== Клинические рекомендации по раку полового члена

O.W. Hakenberg (председатель), E. Compérat, S. Minhas, A. Necchi, C. Protzel, N. Watkin (вице-председатель)

Помощники в составлении рекомендаций: R. Robinson

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: М.И. Волкова

=== 1. Введение

==== 1.1. Цели и задачи

Группа экспертов европейской ассоциации урологов (ЕАУ) по раку полового члена (РПЧ) подготовила настоящие рекомендации с целью предоставить современную информацию по диагностике и лечению плоскоклеточного РПЧ.

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

==== 1.2. Состав рабочей группы

Рабочая группа ЕАУ по РПЧ состоит из международной многопрофильной команды экспертов, включая морфолога и онколога. Члены рабочей группы выбраны на основании их опыта, чтобы представлять специалистов, занимающихся лечением пациентов с подозрением на рак полового члена. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/penile-cancer/.

==== 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации как в печатном виде, так и в различных версиях для мобильных устройств на базе iOS и Android. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Опубликован ряд научных статей (самая последняя датируется 2014 г. [1]), а также несколько переводов всех версий рекомендаций. Все документы доступны на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/penile-cancer/.

==== 1.4. История публикаций

ЕАУ опубликовала первые рекомендации по раку полового члена в 2000 г. настоящее печатное издание представляет собой ограниченное обновление рекомендаций 2017 г.

==== 1.5. Резюме по изменениям

Основные изменения в настоящих рекомендациях: глава 3 «Эпидемиология, этиология и патогенез»: добавлена новая информация по различным гистологическим подтипам РПЧ, факторам риска и связи с вирусом папилломы человека (ВПЧ).

В следующих разделах добавлены и изменены рекомендации:

*3.4.8. Рекомендации по патоморфологическому исследованию препарата*

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|При патоморфологическом исследовании препарата РПЧ необходимо проводить анализ на ВПЧ
|Сильная

|В патоморфологическом заключении при РПЧ необходимо указывать подтип плоскоклеточного рака
|Сильная

|При патоморфологическом исследовании препарата РПЧ необходимо оценивать хирургический край, включая его ширину
|Сильная
|===

*4.2. Рекомендации по стадированию и классификации*

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Заключение патоморфологического исследования РПЧ должно включать стадию pTNM и степень злокачественности
|Сильная
|===

*5.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике и стадированию рака полового члена*

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|*Первичная опухоль*
|

|Физикальное обследование с описанием морфологических характеристик, степени распространения и инвазии полового члена
|Сильная

|УЗИ в режиме допплера или МРТ на фоне искусственной эрекции в отдельных случаях, если планируется органосохраняющая операция
|Слабая

|*Паховые ЛУ*
|

a|Физикальное исследование паховых областей с обеих сторон с описанием числа, стороны поражения и характеристик лимфоузлов:

* если ЛУ не пальпируются, показано инвазивное стадирование у пациентов промежуточного и высокого риска;
* если ЛУ пальпируются, показана КТ органов таза или ПЭТ/КТ
|Сильная

|*Отдаленные метастазы*
|

|При наличии метастазов в паховых ЛУ для стадирования показана КТ органов брюшной полости и малого таза, а также рентгенография/КТ органов грудной клетки. В качестве альтернативы можно выполнить ПЭТ/КТ
|Сильная

|Пациентам с системным процессом или выраженными симптомами показано выполнение остеосцинтиграфии
|
|===

*6.2.6. Рекомендации по лечению регионарных метастазов*

[cols="4,5,2",options="header",]
|===
^.^|Регионарные ЛУ
^.^|Лечебная тактика
^.^|СР

.2+|*Паховые ЛУ не пальпируются (cN0)*
|Tis, TaG1, T1G1: наблюдение
|Сильная
|> T1G2: инвазивное стадирование путем двусторонней модифицированной паховой лимфодиссекции или динамической биопсии сторожевого ЛУ
|Сильная

|*Паховые ЛУ пальпируются (cN1/cN2)*
|Радикальная тазовая лимфодиссекция
|Сильная

|*Пациенты с фиксированными ЛУ (cN3)*
|Неоадъювантная химиотерапия с последующей радикальной тазовой лимфодиссекцией при наличии ответа
|Слабая

|*Тазовые ЛУ*
|Ипсилатеральная тазовая лимфодиссекция при наличии двух и более метастазов в ЛУ на одной стороне (pN2) или экстракапсулярного прорастания (pN3)
|Сильная

|*Адъювантная химиотерапия*
|Показана при стадии pN2-3 после радикальной лимфодиссекции
|Сильная

|*Лучевая терапия*
|Не показана при поражении ЛУ у пациентов с РПЧ
|Сильная
|===

*6.3.6. Рекомендации по химиотерапии рака полового члена*

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|При стадии pN2-3 показана адъювантная химиотерапия после радикальной лимфодиссекции (3–4 цикла по схеме «цисплатин, таксаны и 5-ФУ или изофосфамид»)
|Сильная

|При системном процессе показана паллиативная химиотерапия
|Слабая
|===

Рабочая группа ЕАУ провела систематический обзор «Риски и преимущества адъювантной лучевой терапии после паховой лимфодиссекции при раке полового члена с поражением лимфоузлов» [2]. Хотя обзор опубликован не полностью, на его основе изменена информация в разделе 6.2.2.3 «Адъювантное лечение».

Этот обзор проводился по стандартной методологии Кохрана; http://www.cochranelibrary.com/about/about-cochrane-systematic-reviews.html.

=== 2. Методы

==== 2.1. Поиск данных

При составлении рекомендаций по РПЧ 2018 г. посредством структурированного поиска найдены, объединены и проанализированы новые данные. Для анализа исследований, в которых представлены данные по раку полового члена, рабочая группа провела обширный литературный поиск, охватывающий все вопросы рекомендаций, в базах данных Medline, Embase, центральном реестре и базе данных систематических обзоров кохрана за период с 1 ноября 2013 г. по 20 сентября 2016 г. Всего найдено и проанализировано 838 статей, из которых 29 публикаций включены в настоящие рекомендации.

С помощью обновленной научной базы эксперты полностью пересмотрели рекомендации, вместе с рядом национальных и международных рекомендаций по РПЧ (национальная всеобщая онкологическая сеть [3], Французская ассоциация урологов [4] и европейское общество медицинской онкологии [5]).

В пересмотр 2018 г. отдел ЕАУ по рекомендациям внедрил модифицированную методологию GRADE во все 20 разделов рекомендаций [6, 7]. Для каждой рекомендации в онлайн-режиме заполняется форма для определения силы с учетом ряда основных элементов:

[arabic]
. общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, градируются по степени согласно системе, модифицированной из классификации оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [8];
. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);
. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);
. баланс между желательными и нежелательными исходами;
. влияние ценностей и предпочтений пациента на вмешательство;
. точность этих ценностей и предпочтений пациента.

Эти основные элементы стали основой, которую рабочая группа использует для определения силы каждой рекомендации. Она в свою очередь описана терминами «сильная» или «слабая» [9]. Сила каждой рекомендации определяется балансом между желательными и нежелательными последствиями альтернативных стратегий, качеством данных (включая точность критериев) и природой и вариабельностью ценностей и предпочтений пациентов. С целью консультирования таблицы опубликованы онлайн.

Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методологии» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/.

=== 3. Эпидемиология, этиология и патогенез 

==== 3.1. Определение рака полового члена

РПЧ представлен преимущественно плоскоклеточным типом, хотя также описаны другие гистологические варианты с различными клиническими проявлениями и течением (табл. 1). Он обычно возникает в эпителии крайней плоти и головки полового члена.

[[tablVIII-1]]
[caption="Таблица 1. "]
.Гистологические подтипы РПЧ, их частота и прогноз

[cols="4,^2,6",options="header",]
|===
^.^|Подтип
^.^|Частота (% случаев)
^.^|Прогноз

|Классический плоскоклеточный рак
|48–65
|Зависит от локализации, стадии и степени злокачественности

|Базалоидный
|4–10
|Плохой прогноз, часто раннее поражение паховых ЛУ [10]

|Бородавчатый
|7–10
|Хороший прогноз, редко метастазирует

|Веррукозный
|3–8
|Хороший прогноз, не метастазирует

|Папиллярный
|5–15
|Хороший прогноз, редко метастазирует

|Саркоматоидный
|1–3
|Очень плохой прогноз, ранние сосудистые метастазы

|Смешанный
|9–10
|Гетерогенная группа

|Псевдогиперпластический
|< 1
|Крайняя плоть, связан с ксеротическим баланитом, хороший прогноз, метастазы не описаны

|Веретеноклеточный
|< 1
|Вариант веррукозной карциномы, хороший прогноз, метастазы не описаны

|Псевдогландулярный
|< 1
|Карцинома высокой степени злокачественности, рано метастазирует, плохой прогноз

|Бородавчато-базалоидный
|9–14
|Плохой прогноз, высокий потенциал к метастазированию [11] (выше, чем при бородавчатом типе, ниже, чем при базалоидном типе)

|Аденосквамозный
|< 1
|Центральная и перимеатальная часть головки, карцинома высокой степени злокачественности, высокий потенциал к метастазированию, но низкая смертность

|Мукоэпидермоидный
|< 1
|Высокая агрессивность, плохой прогноз

|Светлоклеточный вариант РПЧ
|1–2
|Крайне редкий вариант, связан с ВПЧ, агрессивный, рано метастазирует, плохой прогноз, зависит от локализации, часто поражает ЛУ [12]
|===

==== 3.2. Эпидемиология

В западных странах РПЧ является редкой патологией с заболеваемостью менее 1,0 на 100 000 мужчин в Европе и США [13, 14]. Однако в Европе в ряде областей показатели выше (рис. <<picVIII-1,1>>) [15]. Согласно последнему отчету, заболеваемость РПЧ в Скандинавии составляет около 2 на 100 000 мужчин. В Северной Америке заболеваемость также зависит от расовой и этнической принадлежности: наибольший уровень заболеваемости РПЧ выявлен среди латиноамериканцев (1,01 на 100 000), за которыми следуют жители Аляски и коренные американские индейцы (0,77 на 100 000), афроамериканцы (0,62 на 100 000) и белые мужчины (0,51 на 100 000). В отличие от развитых западных стран в некоторых регионах мира, таких как Южная Америка, Юго-Восточная Азия и страны Африки, заболеваемость РПЧ намного выше и может составлять 1–2% от всех злокачественных новообразований у мужчин [15]. Стандартизованная заболеваемость составляет 0,7–3,0 на 100 000 населения в Индии, 8,3 на 100 000 в Бразилии. Еще выше заболеваемость в Уганде, где РПЧ является наиболее часто выявляемой формой рака у мужчин [15, 16].

В США уровень общей заболеваемости уменьшился с 0,84 на 100 000 в 1973-1982 гг. до 0,69 на 100 000 в 1983–1992 гг., с последующим снижением до 0,58 на 100 000 в 1993–2002 гг. [13]. В европейских странах уровень заболеваемости с 1980-х гг. был стабильным [14]. В последнее время отмечается увеличение заболеваемости в Дании [17] и Великобритании (на 21% с 1979 по 2009 г.) [18].

Уровень заболеваемости увеличивается с возрастом [14], с максимальными показателями в 60–70 лет. Тем не менее описаны случаи развития болезни у молодых людей [19]. Заболеваемость РПЧ выше в странах с высокой распространенностью вируса папилломы человека (ВПЧ), и этим могут объясняться различия в показателях, поскольку распространенность ВПЧ по всему миру значительно отличается [13]. Примерно 1/3 случаев РПЧ связано с канцерогенным влиянием ВПЧ [20]. При этом отсутствуют данные о корреляции между РПЧ и ВИЧ или синдромом приобретенного иммунодефицита.

[[picVIII-1]]
[caption="Рис. 1. "]
.Заболеваемость раком полового члена в Европейском регионе (общие мировые показатели)*
image::picVIII-1.png[]

_* Адаптировано из [15]._

==== 3.3. Факторы риска и профилактика

Описан ряд факторов риска развития РПЧ [21] (табл. <<tablVIII-2,2>>) (уровень доказательности (УД): 2a).

[[tablVIII-2]]
[caption="Таблица 2. "]
.Известные этиологические и эпидемиологические факторы риска развития РПЧ
[width="100%",cols="2,3,1",options="header"]
|===
^.^|Фактор риска 
^.^|Значимость 
^.^|Литература

|Фимоз 
|ОР 11–16 по сравнению с отсутствием фимоза
|[22–24]

|Хронические воспалительные заболевания (баланопостит, связанный с фимозом)

Облитерирующий ксеротический баланит (склероатрофический лишай)
|Риск
|[25]

|Лечение различных кожных заболеваний, например псориаза, с использованием споралена и фототерапии (ультрафиолет А)
|Повышение риска в 9,51 раза после > 250 сеансов
|[26]

|Курение
|Пятикратное повышение риска (95% ДИ 2,0–10,1) по сравнению с некурящими
|[22, 23, 27]

|ВПЧ и остроконечные кондиломы
|22,4% при веррукозном плоскоклеточном раке +
36–66,3% при бородавчато-базалоидном раке
|[13, 28]

|Сельская местность, низкий социально-экономический статус, неженатый
|
|[29–32]

|Большое количество партнеров, раннее начало половой жизни
|Трех-пятикратное повышение риска РПЧ
|[21, 23, 35]
|===

ВПЧ представляет собой важный фактор риска развития РПЧ [34]. Наличие ДНК ВПЧ выявлено в 70–100% случаев интраэпителиальной неоплазии и 30–40% случаев инвазивного РПЧ (УД: 2a). ВПЧ выступает в роли кофактора в канцерогенезе некоторых вариантов РПЧ [19] посредством взаимодействия с онкогенами и опухоль-супрессорными генами (p16, p53, Rb) [28, 35]. Частота положительных тестов на ВПч отличается в различных гистологических подтипах плоскоклеточного РПЧ. ВПЧ выступает в роли кофактора в канцерогенезе нескольких вариантов плоскоклеточного РПЧ, но остальные подтипы с ним не связаны. Чаще всего при РПЧ выявляются 16-й и 18-й подтипы ВПЧ [36]. Риск РПЧ повышен у больных с остроконечными кондиломами [37] (УД: 2b).

У больных с ВПЧ-положительным раком показана статистически значимо более высокая пятилетняя канцероспецифическая выживаемость по сравнению с ВПЧ-отрицательным раком (93% и 78%) [38], хотя в другом исследовании не выявлено различий в частоте поражения ЛУ и десятилетней выживаемости [39] (табл. <<tablVIII-3,3>>). Рак шейки матки у женщин не связан с развитием РПЧ у их партнеров, хотя оба типа рака независимо связаны с инфекцией ВПЧ [40, 41]. Наличие РПЧ у мужчины не повышает риск развития рака шейки матки у женщин-партнеров [42].

Таблица 3. Прогноз при ВПЧ-положительных и ВПЧ-отрицательных подтипах РПЧ

[cols="3,2,3,2",options="header",]
|===
^.^|ВПЧ-отрицательный РПЧ
^.^|Прогноз
^.^|ВПЧ-положительный РПЧ
^.^|Прогноз

|Классический плоскоклеточный рак
|Летальность 30%
|Базалоидный плоскоклеточный рак
|Летальность > 50%

|Псевдогиперпластический
|0%
|Папиллярная базалоидная карцинома
|

|Псевдогландулярный
|Летальность > 50%
|Бородавчатый
|Низкая летальность

|Веррукозный
|Хороший
|Бородавчато-базалоидный
|летальность 30%

|Подошвенная веррукозная карцинома
|Хороший
|Светлоклеточный вариант РПЧ
|Летальность 20%

|Папиллярная базалоидная карцинома
|Хороший
|Лимфоэпителиомаподобная карцинома
|Неизвестно

|Аденосквамозный
|Хороший
|
|

|Саркоматоидный
|летальность 75%
|
|
|===

В настоящее время, за исключением ряда стран, отсутствуют рекомендации по проведению вакцинации против ВПЧ у мальчиков в связи с различным характером риска развития РПЧ и рака шейки матки, связанных с ВПЧ. Кроме того, необходимо оценить эпидемиологическое влияние вакцинации у девочек [43, 44].

Фимоз сильно коррелирует с развитием инвазивного РПЧ [23, 29, 45, 46], возможно из-за наличия хронической инфекции, хотя поскольку роль смегмы как канцерогена исключена [45]. Распространенность ксеротического баланита у пациентов с РПЧ относительно высока, но он не коррелирует с неблагоприятными морфологическими характеристиками, включая карциному in situ. Другие эпидемиологические факторы включают курение, низкий социально-экономический статус и низкий уровень образования [29, 46].

Обрезание в неонатальном возрасте снижает частоту РПЧ, однако не влияет на риск карциномы _in situ_ [23]. Наименьшая распространенность РПЧ описана в Израиле среди иудеев (0,3/100 000 в год). В исследовании типа «случай – контроль» показано, что протективное влияние обрезания против инвазивного РПЧ (ОР 0,41), становится намного слабее при включении в анализ только мужчин без наличия фимоза в анамнезе (ОР 0,79; 95% ДИ 0,29–2 [23]). Обрезание во взрослом возрасте не влияет на риск РПЧ.

При обсуждении обрезания в неонатальном возрасте следует учитывать, что при этом удаляется около 50% ткани, из которой развивается РПЧ.

==== 3.4. Патоморфология

Плоскоклеточный рак составляет более 95% случаев злокачественных опухолей полового члена (см. табл. <<tablVIII-1,1>>). Неизвестно, насколько часто предраковые заболевания предшествуют развитию плоскоклеточного рака (табл. <<tablVIII-4,4>>) [47–50].

Описаны различные гистологические подтипы плоскоклеточного РПЧ, которые отличаются по характеру роста, агрессивности и связи с ВПЧ (табл. <<tablVIII-5,5>>). Существуют различные смешанные типы РПЧ, из которых чаще всего встречается бородавчато-базалоидный тип (50–60%). Другие комбинации включают преимущественно веррукозный (гибридный), преимущественно бородавчатый или преимущественно папиллярный рак, а также более редкие сочетания.

Другие злокачественные образования полового члена встречаются намного реже плоскоклеточного РПЧ и включают меланомы, мезенхимальные опухоли, лимфомы и вторичные опухоли (метастазы). Метастазы в половой член чаще встречаются при раке предстательной железы или толстой кишки. Кроме того, описана агрессивная саркома различных типов.

[[tablVIII-4]]
[caption="Таблица 4. "]
.Предраковые заболевания полового члена (предшествующие)
[width="100%",cols="a",options="header!"]
|===

|Заболевания, спорадически приводящие к развитию РПЧ

* Бовеноидный папулез полового члена
* Облитерирующий ксеротический баланит (склероатрофический лишай)
|Предопухолевые заболевания (до трети случаев трансформируются в инвазивный
плоскоклеточный рак)

* Пенильная интраэпителиальная неоплазия
* Гигантская кондилома (Бушке – Левенштейна)
* Эритроплазия Кейра
* Болезнь Боуэна
* Болезнь Педжета (интрадермальный невус)
|===

[[tablVIII-5]]
[caption="Таблица 5. "]
.Классификация пенильной интраэпителиальной неоплазии (ПеИН)
[cols="a",options="header!",]
|===

|* *ВПЧ-отрицательная ПеИН*
|◊ дифференцированная Пеин
|* *ВПЧ-положительная ПеИН*
|◊ Базалоидная Пеин
|* *Бородавчатая ПеИН*
|* *Бородавчато-базалоидная ПеИН*
|* *Другие редкие варианты ПеИН* (плеоморфная, веретенообразная, светлоклеточная, педжетоидная)
|===

===== 3.4.1. _Подготовка препарата_

Небольшие опухоли должны быть полностью включены в препарат, а более крупные образования следует разделять на три-четыре блока. ЛУ необходимо полностью включать в препарат для исключения наличия микрометастазов. После окраски следует полностью включать хирургические края [51]. Учитывая редкий характер РПЧ, настоятельно рекомендуется привлекать к исследованию второго морфолога [52].

===== 3.4.2. _Морфологическое заключение_

Оно должно включать анатомическую локализацию первичной опухоли, гистологический тип/подтип плоскоклеточного РПЧ, степень злокачественности, наличие периуретральной инвазии, глубину инвазии, сосудистую инвазию (венозную/лимфатическую), нерегулярный рост и сторону инвазии, наличие инвазии уретры, инвазии в губчатое/кавернозные тела, состояние хирургического края и p16-статус (табл. <<tablVIII-6,6>>) [53–56].

[[tablVIII-6]]
[caption="Таблица 6. "]
.Результаты ВПЧ-положительного и ВПЧ-отрицательного РПЧ
[width="100%",cols="5,^2,^2",options="header"]
|===
^.^|Информация, которую необходимо включать в морфологическое заключение
^.^|Рекомендованная
^.^|Обязательная

a|* клиническая информация
* Ранее проведенное лечение (местное лечение, лучевая терапия, химиотерапия)
|×
|

|*Хирургическая операция*
|
|×

a|Макроскопические размеры опухоли

* глубина инвазии
* Расстояние от базальной мембраны до самой глубокой точки инвазии в мм
* Максимальная толщина
* Размер опухоли
|×
|

|*Название блока*
|×
|

|*Гистологический тип опухоли*
|
|×

|*Степень злокачественности*
|
|×

a|Микроскопические размеры опухоли

* комбинация макро- и микроскопических размеров
|
|×

|*Степень инвазии*
|
|×

|*Лимфососудистая инвазия* [58, 59]
|
|×

|*Периневральная инвазия*
|
|×

|*Состояние края (мм)*
|
|×

a|*Состояние ЛУ*

* Размер самого крупного метастаза в ЛУ (не самого лимфоузла)
* количество пораженных ЛУ, экстранодальное прорастание, паховые или тазовые, отдельное описание каждой локализации
|
|×

|*Стадия TNM*
|
|×

|*p16/ВПЧ*
|
|
|===

===== 3.4.3. _Определение степени злокачественности_

Степень злокачественности опухоли включена в классификацию TNM из-за своей прогностической значимости (табл. <<tablVIII-9,9>>). Градирование РПЧ зависит в большой степени от морфолога и может быть затруднительным, особенно при опухолях смешанного типа. Для градирования необходимо использовать категории, определенные ВОЗ для РПЧ (табл. <<tablVIII-7,7>>).

[[tablVIII-7]]
[caption="Таблица 7. "]
.Рекомендации по определению степени злокачественного плоскоклеточного РПЧ
[cols=",,,,",options="header",]
|===
^.^|Характеристика
^.^|Степень злокачественности 1
^.^|Степень злокачественности 1
^.^|Степень злокачественности 1
^.^|Саркоматоидная

|Клеточная атипия
|Легкая
|Умеренная
|Анаплазия
|Саркоматоидная

|Степень ороговения
|Как правило, выраженная
|Менее выраженная
|Может присутствовать
|Отсутствует

|Межклеточные мостики
|Большое количество
|Редкие
|Единичные
|Отсутствует

|Митотическая активность
|Редкая
|Повышена
|Выраженная
|Выраженная

|Край опухоли
|Выступающий/ хорошо определяется
|Инфильтративный/ плохо определяется
|Инфильтративный/ плохо определяется
|Инфильтративный/ плохо определяется
|===

===== 3.4.4. _Морфологические прогностические факторы_

Морфологический подтип, периневральная инвазия, лимфососудистая инвазия [58], глубина инвазии и гистологическая степень злокачественности являются очень сильными прогностическими факторами неблагоприятного прогноза и канцероспецифической смертности [60]. Степень злокачественности опухоли и лимфососудистая инвазия являются прогностическими факторами развития метастазов. При распространенном процессе часто наблюдаются венозные эмболы. Сильными прогностическими факторами являются стадия N и экстракапсулярное прорастание ЛУ.

Различные варианты плоскоклеточного РПЧ можно разделить на три прогностически разные группы (табл. <<tablVIII-8,8>>).

[[tablVIII-8]]
[caption="Таблица 8. "]
.Прогноз различных вариантов плоскоклеточного РПЧ
[cols=",,,",options="header",]
|===
^.^|Плоскоклеточный РПЧ
^.^|Благоприятный прогноз
^.^|Промежуточный прогноз
^.^|Неблагоприятный прогноз

|Характер роста
|Деструктивный
|Деструктивный
|Деструктивный

|Частота метастазирования
|Низкая
|Средняя
|Высокая

|Риск онкологической летальности
|Очень низкий
|Промежуточный
|Высокий

|Варианты плоскоклеточного РПЧ
a|* Веррукозный
* Папиллярный
* Бородавчатый
* Псевдогиперпластическая подошвенная веррукозная карцинома
a|* Классический плоскоклеточный РПЧ
* Смешанные формы
* Плеоморфные формы бородавчатой карциномы
a|* Базалоидный
* Саркоматоидный аденосквамозный
|===

В настоящее время продолжается дискуссия о том, оказывает ли отрицательное влияние на прогноз инвазия дистального отдела уретры, хотя в литературе нет данных в пользу этой гипотезы [61]. Тем не менее инвазия более проксимального отдела уретры характерна для высокоагрессивного РПЧ с плохим прогнозом (см. табл. <<tablVIII-9,9>>). Стадия pT3 имеет более неблагоприятный прогноз, чем стадия pT2 [62, 63] (УД: 2b). Прорастание капсулы даже одного ЛУ связано с плохим прогнозом и соответствует стадии pN3 [64–66].

С целью прогнозирования вероятности метастатического поражения паховых ЛУ и пятилетней выживаемости Chaux и соавт. предложили прогностический индекс, который включает степень злокачественности, анатомический уровень инфильтрации и периневральную инвазию [67].

===== 3.4.5. _Рак полового члена и вирус папилломы человека_

Связь между РПЧ и ВПЧ для разных гистологических вариантов отличается. Высокая частота ВПЧ выявляется при базалоидном (76%), смешанном бородавчато-базалоидном (82%) и бородавчатом плоскоклеточном РПЧ (39%). Веррукозный и папиллярный плоскоклеточный рак относятся к ВПЧ-отрицательным вариантам РПЧ. При плоскоклеточном РПЧ чаще всего выявляется ВПЧ 16-го типа (72%), 6-го типа (9%) и 18-го типа (6%). В целом ВПЧ выявляется примерно в трети случаев плоскоклеточного РПЧ, но у пациентов, как правило, определяется несколько типов вируса.

===== 3.4.6. _Биопсия полового члена_

Перед хирургическим вмешательством диагноз РПЧ необходимо подтверждать биопсией, даже если он не вызывает сомнений. Перед радикальным хирургическим лечением можно выполнить эксцизионную биопсию со срочным гистологическим исследованием срезов. Гистологическое подтверждение РПЧ необходимо для определения тактики лечения, если:

* есть сомнения в природе поражения (например, карцинома _in situ_, метастаз или меланома);
* планируется лечение топическими препаратами, лучевая терапия или лазерная хирургия.

Размеры исследуемого биоптата имеют важное значение, поскольку при среднем размере образца ткани 0,1 см в 91% случаев сложно оценить глубину инвазии, в 30% случаев наблюдается расхождение между оценкой степени дифференцировки при биопсии и гистологическом исследовании после операции, а в 3,5% случаев не удается выявить наличие рака [47]. Кроме того, только в 9–11% случаев можно диагностировать сосудистую или лимфатическую инвазию. Таким образом, хотя пункционная биопсия может быть достаточной при поверхностных образованиях, предпочтительна эксцизионная биопсия, которая должна быть достаточно глубокой для оценки степени инвазии и стадии процесса.

===== 3.4.7. _Интраоперационное гистологическое исследование_

Целью любого хирургического вмешательства должно быть полное удаление опухоли полового члена с достижением отрицательного хирургического края, который необходимо подтверждать интраоперационно путем срочного гистологического исследования срезов [68]. Ширина отрицательного хирургического края определяется риск-адаптированной стратегией на основании степени злокачественности опухоли. Чтобы хирургический край считался отрицательным, достаточно всего 3 мм ткани, не содержащей опухоли [69].

===== 3.4.8. _Рекомендации по патоморфологическому исследованию препарата_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|При патоморфологическом исследовании препарата РПЧ необходимо проводить анализ на ВПЧ
|Сильная

|В патоморфологическом заключении при РПЧ необходимо указывать подтип плоскоклеточного рака
|Сильная

|При патоморфологическом исследовании препарата РПЧ необходимо оценивать хирургический край, включая его ширину
|Сильная
|===

=== 4. Стадирование и классификация

==== 4.1. Классификация TNM

В классификации UICC TNM по РПЧ 2016 г. [51] сделан ряд изменений по сравнению с предыдущей версией. Категория Т1 разделена на две прогностически различные группы риска в зависимости от наличия лимфоваскулярной инвазии и степени злокачественности (табл. <<tablVIII-9,9>>). Стадия T2 соответствует инвазии губчатого тела, а стадия T3 определяется как инвазия кавернозного тела вследствие их различного прогноза [62, 63]. При РПЧ в отличие от других опухолей степень злокачественности входит в классификацию TNM для подразделения стадии T1 (табл. <<tablVIII-9,9>>).

Стадия pN1 устанавливается при наличии метастазов в одном или двух паховых ЛУ с одной стороны, pN2 определяется как метастазы более чем в двух ЛУ с одной или двух сторон, а pN3 – поражение любых тазовых ЛУ с одной или двух сторон или экстракапсулярное прорастание ЛУ вне зависимости от числа пораженных ЛУ [51]. Метастазы в забрюшинные ЛУ классифицируются как экстрарегионарные и соответствуют отдаленным метастазам.

[[tablVIII-9]]
[caption="Таблица 9. "]
.Клиническая и морфологическая классификация TNM РПЧ 2016 г. [51]
[cols="",options="header",]
|===
|Клиническая классификация

|*Т – первичная опухоль*
|Тх – недостаточно данных для оценки первичной опухоли

Т0 – первичная опухоль не определяется

Тis – карцинома _in situ_

Та – неинвазивная веррукозная карцинома*

Т1 – опухоль прорастает субэпителиальную соединительную ткань

Т1а – опухоль врастает в субэпителиальную соединительную ткань без признаков лимфоваскулярной инвазии и не является низкодифференцированной

Т1b – опухоль врастает в субэпителиальную соединительную ткань с лимфоваскулярной инвазией либо является низкодифференцированной

Т2 – опухоль врастает в губчатое тело с инвазией уретры или без нее

Т3 – опухоль врастает в кавернозное тело с инвазией уретры или без нее

Т4 – опухоль распространяется на другие окружающие структуры

|*N – регионарные лимфатические узлы (ЛУ)*
|Nх – недостаточно данных для оценки состояния регионарных ЛУ

N0 – нет пальпируемых или визуально увеличенных паховых ЛУ

N1 – имеется подвижный пальпируемый паховый ЛУ с одной стороны

N2 – имеются множественные или двусторонние подвижные пальпируемые паховые ЛУ

N3 – неподвижный конгломерат паховых ЛУ или увеличение тазовых ЛУ, одностороннее или двустороннее

|*М – отдаленные метастазы*
|М0 – нет признаков наличия отдаленных метастазов

М1 – имеются отдаленные метастазы

|*Патоморфологическая классификация*

Патоморфологические категории Т соответствуют клиническим категориям Т категории рN основываются на данных биопсии или лимфодиссекции

|*рN – регионарные ЛУ*
|рNх – недостаточно данных для оценки состояния регионарных ЛУ

рN0 – нет метастазов в регионарных ЛУ

рN1 – метастаз в одном или двух паховых ЛУ

рN2 – метастазы более чем в двух паховых ЛУ или двустороннее поражение паховых ЛУ

рN3 – метастаз в одном или нескольких тазовых ЛУ, одно- или двустороннее экстранодальное прорастание или распространение метастаза пахового ЛУ

|*рМ – отдаленные метастазы*
|рМ1 – наличие отдаленных метастазов

|*G – гистологическая градация*
|Gх – недостаточно данных для оценки гистологической дифференцировки

G1 – высокодифференцированная опухоль

G2 – умеренно дифференцированная опухоль

G3 – низкодифференцированная опухоль

G4 – недифференцированная опухоль
|===

_* Веррукозная карцинома не обладает деструктивным ростом._

==== 4.2. Рекомендации по стадированию и классификации

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Заключение патоморфологического исследования РПЧ должно включать стадию pTNM и степень злокачественности
|Сильная
|===

=== 5. Диагностика и стадирование

При ранней диагностике РПЧ можно радикально пролечить в 80% случаях, но при поражении ЛУ заболевание может стать летальным. Хотя местное лечение может быть радикальным, оно может оказывать крайне негативное влияние на психологическое самочувствие пациента.

==== 5.1. Первичная опухоль

РПЧ часто определяется при осмотре, но он может быть прикрыт крайней плотью при фимозе [24]. Физикальный осмотр должен включать пальпацию полового члена с оценкой степени инвазии и пальпацию паховых областей для исключения лимфаденопатии.

УЗИ позволяет оценить прорастание кавернозных тел [70, 71]. Для исключения инвазии в кавернозные тела при планировании органосохраняющего лечения и определении тактики применяется МРТ на фоне искусственной эрекции, но эта процедура крайне неприятна для пациента [72, 73]. Чувствительность и специфичность МРТ в прогнозировании инвазии кавернозных тел и уретры составляет 82,1% и 73,6% и 62,5% и 82,1% соответственно [74]. УЗИ в режиме цветного допплера превосходит МРТ в выявлении инфильтрации кавернозных тел [75].

==== 5.2. Регионарные лимфоузлы

В физикальное исследование пациентов с подозрением на РПЧ входит тщательная пальпация паховой области на предмет увеличенных паховых ЛУ.

===== 5.2.1. _Непальпируемые лимфоузлы_

При отсутствии пальпируемых узлов вероятность наличия микрометастазов составляет около 25%. Тем не менее современные методы визуализации недостоверны в определении микрометастазов, хотя они помогают пациентам с ожирением, у которых пальпация невозможна или затруднительна:

* УЗИ паховой области (частота 7,5 Мгц) позволяет выявить изменения в нескольких увеличенных ЛУ. Отношение продольного/поперечного диаметра и отсутствие ворот паховых ЛУ обладают достаточно высокой специфичностью [76];
* стандартные КТ и МРТ не способны достоверно выявить микрометастазы [77];
* ПЭТ/КТ с 18ФДГ не позволяет определить метастазы в ЛУ размером < 10 мм [78, 79].

Дальнейший диагностический поиск у пациентов с неизмененными ЛУ определяется морфологическими факторами риска. Лимфоваскулярная инвазия, местное распространение опухоли и степень злокачественности являются прогностическими факторами поражения ЛУ [80, 81]. Доступные номограммы не обладают необходимой точностью. Пациентам с промежуточным и высоким риском поражения ЛУ требуется инвазивное стадирование (см. раздел 6.2).

===== 5.2.2. _Пальпируемые лимфоузлы_

При наличии пальпируемых ЛУ необходимо исключить наличие метастазов. При физикальном исследовании необходимо обратить внимание на число пальпируемых ЛУ на каждой стороне и то, фиксированы они или подвижны. Дополнительные методы визуализации не влияют на тактику лечения (см. раздел 6) и обычно не требуются.

Для оценки тазовых ЛУ можно выполнить КТ органов таза. 18ФДГ-ПЭТ/КТ обладает высокой чувствительностью (88–100%) и специфичностью (98–100%) в подтверждении метастазов у пациентов с пальпируемыми паховыми ЛУ [79, 82].

==== 5.3. Отдаленные метастазы

У пациентов с выявленными метастазами в паховых ЛУ следует проводить поиск отдаленных метастазов [83–85] (УД: 2b). Рекомендуется выполнение КТ органов брюшной полости и таза и обзорной рентгенографии органов грудной клетки, хотя КТ органов грудной клетки обладает более высокой чувствительностью. Альтернативным вариантом является ПЭТ-КТ [81].

При РПЧ отсутствуют опухолевые маркеры. Уровень антигена плоскоклеточного рака (SCC Ag) повышен менее чем в 25% случаев. В одном исследовании его уровень не был прогностическим фактором наличия отдаленных метастазов, но хорошо коррелировал с выживаемостью без рецидива у пациентов с поражением ЛУ [86].

==== 5.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике и стадированию РПЧ

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

2+|*Первичная опухоль*

|Физикальное обследование с описанием морфологических характеристик, степени распространения и инвазии полового члена
|Сильная

|УЗИ в режиме допплера или МРТ на фоне искусственной эрекции в отдельных случаях, если планируется органосохраняющая операция
|Слабая

2+|*Паховые ЛУ*

a|Физикальное исследование паховых областей с обеих сторон с описанием числа, стороны поражения и характеристик ЛУ:

* если ЛУ не пальпируются, показано инвазивное стадирование у пациентов промежуточного и высокого риска;
* если ЛУ пальпируются, показана КТ органов таза или ПЭТ/КТ
|Сильная

2+|*Отдаленные метастазы*

|При наличии метастазов в паховых ЛУ для стадирования показана КТ органов брюшной полости и малого таза, а также рентгенография/КТ органов грудной клетки. В качестве альтернативы можно выполнить ПЭТ/КТ
.2+|Сильная
|Пациентам с системным процессом или выраженными симптомами показано выполнение остеосцинтиграфии
|===

=== 6. Лечение

==== 6.1. Первичная опухоль

Цели лечения первичного РПЧ включают полное удаление опухоли и как можно более полное сохранение органа, но при этом не должна страдать радикальность лечения. Местный рецидив оказывает незначительное влияние на отдаленную выживаемость, поэтому органосохраняющие подходы считаются оправданными [87].

К настоящему времени не проводилось ни рандомизированных контролируемых исследований, ни обсервационных исследований, в которых бы сравнивали разные методы лечения локализованного РПЧ. Сохранение полового члена дает более высокие функциональные и косметические результаты и его необходимо предлагать в качестве метода первичного лечения пациентам с локализованным РПЧ. Однако к настоящему времени не проводилось рандомизированных исследований, в которых бы сравнивали органосохраняющие и радикальные методы лечения.

Во всех случаях необходимо проводить гистологическую диагностику со стадированием местного процесса, особенно при планировании нехирургического лечения. Во время операции обязательно требуется удалить всю опухолевую массу в пределах здоровых тканей. Как правило, проводится раздельное стадирование первичной опухоли и регионарных метастазов.

Методы местного лечения при небольших и локализованных опухолях включают иссечение опухоли, дистанционную лучевую терапию, брахитерапию и лазерную аблацию. Необходимо информировать больных обо всех доступных методах лечения.

===== 6.1.1. _Лечение поверхностного неинвазивного рака (карцинома in situ)_

При карциноме _in situ_ в качестве лечения первой линии эффективна местная химиотерапия имиквимодом или 5-Фу. Перед применением топических препаратов рекомендуется выполнить обрезание. Из-за высоких показателей персистенции и/или рецидива требуется длительное и интенсивное наблюдение. Недостаточная эффективность может свидетельствовать об инвазивном процессе. В ряде случаев развивается выраженный воспалительный ответ [88, 89]. Частота полного ответа при карциноме _in situ_ достигает 57% [90] и 74% в случае проведения обрезания и терапии 5-ФУ. При неэффективности топической терапии ее не рекомендуется повторять.

Эффективным методом является лазерная терапия с использованием неодимового иттрийалюминий-гранат лазера (Nd:YAG) или лазера с диоксидом углерода (CO~2~) [91–96]. Можно проводить фотодинамический контроль в сочетании с СО~2~-лазером [97]. Для контроля эффективности лечения обязательно проводится повторная биопсия.

Тотальное или частичное удаление головки с реконструкцией проводится в качестве альтернативного метода первичного лечения карциномы in situ или повторного лечения при неэффективности топической химиотерапии или лазерной терапии. Реконструкция головки – это хирургический метод, включающий полное удаление железистого эпителия с закрытием головки расщепленным кожным лоскутом или слизистой щеки. После реконструкции головки у пациентов с предполагаемым неинвазивным РПЧ в 20% случаев выявляется инвазивный рак [88].

===== 6.1.2. _Лечение инвазивного рака, ограниченного головкой (категория Tа/T1a)_

При небольших и локализованных инвазивных опухолях рекомендуется проводить органосохраняющее лечение. При опухолях головки рекомендуется выполнить обрезание. При опухолях, ограниченных крайней плотью, радикальное обрезание может быть излечивающим. До проведения нехирургического лечения обязательно выполняется обрезание. Варианты хирургического лечения включают иссечение опухоли, резекцию и тотальное удаление головки (глансэктомия) с последующей реконструкцией. К методам облучения относят дистанционную лучевую терапию или брахитерапию. При небольших образованиях можно проводить лазерную терапию, но следует учитывать риск более инвазивного процесса. Выбор лечения зависит от размера опухоли, гистологического типа, стадии и степени злокачественности, локализации, особенно по отношению к меатусу, а также пожеланий больного.

====== 6.1.2.1. _Интраоперационное гистологическое исследование_

Многие авторы рекомендуют проводить интраоперационное срочное гистологическое исследование хирургического края. Другие считают, что оно необходимо только при сомнениях в стадии процесса [98]. При реконструкции головки ряд специалистов предлагают окрашивание уксусной кислотой для определения границ патологических участков [99]. Результаты многоцентрового исследования свидетельствуют о частой встречаемости в хирургическом крае дифференцированной ПеИН, плоскоклеточной гиперплазии и склерозирующего лишая, и их наличие не влияет на канцероспецифическую выживаемость [65].

====== 6.1.2.2. _Ширина отрицательного хирургического края_

В литературе нет убедительных данных по необходимой ширине отрицательного хирургического края. При органосохраняющем лечении она может быть минимальной. В качестве общей рекомендации безопасным минимумом может считаться ширина 3–5 мм [100, 101]. Кроме того, можно использовать дифференцированный подход в зависимости от степени злокачественности – 3 мм при G1, 5 мм при G2 и 8 мм при G3. Однако вследствие сложностей в определении степени злокачественности РПЧ такой подход имеет свои ограничения.

===== 6.1.3. _Результаты различных методов хирургического органосохраняющего лечения_

====== 6.1.3.1. _Лазерная терапия_

Результаты СО~2~-лазера описаны в трех ретроспективных исследованиях из одного института [85–87]. Лазерное лечение в комбинации с лучевой или химиотерапией проводилось при РПЧ стадии Т1 или карциноме _in situ_. Медиана наблюдения во всех сериях составила 5 лет. Всего в три исследования включено 195 пациентов, учитывая наложение между когортами больных. В этих исследованиях ни один из пациентов не умер от рака. Частота местного рецидива варьировала от 14% для карциномы in situ [93] до 23% при опухоли стадии T1 [92], кумулятивный риск местного рецидива в течение 5 лет в одном из исследований составил 10% (106 пациентов с карциномой _in situ_) и 16% (78 больных РПЧ стадии T1) [91]. Частота регионарного рецидива после СО~2~-лазера составила 0% [93] и 4% [92]. Через 10 лет вторичную резекцию полового члена выполнили 3% и 10% больных с карциномой _in situ_ и стадией T1 соответственно [91].

В четыре исследования с длительностью наблюдения не менее 4 лет включено 150 пациентов, которым проводилось лечение неодимовым лазером [94–96, 102]. Частота местного рецидива при последнем обследовании варьировала в четырех исследованиях от 10% до 48% [94, 95]. В одном из исследований одно-, двух- и пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 100%, 95% и 89% соответственно. У 21% больных развился регионарный рецидив [94]. Показатели смертности от РПЧ составили 2% [102] и 9% [95] соответственно. В трех исследованиях из того же института, в которых, возможно, есть наложение между больными, четырехлетняя общая выживаемость по цензурированным и нецензурированным данным составила 100% [94], а семилетняя – 85–95% [96, 103]. Частота вторичной резекции полового члена после лазерного лечения составила 4% в одном исследовании [96] и 45% в другом [95]. В одном исследовании не отмечалось осложнений или изменений функции мочеиспускания и сексуальной функции после успешного лазерного лечения [94].

В других исследования получены данные по различным методам лазерного лечения с использованием как СО~2~, так и неодимового лазера или их комбинации, а также КТФ-лазера [104–107], со средним периодом наблюдения 32–60 месяцев. Лазерное лечение проводилось при РПЧ стадии от карциномы in situ до T3. В четырех исследованиях представлены данные по 138 пациентам. Частота местного рецидива составила 11% [92], 19% [105] и 26% [107]. В одном исследовании пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 88% [105]. Показатели пятилетней канцероспецифической выживаемости в одном исследовании составили 95% [105], а в другом – 98% [105].

====== 6.1.3.2. _Микрографическая хирургия по Мохсу_

Микрографическая хирургия по Мохсу представляет собой метод, при котором вокруг зоны иссечения ткани удаляют в геометрической форме для гистологического исследования. Первое описание техники [108] включало 33 последовательных пациента, которым проводилось лечение с 1936 по 1986 г., и показатели излечения через 5 лет составили 79% [108]. В другом исследовании при медиане наблюдения 37 месяцев у 68% больных не развилось рецидива, у 32% выявлен местный рецидив, а у 8% – регионарный рецидив [109]. В каждом исследовании одному больному выполнена вторичная ампутация полового члена, и по одному пациенту умерло от РПЧ. В современной серии (n = 48) после лечения 10 пациентов с первичным инвазивным плоскоклеточным РПЧ не выявлено ни одного рецидива, с показателем излечения 100% (средняя длительность наблюдения – 161 месяц, медиана – 177 месяцев), но из 19 больных с ПеИН у одного пациента диагностирован рецидив (показатель излечения 94,7%) [110].

====== 6.1.3.3. _Реконструкция головки_

Результаты этого метода описаны в трех исследованиях, включавших всего 71 пациента с карциномой in situ или РПЧ стадии T1 [88, 111, 112]. Медиана наблюдения в трех исследованиях варьировала от 21 до 30 месяцев. Ни один из пациентов не умер от рака, а частота местного рецидива составила 0% [111] и 6% [112] без данных о регионарном рецидиве или осложнениях.

====== 6.1.3.4. _Глансэктомия_

Результаты другого достаточно нового метода – глансэктомии описаны в трех исследованиях [100, 113, 114], а в четвертом исследовании также опубликованы результаты хирургии с сохранением головки [114]. В одном исследовании со средним периодом наблюдения 42 месяца, включавшем 87 больных, наблюдалось 6 местных (6,9%), 11 регионарных (12,6%) и 2 системных рецидива (2,3%) [100]. В два других исследования всего включено 68 больных, с периодом наблюдения 114 [113] и 63 месяца [114]. У одного пациента развился местный рецидив (8%) [113], а у 6 пациентов (9%) – регионарный рецидив. Ни один из пациентов не умер от рака.

====== 6.1.3.5. _Резекция полового члена_

Результаты резекции полового члена описаны в довольно неоднородных исследованиях [93, 114–119], включавших 184 пациента с РПЧ стадии T1–T3. Период наблюдения составил от 40 до 194 месяцев. От РПЧ умерли 0% и 27% пациентов, а частота местного рецидива варьировала от 4 до 50%. Показатели пятилетней общей выживаемости составили от 59 до 89% [117, 119, 120].

====== 6.1.3.6. _Резюме по результатам хирургического лечения_

Хотя консервативное органосохраняющее лечение РПЧ дает более высокое качество жизни, риск местного рецидива выше, чем после радикальной операции. По данным одного исследования, частота рецидива после органосохраняющего лечения составила 18%, и в большинстве случаев он развивался в течение 36 месяцев [121], а ампутация потребовалась в 17% рецидивов. При этом частота местного рецидива после ампутации (резекции или радикальной) составила всего 4%. Удаление головки с обрезанием крайней плоти при небольших образованиях полового члена связано с очень низким риском местного рецидива (2%) [100].

В крупной когорте больных, которым проводилось консервативное хирургическое лечение, частота изолированного местного рецидива составила 8,9%, с пятилетней канцероспецифической выживаемостью 91,7%. Прогностическими факторами местного рецидива были степень злокачественности, стадия опухоли и наличие лимфоваскулярной инвазии. В самой крупной когорте больных РПЧ, которым проводилось хирургическое лечение, пятилетние кумулятивные показатели местного рецидива после органосохраняющего лечения (включая лазерную терапию) составили 27% по сравнению всего с 3,8% в группе ампутации [98]. При этом 16% пациентов (всего n = 451) в группе консервативного лечения в последующем выполнена ампутация. Следует отметить отсутствие статистически значимых различий в выживаемости между двумя группами. Эти результаты свидетельствуют о более высоком риске рецидива после органосохраняющего лечения по сравнению с резекцией полового члена, который тем не менее не влияет на выживаемость.

===== 6.1.4. _Результаты лучевой терапии при раке полового члена стадии T1 и T2_

Лучевая терапия на первичную опухоль служит альтернативным органосохраняющим подходом с хорошими результатами у определенной категории больных (Т1-2, размер опухоли < 4 см в диаметре) [122–127] (УД: 2b). Лучевая терапия может включать дистанционное облучение с минимальной дозой 60 Гр в сочетании с закрепляющим курсом брахитерапии или только брахитерапию [123, 125]. Наилучшие результаты описаны при выполнении брахитерапии с уровнем местного контроля 70–90% [123, 125]. Американское общество брахитерапии и Европейское общество лучевой терапии – Европейское общество терапевтической лучевой онкологии (ABS-GEC-ESTRO) опубликовали согласительный документ по брахитерапии полового члена, в котором приводятся хорошие показатели местного контроля, приемлемый профиль осложнений и функциональное сохранение органа при РПЧ стадии T1 и T2 [128]. Частота консервативного лечения составила 70–88% [129], с общей частотой сохранения полового члена 87% и 70% через 5 и 10 лет соответственно. В исследовании нового метода лечения – пульс-брахитерапии – частота местного рецидива составила 15% [130].

В небольшом числе сравнительных исследований результаты хирургического лечения несколько выше, чем у лучевой терапии. По данным метаанализа, посвященного сравнению хирургических вмешательств и брахитерапии, показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости составили 76%/84% для первой группы и 73%/79% для второй группы [131]. Показатели сохранения полового члена после брахитерапии составили 74%, и между группами отсутствовали различия в выживаемости. В случае развития рецидива после лучевой терапии возможно хирургическое лечение [132].

Стриктура уретры (20–35%), некроз головки полового члена (10–20%) и поздний фиброз кавернозных тел являются наиболее частыми осложнениями лучевой терапии [117] (УД: 3). Самое частое осложнение брахитерапии – это меатостеноз, который развивается более чем в 40% случаев, но в современной серии из 73 пациентов его частота составила всего 6,6%. В этом исследовании 2,6% пациентов отмечали боль при половом акте, а у 5,3% развилась дизурии при длительности наблюдения 5 лет. В 6,8% случаев потребовалось выполнение ампутации полового члена по поводу некроза [134]. В литературе опубликовано мало данных по функциональным результатам лучевой терапии. По данным одного исследования, у 17 из 18 пациентов с исходно нормальной эректильной функцией после лечения не наблюдалось ее ухудшения [129].

В таблице <<tablVIII-10,10>> представлен обзор осложнений и результатов местного лечения.

[[tablVIII-10]]
[caption="Таблица 10. "]
.Осложнения и онкологические результаты местного лечения*
[cols=",,,,,",options="header",]
|===
^.^|Лечение
^.^|Осложнения
^.^|Местный рецидив
^.^|Регионарный рецидив
^.^|Канцероспецифическая смертность
^.^|Литература

|Неодимовый лазер
|Не описаны
|10–48%
|21%
|2–9%
|[94–96, 102]

|СО~2~-лазер
|Кровотечение, меатостеноз (частота обоих < 1%)
|14–23%
|2-4%
|Не описана
|[91–93]

|Лазер (без указания типа)
|Кровотечение (8%), местная инфекция (2%)
|11–26%
|2%
|2–3%
|[104–107]

|Микрографическая хирургия Мохса
|Местная инфекция (3%), меатостеноз (6%)
|32%
|8%
|3–4%
|[108–110]

|Реконструкция головки
|Не описаны
|4–6%
|Не описаны
|Не описаны
|[88, 111, 112, 135]

|Глансэктомия
|Не описаны
|8%
|9%
|Не описаны
|[113, 114]

|Резекция полового члена
|Не описаны
|4–13%
|14–19%
|11–27%
|[93, 117, 119, 120]

|Брахитерапия
|Меатостеноз > 40%
|10–30%
|Не описаны
|Не описаны
|[122, 123, 125]

|Лучевая терапия
|Стриктура уретры 20–35%, некроз головки (10–20%)
|Не описаны
|Не описаны
|Не описаны
|[123, 127, 128, 132, 133]
|===

_* Диапазон охватывает самую низкую и высокую частоту в различных сериях._

===== 6.1.5. _Рекомендации по лечению неинвазивного и локализованного поверхностно-инвазивного рака полового члена (T2–T4)_

====== 6.1.5.1. _Лечение инвазивного рака, ограниченного губчатым телом/головкой (категория Т2)_

Рекомендуется тотальное удаление головки с укрыванием окончаний тел полового члена или без него [115] (УД: 3). Одним из вариантов лечения считается также лучевая терапия (см. раздел 6.1.6). Частичная ампутация полового члена может быть выполнена пациентам, не подходящим для реконструктивной операции [132].

====== 6.1.5.2. _Лечение рака с инвазией кавернозного тела и/или уретры (категория T2)_

Стандартом лечения служит глансэктомия с реконструкцией или частичная ампутация полового члена [100, 101, 126]. Одним из вариантов лечения является лучевая терапия.

====== 6.1.5.3. _Лечение местнораспространенного рака с инвазией прилежащих структур (категория Т4)_

Стандартом хирургического лечения при опухолях стадии Т3 считается ампутация полового члена с промежностной уретростомией [101]. При более распространенной стадии заболевания рекомендуется неоадъювантная химиотерапия. В противном случае показана адъювантная химиотерапия или паллиативная лучевая терапия (см. разделы 6.2.4 и 6.1.6).

====== 6.1.5.4. _Местный рецидив заболевания после органосохраняющего хирургического лечения_

При местном рецидиве РПЧ без инвазии кавернозных тел после органосохраняющего лечения возможно повторное применение консервативных методик [97, 101, 121, 126, 136]. Однако при больших рецидивах или глубокой инвазии неизбежна частичная или полная ампутация полового члена [133]. В таких случаях следует рассмотреть возможность полной реконструкции головки [137, 138].

===== 6.1.6. _Рекомендации по лечебной тактике в зависимости от стадии рака полового члена_

[cols="3,6,2",options="header",]
|===
^.^|Первичная опухоль
^.^|Следует по возможности применять консервативное лечение
^.^|СР

.3+|категории Tis
|Топическая терапия 5-ФУ или имиквимодом при поверхностных образованиях с фотодинамическим контролем или без него
.3+|Сильная
|Лазерная аблация СО~2~- или Nd:YAG-лазером
|Реконструкция головки
.5+|Категория Ta, T1a (G1, G2)
|Широкое местное иссечение с обрезанием, Со2- или Nd:YAG-лазер с обрезанием
.5+|Сильная
|Лазерная аблация Со2- или Nd:YAG-лазером
|Реконструкция головки
|Удаление головки с реконструкцией окончаний тел полового члена или без него
|Дистанционная лучевая терапия или брахитерапия при размере опухоли < 4 см

.3+|Категории T1b (G3) и T2
|Широкое местное иссечение с реконструкцией окончаний тел полового члена или без него
.3+|Сильная
|Удаление головки с обрезанием и реконструкцией окончаний тел полового члена
|Дистанционная лучевая терапия или брахитерапия при размере опухоли < 4 см

|Категория T3
|Частичная ампутация с реконструкцией окончаний тел полового члена или дистанционная лучевая терапия < 4 см
|Сильная

|Категория T3 с инвазией уретры
|Резекция или ампутация полового члена с перинеальной уретростомией
|Сильная

|Категория T4 (инвазия в другие прилежащие структуры)
|Неоадъювантная химиотерапия с последующим хирургическим лечением при ответе на химиотерапию или паллиативная дистанционная лучевая терапия
|Слабая

.2+|Местный рецидив после консервативного лечения
|Хирургическое лечение рецидивов, при малых размерах рецидива – органосохраняющее лечение или частичная ампутация
.2+|Слабая
|При больших размерах или глубокой инвазии – частичная или полная ампутация полового члена
|===

==== 6.2. Регионарные лимфоузлы

Развитие лимфатических метастазов при РПЧ следует нескольким анатомическим правилам. Регионарная дренажная система полового члена включает паховые и тазовые ЛУ. Поверхностные и глубокие паховые ЛУ представляют собой первую регионарную группу, в которую метастазы попадают лимфатическим путем. Поражение паховых ЛУ может быть одно- или двусторонним [87].

Все паховые сторожевые ЛУ расположены в верхней и центральной паховой области, с наибольшим скоплением в медиальной верхней области [90]. Лимфатический отток от полового члена не идет к двум нижним областям паха и напрямую в тазовые ЛУ [88, 97]. Эти данные подтверждают результаты более ранних исследований.

Вторая группа регионарных ЛУ включает ипсилатеральные тазовые ЛУ. Их поражение не возникает при отсутствии ипсилатерального поражения паховых ЛУ, и при РПЧ никогда не описывалось перекрестного поражения из паховых ЛУ с одной стороны на контралатеральные тазовые ЛУ. Дальнейшее поражение ЛУ после тазовых, включая парааортальные и паракавальные, не относится к регионарной лимфатической системе и поэтому классифицируется как системное метастазирование.

Лечение регионарного рецидива необходимо для отдаленной выживаемости пациентов. При ограничении поражения только ЛУ можно добиться излечения. Радикальная лимфодиссекция считается методом выбора для пациентов с метастазами в паховых ЛУ, но часто показано мультимодальное лечение с комбинацией операции и полихимиотерапии.

Лечение регионарного рецидива должно зависеть от стадии. Описано три возможных сценария. При первом пальпаторно не выявляется изменений ЛУ, и они не увеличены. Второй – паховые ЛУ увеличены при пальпации с одной или двух сторон. При третьем сценарии определяется макроспопическое увеличение ЛУ, в том числе с изъязвлением, с одной или двух сторон.

При отсутствии пальпируемых ЛУ (cN0) риск наличия микрометастазов в ЛУ составляет около 25%, вследствие чего требуется проводить инвазивное стадирование, поскольку ни один из методов визуализации не позволяет достоверно выявить или исключить микрометастазы. При наличии пальпируемых ЛУ (cN1/cN2) вероятность метастатического поражения очень высокая, поэтому не следует тратить время на антибактериальную терапию до выполнения лимфодиссекции. При увеличенных фиксированных паховых ЛУ (cN3) показано мультимодальное лечение с химиотерапией и лимфодиссекцией. Даже при наличии в одном ЛУ пенетрации капсулы и экстракапсулярного прорастания отмечается высокий риск прогрессирования, и в таких случаях процесс относят к стадии pN3, при которой также показано мультимодальное лечение.

===== 6.2.1. _Клинически неизмененные паховые лимфоузлы (cN0)_

Стратификация риска при лечении пациентов с непальпируемыми ЛУ зависит от стадии, степени злокачественности и наличия или отсутствия лимфоваскулярной инвазии первичной опухоли [100]. К опухолям с низким риском метастазирования относят поверхностный РПЧ (pTa, pTis) с низкой степенью злокачественности. Стадия pT1 представляет собой гетерогенную группу риска: опухоли относятся к группе низкого риска, если они хорошо дифференцированные (pT1G1), в противном случае их относят к группе промежуточного (pT1G2) [101] или высокого риска (pT1G3) вместе со всеми более высокими стадиями.

В ряде исследований показано, что ранняя паховая лимфодиссекция у пациентов с непальпируемыми ЛУ превосходит по отдаленной выживаемости терапевтическую лимфодиссекцию при развитии регионарного рецидива [91, 92]. В одном проспективном исследовании, в котором сравнивали двустороннюю лимфодиссекцию, лучевую терапию и наблюдение у пациентов с непальпируемыми ЛУ, выявлено, что пятилетняя общая выживаемость была статистически значимо выше после паховой лимфодиссекции по сравнению с немедленной лучевой терапией паховой области или наблюдением (74%, 66% и 63% соответственно) [93].

====== 6.2.1.1. _Наблюдение_

Динамическое наблюдение за регионарными ЛУ несет риск регионарного рецидива, развивающегося из микрометастазов. Выживаемость пациентов после ранней лимфодиссекции превышает 90%, а после выполнения лимфодиссекции при развитии регионарного рецидива составляет менее 40% [94, 95]. При выборе динамического наблюдения необходимо учитывать этот риск и информировать о нем пациентов. Наблюдение рекомендуется только у пациентов с карциномой in situ или РПЧ стадии pTa и при благоприятных характеристиках опухолей стадии pT1G1 [94–96]. Обязательными условиями для наблюдения должны быть информирование больного и приверженность схеме наблюдения.

====== 6.2.1.2. _Инвазивное стадирование лимфоузлов_

Поскольку ни один из методов визуализации не позволяет выявить микрометастазы, при РПЧ стадии pT1 в группе промежуточного и высокого риска, а также при опухолях стадии T2–T4 рекомендуется проводить инвазивное стадирование [92, 105] (УД: 2b). ТАБ не позволяет достоверно исключить микрометастазы и не рекомендуется.

Существует два стандартных инвазивных диагностических вмешательства с доказанной эффективностью: модифицированная паховая лимфодиссекция и динамическая биопсия сторожевых ЛУ [139]. Динамическая биопсия сторожевых ЛУ позволяет определить сторожевые ЛУ в паховой области с обеих сторон. За день до операции вокруг опухоли вводится наноколлоид технеция- 99m, а непосредственно перед биопсией применяется синий краситель. Для интраоперационного выявления сторожевого ЛУ используется гамма-сканирование с чувствительностью 97%. Протокол стандартизирован для рутинного применения и имеет относительно короткую кривую обучения [107]. В литературе показана высокая чувствительность динамической биопсии (90–94%)[107, 108] (УД: 2b). В объединенном метаанализе 18 исследований комбинированная чувствительность составила 88% с увеличением до 90% при дополнительном использовании синего красителя [109].

Модифицированная паховая лимфодиссекция является стандартным хирургическим методом в этой ситуации и включает ограниченную область с двусторонним удалением поверхностных паховых ЛУ как минимум от центральных и обеих верхних зонах даселера [87, 106] (УД: 3), с сохранением большой подкожной вены.

При использовании обоих методов инвазивного стадирования ЛУ при РПЧ стадии cN0 возможен пропуск микрометастазов, что приводит к более позднему регионарному рецидиву [91]. Даже в специализированных центрах частота ложноотрицательных результатов биопсии может достигать 12–15% [95, 96]. Аналогичные показатели для модифицированной паховой лимфодиссекции неизвестны. При выявлении поражения ЛУ показано выполнение ипсилатеральной паховой лимфодиссекции.

===== 6.2.2. _Пальпируемые паховые лимфоузлы (cN1/cN2)_

При наличии одно- или двусторонних пальпируемых ЛУ (cN1/cN2) имеется очень высокий риск метастатического поражения. В связи с этим старые рекомендации назначать антибактериальную терапию на несколько недель, поскольку увеличение ЛУ может быть связано с инфекцией, больше не имеют силы. Вместо этого нельзя тратить время на неоправданные задержки, и необходимо провести соответствующую онкологическую диагностику и лечение до развития дальнейшего метастазирования.

Необходимо удалять пальпируемые увеличенные паховые ЛУ для срочного гистологического исследования и при выявлении метастазов выполнять радикальную паховую лимфодиссекцию. При сомнительных случаях можно провести ТАБ под ультразвуковым контролем [140].

В таких случаях КТ или МРТ могут дать информацию о состоянии тазовых ЛУ. У пациентов с поражением ЛУ ПЭТ/КТ с 18-ФДГ позволяет выявить дополнительные метастазы [141]. Динамическая биопсия сторожевых ЛУ не обладает достоверностью у пациентов с пальпируемыми увеличенными паховыми ЛУ и подозрением на их поражение, и в таких случаях ее не следует применять [142] (УД: 3).

====== 6.2.2.1. _Радикальная паховая лимфодиссекция_

Радикальная паховая лимфодиссекция связана со значительными осложнениями из-за нарушения лимфатического оттока от нижних конечностей. При наличии факторов риска, например высокого ИМТ, частота осложнений может достигать 50% [143]. В недавно опубликованных исследованиях частота осложнений составила около 25% [144, 145] (УД: 2b). Терапевтическая радикальная лимфодиссекция может сохранить жизнь, но ее применяют недостаточно часто из-за опасений высокой травматичности [146].

При лимфодиссекции необходимо проявлять аккуратность в обращении с тканями и учитывать, что стенка лимфатических сосудов не содержит гладких мышц. В связи с этим лимфатические сосуды не удается закрыть электрокоагуляцией, а следует использовать лигирование [147, 148]. Дополнительные способы профилактики послеоперационного лимфостаза и лимфореи включают сохранение подкожной вены бедра, компрессионный трикотаж, бинтование ног, давящую повязку на паховую область или вакуумный дренаж [149] и профилактическое назначение антибиотиков. Транспозиция портняжной мышцы не рекомендуется. Также не доказана эффективность интраоперационного использования фибринового клея [150]. При распространенном процессе для первичного заживления раны часто требуется реконструктивная операция. Наиболее частые осложнения в последних исследованиях включают раневую инфекцию (1,2–1,4%), некроз кожи (0,6–4,7%), лимфедему (5–13,9%) и образование лимфоцеле (2,1–4%) [144, 145].

Малоинвазивные методы (лапароскопическая и робот-ассистированная паховая лимфодиссекция) технически выполнимы, и в небольших исследованиях показано, что связаны с более низким риском послеоперационных осложнений, кроме частоты лимфоцеле [144, 150–153].

====== 6.2.2.2. _Тазовая лимфодиссекция_

При одностороннем поражении двух и более ЛУ или одного ЛУ с экстракапсулярным прорастанием (pN3) показана ипсилатеральная тазовая лимфодиссекция. Эта рекомендация основана на результатах исследования, в котором частота положительных ЛУ составила 23% в случаях с двумя и более пораженными паховыми ЛУ и 56% у пациентов с более чем тремя пораженными паховыми ЛУ или при наличии экстракапсулярного прорастания в не менее чем одном паховом ЛУ [101, 154] (УД: 2b). У пациентов с поражением тазовых ЛУ прогноз менее благоприятный, чем у больных с метастазами только в паховых ЛУ (пятилетняя канцероспецифическая выживаемость 71,0% и 33,2%) [155]. В этом же исследовании, включавшем 142 пациента с поражением ЛУ, статистически значимые факторы риска метастазов в тазовых ЛУ включали число пораженных паховых ЛУ (порог 3), диаметр паховых ЛУ (порог 30 мм) и наличие экстракапсулярного прорастания. Риск наличия метастазов в тазовых ЛУ при отсутствии этих факторов риска составляет 0%, а при наличии всех трех факторов – 57,1% [155].

Тазовую лимфодиссекцию можно выполнить симультанно или в виде второй операции после получения гистологического заключения. При наличии показаний к двусторонней тазовой лимфодиссекции ее можно проводить через срединный надлобковый экстраперитонеальный разрез. При наличии показаний к лимфодиссекции важно избегать ненужной задержки в лечении [156].

====== 6.2.2.3. _Адъювантное лечение_

Пациентам с РПЧ стадии pN2/pN3 рекомендуется адъювантная химиотерапия [157] (см. раздел 6.3.1). Эта рекомендация основана на результатах одного ретроспективного исследования. Отдаленная безрецидивная выживаемость у пациентов с поражением ЛУ, которым проводили адъювантную химиотерапию после радикальной лимфодиссекции, составила 84% по сравнению всего с 39% в группе исторического контроля без адъювантной химиотерапии [157]. В недавно проведенных исследованиях подтверждено увеличение выживаемости при проведении адъювантной химиотерапии после радикальной паховой лимфодиссекции [158–160].

Хотя после паховой лимфодиссекции проводится адъювантная лучевая терапия, опубликованные данные по эффективности этой комбинации очень ограничены и ее рекомендуется проводить только в рамках клинических исследований.

===== 6.2.3. _Фиксированные паховые лимфоузлы (cN3)_

Пациентам с большими и иногда изъязвленными паховыми ЛУ необходимо провести стадирование с выполнением КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза для оценки поражения тазовых ЛУ и отдаленных метастазов. При убедительных клинических данных не требуется гистологическая верификация.

У этих пациентов неблагоприятный прогноз. Рекомендуется мультимодальное лечение, включающее неоадъювантную химиотерапию с последующей радикальной лимфодиссекцией при наличии клинического ответа [161–163]. Отдаленная выживаемость при проведении неоадъювантной терапии с последующей лимфодиссекцией и адъювантной химиотерапии при наличии ответа составляет 37% [161]. Эти результаты подтверждены в современных исследованиях [162, 164, 165].

===== 6.2.4. _Рецидив поражения лимфоузлов_

Тактика лечения пациентов с регионарным рецидивом после наблюдения должна быть такой же, как и у больных с первичной стадией cN1 или cN2. У пациентов с регионарным рецидивом после инвазивного стадирования путем биопсии или модифицированной паховой лимфодиссекции нарушается анатомия лимфатического оттока, и их нужно относить к группе высокого риска нерегулярного метастатического прогрессирования. Показатели пятилетней канцероспецифической выживаемости у больных с рецидивом после радикальной паховой лимфодиссекции составляют 16% [166]. К настоящему времени не получено данных о наилучшем методе лечения в таких случаях, но рекомендуется мультимодальная неоадъювантная и/или адъювантная химиотерапия после радикальной лимфодиссекции.

===== 6.2.5. _Роль лучевой терапии в лечении регионарного рецидива_

Использование лучевой терапии при регионарном рецидиве скорее следует традициям и практике отдельных клиник, чем принципам доказательной медицины. В одним из немногих проспективных исследований при РПЧ показано, что паховая лимфодиссекция превосходит по эффективности облучение паховой области при РПЧ стадии N+ [167].

Ни неоадъювантная, ни адъювантная лучевая терапия не улучшает онкологические результаты при РПЧ с поражением ЛУ [168]. После адъювантной лучевой терапии паховой области и таза показана низкая отдаленная выживаемость [169]. В других исследованиях также не подтверждена эффективность данного подхода [168–174].

По данным ретроспективного исследования, у пациентов с поражением ЛУ адъювантная химиотерапия после радикальной паховой лимфодиссекции намного эффективнее лучевой терапии [157]. В анализ базы данных национального онкологического института «наблюдение, эпидемиология и конечные результаты» (SEER) включены результаты лечения 2458 пациентов с РПЧ, которым проводилось только хирургическое лечение или его комбинация с дистанционной лучевой терапией. По его результатам, адъювантная лучевая терапия «не приносит ни вреда, ни пользы» в отношении канцероспецифической выживаемости [175].

Из-за отсутствия доказательств лучевая терапия при регионарном рецидиве РПЧ, как правило, не рекомендуется. Кроме того, не показана профилактическая лучевая терапия при стадии cN0. Адъювантную лучевую терапию паховой области можно рассматривать в виде паллиативного лечения при неоперабельном поражении ЛУ.

===== 6.2.6. _Рекомендации по лечению регионарных метастазов_

[cols="3,6,2",options="header",]
|===
^.^|Регионарные ЛУ
^.^|Лечебная тактика
^.^|СР

.2+|*Паховые ЛУ не пальпируются (cN0)*
|Tis, TaG1, T1G1: наблюдение
|Сильная
|> T1G2: инвазивное стадирование путем двусторонней модифицированной паховой лимфодиссекции или динамической биопсии сторожевого ЛУ
|Сильная

|Паховые ЛУ пальпируются (cN1/cN2)
|Радикальная тазовая лимфодиссекция
|Сильная

|Пациенты с фиксированными ЛУ (cN3)
|Неоадъювантная химиотерапия с последующей радикальной тазовой лимфодиссекцией при наличии ответа
|Слабая

|Тазовые ЛУ
|Ипсилатеральная тазовая лимфодиссекция при наличии двух и более метастазов в ЛУ на одной стороне (pN2) или экстракапсулярным прорастанием (pN3)
|Сильная

|Адъювантная химиотерапия
|Показана при стадии pN2-3 после радикальной лимфодиссекции
|Сильная

|Лучевая терапия
|Не показана при поражении ЛУ у пациентов с РПЧ
|Сильная
|===

==== 6.3. Химиотерапия

===== 6.3.1. _Адъювантная химиотерапия у пациентов с поражением лимфоузлов после радикальной паховой лимфодиссекции_

Мультимодальное лечение позволяет улучшить результаты при опухолях различных локализаций. Адъювантная химиотерапия после удаления метастазов в ЛУ при РПЧ описана в ряде небольших и неоднородных исследований [158–160]. Сравнение различных исследований с небольшой выборкой связано с большими трудностями.

Важность адъювантной химиотерапии после радикальной тазовой лимфодиссекции при поражении ЛУ показана итальянской группой, которая получила отдаленную выживаемость без рецидива, составляющую 84%, у 25 последовательных пациентов, получавших 12 еженедельных курсов винкристина, блеомицина и метотрексата (VBM) с 1979 по 1990 г., и сравнила эти результаты с историческим контролем (38 последовательных больных с поражением ЛУ, которым проводили радикальную лимфодиссекцию с адъювантной лучевой терапией или без нее), в котором безрецидивная выживаемость составила всего 39% [161].

Эта группа также опубликовала результаты адъювантной химиотерапии после радикальной лимфодиссекции при стадии pN2-3, включавшей три цикла цисплатина и 5-ФУ, которые пациенты с 1991 г. токсичность химиотерапии была ниже, а эффективность даже выше, чем у VBM [176] (УД: 2b). Та же группа использует адъювантную химиотерапию (цисплатин, 5-ФУ в комбинации с паклитакселом или доцетакселом (TPF)) у 19 пациентов с поражением ЛУ стадии pN2-3. После лимфодиссекции больные получали три-четыре цикла химиотерапии [177]. Из них при медиане наблюдения 42 месяца у 52,6% больных не было рецидива, а переносимость лечения была хорошей. Адъювантная химиотерапия паклитакселом и цисплатином также позволяет улучшить результаты лечения [178].

На основании этих данных рекомендуется проводить адъювантную химиотерапию, особенно при назначении триплетной комбинации с целью излечения (УД: 2b). К настоящему времени не получено данных по адъювантной химиотерапии при РПЧ стадии pN1, поэтому ее проведение рекомендуется только в рамках клинических исследований.

===== 6.3.2. _Неоадъювантная химиотерапия у пациентов с фиксированными лимфоузлами или регионарным рецидивом_

Выраженное увеличение паховых ЛУ (cN3) говорит об обширном метастатическом поражении, поэтому первичная лимфодиссекция, как правило, не рекомендуется, поскольку полное хирургическое удаление маловероятно и операция в виде монотерапии эффективна только у небольшой части больных.

К настоящему времени доступны ограниченные данные по неоадъювантной химиотерапии перед паховой лимфодиссекцией. Этот подход позволяет провести раннее лечение вероятного системного процесса, а также уменьшить стадию поражения ЛУ. В случае хорошего клинического ответа становится возможным полное хирургическое удаление.

В небольших ретроспективных исследованиях, включавших от 5 до 20 пациентов с большим объемом пораженных ЛУ [162, 163, 179], а также в подтверждающем исследовании BMP Юго-Восточной онкологической группы [180] описана умеренная эффективность режимов «блеомицин – винкристин –метотрексат» (BVM) и «блеомицин – метотрексат – цисплатин» (BMP). Результаты показали неприемлемую токсичность этих режимов с летальными исходами из-за блеомицина.

Химиотерапия цисплатином/5-ФУ (PF) дает показатели ответа 25–50% и более приемлемую токсичность [181, 182]. В течение более 30 лет 20 пациентов получали 5 различных режимов неоадъювантной химиотерапии [87]. В случае клинического ответа им проводилась лимфодиссекция, и показатели отдаленной выживаемости составили 37%. Исследование EORTC 30992 включало 26 пациентов с местнораспространенным или метастатическим РПЧ, которые получали иринотекан и цисплатин. В этом исследовании не была достигнута первичная конечная точка (показатель ответа), но в трех случаях отмечалась полная морфологическая ремиссия [183].

В исследовании II фазы оценивали эффективность четырех циклов неоадъювантной химиотерапии паклитакселом, цисплатином и изофосфамидом (TIP). Объективный ответ наблюдался у 15 из 30 пациентов, включая три полных морфологических ответа, которые были слабыми, но статистически значимыми прогностическими факторами выживаемости. Установленная медиана времени до прогрессирования в этом исследовании составила 8,1 месяца, а медиана общей выживаемости – 17,1 месяца [164] (УД: 2a).

На основании гистологических и других схожих характеристик плоскоклеточного РПЧ и рака головы и шеи считается, что клинический ответ на системное лечение может быть эквивалентным, включая химиотерапию таксанами. Исходя из этого, комбинация цисплатина и 5-ФУ в сочетании с таксанами применялась в виде неоадъювантной и адъювантной терапии [177]. Частота объективного ответа у 28 пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию, составила 44%, включая полный морфологический ответ у 14% (УД: 2b). В исследовании II фазы по TPF (использовался только доцетаксел) частота объективного ответа у 29 пациентов с местнораспространенным или метастатическим процессом составила 38,5%, и этот показатель не соответствовал первичной конечной точке. Тем не менее лечение было связано со значительной токсичностью [184] (УД: 2a). Недавно опубликованы дополнительные данные по эффективности неоадъювантной химиотерапии [165].

Все вместе эти результаты поддерживают проведение неоадъювантной химиотерапии у пациентов с фиксированными, неоперабельными ЛУ, особенно с применением триплетных комбинаций, включающих цисплатин и таксаны, если это возможно (УД: 2a).

В литературе практически нет данных по химиолучевой терапии в комбинации с лимфодиссекцией. В связи с этим не рекомендуется проводить химиолучевую терапию вне рамок клинических исследований [185].

===== 6.3.3. _Паллиативная химиотерапия при распространенном и рецидивном раке_

В недавно проведенном ретроспективном исследовании 140 пациентов с распространенным плоскоклеточным РПЧ показано, что наличие висцеральных метастазов и показатель общего состояния по шкале ECOG > 1 балла являются независимыми прогностическими факторами, а у пациентов, получающих химиотерапию на основе цисплатина, результаты лучше, чем при химиотерапии без цисплатина, после поправки на прогностические факторы [186] (УД: 3).

В клинической практике наблюдаются значительные различия в используемых режимах химиотерапии первой линии. До появления таксанов данные были ограничены небольшим числом пациентов, неоднородностью характеристик и ретроспективным характером исследований (кроме исследования EORTC [183]). Во всех исследованиях частота первоначального ответа варьирует от 25 до 100%, с небольшой длительностью ответа и крайне небольшим числом больных с долгой выживаемостью. Считается, что появление таксанов в химиотерапии РПЧ увеличило активность и эффективность применяемых режимов [87, 162–164, 178–184, 187].

В настоящее время практически нет данных по химиотерапии второй линии при РПЧ. В одной публикации описано применение монотерапии второй линии паклитакселом, с первоначальным ответом менее 30%, что может быть приемлемым вариантом. Тем не менее ни один из пациентов не остался в живых [188] (УД: 2a). В нескольких случаях была эффективной комбинация цисплатина и гемцитабина [189] (УД: 4).

===== 6.3.4. _Интраартериальная химиотерапия_

В небольших сериях показан клинический ответ при использовании интраартериальной химиотерапии у пациентов с местнораспространенным раком, включая ряд препаратов, особенно цисплатин и гемцитабин [190–193]. Кроме ограниченного клинического ответа авторы не отметили статистически значимо улучшения результатов.

===== 6.3.5. _Таргетная терапия_

В некоторых случаях в качестве второй линии терапии используются таргетные препараты. Они могут применяться в виде монотерапии в случае резистентности к стандартной химиотерапии. Поскольку рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) экспрессируется при плоскоклеточном РПЧ [190, 191] и принимая во внимание схожесть с плоскоклеточным раком головы и шеи [190, 191], в пилотных исследованиях изучалась анти-EGFR монотерапия [194]. Кроме того, в других работах оценивали эффективность анти-EGFR моноклональных антител панитумумаба и цетуксимаба. Также описана некоторая активность ингибиторов тирозинкиназы [195]. Для определения оптимальной тактики лечения необходимо провести дальнейшие клинические исследования (УД: 4).

===== 6.3.6. _Рекомендации по химиотерапии рака полового члена_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|При стадии pN2-3 показана адъювантная химиотерапия после радикальной лимфодиссекции (три-четыре цикла по схеме «цисплатин, таксаны и 5-ФУ или изофосфамид»)
|Сильная

|При системном процессе показана паллиативная химиотерапия
|Слабая
|===

=== 7. Наблюдение

==== 7.1. Обоснования для наблюдения

Раннее выявление рецидива позволяет провести радикальное лечение. При эффективном лечении местный рецидив статистически значимо не снижает отдаленную выживаемость [87, 196], в то время как поражение паховых лу значительно уменьшает вероятность длительной канцероспецифической выживаемости. Кроме того, наблюдение необходимо для определения и купирования осложнений, связанных с лечением.

Местный рецидив и рецидив поражения паховых ЛУ чаще всего развиваются в течение двух лет после первичного лечения [87]. Через 5 лет после лечения определяются только местные рецидивы или новые первичные опухоли [87]. Эти результаты поддерживают более интенсивное наблюдение в течение первых двух лет, с уменьшением частоты наблюдений в дальнейшем. У хорошо информированных пациентов с высоким уровнем мотивации можно прекращать наблюдение через 5 лет, однако они должны продолжать регулярное самообследование [87].

===== 7.1.1. _Когда и как наблюдать_

У пациентов без поражения паховых ЛУ после местного лечения наблюдение должно включать физикальное обследование полового члена и паховой области для выявления местного и/или регионарного рецидива. Клиническая значимость дополнительных методов визуализации не подтверждена. Наблюдение должно также зависеть от метода лечения первичной опухоли. После лазерной аблации или топической химиотерапии необходимо выполнить биопсию головки для подтверждения отсутствия опухоли.

После потенциально радикального лечения при метастазах в паховые ЛУ рекомендуется в течение первых двух лет каждые 3 месяца проводить КТ или МРТ для выявления отдаленных метастазов, поскольку в этой группе больных эффективна химиотерапия.

Хотя в редких случаях может развиваться поздний местный рецидив, угрожающие жизни отдаленные метастазы редко наблюдаются через 5 лет после лечения. Это подразумевает, что можно прекратить регулярное наблюдение через 5 лет, при условии что пациент обратится сразу же после появления местных изменений [197]. Больным, которые вряд ли будут проводить самообследование, может потребоваться длительное наблюдение.

===== 7.1.2. _Рецидив первичной опухоли_

Местный рецидив чаще развивается после органосохраняющего лечения любого типа, включая местное иссечение, лазерное лечение, брахитерапию и другие методы. Однако в отличие от регионарного рецидива он практически не влияет на выживаемость [87, 196]. В течение двух лет у пациентов, которым проводилось органосохраняющее лечение, частота местного рецидива составила 27% [98]. После резекции полового члена риск местного рецидива не превышает 4–5% [87, 98, 196].

Местный рецидив легко диагностируется при физикальном исследовании пациентом или врачом. Важной частью наблюдения является обучение больного, поскольку он должен обращаться к врачу при появлении каких-либо изменений.

===== 7.1.3. _Регионарный рецидив_

Большинство регионарных рецидивов развивается в течение первых двух лет после диагностики и лечения независимо от того, применялось ли динамическое наблюдение, биопсия сторожевого ЛУ или модифицированная паховая лимфодиссекция. Регионарные рецидивы могут также развиваться позднее, хотя и редко, поэтому рекомендуется продолжать интенсивное наблюдение этой группы больных [197]. У пациентов, которым проводилась выжидательная тактика, выше риск рецидива (9%), чем у больных, которым выполнялось инвазивное стадирование ЛУ путем модифицированной паховой лимфодиссекции или динамической биопсии сторожевого ЛУ (2,3%).

Использование УЗИ с тонкоигольной аспирационной биопсией (ТАБ) при подозрении на рецидив позволяет улучшить раннее выявление регионарного рецидива [76, 198, 199]. В настоящее время не получено данных, свидетельствующих о необходимости выполнения КТ или МРТ для наблюдения за регионарными ЛУ.

У больных, которым выполнялась лимфодиссекция по поводу подтвержденных метастазов в ЛУ, риск развития регионарного рецидива увеличивается до 19% [87]. Регионарные рецидивы требуют своевременного лечения с проведением радикальной тазовой лимфодиссекции и адъювантной терапии (см. раздел 6).

===== 7.1.4. _Рекомендации по наблюдению за больными раком полового члена_

[cols="2,1,1,4,2,1",options="header",]
|===
|
2+^.^|Интервал наблюдения
^.^|Методы обследования
^.^|Минимальная длительность наблюдения
^.^|СР

h|
2+^.^h|1–2 года
^.^h|3–5 лет
h|
h|

6+|*Рекомендации по наблюдению за областью первичного поражения*

|Органосохраняющее лечение
|3 месяца
|6 месяцев
|Регулярный осмотр специалистом или самообследование. Повторная биопсия после топического или лазерного лечения по поводу карциномы _in situ_
|5 лет
|Сильная

|Ампутация полового члена
|3 месяца
|1 год
|Регулярный осмотр специалистом или самообследование
|5 лет
|Сильная

6+|*Рекомендации по наблюдению за паховыми ЛУ*

|Выжидательная тактика
|3 месяца
|6 месяцев
|Регулярный осмотр специалистом или самообследование
|5 лет
|Сильная

|pN0 при первичном лечении
|3 месяца
|1 год
|Регулярный осмотр специалистом или самообследование; +
УЗИ + ТАБ по выбору
|5 лет
|Сильная

|pN+ при первичном лечении
|3 месяца
|6 месяцев
|Регулярный осмотр специалистом или самообследование; +
УЗИ+ТАБ по выбору, КТ/МРТ по выбору
|5 лет
|Сильная
|===

==== 7.2. Качество жизни

===== 7.2.1. _Последствия лечения рака полового члена_

По мере увеличения выживаемости больных РПЧ очевидно, что необходимо считать сексуальную дисфункцию, нарушения мочеиспускания и косметический вид негативными последствиями лечения, которые оказывают влияние на качество жизни пациентов [200]. К настоящему времени получены лишь ограниченные данные по сексуальной функции и качеству жизни после лечения РПЧ. Следует отметить различия в психометрических инструментах, используемых для оценки качества жизни, вследствие чего требуется провести исследования для разработки болезнь-специфических исходов, описываемых пациентами, при РПЧ.

*_Сравнительные исследования_*

К настоящему времени в литературе опубликовано всего два сравнительных исследования по качеству жизни, связанному со здоровьем, после хирургического лечения локализованного РПЧ. В одном исследовании сравнивали широкое местное иссечение с глансэктомией [201]. У 41 пациента наблюдалось снижение показателя Международного индекса эректильной функции (МИЭФ) после операции, и авторы пришли к выводу, что местное иссечение связано с более высокими показателями сексуальной функции, чем глансэктомия.

В другом исследовании (n = 147) больные заполняли опросник МИЭФ-15, SF-36 и опросник влияния рака (Impact of Cancer) [202].

У пациентов после резекции полового члена статистически значимо чаще возникают проблемы с оргазмом, косметическим видом, а также наблюдается отрицательное влияние на жизнь и функцию мочеиспускания, чем у больных после органосохраняющего лечения по сравнению с подобранными по возрасту мужчинами (83% и 43%, p < 0,0001). Примечательно, что между группами не было различий в эректильной функции, сексуальном влечении, удовлетворенности отношениями или общей удовлетворенности сексуальными отношениями.

===== 7.2.2. _Сексуальная активность и качество жизни после лазерного лечения рака полового члена_

В ретроспективном исследовании из Швеции проводилось анкетирование 58 пациентов, которые остались живы (из 67 больных, получавших лазерное лечение по поводу карциномы in situ) [104]. Средний возраст составил 63 года. У 46 больных, которые согласились участвовать в анкетировании, отмечалось значительное уменьшение использования некоторых сексуальных приемов, таких как мануальная стимуляция или ласки и фелляция, но общее удовлетворение жизнью и показатели других доменов качества жизни, включая сексуальную жизнь, были аналогичны таковым в общей популяции в Швеции.

В крупном исследовании по лечению РПЧ СО~2~-лазером, включавшем 224 пациентов, ни у одного из пациентов после лечения не отмечалось проблем с эректильной или сексуальной функцией [91]. В другом исследовании у 19 больных не развилась сексуальная дисфункция после лечения [107].

===== 7.2.3. _Сексуальная активность после реконструкции головки_

В исследовании, включавшем 10 пациентов, 7 больных заполнили опросники через 6 месяцев наблюдения (Международный индекс эректильной функции (МИЭФ-5) и невалидированный опросник, включающий 9 вопросов) [111]. Медиана показателя МИЭФ-5 составила 24 балла, что указывает на отсутствие эректильной дисфункции. Все больные, которые были сексуально активны до операции, восстановили сексуальную активность в течение 3–5 месяцев после лечения. Согласно невалидированному опроснику, все 7 пациентов отметили, что чувствительность на конце головки не отличалась или была лучше, чем до операции, а 5 из 7 отметили улучшение сексуальной жизни. Общий уровень удовлетворенности был высоким.

===== 7.2.4. _Сексуальная активность после удаления головки_

В двух исследованиях изучали сексуальную функцию после удаления головки [112, 113]. В одном исследовании (n = 68) с неопределенной методологией [113] у 79% пациентов не выявлено различий в частоте/качестве спонтанных эрекций, ригидности и способности к пенетрации до и после операции, а оргазм восстановился у 75% больных. В другом исследовании [114] все 12 больных вернулись к «нормальной» сексуальной активности в течение месяца после операции.

===== 7.2.5. _Сексуальная функция после резекции полового члена_

В трех исследованиях изучали сексуальную функцию после резекции полового члена [203–205]. С помощью МИЭФ был проведен опрос 18 больных, средний возраст пациентов которых составил 52 года [203]. Показатели качества половой жизни после резекции полового члена были статистически хуже по сравнению с дооперационными по всем доменам сексуальной функции. Эрекция, достаточная для пенетрации влагалища, сохранялась у 55,6% пациентов. Основной причиной, из-за которой 50% пациентов не вернулись к половой жизни, было чувство стыда, обусловленное небольшим размером полового члена и отсутствием головки. В 1/3 случаев причиной были хирургические осложнения. Из тех пациентов, которые вернулись к половой жизни, 66,7% отмечали такой же уровень и частоту половых актов, что и до хирургического лечения. В 72,2% случаев респонденты продолжали испытывать оргазм и эякуляцию при каждом половом акте. Тем не менее только 33,3% сохранили частоту половых актов, соответствующую таковой до операции, и были удовлетворены сексуальными взаимоотношениями с половыми партнерами.

В другом исследовании провели анкетирование 14 из 18 пациентов с помощью опросника «общее качество половой жизни». Медиана времени после лечения составила 11,5 месяца (6–72) [204]. До операции у всех пациентов была нормальная эректильная функция и они занимались половой активностью не менее одного раза в месяц. Суммарные результаты показали, что у 9 из 14 больных половая активность была «нормальной» или «немного сниженной», а 3 из 14 пациентов не вернулись к половой жизни после операции. Alei и соавт. показали улучшение эректильной функции спустя некоторое время после операции [205]. В исследовании, включавшем 25 пациентов после резекции полового члена и формирования новой головки, использовали следующие опросники: МИЭФ, опросник по качеству эрекции (QEQ), показатель удовлетворенности лечением эректильной дисфункции (EDITS) и опросник для самооценки и оценки отношений (SEAR). Результаты свидетельствуют о высокой удовлетворенности хирургическим лечением и восстановлением сексуальной функции у пациентов и их партнеров, хорошей самооценке и общей удовлетворенности отношениями [206].

===== 7.2.6. _Качество жизни и сексуальная функция после резекции полового члена_

При оценке качества жизни 10 пациентов после ампутации полового члена показано статистически значимое влияние на сексуальную жизнь и общее качество жизни, хотя оно не сопровождалось ухудшением отношений с партнером, самооценки или потерей мужественности [207].

===== 7.2.7. _Качество жизни после резекции полового члена_

Для оценки психологического поведения и его изменений, а также социальной активности в качестве показателей качества жизни используют ряд качественных и количественных инструментов [204, 208]. Пациенты отмечают страх увечья, потери удовольствия от половой жизни и смерти, а также последствий для семьи. Согласно данным опросника GHQ-12 (опросник по состоянию здоровья) и шкалы HAD (госпитальная шкала тревожности и депрессии), которые использовали в исследовании, у пациентов не отмечалось значимого уровня тревоги или депрессии, а социальная активность оставалась на том же уровне, что и до операции, в отношении условий жизни, жизни семьи и взаимоотношений с другими людьми.

==== 7.3. Операции по тотальному восстановлению полового члена

Опубликовано недостаточно данных по проведению тотальной реконструкции [137, 209, 210] после полной или практически полной ампутации полового члена. Хотя можно достичь приемлемых косметических результатов, эти методики не дают функционального восстановления.

==== 7.4. Специализированная помощь

Поскольку РПЧ встречается редко, рекомендуется направлять пациентов в специализированные центры, в которых имеется опыт локального лечения, морфологической диагностики, проведения химиотерапии и оказания психологической поддержки. В ряде стран создана централизованная система лечения пациентов с РПЧ (Швеция, Дания, Голландия и Великобритания).

=== 8. Литература

[arabic]
. Hakenberg, O.W., et al. EAU guidelines on penile cancer: 2014 update. Eur Urol, 2015. 67: 142.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25457021
. Robinson, R.N., et al. What are the risks and benefits of adjuvant radiotherapy after inguinal lymphadenectomy for penile cancer? PROSPERO, 2015.
+
http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.php?ID=CRD42015024904
. Clark, P.E., et al. Penile cancer: Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw, 2013. 11: 594.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23667209
. Souillac, I., et al. [Penile cancer in 2010: update from the Oncology Committee of the French Association of Urology: external genital organs group (CCAFU-OGE)]. Prog Urol, 2011. 21: 909.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22118355
. Van Poppel, H., et al. Penile cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow- up. Ann Oncol, 2013. 24 Suppl 6: vi115.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23975666
. Guyatt, G.H., et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj, 2008. 336: 924.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18436948
. Guyatt, G.H., et al. What is “quality of evidence” and why is it important to clinicians? Bmj, 2008. 336: 995.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1845663126
. Phillips, B., et al. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009.
+
http://www.cebm.net/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009/
. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. Bmj, 2008. 336: 1049.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18467413
. Cubilla, A.L., et al. Pathologic features of epidermoid carcinoma of the penis. A prospective study of 66 cases. Am J Surg Pathol, 1993. 17: 753.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8338190
. Chaux, A., et al. Papillary squamous cell carcinoma, not otherwise specified (NOS) of the penis: clinicopathologic features, differential diagnosis, and outcome of 35 cases. Am J Surg Pathol, 2010. 34: 223.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22116602
. Mannweiler, S., et al. Clear-cell differentiation and lymphatic invasion, but not the revised TNM classification, predict lymph node metastases in pT1 penile cancer: a clinicopathologic study of 76 patients from a low incidence area. Urol Oncol, 2013. 31: 1378.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22421354
. Backes, D.M., et al. Systematic review of human papillomavirus prevalence in invasive penile cancer. Cancer Causes Control, 2009. 20:449.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19082746
. Chaux, A., et al. Epidemiologic profile, sexual history, pathologic features, and human papillomavirus status of 103 patients with penile carcinoma. World J Urol, 2013. 31: 861.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22116602
. Cancer Incidence in Five Continents Vol. VIII. IARC Scientific Publication No. 155. Vol. Vol III. 2002, The International Agency for Research on Cancer, 150 cours Albert Thomas, 69372 Lyon CEDEX 08, France.
+
http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/epi/sp155/
. Parkin, D.M., et al. Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine, 2006. 24 Suppl 3: S3/11.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16949997
. Baldur-Felskov, B., et al. Increased incidence of penile cancer and high-grade penile intraepithelial neoplasia in Denmark 1978-2008: a nationwide population-based study. Cancer Causes Control, 2012. 23: 273.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22101453
. Arya, M., et al. Long-term trends in incidence, survival and mortality of primary penile cancer in England. Cancer Causes Control, 2013. 24:2169.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24101363
. Barnholtz-Sloan, J.S., et al. Incidence trends in primary malignant penile cancer. Urol Oncol, 2007. 25: 361.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17826651
. Hartwig, S., et al. Estimation of the epidemiological burden of human papillomavirus-related cancers and non-malignant diseases in men in Europe: a review. BMC Cancer, 2012. 12: 30.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22260541
. Dillner, J., et al. Etiology of squamous cell carcinoma of the penis. Scand J Urol Nephrol Suppl, 2000: 189.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11144896
. Maden, C., et al. History of circumcision, medical conditions, and sexual activity and risk of penile cancer. J Natl Cancer Inst, 1993. 85:19.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8380060
. Tsen, H.F., et al. Risk factors for penile cancer: results of a population-based case-control study in Los Angeles County (United States). Cancer Causes Control, 2001. 12: 267.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11405332
. Afonso, L.A., et al. High Risk Human Papillomavirus Infection of the Foreskin in Asymptomatic Men and Patients with Phimosis. J Urol, 2016.195: 1784.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26796413
. Archier, E., et al. Carcinogenic risks of psoralen UV-A therapy and narrowband UV-B therapy in chronic plaque psoriasis: a systematic literature review. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2012. 26 Suppl 3: 22.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22512677
. Stern, R.S. The risk of squamous cell and basal cell cancer associated with psoralen and ultraviolet A therapy: a 30-year prospective study. J Am Acad Dermatol, 2012. 66: 553.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22264671
+
PENILE CANCER - MARCH 2018 27
. Daling, J.R., et al. Cigarette smoking and the risk of anogenital cancer. Am J Epidemiol, 1992. 135: 180.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1311142
. Stankiewicz, E., et al. HPV infection and immunochemical detection of cell-cycle markers in verrucous carcinoma of the penis. Mod Pathol, 2009. 22: 1160.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19465901
. Koifman, L., et al. Epidemiological aspects of penile cancer in Rio de Janeiro: evaluation of 230 cases. Int Braz J Urol, 2011. 37: 231.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21557840
. Thuret, R., et al. A population-based analysis of the effect of marital status on overall and cancerspecific mortality in patients with squamous cell carcinoma of the penis. Cancer Causes Control, 2013. 24: 71.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23109172
. McIntyre, M., et al. Penile cancer: an analysis of socioeconomic factors at a southeastern tertiary referral center. Can J Urol, 2011. 18: 5524.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21333043
. Benard, V.B., et al. Examining the association between socioeconomic status and potential human papillomavirus-associated cancers. Cancer, 2008. 113: 2910.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18980274
. Ulff-Moller, C.J., et al. Marriage, cohabitation and incidence trends of invasive penile squamous cell carcinoma in Denmark 1978-2010. Int J Cancer, 2013. 133: 1173.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23404289
. Lebelo, R.L., et al. Diversity of HPV types in cancerous and pre-cancerous penile lesions of South African men: implications for future HPV vaccination strategies. J Med Virol, 2014. 86: 257.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24155172
. Kayes, O., et al. Molecular and genetic pathways in penile cancer. Lancet Oncol, 2007. 8: 420.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17466899
. Munoz, N., et al. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine, 2006. 24 Suppl 3: S3/1.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16949995
. Nordenvall, C., et al. Cancer risk among patients with condylomata acuminata. Int J Cancer, 2006. 119: 888.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16557590
. Lont, A.P., et al. Presence of high-risk human papillomavirus DNA in penile carcinoma predicts favorable outcome in survival. Int J Cancer, 2006. 119: 1078.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16570278
. Bezerra, A.L., et al. Human papillomavirus as a prognostic factor in carcinoma of the penis: analysis of 82 patients treated with amputation and bilateral lymphadenectomy. Cancer, 2001. 91: 2315.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11413520
. Philippou, P., et al. Genital lichen sclerosus/balanitis xerotica obliterans in men with penile carcinoma: a critical analysis. BJU Int, 2013. 111: 970.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23356463
. D’Hauwers, K.W., et al. Human papillomavirus, lichen sclerosus and penile cancer: a study in Belgium. Vaccine, 2012. 30: 6573.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22939906
. de Bruijn, R.E., et al. Patients with penile cancer and the risk of (pre)malignant cervical lesions in female partners: a retrospective cohort analysis. BJU Int, 2013. 112: 905.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23905914
. Newman, P.A., et al. HPV vaccine acceptability among men: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Infect, 2013. 89: 568.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23828943
. Fisher, H., et al. Inequalities in the uptake of human papillomavirus vaccination: a systematic review and meta- analysis. Int J Epidemiol, 2013. 42: 896.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23620381
. Van Howe, R.S., et al. The carcinogenicity of smegma: debunking a myth. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2006. 20: 1046.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16987256
. Daling, J.R., et al. Penile cancer: importance of circumcision, human papillomavirus and smoking in in situ and invasive disease. Int J Cancer, 2005. 116: 606.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15825185
. 28 PENILE CANCER - MARCH 2018 47. Velazquez, E.F., et al. Limitations in the interpretation of biopsies in patients with penile squamous cell carcinoma. Int J Surg Pathol, 2004. 12: 139.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15173919
. Velazquez, E.F., et al. Lichen sclerosus in 68 patients with squamous cell carcinoma of the penis: frequent atypias and correlation with special carcinoma variants suggests a precancerous role. Am J Surg Pathol, 2003. 27: 1448.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14576478
. Teichman, J.M., et al. Noninfectious penile lesions. Am Fam Physician, 2010. 81: 167.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20082512
. Renaud-Vilmer, C., et al. Analysis of alterations adjacent to invasive squamous cell carcinoma of the penis and their relationship with associated carcinoma. J Am Acad Dermatol, 2010. 62: 284.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20115951
. Brierley, J., et al., TNM Classification of Malignant Tumours, 8th Edn. 2016.
+
https://www.uicc.org/8th-edition-uicc-tnm-classification-malignant-tumors-published
. Tang, V., et al. Should centralized histopathological review in penile cancer be the global standard? BJU Int, 2014. 114: 340.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24053106
. Aumayr, K., et al. P16INK4A immunohistochemistry for detection of human papilloma virusassociated penile squamous cell carcinoma is superior to in-situ hybridization. Int J Immunopathol Pharmacol, 2013. 26: 611.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24067458
. Bezerra, S.M., et al. Human papillomavirus infection and immunohistochemical p16(INK4a) expression as predictors of outcome in penile squamous cell carcinomas. Hum Pathol, 2015. 46: 532.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25661481
. Mannweiler, S., et al. Two major pathways of penile carcinogenesis: HPV-induced penile cancers overexpress p16ink4a, HPV-negative cancers associated with dermatoses express p53, but lack p16ink4a overexpression. J Am Acad Dermatol, 2013. 69: 73.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23474228
. Corbishley C., et al. Carcinoma of the Penis and Distal Urethra Histopathology Reporting Guide 1st edition. International Collaboration on Cancer Reporting. 2017. 2018.
+
http://www.iccr-cancer.org/datasets/published-datasets/urinary-male-genital/carcinoma-of-thepenis-tnm8
. Erbersdobler, A. Pathologic Evaluation and Reporting of Carcinoma of the Penis. Clin Genitourin Cancer, 2017. 15: 192.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27594553
. Winters, B.R., et al. Predictors of Nodal Upstaging in Clinical Node Negative Patients With Penile Carcinoma: A National Cancer Database Analysis. Urology, 2016. 96: 29.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27450944
. Feng, M.A., et al. Concordance of lymphovascular invasion diagnosed in penile carcinoma with and without the immunohistochemical markers ERG and CD31. Histol Histopathol, 2016. 31: 293.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26452171
. Cubilla, A.L. The role of pathologic prognostic factors in squamous cell carcinoma of the penis. World J Urol, 2009. 27: 169.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8338190
. Velazquez, E.F., et al. Epithelial abnormalities and precancerous lesions of anterior urethra in patients with penile carcinoma: a report of 89 cases. Mod Pathol, 2005. 18: 917.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15920559
. Rees, R.W., et al. pT2 penile squamous cell carcinomas: cavernosus vs. spongiosus invasion. Eur Urol Suppl, 2008. 7: 111 (abstract #163).
+
https://www.eusupplements.europeanurology.com/article/S1569-9056(08)60162-1/fulltext
. Leijte, J.A., et al. Evaluation of current TNM classification of penile carcinoma. J Urol, 2008. 180: 933.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18635216
. Zhang, Z.L., et al. The importance of extranodal extension in penile cancer: a meta-analysis. BMC Cancer, 2015. 15: 815.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26510975
. Gunia, S., et al. Does the width of the surgical margin of safety or premalignant dermatoses at the negative surgical margin affect outcome in surgically treated penile cancer? J Clin Pathol, 2014. 67: 268.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24100380
. PENILE CANCER - MARCH 2018 29 66. Wang, J.Y., et al. Prognostic significance of the degree of extranodal extension in patients with penile carcinoma. Asian J Androl, 2014. 16: 437.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24480925
. Chaux, A., et al. The prognostic index: a useful pathologic guide for prediction of nodal metastases and survival in penile squamous cell carcinoma. Am J Surg Pathol, 2009. 33: 1049.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19384188
. Velazquez, E.F., et al. Positive resection margins in partial penectomies: sites of involvement and proposal of local routes of spread of penile squamous cell carcinoma. Am J Surg Pathol, 2004. 28: 384.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15104302
. Mahesan, T., et al. Advances in Penile-Preserving Surgical Approaches in the Management of Penile Tumors. Urol Clin North Am, 2016. 43: 427.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27717429
. Bertolotto, M., et al. Primary and secondary malignancies of the penis: ultrasound features. Abdom Imaging, 2005. 30: 108.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15759326
. Lont, A.P., et al. A comparison of physical examination and imaging in determining the extent of primary penile carcinoma. BJU Int, 2003. 91:493.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12656901
. Kayes, O., et al. The role of magnetic resonance imaging in the local staging of penile cancer. Eur Urol, 2007. 51: 1313.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17113213
. Petralia, G., et al. Local staging of penile cancer using magnetic resonance imaging with pharmacologically induced penile erection. Radiol Med, 2008. 113: 517.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18478188
. Hanchanale, V., et al. The accuracy of magnetic resonance imaging (MRI) in predicting the invasion of the tunica albuginea and the urethra during the primary staging of penile cancer. BJU Int, 2016. 117: 439.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25600638
. Bozzini, G., et al. Role of Penile Doppler US in the Preoperative Assessment of Penile Squamous Cell Carcinoma Patients: Results From a Large Prospective Multicenter European Study. Urology, 2016. 90: 131.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26776562
. Krishna, R.P., et al. Sonography: an underutilized diagnostic tool in the assessment of metastatic groin nodes. J Clin Ultrasound, 2008. 36:212.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17960822
. Mueller-Lisse, U.G., et al. Functional imaging in penile cancer: PET/computed tomography, MRI, and sentinel lymph node biopsy. Curr Opin Urol, 2008. 18: 105.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18090498
. Leijte, J.A., et al. Prospective evaluation of hybrid 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/ computed tomography in staging clinically node-negative patients with penile carcinoma. BJU Int, 2009. 104: 640.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19281465
. Schlenker, B., et al. Detection of inguinal lymph node involvement in penile squamous cell carcinoma by 18F-fluorodeoxyglucose PET/CT: a prospective single-center study. Urol Oncol, 2012. 30: 55.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20022269
. Alkatout, I., et al. Squamous cell carcinoma of the penis: predicting nodal metastases by histologic grade, pattern of invasion and clinical examination. Urol Oncol, 2011. 29: 774.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20060332
. Graafland, N.M., et al. Prognostic factors for occult inguinal lymph node involvement in penile carcinoma and assessment of the high-risk EAU subgroup: a two-institution analysis of 342 clinically node-negative patients. Eur Urol, 2010. 58: 742.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20800339
. Souillac, I., et al. Prospective evaluation of (18)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomographycomput- erized tomography to assess inguinal lymph node status in invasive squamous cell carcinoma of the penis. J Urol, 2012. 187: 493.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22177157
. 30 PENILE CANCER - MARCH 2018 83. Horenblas, S., et al. Squamous cell carcinoma of the penis. III. Treatment of regional lymph nodes. J Urol, 1993. 149: 492.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8437253
. Ornellas, A.A., et al. Surgical treatment of invasive squamous cell carcinoma of the penis: retrospective analysis of 350 cases. J Urol, 1994. 151: 1244.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7512656
. Zhu, Y., et al. Predicting pelvic lymph node metastases in penile cancer patients: a comparison of computed tomography, Cloquet’s node, and disease burden of inguinal lymph nodes. Onkologie, 2008. 31: 37.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18268397
. Zhu, Y., et al. The value of squamous cell carcinoma antigen in the prognostic evaluation, treatment monitoring and followup of patients with penile cancer. J Urol, 2008. 180: 2019.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18801542
. Leijte, J.A., et al. Recurrence patterns of squamous cell carcinoma of the penis: recommendations for follow-up based on a two-centre analysis of 700 patients. Eur Urol, 2008. 54: 161.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18440124
. Shabbir, M., et al. Glans resurfacing for the treatment of carcinoma in situ of the penis: surgical technique and outcomes. Eur Urol, 2011. 59:142.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21050658
. Manjunath, A., et al. Topical Therapy for non-invasive penile cancer (Tis)-updated results and toxicity. Transl Androl Urol, 2017. 6: 803.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29184776
. Alnajjar, H.M., et al. Treatment of carcinoma in situ of the glans penis with topical chemotherapy agents. Eur Urol, 2012. 62: 923.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22421082
. Bandieramonte, G., et al. Peniscopically controlled CO~2~ laser excision for conservative treatment of in situ and T1 penile carcinoma: report on 224 patients. Eur Urol, 2008. 54: 875.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18243513
. Colecchia, M., et al. pT1 penile squamous cell carcinoma: a clinicopathologic study of 56 cases treated by CO~2~ laser therapy. Anal Quant Cytol Histol, 2009. 31: 153.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19639702
. Piva, L., et al. [Therapeutic alternatives in the treatment of class T1N0 squamous cell carcinoma of the penis: indications and limitations]. Arch Ital Urol Androl, 1996. 68: 157.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8767503
. Frimberger, D., et al. Penile carcinoma. Is Nd:YAG laser therapy radical enough? J Urol, 2002. 168: 2418.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12441930
. Meijer, R.P., et al. Long-term follow-up after laser therapy for penile carcinoma. Urology, 2007. 69: 759.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17445665
. Rothenberger, K.H., et al. [Laser therapy of penile carcinoma]. Urologe A, 1994. 33: 291.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7941174
. Paoli, J., et al. Penile intraepithelial neoplasia: results of photodynamic therapy. Acta Derm Venereol, 2006. 86: 418.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16955186
. Djajadiningrat, R.S., et al. Penile sparing surgery for penile cancer-does it affect survival? J Urol, 2014. 192: 120.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24373799
. Corbishley, C.M., et al. Glans resurfacing for precancerous and superficially invasive carcinomas of the glans penis: Pathological specimen handling and reporting. Semin Diagn Pathol, 2015. 32: 232.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25662797
. Philippou, P., et al. Conservative surgery for squamous cell carcinoma of the penis: resection margins and long-term oncological control. J Urol, 2012. 188: 803.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22818137
. Ornellas, A.A., et al. Surgical treatment of invasive squamous cell carcinoma of the penis: Brazilian National Cancer Institute long-term experience. J Surg Oncol, 2008. 97: 487.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18425779
. Schlenker, B., et al. Organ-preserving neodymium-yttrium-aluminium-garnet laser therapy for penile carcinoma: a long-term follow-up. BJU Int, 2010. 106: 786.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20089106
+
PENILE CANCER - MARCH 2018 31
. Schlenker, B., et al. Intermediate-differentiated invasive (pT1 G2) penile cancer--oncological outcome and follow-up. Urol Oncol, 2011. 29: 782.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19945307
. Skeppner, E., et al. Treatment-seeking, aspects of sexual activity and life satisfaction in men with laser-treated penile carcinoma. Eur Urol, 2008. 54: 631.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18788122
. Windahl, T., et al. Combined laser treatment for penile carcinoma: results after long-term followup. J Urol, 2003. 169: 2118.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12771731
. Tietjen, D.N., et al. Laser therapy of squamous cell dysplasia and carcinoma of the penis. Urology, 1998. 52: 559.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9763071
. van Bezooijen, B.P., et al. Laser therapy for carcinoma in situ of the penis. J Urol, 2001. 166: 1670.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11586199
. Mohs, F.E., et al. Mohs micrographic surgery for penile tumors. Urol Clin North Am, 1992. 19: 291.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1574820
. Shindel, A.W., et al. Mohs micrographic surgery for penile cancer: management and long-term followup. J Urol, 2007. 178: 1980.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17869306
. Machan, M., et al. Penile Squamous Cell Carcinoma: Penis-Preserving Treatment With Mohs Micrographic Surgery. Dermatol Surg, 2016. 42: 936.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27467227
. Hadway, P., et al. Total glans resurfacing for premalignant lesions of the penis: initial outcome data. BJU Int, 2006. 98: 532.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16925748
. Ayres, B., et al., Glans resurfacing – a new penile preserving option for superficially invasive penile cancer. Eur Urol Suppl, 2011. 10: 340.
+
http://www.eusupplements.europeanurology.com/article/S1569-9056(11)61084-1/abstract
. Austoni E., et al. Reconstructive surgery for penile cancer with preservation of sexual function. Eur Urol Suppl, 2008. 7: 116 (Abstract #183).
+
https://www.eusupplements.europeanurology.com/article/S1569-9056(08)60182-7/pdf
. Li, J., et al. Organ-sparing surgery for penile cancer: complications and outcomes. Urology, 2011. 78: 1121.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22054385
. Smith, Y., et al. Reconstructive surgery for invasive squamous carcinoma of the glans penis. Eur Urol, 2007. 52: 1179.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17349734
. Morelli, G., et al. Glansectomy with split-thickness skin graft for the treatment of penile carcinoma. Int J Impot Res, 2009. 21: 311.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19458620
. Modig, H., et al. Carcinoma of the penis. Treatment by surgery or combined bleomycin and radiation therapy. Acta Oncol, 1993. 32: 653.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7505090
. Persky, L., et al. Carcinoma of the penis. CA Cancer J Clin, 1986. 36: 258.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3093013
. Lummen, G., et al. [Treatment and follow-up of patients with squamous epithelial carcinoma of the penis]. Urologe A, 1997. 36: 157.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9199044
. Khezri, A.A., et al. Carcinoma of the penis. Br J Urol, 1978. 50: 275.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/753475
. Veeratterapillay, R., et al. Oncologic Outcomes of Penile Cancer Treatment at a UK Supraregional Center. Urology, 2015. 85: 1097.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25769781
. Crook, J., et al. MP-21.03: Penile brachytherapy: results for 60 patients. Urology, 2007. 70: 161.
+
https://www.goldjournal.net/article/S0090-4295(07)00764-9/abstract
. Crook, J., et al. Penile brachytherapy: technical aspects and postimplant issues. Brachytherapy, 2010. 9: 151.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19854685
+
32 PENILE CANCER - MARCH 2018
. Crook, J., et al. Radiation therapy in the management of the primary penile tumor: an update. World J Urol, 2009. 27: 189.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18636264
. de Crevoisier, R., et al. Long-term results of brachytherapy for carcinoma of the penis confined to the glans (N- or NX). Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009. 74: 1150.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19395183
. Gotsadze, D., et al. Is conservative organ-sparing treatment of penile carcinoma justified? Eur Urol, 2000. 38: 306.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10940705
. Ozsahin, M., et al. Treatment of penile carcinoma: to cut or not to cut? Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006. 66: 674.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16949770
. Crook, J.M., et al. American Brachytherapy Society-Groupe Europeen de Curietherapie-European Society of Therapeutic Radiation Oncology (ABS-GEC-ESTRO) consensus statement for penile brachytherapy. Brachytherapy, 2013. 12: 191.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23453681
. Delaunay, B., et al. Brachytherapy for penile cancer: efficacy and impact on sexual function. Brachytherapy, 2014. 13: 380.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23896397
. Kamsu-Kom, L., et al. Clinical Experience with Pulse Dose Rate Brachytherapy for Conservative Treatment of Penile Carcinoma and Comparison with Historical Data of Low Dose Rate Brachytherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2015. 27: 387.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26003455
. Hasan, S., et al. The role of brachytherapy in organ preservation for penile cancer: A meta-analysis and review of the literature. Brachytherapy, 2015. 14: 517.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25944394
. Azrif, M., et al. External-beam radiotherapy in T1-2 N0 penile carcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2006. 18: 320.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16703750
. Zouhair, A., et al. Radiation therapy alone or combined surgery and radiation therapy in squamouscell carcinoma of the penis? Eur J Cancer, 2001. 37: 198.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11166146
. Cordoba, A., et al. Low-dose brachytherapy for early stage penile cancer: a 20-year singleinstitution study (73 patients). Radiat Oncol, 2016. 11: 96.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27464910
. Lucky, M., et al. The treatment of penile carcinoma in situ (CIS) within a UK supra-regional network. BJU Int, 2015. 115: 595.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25060513
. Minhas, S., et al. What surgical resection margins are required to achieve oncological control in men with primary penile cancer? BJU Int, 2005. 96: 1040.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16225525
. Garaffa, G., et al. Total phallic reconstruction after penile amputation for carcinoma. BJU Int, 2009. 104: 852.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19239449
. Salgado, C.J., et al. Glans penis coronaplasty with palmaris longus tendon following total penile reconstruction. Ann Plast Surg, 2009. 62:690.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19461287
. Zou, Z.J., et al. Radiocolloid-based dynamic sentinel lymph node biopsy in penile cancer with clinically negative inguinal lymph node: an updated systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol, 2016. 48:2001.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27577753
. Saisorn, I., et al. Fine-needle aspiration cytology predicts inguinal lymph node metastasis without antibiotic pretreatment in penile carcinoma. BJU Int, 2006. 97: 1225.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16686716
. Rosevear, H.M., et al. Utility of (1)(8)F-FDG PET/CT in identifying penile squamous cell carcinoma metastatic lymph nodes. Urol Oncol, 2012. 30: 723.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21396850
. Horenblas, S. Lymphadenectomy for squamous cell carcinoma of the penis. Part 1: diagnosis of lymph node metastasis. BJU Int, 2001. 88: 467.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11589659
+
PENILE CANCER - MARCH 2018 33
. Stuiver, M.M., et al. Early wound complications after inguinal lymphadenectomy in penile cancer: a historical cohort study and risk-factor analysis. Eur Urol, 2013. 64: 486.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23490726
. Koifman, L., et al. Radical open inguinal lymphadenectomy for penile carcinoma: surgical technique, early complications and late outcomes. J Urol, 2013. 190: 2086.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23770135
. Yao, K., et al. Modifi d technique of radical inguinal lymphadenectomy for penile carcinoma: morbidity and outcome. J Urol, 2010. 184: 546.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20620415
. Hegarty, P.K., et al. Controversies in ilioinguinal lymphadenectomy. Urol Clin North Am, 2010. 37: 421.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20674697
. Protzel, C., et al. Lymphadenectomy in the surgical management of penile cancer. Eur Urol, 2009. 55: 1075.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19264390
. Thuret, R., et al. A contemporary population-based assessment of the rate of lymph node dissection for penile carcinoma. Ann Surg Oncol, 2011. 18: 439.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20839061
. La-Touche, S., et al. Trial of ligation versus coagulation of lymphatics in dynamic inguinal sentinel lymph node biopsy for staging of squamous cell carcinoma of the penis. Ann R Coll Surg Engl, 2012. 94: 344.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22943231
. Weldrick, C., et al. A comparison of fibrin sealant versus standard closure in the reduction of postoperative morbidity after groin dissection: A systematic review and meta-analysis. Eur J Surg Oncol, 2014. 40: 1391.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25125341
. Cui, Y., et al. Saphenous vein sparing during laparoscopic bilateral inguinal lymphadenectomy for penile carcinoma patients. Int Urol Nephrol, 2016. 48: 363.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26660956
. Kumar, V., et al. Prospective study comparing video-endoscopic radical inguinal lymph node dissection (VEILND) with open radical ILND (OILND) for penile cancer over an 8-year period. BJU Int, 2017. 119: 530.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27628265
. Tauber, R., et al. Inguinal lymph node dissection: epidermal vacuum therapy for prevention of wound complications. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2013. 66: 390.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23107617
. Lughezzani, G., et al. The relationship between characteristics of inguinal lymph nodes and pelvic lymph node involvement in penile squamous cell carcinoma: a single institution experience. J Urol, 2014. 191: 977.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24262497
. Tobias-Machado, M., et al. Video endoscopic inguinal lymphadenectomy: a new minimally invasive procedure for radical management of inguinal nodes in patients with penile squamous cell carcinoma. J Urol, 2007. 177: 953.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17296386
. Graafland, N.M., et al. Prognostic significance of extranodal extension in patients with pathological node positive penile carcinoma. J Urol, 2010. 184: 1347.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20723934
. Lucky, M.A., et al. Referrals into a dedicated British penile cancer centre and sources of possible delay. Sex Transm Infect, 2009. 85: 527.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19584061
. Nicolai, N., et al. A Combination of Cisplatin and 5-Fluorouracil With a Taxane in Patients Who Underwent Lymph Node Dissection for Nodal Metastases From Squamous Cell Carcinoma of the Penis: Treatment Outcome and Survival Analyses in Neoadjuvant and Adjuvant Settings. Clin Genitourin Cancer, 2016. 14: 323.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26341040
. Necchi, A., et al. Prognostic Factors of Adjuvant Taxane, Cisplatin, and 5-Fluorouracil Chemotherapy for Patients With Penile Squamous Cell Carcinoma After Regional Lymphadenectomy. Clin Genitourin Cancer, 2016. 14: 518.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2705071634
. Sharma, P., et al. Adjuvant chemotherapy is associated with improved overall survival in pelvic node-positive penile cancer after lymph node dissection: a multi-institutional study. Urol Oncol, 2015. 33: 496 e17.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26072110
. Pizzocaro, G., et al. Adjuvant and neoadjuvant vincristine, bleomycin, and methotrexate for inguinal metastases from squamous cell carcinoma of the penis. Acta Oncol, 1988. 27: 823.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2466471
. Leijte, J.A., et al. Neoadjuvant chemotherapy in advanced penile carcinoma. Eur Urol, 2007. 52: 488.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17316964
. Bermejo, C., et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by aggressive surgical consolidation for metastatic penile squamous cell carcinoma. J Urol, 2007. 177: 1335.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17382727
. Pagliaro, L.C., et al. Neoadjuvant paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin chemotherapy for metastatic penile cancer: a phase II study. J Clin Oncol, 2010. 28: 3851.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20625118
. Dickstein, R.J., et al. Prognostic factors influencing survival from regionally advanced squamous cell carcinoma of the penis after preoperative chemotherapy. BJU Int, 2016. 117: 118.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25294319
. Pizzocaro, G., et al. Taxanes in combination with cisplatin and fluorouracil for advanced penile cancer: preliminary results. Eur Urol, 2009. 55: 546.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18649992
. Kulkarni, J.N., et al. Prophylactic bilateral groin node dissection versus prophylactic radiotherapy and surveillance in patients with N0 and N1-2A carcinoma of the penis. Eur Urol, 1994. 26: 123.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7957466
. Graafland, N.M., et al. Inguinal recurrence following therapeutic lymphadenectomy for node positive penile carcinoma: outcome and implications for management. J Urol, 2011. 185: 888.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239009
. Franks, K.N., et al. Radiotherapy for node positive penile cancer: experience of the Leeds teaching hospitals. J Urol, 2011. 186: 524.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21700296
. Ravi, R., et al. Role of radiation therapy in the treatment of carcinoma of the penis. Br J Urol, 1994. 74: 646.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7530129
. Demkow, T. The treatment of penile carcinoma: experience in 64 cases. Int Urol Nephrol, 1999. 31: 525.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10668948
. Chen, M.F., et al. Contemporary management of penile cancer including surgery and adjuvant radiotherapy: an experience in Taiwan. World J Urol, 2004. 22: 60.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14657999
. Djajadiningrat, R.S., et al. Contemporary management of regional nodes in penile cancerimprovement of survival? J Urol, 2014. 191: 68.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23917166
. Tang, D.H., et al. Adjuvant pelvic radiation is associated with improved survival and decreased disease recurrence in pelvic node-positive penile cancer after lymph node dissection: A multiinstitutional study. Urol Oncol, 2017. 35: 605 e17.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28666722
. Burt, L.M., et al. Stage presentation, care patterns, and treatment outcomes for squamous cell carcinoma of the penis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014. 88: 94.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24119832
. Pizzocaro, G., et al. Up-to-date management of carcinoma of the penis. Eur Urol, 1997. 32: 5.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9266225
. Giannatempo P., et al. Survival analyses of adjuvant or neoadjuvant combination of a taxane plus cisplatin and 5-fluorouracil (T-PF) in patients with bulky nodal metastases from squamous cell carcinoma of the penis (PSCC): Results of a single high-volume center. J Clin Oncol, 2014. 32: 5.
+
https://meetinglibrary.asco.org/record/90280/abstract
. Noronha, V., et al. Role of paclitaxel and platinum-based adjuvant chemotherapy in high-risk penile cancer. Urol Ann, 2012. 4: 150.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23248520
+
PENILE CANCER - MARCH 2018 35
. Hakenberg, O.W., et al. Cisplatin, methotrexate and bleomycin for treating advanced penile carcinoma. BJU Int, 2006. 98: 1225.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17125480
. Haas, G.P., et al. Cisplatin, methotrexate and bleomycin for the treatment of carcinoma of the penis: a Southwest Oncology Group study. J Urol, 1999. 161: 1823.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10332445
. Hussein, A.M., et al. Chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil for penile and urethral squamous cell carcinomas. Cancer, 1990. 65: 433.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2297633
. Shammas, F.V., et al. Cisplatin and 5-fluorouracil in advanced cancer of the penis. J Urol, 1992. 147: 630.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1538445
. Theodore, C., et al. A phase II multicentre study of irinotecan (CPT 11) in combination with cisplatin (CDDP) in metastatic or locally advanced penile carcinoma (EORTC PROTOCOL 30992). Ann Oncol, 2008. 19: 1304.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18417462
. Nicholson, S., et al. Phase II trial of docetaxel, cisplatin and 5FU chemotherapy in locally advanced and metastatic penis cancer (CRUK/09/001). Br J Cancer, 2013. 109: 2554.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24169355
. Eliason, M., et al. Primary treatment of verrucous carcinoma of the penis with fluorouracil, cisdiamino-dichloro-platinum, and radiation therapy. Arch Dermatol, 2009. 145: 950.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19687438
. Pond, G.R., et al. Prognostic risk stratification derived from individual patient level data for men with advanced penile squamous cell carcinoma receiving first-line systemic therapy. Urol Oncol, 2014. 32: 501.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24332646
. Di Lorenzo, G., et al. Cisplatin and 5-fluorouracil in inoperable, stage IV squamous cell carcinoma of the penis. BJU Int, 2012. 110: E661.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22958571
. Di Lorenzo, G., et al. Paclitaxel in pretreated metastatic penile cancer: final results of a phase 2 study. Eur Urol, 2011. 60: 1280.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21871710
. Power, D.G., et al. Cisplatin and gemcitabine in the management of metastatic penile cancer. Urol Oncol, 2009. 27: 187.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18367122
. Gou, H.F., et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR)-RAS signaling pathway in penile squamous cell carcinoma. PLoS One, 2013. 8: e62175.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23637996
. Necchi, A., et al. Proof of activity of anti-epidermal growth factor receptor-targeted therapy for relapsed squamous cell carcinoma of the penis. J Clin Oncol, 2011. 29: e650.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21632506
. Carthon, B.C., et al. Epidermal growth factor receptor-targeted therapy in locally advanced or metastatic squamous cell carcinoma of the penis. BJU Int, 2014. 113: 871.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24053151
. Zhu, Y., et al. Feasibility and activity of sorafenib and sunitinib in advanced penile cancer: a preliminary report. Urol Int, 2010. 85: 334.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20980789
. Di Lorenzo, G., et al. Cytosolic phosphorylated EGFR is predictive of recurrence in early stage penile cancer patients: a retropective study. J Transl Med, 2013. 11: 161.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23819610
. Necchi, A., et al. Panitumumab Treatment for Advanced Penile Squamous Cell Carcinoma When Surgery and Chemotherapy Have Failed. Clin Genitourin Cancer, 2016. 14: 231.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26362073
. Horenblas, S., et al. Local recurrent tumour after penis-conserving therapy. A plea for long-term follow-up. Br J Urol, 1993. 72: 976.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8306171
. Kroon, B.K., et al. Patients with penile carcinoma benefit from immediate resection of clinically occult lymph node metastases. J Urol, 2005. 173: 816.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15711276
. Kroon, B.K., et al. Ultrasonography-guided fine-needle aspiration cytology before sentinel node biopsy in patients with penile carcinoma. BJU Int, 2005. 95: 517.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15705071
. Djajadiningrat, R.S., et al. Ultrasound examination and fine needle aspiration cytology-useful for followup of the regional nodes in penile cancer? J Urol, 2014. 191: 652.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23994372
. Schover, L.R. Sexuality and fertility after cancer. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2005: 523.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16304430
. Sedigh, O., et al. Sexual function after surgical treatment for penile cancer: Which organ-sparing approach gives the best results? Can Urol Assoc J, 2015. 9: E423.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26279710
. Kieffer, J.M., et al. Quality of life for patients treated for penile cancer. J Urol, 2014. 192: 1105.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24747092
. Romero, F.R., et al. Sexual function after partial penectomy for penile cancer. Urology, 2005. 66: 1292.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16360459
. D’Ancona, C.A., et al. Quality of life after partial penectomy for penile carcinoma. Urology, 1997. 50: 593.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9338738
. Alei, G., et al. Lichen sclerosus in patients with squamous cell carcinoma. Our experience with partial penectomy and reconstruction with ventral fenestrated flap. Ann Ital Chir, 2012. 83: 363.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22759475
. Sansalone, S., et al. Sexual outcomes after partial penectomy for penile cancer: results from a multiinstitutional study. Asian J Androl, 2017. 19: 57.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26643562
. Sosnowski, R., et al. Quality of life in penile carcinoma patients – post-total penectomy. Centr Eur J Urol, 2016. 69: 204.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27551559
. Yu, C., et al. Sexual Function after Partial Penectomy: A Prospectively Study From China. Sci Rep, 2016. 6: 21862.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26902397
. Gerullis, H., et al. Construction of a penoid after penectomy using a transpositioned testicle. Urol Int, 2013. 90: 240.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22922734
. Hage, J.J. Simple, safe, and satisfactory secondary penile enhancement after near-total oncologic amputation. Ann Plast Surg, 2009. 62: 685.
+
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19461286

=== 9. Конфликт интересов

Все члены рабочей группы ЕАУ по РПЧ предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте европейской ассоциации урологов: http://www.uroweb.org/guidelines/. Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ – некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

=== 10. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно могут отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендации оформляется следующим образом: EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Copenhagen 2018. ISBN 978-94-92671-01-1.

Если требуется издатель и/или местоположение: EAU Guidelines Offi, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом: Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.
