== Клинические рекомендации по раку яичка

M.P. Laguna (председатель), P. Albers, F. Algaba, C. Bokemeyer, J.L. Boormans, D. di Nardo (адвокат пациентов), S. Fischer, K. Fizazi, H. Gremmels (адвокат пациентов), R. Leao, D. Nicol, N. Nicolai, J. Oldenburg, T. Tandstad

Помощники в составлении рекомендаций: J. Mayor de Castro, C.D. Fankhauser, F. Janisch, T. Muilwijk

Рентгенолог-консультант: Y. Jain

Отдел клинических рекомендаций: R. Shepherd

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: М.И. Волкова

=== 1. Введение

==== 1.1. Цели и задачи

Целью настоящих рекомендаций является представление современных данных по диагностике и лечению пациентов с раком яичка, который составляет 5% от всех урологических опухолей и преимущественно поражает молодых мужчин. В рекомендациях освещаются герминогенные опухоли яичка (ГОЯ) у лиц постпубертатного возраста, включая сперматоцитарные опухоли и опухоли стромы полового тяжа, или гонадной стромы.

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

==== 1.2. Состав рабочей группы

Рабочая группа европейской ассоциации урологов (ЕАУ) по раку яичка состоит из многопрофильной команды экспертов, включая уролога, онколога, специалиста по лучевой терапии (ЛТ) и морфолога. Члены рабочей группы выбраны на основании их опыта, чтобы представлять специалистов, занимающихся лечением пациентов с подозрением на рак яичка. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/testicular-cancer/.

==== 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации как в печатном виде, так и в различных версиях для мобильных устройств на базе iOS и Android. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Опубликован ряд научных статей, а также несколько переводов всех версий рекомендаций по раку яичка. Все документы доступны на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/testicular-cancer/.

==== 1.4. История публикаций и резюме по изменениям

===== 1.4.1. _История публикаций_

Первые рекомендации ЕАУ по раку яичка были опубликованы в 2001 г. С 2008 г. рекомендации включают отдельный раздел по стромальным опухолям яичка. Настоящее печатное издание представляет собой ограниченное обновление рекомендаций 2021 г. В научном журнале ЕАУ European Urology опубликованы обзорные статьи, последняя из которых датируется 2015 г. [1].

===== 1.4.2. _Резюме по изменениям_

В клинических рекомендациях 2022 г. по раку яичка добавлены новые ссылки. Основные обновления в настоящих рекомендациях:

* изменена структура раздела по стромальным опухолям; его новое название – «Редкие опухоли яичка у взрослых»;
* во всех разделах пересмотрены и перефразированы рекомендации и сопровождающий текст;
* во всем тексте добавлены резюме по данным литературы;
* некоторые старые исследования заменены более новыми публикациями;
* включено несколько важных статей, опубликованных в течение нескольких месяцев после завершения литературного поиска;
* недавно проведен пересмотр классификации Международной объединенной группы по герминогенным опухолям (IGCCCG) для метастатических опухолей 1997 г. с целью стратификации пациентов, которые получали в качестве химиотерапии (ХТ) первой линии цисплатин/этопозид. В настоящую версию рекомендаций включена новая версия классификации;
* добавлены новые рекомендации и соответствующий текст по профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у мужчин с метастатическими ГОЯ, которые получают ХТ.

=== 2. Методы

В разделе по ГОЯ посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные. Проведен анализ литературы с обновлением по всему тексту. Поиск был ограничен исследованиями высокого уровня доказательности (систематические обзоры и метаанализы, рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и проспективные нерандомизированные сравнительные исследования), опубликованными на английском языке с апреля 2020 г. по июнь 2021 г., и включал публикации, посвященные стромальным опухолям. Поиск проводился в базах данных Pubmed, Ovid, EMBASE, центральном реестре контролируемых исследований и базе данных Кокрейновских систематических обзоров. После дедубликации найдено и проанализировано 1959 статей, из которых 58 включены в обновление настоящих рекомендаций. Поисковая стратегия опубликована по адресу: http://uroweb.org/guideline/testicular-cancer/?type=appendices-publications. Для каждой рекомендации в онлайн-режиме заполняется форма для определения силы, с учетом ряда основных элементов, на основании модифицированной методологии GRADE [2, 3]. Сила рекомендаций определяется с учетом следующих основных элементов:

[arabic]
. общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, градируются по степени согласно системе, модифицированной из классификации оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [4];
. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);
. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);
. баланс между желательными и нежелательными исходами;
. влияние ценностей и предпочтений пациента на вмешательство;
. точность этих ценностей и предпочтений пациента.

Эти элементы стали основой, которую рабочая группа использует для определения силы каждой рекомендации. Она в свою очередь описана терминами «сильная» или «слабая» [5]. Сила каждой рекомендации определяется балансом между желательными и нежелательными последствиями альтернативных стратегий, качеством данных (включая точность критериев) и природой, и вариабельностью ценностей и предпочтений пациентов. С целью консультирования таблицы опубликованы онлайн.

Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/.

По указанному адресу также можно просмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ.

==== 2.1. Рецензирование

Рекомендации прошли рецензирование в 2020 г. после публикации. Комментарии рецензентов включены в настоящую версию рекомендаций.

==== 2.2. Будущие цели

* завершен и проходит рецензирование систематический обзор точности ультразвукового исследования (УЗИ) в диагностике небольших опухолей яичка совместно с рабочей группой по сексуальной функции и репродуктивному здоровью.
* продолжается анализ и обсуждение рекомендаций с ассоциациями пациентов.
* планируется разработка плана наблюдения пациентов с опухолями яичка совместно с ассоциациями пациентов.
* комитетом отдела по рекомендациям одобрено исследование прогностических факторов по индивидуальным данным пациентов, посвященное значению патоморфологических факторов при семиноме яичка клинической стадии I у пациентов, которым проводится активное наблюдение. В исследовании участвуют 5 международных центров. Результаты анализа данных ожидаются к концу 2021 г.
* совместно с отделом рекомендаций ЕАУ разрабатываются различные алгоритмы диагностики и лечения опухолей клинической стадии I и лечения метастатических опухолей, а также буклеты по раку яичка.

=== 3. Эпидемиология, этиология и патогенез

==== 3.1. Эпидемиология

Доля опухолей яичка в структуре общей онкологической заболеваемости среди мужчин составляет 1%, а всех опухолей мочеполовой системы – 5%. В западных странах регистрируется 3–10 новых случаев заболевания в год на 100 тыс. мужского населения [6]. За последние десятилетия наблюдается четкая тенденция к росту заболеваемости, особенно в развитых странах [7, 8]. Двустороннее поражение на момент постановки диагноза наблюдается только в 1–2% случаев. ГОЯ составляют 90–95% всех опухолей [6]. Пик заболеваемости для несеминомных герминогенных опухолей яичка (НГОЯ) и смешанных ГОЯ приходится на третий десяток жизни, для чистой семиномы – на четвертый [9].

На основании развития и эпигенетических характеристик выделяют две основные категории ГОЯ. Большинство злокачественных постпубертатных ГОЯ (II типа) развиваются из герминогенной неоплазии _in situ_ (внутрипротоковой герминогенной неоплазии неклассифицированного типа (ВГННТ)). Клинически их разделяют на семиному и НГОЯ, которые включают соматические и экстраэмбриональные элементы эмбриональной карциномы, опухоли из желточного мешка, хориокарциному и тератому [10].

К не связанным с ВГННТ опухолям относятся препубертатная тератома, опухоль из желточного мешка (тип I), диагностированная в раннем детстве, и сперматоцитарные опухоли (тип III), выявляемые в пожилом возрасте. Несмотря на гистологические сходства между препубертатной тератомой/опухолью из желточного мешка и элементами опухоли из желточного мешка в НГОЯ, связанных с ВГННТ, их патогенез не связан друг с другом [10].

ГОЯ II типа имеют низкую мутационную нагрузку, и в них редко выявляются соматические мутации. При большинстве инвазивных ГОЯ, связанных с ВГННТ, чаще встречается специфический генетический маркер (изохромосома короткого плеча хромосомы 12 – i(12p)) [10, 11], который не обнаруживается при ВГННТ [12]. Однако при ряде ГОЯ II типа, преимущественно семиномах, вероятно, не происходит амплификация 12p и встречаются в основном мутации cKIT. При отсутствии этих мутаций ВГННТ не прогрессирует до инвазивных ГОЯ [10]. Другие важные хромосомные аберрации при ГОЯ II типа включают амплификацию 7, 8 и 21-й хромосомы и делецию хромосом 1p, 11, 13 и 18 [13].

К эпидемиологическим факторам риска развития опухолей яичка относятся компоненты синдрома тестикулярной дисгенезии (крипторхизм, гипоспадия и нарушение сперматогенеза, проявляющееся субфертильностью или бесплодием) [14–16] и нарушения полового развития [17]. Дополнительные факторы риска включают опухоли яичка в анамнезе у родственников первой линии, наличие контралатеральной опухоли или ВГННТ [14, 18–24]. При полногеномном поиске ассоциаций найдены локусы чувствительности, связанные с повышением относительного риска рака яичка [25].

==== 3.2. Патоморфологическая классификация

*Общая:*

Ниже приведена рекомендуемая патоморфологическая классификация, которая основана на обновленной версии классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. [26].

[arabic]
. Герминогенные опухоли:
* внутрипротоковая герминогенная неоплазия неклассифицированного типа.
. Опухоли, развивающиеся из внутрипротоковой герминогенной неоплазии неклассифицированного типа:
* семинома;
* эмбриональная карцинома;
* опухоль желточного мешка, постпубертатный тип;
* трофобластные опухоли;
* тератома, постпубертатный тип;
* тератома cо злокачественным вторичным компонентом;
* смешанные герминогенные опухоли.
. Герминогенные опухоли, не связанные с внутрипротоковой герминогенной неоплазией неклассифицированного типа:
* сперматоцитарная опухоль;
* опухоль желточного мешка, препубертатный тип;
* смешанные герминогенные опухоли, препубертатный тип.
. Опухоли стромы полового тяжа/гонадные стромальные опухоли:
* опухоли из клеток Лейдига:
** злокачественные опухоли из клеток лейдига;
* опухоли из клеток Сертоли:
** злокачественные опухоли из клеток Сертоли;
** крупноклеточная кальцифицирующая опухоль из клеток Сертоли;
** внутриканальцевая крупноклеточная гиалинизирующая неоплазия из клеток Сертоли;
* гранулезоклеточные опухоли:
** взрослого типа;
** ювенильного типа;
* опухоли группы теком-фибром;
* другие опухоли стромы полового тяжа/гонадные стромальные опухоли:
** смешанные;
** неклассифицированные;
* опухоли, содержащие герминогенные клетки и клетки стромы полового тяжа:
** гонадобластома.
. Редкие неспецифические стромальные опухоли:
* яичниковые эпителиальные опухоли;
* опухоли собирательных протоков и сети яичка:
** аденома;
** карцинома;
* опухоли паратестикулярных структур:
** аденоматоидная опухоль;
** мезотелиома (эпителиоидная, двухфазная);
** опухоли придатка;
* цистаденома придатка;
* папиллярная цистаденома;
* аденокарцинома придатка;
* мезенхимальные опухоли семенного канатика и поддерживающих структур яичка.

=== 4. Стадирование и классификация

==== 4.1. Стадирование

Для стадирования опухоли рекомендуется использовать классификацию Tumour, Node, Metastasis (TNM) 2016 г. Международного союза против рака (табл. <<tablVII-4-1,4.1>>) [27].

[[tablVII-4-1]]
[caption="Таблица 4.1. "]
.Классификация TNM рака яичка (Международный противораковый союз (UICC), 2016 г., 8-е издание [27])
[cols="1,3,4,4,4",options="header!",]
|===
|*pT*
4+|**первичная опухоль**^1^

pTX – pTX – недостаточно данных для оценки первичной опухоли (см. примечание 1)

pT0 – первичная опухоль не определяется (например, рубец в яичке по данным гистологического исследования)

pTis – внутрипротоковая герминогенная неоплазия неклассифицированного типа (карцинома)^{plus}^

pT1 – опухоль не выходит за пределы яичка и его придатка, без инвазии в кровеносные и лимфатические сосуды; опухоль может врастать в белочную оболочку яичка, но не во влагалищную оболочку{asterisk}

pT2 – опухоль не выходит за пределы яичка и его придатка, с инвазией в кровеносные или лимфатические сосуды или прорастает белочную оболочку яичка и врастает во влагалищную оболочку{asterisk}{asterisk}

pT3 – опухоль распространяется на семенной канатик с сосудистой/лимфатической инвазией или без нее{asterisk}{asterisk}

pT4 – опухоль распространяется на мошонку с сосудистой/лимфатической инвазией или без нее

|*N*
4+|*регионарные лимфатические узлы (клиническая оценка)*

NX – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов

N0 – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов

N1 – имеются метастазы в одном или нескольких лимфатических узлах размером до 2 см в наибольшем измерении

N2 – имеются метастазы в одном или нескольких лимфатических узлах размером от 2 до 5 см в наибольшем измерении или распространение опухоли за пределы узла

N3 – имеются метастазы в одном или нескольких лимфатических узлах размером более 5 см в наибольшем измерении

|*pN*
4+|*регионарные лимфатические узлы (патоморфологическая оценка)*

pNX – недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов

pN0 – метастазы в регионарных лимфатических узлах отсутствуют

pN1 – имеются метастазы размером до 2 см в наибольшем измерении с поражением до 5 узлов

pN2 – имеются метастазы размером от 2 до 5 см в наибольшем измерении, метастазы размером до 5 см с поражением более 5 узлов или распространение опухоли за пределы узла

pN3 – метастазы в лимфатическом узле размером более 5 см в наибольшем измерении

|*М*
4+|*отдаленные метастазы*

МХ – недостаточно данных для оценки наличия отдаленных метастазов

М0 – нет признаков наличия отдаленных метастазов

М1 – имеются отдаленные метастазы{asterisk}{asterisk}

М1а – метастатическое поражение нерегионарных лимфатических узлов или легких

М1b – отдаленные метастазы в других органах

|*S*
4+|*сывороточные опухолевые маркеры*

SX – исследование уровня маркеров крови недоступно или не проводилось

S0 – уровень маркеров соответствует норме

2+| 
|*ЛДГ, Ед/л*
|*ХГЧ, мМЕ/мл*
|*АФП, нг/мл*

2+|*S1*
|<1,5× N и
|<5000 и
|<1000

2+|*S2*
|1,5–10× N или
|5000–50000 или
|1000–10000

2+|*S3*
|>10× N или
|>50000 или
|>10000
|===

_N – верхняя граница нормы уровня ЛДГ._

_^1^ Кроме стадии pTis и pT4, когда радикальная орхифуникулэктомия не обязательна для стадирования процесса, степень распространения опухоли определяется после операции; см. pT. В других случаях стадию TX устанавливают, если не проводилась радикальная орхиэктомия._

_^{plus}^ «Карцинома in situ» заменена на ВГННТ._

_* В 8-м издании классификации AJCC семинома стадии T1 разделяется на стадии T1a и T1b в зависимости от размера менее и более 3 см [28]._

_** В 8-м издании классификации AJCC инвазия мягких тканей ворот яичка относится к стадии pT2, а поражение семенного канатика без прямого врастания – к стадии pM1 [28]._

==== 4.2. Прогностические группы UICC

Согласно классификации TNM 2016 г., предложены следующие прогностические группы.

[[tablVII-4-2]]
[caption="Таблица 4.2. "]
.Прогностические группы рака яичка (классификация UICC, 8-е издание) [28]
[cols=",,,,",options="header",]
|===
5+|Группировка по стадиям

|Стадия 0
|pTis
|N0
|M0
|SX

|Стадия I
|pT1-T4
|N0
|M0
|SX

|Стадия Iа
|pT1
|N0
|M0
|S0

|Стадия IB
|pT2-pT4
|N0
|M0
|S0

|Стадия IS
|Любая pT/TX
|N0
|M0
|S1-3

|Стадия II
|Любая pT/TX
|N1-N3
|M0
|SX

.2+|Стадия IIA
|Любая pT/TX
|N1
|M0
|S0
|Любая pT/TX
|N1
|M0
|S1

.2+|Стадия IIB
|Любая pT/TX
|N2
|M0
|S0
|Любая pT/TX
|N2
|M0
|S1

.2+|Стадия IIC
|Любая pT/TX
|N3
|M0
|S0
|Любая pT/TX
|N3
|M0
|S1

|Стадия III
|Любая pT/TX
|Любая N
|M1a
|SX

.2+|Стадия IIIA
|Любая pT/TX
|Любая N
|M1a
|S0
|Любая pT/TX
|Любая N
|M1a
|S1

.2+|Стадия IIIB
|Любая pT/TX
|N1-3
|M0
|S2
|Любая pT/TX
|Любая N
|M1a
|S2

.3+|Стадия IIIC
|Любая pT/TX
|N1-3
|M0
|S3
|Любая pT/TX
|Любая N
|M1a
|S3
|Любая pT/TX
|Любая N
|M1b
|Любая S
|===

_Стадия IА: у пациента имеется первичная опухоль, ограниченная яичком и его придатком, без микроскопических признаков сосудистой или лимфатической инвазии, без метастазов при клиническом и рентгенологическом обследовании, с нормальными уровнями опухолевых маркеров после орхифуникулэктомии. Снижение уровня опухолевых маркеров у пациентов с клинической стадией I следует прослеживать до их нормализации._

_Стадия IВ: пациенты имеют локально более распространенную опухоль, но без признаков метастатической болезни._

_Стадия IS: пациенты имеют стабильно повышенные (и обычно растущие) уровни опухолевых маркеров после орхифуникулэктомии, что свидетельствует в пользу субклинической метастатической болезни (или, возможно, наличия ГОЯ во втором яичке)._

_В крупных популяционных исследованиях, проведенных в развитых странах, у 75–80% пациентов с семиномой и 55–64% больных с НГОЯ диагностирована стадия I [29, 30]. Истинная стадия IS (стабильно повышенный или растущий уровень опухолевых маркеров после орхифуникулэктомии) обнаруживается примерно у 5% пациентов с НГОЯ [29]._

==== 4.3. Классификация Международной объединенной группы по герминогенным опухолям (International Germ Cell Cancer Collaborative Group, IGCCCG)

В 1997 г. IGCCCG разработала прогностическую классификацию метастатических опухолей яичка, основанную на наличии ряда независимых клинических факторов плохого прогноза. Недавно проведена повторная валидация классификации на основании современных когорт пациентов с метастатическими ГОЯ, перенесших ХТ первой линии на основе цисплатина/этопозида.

По сравнению с 1997 г. у больных группы хорошего и умеренного риска не изменились показатели ВБП, но они значительно улучшились в группе плохого прогноза (с 41 до 54%). При этом пятилетняя общая выживаемость стала выше для всех групп риска. Кроме ранее описанных компонентов классификации IGCCCG, в качестве неблагоприятных факторов ВБП добавлены возраст (линейная связь) и метастазы в легкие [31].

При семиноме пятилетняя ВБП увеличилась до 89 и 79% для группы хорошего и умеренного прогноза с показателями общей выживаемости 95 и 88% соответственно. ЛДГ является дополнительным неблагоприятным фактором риска. У пациентов группы хорошего прогноза с уровнем ЛДГ в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) трехлетняя ВБП составляет 80%, а общая выживаемость – 92% по сравнению с 92 и 97% у больных с более низким уровнем ЛДГ [32].

[[tablVII-4-3]]
[caption="Таблица 4.3. "]
.Классификация метастатических герминогенных опухолей Международной объединенной группы по герминогенным опухолям (IGCCCG), основанная на прогностических факторах [31, 32]
[cols=",a",options="header",]
|===
2+|Группа хорошего прогноза

|_Несеминомные опухоли (56 % случаев)_ +
Пятилетняя безрецидивная выживаемость 89% +
Пятилетняя общая выживаемость 92%
|_Все перечисленные критерии:_

* локализация первичной опухоли в яичке или забрюшинно
* отсутствие нелегочных висцеральных метастазов
* АФП < 1000 нг/мл
* ХГЧ < 5000 Ме/л (1000 нг/мл)
* ЛДГ< 1,5 × ВГН*

|_Семинома (90 % случаев)_ +
Пятилетняя безрецидивная выживаемость 82% +
Пятилетняя общая выживаемость 86%
|_Все перечисленные критерии:_

* любая локализация первичной опухоли
* отсутствие нелегочных висцеральных метастазов
* нормальный уровень АФП
* любой уровень ХГЧ
* любой уровень ЛДГ

2+h|Группа умеренного прогноза

|Несеминомные опухоли (28 % случаев) +
Пятилетняя безрецидивная выживаемость 75% 
Пятилетняя общая выживаемость 80%
|_Все перечисленные критерии:_

* локализация первичной опухоли в яичке или забрюшинно
* отсутствие нелегочных висцеральных метастазов
* АФП 1000–10 000 нг/мл, либо
* ХГЧ 5000–50 000 Ме/л, либо
* ЛДГ 1,5–10 × ВГН*

|_Семинома (10 % случаев)_ +
Пятилетняя безрецидивная выживаемость 67% +
Пятилетняя общая выживаемость 72%
|_Любой из следующих критериев:_

* любая локализация первичной опухоли
* наличие нелегочных висцеральных метастазов
* нормальный уровень АФП
* любой уровень ХГЧ
* любой уровень ЛДГ

2+h|Группа плохого прогноза

|_Несеминомные опухоли (16 % случаев)_ +
Пятилетняя безрецидивная выживаемость 41% +
Пятилетняя общая выживаемость 48%
|_Любой из следующих критериев:_

* локализация первичной опухоли в средостении
* наличие нелегочных висцеральных метастазов
* АФП > 10 000 нг/мл, либо
* ХГЧ > 50 000 Ме/л (10 000 нг/мл), либо
* ЛДГ > 10 × ВГН*

|_Семинома_
|Пациенты с семиномой в группу плохого прогноза не включаются
|===

_* Уровень опухолевых маркеров необходимо оценивать в день проведения ХТ._

_* β-ХГЧ – бета-субъединица хорионического гонадотропина._

=== 5. Диагностика

==== 5.1. Физикальное исследование

Опухоли яичка, как правило, обнаруживаются пациентом при появлении безболезненного образования в мошонке или случайно определяются на УЗИ. Только 27% пациентов с опухолями яичка могут ощущать локальную боль [33, 34], что может быть причиной поздней диагностики в 10% случаев [33]. У 1% больных с гинекомастией выявляются гоя или опухоли стромы полового тяжа/гонадные стромальные опухоли яичка [35], а боль в спине или в боку появляется в 11% случаев [34]. При подозрении на опухоль яичка всегда следует проводить общий осмотр, чтобы не пропустить возможные отдаленные метастазы (надключичные) или пальпируемое образование в брюшной полости.

==== 5.2. Методы визуализации

===== 5.2.1. _Ультразвуковое исследование_

Для подтверждения опухоли яичка даже при наличии явных клинических признаков необходимо использовать высокочастотный ультразвуковой датчик (>10 Мгц) [34, 36].

УЗИ органов мошонки позволяет:

[arabic]
. определить локализацию образования – внутри или за пределами яичка;
. определить объем и анатомическую локализацию опухоли;
. исследовать контралатеральное яичко, чтобы исключить другие образования и определить факторы риска ВГННТ (см. раздел 5.4.4).

УЗИ мошонки показано всем молодым пациентам без пальпируемых образований в яичках, но с наличием забрюшинных или висцеральных образований, повышенным уровнем β-ХГЧ или АФП или мужчинам, консультирующимся по поводу проблем с фертильностью [34, 36–38].

В небольших когортных исследованиях изучали различные режимы УЗИ (серошкальный, динамическое контрастирование, эластографию в режиме реального времени и эластографию сдвиговой волной), чтобы дифференцировать доброкачественные и злокачественные образования [39–42]. К настоящему времени получены предварительные результаты, которых недостаточно, чтобы использовать УЗИ вместо гистологического исследования.

===== 5.2.2. _Компьютерная томография_

Компьютерная томография (КТ) – самый чувствительный метод оценки состояния органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза [43]. Всем пациентам перед орхиэктомией рекомендуется КТ с контрастным усилением с целью стадирования, но ее можно выполнить после патоморфологического подтверждения злокачественной опухоли.

Необходимо описывать три размера метастазов или как минимум наибольший аксиальный размер. В систематическом обзоре показано, чтомедиана чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной прогностической ценности, а также точность КТ органов брюшной полости составляет 66,7% (диапазон 37–100%), 95,2% (диапазон 58–100%), 87,4% (60–100%), 73,4% (67–100%) и 83% (диапазон 71–100%) соответственно [43]. При увеличении размеров лимфоузлов (ЛУ) снижается чувствительность и увеличивается специфичность исследования. При размере ЛУ ≥ 4 мм объединенная чувствительность и специфичность составляют 93 и 58% соответственно, а при размере ≥10 мм объединенная чувствительность снижается до 37%, а специфичность повышается до 100% [43]. При использовании порогового размера забрюшинных ЛУ по короткой оси в 10 мм показаны высокая специфичность (97%) и умеренная чувствительность (59%), а частота ложноотрицательных результатов составила 20% [44]. При оценке ЛУ небольшого или пограничного размера необходимо учитывать характер метастазирования рака яичка.

Роль КТ органов грудной клетки оценивали в трех исследованиях, включенных в систематический обзор, проведенный Pierorazio и соавт. [43]. Медиана чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной прогностической ценности и точности составила 100% (диапазон 95–100%), 92,7% (диапазон 89–97%), 67,7% (диапазон 25–84%), 100% (диапазон 99–100%) и 93% (диапазон 91–97%) соответственно. КТ органов грудной клетки превосходит по чувствительности обзорную рентгенографию, но уступает ей по специфичности. Кроме того, следует учитывать возможные негативные последствия КТ органов грудной клетки при семиноме низкой стадии [43].

Пациентам с образованиями забрюшинного пространства или грудной клетки размером <2 см и нормальным уровнем опухолевых маркеров рекомендуется провести повторное стадирование через 6–8 недель, прежде чем начинать лечение (см. раздел 7.2.2.1 и 7.2.2.2).

КТ головного мозга с болюсным усилением показана больным с НГОЯ, множественными метастазами в легких и плохим прогнозом по классификации IGCCCG (например, уровень β-ХГЧ >5000 Ме/л) или наличием клинических симптомов [45].

===== 5.2.3. _Магнитно-резонансная томография_

Магнитно-резонансная томография (МРТ) превосходит УЗИ по чувствительности и специфичности в диагностике опухолей яичка, но ее высокая стоимость не оправдывает обязательного использования для постановки диагноза [46-48]. Следует учитывать, что при неубедительных данных УЗИ или стадировании перед органосохраняющими операциями МРТ позволяет дифференцировать интра- и паратестикулярные образования и/или описать характеристики внутрияичковых образований (например, типичные признаки опухолей из клеток лейдига) [46, 47, 49].

МРТ имеет сопоставимую чувствительность с КТ с контрастным усилением в выявлении увеличенных забрюшинных ЛУ [43].

В литературе нет публикаций, в которых бы сравнивали точность выявления метастазов рака яичка в головной мозг при КТ с контрастным усилением и МРТ. Согласно данным по метастазам других опухолей, МРт намного превосходит КТ по чувствительности, хотя требует определенного опыта [42, 50, 51]. Таким образом, для исключения метастазов рака яичка в головной мозг предпочтительно использовать МРТ [51]. Пациентам с характерными симптомами или при неубедительных данных КТ с контрастным усилением рекомендуется выполнить МРТ позвоночника [50].

===== 5.2.4. _Позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой_

К настоящему времени не получено данных о пользе ФДГ-ПЭТ для первичного стадирования и наблюдения рака яичка [43, 50, 52, 53]. Метод рекомендован только для обследования больных семиномой с резидуальными образованиями после ХТ размером более 3 см для оценки метаболической активности [54], но не ранее чем через 2 месяца после окончания ХТ, поскольку воспаление и десмопластическая реакция могут привести к накоплению изотопа и дать ложноположительный результат [53]. Отрицательная прогностическая ценность при активной опухоли составляет >90% [55, 56], однако положительная прогностическая ценность варьирует от 23 до 69% [55-57]. Частота ложноположительных результатов может достигать 80% [55, 57], поскольку некроз, фиброз и воспаление также приводят к накоплению ФДГ. По этой причине рекомендуется проявлять осторожность в назначении терапии на основании положительного результата ПЭТ/КТ с ФДГ [57].

===== 5.2.5. _Остеосцинтиграфия_

К настоящему времени не получено данных о пользе остеосцинтиграфии для стадирования рака яичка.

==== 5.3. Опухолевые маркеры

===== 5.3.1. _Дооперационный уровень маркеров_

Чтобы установить диагноз рака яичка и прогнозировать гистологический тип, необходимо определять уровень АФП, β-ХГЧ и ЛДГ до и после орхифуникулэктомии. Кроме того, опухолевые маркеры используют для стадирования и стратификации риска (табл. <<tablVII-4-3,4.3>>), а также оценки ответа на лечение и диагностики рецидива [58, 59]. В когортном исследовании показано, что уровень всех трех маркеров одновременно увеличивается всего в 7,1% случаев. При этом у 60% больных с раком яичка клинической стадии I повышен уровень только одного из маркеров (50,2% [44–56%]), по сравнению с 93% при раке клинической стадии III (75,8-98,8%) [59]. АФП и β-ХГЧ повышены у 39% пациентов с НГОЯ [59], а увеличение уровня одного из маркеров наблюдается примерно в 90% случаев [33, 59, 60]. У 30% пациентов (9–32%) на момент диагностики семиномы определяется некоторое повышение уровня β-ХГЧ [58, 59].

В целом уровень маркеров имеет низкую чувствительность и высокую частоту ложноположительных результатов, а нормальный уровень маркеров не исключает диагноза ГОЯ [60].

===== 5.3.2. _Опухолевые маркеры после орхифуникулэктомии_

Для стадирования и прогностической стратификации после орхифуникулэктомии используют уровень АФП, β-ХГЧ и ЛДГ [61]. Поскольку средние периоды полувыведения АФП и β-ХГЧ составляют 5–7 дней и 2–3 дня соответственно, нормализация показателей может занимать несколько недель [58, 60]. Сохранение повышенного уровня опухолевых маркеров после орхифуникулэктомии свидетельствует в пользу метастатической болезни [59]. Хотя нормализация их уровня после удаления первичной опухоли является благоприятным признаком, она не исключает наличия метастазов. Концентрация маркеров при метастатическом раке перед началом ХТ важна для стратификации риска [61]. Уровень АФП и ЛДГ перед ХТ может выступать в роли прогностического фактора общей выживаемости при НГОЯ промежуточного риска [62]. При рецидиве только у 25% больных выявляется повышенный уровень АФП и β-ХГЧ, а ЛДГ остается стабильно повышенным у 30% пациентов, несмотря на излечение [59]. Опухолевые маркеры необходимо использовать с целью диагностики рецидива при рутинном наблюдении, хотя точная схема не определена [63].

===== 5.3.3. _Другие опухолевые маркеры_

В последнее время растет интерес к микроРНК как потенциально новому биомаркеру рака яичка. Согласно предварительным данным, микроРНК (особенно miR-371a-3p) имеют более высокую дискриминационную точность для диагностики и наблюдения рака яичка, а также в диагностике резидуальной и рецидивной ГОЯ, чем стандартные маркеры [64–71]. Кроме того, анализ позволяет дифференцировать ГОЯ и другие опухоли (стромальные или негерминогенные) [71]. Тем не менее, перед использованием микроРнк в рутинной клинической практике необходимо решить вопрос стандартизации лаборатории и доступности тестов и провести прогностическую валидацию [70].

==== 5.4. Хирургическая ревизия паховой области и орхифуникулэктомия

===== 5.4.1. _Орхифуникулэктомия_

Стандартом лечения пациентов с опухолями яичка остается орхифуникулэктомия, которая включает пересечение и перевязку семенного канатика непосредственно у внутреннего пахового кольца. При подозрении на рак яичка не рекомендуется использовать мошоночный доступ, поскольку он связан с повышенным риском местного рецидива [72].

===== 5.4.2. _Органосохраняющие операции_

Органосохраняющие вмешательства представляют собой эффективный метод лечения мужчин с опухолями из интерстициальных клеток или доброкачественными образованиями яичка. Они позволяют избежать гипогонадизма, пожизненной заместительной терапии и бесплодия у пациентов молодого возраста. Для больных ГОЯ орхэктомия является стандартом лечения, поскольку в морфологических исследованиях в 20-30% случаев описывается многофокусный рост и/или сопутствующая ВГННТ [73, 74]. Тем не менее, если органосохраняющая операция технически выполнима, показанием к ней служат синхронные двусторонние опухоли или опухоли единственного яичка [75]. Помимо энуклеации образования важное значение в таких случаях имеет биопсия как минимум из двух зон для исключения ВГННТ [76].

В случае небольших опухолей или образований неопределенного характера при нормальном уровне маркеров показана резекция яичка, если она технически выполнима, чтобы избежать избыточного лечения потенциально доброкачественных образований и сохранить функцию яичка [75, 77]. Необходимо информировать пациентов и помнить о том, что злокачественная опухоль может иметь размер менее 1 см [75, 78, 79], поэтому следует обязательно проводить патоморфологическое исследование. В обоих случаях органосохраняющую операцию следует выполнять только при условии проведения исследования замороженных срезов, которое имеет высокое соответствие с результатами морфологического исследования – чувствительность и специфичность составляют 99 и 96%, а положительная и отрицательная прогностическая ценность – 98% и 97% соответственно [77, 80, 81]. В случае ошибочного результата исследования замороженных срезов может потребоваться отсроченная орхиэктомия.

Вне зависимости от того, имеется ли у пациента ГОЯ или небольшое образование яичка, его следует информировать о том, что опубликовано недостаточно данных по онкологической безопасности органосохраняющих операций. Поскольку показатели местного рецидива при выявлении рака яичка составляют 0–26,9% [75, 79, 82], требуется динамическое наблюдение за состоянием яичка. Кроме того, необходимо обсудить роль и влияние адъювантной ЛТ при диагностике ВГННТ, а также риск бесплодия и необходимость заместительной гормональной терапии, несмотря на сохранение паренхимы [75, 79, 83]. В случае ошибочного результата исследования замороженных срезов может потребоваться отсроченная орхиэктомия.

===== 5.4.3. _Установка протеза яичка_

Перед одно- или двусторонней орхифуникулэктомией можно предложить пациенту имплантацию протезов яичка [83]. Протезы можно установить вторым этапом или во время орхифуникулэктомии без повышения риска осложнений, в том числе инфекционных [84].

===== 5.4.4. _Биопсия контралатерального яичка_

Для исключения ВГННТ предложено выполнять биопсию контралатерального яичка [85]. Хотя в некоторых странах биопсия второго яичка является общепринятой практикой [86], низкая частота встречаемости ВГННТ и контралатеральных метахронных опухолей яичка (до 9 и 2,5% соответственно) [87, 88], осложнения лечения ВГННТ (см. раздел 7.1.1) и тот факт, что большинство метахронных опухолей выявляются на ранних стадиях, ставят под сомнение целесообразность выполнения рутинной биопсии контралатерального яичка всем пациентам [89, 90]. Следует обсуждать риски и преимущества биопсии второго яичка с пациентами группы высокого риска наличия контралатеральной ВГННТ (размер яичка <12 см^3^ и/или крипторхизм в анамнезе). Пациентам старше 40 лет при отсутствии факторов риска не рекомендуется выполнять биопсию контралатерального яичка [76, 91, 92]. Следует информировать больных о том, что опухоль может развиться и при отрицательном результате биопсии [93]. Предпочтительным вариантом является двойная биопсия яичка [76].

==== 5.5. Патоморфологическое исследование яичка

Рекомендации по описанию и проведению патоморфологического исследования опухолей яичка основаны на рекомендациях Международного общества урологической патологии (ISUP) [94-97].

Обязательные патоморфологические требования:

* макроскопические особенности: сторона, размер яичка, максимальный размер опухоли, макроскопические особенности придатка, семенного канатика и влагалищной оболочки;
* приготовление гистологических препаратов: срезы яичка площадью 1 см^2^, которые выполняются через каждый сантиметр максимального диаметра опухоли, включая макроскопически нормальную паренхиму (если таковая присутствует), белочную оболочку и придаток, с отбором подозрительных участков. При размере опухоли <20 мм ее необходимо исследовать полностью;
* исследование по крайней мере одного проксимального (основание) и одного дистального среза семенного канатика, а также всех подозрительных в отношении опухолевого поражения участков. Срезы семенного канатика необходимо брать до срезов опухоли, чтобы избежать попадания опухолевых клеток;
* микроскопические особенности и постановка диагноза: определяется гистологический тип опухоли (указываются отдельные компоненты согласно классификации ВОЗ 2016 г. и их процентное содержание в опухоли) [94]: – наличие или отсутствие перитуморальной венозной или лимфатической инвазии. При неубедительных данных рекомендуется использовать маркеры эндотелия, например CD31; – наличие или отсутствие ВГННТ в паренхиме вне опухоли; – в случае инвазии сети яичка следует дифференцировать педжетоидный опухолевый рост и истинную инвазию в строму [95];
* если микроскопические данные не соответствуют изменению опухолевых маркеров, необходимо взять дополнительные срезы;
* категория рТ по классификации TNM 2016 г. [27]. При мультифокальной семиноме для определения стадии pT используют самый крупный очаг.

В сомнительных случаях рекомендуются следующие иммуногистохимические маркеры:

* при семиноме: CD-117 (c-kit), OCT ¾, Sall 4, PLAP;
* при Вгннт: CD-117 (c-kit), OCT ¾, Sall 4, PLAP;
* синцитиотрофобласт: β-ХГЧ;
* эмбриональная карцинома: CD30;
* опухоль желточного мешка: глипикан 3;
* опухоли стромы полового тяжа: ингибин, кальретинин.

Дополнительные иммуногистохимические методы включают определение i12p (FISH или ПЦР) или амплификацию Ch9 (сперматоцитарные опухоли). В настоящее время изучается диагностическое значение другие молекулярных маркеров, таких как P53, MDM2, KRAS и HRAS [98].

Чтобы обеспечить последовательный и точный сбор данных, проводить клинические исследования и улучшить качество оказания помощи, Международная группа по описанию злокачественных опухолей (International Collaboration on Cancer Reporting) разработала критерии проведения патоморфологического исследования. Критерии для опухолей яичка основаны на обновленной классификации ВОЗ 2016 г. по урологическим опухолям, рекомендациях ISUP и стадировании согласно 8-му изданию классификации AJCC [97].

Критерии включают элементы, расцениваемые экспертами как «обязательные» и «рекомендованные» (необязательные), которые по возможности следует включать в протокол, хотя они не валидированы или не используются на рутинной основе [97]. В таблице <<tablVII-5-1,5.1>> представлены критерии для патоморфологического описания рака яичка.

[[tablVII-5-1]]
[caption="Таблица 5.1. "]
.Рекомендованные критерии описания результатов патоморфологического исследования опухоли яичка (модифицировано из рекомендаций International Collaboration on Cancer Reporting [97])
[cols=",^,^,a,",options="header",]
|===
^.^|Критерий
^.^|Обязательный
^.^|Рекомендованный
^.^|Содержание
^.^|Примечание

|Клиническая информация
|
|+
|* Не представлена
* Рак яичка в анамнезе
* Ранее проводимое лечение
* Другое
|Описать каждый пункт

|Уровень опухолевых маркеров крови
|
|+
|* Не представлен
* В пределах нормы или
* Указать используемые опухолевые маркеры
* Указать уровень маркеров
* Указать дату выполнения анализа
|Отметить все, что применимо

Уровень опухолевых маркеров крови: ЛДГ (МЕ/л), АФП (нг/л), β-ХГЧ (МЕ/л)

|Хирургическое лечение
|+
|
|* Не представлено
* Резекция яичка
* Радикальная орхиэктомия
* Другое
|Указать сторону для резекции яичка или радикальной орхиэктомии

Указать другое

|Очаговость опухоли
|+
|
|* Нельзя оценить
* Неопределенная
* Один очаг
* Несколько очагов
|Если в препарате несколько очагов, указать их количество

|Максимальный размер опухоли
|+
|
|* Нельзя оценить
* Самый большой размер опухоли (мм)
* Размер дополнительных очагов опухоли*
|Указать как минимум самый большой размер опухоли

Предпочтительно указать 3 размера*

|Макроскопическая степень инвазии
|+
|
|* Нельзя оценить
* Ограничена пределами яичка
* Инвазия в придаток
* Инвазия во влагалищную оболочку
* Инвазия в структуры ворот яичка
* Инвазия в семенной канатик
* Инвазия в мошонку
* Другое
|Отметить все, что применимо

Указать, если другое

|описание подготовки срезов
|
|+
|
|Перечислить на обратной стороне или отдельно с указанием характера и локализации всех блоков ткани

|Гистологический тип опухоли
|+
|
|* ГОЯ: тип и пропорция
* Другой
a|* используйте классификацию ВОЗ (2016)
* Указать, если другое

|Микроскопическая степень инвазии
|+
|
|* Сеть яичка стромального/ интерстициального типа
* Придаток
* Жировая клетчатка ворот яичка
* Белочная оболочка*
* Влагалищная оболочка яичка
* Семенной канатик
* Стенка мошонки
a|Во всех случаях:

* Не направлено
* Отсутствует
* Имеется

|Лимфососудистая инвазия
|+
|
|* Отсутствует
* Имеется
|Если имеется, указать тип*

|Внутрипротоковая герминогенная неоплазия неклассифицированного типа
|+
|
|* Отсутствует
* Имеется
* Другие внутрипротоковые изменения*
|Если имеются другие внутрипротоковые изменения, указать тип*

|Хирургический край
|+
|
|* Резекция яичка
* Нельзя оценить
* Положительный
* Отрицательный
* Радикальная орхиэктомия
* Нельзя оценить
* Положительный край семенного канатика
* Отрицательный край семенного канатика
* Поражение другого края
|Если хирургический край после резекции яичка отрицательный, указать расстояние от опухоли до ближайшего края (мм)*

При поражении другого края указать

|Сопутствующая патология
|
|+
|* Не выявлена
* Макрофаги, заполненные гемосидерином
* Атрофия
* Другое
|Если другое, указать

|Дополнительные исследования
|
|+
|* Не выполнены
* Выполнены
|Если выполнены, указать

|Ответ на неоадъювантную терапию
|
|+
|* Да
* Нет
* Не проводилась
* Нельзя оценить
|Указать причины, если нельзя оценить

|Морфологическое исследование**
|+
|
|* Стадия T по классификации TNM, 8-е издание (UICC){asterisk}{asterisk}{asterisk}
|m – множественные первичные опухоли

r – рецидив y – после лечения
|===

_* Рекомендовано, внутрипротоковая семинома и эмбриональная карцинома._

_** Не обязательно. В идеале включить, но критерий не валидирован и не используется рутинно._

_{asterisk}{asterisk}{asterisk} В оригинальной публикации использовалась классификация TNM, 8-е издание (UICC)._

==== 5.6. Скрининг

На сегодняшний день не опубликовано исследований, в которых показана польза скрининговых программ. Также не доказано, что скрининг бессимптомных пациентов позволяет лучше выявлять опухоли яичка на излечимой стадии, хотя стадия и прогноз заболевания непосредственно связаны с ранней диагностикой [99, 100].

До тех пор, пока не появятся клинические данные, подтверждающие или опровергающие роль самообследования в общей популяции, при наличии клинических факторов риска, особенно при отягощенном семейном анамнезе по раку яичка, пациентам и членам их семей рекомендуется проводить регулярное самообследование [101].

==== 5.7. Влияние на фертильность и связанные с ней проблемы

У пациентов с опухолями яичка перед орхиэктомией часто выявляются нарушения спермограммы и дисфункция клеток лейдига [102, 103]. Азооспермия определяется у 24% пациентов с раком яичка, а олигозооспермия до лечения – почти в 50% случаев [103].

Лечение рака яичка, включая орхиэктомию, может оказывать негативное влияние на репродуктивную функцию [104]. Кроме того, ХТ и ЛТ могут дополнительно влиять на фертильность, хотя бесплодие встречается редко в отдаленном периоде после ЛТ и зависит от кумулятивной дозы ХТ [105-107]. Сперматогенез обычно восстанавливается в течение 1–4 лет после ХТ [108]. При опухолях клинической стадии I адъювантная терапия (один курс по схеме BEP (цисплатин, этопозид, блеомицин); один курс по схеме Carbo) не оказывает неблагоприятного влияния на функцию яичка по сравнению с наблюдением, и через год наблюдается полное восстановление показателей [109].

Пациентов необходимо информировать о том, что криоконсервация спермы является наиболее экономически целесообразным методом сохранения фертильности. Перед началом лечения следует оценить фертильную функцию, определяя уровень тестостерона, ЛГ и ФСГ [110].

Если требуется криоконсервация спермы, ее необходимо провести до орхифуникулэктомии, чтобы максимально сохранить фертильность и избежать ситуации, когда остается одно нефункционирующее яичко. Если криоконсервация не проводилась до орхиэктомии, ее в любом случае необходимо выполнить до начала ХТ или ЛТ [105–107, 110, 111].

В случае двусторонней орхифуникулэктомии, а также при низком уровне тестостерона после лечения ВГННТ требуется пожизненная заместительная терапия тестостероном [112].

ХТ и ЛТ обладают тератогенным эффектом. По этой причине необходимо использовать меры контрацепции во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после его завершения [113].

Подробная информация по данному вопросу содержится в руководстве ЕАУ по сексуальной функции и репродуктивному здоровью [114].

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|У пациентов с раком яичка часто снижено качество эякулята до и после лечения. Криоконсервация эякулята является наиболее эффективной стратегией сохранения фертильности
|2b

|Необходимо определять уровень опухолевых маркеров (АФП, β-ХГЧ и ЛДГ) до и после орхфуникулэктомии, а также при наблюдении. Они позволяют провести точное стадирование, стратификацию риска, оценку ответа на лечение и выявить рецидив
|2b

|Медиана чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной прогностической ценности КТ с контрастным усилением в диагностике поражения органов брюшной полости составляет 67, 95, 87, 73 и 83% соответственно. С увеличением размера ЛУ снижается чувствительность и повышается специфичность
|2a

|Медиана чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной прогностической ценности КТ с контрастным усилением в диагностике поражения легких составляет 100, 93, 68, 100 и 93% соответственно
|2a

|КТ с контрастным усилением и МРТ являются основными методами визуализации для выявления метастазов в головной мозг. МРТ намного превосходит по чувствительности КТ, но требует определенного опыта
|2b

|ПЭТ/КТ с ФДГ имеет ограниченную диагностическую точность для стадирования перед ХТ
|2b

|Отсутствуют исследования высокого качества в поддержку программ скрининга рака яичка
|2b

|При органосохраняющих операциях исследование замороженных срезов является достоверным методом с высоким совпадением результатов с послеоперационным исследованием
|1b

|В литературе отсутствуют данные по пороговому показателю размера опухоли яичка, при котором можно безопасно проводить наблюдение
|2b

|У пациентов без факторов риска редко выявляются ВГННТ в контралатеральном яичке и метахронная ГОЯ
|2b
|===

==== 5.8. Рекомендации по диагностике и стадированию рака яичка

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Перед началом лечения рака яичка необходимо предлагать криоконсервацию спермы
|Сильная

|Обязательным методом исследования при подозрении на рак яичка является УЗИ органов мошонки
|Сильная

|Физикальное исследование включает оценку надключичных, шейных, подмышечных и паховых лимфоузлов, грудных желез и яичек
|

|Необходимо определять уровень опухолевых маркеров крови до и после орхифуникулэктомии, с учетом периода полувыведения
|Сильная

|Для подтверждения диагноза и определения местного распространения опухоли (категории рТ) необходимы орхифуникулэктомия и патологоанатомическое исследование яичка. При диссеминации опухоли, угрожающей жизни больного, ХТ проводится до орхифуникулэктомии
|Сильная

|Пациентам с раком яичка показана КТ с контрастным усилением (грудной клетки, брюшной полости и малого таза). При наличии аллергии на йод или других ограничивающих факторов показана МРТ органов брюшной полости и малого таза
|

|МРТ головного мозга показана пациентам с множественными метастазами в легких или высоким уровнем β-ХГЧ или больным группы плохого прогноза по классификации IGCCCG (если КТ недоступна)
|

|Для стадирования опухоли не показаны ПЭТ/КТ и остеосцинтиграфия
|

|Пациентам с семейным анамнезом рака яичка, а также членам их семей рекомендуется регулярно проводить самообследование
|Сильная

|Необходимо обсуждать с пациентами с высокой вероятностью доброкачественной опухоли органосохраняющую операцию с исследованием замороженных срезов, если энуклеация может быть технически выполнена
|Сильная

|При высоком риске наличия ВГННТ в контралатеральном яичке необходимо предлагать пациенту биопсию
|Сильная
|===

=== 6. Прогноз

==== 6.1. Факторы риска системного рецидива при НГОЯ клинической стадии I

При объединенном анализе ретроспективных данных показано, что факторы риска развития рецидива семиномы стадии I включают размер первичной опухоли и стромальную инвазию в сеть яичка [115]. Отсутствие обоих факторов риска связано с низкой частотой рецидивов (6%) [116]. Хотя первичная модель оказалась неприменимой к ретроспективной когорте [117], в других проспективных исследованиях [118-120] подтверждено прогностическое значение размера опухоли и стромальной инвазии сети яичка. В двух систематических обзорах оценивали прогностическое значение данных факторов риска [121, 122]. Хотя размер опухоли (непрерывный или дихотомический) и инвазия в сеть яичка связаны с высоким риском рецидива, оба обзора включали исследования низкого качества и их результаты имеют слишком низкий уровень доказательств, чтобы рекомендовать использование этих маркеров для определения тактики адъювантной терапии [121, 122].

В случае НГОЯ клинической стадии I наиболее важным фактором риска наличия микрометастазов является инвазия кровеносных или лимфатических сосудов [96, 123, 124]. Процентное содержание эмбрионального рака позволяет повысить положительную и отрицательную прогностическую ценность сосудистой инвазии [125]. Пропорция эмбриональной карциномы в опухоли повышает положительную и отрицательную прогностическую ценность ЛВИ [123], хотя не определено ее пороговое значение [123]. Пятилетний риск рецидива при наличии лимфососудистой инвазии составляет 50% по сравнению с 15% у больных без лимфососудистой инвазии. В таблице <<tablVII-6-1,6.1>> представлены достоверные патоморфологические прогностические факторы при опухолях стадии I.

[[tablVII-6-1]]
[caption="Таблица 6.1. "]
.Прогностические факторы риска метастазов при раке яичка стадии I
[cols=",,",options="header",]
|===
3+^.^|Патоморфологические (при опухолях I стадии)
^.^h|Гистологический тип ^.^h|При семиноме [121] ^.^h|При несеминомных опухолях [95, 124]

a|Морфологические факторы риска
a|* Размер первичной опухоли
* Инвазия сети яичка
a|* Перитуморальная инвазия в кровеносные или лимфатические сосуды
|===

=== 7. Лечение

Доступность цисплатинсодержащей ХТ, к которой крайне чувствителен рак яичка, в комбинации с хирургическим лечением и, в очень редких случаях, ЛТ, позволяет добиться излечения большого числа пациентов. Опухоли яичка хорошо поддаются лечению благодаря чувствительности к ХТ, особенно цисплатинсодержащим схемам [126]. Другими факторами эффективности терапии являются точное стадирование на момент постановки диагноза, адекватное и своевременно начатое лечение, основанное на мультимодальном подходе, тщательное наблюдение и продолжение лечения в случае рецидива.

Хотя при опухолях начальных стадий можно добиться излечения в лечебных учреждениях, не относящихся к числу ведущих, в таких случаях выше частота рецидивов [127, 128]. Общая выживаемость пациентов с НГОЯ с плохим прогнозом зависит от числа больных, получивших лечение в данном центре (худший результат был в центрах, включивших в исследование менее 5 пациентов) [129]. Настоятельно рекомендуется проводить лечение в высокоспециализированных центрах с большим потоком пациентов. Получение «второго мнения» при лечении пациентов с раком яичка, а также сотрудничество с врачами специализированных центров позволяет избежать избыточного или недостаточного лечения [130]. Благодаря такому подходу больному не будут предложены ненужные или неподходящие варианты терапии, сопровождающиеся осложнениями, и не будет пропущена возможность раннего лечения, что в отдаленной перспективе приведет к снижению качества или продолжительности жизни.

*Начало лечения до патоморфологического подтверждения*

При диссеминированном опухолевом процессе и метастазах, представляющих непосредственную угрозу жизни, особенно если клиническая картина очень напоминает рак яичка, и/или повышении уровня опухолевых маркеров целесообразно вначале проводить ХТ. В подобной ситуации орхифуникулэктомия может быть отложена до наступления клинической стабилизации или выполнена в сочетании с резекцией резидуальных образований.

==== 7.1. Герминогенные опухоли яичка

===== 7.1.1. _Внутрипротоковая герминогенная неоплазия неклассифицированного типа_

При выявлении ВГННТ у пациентов с единственным яичком можно предлагать локальную ЛТ (18–20 Гр с фракцией по 2 Гр) [107, 131–133]. ХТ менее эффективна; показатели излечения зависят от дозы [131]. ЛТ у больных с единственным яичком приводит к бесплодию и повышенному риску недостаточности клеток Лейдига при длительном наблюдении [107]. Если пациент хочет сохранить фертильность, можно отложить ЛТ и проводить динамическое ультразвуковое наблюдение [76].

Если ВГННТ выявлена у пациентов со здоровым контралатеральным яичком, варианты лечения включают орхиэктомию или тщательное наблюдение, поскольку пятилетний риск развития рака яичка составляет 50% [134].

===== 7.1.2. _Семинома стадии I_

Несмотря на отсутствие изменений при стадировании, у 15% больных семиномой стадии I имеются микрометастазы, которые обычно локализуются в забрюшинных ЛУ и в дальнейшем приводят к рецидиву заболевания, если проводится только орхифуникулэктомия [117, 120, 135, 136]. Решение о проведении адъювантной терапии принимается после тщательного обсуждения с пациентом преимуществ и недостатков каждого метода и индивидуальных обстоятельств.

====== 7.1.2.1. _Наблюдение_

В течение последнего десятилетия было проведено несколько проспективных нерандомизированных исследований, посвященных динамическому наблюдению. По данным самого крупного исследования, включавшего более 1500 больных, риск развития рецидива в группе из неотобранных пациентов достигает 17% [137]. Большинство рецидивов выявляются в забрюшинных ЛУ в течение первых двух лет [138–140].

При опухолях небольшого размера (до 3 см) риск рецидива составляет 12% [119, 139]. У пациентов группы низкого риска (размер опухоли ≤ 4 см и отсутствие инвазии в сеть яичка) описана еще более низкая частота рецидивов – 6%.

Общая канцероспецифическая выживаемость пациентов с семиномой стадии I при динамическом наблюдении в специализированных центрах превышает 99% [137, 138, 140, 141]. Несмотря на экономическую целесообразность по сравнению с другими вариантами [142], наблюдение связано с дополнительной нагрузкой на пациента из-за необходимости повторной визуализации забрюшинных ЛУ и обращений в больницу. Это в свою очередь может влиять на комплаентность, которая имеет важнейшее значение для активного наблюдения.

====== 7.1.2.2. _Адъювантная химиотерапия_

В исследовании, посвященном сравнению эффективности одного курса карбоплатина (область под кривой операционных характеристик 7 мг/мл/мин (AUC) 7) и адъювантной ЛТ), при медиане наблюдения 4 года не показано различий в безрецидивной выживаемости (95 и 96% соответственно), времени до рецидива и выживаемости [143–145]. В нерандомизированных популяционных исследованиях по риск-адаптированной стратегии лечения после одного курса ХТ карбоплатином пятилетняя частота рецидива составила 3–4% по сравнению с 14–16% у больных, которым проводилось активное наблюдение [138, 140]. По этой причине при семиноме стадии I адъювантная терапия карбоплатином (AUC 7) может быть альтернативой ЛТ или динамическому наблюдению [138, 143, 144]. В ретроспективных исследованиях пациентов с рецидивом после адъювантной терапии карбоплатином показано, что он развивается позже, чем у пациентов, находящихся на активном наблюдении. Медиана времени до рецидива составляет 19 месяцев, а 15% рецидивов развиваются более чем через 3 года после адъювантной терапии. В большинстве случаев рецидива после адъювантной терапии карбоплатином эффективна стандартная цисплатин-содержащая ХТ, схема которой зависит от стадии заболевания [146].

====== 7.1.2.3. _Адъювантная лучевая терапия_

Клетки семиномы чрезвычайно чувствительны к облучению. Адъювантная ЛТ средними дозами (СОД 20–24 Гр) на парааортальную область или парааортальную и ипсилатеральную подвздошную зоны снижает риск рецидива до 1–3% [147–149]. В крупном РКИ, проведенном MRC, посвященном сравнению эффективности адъювантной ЛТ до СОД 20 и 30 Гр при семиноме стадии I, в котором показана эквивалентность обеих доз в отношении частоты рецидивов [148]. При адъювантной ЛТ следует использовать экранирование мошонки для профилактики неблагоприятного воздействия на контралатеральное яичко [150]. Адъювантная ЛТ наддиафрагмальных ЛУ при семиноме стадии I не показана.

Умеренная хроническая гастроинтестинальная токсичность наблюдалась у 5%, а умеренная острая – у 60% пациентов. Серьезные отдаленные лучевые осложнения развились менее чем у 2% пациентов.

Главным фактором, сдерживающим применение ЛТ, является повышение риска развития второй негерминогенной опухоли [150–153]. Это ограничивает роль адъювантной ЛТ при семиноме клинической стадии I только для тех пациентов, которые не подходят для ХТ или наблюдения, или мужчин пожилого возраста.

====== 7.1.2.4. _Различное лечение в зависимости от риска_

Основываясь на наличии инвазии в сеть яичка и размере первичной опухоли (>4 см), пациентов с семиномой стадии I можно разделить на группы низкого и высокого риска наличия метастазов. Эти факторы риска определены в ходе анализа ретроспективных исследований [102], а затем подтверждены в проспективных исследованиях [119, 120]. Частота рецидива у пациентов в группе с обоими факторами риска и без таковых составляет 32 и 6% соответственно. В проспективных исследованиях подтверждена эффективность риск-адаптированного подхода к лечению.

В крупном исследовании, включавшем 744 пациента с семиномой клинической стадии I, которым проводилось риск-адаптированное лечение (при низком риске [0–1 фактор] – активное наблюдение, высоком риске (1–2 фактора) – два адъювантных курса ХТ карбоплатином по схеме AUC7), частота рецидива в группе низкого риска при медиане наблюдения 67 месяцев составила 12% по сравнению с 3% у больных с одним или двумя факторами риска, получивших адъювантную ХТ. При этом между группами не было различий в характере и исходах в случае развития рецидива [119, 154].

В исследование SWENOTECA было включено 897 пациентов [120]. Больным без факторов риска или с одним фактором риска предлагали наблюдение, а при наличии обоих факторов риска проводился один курс ХТ карбоплатином по схеме AUC 7. Окончательное решение по адъювантной терапии принималось на индивидуальной основе. При медиане наблюдение 5,6 года частота рецидива у пациентов без факторов риска составила 4% в группе наблюдения по сравнению с 2% в группе карбоплатина. При наличии одного или обоих факторов риска соответствующие показатели составили 15,5 и 9%. При этом 33% рецидивов у пациентов, получивших адъювантную терапию, развилось более чем через 3 года после орхиэктомии, а 3% – спустя более чем 5 лет [120].

====== 7.1.2.5. _Рекомендации по лечению семиномы стадии I_

[width="100%",cols="10,^1",options="header"]
|===
^.^|Резюме по данным литературы ^.^|УД

|Размер первичной опухоли яичка и инвазия сети яичка коррелируют с риском рецидива у пациентов с семиномой клинической стадии I. Опубликованных данных недостаточно, чтобы использовать данные факторы риска для определения адъювантной терапии в рутинной клинической практике
|2a

|При семиноме клинической стадии I активное наблюдение представляется целесообразным подходом. Условный риск рецидива в сериях неотобранных пациентов составляет 12–20%
|2a

|В современных исследованиях у пациентов без факторов риска пятилетняя частота рецидива при динамическом наблюдении составляет 4–6%, а при наличии одного или двух факторов – 15–20%
|2b

|В нерандомизированных проспективных исследованиях пятилетняя частота рецидива с адъювантной ХТ карбоплатином составляет 2% у пациентов без факторов риска и 9% при наличии одного или двух факторов риска
|2b

|Один курс адъювантной ХТ карбоплатином AUC 7 не уступает по эффективности адъювантной ЛТ при учете патоморфологических факторов риска. Риск рецидива в обоих случаях составляет около 5%
|1b

|Адъювантная ЛТ связана с повышенным риском развития второго рака, не относящегося к ГОЯ
|2b
|===

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

|Необходимо информировать пациентов обо всех доступных методах лечения, включая активное наблюдение или адъювантную ХТ после орхиэктомии, а также о показателях рецидива и ближайших и отдаленных осложнений для каждого метода
|Сильная

|Рекомендуемым вариантом является динамическое наблюдение (при наличии технической возможности и согласии пациента следовать врачебным рекомендациям)
|Сильная

|Если планируется карбоплатин-содержащая ХТ, рекомендуется один цикл в дозе AUC 7
|Сильная

|Пациентам группы очень низкого риска (без факторов риска) не показано адъювантное лечение
|Сильная

|ЛТ не показана в качестве адъювантного лечения
|Сильная

|ЛТ можно предлагать отдельным пациентам, которые не подходят для активного наблюдения и имеют противопоказания к ХТ
|Сильная
|===

===== 7.1.3. _Несеминомные герминогенные опухоли яичка стадии I_

Варианты лечения НГОЯ клинической стадии I включают наблюдение, адъювантную ХТ или забрюшинную лимфаденэктомию (ЗЛАЭ). Примерно в 70% случаев орхифуникулэктомия позволяет полностью вылечить рак яичка. При наличии факторов высокого риска (ЛВИ) частота рецидива составляет 50% по сравнению с 15% у больных без ЛВИ. Решение о проведении адъювантной терапии принимается после тщательного обсуждения с пациентом преимуществ и недостатков каждого метода, сопутствующих заболеваний, характеристик опухоли и факторов риска, а также индивидуальных обстоятельств.

====== 7.1.3.1. _Наблюдение_

Динамическое наблюдение после НГОЯ клинической стадии I включает повторное проведение поперечно-срезовых методов диагностики, мониторинг уровня опухолевых маркеров и клиническое наблюдение для выявления подгруппы пациентов с рецидивом, которым необходимо провести спасительную терапию. Согласно самым крупным исследованиям, кумулятивный риск рецидива при активном наблюдении у пациентов с НГОЯ клинической стадии I составляет достигает 30% (пятилетний условный риск рецидива у больных с опухолями высокого и низкого риска – 42 и 17% соответственно) [136, 137]. При этом 92% рецидивов развивается в течение первых двух лет [136, 137].

Уровень опухолевых маркеров в крови является недостоверным показателем рецидива. По данным систематического обзора, на момент рецидива он был повышен у 28-75% пациентов с НГОЯ клинической стадии I, которым проводилось наблюдение [155]. В 60% случаев диагностируется поражение забрюшинных ЛУ. Несмотря на тщательное наблюдение, у 11% пациентов при рецидиве выявляются метастатические очаги большого объема [136, 156].

Более низкую частоту рецидивов в исследованиях по динамическому наблюдению по сравнению с исследованиями, в которых проводилась ЗЛАЭ [157], можно объяснить неточностями в отборе с исключением пациентов с высоким риском прогрессирования и очень небольшим подъемом уровня опухолевых маркеров в качестве показания к лечению до проведения повторной визуализации. На основании показателей канцероспецифической выживаемости пациентам с НГОЯ клинической стадии I и неопределенным риском можно предлагать динамическое наблюдение в рамках специализированной программы при условии информированности пациента о вероятности рецидива и возможной необходимости лечения, а также его готовности соблюдать рекомендации [156, 158, 159].

====== 7.1.3.2. _Забрюшинная лимфаденэктомия_

Первичная ЗЛАЭ в лечении пациентов с НГОЯ клинической стадии I проводилась до появления эффективной системной терапии при рецидиве для улучшения выживаемости после орхифуникулэктомии [160]. В самом крупном исследовании, включавшем 464 неотобранных пациента с НГОЯ клинической стадии I и относящемся к этому периоду, общая частота рецидива составила 14%, включая 11% у больных со стадией pI. При этом рецидив развился всего у 36% больных с повышением стадии до pII. Эти показатели соответствуют результатам исследований, в которых примерно у 10% пациентов развивается отдаленный рецидив, несмотря на отсутствие поражения ЛУ при ЗЛАЭ (pI) [123, 160, 161]. В последних исследованиях описывается более низкая частота рецидивов, вероятно вследствие отбора больных [162]. С момента появления платиносодержащей ХТ постепенно уменьшается роль адъювантной первичной ЗЛАЭ у пациентов с ГОЯ стадии I. В настоящее время показания к ней включают тератому со злокачественной трансформацией соматических клеток, опухоли из интерстициальных клеток с повышенным риском развития метастазов, а также отказ или противопоказания к ХТ при более позднем рецидиве.

Метастазы в забрюшинных ЛУ (стадия pII) при выполнении ЗЛАЭ обнаруживаются у 18– 30% пациентов [161, 163]. Если не проводить адъювантную ХТ при наличии метастазов в ЛУ, частота рецидива составляет 30% [161]. Наличие сосудистой инвазии, преимущественно эмбриональной карциномы, категория pT, а также большое число ЛУ с распространением опухоли за пределы узла связаны с повышенным риском рецидива при стадии pII у пациентов, которым не проводится адъювантная ХТ. К настоящему времени значимость этих параметров в клинической практике до конца не изучена [161, 162]. Тем не менее, наличие и количество пораженных ЛУ после ЗЛАЭ (в частности, соотношение ЛУ) представляет собой более сильный прогностический фактор рецидива, на основании которого можно определять дальнейшую тактику лечения [161, 162].

С целью уменьшения травматичности первичной ЗЛАЭ используют нервосбережение или малоинвазивные подходы. В многоцентровых исследованиях показана более высокая частота местного рецидива и осложнений при проведении ЗЛАЭ с нервосбережением [163, 165]. По этой причине данную операцию, если она показана, должны проводить только в специализированных центрах опытные хирурги. В опытных руках малоинвазивная (лапароскопическая или робот-ассистированная) первичная ЗЛАЭ выглядит безопасной (с низкой частотой осложнений) и эффективной. Поскольку в большинстве исследований длительность наблюдения была небольшой, в настоящее время нельзя сделать окончательные выводы по онкологическим результатам в сравнении с открытой первичной ЗЛАЭ. В настоящее время их нельзя рекомендовать в качестве стандартных, если они выполняются вне специализированного лапароскопического центра с большим потоком пациентов [166–173].

Динамическое наблюдение после ЗЛАЭ значительно проще и дешевле по сравнению с наблюдением после орхифуникулэктомии в связи с отсутствием необходимости частого проведения поперечно-срезовых методов визуализации [174]. Однако, учитывая высокие показатели канцероспецифической выживаемости после повторного лечения в случае рецидива, низкие показатели рецидива при выборе адъювантной ХТ и низкую воспроизводимость первичной ЗЛАЭ на больших группах пациентов, показания к диагностической ЗЛАЭ постепенно ограничиваются.

====== 7.1.3.3. _Адъювантная химиотерапия_

При НГОЯ клинической стадии I оценивали адъювантную ХТ (один и два курса по схеме BEP). В 1996 г. в проспективном исследовании MRC, как и в последующих исследованиях, пациентам с высоким риском рецидива (при наличии сосудистой инвазии) предложено два курса адъювантной ХТ по схеме BEP [175–177]. В этих работах, суммарно включивших более 200 больных с медианой наблюдения, достигающей в некоторых отдельных сериях 7,9 года [175], частота рецидива составила 2,7%. Отсроченная токсичность лечения была очень низкой. Два цикла адъювантной цисплатин-содержащей ХТ, по-видимому, не оказывают выраженного негативного влияния на фертильность и сексуальную активность [178]. После адъювантной ХТ по схеме BEP (один цикл) частота рецидива составляет всего 2–3% [179, 180]. Уменьшение количества курсов адъювантной ХТ с двух до одного значительно улучшает показатель «риск/польза». В РКИ III фазы сравнивали один курс ХТ по схеме BEP и ЗЛАЭ в качестве адъювантного лечения. Показатели двухлетней безрецидивной выживаемости составили 99,5 и 91% соответственно [165]. Отношение риска рецидива в группе ЗЛАЭ по сравнению с ХТ составило 8 [165], но при этом не выявлено клинически значимых различий в качестве жизни [181]. По данным общественного проспективного исследования, включавшего 490 неотобранных пациентов с НГОЯ клинической стадии I, которые получили один курс ХТ по схеме BEP, пятилетний риск рецидива при наличии ЛВИ составляет 3%, а при отсутствии – 2%. При медиане наблюдения 8 лет рецидивы не развиваются после 3,3 года наблюдения [179, 180]. Эти показатели свидетельствуют о том, что адъювантная ХТ позволяет предотвратить более 90% рецидивов и в настоящее время, если показано адъювантное лечение, рекомендуется один курс ХТ по схеме BEP [179, 180]. Очень отдаленные побочные эффекты ХТ (>20 лет) не описаны, и в особенности влияние на сердечно-сосудистую систему. Это следует учитывать при определении тактики лечения [182, 183].

В литературе представлено недостаточно данных по рецидивам после адъювантной ХТ по схеме BEP. В ретроспективном анализе показано, что примерно в 1/3 случаев развиваются поздние рецидивы, при которых прогноз несколько хуже, чем при первичном выявлении метастатического процесса [184].

====== 7.1.3.4. _Различное лечение в зависимости от риска_

Адаптированное по риску лечение является альтернативой наблюдению для всех пациентов с НГОЯ клинической стадии I. Необходимо обсуждать с пациентами преимущества и недостатки различных методов лечения в контексте индивидуальных особенностей, включая факторы риска, сопутствующие заболевания и личные предпочтения, а также рекомендаций врачей для определения тактики лечения. Как обсуждалось в разделе 6.1, ЛВИ является наиболее важным предиктивным фактором риска рецидива, о чем нужно подробно информировать больных.

Пациентам без ЛВИ можно предлагать наблюдение, хотя ряд больных с выраженными сопутствующими заболеваниями или сомнениями по поводу нескольких курсов спасительной цисплатин-содержащей ХТ могут выбрать адъювантное лечение. При наличии ЛВИ следует отметить высокий риск рецидива (до 50%) и предложить один курс адъювантной ХТ по схеме BEP в качестве предпочтительного варианта.

В ряде случаев пациенты могут выбрать первичную ЗЛАЭ, хотя их необходимо предупредить о возможной необходимости в адъювантной ХТ, если в ЛУ будут выявлены живые опухолевые клетки, а также риске системного рецидива (10%), при котором потребуется три курса ХТ по схеме BEP.

====== 7.1.3.5. _Тератома с соматическим злокачественным компонентом_

Согласно результатам многоцентрового ретроспективного анализа, пятилетняя общая выживаемость больных тератомой и опухолями соматического типа клинической стадии I примерно на 10% ниже, чем у пациентов с ГОЯ стадии I. Кроме того, пропорция больных со стадией I, у которых при первичной ЗЛАЭ выявляются метастазы в ЛУ (стадия pII), выше, чем ожидалось (37,5%). Несмотря на ограничения данного исследования, в нему получены наиболее убедительные доказательства эффективности первичной ЗЛАЭ у пациентов с клинической стадией I, у которых при орхиэктомии диагностирована тератома и опухоли соматического типа [185].

При наблюдении пациентов с постпубертатной тератомой без соматического компонента показатели выживаемости не уступают таковым после первичной ЗЛАЭ [186]. Тем не менее, при первичной диагностике довольно часто наблюдаются различия в подтипах постпубертатной тератомы. В таких случаях определяется дополнительный подтип тератомы, а у 83% больных имеется вторичная злокачественная опухоль соматического типа. При выявлении тератомы после орхидэктомии рекомендуется проводить пересмотр препаратов морфологом, специализирующемся на заболеваниях мочеполовой системы [187].

====== 7.1.3.6. _Рекомендации по лечению несеминомных герминогенных опухолей яичка стадии I_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|ЛВИ повышает риск рецидива при нгоя клинической стадии I
|2a

|Риск рецидива при активном наблюдении составляет до 50%, в зависимости от наличия ЛВИ
|2a

|Риск рецидива после одного курса адъювантной ХТ по схеме BEP составляет менее 3%
|2a

|Адъювантная ХТ по схеме BEP снижает риск рецидива по сравнению со ЗЛАЭ
|1b

|Целесообразно применять подход, адаптированный по риску, в зависимости от наличия ЛВИ. Риск после одного курса адъювантной ХТ по схеме BEP составляет около 2–3%
|2b

|Частота ранних осложнений после одного курса адъювантной ХТ по схеме BEP достаточно низка
|1b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Информируйте пациентов с НГОЯ стадии I обо всех вариантах адъювантной терапии после орхифуникулэктомии (наблюдение, ХТ и ЗЛАЭ), включая показатели рецидива для каждого подхода, ближайшие и отдаленные осложнения
|Сильная

|Пациентам с НГОЯ клинической стадии I рекомендуется предлагать наблюдение и адаптированное по риску лечение, в зависимости от наличия сосудистой инвазии (см. ниже)
|Сильная

|Если пациент отказывается от активного наблюдения, в качестве адъювантной терапии можно провести один курс ХТ по схеме BEP, поскольку она превосходит ЗЛАЭ в отношении показателей рецидивов
|Сильная
|===

====== 7.1.3.7. _Различное лечение опухолей яичка клинической стадии I в зависимости от наличия сосудистой инвазии_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Стадия 1A (pT1, нет сосудистой инвазии): низкий риск
^.^|СР

|Показано наблюдение, если пациент согласен следовать схеме обследования
|Сильная

|Пациентам низкого риска, которые отказываются от активного наблюдения (или оно невозможно), показан один курс адъювантной ХТ по схеме BEP
|Сильная

2+^.^h|Стадия 1B (pT2–pT4): высокий риск

|Рекомендован один курс первичной ХТ по схеме BEP или наблюдение (с обсуждением преимуществ и недостатков)
|Сильная

|Пациентам, которые отказываются от адъювантной ХТ, можно предлагать наблюдение
|Сильная

|ЗЛАЭ с нервосбережением можно проводить только очень тщательно отобранным пациентам; в случае противопоказаний к адъювантной ХТ и больным, которые отказываются от динамического наблюдения
|Сильная

|Пациентам с тератомой и опухолью соматического типа показана диагностическая ЗЛАЭ
|Сильная
|===

[[picVII-7-1]]
[caption="Рис. 7.1. "]
.Алгоритм лечения пациентов с НГОЯ клинической стадии I после орхифуникулэктомии в зависимости от индивидуальных факторов риска [188]*
image::picVII-7-1.png[]

==== 7.2. Метастатические герминогенные опухоли

Первая линия терапии метастатических ГОЯ зависит:

* от гистологического строения первичной опухоли;
* прогностической группы по классификации IGCCCG (табл. <<tablVII-4-3,4.3>>) [61];
* снижения уровня маркеров после одного цикла ХТ в группе плохого прогноза.

К настоящему времени разработаны новые прогностические шкалы для пациентов с рецидивом, включая ответ на терапию первой линии, которые можно использовать для прогнозирования эффективности спасительной ХТ [189].

===== 7.2.1. _Клиническая стадия IS со (стабильно) повышенным уровнем опухолевых маркеров_

Если после орхифуникулэктомии уровень АФП или β-ХГЧ возрастает или не возвращается к нормальным показателям, необходимо выполнить УЗИ контралатерального яичка. При исключении опухоли второго яичка необходимо повторить визуализацию, если последнее исследование проводилось более четырех недель назад [188].

Части пациентов, у которых уровень АФП или β-ХГЧ несколько повышен, но остается стабильным, можно проводить наблюдение. Лечение показано при повышении уровня маркеров или выявлении отдаленных метастазов [188].

Лечение истинной НГОЯ клинической стадии 1S проводится аналогично другим метастатическим НГОЯ группы хорошего прогноза (стадия IIA/B). Показатели пяти- и десятилетней безрецидивной выживаемости составляют 87 и 85% [190].

===== 7.2.2. _Метастатические опухоли небольшого объема (стадии IIA/B)_

====== 7.2.2.1. _Семинома стадии IIA/B_

Пациентам с незначительно увеличенными забрюшинными ЛУ (размером <2 см) без повышения уровня опухолевых маркеров можно проводить наблюдение в течение 6–8 недель с повторным стадированием, поскольку увеличение ЛУ может иметь доброкачественный характер. Показания к лечению включают убедительные данные за наличие опухоли (положительный результат биопсии, увеличение размера или количества ЛУ или рост уровня маркеров) [188, 190]. Отдельные случаи включают пациентов, которым можно выполнить первичную ЗЛАЭ в рамках клинического исследования (см. ниже).

До недавнего времени стандартом лечения семиномы стадии IIA/B была ЛТ, частота рецидива после которой составляет 9–24% [191, 192]. В большинство исследований включены пациенты, которым проводилось облучение большого таргетного объема с подведением высокой дозы. В ряде последних публикаций показаны сопоставимые показатели рецидива при использовании меньшего таргетного объема [193]. Доза облучения при стадиях IIA и IIB составляет 30 и 36 Гр соответственно. Поля облучения включают в себя парааортальные и ипсилатеральные подвздошные ЛУ. При использовании такого подхода безрецидивная выживаемость при стадии IIA составляет 92%, а при стадии IIB – 90% [191, 192]. Напротив, при снижении дозы до 27 Гр частота рецидивов при стадии IIA составляет 11% [140, 193].

Вызывают беспокойство данные по отдаленным осложнениям, включая повышенный риск сердечно-сосудистых явлений и риск развития второго рака после ЛТ. В исследовании с длительностью наблюдения 19 лет смертность от семиномы была в 7 раз ниже, чем смертность по другим причинам [194].

В настоящее время ХТ является предпочтительной альтернативой ЛТ при стадии IIA/B и включает три курса ВЕР или четыре курса EP (этопозид + цисплатин) при противопоказаниях к блеомицину или пожилом возрасте [195]. В литературе отсутствуют сравнительные РКИ по ЛТ и ХТ. По данным метаанализа 13 исследований высокого качества, в которых сравнивали эффективность и токсичность ЛТ и ХТ при семиноме стадий IIA и IIB [196], они обладают сопоставимой эффективностью при обеих стадиях, однако при семиноме стадии IIB выявлена статистически незначимая тенденция к преимуществу ХТ (отношение риска (ОР) 2,17) [196]. Острая токсичность встречается практически только после ХТ, а отдаленная токсичность чаще развивается после ЛТ, преимущественно со стороны кишечника (повышение риска развития второго рака, как правило в зоне облучения) [196]. ЛТ показана тщательно отобранным пациентам пожилого возраста, при противопоказаниях или непереносимости системной ХТ.

При метастатическом процессе монохимиотерапия карбоплатином не является альтернативой стандартной ХТ по схеме EP или BEP, учитывая возможную неэффективность (19%) или риск рецидива (13%) в зоне первичного поражения ЛУ [197]. В литературе описана аналогичная стратегия с использованием более высокой дозы карбоплатина, AUC 10 [198]. Ее эффективность оценивали в многоцентровом анализе [199]. В исследовании, включавшем 216 пациентов, 3-летняя ВБП составила 96,5%, а 5-летняя безрецидивная выживаемость – 98,3%, что сопоставимо с показателями для стандартных схем. Основным типом токсичности была миелосупрессия – нейтропения и тромбоцитопения ≥3-й степени развилась у 37% и 27% пациентов соответственно.

Первичную ЗЛАЭ можно также выполнить при семиноме II клинической стадии [200, 201]. Согласно анализу национальной онкологической базы данных, включавшему 155 пациентов с клинической стадией IIA/B, 5-летняя общая выживаемость после первичной ЗЛАЭ составила 92%. В ряде исследований первичную ЗЛАЭ сравнивали со стандартными вариантами лечения.

[[picVII-7-2]]
[caption="Рис. 7.2. "]
.Варианты лечения пациентов с семиномой клинической стадии IIA и IIB*
image::picVII-7-2.png[]

====== 7.2.2.2. _Несеминомные опухоли стадии IIA/B_

Данная группа включает пациентов с исходным поражением ЛУ при диагностике, развитием метастазов на фоне активного наблюдения при стадии I и больных с нормальным уровнем опухолевых маркеров при сомнительных данных методов визуализации.

Во всех случаях НГОЯ стадии IIA/B и повышения уровня опухолевых маркеров при диагностике, а также при увеличивающемся размере образования и растущем уровне АФП или β-ХГЧ показано проведение первичной ХТ в соответствии с рекомендациями IGCCCG и алгоритмом при метастатическом процессе (см. раздел 7.2.3).

При НГОЯ клинической стадии IIA без соответствующего увеличения уровня АФП и β-ХГЧ методом первой линии является ЗЛАЭ с нервосбережением, и ее должен выполнять опытный хирург в специализированном центре [202, 203]. Динамическое наблюдение показано в случаях, если не требуется повторное стадирование, при нормальном уровне опухолевых маркеров и наибольшем размере ЛУ до 2 см или их нетипичной форме. Первое контрольное обследование рекомендуется через 6 недель. При уменьшении размеров образования можно продолжить динамическое наблюдение. Если очаги увеличиваются в размере или не уменьшаются в достаточной степени, устанавливается клиническая группа II. В таких случаях показана ХТ или первичная ЗЛАЭ, в зависимости от уровня маркеров, как представлено на рис. <<picVII-7-3,7.3>>.

После ЗЛАЭ больным со стадией pI не требуется дальнейшего лечения, даже при наличии ЛВИ в первичной локализации. При стадии pII ЗЛАЭ может быть радикальной. По данным исследования, проведенного в индиане, ЗЛАЭ в режиме монотерапии носит радикальный характер у 81% пациентов со стадией pII без дополнительной адъювантной ХТ [204]. В ретроспективном исследовании показано, что частота длительной ремиссии после ЗЛАЭ в режиме монотерапии у пациентов со стадией II при рецидиве, которым проводилось наблюдение НГОЯ стадии I, составляет 73% [156]. У 30% пациентов со стадией pII, которым проводится ЗЛАЭ в режиме монотерапии, развивается рецидив в забрюшинных ЛУ или висцеральных органах. В таких случаях показана системная ХТ в зависимости от группы риска.

С целью снижения риска рецидива при стадии pII можно обсудить с пациентом адъювантную ХТ. Основные проблемы включают следующее: адъювантная ХТ представляет собой избыточное лечение в 70% случаев; после нее необходимо проводить наблюдение для диагностики рецидива, который обычно имеет прогнозируемый характер и редко развивается в отдаленные сроки. Кроме того, в случае рецидива сохраняется вероятность проведения более интенсивного лечения. При выборе тактики лечения можно обсудить вариант и объем хирургического лечения (соотношение положительных ЛУ) в качестве прогностического фактора. Если планируется ХТ, стандартным вариантом является схема BEP (максимум два цикла), но в одноцентровом исследовании, включавшем 150 пациентов со стадией pII, которым после ЗЛАЭ проводилось два цикла ХТ по схеме EP, также получены прекрасные результаты – 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 98% [205].

При этом не рекомендуется проводить первичную ЗЛАЭ при клинической стадии IIA/B и небольшом повышении уровня опухолевых маркеров вне рамок клинических исследований в специализированных центрах [202, 203].

В случае рецидива маркер-отрицательной опухоли стадии IIA/B в течение двух и более лет после первичной диагностики рекомендуется выполнить биопсию под КТ- или УЗИ-наведением для подтверждения рецидива ГОЯ. ЗЛАЭ является альтернативным вариантом и показана при невозможности выполнить биопсию или отсутствии подтверждения на биопсии живых опухолевых клеток. К настоящему времени опубликовано недостаточно данных по выполнению ПЭТ в этой группе больных.

[[picVII-7-3]]
[caption="Рис. 7.3. "]
.Алгоритм лечения больных с НГОЯ клинической стадии IIA
image::picVII-7-3.png[]

===== 7.2.3. _Диссеминированные опухоли большого объема (стадии IIC и III)_

====== 7.2.3.1. _Первичная химиотерапия_

[discrete]
====== 7.2.3.1.1. Семинома группы хорошего прогноза

К настоящему времени получены ограниченные результаты РКИ по метастатической семиноме, которые свидетельствуют о более высокой эффективности цисплатин-содержащей ХТ по сравнению с карбоплатин-содержащей [206].

Поскольку в исследовании French Groupe d’Etude des Tumeurs Genito-Urinaires (GETUG) S99 показано, что четыре курса ХТ по схеме EP дают излечение практически во всех случаях семиномы хорошего прогноза [207], данная схема также выглядит целесообразной. По этой причине стандартом лечения семиномы хорошего прогноза является ХТ по схеме BEP (три курса) или EP (четыре курса). При наличии противопоказаний к блеомицину следует назначить четыре курса EP [208].

Лечение резидуальных образований после ХТ описано в разделе 7.5.2.

[discrete]
====== 7.2.3.1.2. Семинома группы промежуточного прогноза

Для пациентов с семиномой промежуточного прогноза рекомендуемые варианты лечения включают четыре курса по схеме BEP или VIP (при наличии противопоказаний к блеомицину), хотя к настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы отдельно оценивали эту редкую группу больных (таблица <<tablVII-4-3,4.3>>).

[discrete]
====== 7.2.3.1.3. Несеминомные герминогенные опухоли яичка группы хорошего прогноза

Методом выбора при первичном лечении больных с НГОЯ группы хорошего прогноза является проведение трех курсов ХТ по схеме ВЕР (табл. <<tablVII-7-1,7.1>>) [61]. При диссеминированных нгоя доказано преимущество этого режима перед схемой PVB (цисплатин + винбластин + блеомицин) [208].

Согласно результатам РКИ, четыре курса ХТ по схеме BEP, а также трехдневная и пятидневная схемы эквиваленты по прогнозируемой двухлетней выживаемости без прогрессирования (ВБП). При этом трехдневная схема вызывает более выраженную гастроинтестинальную токсичность в течение трех месяцев и связана с повышенным риском тиннитуса в течение двух лет (см. раздел 8.2.6). Различие в токсичности между трех- и пятидневной схемой достигло статистической значимости, когда проводилось четыре курса ХТ по схеме BEP [209, 210]. На основании данных результатов в группе хорошего прогноза рекомендуется проводить три курса BEP по пятидневной схеме.

[[tablVII-7-1]]
[caption="Таблица 7.1. "]
.Схема ВЕР (интервал 21 день)
[cols=",^,^",options="header",]
|===
^.^|Препарат
^.^|Доза
^.^|Дни введения

|Цисплатин
|20 мг/м^2^
|1–5-й*

|Этопозид
|100 мг/м^2^
|1–5-й

|Блеомицин
|30 мг
|1, 8, 15-й
|===

_* Плюс инфузионная терапия._

В редких случаях при противопоказаниях к блеомицину можно проводить четыре курса по схеме ЕР [209]. В остальных случаях не рекомендуется ХТ без блеомицина.

Результаты двух РКИ свидетельствуют о более высокой эффективности трех курсов ХТ по схеме ВЕР, чем других схем, режимов или дозировок [195, 211]. По данным РКИ GETUG, при использовании в подобной ситуации схемы ВЕР смертность в 2 раза ниже, чем при проведении ХТ по схеме ЕР, хотя различие не было статистически значимым [195]. Кроме того, живые опухолевые клетки после ЗЛАЭ чаще выявляются у больных, получавших четыре курса ХТ по схеме EP, по сравнению с тремя курсами по схеме BEP (32 и 8%, p <0,001) [212]. Вероятность проведения адъювантной ХТ после ЗЛАЭ у пациентов, первично получавших четыре курса ХТ по схеме EP, что может нивелировать более низкую токсичность.

ХТ следует проводить без снижения дозы, с интервалом 21 день. На 15-й день ХТ по схеме BEP часто развивается цитопения, однако блеомицин следует вводить вне зависимости от нейтропении или тромбоцитопении. Отсрочка в начале очередного курса оправданна только при фебрильной температуре, сопровождающейся нейтропенией <500/мм^3^ или тромбоцитопенией <50 000/мм^3^. Нейтропения без фебрильной температуры не требует отсрочки следующего цикла ХТ. Поскольку гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) снижает риск сепсиса с нейтропенией, его можно вводить перед ХТ. Кроме того, Г-КСФ рекомендуется назначать профилактически, если во время или после одного из предыдущих курсов ХТ развились инфекционные осложнения или была отсрочка лечения вследствие миелотоксичности [213].

[discrete]
====== 7.2.3.1.4. Несеминомные герминогенные опухоли яичка группы промежуточного прогноза

На основании доступных данных стандартом являются четыре курса ХТ в режиме ВЕР [196].

[discrete]
====== 7.2.3.1.5. Несеминомные герминогенные опухоли яичка группы плохого прогноза

Для больных группы плохого прогноза по IGCCCG стандартом лечения также является четыре курса ХТ в режиме ВЕР; пятилетняя ВБП составляет 67% [27]. Четыре курса ХТ по схеме PEI (цисплатин + этопозид + ифосфамид) сравнимы по эффективности с ВЕР, но обладают более выраженной миелотоксичностью [215]. В РКИ не показано преимуществ в общей выживаемости при проведении высокодозной ХТ пациентам группы плохого прогноза [216, 217].

Больные с медленным снижением уровня маркеров после первого или второго цикла представляют прогностически менее благоприятную подгруппу [217, 218]. Существует несколько способов расчета медленного снижения опухолевых маркеров. Примеры доступны на сайте http://www.igr.fr/calculation-tumor/NSGCT.xls.

Интенсифицированная ХТ с увеличением дозы у пациентов с НГОЯ группы плохого прогноза и медленным снижением уровня опухолевых маркеров позволяет улучшить ВБП [204]. Исследованию не хватило статистической мощности для оценки различий в общей выживаемости. На основании результатов этого исследования пациентов с медленным снижением уровня опухолевых маркеров после одного курса BEP можно переводить на более интенсифицированный режим ХТ [219]. В настоящее время планируется провести проспективные исследования для подтверждения эффективности этого подхода. Кроме того, интенсификация дозы эффективна при средостенной первичной НГОЯ и наличии метастазов в головной мозг на момент первичной диагностики [220, 221]. Такие пациенты могут быть кандидатами для интенсификации лечения, предпочтительно в рамках проспективных исследований.

В связи с более высокой выживаемостью после высокодозной ХТ по сравнению со стандартной, которая показана в анализе согласованных пар [222], пациентов группы плохого прогноза целесообразно включать в проспективные исследования или реестры. Учитывая более высокие результаты лечения больных группы промежуточного или плохого прогноза, которые получали лечение в рамках клинических исследований в центрах с большим потоком, необходимо направлять пациентов группы плохого прогноза в специализированные центры [119, 223]. На сегодняшний день отсутствуют рекомендации по модификации лечения пациентов с тяжелым общим состоянием (соматический статус по шкале карновского <50%), обширным поражением печени (>50%), но в двух небольших публикациях отмечалось, что первый цикл ХТ с более низкой дозой позволяет снизить раннюю смертность без ухудшения отдаленных показателей. После первого низкодозного индукционного цикла не рекомендуется снижать количество последующих циклов ХТ со стандартными дозами препаратов [223, 224].

У пациентов с обширным поражением легких повышен риск развития острого респираторного дистресс-синдрома. Им следует назначать ХТ по схеме EP в течение максимум 2–3 дней с последующим проведением стандартной ХТ, когда по срокам снижается риск острого респираторного дистресс-синдрома (обычно через 10 дней). Настоятельно рекомендуется проводить лечение пациентов с распространенным процессом в центрах с большим потоком пациентов, поскольку это связано с более высокой выживаемостью [225].

[[tablVII-7-2]]
[caption="Таблица 7.2. "]
.Уровни доказательности данных для прогностических групп и лечения
[cols="4,5,^1",options="header",]
|===
^.^|Прогностическая группа IGCCCG
^.^|Схема ХТ
^.^|УД

|Хороший прогноз (семинома и НГОЯ)
|Три цикла по схеме BEP или четыре цикла по схеме PE
|1b

|Промежуточный прогноз (семинома и НГОЯ)
|Четыре цикла по схеме BEP или четыре цикла по схеме PEI
|1b

.2+|Плохой прогноз (НГОЯ)
|Четыре цикла по схеме BEP или четыре цикла по схеме PEI при достаточном снижении уровня опухолевых маркеров
|1b
|Эскалация дозы при медленном снижении уровня опухолевых маркеров
|1b
|===

[discrete]
====== 7.2.3.1.6. Профилактика тромбоэмболии во время химиотерапии

Тромбоэмболические осложнения чаще развиваются у пациентов с ГОЯ, получающих ХТ, чем у молодых мужчин, которым проводится ХТ по поводу других злокачественных опухолей [226]. В дании проводилось сравнение встречаемости тромбоэмболических осложнений у 5185 пациентов с ГОЯ и 51 850 мужчин контрольной группы. Согласно результатам, ХТ по схеме BEP повышает риск тромбоэмболических осложнений в течение первого года: отношение риска инфаркта миокарда, цереброваскулярных осложнений и венозной тромбоэмболии (ВТЭ) составило 6,3, 6,0 и 24,7 соответственно [227]. Постоянный венозный доступ является фактором риска тромбоэмболических осложнений [228].

В недавно опубликованных РКИ оценивали риски и преимущества тромбопрофилактики у онкологических пациентов, получающих ХТ в амбулаторных условиях. Согласно результатам, относительное снижение риска ВТЭ составляет 30–60%, но при этом в 2 раза увеличивается риск кровотечения [229–232]. В этой связи в рекомендациях ASCO описано проведение тромбопрофилактики апиксабаном, ривароксабаном или низкомолекулярными гепаринами у пациентов с высоким риском ВТЭ и низким риском кровотечения [233]. Во всех исследованиях пропорция больных с метастатическими ГОЯ была небольшой, поэтому неизвестно, подходят ли для них данные рекомендации, хотя в ретроспективных сериях показана сопоставимая эффективность тромбопрофилактики [234].

В ряде ретроспективных когортных исследований оценивали специфический риск ВТЭ и геморрагических осложнений, а также возможные факторы риска ВТЭ. По данным самого крупного многоцентрового когортного исследования кумулятивная частота ВТЭ составляет 11%, а ВТЭ с летальным исходом – <1% [235]. Практически все эпизоды ВТЭ развились непосредственно перед или в течение 90 дней после ХТ [235]. Частота кровотечения у больных, не получавших тромбопрофилактику, составила 0,5% (95% ДИ: 0,02–1%) по сравнению с 2,5% при назначении тромбопрофилактики (95% ДИ: 0,3–8,8%) и 3,6% у пациентов, получавших полную антикоагулянтную терапию из-за ВТЭ (95% ДИ: 1,2–8,3%) [235]. У мужчин без факторов риска кумулятивная частота ВТЭ во время или после ХТ составляет 5%. Таким образом, число пациентов, которых необходимо пролечить, достигает 32–55, в зависимости от предполагаемой эффективности тромбопрофилактики [228]. Если она приводит к аналогичному снижению частоты ВТЭ и повышению риска кровотечения, как и при других злокачественных опухолях [229–232], относительный риск ВТЭ снижается на 30–60%. В этом случае абсолютное снижение риска составляет от 5–10% до 2–5%, а абсолютное повышение риска кровотечения – от 1 до 2–3% [228].

Оппоненты тромбопрофилактики у пациентов с метастатическими ГОЯ указывают на низкую согласованность между специалистами в выявлении бессимптомной ВТЭ при стадировании опухоли, поскольку в ряде случаев бессимптомная ВТЭ может представлять диагностический артефакт. Частота ее выявления у пациентов с метастатическими ГОЯ при стадировании составляет менее 1% [228]. Кроме того, ВТЭ может не быть полностью бессимптомной, так как нетяжелые симптомы, например кашель и слабость, могут быть ошибочно интерпретированы как проявления основного заболевания или осложнения проводимой терапии.

Сторонники тромбопрофилактики подчеркивают, что снижение риска ВТЭ позволяет улучшить результаты лечения, учитывая, что она может быть прямой или косвенной причиной смерти в <1% случаев. Кроме того, при развитии ВТЭ антикоагулянты назначаются в терапевтической дозе, что связано с более высоким риском клинически значимых кровотечений [228, 236], в том числе в жизненно важные центры, например в коре головного мозга, и может осложнять хирургическое лечение после ХТ. ВТЭ может сопровождаться отдаленными осложнениями, включая посттромботические синдромы, приводящие к появлению венозных трофических язв на нижних конечностях и хронической боли. Аналогично, после тромбоэмболии легочной артерии нарушается функция правого желудочка и повышается давление в легочной артерии, причем у 10-30% пациентов на длительный срок, а у 4% развивается хроническая легочная гипертензия [237]. Эти осложнения связаны со снижением качества жизни и увеличением расходов на лечение.

На основании оценки риска ВТЭ в различных ретроспективных когортных исследованиях и ожидаемой продолжительности жизни пациентов с метастатическими ГОЯ, группа экспертов ЕАУ по раку яичка обсудила рекомендации по тромбопрофилактике. Все члены рабочей группы согласились с тем, что у больных метастатическими ГОЯ, которым проводится ХТ, высокий риск ВТЭ и низкий риск кровотечения. Хотя в литературе описан ряд специфических факторов риска ВТЭ при метастатических ГОЯ [238], опубликованы только результаты ретроспективных исследований, и в большинстве из них проводился однофакторный анализ без внешней валидации. Учитывая достаточно высокую встречаемость ВТЭ и отсутствие валидации факторов риска, часть экспертов рекомендует проводить тромбопрофилактику всем пациентам, а остальные – ограничить ее больными с определенными факторами риска. Тем не менее, рабочая группа достигла консенсуса в том, что в настоящее время можно предоставить только общее положение по тромбопрофилактике, пока не будут опубликованы данные с более высоким уровнем доказательности. Для определения четких показаний к тромбопрофилактике необходимо провести РКИ или хорошо спланированные проспективные когортные исследования с достаточным числом пациентов, чтобы можно было сделать поправку на искажающие факторы и многочисленные факторы риска.

На данный момент не проводится ни одного РКИ, посвящённого данному вопросу, а в двух ретроспективных исследованиях, в которых анализировали соотношение риска и пользы для тромбопрофилактики, получены противоречивые результаты [234, 239]. Оба исследования включали небольшое число пациентов с ВТЭ, что не позволяет провести поправку на искажающие факторы и сделать убедительные выводы.

Целью общего положения рабочей группы по раку яичка является напоминание врачам о высокой частоте ВТЭ и необходимости назначения тромбопрофилактики после оценки пользы и риска. Кроме того, большая часть экспертов согласились, что необходимо по возможности избегать центрального венозного доступа, поскольку он является единственным модифицируемым фактором риска, статистически значимо связанным с ВТЭ, как показано в многофакторной модели прогнозирования риска [228].

Тромбопрофилактика, включая низкомолекулярные гепарины или пероральные препараты (апиксабан 2,5 мг 2 р/сут или ривораксабан 10 мг 1 р/сут), назначается до ХТ и ее рекомендуется проводить в течение не менее 90 дней.

Тромбопрофилактику показана только в случае отсутствия факторов риска кровотечения или лекарственных взаимодействий. Хотя у пациентов с ГОЯ плохо описаны факторы риска геморрагических осложнений, личный опыт экспертов и клинические данные свидетельствуют о том, что риск повышен у пациентов с поражением висцеральных органов, метастазами в головной мозг и/или значительным повышением уровня β-ХГЧ, указывающими на хориокарциному.

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Тромбоэмболические осложнения чаще развиваются у пациентов с ГОЯ, получающих ХТ, чем у молодых мужчин, которым проводится ХТ по поводу других злокачественных опухолей
|2b

|В ретроспективных исследованиях выявлены различные факторы риска развития тромбоэмболических осложнений: высокая стадия, размер забрюшинных ЛУ с различными пороговыми значениями, показатель шкалы Khorana ≥3 баллов и, самое важное, постоянный венозный доступ (единственный модифицируемый фактор риска)
|2b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Необходимо взвешивать возможные преимущества и риски тромбопрофилактики во время ХТ первой линии у пациентов с метастатическими ГОЯ
|Слабая

|По возможности не следует использовать центральный венозный доступ во время ХТ первой линии
|Слабая
|===

==== 7.3. Оценка эффективности терапии и последующее лечение

===== 7.3.1. _Оценка эффективности терапии_

Оценка эффективности терапии производится при помощи рентгенологического обследования и повторного определения уровня опухолевых маркеров после первого индукционного цикла. В случае падения уровня маркеров на фоне стабилизации или регрессии опухоли показано проведение ХТ в полном объеме (в зависимости от прогностической группы) [240, 241]. Если на фоне снижения уровня опухолевых маркеров отмечается рост метастазов, то непосредственно после завершения индукционной ХТ обязательно проводится удаление резидуальной опухоли [242].

В случае очевидного прогрессирования (первичная рефрактерность к цисплатину) рекомендуется включать пациентов в клинические исследования новых препаратов [243]. Пациентам с медленным снижением опухолевых маркеров после первых одного-двух циклов ХТ можно интенсифицировать дозу (см. раздел 7.2.3.1.5).

Пациентов со стабильно низким, но не нормализовавшимся уровнем β-ХГЧ после ХТ следует наблюдать до полной нормализации показателя. Больным с низким уровнем плато афп после ХТ показано хирургическое удаление резидуальной опухоли с послеоперационным мониторированием уровня АФП. Повторная ХТ проводится только в случае подтвержденного роста уровня маркеров [244, 245].

===== 7.3.2. _Удаление резидуальной опухоли_

====== 7.3.2.1. _Семинома_

При семиноме резидуальная опухоль не требует первичного удаления независимо от размеров. Вместо этого рекомендуются регулярные рентгенологический контроль и определение уровня маркеров [246–249]. При повышении уровня АФП следует рассматривать опухоль как смешанную ГОЯ, проводить лечение как при НГОЯ и предлагать ЗЛАЭ. При этом необходимо исключить ложноположительный подъем АФП (из-за гепатотоксичности после ХТ).

ФДГ-ПЭТ обладает высокой отрицательной прогностической ценностью у пациентов с семиномой в отношении состояния резидуальной опухоли. Ложноотрицательные результаты наблюдаются реже, если метод применять не ранее чем через два месяца после ХТ. Больным с резидуальными очагами >3 см следует выполнить ФДГ–ПЭТ с целью определения их активности. Пациентам с резидуальной опухолью <3 см необязательно проводить ФДГ–ПЭТ [55, 56].

В случае положительного результата ФДГ–ПЭТ после ХТ без увеличения объема очагов рекомендуется повторить исследование через 6 недель. ФДГ–ПЭТ имеет низкую положительную прогностическую ценность в отношении живых клеток опухоли в резидуальных очагах (обычно размером >3 см) после ХТ при метастатической семиноме (11–38% в зависимости от подгруппы). Таким образом, рекомендуется проявлять осторожность при определении тактики лечения в случае выявления метаболически активных очагов на ПЭТ [57]. При рентгенологических признаках прогрессирования (увеличение очагов, накапливающих контраст, по данным КТ или метаболическая активность на ФДГ–ПЭТ) показано повторное лечение (как правило, ХТ или ЛТ) [250–252]. Хирургическое лечение можно выполнить пациентам с резидуальными опухолевыми очагами и противопоказаниями к дальнейшей ХТ и ЛТ.

Больным с сохранением высокого уровня или ростом β-ХГЧ после первой линии ХТ показана повторная ХТ. В случае прогрессирования без подъема β-ХГЧ перед началом повторной ХТ необходимо получить гистологическую верификацию (например, с помощью биопсии, выполненной малоинвазивным или открытым доступом). Если показана ЗЛАЭ, ее необходимо проводить в специализированных центрах в связи с техническими сложностями при удалении резидуальных очагов вследствие выраженного фиброза [251]. В ряде случаев можно сохранить эякуляцию [253].

====== 7.3.2.2. _Несеминомные герминогенные опухоли яичка_

После ХТ первой линии по схеме ВЕР живые опухолевые клетки в резецированной опухоли обнаруживаются только в 6–10%, зрелая тератома – в 50%, а некроз и склероз – в 40% случаев [254]. ФДГ-ПЭТ не рекомендуется для повторного стадирования после ХТ [50, 52, 53]. Если после ХТ первой линии наступила полная ремиссия (отсутствие рентгенологических признаков заболевания), ЗЛАЭ не показана [255, 256].

К настоящему времени отсутствуют прогностические факторы или калькуляторы риска в отношении гистологического типа опухоли в резидуальных очагах. До того момента, пока новые модели не пройдут внешнюю валидацию, всем пациентам с размером резидуальных очагов >1 см на КТ с болюсным усилением обязательно проводится хирургическое лечение [257-260] в течение 6–8 недель после завершения ХТ.

Остается противоречивой роль хирургического лечения у пациентов с резидуальными очагами <1 см. Хотя в подавляющем большинстве случаев (>70%) выявляются фиброз и некротические изменения, следует помнить о риске резидуального рака или тератомы [261]. Сторонники ЗЛАЭ после ХТ для всех пациентов ссылаются на тот факт, что, несмотря на полную рентгенологическую ремиссию, при размере очагов <10 мм могут выявляться тератома и живые опухолевые клетки [262]. Учитывая показатели рецидива от 6 до 9%, в зависимости от сроков, альтернативным вариантом для больных с резидуальными очагами <1 см является динамическое наблюдение [255, 256]. В исследованиях с длительностью наблюдения 15,5 лет рецидив развился у 12 из 141 пациентов (9%), несмотря на полный ответ после первичного лечения [256], хотя в 8 случаях лечение рецидива было успешным. Эти случаи следует обсуждать на индивидуальной основе с учетом ожиданий и предпочтений пациента.

У больных после спасительной или высокодозной ХТ в рамках первой или других линий намного выше риск выявления живых опухолевых клеток [263]. По этой причине им необходимо выполнять хирургическое лечение даже при размере резидуальных очагов <1 см [255, 256].

Стандартным подходом является ЗЛАЭ с двусторонним нервосбережением. Ипсилатеральная шаблонная резекция с нервосбережением на контралатеральной стороне позволяет улучшить функциональные результаты и получить хорошие клинические результаты, хотя в исследованиях по картированию ЛУ описан риск пропуска метастазов на контралатеральной стороне [264].

При размере резидуальной опухоли после ХТ <5 см [265], а также при одностороннем поражении ЛУ на КТ после ХТ, пациентам с левосторонними опухолями показана только парааортальная ЗЛАЭ, а правосторонними – паракавальная и интераортокавальная до подвздошных артерий [266, 267].

Показания к ипсилатеральной шаблонной резекции после ХТ первой линии включают размер резидуальной опухоли <5 см и ипсилатеральные метастазы до и после ХТ. В то же время не следует выполнять резекцию только резидуальных очагов (так называемую лампэктомию) [256, 260, 261, 263, 265, 267, 268]. В тщательно отобранных случаях при небольшом объеме очагов и при выполнении очень опытным специалистом лапароскопическая или робот-ассистированная ЗЛАЭ дает сопоставимые результаты с открытой операцией, но ее рекомендуется проводить только в рамках специализированных лапароскопических центров, с опытом выполнения открытой ЗЛАЭ и малоинвазивных вмешательств и правильным отбором больных. До 30% ЗЛАЭ после ХТ выполняется лапароскопическим доступом [269–271]. Опыт робот-ассистированной ЗЛАЭ в данной группе больных попрежнему ограничен [272]. В литературе представлены единичные публикации по робот-ассистированной ЗЛАЭ [247]. Кроме того, после нее чаще развиваются атипичные рецидивы [167].

===== 7.3.3. _Время хирургического лечения при рецидиве в нескольких локализациях_

Хирургическое лечение следует начинать с наиболее объемного очага. Гистологическая картина может отличаться в разных локализациях [257]. При резидуальных очагах в забрюшинном пространстве и в легких наличие фиброза и некротических тканей в забрюшинном пространстве связано с 90%-ной вероятностью аналогичной картины в очагах в легких [273].

Если при гистологическом исследовании очагов в первом легком выявлен полный некроз, резекция очагов в контралатеральном легком необязательна, хотя в 20% случаев наблюдается расхождение гистологической картины [274, 275].

====== 7.3.3.1. _Качество и объем операции_

Операция после ХТ технически затруднительна. В большинстве случаев ЗЛАЭ после ХТ не требует вмешательства на органах брюшной полости, забрюшинного пространства или магистральных сосудах, однако у части пациентов имеется прорастание (например, почки, поясничной мышцы или крупных сосудов) и после резекции образования требуется реконструкция (протезирование полой вены или аорты). При выполнении дополнительных сложных операций снижается риск рецидива, но повышается риск осложнений [276, 277]. Вмешательства на сосудах требуются 20% больных группы умеренного и плохого прогноза с резидуальными очагами >5 см [278]. Таких пациентов необходимо направлять в специализированные центры с возможностью проведения междисциплинарных вмешательств (резекции печени, пластики сосудов, операций на позвоночнике, торакальных операций). В Великобритании даже при централизации лечения медиана числа ЗЛАЭ, выполняемых одним хирургом в год, составляет 6 [279]. В крупных центрах значительно ниже показатели периоперационной смертности – 0,8 против 6% [280]. В руках хирурга, специализирующегося на данных операциях, риск местного рецидива снижается с 16 до 3% при более высоких показателях радикального удаления опухоли [281].

====== 7.3.3.2. _Спасительная хирургия и хирургия «отчаяния»_

Хирургическое лечение является потенциально радикальным методом для всех пациентов с резидуальными очагами после спасительной ХТ. Оно позволяет улучшить десятилетнюю выживаемость после первой спасительной ХТ на основе таксанов до 70% [282]. Кроме того, при интенсивной спасительной ХТ хирургическое лечение остается краеугольным методом достижения длительной полной ремиссии у 20% больных [283, 284].

Хирургией «отчаяния» называют резекцию прогрессирующих очагов в случае неэффективности спасительной ХТ (подъем уровня маркеров). Если опухоль резектабельна, в большом проценте случаев можно на длительное время избавить пациентов от заболевания [285].

====== 7.3.3.3. _Консолидирующая химиотерапия после хирургического удаления резидуальной опухоли_

После удаления некротических тканей или постпубертатной тератомы дальнейшее лечение не показано. В случаях нерадикального хирургического вмешательства при других вариантах ГОЯ в удаленных очагах определенным группам больных (например, с плохим прогнозом по классификации IGCCCG) можно провести два курса адъювантной ХТ со стандартной дозой цисплатина [268] (следует помнить о кумуляции дозы блеомицина). При обнаружении после радикальной операции живых клеток ГОЯ, занимающих <10% от общего объема удаленной ткани, особенно у пациентов, изначально относящихся к группе хорошего прогноза по классификации IGCCCG, рецидивы развиваются очень редко и адъювантная ХТ не может снизить риск в еще большей степени [286]. При обнаружении живых опухолевых клеток в операционном материале после второй и третьей линий ХТ прогноз, безусловно, ухудшается. В последнем случае проводить послеоперационную ХТ нецелесообразно [287].

===== 7.3.4. _Химиотерапия при рецидивах и рефрактерной болезни_

После цисплатин-содержащей ХТ приблизительно у 50% больных с рецидивом, развившимся после ХТ первой линии, наступает стойкая ремиссия, но результаты во многом зависят от прогностических факторов [288]. В данной ситуации предпочтительно проводить четыре курса триплетного режима, который включает цисплатин, ифосфамид и третий препарат: этопозид (PEI/VIP), паклитаксел (TIP) или, возможно, гемцитабин (GIP) (табл. <<tablVII-7-3,7.3>>) [289, 290]. Эти режимы не сравнивали в рамках РКИ. Из-за риска летальной гематологической токсичности их можно использовать только в сочетании с Г-КСФ и при участии опытного онколога.

В единственном РКИ не показано преимущества в общей выживаемости у пациентов, которые получали три цикла винбластина/ифосфамида/цисплатина (VeIP) + один цикл консолидационной высокодозной ХТ по сравнению с четырьмя циклами VeIP [291]. По ряду методологических причин такой дизайн исследования считается устаревшим.

[[tablVII-7-3]]
[caption="Таблица 7.3. "]
.Схемы PEI/VIP, TIP и GIP (интервал 21 день)
[cols="3,2,2,4",options="header",]
|===
^.^|Химиотерапевтические препараты
^.^|Препарат
^.^|Доза
^.^|Дни введения

|*PEI/VIP*
|Цисплатин*

Этопозид

Ифосфамид**
|20 мг/м^2^

75–100 мг/м^2^

1200 мг/м^2^
|1–5-й

1–5-й

1–5-й

.2+|*TIP*
|паклитаксел

Ифосфамид**

Цисплатин*
|250 мг/м^2^{asterisk}{asterisk}{asterisk}

1,5 г/м^2^

25 мг/м^2^
|24-часовая инфузия в 1-й день

2–5-й

2–5-й
3+|Альтернативный режим
| |Паклитаксел

Ифосфамид**

Цисплатин*
|175 мг/м^2^

1200 мг/м^2^

20 мг/м^2^
|1-й день, инфузия в течение 3 часов

2–5-й

2–5-й

|*GIP*
|Гемцитабин

Ифосфамид

Цисплатин
|1000 мг/м^2^

1200 мг/м^2^

20 мг/м^2^
|1-й + 5-й

1–5-й

1–5-й
|===

_* Плюс инфузионная терапия._

_** Плюс месна._

_*** В схеме MRC используют паклитаксел в дозе 175 мг/м2 с инфузией в течение 3 часов [290]._

В ретроспективном анализе International Prognostic Factors Study Group (IPFSG) оценивали риск рецидива у пациентов, получивших не менее трех циклов цисплатин-содержащей ХТ с последующей спасительной ХТ стандартными дозами цисплатина или высокими дозами карбоплатина [189]. Авторы выделили семь ключевых независимых прогностических факторов рецидива после первой линии цисплатин-содержащей ХТ: гистологическая структура, локализация первичного очага, ответ на лечение, интервал без прогрессирования, уровень афп и β-ХГЧ при повторном лечении, наличие метастазов в печень, кости или головной мозг на момент рецидива [189]. При использовании этих факторов определено пять групп риска со статистически значимым различием в ВБП и общей выживаемости (очень низкий риск – минус 1 балл; низкий риск – 0 баллов; промежуточный риск – 1–2 балла; высокий риск – 3–4 балла и очень высокий риск – более 5 баллов). В таблице <<tablVII-7-4,7.4>> представлены группы риска и соответствующие показатели двухлетней ВБП и трехлетней общей выживаемости [189]. Эти данные подтверждены в ряде исследований [292–295]. Прогностическое влияние опухолевых маркеров показано как в рамках первой линии ХТ, так и в случае рецидива опухоли [296]. Хотя переход к индукционной ХТ отрицательно влияет на общую выживаемость, предыдущее использование паклитаксела не связано с ухудшением результатов [297].

В дополнительном анализе когорты IPFSG (n = 1600) показано улучшение общей выживаемости примерно на 10–15% у пациентов всех прогностических групп, которые получали высокодозную повторную ХТ, по сравнению с ХТ стандартными дозами. Планируется проведение международного РКИ Tiger, посвященного сравнению высокодозной ХТ с традиционными дозами у пациентов с рецидивом после первой линии терапии. Если использовать при рецидиве высокодозную ХТ, последовательные циклы лечения высокими дозами карбоплатина и этопозида более предпочтительны, чем один цикл с высокодозным режимом, поскольку позволяют снизить риск летального исхода, связанного с токсичностью [292]. По данным систематического обзора, проведение не менее чем двух высокодозных циклов спасительной ХТ превосходит по эффективности один цикл [298]. Очень важно, чтобы такие пациенты получали лечение в специализированных центрах в рамках клинических исследований.

[[tablVII-7-4]]
[caption="Таблица 7.4. "]
.Конструкция шкалы IGCCCG-2 [189]
[width="100%",cols=",,,,,",options="header"]
|===
^.^|Баллы ^.^|-1 ^.^|0 ^.^|1 ^.^|2 ^.^|3

|Параметр | | | | |
|Гистологическая структура |Семинома |Несеминома | | |
|Первичный очаг | |Яички |Забрюшинное пространство | |Средостение
|Ответ на лечение | |Полная ремиссия/частичная ремиссия, маркеротрицательная |Частичная ремиссия, маркер-положительная/стабилизация заболевания |PD |
|Интервал без прогрессирования | |> 3 месяца |3 месяца и менее | |
|Уровень АФП при повторном лечении | |Норма |< 1000 |1000 |
|Уровень ХГЧ при повторном лечении | |< 1000 |1000 | |
|Метастазы в печень, кости, головной мозг | |Нет |Да | |
|===

[[tablVII-7-5]]
[caption="Таблица 7.5. "]
.Выживаемость без прогрессии и общая выживаемость для всех пациентов в соответствии с прогностической шкалой IGCCCG-2 [190]
[cols="3,^1,^1,^1,^1,^1",options="header",]
|===
^.^|
^.^|N
^.^|%
^.^|Отношение риска
^.^|Двухлетняя выживаемость без прогрессирования
^.^|Трехлетняя общая выживаемость

|*Балл по шкале (N = 1435)* | | | | |
|Очень низкий
|76
|5,30
|1
|75,1
|77,0

|Низкий
|257
|17,9
|2,07
|52,6
|69,0

|Промежуточный
|646
|45,0
|2,88
|42,8
|57,3

|Высокий
|351
|24,5
|4,81
|26,4
|31,7

|Очень высокий
|105
|7,3
|8,95
|11,5
|14,7

|_Пропущен_
|159 | | | |
|===

===== 7.3.5. _Второй рецидив_

К настоящему времени не проводилось РКИ, в которые бы включали пациентов со вторым рецидивом, но стандартная терапия считается малоэффективной. Больным, которые получили два курса ХТ со стандартной дозой препаратов (первой линии и спасительную ХТ), необходимо назначить высокодозную ХТ в сочетании с аутологичными стволовыми клетками [293]. Тем не менее даже при высокодозной ХТ шанс излечения составляет всего 20–25%.

Рецидив в течение 4–8 недель после платиносодержащей ХТ, прогрессирование на фоне платиносодержащей ХТ, а также ранний рецидив после высокодозной ХТ рассматриваются как рефрактерность к цисплатину. В таких случаях показана комбинированная ХТ по схеме гемцитабин/оксалиплатин или тройная комбинация – гемцитабин, оксалиплатин и паклитаксел, при которой ответ достигается в 25–45% случаев. У пациентов с хорошей функцией почек можно попробовать повторно использовать цисплатин в комбинации с гемцитабином и паклитакселом [299]. Рекомендуется включать в клинические исследования больных со вторым рецидивом в случае неэффективности комбинированной ХТ оксиплатином и гемцитабином или тройной комбинации.

При хорошем ответе на ХТ и последующем удалении резидуальных очагов шанс на длительное излечение составляет около 15–20% [283, 300].

Таргетная терапия, включая ингибиторы иммунных контрольных точек, как правило, неэффективна [292–298, 301]. В настоящее время продолжаются исследования по комбинированной терапии ингибиторами PD1/PD-L1 и CTLA4, однако предварительные результаты выглядят малоперспективными.

====== 7.3.5.1. _Поздние рецидивы (возникающие через два года и более после проведения терапии первой линии)_

Поздними считаются рецидивы, развивающиеся через два года и более после терапии первой линии метастатических ГОЯ с резекцией резидуальных очагов или без нее [54]. По данным объединенного анализа, частота поздних рецидивов у больных семиномой составляет 1,4%, НГОЯ – 3,2% [302]. Примечательно, что в популяционном исследовании во всех случаях позднего рецидива семиномы выявлялись живые опухолевые клетки [303]. В таких случаях показана ХТ или ЛТ.

Напротив, пациентам с поздними рецидивами НГОЯ показано радикальное удаление очагов (если технически возможно), в том числе в комбинации с ХТ. В ряде случаев, включая пациентов с быстро растущим уровнем β-ХГЧ, проводится индукционный курс повторной ХТ с последующей оценкой показаний к резекции резидуальных очагов [202]. Тем не менее хирургическое лечение представляет собой основной метод лечения, и его следует проводить в большинстве случаев вне зависимости от уровня опухолевых маркеров для полного удаления всех очагов гоя, постпубертатной тератомы или очагов тератомы слишком малого размера, чтобы их охарактеризовать [202, 204]. На выживаемость сильнее влияют гистологические характеристики рецидивной опухоли, чем первичной.

Если очаги нерезектабельны, следует произвести биопсию с последующей ХТ на основании результатов гистологического исследования. В этих случаях требуется консультация опытного патоморфолога во избежание неверной интерпретации изменений после лечения ГОЯ [305]. При получении ответа на спасительную ХТ и переводе опухоли в резектабельное состояние показано хирургическое лечение. При нерезектабельной, но локализованной рефрактерной опухоли следует рассмотреть вопрос о стандартной или стереотаксической ЛТ. Для снижения смертности пациентов с поздними рецидивами следует лечить только в специализированных центрах с большим потоком [306].

===== 7.3.6. _Лечение больных с метастазами в головной мозг_

Метастазы в головной мозг, как правило, являются частью системного прогрессирования и очень редко бывают изолированными. Отдаленная выживаемость у пациентов с метастазами в головной мозг на момент первичного обращения составляет 30–50%, однако если церебральные метастазы обнаруживаются как проявление системного рецидива, пятилетняя выживаемость не превышает 2–5% [307, 308]. По данным крупной международной базы данных, включавшей 523 пациента, трехлетняя общая выживаемость у больных с метастазами в головной мозг на момент первичной диагностики составляет 48%, а при метастазах в головной мозг в случае рецидива – 27% [45]. В такой ситуации основным методом лечения является ХТ, которая особенно эффективна в первичных условиях (даже с интенсификацией дозы), хотя данные литературы указывают на эффективность мультимодального лечения, в частности у больных с рецидивом [45]. Пациентам с метастазами в головной мозг при рецидиве показана консолидирующая ЛТ даже при полном ответе после ХТ, но этот вариант необходимо тщательно обсуждать при выявлении метастазов до ХТ [309]. При сохраняющихся солитарных метастазах можно рассмотреть вопрос об их хирургическом удалении в зависимости от общего состояния больного, типа первичной опухоли и локализации метастазов.

====== 7.3.6.1. _Рекомендации по лечению метастатических герминогенных опухолей_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|При НГОЯ группы хорошего прогноза три курса ХТ по схеме BEP превосходят по эффективности другие режимы. Токсичность ниже при использовании пятидневного режима, чем трехдневного
|1b

|При НГОЯ группы промежуточного прогноза четыре курса ХТ по схеме BEP являются стандартной терапией первой линии с пятилетней выживаемостью в современных исследованиях 89%
|1b

|При НГОЯ стадии pII показатели стойкой ремиссии после ЗЛАЭ, выполненной в опытных центрах, без адъювантной ХТ, составляют 73–81%
|2b

|У пациентов с метастатической НГОЯ группы плохого прогноза по IGCCCG после четырех курсов ХТ по схеме BEP пятилетняя ВБП составляет 67%. Высокодозная ХТ не дает преимущества в общей выживаемости
|1b

|При метастатической НГОЯ группы плохого прогноза и раннем неблагоприятном снижении уровня опухолевых маркеров интенсификация лечения с проведением ХТ с плотностью дозы позволяет повысить ВБП, хотя не дает преимущества в общей выживаемости
|1b

|После ХТ первой линии по схеме BEP при НГОЯ живые опухолевые клетки обнаруживаются в резидуальных очагах в 6–10%, постпубертатная тератома – в 50%, а фиброзно-некротическая ткань – в 40% случаев. Риск сохранения живых опухолевых клеток несколько ниже при размере резидуальных очагов <1 см. В настоящее время отсутствуют точные патоморфологические прогностические факторы
|2b

|При семиноме клинической стадии IIA/B ЛТ и ХТ обладают сопоставимой эффективностью со статистически незначимой тенденцией к преимуществу ХТ при стадии IIB. Следует учитывать более высокий риск второго рака и сердечно-сосудистых осложнений после ЛТ
|2a

|При метастатической семиноме стадии ≥IIC первичная ХТ по схеме BEP (зависит от группы риска IGCCCG) превосходит по эффективности карбоплатин-содержащую ХТ
|1b

|ПЭТ/КТ с ФДГ имеет высокую отрицательную прогностическую ценность у пациентов с резидуальными очагами семиномы после ХТ (>3 см), если выполняется в сроки более двух месяцев после ХТ
|2b
|===

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

|При небольшом объеме опухоли больным НГОЯ стадии IIA/В с повышенными уровнями маркеров показано три или четыре курса ВЕР, как и при метастатических НГОЯ хорошего и промежуточного прогноза по классификации IGCCC
|Сильная

|При НГОЯ клинической стадии IIA без повышения уровня маркеров в качестве первичного лечения показана ЗЛАЭ с нервосбережением, выполняемая опытным хирургом в специализированном центре
|Слабая

|При НГОЯ небольшого объема (клиническая стадия IIA <2 см) без повышения уровня маркеров показано повторное стадирование через 6 недель, после чего необходимо определять тактику дальнейшего лечения
|Сильная

|При метастатических НГОЯ промежуточного прогноза показано четыре курса ХТ по схеме ВЕР
|Сильная

|При метастатических НГОЯ плохого прогноза рекомендуется провести один курс ХТ по схеме BEP или PEI (в случае плохой функции легких) с последующей оценкой уровня опухолевых маркеров через 3 недели. В случае хорошего снижения уровня маркеров можно продолжить ХТ по схеме BEP (или PEI) до общего количества четырех курсов. При медленном снижении показателей необходимо интенсифицировать ХТ
|Слабая

|После ХТ пациентам с НГОЯ показана резекция видимых образований (>1 см), если уровень опухолевых маркеров в пределах нормы или возвращается к нормальным значениям
|Сильная

|Пациентам с семиномой стадии IIA/B показана цисплатин-содержащая ХТ в зависимости от группы прогноза IGCCCG или в качестве альтернативы ЛТ. Необходимо информировать пациентов о риске отдаленных осложнений для обоих вариантов лечения
|Слабая

|При семиноме стадии IIC и выше показана первичная ХТ, в зависимости от группы риска IGCCCG (три курса по схеме BEP для группы хорошего прогноза и четыре цикла по схеме BEP для группы промежуточного прогноза)
|Сильная
|===

=== 8. Наблюдение после радикального лечения

==== 8.1. Минимальные рекомендации по наблюдению

В зависимости от диагноза, первичного лечения и риска рецидива выделяют три основные группы наблюдения:

[arabic]
. пациенты с семиномой стадии I;
. пациенты с НГОЯ стадии I, которым проводится активное наблюдение;
. все больные метастатическим раком яичка группы хорошего или промежуточного прогноза (по классификации IGCCCG), которым проводилось адъювантное лечение или ХТ с целью излечения, у которых достигнута полная ремиссия, в том числе после хирургического лечения (для семиномы – при резидуальных очагах размером <3 см или >3 см и отсутствии метаболической активности на ПЭТ).

Важно отметить, что пациентов, у которых не достигнута полная ремиссия, и больных группы плохого прогноза необходимо наблюдать по индивидуальной схеме в специализированных центрах. В таблицах <<tablVII-8-1,8.1>>–<<tablVII-8-3,8.3>> представлены минимальные рекомендации по наблюдению трех различных групп на основании рекомендаций, разработанных на согласительной конференции ESMO [310].

Для исключения метастазов рака яичка в забрюшинном пространстве, малом тазу и паховой области можно выполнить КТ и МРТ [311]. Преимуществом МРТ является отсутствие лучевой нагрузки, но исследование занимает больше времени и не так доступно, как КТ [312]. С учетом необходимости использования методов визуализации на протяжении многих лет, риск развития второго рака только вследствие КТ составляет 1 к 300 [51], хотя современные протоколы со снижением дозы и ограничением поля зрения позволяют в определенной степени снизить показатели. Кроме того, для избегания риска можно выполнять МРТ.

Благодаря прекрасному пространственному разрешению КТ и МРТ опираются на пороговый размер ЛУ, наряду с дополнительной морфологической оценкой на предмет некроза или неравномерной формы. Чувствительность и специфичность варьируют в зависимости от порогового значения [311]. В исследованиях показана сопоставимая чувствительность КТ и МРТ. Чувствительность МРТ в выявлении метастазов в забрюшинные ЛУ при ГОЯ составляет до 98% [313]. Тем не менее, важное значение для правильной интерпретации играет опыт рентгенолога [314]. Так, чувствительность в выявлении метастазов в забрюшинные ЛУ на МРТ снижается до 80%, если исследование описывается рентгенологом, проходящим обучение [51]. Чувствительность в диагностике метастазов у опытного специалиста составляет 97%; кроме того, метод имеет хорошую согласованность между исследователями. Таким образом, если для наблюдения планируется выполнять МРТ, рекомендуется направлять пациента в центры/отделения, в которых специалисты на регулярной основе описывают результаты КТ и МРТ у пациентов с ГОЯ, а не к рентгенологам общего профиля, просматривающим данные исследования не на постоянной основе. Как следствие, в экспертных центрах вместо КТ с болюсным усилением можно выполнять МРТ органов брюшной полости [315].

В отношении УЗИ контралатерального яичка большинство участников конференции проголосовали против повторения УЗИ как при отрицательном результате биопсии, так и в случае, если не проводилась биопсия второго яичка [310].

Очень поздние рецидивы (в сроки более пяти лет) встречаются редко, с частотой 0,5% в популяционном анализе [303]. По этой причине целью наблюдения после пяти лет является оценка отдаленных побочных эффектов лечения и наблюдение на рутинной основе, как правило, не рекомендуется.

В большинстве случаев поздний рецидив диагностируется при появлении симптомов, однако в 50% случаев семином и НГОЯ также повышается уровень опухолевых маркеров [303, 316]. Важной частью наблюдения является обучение пациентов симптомам рецидива и информированность врачей. При подозрении на рецидив настоятельно рекомендуется сразу же проводить визуализацию и определять уровень опухолевых маркеров.

[[tablVII-8-1]]
[caption="Таблица 8.1. "]
.Рекомендуемый минимальный объем исследований при динамическом наблюдении пациентов с семиномой стадии I или после адъювантной терапии (карбоплатин или ЛТ)
[cols="3,1,1,1,1,1",options="header",]
|===
^.^|Метод исследования
^.^|Год 1
^.^|Год 2
^.^|Год 3
^.^|Годы 4–5
^.^|После 5 лет

|Опухолевые маркеры ± обращение к урологу
|2 раза
|2 раза
|2 раза
|1 раз
.3+|Дальнейшее наблюдение зависит от принятой стратегии

|Рентгенография органов грудной клетки
|–
|–
|–
|–

|КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза
|2 раза
|2 раза
|1 раз через 36 месяцев
|1 раз через 60 месяцев
|===

[[tablVII-8-2]]
[caption="Таблица 8.2. "]
.Рекомендуемый минимальный объем исследований при динамическом наблюдении пациентов с НГОЯ стадии I
[cols="2,1,1,1,1,1",options="header",]
|===
^.^|Метод исследования
^.^|Год 1
^.^|Год 2
^.^|Год 3
^.^|Годы 4–5
^.^|После 5 лет

|Опухолевые маркеры ± обращение к урологу
|4 раза**
|4 раза
|2 раза
|1–2 раза
.3+|Дальнейшее наблюдение зависит от принятой стратегии

|Рентгенография органов грудной клетки
|2 раза
|2 раза
|однократно, при ЛВИ
|Через 60 месяцев, при ЛВИ

|КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза
|2 раза
|Через 24 месяца{asterisk}{asterisk}{asterisk}
|1 раз через 36 месяцев*
|1 раз через 60 месяцев*
|===

_* Рекомендовано 50% группы экспертов._

_** При высоком риске (ЛВИ+) меньшая часть группы экспертов рекомендовала выполнять 6 раз._

_{asterisk}{asterisk}{asterisk} При высоком риске (ЛВИ+) меньшая часть группы экспертов рекомендовала дополнительно выполнять КТ через 18 месяцев._

[[tablVII-8-3]]
[caption="Таблица 8.3. "]
.Рекомендуемый минимальный объем исследований после адъювантного лечения или полной ремиссии у пациентов с распространенным процессом (за исключением группы плохого прогноза и при отсутствии ремиссии)
[cols="2,1,1,1,1,1",options="header",]
|===
^.^|Метод исследования
^.^|Год 1
^.^|Год 2
^.^|Год 3
^.^|Годы 4–5
^.^|После 5 лет

|Опухолевые маркеры ± обращение к урологу
|4 раза
|4 раза
|2 раза
|2 раза
.3+|Дальнейшее наблюдение зависит от принятой стратегии**

|Рентгенография органов грудной клетки
|1–2 раза
|Однократно
|Однократно
|Однократно

|КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза
|1–2 раза
|Однократно через 24 месяца
|Однократно через 36 месяцев
|Однократно через 60 месяцев

|КТ органов грудной клетки
|*
|*
|*
|*
|
|===

_* При наличии легочных метастазов при диагностике используются аналогичные временные точки, как и для КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза._

_** При выявлении тератомы в резидуальной опухоли; пациенты должны оставаться под наблюдением онкоуролога._

==== 8.2. Качество жизни и отдаленные осложнения после излечения рака яичка

У подавляющего большинства пациентов с раком яичка достигается излечение. Показатели пятилетней относительной выживаемости в западной европе составляют около 95%. Кроме того, возраст больных раком яичка при диагностике составляет от 18 до 40 лет, поэтому ожидаемая продолжительность жизни после излечения превышает несколько десятилетий [317]. Перед лечением необходимо информировать пациентов о часто встречающихся отдаленных осложнениях, для максимального избегания которых, вероятно, следует соблюдать международные рекомендации.

Лечение ГОЯ стадии I остается противоречивым, и ряд экспертов рекомендуют во всех случаях проводить динамическое наблюдение, тем самым позволяя избежать ненужной адъювантной ХТ [159], в то время как другие подчеркивают важность автономии пациента и считают весьма привлекательной перспективу избежать спасительного лечения с его отдаленными осложнениями [318]. К сожалению, неизвестно, какой вид лечения позволит большинству пациентов избежать отдаленных осложнений, которые в настоящее время считаются минимальными или отсутствуют после адъювантной ХТ. Такое наблюдение подтверждается отсутствием избыточной смертности и отдаленных осложнений у пациентов с НГОЯ стадии I, рандомизированных в группу первичной ЗЛАЭ или адъювантной ХТ по схеме BEP [319].

Во время наблюдения необходимо проводить скрининг и коррекцию известных факторов риска, включая высокое артериальное давление, гиперлипидемию и дефицит тестостерона. Нежелательные последствия для здоровья чаще наблюдаются у пациентов с раком яичка, которым проводилась ХТ, чем радикальное хирургическое лечение. Кроме того, свою роль играют модифицируемые факторы риска, например артериальная гипертензия и воздействие шума связаны с нарушением слуха, а курение – с феноменом Рейно [320]. По этой причине во время контрольных визитов рекомендуется обсуждать с пациентами здоровый образ жизни. Нежелательные последствия для здоровья также связаны с безработицей, показатели которой выше у мужчин, переживших рак яичка, чем в здоровой популяции [321]. При прекращении наблюдения специалист по раку яичка может составить письменный план, в котором будут указаны отдаленные осложнения, рекомендации по образу жизни, риск рецидива и специфические онкологические рекомендации [54, 322].

===== 8.2.1. _Развитие второго рака_

Метахронный контралатеральный рак яичка относится ко второму солидному раку, поскольку представлен ГОЯ. Цисплатинсодержащая ХТ снижает риск развития рака контралатерального рака по сравнению с хирургическим лечением в режиме монотерапии [323, 324]. Развитие второго рака различной локализации обычно наблюдается в сроки более чем через 10 лет и считается связанным с ХТ и/или ЛТ [322]. Рак яичка относится к группе опухолей, часто выявляемых у подростков и молодых людей, у которых абсолютный риск развития второго рака выше по сравнению с лицами, пережившими рак в детском или старшем взрослом возрасте [325]. В исследовании, включавшем 24 309 переживших рак подростков и молодых людей (возраст при диагностике первичной опухоли 15–39 лет), выявлено 1435 вторых опухолей, несмотря на прогнозируемые 808 случаев, что дает стандартизированное соотношение 1,8. Частота развития второго рака со временем становится крайне высокой, и к 35 годам наблюдения кумулятивные показатели достигают 20% (95% ди 18,9–21,5) [325].

После ЛТ и ХТ повышается риск развития солидного рака в молодом возрасте [322]. Частые локализации второго рака, связанного с ЛТ, включают зону облучения или близкие к ней области (толстая кишка, желудок, поджелудочная железа, мочевой пузырь и мочевыводящие пути) [322]. Кроме того, показана отчетливая связь между дозой облучения и развитием рака желудка и поджелудочной железы [326].

Современные режимы цисплатин-содержащей ХТ повышают риск развития второго солидного рака на 40% [327]. Описана взаимосвязь между кумулятивной дозой цисплатина и развитием второго рака, особенно в желудочно-кишечном тракте [328]. Поскольку лишь в ряде исследований период наблюдения составил более 25 лет, кумулятивная встречаемость второго рака может быть недооценена. При этом показатели увеличиваются с 6,5% через 25 лет до 20,2% через 35 лет наблюдения [325]. Второй рак в Швеции диагностирован у 9,4% переживших рак яичка мужчин, и половина этих опухолей считаются редкими у пациентов в возрасте 40–50 лет [329]. При этом выживаемость у пациентов с раком яичка, у которых развился второй рак, составляет 40% по сравнению с 80% в контрольной группе [329].

По данным европейского общества по трансплантации крови и костного мозга, при медиане наблюдения 3,8 года второй рак развился у 59 из 5295 переживших рак яичка пациентов, зарегистрированных после проведения высокодозной ХТ. Среди них у 39% диагностирован лейкоз, а 58% – солидные опухоли. Кумулятивная 20-летняя встречаемость солидных опухолей и лейкоза составила 4,2 и 1,4% соответственно с медианой общей выживаемости после диагностики 8,6 и 34,4 месяца соответственно. Возраст >40 лет на момент проведения ХТ связан с риском развития лейкоза, но не солидного рака [330]. Из 24 900 пациентов с ГОЯ в США у 1 из 6 (16,9%) развивается второй солидный рак в течение 30 лет [331].

===== 8.2.2. _Лейкемия_

В исследовании 40 576 переживших рак яичка пациентов наблюдаемое/ожидаемое отношение риска развития лейкемии (преимущественно острой миелоидной и лимфобластной) составило 2,6 [332]. По данным анализа 24900 пациентов с гоя в США, риск развития лейкемии, в основном острого миелоидного лейкоза, после ХТ повышается в 2,7 раза [331]. Риск острой миелоидной лейкемии, по-видимому, связан с дозой цисплатина и этопозида. Увеличение дозы этопозида >2 г/м^2^ приводит к повышению риска развития лейкемии [333]. Важно помнить о том, что в большинстве случаев доза этопозида намного ниже, поэтому абсолютный риск после 3–4 курсов ХТ по схеме BEP очень низкий, а у пациентов, которым требуется высокодозная ХТ с превышением этого порога, частота развития острой миелоидной лейкемии составляет не более 1,5%. Описана связь между кумулятивной дозой цисплатина и риском острой миелоидной лейкемии. ХТ-индуцированная лейкемия, как правило, диагностируется в первые 10 лет после лечения рака яичка и имеет очень плохой прогноз [334].

===== 8.2.3. _Инфекционные осложнения_

У переживших рак яичка пациентов, которые получали ХТ, выше риск смерти от инфекционных осложнений, чем у здоровых лиц (стандартизированное отношение смертности 2,48, 95% ДИ 1,70–3,50) [335]. Возможно, это связано с длительной супрессией костного мозга, хотя в основе этого риска могут лежать осложнения спасительной терапии (которые достоверно не описаны), обширное или последующее хирургическое лечение. Кроме того, бессимптомный легочный фиброз средостения после ЛТ и/или ХТ блеомицином связан с повышенным риском развития летальной пневмонии через многие годы после лечения.

===== 8.2.4. _Легочные осложнения_

После ХТ у переживших рак яичка пациентов примерно в три раза выше риск смерти от легочных заболеваний, чем в общей популяции [335]. Частота отдаленной блеомицин-ассоциированной легочной токсичности составляет от 7 до 21%, и она приводит к летальному исходу у 1–3% больных [336]. У пациентов, которые получили высокую кумулятивную дозу цисплатина и/или перенесли в анамнезе операции на легких, показатели дыхательной функции ниже, чем у больных, перенесших только хирургическое лечение [325]. Примечательно, что в одном исследовании легочные осложнения были связаны с кумулятивной дозой цисплатина, но не зависели от дозы блеомицина [337]. Напротив, в метаанализе по ХТ при раке яичка, включавшем данные 6498 пациентов, показано влияние блеомицина на показатели легочной токсичности всех степеней [338]. По данным Lauritsen и соавт., в датской когорте при наблюдении более пяти лет почти у всех из 565 переживших рак яичка пациентов восстановилась функция легких [339]. Следует отметить, что функция легких не связана с такими факторами риска, как снижение функции почек, возраст, курение табака и кумулятивная доза ХТ, но она имеет связь с риском тромбоэмболии легочной артерии, операциями на легких и группой плохого прогноза IGCCCG [339]. У 234 пациентов, переживших рак яичка группы хорошего прогноза, применение блеомицина не влияло на легочную токсичность, сложность хирургического лечения или послеоперационные осложнения ЗЛАЭ после ХТ, не связанные с дыхательной системой [340].

По данным канадского исследования, включавшего 212 переживших рак яичка больных, которые получали блеомицин-содержащую ХТ, частота пневмонита составляет 34% (n = 73). В 75% случаев пневмонит протекал бессимптомно [341]. В многофакторном анализе показано, что использование Г-КСФ не повышает риск пневмонита, связанного с блеомицином, и не влияет на тяжесть симптоматического пневмонита. Кроме того, выявлена статистически незначимая тенденция к увеличению риска пневмонита, связанного с блеомицином, у пациентов, у которых на фоне ХТ снизалась функция почек [341].

===== 8.2.5. _Сердечно-сосудистые осложнения_

Тромбоэмболические явления (преимущественно венозные) встречаются чаще у пациентов, переживших рак яичка и получавших ХТ, чем у молодых мужчин, которым проводится ХТ по поводу других опухолей [226]. Использование низких доз гепарина во время ХТ позволяет профилактировать тромбоэмболические осложнения [215], хотя отсутствуют данные 1-го уровня доказательности. У переживших рак яичка пациентов выше смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, чем в общей популяции (отношение шансов (ОШ) 5) [227, 342, 343]. Кроме того, они чаще встречаются у больных, которым проводилась ХТ, по сравнению с мужчинами, перенесшими только хирургическое лечение [182, 344]. Feldman и соавт. использовали шкалу фрамингема у 787 переживших рак яичка пациентов и сравнили результаты с контрольной группой [345]. Показатель шкалы фрамингема не отличался у пациентов, получавших три курса BEP или четыре курса EP, а также у больных раком яичка и контрольной группы, хотя мужчины с раком яичка в три раза реже курили и в целом проявляли большую физическую активность. При этом показатель шкалы фрамингема был выше у пациентов с низким образованием и физической активностью, и они представляют собой подгруппу высокого риска, в которой требуется более интенсивное наблюдение [345].

Большинство вышеуказанных исследований были реестровыми, что является важным ограничением. Lauritsen и соавт. проанализировали проспективный реестр онкологических заболеваний, диагнозов и назначения препаратов в дании и сравнили результаты 5185 пациентов с ГОЯ и 51 850 мужчин контрольной группы [227].

ХТ по схеме BEP повышает риск артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии, а также сердечно-сосудистых заболеваний в течение года. Отношение риска инфаркта миокарда, цереброваскулярных болезней и венозной тромбоэмболии в исследовании, включавшем 1819 пациентов с ГОЯ, составило 6,3, 6,0 и 24,7 соответственно. Через год после ХТ риск сердечно-сосудистых заболеваний снижается до нормальных значений, но через 10 лет вновь увеличивается риск инфаркта миокарда (отношение риска 1,4; 95% ДИ 1,0–2,0) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (отношение риска 1,6; 95% ДИ 1,0–2,5) [227].

Метаболический синдром является сильным прогностическим фактором сердечно-сосудистых заболеваний, и его компоненты (артериальная гипертензия, ожирение и гиперхолестеринемия) выявляются чаще по мере интенсификации лечения (ОШ 9,8) [343, 346, 347]. Гипогонадизм повышает риск инсулинорезистентности, запускающей развитие метаболического синдрома и связанной с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Bogefors и соавт. показали, что в большинстве случаев связь между лечением рака яичка и метаболическими параметрами становится статистически незначимой после поправки на гипогонадизм, свидетельствуя о том, что он может быть медиатором ряда поздних осложнений, которые, как правило, относят к последствиям лечения рака яичка [348]. Циркулирующая резидуальная платина в крови может провоцировать эндотелиальный стресс и вызывать артериальную гипертензию [349]. Кроме того, воздействие циркулирующей платины приводит к парестезии, гипогонадизму и гиперхолестеринемии [234].

При наблюдении в течение 30 лет мужчины, пережившие рак яичка, чаще принимают антигипертензивные препараты или лекарства, снижающие уровень липидов, по сравнению с контрольной группой. Кроме того, у них снижена диастолическая функция сердца, несмотря на отсутствие различий в систолической функции или функции клапанов, а также риске аритмии [350]. Увеличение жесткости сосудов более чем через 20 лет после ХТ свидетельствует об ускоренном «старении» сосудов, в связи с чем показана более интенсивная коррекция сердечно-сосудистых факторов риска [351]. Физическая активность снижает риск метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний. Высокоинтенсивная аэробная интервальная нагрузка в течение 12 недель повышает тонус сердечно-сосудистой и дыхательной систем и положительно влияет на различные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и косвенные маркеры смертности у переживших рак яичка пациентов по сравнению со стандартным подходом, например тренировками без контроля [352]. Однако во время цисплатин-содержащей ХТ высокоинтенсивная аэробная интервальная нагрузка может быть опасной, поскольку исследование, в которое планировалось включить 94 пациента, завершилось после набора 19 мужчин и развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений в трех случаях из девяти [353]. У 2 пациентов развилась тромбоэмболия легочной артерии (на 7-й и 9-й дни второго цикла по схеме BEP), а еще у одного – инфаркт миокарда (на 7-й день третьего цикла по схеме BEP). Хотя трудно сделать выводы на основании такого небольшого числа пациентов, эти осложнения превысили ожидаемый 5%-ный риск тромбоэмболии на фоне или в ближайшем периоде после цисплатин-содержащей ХТ, поэтому авторы не рекомендуют использовать высокоинтенсивную аэробную интервальную нагрузку на фоне данного вида лечения.

===== 8.2.6. _Феномен Рейно, нейротоксичность и ототоксичность_

Феномен Рейно, связанный с ХТ, описан до появления цисплатина и, как правило, развивается после введения блеомицина [354, 355]. Считается, что цисплатин вносит вклад в вазоспазм, индуцированный холодом, поскольку Vogelzang и соавт. показали более высокую частоту феномена Рейно после ХТ по схеме CVB, чем после введения винбластина и блеомицина (41 и 21% соответственно) [356].

Частота дозозависимого нарушения сенсорных функций, дистальной парестезии с поражением длинных волокон по типу «перчаток» и «чулок» у переживших рак яичка пациентов, которые получали цисплатин-содержащую ХТ, составляет 29% по сравнению с 10% у больных после орхифуникулэктомии [343, 357]. Проведение пяти и более циклов ХТ повышает частоту данного симптома до 46%. Паклитаксел-индуцированная острая нейропатия проявляется острым болевым синдромом, который обычно развивается в течение 3–7 дней после введения препарата. В течение многих лет после проведения ХТ в крови переживших рак яичка пациентов определяется платина, и интенсивность парестезии сильнее зависит от уровня платины, чем от кумулятивной дозы цисплатина [349]. При более выраженном снижении уровня платины в крови уменьшается риск усиления звона в ушах или парестезий в руках [358].

Ототоксичность, вызванная цисплатином, проявляется звоном в ушах и нарушением слуха, в особенности на частотах 4000 гц и выше, и связана с повреждением наружных волосковых клеток во внутреннем ухе [343]. Примечательно, что нарушения слуха не усугубляются в значительной степени через 10 лет после ХТ, и практически нормальные результаты тестов на восприятие речи через 30 лет после лечения указывают на небольшое клиническое значение высокочастотной потери слуха [359, 360]. Нарушение слуха и звон в ушах встречаются значительно чаще после применения 50 мг/м^2^ цисплатина в течение двух дней по сравнению с дозой 20 мг/м^2^, вводимой пять дней (ОШ 5,1 и 7,3 соответственно), что свидетельствует о более выраженном влиянии пиковой концентрации, чем кумулятивной дозы [357]. Показана связь между генотипом глутатион-S-трансферазы и риском развития цисплатин-индуцированной ототоксичности [361, 362].

При клиническом анализе и полногеномном поиске ассоциаций у больных с множественными тяжелыми проявлениями нейротоксичности, вызванной цисплатином, выявлена корреляция между нейротоксичностью, ототоксичностью и феноменом Рейно у мужчин, переживших рак яичка [363]. Особый интерес представляет наблюдение, что у отдельных пациентов выше вероятность развития множественных и серьезных проявлений нейротоксичности и ототоксичности. В исследовании типа «случай-контроль» больные без проявлений токсичности составили группу контроля (n = 196), а пациенты с двумя или тремя проявлениями тяжелой токсичности – группу «случаев» (n = 104). В контрольной группе только у 3 мужчин (1,5%) состояние здоровья описывалось как плохое по сравнению с 18 (17,5%) пациентами в группе «случаев».

У пациентов с множественными тяжелыми проявлениями нейротоксичности также чаще наблюдаются симптомы периферической двигательной нейропатии. Курение оказывает сильное негативное влияние на выраженность нейротоксичности. При полногеномном поиске ассоциаций не найдено однонуклеотидного полиморфизма, связанного с риском развития тяжелой нейротоксичности после ХТ цисплатином. Авторы пришли к выводу, что при метастатическом раке яичка группы хорошего прогноза предпочтительнее проводить три курса ХТ по схеме BEP, чем четыре курса по схеме EP, чтобы избежать нейротоксичности четвертого цикла цисплатина [363].

===== 8.2.7. _Когнитивные функции_

Появляются данные о том, что ХТ может снижать когнитивные функции, вызывая «химитерапевтический мозг». Amidi и соавт. показали изменения в структуре нейронных сетей в головном мозге после цисплатин-содержащей ХТ [364]. Изменение функции головного мозга может со временем обусловливать снижение специфических и неспецифических когнитивных функций у пациентов, переживших рак яичка и получавших ХТ.

===== 8.2.8. _Нефротоксичность_

При длительном наблюдении у 20–30% пациентов с раком яичка, получавших цисплатин-содержащую ХТ, снижается функция почек [234, 344, 346]. У пациентов с раком яичка нарушено выведение цисплатина почками, а блеомицин несет риск другой токсичности, например пневмонита [365, 366]. При анализе 1206 переживших рак яичка пациентов в дании не выявлено связи между нарушением функции почек, вызванным ХТ, и другими видами токсичности [342]. Функция почек восстанавливается хуже после пяти и более курсов по схеме BEP по сравнению с тремя курсами [347]. Скорость клубочковой фильтрации зависит от использования для расчета уровня креатинина или цистатина, и последний показатель завышает ее уровень у переживших рак яичка пациентов, которые получали цисплатин. Следует отметить, что такие различия не наблюдаются у мужчин с хронической почечной недостаточностью, связанной с нефрологическими заболеваниями [367]. Описан геномные маркеры, коррелирующие с риском нефротоксичности после ХТ цисплатином [368]. Необходимо определить, как эти результаты повлияют на выбор и/или модификацию схем ХТ.

===== 8.2.9. _Гипогонадизм_

Нарушение эндокринной функции яичка включает недостаточную выработку тестостерона и/или компенсаторное повышение уровня ЛГ. У переживших рак яичка пациентов, которые получали ХТ, чаще снижен уровень тестостерона, чем у больных, перенесших только хирургическое лечение, или у здоровых лиц [343, 365, 369, 370]. Компенсированная дисфункция клеток лейдига у переживших рак яичка пациентов (нормальный уровень тестостерона или повышенный уровень ЛГ) не связана с симптомами депрессии, тревожности, сексуальной дисфункции, усталости или нарушением общего качества жизни, оцениваемого пациентами, поэтому в таких случаях не требуется заместительная гормональная терапия [371].

Гипогонадизм повышает риск инсулинорезистентности и соответственно метаболического синдрома, который в свою очередь может приводить к сердечно-сосудистым заболеваниям [348]. Wiechno и соавт. показали снижение уровня тестостерона и повышение уровня ЛГ и ФСГ в течение года после лечения одностороннего рака яичка [372]. Несмотря на описание осложнений, связанных с гипогонадизмом, и убедительную связь низкого уровня тестостерона и метаболического синдрома, при медиане наблюдения 10 лет не выявлено зависимости между дисфункцией клеток лейдига и развитием метаболического синдрома [373].

Walsh и соавт. опубликовали результаты РКИ, свидетельствующие об эффективности заместительной гормональной терапии у молодых мужчин в возрасте 25–50 лет с низким утренним уровнем тестостерона, переживших рак яичка, лимфому и лейкемию. Через 6 месяцев терапии наблюдалось снижение жировой массы и массы всего тела и увеличение мышечной массы по сравнению с плацебо (в виде геля). При этом терапия не оказывала влияния на физические возможности и другие домены качества жизни [374]. Учитывая отсутствие изменений качества жизни и проблемы с заместительной гормональной терапией у пациентов с субфертильностью или бесплодием, рабочая группа не рекомендует данную стратегию до получения результатов исследований с более убедительными критериями. В настоящее время в дании проводится Рки, в котором, возможно, будут получены доказательства 1-го уровня [375].

Согласно результатам многоцентрового исследования, ХТ повышает риск эректильной дисфункции (ОШ 4,2) [343]. Из 481 переживших рак яичка пациентов в Северной америке, которые получали современные схемы цисплатин-содержащей ХТ, у 38% выявлен гипогонадизм (определялся или как уровень тестостерона ≤ 3,0 нг/мл, или как проведение заместительной гормональной терапии) [376]. Гипогонадизм был связан с различными неблагоприятными исходами, и риск его развития увеличивался с возрастом и наличием ожирения [377].

===== 8.2.10. _Усталость_

Хроническая усталость описывается как субъективное ощущение эмоциональной, физической и/или когнитивной усталости, которая не проходит после отдыха и сохраняется в течение более 6 месяцев. У пациентов с хронической усталостью, переживших рак яичка, повышен уровень C-реактивного протеина и антагониста рецептора интерлейкина-1 [377]. Кроме того, в срезовом норвежском исследовании у пациентов, переживших рак яичка, была выше частота хронической усталости (16%) в отдаленном периоде по сравнению с подобранной по возрасту общей популяцией (10%) [210]. Следует отметить, что частота хронической усталости в течение 10 лет увеличивается с 15 до 27% [378].

===== 8.2.11. _Качество жизни_

На фоне ХТ временно нарушается качество жизни, включая потерю аппетита, повышенную усталость, усиление одышки и снижение социальной и физической активности [210]. При сравнении трех или четырех курсов ХТ по схеме BEP у пациентов группы хорошего прогноза наблюдается преимущество трех курсов по всем показателям [209]. Через 1–2 года после ХТ у 1/3 пациентов улучшается общее качество жизни, но оно снижается у 1/5 больных; различия между лечебными группами отсутствуют. При адъювантном лечении НГОЯ клинической стадии I не выявлено различий между ЗЛАЭ и одним курсом ХТ по схеме BEP по качеству жизни в ближайшем и отдаленном периоде (5 лет) [181].

Тревожность, депрессия, страх рецидива рака и стресс могут влиять на качество жизни, связанное со здоровьем, у переживших рак яичка пациентов. В обзоре Smith и соавт. из австралийской группы по раку яичка показаны сильные различия в тяжести и распространенности каждого из симптомов, возможно по причине использования различных опросников, а также культурных особенностей [379]. Клинически значимая тревожность описывается примерно у 1 из 5 переживших рак яичка пациентов, а стресс – у 1 из 7, что превышает показатели в общей популяции. Депрессия не всегда выявляется чаще, чем у здоровых лиц, но каждый третий пациент испытывает страх рецидива рака. Низкие психологические показатели более свойственны неженатым и безработным пациентам с низким социально-экономическим статусом и сопутствующими заболеваниями, а также больным, испытывающим более тяжелые симптомы/побочные эффекты или использующим пассивные стратегии преодоления стресса.

По данным исследования, проведенного в германии, частота клинически значимой депрессии у пациентов с раком яичка составила 6,1%, а депрессии в целом – 7,9%. Кроме того, высокие показатели физических симптомов и наличие детей связаны с более высоким уровнем тревожности и депрессии [380].

При отдаленном наблюдении 2479 датских пациентов, переживших рак яичка, показано, что при двусторонних опухолях уровень тревожности выше, чем при односторонних [381]. В небольшой подгруппе больных (около 11%) диагноз рака яичка стал травматичным, поскольку они страдали посттравматическим стрессовым расстройством со снижением качества жизни при длительном наблюдении [382]. Kreiberg и соавт. рекомендовали, чтобы врачи при контрольных визитах оценивали симптомы стресса для своевременного выявления пациентов, нуждающихся в поддержке [383]. В пользу этой рекомендации опубликованы данные о более частом обращении к психологам по сравнению с контрольной группой [384]. При развитии опухоли с противоположной стороны у мужчин, переживших рак яичка, уровень тревожности выше, чем у больных с односторонней опухолью, хотя это не сказывается на качестве жизни [385].

Эректильная дисфункция развивается у больных, которым проводилась ЛТ, ХТ по схеме BEP с последующей резекцией резидуальных образований или более одной линии терапии. В последней группе также описано нарушение оргазмической функции. После ЛТ у большего числа мужчин наблюдается снижение сексуальной удовлетворенности, а в других группах не выявлено различий по общей удовлетворенности, удовлетворенности половым актом и сексуальному влечению [385].

Согласно результатам крупного когортного исследования, включавшего 2252 пациентов (медиана наблюдения 19 лет после установки диагноза), у переживших рак яичка мужчин уровень стресса выше, чем в референтной популяции, с отношением распространенности 1,56 (95% ди 1,40–1,73) [383].

=== 9. Редкие опухоли яичка у взрослых

Менее 5% опухолей яичка не связаны с ВГННТ, и в них отсутствуют мутации 12p [386]. Поскольку данные опухоли встречаются редко, в литературе опубликованы только серии наблюдений и небольшие ретроспективные исследования. Учитывая редкий характер негерминогенных паратестикулярных злокачественных опухолей, рекомендуется направлять пациентов в специализированные учреждения для получения многопрофильной помощи, включая пересмотр изображений или результатов морфологического исследования. В результате публикационных искажений риск метастазирования может быть ниже, чем описано в литературе.

==== 9.1. Классификация

Клинические проявления при данном типе опухолей не отличаются от других форм рака яичка, и диагноз устанавливается только при патоморфологическом исследовании. Опухоли классифицируются по системе ВОЗ Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs [387].

==== 9.2. Сперматоцитарные опухоли

Сперматоцитарные опухоли представляют собой гоя, не связанные с ВГННТ. В них выявляется специфическая амплификация хромосомы 9, соответствующая гену DMRT1, которая никогда не определяется при других типах ГОЯ [387].

Сперматоцитарные опухоли встречаются крайне редко, развиваются исключительно в яичках и обычно не сопровождаются повышением уровня опухолевых маркеров [387]. Из-за морфологического сходства с классической семиномой их ранее называли «сперматоцитарной семиномой», но недавно выделили в отдельную группу [387]. Исследование замороженных срезов не позволяет дифференцировать сперматоцитарные опухоли и ГОЯ, поэтому радикальная орхиэктомия представляет собой стандартный метод лечения. Результаты органосохраняющих операций или адъювантной терапии неизвестны, и они не рекомендуются [388]. Сперматоцитарные опухоли очень редко дают метастазы, которые выявляются обычно через короткое время после диагностики первичной опухоли и связаны с низкой выживаемостью [388].

==== 9.3. Опухоли стромы полового тяжа/гонадной стромы

Опухоли данного типа встречаются относительно редко, но представляют собой второй наиболее частый тип первичных опухолей яичка после ГОЯ [389]. Поскольку злокачественными являются меньшая часть опухолей, необходимо проводить тщательное патоморфологическое исследование для определения дальнейшей тактики лечения. Со злокачественным потенциалом коррелирует наличие двух и более из следующих характеристик: размер >5 см, инфильтративный рост, клеточная атипия, три и более фигур митоза в десяти полях зрения при большом увеличении, сосудистая инвазия и некроз [389].

===== 9.3.1. _Опухоли из клеток Лейдига_

Опухоли из клеток лейдига составляют около 4% всех опухолей яичка у взрослых и преимущественно представлены локализованными образованиями, только 2,5% из которых имеют злокачественный потенциал [390]. Клинические проявления включают гинекомастию и в редких случаях синдром Кушинга, что связано с выработкой опухолью гормонов [389]. Частота местного рецидива после органосохраняющих операций составляет 7%; адъювантная терапия не рекомендуется [391]. Описано несколько факторов риска развития метастазов, которые могут влиять на схему наблюдения [391]. Выживаемость пациентов с метастазами низкая, но опубликовано несколько наблюдений по эффективности хирургического лечения [391].

===== 9.3.2. _Опухоли из клеток Сертоли_

Опухоли из клеток Сертоли встречаются реже, чем опухоли из клеток лейдига, и составляют менее 1% образований яичка [389]. Риск метастазирования не определен. Частота местного рецидива после органосохраняющих операций составляет <1%; адъювантная терапия не рекомендуется [392]. Описано несколько факторов риска развития метастазов, которые могут влиять на схему наблюдения [392]. Выживаемость пациентов с метастазами низкая, но опубликовано несколько наблюдений по эффективности хирургического лечения [392].

===== 9.3.3. _Гранулезоклеточные опухоли_

Гранулезоклеточные опухоли разделяют на взрослый и ювенильный вариант. Они встречаются редко [389]. Риск метастазирования не определен. Частота местного рецидива после органосохраняющих операций составляет 5%; адъювантная терапия не рекомендуется [393]. В литературе не описано метастазирования гранулезноклеточных опухолей ювенильного типа, хотя в редких случаях метастазируют опухоли взрослого типа [393]. Выживаемость пациентов с метастазами низкая, однако имеется ряд публикаций, посвященных эффективности хирургического лечения или системной терапии [393].

===== 9.3.4. _Текома/ксантоматозная текаклеточная фиброма_

Эти опухоли развиваются из стромы паренхимы яичка или белочной оболочки и всегда имеют доброкачественный характер [389, 394].

===== 9.3.5. _Паратестикулярные опухоли придатка или семенного канатика_

Большинство образований придатка имеют доброкачественный кистозный или воспалительный характер. Солидные опухоли встречаются редко и включают многочисленные доброкачественные и злокачественные образования. В единственном популяционном анализе [395] показано, что большинство злокачественных опухолей придатка или семенного канатика представлены саркомой, метастазами из других органов или первичной аденокарциномой, что соответствует результатам исследований из отдельных учреждений [396, 397].

К доброкачественным опухолям придатка, составляющим большинство случаев в клинической практике, относят липому, аденоматоидные образования, лейомиому и папиллярную цистаденому.

Хотя не разработано четких критериев для дифференциации доброкачественных и злокачественных образований придатка, можно выполнить УЗИ с тонкоигольной аспирацией или без нее [398], МРТ [49, 399] или ревизию с исследованием замороженных срезов или патоморфологическим подтверждением. К настоящему моменту нельзя дать четкие рекомендации по хирургическому доступу, объему резекции и нео- или адъювантной терапии.

==== 9.4. Мезотелиома влагалищной оболочки яичка

Мезотелиома влагалищной оболочки яичка представляет собой редкую, но агрессивную опухоль [400]. Кроме возраста, размера образования, наличия некроза, лимфососудистой инвазии и высокого митотического индекса единственным модифицируемым фактором риска является местный рецидив. В этой связи рекомендуется проводить агрессивное лечение в виде гемискротэктомии. В настоящее время нельзя дать рекомендации по адъювантной терапии. При выявлении метастазов медиана общей выживаемости составляет всего несколько месяцев, в связи с чем следует проводить мультимодальное лечение.

=== 10. Литература

[arabic]
. Albers, P., et al. Guidelines on Testicular Cancer: 2015 Update. Eur Urol, 2015. 68: 1054.
+
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0302283815007034
. Guyatt, G.H., et al. What is “quality of evidence” and why is it important to clinicians? BMJ, 2008. 336: 995.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18456631/
. Guyatt, G.H., et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ, 2008. 336: 924.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18436948/
. Phillips, B., et al. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. 1998.
+
https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-based-medicinelevels-of-evidence-march-2009
. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413/
. Park, J.S., et al. Recent global trends in testicular cancer incidence and mortality. Medicine (Baltimore), 2018. 97: e12390.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30213007/
. Nigam, M., et al. Increasing incidence of testicular cancer in the United States and Europe between 1992 and 2009. World J Urol, 2014.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25030752/
. Gurney, J.K., et al. International Trends in the Incidence of Testicular Cancer: Lessons from 35 Years and 41 Countries. Eur Urol, 2019. 76: 615.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324498/
. Oosterhuis, J.W., et al. Testicular germ-cell tumours in a broader perspective. Nat Rev Cancer, 2005. 5: 210.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15738984/
. Looijenga, L.H.J., et al. Report From the International Society of Urological Pathology (ISUP) Consultation Conference on Molecular Pathology of Urogenital Cancers: IV: Current and Future Utilization of Molecular-Genetic Tests for Testicular Germ Cell Tumors. Am J Surg Pathol, 2020. 44: e66.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32205480/
. Mostert, M.M., et al. Comparative genomic hybridization of germ cell tumors of the adult testis: confirmation of karyotypic findings and identification of a 12p-amplicon. Cancer Genet Cytogenet, 1996. 89: 146.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8697422/
. Rosenberg, C., et al. Overrepresentation of the short arm of chromosome 12 is related to invasive growth of human testicular seminomas and nonseminomas. Oncogene, 2000. 19: 5858.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11127816/
. Oosterhuis, J.W., et al. Human germ cell tumours from a developmental perspective. Nat Rev Cancer, 2019. 19: 522.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31413324/
. Jorgensen, N., et al. Testicular dysgenesis syndrome comprises some but not all cases of hypospadias and impaired spermatogenesis. Int J Androl, 2010. 33: 298.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20132348/
. Lip, S.Z., et al. A meta-analysis of the risk of boys with isolated cryptorchidism developing testicular cancer in later life. Arch Dis Child, 2013. 98: 20.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23193201/
. Del Giudice, F., et al. Association between male infertility and male-specific malignancies: systematic review and meta-analysis of population-based retrospective cohort studies. Fertil Steril, 2020. 114: 984.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32709378/
. Slowikowska-Hilczer, J., et al. Risk of gonadal neoplasia in patients with disorders/differences of sex development. Cancer Epidemiol, 2020. 69: 101800.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32905884/
. Bosl, G.J., et al. Testicular germ-cell cancer. N Engl J Med, 1997. 337: 242.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9227931/
. Greene, M.H., et al. Familial testicular germ cell tumors in adults: 2010 summary of genetic risk factors and clinical phenotype. Endocr Relat Cancer, 2010. 17: R109.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20228134/
. Lutke Holzik, M.F., et al. Genetic predisposition to testicular germ-cell tumours. Lancet Oncol, 2004. 5: 363.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15172357/
. Kharazmi, E., et al. Cancer Risk in Relatives of Testicular Cancer Patients by Histology Type and Age at Diagnosis: A Joint Study from Five Nordic Countries. Eur Urol, 2015. 68: 283.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25913387/
. Schaapveld, M., et al. Risk and prognostic significance of metachronous contralateral testicular germ cell tumours. Br J Cancer, 2012. 107: 1637.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23059747/
. Peng, X., et al. The association risk of male subfertility and testicular cancer: a systematic review. PLoS One, 2009. 4: e5591.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19440348/
. Seikkula, H., et al. Familial aggregation of testicular cancer among early-onset cancer survivors. A prospective observational cohort data from Finland. Cancer Epidemiol, 2020. 69: 101807.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33045472/
. Pluta, J., et al. Identification of 22 susceptibility loci associated with testicular germ cell tumors. Nat Commun, 2021. 12: 4487.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34301922/
. Williamson, S.R., et al. The World Health Organization 2016 classification of testicular germ cell tumours: a review and update from the International Society of Urological Pathology Testis Consultation Panel. Histopathology, 2017. 70: 335.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27747907/
. Brierley, J.E., et al., The TNM Classification of Malignant Tumours 8th edition. 2016.
+
https://www.uicc.org/resources/tnm-classification-malignant-tumours-8th-edition
. Amin, M.B.E., et al. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. AJCC Cancer Staging Manual. 2017.
+
https://link.springer.com/book/9783319406176
. Klepp, O., et al. Early clinical stages (CS1, CS1Mk+ and CS2A) of non-seminomatous testis cancer. Value of pre- and post-orchiectomy serum tumor marker information in prediction of retroperitoneal lymph node metastases. Swedish-Norwegian Testicular Cancer Project (SWENOTECA). Ann Oncol, 1990. 1: 281.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1702312/
. Verhoeven, R.H., et al. Markedly increased incidence and improved survival of testicular cancer in the Netherlands. Acta Oncol, 2014. 53: 342.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23992111/
[arabic, start=31]
. Gillessen, S., et al. Predicting Outcomes in Men With Metastatic Nonseminomatous Germ Cell Tumors (NSGCT): Results From the IGCCCG Update Consortium. J Clin Oncol, 2021. 39: 1563.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33822655/
. Beyer, J., et al. Survival and New Prognosticators in Metastatic Seminoma: Results From the IGCCCG-Update Consortium. J Clin Oncol, 2021. 39: 1553.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33729863/
. Germa-Lluch, J.R., et al. Clinical pattern and therapeutic results achieved in 1490 patients with germ-cell tumours of the testis: the experience of the Spanish Germ-Cell Cancer Group (GG). Eur Urol, 2002. 42: 553.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12477650/
. Moul, J. Timely diagnosis of testicular cancer. Urol Clin North Am, 2007. 34: 109.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17484916/
. Mieritz, M.G., et al. Gynaecomastia in 786 adult men: clinical and biochemical fi dings. Eur J Endocrinol, 2017. 176: 555.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28179453/
. Shaw, J. Diagnosis and treatment of testicular cancer. Am Fam Phys, 2008. 77: 469.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18326165/
. Angulo, J.C., et al. Clinicopathological study of regressed testicular tumors (apparent extragonadal germ cell neoplasms). J Urol, 2009. 182: 2303.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19762049/
. Mancini, M., et al. High prevalence of testicular cancer in azoospermic men without spermatogenesis. Hum Reprod, 2007. 22: 1042.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17220165/
. Isidori, A.M., et al. Differential diagnosis of nonpalpable testicular lesions: qualitative and quantitative contrast-enhanced US of benign and malignant testicular tumors. Radiology, 2014. 273: 606.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24968192/
. Maizlin, Z.V., et al. Leydig cell tumors of the testis: gray scale and color Doppler sonographic appearance. J Ultrasound Med, 2004. 23: 959.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15292565/
. Pedersen, M.R., et al. Elastography and diffusion-weighted MRI in patients with testicular microlithiasis, normal testicular tissue, and testicular cancer: an observational study. Acta Radiol, 2019. 60: 535.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29969051/
. Rocher, L., et al. Characterization of Testicular Masses in Adults: Performance of Combined Quantitative Shear Wave Elastography and Conventional Ultrasound. Ultrasound Med Biol, 2019. 45: 720.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30600129/
. Pierorazio, P.M., et al. Performance Characteristics of Clinical Staging Modalities for Early Stage Testicular Germ Cell Tumors: A Systematic Review. J Urol, 2020. 203: 894.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31609176/
. Leibovitch, L., et al. Improved accuracy of computerized tomography based clinical staging in low stage nonseminomatous germ cell cancer using size criteria of retroperitoneal lymph nodes. J Urol, 1995. 154: 1759.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7563341/
. Feldman, D.R., et al. Brain Metastases in Patients With Germ Cell Tumors: Prognostic Factors and Treatment Options-An Analysis From the Global Germ Cell Cancer Group. J Clin Oncol, 2016. 34: 345.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26460295/
. Cassidy, F.H., et al. MR imaging of scrotal tumors and pseudotumors. Radiographics, 2010. 30: 665.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20462987/
. Kim, W., et al. US MR imaging correlation in pathologic conditions of the scrotum. Radiographics, 2007. 27: 1239.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17848688/
. Manganaro, L., et al. A prospective study on contrast-enhanced magnetic resonance imaging of testicular lesions: distinctive features of Leydig cell tumours. Eur Radiol, 2015. 25: 3586.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25981218/
. Tsili, A.C., et al. When to ask for an MRI of the scrotum. Andrology, 2021. 9: 1395.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33964115/
. de Wit, M., et al. [18F]-FDG-PET in clinical stage I/II non-seminomatous germ cell tumours: results of the German multicentre trial. Ann Oncol, 2008. 19: 1619.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18453520/
. Sohaib, S.A., et al. Prospective assessment of MRI for imaging retroperitoneal metastases from testicular germ cell tumours. Clin Radiol, 2009. 64: 362.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19264179/
. Huddart, R.A., et al. 18fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the prediction of relapse in patients with high-risk, clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors: preliminary report of MRC Trial TE22-the NCRI Testis Tumour Clinical Study Group. J Clin Oncol, 2007. 25: 3090.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17634488/
. Oechsle, K., et al. [18F]Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in nonseminomatous germ cell tumors after chemotherapy: the German multicenter positron emission tomography study group. J Clin Oncol, 2008. 26: 5930.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19018083/
. Beyer, J., et al. Maintaining success, reducing treatment burden, focusing on survivorship: highlights from the third European consensus conference on diagnosis and treatment of germ-cell cancer. Ann Oncol, 2013. 24: 878.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23152360/
. De Santis, M., et al. 2-18fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography is a reliable predictor for viable tumor in postchemotherapy seminoma: an update of the prospective multicentric SEMPET trial. J Clin Oncol, 2004. 22: 1034.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15020605/
. Bachner, M., et al. 2-(1)(8)fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG-PET) for postchemotherapy seminoma residual lesions: a retrospective validation of the SEMPET trial. Ann Oncol, 2012. 23: 59.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21460378/
. Cathomas, R., et al. Questioning the Value of Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography for Residual Lesions After Chemotherapy for Metastatic Seminoma: Results of an International Global Germ Cell Cancer Group Registry. J Clin Oncol, 2018. 36: JCO1800210.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30285559/
. Gilligan, T.D., et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline on uses of serum tumor markers in adult males with germ cell tumors. J Clin Oncol, 2010. 28: 3388.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20530278/
. Dieckmann, K.P., et al. Serum Tumour Markers in Testicular Germ Cell Tumours: Frequencies of Elevated Levels and Extents of Marker Elevation Are Significantly Associated with Clinical Parameters and with Response to Treatment. Biomed Res Int, 2019. 2019: 5030349.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31275973/
. Barlow, L.J., et al. Serum tumor markers in the evaluation of male germ cell tumors. Nat Rev Urol, 2010. 7: 610.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21068762/
. Mead, G.M., et al. The International Germ Cell Consensus Classification: a new prognostic factor- based staging classification for metastatic germ cell tumours. Clin Oncol (R Coll Radiol), 1997. 9: 207.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9315391/
. Seidel, C., et al. The prognostic impact of different tumor marker levels in nonseminomatous germ cell tumor patients with intermediate prognosis: A registry of the International Global Germ Cell Tumor Collaborative Group (G3). Urol Oncol, 2019. 37: 809 e19.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31494007/
. Nicholson, B.D., et al. The diagnostic performance of current tumour markers in surveillance for recurrent testicular cancer: A diagnostic test accuracy systematic review. Cancer Epidemiol, 2019. 59: 15.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30658216/
. Dieckmann, K.P., et al. Serum Levels of MicroRNA miR-371a-3p: A Sensitive and Specific New Biomarker for Germ Cell Tumours. Eur Urol, 2017. 71: 213.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27495845/
. Dieckmann, K.P., et al. Serum Levels of MicroRNA-371a-3p (M371 Test) as a New Biomarker of Testicular Germ Cell Tumors: Results of a Prospective Multicentric Study. J Clin Oncol, 2019. 37: 1412.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30875280/
. Nappi, L., et al. Developing a Highly Specific Biomarker for Germ Cell Malignancies: Plasma miR371 Expression Across the Germ Cell Malignancy Spectrum. J Clin Oncol, 2019. 37: 3090.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31553692/
. Leao, R., et al. Serum miRNA Predicts Viable Disease after Chemotherapy in Patients with Testicular Nonseminoma Germ Cell Tumor. J Urol, 2018. 200: 126.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29474847/
. Almstrup, K., et al. Application of miRNAs in the diagnosis and monitoring of testicular germ cell tumours. Nat Rev Urol, 2020. 17: 201.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32157202/
. Leão, R., et al. Circulating MicroRNAs, the Next-Generation Serum Biomarkers in Testicular Germ Cell Tumours: A Systematic Review. Eur Urol, 2021. 80: 456.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34175151/
. Lobo, J., et al. Utility of Serum miR-371a-3p in Predicting Relapse on Surveillance in Patients with Clinical Stage I Testicular Germ Cell Cancer. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 483.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33288479/
. Belge, G., et al. Serum levels of microRNA-371a-3p are not elevated in testicular tumours of non-germ cell origin. J Cancer Res Clin Oncol, 2021. 147: 435.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33200255/
. Patel, H.D., et al. Testis-sparing surgery and scrotal violation for testicular masses suspicious for malignancy: A systematic review and meta-analysis. Urol Oncol, 2020. 38: 344.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32192891/
. Loy, V., et al. Incidence and distribution of carcinoma in situ in testes removed for germ cell tumour: possible inadequacy of random testicular biopsy in detecting the condition. Histopathology, 1990. 16: 198.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2323743/
. Dieckmann, K.P., et al. Carcinoma in situ of the testis: review of biological and clinical features. Int J Cancer, 1999. 83: 815.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10597201/
. Nason, G.J., et al. Partial orchiectomy: The Princess Margaret cancer centre experience. Urol Oncol, 2020. 38: 605 e19.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32284257/
. Dieckmann, K.P., et al. Diagnosis of contralateral testicular intraepithelial neoplasia (TIN) in patients with testicular germ cell cancer: systematic two-site biopsies are more sensitive than a single random biopsy. Eur Urol, 2007. 51: 175.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16814456/
. Fankhauser, C.D., et al. The Role of Frozen Section Examination During Inguinal Exploration in Men with Inconclusive Testicular Tumors: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32684510/
. Bieniek, J.M., et al. Prevalence and Management of Incidental Small Testicular Masses Discovered on Ultrasonographic Evaluation of Male Infertility. J Urol, 2018. 199: 481.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28789946/
. Scandura, G., et al. Incidentally detected testicular lesions <10 mm in diameter: can orchidectomy be avoided? BJU Int, 2018. 121: 575.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29032579/
. Matei, D.V., et al. Reliability of Frozen Section Examination in a Large Cohort of Testicular Masses: What Did We Learn? Clin Genitourin Cancer, 2017. 15: e689.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28216275/
. Elert, A., et al. Accuracy of frozen section examination of testicular tumors of uncertain origin. Eur Urol, 2002. 41: 290.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12180230/
. Favilla, V., et al. Oncological and functional outcomes of testis sparing surgery in small testicular mass: a systematic review. Minerva Urol Nephrol, 2021. 73: 431.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33949185/
. Skoogh, J., et al. Feelings of loss and uneasiness or shame after removal of a testicle by orchidectomy: a population-based long-term follow-up of testicular cancer survivors. Int J Androl, 2011. 34: 183.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20550599/
. Robinson, R., et al. Is it safe to insert a testicular prosthesis at the time of radical orchidectomy for testis cancer: an audit of 904 men undergoing radical orchidectomy. BJU Int, 2016. 117: 249.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25168859/
. Dieckmann, K.P., et al. Prevalence of contralateral testicular intraepithelial neoplasia in patients with testicular germ cell neoplasms. J Clin Oncol, 1996. 14: 3126.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8955658/
. Ruf, C.G., et al. Contralateral biopsies in patients with testicular germ cell tumours: patterns of care in Germany and recent data regarding prevalence and treatment of testicular intra-epithelial neoplasia. Andrology, 2015. 3: 92.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25146646/
. Andreassen, K.E., et al. Risk of metachronous contralateral testicular germ cell tumors: a population-based study of 7,102 Norwegian patients (1953-2007). Int J Cancer, 2011. 129: 2867.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21626506/
. Harland, S.J., et al. Intratubular germ cell neoplasia of the contralateral testis in testicular cancer: defining a high risk group. J Urol, 1998. 160: 1353.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9751353/
. Tabernero, J., et al. Incidence of contralateral germ cell testicular tumors in South Europe: report of the experience at 2 Spanish university hospitals and review of the literature. J Urol, 2004. 171: 164.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14665868/
. Albers, P., et al. Clinical course and histopathologic risk factor assessment in patients with bilateral testicular germ cell tumors. Urology, 1999. 54: 714.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10510934/
. Heidenreich, A., et al. Contralateral testicular biopsy procedure in patients with unilateral testis cancer: is it indicated? Semin Urol Oncol, 2002. 20: 234.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12489055/
. Giwercman, A., et al. Prevalence of carcinoma in situ and other histopathological abnormalities in testes of men with a history of cryptorchidism. J Urol, 1989. 142: 998.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2571738/
. Souchon, R., et al. Contralateral testicular cancer in spite of TIN-negative double biopsies and interval cisplatin chemotherapy. Strahlenther Onkol, 2006. 182: 289.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16673063/
. Moch, H.H., et al. WHO Classifi ation of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. 4th ed. 2016, Lyon.
+
https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/WHO-Classification-Of-Tumours-Of-The-Urinary-System-And-Male-Genital-Organs-2016
. Verrill, C., et al. Reporting and Staging of Testicular Germ Cell Tumors: The International Society of Urological Pathology (ISUP) Testicular Cancer Consultation Conference Recommendations. Am J Surg Pathol, 2017. 41: e22.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28368923/
. Verrill, C., et al. Intraoperative Consultation and Macroscopic Handling: The International Society of Urological Pathology (ISUP) Testicular Cancer Consultation Conference Recommendations. Am J Surg Pathol, 2018. 42: e33.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29579010/
. Berney, D.M., et al. Datasets for the reporting of neoplasia of the testis: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting. Histopathology, 2019. 74: 171.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30565308/
. Kuczyk, M.A., et al. Alterations of the p53 tumor suppressor gene in carcinoma in situ of the testis. Cancer, 1996. 78: 1958.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8909317/
. Force, U.S.P.S.T. Screening for testicular cancer: U.S. Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation statement. Ann Intern Med, 2011. 154: 483.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21464350/
. Ilic, D., et al. Screening for testicular cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2011: CD007853.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21328302/
. Thornton, C.P. Best Practice in Teaching Male Adolescents and Young Men to Perform Testicular Self-Examinations: A Review. J Pediatr Health Care, 2016. 30: 518.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26778347/
. Bandak, M., et al. Preorchiectomy Leydig Cell Dysfunction in Patients With Testicular Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2017. 15: e37.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27524512/
. Rives, N., et al. The semen quality of 1158 men with testicular cancer at the time of cryopreservation: results of the French National CECOS Network. J Androl, 2012. 33: 1394.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22837112/
. Petersen, P.M., et al. Semen quality and reproductive hormones before and after orchiectomy in men with testicular cancer. J Urol, 1999. 161: 822.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10022693/
. Brydoy, M., et al. Paternity and testicular function among testicular cancer survivors treated with two to four cycles of cisplatin-based chemotherapy. Eur Urol, 2010. 58: 134.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20395037/
. Brydoy, M., et al. Sperm counts and endocrinological markers of spermatogenesis in long-term survivors of testicular cancer. Br J Cancer, 2012. 107: 1833.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169336/
. Petersen, P.M., et al. Effect of graded testicular doses of radiotherapy in patients treated for carcinoma-in-situ in the testis. J Clin Oncol, 2002. 20: 1537.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11896102/
. Lampe, H., et al. Fertility after chemotherapy for testicular germ cell cancers. J Clin Oncol, 1997. 15: 239.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8996148/
. Weibring, K., et al. Sperm count in Swedish clinical stage I testicular cancer patients following adjuvant treatment. Ann Oncol, 2019. 30: 604.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30798330/
. Gilbert, K., et al. Fertility preservation for men with testicular cancer: Is sperm cryopreservation cost effective in the era of assisted reproductive technology? Urol Oncol, 2018. 36: 92 e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29169844/
. Jacobsen, K.D., et al. Gonadal function and fertility in patients with bilateral testicular germ cell malignancy. Eur Urol, 2002. 42: 229.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12234507/
. Nieschlag E, B.H., Pharmacology and clinical use of testosterone, In: Testosterone-Action, Deficiency, Substitution., B.H.M. Nieschlag E., Editor. 1999, Springer Verlag Berlin-Heidelberg-New York.
. Arnon, J., et al. Genetic and teratogenic effects of cancer treatments on gametes and embryos. Hum Reprod Update, 2001. 7: 394.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11476352/
. Salonia, A., et al., EAU Guidelines on Sexual and Reproductive Health. 2022, The European Association of Urology: Arnhem, The Netherlands.
+
https://uroweb.org/guideline/sexual-and-reproductive-health/
. Warde, P., et al. Prognostic factors for relapse in stage I seminoma managed by surveillance: a pooled analysis. J Clin Oncol, 2002. 20: 4448.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12431967/
. Aparicio, J., et al. Risk-adapted management for patients with clinical stage I seminoma: the Second Spanish Germ Cell Cancer Cooperative Group study. J Clin Oncol, 2005. 23: 8717.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16260698/
. Chung, P., et al. Evaluation of a prognostic model for risk of relapse in stage I seminoma surveillance. Cancer Med, 2015. 4: 155.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25236854/
. Mortensen, M.S., et al. A nationwide cohort study of stage I seminoma patients followed on a surveillance program. Eur Urol, 2014. 66: 1172.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25064686/
. Aparicio, J., et al. Prognostic factors for relapse in stage I seminoma: a new nomogram derived from three consecutive, risk-adapted studies from the Spanish Germ Cell Cancer Group (SGCCG). Ann Oncol, 2014. 25: 2173.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25210015/
. Tandstad, T., et al. Treatment of stage I seminoma, with one course of adjuvant carboplatin or surveillance, risk-adapted recommendations implementing patient autonomy: a report from the Swedish and Norwegian Testicular Cancer Group (SWENOTECA). Ann Oncol, 2016. 27: 1299.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27052649/
. Boormans, J.L., et al. Testicular Tumour Size and Rete Testis Invasion as Prognostic Factors for the Risk of Relapse of Clinical Stage I Seminoma Testis Patients Under Surveillance: a Systematic Review by the Testicular Cancer Guidelines Panel. Eur Urol, 2017.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29100813/
. Zengerling, F., et al. Prognostic factors for tumor recurrence in patients with clinical stage I seminoma undergoing surveillance-A systematic review. Urol Oncol, 2017.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28712790/
. Albers, P., et al. Risk factors for relapse in clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors: results of the German Testicular Cancer Study Group Trial. J Clin Oncol, 2003. 21: 1505.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12697874/
. Blok, J.M., et al. Lymphovascular invasion and presence of embryonal carcinoma as risk factors for occult metastatic disease in clinical stage I nonseminomatous germ cell tumour: a systematic review and meta-analysis. BJU Int, 2020. 125: 355.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31797520/
. Lobo, J., et al. Interobserver Agreement in Vascular Invasion Scoring and the Added Value of Immunohistochemistry for Vascular Markers to Predict Disease Relapse in Stage I Testicular Nonseminomas. Am J Surg Pathol, 2019. 43: 1711.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31490238/
. Hoffmann, R., et al. Innovations in health care and mortality trends from five cancers in seven European countries between 1970 and 2005. Int J Public Health, 2014. 59: 341.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23989709/
. Zengerling, F., et al. German second-opinion network for testicular cancer: sealing the leaky pipe between evidence and clinical practice. Oncol Rep, 2014. 31: 2477.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24788853/
. Jones, A., et al. Is surveillance for stage 1 germ cell tumours of the testis appropriate outside a specialist centre? BJU Int, 1999. 84: 79.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10444129/
. Collette, L., et al. Impact of the treating institution on survival of patients with “poor-prognosis” metastatic nonseminoma. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Collaborative Group and the Medical Research Council Testicular Cancer Working Party. J Natl Cancer Inst, 1999. 91: 839.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10340903/
. Schrader, M., et al. Burden or relief: do second-opinion centers influence the quality of care delivered to patients with testicular germ cell cancer? Eur Urol, 2010. 57: 867.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19931248/
. Dieckmann, K.P., et al. Treatment of testicular intraepithelial neoplasia (intratubular germ cell neoplasia unspecified) with local radiotherapy or with platinum-based chemotherapy: a survey of the German Testicular Cancer Study Group. Ann Oncol, 2013. 24: 1332.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23293116/
. Classen, J., et al. Radiotherapy with 16 Gy may fail to eradicate testicular intraepithelial neoplasia: preliminary communication of a dose-reduction trial of the German Testicular Cancer Study Group. Br J Cancer, 2003. 88: 828.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12644817/
. Stephenson, A., et al. Diagnosis and Treatment of Early Stage Testicular Cancer: AUA Guideline. J Urol, 2019. 202: 272.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31059667/
. Hoei-Hansen, C.E., et al. Carcinoma in situ testis, the progenitor of testicular germ cell tumours: a clinical review. Ann Oncol, 2005. 16: 863.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15821122/
. Cohn-Cedermark, G., et al. Surveillance vs. adjuvant therapy of clinical stage I testicular tumors - a review and the SWENOTECA experience. Andrology, 2015. 3: 102.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25270123/
. Kollmannsberger, C., et al. Patterns of relapse in patients with clinical stage I testicular cancer managed with active surveillance. J Clin Oncol, 2015. 33: 51.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25135991/
. Groll, R.J., et al. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor surveillance. Crit Rev Oncol Hematol, 2007. 64: 182.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17644403/
. Aparicio, J., et al. Multicenter study evaluating a dual policy of postorchiectomy surveillance and selective adjuvant single-agent carboplatin for patients with clinical stage I seminoma. Ann Oncol, 2003. 14: 867.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12796024/
. Nayan, M., et al. Conditional Risk of Relapse in Surveillance for Clinical Stage I Testicular Cancer. Eur Urol, 2017. 71: 120.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27527805/
. Tandstad, T., et al. Management of seminomatous testicular cancer: a binational prospective population-based study from the Swedish norwegian testicular cancer study group. J Clin Oncol, 2011. 29: 719.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21205748/
. Chung, P., et al. Management of stage I seminomatous testicular cancer: a systematic review. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2010. 22: 6.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19775876/
. Huang, M.M., et al. Cost-effectiveness Analysis of Non-risk-adapted Active Surveillance for Postorchiectomy Management of Clinical Stage I Seminoma. Eur Urol Focus, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32646809/
. Oliver, R.T., et al. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomised trial. Lancet, 2005. 366: 293.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16039331/
. Oliver, R.T., et al. Randomized trial of carboplatin versus radiotherapy for stage I seminoma: mature results on relapse and contralateral testis cancer rates in MRC TE19/EORTC 30982 study (ISRCTN27163214). J Clin Oncol, 2011. 29: 957.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21282539/
. Mead, G.M., et al. Randomized trials in 2466 patients with stage I seminoma: patterns of relapse and follow-up. J Natl Cancer Inst, 2011. 103: 241.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21212385/
. Fischer, S., et al. Outcome of Men With Relapse After Adjuvant Carboplatin for Clinical Stage I Seminoma. J Clin Oncol, 2017. 35: 194.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27893332/
. Fossa, S.D., et al. Optimal planning target volume for stage I testicular seminoma: A Medical Research Council randomized trial. Medical Research Council Testicular Tumor Working Group. J Clin Oncol, 1999. 17: 1146.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10561173/
. Jones, W.G., et al. Randomized trial of 30 versus 20 Gy in the adjuvant treatment of stage I Testicular Seminoma: a report on Medical Research Council Trial TE18, European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Trial 30942 (ISRCTN18525328). J Clin Oncol, 2005. 23: 1200.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15718317/
. Melchior, D., et al. Long term results and morbidity of paraaortic compared with paraaortic and iliac adjuvant radiation in clinical stage I seminoma. Anticancer Res, 2001. 21: 2989.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11712799/
. Bieri, S., et al. Seminoma of the testis: is scrotal shielding necessary when radiotherapy is limited to the para-aortic nodes? Radiother Oncol, 1999. 50: 349.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10392822/
. van den Belt-Dusebout, A.W., et al. Treatment-specific risks of second malignancies and cardiovascular disease in 5-year survivors of testicular cancer. J Clin Oncol, 2007. 25: 4370.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17906202/
. Horwich, A., et al. Second cancer risk and mortality in men treated with radiotherapy for stage I seminoma. Br J Cancer, 2014. 110: 256.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24263066/
. Patel, H.D., et al. Radiotherapy for stage I and II testicular seminomas: Secondary malignancies and survival. Urol Oncol, 2017. 35: 606 e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28712791/
. Aparicio, J., et al. Patterns of relapse and treatment outcome after active surveillance or adjuvant carboplatin for stage I seminoma: a retrospective study of the Spanish Germ Cell Cancer Group. Clin Transl Oncol, 2021. 23: 58.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32462393/
. Chakiryan, N.H., et al. Reliability of Serum Tumor Marker Measurement to Diagnose Recurrence in Patients with Clinical Stage I Nonseminomatous Germ Cell Tumors Undergoing Active Surveillance: A Systematic Review. J Urol, 2021. 205: 1569.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33617328/
. Hamilton, R.J., et al. Treatment of Relapse of Clinical Stage I Nonseminomatous Germ Cell Tumors on Surveillance. J Clin Oncol, 2019. 37: 1919.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30802156/
. Klepp, O., et al. Prognostic factors in clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: multivariate analysis of a prospective multicenter study. Swedish-Norwegian Testicular Cancer Group. J Clin Oncol, 1990. 8: 509.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1689773/
. Kollmannsberger, C., et al. Non-risk-adapted surveillance for patients with stage I nonseminomatous testicular germ-cell tumors: diminishing treatment-related morbidity while maintaining efficacy. Ann Oncol, 2010. 21: 1296.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19875756/
. Nichols, C.R., et al. Active surveillance is the preferred approach to clinical stage I testicular cancer. J Clin Oncol, 2013. 31: 3490.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24002502/
. Donohue, J.P., et al. Retroperitoneal lymphadenectomy for clinical stage A testis cancer (1965 to 1989): modifications of technique and impact on ejaculation. J Urol, 1993. 149: 237.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8381190/
. Nicolai, N., et al. Retroperitoneal lymph node dissection with no adjuvant chemotherapy in clinical stage I nonseminomatous germ cell tumours: long-term outcome and analysis of risk factors of recurrence. Eur Urol, 2010. 58: 912.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20817343/
. Nicolai, N., et al. Laparoscopic Retroperitoneal Lymph Node Dissection for Clinical Stage I Nonseminomatous Germ Cell Tumors of the Testis: Safety and Efficacy Analyses at a High Volume Center. J Urol, 2018. 199: 741.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28964782/
. Heidenreich, A., et al. Complications of primary nerve sparing retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: experience of the German Testicular Cancer Study Group. J Urol, 2003. 169: 1710.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12686815/
. Al-Ahmadie, H.A., et al. Primary retroperitoneal lymph node dissection in low-stage testicular germ cell tumors: a detailed pathologic study with clinical outcome analysis with special emphasis on patients who did not receive adjuvant therapy. Urology, 2013. 82: 1341.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24094656/
. Albers, P., et al. Randomized phase III trial comparing retroperitoneal lymph node dissection with one course of bleomycin and etoposide plus cisplatin chemotherapy in the adjuvant treatment of clinical stage I Nonseminomatous testicular germ cell tumors: AUO trial AH 01/94 by the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol, 2008. 26: 2966.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18458040/
. Pearce, S.M., et al. Safety and Early Oncologic Effectiveness of Primary Robotic Retroperitoneal Lymph Node Dissection for Nonseminomatous Germ Cell Testicular Cancer. Eur Urol, 2017. 71: 476.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27234998/
. Calaway, A.C., et al. Adverse Surgical Outcomes Associated with Robotic Retroperitoneal Lymph Node Dissection Among Patients with Testicular Cancer. Eur Urol, 2019. 76: 607.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31174891/
. Rodrigues, G.J., et al. Robot-assisted retroperitoneal lymphadenectomy: The state of art. Asian J Urol, 2021. 8: 27.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33569270/
. Bhanvadia, R., et al. Population-based analysis of cost and peri-operative outcomes between open and robotic primary retroperitoneal lymph node dissection for germ cell tumors. World J Urol, 2021. 39: 1977.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32797261/
. Schermerhorn, S.M.V., et al. Learning Curve for Robotic-Assisted Laparoscopic Retroperitoneal Lymph Node Dissection. J Endourol, 2021. 35: 1483.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33559522/
. Supron, A.D., et al. Primary robotic retroperitoneal lymph node dissection following orchiectomy for testicular germ cell tumors: a single-surgeon experience. J Robot Surg, 2021. 15: 309.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32572754/
. Taylor, J., et al. Primary Robot-assisted Retroperitoneal Lymph Node Dissection for Men with Nonseminomatous Germ Cell Tumor: Experience from a Multi-institutional Cohort. Eur Urol Focus, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32682794/
. Hiester, A., et al. Robotic Assisted Retroperitoneal Lymph Node Dissection for Small Volume Metastatic Testicular Cancer. J Urol, 2020. 204: 1242.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32717162/
. Foster, R.S., et al. Clinical stage I nonseminoma: surgery versus surveillance. Semin Oncol, 1998. 25: 145.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9562447/
. Cullen, M.H., et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high-risk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol, 1996. 14: 1106.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8648364/
. Pont, J., et al. Adjuvant chemotherapy for high-risk clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell cancer: long-term results of a prospective trial. J Clin Oncol, 1996. 14: 441.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8636755/
. Chevreau, C., et al. Long-term efficacy of two cycles of BEP regimen in high-risk stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors with embryonal carcinoma and/or vascular invasion. Eur Urol, 2004. 46: 209.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15245815/
. Bohlen, D., et al. Fertility and sexual function following orchiectomy and 2 cycles of chemotherapy for stage I high risk nonseminomatous germ cell cancer. J Urol, 2001. 165: 441.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11176393/
. Tandstad, T., et al. Risk-adapted treatment in clinical stage I nonseminomatous germ cell testicular cancer: the SWENOTECA management program. J Clin Oncol, 2009. 27: 2122.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19307506/
. Tandstad, T., et al. One course of adjuvant BEP in clinical stage I nonseminoma mature and expanded results from the SWENOTECA group. Ann Oncol, 2014. 25: 2167.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25114021/
. Flechtner, H.H., et al. Quality-of-Life Analysis of the German Prospective Multicentre Trial of Single-cycle Adjuvant BEP Versus Retroperitoneal Lymph Node Dissection in Clinical Stage I Nonseminomatous Germ Cell Tumours. Eur Urol, 2016. 69: 518.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26620368/
. Huddart, R.A., et al. Cardiovascular disease as a long-term complication of treatment for testicular cancer. J Clin Oncol, 2003. 21: 1513.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12697875/
. Westermann, D.H., et al. Long-term followup results of 1 cycle of adjuvant bleomycin, etoposide and cisplatin chemotherapy for high risk clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis. J Urol, 2008. 179: 163.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18001800/
. Fischer, S., et al. Outcome of Men With Relapses After Adjuvant Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin for Clinical Stage I Nonseminoma. J Clin Oncol, 2020. 38: 1322.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31877087/
. Giannatempo, P., et al. Treatment and Clinical Outcomes of Patients with Teratoma with Somatic-Type Malignant Transformation: An International Collaboration. J Urol, 2016. 196: 95.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26748165/
. Hajiran, A., et al. Retroperitoneal Lymph Node Dissection Versus Surveillance for Adult Early Stage Pure Testicular Teratoma: A Nationwide Analysis. Ann Surg Oncol, 2021. 28: 3648.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33689081/
. Harari, S.E., et al. Testicular cancer: The usage of central review for pathology diagnosis of orchiectomy specimens. Urol Oncol, 2017. 35: 605.e9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28647396/
. Krege, S., et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): part I. Eur Urol, 2008. 53: 478.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18191324/
. Lorch, A., et al. Prognostic factors in patients with metastatic germ cell tumors who experienced treatment failure with cisplatin-based first-line chemotherapy. J Clin Oncol, 2010. 28: 4906.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20956623/
. Aparicio, J., et al. Treatment and Outcome of Patients with Stage IS Testicular Cancer: A Retrospective Study from the Spanish Germ Cell Cancer Group. J Urol, 2019. 202: 742.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31163007/
. Classen, J., et al. Radiotherapy for stages IIA/B testicular seminoma: final report of a prospective multicenter clinical trial. J Clin Oncol, 2003. 21: 1101.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12637477/
. Chung, P.W., et al. Stage II testicular seminoma: patterns of recurrence and outcome of treatment. Eur Urol, 2004. 45: 754.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15149748/
. Horwich, A., et al. Neoadjuvant carboplatin before radiotherapy in stage IIA and IIB seminoma. Ann Oncol, 2013. 24: 2104.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23592702/
. Hallemeier, C.L., et al. Long-term outcomes of radiotherapy for stage II testicular seminoma-the Mayo Clinic experience. Urol Oncol, 2013. 31: 1832.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22537538/
. Culine, S., et al. Refining the optimal chemotherapy regimen for good-risk metastatic nonseminomatous germ-cell tumors: a randomized trial of the Genito-Urinary Group of the French Federation of Cancer Centers (GETUG T93BP). Ann Oncol, 2007. 18: 917.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17351252/
. Giannatempo, P., et al. Radiotherapy or chemotherapy for clinical stage IIA and IIB seminoma: a systematic review and meta-analysis of patient outcomes. Ann Oncol, 2015. 26: 657.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25214543/
. Krege, S., et al. Single agent carboplatin for CS IIA/B testicular seminoma. A phase II study of the German Testicular Cancer Study Group (GTCSG). Ann Oncol, 2006. 17: 276.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16254023/
. Horwich, A., et al. A Medical Research Council randomized trial of single agent carboplatin versus etoposide and cisplatin for advanced metastatic seminoma. Br J Cancer, 2000. 83: 1623.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11104556/
. Alifrangis, C., et al. Single-agent carboplatin AUC10 in metastatic seminoma: A multi-centre UK study of 216 patients. Eur J Cancer, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33041185/
. Hu, B., et al. Retroperitoneal Lymph Node Dissection as First-Line Treatment of Node-Positive Seminoma. Clin Genitourin Cancer, 2015. 13: e265.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25682512/
. Tabakin, A.L., et al. Retroperitoneal Lymph Node Dissection as Primary Treatment for Men With Testicular Seminoma: Utilization and Survival Analysis Using the National Cancer Data Base, 2004-2014. Clin Genitourin Cancer, 2020. 18: e194.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31818649/
. Baniel, J., et al. Late relapse of testicular cancer. J Clin Oncol, 1995. 13: 1170.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7537800/
. Stephenson, A.J., et al. Nonrandomized comparison of primary chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage IIA and IIB nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Clin Oncol, 2007. 25: 5597.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18065732/
. Douglawi, A., et al. Long-Term Oncologic Outcomes after Primary Retroperitoneal Lymph Node Dissection: Minimizing the Need for Adjuvant Chemotherapy. J Urol, 2020. 204: 96.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32003612/
. McHugh, D.J., et al. Adjuvant Chemotherapy With Etoposide Plus Cisplatin for Patients With Pathologic Stage II Nonseminomatous Germ Cell Tumors. J Clin Oncol, 2020. 38: 1332.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32109195/
. Bokemeyer, C., et al. Metastatic seminoma treated with either single agent carboplatin or cisplatin-based combination chemotherapy: a pooled analysis of two randomised trials. Br J Cancer, 2004. 91: 683.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15266338/
. Fizazi, K., et al. A risk-adapted study of cisplatin and etoposide, with or without ifosfamide, in patients with metastatic seminoma: results of the GETUG S99 multicenter prospective study. Eur Urol, 2014. 65: 381.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24094847/
. de Wit, R., et al. Importance of bleomycin in combination chemotherapy for good-prognosis testicular nonseminoma: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol, 1997. 15: 1837.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9164193/
. de Wit, R., et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol, 2001. 19: 1629.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11250991/
. Fossa, S.D., et al. Quality of life in good prognosis patients with metastatic germ cell cancer: a prospective study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group/Medical Research Council Testicular Cancer Study Group (30941/TE20). J Clin Oncol, 2003. 21: 1107.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12637478/
. Grimison, P.S., et al. Comparison of two standard chemotherapy regimens for good-prognosis germ cell tumors: updated analysis of a randomized trial. J Natl Cancer Inst, 2010. 102: 1253.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20631341/
. Cary, K.C., et al. The impact of bleomycin on retroperitoneal histology at post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection of good risk germ cell tumors. J Urol, 2015. 193: 507.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25254937/
. Fossa, S.D., et al. Filgrastim during combination chemotherapy of patients with poor-prognosis metastatic germ cell malignancy. European Organization for Research and Treatment of Cancer, Genito-Urinary Group, and the Medical Research Council Testicular Cancer Working Party, Cambridge, United Kingdom. J Clin Oncol, 1998. 16: 716.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9469362/
. de Wit, R., et al. Four cycles of BEP vs four cycles of VIP in patients with intermediate-prognosis metastatic testicular non-seminoma: a randomized study of the EORTC Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Br J Cancer, 1998. 78: 828.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9743309/
. Nichols, C.R., et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol, 1998. 16: 1287.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9552027/
. Daugaard, G., et al. A randomized phase III study comparing standard dose BEP with sequential high-dose cisplatin, etoposide, and ifosfamide (VIP) plus stem-cell support in males with poor-prognosis germ-cell cancer. An intergroup study of EORTC, GTCSG, and Grupo Germinal (EORTC 30974). Ann Oncol, 2011. 22: 1054.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21059637/
. Motzer, R.J., et al. Phase III randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poor-prognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol, 2007. 25: 247.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17235042/
. Fizazi, K., et al. Early predicted time to normalization of tumor markers predicts outcome in poor-prognosis nonseminomatous germ cell tumors. J Clin Oncol, 2004. 22: 3868.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15302906/
. Fizazi, K., et al. Personalised chemotherapy based on tumour marker decline in poor prognosis germ-cell tumours (GETUG 13): a phase 3, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol, 2014. 15: 1442.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25456363/
. Bokemeyer, C., et al. Extragonadal germ cell tumors of the mediastinum and retroperitoneum: results from an international analysis. J Clin Oncol, 2002. 20: 1864.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11919246/
. Kollmannsberger, C., et al. Identification of prognostic subgroups among patients with metastatic ‘IGCCCG poor-prognosis’ germ-cell cancer: an explorative analysis using cart modeling. Ann Oncol, 2000. 11: 1115.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11061604/
. Bokemeyer, C., et al. First-line high-dose chemotherapy compared with standard-dose PEB/ VIP chemotherapy in patients with advanced germ cell tumors: A multivariate and matched-pair analysis. J Clin Oncol, 1999. 17: 3450.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10550141/
. Massard, C., et al. Poor prognosis nonseminomatous germ-cell tumours (NSGCTs): should chemotherapy doses be reduced at first cycle to prevent acute respiratory distress syndrome in patients with multiple lung metastases? Ann Oncol, 2010. 21: 1585.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20181575/
. Gillessen, S., et al. Low-dose induction chemotherapy with Baby-BOP in patients with metastatic germ-cell tumours does not compromise outcome: a single-centre experience. Ann Oncol, 2010. 21: 1589.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20164149/
. Woldu, S.L., et al. Impact of hospital case volume on testicular cancer outcomes and practice patterns. Urol Oncol, 2018. 36: 14.e7.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28935185/
. Piketty, A.C., et al. The risk of thrombo-embolic events is increased in patients with germ-cell tumours and can be predicted by serum lactate dehydrogenase and body surface area. Br J Cancer, 2005. 93: 909.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16205699/
. Lauritsen, J., et al. Cardiovascular Risk Factors and Disease After Male Germ Cell Cancer. J Clin Oncol, 2019. 38: 584.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31821065/
. Fankhauser, C.D., et al. A Risk-benefit Analysis of Prophylactic Anticoagulation for Patients with Metastatic Germ Cell Tumours Undergoing First-line Chemotherapy. Eur Urol Focus, 2021. 7: 1130.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33032968/
. Khorana, A.A., et al. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer. N Engl J Med, 2019. 380: 720.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30786186/
. Carrier, M., et al. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. N Engl J Med, 2019. 380: 711.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30511879/
. Agnelli, G., et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med, 2012. 366: 601.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22335737/
. Agnelli, G., et al. Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Oncol, 2009. 10: 943.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19726226/
. Key, N.S., et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol, 2019: JCO.19.01461.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31381464/
. Gizzi, M., et al. Predicting and preventing thromboembolic events in patients receiving cisplatin-based chemotherapy for germ cell tumours. Eur J Cancer, 2016. 69: 151.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27821318/
. Fankhauser, C.D., et al. Re: Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-risk Ambulatory Patients with Cancer. Eur Urol, 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31718823/
. Young, A.M., et al. Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D). J Clin Oncol, 2018. 36: 2017.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29746227/
. Klok, F.A., et al. The post-PE syndrome: a new concept for chronic complications of pulmonary embolism. Blood Rev, 2014. 28: 221.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25168205/
. Fankhauser, C.D., et al. Recommendations to Balance Benefits and Risks Of Th omboprophylaxis and to Avoid Central Venous-access Devices During First-line Chemotherapy in Men with Metastatic Germ Cell Tumors: The European Association Of Urology Testicular Cancer Panel Position in 2021. Eur Urol, 2021. 80: 4.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33722419/
. Haugnes, H.S., et al. Th omboembolic Events During Treatment with Cisplatin-based Chemotherapy in Metastatic Testicular Germ-cell Cancer 2000–2014: A Population-based Cohort Study. Eur Urol Open Sci, 2021. 32: 19.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34667955/
. Gerl, A., et al. Prognostic implications of tumour marker analysis in non-seminomatous germ cell tumours with poor prognosis metastatic disease. Eur J Cancer, 1993. 29A: 961.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7684597/
. Murphy, B.A., et al. Serum tumor marker decline is an early predictor of treatment outcome in germ cell tumor patients treated with cisplatin and ifosfamide salvage chemotherapy. Cancer, 1994. 73: 2520.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7513603/
. Andre, F., et al. The growing teratoma syndrome: results of therapy and long-term follow-up of 33 patients. Eur J Cancer, 2000. 36: 1389.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10899652/
. de Wit, R., et al. Serum alpha-fetoprotein surge after the initiation of chemotherapy for non-seminomatous testicular cancer has an adverse prognostic significance. Br J Cancer, 1998. 78: 1350.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9823978/
. Zon, R.T., et al. Management strategies and outcomes of germ cell tumor patients with very high human chorionic gonadotropin levels. J Clin Oncol, 1998. 16: 1294.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9552028/
. Fossa, S.D., et al. Prognostic factors in patients progressing after cisplatin-based chemotherapy for malignant non-seminomatous germ cell tumours. Br J Cancer, 1999. 80: 1392.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10424741/
. Hofmockel, G., et al. Chemotherapy in advanced seminoma and the role of postcytostatic retroperitoneal lymph node dissection. Urol Int, 1996. 57: 38.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8840489/
. Kamat, M.R., et al. Value of retroperitoneal lymph node dissection in advanced testicular seminoma. J Surg Oncol, 1992. 51: 65.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1381455/
. Loehrer, P.J., Sr., et al. Chemotherapy of metastatic seminoma: the Southeastern Cancer Study Group experience. J Clin Oncol, 1987. 5: 1212.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2442317/
. Motzer, R., et al. Residual mass: an indication for further therapy in patients with advanced seminoma following systemic chemotherapy. J Clin Oncol, 1987. 5: 1064.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3598610/
. Herr, H.W., et al. Surgery for a post-chemotherapy residual mass in seminoma. J Urol, 1997. 157: 860.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9072586/
. Mosharafa, A.A., et al. Is post-chemotherapy resection of seminomatous elements associated with higher acute morbidity? J Urol, 2003. 169: 2126.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12771733/
. Puc, H.S., et al. Management of residual mass in advanced seminoma: results and recommendations from the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Clin Oncol, 1996. 14: 454.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8636757/
. Miki, T., et al. Post-chemotherapy nerve-sparing retroperitoneal lymph node dissection for advanced germ cell tumor. Int J Urol, 2009. 16: 379.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19191930/
. Carver, B.S., et al. Improved clinical outcome in recent years for men with metastatic nonseminomatous germ cell tumors. J Clin Oncol, 2007. 25: 5603.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17998544/
. Nason, G.J., et al. Long-term Surveillance of Patients with Complete Response Following Chemotherapy for Metastatic Nonseminomatous Germ Cell Tumor. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 289.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32907779/
. Ehrlich, Y., et al. Long-term follow-up of Cisplatin combination chemotherapy in patients with disseminated nonseminomatous germ cell tumors: is a postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection needed after complete remission? J Clin Oncol, 2010. 28: 531.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20026808/
. Hartmann, J.T., et al. Comparison of histological results from the resection of residual masses at different sites after chemotherapy for metastatic non-seminomatous germ cell tumours. Eur J Cancer, 1997. 33: 843.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9291803/
. Hendry, W.F., et al. Metastatic nonseminomatous germ cell tumors of the testis: results of elective and salvage surgery for patients with residual retroperitoneal masses. Cancer, 2002. 94: 1668.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11920527/
. Sheinfeld, J. The role of adjunctive postchemotherapy surgery for nonseminomatous germ-cell tumors: current concepts and controversies. Semin Urol Oncol, 2002. 20: 262.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12489059/
. Steyerberg, E.W., et al. Prediction models for the histology of residual masses after chemotherapy for metastatic testicular cancer. ReHiT Study Group. Int J Cancer, 1999. 83: 856.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10597211/
. Carver, B.S., et al. Long-term clinical outcome after postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in men with residual teratoma. J Clin Oncol, 2007. 25: 1033.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17261854/
. Oldenburg, J., et al. Postchemotherapy retroperitoneal surgery remains necessary in patients with nonseminomatous testicular cancer and minimal residual tumor masses. J Clin Oncol, 2003. 21: 3310.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12947067/
. Rick, O., et al. Residual tumor resection after high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell cancer. J Clin Oncol, 2004. 22: 3713.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15365067/
. Large, M.C., et al. Retroperitoneal lymph node dissection: reassessment of modified templates. BJU Int, 2009. 104: 1369.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19840015/
. Heidenreich, A., et al. Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in advanced testicular cancer: radical or modified template resection. Eur Urol, 2009. 55: 217.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18926622/
. Gerdtsson, A., et al. Unilateral or Bilateral Retroperitoneal Lymph Node Dissection in Nonseminoma Patients with Postchemotherapy Residual Tumour? Results from RETROP, a Population-based Mapping Study by the Swedish Norwegian Testicular Cancer Group. Eur Urol Oncol, 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33750683/
. Beck, S.D., et al. Is full bilateral retroperitoneal lymph node dissection always necessary for postchemotherapy residual tumor? Cancer, 2007. 110: 1235.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17665498/
. Fizazi, K., et al. Assessing prognosis and optimizing treatment in patients with postchemotherapy viable nonseminomatous germ-cell tumors (NSGCT): results of the sCR2 international study. Ann Oncol, 2008. 19: 259.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18042838/
. Busch, J., et al. Laparoscopic and open postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in patients with advanced testicular cancer-a single center analysis. BMC Urol, 2012. 12: 15.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22651395/
. Arai, Y., et al. Extraperitoneal laparoscopic retroperitoneal lymph node dissection after chemotherapy for nonseminomatous testicular germ-cell tumor: surgical and oncological outcomes. Int Urol Nephrol, 2012. 44:1389.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22648291/
. Nicolai, N., et al. Laparoscopic Postchemotherapy Retroperitoneal Lymph-Node Dissection Can Be a Standard Option in Defined Nonseminomatous Germ Cell Tumor Patients. J Endourol, 2016. 30: 1112.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27533924/
. Stepanian, S., et al. Robot-assisted Laparoscopic Retroperitoneal Lymph Node Dissection for Testicular Cancer: Evolution of the Technique. Eur Urol, 2016. 70: 661.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27068395/
. Steyerberg, E.W., et al. Residual masses after chemotherapy for metastatic testicular cancer: the clinical implications of the association between retroperitoneal and pulmonary histology. Re-analysis of Histology in Testicular Cancer (ReHiT) Study Group. J Urol, 1997. 158: 474.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9224327/
. Besse, B., et al. Nonseminomatous germ cell tumors: assessing the need for postchemotherapy contralateral pulmonary resection in patients with ipsilateral complete necrosis. J Thorac Cardiovasc Surg, 2009. 137: 448.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19185168/
. Schirren, J., et al. The role of residual tumor resection in the management of nonseminomatous germ cell cancer of testicular origin. Thorac Cardiovasc Surg, 2012. 60: 405.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22383152/
. Ehrlich, Y., et al. Vena caval reconstruction during postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection for metastatic germ cell tumor. Urology, 2009. 73: 442 e17.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18436290/
. Heidenreich, A., et al. Surgical management of complex residual masses following systemic chemotherapy for metastatic testicular germ cell tumours. Ann Oncol, 2017. 28: 362.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27831507/
. Winter, C., et al. Residual tumor size and IGCCCG risk classification predict additional vascular procedures in patients with germ cell tumors and residual tumor resection: a multicenter analysis of the German Testicular Cancer Study Group. Eur Urol, 2012. 61: 403.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22078334/
. Wells, H., et al. Contemporary retroperitoneal lymph node dissection (RPLND) for testis cancer in the UK - a national study. BJU Int, 2017. 119: 91.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27353395/
. Capitanio, U., et al. Population-based study of perioperative mortality after retroperitoneal lymphadenectomy for nonseminomatous testicular germ cell tumors. Urology, 2009. 74: 373.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19501893/
. Flechon, A., et al. Long-term oncological outcome after post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in men with metastatic nonseminomatous germ cell tumour. BJU Int, 2010. 106: 779.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20089110/
. Eggener, S.E., et al. Pathologic fi dings and clinical outcome of patients undergoing retroperitoneal lymph node dissection after multiple chemotherapy regimens for metastatic testicular germ cell tumors. Cancer, 2007. 109: 528.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17177200/
. Oechsle, K., et al. Long-term survival after treatment with gemcitabine and oxaliplatin with and without paclitaxel plus secondary surgery in patients with cisplatin-refractory and/or multiply relapsed germ cell tumors. Eur Urol, 2011. 60: 850.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21704446/
. Nicolai, N., et al. Long-term results of a combination of paclitaxel, cisplatin and gemcitabine for salvage therapy in male germ-cell tumours. BJU Int, 2009. 104: 340.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19239440/
. Beck, S.D., et al. Outcome analysis for patients with elevated serum tumor markers at postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. J Clin Oncol, 2005. 23: 6149.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16135481/
. Fizazi, K., et al. Viable malignant cells after primary chemotherapy for disseminated nonseminomatous germ cell tumors: prognostic factors and role of postsurgery chemotherapy-results from an international study group. J Clin Oncol, 2001. 19: 2647.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11352956/
. Stenning, S.P., et al. Postchemotherapy residual masses in germ cell tumor patients: content, clinical features, and prognosis. Medical Research Council Testicular Tumour Working Party. Cancer, 1998. 83: 1409.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9762943/
. Miller, K.D., et al. Salvage chemotherapy with vinblastine, ifosfamide, and cisplatin in recurrent seminoma. J Clin Oncol, 1997. 15: 1427.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9193335/
. Fizazi, K., et al. Combining gemcitabine, cisplatin, and ifosfamide (GIP) is active in patients with relapsed metastatic germ-cell tumors (GCT): a prospective multicenter GETUG phase II trial. Ann Oncol, 2014. 25: 987.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24595454/
. Mead, G.M., et al. A phase II trial of TIP (paclitaxel, ifosfamide and cisplatin) given as second-line (post-BEP) salvage chemotherapy for patients with metastatic germ cell cancer: a medical research council trial. Br J Cancer, 2005. 93: 178.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15999102/
. Pico, J.L., et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol, 2005. 16: 1152.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15928070/
. Lorch, A., et al. Sequential versus single high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell tumors: long-term results of a prospective randomized trial. J Clin Oncol, 2012. 30: 800.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22291076/
. Oechsle, K., et al. Patterns of relapse after chemotherapy in patients with high-risk non-seminomatous germ cell tumor. Oncology, 2010. 78: 47.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20215785/
. Agarwala, A.K., et al. Salvage chemotherapy with high-dose carboplatin and etoposide with peripheral blood stem cell transplant in patients with relapsed pure seminoma. Am J Clin Oncol, 2011. 34: 286.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20523207/
. Berger, L.A., et al. First salvage treatment in patients with advanced germ cell cancer after cisplatin-based chemotherapy: analysis of a registry of the German Testicular Cancer Study Group (GTCSG). J Cancer Res Clin Oncol, 2014. 140: 1211.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24696231/
. Massard, C., et al. Tumor marker kinetics predict outcome in patients with relapsed disseminated non-seminomatous germ-cell tumors. Ann Oncol, 2013. 24: 322.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23104726/
. Necchi, A., et al. Prognostic impact of progression to induction chemotherapy and prior paclitaxel therapy in patients with germ cell tumors receiving salvage high-dose chemotherapy in the last 10 years: a study of the European Society for Blood and Marrow Transplantation Solid Tumors Working Party. Bone Marrow Transplant, 2016. 51: 384.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26642334/
. Bin Riaz, I., et al. Role of one, two and three doses of high-dose chemotherapy with autologous transplantation in the treatment of high-risk or relapsed testicular cancer: a systematic review. Bone Marrow Transplant, 2018. 53: 1242.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29703969/
. Necchi, A., et al. Combination of paclitaxel, cisplatin, and gemcitabine (TPG) for multiple relapses or platinum-resistant germ cell tumors: long-term outcomes. Clin Genitourin Cancer, 2014. 12: 63.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24161525/
. Mulherin, B.P., et al. Long-term survival with paclitaxel and gemcitabine for germ cell tumors after progression following high-dose chemotherapy with tandem transplant. Am J Clin Oncol, 2015. 38: 373.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26214082/
. Lorch, A., et al. Single versus sequential high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell tumors: a prospective randomized multicenter trial of the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol, 2007. 25: 2778.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17602082/
. Oldenburg, J., et al. Late relapses of germ cell malignancies: incidence, management, and prognosis. J Clin Oncol, 2006. 24: 5503.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17158535/
. Oldenburg, J., et al. Late recurrences of germ cell malignancies: a population-based experience over three decades. Br J Cancer, 2006. 94: 820.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16508636/
. George, D.W., et al. Update on late relapse of germ cell tumor: a clinical and molecular analysis. J Clin Oncol, 2003. 21: 113.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12506179/
. Lee, A.H., et al. The value of central histopathological review of testicular tumours before treatment. BJU Int, 1999. 84: 75.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10444128/
. Lipphardt, M.E., et al. Late relapse of testicular cancer. World J Urol, 2004. 22: 47.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15064970/
. Fossa, S.D., et al. Treatment outcome of patients with brain metastases from malignant germ cell tumors. Cancer, 1999. 85: 988.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10091779/
. Bokemeyer, C., et al. Treatment of brain metastases in patients with testicular cancer. J Clin Oncol, 1997. 15: 1449.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9193339/
. Hartmann J.T., et al. Multidiciplinary treatment and prognosis of patients with central nervous metastases (CNS) from testicular germ cell tumour (GCT) origin. Proc Ann Soc Clin Oncol, 2003. 22: Abstract 1607. [No abstract available].
. Honecker, F., et al. ESMO Consensus Conference on testicular germ cell cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2018. 29: 1658.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30113631/
. Hale, G.R., et al. Lymph node imaging in testicular cancer. Transl Androl Urol, 2018. 7: 864.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30456189/
. Thomas, K.L., et al. The role of diagnostic imaging in the primary testicular cancer: initial staging, response assessment and surveillance. Transl Androl Urol, 2020. 9: S3.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32055480/
. Laukka, M., et al. Comparison between CT and MRI in detection of metastasis of the retroperitoneum in testicular germ cell tumors: a prospective trial. Acta Oncol, 2020. 59: 660.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32048533/
. Loughrey, G.J., et al. The value of specialist oncological radiology review of cross-sectional imaging. Clin Radiol, 1999. 54: 149.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10201861/
. Larsen, S.K.A., et al. Ten years of experience with MRI follow-up of testicular cancer stage I: a retrospective study and an MRI protocol with DWI. Acta Oncol, 2020. 59: 1374.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32684054/
. Mortensen, M.S., et al. Late Relapses in Stage I Testicular Cancer Patients on Surveillance. Eur Urol, 2016. 70: 365.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26996661/
. Travis, L.B., et al. Testicular cancer survivorship: research strategies and recommendations. J Natl Cancer Inst, 2010. 102: 1114.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20585105/
. Oldenburg, J., et al. Personalizing, not patronizing: the case for patient autonomy by unbiased presentation of management options in stage I testicular cancer. Ann Oncol, 2015. 26: 833.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25378299/
. Hiester, A., et al. Late toxicities and recurrences in patients with clinical stage I non-seminomatous germ cell tumours after 1 cycle of adjuvant bleomycin, etoposide and cisplatin versus primary retroperitoneal lymph node dissection - A 13-year follow-up analysis of a phase III trial cohort. Eur J Cancer, 2021. 155: 64.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34371444/
. Agrawal, V., et al. Adverse Health Outcomes Among US Testicular Cancer Survivors After Cisplatin-Based Chemotherapy vs Surgical Management. JNCI Cancer Spectr, 2020. 4: pkz079.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32190815/
. Kerns, S.L., et al. Relationship of Cisplatin-Related Adverse Health Outcomes With Disability and Unemployment Among Testicular Cancer Survivors. JNCI Cancer Spectr, 2020. 4: pkaa022.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32704617/
. Haugnes, H.S., et al. Long-term and late effects of germ cell testicular cancer treatment and implications for follow-up. J Clin Oncol, 2012. 30: 3752.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23008318/
. Hellesnes, R., et al. Metachronous Contralateral Testicular Cancer in the Cisplatin Era: A Population-Based Cohort Study. J Clin Oncol, 2021. 39: 308.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33356420/
. Blok, J.M., et al. Dose-Dependent Effect of Platinum-Based Chemotherapy on the Risk of Metachronous Contralateral Testicular Cancer. J Clin Oncol, 2021. 39: 319.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33119475/
. Bright, C.J., et al. Risk of subsequent primary neoplasms in survivors of adolescent and young adult cancer (Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study): a population-based, cohort study. Lancet Oncol, 2019. 20: 531.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30797674/
. Hauptmann, M., et al. Increased stomach cancer risk following radiotherapy for testicular cancer. Br J Cancer, 2015. 112: 44.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25349972/
. Fung, C., et al. Solid tumors after chemotherapy or surgery for testicular nonseminoma: a population-based study. J Clin Oncol, 2013. 31: 3807.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24043737/
. Groot, H.J., et al. Risk of Solid Cancer After Treatment of Testicular Germ Cell Cancer in the Platinum Era. J Clin Oncol, 2018. 36: 2504.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29989856/
. Zhang, L., et al. Second cancers and causes of death in patients with testicular cancer in Sweden. PLoS One, 2019. 14: e0214410.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30921367/
. Necchi, A., et al. Secondary malignancies after high-dose chemotherapy in germ cell tumor patients: a 34-year retrospective study of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant, 2018. 53: 722.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29367713/
. Milano, M.T., et al. Solid and Hematologic Neoplasms After Testicular Cancer: A US Population-Based Study of 24 900 Survivors. JNCI Cancer Spectr, 2020. 4: pkaa017.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32455335/
. Howard, R., et al. Risk of leukemia among survivors of testicular cancer: a population-based study of 42,722 patients. Ann Epidemiol, 2008. 18: 416.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18433667/
. Kollmannsberger, C., et al. Secondary leukemia following high cumulative doses of etoposide in patients treated for advanced germ cell tumors. J Clin Oncol, 1998. 16: 3386.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9779717/
. Nichols, C.R., et al. Secondary leukemia associated with a conventional dose of etoposide: review of serial germ cell tumor protocols. J Natl Cancer Inst, 1993. 85: 36.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7677934/
. Fossa, S.D., et al. Noncancer causes of death in survivors of testicular cancer. J Natl Cancer Inst, 2007. 99: 533.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17405998/
. O’Sullivan, J.M., et al. Predicting the risk of bleomycin lung toxicity in patients with germ-cell tumours. Ann Oncol, 2003. 14: 91.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12488299/
. Haugnes, H.S., et al. Pulmonary function in long-term survivors of testicular cancer. J Clin Oncol, 2009. 27: 2779.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19414680/
. Necchi, A., et al. Effect of Bleomycin Administration on the Development of Pulmonary Toxicity in Patients With Metastatic Germ Cell Tumors Receiving First-Line Chemotherapy: A Meta-Analysis of Randomized Studies. Clin Genitourin Cancer, 2017. 15: 213.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27692810/
. Lauritsen, J., et al. Pulmonary Function in Patients With Germ Cell Cancer Treated With Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin. J Clin Oncol, 2016. 34: 1492.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26903578/
. Calaway, A.C., et al. Risk of Bleomycin-Related Pulmonary Toxicities and Operative Morbidity After Postchemotherapy Retroperitoneal Lymph Node Dissection in Patients With Good-Risk Germ Cell Tumors. J Clin Oncol, 2018. 36: 2950.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30156983/
. Kwan, E.M., et al. Impact of Granulocyte-colony Stimulating Factor on Bleomycin-induced Pneumonitis in Chemotherapy-treated Germ Cell Tumors. Clin Genitourin Cancer, 2017.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28943331/
. Fossa, S.D., et al. Increased mortality rates in young and middle-aged patients with malignant germ cell tumours. Br J Cancer, 2004. 90: 607.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14760372/
. Kerns, S.L., et al. Cumulative Burden of Morbidity Among Testicular Cancer Survivors After Standard Cisplatin-Based Chemotherapy: A Multi-Institutional Study. J Clin Oncol, 2018. 36: 1505.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29617189/
. van den Belt-Dusebout, A.W., et al. Long-term risk of cardiovascular disease in 5-year survivors of testicular cancer. J Clin Oncol, 2006. 24: 467.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16421423/
. Feldman, D.R., et al. Predicting Cardiovascular Disease Among Testicular Cancer Survivors After Modern Cisplatin-based Chemotherapy: Application of the Framingham Risk Score. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: e761.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29534941/
. Haugnes, H.S., et al. Components of the metabolic syndrome in long-term survivors of testicular cancer. Ann Oncol, 2007. 18: 241.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17060482/
. Alberti, K.G., et al. The metabolic syndrome-a new worldwide definition. Lancet, 2005. 366: 1059.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16182882/
. Bogefors, C., et al. Hypogonadism in testicular cancer patients is associated with risk factors of cardiovascular disease and the metabolic syndrome. Andrology, 2017. 5: 711.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28544654/
. Sprauten, M., et al. Impact of long-term serum platinum concentrations on neuro- and ototoxicity in Cisplatin-treated survivors of testicular cancer. J Clin Oncol, 2012. 30: 300.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22184390/
. Bjerring, A.W., et al. The cardiac impact of cisplatin-based chemotherapy in survivors of testicular cancer: a 30-year follow-up. Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2021. 22: 443.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33152065/
. Stelwagen, J., et al. Vascular aging in long-term survivors of testicular cancer more than 20 years after treatment with cisplatin-based chemotherapy. Br J Cancer, 2020. 123: 1599.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32921790/
. Adams, S.C., et al. Effects of high-intensity aerobic interval training on cardiovascular disease risk in testicular cancer survivors: A phase 2 randomized controlled trial. Cancer, 2017. 123: 4057.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28708930/
. Thorsen, et al. Thromboembolic events after high-intensity training during cisplatin-based chemotherapy for testicular cancer. J Clin Oncol, 2017. 35: 4551.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32525564/
. Teutsch, C., et al. Raynaud’s phenomenon as a side effect of chemotherapy with vinblastine and bleomycin for testicular carcinoma. Cancer Treat Rep, 1977. 61: 925.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/70274/
. Adoue, D., et al. Bleomycin and Raynaud’s phenomenon. Ann Intern Med, 1984. 100: 770.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6201095/
. Vogelzang, N.J., et al. Raynaud’s phenomenon: a common toxicity after combination chemotherapy for testicular cancer. Ann Intern Med, 1981. 95: 288.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6168223/
. Brydoy, M., et al. Observational study of prevalence of long-term Raynaud-like phenomena and neurological side effects in testicular cancer survivors. J Natl Cancer Inst, 2009. 101: 1682.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19940282/
. Hjelle, L.V., et al. Long-term serum platinum changes and their association with cisplatin-related late effects in testicular cancer survivors. Acta Oncol, 2018. 57: 1392.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775128/
. Skalleberg, J., et al. Speech perception 30 years after cisplatin-based chemotherapy in adults: limited clinical relevance of long-term ototoxicity? Acta Oncol, 2021. 60: 426.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33617403/
. Skalleberg, J., et al. The Relationship Between Cisplatin-related and Age-related Hearing Loss During an Extended Follow-up. Laryngoscope, 2020. 130: E515.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32065408/
. Oldenburg, J., et al. Genetic variants associated with cisplatin-induced ototoxicity. Pharmacogenomics, 2008. 9: 1521.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18855538/
. Oldenburg, J., et al. Cisplatin-induced long-term hearing impairment is associated with specific glutathione s-transferase genotypes in testicular cancer survivors. J Clin Oncol, 2007. 25: 708.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17228018/
. Trendowski, M.R., et al. Clinical and Genome-Wide Analysis of Multiple Severe Cisplatin-Induced Neurotoxicities in Adult-Onset Cancer Survivors. Clin Cancer Res, 2020. 26: 6550.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32998964/
. Amidi, A., et al. Changes in cognitive functions and cerebral grey matter and their associations with inflammatory markers, endocrine markers, and APOE genotypes in testicular cancer patients undergoing treatment. Brain Imaging Behav, 2017. 11: 769.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27240852/
. Perry, D.J., et al. Enhanced bleomycin toxicity during acute renal failure. Cancer Treat Rep, 1982. 66: 592.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6174233/
. Bennett, W.M., et al. Fatal pulmonary bleomycin toxicity in cisplatin-induced acute renal failure. Cancer Treat Rep, 1980. 64: 921.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6160913/
. Ichioka, D., et al. Possible risk of overestimation of renal function using cystatin C-based eGFR in testicular cancer survivors treated with cisplatin-based chemotherapy. Clin Exp Nephrol, 2018. 22: 727.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28948387/
. Garcia, S.L., et al. Prediction of Nephrotoxicity Associated With Cisplatin-Based Chemotherapy in Testicular Cancer Patients. JNCI Cancer Spectr, 2020. 4: pkaa032.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32617516/
. Vidal, A.D., et al. Long-term outcome of patients with clinical stage I high-risk nonseminomatous germ-cell tumors 15 years after one adjuvant cycle of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy. Ann Oncol, 2015. 26: 374.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25392157/
. Bandak, M., et al. Longitudinal Changes in Serum Levels of Testosterone and Luteinizing Hormone in Testicular Cancer Patients after Orchiectomy Alone or Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin. Eur Urol Focus, 2016.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753832/
. Skøtt, J.W., et al. Quality of Life in Long-Term Testicular Cancer Survivors With Compensated Leydig Cell Dysfunction. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: e65.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30293923/
. Wiechno, P.J., et al. Dynamics of hormonal disorders following unilateral orchiectomy for a testicular tumor. Med Oncol, 2017. 34: 84.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28389909/
. Bandak, M., et al. Leydig cell dysfunction, systemic inflammation and metabolic syndrome in long-term testicular cancer survivors. Eur J Cancer, 2017. 84: 9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28772110/
. Walsh, J.S., et al. Testosterone replacement in young male cancer survivors: A 6-month double-blind randomised placebo-controlled trial. PLoS Med, 2019. 16: e1002960.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31714912/
. Bandak, M., et al. A randomized double-blind study of testosterone replacement therapy or placebo in testicular cancer survivors with mild Leydig cell insuffi cy (Einstein-intervention). BMC Cancer, 2017. 17:461.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28673265/
. Orre, I.J., et al. Chronic cancer-related fatigue in long-term survivors of testicular cancer. J Psychosom Res, 2008. 64: 363.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18374735/
. {empty}377. Abu Zaid, M., et al. Adverse Health Outcomes in Relationship to Hypogonadism After Chemotherapy: A Multicenter Study of Testicular Cancer Survivors. J Natl Compr Canc Netw, 2019. 17: 459.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31085753/
. Sprauten, M., et al. Longitudinal serum testosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone levels in a population-based sample of long-term testicular cancer survivors. J Clin Oncol, 2014. 32:571.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24419125/
. Smith, A.B., et al. A systematic review of quantitative observational studies investigating psychological distress in testicular cancer survivors. Psychooncology, 2018. 27: 1129.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29171109/
. Vehling, S., et al. Anxiety and depression in long-term testicular germ cell tumor survivors. Gen Hosp Psychiatry, 2016. 38: 21.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26439320/
. Bandak, M., et al. Sexual Function in a Nationwide Cohort of 2,260 Survivors of Testicular Cancer after 17 Years of Followup. J Urol, 2018.
200: 794.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29730199/
. Dahl, A.A., et al. Aspects of posttraumatic stress disorder in long-term testicular cancer survivors: cross-sectional and longitudinal findings. J Cancer Surviv, 2016. 10: 842.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26920871/
. Kreiberg, M., et al. Psychological stress in long-term testicular cancer survivors: a Danish nationwide cohort study. J Cancer Surviv, 2020. 14:72.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31748852/
. Raphael, M.J., et al. Long-Term Mental Health Service Utilization Among Survivors of Testicular Cancer: A Population-Based Cohort Study. J Clin Oncol, 2021. 39: 779.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33507821/
. Bandak, M., et al. Sexual Function and Quality of Life in a National Cohort of Survivors of Bilateral Testicular Cancer. Eur Urol Focus, 2020. 6: 711.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30482585/
. Rosenberg, C., et al. Chromosomal constitution of human spermatocytic seminomas: Comparative genomic hybridization supported by conventional and interphase cytogenetics. Genes, Chromosomes and Cancer, 1998. 23: 286.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9824200/
. Moch, H., et al. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs-Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours. Eur Urol, 2016. 70: 93.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26935559/
. Grogg, J.B., et al. A systematic review of treatment outcomes in localised and metastatic spermatocytic tumors of the testis. J Cancer Res Clin Oncol, 2019. 145: 3037.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31646373/
. Idrees, M.T., et al. The World Health Organization 2016 classification of testicular non-germ cell tumours: a review and update from the International Society of Urological Pathology Testis Consultation Panel. Histopathology, 2017. 70: 513.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27801954/
. Ruf, C.G., et al. Leydig-cell tumour of the testis: retrospective analysis of clinical and therapeutic features in 204 cases. World J Urol, 2020. 38: 2857.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31960106/
. Fankhauser, C.D., et al. Risk Factors and Treatment Outcomes of 1,375 Patients with Testicular Leydig Cell Tumors: Analysis of Published Case Series Data. J Urol, 2020. 203: 949.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31845841/
. Grogg, J., et al. Sertoli Cell Tumors of the Testes: Systematic Literature Review and Meta-Analysis of Outcomes in 435 Patients. Oncologist, 2020. 25: 585.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32043680/
. Grogg, J.B., et al. Risk factors and treatment outcomes of 239 patients with testicular granulosa cell tumors: a systematic review of published case series data. J Cancer Res Clin Oncol, 2020. 146: 2829.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32719989/
. Zhang, M., et al. Testicular fibrothecoma: a morphologic and immunohistochemical study of 16 cases. Am J Surg Pathol, 2013. 37: 1208.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23715159/
. Bhambhvani, H.P., et al. Primary malignancies of the epididymis: clinical characteristics and prognostic factors. Can J Urol, 2021. 28: 10522.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33625342/
. Chowdhry, V.K., et al. Testicular, Spermatic Cord, and Scrotal Soft Tissue Sarcomas: Treatment Outcomes and Patterns of Failure. Sarcoma, 2021. 2021: 8824301.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33746565/
. Radaelli, S., et al. Prognostic factors and outcome of spermatic cord sarcoma. Ann Surg Oncol, 2014. 21: 3557.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24802908/
. Bharti, J.N., et al. Cytomorphological spectrum of epididymal nodules: An institution’s experience. Cytojournal, 2017. 14: 26.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29259652/
. Tsili, A.C., et al. MRI of the scrotum: Recommendations of the ESUR Scrotal and Penile Imaging Working Group. Eur Radiol, 2018. 28: 31.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28698942/
. Grogg, J.B., et al. Clinicopathological characteristics and outcomes in men with mesothelioma of the tunica vaginalis testis: analysis of published case-series data. J Cancer Res Clin Oncol, 2021. 147: 2671.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33559739/

=== 11. Конфликт интересов

Все члены рабочей группы ЕАУ по раку яичка предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guidelines/. Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ – некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

=== 12. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом: EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2022. ISBN 978-94-92671-16-5.

Если требуется издатель и/или местоположение: EAU Guidelines Offi , Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом: Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.
