры анастомоза коррелируют со снижением СКФ.

[discrete]
====== 7.3.6.2.1. Уретерокутанеостомия

Выведение мочеточников на переднюю брюшную стенку – наиболее простой способ наружного отведения. Уретерокутанеостомия занимает меньше времени, реже вызывает осложнения, связана с более низким объемом кровопотери и частотой переливания крови, после нее ниже длительность пребывания в палате интенсивной терапии и госпитализации, чем после деривации мочи с формированием подвздошного кондуита [403, 404]. По этой причине у пожилых пациентов или при наличии сопутствующих заболеваний в случае, если показана суправезикальная деривация, уретерокутанеостомия является методом выбора [405, 406]. При оценке качества жизни по индексу Bladder Cancer Index у пациентов с подвздошно-кишечным кондуитом и уретерокутанеостомией получены сопоставимые показатели функции мочеиспускания и обеспокоенности [403]. Установка катетера для поддержания проходимости стомы повышает риск ИМВП и отрицательно влияет на качество жизни [407, 408]. При этом в других работах показано, что у тщательно отобранных пациентов пожилого возраста можно использовать другие варианты «сухой» и «влажной» деривации мочи, включая создание ортотопического резервуара [409].

Технически на кожу можно вывести один мочеточник, с которым анастомозируют второй мочеточник «конец в бок» (трансуретероуретерокутанеостомия), или оба мочеточника. Из-за небольшого диаметра мочеточников после уретерокутанеостомии чаще развиваются стриктуры, чем после тонко- и толстокишечных стом [405].

В ретроспективном многоцентровом исследовании периоперационных осложнений сравнивали кишечную деривацию мочи и уретерокутанеостомию. В группе уретерокутанеостомии пациенты были старше, с более высоким показателем шкалы ASA, но более низким показателем шкалы чарльсона (4,2 и 5,6, p <0,001) [410].

Несмотря на небольшое число сравнительных данных, на основании более ранних результатов и клинического опыта можно предположить более частое развитие стриктур на уровне кожи и восходящую инфекцию мочевыводящих путей после уретерокутанеостомии. В ретроспективном исследовании, в котором сравнивали различные формы кишечной деривации мочи, частота поздних осложнений при создании подвздошно-кишечного резервуара была ниже по сравнению с континентным абдоминальным резервуаром или ортотопическим мочевым пузырем [411].

[discrete]
====== 7.3.6.2.2. Подвздошно-кишечный резервуар

Формирование подвздошно-кишечного резервуара – это метод с хорошо известными и прогнозируемыми результатами. Тем не менее практически у 48% больных развиваются ранние осложнения, включая инфекции мочевыводящих путей, пиелонефрит, несостоятельность анастомоза между мочеточниками и подвздошной кишкой и стенозы [411]. Среди наиболее частых поздних осложнений выделяют проблемы с анастомозом (до 24% случаев), а также функциональные и морфологические изменения верхних мочевыводящих путей (до 30% случаев) [411–413]. В Бернском исследовании, включавшем 131 больного с наблюдением не менее пяти лет (медиана наблюдения – 98 месяцев), отмечалось повышение частоты осложнений при увеличении периода наблюдения [414] с 45% на пятом году наблюдения до 94% при наблюдении в течение >15 лет. В последней группе у 50 и 38% больных выявлены изменения мочевыводящих путей и мочекаменная болезнь соответственно.

[discrete]
====== 7.3.6.2.3. Создание ортотопического резервуара

Ортотопическое замещение мочевого пузыря в настоящее время является наиболее распространенным методом деривации мочи как у мужчин, так и у женщин. В современных публикациях подтверждены его безопасность и удовлетворительные отдаленные результаты. В некоторых крупных клиниках этот метод стал стандартом деривации мочи у большинства больных, которым проводится цистэктомия [226, 286, 395]. Тем не менее его редко выполняют у пожилых пациентов (>80 лет), даже в высокоспециализированных центрах [415, 416].

В качестве сегмента ЖКТ для замещения мочевого пузыря чаще применяют терминальный отдел подвздошной кишки, а опыт использования толстой кишки, включая слепую и сигмовидную кишку, значительно меньше [286]. Опорожнение резервуара, анастомозированного с уретрой, требует напряжения мышц брюшного пресса, кишечной перистальтики и релаксации сфинктера. Ранние и поздние осложнения развиваются у 22% больных [417, 418]. В двух исследованиях (n = 1054 и n = 1300) [365, 386] поздние осложнения включали дневное и ночное недержание мочи (8–10 и 20–30% соответственно), стеноз анастомоза между кишкой и мочеточником (3–18%), метаболические расстройства и дефицит витамина В12. В исследовании, в котором сравнивали отсутствие рецидива и его характер у пациентов с ортотопическим мочевым пузырем и больных с кишечными кондуитами, не выявлено различий в канцероспецифической выживаемости между группами после поправки на стадию опухоли [420]. Рецидивы в уретре встречаются редко (1,5–7% случаев независимо от пола) [395, 421]. Эти результаты показывают, что создание ортотопического резервуара не влияет на онкологические результаты цистэктомии у лиц обоих полов. Улучшение качества жизни при сравнении с неконтинентными методами деривации остается спорным вопросом [422, 423].

В настоящее время редко проводится континентная деривация мочи (детубуляризированный подвздошный резервуар низкого давления для самокатетеризации) и уретероректосигмостомия из-за высокой частоты осложнений, включая стеноз на уровне стомы, недержание мочи при кожной континентной деривации, инфекции верхних мочевыводящих путей и образование камней после уретероректосигмостомии [424].

Описаны разнообразные методы профилактики рефлюкса мочи в верхние мочевыводящие пути, включая создание простого изоперистальтического туннеля, инвагинацию подвздошной кишки, субсерозную имплантацию в подвздошно-кишечный сегмент с постепенным сужением края и прямую подслизистую или субсерозную имплантацию мочеточников [418, 425]. Согласно отдаленным результатам, применение любого из этих методов позволяет избежать развития рефлюкса.

Тщательное исследование шейки мочевого пузыря перед радикальной цистэктомией имеет важное значение для пациенток, которым планируется формирование ортотопического резервуара [426]. Частота поражения уретры у женщин, перенесших радикальную цистэктомию, составляет 12–16% [427]. Локализация первичной опухоли в шейке мочевого пузыря сильно коррелирует с сопутствующим раком уретры. Кроме того, при поражении уретры повышен риск местно-распространенного процесса и поражения ЛУ [428].

В настоящее время невозможно рекомендовать какой-либо из типов деривации мочи. Во многих центрах предпочитают создание подвздошно-кишечного ортотопического мочевого пузыря и подвздошно-кишечного резервуара, в зависимости от клинического опыта [429, 430]. У отдельных пациентов, например с единственной почкой, выполнение уретерокутанеостомы является хирургически наиболее простым вариантом отведения мочи. Рекомендации по радикальной цистэктомии и методам деривации мочи приведены в разделе
7.3.10.

===== 7.3.7. _Осложнения и смертность_

В трех исследованиях с длительным наблюдением и одном когортном исследовании показатели периоперационной смертности составили 1,2–3,2% через 30 дней и 2,3–8,0% через 90 дней [226, 396, 398, 431, 432]. В крупных одноцентровых сериях у 58% больных развивались ранние осложнения (в течение трех месяцев после операции) [396]. Поздние осложнения обычно связаны с типом деривации мочи (см. выше) [399, 433]. Ранние осложнения радикальной цистэктомии при НИРМП (с высоким риском прогрессирования) сопоставимы по характеру и частоте с осложнениями радикальной цистэктомии, выполненной по поводу МИРМП [401]. В целом частота развития осложнений и (периоперационной) смертности ниже у хирургов и в клиниках с большим потоком пациентов и соответственно опытом проведения подобных операций [431, 435–439].

[[tablIII-7-1]]
[caption="Таблица 7.1. "]
.Лечение осложнений ортотопического мочевого пузыря (30–64%) [440]
[width="100%",cols="1,2,2,3",options="header"]
|===
^.^|Система Clavien | ^.^|Осложнения ^.^|Лечение

.6+|Степень I
.6+|Любое отклонение от нормального течения послеоперационного периода, без необходимости фармакологических, хирургических, эндоскопических или интервенционных рентгенологических вмешательств. Допустимые препараты включают следующее: противорвотные, антипиретики, анальгетики, диуретики и электролиты, а также применяется физиотерапия.

Кроме того, эта степень включает раневую инфекцию, купированную «у постели больного».
2+|*Ранние осложнения*
|Послеоперационный парез кишечника
|Назогастральный зонд (обычно удаляется на 1-й день)

Жевательная резинка избежать избыточного приема жидкости и гиповолемии (провоцирует снижение перфузии внутренних органов)
|Тошнота и рвота в послеоперационном периоде
|Противорвотные препараты (снижение применения опиатов) назогастральный зонд
|Инфекция мочевыводящих путей
|Антибактериальная терапия, сохранение мочеточниковых катетеров

Проверка 3 дренажей (мочеточников и резервуара)
|Неадекватная работа мочеточникового катетера
|Введение 5 мл физиологического раствора для избегания обструкции

Усиление инфузии

Для увеличения диуреза
|Подтекание мочи в брюшную полость (в зоне анастомоза)
|Проверка дренажей и наблюдение

.7+|Степень I
.7+|Любое отклонение от нормального течения послеоперационного периода, без необходимости фармакологических, хирургических, эндоскопических или интервенционных рентгенологических вмешательств.

Допустимые препараты включают следующее: противорвотные, антипиретики, анальгетики, диуретики и электролиты, а также применяется физиотерапия.

Кроме того, эта степень включает раневую инфекцию, купированную «у постели больного»
2+|*Ранние осложнения*
|Анемия, хорошо переносится
|Медикаментозное лечение (препараты железа)
2+|*Поздние осложнения*
|Лимфоцеле, не вызывающее обструкцию
|Наблюдение
|Слизистые пробки
|Кашель

Постоянный катетер для разрешения обструкции
|Недержание мочи
|Анализы мочи (инфекция), УЗИ (объем остаточной мочи) физиотерапия
|Задержка мочи
|Дренирование и обучение самокатетеризации

.4+|Степень II
.4+|Требуется применение препаратов, помимо перечисленных для степени I. В эту группу включены гемотрансфузии и полное парентеральное питание
|Анемия плохо переносится или при наличии в анамнезе инфаркта миокарда
|Переливание кровиfootnote:[В недавно проведенном систематическом обзоре показано, что переливание крови в периоперационном периоде при радикальной цистэктомии коррелирует с повышением смертности по всем причинам заболевания, канцероспецифической смертностью и рецидивом РМП. Авторы выдвинули гипотезу, что это может быть связано с иммуносупрессивным влиянием переливания крови. Чужеродные антигены в переливаемой крови вызывают иммуносупрессию, которая может приводить к распространению опухолевых клеток, росту опухоли и снижению выживаемости у онкологических больных с иммунодефицитом. В качестве других возможных причин указаны инфекционные осложнения в послеоперационном периоде и несовместимость крови ++[441]. Buchner и соавт. получили аналогичные результаты в ретроспективном исследовании. Показатели пятилетней канцероспецифической выживаемости снижаются при проведении гемотрансфузии интраоперационно (с 67 до 48%) или в послеоперационном периоде (с 63 до 48%) [442]++.] footnote:[Интраоперационная инфузия транексамовой кислоты позволяет снизить частоту переливания крови с 57,7 до 31,1%. Это не сопровождается повышением риска венозной тромбоэмболии ++[443]++.]
|Тромбоэмболия легочной артерии
|Препараты гепаринаfootnote:[Hammond и соавт. проанализировали 20 762 случая венозной тромбоэмболии после обширных операций и обнаружили, что цистэктомия занимает второе место среди всех онкологических вмешательств ++[444]. После цистэктомии рекомендуется проводить профилактику низкомолекулярными гепаринами в течение 30 дней. Индекс массы тела > 30 и иной гистологический тип, кроме переходно-клеточного, независимо коррелируют с венозной тромбоэмболией после цистэктомии. В таких случаях показана расширенная профилактика в течение 90 дней [445].++]
|Пиелонефрит
|Антибактериальная терапия и оценка дренирования верхних мочевых путей (нефростомия при необходимости)
|Нарушение сознания или неврологические расстройства
|Нейролептики и отмена опиатов

.3+|Степень III
.3+|Необходимы хирургические, эндоскопические или интервенционные рентгенологические вмешательства
|Миграция уретрального катетера
|Установка уретрального катетера по проводнику
|Стриктура анастомоза (7%)
|Дренирование верхних мочевых путей (мочеточниковый катетер или нефростома)
|Мочеточниковый рефлюкс
|Если бессимптомный – наблюдение

|IIIa
|Вмешательство без общей анестезии
|Лимфоцеле, вызывающее обструкцию
|Чрескожное дренирование или интраоперационная марсупилизация (степень III)

.3+|IIIb
.3+|Вмешательство под общей анестезией
|Несостоятельность анастомоза подвздошной кишки
|Илеостома как можно раньше
|Эвисцерация
|Экстренное хирургическое вмешательство
|Лимфоцеле, вызывающее обструкцию
|Хирургическое лечение (марсупиализация)

.3+|Степень IV
.3+|Угрожающие жизни осложнения (включая осложнения со стороны ЦНС: кровоизлияние в головной мозг, ишемический инсульт, субарахноидальное кровотечение, за исключением транзиторной ишемической атаки), которые требуют интенсивного лечения в реанимационной палате
|Некроз прямой кишки
|Колостома
|Разрыв ортотопического резервуара
|Нефростомия и постоянный катетер/ревизия и восстановление резервуара
|Тяжелый сепсис
|Антибактериальная терапия и контроль над всеми дренажами; КТ в реанимационной палате

|IVa
|Нарушение функции одного органа (включая необходимость диализа)
|Необструктивная почечная недостаточность
|Бикарбонаты/этиотропная терапия

|IVb
|Полиорганная недостаточность
|Обструктивный пиелонефрит и септицемия
|Нефростома и антибактериальная терапия

|Степень V
3+|Смерть пациента

|индекс «d»
3+|Если пациент страдает от осложнения на момент выписки, к соответствующей степени осложнения добавляется индекс «d» (disability – нарушение функции). Он показывает необходимость наблюдения для полной оценки осложнения
|===

===== 7.3.8. _Выживаемость_

При анализе многоцентровой базы данных, включавшей 888 больных, которым проводилась цистэктомия по поводу РМП, пятилетняя безрецидивная выживаемость и выживаемость, связанная с заболеванием, составили 58 и 66% соответственно [445]. При внешней валидации послеоперационных номограмм для определения канцероспецифической смертности получены схожие результаты, с пятилетними показателями канцероспецифической выживаемости 62% [446].

В крупном одноцентровом исследовании (n = 1054) пятилетняя безрецидивная и общая выживаемость составили 68 и 66%, а десятилетняя – 60 и 43% соответственно [225]. Пятилетняя безрецидивная выживаемость у пациентов с поражением ЛУ была значительно ниже, 34–43% [447, 448]. Еще в одном хирургическом исследовании пятилетняя безрецидивная выживаемость больных с опухолями стадии рТ1 составила 76%, рТ2 – 74%, рТ3 – 52% и рТ4 – 36% [225].

В анализе тенденций пятилетней выживаемости и смертности от РМП в США за период с 1973 по 2009 г., включавшем 148 315 пациентов из базы SEER, показано увеличение пятилетней выживаемости для всех стадий, за исключением метастатического РМП [449].

===== 7.3.9. _Влияние количества операций в отделении и опыта хирурга на результаты лечения_

В систематический обзор «Влияние ежегодного количества операций в отделении и опыта хирурга на периоперационные результаты и отдаленные онкологические результаты при РМП» [450] включено 40 ретроспективных когортных исследований (n = 560 000). Согласно результатам систематического обзора, чем больше выполняется операций в отделении, тем ниже госпитальная, 30- и 90-дневная смертность. Аналогичная тенденция показана для положительного хирургического края, плотности ЛУ, частоты создания ортотопического резервуара и осложнений. По опыту хирурга доступно меньше данных. Рекомендуется выполнять не менее 10 цистэктомий в год, а предпочтительно более 20. При анализе голландского онкологического реестра, включающего почти 9500 пациентов, перенесших лечение с 2008 по 2018 год, в клиниках, в которых выполняется более 30 цистэктомий в год, описано снижение 30- и 90-дневных показателей смертности. Кроме того, при превышении этого показателя не наблюдается плато по смертности, что соответствует принципу «чем больше, тем лучше» [451, 452].

===== 7.3.10. _Резюме по данным литературы и рекомендации по радикальной цистэктомии и отведению мочи_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Надлежащее информирование пациентов о типе деривации мочи снижает риск разочарования в своем решении после операции, вне зависимости от выбранного метода
|3

|Больший опыт проведения цистэктомий уменьшает риск развития осложнений и смертность
|3

|Радикальная цистэктомия включает удаление регионарных ЛУ
|3

|Расширенная ЛАЭ улучшает выживаемость после радикальной цистэктомии по сравнению со стандартной или ограниченной ЛАЭ
|3

|При выполнении радикальной цистэктомии не следует во всех случаях удалять уретру, независимо от пола, поскольку в дальнейшем она может потребоваться для создания необладдера. Для деривации мочи обычно используют терминальный отдел подвздошной или сегмент толстой кишки
|3

|Выбор метода деривации мочи не влияет на онкологические результаты
|3

|Длительная профилактика снижает риск венозной тромбоэмболии после радикальной цистэктомии.
|3

|Пациентам с МИРМП в возрасте >80 лет можно предлагать цистэктомию в качестве варианта лечения
|3

|На хирургические результаты влияют сопутствующие заболевания, возраст пациента, предыдущее лечение РМП или других заболеваний тазовых органов, опыт хирурга и число выполняемых цистэктомий в центре, а также тип деривации мочи
|2

|Необходимо описывать хирургические осложнения цистэктомии и деривации мочи по стандартной системе. В настоящее время самая адаптированная классификация осложнений после цистэктомии – система Clavien
|2

|В настоящее время не получено убедительных данных по оптимальным границам ЛАЭ
|2a
|===

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

|Задержка в выполнении цистэктомии более трех месяцев повышает риск прогрессирования и канцероспецифической смертности
|Сильная

|Необходимо выполнять более десяти, а лучше более двадцати радикальных цистэктомий в отделении в год
|Сильная

|До выполнения цистэктомии следует обсудить с пациентом преимущества и риски всех возможных альтернативных методов, заключительное решение должно быть принято на основании беседы между больным и хирургом
|Сильная

|При распространении опухоли на уретру и на уровне выделения уретры не показано создание ортотопического мочевого пузыря
|Сильная

|Очищение кишечника перед операцией проводить необязательно; на восстановление кишечника требуется меньше времени благодаря использованию «ускоренной» методики
|Сильная

|После радикальной цистэктомии показана фармакологическая профилактика венозной тромбоэмболии на протяжении 4 недель, например низкомолекулярными гепаринами, начиная с первого послеоперационного дня
|Сильная

|Выполнение радикальной цистэктомии показано больным с опухолями Т2-Т4а, N0, М0 и неинвазивными опухолями мочевого пузыря с высоким риском прогрессирования
|Сильная

|Лимфодиссекция должна быть интегральной частью цистэктомии
|Сильная

|При наличии положительного края резекции необходимо удалять уретру
|Сильная
|===

[[picIII-7-1]]
[caption="Рис. 7.1. "]
.Блок-схема по лечению уротелиального РМП стадии T2-T4a N0M0
image::picIII-7-1.png[]

==== 7.4. Неоперабельные опухоли

===== 7.4.1. _Паллиативная цистэктомия при инвазивном раке мочевого пузыря_

Неоперабельные местно-распространенные опухоли (стадия T4b, прорастание костей таза или брюшной стенки) могут сопровождаться симптомами, приводящими к общему истощению, включая кровотечение, боль, дизурию и обструкцию мочевыводящих путей. Таким больным показано паллиативное лечение, например ЛТ. При невозможности купирования симптомов менее инвазивными методами можно выполнить паллиативную цистэктомию с деривацией мочи или только деривацию. Цистэктомия сопровождается высокой частотой осложнений, особенно у пациентов с плохим общим состоянием. В исследовании, включавшем 74 пациента, перенесших паллиативную цистэктомию, частота серьезных осложнений (Clavien-Dindo >3-й степени) составила 30%, а 30-дневная смертность – 9%. Через 8 месяцев умерло 70% больных [453].

====== 7.4.1.1. _Рекомендации по неоперабельным опухолям_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Для пациентов с неоперабельными местно-распространенными опухолями (Т4b) выполнение радикальной цистэктомии является вариантом паллиативного лечения
|Слабая

|Паллиативная цистэктомия показана при наличии симптомов
|Слабая
|===

====== 7.4.1.2. _Консенсус EAU-ESMO по лечению поздних стадий и редких гистологических типов рака мочевого пузыря [8, 9]*_

_* Приведены только положения, по которым достигнут заранее определенный порог консенсуса в трех заинтересованных группах (определялся как ≥ 70% согласия и ≤ 15% несогласия или наоборот)._

[cols="",options="header",]
|===
^.^|Положение консенсуса

|Пациентам с РМП клинической стадии T4 или N+ (местные ЛУ) можно предлагать радикальную химиолучевую терапию, при этом учитывая, что она носит скорее паллиативный характер
|Химиолучевая терапия снижает риск местного прогрессирования при неоперабельных местно-распространенных опухолях
|===

===== 7.4.2. _Поддерживающая терапия_

====== 7.4.2.1. _Обструкция верхних мочевыводящих путей_

Установка нефростомы с одной стороны (лучше функционирующей почки) или двусторонние нефростомы – это наиболее простой способ устранения обструкции верхних мочевыводящих путей. Нефростомы доставляют неудобства пациентам, и они предпочитают стентирование. В ряде случаев установить стенты затруднительно и их необходимо периодически менять. Кроме того, существует риск обструкции или миграции стента. Другое возможное решение – это деривация мочи с паллиативной цистэктомией или без нее.

====== 7.4.2.2. _Кровотечение и боль_

В случае кровотечения необходимо прежде всего исключить коагулопатию и узнать у больного, не получает ли он антикоагулянты. При тотальном поражении мочевого пузыря или кровотечении из опухоли трансуретральная коагуляция (лазерная) технически затруднительна. В таких случаях эффективны внутрипузырные инстилляции 1% раствором нитрата серебра или 1–2% алюма [454]. Их можно проводить без анестезии. Инстилляция формалина (2,5–4% в течение 30 минут) являются более агрессивными и болезненными и требуют анестезии. Они связаны с высоким риском побочных эффектов, например фиброза мочевого пузыря, но эффективны в остановке кровотечения [454]. Для предотвращения почечных осложнений необходимо исключать пузырно-мочеточниковый рефлюкс.

Другим распространенным методом контроля над кровотечением служит ЛТ; кроме того, ее применяют для купирования болевого синдрома. В ранних исследованиях устранение гематурии отмечалось у 59% больных, а болевого синдрома – у 73% [455]. ЛТ может приводить к развитию ирритативных симптомов или осложнений со стороны кишечника, но они обычно имеют легкую степень. Неконсервативные методы лечения включают эмболизацию артерий малого таза, эффективность которой достигает 90% [454]. Радикальная операция, включая цистэктомию и деривацию мочи, – это метод последней надежды (см. выше раздел 7.4.1).

==== 7.5. Стратегии сохранения мочевого пузыря при локализованной опухоли

===== 7.5.1. _Трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря_

Проведение ТУР в качестве терапевтического подхода возможно при опухолях, рост которых ограничен поверхностным мышечным слоем, а также в том случае, если при диагностической биопсии не обнаруживается остаточная (инвазивная) опухоль [456]. Почти половине пациентов с МИРМП после проведения ТУР в режиме монотерапии в дальнейшем требуется радикальная цистэктомия в связи с развитием рецидива, при этом уровень канцероспецифической смертности достигает 47% [457]. Наличие или отсутствие рецидива при диагностической ТУР считается ключевым моментом в принятии решения об отказе от радикальной цистэктомии [458, 459]. В проспективном исследовании с 15-летним наблюдением, проведенном Solsona и соавт. и включавшем 133 пациента после радикальной ТУР мочевого пузыря с отрицательным результатом биопсии [459], у 30% больных наблюдался рецидив неинвазивного РМП, и им проводилась внутрипузырная терапия, а у 30% отмечалось прогрессирование (n = 40), из которых 27 умерло от РМП. Показатели 5-, 10- и 15-летней канцероспецифической выживаемости составили 81,9, 79,5 и 76,7% соответственно, а ВБП при сохраненном мочевом пузыре – 85,5, 64,9 и 57,8%.

В заключение, ТУР можно рассматривать в виде монотерапии только у больных, отказывающихся от выполнения открытой операции или имеющих противопоказания к цистэктомии или комбинированной стратегии сохранения мочевого пузыря.

====== 7.5.1.1. _Рекомендации по трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|ТУР опухоли мочевого пузыря в качестве радикального лечения не рекомендуется, поскольку в большинстве случаев она неэффективна
|Сильная
|===

===== 7.5.2. _Дистанционная лучевая терапия_

Современные методы ДЛТ с сопоставлением с мягкими тканями обеспечивают более полное покрытие мочевого пузыря и низкую интегральную дозу, подводимую к окружающим тканям. Сод для радикальной ДЛТ при РМП (на зону мочевого пузыря или опухоли) составляет 64–66 гр [460, 461]. Альтернативным методом является ДЛТ с умеренным гипофракционированием (55 гр за 20 фракций), которая не уступает по эффективности схеме 64 гр за 32 фракции в отношении профилактики дальнейшей инвазии, общей выживаемости и отдаленных осложнений. В исследовании II фазы, включавшем 55 пациентов (медиана возраста 86 лет) с противопоказаниями к цистэктомии или даже ежедневным сеансам ЛТ, проводилось 6 сеансов облучения с дозой 6 гр [462]. Всего 48 пациентов завершили ДЛТ, и только у 17% развилось местное прогрессирование после двух лет наблюдения при приемлемой токсичности лечения, что свидетельствует о хорошем воздействии на опухоль при использовании режима гипофракционирования.

Дополнительное облучение ЛУ проводить не обязательно. Следует учитывать сопутствующие заболевания и риски осложнений со стороны смежных органов. При поражении ЛУ буст-доза подводится на значительно увеличенные ЛУ с наибольшей допустимой дозой, при которой не будет повреждения нормальных тканей, в зависимости от клинических данных.

При использовании современных методов ДЛТ тяжелые поздние осложнения со стороны мочевого пузыря или кишечника развиваются менее чем у 5% больных [463]. ЛТМИ позволяет уменьшить частоту острой диареи [464]. Важные прогностические факторы эффективности лечения включают ответ на ДЛТ, размер опухоли, наличие гидронефроза, карциномы in situ и радикальность предшествующей ТУР. К дополнительным прогностическим факторам относят возраст и стадию заболевания [465].

При использовании современных техник ДЛТ со временем улучшаются эффективность и безопасность. В Кокрейновском анализе, проведенном в 2002 г., показано, что радикальная цистэктомия превосходит ДЛТ по общей выживаемости [466], хотя эти данные не подтверждены при ретроспективном анализе на основе индекса соответствия, опубликованном в 2014 г. [467]. В 2017 г. опубликованы результаты ретроспективного когортного анализа национальной онкологической базе данных США, включавшего пациентов старше 80 лет с РМП стадии cT2-4, N0-3, M0, которым проводилась радикальная длт (60–70 гр, n = 739) или одновременная химиолучевая терапия (n = 630) за период с 2004 по 2013 г. [468]. Показатели двухлетней общей выживаемости составили 42% для ЛТ и 56% в группе комбинированного лечения (p <0,001). Согласно анализу, более высокая доза ДЛТ и низкая стадия являются благоприятными прогностическими факторами общей выживаемости.

В заключение, несмотря на постепенное улучшение результатов ДЛТ, она уступает по эффективности радикальной цистэктомии или комбинированной терапии (см. раздел 7.5.4). Необходимо учитывать прогностические факторы эффективности. Тем не менее ДЛТ может служить альтернативой для пациентов, которые имеют противопоказания для радикального лечения; кроме того, ДЛТ показана для купирования макрогематурии.

====== 7.5.2.1. _Резюме по данным литературы и рекомендации по дистанционной лучевой терапии_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Проведение ДЛТ в виде монотерапии обосновано только в тех случаях, когда имеются противопоказания к цистэктомии
|3

|ДЛТ применяют для остановки кровотечения из опухоли в ситуациях, при которых трансуретральная коагуляция не представляется возможной в связи с обширным опухолевым ростом
|3
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|ДЛТ в качестве первичного метода лечения локализованного РМП не рекомендуется
|Сильная
|===

====== 7.5.2.2. _Консенсус EAU-ESMO по лечению поздних стадий и редких гистологических типов рака мочевого пузыря [8, 9]*_

_* Приведены только положения, по которым достигнут заранее определенный порог консенсуса в трех заинтересованных группах (определялся как ≥ 70% согласия и ≤ 15% несогласия или наоборот)._

[cols="",options="header",]
|===
^.^|Положение консенсуса

|ДЛТ в режиме монотерапии (единым блоком) не является предпочтительным вариантом лечения
|При планировании ДЛТ для сохранения мочевого пузыря с целью снижения токсичности необходимо использовать модулированную по интенсивности лучевую терапию или лучевую терапию под контролем визуализации
|При стратегии сохранения мочевого пузыря не рекомендуется проводить эскалацию модулированной по интенсивности ДЛТ или брахитерапии на зону первичной локализации выше стандартных доз
|===

===== 7.5.3. _Химиотерапия_

Сама по себе ХТ, как правило, не приводит к достижению стойкой полной ремиссии. По данным ряда исследований, частота полного ответа при ХТ достигает 56%, но к данному показателю следует относиться с осторожностью, учитывая ошибки при стадировании более чем в 60% случаев [469, 470]. Ответ на ХТ считается прогностическим фактором эффективности лечения и продолжительности жизни [471], хотя на его точность могут влиять неточности в отборе пациентов.

В нескольких исследованиях представлены результаты ХТ при операбельных (неоадъювантный режим) и неоперабельных первичных опухолях [237, 254, 472, 473]. В различных проспективных исследованиях после применения двух-трех циклов неоадъювантной ХТ по схеме MVAC или CMV наблюдалось снижение стадии первичной опухоли [237, 254, 472].

В тщательно отобранных случаях стратегия сохранения мочевого пузыря, включающая ТУР и системную цисплатинсодержащую ХТ, обеспечивает длительную выживаемость без удаления мочевого пузыря [471].

В крупном ретроспективном анализе национальной онкологической базы данных, включающей 1538 пациентов, которым проводились ТУР и полихимиотерапия [474], показатели двух- и пятилетней общей выживаемости у всех больных составили 49 и 32,9%, а у пациентов с РМП стадии cT2 – 52,6 и 36,2% соответственно. Хотя эти данные свидетельствуют о возможности достижения длительной выживаемости у части пациентов с сохраненным мочевым пузырем, данный метод нельзя рекомендовать для рутинной клинической практики.

====== 7.5.3.1. _Резюме по данным литературы и рекомендации по химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|При проведении цисплатин-содержащей ХТ в качестве первичного лечения у тщательно отобранных больных с местно-распространенными опухолями можно получить полный и частичный местный ответ
|2b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|Использование ХТ в виде монотерапии у больных локализованным РМП не рекомендуется
|Сильная
|===

===== 7.5.4. _Мультимодальная стратегия сохранения мочевого пузыря_

Мультимодальный подход к лечению МИРМП включает ТУР первичной опухоли, ХТ и ЛТ. Обоснованием для выполнения ТУР и ЛТ является достижение локального контроля над опухолью, а системную ХТ или другие радиосенсибилизирующие препараты (указаны ниже) используют для усиления эффекта ЛТ. Для воздействия на микрометастазы применяют комбинированную платиносодержащую ХТ, и эта тема освещается в разделе по неоадъювантной ХТ (см. раздел 7.1). Целью мультимодального лечения является сохранение мочевого пузыря и качества жизни без ухудшения онкологических результатов.

К настоящему времени не завершены РКИ, в которых бы сравнивали результаты мультимодальной терапии с радикальной цистэктомией, но показано ее преимущество над ЛТ в режиме монотерапии [475–477]. Характеристики пациентов во многих опубликованных исследованиях отличаются от таковых в крупных сериях по радикальной цистэктомии, в которых медиана возраста составляет 65–70 лет по сравнению с 75 годами для крупных исследований по ЛТ (анализ James и соавт. [475]). В ретроспективном исследовании с методологическими недостатками показано улучшение показателя полного ответа в группе химиолучевой терапии (n = 208) по сравнению с лт (n = 66) (ОШ: 2,32; 95% ДИ: 1,05–5,12; p = 0,037). Показатели 5-летней общей выживаемости составили 64% и 45% соответственно (ОР: 0,7; 95% ДИ: 0,50-0,99; p = 0,045) [477].

Существует два различных подхода к мультимодальному лечению: выполнять его пациентам, подходящим для цистэктомии, и больным пожилого возраста с более тяжелым общим состоянием. В первом варианте мультимодальное лечение представляет собой селективное сохранение мочевого пузыря. В этом случае вначале проводится радикальная ТУР с удалением максимально возможного объема опухоли. Это означает, что важнейшее значение имеет правильный отбор пациентов (опухоли стадии T2, без карциномы in situ) [478, 479]. Даже в тех случаях, когда первичная ТУР считается радикальной, при повторной ТУР опухоль выявляется более чем у 50% пациентов, и проведение мультимодального лечения позволяет улучшить пятилетнюю общую выживаемость [480]. У пациентов, не подходящих для цистэктомии, можно использовать менее строгие критерии, хотя обширная карцинома in situ и плохая функция мочевого пузыря должны быть относительными противопоказаниями.

Принципы мультимодального лечения описаны в объединенном обзоре [481]. В настоящее время широко применяются две схемы: в Северной америке используют схему разделенной дозы с промежуточным выполнением цистоскопии [476], а в других странах чаще проводится одноэтапное лечение [475]. Стандартная схема облучения включает длт на область мочевого пузыря и ограниченные группы тазовых ЛУ с первичной дозой 40–45 гр, дополнительной буст-дозой на весь мочевой пузырь 50–54 гр и буст-дозой на область локализации опухоли с СОД 60–66 гр. Если не применять буст-дозу на опухоль, целесообразно подводить дозу 59,4–66 гр на весь мочевой пузырь. При поражении ЛУ буст-доза подводится на значительно увеличенные ЛУ с наибольшей допустимой дозой, при которой не будет повреждения нормальных тканей, в зависимости от клинических данных. По этой причине дополнительное облучение ЛУ (при стадии N-) проводить не обязательно. Следует учитывать сопутствующие заболевания и риски осложнений со стороны смежных органов.

В заключение, поля облучения могут включать малый таз (с буст-дозой на мочевой пузырь и/или опухоль), только мочевой пузырь или только опухоль [475]. Альтернативным методом является длт с умеренным гипофракционированием (55 гр за 20 фракций), которая не уступает по эффективности схеме с 64 гр за 32 фракции в отношении профилактики дальнейшей инвазии, общей выживаемости и отдаленных осложнений [460, 482].

Описаны различные режимы ХТ для радиосенсибилизации, но наиболее убедительные данные представлены для цисплатина [483] или схемы «митомицин C + 5-фторурацил» [475]. Кроме этих режимов, также проводят сенсибилизацию гипоксичных клеток никотинамидом и карбогеном, без убедительных данных о превосходстве какого-либо из радиосенсибилизирующих веществ [8, 9]. В РКИ II фазы сравнивали ДЛТ 2 раза в сутки в комбинации с фторурацилом/цисплатином и ДЛТ 1 раз в сутки в комбинации с гемцитабином [484]. Через три года наблюдения в обеих группах более чем у 75% пациентов отсутствовали отдаленные метастазы (78 и 84% соответственно). По этой причине варианты для пациентов с противопоказаниями к цисплатину включают 5-фторурацил/митомицин C или низкие дозы гемцитабина.

Для выделения пациентов, которым необходимо проводить цистэктомию спасения после мультимодального лечения, необходимо выполнить биопсию мочевого пузыря [477].

Показатели пятилетней канцероспецифической и общей выживаемости после мультимодальной терапии составляют 50–84 и 36–74% соответственно, а цистэктомии спасения – 10–30% [475, 478, 481, 483, 485, 486]. Группа врачей из Бостона опубликовала результаты мультимодального лечения 66 пациентов с редкими гистологическими вариантами РМП. Показатели полного ответа, общей, канцероспецифической выживаемости и необходимости выполнения цистэктомии спасения не отличались от показателей у пациентов с переходно-клеточным РМП [487]. Большинство рецидивов после мультимодального лечения имеют неинвазивный характер и подлежат консервативному лечению [475]. По данным современных публикаций, цистэктомия спасения требуется 10–15% пациентов и может быть радикальной [475, 478, 486]. Хотя частота отдаленных серьезных осложнений несколько выше, чем при первичной цистэктомии, она остается приемлемой [488, 489].

В анализе подгрупп двух исследований RTOG оценивали полный ответ (T0) или близкую к полной ремиссию (Ta или Tis) после мультимодальной терапии [490]. При медиане наблюдения 5,9 года у 41/119 (35%) пациентов развился рецидив РМП, а 14 больным выполнена цистэктомия спасения. При этом не отмечалось различий между пациентами с полным ответом или почти полной ремиссией. В Бостонской группе частота рецидива НИРМП после полного ответа на мультимодальную терапию составила 25%. В ряде случаев рецидив развивался более чем через 10 лет после лечения [491]. Рецидив НИРМП связан с более низкой канцероспецифической выживаемостью, тем не менее внутрипузырная БЦЖ-терапия у тщательно отобранных пациентов позволяет избежать ранней цистэктомии спасения.

В литературе не опубликовано РКИ и проспективных исследований, посвященных дифференциальному влиянию радикальной цистэктомии и мультимодальной терапии на отдаленную выживаемость. В анализе с псевдорандомизацией получена сопоставимая канцероспецифическая и общая выживаемость для обоих подходов [486]. В двух ретроспективных анализах национальной онкологической базы данных за период с 2004 по 2013 г. с псевдорандомизацией Ritch и соавт. сравнивали радикальную цистэктомию (n = 6606) и мультимодальную терапию (n = 1773) [492]. Пожилой возраст, сопутствующая патология и стадия опухоли были неблагоприятными факторами выживаемости. Согласно результатам моделирования, однолетняя смертность ниже после мультимодальной терапии (ОР 0,84, 95% ДИ 0,74–0,96, p = 0,01), однако начиная со второго года в этой группе наблюдалось статистически значимое и стойкое увеличение смертности (год 2: ОР 1,4, 95% ДИ 1,2–1,6, p <0,001; год 3 и более: ОР 1,5, 95% ДИ 1,2–1,8, p <0,001). Второй анализ был основан на более крупной когорте (22 860 пациентов после радикальной цистэктомии, 2540 после радикальной ДЛТ и 1489 после мультимодальной терапии) [493]. После моделирования показано, что выживаемость была выше в группе радикальной цистэктомии по сравнению с любой ДЛТ, радикальной ДЛТ и мультимодальной терапией (ОР 1,4, 95% ДИ 1,2–1,6) во все временные интервалы. В исследовании Williams и соавт., включавшем пожилых пациентов, которые, возможно, меньше подходят для радикальной операции, показано, что мультимодальная терапия уступает по общей выживаемости (ОР 1,49, ДИ 1,31–1,69) и канцероспецифической выживаемости (ОР 1,55, ДИ 1,32–1,83) радикальной цистэктомии и экономически менее целесообразна [494]. Это было ретроспективное исследование базы данных SEER (n = 687) с псевдорандомизацией в каждой группе. При этом медиана количества фракций была ниже той, которая считается достаточной для радикального лечения, поэтому пациенты могли получить паллиативное облучение. Следует отметить ограничения таких популяционных исследований в виде искажающих факторов, неправильной классификации и неточностей при отборе. В систематическом обзоре, в котором сравнивали радикальную цистэктомию и мультимодальную терапию (57 исследований; 30 000 пациентов), десятилетняя общая и канцероспецифическая выживаемость после мультимодальной терапии были выше, чем в других анализах. При этом показатели не отличались между группами [495]. Полный ответ после мультимодальной терапии связан с более высокой выживаемостью, аналогично снижению стадии после ТУР или неоадъювантной ХТ для радикальной цистэктомии.

В исследованиях показаны приемлемые общие показатели серьезных поздних осложнений со стороны ЖКТ или органов мочеполовой системы [475, 496, 497]. В комбинированном анализе пациентов из четырех исследований RTOG, переживших РМП, при медиане наблюдения 5,4 года показано, что мультимодальная терапия связана с низкой частотой поздних осложнений 3-й степени (5,7% со стороны органов мочеполовой системы и 1,9% со стороны ЖКТ). При этом не описано поздних осложнений 4-й степени или летальных исходов, связанных с лечением [496]. В ретроспективном исследовании показано хорошее качество жизни после мультимодального лечения и по большинству доменов показатели были выше, чем для цистэктомии. Эти результаты необходимо подтвердить в проспективном исследовании [498]. Единственным вариантом снижения частоты осложнений после мультимодальной терапии является ЛТМИ и ЛТ под контролем визуализации [8, 9, 499].

Авторы объединенного обзора пришли к выводу, что в настоящее время накапливаются данные о приемлемых результатах мультимодальной терапии, в связи с чем ее можно рассматривать в качестве обоснованного варианта лечения для хорошо отобранных пациентов [481]. Сохранение мочевого пузыря в качестве альтернативы радикальной цистэктомии может быть показано пациентам с небольшими одиночными опухолями, отсутствием поражения ЛУ, обширной или многоочаговой карциномы _in situ_, гидронефроза и с хорошей исходной функцией мочевого пузыря. Мультимодальную терапию можно проводить также больным с относительными или абсолютными противопоказаниями к радикальной цистэктомии, поскольку факторы, определяющие возможность выполнения операции, отличаются от таковых для ХТ и ЛТ. В литературе отсутствуют убедительные данные по эффективности неоадъювантной или адъювантной ХТ. Важнейшее значение имеет отбор пациентов [481]. Остается неясным, необходимо ли перед мультимодальной терапией проводить ЛАЭ, как при радикальной цистэктомии [8, 9].

Мультимодальные стратегии сохранения мочевого пузыря требуют очень тесного взаимодействия разных специалистов [8, 9], важность которого также показана Канадской группой [500]. В Онтарио с 1994 по 2008 г. только 10% пациентов (370 из 3759), которым выполнена цистэктомия, были консультированы лучевым терапевтом, при этом наблюдались сильные географические различия. Независимыми факторами консультации лучевого терапевта был пожилой возраст (p <0,001), тяжелая сопутствующая патология (p <0,001) и более ранний год постановки диагноза (p <0,001). Кроме того, мультимодальные стратегии требуют высокого уровня комплаентности пациента. Даже при достижении полного ответа на фоне мультимодальной терапии мочевой пузырь остается потенциальным источником рецидива, в связи с чем требуется тщательное наблюдение, и пациенты должны понимать его необходимость.

====== 7.5.4.1. _Резюме по данным литературы и рекомендации по мультимодальному лечению инвазивного рака мочевого пузыря_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|У тщательно отобранных пациентов отдаленные показатели выживаемости после мультимодального лечения сравнимы с показателями для ранней цистэктомии
|2b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Радикальная цистэктомия или мультимодальная терапия отобранным пациентам являются предпочтительными подходами к радикальному лечению, поскольку превосходят по эффективности ЛТ в режиме монотерапии
|Сильная

|Мультимодальное лечение служит альтернативой у отобранных, информированных больных с высокой комплаентностью, особенно в тех случаях, когда пациент отказывается от цистэктомии или имеются противопоказания
|Сильная
|===

====== 7.5.4.2. _Консенсус EAU-ESMO по лечению поздних стадий и редких гистологических типов рака мочевого пузыря [8, 9]*_

_* Приведены только положения, по которым достигнут заранее определенный порог консенсуса в трех заинтересованных группах (определялся как ≥ 70% согласия и ≤ 15% несогласия или наоборот)._

[cols="",options="header",]
|===
^.^|Положение консенсуса

|Кандидатов на радикальное лечение, включая цистэктомию или мультимодальную терапию, должны консультировать как минимум онколог, уролог, специалист по ЛТ (если планируется адъювантная ЛТ или стратегия сохранения мочевого пузыря) и сторонний специалист, например обученная медсестра
|Отсутствие карциномы in situ является важным критерием для отбора пациентов на мультимодальную стратегию сохранения мочевого пузыря
|Отсутствие или наличие гидронефроза является важным критерием для отбора больных на мультимодальную стратегию сохранения мочевого пузыря
|При отборе пациентов на мультимодальную стратегию сохранения мочевого пузыря необходимо учитывать операбельность опухоли (оптимальное удаление)
|При переходно-клеточном раке с мелкоклеточным нейроэндокринным вариантом показана неоадъювантная ХТ с последующим консолидирующим местным лечением
|В случае сохранения мочевого пузыря и проведения длт рекомендуется использовать радиосенсибилизирующие вещества для улучшения клинических результатов, включая цисплатин, 5-фторурацил/митомицин C, карбоген/никотинамид или гемцитабин
|При планировании ДЛТ для сохранения мочевого пузыря с целью снижения токсичности необходимо использовать ЛТМИ или ЛТ под контролем визуализации
|При стратегии сохранения мочевого пузыря не рекомендуется проводить эскалацию ЛТМИ или брахитерапии на зону первичной локализации опухоли выше стандартных доз
|===


==== 7.6. Адъювантная терапия

===== 7.6.1. _Роль адъювантной платиносодержащей химиотерапии_

В настоящее время продолжается дискуссия о необходимости адъювантной ХТ у больных после радикальной цистэктомии при опухолях рТ3–4 и/или метастатическом поражении регионарных ЛУ (N+) и отсутствии клинически определяемых отдаленных метастазов [488, 501].

Преимущества адъювантной ХТ:

* ее назначают после точного морфологического стадирования, поэтому можно избежать лечения у больных с низким риском наличия микрометастазов;
* отсутствие задержки в проведении радикального хирургического лечения.

Недостатки адъювантной ХТ:

* невозможность оценки чувствительности опухоли к химиопрепаратам in vivo и неизбежность проблемы избыточного лечения;
* отсроченное назначение или непереносимость ХТ, связанные с послеоперационными осложнениями [502].

Результаты отдельных хорошо спланированных РКИ III фазы свидетельствуют о преимуществе рутинного проведения адъювантной ХТ [501, 503–508]. В метаанализ [472] включены индивидуальные данные пациентов из 6 РКИ [485, 509–512] по адъювантной ХТ (491 пациент, в том числе неопубликованные данные Otto и соавт.). Все исследования имели серьезные методологические недостатки, такие как небольшая выборка (недостаточная мощность исследования), раннее прекращение включения пациентов в исследование, использование неправильных методов статистического анализа и проблемы с дизайном, включая выбор неподходящих конечных точек или отсутствие назначения спасительной ХТ при развитии рецидива и метастазов [501]. В качестве адъювантной ХТ проводилось три-четыре курса CMV, CISCA (цисплатин, циклофосфамид, адриамицин), MVA(E)C или CM [513], а в одном исследовании использовали монохимиотерапию цисплатином [511]. Полученные данные недостаточно убедительны, чтобы можно быть дать четкие рекомендации по адъювантной ХТ. Данный метаанализ был обновлен в 2014 г., и в него включены три дополнительные публикации [505–507], всего 945 пациентов из девяти исследований [504]. Ни в одном из исследований не был завершен набор пациентов, поэтому при анализе не использовались индивидуальные данные пациентов [504]. По одному исследованию на момент проведения метаанализа был доступен только тезис [506]. В данных исследованиях не показано преимущества в общей выживаемости в пользу адъювантной ХТ. В двух исследованиях использовали более современные режимы ХТ (гемцитабин/цисплатин и паклитаксел/гемцитабин и цисплатин) [505, 506]. Отношение риска для общей выживаемости составило 0,77 (95% ДИ 0,59–0,99, p = 0,049), а для безрецидивной выживаемости – 0,66 (95% ДИ 0,45–0,91, p = 0,014). В случае поражения лу влияние на безрецидивную выживаемость было более выраженным.

Кроме того, в ретроспективном когортном анализе, в который включено 3974 пациента после цистэктомии с ЛАЭ, показано преимущество в общей выживаемости в подгруппах высокого риска (прорастание за пределы мочевого пузыря и поражение ЛУ) (ОР 0,75, 95% ДИ 0,62–0,90) [514]. Хотя в самое крупное РКИ набраны не все пациенты (EORTC 30994), в группе ранней цисплатинсодержащей ХТ показано улучшение ВБП по сравнению с отсроченной ХТ (оВ 0,54, 95% ДИ 0,4–0,73, p <0,0001), хотя не выявлено различий в общей выживаемости [515].

В крупном обсервационном исследовании (n = 5653), включавшем пациентов с РМП стадии pT3–4 и/или pN+, которым проводилось лечение с 2003 по 2006 г., сравнивали адъювантную ХТ и наблюдение. Согласно результатам, 23% пациентов получили адъювантную ХТ, с показателями пятилетней общей выживаемости 37% по сравнению с 29,1% в группе наблюдения (ОР 0,70, 95% ДИ 0,64–0,76) [516]. В крупном ретроспективном анализе национальной онкологической базы данных, включавшей 15 397 пациентов с местно-распространенным РМП (pT3/4) или РМП с поражением ЛУ, показано преимущество в общей выживаемости при переходно-клеточном раке [517]. Следует отметить, что у пациентов с редкими гистологическими вариантами (в чистом виде или в сочетании с переходно-клеточным РМП) преимущества не наблюдалось.

Из полученных данных не ясно, что лучше – назначать ХТ сразу после операции или только в момент развития рецидива или же оба подхода эквивалентны в отношении общей выживаемости. В самом последнем метаанализе 2014 г. представлены более убедительные данные по положительной роли адъювантной ХТ при РМП, однако уровень доказательств по-прежнему очень низкий, что связано с различиями и методологическими недостатками девяти включенных исследований [504]. Перед радикальной цистэктомией необходимо информировать пациентов о возможном проведении ХТ, включая неоадъювантную и адъювантную ХТ, и об отсутствии убедительных данных по эффективности адъювантной ХТ.

===== 7.6.2. _Роль адъювантной иммунотерапии_

В настоящее время продолжается ряд РКИ III фазы, в которых оценивают эффективность монотерапии ингибиторами контрольных точек PD1/PD–L1, включая атезолизумаб, ниволумаб и пембролизумаб. В многоцентровом РКИ III фазы CheckMate 274, посвященном сравнению адъювантной терапии ниволумабом и плацебо в течение 1 года у 709 пациентов с мышечно-инвазивным переходно-клеточным раком (допускались больные, получавшие неоадъювантную цисплатинсодержащую ХТ), показано увеличение медианы безрецидивной выживаемости (20,8 [95% ДИ: 16,5–27,6]) в группе ниволумаба и 10,8 месяца в группе плацебо [95% ди: 8,3–13,9]). Пропорция пациентов, которые были живы и не имели рецидива через 6 месяцев, составила 74,9% и 60,3% соответственно (ОР для рецидива или смерти 0,70; 98,22% ДИ: 0,55-0,90; p <0,001). Среди пациентов с уровнем экспрессии PD–L1 >1% соответствующие показатели составили 74,5% и 55,7% (ОР: 0,55; 98,72% ДИ: 0.35–0.85; p <0,001) [518]. В многоцентровом РКИ, в котором сравнивали адъювантную терапию атезолизумабом и наблюдение (IMvigor010), не достигнута первичная конечная точка, безрецидивная выживаемость, медиана которой составила 19,4 месяца (95% ДИ: 15,9–24,8) и 16,6 месяца (11,2–24,8) (стратифицированное ОР: 0,89, 95% ДИ: 0,74–1,08, p = 0,24) [519]. В настоящее время завершен набор больных в аналогичное по дизайну исследование адъювантной терапии пембролизумабом; ожидаются его результаты. FDA одобрило ниволумаб для адъювантной терапии пациентов с переходно-клеточным раком и высоким риском рецидива после радикальной цистэктомии [520]. Опубликованы многообещающие данные (см. раздел по биомаркерам) по роли цоДНК в отборе пациентов с переходно-клеточным раком для адъювантной иммунотерапии [223].

===== 7.6.3. _Рекомендации по адъювантной химиотерапии_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Адъювантная цисплатинсодержащая ХТ повышает безрецидивную и общую выживаемость пациентов с РМП стадии pT3/T4 и/или поражением ЛУ, если им не проводилась неоадъювантная ХТ, однако исследованиям не хватило статистической мощности для получения убедительных данных
|2a

|В настоящее время получены противоречивые результаты по адъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек при МИРМП высокого риска рецидива у пациентов, которые получали или не получали неоадъювантную ХТ. В исследовании CheckMate 274 показано улучшение безрецидивной выживаемости в группе ниволумаба, а в исследовании IMvigor 010 отсутствовали различия между наблюдением и адъювантной терапией атезолизумабом
|1b

|По адъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек при МИРМП высокого риска получены противоречивые результаты: ниволумаб увеличивает безрецидивную выживаемость (Checkmate 274) в отличие от атезолизумаба (IMvigor 010)
|1b

|Анализ цоДНК выглядит перспективным в качестве прогностического и предиктивного биомаркера для отбора пациентов с переходно-клеточным раком и высоким риском рецидива на адъювантную иммунотерапию, поскольку при положительном результате адъювантная терапия атезолизумабом приводит к улучшению онкологических показателей по сравнению с наблюдением
|2b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендаци
^.^|СР

|

Пациентам со стадией pT3/T4 и/или поражением ЛУ показана адъювантная цисплатинсодержащая ХТ, если им не проводилась неоадъювантная ХТ
|Сильная

|В отдельных случаях пациентам со стадией pT3/T4 и/или pN+, которые имеют противопоказания или отказываются от адъювантной цисплатинсодержащей ХТ, показана иммунотерапия
|Слабая
|===

==== 7.7. Метастатическая болезнь

===== 7.7.1. _Введение_

Лечение метастатического переходно-клеточного рака практически не изменилось с момента публикации базовых исследований более 20 лет назад, по результатам которых предложена цисплатинсодержащая ХТ первой линии, обеспечивающая преимущество в общей выживаемости. За последние несколько лет в противовес данной парадигме опубликованы результаты ряда крупных исследований, посвященных иммунотерапии. Кроме того, изучены и одобрены к применению в более поздних линиях новые классы препаратов, включая таргетную терапию и конъюгаты антителопрепарат.

===== 7.7.2. _Первая линия системной химиотерапии при метастатической болезни_

Пациентов с метастатическим РМП, которым не проводилось лечение, можно разделить на три категории: подходят для цисплатинсодержащей ХТ, подходят для карбоплатин-содержащей ХТ (но есть противопоказания к цисплатину) и не подходят для любой платиносодержащей ХТ.

Первая линия системной химиотерапии при отсутствии противопоказаний к цисплатину, карбоплатину, противопоказаниях к платиносодержащей ХТ

Международный опрос экспертов по РМП [521] стал основой для консенсуса по тому, как классифицировать пациентов, не подходящих для цисплатинсодержащей ХТ. Больные должно иметь как минимум один критерий: показатель шкалы общего состояния >1 балла; СКФ ≤60 мл/мин; потеря слуха по данным аудиометрии и периферическая нейропатия ≥2-й степени; сердечная недостаточность III класса Нью-Йоркской ассоциации сердца [522]. Более чем у 50% пациентов с переходно-клеточным РМП выявляются противопоказания к цисплатинсодержащей ХТ [522]. Оценка функции почек имеет огромное значение для определения тактики лечения [501, 505]. При сомнениях рекомендуется определять СКФ с помощью радиоизотопов (99mTc DTPA или 51Cr-EDTA). У пациентов с низкой СКФ (40–60 мл/мин) можно применять цисплатин в составе различных схем с разделением дозы. Целесообразность и эффективность данного подхода показаны преимущественно в небольших исследованиях I и II фазы по неоадъювантной ХТ и распространенному РМП [523–525]. Однако ни в одном из проспективных РКИ не сравнивали разделенную и стандартную дозу цисплатина.

Большинству пациентов с противопоказаниями к цисплатину можно проводить карбоплатин-содержащую ХТ. Однако в ряде случаев имеются противопоказания к любой платиносодержащей ХТ (цисплатином и карбоплатином): показатель общего состояния >2 баллов, СКФ <30 мл/мин или сочетание показателя общего состояния 2 балла и СКФ <60 мл/мин, учитывая неблагоприятные результаты лечения вне зависимости от проведения платиносодержащей ХТ [526]. Кроме того, платиносодержащая ХТ может быть противопоказана пациентам со множественными сопутствующими заболеваниями. В табл. <<tablIII-7-2,7.2>> представлены варианты применения платиносодержащей ХТ в рамках первой линии терапии у пациентов с метастатическим переходно-клеточным раком.

[[tablIII-7-2]]
[caption="Таблица 7.2. "]
.Критерии применения платиносодержащей ХТ в рамках первой линии терапии у пациентов с метастатическим переходно-клеточным раком
[width="100%",cols=",,",options="header!"]
|===
2+^.^h|Подходящие для платиносодержащих схем
.2+^.^h|Не подходящие для платиносодержащих схем
^.^h|Подходящие для цисплатина
^.^h|Подходящие для карбоплатина

|Показатель шкалы ECOG 0-1 балла
|Показатель шкалы ECOG 2 балла или СКФ 30–60 мл/мин
|Любой из следующих критериев:

|СКФ >50–60 мл/мин и
|или не соответствие другим критериям для ХТ цисплатином
|СКФ <30 мл/мин

|Потеря слуха по аудиометрии <2-й степени и
| |Показатель шкалы ECOG >2 баллов

|Периферическая нейропатия <2-й степени и
| |Показатель шкалы ECOG 2 балла и СКФ <60 мл/мин

|Сердечная недостаточность по NYHA класса <III
| |Сопутствующие заболеваний >2-й степени
|===

====== 7.7.2.1. _Первая линия системной химиотерапии при отсутствии противопоказаний к цисплатину_

Цисплатинсодержащая комбинированная ХТ считается стандартом лечения начиная с конца 80-х гг. прошлого столетия, и в разных исследованиях показано увеличение общей выживаемости до 12–14 месяцев (для обзора см. [527]). ХТ по схемам MVAC и GC способствует увеличению медианы общей выживаемости до 14,8 и 13,8 месяца соответственно [528]. Частота объективного ответа для MVAC и GC составила 46 и 49% соответственно. Более низкая токсичность GC [183] позволила сделать его стандартом лечения.

Высокодозный режим MVAC в комбинации с препаратами гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) менее токсичен и более эффективен, чем стандартная схема MVAC, в отношении плотности дозы, показателей полного ответа и уровня двухлетней общей выживаемости. Тем не менее между этими режимами отсутствуют различия в медиане выживаемости [529, 530]. Дальнейшая интенсификации режимов путем применения новых триплетов PCG (паклитаксел, цисплатин и гемцитабин) не приводит к улучшению общей выживаемости при анализе «по намеренному лечению», как показано в крупном РКИ III фазы, в котором сравнивали PCG и GC [531].

Аналогично, добавление ингибитора ангиогенеза бевацизумаба к схеме GC не сопровождается увеличением общей выживаемости [532].

Локализация опухолевого процесса также влияет на показатели отдаленной выживаемости. При поражении только ЛУ пятилетняя выживаемость составила 20,9%, тогда как при наличии висцеральных метастазов – только 6,8% [528]. В исследованиях с длительным наблюдением примерно 10-15% пациентов с метастатическим переходно-клеточным раком прожили более 5 лет, что свидетельствует о стойком эффекте цисплатинсодержащей ХТ у небольшого числа больных [528, 530]. Эквивалентность карбоплатин- и цисплатинсодержащих схем ХТ не доказана, и их нельзя считать сопоставимыми. В ряде РКИ II фазы, в которых сравнивали различные комбинации карбоплатина или цисплатина, в группах карбоплатин-содержащей ХТ были ниже частота полного ответа и общая выживаемость [533]. Результаты ретроспективного исследования свидетельствуют о важности применения критериев отсутствия противопоказаний к цисплатину для получения максимальной эффективности [534].

====== 7.7.2.2. _Химиотерапия у больных, подходящих для карбоплатина, с противопоказаниями к цисплатину_

До 50% больных противопоказано проведение цисплатинсодержащей ХТ [522]. Организация EORTC провела первое РКИ II–III фазы по этой подгруппе пациентов, в котором сравнивали эффективность схем метотрексат/карбоплатин/винбластин (M-CAVI) и карбоплатин/гемцитабин (GemCarbo) у больных с противопоказаниями к цисплатину. Оба режима были эффективными. Острая токсичность тяжелой степени развилась у 13,6% пациентов в группе Carbo/Gem и 23% больных, получавших схему M-CAVI. Общая частота ответов составила 42 и 30% соответственно [526]. На основании этих результатов комбинация карбоплатина и гемцитабина считается стандартом в данной группе пациентов.

На фоне комбинации гемцитабина и паклитаксела в рамках первой линии частота ответа составляет от 38% до 60%, хотя ее не изучали в рамках РКИ [535–537].

В РКИ II фазы оценивали эффективность и профиль безопасности двух режимов на основе винфлунина (винфлунин/гемцитабин и винфлунин/карбоплатин). В обеих группах общая частота ответов и общая выживаемость были сопоставимы, но в группе винфлунина/гемцитабина реже встречались гематологические осложнения [538]. Как следствие, при отсутствии противопоказаний к платиносодержащей ХТ не рекомендуется проводить комбинированную ХТ без препаратов платины.

Эффективность монохимиотерапии варьирует. Как правило, она дает непродолжительный эффект, а полный ответ встречается редко. Кроме того, к настоящему времени не описано отдаленных результатов по ВБП/общей выживаемости. Монохимиотерапия не рекомендуется для первой линии терапии метастатического переходно-клеточного рака.

====== 7.7.2.3. _Интеграция иммунотерапии в первую линию терапии пациентов без противопоказаний к платиносодержащей химиотерапии_

[discrete]
====== 7.7.2.3.1. Комбинации с иммунотерапией

В 2020 г. представлены и опубликованы результаты трех исследований III фазы, посвященных применению иммунотерапии в рамках первой линии у пациентов без противопоказаний к платиносодержащей ХТ.

В исследовании IMvigor130 изучали комбинацию ингибитора PD-L1 атезолизумаба и ХТ на основе препаратов платины/гемцитабина с ХТ в комбинации с плацебо и атезолизумабом в режиме монотерапии [539]. В анализе «по намеренному лечению» показано преимущество по первичному оцениваемому критерию (ВБП) в группе комбинированной терапии по сравнению с ХТ в режиме монотерапии (8,2 и 6,3 месяца (отношение риска 0,82, 95% ДИ 0,70–0,96; односторонний критерий p=0,007)), хотя при промежуточном анализе не выявлено различий в общей выживаемости при медиане наблюдения 11,8 месяца. Небольшое преимущество в ВБП при отсутствии различий в общей выживаемости поднимает вопрос о его клинической значимости. Из-за последовательной схемы лечения не проводилось сравнения ХТ и атезолизумаба в режиме монотерапии.

В исследовании KEYNOTE 361 был очень похожий дизайн: ингибитор PD-1 пембролизумаб в комбинации с ХТ на основе препарата платины/гемцитабина с ХТ в режиме монотерапии и пембролизумабом в режиме монотерапии. Результаты сравнительного анализа «по намеренному лечению» для первичного оцениваемого критерия (ВБП и общая выживаемость) в группе комбинации пембролизумаба с ХТ и ХТ в режиме монотерапии не указывают на преимущество комбинированной терапии [540]. В исследовании DANUBE сравнивали комбинированную иммунотерапию (ингибитор CTLA-4 тремелимумаб и ингибитор PD–L1 дурвалумаб) с ХТ в режиме монотерапии и дурвалумабом в режиме монотерапии [541]. В анализе «по намеренному лечению» не достигнуто различие по первичным оцениваемым критериям (ВБП и общая выживаемость в группе комбинированной терапии по сравнению с ХТ), как и преимущество в общей выживаемости в группе монотерапии дурвалумабом по сравнению с ХТ в режиме монотерапии у пациентов с положительной экспрессией PD–L1.

В заключение, в настоящее время результаты трех исследований не поддерживают проведение терапии ингибиторами иммунных контрольных точек PD–1/L1 в комбинации с ХТ или комбинированной иммунотерапии.

[discrete]
====== 7.7.2.3.2. Иммунотерапия одним препаратом у пациентов с противопоказаниями к цисплатину

На основании результатов двух исследований II фазы с одной группой [542, 543], ингибиторы иммунных контрольных точек пембролизумаб и атезолизумаб одобрены FDA и европейским медицинским агентством в качестве первой линии терапии у пациентов с противопоказаниями к цисплатинсодержащей ХТ при положительной экспрессии PD–L1. Положительная экспрессия PD–L1 для применения пембролизумаба определяется как показатель комбинированной положительной шкалы ≥10 баллов с использованием диагностического теста 22C3 для пембролизумаба или иммунные клетки, инфильтрирующие опухоль [IC], занимающие ≥5% площади с использованием диагностического теста Ventana SP142 для атезолизумаба.

В исследовании, в котором оценивали эффективность ингибитора PD-1 пембролизумаба у 370 пациентов с распространенным или метастатическим переходно-клеточным раком, не подходящих для цисплатинсодержащей ХТ, общая частота ответов составила 29%, а полный ответ наблюдался в 7% случаев [542]. В этой популяции больных оценивали еще один ингибитор PD–L1, атезолизумаб, в рамках исследования II фазы (n = 119). Общая частота ответов составила 29%, а у 9% больных наблюдался полный ответ [543].

Исследования IMvigor 130, Keynote 361 и DANUBE включали экспериментальную группу с иммунотерапией в режиме монотерапии (атезолизумаб, пембролизумаб и дурвалумаб соответственно) [539–541]. Результаты свидетельствуют об отсутствии преимущества в ВБП или общей выживаемости по сравнению с платиносодержащей ХТ, хотя не проводилось анализа подгруппы пациентов с противопоказаниями к цисплатину. Комбинация карбоплатина/гемцитабина является предпочтительной терапией первой линии у пациентов с противопоказаниями к цисплатину, которым можно назначать карбоплатин.

[discrete]
====== 7.7.2.3.3. Переход на поддерживающую иммунотерапию после платиносодержащей химиотерапии

В РКИ II фазы оценивали переход на поддерживающую терапию пембролизумабом у пациентов как минимум со стабилизацией заболевания после платиносодержащей ХТ первой линии. Результаты свидетельствуют о различии по первичному оцениваемому критерию (ВБП; 5,4 и 3,0 месяца, ОР 0,65, p = 0,04), хотя не выявлено различий по дополнительному оцениваемому критерию (22 и 18,7 месяца; ОР 0,91, 95% ДИ 0,52–1,59) [544].

В исследовании JAVELIN Bladder 100 изучали переход на поддерживающую терапию ингибитором PD-L1 авелумабом после первоначальной ХТ на основе препаратов платины/гемцитабина [526]. Пациентов, у которых была достигнута как минимум стабилизация заболевания после 4–6 циклов ХТ, рандомизировали в группу авелумаба или наилучшей поддерживающей терапии. В группе авелумаба получено преимущество по первичному оцениваемому критерию (общей выживаемости), 21,4 и 14,3 месяца соответственно (отношение риска 0,69, 95% ДИ 0,56–0,86; p <0,001). При этом 53% пациентов, которые прекратили наилучшую поддерживающую терапию и продолжили последующее лечение, была назначена иммунотерапия. Иммунологические нежелательные явления развились у 29% из всех больных, и в 7% случаев они имели 3-ю степень [545].

В заключение, поддерживающая терапия авелумабом является стандартом для всех пациентов со стабилизацией заболевания на фоне платиносодержащей ХТ первой линии.

====== 7.7.2.4. _Лечение пациентов с противопоказаниями к любой платиносодержащей химиотерапии_

В литературе не представлено убедительных данных по оптимальному лечению пациентов данной подгруппы, которая характеризуется плохим общим состоянием (показатель >2 баллов) и/или нарушением функции почек (СКФ <30 мл/мин). В ранних исследованиях получены плохие результаты. Во многих случаях вместо системной терапии проводилась наилучшая поддерживающая терапия. В большинстве исследований, посвященных альтернативным методам, помимо цисплатинсодержащей ХТ, не изучали отдельно данную подгруппу, что затрудняет интерпретацию результатов. На основании результатов двух исследований II фазы с одной группой FDA (но не EMA) одобрила пембролизумаб и атезолизумаб в качестве терапии первой линии у больных с противопоказаниями к любой платиносодержащей ХТ, вне зависимости от экспрессии PD–L1 [542, 543]. При этом неизвестно, у какой пропорции пациентов в этих исследованиях были противопоказания к любой платиносодержащей ХТ.

===== 7.7.3. _Вторая линия системной химиотерапии при метастатической болезни_

====== 7.7.3.1. _Вторая линия химиотерапии_

На сегодняшний день данные по второй линии ХТ варьируют. Они получены в основном в небольших исследованиях II фазы с одной группой, кроме одного РКИ III фазы. Пациентам с чувствительностью к цисплатину при прогрессировании не менее чем через 6–12 месяцев после комбинированной цисплатинсодержащей ХТ первой линии целесообразно повторно назначить ХТ. По данным небольших исследований II фазы, частота ответов на ХТ второй линии паклитакселом (еженедельно), доцетакселом, гемцитабином, наб-паклитакселом, оксалиплатином, ифосфамидом, топотеканом, пеметрекседом, лапатинибом, гефитинибом и бортезомибом варьирует в пределах 0–28% [546, 547].

В небольших исследованиях с одной группой получены хорошие результаты при использовании гемцитабина во второй линии ХТ, однако не проводилось ни одного РКИ III фазы [548, 549]. В РКИ III фазы сравнивали эффективность винфлунина с наилучшей поддерживающей терапией у пациентов с метастатической болезнью и прогрессированием после комбинированной платиносодержащей ХТ первой линии [550]. В исследовании показаны небольшая общая частота ответов (8,6%), хороший профиль безопасности и самое главное – преимущество в выживаемости в пользу винфлунина, которое было статистически значимым только в группе больных, отвечающих критериям включения (но не в анализе «по намеренному лечению»).

В РКИ III фазы оценивали дополнительное влияние ингибитора ангиогенеза рамуцирумаба у пациентов, получавших ХТ доцетакселом, по сравнению с монотерапией. Несмотря на улучшение ВБП (4,1 и 2,8 месяца) и более высокую частоту ответа (24,5% и 14%), различие в общей выживаемости не было статистически значимым [551, 552].

====== 7.7.3.2. _Иммунотерапия второй линии у пациентов, получавших платиносодержащую химиотерапию_

По данным исследований I, II и III фазы, пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб, авелумаб и дурвалумаб обладают сопоставимой эффективностью у пациентов с прогрессированием РМП во время или после стандартной платиносодержащей ХТ.

В РКИ III фазы, в котором оценивали пембролизумаб, ингибитор PD-1, у пациентов с прогрессированием РМП во время или после первой линии платиносодержащей ХТ, показано увеличение общей выживаемости. На основании этих результатов пембролизумаб одобрен к применению. В этом исследовании 542 пациента рандомизировали в группу монотерапии пембролизумабом и группу ХТ (паклитаксел, доцетаксел или винфлунин). Медиана общей выживаемости в группе пембролизумаба составила 10,3 месяца (95% ДИ 8,0–11,8) по сравнению с 7,4 месяца (95% ДИ 6,1–8,3) в группе ХТ (ОР для летального исхода 0,73, 95% ДИ 0,59–0,91, p = 0,002), вне зависимости от уровня экспрессии PD–L1 [553].

Атезолизумаб стал первым ингибитором иммунных контрольных точек, одобренным FDA для лечения РМП по результатам исследований I и II фазы [215, 554]. В РКИ III фазы IMvigor211 (n = 931), в котором сравнивали атезолизумаб и ХТ второй линии (паклитаксел, доцетаксел или винфлунин), не достигнута первичная конечная точка, общая выживаемость (11,1 и 10,6 месяца (0,87, 95% ДИ 0,63–1,21, p = 0,41) [555].

Ингибитор PD–1 ниволумаб одобрен по результатам исследования II фазы с одной группой (CheckMate275), включавшего 270 пациентов, ранее получавших лечение. Первичной конечной точкой была общая частота ответов, которая составила 19,6%, а общая выживаемость для всей группы – 8,74 месяца [556].

На основании результатов РКИ 1-го уровня доказательности пембролизумаб стал предпочтительным препаратом для иммунотерапии в рамках второй линии.

[discrete]
====== 7.7.3.2.1. Профиль побочных эффектов иммунотерапии

Ингибиторы иммунных контрольных точек, включая PD-1 и PD–L1, а также CTLA–4 антитела имеют отличительный профиль побочных эффектов, связанный с их механизмом действия, который приводит к повышению активности иммунной системы. Нежелательные явления легкой, умеренной и тяжелой степени могут быть связаны с поражением любого органа. Чаще всего наблюдаются побочные эффекты со стороны кожи, желудочно-кишечного тракта, печени, легких, щитовидной железы, надпочечника и гипофиза. Кроме того, описаны скелетно-мышечные, почечные, неврологические, гематологические, офтальмологические и сердечно-сосудистые нежелательные явления. При любых изменениях во время лечения следует исключать возможную связь с терапией. Характер иммунологических нежелательных явлений хорошо описан и опубликован [557].

Важнейшее значение для достижения оптимального преимущества терапии с сохранением ее безопасности имеет своевременное и адекватное оказание помощи при побочных эффектах, связанных с иммунотерапией. Опубликованы четкие рекомендации по тактике при побочных эффектах [558]. Иммунотерапию должен проводить и контролировать только опытный врач, который может своевременно диагностировать и оказывать помощь при побочных эффектах.

В случае прерывания иммунотерапии с последующим ее возобновлением необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений [559].

===== 7.7.4. _Интеграция новых препаратов_

====== 7.7.4.1. _Конъюгированные антитела_

Первым конъюгированным антителом является энфортумаба ведотин, конъюгат антитела и лекарства, направленный на Nectin-4, который высоко экспрессируется при переходно-клеточном раке. По данным исследования II фазы с одной группой (n = 125), у пациентов, ранее получавших платиносодержащую ХТ и ингибиторы иммунных контрольных точек, подтвержденная частота объективных ответов составила 44%, включая 12% полных ответов, при благоприятном профиле безопасности [560]. На основании этих результатов FDA и EMA одобрило энфортумаба ведотин в ускоренном режиме для пациентов с местно-распространенным или метастатическим переходно-клеточным раком, которые ранее получали ингибитор PD–1 или PD–L1 и платиносодержащую ХТ [561, 562]. В другой когорте того же исследования EV-201 показаны многообещающие результаты у 91 пациента с противопоказаниями к цисплатину, ранее получавших иммунотерапию [563]. В РКИ III фазы (n = 608), посвященном сравнению энфортумаба ведотина с монохимиотерапией у больных, перенесших платиносодержащую ХТ и иммунотерапию, показано преимущество в выживаемости почти в 4 месяца (12,88 месяца и 8,97 месяца; ОР 0,7, 95% ДИ: 0,6–0,89) [564]. Самые частые нежелательные явления, связанные с лечением, включали алопецию (45%), периферическую нейропатию (34%), усталость (31%, >3-й степени – 7,4%), снижение аппетита (31%), диарею (24%), тошноту (23%) и сыпь на коже (16%, >3-й степени – 7,4%).

Получены предварительные результаты исследования комбинации энфортумаба ведотина и пембролизумаба в рамках первой линии терапии у пациентов с местно-распространенным/метастатическим переходно-клеточным раком и противопоказаниями к цисплатину (общая частота ответов – 73,3%, полных – 15,6%) [565]. К представляющим интерес нежелательным явлениям, связанным с лечением, относят сыпь (любой степени – 48%, ≥3-й степени – 11%) и периферическую нейропатию (любой степени – 50%, ≥3-й степени – 3%). В настоящее время данная комбинация изучается в исследовании III фазы в рамках первой линии у пациентов без противопоказаний к платиносодержащей ХТ (EV-302).

На основании этих результатов FDA одобрило энфортумаба ведотин для пациентов, которые ранее получали ингибитор PD–1 или PD–L1 и платиносодержащую ХТ, а также для больных с противопоказаниями к цисплатину, которые получали одну или несколько линий терапии.

Другим перспективным конъюгатом антитела и лекарства является сацитузумаба говитекан, направленный на поверхностный антиген трофобласта 2 (Trop-2), конъюгированный с SN–38, активным метаболитом иринотекана. Препарат изучали у 113 пациентов с метастатическим переходно-клеточным раком, получавших платиносодержащую ХТ и иммунотерапию [560]. Частота объективного ответа составила 27%, медиана ВБП – 5,4 месяца, общей выживаемости – 10,9 месяца, а у 77% больных наблюдалось уменьшение измеряемых очагов [566]. Побочные эффекты включали гематологическую токсичность (нейтропению >3-й степени – 34%, нейтропению с фебрильной температурой >3-й степени – 10%), усталость (52%), алопецию (47%), тошноту (60%), диарею (65%, >3-й степени – 10%) и снижение аппетита (36%) [566]. Сацитузумаба говитекан получил ускоренное одобрение FDA для пациентов с метастатическим переходно-клеточным раком, получавших платиносодержащую ХТ и иммунотерапию. В настоящее время проводится ряд исследований, посвященных изучению сацитузумаба говетикана в режиме моно- или комбинированной терапии.

====== 7.7.4.2. _Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов_

При изучении геномного профиля переходно-клеточного рака выявлены основные генетические изменения, которые могут стать мишенями для препаратов, включая изменения гена FGFR [567]. Эрдафитиниб представляет собой пан-ингибитор тирозинкиназы FGFR, и он стал первым препаратом, одобренным FDA для лечения переходно-клеточного рака после платиносодержащей ХТ у пациентов с чувствительными изменениями FGFR2/3. В исследование II фазы включено 99 больных с мутациями FGFR3 или слиянием FGFR2/3 и прогрессированием после ХТ [213]. Подтвержденная общая частота ответов составила 40%, а у 39% больных наблюдалась стабилизация заболевания. Всего 22 пациента ранее получали иммунотерапию, и только у одного больного был получен ответ на лечение. Эффективность эрдафитиниба в этой подгруппе составила 59%. При медиане наблюдения 24 месяца медиана ВБП составила 5,5 месяца (95% ДИ 4,0–6,0), а общей выживаемости – 11,3 месяца (95% ДИ 9,7–15,2) [213]. У 46% больных развились нежелательные явления ≥3-й степени, связанные с лечением, основные из которых включали гипонатриемию (11%), стоматит (10%) и астению (7%). Следует отметить, что 13 пациентов вышли из исследования из-за нежелательных явлений, включая отслойку пигментного эпителия сетчатки, ладонно-подошвенный синдром, сухость во рту и поражение кожи/ногтей. Кроме того, в исследованиях, посвященных другим ингибиторам FGFR, получены перспективные результаты [214]. Более частое выявление мутаций и слияния гена FGFR3 при переходно-клеточном раке верхних мочевыводящих путей и НИРМП позволило начать несколько исследований комбинаций при различных стадиях заболевания.

===== 7.7.5. _Современное состояние прогностических биомаркеров_

Наиболее важным достижением за последние годы стало выявление изменений гена FGFR3, включая мутации и слияние, в качестве предиктивных маркеров ответа на ингибиторы FGFR [213]. Как следствие, рекомендуется проводить скрининг пациентов с метастатическим переходно-клеточным раком, в идеале на момент диагностики метастазов, на предмет мутаций гена FGFR3 с целью планирования оптимальной тактики лечения, в том числе в рамках клинических исследований.

В настоящее время немало усилий направлено на прогностические маркеры ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек. Во многих исследованиях оценивали экспрессию PD–L1 при иммуногистохимическом исследовании и в них получены противоречивые результаты, отчасти из-за использования различных антител и балльных шкал, оценивающих разные компартменты (опухолевые клетки, иммунные клетки, их сочетание). Основным ограничением окрашивания на PD–L1 является значительная пропорция пациентов с отрицательной экспрессией, у которых иммунотерапия эффективна. В крупных исследованиях III фазы, посвященных интеграции иммунотерапии в терапию первой линии у пациентов с метастатическим переходно-клеточным раком, не подтверждена прогностическая значимость PD–L1 [539–541]. В настоящее время единственным показанием для анализа экспрессии PD–L1 при метастатическом переходно-клеточном раке является одобрение FDA и EMA, и оно связано с возможным использованием ингибиторов иммунных контрольных точек в качестве монотерапии первой линии у больных с противопоказаниями и цисплатинсодержащей ХТ.

Высокая TMB стала еще одним биомаркером, изучаемым для оценки ответа на иммунотерапию [217]. Прогнозируемая нагрузка неоантигенов и TMB связаны с эффективностью ингибиторов иммунных контрольных точек при некоторых злокачественных опухолях. По данным небольших исследований с одной группой, высокая TMB коррелирует с ответом на иммунотерапию при метастатическом переходно-клеточном раке [215, 218], однако результаты пока не подтверждены в РКИ. Кроме того, изучаются маркеры, прогнозирующие ответ на иммунотерапию, включая молекулярные подтипы, экспрессию CD8 при иммуногистохимическом исследовании и другие генетические подписи иммунных клеток. Последние работы направлены на оценку стромы, в том числе роль TGFs в прогнозировании ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек [221, 222].

В заключение, кроме мутаций FGFR3 в настоящее время отсутствуют валидированные прогностические молекулярные маркеры, которые можно применять в рутинной клинической практике.

===== 7.7.6. _Особые ситуации_

====== 7.7.6.1. _Влияние ранее проводимой неоадъювантной/адъювантной терапии на последовательность терапии_

При переходно-клеточном раке стали шире применять периоперационную системную терапию, включая неоадъювантную цисплатинсодержащую ХТ при РМП и адъювантную платиносодержащую ХТ при раке верхних мочевыводящих путей [568]. В ряде продолжающихся исследований III фазы также изучается применение иммунотерапии по этим показаниям. К настоящему времени в одном исследовании описано преимущество в безрецидивной выживаемости для адъювантной терапии ниволумабом по сравнению с плацебо, в то время для атезолизумаба в рамках адъювантной терапии в одном исследовании показано отсутствие преимущества по сравнению с плацебо, а в другом – даже снижение выживаемости [518, 519]. При этом ожидается увеличение числа пациентов с метастатическим переходно-клеточным раком, которые будут получать платиносодержащую ХТ и/или иммунотерапию. Лечение данной группы больных не изучалось в рамках проспективных исследований. Выбор препаратов зависит от периоперационной терапии и времени до рецидива. Если после окончания лечения прошло как минимум 12 месяцев, можно проводить такую же терапию, как и первичным пациентам. Для предотвращения раннего рецидива в течение 12 месяцев при выборе препаратов необходимо учитывать периоперационную системную терапию.

====== 7.7.6.2. _Системная терапия метастатического рака при иных гистологических вариантах, чем переходно-клеточный рак_

Более чем у 90% пациентов с метастатическим переходно-клеточным раком основной гистологический вариант представлен чистым переходно-клеточным раком. У 33% больных в дополнение к нему можно выявить редкие гистологические варианты (микропапиллярный, гнездный вариант, саркоматоидный) и другие линии дифференцировки (плоскоклеточную, аденокарциному). Таких пациентов часто исключают из крупных исследований II и III фазы, поэтому в литературе представлено недостаточно информации по оптимальной тактике лечения. Недавно проведен литературный обзор [68] и согласительная конференция экспертов с дельфийским анализом для создания рекомендаций [9]. В случае преобладания чистого переходно-клеточного рака рекомендуется проводить лечение по такой же схеме, как и при чистом переходно-клеточном раке. При преобладании непереходно-клеточной дифференцировке (нейроэндокринной карциномы, аденокарциномы урахуса, плоскоклеточного рака и аденокарциномы) тактика лечения определяется на индивидуальной основе.

===== 7.7.7. _Лечение пациентов с метастазами в кости_

Метастазы в кости развиваются у 30–40% больных распространенным/метастатическим переходно-клеточным раком [569]. Скелетные осложнения, развивающиеся вследствие метастазов, сопровождаются сильными болями и ухудшением качества жизни, а также связаны с высокой смертностью [570]. По данным небольшого пилотного исследования, применение бисфосфонатов, например золедроновой кислоты, позволяет уменьшить и отсрочить возникновение скелетных осложнений, вызванных метастазами, благодаря ингибированию резорбции кости [571]. Денозумаб, цельное моноклональное антитело человека, которое связывает и нейтрализует RANKL (лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа B), не уступает золедроновой кислоте в профилактике или замедлении развития скелетных осложнений у пациентов с солидными опухолями и распространенным поражением костей, включая больных переходно-клеточным раком [572]. Всем пациентам с метастазами в костях вне зависимости от типа первичной опухоли рекомендуется проводить терапию, направленную на защиту костной ткани [570].

Необходимо информировать больных, которые получают золедроновую кислоту или денозумаб, о возможных побочных эффектах, включая остеонекроз нижней челюсти и гипокальциемию. В таких случаях рекомендуется дополнительный прием кальция и витамина D. Дозировку золедроновой кислоты следует определять в соответствии с официальными рекомендациями и с учетом выявленных заболеваний, особенно нарушения функции почек [573]. Для денозумаба не требуется коррекция дозы в зависимости от функции почек.

===== 7.7.8. _Резюме: алгоритм лечения метастатического переходно-клеточного рака, обновление 2021 г._

На рис. <<picIII-7-2-2,7.2>> представлен алгоритм лечения метастатического переходно-клеточного рака, основанный на вышеописанных результатах исследований.

Пациентов, которые ранее не получали лечение, разделяют на группы в зависимости от возможности проведения платиносодержащей ХТ. Как правило, первая линия включает платиносодержащую ХТ, причем цисплатин более предпочтителен, чем карбоплатин. В случае противопоказаний к цисплатину показана комбинированная ХТ карбоплатином и гемцитабином. При положительной экспрессии PD–L1 альтернативным вариантом является терапия ингибиторами иммунных контрольных точек (атезолизумабом или пембролизумабом).

При наличии противопоказаний к любой платиносодержащей ХТ показана иммунотерапия (FDA одобрила ее вне зависимости от экспрессии PD–L1, EMA одобрило только для пациентов с экспрессией PD–L1) или наилучшая поддерживающая терапия.

В случае стабилизации заболевания после перехода на платиносодержащую ХТ рекомендуется поддерживающая терапия авелумабом. Альтернативные варианты включают тщательное наблюдение или иммунотерапию второй линии при подтверждении прогрессирования (пембролизумаб).

Перед назначением терапии второй линии рекомендуется определять наличие мутаций FGFR. Больные с мутациями являются кандидатами для терапии ингибиторами FGFR. Энфортумаба ведотин представляет собой новый стандарт при прогрессировании после платиносодержащей ХТ и иммунотерапии, но он пока не одобрен к применению в европе. В настоящее время в различных исследованиях изучаются оптимальная последовательность новых препаратов и возможные комбинации. Рекомендуется проводить лечение пациентов в рамках клинических исследований.

===== 7.7.9. _Резюме по данным литературы и рекомендации по метастатической болезни_

[width="100%",cols="10,^1",options="header"]
|===
^.^|Резюме по данным литературы ^.^|УД

|Общее состояние, наличие или отсутствие висцеральных метастазов являются независимыми прогностическими факторами выживаемости при ХТ первой линии
|1b

|неблагоприятные прогностические факторы при ХТ второй линии включают метастазы в печень, общее состояние ≥1 балла и низкий уровень гемоглобина (<100 г/л)
|1b

|Цисплатинсодержащая комбинированная ХТ дает медиану выживаемости до 14 месяцев, при этом у 15% больных с метастазами в регионарные ЛУ и хорошем общем состоянии достигается высокая безрецидивная выживаемость
|1b

|Ответ на монохимиотерапию, как правило, незначительный и нестойкий
|2a

|Комбинированная карбоплатин-содержащая ХТ уступает по эффективности цисплатинсодержащей ХТ как по частоте полного ответа, так и общей выживаемости
|2a

|К настоящему времени не проводилось сравнения эффективности неплатиновых комбинаций и стандартной ХТ у больных с противопоказаниями к цисплатину или без них
|4

|В настоящее время не существует стандартной ХТ для лечения распространенного или метастатического переходно-клеточного рака у больных с противопоказаниями к цисплатину
|2b

|Удаление резидуальной опухоли после достижения частичного или полного эффекта на фоне ХТ в отдельных случаях способствует увеличению безрецидивной выживаемости
|3

|Золедроновая кислота и денозумаб одобрены для всех типов рака, включая переходноклеточный, поскольку доказано, что они позволяют уменьшить частоту и отсрочить развитие скелетных осложнений, вызванных метастазами
|1b

|На основании результатов исследования III фазы ингибитор PD-1 пембролизумаб одобрен для лечения пациентов с прогрессированием РМП во время или после платиносодержащей ХТ
|1b

|Энфортумаба ведотин дает преимущество в выживаемости по сравнению с ХТ пациентам, получавшим платиносодержащую ХТ и ингибиторы иммунных контрольных точек
|1b

|Ингибитор PD-L1 атезолизумаб одобрен к применению у пациентов с распространенным или метастатическим переходно-клеточным раком, имеющих противопоказания к цисплатинсодержащей ХТ в случае высокой экспрессии PD-L1 (показатель иммунных клеток, инфильтрирующих опухоль [IC], занимающих ≥5% площади с использованием диагностического теста SP142)
|1b

|Ингибитор PD-1 пембролизумаб одобрен к применению у пациентов с распространенным или метастатическим переходно-клеточным раком, имеющих противопоказания к платиносодержащей ХТ в случае высокой экспрессии PD-1 (показатель комбинированной положительной шкалы ≥10 баллов с использованием диагностического теста Dako 22C3 у EMA; FDA одобрило препарат вне зависимости от экспрессии PD-1)
|1b

|Комбинированная ХТ + пембролизумаб или атезолизумаб и комбинация дурвалумаба и тремелимумаба не дают преимущества в общей выживаемости по сравнению с монохимиотерапией на основе препаратов платины
|1b

|Проведение поддерживающей терапии ингибитором PD-L1 авелумабом дает преимущество в общей выживаемости у пациентов, у которых на фоне первой линии платиносодержащей ХТ наблюдается как минимум стабилизация заболевания
|1b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

2+|*Первая линия ХТ у больных без противопоказаний к цисплатину*

|Цисплатинсодержащая комбинированная ХТ (GC или высокодозный режим MVAC)
|Сильная

|Пациентам с противопоказаниями к цисплатину, но подходящих для карбоплатина, показана его комбинация с гемцитабином
|Сильная

|Пациентам со стабилизацией заболевания или улучшением после первой линии платиносодержащей ХТ показано поддерживающее лечение ингибитором PD-L1 авелумабом
|Сильная

2+|*Первая линия терапии у больных с противопоказаниями к платиносодержащей химиотерапии*

|Ингибиторы иммунных контрольных точек пембролизумаб или атезолизумаб в случае высокой экспрессии PD-1 (критерии описаны в тексте)
|Слабая

2+|*Вторая линия терапии*

|Ингибитор иммунных контрольных точек пембролизумаб показан пациентам с прогрессированием метастатического РМП на фоне комбинированной платиносодержащей ХТ или после нее
|Сильная

2+|*Лечение после платиносодержащей ХТ и иммунотерапии*

|Конъюгат «антитело-препарат» энфортумаба ведотин показан в качестве монотерапии пациентам с распространенным или метастатическим переходно-клеточным раком, получавшим платиносодержащую ХТ и иммунотерапию
|Сильная

|Терапия в рамках клинических исследований по новым конъюгатам антител (сацитузумаба говитекану). Пациентам с мутацией FGFR3 можно назначить ингибиторы тирозинкиназы FGFR
|Сильная

|Необходимо проводить анализ на мутации гена FGFR2/3 для отбора больных местно-распространенным или метастатическим переходно-клеточным раком с прогрессированием после платиносодержащей ХТ (в том числе в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей ХТ) на терапию эрдафитинибом
|Слабая
|===

[[picIII-7-2-2]]
[caption="Рис. 7.2. "]
.Блок-схема лечения метастатического переходно-клеточного рака*
image::picIII-7-2-2.png[]

_* Настоятельно рекомендуется проводить лечение в рамках клинических исследований_

###

==== 7.8. Качество жизни

===== 7.8.1. _Введение_

Оценка КЖСЗ включает физическое, психологическое, эмоциональное и социальное состояние больного. Ряд опросников валидированы для оценки КЖСЗ у больных РМП, включая FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy)-G [574], EORTC QLQ-C30 [575], EORTC QLQ-BLM30 (модуль по МиРМП) [576] и SF (Short Form)-36 [576] и недавно опросник BCI [577]. Несмотря на валидацию опросников, сохраняются различия в инструментах оценки сексуальной функции. В настоящее время отсутствуют опросники, охватывающие весь диапазон расстройств сексуальной функции у пациентов с РМП [578]. При этом у них ниже КЖСЗ, чем в общей популяции и у больных другими злокачественными опухолями таза, вне зависимости от проводимой терапии и стадии заболевания [579].

У пациентов с МИРМП наблюдается самое выраженное снижение по домену физического состояния и социальных функций [580].

===== 7.8.2. _Неоадъювантная химиотерапия_

В исследовании Feuerstein и соавт. не выявлено отрицательного влияния неоадъювантной ХТ на исходы, оцениваемые пациентами (по данным опросника EORTC QLQ) [582]. Эти данные подтверждены в анализе с псевдорандомизацией, включавшем 101 пациента в группе ХТ и 54 больных в контрольной группе. Опубликованы результаты двух РКИ по КЖСЗ [497, 583]. Huddart и соавт. проанализировали подгруппу пациентов из исследования BC2001, которым проводилась неоадъювантная ХТ перед (химио)лучевой терапией. По данным опросника FACT-BL, ХТ не влияет на КЖСЗ [497]. Kitamura и соавт. описали данные 64 пациентов из исследования JCOG0209, перенесших неоадъювантную ХТ (MVAC или MVAC и радикальную цистэктомию). Согласно опроснику FACT-BL, после неоадъювантной ХТ наблюдалось снижение КЖСЗ, хотя после выполнения радикальной цистэктомии различия в показателях отсутствовали.

===== 7.8.3. _Радикальная цистэктомия и деривация мочи_

В двух систематических обзорах и метаанализе оценивали КЖСЗ после радикальной цистэктомии [381, 584].

Yang и соавт. сравнивали инконтинентную и континентную (все типы) деривацию мочи в обзоре, включавшем 29 исследований (n = 3754), из которых 9 были проспективными (одно – РКИ) [381]. Только в трех исследованиях представлены данные по КЖСЗ до и после операции. Несмотря на первоначальное снижение общего КЖСЗ во всех трех исследованиях, показатели доменов общего состояния здоровья, функционального и эмоционального состояния через 12 месяцев после операции были сопоставимы или выше исходных. Через 12 месяцев преимущество в КЖСЗ снизилось по всем доменам. В целом между континентной и инконтинентной деривацией не выявлено различий в общем КЖСЗ, хотя формирование подвздошного кондуита может давать небольшое преимущество по физическому состоянию [584].

Cerruto и соавт. сравнивали КЖСЗ у пациентов после ортотопической деривации мочи и создания подвздошно-кишечного резервуара [584]. В объединенный анализ включено 18 исследований (n = 1553), подавляющее большинство из которых были ретроспективными. Результаты свидетельствуют об отсутствии улучшения качества жизни у пациентов после ортотопической деривации мочи, хотя необходимо учитывать методологические ограничения.

Clifford и соавт. проспективно оценивали показатели удержания мочи у мужчин после формирования ортотопического резервуара [585]. Показатели удержания мочи в дневное время увеличились с 59% через три месяца после операции до 92% через 12–18 месяцев, а удержания мочи в ночное время – с 28% через три месяца до 51% через 18–36 месяцев. Также представляет интерес обеспокоенность мочеиспусканием после формирования ортотопического резервуара у женщин. По данным Bartsch и соавт., частота удержания мочи в дневное и ночное время у 56 женщин составила 70,4 и 64,8% соответственно. При этом 35 пациенток (62,5%) выполняли чистую периодическую катетеризацию намного чаще, чем мужчины после аналогичной операции. Кроме того, у пациентов с местно-распространенным РМП (p=0,04) и больных, окончивших колледж (p=0,001), показатели КЖСЗ были ниже [586].

В настоящее время не показано преимущества какого-либо из типов деривации мочи в отношении общего КЖСЗ. Хорошие показатели, вероятнее всего, связаны с отбором пациентов. Больным пожилого возраста, социально более изолированным, возможно, легче справляться с подвздошно-кишечным кондуитом, а более молодые пациенты, заинтересованные своим внешним видом и сексуальностью, предпочитают ортотопический резервуар. Предпочтение пациента является определяющим фактором при выборе метода реконструкции [381].

В ряде РКИ, посвященных сравнению открытой цистэктомии и РАРЦ (с интра- или экстракорпоральным формированием резервуара), показано сопоставимое КЖСЗ для обоих подходов.

===== 7.8.4. _Мультимодальная стратегия сохранения мочевого пузыря_

Единственные данные по КЖСЗ при сохранении мочевого пузыря получены в РКИ, проведенном Huddart и соавт. [497]. Первичным оцениваемым критерием было изменение показателя шкалы Bladder Cancer Subscale (BLCS), входящей в опросник FACT-BL, через год после лечения. Через 1 и 5 лет исследователи получили 70 и 60% анкет соответственно. Остальные пациенты не заполняли анкеты в основном из-за рецидива или выполнения радикальной цистэктомии. Результаты свидетельствуют о снижении КЖСЗ по большинству доменов непосредственно после ЛТ, но в большей части случаев показатели восстанавливались до исходных через 6 месяцев и сохранялись на одном уровне в течение 5 лет. Примерно у 33% пациентов показатели шкалы Bladder Cancer Subscale оставались сниженными через 5 лет. Дополнительное проведение ХТ не влияло на КЖСЗ.

===== 7.8.5. _Неоперабельный или метастатический рак мочевого пузыря_

При неоперабельном или метастатическом РМП КЖСЗ снижается по причине нарушений мочеиспускания, кровотечения, болей и, как следствие, расстройств в социальной и сексуальной жизни [589]. В литературе имеются публикации по оценке КЖСЗ у больных РМП, получающих паллиативное лечение [590]. В ряде исследований показано уменьшение выраженности симптомов, связанных с мочевым пузырем, после выполнения паллиативных операций [590], лт [591] и/или ХТ [592].

Недавно проведен анализ КЖСз у пациентов с РМП, рефрактерным к платиносодержащей ХТ, которые были рандомизированы в группу пембролизумаба и следующую линию ХТ (KEYNOTE-45) [593]. В группе иммунотерапии общее состояние здоровья/качество жизни оставались стабильными или улучшились, а у больных, которые получали ХТ по выбору исследователя, наблюдалось ухудшение показателей общего состояния здоровья [593].

===== 7.8.6. _Резюме по данным литературы и рекомендации по качеству жизни, связанному со здоровьем_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|По сравнению с лицами без онкологических заболеваний диагностика и лечение РМП оказывают негативное влияние на КЖСЗ
|2a

|Общее качество жизни у пациентов с континентной и инконтинентной деривацией мочи не отличается
|2a

|У пациентов с МИРМП, которым выполнена цистэктомия, общее КЖСЗ снижается непосредственно после операции и восстанавливается до исходных показателей через 12 месяцев
|1a

|Качество жизни после РАРЦ (как при интра-, так и при экстракорпоральном создании резервуара) сопоставимо с открытой цистэктомией
|1b

|У пациентов с МИРМП, которым проводилась лт, общее КЖСЗ снижается непосредственно после лечения. В большинстве случаев оно восстанавливается до исходных показателей через 6 месяцев и сохраняется на этом уровне в течение 5 лет
|1b

|У пациентов с МИРМП, которым проводилась лт, одновременная или неоадъювантная ХТ не оказывают влияния на КЖСЗ
|1b

|У пациентов с РМП, рефрактерным к платиносодержащей ХТ, пембролизумаб превосходит следующую линию ХТ по КЖСЗ
|1b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|При оценке КЖСЗ у больных МИРМП рекомендуется использовать валидированные опросники
|Сильная

|При выборе типа деривации мочи следует учитывать предпочтения пациента, сопутствующие заболевания, особенности опухоли и психологическое состояние
|Сильная
|===

=== 8. Наблюдение

==== 8.1. Наблюдение при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря

Выбор схемы наблюдения пациентов с РМП зависит от времени, вероятности и локализации возможного рецидива, а также оценки функциональных нарушений после деривации мочи и доступных вариантов лечения [594].

Разработаны номограммы по канцероспецифической выживаемости после радикальной цистэктомии, которые прошли внешнюю валидацию, однако необходимо получить больше данных, чтобы можно было рекомендовать их широкое применение [595, 596].

Протоколы наблюдения часто основаны на характере рецидива, описанного в ретроспективных исследованиях. Эти данные нельзя объединить, поскольку в большинстве ретроспективных исследований использовали различные схемы наблюдения и методы визуализации. Кроме того, публикации по выявлению бессимптомного рецидива при рутинном онкологическом наблюдении противоречат результатам ретроспективных исследований [597-599]. В публикации Volkmer и соавт. (n = 1270) не показано различий в общей выживаемости между больными с бессимптомным и симптоматическим рецидивом после радикальной цистэктомии [598]. Напротив, в исследовании Giannarini и соавт. (n = 479) у пациентов, у которых рецидив выявлен во время планового обследования (особенно метастазы в легкие) или диагностированы вторичные переходно-клеточные опухоли, выживаемость была несколько выше [597]. В исследовании Boorjian и соавт., включавшем 1599 больных после радикальной цистэктомии, симптоматический рецидив развился в 77% случаев. При многофакторном анализе показано, что симптоматический характер рецидива повышает риск летального исхода на 60% по сравнению с бессимптомным рецидивом [599].

К настоящему времени отсутствуют проспективные исследования, в которых была бы подтверждена эффективность раннего выявления рецидива после радикальной цистэктомии и, что более важно, влияние на общую выживаемость [600].

==== 8.2. Локализация рецидива

===== 8.2.1. _Местный рецидив_

Местный рецидив может развиваться в мягких тканях в зоне операции или ЛУ. В современных публикациях риск тазового рецидива составляет 5–15%, и большинство рецидивов развиваются в течение первых 24, а чаще – 6–18 месяцев после операции. Однако наблюдаются и поздние рецидивы, выявляемые в течение пяти лет после цистэктомии. Прогностическими факторами развития местного рецидива являются стадия pTN и pN, положительный хирургический край, степень ЛАЭ и проведение периоперационной ХТ [601].

Развитие местного рецидива связано с неблагоприятным прогнозом. Даже при проведении лечения медиана выживаемости составляет около 4–8 месяцев с момента постановки диагноза. Радикальная терапия иногда позволяет увеличить продолжительность жизни, но в основном обеспечивает значительное облегчение симптомов. Тримодальная терапия включает системную ХТ, ЛТ и хирургическое лечение [600].

===== 8.2.2. _Отдаленные метастазы_

После радикальной цистэктомии у 50% больных развиваются отдаленные метастазы. В этом случае факторы риска также включают стадию первичной опухоли и поражение регионарных ЛУ [602]. Метастазы чаще развиваются при местно-распространенном РМП (стадии pT3–pT4; 32–62%) и у пациентов с поражением ЛУ (52–70%) [603].

Как правило, метастазы поражают ЛУ, легкие, печень и кости. Около 90% метастазов развиваются в течение первых трех лет после операции, как правило, в первые два года, хотя они описаны поздние рецидивы в сроки более чем через 10 лет. Медиана выживаемости пациентов с прогрессированием РМП, которые получали платиносодержащую ХТ, варьирует от 9 до 26 месяцев [604–606]. У пациентов с единичными метастазами описано увеличение пятилетней выживаемости до 28–33% при проведении тримодальной терапии, включая метастазэктомию [607, 608].

===== 8.2.3. _Рецидив рака в уретре и верхних мочевыводящих путях_

Частота развития вторичных опухолей уретры после радикальной цистэктомии составляет 4,4% (1,3–13,7%). Факторы риска включают поражение простатического отдела уретры/предстательной железы (у мужчин) и шейки мочевого пузыря (у женщин). Риск развития вторичных опухолей уретры ниже после радикальной цистэктомии с формированием ортотопического резервуара (ОШ 0,44) [609].

К настоящему времени получено недостаточно данных и единое мнение по наблюдению за уретрой: ряд авторов рекомендуют регулярно проводить цитологическое исследование промывных вод и мочи, другие сомневаются в необходимости такого обследования. У мужчин с рецидивом в уретре, который выявлен до появления симптомов, выживаемость выше по сравнению с пациентами с симптоматическим рецидивом, поэтому в случае риска уретрального рецидива показано периодическое наблюдение [600]. Лечение зависит от стадии первичной опухоли и степени злокачественности опухоли. При выявлении в уретре карциномы _in situ_ БЦЖ-терапия эффективна в 83% случаев [610]. При наличии инвазивного рака уретрэктомию следует проводить только в том случае, если мочеиспускательный канал – это единственное место локализации рецидива. При метастатической болезни показана системная ХТ [3].

Опухоли верхних мочевыводящих путей развиваются у 4–10% пациентов, и они представляют собой наиболее частую локализацию отдаленного рецидива (в течение трех лет после радикальной цистэктомии) [611]. Медиана общей выживаемости составляет 10–55 месяцев, а 60–67% больных умирают от метастатической болезни [609]. В метаанализе показано, что 38% рецидивов в верхних мочевыводящих путях выявляется во время наблюдения, а оставшиеся 62% – при появлении симптомов. При проведении цитологического исследования мочи частота первичного выявления составляет 7%, а при визуализации верхних мочевыводящих путей – 29,6%. Авторы метаанализа пришли к выводу, что у пациентов с НИРМП риск рецидива в верхних мочевыводящих путях в два раза выше по сравнению с больными МИРМП [612]. Мультифокальность опухоли увеличивает риск рецидива в три раза, а положительный край резекции мочеточника или уретры – в семь раз. Радикальная нефруретерэктомия позволяет продлить выживаемость [613].

==== 8.3. Схема наблюдения

На основании доказательств низкого уровня предложен ряд схем наблюдения, составленных по тому принципу, что рецидив обычно развивается в первые годы после радикального лечения. Предлагаемая рабочей группой еау схема наблюдения включает выполнение КТ каждые 6 месяцев в течение первых трех лет, затем ежегодно. У пациентов с многофокусным РМП, НИРМП и карциномой in situ или положительным хирургическим краем в мочеточнике повышен риск развития переходно-клеточного рака верхних мочевыводящих путей, который может выявляться позднее (>3 лет). В таких случаях наблюдение обязательно включает оценку верхних мочевыводящих путей, и с этой целью используется КТ [612].

При этом точно не определено время, когда можно прекратить наблюдение. Недавно предложена схема, адаптированная по риску, на основании взаимосвязи между риском рецидива и сопутствующими факторами здоровья, с целью дать индивидуальные рекомендации и повысить шанс выявления рецидива. У пациентов пожилого возраста с очень низким риском рецидива (при НИРМП и стадии pT0 при морфологическом исследовании после радикальной цистэктомии) риск смерти от неонкологических причин выше, чем риск рецидива РМП. С другой стороны, у больных местно-распространенным РМП или с поражением лу риск рецидива выше риска смерти от неонкологических причин в течение более 20 лет [614]. Однако эта модель не валидирована, и не позволяет дифференцировать переходно-клеточный рак от редких гистологических вариантов. Кроме того, она не включает ряд факторов риска, связанных со смертностью по неонкологическим причинам. Риск рецидива выше при редких гистологических вариантах (как переходно-клеточных, так и непереходно-клеточных и смешанных), чем при чистом переходно-клеточном раке. Предложены различные схемы наблюдения пациентов с редкими гистологическими вариантами [615]. При стадии pT0 и редком гистологическом варианте после ТУР или у больных возрастом 60-79 лет показано более длительное наблюдение, чем при переходно-клеточном раке, учитывая сохранение риска рецидива с течением времени. Как и при чистом переходно-клеточном раке, больным старше 80 лет не требуется онкологическое наблюдение в связи с более высоким риском смерти от других причин, однако пациентам младше 60 лет рекомендуется проводить длительное наблюдение (>10 лет), поскольку риск рецидива превышает риск смерти от других причин заболевания [615]. Необходимо провести проспективные исследования, чтобы ответить на вопрос о целесообразности более интенсивного наблюдения пациентов с редкими гистологическими вариантами.

Более того, следует учитывать прогностическое значение различных локализаций рецидива. Местный и системный рецидивы связаны с неблагоприятным прогнозом, и раннее выявление не влияет на выживаемость [616]. Несмотря на это, адаптированная по риску схема наблюдения больных РМП выглядит перспективной и заслуживает дальнейшего изучения.

Поскольку опубликовано недостаточно данных по схеме наблюдения, несколько ключевых вопросов включено в недавно проведенный согласительный проект [8, 9]. В разделе 8.6 представлены все положения, по которым достигнут консенсус.

==== 8.4. Оценка функциональных результатов и осложнений

Кроме онкологического наблюдения, пациентам, которым выполняется деривация мочи, требуется оценка функциональных результатов. Осложнения, связанные с деривацией мочи, развиваются у 45% больных в течение первых пяти лет наблюдения. Через 15 лет наблюдения этот показатель увеличивается до более чем 54%. В одноцентровом исследовании представлены результаты отдаленного наблюдения 259 мужчин после создания ортотопического резервуара (медиана наблюдения 121 месяц (диапазон 60–267 месяцев)). Согласно результатам, в клиниках с большим потоком пациентов и специализированной командой можно получить прекрасные функциональные результаты [617]. В небольшом многоцентровом исследовании, включавшем 102 женщины, частота осложнений после создания ортотопического резервуара составила 5–12% (медиана наблюдения 24 месяца (диапазон 1,5–100 месяцев)). Ранние (5%) и поздние (12%) осложнения были связаны с деривацией мочи [618].

Функциональные осложнения могут варьировать и включают недостаточность витамина B12, метаболический ацидоз, ухудшение функции почек, инфекции, мочекаменную болезнь, стеноз анастомоза между мочеточником и кишечником [619], осложнения со стороны стомы у пациентов с подвздошно-кишечным кондуитом, проблемы с удержанием мочи и нарушение опорожнения у больных с ортотопическим резервуаром [600]. У 20% пациентов развиваются стриктуры кишечно-мочеточникового анастомоза [619]. Функциональные осложнения особенно часто встречаются у женщин: в 2/3 случаев требуется катетеризация мочевого пузыря, а почти 45% не могут осуществлять самостоятельное мочеиспускание [586]. Вероятно, имеется корреляция между характером мочеиспускания и нервосбережением; двустороннее сохранение нервов у 66 женщин позволило снизить необходимость в катетеризации до 3,4–18,7% (ДИ 95%) [618].

Недавно описано повышение риска переломов после радикальной цистэктомии на 21%, что может быть связано с хроническим метаболическим ацидозом и длительной потерей костной ткани [616].

После радикальной цистэктомии с кишечной пластикой необходимо ежегодно определять уровень витамина B12, поскольку он снижен в 17% случаев [8, 9, 411].

==== 8.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по специфической локализации рецидива

[cols="5,6,^1,5,^3",options="header",]
|===
^.^|Локализация рецидива
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Местный рецидив
|Прогноз неблагоприятный. Лечение следует назначать индивидуально в зависимости от местного распространения опухоли
|2b
|Варианты лечения включают ЛТ, ХТ и, возможно, операцию как по отдельности, так и в комбинации
|Сильная

|Отдаленный рецидив
|Прогноз неблагоприятный
|2b
|ХТ – это метод первой линии. При наличии единичных метастазов рассмотреть выполнение метастазэктомии на индивидуальной основе
|Сильная

|ВМП
|Факторы риска: многофокусный РМП (неинвазивный РМП и карцинома _in situ_ или положительный хирургический край в мочеточнике)
| |См. рекомендации европейской ассоциации урологов по раку верхних мочевыводящих путей
|Сильная

|Вторичная опухоль мочеиспускательного канала
|Стадирование и лечение соответствуют таковым при первичной опухоли уретры
|3
|См. рекомендации европейской ассоциации урологов по первичному раку уретры
|Сильная
|===

==== 8.6. Консенсус EAU-ESMO по лечению поздних стадий и редких гистологических типов рака мочевого пузыря [8, 9]*

_* Приведены только положения, по которым достигнут заранее определенный порог консенсуса в трех заинтересованных группах (определялся как ≥ 70% согласия и ≤ 15% несогласия или наоборот)._

[cols="",options="header",]
|===
^.^|Положение консенсуса

|После радикальной цистэктомии требуется регулярное наблюдение
|После радикальной цистэктомии рекомендуется проводить обследование для выявления второго переходно-клеточного рака
|После радикальной цистэктомии в отдельных случаях показано выполнение цитологического исследования мочи и/или цистоскопии (многофокусный рак, карцинома _in situ_ и опухоль простатического отдела уретры)
|После мультимодального лечения с радикальной целью в большинстве случаев рекомендуется вначале проводить наблюдение для выявления рецидива каждые 3–4 месяца, а после трех лет – каждые 6 месяцев
|После мультимодального лечения с радикальной целью в большинстве случаев рекомендуется проводить наблюдение для выявления рецидива
|После мультимодального лечения с радикальной целью требуется проводить методы визуализации для выявления отдаленных метастазов или рецидива за пределами мочевого пузыря
|После мультимодального лечения с радикальной целью в большинстве случаев рекомендуется проводить наблюдение для выявления вторичных опухолей переходно-клеточного эпителия каждые 6 месяцев
|После мультимодального лечения с радикальной целью рекомендуется использовать другие методы визуализации мочевого пузыря в дополнение к КТ
|При частичном или полном ответе на ХТ у пациентов с метастатическим переходно-клеточным РМП требуется регулярное наблюдение. Методы визуализации зависят от клинических проявлений/симптомов
|Для выявления рецидива за пределами мочевого пузыря после мультимодальной терапии с радикальной целью большинству пациентов рекомендуется выполнять КТ органов грудной клетки или брюшной полости
|В большинстве случаев можно прекратить выполнение КТ органов грудной клетки или брюшной полости для выявления рецидива за пределами мочевого пузыря через 5 лет после мультимодальной терапии с радикальной целью
|У пациентов после радикальной цистэктомии и реконструкции мочевого пузыря коррекция кислотно-основного состояния в домашних условиях включает регулярное определение pH и использование бикарбоната натрия, в зависимости от полученных результатов
|В большинстве случаев можно прекратить выполнение КТ органов грудной клетки или брюшной полости для выявления рецидива через 5 лет после радикальной цистэктомии
|Для выявления рецидива после радикальной цистэктомии большинству пациентов рекомендуется выполнять КТ органов грудной клетки или брюшной полости
|Для выявления рецидива переходно-клеточного рака не требуется оценка уровня лактатдегидрогеназы и раково-эмбрионального антигена
|После радикальной цистэктомии с кишечной пластикой необходимо ежегодно определять уровень витамина B12
|===

=== 9. Литература

[arabic]
. Roupr t, M., et al. Guidelines on Upper Urinary Tract Urothelial Cell Carcinoma. EAU Guidelines Office, 2022. European Association of Urology Guidelines Office Arnhem, Arnhem, The Netherlands.
+
https://uroweb.org/guideline/upper-urinary-tract-urothelial-cell-carcinoma/
. Babjuk, M., et al. Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (Ta, T1 and CIS). EAU Guidelines Office, 2022. European Association of Urology Guidelines Office Arnhem, The Netherlands.
+
https://uroweb.org/guideline/non-muscle-invasive-bladder-cancer/
. Gakis, G., et al. Guidelines on Primary Urethral Carcinoma. EAU Guidelines Office, 2022. European Association of Urology Guidelines Office Arnhem,The Netherlands.
+
https://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/
. Witjes, J.A., et al. European Association of Urology Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer: Summary of the 2020 Guidelines. Eur Urol, 2021. 79: 82.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32360052/
. Guyatt, G.H., et al. What is “quality of evidence” and why is it important to clinicians? BMJ, 2008. 336: 995.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18456631/
. Guyatt, G.H., et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ, 2008. 336: 924.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18436948/
. Phillips, B., et al. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. [Access date March 2022].
+
https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-basedmedicine-levels-of-evidence-march-2009
. Horwich, A., et al. EAU-ESMO consensus statements on the management of advanced and variant bladder cancer-an international collaborative multi-stakeholder effort: under the auspices of the EAU and ESMO Guidelines Committees†. Ann Oncol, 2019. 30: 1697.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31740927/
. Witjes, J.A., et al. EAU-ESMO Consensus Statements on the Management of Advanced and Variant Bladder Cancer-An International Collaborative Multistakeholder Effort(†): Under the Auspices of the EAU-ESMO Guidelines Committees. Eur Urol, 2020. 77: 223.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31753752/
. IARC, Estimated number of new cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. [Access date March 2020].
+
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf
. Burger, M., et al. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol, 2013. 63: 234.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22877502/
. Bosetti, C., et al. Trends in mortality from urologic cancers in Europe,
1970-2008. Eur Urol, 2011. 60: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21497988/
. Teoh, J.Y., et al. Global Trends of Bladder Cancer Incidence and Mortality, and Their Associations with Tobacco Use and Gross Domestic Product Per Capita. Eur Urol, 2020. 78: 893.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32972792/
. Chavan, S., et al. International variations in bladder cancer incidence and mortality. Eur Urol, 2014. 66: 59.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24451595/
. Comperat, E., et al. Clinicopathological characteristics of urothelial bladder cancer in patients less than 40 years old. Virchows Arch, 2015. 466: 589.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25697540/
. Freedman, N.D., et al. Association between smoking and risk of bladder cancer among men and women. JAMA, 2011. 306: 737.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21846855/
. van Osch, F.H., et al. Quantified relations between exposure to tobacco smoking and bladder cancer risk: a meta-analysis of 89 observational studies. Int J Epidemiol, 2016. 45: 857.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27097748/
. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 2004. 83: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15285078/
. Brennan, P., et al. Cigarette smoking and bladder cancer in men: a pooled analysis of 11 casecontrol studies. Int J Cancer, 2000. 86: 289.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10738259/
. Gandini, S., et al. Tobacco smoking and cancer: a meta-analysis. Int J Cancer, 2008. 122: 155.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17893872/
. Al Hussein Al Awamlh, B., et al. Association of Smoking and Death from Genitourinary Malignancies: Analysis of the National Longitudinal Mortality Study. J Urol, 2019. 202: 1248.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31290707/
. Zhang, Y., et al. Personal use of permanent hair dyes and cancer risk and mortality in US women: prospective cohort study. Bmj, 2020. 370: m2942.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32878860/
. Pashos, C.L., et al. Bladder cancer: epidemiology, diagnosis, and management. Cancer Pract, 2002. 10: 311.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12406054/
. Chrouser, K., et al. Bladder cancer risk following primary and adjuvant external beam radiation for prostate cancer. J Urol, 2005. 174: 107.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947588/
. Harling, M., et al. Bladder cancer among hairdressers: a meta-analysis. Occup Environ Med, 2010. 67: 351.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20447989/
. Weistenhofer, W., et al. N-acetyltransferase-2 and medical history in bladder cancer cases with a suspected occupational disease (BK 1301) in Germany. J Toxicol Environ Health A, 2008. 71: 906.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18569594/
. Rushton, L., et al. Occupation and cancer in Britain. Br J Cancer, 2010.
102: 1428.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20424618/
. Nieder, A.M., et al. Radiation therapy for prostate cancer increases subsequent risk of bladder and rectal cancer: a population based cohort study. J Urol, 2008. 180: 2005.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18801517/
. Zelefsky, M.J., et al. Incidence of secondary cancer development after high-dose intensitymodulated radiotherapy and image-guided brachytherapy for the treatment of localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 83: 953.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22172904/
. Zamora-Ros, R., et al. Flavonoid and lignan intake in relation to bladder cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. Br J Cancer, 2014. 111: 1870.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25121955/
. Teleka, S., et al. Risk of bladder cancer by disease severity in relation to metabolic factors and smoking: A prospective pooled cohort study of 800,000 men and women. Int J Cancer, 2018. 143: 3071.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29756343/
. Xu, Y. Diabetes mellitus and the risk of bladder cancer: A PRISMA-compliant meta-analysis of cohort studies. Medicine (Baltimore). 2017. 96: e8588.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29145273/
. Adil, M., et al. Pioglitazone and risk of bladder cancer in type 2 diabetes mellitus patients: A systematic literature review and meta-analysis of observational studies using real-world data. Clin Epidemiol Global Health, 2018. 6: 61.
+
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2213398417300544
. U.S. Food & Drug Adminstration. FDA Drug Safety Podcast: Updated FDA review concludes that use of pioglitazone may be linked to an increased risk of bladder cancer. 2016. [Access date March 2022].
+
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-updatedfdareview-concludes-use-type-2-diabetes-medicine-pioglitazone
. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Lyon, 7-14 June 1994. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 1994. 61: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7715068/
. Gouda, I., et al. Bilharziasis and bladder cancer: a time trend analysis of 9843 patients. J Egypt Natl Canc Inst, 2007. 19: 158.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034337/
. Salem, H.K., et al. Changing patterns (age, incidence, and pathologic types) of schistosomaassociated bladder cancer in Egypt in the past decade. Urology, 2012. 79: 379.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22112287/
. Pelucchi, C., et al. Mechanisms of disease: The epidemiology of bladder cancer. Nat Clin Pract Urol, 2006. 3: 327.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16763645/
. Bayne, C.E., et al. Role of urinary tract infection in bladder cancer: a systematic review and metaanalysis. World J Urol, 2018. 36: 1181.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29520590/
. Yu, Z., et al. The risk of bladder cancer in patients with urinary calculi: a meta-analysis. Urolithiasis, 2018. 46: 573.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29305631/
. Liu, S., et al. The impact of female gender on bladder cancer-specific death risk after radical cystectomy: a meta-analysis of 27,912 patients. Int Urol Nephrol, 2015. 47: 951.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25894962/
. Waldhoer, T., et al. Sex Differences of ≥ pT1 Bladder Cancer Survival in Austria: A Descriptive, Long-Term, Nation-Wide Analysis Based on 27,773 Patients. Urol Int, 2015. 94: 383.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25833466/
. Krimphove, M.J., et al. Sex-specific Differences in the Quality of Treatment of Muscle-invasive Bladder Cancer Do Not Explain the Overall Survival Discrepancy. Eur Urol Focus, 2021. 7: 124.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31227463/
. Patafio, F.M., et al. Is there a gender effect in bladder cancer? A population-based study of practice and outcomes. Can Urol Assoc J, 2015. 9: 269.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26316913/
. Andreassen, B.K., et al. Bladder cancer survival: Women better off in the long run. Eur J Cancer, 2018. 95: 52.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29635144/
. Cohn, J.A., et al. Sex disparities in diagnosis of bladder cancer after initial presentation with hematuria: a nationwide claims-based investigation. Cancer, 2014. 120: 555.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24496869/
. Dietrich, K., et al. Parity, early menopause and the incidence of bladder cancer in women: a casecontrol study and meta-analysis. Eur J Cancer, 2011. 47: 592.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21067913/
. Scosyrev, E., et al. Sex and racial differences in bladder cancer presentation and mortality in the US. Cancer, 2009. 115: 68.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19072984/
. Stenzl, A. Words of wisdom. Re: sex and racial differences in bladder cancer presentation and mortality in the US. Eur Urol, 2010. 57: 729.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20965044/
. Abufaraj, M., et al. The impact of hormones and reproductive factors on the risk of bladder cancer in women: results from the Nurses’ Health Study and Nurses’ Health Study II. Int J Epidemiol, 2020. 49: 599.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31965144/
. Martin, C., et al. Familial Cancer Clustering in Urothelial Cancer: A Population-Based Case-Control Study. J Natl Cancer Inst, 2018. 110: 527.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29228305/
. Murta-Nascimento, C., et al. Risk of bladder cancer associated with family history of cancer: do low-penetrance polymorphisms account for the increase in risk? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2007. 16: 1595.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17684133/
. Figueroa, J.D., et al. Genome-wide association study identifies multiple loci associated with bladder cancer risk. Hum Mol Genet, 2014. 23: 1387.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24163127/
. Rothman, N., et al. A multi-stage genome-wide association study of bladder cancer identifies multiple susceptibility loci. Nat Genet, 2010. 42: 978.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20972438/
. Kiemeney, L.A., et al. Sequence variant on 8q24 confers susceptibility to urinary bladder cancer. Nat Genet, 2008. 40: 1307.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18794855/
. Varma, M., et al. Dataset for the reporting of urinary tract carcinoma-biopsy and transurethral resection specimen: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Mod Pathol, 2020. 33: 700.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31685965/
. Paner, G.P., et al. Further characterization of the muscle layers and lamina propria of the urinary bladder by systematic histologic mapping: implications for pathologic staging of invasive urothelial carcinoma. Am J Surg Pathol, 2007. 31: 1420.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17721199/
. Weiner, A.B., et al. Tumor Location May Predict Adverse Pathology and Survival Following Definitive Treatment for Bladder Cancer: A National Cohort Study. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 304.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31200845/
. Stenzl, A. Current concepts for urinary diversion in women. Eur Urol (EAU Update series 1), 2003: 91.
+
https://www.infona.pl/resource/bwmeta1.element.elsevier-76dc31cc-6155-35b6-9e7a-9d277d5e662a
. Varinot, J., et al. Full analysis of the prostatic urethra at the time of radical cystoprostatectomy for bladder cancer: impact on final disease stage. Virchows Arch, 2009. 455: 449.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19841937/
. Hansel, D.E., et al. A contemporary update on pathology standards for bladder cancer: transurethral resection and radical cystectomy specimens. Eur Urol, 2013. 63: 321.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23088996/
. Herr, H.W. Pathologic evaluation of radical cystectomy specimens. Cancer, 2002. 95: 668.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12209761/
. Fajkovic, H., et al. Extranodal extension is a powerful prognostic factor in bladder cancer patients with lymph node metastasis. Eur Urol, 2013. 64: 837.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22877503/
. Fritsche, H.M., et al. Prognostic value of perinodal lymphovascular invasion following radical cystectomy for lymph node-positive urothelial carcinoma. Eur Urol, 2013. 63: 739.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23079053/
. Neuzillet, Y., et al. Positive surgical margins and their locations in specimens are adverse prognosis features after radical cystectomy in non-metastatic carcinoma invading bladder muscle: results from a nationwide case-control study. BJU Int, 2013. 111: 1253.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23331375/
. Baltaci, S., et al. Reliability of frozen section examination of obturator lymph nodes and impact on lymph node dissection borders during radical cystectomy: results of a prospective multicentre study by the Turkish Society of Urooncology. BJU Int, 2011. 107: 547.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20633004/
. Jimenez, R.E., et al. Grading the invasive component of urothelial carcinoma of the bladder and its relationship with progression-free survival. Am J Surg Pathol, 2000. 24: 980.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10895820/
. Veskimae, E., et al. What Is the Prognostic and Clinical Importance of Urothelial and Nonurothelial Histological Variants of Bladder Cancer in Predicting Oncological Outcomes in Patients with Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer? A European Association of Urology Muscle Invasive and Metastatic Bladder Cancer Guidelines Panel Systematic Review. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 625.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31601522/
. Sjodahl, G., et al. A molecular taxonomy for urothelial carcinoma. Clin Cancer Res, 2012. 18: 3377.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22553347/
. Choi, W., et al. Identification of distinct basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer with different sensitivities to frontline chemotherapy. Cancer Cell, 2014. 25: 152.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24525232/
. Sauter G, et al. Tumours of the urinary system: non-invasive urothelial neoplasias., In: WHO classification of tumors of the urinary system and male genital organs. 2004, IARCC Press: Lyon.
+
https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/WHOClassification-Of-Tumours-Of-The-Urinary-System-And-Male-Genital-Organs-2016
. Richard, P.O., et al. Active Surveillance for Renal Neoplasms with Oncocytic Features is Safe. J Urol, 2016. 195: 581.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26388501/
. Comperat, E.M., et al. Grading of Urothelial Carcinoma and The New “World Health Organisation Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs 2016”. Eur Urol Focus, 2019. 5: 457.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29366854/
. Comp rat, E., et al. Dataset for the reporting of carcinoma of the bladder-cystectomy, cystoprostatectomy and diverticulectomy specimens: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Virchows Arch, 2020. 476: 521.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31915958/
. Brierley JD, et al. TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against Cancer. 8th edn. 2016, Oxford.
+
https://www.uicc.org/search/site?f%5B0%5D=sm_index_page_type%3AResources#search-guides
. Jensen, J.B., et al. Incidence of occult lymph-node metastasis missed by standard pathological examination in patients with bladder cancer undergoing radical cystectomy. Scand J Urol Nephrol, 2011. 45: 419.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21767245/
. Mariappan, P., et al. Good quality white-light transurethral resection of bladder tumours (GQ-WLTURBT) with experienced surgeons performing complete resections and obtaining detrusor muscle reduces early recurrence in new non-muscle-invasive bladder cancer: validation across time and place and recommendation for benchmarking. BJU Int, 2012. 109: 1666.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22044434/
. Magers, M.J., et al. Clinicopathological characteristics of ypT0N0 urothelial carcinoma following neoadjuvant chemotherapy and cystectomy. J Clin Pathol, 2019. 72: 550.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31164444/
. Martini, A., et al. Tumor downstaging as an intermediate endpoint to assess the activity of neoadjuvant systemic therapy in patients with muscle-invasive bladder cancer. Cancer, 2019. 125: 3155.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31150110/
. Fossa, S.D., et al. Clinical significance of the “palpable mass” in patients with muscle-infiltrating bladder cancer undergoing cystectomy after pre-operative radiotherapy. Br J Urol, 1991. 67: 54.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1993277/
. Wijkstrom, H., et al. Evaluation of clinical staging before cystectomy in transitional cell bladder carcinoma: a long-term follow-up of 276 consecutive patients. Br J Urol, 1998. 81: 686.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9634042/
. Ploeg, M., et al. Discrepancy between clinical staging through bimanual palpation and pathological staging after cystectomy. Urol Oncol, 2012. 30: 247.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20451418/
. Blick, C.G., et al. Evaluation of diagnostic strategies for bladder cancer using computed tomography (CT) urography, flexible cystoscopy and voided urine cytology: results for 778 patients from a hospital haematuria clinic. BJU Int, 2012. 110: 84.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22122739/
. Wong, V.K., et al. Imaging and Management of Bladder Cancer. Cancers, 2021. 13: 1396.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/doi:10.3390/cancers13061396/
. Lokeshwar, V.B., et al. Bladder tumor markers beyond cytology: International Consensus Panel on bladder tumor markers. Urology, 2005. 66: 35.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16399415/
. Raitanen, M.P., et al. Differences between local and review urinary cytology in diagnosis of bladder cancer. An interobserver multicenter analysis. Eur Urol, 2002. 41: 284.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12180229/
. van Rhijn, B.W., et al. Urine markers for bladder cancer surveillance: a systematic review. Eur Urol, 2005. 47: 736.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15925067/
. Barkan, G.A., et al. The Paris System for Reporting Urinary Cytology: The Quest to Develop a Standardized Terminology. Adv Anat Pathol, 2016. 23: 193.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27233050/
. Mariappan, P., et al. Detrusor muscle in the first, apparently complete transurethral resection of bladder tumour specimen is a surrogate marker of resection quality, predicts risk of early recurrence, and is dependent on operator experience. Eur Urol, 2010. 57: 843.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19524354/
. Stenzl, A., et al. Hexaminolevulinate guided fluorescence cystoscopy reduces recurrence in patients with nonmuscle invasive bladder cancer. J Urol, 2010. 184: 1907.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20850152/
. Burger, M., et al. Photodynamic diagnosis of non-muscle-invasive bladder cancer with hexaminolevulinate cystoscopy: a meta-analysis of detection and recurrence based on raw data. Eur Urol, 2013. 64: 846.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23602406/
. Matzkin, H., et al. Transitional cell carcinoma of the prostate. J Urol, 1991. 146: 1207.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1942262/
. Mungan, M.U., et al. Risk factors for mucosal prostatic urethral involvement in superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol, 2005. 48: 760.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16005563/
. Kassouf, W., et al. Prostatic urethral biopsy has limited usefulness in counseling patients regarding final urethral margin status during orthotopic neobladder reconstruction. J Urol, 2008. 180: 164.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18485384/
. Walsh, D.L., et al. Dilemmas in the treatment of urothelial cancers of the prostate. Urol Oncol, 2009. 27: 352.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18439852/
. Lebret, T., et al. Urethral recurrence of transitional cell carcinoma of the bladder. Predictive value of preoperative latero-montanal biopsies and urethral frozen sections during prostatocystectomy. Eur Urol, 1998. 33: 170.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9519359/
. Donat, S.M., et al. The efficacy of transurethral biopsy for predicting the long-term clinical impact of prostatic invasive bladder cancer. J Urol, 2001. 165: 1580.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11342921/
. von Rundstedt, F.C., et al. Transurethral biopsy of the prostatic urethra is associated with final apical margin status at radical cystoprostatectomy. J Clin Urol, 2016. 9: 404.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27818773/
. Kates, M., et al. Accuracy of urethral frozen section during radical cystectomy for bladder cancer. Urol Oncol, 2016. 34: 532.e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27432433/
. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. 2017, Cham, Switzerland.
+
https://link.springer.com/book/9783319406176
. Amin, M.B., et al. The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more “personalized” approach to cancer staging. CA Cancer J Clin, 2017. 67: 93.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28094848/
. Mallampati, G.K., et al. MR imaging of the bladder. Magn Reson Imaging Clin N Am, 2004. 12: 545.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15271370/
. Rajesh, A., et al. Bladder cancer: evaluation of staging accuracy using dynamic MRI. Clin Radiol, 2011. 66: 1140.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21924408/
. Huang, L., et al. The Diagnostic Value of MR Imaging ESUR Guidelines on Contrast Agents 10.0. 2018. 2021.in Differentiating T Staging of Bladder Cancer: A Meta-Analysis. Radiology, 2018. 286: 502.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206594/
. Cornelissen, S.W.E., et al. Diagnostic Accuracy of Multiparametric MRI for Local Staging of Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Urology, 2020. 145: 22.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32721515/
. Thomsen, H.S., et al. ESUR Guidelines on Contrast Agents 10.0. 2018. [Access date March 2022].
+
https://www.esur.org/fileadmin/content/2019/ESUR_Guidelines_10.0_Final_Version.pdf
. Panebianco, V., et al. Multiparametric Magnetic Resonance Imaging for Bladder Cancer: Development of VI-RADS (Vesical Imaging-Reporting And Data System). Eur Urol, 2018. 74: 294.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29755006/
. Del Giudice, F., et al. Prospective Assessment of Vesical Imaging Reporting and Data System (VI-RADS) and Its Clinical Impact on the Management of High-risk Non-muscle-invasive Bladder Cancer Patients Candidate for Repeated Transurethral Resection. Eur Urol, 2020. 77: 101.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31699526/
. Metwally, M.I., et al. The validity, reliability, and reviewer acceptance of VI-RADS in assessing muscle invasion by bladder cancer: a multicenter prospective study. Eur Radiol, 2021. 31: 6949.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33606105/
. Woo, S., et al. Diagnostic Performance of Vesical Imaging Reporting and Data System for the Prediction of Muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 306.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32199915/
. Del Giudice, F., et al. Systematic Review and Meta-Analysis of Vesical Imaging-Reporting and Data System (VI-RADS) Inter-Observer Reliability: An Added Value for Muscle Invasive Bladder Cancer Detection. Cancers (Basel), 2020. 12.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076505/
. Kundra, V., et al. Imaging in oncology from the University of Texas M. D. Anderson Cancer Center. Imaging in the diagnosis, staging, and follow-up of cancer of the urinary bladder. AJR Am J Roentgenol, 2003. 180: 1045.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12646453/
. Kim, B., et al. Bladder tumor staging: comparison of contrast-enhanced CT, T1- and T2-weighted MR imaging, dynamic gadolinium-enhanced imaging, and late gadolinium-enhanced imaging. Radiology, 1994. 193: 239.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8090898/
. Paik, M.L., et al. Limitations of computerized tomography in staging invasive bladder cancer before radical cystectomy. J Urol, 2000. 163:1693.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10799162/
. Thomsen, H.S. Nephrogenic systemic fibrosis: history and epidemiology. Radiol Clin North Am, 2009. 47: 827.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19744597/
. Kim, J.K., et al. Bladder cancer: analysis of multi-detector row helical CT enhancement pattern and accuracy in tumor detection and perivesical staging. Radiology, 2004. 231: 725.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15118111/
. Yang, W.T., et al. Comparison of dynamic helical CT and dynamic MR imaging in the evaluation of pelvic lymph nodes in cervical carcinoma. AJR Am J Roentgenol, 2000. 175: 759.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10954463/
. Kim, S.H., et al. Uterine cervical carcinoma: comparison of CT and MR findings. Radiology, 1990. 175: 45.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2315503/
. Kim, S.H., et al. Uterine cervical carcinoma: evaluation of pelvic lymph node metastasis with MR imaging. Radiology, 1994. 190: 807.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8115631/
. Oyen, R.H., et al. Lymph node staging of localized prostatic carcinoma with CT and CT-guided fineneedle aspiration biopsy: prospective study of 285 patients. Radiology, 1994. 190: 315.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8284375/
. Barentsz, J.O., et al. MR imaging of the male pelvis. Eur Radiol, 1999. 9: 1722.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10602944/
. Dorfman, R.E., et al. Upper abdominal lymph nodes: criteria for normal size determined with CT. Radiology, 1991. 180: 319.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2068292/
. Vind-Kezunovic, S., et al. Detection of Lymph Node Metastasis in Patients with Bladder Cancer using Maximum Standardised Uptake Value and (18)F-fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/ Computed Tomography: Results from a High-volume Centre Including Long-term Follow-up. Eur Urol Focus, 2019. 5: 90.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753817/
. Ito, Y., et al. Preoperative hydronephrosis grade independently predicts worse pathological outcomes in patients undergoing nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma. J Urol, 2011. 185: 1621.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21419429/
. Cowan, N.C., et al. Multidetector computed tomography urography for diagnosing upper urinary tract urothelial tumour. BJU Int, 2007. 99: 1363.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17428251/
. Messer, J.C., et al. Multi-institutional validation of the ability of preoperative hydronephrosis to predict advanced pathologic tumor stage in upper-tract urothelial carcinoma. Urol Oncol, 2013. 31: 904.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21906967/
. Hurel, S., et al. Influence of preoperative factors on the oncologic outcome for upper urinary tract urothelial carcinoma after radical nephroureterectomy. World J Urol, 2015. 33: 335.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24810657/
. Verhoest, G., et al. Predictive factors of recurrence and survival of upper tract urothelial carcinomas. World J Urol, 2011. 29: 495.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21681525/
. Takahashi, N., et al. Gadolinium enhanced magnetic resonance urography for upper urinary tract malignancy. J Urol, 2010. 183: 1330.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20171676/
. Girvin, F., et al. Pulmonary nodules: detection, assessment, and CAD. AJR Am J Roentgenol, 2008. 191: 1057.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18806142/
. Heidenreich, A., et al. Imaging studies in metastatic urogenital cancer patients undergoing systemic therapy: recommendations of a multidisciplinary consensus meeting of the Association of Urological Oncology of the German Cancer Society. Urol Int, 2010. 85: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20693823/
. Braendengen, M., et al. Clinical significance of routine pre-cystectomy bone scans in patients with muscle-invasive bladder cancer. Br J Urol, 1996. 77: 36.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8653315/
. Brismar, J., et al. Bone scintigraphy in staging of bladder carcinoma. Acta Radiol, 1988. 29: 251.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2965914/
. Lauenstein, T.C., et al. Whole-body MR imaging: evaluation of patients for metastases. Radiology, 2004. 233: 139.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15317952/
. Schmidt, G.P., et al. Whole-body MR imaging of bone marrow. Eur J Radiol, 2005. 55: 33.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15950099/
. Yang, Z., et al. Is whole-body fluorine-18 fluorodeoxyglucose PET/CT plus additional pelvic images (oral hydration-voiding-refilling) useful for detecting recurrent bladder cancer? Ann Nucl Med, 2012. 26: 571.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22763630/
. Maurer, T., et al. Diagnostic efficacy of [11C]choline positron emission tomography/computed tomography compared with conventional computed tomography in lymph node staging of patients with bladder cancer prior to radical cystectomy. Eur Urol, 2012. 61: 1031.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22196847/
. Bryan, R.T., et al. Comparing an Imaging-guided Pathway with the Standard Pathway for Staging Muscle-invasive Bladder Cancer: Preliminary Data from the BladderPath Study. Eur Urol, 2021. 80: 12.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33653635/
. Kozikowski, M., et al. Role of Radiomics in the Prediction of Muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34099417/
. Marandino, L., et al. [18F]Fluoro-Deoxy-Glucose positron emission tomography to evaluate lymph node involvement in patients with muscle-invasive bladder cancer receiving neoadjuvant pembrolizumab. Urol Oncol, 2021. 39: 235.e15.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071107/
. Yoshida, S., et al. Role of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in predicting sensitivity to chemoradiotherapy in muscle-invasive bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 83: e21.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22414281/
. Necchi, A., et al. Multiparametric Magnetic Resonance Imaging as a Noninvasive Assessment of Tumor Response to Neoadjuvant Pembrolizumab in Muscle-invasive Bladder Cancer: Preliminary Findings from the PURE-01 Study. Eur Urol, 2020. 77: 636.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31882281/
. Game, X., et al. Radical cystectomy in patients older than 75 years: assessment of morbidity and mortality. Eur Urol, 2001. 39: 525.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11464032/
. Clark, P.E., et al. Radical cystectomy in the elderly: comparison of clinical outcomes between younger and older patients. Cancer, 2005. 104: 36.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15912515/
. May, M., et al. Results from three municipal hospitals regarding radical cystectomy on elderly patients. Int Braz J Urol, 2007. 33: 764.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18199344/
. Ethun, C.G., et al. Frailty and cancer: Implications for oncology surgery, medical oncology, and radiation oncology. CA Cancer J Clin, 2017. 67: 362.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28731537/
. Miller, D.C., et al. The impact of co-morbid disease on cancer control and survival following radical cystectomy. J Urol, 2003. 169: 105.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12478114/
. Haden, T.D., et al. Comparative Perioperative Outcomes in Septuagenarians and Octogenarians Undergoing Radical Cystectomy for Bladder Cancer-Do Outcomes Differ? Eur Urol Focus, 2018. 4: 895.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28865996/
. Brown, A.S., et al. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Geriatric Assessment Methods for Clinical Decision-making. J Am Geriatr Soc, 1988. 36: 342.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3280648/
. Mayr, R., et al. Sarcopenia as a comorbidity-independent predictor of survival following radical cystectomy for bladder cancer. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2018. 9: 505.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29479839/
. Lyon, T.D., et al. Sarcopenia and Response to Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: 216.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31060857/
. Lawrentschuk, N., et al. Prevention and management of complications following radical cystectomy for bladder cancer. Eur Urol, 2010. 57: 983.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20227172/
. Donahue, T.F., et al. Risk factors for the development of parastomal hernia after radical cystectomy. J Urol, 2014. 191: 1708.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24384155/
. Djaladat, H., et al. The association of preoperative serum albumin level and American Society of Anesthesiologists (ASA) score on early complications and survival of patients undergoing radical cystectomy for urothelial bladder cancer. BJU Int, 2014. 113: 887.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23906037/
. Garg, T., et al. Preoperative serum albumin is associated with mortality and complications after radical cystectomy. BJU Int, 2014. 113: 918.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24053616/
. Rochon, P.A., et al. Comorbid illness is associated with survival and length of hospital stay in patients with chronic disability. A prospective comparison of three comorbidity indices. Med Care, 1996. 34: 1093.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8911426/
. Williams, S.B., et al. Systematic Review of Comorbidity and Competing-risks Assessments for Bladder Cancer Patients. Eur Urol Oncol, 2018. 1: 91.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345422/
. Zietman, A.L., et al. Organ-conserving approaches to muscle-invasive bladder cancer: future alternatives to radical cystectomy. Ann Med, 2000. 32: 34.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10711576/
. Lughezzani, G., et al. A population-based competing-risks analysis of the survival of patients treated with radical cystectomy for bladder cancer. Cancer, 2011. 117: 103.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20803606/
. Froehner, M., et al. Complications following radical cystectomy for bladder cancer in the elderly. Eur Urol, 2009. 56: 443.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19481861/
. Korc-Grodzicki, B., et al. Prevention of post-operative delirium in older patients with cancer undergoing surgery. J Geriatr Oncol, 2015. 6: 60.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25454768/
. Soubeyran, P., et al. Screening for vulnerability in older cancer patients: the ONCODAGE Prospective Multicenter Cohort Study. PLoS One, 2014. 9: e115060.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25503576/
. Rockwood, K., et al. A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people. Cmaj, 2005. 173: 489.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16129869/
. de Groot, V., et al. How to measure comorbidity. a critical review of available methods. J Clin Epidemiol, 2003. 56: 221.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12725876/
. Linn, B.S., et al. Cumulative illness rating scale. J Am Geriatr Soc, 1968. 16: 622.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5646906/
. Charlson, M.E., et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis, 1987. 40: 373.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3558716/
. Litwin, M.S., et al. Assessment of prognosis with the total illness burden index for prostate cancer: aiding clinicians in treatment choice. Cancer, 2007. 109: 1777.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17354226/
[arabic, start=168]
. Paleri, V., et al. Applicability of the adult comorbidity evaluation -
27 and the Charlson indexes to assess comorbidity by notes extraction in a cohort of United Kingdom patients with head and neck cancer: a retrospective study. J Laryngol Otol, 2002. 116: 200.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11893262/
. Greenfield, S., et al. The importance of co-existent disease in the occurrence of postoperative complications and one-year recovery in patients undergoing total hip replacement. Comorbidity and outcomes after hip replacement. Med Care, 1993. 31: 141.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8433577/
. Kaplan, M.H., et al. The importance of classifying initial co-morbidity in evaluating the outcome of diabetes mellitus. J Chronic Dis, 1974. 27: 387.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4436428/
. Farhat, J.S., et al. Are the frail destined to fail? Frailty index as predictor of surgical morbidity and mortality in the elderly. J Trauma Acute Care Surg, 2012. 72: 1526.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22695416/
. Mayr, R., et al. Predictive capacity of four comorbidity indices estimating perioperative mortality after radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder. BJU Int, 2012. 110: E222.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22314129/
. Morgan, T.M., et al. Predicting the probability of 90-day survival of elderly patients with bladder cancer treated with radical cystectomy. J Urol, 2011. 186: 829.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21788035/
. Abdollah, F., et al. Development and validation of a reference table for prediction of postoperative mortality rate in patients treated with radical cystectomy: a population-based study. Ann Surg Oncol, 2012. 19: 309.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21701925/
. Koppie, T.M., et al. Age-adjusted Charlson comorbidity score is associated with treatment decisions and clinical outcomes for patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer. Cancer, 2008. 112: 2384.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18404699/
. Bolenz, C., et al. Management of elderly patients with urothelial carcinoma of the bladder: guideline concordance and predictors of overall survival. BJU Int, 2010. 106: 1324.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20500510/
. Yoo, S., et al. Does radical cystectomy improve overall survival in octogenarians with muscleinvasive bladder cancer? Korean J Urol, 2011. 52: 446.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21860763/
. Mayr, R., et al. Comorbidity and performance indices as predictors of cancer-independent mortality but not of cancer-specific mortality after radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol, 2012. 62: 662.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22534059/
. Hall, W.H., et al. An electronic application for rapidly calculating Charlson comorbidity score. BMC Cancer, 2004. 4: 94.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15610554/
. Extermann, M., et al. Comorbidity and functional status are independent in older cancer patients. J Clin Oncol, 1998. 16: 1582.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9552069/
. Blagden, S.P., et al. Performance status score: do patients and their oncologists agree? Br J Cancer, 2003. 89: 1022.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12966419/
. Logothetis, C.J., et al. Escalated MVAC with or without recombinant human granulocytemacrophage colony-stimulating factor for the initial treatment of advanced malignant urothelial tumors: results of a randomized trial. J Clin Oncol, 1995. 13: 2272.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7666085/
. von der Maase, H., et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol, 2000. 18: 3068.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11001674/
. Niegisch, G., et al. Prognostic factors in second-line treatment of urothelial cancers with gemcitabine and paclitaxel (German Association of Urological Oncology trial AB20/99). Eur Urol, 2011. 60: 1087.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21839579/
. Cohen, H.J., et al. A controlled trial of inpatient and outpatient geriatric evaluation and management. N Engl J Med, 2002. 346: 905.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11907291/
. Balducci, L., et al. General guidelines for the management of older patients with cancer. Oncology (Williston Park), 2000. 14: 221.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11195414/
. Castagneto, B., et al. Single-agent gemcitabine in previously untreated elderly patients with advanced bladder carcinoma: response to treatment and correlation with the comprehensive geriatric assessment. Oncology, 2004. 67: 27.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15459492/
. Dutta, R., et al. Effect of tumor location on survival in urinary bladder adenocarcinoma: A population-based analysis. Urol Oncol, 2016. 34: 531.e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27427223/
. Mathieu, R., et al. The prognostic role of lymphovascular invasion in urothelial carcinoma of the bladder. Nat Rev Urol, 2016. 13: 471.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27431340/
. Kimura, S., et al. Prognostic Value of Concomitant Carcinoma In Situ in the Radical Cystectomy Specimen: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2019. 201: 46.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30077559/
. Svatek, R.S., et al. Intravesical tumor involvement of the trigone is associated with nodal metastasis in patients undergoing radical cystectomy. Urology, 2014. 84: 1147.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25174656/
. Donat, S.M., et al. Mechanisms of prostatic stromal invasion in patients with bladder cancer: clinical significance. J Urol, 2001. 165: 1117.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11257650/
. Paner, G.P., et al. Challenges in Pathologic Staging of Bladder Cancer: Proposals for Fresh Approaches of Assessing Pathologic Stage in Light of Recent Studies and Observations Pertaining to Bladder Histoanatomic Variances. Adv Anat Pathol, 2017. 24: 113.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28398951/
. Moschini, M., et al. Impact of the Level of Urothelial Carcinoma Involvement of the Prostate on Survival after Radical Cystectomy. Bladder Cancer, 2017. 3: 161.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28824943/
. Wu, S., et al. Pretreatment Neutrophil-Lymphocyte Ratio as a Predictor in Bladder Cancer and Metastatic or Unresectable Urothelial Carcinoma Patients: a Pooled Analysis of Comparative Studies. Cell Physiol Biochem, 2018. 46: 1352.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29689562/
. Ojerholm, E., et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a bladder cancer biomarker: Assessing prognostic and predictive value in SWOG 8710. Cancer, 2017. 123: 794.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27787873/
. Ku, J.H., et al. Lymph node density as a prognostic variable in node-positive bladder cancer: a meta-analysis. BMC Cancer, 2015. 15: 447.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26027955/
. Lee, D., et al. Lymph node density vs. the American Joint Committee on Cancer TNM nodal staging system in node-positive bladder cancer in patients undergoing extended or super-extended pelvic lymphadenectomy. Urol Oncol, 2017. 35: 151.e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28139370/
. Oszwald, A., et al. Pathological reporting of cystectomy lymph nodes: a retrospective analysis of experience in Paris. World J Urol, 2021. 39:4029.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33743060/
. Jensen, J.B., et al. Evaluation of different lymph node (LN) variables as prognostic markers in patients undergoing radical cystectomy and extended LN dissection to the level of the inferior mesenteric artery. BJU Int, 2012. 109: 388.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21851538/
. Bruins, H.M., et al. Critical evaluation of the American Joint Committee on Cancer TNM nodal staging system in patients with lymph node-positive disease after radical cystectomy. Eur Urol, 2012. 62: 671.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575915/
. Robertson, A.G., et al. Comprehensive Molecular Characterization of Muscle-Invasive Bladder Cancer. Cell, 2017. 171: 540.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28988769/
. Choi, W., et al. Intrinsic basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer. Nat Rev Urol, 2014. 11: 400.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24960601/
. Kamoun, A., et al. A Consensus Molecular Classifi ation of Muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol, 2020. 77: 420.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31563503/
. Abudurexiti, M., et al. Development and External Validation of a Novel 12-Gene Signature for Prediction of Overall Survival in Muscle-Invasive Bladder Cancer. Front Oncol, 2019. 9: 856.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31552180/
. Morera, D.S., et al. Clinical Parameters Outperform Molecular Subtypes for Predicting Outcome in Bladder Cancer: Results from Multiple Cohorts, Including TCGA. J Urol, 2020. 203: 62.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31112107/
. Comp rat, E., et al. The Genitourinary Pathology Society Update on Classification of Variant Histologies, T1 Substaging, Molecular Taxonomy, and Immunotherapy and PD-L1 Testing Implications of Urothelial Cancers. Adv Anat Pathol, 2021. 28: 196.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34128484/
. Pietzak, E.J., et al. Genomic Differences Between “Primary” and “Secondary” Muscle-invasive Bladder Cancer as a Basis for Disparate Outcomes to Cisplatin-based Neoadjuvant Chemotherapy. Eur Urol, 2019. 75: 231.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290956/
. Motterle, G., et al. Predicting Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Bladder Cancer. Eur Urol Focus, 2020. 6: 642.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31708469/
. Shariat, S.F., et al. Association of angiogenesis related markers with bladder cancer outcomes and other molecular markers. J Urol, 2010. 183: 1744.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20299037/
. Plimack, E.R., et al. Defects in DNA Repair Genes Predict Response to Neoadjuvant Cisplatin-based Chemotherapy in Muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol, 2015. 68: 959.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26238431/
. Van Allen, E.M., et al. Somatic ERCC2 mutations correlate with cisplatin sensitivity in muscleinvasive urothelial carcinoma. Cancer Discov, 2014. 4: 1140.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25096233/
. Loriot, Y., et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2019. 381: 338.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31340094/
. Pal, S.K., et al. Efficacy of BGJ398, a Fibroblast Growth Factor Receptor 1-3 Inhibitor, in Patients with Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma with FGFR3 Alterations. Cancer Discov, 2018. 8: 812.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29848605/
. Rosenberg, J.E., et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a singlearm, multicentre, phase 2 trial. Lancet, 2016. 387: 1909.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26952546/
. European Medicines Agency. EMA restricts use of Keytruda and Tecentriq in bladder cancer. 2018. [Access date March 2022].
+
https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-restricts-use-keytruda-tecentriq-bladder-cancer
. Kandoth, C., et al. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature, 2013. 502: 333.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24132290/
. Sharma, P., et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17: 1590.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27733243/
. Powles, T., et al. Clinical efficacy and biomarker analysis of neoadjuvant atezolizumab in operable urothelial carcinoma in the ABACUS trial. Nat Med, 2019. 25: 1706.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31686036/
. Necchi, A., et al. Pembrolizumab as Neoadjuvant Therapy Before Radical Cystectomy in Patients With Muscle-Invasive Urothelial Bladder Carcinoma (PURE-01): An Open-Label, Single-Arm, Phase II Study. J Clin Oncol, 2018. 36: 3353.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30343614/
. Mariathasan, S., et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature, 2018. 554: 544.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29443960/
. Wang, L., et al. EMT- and stroma-related gene expression and resistance to PD-1 blockade in urothelial cancer. Nature Communications, 2018. 9: 3503.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30158554/
. Powles, T., et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature, 2021. 595: 432.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34135506/
. A Study of Atezolizumab Versus Placebo as Adjuvant Therapy in Patients With High-Risk Muscle-Invasive Bladder Cancer Who Are ctDNA Positive Following Cystectomy (IMvigor011). 2020. [Access date March 2022].
+
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04660344
. Stein, J.P., et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol, 2001. 19: 666.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11157016/
. Stein, J.P., et al. Radical cystectomy for invasive bladder cancer: long-term results of a standard procedure. World J Urol, 2006. 24: 296.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16518661/
. Dalbagni, G., et al. Cystectomy for bladder cancer: a contemporary series. J Urol, 2001. 165: 1111.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11257649/
. Bassi, P., et al. Prognostic factors of outcome after radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of a homogeneous patient cohort. J Urol, 1999. 161: 1494.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10210380/
. Ghoneim, M.A., et al. Radical cystectomy for carcinoma of the bladder: critical evaluation of the results in 1,026 cases. J Urol, 1997. 158: 393.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9224310/
. David, K.A., et al. Low incidence of perioperative chemotherapy for stage III bladder cancer 1998 to 2003: a report from the National Cancer Data Base. J Urol, 2007. 178: 451.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17561135/
. Porter, M.P., et al. Patterns of use of systemic chemotherapy for Medicare beneficiaries with urothelial bladder cancer. Urol Oncol, 2011. 29: 252.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19450992/
. Sanchez-Ortiz, R.F., et al. An interval longer than 12 weeks between the diagnosis of muscle invasion and cystectomy is associated with worse outcome in bladder carcinoma. J Urol, 2003. 169: 110.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12478115/
. Stein, J.P. Contemporary concepts of radical cystectomy and the treatment of bladder cancer. J Urol, 2003. 169: 116.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12478116/
. Boeri, L., et al. Delaying Radical Cystectomy After Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-invasive Bladder Cancer is Associated with Adverse Survival Outcomes. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 390.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31277775/
. Pfail, J.L., et al. Survival of Patients with Muscle-Invasive Urothelial Cancer of the Bladder with Residual Disease at Time of Cystectomy: A Comparative Survival Analysis of Treatment Modalities in the National Cancer Database. Bladder Cancer, 2020. 6: 265.
+
https://content.iospress.com/articles/bladder-cancer/blc200303
. Pfister, C., et al. Randomized Phase III Trial of Dose-dense Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin, or Gemcitabine and Cisplatin as Perioperative Chemotherapy for Patients with Muscle-invasive Bladder Cancer. Analysis of the GETUG/AFU V05 VESPER Trial Secondary Endpoints: Chemotherapy Toxicity and Pathological Responses. Eur Urol, 2021. 79: 214.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32868138/
. Grossman, H.B., et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med, 2003. 349: 859.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12944571/
. Sherif, A., et al. Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in patients with invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies. Eur Urol, 2004. 45: 297.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15036674/
. Kimura, S., et al. Impact of Gender on Chemotherapeutic Response and Oncologic Outcomes in Patients Treated With Radical Cystectomy and Perioperative Chemotherapy for Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Genitourin Cancer, 2020. 18: 78.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31889669/
. D’Andrea, D., et al. Impact of sex on response to neoadjuvant chemotherapy in patients with bladder cancer. Urol Oncol, 2020. 38: 639.e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32057595/
. Griffiths, G., et al. International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: long-term results of the BA06 30894 trial. J Clin Oncol, 2011. 29: 2171.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21502557/
. Sherif, A., et al. Neoadjuvant cisplatin-methotrexate chemotherapy for invasive bladder cancer -- Nordic cystectomy trial 2. Scand J Urol Nephrol, 2002. 36: 419.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12623505/
. Sengelov, L., et al. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin and methotrexate in patients with muscle-invasive bladder tumours. Acta Oncol, 2002. 41: 447.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12442921/
. Orsatti, M., et al. Alternating chemo-radiotherapy in bladder cancer: a conservative approach. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995. 33: 173.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7642415/
. Shipley, W.U., et al. Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy Oncology Group 89-03. J Clin Oncol, 1998. 16: 3576.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9817278/
. Abol-Enein H, et al. Neo-adjuvant chemotherapy in the treatment of invasive transitional bladder cancer. A controlled prospective randomized study. Br J Urol 1997. 79 174.
+
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(03)13580-5/fulltext?code=lancet-site
. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 2003. 361: 1927.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12801735/
. Winquist, E., et al. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-analysis. J Urol, 2004. 171: 561.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14713760/
. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and metaanalysis of individual patient data advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol, 2005. 48: 202.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15939524/
. Wallace, D.M., et al. Neo-adjuvant (pre-emptive) cisplatin therapy in invasive transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Urol, 1991. 67: 608.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2070206/
. Martinez-Pineiro, J.A., et al. Neoadjuvant cisplatin chemotherapy before radical cystectomy in invasive transitional cell carcinoma of the bladder: a prospective randomized phase III study. J Urol, 1995. 153: 964.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7853584/
. Rintala, E., et al. Neoadjuvant chemotherapy in bladder cancer: a randomized study. Nordic Cystectomy Trial I. Scand J Urol Nephrol, 1993. 27: 355.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8290916/
. Malmstrom, P.U., et al. Five-year followup of a prospective trial of radical cystectomy and neoadjuvant chemotherapy: Nordic Cystectomy Trial I. The Nordic Cooperative Bladder Cancer Study Group. J Urol, 1996. 155: 1903.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8618283/
. Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. International collaboration of trialists. Lancet, 1999. 354: 533.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10470696/
. Yin, M., et al. Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Two-Step Meta-Analysis. Oncologist, 2016. 21: 708.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27053504/
. Galsky, M.D., et al. Comparative effectiveness of gemcitabine plus cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin as neoadjuvant therapy for muscle-invasive bladder cancer. Cancer, 2015. 121: 2586.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25872978/
. Yuh, B.E., et al. Pooled analysis of clinical outcomes with neoadjuvant cisplatin and gemcitabine chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol, 2013. 189: 1682.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23123547/
. Lee, F.C., et al. Pathologic Response Rates of Gemcitabine/Cisplatin versus Methotrexate/ Vinblastine/ Adriamycin/Cisplatin Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle Invasive Urothelial Bladder Cancer. Adv Urol, 2013. 2013: 317190.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24382958/
. Dash, A., et al. A role for neoadjuvant gemcitabine plus cisplatin in muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: a retrospective experience. Cancer, 2008. 113: 2471.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18823036/
. Choueiri, T.K., et al. Neoadjuvant dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin with pegfilgrastim support in muscle-invasive urothelial cancer: pathologic, radiologic, and biomarker correlates. J Clin Oncol, 2014. 32: 1889.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24821883/
. Plimack, E.R., et al. Accelerated methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin is safe, effective, and efficient neoadjuvant treatment for muscle-invasive bladder cancer: results of a multicenter phase II study with molecular correlates of response and toxicity. J Clin Oncol, 2014. 32: 1895.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24821881/
. Peyton, C.C., et al. Downstaging and Survival Outcomes Associated With Neoadjuvant Chemotherapy Regimens Among Patients Treated With Cystectomy for Muscle-Invasive Bladder Cancer. JAMA Oncol, 2018. 4: 1535.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30178038/
. Anari, F., et al. Neoadjuvant Dose-dense Gemcitabine and Cisplatin in Muscle-invasive Bladder Cancer: Results of a Phase 2 Trial. Eur Urol Oncol, 2018. 1: 54.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30420974/
. Iyer, G., et al. Multicenter Prospective Phase II Trial of Neoadjuvant Dose-Dense Gemcitabine Plus Cisplatin in Patients With Muscle-Invasive Bladder Cancer. J Clin Oncol, 2018. 36: 1949.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29742009/
. Osterman, C.K., et al. Efficacy of Split Schedule Versus Conventional Schedule Neoadjuvant Cisplatin-Based Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer. Oncologist, 2019. 24: 688.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30728277/
. Vetterlein, M.W., et al. Neoadjuvant chemotherapy prior to radical cystectomy for muscle-invasive bladder cancer with variant histology. Cancer, 2017. 123: 4346.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28743155/
. Letocha, H., et al. Positron emission tomography with L-methyl-11C-methionine in the monitoring of therapy response in muscle-invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Br J Urol, 1994. 74: 767.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7827849/
. Nishimura, K., et al. The effects of neoadjuvant chemotherapy and chemo-radiation therapy on MRI staging in invasive bladder cancer: comparative study based on the pathological examination of whole layer bladder wall. Int Urol Nephrol, 2009. 41: 869.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19396568/
. Barentsz, J.O., et al. Evaluation of chemotherapy in advanced urinary bladder cancer with fast dynamic contrast-enhanced MR imaging. Radiology, 1998. 207: 791.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9609906/
. Krajewski, K.M., et al. Optimisation of the size variation threshold for imaging evaluation of response in patients with platinum-refractory advanced transitional cell carcinoma of the urothelium treated with vinflunine. Eur J Cancer, 2012. 48: 1495.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22176867/
. Rosenblatt, R., et al. Pathologic downstaging is a surrogate marker for efficacy and increased survival following neoadjuvant chemotherapy and radical cystectomy for muscle-invasive urothelial bladder cancer. Eur Urol, 2012. 61: 1229.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22189383/
. Voskuilen, C.S., et al. Multicenter Validation of Histopathologic Tumor Regression Grade After Neoadjuvant Chemotherapy in Muscle-invasive Bladder Carcinoma. Am J Surg Pathol, 2019. 43: 1600.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31524642/
. Takata, R., et al. Predicting response to methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin neoadjuvant chemotherapy for bladder cancers through genome-wide gene expression profiling. Clin Cancer Res, 2005. 11: 2625.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15814643/
. Takata, R., et al. Validation study of the prediction system for clinical response of M-VAC neoadjuvant chemotherapy. Cancer Sci, 2007. 98: 113.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17116130/
. Miron, B., et al. Defects in DNA Repair Genes Confer Improved Long-term Survival after Cisplatinbased Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 544.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32165095/
. Rose, T.L., et al. Phase II Study of Gemcitabine and Split-Dose Cisplatin Plus Pembrolizumab as Neoadjuvant Therapy Before Radical Cystectomy in Patients With Muscle-Invasive Bladder Cancer. J Clin Oncol, 2021. 39: 3140.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34428076/
. Zaghloul, M.S., et al. Adjuvant Sandwich Chemotherapy Plus Radiotherapy vs Adjuvant Chemotherapy Alone for Locally Advanced Bladder Cancer After Radical Cystectomy: A Randomized Phase 2 Trial. JAMA Surg, 2018. 153: e174591.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29188298/
. Iwata, T., et al. The role of adjuvant radiotherapy after surgery for upper and lower urinary tract urothelial carcinoma: A systematic review. Urol Oncol, 2019. 37: 659.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31255542/
. Slack, N.H., et al. Five-year follow-up results of a collaborative study of therapies for carcinoma of the bladder. J Surg Oncol, 1977. 9: 393.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/330958/
. Smith, J.A., Jr., et al. Treatment of advanced bladder cancer with combined preoperative irradiation and radical cystectomy versus radical cystectomy alone: a phase III intergroup study. J Urol, 1997. 157: 805.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9072571/
. Ghoneim, M.A., et al. Randomized trial of cystectomy with or without preoperative radiotherapy for carcinoma of the bilharzial bladder. J Urol, 1985. 134: 266.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3894693/
. Anderstrom, C., et al. A prospective randomized study of preoperative irradiation with cystectomy or cystectomy alone for invasive bladder carcinoma. Eur Urol, 1983. 9: 142.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6861819/
. Blackard, C.E., et al. Results of a clinical trial of surgery and radiation in stages II and 3 carcinoma of the bladder. J Urol, 1972. 108: 875.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5082739/
. Huncharek, M., et al. Planned preoperative radiation therapy in muscle invasive bladder cancer; results of a meta-analysis. Anticancer Res, 1998. 18: 1931.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9677446/
. El-Monim, H.A., et al. A prospective randomized trial for postoperative vs. preoperative adjuvant radiotherapy for muscle-invasive bladder cancer. Urol Oncol, 2013. 31: 359.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21353794/
. Hautmann, R.E., et al. Urinary diversion. Urology, 2007. 69: 17.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17280907/
. Ornaghi, P.I., et al. Frailty impact on postoperative complications and early mortality rates in patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer: a systematic review. Arab J Urol, 2020. 19: 9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33763244/
. Ornaghi, P.I., et al. The impact of preoperative nutritional status on post-surgical complication and mortality rates in patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer: a systematic review of the literature. World J Urol, 2021. 39: 1045.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32519225/
. Niu, S., et al. Preoperative Risk Factors Predicting Postoperative Complications in Radical Cystectomy for Bladder Cancer. Bladder Cancer, 2020. 6: 151.
+
https://content.iospress.com/articles/bladder-cancer/blc200290
. Russell, B., et al. A Systematic Review and Meta-analysis of Delay in Radical Cystectomy and the Effect on Survival in Bladder Cancer Patients. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 239.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31668714/
. Hernandez, V., et al. Oncological and functional outcomes of sexual function-preserving cystectomy compared with standard radical cystectomy in men: A systematic review. Urol Oncol, 2017. 35: 539.e17.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28495555/
. Veskimae, E., et al. Systematic review of the oncological and functional outcomes of pelvic organpreserving radical cystectomy (RC) compared with standard RC in women who undergo curative surgery and orthotopic neobladder substitution for bladder cancer. BJU Int, 2017. 120: 12.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28220653/
. Damiano, R., et al. Clinicopathologic features of prostate adenocarcinoma incidentally discovered at the time of radical cystectomy: an evidence-based analysis. Eur Urol, 2007. 52: 648.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17600614/
. Gakis, G., et al. Incidental prostate cancer at radical cystoprostatectomy: implications for apexsparing surgery. BJU Int, 2010. 105: 468.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20102366/
. Bruins, H.M., et al. Incidental prostate cancer in patients with bladder urothelial carcinoma: comprehensive analysis of 1,476 radical cystoprostatectomy specimens. J Urol, 2013. 190: 1704.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23707451/
. Kaelberer, J.B., et al. Incidental prostate cancer diagnosed at radical cystoprostatectomy for bladder cancer: disease-specific outcomes and survival. Prostate Int, 2016. 4: 107.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27689068/
. Mottet, N., et al., EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG Prostate Cancer Guidelines, in EAU Guidelines 2022, EAU Guidelines Office Arnhem, The Netherlands.
+
https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/
. Mertens, L.S., et al. Prostate sparing cystectomy for bladder cancer: 20-year single center experience. J Urol, 2014. 191: 1250.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24286830/
. Kessler, T.M., et al. Attempted nerve sparing surgery and age have a signifi ant effect on urinary continence and erectile function after radical cystoprostatectomy and ileal orthotopic bladder substitution. J Urol, 2004. 172: 1323.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15371833/
. de Vries, R.R., et al. Prostate-sparing cystectomy: long-term oncological results. BJU Int, 2009. 104: 1239.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19549261/
. Basiri, A., et al. Overall survival and functional results of prostate-sparing cystectomy: a matched case-control study. Urol J, 2012. 9: 678.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23235973/
. Wang, X.H., et al. [Impact of preservation of distal prostatic capsula and seminal vesicle on functions of orthotopic ideal neobladder and erectile function of bladder cancer patients]. Ai Zheng, 2008. 27: 62.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18184466/
. Moon, H., et al. Nerve and Seminal Sparing Cystectomy for Bladder Cancer. Korean J Urol 2005: 555.
+
https://www.researchgate.net/publication/291150065
. Vilaseca, A., et al. Erectile function after cystectomy with neurovascular preservation. Actas Urol Esp, 2013. 37: 554.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23790714/
. el-Bahnasawy, M.S., et al. Urethral pressure profile following orthotopic neobladder: differences between nerve sparing and standard radical cystectomy techniques. J Urol, 2006. 175: 1759.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16600753/
. Hekal, I.A., et al. Recoverability of erectile function in post-radical cystectomy patients: subjective and objective evaluations. Eur Urol, 2009. 55: 275.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18603350/
. Jacobs, B.L., et al. Prostate capsule sparing versus nerve sparing radical cystectomy for bladder cancer: results of a randomized, controlled trial. J Urol, 2015. 193: 64.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25066875/
. Colombo, R., et al. Fifteen-year single-centre experience with three different surgical procedures of nerve-sparing cystectomy in selected organ-confined bladder cancer patients. World J Urol, 2015. 33: 1389.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25577131/
. Gotsadze, D.T., et al. [Why and how to modify standard cystectomy]. Urologiia, 2008: 22.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18572764/
. Rozet F, L.G., et al. Oncological evaluation of prostate sparing cystectomy: the Montsouris longterm results. J Urol. , 2008. 179.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18423740/
. Muto, G., et al. Seminal-sparing cystectomy: technical evolution and results over a 20-year period. Urology, 2014. 83: 856.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24485363/
. Stenzl, A., et al. Cystectomy – Technical Considerations in Male and Female Patients. EAU Update Series, 2005. 3: 138.
+
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1570912405000310
. Voigt, M., et al. Influence of Simple and Radical Cystectomy on Sexual Function and Pelvic Organ Prolapse in Female Patients: A Scoping Review of the Literature. Sex Med Rev, 2019. 7: 408.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31029621/
. Ali-El-Dein, B., et al. Preservation of the internal genital organs during radical cystectomy in selected women with bladder cancer: a report on 15 cases with long term follow-up. Eur J Surg Oncol, 2013. 39: 358.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23422323/
. Ali-El-Dein, B., et al. Secondary malignant involvement of gynecologic organs in radical cystectomy specimens in women: is it mandatory to remove these organs routinely? J Urol, 2004. 172: 885.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15310990/
. Temkin, S.M., et al. Ovarian Cancer Prevention in High-risk Women. Clin Obstet Gynecol, 2017. 60: 738.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28957949/
. Bai, S., et al. The Feasibility and Safety of Reproductive Organ Preserving Radical Cystectomy for Elderly Female Patients With Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Retrospective Propensity Scorematched Study. Urology, 2019. 125: 138.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30445122/
. Wallmeroth, A., et al. Patterns of metastasis in muscle-invasive bladder cancer (pT2-4): An autopsy study on 367 patients. Urol Int, 1999. 62: 69.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10461106/
. Davies, J.D., et al. Anatomic basis for lymph node counts as measure of lymph node dissection extent: a cadaveric study. Urology, 2013. 81: 358.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23374802/
. Jensen, J.B., et al. Lymph node mapping in patients with bladder cancer undergoing radical cystectomy and lymph node dissection to the level of the inferior mesenteric artery. BJU Int, 2010. 106: 199.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20002670/
. Vazina, A., et al. Stage specific lymph node metastasis mapping in radical cystectomy specimens. J Urol, 2004. 171: 1830.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076287/
. Leissner, J., et al. Extended radical lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cancer: results of a prospective multicenter study. J Urol, 2004. 171: 139.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14665862/
. Roth, B., et al. A new multimodality technique accurately maps the primary lymphatic landing sites of the bladder. Eur Urol, 2010. 57: 205.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19879039/
. Dorin, R.P., et al. Lymph node dissection technique is more important than lymph node count in identifying nodal metastases in radical cystectomy patients: a comparative mapping study. Eur Urol, 2011. 60: 946.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21802833/
. Wiesner, C., et al. Cancer-specific survival after radical cystectomy and standardized extended lymphadenectomy for node-positive bladder cancer: prediction by lymph node positivity and density. BJU Int, 2009. 104: 331.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19220265/
. Simone, G., et al. Stage-specific impact of extended versus standard pelvic lymph node dissection in radical cystectomy. Int J Urol, 2013. 20: 390.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22970939/
. Holmer, M., et al. Extended lymph node dissection in patients with urothelial cell carcinoma of the bladder: can it make a difference? World J Urol, 2009. 27: 521.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19145436/
. Poulsen, A.L., et al. Radical cystectomy: extending the limits of pelvic lymph node dissection improves survival for patients with bladder cancer confined to the bladder wall. J Urol, 1998. 160: 2015.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9817313/
. Jensen, J.B., et al. Extended versus limited lymph node dissection in radical cystectomy: impact on recurrence pattern and survival. Int J Urol, 2012. 19: 39.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22050425/
. Dhar, N.B., et al. Outcome after radical cystectomy with limited or extended pelvic lymph node dissection. J Urol, 2008. 179: 873.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18221953/
. Zlotta, A.R. Limited, extended, superextended, megaextended pelvic lymph node dissection at the time of radical cystectomy: what should we perform? Eur Urol, 2012. 61: 243.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22119158/
. Zehnder, P., et al. Super extended versus extended pelvic lymph node dissection in patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer: a comparative study. J Urol, 2011. 186: 1261.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21849183/
. Bruins, H.M., et al. The impact of the extent of lymphadenectomy on oncologic outcomes in patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer: a systematic review. Eur Urol, 2014. 66: 1065.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25074764/
. Brossner, C., et al. Does extended lymphadenectomy increase the morbidity of radical cystectomy? BJU Int, 2004. 93: 64.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14678370/
. Finelli, A., et al. Laparoscopic extended pelvic lymphadenectomy for bladder cancer: technique and initial outcomes. J Urol, 2004. 172: 1809.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15540725/
. Abd El Latif, A., et al. Impact of extended versus standard lymph node dissection on overall survival among patients with urothelial cancer of bladder. The Journal of Urology. 187: e707.
+
https://www.auajournals.org/doi/10.1016/j.juro.2012.02.1768
. El-Latif, A.A., et al. 1896 Impact of Extended (E) Versus Standard Lymph Node Dissection (SLND) on Post-Cystectomy Survival (PCS) Among Patients with LN-Negative Urothelial Bladder Cancer (Ubc) The Journal of Urology. 185: e759.
+
https://www.academia.edu/61739537/1896
. Abol-Enein, H., et al. Does the extent of lymphadenectomy in radical cystectomy for bladder cancer influence disease-free survival? A prospective single-center study. Eur Urol, 2011. 60: 572.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21684070/
. Dharaskar, A., et al. Does extended lymph node dissection affect the lymph node density and survival after radical cystectomy? Indian J Cancer, 2011. 48: 230.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21768672/
. Abdollah, F., et al. Stage-specific impact of pelvic lymph node dissection on survival in patients with non-metastatic bladder cancer treated with radical cystectomy. BJU Int, 2012. 109: 1147.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21883849/
. Liu, J.-J., et al. 1404. Practice patterns of pelvic lymph node dissection for radical cystectomy from the Veterans Affairs Central Cancer Registry (VACCR). The Journal of Urology. 185: e562.
+
https://www.auajournals.org/doi/full/10.1016/j.juro.2011.02.1295
. Isaka, S., et al. [Pelvic lymph node dissection for invasive bladder cancer]. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1989. 80: 402.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2733302/
. Miyakawa, M., et al. [Results of the multidisciplinary treatment of invasive bladder cancer]. Hinyokika Kiyo, 1986. 32: 1931.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3825830/
. Simone, G., et al. 1755 Extended versus Super-extended PLND during Radical cystectomy: Comparison of two prospective series. The Journal of Urology. 187: e708.
+
https://www.auajournals.org/doi/full/10.1016/j.juro.2012.02.1771
. Bostrom, P.J., et al. 1595. Extended lymphadenectomy and chemotherapy and chemotherapy offer survival advantage in muscle-invasive bladder cancer. The Journal of Urology. 185: e640.
+
https://www.auajournals.org/doi/full/10.1016/j.juro.2011.02.1645
. Yuasa, M., et al. [Clinical evaluation of total cystectomy for bladder carcinoma: a ten-year experience]. Hinyokika Kiyo, 1988. 34: 975.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3223462/
. Mandel, P., et al. Extent of lymph node dissection and recurrence-free survival after radical cystectomy: a meta-analysis. Urol Oncol, 2014. 32: 1184.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25027683/
. Bi, L., et al. Extended vs non-extended pelvic lymph node dissection and their influence on recurrence-free survival in patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of comparative studies. BJU Int, 2014. 113: E39.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24053715/
. Gschwend, J.E., et al. Extended Versus Limited Lymph Node Dissection in Bladder Cancer Patients Undergoing Radical Cystectomy: Survival Results from a Prospective, Randomized Trial. Eur Urol, 2019. 75: 604.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30337060/
. Koppie, T.M., et al. Standardization of pelvic lymphadenectomy performed at radical cystectomy: can we establish a minimum number of lymph nodes that should be removed? Cancer, 2006. 107: 2368.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17041887/
. Wright, J.L., et al. The association between extent of lymphadenectomy and survival among patients with lymph node metastases undergoing radical cystectomy. Cancer, 2008. 112: 2401.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18383515/
. Zehnder, P., et al. Radical cystectomy with super-extended lymphadenectomy: impact of separate vs en bloc lymph node submission on analysis and outcomes. BJU Int, 2016. 117: 253.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25307941/
. Wang, Y.C., et al. Extended versus non-extended lymphadenectomy during radical cystectomy for patients with bladder cancer: a meta-analysis of the effect on long-term and short-term outcomes. World J Surg Oncol, 2019. 17: 225.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31864368/
. Faraj, K., et al. Robotic vs. open cystectomy: How length-of-stay differences relate conditionally to age. Urol Oncol, 2019. 37: 354.e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30770298/
. Rai, B.P., et al. Robotic versus open radical cystectomy for bladder cancer in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 4: Cd011903.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31016718/
. Wilson, T.G., et al. Best practices in robot-assisted radical cystectomy and urinary reconstruction: recommendations of the Pasadena Consensus Panel. Eur Urol, 2015. 67: 363.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25582930/
. Al Hussein Al Awamlh, B., et al. The safety of robot-assisted cystectomy in patients with previous history of pelvic irradiation. BJU Int, 2016. 118: 437.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26935481/
. Goh, A.C., et al. A Population-based Study of Ureteroenteric Strictures After Open and Robotassisted Radical Cystectomy. Urology, 2020. 135: 57.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31618656/
. Magnusson, J., et al. Cumulative incidence of ureteroenteric strictures after radical cystectomy in a population-based Swedish cohort. Scand J Urol, 2021. 55: 361.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34313191/
. Hosseini, A., et al. Ureteric stricture rates and management after robot-assisted radical cystectomy: a single-centre observational study. Scand J Urol, 2018. 52: 244.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30103644/
. Amin, K.A., et al. Predictors of Benign Ureteroenteric Anastomotic Strictures After Radical Cystectomy and Urinary Diversion. Urology, 2020. 144: 225.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29964128/
. Faraj, K.S., et al. Effect of intracorporeal urinary diversion on the incidence of benign ureteroenteric stricture after cystectomy. Int J Urol, 2021. 28: 593.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33594730/
. Anderson, C.B., et al. Ureteroenteric anastomotic strictures after radical cystectomy-does operative approach matter? J Urol, 2013. 189: 541.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23260561/
. Ahmadi, N., et al. Use of indocyanine green to minimise uretero-enteric strictures after robotic radical cystectomy. BJU Int, 2019. 124: 302.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30815976/
. Reesink, D.J., et al. Evaluation of Ureteroenteric Anastomotic Strictures after the Introduction of Robot-Assisted Radical Cystectomy with Intracorporeal Urinary Diversion: Results from a Large Tertiary Referral Center. J Urol, 2021. 205: 1119.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33249976/
. Venkatramani, V., et al. Predictors of Recurrence, and Progression-Free and Overall Survival following Open versus Robotic Radical Cystectomy: Analysis from the RAZOR Trial with a 3-Year Followup. J Urol, 2020. 203: 522.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31549935/
. Faraj, K.S., et al. Robot Assisted Radical Cystectomy vs Open Radical Cystectomy: Over 10 years of the Mayo Clinic Experience. Urol Oncol, 2019. 37: 862.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31526651/
. Mantica, G., et al. Port-site metastasis and atypical recurrences after robotic-assisted radical cystectomy (RARC): an updated comprehensive and systematic review of current evidences. J Robot Surg, 2020. 14: 805.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32152900/
. Wei, L., et al. Accurate Quantification of Residual Cancer Cells in Pelvic Washing Reveals Association with Cancer Recurrence Following Robot-Assisted Radical Cystectomy. J Urol, 2019. 201: 1105.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30730413/
. Parekh, D.J., et al. Robot-assisted radical cystectomy versus open radical cystectomy in patients with bladder cancer (RAZOR): an open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet, 2018. 391: 2525.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29976469/
. Rai, B.P., et al. Robot-assisted vs open radical cystectomy for bladder cancer in adults. BJU Int, 2020. 125: 765.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31309688/
+
. Hussein, A.A., et al. Outcomes of Intracorporeal Urinary Diversion after Robot-Assisted Radical Cystectomy: Results from the International Robotic Cystectomy Consortium. J Urol, 2018. 199: 1302.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29275112/
. Zhang, J.H., et al. Large Single Institution Comparison of Perioperative Outcomes and Complications of Open Radical Cystectomy, Intracorporeal Robot-Assisted Radical Cystectomy and Robotic Extracorporeal Approach. J Urol, 2020. 203: 512.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31580189/
. Tang, K., et al. Laparoscopic versus open radical cystectomy in bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of comparative studies. PLoS One, 2014. 9: e95667.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24835573/
. Mastroianni, R., et al. Comparison of Patient-reported Health-related Quality of Life Between Open Radical Cystectomy and Robot-assisted Radical Cystectomy with Intracorporeal Urinary Diversion: Interim Analysis of a Randomised Controlled Trial. Eur Urol Focus, 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33712389/
. Wijburg, C.J., et al. Robot-assisted Radical Cystectomy Versus Open Radical Cystectomy in Bladder Cancer Patients: A Multicentre Comparative Effectiveness Study. Eur Urol, 2021. 79: 609.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33446375/
. Albisinni, S., et al. Long-term analysis of oncological outcomes after laparoscopic radical cystectomy in Europe: results from a multicentre study by the European Association of Urology (EAU) section of Uro-technology. BJU Int, 2015. 115: 937.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25294421/
. Khan, M.S., et al. A Single-centre Early Phase Randomised Controlled Three-arm Trial of Open, Robotic, and Laparoscopic Radical Cystectomy (CORAL). Eur Urol, 2016. 69: 613.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26272237/
. Khan, M.S., et al. Long-term Oncological Outcomes from an Early Phase Randomised Controlled Three-arm Trial of Open, Robotic, and Laparoscopic Radical Cystectomy (CORAL). Eur Urol, 2020. 77: 110.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31740072/
. Stenzl, A. Bladder substitution. Curr Opin Urol, 1999. 9: 241.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10726098/
. Yang, L.S., et al. A systematic review and meta-analysis of quality of life outcomes after radical cystectomy for bladder cancer. Surg Oncol, 2016. 25: 281.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27566035/
. Check, D.K., et al. Decision Regret Related to Urinary Diversion Choice among Patients Treated with Cystectomy. J Urol, 2020. 203: 159.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31441673/
. Roth, B., et al. Positive Pre-cystectomy Biopsies of the Prostatic Urethra or Bladder Neck Do Not Necessarily Preclude Orthotopic Bladder Substitution. J Urol, 2019. 201: 909.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30694935/
. Lebret, T., et al. After cystectomy, is it justified to perform a bladder replacement for patients with lymph node positive bladder cancer? Eur Urol, 2002. 42: 344.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12361899/
. Gerharz, E.W., et al. Metabolic and functional consequences of urinary reconstruction with bowel. BJU Int, 2003. 91: 143.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12519116/
. Madersbacher, S., et al. Contemporary cystectomy and urinary diversion. World J Urol, 2002. 20: 151.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12196898/
. Pruthi, R.S., et al. Fast track program in patients undergoing radical cystectomy: results in 362 consecutive patients. J Am Coll Surg, 2010. 210: 93.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20123338/
. Kouba, E.J., et al. Gum chewing stimulates bowel motility in patients undergoing radical cystectomy with urinary diversion. Urology, 2007. 70: 1053.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18158012/
. Karl, A., et al. A new concept for early recovery after surgery for patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer: results of a prospective randomized study. J Urol, 2014. 191: 335.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23968966/
. Xu, W., et al. Postoperative Pain Management after Radical Cystectomy: Comparing Traditional versus Enhanced Recovery Protocol Pathway. J Urol, 2015. 194: 1209.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26021824/
. Lee, C.T., et al. Alvimopan accelerates gastrointestinal recovery after radical cystectomy: a multicenter randomized placebo-controlled trial. Eur Urol, 2014. 66: 265.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24630419/
. Chiang, H.A., et al. Implementation of a Perioperative Venous Th omboembolism Prophylaxis Program for Patients Undergoing Radical Cystectomy on an Enhanced Recovery After Surgery Protocol. Eur Urol Focus, 2018.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30228076/
. Brennan, K., et al. Venous Thromboembolism and Peri-Operative Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Population-based Study. Bladder Cancer, 2018. 4: 419.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30417053/
. Tikkinen , K.A.O., et al. EAU Guidelines Thromboprophylaxis in Urological Surgery, in EAU Guidelines 2017: Arnhem, The Netherlands.
+
https://uroweb.org/guideline/thromboprophylaxis/
. Hautmann, R.E., et al. Long-term results of standard procedures in urology: the ileal neobladder. World J Urol, 2006. 24: 305.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16830152/
. Hautmann, R.E., et al. Lessons learned from 1,000 neobladders: the 90-day complication rate. J Urol, 2010. 184: 990.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20643429/
. Stein, J.P., et al. Indications and technique of the orthotopic neobladder in women. Urol Clin North Am, 2002. 29: 725.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12476536/
. Hautmann, R.E., et al. Radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder without neoadjuvant or adjuvant therapy: long-term results in 1100 patients. Eur Urol, 2012. 61: 1039.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22381169/
. Jentzmik, F., et al. The ileal neobladder in female patients with bladder cancer: long-term clinical, functional, and oncological outcome. World J Urol, 2012. 30: 733.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22322390/
. Ahmadi, H., et al. Urinary functional outcome following radical cystoprostatectomy and ileal neobladder reconstruction in male patients. J Urol, 2013. 189: 1782.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23159582/
. Neuzillet, Y., et al. The Z-shaped ileal neobladder after radical cystectomy: an 18 years experience with 329 patients. BJU Int, 2011. 108: 596.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21223470/
. Gershman, B., et al. Comparative impact of continent and incontinent urinary diversion on long-term renal function after radical cystectomy in patients with preoperative chronic kidney disease 2 and chronic kidney disease 3a. Int J Urol, 2015. 22: 651.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25881721/
. Longo, N., et al. Complications and quality of life in elderly patients with several comorbidities undergoing cutaneous ureterostomy with single stoma or ileal conduit after radical cystectomy. BJU Int, 2016. 118: 521.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26935245/
. Korkes, F., et al. Bricker ileal conduit vs. Cutaneous ureterostomy after radical cystectomy for bladder cancer: a systematic review. Int Braz J Urol, 2022. 48: 18.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33861058/
. Deliveliotis, C., et al. Urinary diversion in high-risk elderly patients: modified cutaneous ureterostomy or ileal conduit? Urology, 2005. 66: 299.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16040096/
. Kilciler, M., et al. Comparison of ileal conduit and transureteroureterostomy with ureterocutaneostomy urinary diversion. Urol Int, 2006. 77: 245.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17033213/
. Tenke, P., et al. European and Asian guidelines on management and prevention of catheterassociated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents, 2008. 31 Suppl 1: S68.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18006279/
. Geng, V., et al. EAUN Guidelines on Catheterisation Indwelling catheters in adults – Urethral and Suprapubic. 2012. [Access date March 2022].
+
https://nurses.uroweb.org/guideline/catheterisation-indwelling-catheters-in-adults-urethral-andsuprapubic/
. Figueroa, A.J., et al. Radical cystectomy for elderly patients with bladder carcinoma: an updated experience with 404 patients. Cancer, 1998. 83: 141.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9655304/
. Berger, I., et al. Impact of the use of bowel for urinary diversion on perioperative complications and 90-day mortality in patients aged 75 years or older. Urol Int, 2015. 94: 394.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25612612/
. Nieuwenhuijzen, J.A., et al. Urinary diversions after cystectomy: the association of clinical factors, complications and functional results of four different diversions. Eur Urol, 2008. 53: 834.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17904276/
. Wood, D.N., et al. Stomal complications of ileal conduits are significantly higher when formed in women with intractable urinary incontinence. J Urol, 2004. 172: 2300.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15538253/
. Neal, D.E. Complications of ileal conduit diversion in adults with cancer followed up for at least five years. Br Med J (Clin Res Ed), 1985. 290: 1695.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3924218/
. Mues, A.C., et al. Contemporary experience in the management of angiomyolipoma. J Endourol, 2010. 24: 1883.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20919915/
. Donat, S.M., et al. Radical cystectomy in octogenarians--does morbidity outweigh the potential survival benefits? J Urol, 2010. 183: 2171.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20399461/
. Hautmann, R.E., et al. 25 years of experience with 1,000 neobladders: long-term complications. J Urol, 2011. 185: 2207.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21497841/
. Stein, J.P., et al. The orthotopic T pouch ileal neobladder: experience with 209 patients. J Urol, 2004. 172: 584.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15247737/
. Abol-Enein, H., et al. Functional results of orthotopic ileal neobladder with serous-lined extramural ureteral reimplantation: experience with 450 patients. J Urol, 2001. 165: 1427.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11342891/
. Stein, J.P., et al. Results with radical cystectomy for treating bladder cancer: a ‘reference standard’ for high-grade, invasive bladder cancer. BJU Int, 2003. 92: 12.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12823375/
. Yossepowitch, O., et al. Orthotopic urinary diversion after cystectomy for bladder cancer: implications for cancer control and patterns of disease recurrence. J Urol, 2003. 169: 177.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12478130/
. Stein, J.P., et al. Urethral tumor recurrence following cystectomy and urinary diversion: clinical and pathological characteristics in 768 male patients. J Urol, 2005. 173: 1163.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15758728/
. Gerharz, E.W., et al. Quality of life after cystectomy and urinary diversion: an evidence based analysis. J Urol, 2005. 174: 1729.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16217273/
. Porter, M.P., et al. Health related quality of life after radical cystectomy and urinary diversion for bladder cancer: a systematic review and critical analysis of the literature. J Urol, 2005. 173: 1318.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15758789/
. Wiesner, C., et al. Continent cutaneous urinary diversion: long-term follow-up of more than 800 patients with ileocecal reservoirs. World J Urol, 2006. 24: 315.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16676186/
. Thoeny, H.C., et al. Is ileal orthotopic bladder substitution with an afferent tubular segment detrimental to the upper urinary tract in the long term? J Urol, 2002. 168: 2030.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12394702/
. Gakis, G., et al. [Benefits and risks of orthotopic neobladder reconstruction in female patients]. Aktuelle Urol, 2011. 42: 109.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21437834/
. Stein, J.P., et al. Pathological guidelines for orthotopic urinary diversion in women with bladder cancer: a review of the literature. J Urol, 2007. 178: 756.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17631333/
. Stein, J.P., et al. Indications for lower urinary tract reconstruction in women after cystectomy for bladder cancer: a pathological review of female cystectomy specimens. J Urol, 1995. 154: 1329.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7658531/
. Vallancien, G., et al. Cystectomy with prostate sparing for bladder cancer in 100 patients: 10-year experience. J Urol, 2002. 168: 2413.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12441929/
. Stenzl, A., et al. Radical cystectomy with orthotopic neobladder for invasive bladder cancer: a critical analysis of long term oncological, functional and quality of life results. Int Braz J Urol, 2010. 36: 537.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21044370/
. Nielsen, M.E., et al. Association of hospital volume with conditional 90-day mortality after cystectomy: an analysis of the National Cancer Data Base. BJU Int, 2014. 114: 46.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24219110/
. Porter, M.P., et al. Hospital volume and 90-day mortality risk after radical cystectomy: a populationbased cohort study. World J Urol, 2011.
29: 73.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21132553/
. Hautmann, R.E., et al. ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012: Urinary diversion. Eur Urol, 2013. 63: 67.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22995974/
. Cookson, M.S., et al. Complications of radical cystectomy for nonmuscle invasive disease: comparison with muscle invasive disease. J Urol, 2003. 169: 101.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12478113/
. Sabir, E.F., et al. Impact of hospital volume on local recurrence and distant metastasis in bladder cancer patients treated with radical cystectomy in Sweden. Scand J Urol, 2013. 47: 483.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23590830/
. Morgan, T.M., et al. Volume outcomes of cystectomy--is it the surgeon or the setting? J Urol, 2012. 188: 2139.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23083864/
. Finks, J.F., et al. Trends in hospital volume and operative mortality for high-risk surgery. N Engl J Med, 2011. 364: 2128.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21631325/
. Corcoran, A.T., et al. Variation in performance of candidate surgical quality measures for muscleinvasive bladder cancer by hospital type. BJU Int, 2015. 115: 230.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24447637/
. Ravi, P., et al. Benefit in regionalisation of care for patients treated with radical cystectomy: a nationwide inpatient sample analysis. BJU Int, 2014. 113: 733.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24007240/
. Shabsigh, A., et al. Defining early morbidity of radical cystectomy for patients with bladder cancer using a standardized reporting methodology. Eur Urol, 2009. 55: 164.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18675501/
. Wang, Y.L., et al. Perioperative Blood Transfusion Promotes Worse Outcomes of Bladder Cancer after Radical Cystectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One, 2015. 10: e0130122.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26080092/

. Buchner, A., et al. Dramatic impact of blood transfusion on cancer-specific survival after radical cystectomy irrespective of tumor stage. Scand J Urol, 2017. 51: 130.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28332428/
. Zaid, H.B., et al. Efficacy and Safety of Intraoperative Tranexamic Acid Infusion for Reducing Blood Transfusion During Open Radical Cystectomy. Urology, 2016. 92: 57.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26968489/
. Hammond, J., et al. Rates of venous thromboembolism among patients with major surgery for cancer. Ann Surg Oncol, 2011. 18: 3240.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21584837/
. Potretzke, A.M., et al. Highest risk of symptomatic venous thromboembolic events after radical cystectomy occurs in patients with obesity or nonurothelial cancers. Urol Ann, 2015. 7: 355.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26229325/
. Nuhn, P., et al. External validation of postoperative nomograms for prediction of all-cause mortality, cancer-specific mortality, and recurrence in patients with urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol, 2012. 61: 58.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21840642/
. Madersbacher, S., et al. Radical cystectomy for bladder cancer today--a homogeneous series without neoadjuvant therapy. J Clin Oncol, 2003. 21: 690.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12586807/
. Bruins, H.M., et al. Clinical outcomes and recurrence predictors of lymph node positive urothelial cancer after cystectomy. J Urol, 2009. 182: 2182.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19758623/
. Abdollah, F., et al. Incidence, survival and mortality rates of stage-specific bladder cancer in United States: a trend analysis. Cancer Epidemiol, 2013. 37: 219.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23485480/
. Bruins, H.M., et al. The Importance of Hospital and Surgeon Volume as Major Determinants of Morbidity and Mortality After Radical Cystectomy for Bladder Cancer: A Systematic Review and Recommendations by the European Association of Urology Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer Guideline Panel. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 131.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31866215/
. Richters, A., et al. Hospital volume is associated with postoperative mortality after radical cystectomy for treatment of bladder cancer. BJU Int, 2021. 128: 511.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33404154/
. Llorente, C., et al. Effect of hospital volume on 90-day mortality after radical cystectomy for bladder cancer in Spain. World J Urol, 2020. 38: 1221.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31302754/
. Maisch, P., et al. Outcomes of palliative cystectomy in patients with locally advanced pT4 bladder cancer. Urol Oncol, 2021. 39: 368.e11.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33431328/
. Ghahestani, S.M., et al. Palliative treatment of intractable hematuria in context of advanced bladder cancer: a systematic review. Urol J, 2009. 6: 149.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19711266/
. Srinivasan, V., et al. A comparison of two radiotherapy regimens for the treatment of symptoms from advanced bladder cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol), 1994. 6: 11.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7513538/
. Herr, H.W. Conservative management of muscle-infiltrating bladder cancer: prospective experience. J Urol, 1987. 138: 1162.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3669160/
. Herr, H.W. Transurethral resection of muscle-invasive bladder cancer: 10-year outcome. J Clin Oncol, 2001. 19: 89.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11134199/
. Holm ng, S., et al. Long-term followup of all patients with muscle invasive (stages T2, T3 and T4) bladder carcinoma in a geographical region. J Urol, 1997. 158: 389.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9224309/
. Solsona, E., et al. Feasibility of radical transurethral resection as monotherapy for selected patients with muscle invasive bladder cancer. J Urol, 2010. 184: 475.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20620402/
. Choudhury, A., et al. Hypofractionated radiotherapy in locally advanced bladder cancer: an individual patient data meta-analysis of the BC2001 and BCON trials. Lancet Oncol, 2021. 22: 246.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33539743/
. Korpics, M., et al. Maximizing survival in patients with muscle-invasive bladder cancer undergoing curative bladder-preserving radiotherapy: the impact of radiotherapy dose escalation. J Radiat Oncol, 2017. 6: 387. https://www.researchgate.net/publication/318459921
. Hafeez, S., et al. Clinical Outcomes of Image Guided Adaptive Hypofractionated Weekly Radiation Therapy for Bladder Cancer in Patients Unsuitable for Radical Treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2017. 98: 115.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28586948/
. Milosevic, M., et al. Radiotherapy for bladder cancer. Urology, 2007. 69: 80.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17280910/
. Sondergaard, J., et al. A comparison of morbidity following conformal versus intensity-modulated radiotherapy for urinary bladder cancer. Acta Oncol, 2014. 53: 1321.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24980045/
. Tonoli, S., et al. Radical radiotherapy for bladder cancer: retrospective analysis of a series of 459 patients treated in an Italian institution. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2006. 18: 52.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16477920/
. Shelley, M.D., et al. Surgery versus radiotherapy for muscle invasive bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2002: Cd002079.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11869621/
. Booth, C.M., et al. Curative therapy for bladder cancer in routine clinical practice: a populationbased outcomes study. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2014. 26: 506.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24954284/
. Korpics, M.C., et al. Concurrent chemotherapy is associated with improved survival in elderly patients with bladder cancer undergoing radiotherapy. Cancer, 2017. 123: 3524.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28581675/
. Scher, H.I., et al. Neoadjuvant M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) effect on the primary bladder lesion. J Urol, 1988. 139: 470.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3343728/
. Herr, H.W., et al. Neoadjuvant chemotherapy and bladder-sparing surgery for invasive bladder cancer: ten-year outcome. J Clin Oncol, 1998. 16: 1298.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9552029/
. Sternberg, C.N., et al. Can patient selection for bladder preservation be based on response to chemotherapy? Cancer, 2003. 97: 1644.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12655521/
. Kachnic, L.A., et al. Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol, 1997. 15: 1022.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9060542/
. Als, A.B., et al. Long-term survival after gemcitabine and cisplatin in patients with locally advanced transitional cell carcinoma of the bladder: focus on supplementary treatment strategies. Eur Urol, 2007. 52: 478.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17383078/
. Audenet, F., et al. Effectiveness of Transurethral Resection plus Systemic Chemotherapy as Definitive Treatment for Muscle Invasive Bladder Cancer in Population Level Data. J Urol, 2018. 200: 996.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29879397/
. James, N.D., et al. Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. The New England journal of medicine, 2012. 366: 1477.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22512481/
. Efstathiou, J.A., et al. Long-term outcomes of selective bladder preservation by combined-modality therapy for invasive bladder cancer: the MGH experience. European urology, 2012. 61: 705.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22101114/
. Merten, R., et al. Long-Term Experience of Chemoradiotherapy Combined with Deep Regional Hyperthermia for Organ Preservation in High-Risk Bladder Cancer (Ta, Tis, T1, T2). Oncologist, 2019. 24: e1341.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31292267/
. Giacalone, N.J., et al. Long-term Outcomes After Bladder-preserving Tri-modality Therapy for Patients with Muscle-invasive Bladder Cancer: An Updated Analysis of the Massachusetts General Hospital Experience. Eur Urol, 2017. 71: 952.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28081860/
. Mak, R.H., et al. Long-term outcomes in patients with muscle-invasive bladder cancer after selective bladder-preserving combined-modality therapy: a pooled analysis of Radiation Therapy Oncology Group protocols 8802, 8903, 9506, 9706, 9906, and 0233. J Clin Oncol, 2014. 32: 3801.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25366678/
. Suer, E., et al. Significance of second transurethral resection on patient outcomes in muscleinvasive bladder cancer patients treated with bladder-preserving multimodal therapy. World J Urol, 2016. 34: 847.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26462931/
. Ploussard, G., et al. Critical analysis of bladder sparing with trimodal therapy in muscle-invasive bladder cancer: a systematic review. Eur Urol, 2014. 66: 120.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24613684/
. Amestoy, F., et al. Review of hypo-fractionated radiotherapy for localized muscle invasive bladder cancer. Crit Rev Oncol Hematol, 2019. 142: 76.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31377435/
. Hoskin, P.J., et al. Radiotherapy with concurrent carbogen and nicotinamide in bladder carcinoma. J Clin Oncol, 2010. 28: 4912.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20956620/
. Coen, J.J., et al. Bladder Preservation With Twice-a-Day Radiation Plus Fluorouracil/Cisplatin or Once Daily Radiation Plus Gemcitabine for Muscle-Invasive Bladder Cancer: NRG/RTOG 0712-A Randomized Phase II Trial. J Clin Oncol, 2019. 37: 44.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30433852/
. Ramani, V.A., et al. Differential complication rates following radical cystectomy in the irradiated and nonirradiated pelvis. Eur Urol, 2010. 57: 1058.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20022162/
. Kulkarni, G.S., et al. Propensity Score Analysis of Radical Cystectomy Versus Bladder-Sparing Trimodal Therapy in the Setting of a Multidisciplinary Bladder Cancer Clinic. J Clin Oncol, 2017. 35: 2299.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28410011/
. Krasnow, R.E., et al. Clinical Outcomes of Patients with Histologic Variants of Urothelial Cancer Treated with Trimodality Bladder-sparing Therapy. Eur Urol, 2017. 72: 54.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28040351/
. Cohen, S.M., et al. The role of perioperative chemotherapy in the treatment of urothelial cancer. Oncologist, 2006. 11: 630.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16794242/
. Eswara, J.R., et al. Complications and long-term results of salvage cystectomy after failed bladder sparing therapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol, 2012. 187: 463.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22177159/
. Mitin, T., et al. Long-Term Outcomes Among Patients Who Achieve Complete or Near-Complete Responses After the Induction Phase of Bladder-Preserving Combined-Modality Therapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Pooled Analysis of NRG Oncology/RTOG 9906 and 0233. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016. 94: 67.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26700703/
. Sanchez, A., et al. Incidence, Clinicopathological Risk Factors, Management and Outcomes of Nonmuscle Invasive Recurrence after Complete Response to Trimodality Therapy for Muscle Invasive Bladder Cancer. J Urol, 2018. 199: 407.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28870862/
. Ritch, C.R., et al. Propensity matched comparative analysis of survival following chemoradiation or radical cystectomy for muscle-invasive bladder cancer. BJU Int, 2018. 121: 745.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29281848/
. Cahn, D.B., et al. Contemporary use trends and survival outcomes in patients undergoing radical cystectomy or bladder-preservation therapy for muscle-invasive bladder cancer. Cancer, 2017. 123: 4337.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28743162/
. Williams, S.B., et al. Comparing Survival Outcomes and Costs Associated With Radical Cystectomy and Trimodal Therapy for Older Adults With Muscle-Invasive Bladder Cancer. JAMA Surg, 2018. 153: 881.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955780/
. Fahmy, O., et al. A systematic review and meta-analysis on the oncological long-term outcomes after trimodality therapy and radical cystectomy with or without neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer. Urol Oncol, 2018. 36: 43.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29102254/
. Efstathiou, J.A., et al. Late pelvic toxicity after bladder-sparing therapy in patients with invasive bladder cancer: RTOG 89-03, 95-06, 97-06, 99-06. J Clin Oncol, 2009. 27: 4055.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19636019/
. Huddart, R.A., et al. Patient-reported Quality of Life Outcomes in Patients Treated for Muscleinvasive Bladder Cancer with Radiotherapy Chemotherapy in the BC2001 Phase III Randomised Controlled Trial. Eur Urol, 2020. 77: 260.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31843338/
. Mak, K.S., et al. Quality of Life in Long-term Survivors of Muscle-Invasive Bladder Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016. 96: 1028.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27727064/
. Sherry, A.D., et al. Intensity-modulated radiotherapy is superior to three-dimensional conformal radiotherapy in the trimodality management of muscle-invasive bladder cancer with daily cone beam computed tomography optimization. J Radiat Oncol, 2019. 8: 395.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33343830/
. Quirt, J.S., et al. Patterns of Referral to Radiation Oncology among Patients with Bladder Cancer: a Population-based Study. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2017. 29: 171.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27829531/
. Sylvester, R., et al. The role of adjuvant combination chemotherapy after cystectomy in locally advanced bladder cancer: what we do not know and why. Ann Oncol, 2000. 11: 851.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10997813/
. Donat, S.M., et al. Potential impact of postoperative early complications on the timing of adjuvant chemotherapy in patients undergoing radical cystectomy: a high-volume tertiary cancer center experience. Eur Urol, 2009. 55: 177.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18640770/
. Collaboration, A.B.C.A.M.-a. Adjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Eur Urol, 2005. 48: 189.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15939530/
. Leow, J.J., et al. Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: a 2013 updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Urol, 2014. 66: 42.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24018020/
. Cognetti, F., et al. Adjuvant chemotherapy with cisplatin and gemcitabine versus chemotherapy at relapse in patients with muscle-invasive bladder cancer submitted to radical cystectomy: an Italian, multicenter, randomized phase III trial. Ann Oncol, 2012. 23: 695.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21859900/
. Paz-Ares L.G., et al. Randomized phase III trial comparing adjuvant paclitaxel/gemcitabine/cisplatin (PGC) to observation in patients with resected invasive bladder cancer: Results of the Spanish Oncology Genitourinary Group (SOGUG) 99/01 study. J Clin Oncol (Meeting Abstracts), 2010. vol. 28 no. 18_suppl LBA4518.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2010.28.18_suppl.lba4518
. Stadler, W.M., et al. Phase III study of molecularly targeted adjuvant therapy in locally advanced urothelial cancer of the bladder based on p53 status. J Clin Oncol, 2011. 29: 3443.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21810677/
. Lehmann, J., et al. Complete long-term survival data from a trial of adjuvant chemotherapy vs control after radical cystectomy for locally advanced bladder cancer. BJU Int, 2006. 97: 42.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16336326/
. Freiha, F., et al. A randomized trial of radical cystectomy versus radical cystectomy plus cisplatin, vinblastine and methotrexate chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol, 1996. 155: 495.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8558644/
. Stockle, M., et al. Adjuvant polychemotherapy of nonorgan-confi ed bladder cancer after radical cystectomy revisited: long-term results of a controlled prospective study and further clinical experience. J Urol, 1995. 153: 47.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7966789/
. Studer, U.E., et al. Adjuvant cisplatin chemotherapy following cystectomy for bladder cancer: results of a prospective randomized trial. J Urol, 1994. 152: 81.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8201695/
. Skinner, D.G., et al. Adjuvant chemotherapy following cystectomy benefits patients with deeply invasive bladder cancer. Semin Urol, 1990. 8: 279.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2284533/
. Lehmann, J., et al. Adjuvant cisplatin plus methotrexate versus methotrexate, vinblastine, epirubicin, and cisplatin in locally advanced bladder cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial (AUO-AB 05/95). J Clin Oncol, 2005. 23: 4963.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15939920/
. Svatek, R.S., et al. The effectiveness of off-protocol adjuvant chemotherapy for patients with urothelial carcinoma of the urinary bladder. Clin Cancer Res, 2010. 16: 4461.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20651056/
. Sternberg, C.N., et al. Immediate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3-pT4 or N+ M0 urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994): an intergroup, openlabel, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2015. 16: 76.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25498218/
. Galsky, M.D., et al. Effectiveness of Adjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Bladder Cancer. J Clin Oncol, 2016. 34: 825.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26786930/
. Berg, S., et al. Impact of adjuvant chemotherapy in patients with adverse features and variant histology at radical cystectomy for muscle-invasive carcinoma of the bladder: Does histologic subtype matter? Cancer, 2019. 125: 1449.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30620387/
. Bajorin, D.F., et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2021. 384: 2102.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34077643/
. Bellmunt, J., et al. Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2021. 22: 525.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33721560/
. U.S. Food & Drug Administration. FDA approves nivolumab for adjuvant treatment of urothelial carcinoma. 2021. [Access date March 2022].
+
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nivolumabadjuvanttreatment-urothelial-carcinoma# 521. Galsky, M.D., et al. A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol, 2011. 12: 211.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376284/
. Galsky, M.D., et al. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer “unfit” for Cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol, 2011. 29: 2432.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21555688/
. Hussain, S.A., et al. A study of split-dose cisplatin-based neo-adjuvant chemotherapy in muscleinvasive bladder cancer. Oncol Lett, 2012. 3: 855.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22741006/
. Hussain, S.A., et al. A phase I/II study of gemcitabine and fractionated cisplatin in an outpatient setting using a 21-day schedule in patients with advanced and metastatic bladder cancer. Br J Cancer, 2004. 91: 844.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15292922/
. Morales-Barrera, R., et al. Cisplatin and gemcitabine administered every two weeks in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma and impaired renal function. Eur J Cancer, 2012. 48: 1816.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22595043/
. De Santis, M., et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/ carboplatin and methotrexate/ carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer “unfit” for cisplatinbased chemotherapy: phase II--results of EORTC study 30986. J Clin Oncol, 2009. 27: 5634.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19786668/
. Bellmunt, J., et al. New therapeutic challenges in advanced bladder cancer. Semin Oncol, 2012. 39: 598.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23040256/
. von der Maase, H., et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol, 2005. 23: 4602.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16034041/
. Sternberg, C.N., et al. Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human granulocyte colonystimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol no. 30924. J Clin Oncol, 2001. 19: 2638.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11352955/
. Sternberg, C.N., et al. Seven year update of an EORTC phase III trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumours. Eur J Cancer, 2006. 42: 50.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16330205/
. Bellmunt, J., et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/ cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987. J Clin Oncol, 2012. 30: 1107.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22370319/
. Rosenberg, J.E., et al. Randomized Phase III Trial of Gemcitabine and Cisplatin With Bevacizumab or Placebo in Patients With Advanced Urothelial Carcinoma: Results of CALGB 90601 (Alliance). J Clin Oncol, 2021. 39: 2486.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33989025/
. Galsky, M.D., et al. Comparative effectiveness of cisplatin-based and carboplatin-based chemotherapy for treatment of advanced urothelial carcinoma. Ann Oncol, 2012. 23: 406.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21543626/
. Bamias, A., et al. Impact of contemporary patterns of chemotherapy utilization on survival in patients with advanced cancer of the urinary tract: a Retrospective International Study of Invasive/ Advanced Cancer of the Urothelium (RISC). Ann Oncol, 2018. 29: 361.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29077785/
. Sternberg, C.N., et al. Chemotherapy with an every-2-week regimen of gemcitabine and paclitaxel in patients with transitional cell carcinoma who have received prior cisplatin-based therapy. Cancer, 2001. 92: 2993.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11753976/
. Meluch, A.A., et al. Paclitaxel and gemcitabine chemotherapy for advanced transitional-cell carcinoma of the urothelial tract: a phase II trial of the Minnie pearl cancer research network. J Clin Oncol, 2001. 19: 3018.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11408496/
. Calabro, F., et al. Gemcitabine and paclitaxel every 2 weeks in patients with previously untreated urothelial carcinoma. Cancer, 2009. 115: 2652.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19396817/
. De Santis, M., et al. Vinflunine-gemcitabine versus vinflunine-carboplatin as first-line chemotherapy in cisplatin-unfit patients with advanced urothelial carcinoma: results of an international randomized phase II trial (JASINT1). Ann Oncol, 2016. 27: 449.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26673352/
. Galsky, M.D., et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 2020. 395: 1547.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32416780/
. Powles, T., et al. Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2021. 22: 931.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34051178/
. Powles, T., et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2020. 21: 1574.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32971005/
. Balar, A.V., et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol, 2017. 18: 1483.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28967485/
. Balar, A.V., et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet, 2017. 389: 67.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27939400/
. Galsky, M.D., et al. Randomized Double-Blind Phase II Study of Maintenance Pembrolizumab Versus Placebo After First-Line Chemotherapy in Patients With Metastatic Urothelial Cancer. J Clin Oncol, 2020. 38: 1797.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32271672/
. Powles, T., et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2020. 383: 1218.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945632/
. Oing, C., et al. Second Line Chemotherapy for Advanced and Metastatic Urothelial Carcinoma: Vinflunine and Beyond-A Comprehensive Review of the Current Literature. J Urol, 2016. 195: 254.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26410730/
. Raggi, D., et al. Second-line single-agent versus doublet chemotherapy as salvage therapy for metastatic urothelial cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol, 2016. 27: 49.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26487582/
. Albers, P., et al. Randomized phase III trial of 2nd line gemcitabine and paclitaxel chemotherapy in patients with advanced bladder cancer: short-term versus prolonged treatment [German Association of Urological Oncology (AUO) trial AB 20/99]. Ann Oncol, 2011. 22: 288.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20682548/
. Fechner, G., et al. Randomised phase II trial of gemcitabine and paclitaxel second-line chemotherapy in patients with transitional cell carcinoma (AUO Trial AB 20/99). Int J Clin Pract, 2006. 60: 27.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16409425/
. Bellmunt, J., et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol, 2009. 27: 4454.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19687335/
. Petrylak, D.P., et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma after platinum-based therapy (RANGE): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet, 2017. 390: 2266.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28916371/
. Petrylak, D.P., et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma after platinum-based therapy (RANGE): overall survival and updated results of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2020. 21: 105.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31753727/
. Bellmunt, J., et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2017. 376: 1015.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28212060/
. Powles, T., et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature, 2014. 515: 558.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25428503/
. Powles, T., et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet, 2018. 391: 748.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29268948/
. Sharma, P., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2017. 18: 312.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28131785/
. Postow, M.A., et al. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med, 2018. 378: 158.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29320654/
. Brahmer, J.R., et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol, 2018. 36: 1714.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29442540/
. Maher, V.E., et al. Analysis of the Association Between Adverse Events and Outcome in Patients Receiving a Programmed Death Protein 1 or Programmed Death Ligand 1 Antibody. J Clin Oncol, 2019. 37: 2730.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31116675/
. Rosenberg, J.E., et al. Pivotal Trial of Enfortumab Vedotin in Urothelial Carcinoma After Platinum and Anti-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 Therapy. J Clin Oncol, 2019. 37: 2592.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31356140/
. Chang, E., et al. FDA Approval Summary: Enfortumab Vedotin for Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. Clin Cancer Res, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32962979/
. European Medicines Agency. Padcev - enfortumab vedotin. 2021. [Access date March 2022].
+
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/padcev
. Yu, E.Y., et al. Enfortumab vedotin after PD-1 or PD-L1 inhibitors in cisplatin-ineligible patients with advanced urothelial carcinoma (EV-201): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2021. 22: 872.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33991512/
. Powles, T., et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2021. 384: 1125.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33577729/
. Rosenberg, J.E., et al. Study EV-103: Preliminary durability results of enfortumab vedotin plus pembrolizumab for locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. J Clin Oncol, 2020. 38: 441.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.6_suppl.441
. Tagawa, S.T., et al. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors. J Clin Oncol, 2021. 39: 2474.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33929895/
. Robertson, A.G., et al. Comprehensive Molecular Characterization of Muscle-Invasive Bladder Cancer. Cell, 2018. 174: 1033.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30096301/
. Birtle, A., et al. Adjuvant chemotherapy in upper tract urothelial carcinoma (the POUT trial): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet, 2020. 395: 1268.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32145825/
. Coleman, R.E. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev, 2001. 27: 165.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11417967/
. Aapro, M., et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol, 2008. 19: 420.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17906299/
. Zaghloul, M.S., et al. A prospective, randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in bony metastatic bladder cancer. Int J Clin Oncol, 2010. 15: 382.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20354750/
. Henry, D.H., et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol, 2011. 29: 1125.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21343556/
. Rosen, L.S., et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer, 2004. 100: 2613.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15197804/
. Cella, D.F., et al. The Functional Assessment of Cancer Therapy scale: development and validation of the general measure. J Clin Oncol, 1993. 11: 570.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8445433/
. Aaronson, N.K., et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst, 1993. 85: 365.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8433390/
. Ware, J.E., Jr., et al. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care, 1992. 30: 473.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1593914/
. Gilbert, S.M., et al. Development and validation of the Bladder Cancer Index: a comprehensive, disease specifi measure of health related quality of life in patients with localized bladder cancer. J Urol, 2010. 183: 1764.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20299056/
. Bessa, A., et al. Unmet needs in sexual health in bladder cancer patients: a systematic review of the evidence. BMC Urol, 2020. 20: 64.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32493286/
. Catto, J.W.F., et al. Quality of Life After Bladder Cancer: A Cross-sectional Survey of Patientreported Outcomes. Eur Urol, 2021. 79: 621.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33581875/
. Smith, A.B., et al. Impact of bladder cancer on health-related quality of life. BJU Int, 2018. 121: 549.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28990272/
. Ware, J.E., Jr., et al. Evaluating translations of health status questionnaires. Methods from the IQOLA project. International Quality of Life Assessment. Int J Technol Assess Health Care, 1995. 11: 525.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7591551/
. Feuerstein, M.A., et al. Propensity-matched analysis of patient-reported outcomes for neoadjuvant chemotherapy prior to radical cystectomy. World J Urol, 2019. 37: 2401.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30798382/
. Kitamura, H., et al. Effect of neoadjuvant chemotherapy on health-related quality of life in patients with muscle-invasive bladder cancer: results from JCOG0209, a randomized phase III study. Jpn J Clin Oncol, 2020. 50: 1464.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32699909/
. Cerruto, M.A., et al. Systematic review and meta-analysis of non RCT’s on health related quality of life after radical cystectomy using validated questionnaires: Better results with orthotopic neobladder versus ileal conduit. Eur J Surg Oncol, 2016. 42: 343.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26620844/
. Clifford, T.G., et al. Prospective Evaluation of Continence Following Radical Cystectomy and Orthotopic Urinary Diversion Using a Validated Questionnaire. J Urol, 2016. 196: 1685.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27256205/
. Bartsch, G., et al. Urinary functional outcomes in female neobladder patients. World J Urol, 2014. 32: 221.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24317553/
. Becerra, M.F., et al. Health Related Quality of Life of Patients with Bladder Cancer in the RAZOR Trial: A Multi-Institutional Randomized Trial Comparing Robot versus Open Radical Cystectomy. J Urol, 2020. 204: 450.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32271690/
. Bochner, B.H., et al. Comparing Open Radical Cystectomy and Robot-assisted Laparoscopic Radical Cystectomy: A Randomized Clinical Trial. Eur Urol, 2015. 67: 1042.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25496767/
. Fossa, S.D., et al. Quality of life in patients with muscle-infiltrating bladder cancer and hormoneresistant prostatic cancer. Eur Urol, 1989. 16: 335.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2476317/
. Nagele, U., et al. The rationale for radical cystectomy as primary therapy for T4 bladder cancer. World J Urol, 2007. 25: 401.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17525849/
. Fokdal, L., et al. Radical radiotherapy for urinary bladder cancer: treatment outcomes. Expert Rev Anticancer Ther, 2006. 6: 269.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16445379/
. Rodel, C., et al. Combined-modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol, 2002. 20: 3061.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12118019/
. Vaughn, D.J., et al. Health-Related Quality-of-Life Analysis From KEYNOTE-045: A Phase III Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Previously Treated Advanced Urothelial Cancer. J Clin Oncol, 2018. 36: 1579.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29590008/
. Malkowicz, S.B., et al. Muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Urology, 2007. 69: 3.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17280906/
. Karakiewicz, P.I., et al. Nomogram for predicting disease recurrence after radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol, 2006. 176: 1354.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16952631/
. Zaak, D., et al. Predicting individual outcomes after radical cystectomy: an external validation of current nomograms. BJU Int, 2010. 106: 342.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20002664/
. Giannarini, G., et al. Do patients benefit from routine follow-up to detect recurrences after radical cystectomy and ileal orthotopic bladder substitution? Eur Urol, 2010. 58: 486.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20541311/
. Volkmer, B.G., et al. Oncological followup after radical cystectomy for bladder cancer-is there any benefit? J Urol, 2009. 181: 1587.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19233433/
. Boorjian, S.A., et al. Detection of asymptomatic recurrence during routine oncological followup after radical cystectomy is associated with improved patient survival. J Urol, 2011. 186: 1796.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21944088/
. Soukup, V., et al. Follow-up after surgical treatment of bladder cancer: a critical analysis of the literature. Eur Urol, 2012. 62: 290.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22609313/
. Huguet, J. Follow-up after radical cystectomy based on patterns of tumour recurrence and its risk factors. Actas Urol Esp, 2013. 37: 376.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23611464/
. Ghoneim, M.A., et al. Radical cystectomy for carcinoma of the bladder: 2,720 consecutive cases 5 years later. J Urol, 2008. 180: 121.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18485392/
. Donat, S.M. Staged based directed surveillance of invasive bladder cancer following radical cystectomy: valuable and effective? World J Urol, 2006. 24: 557.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17009050/
. Mathers, M.J., et al. Is there evidence for a multidisciplinary follow-up after urological cancer? An evaluation of subsequent cancers. World J Urol, 2008. 26: 251.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18421461/
. Vrooman, O.P., et al. Follow-up of patients after curative bladder cancer treatment: guidelines vs. practice. Curr Opin Urol, 2010. 20: 437.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20657286/
. Cagiannos, I., et al. Surveillance strategies after defi tive therapy of invasive bladder cancer. Can Urol Assoc J, 2009. 3: S237.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20019993/
. Bekku, K., et al. Could salvage surgery after chemotherapy have clinical impact on cancer survival of patients with metastatic urothelial carcinoma? Int J Clin Oncol, 2013. 18: 110.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22095246/
. Lehmann, J., et al. Surgery for metastatic urothelial carcinoma with curative intent: the German experience (AUO AB 30/05). Eur Urol, 2009. 55: 1293.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19058907/
. Fahmy, O., et al. Urethral recurrence after radical cystectomy for urothelial carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Urol Oncol, 2018. 36: 54.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29196179/
. Varol, C., et al. Treatment of urethral recurrence following radical cystectomy and ileal bladder substitution. J Urol, 2004. 172: 937.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15311003/
. Gakis, G., et al. Systematic Review on the Fate of the Remnant Urothelium after Radical Cystectomy. Eur Urol, 2017. 71: 545.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27720534/
. Picozzi, S., et al. Upper urinary tract recurrence following radical cystectomy for bladder cancer: a meta-analysis on 13,185 patients. J Urol, 2012. 188: 2046.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23083867/
. Sanderson, K.M., et al. Upper tract urothelial recurrence following radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: an analysis of 1,069 patients with 10-year followup. J Urol, 2007. 177: 2088.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17509294/
. Stewart-Merrill, S.B., et al. Evaluation of current surveillance guidelines following radical cystectomy and proposal of a novel risk-based approach. Urol Oncol, 2015. 33: 339.e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26031371/
. Martini, A., et al. Oncologic Surveillance for Variant Histology Bladder Cancer after Radical Cystectomy. J Urol, 2021. 206: 885.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34032498/
. Gupta, A., et al. Risk of fracture after radical cystectomy and urinary diversion for bladder cancer. J Clin Oncol, 2014. 32: 3291.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25185104/
. Hautmann, R.E., et al. Functional Outcome and Complications following Ileal Neobladder Reconstruction in Male Patients without Tumor Recurrence. More than 35 Years of Experience from a Single Center. J Urol, 2021. 205: 174.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32856988/
. Stenzl, A., et al. Urethra-sparing cystectomy and orthotopic urinary diversion in women with malignant pelvic tumors. Cancer, 2001. 92: 1864.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11745259/
. Shah, S.H., et al. Ureteroenteric Strictures After Open Radical Cystectomy and Urinary Diversion: The University of Southern California Experience. Urology, 2015. 86: 87.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25987494/

=== 10. Конфликт интересов

Все члены группы по составлению клинических рекомендаций по инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте европейской ассоциации урологов: https://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/?type=panel.

Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ – некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

=== 11. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом: +
EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress, Amsterdam, the Netherlands, 2020. ISBN 978-94-92671-07-3.

Если требуется издатель и/или местоположение: +
EAU Guidelines Offi , Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом: +
Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.
