== Клинические рекомендации по раку предстательной железы

N.{sp}Mottet (председатель), P. Cornford (вице-председатель), R.C.N. van den Bergh, E. Briers, Expert Patient Advocate (European Prostate Cancer Coalition/Europa UOMO), M. De Santis, S. Gillessen, J. Grummet, A.M. Henry, T.H. van der Kwast, T.B. Lam, M.D. Mason, S. O’Hanlon, D.E. Oprea-Lager, G. Ploussard, H.G. van der Poel, O. Rouvière, I.G. Schoots. D. Tilki, T. Wiegel

Помощники в составлении рекомендаций:

T.{sp}Van den Broeck, M. Cumberbatch, A. Farolfi, N. Fossati, G. Gandaglia, N. Grivas, M. Lardas, M. Liew, L. Moris, P.-P.M. Willemse

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: И.Г. Русаков

=== 1. Введение

==== 1.1. Цели и задачи

Группа европейской ассоциации урологов (ЕАУ) по составлению рекомендаций по лечению рака предстательной железы (РПЖ) подготовила настоящие рекомендации с целью помочь медицинским работникам в оценке научно обоснованных методов лечения РПЖ.

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации представляют собой наилучшие данные, доступные экспертам на момент публикации. Тем не менее настоящие рекомендации не всегда позволят получить наилучший результат. Они никогда не смогут заменить клинический опыт при определении тактики лечения для отдельного пациента, а скорее помогают сделать выбор с учетом индивидуальных особенностей и предпочтений пациента. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

==== 1.2. Состав рабочей группы

В междисциплинарную группу специалистов вошли урологи, специалисты по лучевой терапии (ЛТ), медицинские онкологи, рентгенологи, морфолог, геронтолог и представитель пациентов.

Все разделы по визуализации составлены совместно с европейским обществом урогенитальной радиологии (ESUR) и европейским обществом по ядерной медицине (EANM). Представители ESUR и EANM в рабочей группе по рекомендациям по РПЖ (в алфавитном порядке): проф. д-р D. Oprea-Lager, проф. д-р O. Rouvière и д-р I.G. Schoots.

Все разделы по ЛТ разработаны совместно с европейским обществом лучевой терапии и онкологии (ESTRO). Представители ESTRO в рабочей группе ЕАУ по рекомендациям по РПЖ (в алфавитном порядке): проф. д-р A. Henry, проф. д-р M. Mason и проф. д-р T. Wiegel.

Международное общество урологической патологии представлено проф. д-ром T. van der Kwast.

Д-р S. O’Hanlon, консультант-геронтолог, является представителем Международного общества гериатрической онкологии (SIOG). Он принимал участие в подготовке разделов по ожидаемой продолжительности жизни, состоянию здоровья и качеству жизни.

Д-р. E. Briers, адвокат пациентов (Хасселт, Бельгия) представляет сторону пациентов и делегирован европейской коалицией по раку предстательной железы (Europa UOMO).

Все эксперты, принимавшие участие в написании настоящих рекомендаций, предоставили данные по возможному конфликту интересов, которые можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/?type=panel.

===== 1.2.1. _Благодарности_

Рабочая группа ЕАУ выражает благодарность за поддержку и общие рекомендации проф. д-ру M. Bolla, почетному члену рабочей группы.

==== 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации как в печатном виде, так и в различных версиях для мобильных устройств. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Опубликован ряд научных статей [1, 2], а также несколько переводов всех версий рекомендаций. Все документы доступны на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/.

==== 1.4. История публикаций и резюме по изменениям

===== 1.4.1. _История публикаций_

Первые рекомендации ЕАУ по РПЖ опубликованы в 2001 г. настоящее печатное издание представляет собой обновление рекомендаций 2021 г.

===== 1.4.2. _Резюме по изменениям_

Во всем документе пересмотрена и обновлена литература путем анализа всех рекомендаций и создания соответствующих форм GRADE. Кроме того, внесены изменения в резюме по данным литературы и рекомендации и добавлено несколько новых разделов.

В настоящих рекомендациях обновлены все главы. В некоторые главы добавлена новая информация, в результате чего появились новые разделы и пересмотрены или добавлены новые рекомендации.

* *4.3. «Клинически значимый» рак предстательной железы*
* 5.1.2.4. оценка риска для определения необходимости биопсии
* 5.2.2.1. Повторное определение уровня ПСА
* таблица 5.5: Риск выявления «клинически значимого» РПЖ в зависимости от показателя шкалы PI-RADS и плотности ПСА у пациентов с клиническим подозрением на РПЖ, которым ранее не проводилась биопсия
* Раздел 5.2.7.1.4. на пути к «расширенной» прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии?

*5.2.3.4. Рекомендации по оценке риска у бессимптомных пациентов*

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|При отсутствии симптомов у пациентов с уровнем ПСА от 3 до 10 нг/мл и нормальным результатом ПРИ необходимо повторно определить уровень ПСА перед дальнейшим обследованием
|Слабая
|===

*5.2.8. Резюме по данным литературы и рекомендации по биопсии предстательной железы*

[cols="10,^1",options="header!",]
|===

|При обзоре литературы, в котором изучали различные схемы биопсии, показано, что оптимальным вариантом в большинстве случаев первичной или повторной биопсии является 10 или 12-точечная биопсия, в зависимости от объема ПЖ. Кроме того, рекомендуется выполнять забор из латеральных отделов и верхушки ПЖ для максимального захвата периферической зоны [3]
|3

|В систематическом обзоре и метаанализе, посвященным сравнению прицельной МРТ/УЗИ fusion трансректальной и промежностной биопсии, частота выявления «клинически значимого» РПЖ была выше при промежностном доступе (86% и 73%)
|2

|Опубликованные данные, включая систематические обзоры и метаанализы, свидетельствуют об отсутствии превосходства какого-либо из видов fusion-биопсии (когнитивного fusion, аппаратного МРТ/УЗИ fusion или техники «in-bore».)
|2
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|При объеме ПЖ около 30 см^3^ необходимо проводить биопсию не менее чем из 8 точек. При большем объеме ПЖ рекомендована биопсия из 10–12 точек, поскольку с дальнейшим увеличением количества биоптатов точность метода существенно не изменяется
|Сильная

|Промежностная биопсия выглядит предпочтительнее, чем трансректальная
|Сильная

|Если на мпМРТ определяются подозрительные очаги, можно выполнить таргетную биопсию при помощи когнитивного fusion, аппаратного МРТ/УЗИ fusion или техники «in-bore»
|Сильная
|===

*5.2.9.2.1. Рекомендуемые диагностические термины для описания результатов биопсии ПЖ [255]*

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендованная терминология
^.^|СР

|Аденокарцинома, тип и подтип, наличие или отсутствие крибриформного роста
|
|===

*5.3.5. Рекомендации по стадированию рака предстательной железы*

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|ПЭТ/КТ с ПСМа превосходит КТ и остеосцинтиграфию по точности стадирования при РПЖ высокого риска, но к настоящему времени не получено данных по влиянию результатов на тактику лечения
|1b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Локализованный РПЖ высокого риска/местно-распространенный РПЖ высокого риска
^.^|СР

|Необходимо выполнить онкологический поиск, включая как минимум поперечно-срезовые изображения органов брюшной полости и малого таза и остеосцинтиграфию
|Сильная

|При проведении ПЭТ с ПСМА или МРТ всего тела с целью увеличить точность диагностики следует помнить об отсутствии данных по последующему изменению тактики лечения
|Сильная
|===

* 6.1.4.1.1.3.4. Радиофармацевтическая терапия

*6.1.6. Общие рекомендации по активному лечению*

[width="100%",cols=",",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

2+|*Хирургическое лечение*

|Нервосберегающая РПЭ не показана при высоком риске экстрапростатического распространения на основании стадии cT, группы ISUP, мпМРТ или номограмм, объединяющих данные показатели
|Слабая

2+|*Лучевая терапия*

|Низкодозная брахитерапия в режиме монотерапии показана пациентам с нормальными параметрами мочеиспускания, локализованным РПЖ низкого и промежуточного риска, группой ISUP 2 и ≤33% положительных биоптатов
|Сильная

|Пациентам с РПЖ промежуточного риска (группа ISUP 3 и/или уровень ПСА 10–20 нг/мл) без нарушений мочеиспускания показана ЛТМИ/VMAT в комбинации с бустом низко- или высокодозной брахитерапии
|Слабая

Больным РПЖ высокого риска и/или местно-распространенным РПЖ с нормальными параметрами мочеиспускания показана ЛТМИ и IGRT в комбинации с бустом низко- или высокодозной брахитерапии
|Слабая
|===

* 6.2.1.2.1 гормональная терапия в режиме монотерапии

*6.2.1.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению рака предстательной железы низкого риска*

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Протоколы активного наблюдения основаны на систематической биопсии, но количество и интервалы между ними варьируют, и к настоящему времени отсутствует общепринятый стандарт
|Не описано
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

2+|*Тактика активного наблюдения*
2+|*Отбор пациентов*

|При недоступности МРТ необходимо выполнить контрольную биопсию, запланированную по протоколу
|Слабая

2+|*Стратегия наблюдения*

|Повторную биопсию следует выполнять как минимум каждые 3 года в течение 10 лет
|Слабая
|При увеличении уровня ПСА или изменении картины на ПРИ или МРТ показана повторная биопсия, а не активное лечение
|Сильная

2+|*Активное лечение*
2+|*ЛТ*

|Пациентам с РПЖ низкого риска и хорошими параметрами мочеиспускания показана низкодозная брахитерапия
|Сильная
|===

*6.2.2.5. Рекомендации по лечению рака предстательной железы промежуточного риска*

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

2+|*Тактика активного наблюдения*

|Активное наблюдение показано только в тщательно отобранных случаях (<10% паттерна Gleason 4, уровень ПСА <10 нг/мл, стадия ≤cT2a, небольшой объем опухоли при визуализации и на биопсии [≤3 положительных биоптатов и протяженность опухоли в биоптате ≤50%]) или при наличии любого другого критерия РПЖ промежуточного риска при небольшом объеме опухоли при визуализации и на биопсии, если пациент информирован о более высоком риске развития метастазов
|Слабая
|Пациентов с РПЖ группы ISUP 3 нельзя включать в протокол активного наблюдения
|Сильная
|Если при контрольной систематической биопсии без учета результатов МРТ выявлено более трех положительных биоптатов или протяженность опухоли в биоптате составляет более 50%, следует повторно стадировать пациентов с РПЖ группы ISUP 2 низкого объема, включенных в протокол активного наблюдения
|Слабая

2+|*ЛТ*

|Пациентам с РПЖ промежуточного риска благоприятного прогноза и хорошими параметрами мочеиспускания можно проводить низкодозную брахитерапию
|Сильная
|Больным РПЖ промежуточного риска неблагоприятного прогноза без нарушений мочеиспускания показана низкодозная брахитерапия в комбинации с ЛТМИ/VMAT и IGRT в комбинации с коротким курсом ГТ (4–6 месяцев)
|Слабая
|Пациентам с РПЖ промежуточного риска неблагоприятного прогноза без нарушений мочеиспускания показана высокодозная брахитерапия в комбинации с ЛТМИ/VMAT и IGRT в комбинации с коротким курсом ГТ (4–6 месяцев)
|Слабая

|Если пациенты отказываются от ГТ, необходимо проводить ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT с эскалацией дозы (76–80 гр) или умеренным гипофракционированием (60 гр/20 фракций в течение 4 недель или 70 гр/28 фракций в течение 6 недель), либо в комбинации с бустом низко- или высокодозной брахитерапии
|Слабая
|===

*6.2.3.4. Рекомендации по радикальному лечению локализованного рака предстательной железы высокого риска*

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

2+|*ЛТ*

|При локализованном РПЖ высокого риска показана ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT и бустом брахитерапии (высокодозной или низкодозной) и длительным курсом ГТ (2–3 года)
|Слабая
|===

*6.2.4.5. Рекомендации по лечению местно-распространенного рака предстательной железы*

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

2+|*ЛТ*

|Пациентам с местнораспространенным РПЖ без нарушений мочеиспускания показана ЛТМИ/VMAT и IGRT с бустом брахитерапии (высоко- или низкодозной) в комбинации с длительной ГТ
|Слабая
|При проведении ЛТМИ/VMAT и IGRT пациентам с РПЖ стадии M0 cN1 или двумя и более факторами риска (cT3-4, индекс Gleason ≥8 баллов или уровень ПСА ≥40 нг/мл) на область ПЖ и малого таза (при стадии cN1) необходимо назначить абиратерон на 2 года
|Сильная
|===

*6.3.4.4. Рекомендации по визуализации у пациентов с биохимическим рецидивом*

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Биохимический рецидив после РПЭ
^.^|СР

|После РПЭ отсутствует пороговый уровень ПСА, свидетельствующий о рецидиве
|Не описано
|===

*6.4.8. Рекомендации по первой линии терапии метастатического рака предстательной железы*

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|Перед началом ГТ предлагайте антагонисты ЛГРГ или орхидэктомию, особенно в случае угрозы компрессии спинного мозга или инфравезикальной обструкции
|Сильная
|===

*6.5.16. Рекомендации по системной терапии при метастатическом кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы*

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

2+|*_Новые препараты_*

|Пациентам с метастатическим КР РПЖ с одним или более метастазами и высокой экспрессией ПСМА (превышающей показатели захвата в печени) при диагностической ПЭТ/КТ с ПСМА, которым проводилось лечение, показана терапия 177Lu-ПСМА-617
|Сильная
|===

=== 2. Методы

==== 2.1. Поиск данных

В клинических рекомендациях 2022 г. посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные. Члены рабочей группы провели глубокий анализ литературы по всем вопросам, входящим в данные рекомендации. Поиск был ограничен только исследованиями, опубликованными на английском языке, в базах данных Medline, EMBASE и библиотеке Кокрейновских систематических обзоров за период с 1 мая 2020 г. по 14 апреля 2021 г. Всего были найдены 2536 публикаций, которые оценивали по клинической значимости. В настоящий документ добавлены 193 новые публикации. Поисковая стратегия опубликована по адресу: https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/?type=appendices-publications.

Изменения в рекомендациях сделаны только на основании данных высокого уровня доказательности (систематические обзоры с метаанализом, рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и проспективные сравнительные исследования), опубликованных на английском языке. В настоящий документ добавлены 193 новые публикации. Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: https://uroweb.org/guidelines/policies-and-methodological-documents/. Для каждой рекомендации в онлайн-режиме заполняется форма для определения силы, с учетом ряда основных элементов, на основании модифицированной методологии GRADE [4, 5]. Сила рекомендаций определяется с учетом следующих основных элементов:

[arabic]
. общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, градируются по степени согласно системе, модифицированной из классификации оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [6];
. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);
. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);
. баланс между желательными и нежелательными исходами;
. влияние ценностей и предпочтений пациента на вмешательство;
. точность этих ценностей и предпочтений пациента.

Эти элементы стали основой, которую рабочая группа использует для определения силы каждой рекомендации. Она в свою очередь описана терминами «сильная» или «слабая» [7]. Сила каждой рекомендации определяется балансом между желательными и нежелательными последствиями альтернативных стратегий, качеством данных (включая точность критериев) и природой, и вариабельностью ценностей и предпочтений пациентов. С целью консультирования таблицы опубликованы онлайн.

По указанному адресу также можно просмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций еау. Кроме того, свой вклад в подготовку клинических рекомендаций внесли Международное общество гериатрической онкологии (SIOG), европейское общество радиотерапии и онкологии (ESTRO), европейское общество урогенитальной радиологии (ESUR), европейская ассоциация ядерной медицины (EANM) и Международное общество урологической патологии (ISUP).

==== 2.2. Рецензирование

Перед публикацией в 2021 г. прорецензированы все главы по ЛТ, а также раздел 5.4 «Оценка состояния здоровья и ожидаемой продолжительности жизни» и глава 8 «Качество жизни». Рабочая группа прорецензировала текст, измененный по результатам систематических обзоров.

==== 2.3. Будущие цели

В обновление рекомендаций 2023 г. будут включены результаты продолжающихся и новых систематических обзоров:

* систематический обзор критериев прогрессирования и качества жизни пациентов с диагностированным РПЖ;
* систематический обзор, посвященный сравнению инструментов для стратификации риска, включая методы визуализации, биомаркеры, биопсию и/или прицельную МРТ/УЗИ fusion- биопсию со стандартными классификациями (D’Amico, ЕАУ, CAPRA и NCCN), используемыми в современных рекомендациях для прогнозирования риска биохимического рецидива, метастазов или смерти после местного лечения РПЖ. Являются ли новые инструменты для стратификации риска более предпочтительными, чем стандартные?
* систематический обзор по результаты брахитерапии в виде буста в комбинации с дистанционной лучевой терапией (ДЛТ) при РПЖ.
* разрабатываются лечебные алгоритмы при различных стадиях РПЖ. Данные алгоритмы будут включены в блок-схемы и интерактивные приложения.
* разработка калькулятора для оценки ожидаемой продолжительности жизни.

=== 3. Эпидемиология и этиология

==== 3.1. Эпидемиология

РПЖ занимает второе место по встречаемости у мужчин. В 2020 г. диагноз РПЖ установлен 1,4 млн пациентов по всеми миру [8, 9]. Распространенность РПЖ на аутопсии в различных странах примерно одинакова [10]. По данным систематического обзора аутопсийных исследований, распространенность РПЖ в возрасте <30 лет составляет 5% (95% ди 3–8%) с увеличением отношения шансов (ОШ) в 1,7 раза (1,6–1,8) на каждые 10 лет. В возрасте >79 лет распространенность достигает 59% (48–71%) [11].

При этом встречаемость РПЖ широко варьирует в зависимости от географической зоны. Самые высокие показатели отмечаются в Австралии/Новой Зеландии и Северной Америке (далее все цифры представлены в виде стандартизированных по возрасту показателей, 111,6 и 97,2 на 100 000 соответственно) и Западной и Восточной европе (94,9 и 85), в основном из-за скрининга простатического специфического антигена (ПСА) и возрастной популяции. Встречаемость РПЖ ниже в Восточной, Южной и Центральной Азии (10,5 и 4,5), однако наблюдается рост [12]. Традиционно низкие показатели в Восточной и Южной Европе постепенно увеличиваются [9, 10]. Встречаемость и распределение по стадиям соответствуют биологическим, генетическим факторам и/или факторам образа жизни, но на показатели также влияют национальные или международные рекомендации по скринингу и диагностике РПЖ (см. раздел 5.1) [13].

Показатели смертности от РПЖ по всему миру варьируют слабее, хотя они выше в популяциях выходцев из стран Африки (Карибские страны – 29 на 100 000, черная африка – 19–24 на 100 000), промежуточные в США и очень низкие в Азии (2,9 на 100 000 в Южной и Центральной Азии) [9].

==== 3.2. Этиология

===== 3.2.1. _Семейный анамнез/генетические факторы_

Семейный анамнез и расовая/этническая принадлежность связаны с повышенной встречаемостью РПЖ, что свидетельствует о генетической предрасположенности [14, 15]. Лишь у небольшой части пациентов развивается истинно наследственный РПЖ. У больных наследственным РПЖ, как правило, диагноз устанавливают на 6–7 лет раньше, чем в среднем, но клиническое течение по другим параметрам, включая агрессивность, не отличается [14, 16].

Согласно анализу крупной базы данных в США, у 2,18% лиц с наследственным РПЖ относительный риск (ОР) установления диагноза составляет 2,30, выявления в раннем возрасте – 3,93, смерти от РПЖ – 2,21, «клинически значимого» РПЖ – 2,32 [17]. Данные показатели превышают таковые для семейных форм РПЖ (два и более родственников первой или второй линии с РПЖ по одной стороне родословной) или семейных синдромов, например наследственного рака молочной железы и яичника, а также синдрома линча. По данным шведского популяционного исследования, вероятность наличия РПЖ высокого риска в возрасте 65 лет составляет 11,4% (по сравнению с 1,4% в общей популяции) [18].

====== 3.2.1.1. _Герминальные мутации и рак предстательной железы_

При полногеномном поиске ассоциаций выявлено 100 основных локусов чувствительности, обусловливающих риск РПЖ [19-21]. Вне зависимости от стадии, частота герминальных мутаций составляет 15–17% [22, 23]. Giri и соавт. изучали генетические данные больных метастатическим РПЖ в США [22]. У 15,6% пациентов выявлены мутации в анализируемых генах (BRCA1, BRCA2, HOXB13, MLH1, MSH2, PMS2, MSH6, EPCAM, ATM, CHEK2, NBN и TP53), а у 10,9% больных – герминальные патогенные варианты в генах, участвующих в процессах репарации днК (см. табл. <<tablV-5-2,5.2>>). Чаще всего встречались мутации в генах BRCA2 (4,5%), CHEK2 (2,2%), ATM (1,8%) и BRCA1 (1,1%) [22].

По данным Castro и соавт., частота носительства мутации у неотобранных пациентов с диагнозом метастатического кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы (КР РПЖ), которым проводился анализ 107 генов репарации ДНК, составила 16,2% [24].

Nicolosi и соавт. проанализировали частоту и распределение положительных герминальных вариантов у 3607 больных РПЖ. Согласно результатам, мутации выявлены у 620 (17,2%) пациентов [23]. Встречаемость герминальных мутаций в генах, опосредующих процессы репарации ДНК, у мужчин с метастатическим РПЖ составляет 11,8% [25].

Таргетный геномный анализ позволит определить семьи, в которых встречаются гены, связанные с повышенным риском РПЖ [26, 27].

В проспективном когортном исследовании мужчин-носителей BRCA1 и BRCA2, проведенном Nyberg и соавт., подтверждена связь между BRCA2 и агрессивным РПЖ [28]. Мутации в кластерном регионе гена BRCA2 повышают развития РПЖ. Castro и соавт. проанализировали результаты 2019 пациентов с РПЖ (18 носителей мутации BRCA1, 61 – BRCA2 и 1940 – без мутации). У пациентов с герминальными мутациями BRCA1/2 чаще наблюдались группа ISUP ≥4, стадия T3/T4, поражение лимфоузлов (лу) и метастазы на момент установки диагноза [29]. Результаты местного лечения у носителей мутации гена чувствительности BReast-CAncer хуже, чем у пациентов без мутации [30].

В ретроспективном исследовании показано, что у 313 пациентов, которые умерли от РПЖ, комбинированная частота мутаций BRCA1/2 и ATM была выше (6,07%), чем у 486 больных с локализованным РПЖ низкого риска (1,44%) [31].

В исследовании IMPACT оценивали прицельный скрининг ПСа у носителей мутаций BRCA1/2 в возрасте 40–69 лет (ежегодный анализ; биопсию рекомендовали при повышении уровня ПСА >3,0 нг/мл) [32]. Через три года скрининга у носителей BRCA2 показатели РПЖ и пропорция «клинически значимых» опухолей были выше, а возраст при диагностике ниже, чем у остальных пациентов. Влияние мутации BRCA1 на РПЖ не определено. Между носителями мутации BRCA1 и остальной группой не выявлено различий в возрасте или характеристиках опухоли. Ограничения исследования IMPACT включают отсутствие данных мультипараметрической магнитно-резонансной томографии (мпМРТ) и прицельной биопсии, поскольку оно проводилось до внедрения новых протоколов.

Аналогично Mano и соавт. выявили в израильской когорте более высокую частоту злокачественных опухолей у мужчин с мутациями BRCA1 и BRCA2. В отличие от результатов исследования IMPACT встречаемость РПЖ была более чем в 2 раза выше у носителей мутации BRCA1 (8,6 и 3,8%) по сравнению с общей популяцией [33].

===== 3.2.2. _Факторы риска_

Различные экзогенные факторы и факторы окружающей среды могут играть роль в развитии или прогрессировании от латентного до «клинически значимого» РПЖ [34]. У мужчин в японии риск РПЖ ниже, чем у жителей западных страх, однако у японцев, переехавших в Калифорнию, риск возрастает и приближается к риску развития РПЖ у американцев, свидетельствуя о роли факторов окружающей среды или диетических факторов [35]. В настоящее время не разработано эффективной диетической или фармакологической профилактики.

====== 3.2.2.1. _Метаболический синдром_

Среди отдельных компонентов метаболического синдрома артериальная гипертензия (p = 0,035) и окружность талии >102 см (p = 0,007) коррелируют с увеличением риска РПЖ, однако наличие трех и более компонентов связано со снижением риска (ОШ 0,70; 95% ДИ 0,60–0,82) [36, 37].

[discrete]
====== 3.2.2.1.1. Сахарный диабет/метформин

На популяционном уровне у мужчин, принимающих метформин (но не другие пероральные гипогликемические препараты), ниже риск выявления РПЖ, чем у лиц, никогда его не употреблявших (скорректированное ОШ 0,84; 95% ДИ 0,74–0,96) [38]. У 540 пациентов с сахарным диабетом, входивших в исследование Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE), прием метформина не был связан с риском РПЖ (ОШ 1,19; p = 0,50), вследствие чего его не рекомендуется назначать в качестве профилактического средства [39]. В продолжающемся исследовании Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy (STAMPEDE) оценивают прием метформина у пациентов с местно-распространенным РПж [40].

[discrete]
====== 3.2.2.1.2. Холестерин/статины

В метаанализе 14 крупных проспективных исследований не выявлено связи между уровнем общего холестерина крови, липопротеинов высокой плотности, липопротеинов низкой плотности и общим риском РПЖ или риском РПЖ высокой степени злокачественности [36]. В исследовании REDUCE не подтверждено превентивного эффекта статинов в отношении РПЖ [37].

[discrete]
====== 3.2.2.1.3. Ожирение

По данным многофакторного анализа исследования REDUCE, ожирение связано с более низким риском РПЖ низкой степени злокачественности (ОШ 0,79; p = 0,01), но более высоким риском РПЖ высокой степени злокачественности (ОШ 1,28; p = 0,042) [41]. Это влияние преимущественно объясняется скорее факторами окружающей среды, определяющими рост/индекс массы тела (ИМТ), чем генетически детерминированным увеличением роста или ИМТ [42].

====== 3.2.2.2. _Диетические факторы_

В литературе описана связь между различными диетическими факторами и РПЖ (табл. <<tablV-3-1,3.1>>).

[[tablV-3-1]]
[caption="Таблица 3.1. "]
.Диетические факторы, связанные с РПЖ
[cols="1,4",options="header!",]
|===

|Алкоголь
|Высокое потребление, а также полное воздержание от алкоголя повышают риск РПЖ и смерти от РПЖ [43]. В метаанализе показана дозозависимая связь с РПЖ [44]

|Кофе
|Потребление кофе связано со снижением риска РПЖ. Объединенный ОР для подгруппы наибольшего потребления составляет 0,91 [45]

|Молочные продукты
|Обнаружена слабая корреляция между высоким уровнем белка в молочных продуктах и риском РПЖ [46]

|Жиры
|Не выявлено связи между приемом длинных цепей омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и РПЖ [47]. Не исключена связь между потреблением жареной пищи и риском РПЖ [48]

|Томаты (ликопен/каротины)
|В метаанализах выявлена тенденция к благоприятному влиянию томатов (преимущественно ликопенов) на встречаемость РПЖ [49, 50], но в РКИ, в которых сравнивали ликопен и плацебо, не выявлено снижения частоты РПЖ [51]

|Мясо
|В метаанализе не показано связи между потреблением красного или обработанного мяса и РПЖ [52]

|Соя (фитоэстрогены (изофлавоны/ куместаны))
|По данным метаанализа, прием фитоэстрогенов снижает риск РПЖ [53]. С одной стороны, потребление сои связано со снижением риска выявления РПЖ, а с другой стороны, с повышением риска местнораспространенного РПЖ [54, 55].

|Витамин D (25(OH)D)
|Описана U-образная связь: низкая и высокая концентрации витамина D повышают риск развития РПЖ, с увеличением риска рака высокой степени злокачественности [55, 56]

|Селен/витамин E
|Описана обратная связь уровня селена в крови, но в большей степени его уровня в ногтях (отражает длительное воздействие) с агрессивным РПЖ [57, 58]. При этом препараты селена и витамина E не влияют на встречаемость РПЖ [59]

|===

====== 3.2.2.3. _Гормонально активные препараты_

[discrete]
====== 3.2.2.3.1. Ингибиторы 5-альфа-редуктазы

Хотя ингибиторы 5-альфа-редуктазы могут иметь профилактический эффект или обусловливать более позднее развитие РПЖ (около 25%, только РПЖ группы ISUP 1), необходимо взвесить это преимущество с побочными эффектами препаратов и более высокой частотой выявления РПЖ высокого риска, хотя это не влияет на показатели смертности [60-63]. Ни один из ингибиторов 5-альфаредуктазы не зарегистрирован по этому показанию европейским медицинским агентством (EMA).

[discrete]
====== 3.2.2.3.2. Тестостерон

У мужчин с гипогонадизмом заместительная терапия тестостероном не повышает риск РПЖ [64]. По данным объединенного анализа, средний риск РПЖ ниже у пациентов с очень низкой концентрацией свободного тестостерона (нижний дециль) (ОШ 0,77) [65].

====== 3.2.2.4. _Другие факторы риска_

У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника выше риск выявления РПЖ группы ISUP ≥2 (отношение рисков 4,04) по сравнению с общей популяцией [66]. Облысение связано с более высоким риском смерти от РПЖ [67]. Гонорея повышает риск развития РПЖ (ОШ 1,31; 95% ДИ 1,14–1,52) [68]. По данным метаанализа, профессиональная вредность также играет свою роль – работа в ночные смены повышает риск РПЖ (2,8%; p = 0,030) [69]. Курение сигарет увеличивает риск смерти от РПЖ (ОР 1,24; 95% ДИ 1,18–1,31) и связано с неблагоприятными морфологическими характеристиками и прогнозом, даже после отказа от курения [70, 71]. В метаанализе показана положительная связь между производственным воздействием кадмия (уровень риска нельзя определить вследствие различий в исследованиях) и риском РПЖ. Связь с непроизводственным воздействием отсутствует, возможно из-за более низкого уровня кадмия [70]. Наличие вируса папилломы человека 16-го типа повышает риск РПЖ [72]. Плазменная концентрация эстрогенного инсектицида хлордекона связана с увеличением риска РПЖ (ОШ 1,77 для верхнего тертиля показателей выше порога выявления) [74].

Ранее предполагаемая связь многих факторов с повышенным риском РПЖ, включая вазэктомию [75] и самостоятельно выявленные акне [76], не подтвердилась. В литературе опубликованы противоречивые данные о связи приема аспирина или нестероидных противовоспалительных средств и риска РПЖ [77, 78].

Воздействие ультрафиолетовых лучей снижает риск РПЖ (отношение рисков 0,91; 95% ДИ 0,88–0,95) [79]. Циркумцизио обладает небольшим протективным эффектом [80]. Частая эякуляция (≥21 раз в месяц и чаще по сравнению с 4–7 разами) снижает риск РПЖ на 20% [81].

Полученные к настоящему времени зависимости не свидетельствуют о причинно-следственной связи между развитием РПЖ, диетическими и другими факторами, и по этой причине не разработано эффективных стратегий профилактики.

===== 3.2.3. _Резюме по данным литературы и рекомендации по эпидемиологии и этиологии_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|РПЖ представляет собой важную проблему для мужчин. Встречаемость зависит преимущественно от возраста
|3

|Генетические факторы связаны с риском (агрессивного) РПЖ
|3

|Различные экзогенные факторы и факторы окружающей среды влияют на риск развития и прогрессирования РПЖ
|3

|Препараты селена или витамина E не обладают профилактическим действием в отношении РПЖ
|2a

|У мужчин с гипогонадизмом заместительная терапия тестостероном не повышает риск РПЖ
|2

|В настоящее время нельзя дать четких рекомендаций по профилактическим или диетическим мероприятиям для снижения риска развития РПЖ
|1a
|===

=== 4. Классификация и системы стадирования

==== 4.1. Классификация

Целью классификации опухолей является объединение пациентов со схожими клиническими результатами, что позволяет разработать исследования относительно однородных групп пациентов, сравнивать клинические и морфологические данные, полученные в различных клиниках по всему миру, и составлять рекомендации по лечению. В настоящих рекомендациях используются классификация по стадированию РПЖ 2017 г. «опухоль, лимфоузлы, метастазы» (TNM, табл. <<tablV-4-1,4.1>>) [82] и градация РПЖ по группам риска ЕАУ, основанная на классификации D’Amico (табл. <<tablV-4-2,4.2>>) [83]. В последней классификации разделены пациенты с сопоставимым риском биохимического рецидива после РПЭ или ДЛТ. Проведение МРТ и таргетной биопсии может привести к сдвигу стадии в системах классификации риска [84].

[[tablV-4-1]]
[caption="Таблица 4.1. "]
.TNM-классификация РПЖ [80]
[cols="",options="header!",]
|===

a|*T – первичная опухоль*

[none]
* Тх – недостаточно данных для оценки первичной опухоли
* Т0 – первичная опухоль не определяется
* Т1 – клинически не определяемая опухоль, непальпируемая и не выявляемая при визуализации (невизуализируемая)
[none]
** Т1а – опухоль, случайно выявленная при патоморфологическом исследовании не более чем в 5% удаленной ткани
** Т1b – опухоль, случайно выявленная при патоморфологическом исследовании более чем в 5% удаленной ткани
** Т1с – опухоль выявлена при пункционной биопсии (выполненной, например, по поводу повышенного уровня ПСА)
* Т2 – опухоль пальпируется и локализована в предстательной железе (ПЖ)
[none]
** Т2а – опухоль занимает не более половины одной доли ПЖ
** Т2b – опухоль занимает более половины одной доли ПЖ, но не распространяется на вторую долю
** Т2с – опухоль занимает обе доли ПЖ
* Т3 – опухоль прорастает за пределы капсулы ПЖ
[none]
** Т3а – экстракапсулярное прорастание (одностороннее или двустороннее), включая микроскопическое прорастание в шейку мочевого пузыря
** Т3b – опухоль прорастает в один или оба семенных пузырька
* Т4 – опухоль срастается или распространяется на окружающие ткани, помимо семенных пузырьков (к наружному сфинктеру, прямой кишке, мышцам, поднимающим задний проход, и/или стенкам таза)

a|**N – регионарные лимфатические узлы (ЛУ)**footnote:[Метастазы размером не более 0,2 см относятся к стадии pNmi.]

[none]
* Nх – недостаточно данных для оценки регионарных ЛУ
* N0 – метастазы в регионарных ЛУ отсутствуют
N1 – метастазы в регионарных ЛУ

a|**М – отдаленные метастазы**footnote:[При наличии более одной локализации метастазов стадирование следует проводить с учетом наиболее распространенного процесса. (p)M1c является наиболее поздней стадией.]

[none]
* Мх – недостаточно данных для оценки отдаленных метастазов
* М0 – отдаленные метастазы отсутствуют
* М1 – отдаленные метастазы
[none]
** М1а – метастазы в одном или более нерегионарных ЛУ
** М1b – метастазы в кости(-ях)
** М1с – метастазы в других тканях и органах
|===

Клиническая стадия T зависит только от результатов ПРИ; в классификации TNM не учитываются результаты методов визуализации. Морфологическая классификация основана на гистологическом исследовании препарата и во многом соответствует клинической классификации, за исключением стадии T1c и подстадий T2. Морфологическую стадию pT1a/b/c не устанавливают и все гистологически подтвержденные локализованные РПЖ после РПЭ относят к стадии pT2. В настоящее время Международное общество против рака (UICC) не разделяет стадию pT2 на подстадии [82].

Следует отменить, что EANM недавно предложила классификацию «miTNM» (TNM с методами молекулярной визуализации), в которой учитываются результаты позитронно-эмиссионной томографии с простатспецифическим мембранным антигеном (ПЭТ с ПСМА) [85]. Стадии miT, miN и miM превосходят по прогностической значимости стадии T, N и M из-за «феномена Уилла Роджерса». Необходимо провести исследования, чтобы оценить, насколько изменяется прогноз, а также определить практическое значение данной классификации [86].

==== 4.2. Индекс Gleason и группы ISUP 2014 г.

В первоначальной версии системы Gleason была предложена градация гистологической структуры опухоли по пятибалльной шкале (от 1 до 5), но в 2005 г., а затем в 2014 г. разработана модифицированная шкала ISUP, в которую не входят паттерны 1 и 2 [87, 88]. Модифицированный индекс Gleason (ИГ) РПЖ в биопсийном материале (система ISUP 2005 г.) рассчитывается как сумма самого распространенного паттерна (первичного) и второго по объему паттерна (вторичного), если присутствуют два паттерна. Если определяется только один паттерн, сумма рассчитывается простым его удвоением. При наличии трех паттернов необходимо суммировать самый распространенный паттерн и паттерн с самым высоким баллом, вне зависимости от пропорции, которую он занимает. При определении индекса Gleason следует также указывать степень злокачественности внутрипротоковой карциномы [89]. Помимо описания характеристик РПЖ в каждом биоптате нужно указывать суммарный индекс Gleason на основании положительных биоптатов. Суммарный индекс Gleason устанавливают с учетом пропорции РПЖ с различным индексом Gleason в биоптатах. На конференции ISUP 2014 г. по РПЖ предложена концепция разделения индекса Gleason по группам риска [88, 90] от 1 до 5 (табл. <<tablV-4-3,4.3>>).

Кроме того, описана стратификация РПЖ промежуточного риска на две группы. В рекомендациях NCCN его подразделяют на группу благоприятного и неблагоприятного прогноза (группа ISUP 3 и/или ≥50% положительных биоптатов и/или не менее двух критериев промежуточного риска) [91].

[[tablV-4-2]]
[caption="Таблица 4.2. "]
.Группы риска ЕАУ по биохимическому рецидиву локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы
[cols=",,,",options="header",]
|===
4+^.^|Определение
^.^h|Низкий риск
^.^h|Промежуточный риск
^.^h|Высокий риск
^.^h|

|ПСА <10 нг/мл, индекс Глисона <7 (группа ISUP 1), стадия cT1-2a
|ПСА 10–20 нг/мл или индекс Глисона 7 (группа ISUP 2/3) или стадия cT2b
|ПСА >20 нг/мл, индекс Глисона >7 (группа ISUP 4/5), стадия cT2c
|Любой уровень ПСА любой индекс глисона cT3-4 или cN+

Любая группа ISUP

3+|*Локализованный процесс*
|*Местнораспространенный процесс*
|===

[[tablV-4-3]]
[caption="Таблица 4.3. "]
.Группы степени злокачественности рака предстательной железы по классификации Международного общества уропатологов 2014 г.
[cols=",^",options="header",]
|===
^.^|Индекс Глисона
^.^|Группа

|2–6
|1
|7 (3 + 4)
|2
|7 (4 + 3)
|3
|8 (4 + 4) или (3+ 5) или (5 + 3)
|4
|9–10
|5
|===

==== 4.3. «Клинически значимый» рак предстательной железы

Термин «клинически значимый» широко применяется для разделения РПЖ, который может прогрессировать и приводить к летальному исходу, от других типов рака, которые не несут такого риска. Стратификация РПЖ имеет особенно важное значение, учитывая высокую встречаемость «клинически незначимого» рака, не представляющего угрозы жизни [11]. Основным недостатком скрининга ПСА является высокий риск избыточного лечения «клинически незначимого» рака с развитием осложнений [92].

Тем не менее, достаточно трудно определить, что представляет собой «клинически значимый» и «клинически незначимый» РПЖ. В крупных исследованиях препаратов после РПЭ показано, что при РПЖ группы ISUP 1 экстрапростатическое распространение встречается крайне редко (0,28% у 2502 пациентов), а инвазия в семенные пузырьки или лу вообще не описана [93, 94]. Как следствие, опухоли группы ISUP 1 можно считать «клинически незначимыми», поскольку, несмотря на гистологические признаки рака, они не имеют клинических проявлений злокачественности.

Тем не менее, тактика лечения по поводу РПЖ группы ISUP 1 определяется после биопсии, а не РПЭ. Применение прицельной МРТ/УЗИ fusion- и систематической биопсии позволило в значительной степени повысить точность диагностики [95], однако ошибки при заборе биоптатов попрежнему приводят к пропуску более агрессивных очагов. Это особенно касается тех случаев, когда при МРТ выявлен подозрительный очаг, а на биопсии диагностирован только РПЖ группы ISUP 1. Другой проблемой в определении «клинически незначимого» рака является возможность прогрессирования РПЖ группы ISUP 1 до более агрессивного с течением времени, в результате чего при повторной биопсии будет выявлен «клинически значимый» РПЖ [96].

В этой связи, хотя РПЖ группы ISUP 1 можно описать как «клинически незначимый», важно также учитывать и другие факторы, например использование методов визуализации перед биопсией и правильность забора биоптатов. При сочетании с клиническими факторами низкого риска (см. табл. <<tablV-4-2,4.2>>) РПЖ группы ISUP 1 представляет собой РПЖ низкого риска, при котором предпочтительными вариантом является активное наблюдение или выжидательная тактика (Вт; см. разделы 6.1.1.2 и 6.1.1.3). Следует отметить, что хотя РПЖ группы ISUP 1 расценивается как «клинически незначимый», данный факт не означает, что его можно игнорировать; скорее его можно безопасно наблюдать.

Результаты эпидемиологических и аутопсийных исследований свидетельствуют о том, что в ряде случаев РПЖ группы ISUP 2 может не проявляться в течение жизни [97], что также связано с риском избыточного лечения. Согласно настоящим рекомендациям, ряду пациентов с РПЖ промежуточного риска можно предлагать активное наблюдение [91], однако не разработаны точные критерии отбора [98].

В последних публикациях приводятся другие определения «клинически значимого» РПЖ – как правило это опухоли группы ISUP ≥2 или даже ≥3, что указывает на отсутствие консенсуса и постоянное изменение критериев [99-102]. В ряде исследований авторы используют более одного определения [103, 104]. Хотя получено недостаточно данных, чтобы точно определить, что представляет собой «клинически значимый» РПЖ, важно, чтобы авторы, описывающие его в своих исследованиях, четко указывали, каким образом был диагностирован РПЖ.

==== 4.4. Прогностическая значимость стратификации

Более точная стратификация клинически разнородной подгруппы РПЖ промежуточного риска позволяет проводить индивидуализированное лечение [105, 106]. Тем не менее, оптимальная стратификация и тактика лечения до конца не определены.

==== 4.5. Рекомендации по классификации и стадированию

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Для стадирования РПЖ необходимо использовать систему TNM
|Сильная

|Для определения степени злокачественности РПЖ необходимо использовать систему ISUP 2014 г.
|Сильная
|===

=== 5. Диагностика

==== 5.1. Скрининг и раннее выявление

===== 5.1.1. _Скрининг_

Под популяционным или массовым скринингом понимается обследование мужчин без симптомов заболевания (входящих в группу риска). Обычно он организуется министерством здравоохранения. Массовый скрининг преследует две главные цели:

* снижение смертности от РПЖ;
* сохранение качества жизни, выраженное в увеличении продолжительности жизни с поправкой на качество жизни (индекс QUALY).

В индустриальных странах прослеживаются чрезвычайно неоднородные показатели смертности от РПЖ [107]. Хотя в большинстве западных стран наблюдается снижение смертности от РПЖ, показатели значительно варьируют. В настоящее время скрининг РПЖ является одной из наиболее противоречивых тем в урологической литературе [108].

Снижение показателей смертности в США объясняется широким активным скринингом [109]. В 2012 г. группа экспертов США по профилактике заболеваний (U.S. Preventive Services Task Force, USPSTF) выпустила рекомендации против систематического скрининга ПСА [92], которые были поддержаны американской ассоциацией урологов в 2013 г. [110], что привело к более редкому назначению анализа ПСА для раннего выявления РПЖ [111]. Уменьшение охвата скринингом ПСА связано с повышением пропорции поздних стадий при диагностике РПЖ (на 6% для метастатического РПЖ) [13, 112-115]. Хотя смертность от РПЖ в течение последних 20 лет после введения скрининга ПСА снизилась [116], с 2008 г. начала расти встречаемость поздних стадий и, возможно, показатели канцероспецифической смертности, с более быстрыми темпами с 2012 г. [117]. Кроме того, скрининг ПСА на уровне популяции связан со снижением отдаленной канцероспецифической смертности [118, 119]. При этом временная взаимосвязь между анализом ПСА и снижением смертности, а также увеличение смертности сразу же после рекомендаций USPSTF и американской ассоциации урологов ставят под сомнение прямую причинно-следственную связь между ними.

В 2017 г. USPSTF опубликовала обновленные данные, согласно которым необходимо информировать мужчин в возрасте 55–69 лет о преимуществах и недостатках скрининга на основе ПСА, поскольку он дает небольшое преимущество в выживаемости. USPSTF повысила степень этой рекомендации до C [120], хотя ранее она имела степень D [120-122]. Это подчеркивает тот факт, что решение о скрининге должно приниматься на индивидуальной основе. Для мужчин старше 70 лет сохранена степень рекомендации D. Это отражает значительный сдвиг от рекомендаций не проводить скрининг на основе ПСА (степень D) до предложения проводить скрининг отдельным мужчинам в зависимости от индивидуальных обстоятельств.

Сравнение систематического и оппортунистического скрининга показало гипердиагностику и снижение смертности в группе систематического скрининга по сравнению с гипердиагностикой и в лучшем случае пограничным преимуществом в выживаемости в группе оппортунистического скрининга [123].

Основным резюме данных, опубликованных по скринингу РПЖ, считается Кокрейновский обзор, проведенный в 2013 г. [124]. Позднее опубликовано его обновление [125]. Последние результаты (основаны на литературном поиске до 3 апреля 2013 г.) практически идентичны результатам анализа 2009 г.:

* скрининг позволяет увеличить диагностику РПЖ (ОР 1,3; 95% ДИ 1,02–1,65);
* скрининг позволяет выявить большее число локализованных РПЖ (ОР 1,79; 95% ДИ 1,19–2,70) и меньшее число распространенных РПЖ (T3-4, N1, M1) (ОР 0,80, 95% ДИ 0,73–0,87);
* по результатам пяти РКИ, включавших более 341 000 мужчин, не выявлено преимущества в канцероспецифической выживаемости (ОР 1,00; 95% ДИ 0,86–1,17). Этот показатель был основным оцениваемым критерием во всех крупных исследованиях;
* по результатам четырех РКИ, не показано преимущества в общей выживаемости (ОР 1,00; 95% ДИ 0,96–1,03).

Во включенных исследованиях использовали различные виды и интервалы для скрининга пациентов, которым ранее выполнялся анализ ПСА. Ни в одном из них не применяли калькуляторы риска, МРТ перед биопсией (по сравнению с однократным повышением уровня ПСа) или активное наблюдение (в качестве альтернативы РПЭ), что не соответствует современным подходам.

Согласно результатам двух крупнейших исследований скрининга (ERSPS и PLCO), метод диагностики (биопсия) не связан с увеличением смертности в течение 120 дней у мужчин, которым проводился скрининг, по сравнению с контрольными группами. Противоположные данные получены в канадском исследовании скрининга – показатели составили 1,3 и 0,3% соответственно [126]. Повышенная диагностика всегда приводит к избыточному лечению и, следовательно, к негативным последствиям. Влияние на качество жизни по-прежнему неизвестно, но ни в одном из исследований не показано отрицательного влияния на популяционном уровне [127-129]. Это стало основой для настоятельных рекомендаций против популяционного систематического скрининга во всех странах, включая Европу.

По данным исследования Cluster Randomized Trial of PSA Testing for Prostate Cancer (CAP), если рассматривать скрининг ПСА, недостаточно выполнения одного анализа. В данном исследовании сравнивали выявление РПЖ у мужчин в возрасте 50–69 лет при однократном скрининге ПСА и отсутствии скрининга (контрольная группа). При однократном скрининге выявлено больше РПЖ низкого риска, но при медиане наблюдения 10 лет показатели канцероспецифической смертности не отличались [130].

В 2013 г. получены обновленные результаты 16-летнего наблюдения в европейском рандомизированном исследовании скрининга РПЖ (ERSPC) (табл. <<tablV-5-1,5.1>>) [131]. Основным выводом стало то, что при увеличении длительности наблюдения снижение смертности остается неизменным (21 и 29% после поправки на несоблюдение схемы наблюдения). При этом число пациентов, которым необходимо провести скрининг и лечение, снижается и в настоящее время ниже аналогичных показателей для рака молочной железы [131, 132]. При длительном наблюдении пациентов (медиана 16,7 года) в исследовании PLCO (скрининг рака ПЖ, легкого, толстой кишки и яичника) не выявлено преимущества в выживаемости в группе скрининга. При этом показано увеличение количества РПЖ с индексом Gleason от 2 до 6 баллов на 17% и снижение пропорции РПЖ с индексом Gleason 8–10 баллов [133].

[[tablV-5-1]]
[caption="Таблица 5.1. "]
.Данные наблюдения из исследования ERSPC [131]
[cols="^1,^2,^2",options="header",]
|===
^.^|Годы наблюдения
^.^|Число пациентов, которым необходимо провести скрининг
^.^|Число пациентов, которым необходимо провести лечение

|9
|1410
|48

|11
|979
|35

|13
|781
|27

|16
|570
|18
|===

В большинстве исследований скрининг включал анализ уровня ПСА и биопсию ПЖ. В то же время появляются данные по скринингу с использованием МРТ. Роль данного метода изучалась в двух РКИ. В исследовании не меньшей эффективности STHLM3 рандомизировали мужчин с уровнем ПСА >3 нг/мл в группу стандартной биопсии (10-12 точек) и группу МРТ с проведением стандартной и дополнительной прицельной биопсией из выявленных очагов. В первой группе выполнено в два раза больше биопсий. По данным анализа «по намеренному лечению», частота «клинически значимого» РПЖ (группа ISUP >1) составила 18% и 21% соответственно, а «клинически незначимого» – 12% и 4% соответственно [134]. Во втором исследовании IP1-PROSTAGRAM (уровень ПСА>3 нг/мл; очаги по шкале MRI Prostate Imaging – Reporting and Data System (PI-RADS) >2 баллов) показана более высокая частота выявления «клинически значимого» РПж по сравнению со стандартной биопсией под контролем трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) [135].

Интеграция МРТ в протокол биопсии позволяет уменьшить количество пациентов, которым проводится биопсия, и выявить больше «клинически значимых» и меньше «клинически незначимых» опухолей [134, 135].

В настоящее время получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать систематический скрининг, однако возрастает интерес к раннему индивидуализированному выявлению РПЖ.

===== 5.1.2. _Раннее выявление_

Индивидуализированная риск-адаптированная стратегия раннего выявления по-прежнему связана со значительным риском гипердиагностики. Важно понимать, что единственный способ уменьшить перелечивание – это оборвать связь между диагностикой и активным лечением, при этом сохраняя потенциальное преимущество раннего выявления РПЖ у мужчин, которые хотят этого [15, 136].

====== 5.1.2.1. _Факторы риска_

Группа повышенного риска РПЖ включает мужчин в возрасте старше 50 лет [137], или старше 45 лет при отягощенном семейном анамнезе (по отцовской и материнской линии) [138], или у представителей афроамериканской расы [139, 140]. У мужчин африканского происхождения чаще выявляются поздние стадии РПЖ [141] и выше риск повышения стадии после РПЭ по сравнению с лицами европеоидной расы (49 и 26%) [142].

Генетические мутации, например BRCA2, связаны с повышенным риском прогрессирования [143, 144]. При скрининге ПСА у носителей мутации BRCA1 и 2 выявлено больше «клинически значимых» опухолей в молодом возрасте, чем в контрольной группе [32, 33].

Кроме того, у мужчин с уровнем ПСА <1 нг/мл в возрасте 40 лет и <2 нг/мл в возрасте 60 лет ниже риск смерти от РПЖ или выявления метастатического РПЖ через несколько десятков лет [145, 146].

====== 5.1.2.2. _Первичная оценка риска с помощью ПСА и пальцевого ректального исследования_

Если после информированной беседы мужчина согласен на раннее выявление РПЖ, необходимо выполнить ПРИ и анализ крови на ПСА [147] и повторить их в случае отклонений от нормы [130]. Пальцевое ректальное исследование (ПРИ), выполняемое врачами первичного звена, имеет чувствительность и специфичность менее 60%, возможно вследствие отсутствия достаточного опыта, вследствие чего нельзя рекомендовать ПРИ для исключения РПЖ [148].

Оптимальный интервал для анализа ПСА и ПРИ не определен, поскольку в проспективных исследованиях получены различные результаты. На основании исходного уровня ПСА можно использовать риск-адаптированную стратегию. Анализ ПСА можно проводить каждые два года у мужчин группы высокого риска или отложить на 8–10 лет у мужчин группы низкого риска с уровнем ПСА <1 нг/ мл в возрасте 40 лет или <2 нг/мл в возрасте 60 лет и неотягощенным семейным анамнезом [149]. Результаты анализа ERSPC поддерживают рекомендацию о восьмилетнем интервале между скринингом у мужчин с исходным уровнем ПСА <1 нг/мл, поскольку менее чем у 1% из них при четырехлетнем наблюдении уровень ПСА становится выше порога для биопсии (3 нг/мл). Через 8 лет РПЖ выявляется примерно у 1% мужчин [150]. Необходимо подтвердить на популяционном уровне отдаленное преимущество в выживаемости и качестве жизни при увеличении интервала между анализами ПСА (до 8 лет).

====== 5.1.2.3. _Оценка риска, сопутствующие заболевания и ожидаемая продолжительность жизни_

По данным гетеборгского центра исследования ERSPC, возраст, после которого не следует предпринимать попытки раннего выявления РПЖ, до конца не определен, но он зависит от ожидаемой продолжительности жизни. На основании результатов исследований PIVOT и ERSPC, раннее выявление не принесет пользы мужчинам с ожидаемой продолжительностью жизни менее 15 лет. Кроме того, хотя не существует простого метода определения ожидаемой продолжительности жизни, сопутствующие заболевания имеют как минимум такое же значение, как и возраст. Подробный обзор можно найти в разделе 5.4 «Оценка состояния здоровья и ожидаемой продолжительности жизни» и рекомендациях SIOG [151].

====== 5.1.2.4. _Оценка риска для определения необходимости биопсии_

В настоящее время доступны различные инструменты для определения необходимости выполнения биопсии с целью диагностики РПЖ.

Калькуляторы риска, в которые включены клинические данные (возраст, данные ПРИ, уровень ПСА и т.д.) помогают определить возможный риск РПЖ у конкретного пациента, тем самым позволяя уменьшить число ненужных биопсий. В настоящее время доступно несколько инструментов, разработанных по результатам когортных исследований:

* из когорты ERSPC: http://www.prostatecancer-riskcalculator.com/seven-prostate-cancer-risk-calculators. В 2017 г. представлена обновленная версия для прогнозирования РПЖ низкого и высокого риска по классификации ISUP и наличия крибриформного роста [152];
* из когорты PCPT: PCPTRC 2.0 http://deb.uthscsa.edu/URORiskCalc/Pages/calcs.jsp;
* из канадской когорты: http://sunnybrook.ca/content/?page=occ-prostatecalc (среди прочих).

МРТ ПЖ позволяет стратифицировать подозрительные на РПЖ очаги в группу низкого и высокого риска на основании 5-балльной шкалы риска наличия «клинически значимого» РПЖ [шкала PI-RADS v2.1 от 2019 г.). По данным метаанализа инструментов для оценки риска, при показателе 2 балла «клинически значимый» РПЖ выявляют у 9% (5–13%), 3 балла – 16% (7–27%), 4 балла – 59% (39–78%) и 5 баллов – 85% пациентов (73–94%) [153]. При показателе шкалы PI-RADS 3-5 баллов рекомендуется выполнять биопсию [154]. МРТ ПЖ и прицельная fusion-биопсия имеют по крайней мере не меньшую диагностическую точность в выявлении «клинически значимого» РПЖ, чем систематическая биопсия [155]. Тем не менее, стратегия определения показаний к биопсии по данным МРТ (без выполнения систематической биопсия), позволяя уменьшить число ненужных биопсий, приводит к пропуску небольшого количества «клинически значимых» РПЖ [156] (см. раздел
5.2.4.2.4)

Самым сильным прогностическим фактором в калькуляторах риска является плотность ПСА. При изучении комбинации плотности ПСА и МРТ [157–162] показана точность в отборе пациентов на биопсию и безопасность в избегании ненужных биопсий (см. раздел 5.2.4.2.6.3).

Для более точной диагностики и стратификации риска РПЖ предложены различные биомаркеры мочи и крови, а также опухолевой ткани. Они могут позволить избежать выполнения ненужной биопсии ПЖ. С целью их валидации необходимо провести больше исследований [163], поскольку опубликованных данных недостаточно, чтобы внедрить эти маркеры в программы рутинного скрининга (см. раздел 5.2.3).

===== 5.1.3. _Генетический анализ на наследственный рак предстательной железы_

Накапливаются данные о важности внедрения генетического консультирования и анализа герминальных мутаций для раннего выявления или лечения РПЖ [164]. В настоящее время доступен ряд коммерческих скрининговых панелей для анализов основных генов, связанных с РПЖ [139]. При этом остается неясным, когда следует проводить анализ и как его результаты повлияют на лечение локализованного и метастатического РПЖ. Герминальные мутации BRCA1 и BRCA2 выявляются примерно у 0,2–0,3% лиц в общей популяции [166]. Важно понимать различие между анализом соматических мутаций, выполняемых в препарате опухоли, и исследованием герминальных мутаций, которое проводят по крови или слюне для определения наследственных мутаций. Генетическое консультирование проводится до и после генетического анализа.

Герминальные мутации обусловливают развитие агрессивного РПЖ. Как следствие, анализ на герминальные мутации показан следующим группам мужчин с отягощенным личным и семейным анамнезом по РПЖ или другим типам опухолей, связанных с мутацией генов, опосредующих процессы репарации ДНК:

* пациентам с метастатическим РПЖ;
* больным РПЖ высокого риска при наличии члена семьи, у которого РПЖ диагностирован в возрасте <60 лет;
* больным РПЖ при наличии нескольких членов семьи, у которых РПЖ диагностирован в возрасте <60 лет или которые умерли от РПЖ;
* мужчинам с семейным анамнезом герминальных мутаций высокого риска или отягощенным анамнезом по злокачественным опухолям по одной родственной линии.

С целью разработки новой парадигмы скрининга, раннего выявления и лечения РПж у носителей мутаций и членов их семей необходимо провести дальнейшие исследования в этой области (включая анализ более редких герминальных мутаций).

[[tablV-5-2]]
[caption="Таблица 5.2. "]
.Герминальные мутации в генах, опосредующих процессы репарации ДНК, которые связаны с повышенным риском РПЖ
[cols="2,3,4,8",options="header",]
|===
^.^|Ген
^.^|Локализация
^.^|Риск РПЖ
^.^|Данные

|BRCA2
|13q12.3
a|* 2,5–4,6 [141, 142]
* РПЖ у лиц в возрасте 55 лет и младше: ОР 8–23 [167, 169]
a|* до 12% пациентов с метастатическим РПЖ имеют герминальные мутации в 16 генах (включая BRCA2 (5,3%)) [25]
* 2% пациентов с РПЖ, выявленным в молодом возрасте, имеют герминальные мутации гена BRCA2 [167]
* герминальные мутации BRCA2 – независимый прогностический фактор метастазов и низкой канцероспецифической выживаемости [29, 170]

|ATM
|11q22.3
|ОР 6,3 для метастатического РПЖ [25]
a|* у носителей мутации выше риск смерти от РПЖ [31]
* до 12% пациентов с метастатическим РПЖ имеют герминальные мутации в 16 генах (включая ATM (1,6%)) [25]

|CHEK2
|22q12.1
|ОШ 3,3 [171, 172]
a|* до 12% пациентов с метастатическим РПЖ имеют герминальные мутации в 16 генах (включая CHEK2 (1,9%)) [25]

|BRCA1
|17q21
|ОР 1,8–3,8 у лиц в возрасте 65 лет и младше [173, 174]
a|* у носителей мутации выше риск смерти от РПЖ [31]
* до 12% пациентов с метастатическим РПЖ имеют герминальные мутации в 16 генах (включая BRCA1 (0,9%)) [25]

|HOXB13
|17q21.2
|ОШ 3,4–7,9 [26, 175]
a|* у носителей мутации выше уровень ПСА и индекс Gleason при диагностике, а также частота положительного хирургического края (ПХК) в препарате после РПЭ, чем у пациентов без мутации [176]

|MMR гены +
MLH1 +
MSH2 +
MSH6 +
PMS2
|3p21.3 +
2p21 +
2p16 +
7p22.2
|ОР 3,7 [177]
a|* Мутации в генах репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (MMR) ответственны за синдром линча [146]
* у носителей мутации MSH2 выше риск развития РПЖ, чем у носителей других мутаций MMR [178]
|===

_BRCA2 = breast cancer gene 2 (ген рака молочной железы 2); ATM = ataxia telangiectasia mutated (мутации в гене атаксии-телеангиоэктазии); CHEK2 = checkpoint kinase 2 (киназа контрольной точки); BRCA1 = breast cancer gene 1 (ген рака молочной железы 1); HOXB13 = homeobox B13 (гомеобокс B13); MMR = mismatch repair (репарация ошибочно спаренных нуклеотидов ДНК); MLH1 = 1 (MutL-гомолог 1); MSH2 = mutS homolog 2 (MutL-гомолог 2); MSH6 = mutS homolog 6 (MutL-гомолог 6); PMS2 = post-meiotic segregation increased 2 (ген белка, увеличивающего постмейотическую сегрегацию)._

===== 5.1.4. _Рекомендации по генетическому анализу*_

_* Перед генетическим анализом проводится генетическое консультирование._

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Пациентам с метастатическим РПЖ показан генетический анализ на герминальные мутации
|Слабая

|Генетический анализ на герминальные мутации показан больным РПЖ высокого риска при наличии члена семьи, у которого РПЖ диагностирован в возрасте <60 лет
|Слабая

|Генетический анализ на герминальные мутации показан больным РПЖ при наличии нескольких членов семьи, у которых РПЖ диагностирован в возрасте <60 лет или которые умерли от РПЖ
|Слабая

|Генетический анализ на герминальные мутации показан мужчинам с семейным анамнезом герминальных мутаций высокого риска или отягощенным анамнезом по злокачественным опухолям по одной родственной линии
a|Слабая
|===

===== 5.1.5. _Рекомендации по скринингу и раннему выявлению_

[width="100%",cols="8,^1,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|УД ^.^|СР

|Не предлагайте мужчинам анализ ПСА без информирования о возможных рисках и преимуществах
|3 |Сильная

|Хорошо информированным мужчинам с хорошим состоянием здоровья и ожидаемой продолжительностью жизни не менее 10–15 лет можно предлагать индивидуальную стратегию раннего выявления РПЖ, адаптированную по риску
|3 |Слабая

a|Раннее выявление с помощью анализа ПСА показано мужчинам с повышенным риском РПж:

* в возрасте более 50 лет
* в возрасте более 45 лет при отягощенном семейном анамнезе
* лицам афроамериканской расы в возрасте более 45 лет
* носителям мутации BRCA2 в возрасте более 40 лет
|2b |Сильная

a|Риск-адаптированную стратегию (в зависимости от исходного уровня ПСА) с анализом ПСА каждые два года можно рассматривать у мужчин группы риска:

* при уровне ПСА > 1 нг/мл в возрасте 40 лет
* при уровне ПСА > 2 нг/мл в возрасте 60 лет

В остальных случаях можно отложить анализ на 8 лет
|3 |Слабая

|Возраст, при котором следует прекратить раннее выявление РПЖ, зависит от ожидаемой продолжительности жизни и общего состояния; мужчинам с ожидаемой продолжительностью жизни < 15 лет раннее выявление не принесет пользы
|3 |Сильная
|===

==== 5.2. Клиническая диагностика

РПЖ обычно подозревают на основании результатов ПРИ и/или уровня ПСА. Окончательный диагноз устанавливают при обнаружении аденокарциномы в биопсийном материале.

===== 5.2.1. _Пальцевое ректальное исследование_

Примерно у 18% всех больных РПЖ выявляется на ПРИ, вне зависимости от уровня ПСА [179]. Положительная прогностическая ценность выявления подозрительных очагов при пальпации у больных с уровнем ПСА ≤2 нг/мл составляет 5–30% [180]. В исследовании ERSPC показано, что при изменениях на ПРИ в комбинации с повышенным уровнем ПСА риск положительного результата биопсии увеличивается в 2 раза (48,6% и 22,4%) [181]. Изменения на ПРИ коррелируют с риском более высокой группы ISUP, связаны с выявлением «клинически значимого» РПЖ у пациентов, проходящих активное наблюдение [182] и поэтому считаются показанием для биопсии ПЖ [181, 183]. Стадия cT зависит от изменений на ПРИ и является сильным прогностическим фактором местнораспространенного РПЖ (ОШ: 11,12 для стадии cT3 и ОШ: 5,28 для стадии cT4) [184].

===== 5.2.2. _Простатический специфический антиген_

Введение ПСА в качестве маркера произвело революцию в диагностике РПЖ [185]. ПСА является органоспецифическим, однако он не специфичен для рака, поскольку его уровень может повышаться при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), простатите и других незлокачественных состояниях. Уровень ПСА в качестве независимого показателя обладает более высокой прогностической ценностью, чем изменения на ПРИ и ТРУЗИ [186].

Единые международные стандарты относительно измерения уровня ПСА не установлены [187]. Уровень ПСА относят к «непрерывным» параметрам, т.е. чем выше его значение, тем выше вероятность наличия РПЖ. У многих мужчин может присутствовать РПЖ, несмотря на низкий уровень ПСА крови [188]. В таблице <<tablV-5-3,5.3>> представлены показатели выявления РПЖ группы ISUP ≥2 при низком уровне ПСА, которые не дают возможности установить оптимальный порог для диагностики непальпируемого, но «клинически значимого» РПЖ. Прогнозировать выявление агрессивного РПЖ можно с помощью номограмм и биомаркеров [134, 189, 190]. В случае повышения уровня ПСА до 10 нг/мл рекомендуется вначале выполнить повторный анализ, прежде чем переходить к следующему этапу.

====== 5.2.2.1. _Повторное определение уровня ПСА_

По данным исследования STHLM3 повторный анализ крови на ПСА перед биопсией ПЖ у пациентов с исходным уровнем ПСА 3–10 нг/мл позволяет уменьшить число биопсий на 16,8% ценой пропуска 5,4% РПЖ группы ISUP >1 [191]. В исследовании Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) показано, что у пациентов с уменьшением уровня ПСА при повторном анализе более чем на 20% в течение 7 недель ниже риск РПЖ (ОШ: 0,43, 95% ДИ: 0,35–0,52), а также РПЖ группы ISUP ≥2 (ОШ: 0,29, 95% ДИ: 0,19–0,44) [192]. В исследовании с интервалом определения уровня ПСА в 4 недели получены аналогичные данные по снижению риска выявления РПЖ и РПЖ группы ISUP >1 [193]. Эти результаты свидетельствуют, что повторный анализ крови на ПСА перед биопсией имеет прогностически важное значение.

[[tablV-5-3]]
[caption="Таблица 5.3. "]
.Риск выявления РПЖ при систематической биопсии у пациентов с низким уровнем ПСА [160]
[cols="^,^,^",options="header",]
|===
^.^|Уровень ПСА, нг/мл
^.^|Риск РПЖ, %
^.^|Риск РПЖ группы ISUP ≥2, %

|0–0,5
|6,6
|0,8

|0,6–1,0
|10,1
|1,0

|1,1–2,0
|17,0
|2,0

|2,1–3,0
|23,9
|4,6

|3,1–4,0
|26,9
|6,7
|===

====== 5.2.2.2. _Плотность ПСА_

Плотность ПСА рассчитывается путем деления уровня ПСА на объем ПЖ, определенный на ТРУЗИ. Чем выше плотность ПСА, тем выше вероятность, что РПЖ является «клинически значимым», в особенности при небольшом объеме ПЖ, если применяется пороговый показатель 0,15 нг/мл/см^3^ [194] (см. раздел 5.2.4.2.6.3). По данным ряда исследований, плотность ПСА >0,1-0,15 является прогностически значимой в отношении РПЖ [195, 196]. У пациентов с плотностью ПСА <0,09 нг/мл/см^3^ «клинически значимый» РПЖ маловероятен (4%) [197]. В систематическом обзоре показаны различия в исследованиях, в которых использовали плотность ПСА для отбора пациентов с очагами PI–RADS 3 на биопсию, но авторы рекомендуют порог в 0,15 нг/мл/см^3^ [195]. Согласно другим публикациям, дополнительная ценность плотности ПСА при прицельной fusion-биопсии с использованием бипараметрической МРТ (БИМРТ) остается противоречивой. Площадь под ROC-кривой в выявлении «клинически значимого» РПЖ на основании БИМРТ составляет 0,87–0,95 по сравнению с 0,91-0,95 при комбинации БИМРТ и плотности ПСА [198].

====== 5.2.2.3. _Скорость нарастания ПСА, время удвоения уровня ПСА_

Существует два способа оценки изменений уровня ПСА с течением времени:

* скорость нарастания ПСА, которая определяется как абсолютный ежегодный прирост ПСА (нг/мл/год) [199];
* время удвоения уровня ПСА, которое показывает экспоненциальное увеличение ПСА, отражая относительные изменения [200].

Скорость нарастания ПСА проще рассчитать путем деления разницы между последним и первым показателем на интервал времени. Следует отметить, что при игнорировании промежуточных данных точно учитываются не все показатели.

Время удвоения ПСА рассчитывается с учетом экспоненциального повышения его уровня. Формула основана на натуральном логарифме 2, разделенном на наклон, полученный в результате подгонки линейной регрессии натурального логарифма уровня ПСА с течением времени [201]. При этом в исследованиях оценивали различные математические формулы, отличающиеся по числу, периоду времени и интервалам между анализами [202]. Например, метод «MSKCC» заключается в расчете регрессионного наклона, интегрирующего все показатели ПСА. Старые методы основаны на трансформации показателей перед расчетом наклона и включают не все результаты (различные периоды времени и минимальные интервалы) [203]. O’Brien и соавт. нашли более 20 различных методов определения скорости нарастания и времени удвоения ПСА. При этом полученные показатели могут в значительной степени варьировать в зависимости от метода определения [203].

Для расчета времени удвоения ПСА рекомендуется соблюдать несколько правил:

* должно быть доступно не менее трех измерений ПСА [201];
* предпочтительный минимальный период между измерениями составляет 4 недели для исключения статистической погрешности, когда анализ проводится через короткие интервалы (данное положение можно пересмотреть при очень быстром росте ПСА);
* все показатели ПСА должны составлять не менее 0,2 нг/мл и расти экспоненциально;
* рекомендуется включать все показатели, определенные максимум в течение 12 месяцев, чтобы оценить текущую активность заболевания;
* при очень активном процессе время удвоения ПСА определяют в месяцах или даже неделях.

Скорость нарастания и время удвоения ПСА могут иметь прогностическую ценность у пациентов, которым проводилось лечение по поводу РПЖ. Их использование в диагностике РПж ограничено из-за сопутствующих изменений (большой объем ПЖ, ДГПЖ), неодинаковых интервалов между измерениями ПСА и увеличения/снижения скорости нарастания и времени удвоения ПСА с течением времени [201]. Эти показатели не дают дополнительной прогностической информации к уровню ПСА [203-206]. Время удвоения ПСА связано с выживаемостью без метастазов и общей выживаемостью у пациентов с неметастатическим КР РПЖ и позволяет отобрать больных, у которых будет эффективна интенсификация лечения (порог времени удвоения ПСА <10 месяцев) [207].

====== 5.2.2.4. _Соотношение свободного и общего ПСА_

Следует с осторожностью оценивать соотношение свободного и общего ПСА, поскольку на него могут влиять некоторые методологические и клинические факторы (нестабильность свободного ПСА при комнатной температуре и 4 °C, различные условия анализа, сопутствующая ДГПЖ больших размеров) [208]. РПЖ выявляется при биопсии у 56% мужчин с уровнем общего ПСА от 4 до 10 нг/мл и соотношением свободного и общего ПСА <0,1 и только у 8% мужчин с соотношением свободного и общего ПСА >0,25 [209]. По данным систематического обзора, включавшего 14 исследований, общая чувствительность показателя при уровне общего ПСА 4–10 нг/мл составляет 70% [210]. Кроме того, соотношение свободного и общего ПСА не имеет клинического значения при уровне общего ПСА >10 нг/мл и наблюдении пациентов с ранее диагностированным РПЖ. Клиническое значение данного показателя ограничено в свете появления новых диагностических алгоритмов, включающих МРТ (см. раздел 5.2.4.2).

===== 5.2.3. _Биомаркеры рака предстательной железы_

====== 5.2.3.1. _Анализы крови: PHI/4K score/IsoPSA_

В настоящее время доступен ряд диагностических тестов, которые позволяют определить уровень калликреинов в сыворотке или плазме, включая одобренный FDA (управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) индекс здоровья предстательной железы (PHI) (комбинация свободного и общего ПСА и (-2)про-ПСа изоформы (p2ПСА)), а также тест на 4 калликреина (4K) (определяется свободный, интактный, общий ПСА и калликреин-подобная пептидаза 2 [hK2] в сочетании с возрастом, результатом ПРи и предыдущей биопсии). Оба теста направлены на уменьшение количества ненужных биопсий ПЖ у мужчин, которым определяют уровень ПСА. В ряде проспективных многоцентровых исследований показано, что тесты PHI и 4K превосходят соотношение свободного и общего ПСА в выявлении РПЖ и улучшают прогнозирование «клинически значимого» РПЖ у мужчин с уровнем ПСА от 2 до 10 нг/мл [211–214]. При прямом сравнении диагностическая ценность обоих анализов сопоставима [215].

В отличие от тестов 4K score и PHI, в которые входит уровень изоформ ПСА, IsoPSA основан на новой технологии анализа структуры ПСА [216]. С помощью двухфазного водного раствора происходит разделение изоформ с оценкой структурных изменений ПСА. В многоцентровом проспективном исследовании, посвященном валидации теста у 271 пациента, площадь под ROC-кривой для РПЖ высокой/низкой степени злокачественности/ДГПЖ составила 0,784, что превосходит площадь под ROC-кривой для общего ПСА и пропорции свободного ПСА [217]. При отсутствии изменений на мпМРТ, такие показатели как плотность ПСа, анализ 4K и семейный анамнез позволяют прогнозировать вероятность выявления «клинически значимого» РПЖ на биопсии. Использование номограмм позволяет снизить число отрицательных результатов биопсии и диагностику «клинически незначимого» рака на 47% и 15% соответственно, при пропуске 10% «клинически значимых» опухолей [218].

Тест-система Stockholm3 представляет собой прогностическую модель, основанную на ряде клинических показателей (возраст, наличие РПЖ у родственников по первой линии, результат предыдущей биопсии) и биомаркеров крови (общий ПСА, свободный ПСА, отношение свободного и общего ПСА, человеческий калликреин 2, макрофагальный ингибиторный цитокин-1 и бета-микросеминопротеин [MSMB]). Кроме того, Stockholm3 является полигенной шкалой риска для прогнозирования РПЖ группы ISUP ≥ 2. При использовании в комбинации с МРТ у пациентов, проходящих скрининг ПСА, Stockholm3 позволяет снизить число диагностированных «клинически незначимых» РПЖ [134].

====== 5.2.3.2. _Анализы мочи: маркер ПСА-3/SelectMDX/Mi Prostate score (MiPS)/ExoDX_

ПСА-3 является простатспецифическим, не кодирующим мРНК биомаркером, который измеряется в осадке мочи, полученной после массажа ПЖ. В настоящее время доступен коммерческий тест Progensa. Он превосходит общий ПСА и процентное отношение свободного ПСА в выявлении РПЖ у мужчин с повышенным уровнем ПСА, поскольку немного повышает площадь под ROC-кривой для положительного результата биопсии [219–222]. Показатель ПСА-3 увеличивается с ростом объема ПЖ. Получены противоречивые данные о том, позволяет ли он прогнозировать группу ISUP [223]. В настоящее время основным показанием для теста Progensa является отбор мужчин с отрицательным результатом первичной биопсии для повторной биопсии, однако его клиническая эффективность пока не определена [224]. По данным Wei и соавт., в условиях первичной биопсии чувствительность ПСА-3 при пороговом значении 60 составляет 42% с высокой специфичностью (91%) и положительной прогностической ценностью (80%), что свидетельствует о возможности применения анализа в условиях первичного звена [225].

Анализ SelectMDX основан на выделении биомаркера мРНК в моче. Уровень мРНК HOXC6 и DLX1 позволяет установить общий риск выявления РПЖ и РПЖ высокой степени злокачественности [226]. В многоцентровом исследовании оценивали анализ SelectMDX у мужчин с показателем PI-RADS <4 баллов или <3 баллов. Всего было пропущено 6,5% и 3,2% «клинически значимых» РПЖ, и при этом удалось избежать 45,8% и 40% биопсий [227]. Hendriks и соавт. показали, что при проведении МРТ перед биопсией можно отказаться от большего числа биопсий и выявить больше «клинически значимых» РПЖ высокой степени злокачественности, чем если ориентироваться на результат анализа SelectMDX. При использовании обоих методов в комбинации можно диагностировать больше опухолей группы ISUP >1, но при этом более чем в 2 раза увеличивается количество биопсий с отрицательным результатом и число опухолей низкой степени злокачественности [190]. Отрицательная прогностическая ценность комбинации SelectMDX и МРТ у мужчин с уровнем ПСА 3-10 нг/мл составляет 93% [228].

В 50% опухолей выявляется TMPRSS2-ERG fusion, слияние трансмембранной протеазы серина 2 (TMPRSS2) и гена ERG [229]. Комбинированный анализ уровня TMPRSS2-ERG в моче, экспрессии ПСА-3 и уровня ПСА (Mi(chigan)Prostate Score (MiPS)) позволяет улучшить прогнозирование РПЖ [230]. Экзосомы, секретируемые опухолевыми клетками, могут содержать мРНК, характерную для РПЖ высокой степени злокачественности [231, 232]. Выявление экзосом в моче методом ExoDx Prostate IntelliScore позволяет избежать 27% ненужных биопсий по сравнению со стандартным подходом. В настоящее время анализы MiPS- и ExoDx остаются экспериментальными.

Из шести прямых сравнительных исследований PCA3 и PHI только в работе Seisen и соавт. показано различие в количестве диагностированных РПЖ в пользу PCA3, однако PHI имеет более высокую точность в выявлении «клинически значимого» РПЖ (группа ISUP ≥2, >3 положительных биоптатов или протяженность РПЖ в любом из биоптатов >50%) [233]. В систематическом обзоре Russo и соавт. на основании данных умеренного качества показано, что PHI и 4K имеют высокую диагностическую точность и сопоставимую прогностическую значимость в диагностике «клинически значимого» РПЖ с площадью под ROC-кривой 0,82 и 0,81 соответственно [234]. В группе скрининга исследования ERSPC с помощью PCA3 и 4K авторы смогли увеличить прогностическую ценность калькулятора риска, хотя различия площади под ROC-кривой составляют менее 0,03 [235]. Согласно опубликованным данным, ряд биомаркеров позволяют дифференцировать агрессивные и неагрессивные опухоли и обладают дополнительной ценностью по сравнению с используемыми в настоящее время параметрами [236]. Выполнение мпМРТ перед биопсией, вероятно, изменит роль описанных выше биомаркеров (см. раздел 5.2.4).

====== 5.2.3.3. _Биомаркеры для отбора пациентов на повторную биопсию_

У пациентов с повышенным риском РПЖ и отрицательным результатом предыдущей биопсии можно получить дополнительную информацию с помощью тестов Progensa-PCA3 и SelectMDX (анализы мочи), уровня 4K в крови, анализа PHI или эпигенетического анализа ткани ПЖ (ConfirmMDx). Роль PHI, Progensa PCA3 и SelectMDX в определении показаний к повторной биопсии у пациентов с отрицательным результатом предыдущей биопсии до конца не изучена, и, возможно, они экономически нецелесообразны [224]. Тест ConfirmMDx основан на концепции, что доброкачественная ткань рядом с очагами РПЖ имеет характерные эпигенетические изменения. Если из-за неточностей забора биоптатов не удалось выявить РПЖ, наличие эпигенетических изменений в прилежащей доброкачественной ткани будет указывать на наличие карциномы. Тест ConfirmMDX позволяет определить уровень метилирования регионов-промотеров трех генов в доброкачественной ткани ПЖ. По данным многоцентрового исследования, отсутствие метилирования во всех трех генах (метилированный APC, RASSF1 и GSTP1) имеет отрицательную прогностическую ценность 88% и позволяет отказаться от повторной биопсии [237]. Учитывая недостаточное количество данных, в настоящее время нельзя дать рекомендации по рутинному применению теста ConfirmMDX, особенно учитывая широкое распространение мпМРТ для определения показаний к повторной биопсии. В таблице <<tablV-5-4,5.4>> представлены наиболее часто используемые тесты.

====== 5.2.3.4. _Рекомендации по оценке риска у бессимптомных мужчин_

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

|При отсутствии симптомов у пациентов с уровнем ПСА от 3 до 10 нг/мл и нормальным результатом ПРИ необходимо повторно определить уровень ПСА перед дальнейшим обследованием
|Слабая

a|Чтобы избежать выполнения ненужной биопсии, предлагайте дополнительную оценку риска перед выполнением биопсии ПЖ бессимптомным мужчинам с уровнем ПСА от 2 до 10 нг/мл и отсутствием изменений на ПРИ. Рекомендуется использовать один из следующих инструментов:

* калькулятор риска;
* методы визуализации;
|Сильная

a|* дополнительные анализы крови или мочи
|Слабая
|===

===== 5.2.4. _Роль методов визуализации в диагностике рака предстательной железы_

====== 5.2.4.1. _Трансректальное ультразвуковое исследование и другие ультразвуковые методы_

ТРУЗИ в серошкальном режиме не позволяет определить РПЖ с достаточной точностью [238], учитывая низкую диагностическую ценность дополнительных биоптатов, взятых из гипоэхогенных очагов [100]. По гистосканированию ПЖ получены противоречивые результаты [239]. В настоящее время накапливаются данные по новым методам УЗИ, включая соноэластографию, УЗИ с контрастным усилением или микроультразвуковым системам с высоким разрешением; по отдельности или в комбинации они носят название «мультипараметрическое УЗИ». Эти методы по-прежнему не стандартизированы, поскольку отсутствуют результаты крупных исследований и сохраняются противоречия в оценке переходной зоны [240–242].

====== 5.2.4.2. _Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография_

[discrete]
====== 5.2.4.2.1. Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография в выявлении РПЖ

Сравнение с результатами морфологического исследования после РПЭ показало, что мпМРТ обладает прекрасной чувствительностью в выявлении и определении локализации РПЖ группы ISUP ≥2, особенно при размере очага более 10 мм [243-245]. Эти данные подтверждены у пациентов, которым выполнялась систематическая биопсия. В Кокрейновском метаанализе, в котором сравнивали мпМРТ и систематическую биопсию (≥20 точек) в условиях первичной биопсии и при отрицательном результате предыдущей биопсии, общая чувствительность мпМРТ в выявлении РПЖ группы ISUP ≥2 составила 91% (95% ДИ 0,83–0,95), а специфичность – 0,37 (95% ДИ 0,29–0,46) [155]. Для РПж группы ISUP ≥3 объединенная чувствительность и специфичность мпМРТ составили 0,95 (95% ДИ 0,87–0,99) и 0,35 (95% ДИ 0,26–0,46) соответственно.

мпМРТ не обладает высокой чувствительностью в выявлении РПЖ группы ISUP 1. Метод позволяет диагностировать менее 30% опухолей размером до 0,5 см^3^, подтвержденных морфологическим исследованием после РПЭ [243]. При использовании результатов систематической биопсии в качестве стандарта объединенная чувствительность мпМРТ в выявлении РПЖ группы ISUP 1 составляет 0,70 (95% ДИ 0,59–0,80), а специфичность – 0,27 (95% ДИ 0,19–0,37) [155].

Вероятность выявления РПЖ в очагах, подозрительных на МРТ, вначале была стандартизирована с помощью пятибалльной шкалы ликерта [246], после чего разработана шкала Prostate Imaging – Reporting and Data System (PI-RADS), которую уже несколько раз обновили [247, 248]. В метаанализе 17 исследований, включавших мужчин с подозрением или подтвержденным на биопсии РПЖ, средняя положительная прогностическая ценность для РПЖ группы ISUP ≥2 в очагах 3, 4 и 5 баллов по шкале PI-RADSv2 составила 16 (7-27%), 59 (39–78%) и 85% (73–94) соответственно, несмотря на сильные различия в результатах (табл. <<tablV-5-5,5.5>>) [249].

[discrete]
====== 5.2.4.2.2. Прицельная МРТ/УЗИ fusion-биопсия повышает выявление РПЖ группы ISUP ≥2 по сравнению с систематической биопсией

Согласно объединенным результатам 25 исследований, посвященных согласованности (прямому сравнению) результатов систематической биопсии (медиана точек 8–15) и прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии (медиана точек 2–7), отношение выявления (при использовании обоих методов по отдельности) составило 1,12 (95% ДИ 1,02–1,23) для РПЖ группы ISUP ≥2 и 1,20 (95% ДИ 1,06– 1,36) для РПЖ группы ISUP ≥3 в пользу прицельной биопсии.

В другом метаанализе РКИ, ограниченных пациентами с первичной биопсией ПЖ и положительным результатом МРТ, показано, что прицельная МРТ/УЗИ fusion-биопсия позволяет выявить больше РПЖ группы ISUP ≥2 баллов, чем систематическая биопсия (разница рисков -0,11 (95% ДИ -0,2–0,0); p = 0,05) в проспективных когортных исследованиях (разница рисков -0,18 (95% ДИ -0,24–(-0,11)); p <0,00001) и ретроспективных когортных исследованиях (разница рисков -0,07 (95% ДИ -0,12–(-0,02)); p = 0,004).

В трех проспективных многоцентровых РКИ оценивали роль прицельной биопсии у первичных больных. Исследование Prostate Evaluation for Clinically Important Disease: Sampling Using Image-guidance Or Not? (PRECISION) включало 500 пациентов, которым ранее не проводилась биопсия. Их рандомизировали в группу прицельной биопсии и систематической биопсии под контролем ТРУЗИ. Показатели выявления РПЖ группы ISUP ≥2 были выше в группе прицельной биопсии (38%), чем систематической биопсии (26%, p = 0,005, отношение выявления 1,46) [99]. В исследовании Assessment of Prostate MRI Before Prostate Biopsies (MRI-FIRST, n = 251) пациентам, которым ранее не проводилась биопсия, выполнялась систематическая биопсия под контролем ТРУЗИ врачом, не знакомым с результатами мпМРТ, и прицельная биопсия другим специалистом. При прицельной биопсии частота выявления РПЖ группы ISUP ≥2 была выше, но различие не было статистически значимым (32,3 и 29,9%, p = 0,38; отношение выявления 1,08) [100]. В то же время при прицельной биопсии выявлено больше опухолей группы ISUP ≥3, чем при систематической биопсии (19,9 и 15,1%, p = 0,0095; отношение выявления 1,32). Аналогичная тенденция к улучшению выявления РПж группы ISUP ≥3 при прицельной биопсии показана в Кокрейновском анализе; тем не менее различие не было статистически значимым (отношение выявления 1,11 (0,88–1,40)) [155]. Исследование Met Prostaat MRI Meer Mans (4M) включало 626 пациентов, которым ранее не проводилась биопсия. Всем пациентам выполнили систематическую биопсию, а при наличии изменений на мпМРТ по шкале PI-RADS v2 3–5 баллов (51%) дополнительно проводилась «in-bore» биопсия под МРТ-наведением. В исследовании получены близкие к исследованию MRI-FIRST результаты, с отношением выявления РПЖ группы ISUP ≥2, равным 1,09 (25% для прицельной и 23% для систематической биопсии) [101]. Следует отметить, что в этом исследовании прицельная и систематическая биопсии позволили выявить одинаковое количество РПЖ группы ISUP ≥3 (11 и 12%; отношение выявления 0,92).

В РКИ Target Biopsy Techniques Based on Magnetic Resonance Imaging in the Diagnosis of Prostate Cancer in Patients with Prior Negative Biopsies (FUTURE) сравнивали три вида прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии у пациентов с отрицательным результатом биопсии в анамнезе [250]. В подгруппе из 152 больных, которым проводилась прицельная МРТ/УЗИ fusion-биопсия и систематическая биопсия, выявлено значительно больше опухолей группы ISUP ≥2 при прицельной биопсии (34 и 16%; p <0,001, отношение выявления 2,1), что соответствует результатам Кокрейновского анализа (отношение выявления 1,44). При отказе от систематической биопсии РПЖ группы ISUP ≥2 будет пропущен всего у 1,3% (2/152) пациентов [251]. Эти результаты свидетельствуют, что прицельная МРТ/УЗИ fusion-биопсия значительно превосходит систематическую биопсию в выявлении РПЖ группы ISUP ≥2 в условиях повторной биопсии. При первичной биопсии различие выглядит менее значимым, но оно по-прежнему в пользу прицельной биопсии.

[discrete]
====== 5.2.4.2.3. Прицельная биопсия позволяет снизить выявление РПЖ группы ISUP 1 по сравнению с систематической биопсией

Согласно объединенным результатам 25 исследований, посвященных согласованности (прямому сравнению) результатов систематической биопсии, отношение выявления РПЖ группы ISUP 1 составило 0,62 (95% ДИ 0,44–0,88) у пациентов с отрицательным результатом биопсии в анамнезе и 0,63 (95% ДИ 0,54–0,74) в условиях первичной биопсии [155]. В исследованиях PRECISION и 4M частота выявления РПЖ группы ISUP 1 была ниже в группе прицельной биопсии (в PRECISION – 9 и 22%, p <0,001, отношение выявления 0,41; в 4M – 14 и 25%, p <0,001, отношение выявления 0,56) [99, 101]. В исследовании MRI-FIRST показатели выявления клинически незначимого РПЖ (определялся как РПЖ группы ISUP 1 с максимальной протяженностью опухоли <6 мм) были ниже в группе прицельной биопсии, чем систематической (дополнительный оцениваемый критерий, 5,6 и 19,5%, p <0,0001, отношение выявления 0,29) [100]. Таким образом, прицельная биопсия позволяет значительно снизить гипердиагностику РПЖ низкого риска по сравнению с систематической биопсией.

[discrete]
====== 5.2.4.2.4. Дополнительная роль комбинации систематической и прицельной биопсии

Существуют две стратегии выполнения мпМРТ перед биопсией. Стратегия 1 (комбинированная) заключается в комбинированном проведении систематической и прицельной биопсии при выявлении очагов на мпМРТ, а при отсутствии очагов выполняется только систематическая биопсия. Стратегия 2 («путь МРТ») состоит в использовании мпМРт в качестве метода, определяющего необходимость биопсии. В этом случае проводится только прицельная биопсия при наличии очагов на мпМРТ. При отсутствии изменений биопсия не выполняется.

Результаты Кокрейновского метаанализа, исследования MRI-FIRST и 4M свидетельствуют о том, что дополнительная ценность прицельной биопсии в выявлении РПЖ группы ISUP ≥2 выше, чем систематической биопсии (табл. <<tablV-5-4,5.4>>).

[[tablV-5-4]]
[caption="Таблица 5.4. "]
.Дополнительная ценность прицельной и систематической биопсии в выявлении РПЖ группы ISUP ≥2 и ≥3
[cols=",,,,,,,",options="header!",]
|===

5+|Группа ISUP ≥ 2
3+|Группа ISUP ≥ 3

2+|Группа ISUP
|Кокрейновский метаанализ* [210]
|MRI-FIRST* [202]
|4M [218]
|Кокрейновский метаанализ* [210]
|MRI-FIRST* [202]
|4M [218]

.3+|Пер- +
вичная биопсия
|Дополни- +
тельная ценность прицельной биопсии
|6,3% (4,8–8,2)
|7,6% (4,6–11,6)
|7,0% (не опреде- +
лено)
|4,7% (3,5–6,3)
|6,0% (3,4–9,7)
|3,2% (не опреде- +
лено)
|Дополни- +
тельная ценность система- +
тической биопсии
|4,3% (2,6–6,9)
|5,2% (2,8–8,7)
|5,0% (не опреде- +
лено)
|2,8% (1,7–4,8)
|1,2% (0,2–3,5)
|4,1% (не опреде- +
лено)
|Общая вы- +
являемость
|27,7% (23,7–32,6)
|37,5% (31,4–43,8)
|30% (не опреде- +
лено)
|15,5% (12,6–19,5)
|21,1% (16,2–26,7)
|15% (не опреде- +
лено)

.3+|Отрица- +
тельная биопсия в анам- +
незе
|Дополни- +
тельная ценность прицельной биопсии
|9,6% (7,7–11,8)
|–
|–
|6,3% (5,2–7,7)
|–
|–
|Дополни- +
тельная ценность система- тической биопсии
|2,3% (1,2–4,5)
|–
|–
|1,1% (0,5–2,6)
|–
|–
|Общая вы- +
являемость
|22,8% (20,0–26,2)
|–
|–
|12,6% (10,5–15,6)
|–
|–
|===

_* 95% ДИ._

_Абсолютная дополнительная ценность техники биопсии определяется как пропорция пациентов из всей когорты, у который РПЖ выявлен только при этой технике._

В таблице <<tablV-5-4,5.4>> дополнительная ценность отражает процент пациентов во всей когорте; если учитывать распространенность рака, можно рассчитать относительный процент дополнительно выявленных опухолей. Дополнительное проведение прицельной биопсии в условиях первичной биопсии повышает количество диагностированных РПЖ группы ISUP ≥2 и ≥3 примерно на 20 и 30% соответственно. При повторной биопсии эти показатели составляют 40 и 50% соответственно. В случае отказа от систематической биопсии в условиях первичной биопсии будет пропущено примерно 16% РПЖ группы ISUP ≥2 и 18% РПЖ группы ISUP ≥3, а при повторной биопсии – 10 и 9% соответственно.

[discrete]
====== 5.2.4.2.5. Количество биопсий, которых можно избежать при «пути МРТ»

Диагностическая ценность и количество биопсий, которых можно избежать при «пути МРТ», зависят от порогового значения шкалы ликерта/PI-RADS, принимаемого за положительный результат мпМРТ. По данным объединенных исследований по первичной или повторной биопсии, при пороговом значении шкалы Ликерта/PI-RADS ≥3 баллов можно избежать 30% биопсий (95% ди 23–38), пропуская при этом 11% (95% ди 6–18) опухолей группы ISUP ≥2 (относительный процент) [155]. При увеличении порога до ≥4 баллов можно избежать 59% биопсий (95% ди 43–78), при этом пропуская 28% (95% ди 14–48) опухолей группы ISUP ≥2 [155]. Следует отметить, что в исследованиях MRI-FIRST, PRECISION и 4M отрицательный результат мпМРТ (показатель шкалы Ликерта/PI-RADS ≤2 баллов) получен в 21,1, 28,9 и 49% случаев соответственно [99–101].

[discrete]
====== 5.2.4.2.6. Другие вопросы

[discrete]
====== 5.2.4.2.6.1. Воспроизводимость мпМРТ

Несмотря на введение новой системы PI-RADS v2 [247], воспроизводимость результатов МРТ между исследователями в лучшем случае остается умеренной, что ограничивает ее широкое применение вне экспертных центров [252]. При этом со временем наблюдается увеличение точности мпМРТ и прицельной биопсии как в академических, так и в муниципальных клиниках, особенно после внедрения шкалы PI-RADSv2 и многопрофильных конференций с морфологической корреляцией и обратной связью [253-256]. Для улучшения воспроизводимости разработана обновленная версия шкалы PI-RADS (PIRADSv2.1) [153], но она пока не прошла полную оценку [248]. В настоящее время слишком рано говорить о том, позволят ли качественные подходы и компьютеризированные системы диагностики улучшить интерпретацию очагов, выявляемых на мпМРТ [257]. Для оптимизации «пути МРТ» требуется стандартизация описания результатов МРТ и проверка качества и техники прицельной fusion-биопсии в крупных и небольших (не экспертных) центрах [258–260].

[discrete]
====== 5.2.4.2.6.2. Точность и воспроизводимость таргетной биопсии

«Клинически значимый» РПЖ, не выявляемый на «пути МРТ», можно пропустить из-за недостатков метода (невидимый очаг и неправильная интерпретация) или ошибок при наведении (неправильное прицеливание или недостаточный забор ткани). В двух ретроспективных исследованиях (n = 211 и n = 116) пациентов с очагом в одной доле по данным мпМРТ прицельная биопсия позволила выявить 73,5–85,5% всех «клинически значимых» РПЖ (группа ISUP ≥2); комбинация прицельной и систематической биопсии доли интереса – 96–96,4%, а комбинация прицельной биопсии и систематической биопсии противоположной доли – 81,6–92,7% [261, 262]. Данное различие указывает на ошибки при наведении, приводящие к недостаточному забору ткани из очага. Точность прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии в значительной степени зависит от опыта оператора [252]. Увеличение количества биоптатов из очага может частично компенсировать неточности наведения. В ретроспективном исследовании, включавшем 479 пациентов, которым проводилась прицельная биопсия с четырьмя биоптатами из подозрительного очага, которые помечались раздельно, в первых трех биоптатах выявлено 95,1% «клинически значимых» РПЖ [231]. В двух ретроспективных исследованиях (n = 330 и n = 744) таргетной биопсии (до 5 биоптатов из подозрительного очага) один и три биоптата позволяли выявить 63–75 и 90–93% РПЖ группы ISUP ≥2 [264, 265]. Эти пропорции, возможно, зависят от размера и локализации очага, объема ПЖ и опыта специалиста, но в исследованиях не оценивалось влияние данных факторов.

[discrete]
====== 5.2.4.2.6.3. Роль стратификации риска

_Использование стратификации риска для отказа от биопсии_

Плотность ПСА позволяет оценить риск «клинически значимого РПЖ у пациентов, которым проводится МРТ, поскольку в ряде исследований показано, что плотность ПСА и шкала PI-RADS являются независимыми прогностическими факторами выявления "клинически значимого" РПЖ на биопсии [266, 267]. В метаанализе 8 исследований показано, что объединенная отрицательная прогностическая ценность МРТ в выявлении РПЖ группы ISUP ≥2 составила 84,4% (95% ДИ 81,3– 87,2) во всей когорте, 82,7% (95% ДИ 80,5–84,7) при первичной и 88,2% (95% ДИ 85–91,1) при повторной биопсии. В подгруппе пациентов с плотностью ПСА <0,15 нг/мл отрицательная прогностическая ценность увеличилась соответственно до 90,4% (95% ДИ 86,8–93,4), 88,7% (95% ДИ 83,1–93,3) и 94,1% (95% ДИ 90,9–96,6) [268]. У больных с отрицательным результатом мпМРТ (PIRADS 1–2) риск выявления "клинически значимого" РПЖ на биопсии при плотности ПСА <0,15 нг/мл/см^3^ составляет ≤10%, а при плотности ПСА 0,15–0,20 нг/мл/см^3^ – 27–40% [101, 159, 267, 269–271].

На основании метаанализа, включавшего более 3000 мужчин, которым не проводилась биопсия, разработана адаптированная таблица риска выявления «клинически значимого» РПЖ в зависимости от показателя шкалы PI-RADS (1–2, 3 и 4–5 баллов) и плотности ПСА (<0,10, 0,10–0,15, 0,15–0,20 и > 0,20 нг/мл/см^3^) (таблица <<tablV-5-5,5.5>>) [157]. Например, риск выявления РПЖ группы ISUP ≥2 при первичной биопсии у пациента с показателем шкалы PI-RADS 1–2 балла и плотностью ПСА <0,10 нг/мл/см^3^ составляет 3-4%, что ниже среднего риска в популяции (<5%) [157]. Адаптированная по риску матриксная таблица, основанная на плотности ПСа и показателе шкалы PI-RADS, позволяет определить показания к биопсии.

Ее можно применять, если средняя частота РПЖ группы ISUP ≥2 у мужчин, которым не проводилась биопсия, составляет 35% (28-46%), но ее необходимо скорректировать для использования в других популяциях. В литературе появляются данные по валидации многофакторных инструментов прогнозирования риска на основе МРТ, которые будут объединять ее результаты с плотностью ПСА для определения показаний к биопсии. Вероятно, их можно будет применять в рутинной клинической практике [16, 272]. Следует подчеркнуть, что использование плотности ПСА ограничивается отсутствием стандартизации измерения объема ПЖ с помощью ПРИ или методов визуализации, например ТРУЗИ или МРТ. Кроме того, описаны различные техники, включая формулу эллипсоида или планиметрию. В настоящее время до конца неизвестно, насколько отсутствие стандартизации может влиять на точность измерения объема ПЖ.

[[tablV-5-5]]
[caption="Таблица 5.5. "]
.Риск выявления «клинически значимого» РПЖ в зависимости от показателя шкалы PI-RADS и плотности ПСА у пациентов с клиническим подозрением на РПЖ, которым ранее не проводилась биопсия [157]*
[cols=",,,,,",options="header",]
|===
6+^.^|Выявление «клинически значимого» РПЖ (группа ISUP ≥2)

| | 4+|Группы риска по плотности ПСА
|Категории риска по шкале PI-RADS
|Частота РПЖ группы ISUP ≥2
|Низкий <0,10
|Промежуточный - низкий 0,10–0,15
|Промежуточный - высокий 0,15–0,20
|Высокий >0,20

| | |31% (678/2199)
|28% (612/2199)
|16% (360/2199)
|25% (553/2199)

|Объединенный риск «клинически значимого» РПЖ | | | | |

|1-2 балла
|6% (48/839)
|3% (11/411)
|7% (17/256)
|8% (8/104)
|18% (12/68)

|3 балла
|16% (41/254)
|4% (3/74)
|13% (11/88)
|29% (12/41)
|29% (15/51)

|4-5 баллов
|62% (687/1106)
|31% (59/189)
|54% (144/286)
|69% (148/215)
|77% (336/434)

|Все показатели шкалы PI-RADS
|35% (776/2199)
|11% (73/674)
|28% (172/612)
|47% (168/360)
|66% (363/553)

6+|*Адаптированная по риску матриксная таблица по определению показаний к биопсии*

| | |Биопсия не показана
|Биопсия не показана
|Биопсия не показана
|Рассмотреть биопсию

| | |Биопсия не показана
|Рассмотреть биопсию
|Настоятельно рекомендовать биопсию
|Выполнить биопсию

|PI-RADS 4–5
| |Выполнить биопсию
|Выполнить биопсию
|Выполнить биопсию
|Выполнить биопсию

3+| 3+|Риск «клинически значимого» РПж
3+|Очень низкий
3+|0–5% (ниже риска в популяции)footnote:[Thompson IM et al. N Engl J Med. 2004 May 27;350(22):2239-46. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 нг/мл.]
3+|Низкий
3+|5–10% (приемлемый риск)footnote:[Рекомендации ЕАУ 2019 г.: риск составляет 9% (95% ДИ 6-14%).]
3+|Промежуточный-низкий
3+|10–20%
3+|Промежуточный-высокий
3+|20–30%
3+|Высокий
3+|30–40%
3+|Очень высокий
3+|>40%
|===

_Таблица адаптирована из: Schoots, IG and Padhani AR. BJU Int 2021 127(2):175. Risk-adapted biopsy decision based on prostate magnetic resonance imaging and prostate-specific antigen density for enhanced biopsy avoidance in first prostate cancer diagnostic evaluation, с разрешения от Wiley._

Для улучшения стратификации риска можно комбинировать результаты МРТ и анализ PCA3 [273]. Ряд исследователей разработали номограммы, которые объединяют результаты мпМРТ с простыми клиническими данными с целью прогнозирования результатов биопсии [274]. После внешней валидации данные номограммы могут превзойти калькуляторы, не включающие мпМРт (ERSPC или PBCG), поскольку имеют хорошую дискриминационную способность (согласно площади под ROC-кривой). При этом имеется тенденция к неправильной калибровке с недооценкой или переоценкой риска выявления РПЖ группы ISUP ≥2 [275, 276]. При внешней валидации четырех калькуляторов риска, объединяющих результаты МРТ и клинические данные, только два из них показали конечное преимущество при принятии риска ложноотрицательного прогноза в 15%. Другие калькуляторы не обладают достаточной точностью для этого уровня риска по сравнению со стратегией «биопсия всем» [275]. Это отражает зависимость моделей от вероятности наличия рака. Хотя можно проводить калибровку с учетом местных показателей встречаемости РПЖ, данный подход сложно осуществить в рутинной клинической практике, поскольку их сложно установить, и они могут меняться с течением времени.

*Использование стратификации риска для отказа от МРТ и биопсии*

В ретроспективный анализ включено 200 мужчин из проспективной базы данных пациентов, которым проводилась МРТ и комбинация систематической и прицельной биопсии. Согласно результатам, при использовании калькулятора риска Rotterdam Prostate Cancer Risk Calculator (RPCRC) можно избежать МРТ и биопсии у 73 пациентов (37%). Из них у 10 мужчин диагностирован РПЖ группы ISUP 1, а у 4 – группы ISUP ≥2 [277]. В проспективном многоцентровом исследовании оценивали ряд диагностических стратегий в условиях первичной биопсии у 545 мужчин, которым проводилась МРТ, систематическая и прицельная биопсия. При использовании порогового показателя PHI ≥30 можно избежать выполнения МРТ и биопсии у 25% пациентов ценой пропуска 8% РПж группы ISUP ≥2 [278]. В другом проспективном многоцентровом исследовании (n = 532, в том числе пациенты биопсией ПЖ в анамнезе) показано, что при пороговом значении теста Stockholm3 ≥10% можно отказаться от выполнения МРТ и биопсии у 38% мужчин ценой пропуска 8% РПЖ группы ISUP ≥2 [279].

[discrete]
====== 5.2.4.2.6.4. Смещение группы ISUP в результате более точной диагностики при использовании МРТ и прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии

Результаты МРТ являются важным прогностическим фактором неблагоприятных морфологических характеристик в препарате после РПЭ, а также выживаемости, свободной от биохимического рецидива (ВСБР), после РПЭ или ЛТ [84, 280-282]. Кроме того, в опухолях, выявленных на МРТ, определяется больше молекулярных признаков агрессивности [283]. Таким образом, МРТ позволяет выявить агрессивные опухоли.

Тем не менее за счет улучшения наведения в очаги рака высокой степени злокачественности при прицельной биопсии может произойти искусственный сдвиг группы ISUP. Как следствие, РПЖ группы ISUP ≥2, выявленные при прицельной биопсии, могут иметь более благоприятный прогноз, чем диагностированные на систематической биопсии (феномен Уилла Роджерса [86]). Это подтверждено в ретроспективном исследовании, включавшем 1345 пациентов, перенесших РПЭ. Согласно результатам, у больных с РПЖ, выявленным на прицельной биопсии, ВСБР была выше, чем у пациентов после систематической биопсии, вне зависимости от группы риска [84]. Чтобы нивелировать сдвиг агрессивности при проведении прицельной биопсии, на согласительной конференции ISUP 2019 г. Рекомендовали использовать агрегатную группу ISUP, представляющую собой сумму результатов всех биоптатов из одного очага, выявленного на МРТ, вместо самой высокой группы ISUP [89]. Когда будут доступны результаты длительного наблюдения пациентов после прицельной биопсии ПЖ, потребуется пересмотр критериев групп риска. В настоящее время необходимо с осторожностью интерпретировать результаты прицельной биопсии в контексте возможного сдвига степени злокачественности, поскольку все большему числу пациентов с РПЖ группы ISUP 2, выявленным на прицельной биопсии, можно проводить активное наблюдение [284].

[discrete]
====== 5.2.4.2.7. Резюме по данным литературы и практические вопросы по выполнению мпМРТ перед биопсией

«Путь МРТ» является весьма привлекательным, поскольку позволит снизить количество биопсий и выявление РПЖ низкой степени злокачественности, при этом сохраняя (или даже улучшая) диагностику "клинически значимого" РПЖ по сравнению с систематической биопсией. При этом следует подчеркнуть ряд аспектов. Во-первых, при интерпретации результатов мпМРТ необходимо учитывать риск наличия РПЖ. В будущем стратификация риска с объединением клинических данных, результатов МРТ и (возможно) других биомаркеров позволит определить пациентов, которым можно без риска отказаться от биопсии. Во-вторых, без стандартизации интерпретации мпМРТ и техники таргетной биопсии «путь МРТ» может привести к неоптимальным результатам вне крупных (экспертных) центров. И действительно, ограничения «пути МРТ» включают умеренную воспроизводимость мпМРТ между наблюдателями. Современные методы наведения биопсии остаются неточными и в значительной степени зависят от опыта оператора. Как следствие, необходимо забирать 3–5 биоптатов из каждого очага, чтобы снизить риск пропуска или неправильного стадирования, даже при использовании техники прицельной биопсии. В настоящее время изучаются «расширенные» шаблоны для прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии и биопсии из зон вокруг очагов (см. раздел 5.2.7.1.4). В-третьих, МРТ перед биопсией может привести к сдвигу степени злокачественности, даже при использовании группы ISUP для каждого очага, выявленного на МРТ, что необходимо учитывать при интерпретации результатов прицельной биопсии. В будущем потребуется пересмотр критериев групп риска с поправкой на широкое применение МРТ и прицельной биопсии.

Наконец, необходимо подчеркнуть, что «путь МПТ» оценивали только у пациентов, у которых риск "клинически значимого" РПЖ был достаточно высоким, чтобы им была показана биопсия, на основании стандартного обследования, включая анализ крови на ПСА. Выполнение мпМРТ у пациентов с очень низким риском РПЖ приведет к большому количеству ложноположительных результатов с последующим увеличением количества ненужных биопсий.

====== 5.2.4.3. _Резюме по данным литературы и рекомендации по методам визуализации_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Вводное утверждение
^.^|УД

|Систематическая биопсия является приемлемым подходом, если недоступна мпМРТ.
|3
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации для всех пациентов
^.^|СР

|мпМРТ не рекомендуется в качестве первичного инструмента диагностики
|Сильная

|Необходимо соблюдать рекомендации PI-RADS по выполнению и интерпретации мпМРТ и оценивать результаты в условиях многопрофильной команды с обратной связью с морфологами
|Сильная

^.^h|Рекомендации для пациентов, которым не проводилась биопсия
^.^h|СР

|Перед биопсией ПЖ необходимо выполнять мпМРТ
|Сильная

|При положительном результате мпМРТ (например, PI-RADS ≥3) показана комбинация прицельной и систематической биопсии
|Сильная

|При отрицательном результате мпМРТ (например, PI-RADS ≤2) и низком риске выявления РПЖ (например, плотность ПСА <0,15 нг/мл) можно отказаться от биопсии после получения информированного согласия пациента
|Слабая

^.^h|Рекомендации для пациентов с отрицательным результатом предыдущей биопсии
^.^h|СР

|Перед биопсией ПЖ необходимо выполнять мпМРТ
|Сильная

|При положительном результате мпМРТ (например, PI-RADS ≥3) показана только прицельная биопсия
|Слабая

|При отрицательном результате мпМРТ (например, PI-RADS ≤2) и высоком риске выявления РПЖ необходимо выполнить систематическую биопсию после получения информированного согласия пациента
|Сильная
|===

===== 5.2.5. _Первичная биопсия предстательной железы_

Показаниями для биопсии ПЖ служат уровень ПСА, другие биомаркеры и/или изменения на ПРИ, и/или методах визуализации (см. раздел 5.2.4). Также при проведении биопсии следует учитывать и заранее обсуждать возраст пациента, сопутствующие заболевания и терапевтические последствия [284]. Стратификация риска становится важным инструментом для снижения числа ненужных биопсий [285].

Небольшое повышение уровня ПСА, выявленное однократно, не является прямым показанием к биопсии. Необходимо повторно определить его уровень через несколько недель при помощи того же анализа в стандартных условиях (т.е. без эякуляции и манипуляций, таких как катетеризация, цистоскопия или трансуретральная резекция (ТУР) и при отсутствии инфекций мочевыводящих путей (ИМВП)) в той же диагностической лаборатории с использованием аналогичной методики [286, 287]. Назначение эмпирической антибактериальной терапии бессимптомным пациентам с целью снижения уровня ПСА не рекомендуется [288].

В настоящее время проведение биопсии ПЖ под ТРУЗИ-контролем является стандартным методом диагностики. Биопсию можно выполнить трансректальным или промежностным доступом. Частота выявления рака при промежностной биопсии ПЖ без предварительного выполнения МРТ сопоставима с показателями для трансректальной биопсии [288], однако ряд публикаций свидетельствуют о снижении риска инфекционных осложнений при промежностной биопсии (см. раздел 5.2.6.4) [289, 290].

Не рекомендуется проводить диагностическую ТУР ПЖ для выявления РПЖ [291].

===== 5.2.6. _Повторная биопсия предстательной железы_

====== 5.2.6.1. _Повторная биопсия при отрицательном результате предыдущей биопсии_

Пациентам с отрицательным результатом систематической биопсии рекомендуется выполнить МРТ и при наличии очагов >3 баллов по шкале PI-RADS показана повторная (прицельная) биопсия. Другие показания для повторной биопсии ПЖ:

* растущий и/или стабильно высокий уровень ПСА (см. табл. 5.3 для оценки риска);
* изменения, выявляемые на ПРИ, риск 5–30% [179, 180];
* внутрипротоковая карцинома в качестве единственной патологии, >90% риск сопутствующего РПЖ высокой степени злокачественности [292];

В современных сериях вероятность диагностики "клинически значимого" РПЖ при контрольной биопсии у больных с атипичной мелкоацинарной пролиферацией составляет всего 6–8% [262], что не отличается от показателей для пациентов с отсутствием изменений на первичной биопсии [293, 294].

====== 5.2.6.2. _Сатурационная биопсия_

Частота РПЖ, выявляемых при помощи повторной сатурационной биопсии (>20 точек), варьирует от 30 до 43% и зависит от количества столбиков при предыдущей биопсии [295]. В особых случаях сатурационную биопсию можно выполнять промежностным доступом, что позволяет дополнительно выявить РПЖ в 38% случаев. Частота острой задержки мочеиспускания в значительной степени варьирует, от 1,2 до 10% [296-299].

===== 5.2.7. _Техника биопсии предстательной железы_

====== 5.2.7.1. _Зоны для биопсии и количество столбиков_

[discrete]
====== 5.2.7.1.1. Систематическая биопсия под ультразвуковым контролем

При первичной биопсии забор ткани выполняют из периферических отделов ПЖ как можно более латерально и сзади, от верхушки к основанию, вне зависимости от вида биопсии. Не рекомендуется проводить биопсию ПЖ из 6 точек. При объеме ПЖ 30 см^3^ необходимо проводить биопсию не менее чем из 8 точек [3]. В настоящее время при большем объеме ПЖ рекомендована биопсия из 10–12 точек, поскольку с дальнейшим увеличением количества биоптатов точность метода существенно не изменяется [300, 301].

Из зон, в которых выявлены изменения на ПРИ или МРТ, нужно взять несколько дополнительных столбиков (от 3 до 5 для каждого очага на МРТ; см. раздел 5.2.4.2.7.2). Если на мпМРТ определяются подозрительные очаги, можно выполнить таргетную биопсию при помощи когнитивного fusion, аппаратного МРТ/УЗИ fusion или техники «in-bore». В литературе, включая систематические обзоры и метаанализы, не показано превосходства какой-либо из техник [250, 302–305].

[discrete]
====== 5.2.7.1.2. Сатурационная биопсия под ультразвуковым контролем

При положительном результате МРТ добавление систематической биопсии к прицельной незначительно повышает выявление «клинически значимого» РПЖ, но также повышает вероятность диагностики клинически незначимого рака [103, 307]. Рекомендуется оценивать целесообразность данного подхода на индивидуальной основе.

[discrete]
====== 5.2.7.1.3. Прицельная МРТ/УЗИ fusion-биопсия

Если на мпМРТ определяются подозрительные очаги, можно выполнить таргетную биопсию при помощи когнитивного fusion, аппаратного МРТ/УЗИ fusion или техники «in-bore». В литературе, включая систематические обзоры и метаанализы, не показано превосходства какой-либо из техник [250, 302–305]. Всего в одном систематическом обзоре и метаанализе, посвященном сравнению прицельной трансректальной и промежностной биопсии (под контролем МРТ) и включавшем 8 исследований, показана более высокая чувствительность промежностной биопсии в выявлении «клинически значимого» РПЖ (86 и 73%) [306]. Из каждого очага необходимо брать несколько биоптатов (3–5; см. раздел 5.2.4.2.7.2).

[discrete]
====== 5.2.7.1.4. На пути к «расширенной» прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии?

Как обсуждалось в разделе 5.2.4.2.6.2, дополнительная ценность систематической биопсии отчасти объясняется тем фактом, что она может компенсировать неточности в наведении прицельной биопсии. Как следствие, в настоящее время изучается стратегия биопсии из нескольких точек вокруг очага в дополнение к прицельной МРТ fusion-биопсии [261, 262, 307-310]. Необходимо провести проспективные исследования, чтобы определить, может ли такой подход заменить комбинацию систематической и прицельной биопсии, которая сейчас рекомендуется для пациентов с положительным результатам мпМРТ.

===== 5.2.8. _Резюме по данным литературы и рекомендации по биопсии предстательной железы_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|При обзоре литературы, в котором изучали различные схемы биопсии, показано, что оптимальным вариантом в большинстве случаев первичной или повторной биопсии является 10- или 12-точечная биопсия, в зависимости от объема ПЖ. Кроме того, рекомендуется выполнять забор из латеральных отделов и верхушки ПЖ для максимального захвата периферической зоны [3]
|3

|В систематическом обзоре и метаанализе, посвященным сравнению прицельной МРТ/УЗИ fusion трансректальной и промежностной биопсии, частота выявления «клинически значимого» РПЖ была выше при промежностном доступе (86% и 73%)
|2

|Опубликованные данные, включая систематические обзоры и метаанализы, свидетельствуют об отсутствии превосходства какого-либо из видов fusion-биопсии (когнитивного fusion, аппаратного МРТ/УЗИ fusion или техники «in-bore».)
|2
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР*

|При объеме ПЖ около 30 см^3^ необходимо проводить биопсию не менее чем из 8 точек. При большем объеме ПЖ рекомендована биопсия из 10–12 точек, поскольку с дальнейшим увеличением количества биоптатов точность метода существенно не изменяется
|Сильная

|Промежностная биопсия выглядит предпочтительнее, чем трансректальная
|Сильная

|Если на мпМРТ определяются подозрительные очаги, можно выполнить таргетную биопсию при помощи когнитивного fusion, аппаратного МРТ/УЗИ fusion или техники «in-bore»
|Сильная
|===

====== 5.2.8.1. _Рекомендации по антибактериальной терапии перед биопсией предстательной железы_

[discrete]
====== 5.2.8.1.1. Промежностная биопсия предстательной железы

В 7 исследованиях, в которые входили 1330 мужчин, сравнивали трансректальную и промежностную биопсию. Инфекционные осложнения чаще наблюдались после трансректальной (37/657), чем после промежностной биопсии (22/673; ОР 1,81, 95% ДИ 1,09–3,00) [311–318]. Кроме того, в систематическом обзоре, включавшем 165 исследований (n = 162 577), частота сепсиса после промежностной и трансректальной биопсии составила 0,1 и 0,9% соответственно [319]. Наконец, по данным популяционного исследования, проведенного в Великобритании и включавшего 486,467 биопсий, выполненных за период с 2008 по 2019 г., частота сепсиса и инфекции была ниже после промежностной биопсии (0,31% и 0,53%, p ≤0,001) [320]. Согласно опубликованным данным, несмотря на возможные логистические трудности, промежностная биопсия выглядит более предпочтительной.

К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы оценивали различные схемы антибактериальной профилактики для промежностной биопсии ПЖ. Поскольку во время промежностной биопсии нет контакта с кишечной флорой, хинолоны или другие антибиотики, направленные на кишечных бактерий, не показаны. Согласно результатам одноцентровых когортных исследований, для охвата кожных комменсалов достаточно одной дозы цефалоспорина [299, 321]. Обязательными условиями являются отрицательный посев средней порции мочи и дезинфекция кожи промежности. В одной из самых крупных серий 1287 больным выполнена промежностная биопсия под местной анестезией [322]. Антибактериальная профилактика включала одну дозу цефуроксима или цефалексина (перорально). Больным с протезированными клапанами сердца назначали амоксициллин и гентамицин, а при тяжелой аллергии на пенициллины – сульфаметоксазол. Хинолоны не применялись. Только у одного пациента с положительным посевом мочи развилась ИМВП, но она не привела к развитию уросепсиса, требующего госпитализации.

В другом исследовании, включавшем 577 последовательных пациентов, которые получали профилактически одну дозу цефазолина в/в, только у одного больного (0,2%) развился простатит, не потребовавший госпитализации [299]. Случаев уросепсиса не наблюдалось. В другом исследовании (n = 485) использовали только цефазолин; инфекционные осложнения развились у 4 пациентов (0,8%) [323].

[discrete]
====== 5.2.8.1.2 Трансректальная биопсия предстательной железы

По данным метаанализа 8 исследований (n = 1786), подготовка прямой кишки повидон-йодом перед биопсией в сочетании с антибактериальной профилактикой позволяет снизить частоту инфекционных осложнений (ОР 0,55, 95% ДИ 0,41–0,72) [318, 324–329]. В другом РКИ не показано эффективности дезинфекции перианальной кожи [300], но подготовка прямой кишки повидон-йодом перед биопсией эффективнее введения препарата после биопсии [331].

В метаанализе четырех исследований (n = 671) оценивали выполнение очистительной клизмы перед трансректальной биопсией. Результаты не показали различий в частоте инфекционных осложнений (ОР 0,96, 95% ДИ 0,64–1,54) [318, 332–334].

В метаанализе 26 РКИ (n = 3857) не показано, что перипростатическое введение местных анестетиков связано с повышением риска инфекционных осложнений (ОР 1,07; 95% ДИ 0,77–1,48) [318]. По данным метаанализа 9 РКИ (n = 2230), частота инфекционных осложнений при использовании расширенной схемы биопсии неотличается отпоказателей для стандартной схемы (ОР 0,80; 95% ДИ 0,53–1,22) [318]. В другом метаанализе не выявлено различий в частоте инфекционных осложнений в зависимости от типа насадки для иглы (одноразовая или многоразовая), типа иглы (коаксиальная и стандартная), размера иглы (толстая и тонкая) и количества точек введения анестетика для перипростатического блока (стандартное и расширенное) [318].

В метаанализе 11 исследований (n = 1753) показано снижение частоты инфекционных осложнений после биопсии в группе антибактериальной профилактики по сравнению с плацебоконтролем (ОР 0,56, 95% ДИ 0,40–0,77) [335].

Для профилактики чаще всего использовали фторхинолоны, однако их неправильное и избыточное применение привело к увеличению резистентности бактерий. Кроме того, европейская комиссия ввела строгие регуляторные нормы по применению фторхинолонов для антибактериальной профилактики перед операциями, включая биопсию ПЖ [336].

В систематическом обзоре и метаанализе по антибактериальной профилактике инфекционных осложнений после биопсии ПЖ авторы пришли к выводу, что в странах, в которых можно использовать фторхинолоны, рекомендуется назначать их за 24 часа, а в случае резистентности к фторхинолонам показана терапия по результатам бактериологического анализа или расширенная профилактика (комбинация двух и более различных классов антибиотиков) [335]. В странах, в которых фторхинолоны запрещены, можно использовать цефалоспорины и аминогликозиды. В метаанализе двух РКИ получены сопоставимые показатели инфекционных осложнений [335]. Согласно результатам метаанализа трех РКИ, фосфомицин превосходит по эффективности фторхинолоны (ОР 0,49, 95% ДИ 0,27–0,87) [335], но необходимо критически оценивать его рутинное применение, учитывая серьезные инфекционные осложнения, описанные в нерандомизированных исследованиях [337]. Кроме того, можно проводить расширенную профилактику без фторхинолонов, но к настоящему времени не определена стандартная комбинация. Наконец, рекомендуется проводить таргетную профилактику на основании результатов мазка из прямой кишки/бактериологического анализа кала, но в литературе отсутствуют РКИ, посвященные другим препаратам, кроме фторхинолонов. На рис. <<picV-5-1,5.1>> представлена схема для снижения инфекционных осложнений после биопсии ПЖ. На основании результатов проведенных метаанализов можно рекомендовать следующие режимы антибактериальной профилактики перед трансректальной биопсией:

[arabic]
. таргетная профилактика – на основании мазка из прямой кишки или бактериологического анализа кала.
. усиленная профилактика (два и более препарата различных групп; данный вариант не соответствует стратегии рационального применения антибиотиков).
. альтернативные препараты:
* фосфомицина трометамол (3 г перед биопсией и 3 г через 24–48 часов после биопсии);
* цефалоспорины (цефтриаксон 3 г в/м; цефиксим 400 мг внутрь в течение 3 дней, начиная за 24 часа до биопсии);
* аминогликозиды (гентамицин 3 мг/кг в/в; амикацин 15 мг/кг в/м).

====== 5.2.8.2. _Резюме по данным литературы и рекомендации по биопсии предстательной железы (совместно с рабочей группой по инфекциям в урологии)_

[cols="10,^1",options="header!",]
|===

|В метаанализе 7 исследований (n = 1330) показано снижение частоты инфекционных осложнений в группе промежностной биопсии по сравнению с трансректальной биопсией
|1a

|В метаанализе 8 исследований (n = 1786) показано, что подготовка прямой кишки повидон-йодом перед биопсией в сочетании с антибактериальной профилактикой позволяет снизить частоту инфекционных осложнений
|1a

|В метаанализе 11 исследований (n = 1753) показано снижение частоты инфекционных осложнений после биопсии в группе антибактериальной профилактики по сравнению с плацебо-контролем
|1a
|===

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

|Для снижения риска инфекционных осложнений рекомендуется выполнять промежностную биопсию ПЖ
|Сильная

|Перед промежностной биопсией необходимо проводить дезинфекцию кожи промежности
|Сильная

|Перед трансректальной биопсией необходимо проводить дезинфекцию прямой кишки повидон-йодом
|Сильная

|Согласно окончательному решению европейской комиссии по EMEA/H/A-31/1452, фторхинолоны не показаны для профилактики при биопсии ПЖ
|Сильная

|Перед трансректальной биопсией ПЖ рекомендуется проводить таргетную профилактику на основании результатов мазка из прямой кишки/посева кала, усиленную профилактику (два и более препарата различных групп) или использовать альтернативные препараты (фосфомицина трометамол, цефалоспорины, аминогликозиды)
|Слабая

|Для антибактериальной профилактики перед промежностной биопсией показано однократное введение цефуроксима, цефалексина или цефазолина. В случае непереносимости пенициллинов можно использовать сульфаметоксазол
|Слабая

|Биоптаты из различных зон ПЖ необходимо направлять в отдельных контейнерах для фиксирования и отчетности
|Сильная
|===

_* Примечание по уровням доказательности:_

_Приведенные выше уровни доказательств объясняются ввиду важного клинического значения новых рекомендаций. Хотя доказательства более низкого риска инфекционных осложнений при промежностной биопсии имеют низкий уровень убедительности, их статистическое и клиническое значение оправдывает сильный уровень рекомендаций. Аналогичный подход применим к дезинфекции кожи перед промежностной биопсией и обработке прямой кишки повидон-йодом перед трансректальной биопсией, учитывая важное клиническое значение и простое применение. Кроме того, представлена сильная рекомендация по отказу от фторхинолонов при биопсии ПЖ из-за юридических вопросов в Европе._

[[picV-5-1]]
[caption="Рис. 5.1. "]
.Схема для снижения инфекционных осложнений после биопсии предстательной железы*
image::picV-5-1.png[]

_Предлагаемый алгоритм для снижения постбиопсийных осложнений_

[arabic]
. _Не опубликовано РКИ, но мероприятия целесообразны._
. _Необходимо учитывать локальные показатели устойчивости к антибиотикам._
. _Запрещены Европейской комиссией из-за побочных эффектов._
. _Противоречит стратегии рационального применения антибиотиков._
. _Фосфомицина трометамол (три РКИ), цефалоспорины (два РКИ), аминогликозиды (два РКИ)._
. _Только в одном РКИ сравнивали таргетную и усиленную профилактику._
. _Вначале предлагалось использовать альтернативные антибиотики в случае резистентности к фторхинолонам._
. _Различные схемы: фторхинолоны + аминогликозиды (три РКИ); фторхинолоны + цефалоспорины (одно РКИ)._
. _Значительно уступает по эффективности таргетной и усиленной профилактике._

__Уровни доказательств GRADE, используемые рабочей группой. Высокий уровень доказательств__ (⊕⊕⊕⊕): __есть большая уверенность в том, что истинный эффект близок к предполагаемому. Средний уровень доказательств__ (⊕⊕⊕): __существует умеренная уверенность в оценке эффекта: истинный эффект, вероятно, будет близок к предполагаемому, но есть вероятность, что он существенно отличается. Низкий уровень доказательств__ (⊕⊕): __в оценочном эффекте имеется ограниченный эффект: истинный эффект может существенно отличаться от оцененного. Очень низкий уровень доказательств__ (⊕): __уверенность в оценке эффекта очень мала: истинный эффект, вероятно, будет существенно отличаться от предполагаемого. Рисунок адаптирован из Pilatz и соавт. [431] с разрешения Elsevier.__

====== 5.2.8.3. _Местная анестезия_

Рекомендуется проводить блокаду перипростатических нервов под контролем УЗИ [339]. Локализация депо анестетика (в верхушке или основании) не имеет значения. Интраректальное введение местного анестетика уступает по эффективности перипростатической инфильтрации [340]. Промежностную биопсию под контролем мпМРТ можно проводить под местной анестезией [341]. Пациента укладывают в литотомическое положение. Бупивакаин вводят в кожу промежности и подкожные ткани, а через две минуты проводят перипростатический блок. По данным систематического обзора, включавшего три исследования, в которых сравнивали интенсивность боли, болевой синдром после промежностной биопсии был более выраженным, чем после трансректальной (ОР 1,83 (1,27–2,65)) [342]. В РКИ показано, что дополнительное проведение блокады срамного нерва при промежностной биопсии повышает эффективность перипростатической блокады [313]. Прицельную биопсию можно выполнить с использованием решетки для брахитерапии, под контролем устройства, направляющего иглу, или при позиционировании «свободной рукой» [341, 344, 345].

====== 5.2.8.4. _Осложнения_

Осложнения биопсии представлены в табл. <<tablV-5-8,5.8>> [346]. Они крайне редко приводят к летальному исходу, который, как правило, связан с сепсисом [126]. Прием аспирина в малых дозах больше не считается абсолютным противопоказанием к выполнению биопсии [346]. По данным систематического обзора, показатели инфекционных осложнений после промежностной биопсии ниже, чем после трансректальной, с сопоставимой частотой гематурии, гематоспермии и острой задержки мочеиспускания [347]. В метаанализе, включавшем 13 исследований, в которых 4280 пациентов рандомизировали в группу промежностной или трансректальной биопсии, не выявлено различий в частоте осложнений. Следует отметить, что частоту сепсиса сравнивали только у 497 пациентов после трансректальной биопсии и 474 больных после промежностной биопсии. При промежностной биопсии выше требования к (местной) анестезии [348].

[[tablV-5-6]]
[caption="Таблица 5.6. "]
.Процент осложнений биопсии, вне зависимости от количества столбиков
[cols="6,^1",options="header",]
|===
^.^|Осложнения
^.^|Процент пациентов

|Гематоспермия
|37,4

|Гематурия (> 1 дня)
|14,5

|Ректальное кровотечение < 2 дней
|2,2

|Простатит
|1,0

|Фебрильная температура (> 38,5 °С)
|0,8

|Эпидидимит
|0,7

|Ректальное кровотечение > 2 дней ± необходимость в его хирургической остановке
|0,7

|Острая задержка мочи
|0,2

|Другие осложнения, требующие госпитализации
|0,3
|===

====== 5.2.8.5. _Биопсия семенных пузырьков_

Четкие показания для биопсии семенных пузырьков не определены. При уровне ПСА >15 нг/мл вероятность инвазии в семенные пузырьки составляет 20–25% [349]. Биопсия семенных пузырьков показана, только если ее результаты повлияют на тактику лечения, т.е. если при обнаружении инвазии в семенные пузырьки не будет проводиться РПЭ или в последующем будет выполняться ДЛТ. В настоящее время оспаривается дополнительная ценность биопсии семенных пузырьков по сравнению с мпМРТ.

====== 5.2.8.6. _Биопсия переходной зоны_

Первичная биопсия с забором ткани переходной зоны связана с очень низкой частотой обнаружения РПЖ, поэтому ее следует проводить только при повторной биопсии [350].

===== 5.2.9. _Морфологическое исследование пункционных биоптатов предстательной железы_

====== 5.2.9.1. _Обработка биоптатов_

Столбики ткани после биопсии ПЖ, полученные из разных зон, необходимо подготавливать по отдельности. Перед обработкой фиксируют количество столбиков в каждой пробирке и длину каждого столбика. Длина биоптата коррелирует с частотой обнаружения РПЖ [351]. Чтобы отдельные столбики были плоскими и ровными, в один контейнер помещают не более трех столбиков и используют губки и бумагу [352, 353]. Для оптимального обнаружения небольших очагов опухоли блоки следует разрезать на три части, а промежуточные срезы сохраняются для иммуногистохимического (ИГХ) исследования [354].

====== 5.2.9.2. _Микроскопическое исследование и заключение_

Диагностика РПЖ основывается на морфологическом исследовании. Диагностические критерии включают характеристики, патогномоничные для рака, большие и малые признаки, свидетельствующие в пользу рака и против него. При выявлении подозрительного очага можно использовать дополнительное окрашивание и окрашивание более глубоких срезов [354–356]. При сомнениях в диагнозе можно привлечь для консультации коллег и специалистов сторонней организации [354]. Ниже представлены рекомендации по терминологии для описания результатов биопсии ПЖ [352]. Необходимо описывать тип и подтипы РПЖ, например ацинарную аденокарциному (>95% РПЖ), протоковую аденокарциному (<5%) и низкодифференцированную или крупноклеточную нейроэндокринную карциному (<1%), даже если они представляют небольшую пропорцию опухолевых клеток. Кроме того, в морфологическом заключении следует указывать агрессивный характер протоковой аденокарциномы и мелко/крупноклеточной нейроэндокринной карциномы [352]. За последние годы накоплено много данных о том, что наличие крибриформного роста в паттерне по Gleason 4 балла связано с повышением риска биохимического рецидива, развития метастазов и смерти от РПЖ [357, 358]. В этой связи рекомендуется описывать данный вариант согласно установленным критериям [89, 359]. Кроме того, следует дифференцировать внутрипротоковую карциному, при которой опухолевые клетки распространяются в простатические протоки и ацинусы с их расширением и сохранением базальных клеток [89], от PIN высокой степени [360], поскольку она также связана с неблагоприятным прогнозом по биохимическому рецидиву и канцероспецифической выживаемости [361, 362]. Рекомендуется описывать ее наличие в препарате, вне зависимости от присутствия аденокарциномы [89].

[discrete]
====== 5.2.8.2.1. Рекомендуемые диагностические термины для описания результатов биопсии ПЖ [255]

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендованная терминология
^.^|СР

|Доброкачественное новообразование/отсутствие рака. При необходимости следует включать описание
.8+|Сильная
|Активное воспаление
|Гранулематозное воспаление
|Пин высокой степени
|Пин высокой степени с атипичными железами и подозрением на аденокарциному
|Очаг атипичных желез/узел с подозрением на аденокарциному/атипичная мелкоацинарная пролиферация с подозрением на рак
|Аденокарцинома, тип и подтип, наличие или отсутствие крибриформного роста
|Внутрипротоковая карцинома
|===

Для каждого биоптата следует отдельно указывать результат, включая локализацию (в соответствии со схемой биопсии) и морфологические данные, а именно гистологический тип и группу по шкале ISUP [88]. В случае забора нескольких биоптатах из одного очага при прицельной биопсии под контролем МРТ необходимо определять композитную группу ISUP и пропорцию карциномы высокой степени злокачественности в таргетном биоптате [89]. При отрицательном результате прицельной биопсии следует указывать конкретную доброкачественную патологию, например воспаление, фиброзно-мышечную гиперплазию или гранулематозное воспаление [89, 363]. Кроме того, указывается суммарная группа ISUP с учетом всех биоптатов, взятых при систематической биопсии (не прицельной; см. раздел 4.2). Суммарную группу ISUP устанавливают с учетом всех положительных биоптатов путем оценки общей распространенности каждого паттерна Gleason. Например, если в трех биоптатах РПж имеется исключительно паттерн Gleason 3, а в одном – только паттерн Gleason 4, суммарная группа ISUP будет 2 (индекс Gleason 7 (3 + 4)) или 3 (индекс Gleason 7 (4 + 3)), в зависимости от того, превышает ли протяженность опухоли с индексом Gleason 3 протяженность опухоли с индексом Gleason 4; в худшем случае суммарная группа ISUP будет 4 (индекс Gleason 8 (4 + 4)). Суммарная группа ISUP имеет высокую прогностическую ценность в отношении группы ISUP после РПЭ [364] и развития биохимического рецидива [365].

Также следует указывать наличие лимфоваскулярной инвазии и экстрапростатического распространения, которые являются неблагоприятными прогностическими факторами [366-368].

Пропорция положительных биоптатов (%) и протяженность (мм) опухоли в каждом столбике ткани коррелируют с группой ISUP, объемом опухоли, ПХК и стадией РПЖ в препарате после РПЭ. Они позволяют прогнозировать биохимический рецидив, прогрессирование РПЖ после операции и неэффективность ЛТ. Эти параметры включены в номограммы, разработанные для прогнозирования стадии T и инвазии в семенные пузырьки после РПЭ или при неэффективности ЛТ [369-371]. По этой причине в заключении необходимо указывать процент положительных биоптатов и протяженность опухоли в каждом столбике. Протяженность (мм) и процент опухоли в столбике имеют одинаковую прогностическую ценность [372]. В протоколах активного наблюдения пациентов с РПЖ группы ISUP 1 пропорцию опухоли в одном биоптате >50% используют в качестве критерия для проведения раннего лечения [373] (см. раздел 6.1.1.2).

Если при биопсии ПЖ не выявлено железистой ткани, ее следует расценивать как диагностически неинформативную. Ниже представлены обязательные элементы, которые необходимо описывать в заключении, если на биопсии выявлен РПЖ:

* тип карциномы;
* первичный и вторичный/самый высокий паттерн Gleason (отдельно по биоптатам и в целом);
* пропорция рака высокой степени злокачественности (в целом);
* протяженность рака (в мм или процентах) (отдельно по биоптатам);
* если присутствует: экстрапростатическое распространение, инвазия в семенные пузырьки, лимфоваскулярная инвазия, внутрипротоковая карцинома, периневральная инвазия;
* группа ISUP 2014 (суммарная);
* при прицельной биопсии – суммарную группу ISUP и пропорцию карциномы высокой степени злокачественности в одном таргетном биоптате;
* при отсутствии карциномы на прицельной биопсии – доброкачественную патологию, например фиброзно-мышечную гиперплазию или гранулематозное воспаление [89].

====== 5.2.9.3. _Анализ прогностических тканевых биомаркеров_

После анализа литературы и нескольких обсуждений многопрофильная рабочая группа ASCO-EAU-AUA подготовила рекомендации по анализу тканевых биомаркеров РПЖ. Рекомендации ограничены пятью коммерчески доступными тестами (Oncotype Dx, Prolaris, Decipher, Decipher PORTOS и ProMark), которые прошли убедительную валидацию в крупных ретроспективных исследованиях. В литературе имеются данные о том, что они могут влиять на тактику лечения [374].

Выбранные тесты значительно улучшают прогностическую точность клинических многофакторных моделей для отбора пациентов, которым можно проводить активное наблюдение, или больных с клинически значимым РПЖ, которым показано радикальное лечение. Кроме того, по результатам тестов можно определить тактику после РПЭ. Тканевые биомаркеры и МРТ по отдельности улучшают выявление «клинически значимого» РПЖ при активном наблюдении, но остается неясным, в каких случаях необходимо использовать оба метода. Поскольку отдаленное влияние тестов на онкологические результаты не изучено и проспективных исследований практически нет, рабочая группа пришла к выводу, что их не следует использовать на рутинной основе, а лишь у больных, у которых результаты тестов могут повлиять на тактику лечения. Например, при благоприятных характеристиках РПЖ промежуточного риска можно выбрать активное наблюдение, а при неблагоприятных – дополнительно провести гормональную терапию (ГТ) после РПЭ.

====== 5.2.9.4. _Морфологическое исследование препарата после радикальной простатэктомии_

[discrete]
====== 5.2.9.4.1. Обработка препарата после радикальной простатэктомии

При морфологическом исследовании препарата после РПЭ описываются морфологическая стадия, гистологический тип, степень злокачественности и состояние хирургического края. Для более точного определения локализации, мультифокальности и однородности опухоли обычно рекомендуется полностью заливать препарат после РПЭ. Однако в целях экономии можно заливать часть препарата с использованием стандартной методики, особенно при увеличенной ПЖ (>60 г). Наиболее целесообразный способ включает полную заливку задней (дорсальной) части ПЖ и заливку одного переднемедиального левого и правого сегментов. По сравнению с полной заливкой метод частичной заливки позволяет в 98% случаев обнаружить РПЖ группы ISUP ≥2 и провести точное стадирование в 96% случаев [375].

После доставки в морфологическую лабораторию весь удаленный препарат окрашивают с целью оценки состояния хирургического края. Материал фиксируют в буферном формалине не менее чем на 24 часа, предпочтительно перед нарезанием ткани. Для улучшения фиксации можно использовать формалин, чтобы получить более однородную фиксацию и облегчить нарезание через 24 часа [376]. После фиксации верхушку ПЖ снимают и нарезают ((пара)сагиттальные или радиальные срезы); «бритвенный» метод не рекомендуется [87]. Из остального удаленного препарата обычно нарезают поперечные срезы толщиной 3–4 мм перпендикулярно к задней поверхности. Полученные кусочки ткани можно заливать в застывающие среды и обрабатывать целыми блоками или после нарезания кубиками. Обработка целых блоков способствует более точной топографической визуализации РПЖ и сокращает время исследования. Она лучше коррелирует с данными методов визуализации, хотя занимает больше времени для подготовки и требует отдельного техника. В рутинной практике преимущества метода не перевешивают его недостатки.

[discrete]
====== 5.2.9.4.1.1. Рекомендации по подготовке материала после радикальной простатэктомии

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Желательно осуществлять заливку всего материала в застывающие среды либо традиционным способом (кубиками), либо целыми блоками
|Сильная

|Перед нарезанием следует окрасить всю поверхность препарата, чтобы определить состояние хирургического края
|Сильная

|Необходимо отдельно исследовать верхушку ПЖ с использованием конического метода с сагиттальными или радиальными срезами
|Сильная
|===

[discrete]
====== 5.2.9.4.2. Протокол исследования материала после радикальной простатэктомии

Морфологическое заключение содержит важную информацию о прогностических параметрах, необходимых для определения тактики лечения (табл. <<tablV-5-7,5.7>>). Учитывая сложность информации, предоставляемой по каждому препарату, при составлении заключения рекомендуется использовать сводную таблицу или контрольный список (табл. <<tablV-5-8,5.8>>); тем самым достигается более четкое и полное изложение результатов [377].

[[tablV-5-7]]
[caption="Таблица 5.7. "]
.Обязательная информация, указываемая в заключении морфологического исследования
[cols="",options="header!",]
|===

|Гистологический тип (>95% случаев РПЖ представляют типичные (ацинарные) аденокарциномы)
|Степень злокачественности в соответствии с группой ISUP (неприменимо при изменениях, связанных с лечением)
|Наличие внутрипротоковой и/или крибриформной карциномы
|Стадирование и состояние хирургического края: локализация и степень прорастания капсулы, наличие инвазии в шейку мочевого пузыря, сторона прорастания капсулы или инвазии в семенные пузырьки, локализация и размер ПХК
|Можно дополнительно указать информацию о мультифокальности, диаметре/объеме основного очага опухоли и его зональном расположении
|===

[[tablV-5-8]]
[caption="Таблица 5.8. "]
.Пример контрольного списка для заключения морфологического исследования препарата после радикальной простатэктомии
[cols="a",options="header!",]
|===

|*Гистологический тип*

* тип карциномы, например: обычная ацинарная аденокарцинома, (мелкоклеточная) нейроэндокринная карцинома или протоковая карцинома
* Подтип, например обычный ацинарный, протоковый, муцинозный
|*Гистологическая степень злокачественности*

* Первичная (основная) степень
* Вторичная степень
* Третичная степень (если применимо)
* Суммарный индекс глисона/группа ISUP 2014
* Примерный процент компонентов с индексом глисона 4 или 5

|*Количественное определение опухоли (факультативно)*

* Процент вовлечения ПЖ
* Размер/объем основного очага опухоли

|*Патоморфологическое стадирование (pTNM)*

* _При наличии экстрапростатического прорастания_
** указать, очаговое или диффузное
** указать локализацию
** указать наличие инвазии в семенные пузырьки
* _Если применимо, информация о регионарных ЛУ_
** локализация
** Количество удаленных ЛУ
** Количество пораженных опухолью ЛУ

|*Хирургический край*

* _При наличии опухоли_
** указать локализацию

|*Другое*

* наличие лимфососудистой/сосудистой инвазии
* локализация основной опухоли
* наличие внутрипротоковой карциномы/крибриформного рака
|===

[discrete]
====== 5.2.9.4.3. Группа ISUP в препарате после радикальной простатэктомии

Градация обычной аденокарциномы ПЖ по шкале Gleason (модифицированной шкале ISUP 2014) служит наиболее достоверным прогностическим фактором клинического поведения опухоли и ее ответа на лечение [88]. В этой связи группа ISUP является одним из параметров номограмм по оценке риска канцероспецифической выживаемости после РПЭ [378].

Группа ISUP основана на сумме баллов двух доминантных (по объему) паттернов по шкале Gleason. Группа ISUP 1 устанавливается при суммарном индексе Gleason ≤6 баллов (включая <5% индекса Gleason 4). Группы ISUP 2 и 3 описывают РПЖ с индексом Gleason 3 и 4. Если в ≥50% опухоли индекс Gleason составляет 3 балла, указывается группа ISUP 2, а если преобладает индекс Gleason 4 балла – группа ISUP 3. Если опухоль практически полностью состоит из паттерна Gleason 3 балла с небольшой пропорцией (<5%) паттерна 4 балла, это необходимо указать в заключении, но выставить группу ISUP 1.

Группа ISUP 4 устанавливается при наличии только РПЖ с индексом Gleason 4 балла, а группа 5 – при сочетании индекса Gleason 4 и 5 баллов или только 5 баллов. При мультифокальном РПЖ дается суммарная группа ISUP с обязательным указанием самой высокой оценки отдельного очага. Третичный балл по шкале Gleason 5, особенно если его очаг превышает 5% от объема опухоли, считается неблагоприятным прогностическим фактором развития биохимического рецидива и его следует указывать в заключении [89, 379].

[discrete]
====== 5.2.8.4.4. Определение экстрапростатического распространения

Экстрапростатическое распространение определяется как прорастание опухоли в перипростатическую клетчатку или распространение за пределы ПЖ, например в сосудисто-нервный пучок (СНП) или на переднюю поверхность ПЖ. Микроскопическая инвазия в шейку мочевого пузыря также рассматривается как экстрапростатическое распространение. Рекомендуется указывать не только локализацию, но и степень экстрапростатического распространения, поскольку она влияет на риск рецидива [380].

Не существует общепринятого международного определения терминов «очаговое», «неочаговое» и «обширное экстрапростатическое распространение». Одни исследователи относят к очаговому экстрапростатическое распространение «в нескольких железах» [381] или прорастание опухоли менее чем на одно поле зрения при большом увеличении [382], тогда как другие измеряют глубину распространения в мм [383].

В верхушке ПЖ прорастание опухоли в скелетные мышцы не рассматривается как экстрапростатическое. Следует отметить, что для опухоли верхушки ПЖ нет стадии pT4. В шейке мочевого пузыря следует различать микроскопическую инвазию тонких волокон гладких мышц и обширную инвазию стенки мочевого пузыря, поскольку первая не считается независимым прогностическим фактором биохимического рецидива и должна рассматриваться как экстрапростатическое распространение (pT3a) [384, 385]. Стадию pT4 устанавливают только в случае инвазии детрузора при макроскопическом осмотре [386].

[discrete]
====== 5.2.8.4.5. Объем рака предстательной железы

Независимая прогностическая ценность объема РПЖ в удаленном препарате противоречива [382, 387-390]. Пороговый объем РПЖ 0,5 см^3^ продолжают использовать как важный критерий дифференциации клинически значимых и незначимых опухолей [387]. Усовершенствование рентгенографических методов позволяет более точно определить объем опухоли до хирургического лечения. Таким образом, при наличии основного опухолевого узла рекомендуется как минимум указывать его максимальный диаметр в миллиметрах или примерно установить процент опухоли в ПЖ [391].

[discrete]
====== 5.2.8.4.6. Состояние хирургического края

Состояние хирургического края представляется независимым фактором риска биохимического рецидива. При ПХК опухолевые клетки контактируют с окрашенным краем препарата. Край считается отрицательным, если опухолевые клетки располагаются очень близко к окрашенному краю [388] или на неокрашенной поверхности ткани. Если на ткани имеются серьезные повреждения (как правило, в зоне верхушки), не всегда можно определить состояние хирургического края [392].

Состояние хирургического края не зависит от стадии, а ПХК не свидетельствует о наличии экстрапростатического распространения [393]. К настоящему времени не получено убедительных данных о связи между размером ПХК и риском рецидива [394, 395]. Необходимо указывать (мульти)фокальность и размер ПХК, например линейный размер распространения в миллиметрах (фокальное ≤1 мм или обширное >1 мм [396]) или количество блоков с ПХК. Кроме того, следует указывать индекс Gleason в ПХК, поскольку он коррелирует с прогнозом [394, 397].

==== 5.3. Диагностика: стадирование

===== 5.3.1. _Оценка стадии Т_

Категория cT, используемая в таблицах риска, устанавливается в зависимости от результатов ПРИ. К настоящему времени при определении стадии T и стратификации риска не учитываются результаты методов визуализации и биопсии [398].

====== 5.3.1.1. _Трансректальное ультразвуковое исследование_

ТРУЗИ не превосходит по точности ПРИ в прогнозировании нелокализованного РПЖ [399]. В ряде одноцентровых исследований показаны хорошие результаты различных вариантов ТРУЗИ (трехмерное, режим цветного доплера), но они не подтверждены в крупных исследованиях [400, 401].

====== 5.3.1.2. _Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография_

Наиболее точным для определения местного распространения опухоли на МРТ остается режим Т2-усиления. Согласно объединенным данным метаанализа по выявлению экстракапсулярного распространения, инвазии в семенные пузырьки и стадии T3, чувствительность и специфичность составляют 0,57 (95% ДИ 0,49–0,64) и 0,91 (95% ДИ 0,88–0,93); 0,58 (95% ДИ 0,47–0,68) и 0,96 (95% ДИ 0,95–0,97); 0,61 (95% ДИ 0,54–0,67) и 0,88 (95% ДИ 0,85–0,91) соответственно [402].

Повышение мощности (3 Т) позволяет улучшить чувствительность в диагностике экстракапсулярного распространения или инвазии в семенные пузырьки [402], а дополнительная ценность и функциональных режимов остается противоречивой [402, 403].

В исследовании, включавшем 552 пациентов, которым проводилась РПЭ в 7 различных центрах в нидерландах, показана более высокая чувствительность (51% и 12%; p <0,001) и низкая специфичность (82% и 97%; p <0,001) МРТ при нелокализованном РПЖ по сравнению с ПРИ. В случае изменения критериев групп риска на основании результатов МРТ, а не ПРИ показатели ВСБР были выше, благодаря более точной дискриминации и феномену Уилла Роджерса [404].

На МРТ классически оценивают экстрапростатическое распространение и инвазию в семенные пузырьки на основании прямых качественных признаков (неровный контур ПЖ, дефект капсулы, видимая опухоль в перипростатической жировой клетчатке, облитерация ректопростатического угла, асимметрия СНП или очаговое снижение интенсивности сигнала в семенных пузырьках) [405]. Учитывая субъективный характер этих параметров, крайне важное значение имеет опыт специалиста [406], но согласованность между исследователями остается умеренной, с показателем каппа от 0,41 от 0,68 [407]. Другим достоверным прогностическим фактором экстрапростатического распространения является протяженность контакта опухоли с капсулой, поскольку она является количественным параметром, хотя оптимальный пороговый показатель не установлен [408]. Разработан ряд шкал, объединяющих субъективные качественные признаки и/или протяженность контакта опухоли с капсулой, которые имеют хорошую чувствительность в диагностике экстрапростатического распространения (0,68–0,82) с высокой согласованностью между исследователями (κ = 0,63–0,74), но при этом низкую специфичность (0,71–0,77); не показано превосходства ни одной из шкал над другими [409].

В комбинации с клиническими данными и результатами биопсии МРТ позволяет улучшить прогнозирование стадии pT. Как следствие, ряд исследователей разработали многофакторные калькуляторы риска для прогнозирования экстрапростатического распространения/инвазии в семенные пузырьки и ПХК [410]. При внешней валидации показана более высокая дискриминационная точность, чем у номограмм, не включающих результаты МРТ [411-413]. Тем не менее, их применение ограничено неправильной калибровкой, в связи с чем следует с осторожностью интерпретировать полученные результаты.

Учитывая низкую чувствительность в выявлении микроскопической инвазии, МРТ не рекомендуется для стадирования пациентов с РПЖ низкого риска [414-416], но в отдельных случаях ее можно применять для планирования лечения.

===== 5.3.2. _Определение стадии N_

====== 5.3.2.1. _Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография_

КТ органов брюшной полости и МРТ в режиме T1- и T2-усиления позволяют косвенно оценить поражение ЛУ путем оценки их размера и морфологии. В различных областях тела нормальные размеры неизмененных ЛУ варьируют и могут перекрываться с размерами положительных ЛУ. Как правило, в малом тазу положительными считаются ЛУ с короткой осью более 8 мм, а за пределами малого таза – более 10 мм. Снижение пороговых значений повышает чувствительность, но снижает специфичность, вследствие чего оптимальный порог до конца не определен [417, 418]. У пациентов с группой ISUP <4, уровнем ПСА <20 нг/мл или клинически локализованным РПЖ вероятность выявления микроскопической инвазии ЛУ на КТ или мпМРТ не превышает 1% [421-423].

Диффузионно-взвешенная МРТ позволяет выявить метастазы в нормальных по размеру ЛУ, но ее отрицательный результат не исключает стадии N+. Данный режим лишь незначительно увеличивает точность стадирования по сравнению со стандартным исследованием [424].

====== 5.3.2.2. _Калькуляторы риска, включающие результаты МРТ_

Поскольку КТ и МРТ не обладают необходимой чувствительностью для выявления положительных ЛУ, для определения пациентов с высоким риском метастазов в ЛУ, которым показана ТЛАЭ, используют различные номограммы, включающие клинические данные и результаты биопсии [425–427]. Хотя номограммы имеют хорошую точность, их разрабатывали на основании результатов систематической биопсии, и они могут не иметь необходимую чувствительность у больных, у которых РПЖ выявлен при комбинированной (прицельной и систематической) биопсии.

Недавно проведена внешняя валидация двух моделей, включающих результаты МРТ и прицельной биопсии под МРТ-наведением [428, 429]. Первую модель проверяли на внешней когорте из 187 пациентов, которым проводилась РПЭ с расширенной ТЛАЭ. Частота поражения ЛУ составила 13,9% (по сравнению с 16,9% в когорте, в которой разработана модель). C-индекс составил 0,73 (по сравнению с 0,81), а при анализе калибровки показана тенденция к завышению риска [428]. Другую модель валидировали во внешней многоцентровой когорте, включавшей 487 пациентов с частотой поражения ЛУ 8% (по сравнению с 12,5% в когорте, в которой разработана модель). Зона под ROC-кривой составила 0,79 (по сравнению с 0,81). При использовании порогового показателя 7% можно не выполнять ТЛАЭ 56% пациентов с риском пропустить поражение ЛУ у 13 из 38 больных (34%) [430]. Как следствие, для отбора пациентов на расширенную ТЛАЭ после прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии необходимо использовать эту номограмму и пороговый показатель в 7%.

====== 5.3.2.4. _Позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография с холином_

По данным метаанализа 609 пациентов, объединенная чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ с холином в выявлении метастазов в тазовые ЛУ составляет 62% (95% ДИ 51–66%) и 92% (95% ДИ 89–94%) соответственно [431]. В проспективном исследовании 75 пациентов с промежуточным риском поражения ЛУ (10–35%) чувствительность метода составила всего 8,2% при анализе зоны поражения и 18,9% при анализе по пациентам. Эти показатели слишком низкие и не представляют клинического интереса [432]. Чувствительность ПЭТ/КТ при РПЖ высокого риска повышается до 50%, а при РПЖ очень высокого риска – до 71%, превосходя показатели КТ с контрастным усилением [433]. Сравнение ПЭТ/КТ с 11C-холином и диффузионно-взвешенной МРТ при РПЖ промежуточного и высокого риска показало противоречивые результаты [432, 434–436].

Вследствие низкой чувствительности ПЭТ/КТ с холином не имеет необходимой для клинической практики диагностической точности в выявлении метастазов в ЛУ или для отказа от ТЛАЭ, показанной на основании факторов риска или номограмм (см. раздел 6.3.4.1.2).

====== 5.3.2.4. _ПЭТ/КТ с простатспецифическим мембранным антигеном_

ПЭТ/КТ с простатспецифическим мембранным антигеном (ПСМА) проводится с использованием нескольких трассеров. В большинстве исследований применяли 68Ga-ПСМА, но также имеются публикации по 18F-ПСМА. В настоящее время не получено убедительных сравнительных данных и разрабатываются новые трассеры. ПЭТ/КТ с меченным 68Ga или 18F ПСМА имеет прекрасное отношение «контраст/шум», что позволяет улучшить выявляемость очагов. ПСМА также является перспективным маркером благодаря специфичности к ткани ПЖ, даже несмотря на то, что его экспрессия при других опухолях или доброкачественных состояниях в редких случаях может давать ложноположительные результаты [437–441].

В проспективном многоцентровом исследовании проводилась валидация ПЭТ/КТ с 68GA–ПСМА у пациентов с впервые диагностированным РПЖ и отрицательным результатом остеосцинтиграфии. Из 103 больных с повышенным риском поражения ЛУ перед РПЭ в 97 случаях выполнена расширенная тлаЭ, при которой выявлено 85 метастазов в ЛУ у 41 пациента (42,3%). ПЭт/Кт дала положительный результат в 17 случаях. Чувствительность и специфичность по пациенту составили 41,5% (95% ДИ 26,7–57,8) и 90,9% (95% ДИ 79,3–96,6) соответственно. Тактика лечения была изменена в 12,6% случаев [442]. В другом проспективном многоцентровом исследовании оценивали диагностическую точность ПЭТ/КТ с 18F-DCFPyL (2-(3-(1-карбокси-5-[(6-18F-фторпиридин-3-карбонил)-амино]-пентил)-уреидо)-пентандиовая кислота) для стадирования поражения ЛУ у 117 пациентов с первичным РПЖ, которым проводилась робот-ассистированная РПЭ с расширенной ТЛАЭ. ПЭТ/КТ с 18F-DCFPyL имеет высокую специфичность (94,0%; ДИ 86,9–97,5%), но умеренную чувствительность (41,2%, ДИ 19,4–66,5%) в выявлении метастазов в тазовые ЛУ [443]. В проспективном многоцентровом исследовании II/III фазы (OSPREY) получены сопоставимые результаты. У 252 пациентов с РПЖ высокого риска, которым проводилась РПЭ с ТЛАЭ, медиана специфичности ПЭТ/КТ с 18F-DCFPyL в диагностике поражения тазовых ЛУ составила 97,9% (95% ДИ: 94,5–99,4%), а чувствительности – 40,3% (28,1–52,5%) [444]. Таким образом, в настоящее время ПЭТ/КТ на основе ПСМА не может заменить выполнение расширенной ТЛАЭ с диагностической целью. Таким образом, ПЭТ/КТ с ПСМА не позволяет заменить диагностическую роль расширенной ТЛАЭ.

Уровень ПСА может выступать в роли прогностического фактора положительного результата ПЭТ/КТ с ПСМА. Тем не менее, в когорте пациентов из метаанализа, которым проводилось первичное стадирование, не установлено точного порогового значения [445]. На захват трассера также влияет группа ISUP. Кроме того, при уровне ПСА ≥10 нг/мл показатель захвата выше, чем при уровне <10 нг/мл [446].

В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем 13 исследований (n = 1597), сравнивали ПЭТ/КТ с ПСМА и мпМРТ [447]. ПЭТ/КТ с 68GA–ПСМА превосходит по чувствительности и имеет сопоставимую с мпМРТ специфичность в предоперационном выявлении метастазов в ЛУ при РПЖ промежуточного и высокого риска. В другом проспективном исследовании описана более высокая чувствительность ПЭТ/КТ с ПСМА по сравнению с мпМРТ при стадировании ЛУ у 36 пациентов с РПЖ высокого риска [448].

Метод обладает прекрасной чувствительностью и специфичностью в диагностике поражения ЛУ, и его результаты могут влиять на тактику лечения. При метаанализе, включавшем 37 публикаций, проведен анализ подгруппы пациентов с РПЖ, у которых оценивали прогностическую точность ПЭТ/КТ с ПСМА для первичного стадирования. При анализе по ЛУ объединенная чувствительность и специфичность метода составили 75 и 99% соответственно, а при анализе по пациентам – 77 и 97% соответственно [445].

В заключение, ПЭТ/КТ с ПСМА превосходит по чувствительности мпМРТ, КТ органов брюшной полости с контрастным усилением или ПЭТ/КТ с холином, однако пространственное разрешение метода по-прежнему не позволяет достоверно выявлять метастазы при размере ЛУ до 5 мм.

====== 5.3.2.5. _Калькуляторы риска, включающие результаты МРТ и ПЭТ/КТ с ПСМА_

В международном многоцентровом исследовании (n = 757) изучали три номограммы для прогнозирования риска поражения тазовых ЛУ, основанные на результатах ПЭТ/КТ с ПСМА. Пациентам выполнялась РПЭ с расширенной ТЛАЭ. Дополнительное проведение ПЭТ/КТ с ПСМА позволяло значительно улучшить дискриминационную способность моделей с площадью под ROC-кривой при перекрестной проверке 0,76 (95% ДИ: 0,70–0,82), 0,77 (95% ДИ: 0,72–0,83) и 0,82 (95% ДИ: 0,76–0,87) соответственно [449].

===== 5.3.3. _Определение стадии M_

====== 5.3.3.1. _Остеосцинтиграфия_

Остеосцинтиграфия с 99mTc представляет собой стандартный метод визуализации с высокой чувствительностью, позволяющий оценить активность процессов в костной ткани, связанных со злокачественными и доброкачественными изменениями. По данным метаанализа, комбинированная чувствительность и специфичность метода по пациенту составляют 79% (95% ДИ 73–83%) и 82% (95% ДИ 78–85%), по метастазам – 59% (95% ДИ 55–63%) и 75% (95% ДИ 71–79%) соответственно [450]. Диагностическая ценность остеосцинтиграфии в значительной степени зависит от уровня ПСА, клинической стадии и группы ISUP [417, 451]. В ретроспективном исследовании изучали связь между возрастом, уровнем ПСА и индексом Gleason у 703 пациентов с впервые диагностированным РПЖ, которых направили на остеосцинтиграфию. Риск метастазов в кости увеличивался с повышением уровня ПСА и индекса Gleason [452]. По данным двух исследований, преобладание паттерна 4 является прогностическим фактором положительного результата остеосцинтиграфии [453, 454]. Пациентам с симптомами поражения костей необходимо проводить остеосцинтиграфию вне зависимости от уровня ПСА, группы ISUP или клинической стадии [417].

====== 5.3.3.2. _ПЭТ и ПЭТ/КТ с фторидом, ПЭТ/КТ с холином и МРТ_

ПЭТ или ПЭТ/КТ с 18F-фторидом имеет сопоставимую специфичность и более высокую чувствительность по сравнению с остеосцинтиграфией в выявлении костных метастазов у пациентов с впервые диагностированным РПЖ [455, 456]. В проспективном исследовании показано, что ПЭТ с 18F-NaF не дает дополнительной информации при отрицательном результате остеосцинтиграфии у пациентов с впервые выявленным РПЖ промежуточного и высокого риска [457]. В одной публикации описана согласованность между исследователями в выявлении костных метастазов и точность ПЭТ/КТ с 18F-NaF в диагностике поражения костей. Метастазы выявлены у 211 из 219 пациентов с прекрасной согласованностью между исследователями, что подтверждает роль ПЭТ/КТ с 18F-NaF как надежного инструмента выявления остеобластных метастазов у больных РПЖ [458].

Остается неясным, превосходит ли ПЭТ/КТ с 11C-холином по чувствительности остеосцинтиграфию, но ее специфичность выше, и результаты реже бывают неопределенными [446, 459, 460].

Диффузионно-взвешенная МРТ всего тела и МРТ в аксиальной плоскости превосходят по чувствительности остеосцинтиграфию и прицельную стандартную рентгенографию в выявлении метастазов в кости при РПЖ высокого риска. мпМРТ всего тела обладает более высокой чувствительностью по сравнению с комбинацией остеосцинтиграфии, таргетной рентгенографии и КТ органов брюшной полости и малого таза [461].

В метаанализе показано, что мпМРТ превосходит по чувствительности ПЭТ/КТ с холином и остеосцинтиграфию в выявлении метастазов в кости при рутинном выполнении, хотя ПЭТ/КТ обладала самой высокой специфичностью [450].

====== 5.3.3.3. _ПЭТ/КТ с ПСМА_

В систематическом обзоре, включавшем 12 исследований (n = 322), получены сильные различия по чувствительности (33–99%, медиана по метастазам 33–92%, по пациентам – 66–91%) и хорошая специфичность (по метастазам – 33–92%, по пациентам – 67–99%). В большинстве исследований показатели выявления метастазов были выше по сравнению со стандартными методами диагностики (остеосцинтиграфия и КТ) [462]. В таблице <<tablV-5-9,5.9>> представлены результаты пяти исследований, в которых приводилась корреляция с морфологическими данными.

[[tablV-5-9]]
[caption="Таблица 5.9. "]
.Результаты ПЭТ/КТ с ПСМА для первичного стадирования [462]
[cols=",^,^,^,^",options="header",]
|===
^.^|Исследование
^.^|Чувствительность (на уровне метастазов)
^.^|Чувствительность (на уровне метастазов)
^.^|Положительная прогностическая ценность (на уровне метастазов)
^.^|Отрицательная прогностическая ценность (на уровне метастазов)

|Budaus
|33%
|100%
|100%
|69%

|Herlemann
|84%
|82%
|84%
|82%

|Van Leeuwen
|58%
|100%
|94%
|98%

|Maurer
|74%
|99%
|95%
|94%

|Rahbar
|92%
|92%
|96%
|85%
|===

В проспективном многоцентровом исследовании оценивали изменения планируемого лечения до и после ПЭТ/КТ с ПСМА у 108 пациентов с РПЖ промежуточного и высокого риска, направленных для первичного стадирования. По сравнению со стандартными методами, дополнительное поражение ЛУ и костные/висцеральные метастазы выявлены соответственно в 25 и 6% случаев. У 21% пациентов результаты привели к изменению тактики [463]. В ретроспективном анализе оценивали риск выявления метастазов на ПЭТ/КТ с 68GA-ПСМА при первичном стадировании 1253 пациентов (РПЖ высокого риска – 49,7%) [464]. Метастазы были выявлены у 12,1% мужчин, включая 8,2% с уровнем ПСА <10 нг/мл и 43% больных с уровнем ПСА >10 нг/мл. У 107 пациентов было подозрение на поражение ЛУ, из которых 47,7% не входили в границы расширенной ТЛАЭ. У 4,7% больных диагностированы метастазы в кости. У мужчин с РПЖ промежуточного риска частота выявления метастазов составила 5,2% по сравнению с 19,9% у больных РПЖ высокого риска.

В проспективном многоцентровом исследовании ПЭТ/КТ с ПСМА рандомизировали 302 пациента с РПЖ высокого риска, которым проводилась РПЭ или ЛТ (proPSMA), в группу стандартных методов (КТ и остеосцинтиграфия) и ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА-11. Первичным оцениваемым критерием была точность методов визуализации первой линии в выявлении поражения тазовых ЛУ или отдаленных метастазов с использованием заранее определенного референтного стандарта (результатов морфологического исследования, методов визуализации и анализа ПСА через 6 месяцев). Точность ПЭТ/КТ была на 27% (95% ДИ 23–31) выше, чем у КТ (92% (88–95) и 65% (60–69); p <0,0001). У стандартных методов была ниже чувствительность (38% (24–52) и 85% (74–96)) и специфичность (91% (85–97) и 98% (95–100)), чем у ПЭТ/КТ. Кроме того, на основании результатов ПЭТ/КТ чаще изменялась тактика лечения (n = 41 (28; 21–36) и n = 23 (15%; 10–22), p = 0,08), и они реже были неоднозначными (7% (4–13) и 23% (17–31)). Кроме того, метод связан с более низкой лучевой нагрузкой (8,4 мЗв и 19,2 мЗв; p <0,001) [465]. В небольшом исследовании подтверждено превосходство ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА-1007 над МРТ всего тела с диффузно-взвешенной последовательностью и однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (SPECT) [466].

===== 5.3.4. _Резюме по данным литературы и практические рекомендации по первичному определению стадии N/M_

Область неинвазивного определения стадии N и M развивается очень быстро. ПЭТ/КТ с холином, ПЭТ/КТ с ПСМА и МРТ превосходят по чувствительности в выявлении метастазов в ЛУ и кости классические методы, остеосцинтиграфию и КТ органов брюшной полости и малого таза. Учитывая результаты многоцентрового РКи proPSMA [465], у пациентов с РПЖ высокого риска при первичном стадировании можно заменить остеосцинтиграфию и КТ органов брюшной полости и малого таза на ПЭТ/КТ. Тем не менее при отсутствии проспективных исследований, в которых показано преимущество в выживаемости, необходимо проявлять осторожность при выборе методов лечения [467]. Прогноз и оптимальная тактика у больных с выявленными с помощью новых методов метастазами неизвестны. Непонятно, противопоказано ли местное лечение пациентам с выявленными только на ПЭТ/КТ или МРТ метастазами и следует ли им назначить системную терапию или им необходимо провести агрессивное местное лечение и терапию, направленную на метастазы [468].

Необходимо провести хорошо спланированные контролируемые исследования, в которых бы оценивались тактика и результаты лечения пациентов с (и без) метастазами, выявленными на ПЭТ/КТ с холином, ПЭТ/КТ с ПСМА и МРТ, прежде чем можно будет дать рекомендации, следует ли определять тактику лечения на основании их результатов [469].

===== 5.3.5. _Рекомендации по стадированию рака предстательной железы_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

a|ПЭТ/КТ с ПСМА превосходит КТ и остеосцинтиграфию по точности стадирования, но к настоящему времени не получено данных для определения дальнейшей тактики лечения
|1b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Любая группа риска
^.^|СР

|Не рекомендуется использовать КТ и ТРУЗИ для определения стадии T
|Сильная

|Для стадирования необходимо проводить мпМРТ перед биопсией
|Слабая

^.^h|РПЖ низкого риска
^.^h|СР

|Не рекомендуется использовать для стадирования дополнительные методы визуализации
|Сильная

^.^h|РПЖ промежуточного риска
^.^h|СР

|При РПЖ группы ISUP ≥ 3 следует выполнить онкологический поиск с целью стадирования, включая как минимум поперечно-срезовые изображения органов брюшной полости и малого таза и остеосцинтиграфию
|Слабая

^.^h|Локализованный РПЖ высокого риска/местнораспространенный РПЖ высокого риска
^.^h|СР

|Необходимо выполнить онкологический поиск, включая как минимум поперечно-срезовые изображения органов брюшной полости и малого таза и остеосцинтиграфию
|Сильная

|При проведении ПЭТ с ПСМА или МРТ всего тела с целью увеличить точность диагностики следует помнить об отсутствии данных по последующему изменению тактики лечения
|Сильная
|===

==== 5.4. Оценка состояния здоровья и ожидаемой продолжительности жизни

===== 5.4.1. _Введение_

Оценка состояния здоровья и ожидаемой продолжительности жизни имеет важное значение при определении тактики скрининга, диагностики и лечения РПЖ, который часто встречается у мужчин пожилого возраста. Медиана возраста при диагностике составляет 68 лет. К 2030 г. в европе и США ожидается увеличение ежегодной выявляемости РПЖ у больных старше 65 лет на 70% [470, 471].

Активное лечение приносит наибольшую пользу пациентам с РПЖ промежуточного и высокого риска и высокой ожидаемой продолжительностью жизни. Она обязательно должна превышать 10 лет, чтобы местное лечение при локализованном РПЖ было эффективным. При пожилом возрасте и плохом исходном состоянии здоровья преимущество в канцероспецифической смертности и общей выживаемости после хирургического вмешательства по сравнению с активным наблюдением выражено в меньшей степени [472]. Хотя в РКИ преимущество РПЭ перед ВТ в показателях смертности от РПЖ было максимальным у мужчин младше 65 лет (ОР 0,45), проведение РПЭ у мужчин пожилого возраста позволяет снизить риск метастазов и необходимость проведения ГТ (ОР 0,68 и 0,60 соответственно) [473]. Эффективность ДЛТ не зависит от возраста при подведении дозы >72 гр и использовании ЛТ, модулированной по интенсивности (ЛТМИ), или ЛТ под контролем визуализации (IGRT) [474].

Несмотря на высокую встречаемость и смертность от РПЖ у пожилых мужчин, они не получают достаточного лечения [475, 476]. По данным литературы, 71% летальных исходов, связанных с РПЖ, приходятся на мужчин в возрасте 75 лет и старше [477], несмотря на более высокую смертность от сопутствующих заболеваний. Это, возможно, связано с более высокой встречаемостью местно-распространенного/метастатического рака в этой возрастной группе [478-480]. В США радикальное лечение проводится только 41% пациентов с РПЖ промежуточного и высокого риска в возрасте >75 лет по сравнению с 88% больных в возрасте от 65 до 74 лет [481].

[[picV-5-2]]
[caption="Рис. 5.2. "]
.Прогнозируемая медиана ожидаемой продолжительности жизни в зависимости от возраста и скорости походки у мужчин* [486]
image::picV-5-2.png[]

_* Рисунок воспроизведен с разрешения издателя Studenski S. и соавт. JAMA. 2011;305(1):50._

===== 5.4.2. _Ожидаемая продолжительность жизни_

Таблицы для расчета ожидаемой продолжительности жизни у мужчин в европе доступны по адресу: https://ec.europa.eu/eurostat/web/productsdatasets/-/tps00205. Выживаемость может значительно варьировать, и ее необходимо рассчитывать в каждом отдельном случае. Скорость походки является хорошим прогностическим фактором (из положения стоя, в обычном темпе, как правило, на расстояние 6 метров). У мужчин в возрасте 75 лет десятилетняя выживаемость варьирует от 19% при скорости 0,4 м/с до 87% при скорости ≥1,4 м/с [482].

===== 5.4.3. _Оценка состояния здоровья_

Поскольку с возрастом увеличиваются различия между пациентами, при определении тактики лечения важно использовать другие критерии, кроме хронологического возраста или общего состояния. Согласно рекомендациям международной рабочей группы SIOG по РПЖ, лечение мужчин пожилого возраста должно быть основано на систематической оценке состояния здоровья с помощью скрининговой шкалы Geriatric 8 (G8) (табл. <<tablV-5-10,5.10>>) [151]. Данный инструмент помогает дифференцировать пациентов без сопутствующей патологии и «слабых» больных, у которых снижена возможность ответа на стрессоры. У ослабленных пациентов выше риск смертности и осложнений на фоне лечения онкологических заболеваний [483]. Пациентам с показателем шкалы G8 >14 баллов или «уязвимым» больным с обратимыми нарушениями после компенсации гериатрических проблем можно проводить то же лечение, что и молодым мужчинам. «Слабым» пациентам с необратимыми нарушениями показано адаптированное лечение, а «очень слабым» больным с тяжелой сопутствующей патологией проводится только паллиативная терапия (рис. <<picV-5-3,5.3>>) [151]. Поскольку шкала G8 связана с трехлетней смертностью, пациентам с показателем ≤14 баллов для определения обратимости нарушений показано полное гериатрическое обследование. Шкала CGA состоит из нескольких доменов для оценки сопутствующих заболеваний, нарушений питания, когнитивной функции, физического состояния и необходимости социальной поддержки и позволяет определить обратимость нарушений [484]. В систематическом обзоре влияния гериатрической оценки у пожилых пациентов показано улучшение переносимости лечения и его завершения [485].

Другим скрининговым инструментом является шкала Clinical Frailty Scale (CFS) (см. рис. <<picV-5-4,5.4>>) [486]. Хотя ее редко применяют у онкологических больных, она считается общим инструментом для оценки степени астении. Показатель шкалы варьирует от 1 до 9 баллов, и с увеличением показателя повышается выраженность астении. У пациентов с более высоким показателем шкалы CFS выше риск летального и исхода в течение 30 дней после операции и их реже выписывают домой [487].

Для общей оценки состояния здоровья важно использовать валидированные инструменты, например G8 или CFS, поскольку клиническая оценка является плохим прогностическим фактором астении у онкологических пациентов пожилого возраста [488].

====== 5.4.3.1. _Сопутствующие заболевания_

Сопутствующие заболевания – это важный прогностический фактор неонкологической смертности у мужчин с локализованным РПЖ, которым проводится РПЭ, и он прогностически важнее хронологического возраста [489, 490]. Через 10 лет большинство мужчин с высоким показателем коморбидности, которым не проводится лечение РПЖ, умирают от сопутствующих заболеваний, вне зависимости от возраста или агрессивности опухоли [362]. В настоящее время используются кумулятивная гериатрическая шкала коморбидности (Cumulative Illness Score Rating-Geriatrics (CISR-G; табл. <<tablV-5-11,5.11>>) [491, 492] и индекс сопутствующих заболеваний Чарльсона [493].

====== 5.4.3.2. _Нарушение питания_

Статус питания устанавливают в зависимости от изменений веса за последние три месяца (<5% потери веса – хорошее питание; потеря веса 5–10% – риск нарушения питания; потеря веса >10% – тяжелые нарушения питания) [494].

====== 5.4.3.3. _Когнитивное нарушение_

Скрининг на когнитивное нарушение можно провести с помощью шкалы mini-COG (https://mini-cog.com/), состоящей из запоминания трех слов и теста на рисование часов. На ее заполнение уходит 5 минут. Показатель ≤3/5 указывает на необходимость проведения полной оценки когнитивной функции. При наличии какой-либо формы когнитивного нарушения (болезнь Альцгеймера или сосудистая деменция) необходимо определить способность пациента принять информированное решение, что является важным фактором при оценке состояния здоровья [495-497]. Когнитивное нарушение также позволяет прогнозировать риск делирия, и его важно учитывать перед хирургическим лечением [498].

====== 5.4.3.4. _Физическое состояние_

Для оценки общего физического состояния используют шкалу Карновского и шкалу ECOG [499]. Зависимость от посторонних лиц определяют по шкале активности в повседневной жизни (Activities of Daily Living, ADL; основная активность) и шкале инструментальной активности в повседневной жизни (Instrumental Activities of Daily Living, IADL; активность, требующая высоких когнитивных функций и мышления) [500–502].

====== 5.4.3.5. _Совместное принятие решения_

Наряду с вышеописанными факторами следует учитывать ценности и предпочтения пациента. Совместное принятие решения также включает обсуждение возможных изменений качества жизни, функциональных возможностей и надежд, переживаний и ожиданий больного [503]. При принятии решения эти аспекты имеют не менее важное значение, чем характеристики заболевания, особенно у пожилых и «слабых» пациентов [504]. Пожилые мужчины могут привлекать в процесс обсуждения членов семьи, что имеет особенно важное значение при наличии когнитивного нарушения.

===== 5.4.4. _Заключение_

Тактика лечения при скрининге, диагностике и лечении РПЖ должна зависеть не только от возраста, но и от ожидаемой продолжительности жизни, состояния здоровья и сопутствующих заболеваний. Чаще всего в качестве порога для эффективности местного лечения используется ожидаемая продолжительность жизни 10 лет. Следует отметить, что мужчины пожилого возраста не получают адекватного лечения. «Слабым» пациентам в возрасте 70 лет и старше показано полное гериатрическое обследование. После устранения нарушений «уязвимым» больным можно проводить такое же лечение, как и здоровым мужчинам.

[[tablV-5-12]]
[caption="Таблица 5.12. "]
.Скрининговый метод оценки состояния пожилых пациентов Geriatric 8 (G8) (изменено из [505])
[cols="1,6,10",options="header",]
|===
| ^.^|Вопрос ^.^|Возможные ответы (показатель)

.3+|A
.3+|Снизилось ли потребление пищи за последние 3 месяца из-за потери аппетита, проблем с пищеварением, жеванием или глотанием?
|0 = сильное снижение потребления пищи
|1 = умеренное снижение потребления пищи
|2 = отсутствие снижения потребления пищи

.4+|B
.4+|Потеря веса за последние 3 месяца?
|0 = снижение веса > 3 кг
|1 = не знаю
|2 = снижение веса от 1 до 3 кг
|3 = вес не уменьшился

.3+|C
.3+|Подвижность?
|0 = привязан к постели или креслу
|1 = может подняться с постели/кресла, но не выходит из дома
|2 = выходит из дома

.3+|E
.3+|Нервно-психологические проблемы?
|0 = тяжелая деменция или депрессия
|1 = легкая деменция
|2 = нет психологических проблем

.4+|F
.4+|ИМТ? (масса в кг)/(рост в м^2^)
|0 = ИМТ < 19
|1 = ИМТ 19 – < 21
|2 = ИМТ 21 – < 23
|3 = ИМТ ≥ 23

.2+|H
.2+|Принимаете ли Вы более трех назначенных препаратов в день?
|0 = да
|1 = нет

.8+|P
.4+|По сравнению с другими людьми такой же возрастной группы как Вы оцениваете свое состояние здоровья?
|0,0 = не так хорошо
|0,5 = не знаю
|1,0 = так же хорошо
|2,0 = лучше
.3+|Возраст
|0: > 85
|1: 80–85
|2: < 80
|*Общий показатель*
|*0–17*
|===

[[pic5-3]]
[caption="Рис. 5.3. "]
.Тактика определения состояния здоровья (у пациентов старше 70 лет)* [151]
image::picV-5-3.png[]

_Для шкалы mini-COGTM пороговый показатель ≤ 3/5 свидетельствует о необходимости направить пациента на полное обследование для исключения._

_Mini-COGTM – когнитивный тест mini-COGTM; CIRS-G – кумулятивная гериатрическая шкала коморбидности; CGA – комплексная гериатрическая шкала._

_* Воспроизведено с разрешения Elsevier из Boyle H.J. и соавт. Eur. J. Cancer. 2019:116; 116 [151]._

[[picV-5-4]]
[caption="Рис. 5.4. "]
.Шкала Clinical Frailty Scale©, версия 2.0. [486]*
image::picV-5-4.png[]

*Шкала астении у пациентов с деменцией*

Степень астении, как правило, соответствует степени деменции. Основные симптомы при легкой астении включают забывание деталей недавних событий, но вспоминание самих событий, повторение одного и того же вопроса/истории и социальное отдаление.

При умеренной деменции в значительной степени нарушена краткосрочная память, даже если пациенты хорошо помнят события из прошлого. Они могут осуществлять уход за собой с небольшой помощью. При тяжелой деменции пациенты не могут осуществлять уход за собой без посторонней помощи. При очень тяжелой деменции пациенты часто прикованы к постели. Многие практически не разговаривают.

_*Разрешение на публикацию шкалы Clinical Frailty Scale© получено от правообладателя. Clinical Frailty Scale ©2005–2020 Rockwood, Version 2.0 (EN). All rights reserved._

_For permission: http://www.geriatricmedicineresearch.ca/_

_Rockwood K. et al. A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people. CMAJ 2005;173:489–495._

[[tablV-5-13]]
[caption="Таблица 5.13. "]
.Кумулятивная гериатрическая шкала коморбидности (CISR-G)
[cols="1,20",options="header!",]
|===

|1
|Сердце
|2
|Артериальная гипертензия (показатель зависит от тяжести; поражение органов-мишеней оценивается отдельно)
|3
|Сосудистая система (кровь, кровеносные сосуды и клетки, костный мозг, селезенка, лимфатические сосуды)
|4
|Дыхательная система (легкие, бронхи, трахея ниже уровня гортани)
|5
|ЛОР-органы (глаза, уши, нос, горло и гортань)
|6
|Верхние отделы ЖКТ (пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка, желчевыводящие протоки и протоки поджелудочной железы; не включает сахарный диабет)
|7
|Нижние отделы ЖКТ (кишечник, грыжи)
|8
|Печень
|9
|Почки
|10
|Другие органы мочеполовой системы (мочеточники, мочевой пузырь, мочеиспускательный канал, предстательная железа, половые органы)
|11
|Скелетно-мышечная система/кожа (мышцы, кости, кожа)
|12
|Нервная система (головной мозг, спинной мозг, нервы; не включает деменцию)
|13
|Эндокринная/метаболизм (включая сахарный диабет, диффузные инфекции, инфекции, токсичность)
|14
|Психиатрические заболевания (включая деменцию, депрессию, тревожность, агитацию, психоз)
2+a|По всем системам органов выставляется показатель от 0 до 4 баллов:

* 0 – нет нарушений
* 1 – нарушения легкой степени (или тяжелое заболевание в прошлом)
* 2 – нарушения умеренной степени (умеренная дисфункция или травматичность, требует терапии первой линии)
* 3 – нарушения тяжелой степени (причина инвалидности/неконтролируемые хронические заболевания)
* 4 – нарушения крайне тяжелой степени (требуется экстренное лечение/терминальная недостаточность/тяжелое нарушение функции)
| |*Общий показатель 0–56*
|===

===== 5.4.5. _Рекомендации по оценке состояния здоровья и ожидаемой продолжительности жизни у пожилых мужчин_

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации по оценке ^.^|СР

|При лечении РПЖ необходимо учитывать ожидаемую продолжительность жизни, состояние здоровья и сопутствующие заболевания
|Сильная

|Скрининг состояния здоровья проводится с использованием шкалы G8 и mini-COG
|Сильная

|Пациентам с показателем шкалы G8 ≤14 баллов необходимо проводить полное гериатрическое обследование.
|Сильная

|Лечение «уязвимых» пациентов с обратимыми нарушениями (после компенсации гериатрических проблем) не отличается от лечения здоровых мужчин, если ожидаемая продолжительность жизни составляет >10 лет
|Слабая

|Пациентам с необратимыми нарушениями функций отдельных органов и систем показано адаптированное лечение
|Слабая

|«Слабым» пациентам показано симптоматическое лечение
|Сильная
|===

=== 6. Лечение

В этой главе вначале обсуждаются доступные варианты лечения, после чего идет описание тактики лечения РПж различных стадий.

==== 6.1. Варианты лечения

===== 6.1.1. _Отсроченное лечение (выжидательная тактика/активное наблюдение)_

Ожидаемая продолжительность жизни должна составлять не менее 10 лет, чтобы местное лечение при локализованном РПЖ приносило пользу. В рамках исследований по ВТ проводилось наблюдение пациентов длительностью до 25 лет, при этом основные оцениваемые критерии включали общую и канцероспецифическую выживаемость. По данным ряда исследований, показатели десятилетней общей выживаемости составляют 82–87% [506–511], а при стадии T1-T2 и группе ISUP ≤2 – 80–95% [512]. В трех исследованиях с периодом наблюдения более 15 лет общая выживаемость достигла 80, 79 и 58% соответственно [508, 510, 511]. В двух из них 20-летняя канцероспецифическая выживаемость составила 57 и 32% соответственно [508, 510]. Наблюдаемые различия связаны с использованием разных критериев включения, поскольку в ранних исследованиях, проводимых до введения скрининга ПСА, были получены менее удовлетворительные результаты [510]. Многие РПЖ группы ISUP 1 в ранних исследованиях в настоящее время относились бы к группе ISUP 2–3 на основании классификации 2005 г., в связи с чем вышеприведенные результаты необходимо рассматривать как минимальные. При хорошо, умеренно и плохо дифференцированных опухолях десятилетняя канцероспецифическая выживаемость составляет 91, 90 и 74% соответственно, что коррелирует с результатами объединенного анализа [512]. Наблюдение выглядит наиболее целесообразным у мужчин в возрасте 65–75 лет с РПЖ низкого риска [513].

Сопутствующие заболевания оказывают важное влияние на ожидаемую продолжительность жизни больных РПЖ, как и возраст. Большое количество сопутствующих заболеваний значительно повышает риск смерти по неонкологическим причинам, а при низкой ожидаемой продолжительности жизни ВТ с симптоматическим лечением позволяет поддерживать качество жизни. Согласно результатам анализа десятилетних показателей 19 639 пациентов в возрасте >65 лет, которым не проводилось радикального лечения, большинство пациентов с показателем индекса сопутствующих заболеваний Чарльсона ≥2 баллов умерли в течение 10 лет от других причин, вне зависимости от исходного возраста. Агрессивность опухоли оказывала небольшое влияние на общую выживаемость, свидетельствуя о том, что этим больным, вероятно, не нужно было выполнять биопсию и диагностировать РПЖ. Мужчины с показателем индекса сопутствующих заболеваний Чарльсона ≤1 имеют низкий риск смерти в течение 10 лет, особенно при хорошо или умеренно дифференцированном РПЖ [489]. Это отражает важность исходной оценки сопутствующих заболеваний и вероятности выживания перед принятием решения о проведении биопсии.

При локализованном РПЖ, выявленном при скрининге, в большей степени имеется смещение статистической вероятности выживания. Смертность от РПЖ группы ISUP 1–2, выявленного при скрининге, в течение 15 лет наблюдения может не превышать 7% [514]. Примерно 45% мужчин с РПЖ, диагностированным при скрининге ПСА, подходят для активного наблюдения. Чтобы уменьшить вероятность избыточного лечения в этой группе пациентов, предложено два консервативных подхода: активное наблюдение и ВТ (см. табл. <<tablV-6-1-1,6.1.1>>).

====== 6.1.1.1. _Определение_

Активное наблюдение имеет цель избежать ненужного лечения пациентов с клинически локализованным РПЖ, которым не требуется раннее вмешательство, но в то же время вовремя провести радикальное лечение в том случае, если оно становится необходимым [515]. Пациент остается под пристальным наблюдением в рамках структурированной программы с регулярным обследованием, включая оценку уровня ПСА, клинических проявлений, МРТ и повторную биопсию. Радикальное лечение проводится при достижении заранее установленных критериев прогрессирования, указывающих на наличие потенциально угрожающего жизни заболевания с учетом ожидаемой продолжительности жизни.

ВТ подразумевает консервативное лечение РПЖ при наличии противопоказаний к радикальному лечению, и таких пациентов наблюдают до развития местного или системного прогрессирования и появления клинических симптомов, после чего назначается паллиативное лечение для поддержания качества жизни.

[[tablV-6-1-1]]
[caption="Таблица 6.1.1. "]
.Критерии активного наблюдения и выжидательной тактики [514]
[cols="2,3,3",options="header",]
|===
| ^.^|Активное наблюдение
^.^|Выжидательная тактика

|Цель лечения
|Излечение
|Паллиация

|Наблюдение
|Заранее установленная схема
|Зависит от пациента

|Оценка/используемые маркеры
|ПРИ, уровень ПСА, повторная биопсия, мпМРТ
|Заранее не определены

|Ожидаемая продолжительность жизни
|> 10 лет
|< 10 лет

|Цель
|Минимизировать осложнения, связанные с лечением, без ухудшения выживаемости
|Минимизировать осложнения, связанные с лечением

|Комментарии
|Только для пациентов с РПЖ низкого риска
|Можно использовать у пациентов с РПЖ любой стадии
|===

====== 6.1.1.2. _Активное наблюдение_

К настоящему времени отсутствуют результаты РКИ, в которых бы сравнивали активное наблюдение и стандартное лечение. Ниже обсуждается исследование ProtecT, которое фактически относится не к активному наблюдению, а скорее к активному мониторингу, поскольку представляет собой «облегченную» стратегию с менее строгими критериями наблюдения, визуализации и повторного выполнения биопсии [516].

В систематическом обзоре суммированы результаты исследований, в которых изучали активное наблюдение локализованного РПЖ [517]. Также опубликованы крупные проспективные исследования пациентов с РПЖ низкого риска, которым проводилось активное наблюдение [518]. В таблице <<tablV-6-1-2,6.1.2>> приводятся отдельные публикации по активному наблюдению. Не вызывает сомнения тот факт, что при активном наблюдении можно получить очень высокие отдаленные показатели общей и канцероспецифической выживаемости. При этом более чем одной трети пациентов во время наблюдения изменяется классификация РПЖ, и большинству из них требуется радикальное лечение из-за повышения стадии, степени злокачественности, прогрессирования или личных предпочтений. В исследованиях имеются значительные вариации по отбору пациентов, схеме наблюдения (включая частоту проведения и методы визуализации, например мпМРТ, тип и частоту повторных биопсий Пж – прицельная МРТ/УЗИ fusion-биопсия или промежностная шаблонная биопсия, использование кинетики и плотности ПСА и интервалы для обследования), показаниям к активному лечению (критерии изменения классификации) и оцениваемым критериям [515]. Результаты исследований обсуждаются в разделе 6.2.1.

[[tablV-6-1-2]]
[caption="Таблица 6.1.2. "]
.Активное наблюдение пациентов с раком предстательной железы, выявленным при скрининге
[cols=",^,^,^,^,^",options="header",]
|===
^.^|Исследование
^.^|N
^.^|Медиана наблюдения, мес.
^.^|pT3 в препарате после РПЭ*
^.^|Общая выживаемость, %
^.^|Канцероспецифическая выживаемость, %

|Van As и соавт., 2008 [519]
|326
|22
|8/18 (44%)
|98
|100

|Carter и соавт., 2007 [520]
|407
|41
|10/49 (20%)
|98
|100

|Adamy и соавт., 2011 [521]
|533–1000
|48
|4/24 (17%)
|90
|99

|Soloway и соавт., 2010 [522]
|99 |45 |0/2 |100 |100

|Roemeling и соавт., 2007 [523]
|278 |41 |– |89 |100

|Khatami и соавт., 2007 [524]
|270 |63 |– |не описано |100

|Klotz и соавт., 2015 [525]
|993 |77 |– |85 |98,1

|Tosoian и соавт., 2015 [518]
|1818 |60 |– |93 |99,9

|*Всего* |*4724–519*1 |*46,5* |*–* |*93* |*99*
|===

_* У пациентов, которым проводилось лечение после включения в протокол активного наблюдения._

====== 6.1.1.3. _Выжидательная тактика_

[discrete]
====== 6.1.1.3.1. Сравнение выжидательной тактики и активного лечения

В РКИ SPCG-4 сравнивали ВТ и РПЭ (табл. <<tablV-6-1-3,6.1.3>>) [526] до введения скрининга ПСА. Согласно результатам, РПЭ превосходит ВТ по канцероспецифической, общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (ВБП) при медиане наблюдения 23,6 года (от 3 недель до 28 лет). В РКИ PIVOT (n = 731; в 50% случаев непальпируемые опухоли) проведено аналогичное сравнение в ранний период скрининга ПСА. В отличие от исследования SPCG-4 в нем не выявлено различий между группами РПЭ и ВТ (кумулятивная частота смерти по всем причинам заболевания для РПЭ и наблюдения 68 и 73%; ОР 0,92, 95% ДИ 0,84–1,01) при медиане наблюдения 18,6 года (межквартильный размах 16,6–20 лет), или оно было небольшим [527]. При эксплоративном анализе показано пограничное преимущество для РПЭ при РПЖ промежуточного риска (ОР 0,84, 95% ДИ 0,73–0,98), но не при РПЖ низкого и высокого риска. Кроме того, в течение первых лет не выявлено изменений качества жизни, связанного со здоровьем (КЖСЗ), и психологического самочувствия [528]. Одним из критикуемых фактов исследования PIVOT является относительно высокий показатель общей смертности в группе ВТ по сравнению с современными исследованиями. В рамках Кокрейновского обзора выполнен объединенный анализ РКИ, посвященных сравнению РПЭ и ВТ (включая исследование Veteran’s Administration Cooperative Urological Research Group [VACURG], проведенное до введения скрининга ПСА [530], SPCG-4 и PIVOT). Согласно результатам, РПЭ связана с более низкой общей смертностью (отношение риска: 0,79, 95% ДИ: 0,70–0,90) и канцероспецифической смертностью (отношение риска: 0,57, 95% ДИ: 0,44–0,73) по сравнению с ВТ при длительности наблюдения 29 лет. Кроме того, РПЭ позволяет снизить риск прогрессирования (отношение риска: 0,43, 95% ДИ: 0,35–0,54) и развития метастазов (отношение риска: 0,56, 95% ДИ: 0,46–0,70). Тем не менее, выполнение РПЭ сопровождается увеличением риска недержания мочи (ОР: 3,97, 95% ДИ 2,34–6,74) и эректильной дисфункции (ЭД) (ОР: 2,67, 95% ДИ: 1,63–4,38).

В целом, результаты свидетельствуют, что для пациентов с бессимптомным клинически локализованным РПЖ и ожидаемой продолжительностью жизни <10 лет в виду сопутствующих заболеваний и/или возраста онкологические преимущества РПЭ не представляют большого значения. Как следствие, им показана ВТ.

[[tablV-6-1-3]]
[caption="Таблица 6.1.3. "]
.Результаты исследования группы SPCG-4 при медиане наблюдения 23,6 года [256]
[cols="2,^1,^1,^1,^1",options="header",]
|===
^.^|Параметр
^.^|Группа РПЭ (n = 348), %
^.^|Группа ВТ (n = 348), % (n)
^.^|ОР (95% ДИ)
^.^|р

|Канцероспецифическая смертность
|19,6
|31,3
|0,55 (0,41–0,74)
|<0,001

|Общая смертность
|71,9
|83,8
|0,74 (0,62–0,87)
|<0,001

|Появление отдаленных метастазов
|26,6
|43,3
|0,54 (0,42–0,70)
|<0,001
|===

====== 6.1.1.4. _Исследование ProtecT_

В исследовании ProtecT 1643 пациентов рандомизировали в группу лечения (РПЭ и ДЛТ) и активного наблюдения [525]. В группе наблюдения при повышении уровня ПСа более чем на 50% в течение 12 месяцев проводилась повторная биопсия, но ни одному из больных не выполнялась контрольная систематическая биопсия. У 56% пациентов был РПЖ низкого риска: уровень ПСА <10 нг/мл в 90%, группа ISUP 1 – 77% (группа ISUP 2-3 – 20%), а стадия T1c – 76% случаев. У большинства из остальных пациентов был РПЖ промежуточного риска. Через 10 лет в группе активного лечения и наблюдения были сопоставимые канцероспецифическая и общая выживаемость (99 и 98,8% соответственно), но отличались показатели отдаленных метастазов (6% в группе наблюдения и 2,6% в группе лечения). Основным выводом исследования стало то, что активный мониторинг в течение 10 лет не уступает активному лечению, но при этом чаще развивается прогрессирование и в 2 раза выше риск развития метастазов. В группе активного мониторинга метастазы развиваются достаточно редко (6%), но чаще, чем при активном наблюдении, что, вероятно, связано с интенсивностью наблюдения и отбором больных. Важно отметить, что активный мониторинг отличается от современных протоколов активного наблюдения, поскольку пациентам определяли только уровень ПСА. мпМРт не выполнялась ни исходно, ни при последующем наблюдении. Кроме того, протокол не подразумевал периодическое выполнение контрольной биопсии ПЖ. Также следует подчеркнуть, что примерно у 40% рандомизированных пациентов был РПЖ промежуточного риска.

Несмотря на эти особенности, в исследовании ProtecT получены убедительные данные в пользу отсроченного лечения (при активном наблюдении или некоторых видах активного мониторинга) в качестве приемлемой альтернативы радикальному при РПЖ ранней стадии и низкой степени злокачественности. К настоящему времени не получено результатов наблюдения в течение более 10 лет, и активное наблюдение, возможно, безопаснее, в том числе у более молодых пациентов, в зависимости от критериев отбора, наблюдения, методов визуализации, повторной биопсии и критериев изменения классификации. Перед выбором активного лечения при РПЖ низкого риска необходимо оценивать ожидаемую продолжительность жизни, и, если она составляет не более 10 лет, активный мониторинг и ВТ представляются очень хорошими вариантами [531].

Bryant и соавт. провели дополнительный анализ когорты исследования ProtecT, стратифицировав пациентов по исходному риску прогрессирования на основании клинической стадии, степени злокачественности и уровня ПСА [531]. Кроме того, авторы изучили клинико-морфологические данные пациентов, которым выполнена РПЭ для проверки гипотезы, что они отличаются у пациентов с прогрессированием и больных со стабильным заболеванием, и определения прогностических маркеров. Из всех рандомизированных пациентов (n = 1,643), у 34% больных был РПЖ промежуточного или высокого риска (n = 505), а у 66% – РПЖ низкого риска. При медиане наблюдения 10 лет, из всех пациентов, которым проводилась РПЭ, ЛТ или активный мониторинг в течение 12 месяцев после рандомизации (n = 1,607), прогрессирование наблюдалось в 12% случаев (n = 198), из них 72% больных были в группе активного мониторинга. Проводимое лечение, возраст (65-69 или 50-64 года), уровень ПСА, индекс Gleason при биопсии, стадия cT, группа риска, число положительных биоптатов, максимальная длина опухоли (медиана 5,0 и 3,0 мм), суммарная длина опухоли (медиана 8,0 и 4,0 мм) и наличие периневральной инвазии были связаны с риском прогрессирования (p <0,001 для каждого показателя). Тем не менее, эти факторы не позволяют достоверно прогнозировать риск прогрессирования у конкретного пациента. Примечательно, что у 53% больных (n = 105) с прогрессированием на биопсии был диагностирован РПЖ группы ISUP 1, но ни у одного из пациентов, у которых развилось прогрессирование после РПЭ, не было РПЖ группы ISUP 1. Такое различие можно объяснить неточностью забора биоптатов на 10-точечной биопсии ПЖ под контролем ТРУЗИ.

===== 6.1.2. _Радикальная простатэктомия_

====== 6.1.2.1. _Введение_

Вне зависимости от доступа целью РПЭ является удаление опухоли с сохранением функций тазовых органов [532]. Операция включает удаление всей ПЖ с интактной капсулой и семенными пузырьками и последующим формированием пузырно-уретрального анастомоза. Открытый промежностный и позадилонный доступ сменился лапароскопическим и робот-ассистированным; при создании анастомоза вместо сопоставляющих швов по Vest используют непрерывный герметичный шов под контролем зрения; картирование анатомии дорзального венозного комплекса (ДВК) и кавернозных нервов позволило улучшить визуализацию и способствует сохранению эректильной функции [533]. В таблице <<tablV-6-1-4,6.1.4>> представлены результаты многоцентровых РКи по РПЭ.

[[tablV-6-1-4]]
[caption="Таблица 6.1.4. "]
.Онкологические результаты радикальной простатэктомии при злокачественной опухоли, ограниченной пределами органа
[width="100%",cols=",,,,,,",options="header"]
|===
^.^|Авторы ^.^|Исследование ^.^|Популяция ^.^|Год проведения РПЭ ^.^|Медиана наблюдения, мес. ^.^|Категория риска ^.^|Канцероспецифическая выживаемость, %

|Bill-Axelson и соавт., 2018 [526]
|SPCG-4 
|До введения скрининга
|1989–1999 
|283 
|Низкий риск +
Промежуточный риск
|80,4 (через 23 года)

|Wilt и соавт., 2017 [534]
|PIVOT 
|Первые годы после введения скрининга
|1994–2002 
|152 
|Низкий риск +
Промежуточный риск
|95,9 +
91,5 (через 19,5 лет)

|Hamdy и соавт., 2016 [516]
|ProtecT 
|Выявление случаев заболевания
|1999–2009 
|120 
|Преимущественно низкий и промежуточный риск
|99 (через 10 лет)
|===

====== 6.1.2.2. _Предоперационная подготовка_

[discrete]
====== 6.1.2.2.1. Предоперационное обучение пациента

Как и при любой операции, перед РПЭ необходимо подробно информировать и обучать пациентов. Периоперационное обучение позволяет улучшить удовлетворенность после РПЭ при оценке в отдаленные сроки [535]. Использование стандартных вербальных и письменных обучающих материалов, а также интерактивных мультимедийных инструментов [536, 537] и предоперационных 3D-моделей ПЖ конкретного пациента улучшает понимание и удовлетворенность. Данные методы способствуют оптимизации пациент-ориентированного подхода [538].

[discrete]
====== 6.1.2.2.2. Упражнения для мышц тазового дна перед РПЭ

Хотя у многих пациентов после РПЭ восстановится удержание мочи [539], в раннем послеоперационном периоде часто наблюдается временное недержание мочи, отрицательно влияющее на качество жизни. С целью профилактики раннего недержания мочи используют предоперационные упражнения для мышц тазового дна, в том числе с биологической обратной связью. В систематическом обзоре и метаанализе, посвященном влиянию упражнений на послеоперационное недержание мочи, выявлено улучшение показателей через 3 месяца с ОШ 0,64 (p = 0,005), хотя через 1 или 6 месяцев показатели не отличались [540]. Упражнения для мышц тазового дна перед РПЭ обладают некоторой эффективностью, однако анализ затруднен из-за различий в режимах и отсутствия консенсуса по критериям недержания мочи.

[discrete]
====== 6.1.2.2.3. Антибактериальная профилактика

Перед РПЭ необходимо проводить антибактериальную профилактику, однако в литературе не представлено убедительных данных по отдельным препаратам (см. рекомендации ЕАУ по урологическим инфекциям [541]). В связи с различиями в чувствительности уропатогенов и доступности антибиотиков в разных странах профилактика проводится в соответствии с местными рекомендациями.

[discrete]
====== 6.1.2.2.4. Неоадъювантная гормональная терапия

В ряде РКИ анализировали влияние неоадъювантной ГТ перед РПЭ, как правило в течение 3 месяцев. Основные результаты суммированы в Кокрейновском обзоре [542]. Неоадъювантная ГТ позволяет снизить частоту стадии pT3 (снижение стадии), ПХК и поражения ЛУ. Эти преимущества выражены в большей степени при увеличении длительности ГТ (до 8 месяцев). Однако, учитывая отсутствие увеличения ВСБР или канцероспецифической выживаемости, неоадъювантная ГТ не рекомендуется в качестве стандарта. В РКИ сравнивали монотерапию аналогами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и комбинацию ЛГРГ и абиратерона перед РПЭ у 65 пациентов с локализованным РПЖ высокого риска [490]. В группе комбинированной терапии при наблюдении >4 лет был меньше объем опухоли и ниже частота биохимического рецидива (p = 0,0014). По данным объединенного анализа трех РКИ, включавших 117 пациентов и посвященных оценке влияния интенсивной неоадъювантной ГТ, частота полного морфологического ответа составила 9,4%, и он сопровождался улучшением ВСБР [544]. Необходимо получить больше данных, прежде чем можно будет рекомендовать комбинированную неоадъювантную ГТ, включая абиратерон, перед РПЭ. В другом РКИ (CALGB 90203), в котором сравнивали РПЭ в виде монотерапии и РПЭ в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и ГТ, включая доцетаксел при клинически локализованном РПЖ высокого риска, не достигнута первичная конечная точка – выживаемость без биохимических признаков прогрессирования через 3 года, поскольку части больных проводилась ранняя спасительная ЛТ. Как следствие, не рекомендуется проводить химиотерапию в комбинации с ГТ до тех пор, пока не будет показано преимущество в выживаемости в качестве конечной точки [545].

====== 6.1.2.3. _Хирургические подходы_

РПЭ можно выполнить открытым, лапароскопическим или робот-ассистированным доступом. Впервые технику открытой промежностной РПЭ описал Young в 1904 г. [533], ее недостатком было отсутствие доступа к тазовым ЛУ. Если во время промежностной РПЭ необходимо выполнить ТЛАЭ, она проводится через отдельный позадилонный или лапароскопический доступ. В 1982 г. Walsh популяризировал позадилонную РПЭ, описав анатомию ДВК, что позволило осуществлять ранний контроль комплекса и кавернозных нервов, после чего стало возможным двустороннее нервосбережение [546]. Это привело к снижению популярности промежностной РПЭ. В 1997 г. выполнена первая лапароскопическая РПЭ с соблюдением принципов позадилонного доступа, но через брюшную полость [547]. Первые 9 операций в среднем занимали 9,4 часа, что свидетельствует о значительных технических и эргономических ограничениях метода. Позднее, в 2002 г., Binder выполнил робот-ассистированную РПЭ с использованием системы da Vinci Surgical System® [548]. Данная технология сочетает преимущества малоинвазивного доступа лапароскопической РПЭ и улучшенной эргономики для хирурга, облегчая формирование пузырно-уретрального анастомоза. В настоящее время робот-ассистированная РПЭ стала предпочтительным малоинвазивным подходом в клиниках, где доступна роботическая система.

По данным РКи III фазы, после робот-ассистированной РПЭ ниже показатели регоспитализации и кровопотери, но отсутствует преимущество в ранних функциональных или онкологических результатах (через 12 недель) [549]. В обновленном анализе при наблюдении 24 месяца не выявлено различий в функциональных результатах между разными доступами [550]. При накоплении опыта снижается частота осложнений и повышается радикальность вмешательства [510–513]. Более низкая частота ПХК у хирургов, выполняющих большое количество операций, свидетельствует о том, что опыт и внимательное отношение к хирургической технике позволяют улучшить онкологические показатели [551–553]. В литературе отсутствуют исследования с длительным наблюдением, в которых бы сравнивали различные хирургические доступы [509, 528, 534, 554]. В систематическом обзоре и метаанализе нерандомизированных исследований показано, что после робот-ассистированной РПЭ ниже частота периоперационных осложнений и ПХК, чем после лапароскопической РПЭ, хотя исследования имели значительные методологические недостатки [555]. По результатам анализа, через 12 месяцев отсутствуют различия в частоте недержания мочи. При этом полученных данных недостаточно, чтобы сделать вывод о различиях в онкологических показателях, исходах, описываемых пациентами, или ЭД. В другой систематический обзор и метаанализ [556] включены два небольших РКИ, в которых сравнивали робот-ассистированную и лапароскопическую РПЭ. Результаты свидетельствуют о более высоких показателях восстановления эректильной функции (ОР 1,51; 95% ДИ 1,19–1,92) и удержания мочи на ранних сроках (ОР 1,14; 95% ДИ 1,04–1,24) в группе робот-ассистированной РПЭ. При этом в Кокрейновском обзоре, в котором сравнивали робот-ассистированную, лапароскопическую и открытую РПЭ, не выявлено различий по онкологическим показателям, удержанию мочи и сексуальной функции, хотя открытая РПЭ уступает по длительности госпитализации и частоте переливания крови [557]. По этой причине ни один из доступов нельзя считать более предпочтительным.

Результаты РПЭ зависят как от опыта хирурга [558], так и от количества операций в отделении [559]. Хотя в разных странах установлены различные критерии количества операций, на основании опубликованных данных нельзя установить нижнее пороговое значение.

[discrete]
====== 6.1.2.3.1. Робот-ассистированная передняя диссекция и РПЭ с сохранением Ретциева пространства

РПЭ обычно выполняется передним доступом с мобилизацией мочевого пузыря для осуществления доступа в Ретциево пространство. Задний доступ с сохранением Ретциева пространства позволяет минимизировать повреждение структур, окружающих ПЖ.

Galfano и соавт. впервые описали РПЭ с сохранением Ретциева пространства в 2010 г. [560]. Данный подход заключается в задней диссекции на уровне дугласова пространства, выделении семенных пузырьков и последующей каудальной мобилизации по задней поверхности ПЖ. При этом сохраняются все структуры передней поддержки, что гипотетически должно способствовать раннему восстановлению удержания мочи. РПЭ с сохранением Ретциева пространства имеет те же преимущества, что и открытая промежностная РПЭ, но позволяет сохранить мышцы промежности.

РПЭ с сохранением Ретциева пространства изучали в РКИ, после чего проведены четыре систематических обзора и метаанализы [561–563], включая Кокрейновский систематический обзор 2020 г. [564] и крупный анализ с псевдорандомизацией [565]. В Кокрейновском обзоре использовали наиболее точную методологию и проанализировали пять РКИ (n = 502). Согласно результатам, РПЭ с сохранением Ретциева пространства позволяет улучшить показатели удержания мочи через 1 неделю после удаления катетера по сравнению со стандартной РПЭ (ОР 1,74). Преимущество в удержании мочи сохранялось и через 3 месяца (ОР 1,33), но доказательства имели низкую убедительность. Через 12 месяцев показатели в обеих группах были сопоставимы (ОР 1,01). Эти результаты соответствуют другим систематическим обзорам. Сохраняются опасения в том, что РПЭ с сохранением Ретциева пространства может повышать риск ПХК (ОР 1,95), хотя доказательства также имели низкую убедительность. При анализе результатов одного хирурга с псевдорандомизацией, включавшем 1863 пациента, сделан аналогичный вывод по раннему восстановлению удержания мочи, однако в публикации не представлено данных по ПХК [565].

На основании этих исследований нельзя дать рекомендации по превосходству какой-либо из методик. С пациентами необходимо обсуждать риски ПХК и преимущество раннего восстановления удержания мочи. Кроме того, отсутствуют убедительные данные по РПЖ высокого риска и сохраняются опасения о более высоком риске ПХК при стадии pT3. Кроме того, в ряде случаев РПЭ с сохранением Ретциева пространства сложнее выполнить технически, например при передней локализации опухоли, ТУР ПЖ в анамнезе, очень большом объеме ПЖ или выраженной средней доле [566].

[discrete]
====== 6.1.2.3.2. Тазовая лимфаденэктомия

В систематическом обзоре не показано преимущества выполнения какого-либо из вариантов ТЛАЭ во время РПЭ ни по одному из онкологических показателей, включая выживаемость [567]. Кроме того, в двух РКИ не показано преимущества расширенной по сравнению с ограниченной ТЛАЭ в отношении ближайших онкологических результатов [568, 569]. Общепризнано, что расширенная ТЛАЭ дает прогностически важную информацию, которую нельзя получить другими доступными в настоящее время способами [567].

Расширенная ТЛАЭ включает удаление ЛУ, располагающихся по ходу наружной подвздошной артерии и вены, в запирательной ямке краниально и каудально до запирательного нерва и медиально и латерально от внутренней подвздошной артерии. При таком объеме ТЛАЭ позволяет правильно стадировать поражение ЛУ в 94% случаев [570].

Индивидуальный риск поражения ЛУ можно рассчитать с помощью валидированных номограмм. Номограммы Briganti [426, 427], формула Roach [571] или номограммы Partin и Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) [572] имеют сопоставимую прогностическую ценность в отношении поражения ЛУ. Эти номограммы разработаны в исследованиях, когда не проводилось МРТ до биопсии, а РПЖ выявляли при систематической биопсии. Показанием к расширенной ТЛАЭ может служить риск поражения ЛУ более 5% [573–575].

Обновленная номограмма прошла внешнюю валидацию на пациентах, у которых РПЖ выявлен после мпМРТ и прицельной биопсии с МРТ-навигацией [427]. На основании этой номограммы пациентам можно не проводить расширенную ТЛАЭ при риске поражения ЛУ менее 7%, что приведет к пропуску 1,5% больных с поражением ЛУ [427, 430]. Данный порог в 7% сравним с порогом 5% номограммы Briganti у больных с РПЖ, выявленным при систематической биопсии. Таким образом, при определении показаний к расширенной ТЛАЭ у больных после прицельной биопсии с МРТ-наведением следует использовать новую номограмму и порог в 7% [429].

[discrete]
====== 6.1.2.3.3. Анализ сигнальных лимфоузлов

Основанием для биопсии сигнальных ЛУ является концепция того, что мигрирующие клетки опухоли вначале поражают сигнальный ЛУ. Следовательно, если в этом ЛУ нет метастазов, расширенная ТЛАЭ не показана. Учитывая вариации в технике оценки сигнальных ЛУ (например, оптимальном маркере), многопрофильная группа экспертов постаралась достигнуть консенсуса для стандартизации определений, пороговых значений и стратегии биопсии сигнальных ЛУ [576].

Для визуализации ЛУ во время ТЛАЭ можно выполнить интрапростатическую инъекцию индоцианина зеленого. По данным РКИ, проведенного Harke и соавт., несмотря на большее число положительных ЛУ в группе индоцианина зеленого, при длительности наблюдения 22,9 месяца не выявлено различий в частоте биохимического рецидива [577]. В систематическом обзоре показано, что чувствительность биопсии сигнальных ЛУ в выявлении микрометастазов при расширенной ТЛАЭ составляет 95,2%, а отрицательная прогностическая ценность – 98,0% [578]. Поскольку отсутствуют убедительные данные по онкологической эффективности, биопсия сигнальных лу попрежнему остается экспериментальным методом стадирования.

[discrete]
====== 6.1.2.3.4. Диссекция и морфологический анализ перипростатического жира по передней поверхности предстательной железы

В ряде многоцентровых и крупных одноцентровых исследований показано наличие лимфатической ткани в перипростатическом жире кпереди от внутритазовой фасции – передней простатической жировой клетчатке (PAFP) [579–585]. Эта ткань определяется у 5,5–10,6% пациентов, и в ней выявляются метастазы у 1,3% больных РПЖ промежуточного и высокого риска.

При этом PAFP может быть единственной локализацией метастазов в ЛУ. Как следствие, PAFP является редким, но типичным путем распространения опухолевых клеток. В отличие от ТЛАЭ удаление PAFP не повышает травматичности операции. PAFP всегда удаляют во время РПЭ для осуществления доступа к внутритазовой фасции, и ее необходимо отправлять на гистологическое исследование вместе с удаленной ПЖ.

[discrete]
====== 6.1.2.3.5. Обработка дорзального венозного комплекса

С момента описания анатомических основ РПЭ Walsh и Donker в 1980-х гг. предложены различные методы контроля над кровотечением из ДВК с целью достижения оптимальной визуализации [546]. При открытой РПЭ перевязка ДВК перед его пересечением позволяет уменьшить объем кровопотери и частоту переливания крови [586]. При этом сохраняются опасения о влиянии перевязки ДВК на частоту ПХК в области верхушки ПЖ и восстановление удержания мочи из-за близкого расположения дВК к верхушке ПЖ и мышечным волокнам сфинктера уретры. При робот-ассистированной РПЭ предварительная перевязка ДВК не влияет на объем кровопотери благодаря высокому давлению пневмоперитонеума [587]. В другом исследовании средний объем кровопотери был ниже при перевязке ДВК (184 и 176 мл, p = 0,033), однако клиническое значение такого различия остается спорным [588]. Несмотря на сопоставимую частоту ПХК, в последнем исследовании пропорция пациентов с полным восстановлением удержания мочи через 5 месяцев после РПЭ была выше в группе без перевязки ДВК (61 и 40%, p <0,01).

Для контроля над ДВК можно использовать стандартный шов или сосудистый степлер. Второй вариант позволяет уменьшить объем кровопотери (494 и 288 мл) и частоту положительного края в верхушке ПЖ (13 и 2%) [589].

Учитывая относительно небольшое различие в показателях, выбор техники обработки (перевязывать ДВК перед пересечением или нет, использовать швы или степлер) зависит от опыта хирурга и доступного оборудования.

[discrete]
====== 6.1.2.3.6. Нервосберегающая простатэктомия

Для оптимального восстановления эректильной функции после РПЭ проводится сохранение СНП с ветвями парасимпатических нервов тазового сплетения [590, 591].

Хотя возраст и исходная эректильная функция остаются наиболее важными прогностическими факторами отсутствия ЭД после РПЭ, нервосбережение позволяет улучшить показатели удержания мочи и по этой причине может иметь важное значение даже для пациентов с плохой эректильной функцией [592, 593]. Влияние на удержание мочи обусловлено в основном техникой диссекции во время нервосбережения, а не самим по себе сохранением СНП [592].

Выделяют экстра-, интер- и интрафасциальную диссекцию. Двусторонняя диссекция в непосредственной близости от ПЖ способствует улучшению ранних функциональных результатов [594–597]. Кроме того, описаны такие техники, как ретроградный доступ после передней (или антеградной) мобилизации и обработка СНП без коагуляции или натяжения [598–600]. При тщательном отборе пациентов с учетом локализации, размера и степени злокачественности опухоли нервосбережение не влияет на онкологические показатели [601–603].

[discrete]
====== 6.1.2.3.7. Пациенты с поражением лимфоузлов, выявленным во время радикальной простатэктомии

Хотя не проводилось РКИ, результаты проспективных когортных исследований, в которых оценивали выживаемость пациентов с РПЖ стадии pN+ (диагностированной после РПЭ), свидетельствуют о преимуществе РПЭ по сравнению с отказом от продолжения операции при выявлении поражения ЛУ [604]. По этой причине исследование замороженных срезов не играет роли для исключения метастазов в ЛУ.

[discrete]
====== 6.1.2.3.8. Удаление семенных пузырьков

Поскольку при более агрессивных формах РПЖ может прорастать семенные пузырьки, с целью соблюдения радикальности необходимо удалять их вместе с ПЖ [605]. Однако в ряде случаев трудно выделить дистальную часть семенных пузырьков. Кроме того, за этой зоной проходят кавернозные нервы, поэтому широкая диссекция может приводить к ЭД [606]. В РКИ, в котором оценивали возможность сохранения семенных пузырьков, не выявлено различий в частоте ПХК, биохимического рецидива, показателях удержания мочи или эректильной функции. В другом исследовании, включавшем 71 последовательную РПЭ, ни у одного из пациентов не выявлено опухолевых клеток в дистальной части семенных пузырьков (1 см), включая 12 больных с инвазией в семенные пузырьки [607]. И хотя стандартом должно быть полное удаление семенных пузырьков, при низком риске прорастания можно сохранять их дистальную часть.

[discrete]
====== 6.1.2.3.9. Техника пузырно-уретрального анастомоза

После удаления ПЖ выполняется анастомоз между шейкой мочевого пузыря и мембранозным отделом уретры. Целью является создание точно сопоставленного, герметичного, ненатяжного анастомоза с сохранением внутреннего сфинктера и отсутствием сужения. Описан ряд методов, различающихся по подходу (прямой или непрямой), типу швов (нити с насечками или без насечек/ монофиламентные нити) и технике шва (узловой шов, непрерывный шов нитью с одной или двумя иглами). Стандартным методом реконструкции при открытой РПЭ является прямой пузырно-уретральный анастомоз (первичный анастомоз «конец в конец» между слизистой шейкой мочевого пузыря и мембранозного отдела уретры с помощью шести узловых швов по окружности) [608].

Развитие лапароскопической и робот-ассистированной РПЭ привело к появлению новой техники создания анастомоза. В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем три исследования [609], сравнивали однонаправленный шов нитью с насечками и стандартной нитью при робот-ассистированной РПЭ. Результаты свидетельствуют об уменьшении длительности операции и времени на создание анастомоза и заднюю реконструкцию при использовании однонаправленного шва нитью с насечками. При этом не выявлено различий по частоте несостоятельности анастомоза, длительности катетеризации и частоте недержания мочи. Из-за низкого качества данных авторы не смогли прийти к убедительным выводам. В другом систематическом обзоре и метаанализе [610] сравнивали непрерывный и узловой шов. Авторы проанализировали всего одно РКИ (n = 60) [611]. Хотя результаты указывают на небольшое преимущество непрерывного шва над узловыми по длительности катетеризации, времени формирования анастомоза и частоте экстравазации, низкое качество данных не позволяет дать рекомендации. В РКИ [612] сравнивали непрерывный шов одной иглой рассасывающейся нитью и непрерывный шов двумя иглами с одним узлом (техника Van Velthoven) при лапароскопической РПЭ [613]. Согласно результатам, использование одной иглы позволяет несколько уменьшить время создания анастомоза при сопоставимой частоте несостоятельности, стриктур и недержания мочи.

Таким образом, несмотря на большое количество описанных методов и техник создания пузырно-уретрального анастомоза, из-за отсутствия убедительных данных невозможно дать рекомендации. В клинической практике техника анастомоза зависит от опыта хирурга и индивидуальных предпочтений [608-619].

[discrete]
====== 6.1.2.3.10. Обработка шейки мочевого пузыря

*Инвертирование слизистой шейки мочевого пузыря*

Ряд хирургов при открытой РПЭ в качестве отдельного этапа накладывают инвертирующие швы на шейку мочевого пузыря с целью сопоставления слизистой уретры и мочевого пузыря для профилактики стриктуры. Поскольку в результате этого слизистая мочевого пузыря закрывает мышечный слой, может увеличиваться время восстановления мышечных структур. Альтернативой является простое прошивание слизистой мочевого пузыря при создании анастомоза. В нерандомизированном исследовании (n = 211) не выявлено различий в частоте стриктур в зависимости от использования инвертирующих швов [620]. Самым сильным прогностическим фактором стриктур анастомоза является курение сигарет на момент РПЭ [621].

*Сохранение шейки мочевого пузыря*

Хотя удержание мочи в большей степени обеспечивается наружным уретральным сфинктером, расположенным на уровне мембранозной уретры (см. ниже), небольшой вклад также вносит внутренний гладкомышечный сфинктер на уровне шейки мочевого пузыря [622]. По этой причине с целью улучшения восстановления удержания мочи после РПЭ предложено сохранять шейку мочевого пузыря. В РКИ, в котором оценивали восстановление удержания мочи через 12 месяцев и 4 года, субъективные и объективные показатели были лучше в группе сохранения шейки мочевого пузыря при сопоставимых онкологических результатах [623]. Эти данные подтверждены в систематическом обзоре [624]. При этом сохраняются опасения по поводу ПХК при опухолях, расположенных в основании ПЖ.

По данным систематического обзора, в котором оценивали наличие и локализацию ПХК, средняя частота ПХК в основании ПЖ составила 4,9% при сохранении шейки мочевого пузыря и 1,9% в контрольной группе [622]. Хотя эти результаты выглядят неубедительными, рекомендуется проявлять осторожность при локализации "клинически значимого" РПЖ в основании ПЖ. При этом можно выполнять сохранение шейки мочевого пузыря на рутинной основе при локализации опухоли на удалении от этой зоны. Данная техника не рекомендуется при наличии крупной средней доли или ТУР ПЖ в анамнезе.

[discrete]
====== 6.1.2.3.11. Сохранение длины уретры

Мембранозная уретра располагается дистальнее верхушки ПЖ и наряду с окружающими ее структурами тазового дна отвечает за удержание мочи. В мембранозной уретре расположен наружный рабдосфинктер, который окружает внутренний слой гладких мышц. По данным МРТ до РПЭ, длина мембранозной уретры значительно варьирует. В систематическом обзоре и метаанализе показано, что каждый дополнительный миллиметр длины мембранозной уретры на предоперационной МРТ связан с более высокими показателями раннего восстановления удержания мочи после РПЭ [625]. Вероятно, что максимальное сохранение длины уретры во время РПЭ способствует раннему восстановлению удержания. Кроме того, определение длины уретры перед РПЭ позволяет консультировать пациентов о вероятности недержания мочи в ранние сроки.

[discrete]
====== 6.1.2.3.12. Цистография перед удалением уретрального катетера

Для проверки герметичности анастомоза перед удалением уретрального катетера можно выполнить цистографию. При выявлении утечки катетер можно удалить позже, чтобы анастомоз полностью сформировался. В ряде сравнительных исследований показано, что при удалении катетера через 8–10 дней после РПЭ не следует выполнять цистографию на рутинной основе [626]. Цистография может быть показана пациентам с СНМ, большим объемом ПЖ, ТУР в анамнезе или после реконструкции шейки мочевого пузыря, поскольку эти факторы повышают риск несостоятельности анастомоза [627, 628]. Альтернативной цистографии является ТРУЗИ с контрастным усилением [629].

[discrete]
====== 6.1.2.3.13. Уретральный катетер

Во время РПЭ с целью отведения мочи устанавливается уретральный катетер, что способствует заживлению пузырно-уретрального анастомоза. Стандартная длительность катетеризации составляет около одной недели, однако в ряде клиник катетер удаляют на вторые-третьи сутки, обычно при выполнении анастомоза с задней реконструкцией или у отдельных пациентов с качественно сформированным анастомозом [630-633]. Это не сопровождается повышением риска осложнений. Хотя раннее удаление катетера связано с хорошими ближайшими функциональными результатами, отдаленные показатели сопоставимы [634]. В РКИ не выявлено различий в ИМВП при профилактическом назначении ципрофлоксацина перед удалением постоянного катетера, поэтому антибактериальная профилактика не показана [635].

В качестве альтернативы уретральному катетеру можно установить цистостому. В ряде публикаций описана меньшая обеспокоенность гигиеническими мерами и интенсивность болевого синдрома [636-640], но в других исследованиях различий не выявлено [641, 642]. Отдаленные функциональные результаты сопоставимы.

[discrete]
====== 6.1.2.3.14. Тазовые дренажи

Традиционно после РПЭ оставляют тазовые дренажи для отведения мочи при несостоятельности пузырно-уретрального анастомоза, крови или лимфатической жидкости после ТЛАЭ. Опубликованы результаты двух РКИ по робот-ассистированной РПЭ [643, 644]. Из анализа исключены пациенты с утечкой мочи при интраоперационной проверке герметичности анастомоза. В обоих исследованиях показано, что отсутствие тазовых дренажей не повышает частоту осложнений. Если интраоперационно подтверждена герметичность анастомоза, целесообразно не оставлять тазовые дренажи. В литературе не представлено убедительных данных, чтобы можно было рекомендовать отказаться от страховых дренажей после ТЛАЭ.

====== 6.1.2.4. _Ранние и поздние осложнения радикальной простатэктомии_

После РПЭ часто развиваются недержание мочи и ЭД. Остается непонятным, позволяют ли новые методики, например робот-ассистированная РПЭ, уменьшить риск этих осложнений. В систематических обзорах описаны осложнения робот-ассистированной РПЭ [555, 645–648], которые можно сравнивать с современными показателями позадилонной РПЭ [649]. Недавно опубликованы результаты проспективного контролируемого нерандомизированного исследования, включавшего пациентов после робот-ассистированной и позадилонной РПЭ из 14 центров [650]. Через 12 месяцев после робот-ассистированной РПЭ недержание мочи сохранялось у 21,3% пациентов по сравнению с 20,2% после позадилонной РПЭ со скорректированным ОР 1,08 (95% ДИ 0,87–1,34). Частота ЭД составила 70,4 и 74,7% соответственно со скорректированным ОР 0,81 (95% ДИ 0,66–0,98) [650]. В систематический обзор и метаанализ, посвященный внеплановым обращениям и повторной госпитализации после РПЭ, включено 60 исследований (более 400 000 пациентов) с длительностью наблюдения более 20 лет на момент 2020 г. В течение 30 дней после РПЭ частота экстренных обращений составила 12%, а повторной госпитализации – 4% [651].

В РКИ проводилось сравнение робот-ассистированной и позадилонной РПЭ у 326 пациентов при длительности наблюдения 2 года [549]. После открытой позадилонной и робот-ассистированной РПЭ функция мочеиспускания через 6 и 12 недель была сопоставимой (74–50 и 71–10, p = 0,09; 83–80 и 82–50, p = 0,48) при аналогичных показателях сексуальной функции (30–70 и 32–70, p = 0,45; 35–00 и 38–90, p = 0,18). Частота послеоперационных осложнений после открытой РПЭ составила 9% (n = 14) по сравнению с 4% в группе робот-ассистированной РПЭ (n = 6). Интра- и послеоперационные осложнения позадилонной и робот-ассистированной РПЭ представлены в табл. <<tablV-6-1-5,6.1.5>>. Раннее назначение ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа для пенильной реабилитации остается противоречивой стратегией, вследствие чего нельзя дать убедительных рекомендаций (см. раздел 8.3.2.1).

[discrete]
====== 6.1.2.4.1. Влияние передней и задней реконструкции на удержание мочи

Сохранение наружного уретрального сфинктера является важнейшим фактором удержания мочи после РПЭ. Значение реконструкции окружающих поддерживающих структур изучено в меньшей степени. Хотя опубликован ряд небольших РКИ, объединенный анализ затруднен из-за различий в критериях недержания и хирургическом доступе (открытая или робот-ассистированная РПЭ, чрезбрюшинная или внебрюшинная РПЭ). Кроме того, в исследованиях использовали разные техники передней суспензии или реконструкции и «задней» реконструкции. Например, передняя суспензия может выполняться через надкостницу лонной кости или путем перевязки ДВК и пубопростатических связок. Также описана задняя реконструкция от рабдосфинктера к фасции денонвилье кзади от мочевого пузыря или к задней стенке мочевого пузыря.

В двух исследованиях не показано положительного влияния задней реконструкции при робот-ассистированной РПЭ на восстановление удержания мочи [652, 653]. В третьем исследовании показано более раннее восстановление удержания до одной прокладки в день при выполнении реконструкции через заднюю стенку мочевого пузыря (медиана 18 и 30 дней, p = 0,024) [654]. В другом РКИ оценивали комбинацию передней реконструкции (подшивание пубопростатических связок к передней поверхности шейки мочевого пузыря) и задней. Согласно результатам, показатели удержания мочи были сопоставимы со стандартной техникой анастомоза без реконструкции [655].

В четырех РКИ, в которых оценивали переднюю суспензию, получены противоречивые результаты. Выполнение передней суспензии через периостий лонной кости при внебрюшинной робот-ассистированной РПЭ неэффективно [656]. По данным РКИ, комбинация передней и задней реконструкций во время открытой позадилонной РПЭ позволяет улучшить удержание мочи через один (7,1 и 26,5%, p = 0,047) и три месяца (15,4 и 45,2%, p = 0,016), хотя через 6 месяцев различия отсутствовали (57,9 и 65,4%, p = 0,609) [657]. В другом РКИ показано, что комбинация передней и задней реконструкции с использованием расширенной реконструкции пузырно-уретральной поддержки (ARVUS) превосходит стандартную заднюю реконструкцию по Rocco по восстановлению удержания мочи при строгих критериях (отсутствие прокладок) через 2 недели (43,8 и 11,8%), 4 недели (62,5 и 14,7%), 8 недель (68,8 и 20,6%), 6 месяцев (75 и 44,1%) и 12 месяцев (86,7 и 61,3%) [658]. Передняя суспензия через ДВК и пубопростатические связки без задней реконструкции во время открытой позадилонной РПЭ позволяет улучшить показатели удержания мочи через 1 месяц (20 и 53%, p = 0,029), 3 месяца (47 и 73%, p = 0,034) и 6 месяцев (83 и 100%, p = 0,02), но через 12 месяцев различия отсутствуют (97 и 100%, p = 0,313) [659]. Таким образом, результаты свидетельствуют о более раннем восстановлении удержания мочи, но сопоставимых отдаленных показателях.

Поскольку в литературе представлены противоречивые данные по влиянию передней и/или задней реконструкции на восстановление удержания мочи после РПЭ, в настоящее время нельзя дать убедительных рекомендаций. При этом ни в одном из исследований не показано ухудшения онкологических результатов или повышения частоты осложнений при проведении реконструкции.

[discrete]
====== 6.1.2.4.2. Профилактика тромбоза глубоких вен

В разделе 3.1.6 рекомендаций ЕАУ по профилактике тромбоэмболии представлена информация по РПЭ [660], которую необходимо адаптировать с учетом национальных протоколов.

[[tablV-6-1-5]]
[caption="Таблица 6.1.5. "]
.Интра- и периоперационные осложнения позадилонной и робот-ассистированной РПЭ (изменено из [555])
[cols="3,^2,^2,^2",options="header",]
|===
^.^|Прогнозируемая вероятность осложнения
^.^|Робот-ассистированная РПЭ, %
^.^|Лапароскопическая РПЭ, %
^.^|Позадилонная РПЭ, %

|Склероз шейки мочевого пузыря
|1,0
|2,1
|4,9

|Несостоятельность анастомоза
|1,0
|4,4
|3,3

|Инфекция
|0,8
|1,1
|4,8

|Повреждение органов
|0,4
|2,9
|0,8

|Динамическая кишечная непроходимость
|1,1
|2,4
|0,3

|Тромбоз глубоких вен
|0,6
|0,2
|1,4

^.^h|Прогнозируемая вероятность осложнения
^.^h|Робот-ассистированная РПЭ, %
^.^h|Лапароскопическая РПЭ, %
^.^h|Позадилонная РПЭ, %

|Clavien I
|2,1
|4,1
|4,2

|Clavien II
|3,9
|7,2
|17,5

|Clavien IIIa
|0,5
|2,3
|1,8

|Clavien IIIb
|0,9
|3,6
|2,5

|Clavien IVa
|0,6
|0,8
|2,1

|Clavien V
|< 0,1
|0,2
|0,2
|===

[discrete]
====== 6.1.2.4.3. Ранние осложнения расширенной тазовой лимфаденэктомии

Расширенная ТЛАЭ повышает травматичность лечения РПЖ [567]. Общая частота осложнений после расширенной и ограниченной ТЛАЭ составляет 19,8 и 8,2% соответственно. Чаще всего встречается лимфоцеле (10,3 и 4,6%). В другом исследовании показана более низкая частота осложнений [661]. В исследованиях по робот-ассистированной РПЭ описаны сопоставимые показатели лимфоцеле, однако по данным анализа подгрупп, оно чаще наблюдалось при внебрюшинном доступе (19%) по сравнению с чрезбрюшинным (0%) [662, 663]. Briganti и соавт. [664] показали более высокую частоту осложнений (20%) после расширенной ТЛАЭ, чем ограниченной. Тромбоэмболические осложнения развились менее чем у 1% пациентов.

===== 6.1.3. _Лучевая терапия_

В настоящее время оптимальным вариантом ДЛТ является ЛТМИ в комбинации с IGRT.

====== 6.1.3.1. _Дистанционная лучевая терапия_

[discrete]
====== 6.1.3.1.1. Технические аспекты

При ЛТМИ и ДЛТ с модуляцией интенсивности аркой (VMAT) используется динамический многолепестковый коллиматор, который автоматически и непрерывно корректирует контуры поля облучения, регистрируемые лучами. В РКИ, включавшем 215 пациентов, Viani и соавт. показали более низкую частоту ранних и поздних лучевых осложнений ≥II степени со стороны мочеполовой системы (МПС) и ЖКТ в группе ЛТМИ при сопоставимых показателях ВСБР с трехмерной конформной ЛТ (3D-КЛТ) [665]. Yu и соавт. провели метаанализ 23 исследований (n = 9556) и пришли к выводу, что ЛТМИ позволяет снизить риск ранних и поздних лучевых осложнений II–IV степени со стороны ЖКТ и позднего ректального кровотечения, а также связана с более высокой ВБСР по сравнению с 3D-КЛТ. Оба вида ДЛТ сопоставимы по частоте ранних осложнений со стороны прямой кишки, поздних осложнений со стороны МПС и общей выживаемости, но при ЛТМИ выше риск ранних осложнений со стороны МПС [666]. Wortel и соавт. пришли к выводу, что по сравнению с 3D-КЛТ ЛТМИ с IGRT реже вызывает поздние осложнения со стороны ЖКТ при сравнимом риске осложнений со стороны МПС (n = 242 и 189 в группе ЛТМИ и 3D-КЛТ соответственно) [667]. Наконец, по данным анализа 733 последовательных пациентов (295 в группе ЛТМИ и 438 в группе 3D-КЛТ), проведенного Zapatero и соавт., после ЛТМИ/IGRT ниже частота осложнений со стороны МПС, несмотря на более высокую дозу [668]. В заключение, ЛТМИ в комбинации с IGRT остается стандартом ЛТ при РПЖ.

Преимущество VMAT перед ЛТМИ заключается в сокращении длительности сеанса, которая составляет от 2 до 3 минут. Оба метода обеспечивают более сложное распределение подводимой дозы в поле облучения и получение вогнутых изодозных кривых, что особенно необходимо для уменьшения лучевой нагрузки на прямую кишку. Планирование ЛТМИ и VMAT отличается от стандартной ЛТ и требует использования компьютерной системы, способной к «обратному планированию», и соответствующего опыта. План лечения должен соответствовать заранее установленным ограничениям дозы для соседних органов, которые находятся под риском повреждения; кроме того, необходимо проводить официальный контроль качества на рутинной основе.

При эскалации дозы ЛТМИ основной проблемой становится подвижность органа, влияющая на эффективность и осложнения облучения. Данные технологии будут совершенствоваться в направлении сочетания ЛТМИ с VMAT и IGRT, которая позволяет оценивать подвижность органа и корректировать поле облучения в режиме реального времени, хотя оптимальный способ решения этой задачи пока неизвестен (количество сеансов в неделю) [669, 670]. Другой инновационной технологией ЛТМИ считается томотерапия, при которой линейный ускоритель встроен в кольцевой штатив, вращающийся, пока кушетка с пациентом проходит через его центр, подобно спиральной КТ.

[discrete]
====== 6.1.3.1.2. Эскалация дозы

Важнейшим фактором для достижения хороших результатов лечения РПЖ является доза облучения. Местный рецидив вследствие недостаточной общей дозы является прогностическим фактором смерти от РПЖ, когда появится вторая волна метастазов [671]. В ряде РКИ показано, что эскалация дозы (диапазон 74–80 Гр) оказывает влияние на десятилетнюю ВСБР, канцероспецифическую смертность и частоту развития метастазов [672-679]. В эти исследования, как правило, включали больных разных групп риска и с различными схемами адъювантной/неоадъювантной ГТ (табл. <<tablV-6-1-6,6.1.6>>). В нерандомизированном, но хорошо спланированном ретроспективном анализе национальной онкологической базы данных США (n = 42 481) с подбором контрольной группы по индексу соответствия получены наиболее убедительные данные по увеличению общей выживаемости у пациентов с РПЖ промежуточного и высокого риска, при отсутствии различий у больных РПЖ низкого риска [680]. В РКИ, включавшем 571 пациента с РПЖ промежуточного и высокого риска, успешно валидирована концепция фокального воздействия на доминантный очаг, выявленный на МРТ, в виде буста [681]. Больных рандомизировали в группу ЛТ с дозой 77 Гр за 35 фракций по 2,2 Гр и группу ЛТ по аналогичной схеме с фокальным бустом до 18 Гр. В обоих группах 65% пациентов получали дополнительную ГТ, хотя ее длительность не описана. При медиане наблюдения 72 месяца наблюдалось умеренное повышение только ВСБР (первичной конечной точки). Между группами отсутствовали различия в отдаленных осложнениях со стороны МПС или ЖКТ ≥ II степени (23% и 12%; 28% и 13%), как и осложнений со стороны МПС ≥III степени (3,5% и 5,6%, p >0,05). Тем не менее, для оценки отдаленной токсичности со стороны МПС требуется более длительное наблюдение. Следует отметить, что в группе буста ЛТ наблюдалось снижение частоты биохимического рецидива при повышении дозы, которое в ряде случаев составило до 18 гр. В клинической практике при комбинировании ДЛТ и ГТ минимальная рекомендуемая доза составляет ≥74 гр. В настоящее время нельзя дать отдельные рекомендации для пациентов разных групп риска. Если для эскалации дозы используется ЛТМИ или IGRT, частота серьезных поздних осложнений (≥III степени) со стороны прямой кишки составляет 2–3%, а со стороны МПС – 2–5% [674, 677, 682–695].

[[tablV-6-1-6]]
[caption="Таблица 6.1.6. "]
.Рандомизированные исследования по эскалации дозы при локализованном РПЖ
[cols=",,,,,,",options="header",]
|===
^.^|Исследование
^.^|n
^.^|Стадия РПЖ
^.^|Доза облучения
^.^|Наблюдение (медиана)
^.^|Оцениваемые показатели
^.^|Результаты

|Исследование MD Anderson, 2011 [679]
|301 
|T1-T3, N0, M0, уровень ПСА 10 нг/мл или уровень ПСА > 10 нг/мл
|70 или 78 Гр 
|9 лет 
|Канцероспецифическая смертность или смертность по другим причинам заболевания
|Высокий риск/уровень ПСА > 10 нг/мл: канцероспецифическая смертность в группе 70 Гр – 16% канцероспецифическая смертность в группе 78 Гр – 4% (p = 0,05)

Более высокий риск: канцероспецифическая смертность в группе 70 Гр – 15% канцероспецифическая смертность в группе 78 Гр – 2% (p = 0,03)

|Исследование PROG 95-09, 2010 [673]
|393 
|T1b-T2b уровень ПСА 15 нг/мл 75% с индексом Глисона < 6 баллов
|70,2 или 79,2 Гр, включая буст-дозу протонной терапии 19,8 или 28,8 гр
|8,9 года у пациентов, оставшихся в живых
|10-летняя частота биохимического рецидива по критериям ASTRO
|Все пациенты: 32% в группе 70,2 Гр 17% в группе 79,2 Гр (p < 0,0001)

Группа низкого риска: 28% в группе 70,2 гр 7% в группе 79,2 Гр (p < 0,0001)

|Исследование MRC RT01, 2014 [678]
|843 
|T1b-T3a, N0, M0

Уровень ПСА < 50 нг/мл

Неоадъювантная ГТ
|64 или 74 Гр 
|10 лет 
|Выживаемость без биохимического рецидива; общая выживаемость
|Выживаемость без биохимического рецидива в группе 64 Гр – 43%

Выживаемость без биохимического рецидива в группе 74 гр – 55% (p = 0,0003)

Общая выживаемость в обеих группах – 71% (p = 0,96)

|Нидерландское РКИ III фазы, 2014 [677]
|664 
|T1b-T4 143 пациентов с (нео) адъювантной ГТ
|68 или 78 Гр 
|110 месяцев 
|Отсутствие биохимического рецидива по критериям Phoenix и/или клинического рецидива
|43% в группе 68 Гр

49% в группе 78 Гр (p = 0,045)

|GETUG 06, 2011 [672]
|306 
|T1b-T3a, N0, M0

Уровень ПСА < 50 нг/мл
|70 или 80 Гр 
|61 месяц 
|Биохимический рецидив по критериям ASTRO
|39% в группе 70 Гр

28% в группе 80 Гр

|RTOG 0126, 2018 [681]
|1532 
|T1b-T2b

Группа ISUP 1 + уровень ПСА 10–20 нг/мл +
или +
группа ISUP 2/3 + уровень ПСА < 15 нг/мл
|70,2 или 79,2 гр
|100 месяцев
|Общая выживаемость

Отдаленные метастазы

Биохимический рецидив по критериям ASTRO
|Общая выживаемость в группе 70,2 Гр – 75%

Общая выживаемость в группе 79,2 Гр – 76%

Частота отдаленных метастазов в группе 70,2 Гр – 6%

Частота отдаленных метастазов в группе 79,2 Гр – 4% (p = 0,05)

Частота биохимического рецидива в группе 70,2 Гр – 47%

Частота биохимического рецидива в группе 79,2 Гр – 31% (p < 0,001; по критериям Phoenix p < 0,001)

|FLAME [681]
|571 
|Группа риска по классификации ЕАУ: промежуточный риск (15%); высокий риск (84%)
|77 Гр (35 фракций по 2,2 Гр) и 77 Гр (35 фракций) + фокальный буст (до 18 Гр) ГТ (проводилась 65% больных в обеих группах; длительность не описана)
|72 месяца (медиана)
|ВСБР (5-летняя)

Канцероспецифическая смертность (5-летняя)
|ВСБР: 85% и 92% в группе монотерапии и комбинированной терапии (p <0,001, отношение риска 0,45)

Канцероспецифическая смертность: p = 0,49
|===

[discrete]
====== 6.1.3.1.3. Режим гипофракционирования

Фракционирование ЛТ основано на различиях в способности к восстановлению ДНК у нормальных и опухолевых клеток. Медленно пролиферирующие клетки очень чувствительны к повышению дозы, подведенной за одну фракцию [696]. Авторы метаанализа 25 исследований, включавших более 14 000 пациентов, пришли к выводу, что гипофракционированная ЛТ может превосходить по эффективности стандартные фракции по 1,8–2 Гр за счет медленной пролиферации опухолевых клеток [697]. Кроме радиобиологических аспектов, гипофракционирование может повысить комплаентность пациента и снизить расходы на лечение.

В ряде исследований оценивали гипофракционирование, проводимое по различным техникам, включая комбинацию с ГТ [698–708]. Авторы систематического обзора пришли к выводу, что в исследованиях по умеренному гипофракционированию (2,5–4 Гр), в которых использовали стандартную 3D-КЛТ/ЛТМИ, период наблюдения был достаточным, чтобы подтвердить безопасность такого режима, хотя отдаленные результаты по-прежнему отсутствуют [707]. Эти данные подтверждены в Кокрейновском обзоре умеренного гипофракционирования при локализованном РПЖ [709], включавшем 11 исследований (n = 8278) с медианой наблюдения 72 месяца, в котором не найдено различий в канцероспецифической выживаемости (ОР 1,00) или они были минимальны. В четырех исследованиях (n = 3848) показано, что гипофракционирование связано с небольшим различием по поздним осложнениям со стороны МПС и ЖКТ или оно отсутствует (ОР 1,05 и 1,1 соответственно). Такие выводы сделаны на основании относительно короткого периода наблюдения, поэтому для их подтверждения необходимо получить 10- и 15-летние результаты [709].

Умеренное гипофракционирование должны проводить опытные специалисты с использованием высококачественной ДЛТ (ЛТМИ или IGRT) и соблюдением опубликованных протоколов исследований III фазы (табл. <<tablV-6-1-7,6.1.7>>).

[[tablV-6-1-7]]
[caption="Таблица 6.1.7. "]
.Основные рандомизированные исследования III фазы по умеренному гипофракционированию при локализованном РПЖ
[cols=",,,,,,,",options="header",]
|===
^.^|Исследование
^.^|n
^.^|Риск, индекс Глисона или NCCN
^.^|Адъювантная ГТ
^.^|Режим ЛТ
^.^|Биологически эквивалентная доза, Гр
^.^|Медиана наблюдения, месяцы
^.^|Результаты

|Lee и соавт., 2016 [702]
|550

542
|РПЖ низкого риска
|Нет
|70 Гр/28 фракций

73,8 Гр/41 фракция
|80

69,6
|70
|Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива 86,2% (статистически незначимо)

Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива 85,3%

|Dearnaley и соавт., CHHiP 2012 [641] и 2016 [703]
|1077/19 фракций

1074/20 фракций

1065/37 фракций
|РПЖ низкого риска – 15%

РПЖ промежуточного риска – 73%

РПЖ высокого риска – 12%
|3–6 месяцев до и во время ЛТ
|57 Гр/19 фракций

60 Гр/20 фракций

74 Гр/37 фракций
|73,4

77,1

74
|62 
|Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива 85,9% (19 фракций)

Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива 90,6% (20 фракций)

Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива 88,3% (37 фракций)

|Aluwini и соавт., 2016 и De Vries и соавт., 2020 [704, 710]
|403

392
|Группа ISUP 1 – 30%

Группа ISUP 2–3 – 45%

Группа ISUP 4–5 – 25%
|Нет 
|64,6 Гр/19 фракций
|90,4

78
|89 
|Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива 80,5% (статистически незначимо)

Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива 77,1% (статистически незначимо)

.2+|Catton и соавт., 2017 [706]
|608
|РПЖ промежуточного риска – 53%

Стадия T1c – 53%

Стадия T2a-c – 46%
.2+|Нет
|60 Гр/20 фракций
|77,1
.2+|72
.2+|Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива 85%

ОР 0,96 (статистически незначимо)
|
|Группа ISUP 1 – 9%

Группа ISUP 2 – 63%

Группа ISUP 3 – 28%
|78 Гр/39 фракций
|78
|===

_Биологически эквивалентная доза рассчитывалась как эквивалентная фракции 2 Гр с использованием α/β 1,5 Гр; NCCN – Национальная всеобщая онкологическая сеть._

При размере фракции >3,4 Гр облучение считается крупнофракционным [708]. Оно требует использования IGRT и стереотаксической ЛТ. В таблице <<tablV-6-1-8,6.1.8>> представлен обзор исследований. Ближайшие показатели ВСБР сравнимы со стандартным фракционированием. При этом сохраняются опасения относительно осложнений высокой степени со стороны органов МПС и прямой кишки, а отдаленные осложнения до конца не изучены [707, 711, 712]. В РКИ HYPO-RT-PC, проведенном Widmark и соавт. (n = 1200), не выявлено различий по безрецидивной выживаемости между стандартным и экстремальным гипофракционированием, но частота осложнений со стороны ЖКТ ≥III степени составила 23 и 28% (p = 0,057) в пользу стандартного фракционирования. Различий в отдаленных осложнениях не выявлено [713]. В систематический обзор, проведенный Jackson и соавт., включено 38 исследований (n = 6116), в которых оценивали ЛТ курсом <10 фракций с дозой ≥5 Гр за фракцию. Показатели пяти- и семилетней ВСБР составили 95,3 и 93,7% соответственно, а частота поздних осложнений со стороны МПС и ЖКТ ≥III степени – 2,0 и 1,1% соответственно [714]. Авторы пришли к выводу, что полученные данные позволяют рекомендовать стереотаксическую ЛТ в качестве стандартного метода при локализованном РПЖ, даже несмотря на то, что медиана наблюдения в данном обзоре составила всего 39 месяцев и оно включало как минимум одно исследование (HYPO-RT-PC), в котором для экстремального гипофракционирования использовали стандартную ЛТМИ/VMAT. В обзоре по стереотаксической ЛТ Cushman и соавт. Проанализировали 14 исследований (n = 2038) и пришли к выводу, что, несмотря на отсутствие отдаленных результатов и различия в опубликованных данных, стереотаксическая ЛТ обеспечивает необходимый биохимический контроль при низкой частоте осложнений высокой степени [715]. В исследовании PACE-B, в котором сравнивали ЛТМИ и стереотаксическую ЛТ, частота ближайших осложнений ≥II степени со стороны МПС или ЖКТ при стандартном фракционировании и экстремальном гипофракционировании была сопоставимой [716]. Уменьшение дозы, подводимой к луковице полового члена, позволяет снизить риск ЭД, особенно у молодых пациентов [717].

Опубликованы первые результаты небольшого РКИ II фазы (n = 30), включавшего пациентов с РПЖ промежуточного риска, в котором сравнивали ЛТ с ультравысокой фракцией (24 Гр) и стереотаксическую ЛТ с крайним гипофракционированием на область ПЖ (5 х 9 гр; см. табл. <<tablV-6-1-8,6.1.8>>) [718]. Первичной конечной точкой были осложнения. При медиане наблюдения 48 месяцев ЛТ в первой группе достаточно хорошо переносилась с тенденцией к более высокой частоте осложнений со стороны МПС во всех временных точках. Перед тем, как можно будет сделать окончательные выводы, необходимо получить отдаленные результаты. В настоящее время целесообразно ограничивать применение крупнофракционного облучения проспективными исследованиями и информировать пациентов об отсутствии отдаленных результатов.

[[tablV-6-1-8]]
[caption="Таблица 6.1.8. "]
.Отдельные исследования фазы по крайнему гипофракционированию при локализованном РПЖ
[cols=",,,,,",options="header",]
|===
^.^|Исследование
^.^|n
^.^|Медиана наблюдения, мес.
^.^|Риск, индекс Глисона или NCCN
^.^|Режим (общая доза/количество фракций)
^.^|Результаты

|Widmark и соавт., 2019 HYPO-RT-PC [713]
|1200
|60
|РПЖ промежуточного риска – 89%

РПЖ высокого риска – 11%
|78 Гр/39 фракций, 8 недель

42,7 Гр/7 фракций, 2,5 недели

Без стереотаксической лучевой терапии
|Выживаемость без рецидива 84% в обеих группах

|Brand и соавт., 2019 [716]
|847
|Различная
|РПЖ низкого риска – 8%

РПЖ промежуточного риска – 92%
|78 Гр/39 фракций, 8 недель

36,25 Гр/5 фракций, 1–2 недели

Стереотаксическая лучевая терапия
|Осложнения со стороны ЖКТ ≥II степени – 12 и 10%, p = 0,38

Осложнения со стороны МПС ≥II степени – 27 и 23%, p = 0,16

|Greco и соавт., 2021 PROSINT
|30 
|48 
|100% РПЖ промежуточного риска
|24 Гр (одна доза)

45 Гр, 5 ежедневных фракций

Стереотаксическая ЛТ

ГТ не проводилась
|Первичная конечная точка: «осложнения»

Поздние осложнения со стороны МПС I степени: отношение риска 0,41 (в пользу стереотаксической ЛТ)

Поздние осложнения со стороны ЖКТ >II степени: отношение риска 1,07

Осложнения со стороны ЖКТ I степени: отношение риска 0,37 (в пользу стереотаксической ЛТ)
|===

[discrete]
====== Неоадъювантная или адъювантная гормональная терапия в комбинации с лучевой терапией

В РКИ III фазы подтверждено преимущество комбинации ЛТ с ГТ (аналоги ЛГРГ) перед ЛТ в режиме монотерапии с отсроченной ГТ в случае рецидива [719-723] (табл. <<tablV-6-1-9,6.1.9>>). Основным выводом стало то, что при РПЖ промежуточного риска оптимальным является короткий курс ГТ (около 6 месяцев), а при РПЖ высокого риска необходимо проводить ГТ в течение трех лет, согласно критериям NCCN (см. раздел 4.2). Влияние дополнительного короткого курса ГТ на общую выживаемость при РПЖ промежуточного риска остается противоречивым [91].

В метаанализе индивидуальных данных пациентов из двух РКИ (RTOG 9413 и Ottawa 0101) сравнивали неоадъювантную/одновременную и адъювантную ГТ в комбинации с ЛТ на область ПЖ. Результаты указывают на преимущество адъювантной ГТ по ВБП [724]. Это имеет важное значение, поскольку окажет влияние на дизайн последующих исследований и оценку результатов. При этом в двух исследованиях отличались характеристики пациентов, схема неоадъювантной ± одновременной ГТ, препараты и схема ЛТ. В настоящее время пациентам, которым планируется комбинированная ГТ и ЛТ, можно проводить неоадъювантную или адъювантную ЛТ.

[[tablV-6-1-9]]
[caption="Таблица 6.1.9. "]
.Исследования по использованию и длительности ГТ в комбинации с ЛТ при РПЖ
[cols=",,,,,,",options="header",]
|===
^.^|Исследование
^.^|Стадия TNM
^.^|n
^.^|Цель сравнения
^.^|ГТ
^.^|ЛТ
^.^|Влияние на общую выживаемость

|RTOG 85–31, 2005 [720]
|T3 или N1 M0
|977
|ГТ ± ДЛТ
|Орхидэктомия или аналоги ЛГРГ

15% – РПЭ
|65–70 Гр стандартная ЛТ
|Статистически значимое преимущество в группе комбинированной терапии (ОР 0,60, 95% ДИ, p = 0,002), по-видимому, преимущественно при РПЖ группы ISUP 2–5

|RTOG 94–13, 2007 [725]
|T1c-4 N0-1 M0
|1292
|Сравнение времени ГТ
|2 месяца неоадъювантной + одновременная ГТ или 4 месяца адъювантной ГТ
|ЛТ на область всего таза и ЛТ на область ПЖ; 70,2 Гр
|Отсутствие статистически значимого различия между комбинацией неоадъювантной и одновременной ГТ и адъювантной ГТ (возможно, взаимодействие)

|RTOG 86–10, 2008 [721]
|T2-4 N0-1
|456
|ГТ ± ДЛТ
|Гозерелин и флутамид в течение 2 месяцев до ЛТ + одновременная ГТ
|65–70 стандартная ЛТ
|Отсутствие статистически значимого различия через 10 лет

|D’Amico и соавт., 2008 [722]
|T2 N0 M0 (локализованный РПЖ с неблагоприятными факторами риска)
|206 
|ГТ ± ДЛТ 
|Аналоги ЛГРГ + флутамид в течение 6 месяцев
|70 Гр

3D-КЛТ
|Статистически значимое преимущество (ОР 0,55, 95% ДИ 0,34–0,90, p = 0,01), которое может относиться только к пациентам с минимальными сопутствующими заболеваниями или без них

|RTOG 92–02, 2008 [726]
|T2c-4 N0-1 M0 
|1554 
|Короткий курс и длительная ГТ
|Аналоги ЛГРГ в течение 2 лет в виде адъювантной терапии после 4 месяцев неоадъювантной терапии
|65–70 стандартная ЛТ
|В целом p = 0,73 и p = 0,36; статистически значимое преимущество (p = 0,044 и p = 0,0061) в подгруппе с РПЖ группы ISUP 4–5

|EORTC 22961 [727]
|T1c-2ab N1 M0, T2c-4 N0-1 M0
|970 
|Короткий курс и длительная ГТ
|Аналоги ЛГРГ в течение 6 месяцев и 3 лет
|70 Гр

3D-КЛТ
|Более высокие результаты в группе трехлетней терапии, чем в группе шестимесячной терапии (улучшение пятилетней выживаемости на 3,8%)

|EORTC 22863, 2010 [719]
|T1-2 плоходифференцированный РПЖ и стадия M0 или T3-4 N0-1 M0
|415 
|ГТ ± ДЛТ 
|Аналоги ЛГРГ в течение 3 лет (адъювантная ГТ)
|70 Гр стандартная ЛТ
|Статистически значимое преимущество через 10 лет в группе комбинированной терапии (ОР 0,60, 95% ДИ 0,45–0,80, p = 0,0004)

|TROG 96–01, 2011 [723]
|T2b-4 N0 M0 
|802 
|Длительность неоадъювантной ГТ
|Гозерелин в комбинации с флутамидом в течение 3 и 6 месяцев до ЛТ, с последующей одновременной ГТ
|66 Гр

3D КЛТ
|Не описано различий в общей выживаемости; преимущество в канцероспецифической выживаемости (ОР 0,56, 95% ДИ 0,32–0,98, p = 0,04) (10 лет: ОР 0,84, 0,65–1,08; p = 0,18)

|RTOG 99–10, 2015 [728]
|Промежуточный риск (94% T1-T2, 6% T3-4)
|1579 
|Короткий курс и длительная ГТ
|Антагонисты ЛГРГ 8 + 8 и 8 + 28 недель
|70,2 ГР

2D/3D КЛТ
|67 и 68%, p = 0,62, подтверждает в качестве стандарта 8 + 8 недель ЛГРГ
|===

В трех РКИ изучали дополнительную эффективность ЛТ в комбинации с ГТ. Результаты свидетельствуют об убедительном преимуществе добавления ДЛТ к ГТ (табл. <<tablV-6-1-10,6.1.10>>).

[[tablV-6-1-10]]
[caption="Таблица 6.1.10. "]
.Отдельные исследования по ГТ в комбинации с ЛТ и без нее при РПЖ
[cols=",,,,,,,",options="header",]
|===
^.^|Исследование
^.^|Год
^.^|Стадия TNM
^.^|n
^.^|Цель сравнения
^.^|ГТ
^.^|ЛТ
^.^|Влияние на общую выживаемость

|SPCG-7/SFUO-3, 2016 [729]
|2016
|T1b-2 группа 2-3, T3 N0 M0
|875
|ГТ ± ДЛТ
|Аналоги ЛГРГ в течение 3 месяцев + непрерывная ГТ флутамидом
|70 Гр

3D-Клт и наблюдение
|Канцероспецифическая смертность через 10 (15) лет в пользу комбинированной терапии – 18,9% (30,7%) и 8,3% (12,4%) (ОР 0,35; p < 0,0001 для 15-летних показателей) NCIC CTG PR.3/MRC

|PRO7/NCIC 2011 [730] и 2015 [731]
|2015 
|T3-4 (88%), уровень ПСА > 20 нг/мл (64%), группа ISUP 4-5 (36%) N0 M0
|1205 
|ГТ ± ДЛТ 
|Непрерывная ГТ аналогами ЛГРГ
|65–70 Гр

3D-КЛТ и наблюдение
|10-летняя общая выживаемость 49 и 55% в пользу комбинированной терапии (ОР 0,7, p < 0,001)

|Sargos и соавт., 2020 [732]
|2012 
|T3-4 N0 M0
|273

264
|ГТ ± ДЛТ 
|Аналоги ЛГРГ в течение 3 лет
|70 Гр

3D-КЛТ и наблюдение
|Статистически значимое снижение частоты клинического прогрессирования; пятилетняя общая выживаемость 71,4 и 71,5%
|===

[discrete]
====== 6.1.3.1.5. Комбинация лучевой терапии с эскалацией дозы и гормональной терапии

Zelefsky и соавт. провели ретроспективный анализ результатов лечения пациентов с РПЖ низкого (n = 571), промежуточного (n = 1074) и высокого риска (n = 906). Проводилась 3D-КЛТ или ЛТМИ [674]. Доза, подводимая к ПЖ, составила от 64,8 до 86,4 Гр. В течение последних 10 лет исследования подводились доза >81 Гр с использованием ЛТМИ и IGRT. ГТ назначали по усмотрению лечащего врача, и ее получили 623 пациента с РПЖ высокого риска (69%), 456 с РПЖ промежуточного риска (42%) и 170 с РПЖ низкого риска (30%). ГТ проводилась в течение 3 месяцев при РПЖ низкого риска и 6 месяцев при РПЖ промежуточного и высокого риска. ГТ начинали за 3 месяца до ЛТ. Эскалация дозы >75,6 Гр при РПЖ низкого риска и >81 Гр при РПЖ промежуточного и высокого риска позволила увеличить 10-летнюю ВСБР. Шестимесячный курс ГТ позволил увеличить ВСБР у пациентов с РПЖ промежуточного и высокого риска. В многофакторном анализе показано, что ни доза облучения >81 Гр, ни ГТ не влияли на общую выживаемость. По данным четырех РКИ, преимущество ГТ не зависит от эскалации дозы и назначение ГТ не компенсирует более низкую дозу ЛТ:

[arabic]
. В исследовании GICOR показатели безрецидивной выживаемости были выше у больных РПЖ высокого риска после проведения 3D-КЛТ с дозой облучения >72 Гр в комбинации с длительным курсом ГТ [687].
. В исследовании DART01/05 GICOR показано, что при РПЖ высокого риска комбинация высокодозной ЛТ с адъювантной ГТ в течение двух лет повышает ВСБР и общую выживаемость [734].
. По данным исследования EORTC 22991, при РПЖ промежуточного риска и локализованном РПЖ высокого риска низкого объема ГТ в течение 6 месяцев повышает ВСБР и выживаемость без клинических признаков рецидива, вне зависимости от дозы ЛТ (70, 74, 78 Гр) [735].
. В Канадском исследовании, включавшем 600 пациентов с РПЖ промежуточного риска, показано, что добавление ГТ к ЛТ позволяет снизить риск биохимического рецидива и смерти от РПЖ при подведении дозы 70 или 76 Гр [736].

Результаты дополнительного метаанализа двух РКи свидетельствуют о преимуществе одновременной/адъювантной ГТ перед неоадъювантной ГТ, но в связи с различиями в исследованиях можно только сформировать гипотезу [724]. В Канадском РКИ с эскалацией дозы до 76 Гр сравнивали неоадъювантную и одновременную ГТ коротким курсом у 432 больных РПЖ промежуточного риска. Через 10 лет не выявлено различий в общей выживаемости или осложнениях, связанных с ЛТ, III степени и выше со стороны ЖКТ или МПС [737]. Как следствие, оба режима в комбинации с эскалацией дозы ЛТ рассматриваются в качестве стандартных [737].

====== 6.1.3.2. _Протонная лучевая терапия_

Протонная терапия теоретически представляет собой перспективную альтернативу фотонной длт, поскольку протоны выделяют почти всю энергию в конечной точке (пик Брегга) в отличие от фотонной терапии, при которой облучение распределяется вдоль всего пути. Кроме того, при протонной терапии отмечается резкий спад дозы в области за пиком Брегга, что обеспечивает достоверное снижение лучевой нагрузки на здоровые ткани, которые располагаются вне зоны лечения, тогда как при фотонной терапии лучевую нагрузку получают все ткани по длине пробега частиц, включая дозу на выходе.

В РКИ по эскалации дозы (70,2 и 79,2 Гр) использовали протонную терапию для буст-дозы 19,8 и 28,8 Гр. Несмотря на преимущество более высокой дозы, эти результаты нельзя использовать в качестве подтверждения превосходства протонной терапии как таковой [673]. Таким образом, по-прежнему отсутствуют убедительные данные о преимуществе протонной терапии над ЛТМИ. В исследованиях баз SEER и гарварда [738, 739], в которых оценивали токсичность и исходы, описываемые пациентами, не было сделано акцента на превосходстве протонной терапии. При этом протонная терапия может даже уступать ЛТМИ по поздней токсичности со стороны ЖКТ [739].

В настоящее время проводится РКИ, в котором используют эквивалентные дозы протонной терапии и ЛТМИ. До получения его результатов протонную терапию необходимо рассматривать как экспериментальную альтернативу фотонной терапии.

====== 6.1.3.3. _Спейсер во время дистанционной лучевой терапии_

Биоразлагаемый спейсер, представляющий собой жидкий гель или баллон, используют для увеличения расстояния между ПЖ и прямой кишкой с целью уменьшить дозу облучения, подводимую к прямой кишке. Описаны различные материалы, но большинство публикаций посвящены спейсерам из гидрогеля, имеющим маркировку CE [740]. По данным метаанализа, включавшего одно РКИ и шесть когортных исследований, спейсер из гидрогеля позволяет снизить объем прямой кишки, к которому подводится высокая доза, на 5–8%, хотя между исследованиями были различия [741]. В окончательном анализе РКИ с медианой наблюдения 37 месяцев, включавшем данные около 2/3 пациентов, не выявлено нарушений функции кишечника по сравнению с исходным уровнем в группе спейсера, а в контрольной группе средний показатель функции кишечника снизился на 5,8 балла, что соответствует заранее определенному порогу минимально значимого различия в 4–6 баллов [742].

В данном метаанализе отмечены различия в описании осложнений. Кроме того, с более широким распространением методики появляются описания редких, но тяжелых и инвалидизирующих осложнений, включая абсцесс ПЖ, свищи и сепсис [743]. Установка спейсера имеет кривую обучения, и ее может осуществлять только специалист с опытом в ТРУЗИ и промежностных процедурах. Процедура требует строгого аудита [744]. Роль спейсеров в контексте умеренного и крайнего гипофракционирования до конца не изучена.

====== 6.1.3.4. _Брахитерапия_

[discrete]
====== 6.1.3.4.1. Низкодозная брахитерапия

При низкодозной брахитерапии проводится имплантация постоянных радиоактивных зерен в ПЖ. Достигнут консенсус по следующим критериям отбора для низкодозной брахитерапии [745]: стадия cT1b-T2a N0, M0; группа ISUP 1 и ≤50% положительных столбиков; группа ISUP 2 и ≤33% положительных столбиков; исходный уровень ПСА ≤10 нг/мл; сумма баллов по шкале IPSS ≤12 баллов и максимальная скорость мочеиспускания на урофлоуметрии >15 мл/сек (см. раздел 4.2) [746]. Кроме того, благодаря контролю распределения дозы брахитерапия у пациентов с ТУР ПЖ в анамнезе не связана с повышением риска осложнений со стороны МПС. Рекомендуется выполнять ТУР Пж с созданием минимальной воронки, оставляя не менее 1 см ткани вокруг дефекта уретры в заднелатеральной части ПЖ, а оптимальный интервал времени перед брахитерапией должен составлять не менее 3 месяцев [747-750].

Единственное РКИ, в котором сравнивали РПЭ и брахитерапию в режиме монотерапии, было закрыто вследствие недостаточного набора пациентов [751]. Данные по эффективности получены в нескольких крупных популяционных когортах с достаточным периодом наблюдения [752–759]. Показатели пяти- и десятилетней ВСБР при РПЖ группы ISUP 1 составляют от 71 до 93% и от 65 до 85% соответственно [752–759]. Описана корреляция между имплантируемой дозой и отсутствием биохимического рецидива [760]. Пропорция пациентов с уровнем ПСА <1,0 нг/мл через 4 года наблюдения выше, если D90 (доза, охватывающая 90% ткани ПЖ) составляет >140 Гр (92 и 68%). Неоадъювантная или адъювантная ГТ не повышает эффективности низкодозной брахитерапии в отношении общей выживаемости [761].

При РПЖ промежуточного риска неблагоприятного прогноза (см. раздел 4.2) и РПЖ высокого риска можно проводить низкодозную брахитерапию в комбинации с ДЛТ. В РКИ ASCENDE-RT сравнивали ДЛТ в дозе 78 Гр с ДЛТ в дозе 46 Гр в комбинации с бустом низкодозной брахитерапии (планируемая доза 115 Гр) у пациентов с РПЖ промежуточного и высокого риска. В обеих группах больные получали ГТ в течение 12 месяцев [762]. ВСБР была выше в группе комбинированной терапии (89% и 86% соответственно по сравнению с 84% и 75%). Данное преимущество достигнуто ценой увеличения частоты осложнений со стороны МПС ≥III степени (18% и 8%) [763]. Осложнения включали в основном стриктуры уретры и недержание мочи, в связи с чем следует проявлять большую осторожность при планировании лечения.

[discrete]
====== 6.1.3.4.2. Высокодозная брахитерапия

Высокодозная брахитерапия основана на временной имплантации радиоактивного источника в ПЖ для подведения облучения. Технические различия представлены в табл. <<tablV-6-1-11,6.1.11>>. Необходимо соблюдать опубликованные рекомендации [764]. Высокодозную брахитерапию можно подводить за один или несколько сеансов, и ее часто комбинируют с ДЛТ в дозе не менее 45 Гр [765]. Результаты систематического обзора нерандомизированных исследований свидетельствуют о превосходстве комбинации ДЛТ и высокодозной брахитерапии над ДЛТ в режиме монотерапии [766, 767].

В РКИ сравнивали ДЛТ и ее комбинацию с высокодозной брахитерапией [768]. Всего 218 пациентов с локализованным РПЖ были рандомизированы в группу ДЛТ в дозе 55 Гр за 20 фракций и группу ДЛТ с дозой облучения 35,75 Гр за 13 фракций с последующей высокодозной брахитерапией с дозой 17 Гр за две фракции в течение 24 часов. По сравнению с монотерапией в группе комбинации ДЛТ с высокодозной брахитерапией была выше ВСБР (p = 0,04) через 5 и 10 лет (75 и 46% в группе комбинированной терапии по сравнению с 61 и 39% в группе монотерапии). При этом в группе ДЛТ наблюдался необычно высокий показатель ранних рецидивов, в том числе через два года, возможно из-за использования более низкой дозы, чем рекомендуется по современным стандартам [768].

В многоцентровом исследовании TROG 03.04 RADAR получены положительные, хотя и неокончательные результаты по бусту высокодозной брахитерапии. В рамках исследования изучалась эскалация дозы облучения (без рандомизации) с вариантами 66, 70 или 74 Гр (ДЛТ) или комбинации ДЛТ (46 Гр) и высокодозной брахитерапии. Больных местнораспространенным РПЖ рандомизировали в группу 6 или 18 месяцев ГТ. После минимального периода наблюдения в 10 лет показано уменьшение риска развития отдаленных метастазов (первичной конечной точки; отношение риска: 0,68, 95% ДИ: 0,57–0,80; p <0,0001) по сравнению с ДЛТ в режиме монотерапии. Вне зависимости от длительности ГТ, в группе буста высокодозной брахитерапии показатель шкалы IPSS через 18 месяцев после лечения был выше на 3 балла с последующим снижением через 3 года. При этом осложнения со стороны прямой кишки были выражены в меньшей степени, чем после ДЛТ в режиме монотерапии [769].

Хотя эскалация дозы облучения с добавлением буста брахитерапии обеспечивает более высокую биологическую дозу, в РКИ TROG 03.04 RADAR и систематических обзорах показано, что проведение ГТ независимо связано с улучшением показателей, вне зависимости от интенсификации дозы [761, 769, 770]. Поскольку при отказе от ГТ снижается общая выживаемость, рекомендуется проводить ГТ всем пациентам, и ее длительность должна соответствовать критериям, установленным для ДЛТ в режиме монотерапии.

Больным РПЖ низкого и промежуточного риска можно проводить фракционированную высокодозную брахитерапию в качестве монотерапии, однако следует информировать их, что проводилось небольшое число исследований в высокоспециализированных центрах. Пятилетние показатели ВСБР составляют более 90%, а частота лучевых осложнений со стороны МПС III+ степени составила <5% при отсутствии или очень низких показателях лучевой токсичности III+ степени со стороны ЖКТ [771]. Учитывая более низкие показатели ВСБР, не рекомендуется использовать однофракционную высокодозную брахитерапию в качестве альтернативы фракционной [772].

[[tablV-6-1-11]]
[caption="Таблица 6.1.11. "]
.Различия между низкодозной и высокодозной брахитерапией
[width="100%",cols="1,5a",options="header"]
|===
| ^.^|Различия в технике брахитерапии

|*Низкодозная брахитерапия*
|* имплантируются постоянные зерна
* используется изотоп I–125 (чаще всего), Pd–103 или CS–131
* доза облучения подводится в течение нескольких недель или месяцев
* острые осложнения проходят в течение нескольких месяцев
* Проблема лучевой безопасности для пациента и медперсонала
|*Высокодозная брахитерапия*
|* Временная имплантация
* изотоп Ir–192 вводится через имплантируемые иглы или катетеры
* доза облучения подводится в течение нескольких минут
* острые осложнения проходят в течение нескольких недель
* отсутствует проблема лучевой безопасности для пациента или медперсонала
|===

====== 6.1.3.5. _Ранние осложнения дистанционной лучевой терапии и брахитерапии_

На фоне ДЛТ и после нее часто развиваются осложнения со стороны ЖКТ и мочеиспускания. В исследовании EORTC 22991 ближайшие осложнения со стороны МПС I, II и III степени описаны примерно у 50, 20 и 2%, а со стороны ЖКТ – 30, 10 и <1% соответственно. Основные осложнения включали дизурию, учащенное мочеиспускание, задержку мочи, гематурию, диарею, ректальное кровотечение и проктит [629]. Кроме того, часто встречаются системные побочные эффекты, например усталость. Следует отметить, что частота ближайших осложнений выше, чем отдаленных (см. раздел 8.2.2.1), поскольку большинство ранних осложнений купируются. В РКИ, посвященном сравнению стандартной дозы ДЛТ и ДЛТ в комбинации с низкодозной брахитерапией, в комбинированной группе была ниже частота острого проктита, хотя показатели других осложнений были сопоставимы [686]. В РКИ не описаны ранние осложнения высокодозной брахитерапии, но в ретроспективных сравнительных исследованиях с ДЛТ подтверждено снижение частоты осложнений со стороны ЖКТ и осложнений III степени со стороны МПС (<10%), несмотря на более высокие показатели острой задержки мочеиспускания [762]. В РКИ не описаны ранние осложнения высокодозной брахитерапии, но в ретроспективных исследованиях показатели осложнений со стороны ЖКТ были ниже по сравнению с ДЛТ в режиме монотерапии. Кроме того, не более чем у 10% больных развиваются осложнения со стороны МПС III степени, при более высокой частоте острой задержки мочи [773]. Аналогичные данные получены для ДЛТ в режиме гипофракционирования. В объединенном анализе пациентов (n = 864), которым проводилась стереотаксическая ЛТ с крайним гипофракционированием, отмечалось снижение показателей домена мочеиспускания и функции кишечника через 3 месяца, но они возвращались к исходному уровню или становились выше через 6 месяцев наблюдения [774].

===== 6.1.4. _Гормональная терапия_

====== 6.1.4.1. _Введение_

[discrete]
====== 6.1.4.1.1. Различные виды гормональной терапии

ГТ может быть основана на подавлении секреции андрогенов яичками или ингибировании действия циркулирующих андрогенов на уровне их рецепторов при использовании конкурентных ингибиторов (антиандрогенов). Кроме того, эти два метода можно комбинировать для достижения так называемой максимальной (или полной) андрогенной блокады с использованием старых антиандрогенов [775].

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.1. Терапия, направленная на снижение уровня тестостерона (кастрация)

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.1.1. Кастрационный уровень

Стандартом кастрационного уровня является показатель <50 нг/дл (1,7 нмоль/л). Он был установлен более 40 лет назад, когда возможности определения тестостерона в крови были ограничены. По данным современных методов, уровень тестостерона после хирургической кастрации составляет 15 нг/дл [776]. В связи с этим более точный кастрационный уровень не превышает 20 нг/дл (1 нмоль/л). Новое определение имеет важное значение, поскольку при более низком уровне тестостерона результаты стабильно выше, чем при уровне 50 нг/дл [777–779]. При этом кастрационный порог, рассматриваемый регуляторными органами и используемый в клинических исследованиях по ГТ при РПЖ, по-прежнему составляет <50 нг/дл (1,7 ммоль/л).

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.1.2. Двусторонняя орхидэктомия

Двусторонняя орхидэктомия, тотальная или субкапсулярная, по-прежнему считается основным методом ГТ. Это простая и экономически доступная хирургическая операция, которая проводится под местной анестезией и практически не имеет осложнений. Орхидэктомия позволяет быстрее всего достичь кастрационного уровня тестостерона (<12 часов), но она необратима и не подходит для интермиттирующей гормональной терапии (ИГТ) [780].

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.1.3. Эстрогены

Терапия эстрогенами приводит к снижению уровня тестостерона, но не вызывает снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [781]. В ранних исследованиях изучали пероральный прием диэтилстильбэстрола (ДЭС) в различных дозах. Из-за тяжелых побочных эффектов, особенно тромбоэмболических осложнений, даже при использовании низких доз, эти препараты не рассматриваются в качестве стандарта для первой линии терапии [782–784].

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.1.4. Аналоги рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона

В настоящее время аналоги ЛГРГ длительного действия стали основной формой ГТ. Данные препараты представляют собой синтетические аналоги ЛГРГ, в основном вводимые в виде депо-инъекций один раз в один, три, шесть или двенадцать месяцев. После первого введения они стимулируют рецепторы ЛГРГ, вызывая транзиторное повышение выброса ЛГ и ФСГ. Это в свою очередь приводит к повышению выработки тестостерона («волны» или эффект «вспышки»), которое начинается через два-три дня после первой инъекции и продолжается в течение примерно одной недели. Эффект «вспышки» может привести к потенциально фатальным последствиям, которые проявляются усилением боли в костях, остро развивающейся инфравезикальной обструкцией, постренальной почечной недостаточностью, компрессией спинного мозга и летальными осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы, связанными с гиперкоагуляцией [785]. Риск развития клинических «вспышек» выше у пациентов с симптоматическими метастазами в костях большого объема. Сопутствующая терапия антиандрогенами снижает частоту клинических «вспышек», но не исключает их полностью. Антиандрогены, как правило, назначают на 4 недели, но в литературе нет убедительных данных ни по времени начала, ни по длительности терапии. Кроме того, неизвестно отдаленное влияние профилактики «вспышек» [786, 787].

Постоянное действие аналогов ЛГРГ постепенно приводит к снижению регуляции рецепторов, подавлению секреции ЛГ и ФСГ и выработки тестостерона, поэтому его уровень снижается до кастрационного обычно в течение 2–4 недель [788]. Хотя не проводилось прямого сравнения различных аналогов ЛГРГ, они считаются одинаково эффективными [789]. Несмотря на отсутствие исследований высокого качества, показатели выживаемости выглядят сопоставимыми с орхидэктомией [790].

Разные препараты имеют практические различия, которые необходимо учитывать в клинической практике, включая температуру хранения, готовность препарата для введения или необходимость его разведения, а также путь введения (подкожно или внутримышечно).

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.1.5. Антагонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона

Антагонисты ЛГРГ немедленно связываются с рецепторами ЛГРГ в гипофизе, в результате чего быстро снижается уровень ЛГ, ФСГ и тестостерона без развития «вспышек». Практическим ограничением использования этих препаратов является отсутствие депо-форм длительного действия, и в настоящее время доступны только препараты для ежемесячного введения. Дегареликс является антагонистом ЛГРГ. Стандартная доза препарата составляет 240 мг в первый месяц, с последующим введением по 80 мг ежемесячно. У большинства пациентов кастрационный уровень тестостерона достигается на третий день терапии [788]. В РКИ III фазы сравнивали дегареликс с ежемесячным введением лейпрорелина. Через 12 месяцев уровень ПСА был ниже в группе дегареликса 240/80 мг [791]. В систематическом обзоре не показано больших различий между аналогами ЛГРГ и дегареликсом, и авторы отмечают недостаточное количество данных при наблюдении более 12 месяцев, а также отсутствие результатов по выживаемости [792]. Таким образом, преимущество дегареликса перед аналогами ЛГРГ остается неподтвержденным. По данным метаанализа при краткосрочном наблюдении антагонисты ЛГРГ связаны с более низкой общей смертностью и риском сердечно-сосудистых явлений по сравнению с аналогами ЛГРГ. С другой стороны, при терапии аналогами реже встречаются такие нежелательные явления, как снижение либидо, приливы, ЭД, увеличение массы тела и реакции на месте введения [793, 794].

Релуголикс представляет собой пероральный антагонист ЛГРГ. Его сравнивали в РКИ III фазы с аналогом ЛГРГ лейпрорелином [795]. Первичной конечной точкой было снижение уровня тестостерона до кастрационного через 48 недель. Статистически значимое различие в 7,9 процентных пункта (95%: 4,1–11,8) свидетельствует о не меньшей эффективности и превосходстве релуголикса. По данным заранее запланированного анализа безопасности, частота больших сердечно- сосудистых нежелательных явлений была ниже в группе релуголикса. Препарат одобрен FDA [796].

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.1.6. Антиандрогены

Эти пероральные препараты классифицируются в зависимости от своей химической структуры:

* стероидные, например ципротерона ацетат (ЦПА), мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат;
* нестероидные, или чистые (нилутамид, флутамид и бикалутамид).

Препараты обоих классов конкурентно связываются с андрогеновыми рецепторами. Это единственный механизм действия нестероидных антиандрогенов, на фоне которых уровень тестостерона остается нормальным или даже немного повышенным. Напротив, стероидные антиандрогены обладают также гестагенными свойствами за счет центрального ингибирования функции гипофиза, благодаря проникновению через гематоэнцефалический барьер.

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.1.6.1. Стероидные антиандрогены

Эти препараты представляют собой синтетические производные гидроксипрогестерона. Основные фармакологические побочные эффекты развиваются вторично к снижению уровня тестостерона (гинекомастия встречается достаточно редко), а нефармакологические побочные эффекты включают осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (4–40% для ЦПА) и гепатотоксичность.

ЦПА был первым антиандрогеном, одобренным для применения, однако он изучен в меньшей степени, и его эффективная доза до сих пор не определена. Хотя ЦПА имеет относительно длительный период полувыведения (31–41 час), он обычно назначается в режиме двух- или трехкратного приема по 100 мг. По данным РКИ [797], общая выживаемость в группе ЦПА уступает показателям в группе аналогов ЛГРГ. В РКИ с недостаточной статистической мощностью сравнивали монотерапию ЦПА и флутамидом при метастатическом РПЖ. При медиане наблюдения 8,6 года не выявлено различий в канцероспецифической или общей выживаемости [798]. Хотя проводились другие исследования монотерапии ЦПА, методологические недостатки не позволяют сделать убедительные выводы.

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.1.6.2. Нестероидные антиандрогены

Нестероидные антиандрогены (нилутамид, флутамид и бикалутамид) не подавляют секрецию тестостерона, поэтому при терапии сохраняются либидо, общее физическое самочувствие и МПКТ [799]. Описаны различия в нефармакологических побочных эффектах, при этом у бикалутамида профиль безопасности и переносимости более благоприятный, чем у флутамида и нилутамида [800]. Зарегистрированная доза для применения по схеме МАБ составляет 50 мг/сут, а для монотерапии – 150 мг/сут. Нефармакологические побочные эффекты включают гинекомастию (70%) и болезненность грудных желез (68%). По сравнению с аналогами ЛГРГ и, возможно, антагонистами ЛГРГ бикалутамид не приводит к снижению МПКТ [799, 801]. Все три нестероидных антиандрогена оказывают гепатотоксическое действие (иногда летальное), поэтому необходимо регулярно контролировать уровень ферментов печени.

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.2. новые антагонисты андрогеновых рецепторов

Во время ГТ развитие кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы (КР РПЖ) происходит поэтапно. Считается, что данный процесс опосредован двумя основными механизмами, зависимыми и независимыми от андрогеновых рецепторов (см. раздел 6.5 «Кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы»). При КР РПЖ уровень андрогенов в опухолевых клетках выше, чем в андроген-чувствительных клетках, и гиперэкспрессия рецепторов к андрогенам свидетельствует о механизме адаптации [802]. Это привело к появлению ряда препаратов, направленных на андрогеновую ось. Абиратерона ацетат в комбинации с преднизолоном и энзалутамид зарегистрированы для лечения метастатического КР РПЖ. Кроме того, FDA одобрила абиратерона ацетат в комбинации с преднизолоном, апалутамид и энзалутамид, а EMA – абиратерон/преднизолон и апалутамид для применения при андроген-чувствительном метастатическом РПЖ в комбинации с ГТ (примечание: EMA приняло положительное решение по расширению показаний к энзалутамиду на момент публикации данных рекомендаций, однако ожидается окончательное одобрение). Изменение статуса одобрения можно посмотреть на сайтах EMA и FDA [803-807]. Наконец, апалутамид, даролутамид и энзалутамид одобрены для лечения пациентов с неметастатическим КР РПЖ и высоким риском развития метастазов [808–812].

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.2.1. Абиратерона ацетат

Абиратерона ацетат – это ингибитор фермента CYP17 (одновременное ингибирование 17-гидролазы и 17–20-лиазы). Он имеет преимущество перед кетоконазолом, который больше не доступен.

Блокируя CYP17, абиратерона ацетат достоверно уменьшает внутриклеточный уровень тестостерона за счет подавления его синтеза на уровне надпочечников и внутри опухолевых клеток (интракринный механизм). Для профилактики лекарственно-индуцированного гиперальдостеронизма его необходимо назначать вместе с преднизоном/преднизолоном [803, 806].

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.2.2. Апалутамид, даролутамид, энзалутамид (алфавитный порядок)

Эти препараты представляют собой новые нестероидные анитандрогены с более высокой аффинностью к андрогеновым рецепторам по сравнению с бикалутамидом. Хотя при использовании нестероидных антиандрогенов возможна транслокация рецептора в ядрышки, все три препарата блокируют трансфер, тем самым подавляя возможную агонистподобную активность [807–809]. Даролутамид обладает уникальными структурными свойствами [808]. В частности, по данным доклинических исследований, препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер [813, 814].

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.3. Aовые препараты

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.3.1. Ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы

Ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARPi) блокируют фермент поли(АДФ-рибозу)-полимеразу (PARP) и были разработаны для селективного воздействия на опухолевые клетки с мутацией BRCA и другими мутациями, вызывающими дефицит гомологичной рекомбинации с высоким уровнем репликации и чувствительностью к PARPi. Как следствие потери части эффекторов, восстанавливающих ДНК, и неполной репарации ДНК, некоторые опухолевые клетки становятся зависимыми от определенных путей репарации, например связанных с сигнальным путем репарации одноцепочечных разрывов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP). Взаимодействие между BRCA и PARP представляет собой форму синтетического летального эффекта, который подразумевает одновременную функциональную потерю двух генов, приводящих к клеточной смерти, поскольку дефект одного гена не оказывает сильного влияния на выживаемость клеток [815]. Показания к применению обсуждаются в разделе 6.5.8.1.

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.3.2. Ингибиторы иммунных контрольных точек

Иммунные контрольные точки являются основными регуляторами иммунной системы. Протеины B7–1/B7–2 на антиген-представляющих клетках и CTLA–4 на T-клетках обеспечивают баланс иммунного ответа. Связывание B7–1/B7–2 с CTLA–4 поддерживает T-клетки в неактивном состоянии, а при блокировании этого процесса ингибиторами иммунных контрольных точек (анти-CTLA–4 антитела) происходит активация T-клеток, которые убивают опухолевые клетки.

Одобренные ингибиторы направлены на молекулы CTLA4, белок программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и лиганд белка программируемой клеточной смерти 1 (PD–L1). Белок программируемой клеточной смерти 1 является трансмембранным протеином, который взаимодействует с PD–L1 (PD–1 лиганд 1). Опосредованная опухолью повышенная регуляция PD–L1 на поверхности клеток приводит к ингибированию T-клеток. Антитела, которые связывают PD–1 или PD–L1, блокируют их взаимодействие, позволяя T-клеткам убивать опухолевые клетки. Примеры ингибиторов PD–1 включают пембролизумаб и ниволумаб; ингибиторов PD–L1 – атезолизумаб, авелумаб и дурвалумаб, а ингибиторов CTLA4 – ипилимумаб [816, 817]. Показания к применению обсуждаются в разделе 6.5.10.

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.3.3. Ингибиторы протеинкиназы B (AKT)

При РПЖ часто наблюдается аберрантная активация сигнального пути PI3K (фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат 3-киназы)/AKT, преимущественно из-за инактивации PTEN (делеция гомолога фосфата и тензина с 10-й хромосомы; встречается примерно в 40–60% случаев метастатического РПЖ), которая связана с неблагоприятным прогнозом. Сигнальный путь рецептора андрогенов и AKT имеют перекрестную реципрокную регуляцию, поэтому ингибирование одного пути приводит к активации другого. Ингибиторы AKT представляют собой небольшие молекулы, мишенью которых является связывание всех трех изоформ AKT, являющего основным компонентом сигнального пути PI3K/AKT и основным фактором, обусловливающим рост раковых клеток. Ипатасертиб является пероральным высокоспецифичным ингибитором AKT, который имеет хорошую активность при комбинировании с абиратерона ацетатом у пациентов с подтвержденными на ИГХ делециями опухоль-супрессорного гена PTEN [818, 819]. Показания к применению препарата обсуждаются в разделе 6.5.6.5.

[discrete]
====== 6.1.4.1.1.3.4. Радиофармацевтическая терапия

Радиофармацевтическая терапия основана на подведении радиоактивных атомов к мишеням в опухоли. Механизм действия основан на клеточной смерти, вызванной излучением. С этой целью применяются радионуклиды с различными свойствами эмиссии, чаще всего β-частицы (например, 177Lu) или α-частицы (223Ra, 225Ac). Благодаря оптимальному диапазону изображения (100–200 кэВ), времени полураспада (6,6 дня) и подходящей энергии β-частиц для терапии возрастает интерес к использованию 177Lu.

Короткий путь β-частиц (0,05–0,08 мм) способствует минимальному воздействию на окружающие здоровые ткани. Это свойство позволяет использовать данные радионуклиды в качестве тераностических веществ (как в диагностических, так и терапевтических целях). Тем не менее, важным требованием перед радиофармацевтической терапией является анализ мишеней в опухоли, в основном с помощью ПЭТ/КТ, которая показывает метаболическую активность опухоли и распространенность процесса [820].

===== 6.1.5. _Экспериментальные методы лечения_

====== 6.1.5.1. _Введение_

Наряду с РПЭ, ДЛТ и/или брахитерапией также разработаны альтернативные методы лечения клинически локализованного РПЖ [821–824]. В этом разделе рассматриваются методы аблации всей железы и фокальная терапия, с подробным описанием высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU), криоаблации и фокальной фотодинамической терапии. По этим методам получено достаточно данных, чтобы сформировать основу для первичных рекомендаций по лечению РПЖ. Другие методы лечения, такие как радиочастотная аблация и электропорация (среди прочих), находятся в ранней фазе оценки [825]. Кроме того, относительно новым подходом является фокальная аблативная терапия [825, 826], при которой проводится прицельная аблация в органосохраняющем режиме. Данные методы разрабатывались для малоинвазивного лечения с целью достижения сопоставимой онкологической эффективности, снижения частоты осложнений и улучшения функциональных результатов.

====== 6.1.5.2. _Криоаблация предстательной железы_

Метод основан на замораживании, которое вызывает клеточную смерть за счет дегидратации, приводящей к денатурации белков, прямому разрыву клеточных мембран кристаллами льда, сосудистому стазу и образованию микротромбов, что обусловливает нарушение микроциркуляции с развитием ишемии и апоптоза [821–824]. Для замораживания ПЖ в нее устанавливают криозонды размером 17G под контролем ТРУЗИ, термосенсоры в область наружного сфинктера и шейки мочевого пузыря и уретральный нагреватель. Под контролем ТРУЗИ проводится два цикла замораживания-оттаивания, за счет чего температура в середине ПЖ и на уровне СНП снижается до -40 °C. В настоящее время в основном используются аппараты третьего и четвертого поколения. С момента своего появления криотерапия применяется для воздействия на всю ПЖ в рамках первичного лечения или спасительной терапии.

Основные осложнения включают ЭД (18%), недержание мочи (2–20%), отхождение слущенной ткани (0–38%), ректальную боль или кровотечение (3%) и образование ректоуретральных свищей (0–6%) [827]. В настоящее время отсутствуют проспективные сравнительные данные по онкологическим результатам криотерапии в качестве радикального лечения локализованного РПЖ, и в большинстве исследований не было групп сравнения или в них описаны серии случаев с коротким периодом наблюдения [827].

====== 6.1.5.3. _HIFU_

HIFU представляет собой сфокусированные ультразвуковые волны, испускаемые преобразователем, которые вызывают повреждение ткани за счет механического и термического эффекта, а также кавитации [828]. Цель HIFU – повысить температуру ткани в опухоли выше 65 °C, чтобы произошло ее разрушение посредством коагуляционного некроза. HIFU проводится под общей или спинальной анестезией в латеральном положении или положении на спине. HIFU ранее широко применялась для воздействия на всю ПЖ. Основные осложнения включают острую задержку мочеиспускания (10%), ЭД (23%), стриктуры уретры (8%), ректальную боль или кровотечение (11%), образование ректоуретральных свищей (0–5%) и недержание мочи (10%) [827]. К недостаткам метода относится сложность достижения полной аблации ПЖ, особенно при размере более 40 см^3^, и наведения на опухоли, локализованные в передней зоне ПЖ. Аналогично криотерапии отсутствие проспективных сравнительных отдаленных онкологических результатов не позволяет рекомендовать HIFU в качестве приемлемой альтернативы радикальным методам лечения [827].

====== 6.1.5.4. _Фокальная терапия рака предстательной железы_

На протяжении последних двух десятилетий наблюдается тенденция к ранней диагностике РПЖ, что связано с более высокой информированностью общества и врачей, в результате чего принята официальная и неофициальная стратегия скрининга. Следствием этого стало выявление РПЖ меньшего размера на ранних стадиях, когда рак занимает всего 5–10% объема ПЖ и чаще всего имеется одиночный очаг или поражение одной доли [829-831]. Большинство современных методов фокальной терапии основано на технологиях аблации ткани – криотерапии, HIFU или фотодинамической терапии, электропорации, фокальной ЛТ (брахитерапии) или технологии киберножа (CyberKnife Robotic Radiosurgery System technology (Accuray Inc., Sunnyvale, CA, USA)). Основная цель фокальной терапии – селективно выполнить аблацию опухоли и ограничить риск осложнений за счет отсутствия воздействия на СНП, сфинктер и уретру [832-834].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе аблативной терапии у мужчин с локализованным РПЖ проведено сравнение подгрупп фокальной терапии, РПЭ и длт [827]. В литературе опубликовано 9 серий наблюдений по фокальной терапии (пять по криоаблации, три – по фокальной HIFU, одна – по обоим методам). При сравнении фокальной криоаблации, РПЭ и ДЛТ не выявлено различий в показателях биохимического рецидива через три года. При сравнении фокальной HIFU и РПЭ или ДЛТ не получено сопоставимых данных по онкологическим и функциональным показателям (удержанию мочи и эректильной функции) через год наблюдения и более. Valerio и соавт. [826] провели систематический обзор эффективности фокальной терапии при локализованном РПЖ. В него включены результаты лечения 3230 пациентов из 37 исследований, охватывающих различные источники энергии, такие как HIFU, криоаблация, фотодинамическая терапия, лазерная интерстициальная термотерапия, фокальная брахитерапия, необратимая электропорация и радиочастотная аблация. Общее качество данных остается низким, поскольку большинство исследований были одноцентровыми, ретроспективными, без групп сравнения, а также из-за различий в определениях, подходах, стратегиях и длительности наблюдения и оцениваемых показателях. Хотя результаты обзора свидетельствуют о том, что фокальная терапия имеет благоприятный профиль осложнений при кратко- и среднесрочном наблюдении, ее онкологическая эффективность не доказана по причине отсутствия достоверных сравнительных данных со стандартными методами, такими как РПЭ и ДЛТ.

Рабочая группа провела систематический обзор с описательным синтезом, включающий сравнительные исследования по фокальной аблативной терапии и радикальному лечению, а также активному наблюдению и фокальной аблативной терапии, опубликованные на английском языке с 1 января 2010 г. по 12 июня 2020 г. [835]. Вкратце, из 1119 статей включено четыре первичных исследования (одно РКИ и три ретроспективных когортных исследования; n = 3961) [836–840] и 10 систематических обзоров [827]. Из-за различий в клинических факторах рабочая группа смогла провести только качественный синтез. Общий риск смещения и искажений расценивается как умеренный или высокий. Данные по сравнительной эффективности фокальной терапии неубедительны. Низкое качество и применимость данных связаны с различиями в клинических факторах, риском смещения и искажений, отсутствием отдаленных данных, неоптимальными критериями и плохой внешней валидацией. Большинство систематических обзоров имели низкий или критически низкий уровень убедительности доказательств.

Заслуживает обсуждения единственное РКИ, проведенное Azzouzi и соавт. [836]. Авторы сравнивали фокальную терапию (сосудистая таргетная фотодинамическая терапия с препаратом паделопорфин) и активное наблюдение у пациентов с РПЖ очень низкого риска. При медиане наблюдения 24 месяца показатели прогрессирования были ниже в группе фотодинамической терапии (скорректированное отношение рисков 0,34, 95% ДИ 0,24–0,46). Кроме того, в группе фотодинамической терапии у большей пропорции пациентов был отрицательный результат биопсии через два года, чем в группе активного наблюдения (скорректированное ОР 3,67, 95% ДИ 2,53–5,33). В 2018 г. опубликованы обновленные результаты, которые свидетельствуют о сохранении различия после 4 лет наблюдения [837]. Ограничения исследования включают неправильное сравнение вмешательства, целью которого является разрушение опухолевых клеток у пациентов с РПЖ низкого риска, и тактики, направленной на избегание ненужного лечения, а также необычно высокие показатели прогрессирования в группе активного наблюдения (58% в течение двух лет). Кроме того, в протоколах активного наблюдения больше пациентов выбрали радикальное лечение без клинических показаний, что может быть искажающим фактором. Наконец, при активном наблюдении не проводилась контрольная биопсия или мпМРТ, что отличается от современных стандартов. Учитывая отсутствие убедительных сравнительных средне- и долгосрочных онкологических результатов фокальной терапии и радикальных методов (РПЭ или ДЛТ), фокальная терапия остается экспериментальным подходом; необходимо провести хорошо спланированные проспективные исследования с описанием стандартизированных показателей [841], прежде чем можно будет дать рекомендации по применению фокальной терапии в рутинной клинической практике [825, 841, 842]. В настоящее время фокальную терапию РПЖ следует предлагать только в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных когортных исследований. В ближайшие годы ожидается получение более убедительных отдаленных результатов, на основании которых данный метод будут чаще применять в клинической практике.

===== 6.1.6. _Общие рекомендации по активному лечению_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Необходимо информировать пациентов, что на основании убедительных данных наблюдения длительностью до 12 лет ни один из методов активного лечения не превосходит другие методы или отсроченное лечение по общей или канцероспецифической выживаемости при клинически локализованном РПЖ
|Сильная

|ВТ показана пациентам с бессимптомным РПЖ и ожидаемой продолжительностью жизни <10 лет (по причине сопутствующих заболеваний)
|Сильная

|Информируйте пациентов, что все методы лечения имеют осложнения
|Сильная

2+|*Хирургическое лечение*

|Необходимо информировать пациентов, что ни один из доступов для РПЭ (открытый, лапароскопический и робот-ассистированный) не имеет преимуществ по функциональным или онкологическим результатам
|Слабая

|Если показана ТЛАЭ, для оптимального стадирования показана расширенная ТЛАЭ
|Сильная

|Нервосберегающая РПЭ не показана при высоком риске экстракапсулярного распространения на основании стадии cT, группы ISUP, мпМРТ или номограмм, объединяющих данные показатели
|Слабая

|Неоадъювантная ГТ перед РПЭ не показана
|Сильная

2+|*Лучевая терапия*

|При радикальном лечении РПЖ методом ЛТ следует использовать ЛТМИ или IGRT
|Сильная

|Пациентам с локализованным РПЖ показано умеренное гипофракционирование с использованием ЛТМИ в комбинации с IGRT
|Сильная

|Умеренное гипофракционирование необходимо проводить с соблюдением протоколов исследований, чтобы получить сопоставимую эффективность и токсичность, например, 60 Гр/20 фракций в течение 4 недель или 70 Гр/28 фракций в течение 6 недель
|Сильная

|Низкодозная брахитерапия в режиме монотерапии показана пациентам с нормальными параметрами мочеиспускания, локализованным РПЖ низкого и промежуточного риска, группой ISUP 2 и ≤33% положительных биоптатов
|Сильная

|Пациентам с РПЖ промежуточного риска (группа ISUP 3 и/или уровень ПСА 10–20 нг/мл) без нарушений мочеиспускания показана ЛТМИ/VMAT в комбинации с бустом низко- или высокодозной брахитерапии
|Слабая

|Больным РПЖ высокого риска и/или местно-распространенным РПЖ с нормальными параметрами мочеиспускания показана ЛТМИ и IGRT в комбинации с бустом низко- или высокодозной брахитерапии
|Слабая

2+|*Методы активного лечения, кроме радикальной простатэктомии и лучевой терапии*

|Криоаблацию и HIFU следует предлагать только в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных когортных исследований
|Сильная

|Фокальную терапию РПЖ следует предлагать только в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных когортных исследований
|Сильная
|===

==== 6.2. Тактика лечения в зависимости от стадии рака предстательной железы

===== 6.2.1. _Лечение рака предстательной железы низкого риска_

====== 6.2.1.1. _Активное наблюдение_

Основным риском для пациентов с РПЖ низкого риска является избыточное лечение (см. разделы 6.1.1.2 и 6.1.1.4), вследствие чего им показано активное наблюдение.

[discrete]
====== 6.2.1.1.1. Клинические и морфологические критерии отбора для активного наблюдения

Критерии отбора для активного наблюдения ограничены отсутствием проспективных РКИ. Вследствие этого рабочая группа провела международное объединенное исследование, включавшее специалистов и пациентов, чтобы разработать консенсус по отсроченному радикальному лечению локализованного РПЖ с охватом всех доменов активного наблюдения (DETECTIVE Study) [284], а также систематический обзор различных протоколов активного наблюдения [843]. Самые частые критерии отбора включают группу ISUP 1, клиническую стадию T1c или T2a, уровень ПСА <10 нг/мл и плотность ПСА <0,15 нг/мл/см^3^ [517, 844]. Последний показатель остается противоречивым [844, 845]. Эти критерии поддерживаются консенсусом DETECTIVE. При этом не достигнуто соглашения по максимальному числу положительных биоптатов или проценту поражения столбика, хотя признается, что при большом размере очагов на мпМРТ не следует включать пациентов в протокол активного наблюдения [284]. В систематическом обзоре и метаанализе выявлено три клинико-морфологических фактора, связанных с изменением классификации РПЖ: плотность ПСА, более двух положительных биоптатов и афроамериканская раса [846]. Кроме того, на предыдущей согласительной конференции было предложено исключать пациентов при наличии одного из следующих критериев: преобладание внутрипротоковой карциномы (включая чистую внутрипротоковую карциному), саркоматоидной карциномы, мелкоклеточной карциномы, экстрапростатическое распространение или лимфоваскулярная инвазия на биопсии [382] и периневральная инвазия [847].

Недавно проведена многопрофильная согласительная конференция по анализу герминальных мутаций, целью которой было разработать алгоритм генетического анализа при определении тактики лечения РПЖ [165]. Достигнут консенсус о том, что при рассмотрении активного наблюдения показан анализ на мутации BRCA2. При этом не определен характер обсуждения с пациентом и то, как положительный результат должен влиять на тактику ведения. В настоящее время следует тщательно мониторировать пациентов с мутациями BRCA2, которым проводится активное наблюдение; необходимо получить больше данных, чтобы сделать окончательные выводы.

[discrete]
====== 6.2.1.1.2. Тканевые биомаркеры

Хотя биомаркеры, включая Oncotype Dx®, Prolaris®, Decipher®, PORTOS and ProMark®, выглядят перспективными (см. раздел 5.2.8.3), необходимо получить больше данных перед тем, как можно будет рекомендовать их в рутинной клинической практике [236].

[discrete]
====== 6.2.1.1.3. Магнитно-резонансная томография для отбора пациентов на активное наблюдение

Пациентам, которым проводится активное наблюдение по результатам систематической биопсии и не выполнялась МРТ, обязательно требуется повторная биопсия в течение 6-12 месяцев (как правило, ее называют «подтверждающей») для исключения ошибок при заборе биоптатов [844, 848]. МРТ позволяет улучшить диагностику агрессивных опухолей [849, 850]. По данным систематического обзора, у пациентов с положительным результатом первой МРТ примерно в 3 раза выше вероятность увеличения группы ISUP до ≥2 (ОР 2,77, 95% ДИ 1,76–4,38), чем при отрицательном результате [851]. В последних исследованиях по активному наблюдению пациентов с РПЖ группы ISUP 1 подтверждено, что положительный результат исходной МРТ является достоверным прогностическим фактором повышения группы до ISUP ≥2 и неблагоприятных характеристик опухоли при РПЭ [852, 853]. Это также справедливо при определении прогрессирования как увеличения группы ISUP до ≥3 [854, 855]. Следует отметить, что МРТ сохраняет свою прогностическую значимость в отношении группы ISUP даже после поправки на другие сильные прогностические факторы, например возраст или время удвоения ПСА [853, 855, 856].

Забор биоптатов из подозрительных очагов по данным МРТ в дополнение к стандартной схеме повышает вероятность выявления РПЖ при подтверждающей биопсии на 3,3-7,9 на 100 пациентов, в зависимости от исследования [857]. При этом систематическая биопсия сохраняет дополнительную ценность [851].

В метаанализе оценивали пропорцию пациентов, включенных в протокол активного наблюдения по результатам систематической биопсии, у которых была повышена стадия после контрольной систематической (20%) и прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии (17%) [851]. У 10% больных стадия была повышена по результатам обеих методик. Прицельная биопсия позволяет дополнительно повысить стадию у 7% (95% ди 5–10%), а систематическая биопсия – у 10% пациентов (95% ДИ 8–14%). Хотя в анализированных исследованиях использовались различные критерии повышения стадии, комбинация двух методов выглядит наилучшим способом отбора пациентов для продолжения активного наблюдения после контрольной биопсии.

В исследовании Active Surveillance Magnetic Resonance Imaging Study (ASIST) больных, которым проводилось активное наблюдение и планировалась контрольная биопсия, рандомизировали в группу 12-точечной систематической биопсии или прицельной биопсии (по показаниям) в комбинации с систематической биопсией (всего не более 12 точек). Согласно результатам через два года наблюдения, проведение МРТ перед контрольной биопсией позволяет уменьшить пропорцию пациентов, переходящих на активное лечение (19 и 35%, p = 0,017), и больных с прогрессированием РПЖ до группы ISUP ≥2 (9,9 и 23%, p = 0,048) после наблюдения в течение двух лет [858].

Согласно консенсусу, достигнутому на согласительной конференции DETECTIVE, если активное наблюдение проводится после комбинированной систематической и прицельной биопсии под МРТ-наведением, контрольная биопсия не показана [284].

[discrete]
====== 6.2.1.1.4. Мониторинг во время активного наблюдения

По результатам согласительного исследования DETECTIVE, стратегия наблюдения основана на периодическом выполнении ПРИ (минимум ежегодно), анализа ПСА (минимум каждые 6 месяцев) и повторной биопсии. Достигнуто соглашение, что увеличение уровня или скорости нарастания ПСА само по себе является показанием для перехода к активному лечению только в том случае, если сопровождается гистологическими изменениями на повторной биопсии [284].

В 2016 г. разработаны критерии Prostate Cancer Radiological Estimation of Change in Sequential Evaluation (PRECISE) для стандартизации оценки прогрессирования опухоли при повторной МРТ [859]. Прогрессирование по МРТ по критериям PRECISE или другим критериям является сильным прогностическим фактором увеличения группы ISUP [860]. В двух независимых метаанализах оценивали роль критериев прогрессирования по МРТ в прогнозировании изменения гистологической стадии (как правило, увеличения группы ISUP до ≥2). В обоих обзорах объединенная частота изменения гистологической стадии составила 27%. Если показанием к биопсии было только изменение результатов МРТ, можно избежать примерно 2/3 биопсий ценой пропуска 40% пациентов с гистологическим прогрессированием. Кроме того, как минимум у половины больных, которым проводится биопсия, отсутствует гистологическое прогрессирование, в связи с чем биопсия является ненужной. Если критерием гистологического прогрессирования служит увеличение группы ISUP до ≥3, будет пропущено около 30% случаев прогрессирования и примерно 80% выполненных биопсий будут ненужными. Маловероятно, что использование критериев PRECISE изменит данные результаты [861, 862].

Комбинация МРТ со временем удвоения ПСА [855, 863, 864] или скорости нарастания уровня ПСА [850, 865] повышает точность прогнозирования изменения группы ISUP, на основании чего можно выполнять биопсию всем пациентам с увеличением времени удвоения вне зависимости от результатов МРТ или отказаться от биопсии при отсутствии динамики изменений на МРТ и стабильном уровне ПСА. Комбинация МРТ с другими биомаркерами также помогает отобрать пациентов для контрольной биопсии [866, 867]. Тем не менее, опубликованные данные имеют низкий уровень доказательности, в связи с чем представляется целесообразным выполнять биопсию по протоколу, вне зависимости от других факторов [284].

По данным систематического обзора 263 протоколов наблюдения, проведенного рабочей группой, в 78,7% протоколов обязательно входила подтверждающая биопсия в течение первых двух лет, а в 57,7% выполнялась повторная биопсия по крайней мере каждые 3 года в течение 10 лет [843]. В одноцентровой когорте, в которой 514 больным проводилось не менее трех обязательных биопсий после выявления РПЖ (подтверждающая и как минимум две дополнительные), у мужчин с отрицательной подтверждающей или второй биопсией (отсутствием рака) или при двух подряд отрицательных биопсиях была ниже вероятность положительного результата третьей биопсии и реже требовалось активное лечение в течение 10 лет [868]. Как следствие, пациентам с повторными отрицательными биопсиями реже требуются дополнительные биопсии по протоколу.

[discrete]
====== 6.2.1.1.5. Переход к активному лечению

Пациентам проводится активное наблюдение до тех пор, пока они согласны с протоколом, ожидаемая продолжительность жизни составляет >10 лет и не меняются характеристики РПЖ. Примерно у 10% пациентов при продолжении активного наблюдения появляется тревожность [869], по причине которой может быть показано активное лечение [284]. Чаще всего появление сопутствующих заболеваний приводит к смене активного наблюдения на ВТ.

Повышение уровня ПСА (особенно время удвоения ПСА <3 лет) является менее важным показателем для изменения тактики, учитывая его слабую связь с прогрессированием [870, 871]. По этой причине при повышении уровня ПСА показано дообследование. На согласительной конференции DETECTIVE достигнуто убедительное соглашение, что при изменении уровня ПСА показаны повторная мпМРТ и биопсия. Также достигнут консенсус, что в случае изменения результатов мпМРТ перед решением вопроса об активном лечении необходимо выполнить контрольную биопсию [284].

При этом не достигнуто консенсуса об изменениях морфологических характеристик, при которых необходимо переходить к активному лечению. Прицельная МРТ/УЗИ fusion-биопсия приводит к сдвигу степени злокачественности и при РПЖ группы ISUP 2–3 прогноз лучше, чем у выявленных при систематической биопсии (см. раздел 5.2.4.2.6.4). С увеличением числа пациентов с РПЖ промежуточного риска благоприятного прогноза, которым проводится активное наблюдение, выглядит нелогичным использовать увеличение группы ISUP до 2 на прицельной биопсии как единственное показание к активному лечению. Кроме того, как указано на согласительной конференции DETECTIVE, если проводилась прицельная биопсия, число положительных биоптатов не является показателем объема опухоли [284, 866]. На данной конференции не удалось достигнуть соглашения по морфологическим критериям, которые являются показанием к активному лечению [284]. Тем не менее, на основании результатов систематического обзора, включавшего 271 протокол с переходом к активному лечению, пациентам с исходным РПЖ группы ISUP 2 низкого объема при увеличении числа положительных биоптатов (≥3) и/или протяженности опухоли в биоптате (>50%) на повторной систематической биопсии показано активное лечение [843].

====== 6.2.1.2. _Альтернативные подходы к активному наблюдению пациентов с раком предстательной железы низкого риска_

В РКИ получены данные по методам, альтернативным активному наблюдению при РПЖ низкого риска. В исследовании PIVOT (см. раздел 6.1.1.3.1), посвященном сравнению РПЭ и наблюдения, всего у 42% пациентов был РПЖ низкого риска [527]. При анализе подгрупп показано отсутствие различий в смертности по всем причинам заболевания между двумя группами (ОР 0,93, 95% ДИ 0,78–1,11). В исследовании ProtecT (см. раздел 6.1.1.4), в котором сравнивали активный мониторинг, РПЭ и ДЛТ, РПЖ низкого риска был у 56% больных [516]. Авторы не проводили отдельного анализа данной подгруппы. В исследовании не выявлено различий между группами по общей и канцероспецифической выживаемости, но в группе мониторинга была выше частота развития метастазов, чем в группе РПЭ и ДЛТ (6,0 и 2,6%). В литературе не представлено убедительных данных по сравнению современных протоколов активного наблюдения с РПЭ или ДЛТ у больных РПЖ низкого риска. Как следствие, хотя активное наблюдение должно быть основной стратегией ведения пациентов с РПЖ низкого риска и ожидаемой продолжительностью жизни >10 лет, целесообразно рассматривать РПЭ и ДЛТ в качестве альтернатив у пациентов без противопоказаний, которые соглашаются на баланс между осложнениями и профилактикой прогрессирования рака.

[discrete]
====== 6.2.1.2.1. Гормональная терапия в режиме монотерапии

Проведение ГТ в режиме монотерапии при локализованном РПЖ низкого риска косвенно описано в программе Early Prostate Cancer (EPC), результаты которой опубликованы в 2006 г. [872]. Программа EPC включает три крупных РКИ (8113 пациентов с локализованным [cT1–2, N0/NxM0] или местнораспространенным РПЖ (cT3–4, любая N; или любая T, N+, M0). Больные получали монотерапию бикалутамидом 150 мг и плацебо после РПЭ, ЛТ или ВТ. Первичными конечными точками была ВБП и общая выживаемость. Пациентов стратифицировали только по клинической стадии; авторы не проводили оценку уровня ПСА и индекса Gleason. Согласно результатам, ГТ в режиме монотерапии не улучшает ВБП или общую выживаемость пациентов с локализованным раком ни в одной из подгрупп по сравнению с плацебо. Напротив, в группе ВТ наблюдалось статистически незначимое ухудшение общей выживаемости на фоне ГТ (отношение риска: 1,16, 95% ДИ: 0,99–1,37; p = 0,07). Хотя целью исследования не было изучить лечение пациентов с РПЖ низкого риска, в нем получены данные о том, что при локализованном РПЖ и отсутствии симптомов ГТ в режиме монотерапии не показана. В настоящее время отсутствуют результаты исследований, на основании которых можно рекомендовать ГТ в режиме монотерапии пациентам с бессимптомным РПЖ низкого риска, которые не подходят для местного/радикального лечения; вместо этого им показана ВТ.

Эффективность других вариантов лечения, например методов аблации всей железы (криотерапии или HIFU) или фокальной аблации при РПЖ низкого риска по сравнению с активным наблюдением или радикальным лечением остается недоказанной; подробно данный вопрос обсуждается в разделе 6.1.5.

====== 6.2.1.3. _Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению рака предстательной железы низкого риска_

[width="100%",cols="10,^1",options="header"]
|===
^.^|Резюме по данным литературы ^.^|УД

|Протоколы активного наблюдения основаны на систематической биопсии, но количество и интервалы между ними варьируют, и к настоящему времени отсутствует общепринятый стандарт.
|Не описано
|===

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

2+|*Тактика активного наблюдения*
2+|_Отбор пациентов_
|Показана пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни >10 лет и РПЖ низкого риска
|Сильная

|Пациентам с внутрипротоковой карциномой и крибриформным ростом активное наблюдение не показано
|Сильная

|Если перед первичной биопсией не выполнялась мпМРТ, ее необходимо выполнить перед контрольной биопсией
|Сильная

|Контрольная биопсия должна включать систематическую и прицельную биопсию (любые очаги PI-RADS ≥3)
|Сильная

|При недоступности МРТ необходимо выполнить контрольную биопсию, запланированную по протоколу
|Слабая

|Если пациенту перед систематической и прицельной биопсией проводилась мпМРТ, контрольная биопсия не показана
|Слабая

2+|_Стратегия наблюдения_
|Повторную биопсию следует выполнять как минимум каждые 3 года в течение 10 лет
|Слабая

|При увеличении уровня ПСА или изменении картины на ПРИ или МРТ показана повторная биопсия, а не активное лечение
|Сильная

2+|*Активное лечение*
|РПЭ и ЛТ являются альтернативой активному наблюдению у пациентов, подходящих для радикального лечения, которые соглашаются на баланс между осложнениями и прогрессированием РПЖ
|Слабая

2+|*ТЛАЭ*
|ТЛАЭ не показана 
|Сильная

2+|*ЛТ*
|Пациентам с РПЖ низкого риска и хорошими параметрами мочеиспускания показана низкодозная брахитерапия
|Сильная

|ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT с общей дозой 74–80 Гр или с умеренным гипофракционированием (60 Гр/20 фракций в течение 4 недель или 70 Гр/28 фракций в течение 6 недель) без ГТ
|Сильная

2+|*Другие варианты*
|ГТ в режиме монотерапии не показана пациентам с противопоказаниями к местному лечению, у которых нет клинических проявлений
|Сильная

|Другие варианты лечения (криоаблацию, HIFU и др.), в том числе фокальную терапию, можно проводить только в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных когортных исследований
|Сильная
|===

===== 6.2.2. _Лечение локализованного рака предстательной железы промежуточного риска_

При отсутствии радикального лечения показатели 10- и 15-летней смертности от РПЖ составляют 13 и 19,6% соответственно [873]. Эти данные получены при лечении РПЖ, выявленного на систематической биопсии, и они могут измениться в эру прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии.

====== 6.2.2.1. _Активное наблюдение_

В исследовании ProtecT у 22% пациентов, рандомизированных в группу активного мониторинга, был РПЖ группы ISUP 1, а у 10% больных уровень ПСА составлял >10 нг/мл [516]. По мнению Канадской согласительной группы, активное наблюдение допустимо проводить при РПЖ группы ISUP 2 небольшого объема (<10% паттерна Gleason 4). Эти рекомендации также приняты Американским обществом клинической онкологии (ASCO) [874] и поддержаны на согласительной конференции DETECTIVE [284] для пациентов с уровнем ПСА <10 нг/мл и небольшим количеством положительных биоптатов. Согласно консенсусу DETECTIVE, пациентам с РПЖ группы ISUP 2 благоприятного прогноза (уровень ПСА <10 нг/мл, клиническая стадия ≤cT2a и небольшое число положительных биоптатов) можно предлагать отсроченное лечение [284]. В этом случае обязательно проводится повторная биопсия через 6-12 месяцев для исключения ошибок при заборе биоптатов [844, 848], даже если этот критерий может быть в последующем изменен [875]. Другим положением DETECTIVE стало то, что больных РПЖ группы ISUP 3 нельзя включать в протокол активного наблюдения. Пропорция паттерна Gleason 4 в 3 раза повышает риск развития метастазов по сравнению с группой ISUP 1, хотя уровень ПСА до 20 нг/мл может быть приемлемым порогом [848, 876, 877], особенно при низкой плотности ПСА. Включение мпМРТ и прицельной биопсии позволит улучшить точность стадирования за счет выявления небольших очагов с паттерном по Gleason 4 балла, которые могут быть пропущены при систематической биопсии. Таким образом, следует проявлять осторожность при выборе данной стратегии, особенно при высокой ожидаемой продолжительности жизни.

Enikeev и соавт. провели систематический обзор и метаанализ для оценки результатов активного наблюдения при РПЖ промежуточного риска по сравнению с РПЖ низкого риска [878]. Авторы не указали критерии активного наблюдения, а использовали соответствующий поисковый термин. Кроме того, они не опубликовали заранее протокол своего исследования. Первичным оцениваемым критерием была пропорция пациентов, которые остаются на активном наблюдении, а дополнительные критерии включали канцероспецифическую, общую выживаемость и выживаемость без метастазов. Всего включено 17 исследований, в которые вошел 6591 больной РПЖ промежуточного риска. В 16 исследованиях были пациенты с РПЖ низкого и промежуточного риска, в связи с чем для оценки показателей использовался объединенный анализ. Только в одном исследовании выполняли МРТ при включении в протокол активного наблюдения и при контрольном обследовании. Критерии РПЖ промежуточного риска в значительной степени отличались. Согласно результатам, пропорция пациентов, которые оставались в протоколе активного наблюдения через 10 и 15 лет, была сопоставимой для РПЖ низкого и промежуточного риска (ОШ: 0,97, 95% ДИ: 0,83–1,14 и ОШ: 0,86, 95% ДИ: 0,65–1,13). В группе РПЖ промежуточного риска была ниже канцероспецифическая выживаемость через 10 (ОШ: 0,47, 95% ДИ: 0,31–0,69) и 15 лет (ОШ: 0,34, 95% ДИ: 0,2–0,58). Общая выживаемость была сопоставимой через 5 лет наблюдения (ОШ: 0,84, 95% ДИ: 0,45–1,57), но хуже в группе РПЖ промежуточного риска через 10 лет (ОШ: 0,43, 95% ДИ: 0,35–0,53). Показатели выживаемости без метастазов не отличались через 5 лет (ОШ: 0,55, 95% ДИ: 0,2–1,53), но были ниже через 10 лет при РПЖ промежуточного риска (ОШ: 0,46, 95% ДИ: 0,28–0,77). Авторы пришли к выводу, что пациентам с РПЖ промежуточного риска можно предлагать активное наблюдение, но их необходимо информировать о более высоком риске прогрессирования.

Целью качественного систематического обзора, связанного с согласительной конференцией DETECTIVE, было определить критерии включения в протокол активного наблюдения пациентов с РПЖ промежуточного риска [843]. Из 371 проанализированных протоколов более чем в половину включали больных РПЖ промежуточного риска, установленным на основании уровня ПСА <20 нг/мл (25,3%), группы ISUP 2 или 3 (27,7%), клинической стадии cT2b/c (41,6%) и/или критериев D’Amico (51,1%).

Как следствие, можно предлагать активное наблюдение отдельным пациентам с РПЖ низкого объема группы ISUP 2 (≤3 положительных биоптатов или протяженность рака в биоптате ≤50%) или одним другим критерием промежуточного риска (благоприятного прогноза) за исключением РПЖ группы ISUP 3. Учитывая более высокий риск прогрессирования и развития регионарных или отдаленных метастазов, а также смерти по сравнению с РПЖ низкого риска, рекомендуется проводить более интенсивное наблюдение. Если на повторной систематической биопсии (без учета результатов МРТ) выявлен РПЖ более чем в 3 биоптатах или с протяженностью рака группы ISUP 2 >50%, рекомендуется переходить к активному лечению.


====== 6.2.2.2. _Радикальная простатэктомия_

Необходимо информировать пациентов с локализованным РПЖ промежуточного риска о результатах двух РКИ (SPCG-4 и PIVOT), в которых сравнивали позадилонную РПЭ и ВТ. В исследовании SPCG-4 через 18 лет обнаружено снижение смертности по всем причинам заболевания (ОР 0,71; 95% ДИ 0,53–0,95), смертности от РПЖ (ОР 0,38; 95% ДИ 0,23–0,62) и частоты отдаленных метастазов (ОР 0,49; 95% ДИ 0,32–0,74) при РПЖ промежуточного риска. В исследовании PIVOT в заранее запланированном анализе подгруппы мужчин с РПЖ промежуточного риска показано, что РПЭ снижает 10-летнюю смертность по всем причинам заболевания (отношение рисков 0,69; 95% ДИ 0,49–0,98), но не влияет на 10-летнюю смертность от РПЖ (0,50; 95% ДИ 0,21–1,21). В метаанализе, основанном на результатах исследований SPCG-4, PIVOT и ProtecT, показано преимущество РПЭ перед наблюдением со статистически значимым снижением риска смерти на 9%, а прогрессирования заболевания – на 43% [879]. Риск поражения ЛУ при РПЖ промежуточного риска составляет от 3,7 до 20,1% [880]. При РПЖ промежуточного риска рекомендуется проводить расширенную ТЛАЭ, если риск стадии pN+ превышает 5% [426], или 7%, если применяется номограмма Gandaglia и соавт., которая включает результат биопсии под МРТ-наведением [429]. В остальных случаях ТЛАЭ можно не выполнять, что подразумевает принятие низкого риска пропуска положительных ЛУ. Нервосберегающие операции описаны в разделе 6.1.2.3.6.

====== 6.2.2.3. _Лучевая терапия_

[discrete]
====== 6.2.2.3.1. Рекомендации по лучевой терапии, модулированной по интенсивности, и VMAT при раке предстательной железы промежуточного риска

Пациентам без противопоказаний к ГТ можно проводить ЛТМИ в комбинации с коротким курсом ГТ (4–6 месяцев) [881-883]. Больным с противопоказаниями к ГТ (из-за сопутствующих заболеваний) или отказывающихся от ГТ (желание сохранить сексуальное здоровье) рекомендуется проводить ЛТМИ или VMAT с эскалацией дозы (76–80 Гр) или комбинацию ЛТМИ или VMAT и брахитерапии (см. раздел 6.2.3.2.3).

[discrete]
====== 6.2.2.3.2. Брахитерапия при раке предстательной железы промежуточного риска

Авторы систематического обзора, посвященного низкодозной брахитерапии, пришли к выводу, что ее можно рекомендовать в виде монотерапии пациентам с РПЖ промежуточного риска благоприятного прогноза по NCCN и хорошими параметрами мочеиспускания (см. раздел 4.2) [884]. Низкодозную брахитерапию можно предлагать очень тщательно отобранным пациентам (группа ISUP 2 и ≤33% положительных биоптатов) при условии, что они соответствуют другим критериям. Фракционированная высокодозная брахитерапия показана отдельным больным РПЖ промежуточного риска, хотя их следует информировать, что результаты получены в небольших исследованиях, проведенных в экспертных центрах. Показатели ВСБР составляют более 90%, частота поздних осложнений со стороны органов МПС III+ степени – <5% при отсутствии или очень низкой частотой осложнений со стороны ЖКТ III+ степени [771]. В литературе нет прямых сравнительных данных по ГТ в этих условиях. При РПЖ промежуточного риска благоприятного прогноза по NCCN можно предлагать тримодальную терапию: ЛТМИ в комбинации с бустом брахитерапии и краткосрочной ГТ (см. раздел 4.2). При этом следует информировать пациентов, что снижение вероятности биохимического рецидива может сопровождаться риском нарушений мочеиспускания в отдаленной перспективе [762, 763, 767].

====== 6.2.2.4. _Другие варианты первичного лечения рака предстательной железы промежуточного риска (экспериментальные методы)_

[discrete]
====== 6.2.2.4.1. Фокальная терапия

Недавно опубликованы результаты проспективного исследования по фокальной HIFU у пациентов с локализованным РПЖ промежуточного риска, но результаты получены в сериях наблюдений без контрольной группы [842]. В литературе недостаточно убедительных данных по аблации всей железы или фокальной аблации при РПЖ промежуточного риска. Вследствие этого ни воздействие на всю ПЖ, ни фокальная терапия не являются стандартом лечения РПЖ промежуточного риска, и их можно проводить только в рамках клинических исследований [825].

[discrete]
====== 6.2.2.4.2. Гормональная терапия в режиме монотерапии

Данные по ГТ в режиме монотерапии при РПЖ промежуточного риска можно косвенно взять из РКИ EORTC 30891, в котором сравнивали отсроченную и раннюю ГТ у 985 пациентов с РПЖ стадии T0–4 N0–2 M0 [880]. В данном исследовании показано небольшое, но статистически значимое различие в общей выживаемости в пользу ранней ГТ в режиме монотерапии, при отсутствии различий в канцероспецифической выживаемости, прежде всего из-за низкого риска смерти от РПЖ у пациентов с уровнем ПСА <8 нг/мл. По этой причине ГТ в режиме монотерапии в данной группе больных не является стандартом, даже при наличии противопоказаний к радикальному лечению.

====== 6.2.2.5. _Рекомендации по лечению рака предстательной железы промежуточного риска_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

2+|*Тактика активного наблюдения*

|Активное наблюдение показано только в тщательно отобранных случаях (<10% паттерна Gleason 4, уровень ПСА <10 нг/мл, стадия ≤cT2a, небольшой объем опухоли при визуализации и на биопсии [≤3 положительных биоптатов и протяженность опухоли в биоптате ≤50%]) или при наличии любого другого критерия РПЖ промежуточного риска при небольшом объеме опухоли при визуализации и на биопсии, если пациент информирован о более высоком риске развития метастазов
|Слабая

|Пациентов с РПЖ группы ISUP 3 нельзя включать в протокол активного наблюдения
|Сильная

|Если при контрольной систематической биопсии без учета результатов МРТ выявлено более трех положительных биоптатов или протяженность опухоли в биоптате составляет более 50%, следует повторно стадировать пациентов с РПЖ группы ISUP 2 низкого объема, включенных в протокол активного наблюдения
|Слабая

2+|*РПЭ*

|Показана пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни >10 лет
|Сильная

|Нервосберегающая РПЭ показана пациентам с низким риском экстракапсулярного распространения
|Сильная

2+|*ТЛАЭ*

|При РПЖ промежуточного риска показана расширенная ТЛАЭ (см. раздел 6.1.2.3.2)
|Сильная

2+|*ЛТ*

|Пациентам с РПЖ промежуточного риска благоприятного прогноза и хорошими параметрами мочеиспускания можно проводить низкодозную брахитерапию
|Сильная

|ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT с общей дозой 76–78 Гр или умеренным гипофракционированием (60 Aр/20 фракций в течение 4 недель или 70 Гр/28 фракций в течение 6 недель) в комбинации с коротким курсом ГТ (4–6 месяцев)
|Сильная

|Больным РПЖ промежуточного риска неблагоприятного прогноза без нарушений мочеиспускания показана низкодозная брахитерапия в комбинации с ЛТМИ/VMAT и IGRT в комбинации с коротким курсом ГТ (4-6 месяцев)
|Слабая

|Пациентам с РПЖ промежуточного риска неблагоприятного прогноза без нарушений мочеиспускания показана высокодозная брахитерапия в комбинации с ЛТМИ/VMAT и IGRT в комбинации с коротким курсом ГТ (4-6 месяцев)
|Слабая

|Если пациенты отказываются от ГТ, необходимо проводить ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT с эскалацией дозы (76–80 Гр) или умеренным гипофракционированием (60 Гр/20 фракций в течение 4 недель или 70 Гр/28 фракций в течение 6 недель), либо в комбинации с бустом низко- или высокодозной брахитерапии
|Слабая

2+|*Другие варианты лечения*

|Другие варианты лечения (криоаблацию и HIFU), в том числе фокальную терапию, можно проводить только в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных когортных исследований
|Сильная

|ГТ в режиме монотерапии не показана пациентам с противопоказаниями к местному лечению, у которых нет клинических проявлений
|Слабая
|===

===== 6.2.3. _Лечение локализованного рака предстательной железы высокого риска_

У пациентов с РПЖ высокого риска повышен риск развития биохимического рецидива, необходимости проведения адъювантной терапии, прогрессирования до метастазов и смерти от РПЖ. Однако не все пациенты группы высокого риска имеют одинаково плохой прогноз после РПЭ [885]. При отсутствии радикального лечения показатели 10- и 15-летней смертности от РПЖ высокого риска составляют 28,8 и 35,5% соответственно [886]. К настоящему времени не достигнуто консенсуса по оптимальному лечению данной группы больных.

====== 6.2.3.1. _Радикальная простатэктомия_

При условии, что опухоль не фиксирована к стенке таза и нет инвазии в сфинктер уретры, РПЭ является обоснованным методом лечения отдельных пациентов с опухолями небольшого размера. Пациентам с РПЖ высокого риска во всех случаях необходимо выполнять расширенную ТЛАЭ [426, 427]. Перед РПЭ пациентов следует предупреждать, что она может быть частью мультимодального лечения. Неоадъювантное лечение с проведением ГТ в комбинации с новыми ингибиторами андрогеновых рецепторов или доцетакселом или без них не показано (см. раздел 6.1.2.2.4) [542, 543]. Нервосберегающие операции описаны в разделе 6.1.2.3.6.

[discrete]
====== 6.2.3.1.1. Группа ISUP 4-5

При выявлении на биопсии РПЖ группы ISUP ≥4 вероятность локализованной опухоли составляет 26–31%. Одна из причин выбирать хирургическое лечение – это высокая частота понижения группы ISUP, определенной при биопсии и морфологическом исследовании [886]. По данным ряда ретроспективных публикаций, 15-летняя канцероспецифическая выживаемость у пациентов с группой ISUP 5 на биопсии при мультимодальном лечении (адъювантная или спасительная ГТ и/или ЛТ) составляет более 60% [473, 549, 887, 888].

[discrete]
====== 6.2.3.1.2. Уровень ПСА >20 нг/мл

Согласно результатам исследований пациентов с уровнем ПСА >20 нг/мл, которым РПЭ проводилась в качестве первого этапа мультимодального лечения, 15-летняя канцероспецифическая выживаемость составляет более 70% [473, 549, 556, 889-891].

[discrete]
====== 6.2.3.1.3. Радикальная простатэктомия при раке предстательной железы стадии cN0 в случае морфологического подтверждения опухолевого поражения (pN1)

Через 15 лет наблюдения показатели канцероспецифической и общей выживаемости у пациентов с РПЖ стадии cN0, у которых при РПЭ выявлено поражение ЛУ (pN1), составляют 45 и 42% [892–898]. По данным систематического обзора 10-летние показатели ВСБР, канцероспецифической и общей выживаемости при стадии pN1 составляют 28–56%, 72–98% и 60–87,6% соответственно [899]. Поскольку эта группа пациентов очень неоднородна, необходимо проводить индивидуализированное лечение на основании факторов риска (см. разделы 6.2.5.2 и 6.2.5.6).

====== 6.2.3.2. _Дистанционная лучевая терапия_

В данной группе пациентов рекомендуется комбинированное лечение, состоящее из ЛТМИ или VMAT с эскалацией дозы и длительного курса ГТ. При определении длительности ГТ необходимо учитывать общее состояние по шкале ВОЗ, сопутствующие заболевания и число неблагоприятных прогностических факторов. Важно понимать, что, по данным ряда исследований, комбинация ДЛТ с коротким курсом ГТ не повышает общую выживаемость при локализованном РПЖ высокого риска, поэтому в настоящее время в этой группе рекомендуется длительная ГТ (в течение двух-трех лет) [721, 722, 725].

[discrete]
====== 6.2.3.2.1. Облучение тазовых лимфоузлов при клинической стадии cN0

В литературе отсутствуют убедительные данные о необходимости профилактического облучения тазовых ЛУ, поскольку в РКИ не подтверждено преимущества у пациентов с РПЖ группы высокого риска (доза облучения 46–50 Гр) [900–902]. В исследовании RTOG 9413, в котором рандомизировали больных локализованным РПЖ промежуточного и высокого риска, показано, что неоадъювантная ГТ в комбинации с ЛТ на область таза улучшает только ВБП по сравнению с неоадъювантной ГТ и облучением ПЖ или облучением всего таза и адъювантной ГТ [903]. При этом увеличивается риск осложнений со стороны ЖКТ ≥III степени. Учитывая взаимодействие между ЛТ и ГТ, не рекомендуется проводить облучение всего таза без неоадъювантной ГТ.

В хорошо спланированном РКИ сравнивали ЛТ на область ПЖ и область таза у пациентов с локализованным РПЖ высокого риска и местнораспространенным РПЖ (cN0) с риском поражения ЛУ по формуле Роча >20%. При медиане наблюдения 68 месяцев в группе ЛТ всего таза была выше выживаемость без отдаленных метастазов (95,9% и 89,2%, отношение риска: 0,35, p = 0,01) и безрецидивная выживаемость (89,5% и 77,2%, p = 0,02). Тем не менее, более высокая частота отдаленных осложнений со стороны МПС ≥II степени (17,7% и 7,5%, p = 0,02), небольшой размер выборки и дополнительные ограничения не позволяют изменить тактику лечения на основании данных результатов [904, 905]. Эффективность облучения тазовых ЛУ методом ЛТМИ или VMAT требует дальнейшего изучения в РКИ, проводимых группой RTOG или UK NCRI. Из-за отсутствия убедительных данных выполнение расширенной ТЛАЭ для определения показаний к ЛТ малого таза (в дополнение к ДЛТ на область ПЖ и длительному курсу ГТ) остается экспериментальным подходом.

[discrete]
====== 6.2.3.2.2. Низкодозная брахитерапия в виде буста

Пациентам с РПЖ промежуточного или высокого риска можно предлагать буст низкодозной брахитерапии с дополнительной ДЛТ и ГТ. В разделах 6.1.3.4.1 и 6.1.3.4.2 представлены результаты РКИ, посвященных сравнению ДЛТ в режиме монотерапии и комбинации ДЛТ с низкодозной и высокодозной брахитерапией соответственно.

====== 6.2.3.3. _Другие варианты первичного лечения локализованного рака предстательной железы, кроме радикальной простатэктомии и лучевой терапии_

В настоящее время отсутствуют данные по другим методам лечения при РПЖ высокого риска. В исследовании EORTC 30891 изучали применение ГТ в режиме монотерапии [880] (см. раздел 6.2.4.4.2). Ранняя ГТ эффективна только у пациентов со временем удвоения ПСА <12 месяцев и уровнем ПСА >50 нг/мл или низкодифференцированным РПЖ [880, 931].

====== 6.2.3.4. _Рекомендации по лечению локализованного рака предстательной железы высокого риска_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

2+|*РПЭ*

|РПЭ показана отдельным пациентам с локализованным РПЖ высокого риска только в рамках мультимодального лечения
|Сильная

2+|*Расширенная ТЛАЭ*

|При РПЖ высокого риска показана расширенная ТЛАЭ
|Сильная

|Во время РПЖ не рекомендуется выполнять исследование замороженных срезов, чтобы определить, продолжать или прекратить операцию
|Сильная

2+|*Лучевая терапия*

|ЛТМИ в комбинации с IGRT с дозой облучения 76–78 Гр в комбинации с длительным курсом ГТ (2–3 года)
|Сильная

|При локализованном РПЖ высокого риска показана комбинация ДЛТ с буст-дозой брахитерапии (высокодозной или низкодозной) в комбинации с длительным курсом ГТ (2–3 года)
|Слабая

2+|*Другие методы лечения, кроме РПЭ и ЛТ*

|При РПЖ высокого риска не показаны другие варианты лечения, в том числе фокальная терапия
|Сильная

|ГТ в режиме монотерапии показана пациентам, которые отказываются или которым нельзя провести местное лечение при времени удвоения ПСА <12 месяцев, уровне ПСА <50 нг/мл или низкодифференцированном РПЖ
|Сильная
|===

===== 6.2.4. _Лечение местно-распространенного рака предстательной железы_

В отсутствие убедительных данных результаты систематического обзора не позволяют определить наиболее эффективный метод лечения [906]. В опубликованных РКИ оценивали только ДЛТ. Наилучшие результаты получены при комбинации местного и системного лечения, при условии согласия пациента и отсутствия противопоказаний к обоим вариантам терапии.

====== 6.2.4.1. _Хирургическое лечение_

В литературе описано хирургическое лечение местно-распространенного РПЖ в рамках мультимодальной терапии [886, 907, 908]. Онкологическая эффективность РПЭ в рамках мультимодального лечения при местно-распространенном РПЖ по сравнению с ДЛТ в комбинации с ГТ остается неизвестной. В настоящее время проводится набор пациентов в проспективное исследование III фазы (SPCG-15), в котором сравнивают РПЭ (с комбинации с ДЛТ или без нее) и первичную ДЛТ с ГТ у пациентов с местно-распространенным РПЖ (T3) [909]. По данным ретроспективных исследований, 15-летняя канцероспецифическая выживаемость превышает 60%, а 10-летняя общая выживаемость – 75% [886, 907, 908, 910–914]. В когортных исследованиях показатели 10-летней канцероспецифической выживаемости при стадии cT3b-T4 составили более 87%, а общей выживаемости – 65% [915–917]. Показания для РПЭ при всех вышеописанных стадиях подразумевают отсутствие клинически определяемого поражения ЛУ (cN0). В случае выявления увеличенных ЛУ во время РПЭ (при предоперационной стадии cN0) не следует останавливать РПЭ, поскольку она дает преимущество в выживаемости. Исследование замороженных срезов в таких случаях не показано [604]. При планировании РПЭ стандартом является расширенная ТЛАЭ.

====== 6.2.4.2. _Лучевая терапия при местно-распространенном раке предстательной железы_

В РКИ установлено, что длительная ГТ в комбинации с ДЛТ позволяет улучшать общую выживаемость у пациентов с местно-распространенным РПЖ по сравнению с ДЛТ или ГТ в режиме монотерапии (см. раздел 6.1.3.1.4 и 6.1.3.4.2 по бусту низкодозной и высокодозной брахитерапии при РПЖ стадии T3N0M0) [906].

====== 6.2.4.3. _Лечение рака предстательной железы стадии cN1M0_

При поражении лу можно проводить как местное, так и системное лечение. Примерно у 5–10% пациентов с впервые диагностированным РПЖ выявляется синхронное поражение тазовых ЛУ на стандартных методах диагностики (КТ/остеосцинтиграфия) без метастазов в кости или висцеральные органы (стадия cN1 M0). В метаанализах показано, что ПЭТ/КТ с ПСМА перед первичным лечением пациентов с распространенным РПЖ позволяет выявить опухолевые очаги за пределами ПЖ в 32% случаев, несмотря на отрицательный результат остеосцинтиграфии и КТ/МРТ органов малого таза [445]. Эти результаты подтверждены в РКИ, посвященном оценке роли ПЭТ/КТ с ПСМА в стадировании больных РПЖ высокого риска. Метод повышает точность стандартных исследований в выявлении поражения тазовых ЛУ на 32% [465]. Важно, что более чувствительный метод также приводит к миграции стадии и большему числу пациентов устанавливается стадия cN1 при небольшом числе пораженных ЛУ (в среднем).

Лечение пациентов с РПЖ стадии cN1 прежде всего основано на длительной ГТ. В различных ретроспективных исследованиях оценивали преимущество дополнительного местного лечения, из которых 5 публикаций, посвященных лечению РПЖ стадии cN+ [919-923], включены в систематический обзор [839]. Результаты свидетельствуют об увеличении общей и канцероспецифической выживаемости при проведении местного лечения (ЛТ или РПЭ) в комбинации с ГТ по сравнению с ГТ в режиме монотерапии. Основным ограничением данного анализа является отсутствие рандомизации и сравнения РПЭ и ЛТ, а также значение объема расширенной ТЛАЭ и полей облучения. В литературе представлено недостаточно данных по РПЭ у пациентов с РПЖ стадии N+. В исследовании Moschini и соавт. сравнивали результаты лечения 50 пациентов с РПЖ стадии cN+ и 252 больных со стадией pN1, у которых до операции установлена стадия cN0. Стадия cN+ не является достоверным прогностическим фактором канцероспецифической смертности [924].

Учитывая преимущество, показанное во всех ретроспективных исследованиях, включая пациентов с РПЖ стадии cN1, при впервые выявленном РПЖ с поражением ЛУ (cN1) рекомендуется проводить местную терапию в комбинации с длительной ГТ (см. табл. <<tablV-6-2-4-1,6.2.4.1>>).

В незапланированном анализе подгрупп многоцентрового РКИ STAMPEDE оценивали интенсификацию системной терапии (абиратерона ацетат, доцетаксел, золедроновая кислота) со стратификацией по стадии cN+ и M+ [40, 922]. Анализ выполнен с поправкой на поражение ЛУ и плановое проведение ЛТ в исследовании STAMPEDE при рандомизации и анализе. Абиратерона ацетат дает статистически незначимое улучшение общей выживаемости (отношение рисков 0,75, 95% ДИ 0,48–1,18) у больных без метастазов (N0/N+M0), но данные по общей выживаемости еще не доступны в связи с небольшим числом событий. Кроме того, анализу подгрупп не хватило статистической мощности и в лучшем случае по его результатам можно сформировать гипотезу. Более того, анализ выполнен в соответствии с наличием или отсутствием метастазов и поражения ЛУ (любая стадия M) без отдельных данных по популяции N+M0 (n = 369; 20% всей когорты). Аналогичная ситуация с группой доцетаксела в исследовании STAMPEDE, в котором не проводился отдельный анализ подгруппы пациентов с впервые диагностированным РПЖ стадии N+M0 PCa (n = 171, 14% всей когорты). Тем не менее дополнительное назначение доцетаксела, золедроновой кислоты или их комбинации не дает преимущества в общей выживаемости при стратификации по стадии M0 и N+.

В исследовании AFU-GETUG 12, посвященном сравнению влияния доцетаксела в комбинации с эстрамустином в дополнение к ГТ, у 29% пациентов с неметастатическим РПЖ высокого риска на момент рандомизации была стадия N+ [926]. В лечебной группе наблюдалась статистически незначимая тенденция к улучшению безрецидивной выживаемости (отношение риска 0,66; 0,43–1,01), несмотря на отсутствие различий в общей выживаемости. В метаанализе исследований по доцетакселу у пациентов с РПЖ стадии N0M0-M1 показано преимущество в 4-летней безрецидивной выживаемости в 8% по сравнению с ГТ в режиме монотерапии при отсутствии различий в общей выживаемости [927].

В исследование STAMPEDE включено 1974 пациентов с РПЖ высокого риска/местнораспространенным РПЖ стадии M0 или с рецидивом после радикального лечения группы высокого риска [928]. Критериями включения были не менее двух из следующих: стадия cT3 или T4, индекс Gleason 8–10 баллов, уровень ПСА> 40 нг/мл или стадия N0. У больных с рецидивом критерием включения был любой из следующих: стадия N+, уровень ПСА> 4 нг/мл и время удвоения ПСА <6 месяцев или уровень ПСА> 20 нг/мл. Пациентов рандомизировали в группу ГТ, ГТ в комбинации с абиратероном, а также ГТ + абиратерон + энзалутамид. При стадии N0 обязательно проводилась ЛТ, и ее рекомендовали при стадии N1. ГТ назначали на 3 года, а абиратерон/энзалутамид – на 2 года.

Всего 459 пациентов получали ГТ + абиратерон, а 527 – ГТ + абиратерон + энзалутамид. В 97% случаев лечение по поводу РПЖ проводилось впервые. У 30% больных была стадия N+. ЛТ при стадии N0 и cN1 выполнялась в 99% и 71% случаев соответственно. Первичным оцениваемым критерием была выживаемость без метастазов, которая при медиане наблюдения 72 месяца была выше в группе комбинированной терапии (отношение риска 0,53, p = 2,9 x 10-11), и общая выживаемость (отношение риска: 0,60, p = 9,3 x 10-7). Дополнительный прием энзалутамида не влиял на выживаемость. В данной группе пациентов следует рассматривать комбинированную ГТ (в течение 3 лет) с дополнительным приемом абиратерона (в течение 2 лет) в комбинации с ЛТ на область ПЖ и всего таза в качестве стандарта в условиях первичного лечения.

[[tablV-6-2-4-1]]
[caption="Таблица 6.2.4.1. "]
.Отдельные исследования по местному лечению пациентов с РПЭ стадии (любая cT) cN1 M0
[cols="1,1,1,1,1,2",options="header",]
|===
^.^|Исследование
^.^|n
^.^|Дизайн
^.^|Период исследования/ наблюдения
^.^|Группы
^.^|Влияние на выживаемость

|Bryant и соавт. 2018 [929]
|n = 648
|Ретроспективное (база National Veterans Affairs)
|2000–2015; 61 месяц
|ГТ ± ДЛТ
|Статистически значимое преимущество в группе комбинированной терапии, только если уровень ПСА был ниже медианы (26 нг/мл)

Отношение рисков: смерти

По всем причинам заболевания – 0,50, смерти от РПЖ – 0,38

|Sarkar и соавт. 2019 [930]
|n = 741
|Ретроспективное (база National Veterans Affairs)
|2000–2015; 51 месяц
|ГТ ± местное лечение (РПЭ или ЛТ)
|Статистически значимое преимущество для РПЭ отношение рисков: смерти по всем причинам заболевания – 0,36, смерти от РПЖ – 0,32 отсутствие статистически значимых различий между РПЭ и ЛТ (p ≥0,1)

Отношение рисков: смерти по всем причинам заболевания – 0,47, смерти от РПЖ – 0,88

|Lin и соавт. 2015 [920]
|n = 983

перед псевдорандомизацией
|Ретроспективное (база NCDB)
|2004–2006; 48 месяцев
|ГТ ± ДЛТ
|Статистически значимое преимущество в группе комбинированной терапии

Пятилетняя общая выживаемость: 73 и 52%

Отношение рисков: 0,5

|Tward и соавт. 2013 [919]
|n = 1100
|Ретроспективное (база SEER)
|1988–2006; 64 месяца
|ДЛТ (n = 397) и без ДЛТ (n = 703; нет данных по ГТ)
|Статистически значимое преимущество в группе ДЛТ

Пятилетняя канцероспецифическая выживаемость (не общая?): 78 и 71%

Отношение рисков: 0,66

Пятилетняя общая выживаемость: 68 и 56%, отношение рисков: 0,70

|Rusthoven и соавт., 2014 [923]
|n = 796
|Ретроспективное (база SEER)
|1995–2005; 61 месяц
|ДЛТ или без ДЛТ (нет данных по ГТ)
|Статистически значимое преимущество в группе ДЛТ десятилетняя общая выживаемость: 45 и 29%

Отношение рисков: 0,58

|Seisen и соавт. 2018 [921]
|n = 1987
|Ретроспективное (база NCDB)
|2003–2011; 50 месяцев
|ГТ ± местное лечение (РПЭ или ЛТ)
|Статистически значимое преимущество в группе комбинированной терапии

Пятилетняя общая выживаемость: 78,8 и 49,2%

Отношение рисков: 0,31 отсутствие различий между РПЭ и ЛТ

|James и соавт. 2016 [922]
|n = 177
|РКИ; незапланированный анализ подгрупп
|2005–2014; 17 месяцев
|ГТ ± ДЛТ
|Статистически значимое преимущество в группе комбинированной терапии

Пятилетняя общая выживаемость: 93 и 71%

Двухлетняя безрецидивная выживаемость: 81 и 53%

Отношение рисков: 0,48
|===

====== 6.2.4.4. _Другие варианты первичного лечения_

[discrete]
====== 6.2.4.4.1. Экспериментальные методы

В настоящее время криоаблация, HIFU и фокальная терапия не показаны для лечения местно-распространенного РПЖ.

[discrete]
====== 6.2.4.4.2. гормональная терапия в режиме монотерапии

В исследовании EORTC 30891 описано отсроченное лечение местно-распространенного РПЖ [880]. Всего 985 пациентов с РПЖ стадии T0-4 N0-2 M0 рандомизировали в группу ранней ГТ и группу, в которой ГТ проводилась только при появлении клинических симптомов или серьезных осложнений. После медианы наблюдения 12,8 года общая выживаемость была выше в группе ранней ГТ (отношение рисков 1,21, 95% ДИ 1,05–1,39), однако она не оказывала влияния на канцероспецифическую смертность или выживаемость, свободную от симптомов. Это поднимает вопрос о клинической значимости такого незначительного преимущества. При местно-распространенном РПЖ стадии T3-T4 M0 и противопоказаниях к РПЭ или ЛТ ранняя ГТ эффективна только у пациентов с исходным уровнем ПСА >50 нг/мл и временем удвоения ПСА <12 месяцев [880, 931] или при наличии симптомов. Медиана интервала от включения в исследование до начала отсроченной ГТ составила 7 лет, и 25,6% пациентов умерли до появления необходимости лечения РПЖ.

====== 6.2.4.5. _Рекомендации по лечению местно-распространенного рака предстательной железы_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

2+|*РПЭ*

|РПЭ показана тщательно отобранным пациентам с местно-распространенным РПЖ только в рамках мультимодального лечения
|Сильная

2+|*Расширенная ТЛАЭ*

|При местно-распространенном РПЖ показана расширенная ТЛАЭ
|Сильная

2+|*ЛТ*

|При местно-распространенном РПЖ стадии N0 показана ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT и длительным курсом ГТ
|Сильная

|Пациентам с местнораспространенным РПЖ без нарушений мочеиспускания показана ЛТМИ/VMAT и IGRT с бустом брахитерапии (высоко- или низкодозной) в комбинации с длительной ГТ
|Слабая

|Показана длительная ГТ в течение не менее чем двух лет.
|Сильная

|При проведении ЛТМИ/VMAT и IGRT пациентам с РПЖ стадии M0 cN1 или двумя и более факторами риска (cT3-4, индекс Gleason ≥8 баллов или уровень ПСА ≥40 нг/мл) на область ПЖ и малого таза (при стадии cN1) необходимо назначить абиратерон на 2 года
|Сильная

2+|*Другие методы лечения, кроме РПЭ и ЛТ*

|При РПЖ высокого риска не показаны другие варианты лечения, в том числе фокальная терапия
|Сильная

|ГТ в режиме монотерапии показана пациентам, которые отказываются или которым нельзя провести местное лечение при времени удвоения ПСА <12 месяцев, уровне ПСА <50 нг/мл, низкодифференцированном РПЖ или местных симптомах, связанных с ростом опухоли
|Сильная

|Пациентам с РПЖ стадии cN1 показано местное лечение (РПЭ или ЛТМИ в комбинации с IGRT) в комбинации с длительной ГТ
|Сильная
|===

===== 6.2.5. _Адъювантная терапия после радикальной простатэктомии_

====== 6.2.5.1. _Введение_

По определению адъювантная терапия проводится после первичного лечения для снижения риска рецидива. Определяемый уровень ПСА после РПЭ свидетельствует о сохранении опухолевых клеток (см. раздел 6.2.6). Вся информация, представленная ниже, относится к пациентам с неопределяемым уровнем ПСА после РПЭ.

====== 6.2.5.2. _Факторы риска рецидива_

Группа ISUP >2 в комбинации с экстрапростатическим распространением (pT3N0), особенно при инвазии в семенные пузырьки или ПХК, являются факторами риска рецидива, частота которого достигает 50% в течение 5 лет [932]. Вне зависимости от стадии pT число удаленных ЛУ [933–940], объем опухоли в ЛУ и перфорация капсулы ЛУ являются прогностическими факторами раннего рецидива после РПЭ у пациентов со стадией pN+ [941]. Плотность ЛУ (определяется как процент положительных ЛУ от общего числа проанализированных/удаленных ЛУ) более 20% связана с неблагоприятным прогнозом [942]. Наконец, важным прогностическим фактором рецидива является число пораженных ЛУ [935, 936, 943] с пороговым значением менее трех при выполнении расширенной ТЛАЭ [567, 935, 943]. Необходимо получить проспективные данные для определения точного порогового значения.

[discrete]
====== 6.2.5.2.1. Стратификация риска после радикальной простатэктомии на основе биомаркеров

Генетическая панель Decipher® включает 22 гена, отвечающих за различные биологические сигнальные пути. Она разработана для прогнозирования системного прогрессирования после радикального лечения. В метаанализе пяти исследований оценивали диагностическую точность теста Decipher® Genomic Classifi (GC) у больных после РПЭ. По данным многофакторного анализа, Decipher® GC является прогностическим фактором развития метастазов (отношение рисков 1,30, 95% ди 1,14–1,47, p <0,001) на каждое повышение показателя на 0,1. Авторы пришли к выводу, что тест позволяет независимо улучшить стратификацию больных после РПЭ практически по всем клинико-морфологическим, демографическим и лечебным подгруппам [944]. В систематическом обзоре по тесту Decipher® GC подтверждена его роль в определении тактики лечения после РПЭ [945]. Необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы определить, каким образом лучше использовать тест Decipher® GC при определении тактики лечения.

====== 6.2.5.3. _Ранняя (адъювантная) дистанционная лучевая терапия после радикальной простатэктомии (стадия cN0 или pN0)_

В четырех проспективных РКИ оценивали роль ранней послеоперационной ДЛТ (адъювантной). В них показана эффективность адъювантной ДЛТ (конечной точкой был биохимический рецидив) у пациентов с РПЖ высокого риска (стадия pT2/T3 с ПХК и индексом Gleason 8–10 баллов) (табл. <<tablV-6-2-5-1,6.2.5.1>>). В исследовании ARO 96-02 у 80% пациентов с РПЖ стадии pT3/R1/индексом Gleason 8–10 баллов, рандомизированных в группу наблюдения, развился рецидив в течение 10 лет. Необходимо подчеркнуть, что только в исследовании ARO 96-02 критерием включения был неопределяемый уровень ПСА, что является важным ограничением при интерпретации, поскольку при определяемом уровне ПСА ЛТ является спасительной, а не адъювантной [946].

[[tablV-6-2-5-1]]
[caption="Таблица 6.2.5.1. "]
.Обзор четырех рандомизированных исследований по адъювантной ЛТ ложа ПЖ после РПЭ* (без ГТ)
[cols=",^,,,^,^,^,",options="header",]
|===
^.^|Исследование
^.^|Число пациентов
^.^|Критерии включения
^.^|Рандомизация
^.^|Критерии биохимического рецидива, нг/мл)
^.^|Медиана наблюдения, мес.
^.^|ВСБР
^.^|Общая выживаемость

|SWOG 8794, 2009 [946]
|431
|pT3 cN0 ± положительный хирургический край
|60–64 Гр и наблюдение
|> 0,4
|152
|10 лет: 53% и 30% (p < 0,05)
|10 лет: 74% и 66%, медиана времени: 15,2 и 13,3 года (p = 0,023)

|EORTC 22911, 2012 [947]
|1005
|pT3 ± положительный хирургический край pN0

pT2 ± положительный хирургический край pN0
|60 Гр и наблюдение
|> 0,2 
|127 
|10 лет: 60,6% и 41%(p < 0,001)
|81% и 77% (статистически незначимо)

|ARO 96-02, 2014 [948]
|388 
|pT3 ± положительный хирургический край pN0

Неопределяемый уровень ПСА после РПЭ
|60 Гр и наблюдение
|> 0,05 + подтверждение
|112 
|10 лет: 56% и 35%(p = 0,0001)
|10 лет: 82% и 86% (статистически незначимо)

|FinnProstate Group 2019 [949]
|250 
|pT2, положительный хирургический край/pT3a
|66,6 Гр и наблюдение (+спасительная ЛТ)
|> 0,4 (при двух последовательных измерениях)
|112 и 103 (осталось живых пациентов)
|10 лет: 82% и 61% (p = 0,001)
|10 лет: 92% и 87% (статистически незначимо)
|===

_* См. раздел 6.3.5.1 по отсроченной (спасительной) ДЛТ после РПЭ._

====== 6.2.5.4. _Сравнение адъювантной и спасительной лучевой терапии_

В два ретроспективных исследования типа «случай – контроль» (ГТ получали 510 и 149 пациентов) не выявлено увеличения выживаемости без метастазов [950, 951]. Однако оба исследования не имели достаточной статистической мощности для оценки пациентов с РПЖ высокого риска, например стадии pT3b/R1/группы ISUP 4-5.

В отличие от этих исследований в ретроспективном анализе двух когорт из 366 пациентов со стадией pT3 и/или R1 с псевдорандомизацией показано, что адъювантная ЛТ при неопределяемом уровне ПСА (<0,1 нг/мл) дает преимущество по всем трем показателям (ВСБР, выживаемость без метастазов и общая выживаемость) по сравнению со спасительной ЛТ, проводимой при уровне ПСА от 0,1 до 0,5 нг/мл [952].

В настоящее время в трех проспективных РКИ проводится сравнение обоих подходов (адъювантной и спасительной ЛТ), наряду с оценкой эффективности адъювантной ГТ: Medical Research Council (MRC) Radiotherapy and Androgen Deprivation In Combination After Local Surgery (RADICALS) [953], Trans-Tasman Oncology Group (TROG) Radiotherapy Adjuvant Versus Early Salvage (RAVES) [954] и Groupe d’Etude des Tumeurs Uro-Génitales (GETUG-AFU-17) [955]. Кроме того, опубликован заранее запланированный метаанализ трех исследований (табл. <<tablV-6-2-5-2,6.2.5.2>>) [956].

Два исследования были преждевременно закрыты после рандомизации 333 из 470 (RAVES) и 424 из 718 пациентов (GETUG-AFU-17). В исследование RADICALS-RT вошло 1396 пациентов, которых в последующем могли включить в исследование RADICALS-HT. При этом 154 из 649 больных (24%), изначально рандомизированных в группу адъювантной ЛТ, также получали нео- или адъювантную ГТ; 90 пациентов в течение 6 месяцев/45 в течение 2 лет/19 вне исследования RADICALS-HT. В группе спасительной ЛТ 61 из 228 мужчин (27%) проводилась неоадъювантная или адъювантная ГТ в течение 6 месяцев (n = 33) и 2 лет (n = 13). Из них 15 больных получали лечение вне рамок исследования [953]. В исследовании GETUG-AFU-17 (n = 424) проводилась ГТ в течение 6 месяцев. Всего в обоих исследованиях 684 из 2153 пациентов получили дополнительную ГТ в течение не менее 6 месяцев [956]. В исследованиях GETUG-AFU и RADICALSRT также допускалось облучение тазовых ЛУ. Первичным оцениваемым критерием в исследованиях RAVES и GETUG-AFU 17 была выживаемость без биохимических признаков прогрессирования, а исследовании RADICALS-RT – выживаемость без отдаленных метастазов. К настоящему времени получены данные только по ВБП, и ожидаются показатели выживаемости без отдаленных метастазов и общей выживаемости. При медиане наблюдения 4,9 и 6,25 года ни в одном из исследований не выявлено различий в выживаемости без биохимических признаков прогрессирования между двумя подходами (см. табл. <<tablV-6-2-5-2,6.2.5.2>>). Таким образом, в большинстве случаев можно избежать адъювантной ЛТ. Кроме того, в группе спасительной терапии наблюдалось меньше поздних осложнений ≥II степени со стороны МПС и стриктур уретры III–IV степени, что может быть также связано с небольшим числом мужчин с биохимическим прогрессированием и необходимостью проведения спасительной ЛТ на момент проведения анализа (40%).

Важно отметить, что с появлением ультрачувствительного анализа ПСА показания к адъювантной ЛТ в течение последних 10 лет постепенно меняются в пользу ранней спасительной ЛТ. Как следствие, многим пациентам, рандомизированным в этих три исследования (в 2006–2008 гг.), адъювантная ЛТ не принесет пользы из-за низкого риска биохимического прогрессирования (~20–30%), например при РПЖ стадии pT3R0- или pT2R1. Медиана уровня ПСА на момент проведения спасительной ЛТ во всех трех исследованиях составила 0,24 нг/мл, что намного ниже традиционного порога (0,5 нг/мл), используемого в качестве показания к ранней спасительной ЛТ. По этой причине рекомендуется наблюдать пациентов с факторами низкого риска биохимического прогрессирования после РПЭ с помощью ультрачувствительного анализа ПСА и начинать спасительную ЛТ сразу же после начала подъема уровня ПСА, который необходимо подтвердить при повторном анализе (см. раздел 6.3). Поскольку в трех исследованиях была небольшая пропорция пациентов группы «очень высокого риска» (не менее двух из трех факторов: pT3/R1/индекс Gleason 8–10 баллов), метаанализу не хватило статистической мощности, чтобы показать преимущество спасительной ЛТ [956]. Кроме того, профиль побочных эффектов может быть связан с большой пропорцией пациентов, получавших адъювантную ЛТ с применением устаревших трехмерных методов планирования по сравнению со спасительной ЛТ (GETUG-AFU 17: адъювантная ЛТ – 69%; спасительная ЛТ – 46%). У больных, которым ЛТ проводилась позднее, чаще использовали ЛТМИ, которая связана с более низкой частотой поздних осложнений [665].

По этим причинам необходимо дождаться десятилетних результатов и показателей выживаемости без отдаленных метастазов, прежде чем можно будет сделать окончательные выводы. Из-за небольшого числа пациентов с несколькими факторами высокого риска в трех исследованиях (от 10 до 20%) адъювантная ЛТ остается рекомендованным вариантом лечения для тщательно отобранных больных с не менее чем двумя из трех факторов риска («группа высокого риска»), например РПЖ стадии pT3, группы ISUP >3, вне зависимости от наличия ПХК [936, 957, 958]. Эта рекомендация поддерживается результатами ретроспективного многоцентрового исследования, посвященного сравнению адъювантной и спасительной ЛТ при РПЖ с критериями высокого риска (pN1 или РПЖ группы ISUP 4–5 и стадия pT3/4) после РПЭ [959]. При медиане наблюдения 8,2 года из 26118 включенных пациентов умерло 2104, в том числе 25,6% от РПЖ (n = 539). У 2424 больных РПЖ соответствовал критериям высокого риска, а у 23694 – низкого. После исключения пациентов с сохранением определяемого уровня ПСА после РПЭ показано преимущество адъювантной ЛТ по сравнению с ранней спасительной ЛТ в отношении летальности в ранние сроки (p = 0,02; отношение риска 0,33).

[[tablV-6-2-5-2]]
[caption="Таблица 6.2.5.2. "]
.Обзор четырех рандомизированных исследований и одного метаанализа по пациентам, получавшим адъювантную или раннюю спасительную ДЛТ после РПЭ
[cols=",,,,,,,,",options="header",]
|===
^.^|Исследование
^.^|Число пациентов
^.^|Критерии включения
^.^|Рандомизация
^.^|Критерии биохимического рецидива, нг/мл
^.^|Медиана наблюдения, мес.
^.^|ВСБР
^.^|Общая выживаемость или выживаемость без метастазов
^.^|Осложнения

|RAVES TROG 08.03/ANZUP, 2020 [954]
|333 из запланированных 470; закрыто преждевременно
|РПЖ стадии pT3a/pT3b; любая T – ПХК уровень ПСА после РПЭ: <0,1
|Адъювантная ЛТ с дозой 64 Гр при уровне ПСА <0,1 нг/мл или ранняя спасительная ЛТ при уровне ПСА >0,2 нг/мл (медиана не описана)
|>0,4 нг/мл после ЛТ
|6,1
|Пятилетняя: 86 и 87% (p >0,05)
|Не описано
|Поздние осложнения ≥II степени: 70 и 54% (p = 0,002)

|RADICALSRT, 2020 [953]
|1,396
|РПЖ стадии pT3a/pT3b/pT4 уровень ПСА >10 нг/мл перед РПЭ любая стадия T, ПХК, индекс Глисона 7–10 баллов

Уровень ПСА после РПЭ: <0,2 нг/мл
|Адъювантная ЛТ с дозой 52,5 Гр (20 фракций) или 66 Гр (33 фракции)

Ранняя спасительная ЛТ при уровне ПСА >0,1 нг/мл (медиана 0,2)
|>0,4 нг/мл или 2 нг/мл в любое время
|4,9 
|Пятилетняя: 85 и 88% (p = 0,56)
|Не описано 
|Самостоятельно описываемое недержание мочи через 1 год: 4,8 и 4% (p = 0,023)

Стриктуры уретры III–IV степени через 2 года: 6 и 4% (p = 0,02)

|GETUG-AFU 17, 2020 [955]
|424 из запланированных 718; закрыто преждевременно
|РПЖ стадии pT3a/pT3b/pT4a и ПХК

Уровень ПСА после РПЭ: <0,1 нг/мл
|Адъювантная ЛТ (66 Гр) и ранняя спасительная ЛТ (66 Гр) при уровне ПСА 0,1 нг/мл в обеих группах: 6 месяцев, аналоги ЛГРГ, медиана уровня ПСА перед спасительной ЛТ – 0,24 нг/мл
|>0,4
|6,25
|Пятилетняя: 92 и 90% (p = 0,42)
|Не описано
|Поздние осложнения ≥II степени со стороны МПС: 27 и 7% (p <0,001)

Эд: 28 и 8% (p <0,001)

|ARTISTIC-метаанализ, 2020 [956]
|2153 
|См. выше 
|См. выше 
|См. выше 
|4,5 
|Пятилетняя: 89 и 88% p = 0,7
|Не описано 
|Не описано
|===

====== 6.2.5.5. _Адъювантная гормональная терапия при раке предстательной железы стадии pN0_

Адъювантная ГТ бикалутамидом 150 мг не улучшает ВБП при локализованном РПЖ после РПЭ в отличие от местно-распространенного РПЖ, когда ее проводят в адъювантном режиме после ЛТ. Тем не менее ГТ не улучшает общую выживаемость [960]. В систематическом обзоре показано возможное преимущество адъювантной ГТ в отношении ВБП при отсутствии влияния на общую выживаемость [542].

Исследование TAX3501, в котором сравнивали лейпрорелин (18 месяцев) ± доцетаксел (6 циклов) у пациентов с РПЖ высокого риска после РПЭ, было закрыто преждевременно в связи с плохим набором пациентов. В РКИ III фазы, посвященном сравнению адъювантной химиотерапии (ХТ) доцетакселом и наблюдения после РПЭ, выполненной по поводу местно-распространенного РПЖ, не выявлено различий по онкологическим показателям [961]. Адъювантную ХТ после РПЭ следует проводить только в рамках клинических исследований [962].

====== 6.2.5.6. _Адъювантная терапия при раке предстательной железы стадии pN1_

[discrete]
====== 6.2.5.6.1. Адъювантная гормональная терапия в режиме монотерапии

Десятилетняя канцероспецифическая выживаемость у пациентов с РПЖ стадии pN+, которым проводится комбинация РПЭ и ранней адъювантной ГТ, составляет 80%. В проспективном РКИ показано, что у при стадии pN+ после РПЭ ранняя ГТ улучшает общую и канцероспецифическую выживаемость [963, 964]. Следует отметить, что это в исследование включали в основном пациентов с большим объемом поражения ЛУ и множеством неблагоприятных характеристик опухоли. Неизвестно, можно ли экстраполировать его результаты на пациентов с менее обширным поражением ЛУ.

[discrete]
====== 6.2.5.6.2. Адъювантная лучевая терапия в комбинации с гормональной терапией при раке предстательной железы стадии pN1

По данным ретроспективного многоцентрового когортного исследования, максимальная местная терапия с облучением ложа ПЖ в адъювантном режиме (в течение 6 месяцев после РПЭ, вне зависимости от уровня ПСА) улучшает результаты у пациентов со стадией pN1 после РПЭ, которые получают непрерывную ГТ. Положительное влияние адъювантной ДЛТ на выживаемость при РПЖ стадии pN1 в большой степени зависит от характеристик опухоли. ДЛТ после РПЭ наиболее эффективна у пациентов с небольшим объемом поражения ЛУ (<3), группой ISUP 2–5 и стадией pT3-4 или R1, а также у мужчин с 3–4 положительными ЛУ, хотя в других подгруппах различия отсутствуют [965]. В другом ретроспективном одноцентровом исследовании получены аналогичные результаты [966]. Результаты подтверждены в анализе базы данных US National Cancer Database analysis (n = 5498) [879967 В другом анализе той же базы, включавшем 8074 пациента с РПЖ стадии pN1 с одной или несколькими неблагоприятными морфологическими характеристиками, описано улучшение общей выживаемости на фоне комбинации ГТ и ДЛТ (включая облучение тазовых ЛУ) по сравнению с наблюдением и ГТ в режиме монотерапии. Ранняя адъювантная терапия неэффективна у пациентов без неблагоприятных морфологических факторов [968].

В исследовании 2596 пациентов с РПЖ стадии pN1 показано преимущество в общей выживаемости в группе комбинированной терапии (ГТ + ДЛТ; n = 906) по сравнению с ГТ в режиме монотерапии (n = 1663; отношение рисков 1,5) [969]. В ретроспективном популяционном анализе базы SEER («наблюдение, эпидемиология и результаты») при добавлении ДЛТ к РПЭ получена статистически незначимая тенденция к улучшению общей, но не канцероспецифической выживаемости, хотя в этом исследовании не представлены данные по границам дополнительной ДЛТ [923]. ДЛТ должна включать ложе ПЖ и тазовые ЛУ [965, 966, 970, 971]. В систематическом обзоре литературы показано, что ЛТ, в том числе в комбинации с ГТ, связана с улучшением выживаемости пациентов с местнораспространенным РПЖ и большим числом положительных ЛУ [899].

По данным ретроспективного анализа многоцентровой когорты (1491 пациент с РПЖ стадии pN1 после РПЭ; медиана наблюдения 8,2 года) после исключения больных с сохранением повышенного уровня ПСА смертность по всем причинам заболевания была ниже в группе адъювантной ЛТ по сравнению с ранней спасительной ЛТ (p = 0,04, отношение риска: 0,66). К настоящему времени не получено данных по адъювантной ЛТ без добавления ГТ [972].

[discrete]
====== 6.2.5.6.3. Наблюдение пациентов с раком предстательной железы стадии pN1 после радикальной простатэктомии и расширенной тазовой лимфаденэктомии

В ряде ретроспективных исследований и систематическом обзоре изучали тактику лечения пациентов с РПЖ стадии pN1 после РПЭ [899, 943, 965, 966, 973]. В подгруппе больных с поражением одного-двух ЛУ получены благоприятные онкологические результаты, и им не требовалась дополнительная терапия.

Из 209 пациентов с РПЖ стадии pN1 с одним или двумя положительными ЛУ у 37% мужчин не развились метастазы и им не требовалась спасительная терапия при медиане наблюдения 60,2 месяца [973]. Touijer и соавт. представили результаты лечения 369 больных с поражением ЛУ (40 пациентам проводилась адъювантная терапия). По данным многофакторного анализа, более высокая морфологическая группа ISUP и три и более положительных ЛУ были связаны с повышенным риском биохимического рецидива [943]. Четырех- и десятилетние показатели ВСБР у пациентов с РПЖ стадии pN1, не получивших адъювантного лечения, составили 43 и 28% соответственно [899], а пяти- и десятилетние показатели канцероспецифической выживаемости – 78 и 72%. Большинству пациентов вначале проводилось наблюдение, поскольку у них были благоприятные характеристики, и у 63% больных выявлено поражение только одного ЛУ [899]. Для отдельных пациентов с небольшим объемом опухоли первичное наблюдение с последующей ранней спасительной терапией в случае рецидива представляется безопасным вариантом [899].

====== 6.2.5.7. _Рекомендации по адъювантной терапии у пациентов с раком предстательной железы стадии pNo и pN1 после радикальной простатэктомии_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|При стадии pN0 адъювантная ГТ не показана
|Сильная

|Адъювантная ЛТМИ в комбинации с IGRT показана только пациентам группы высокого риска (pN0) при наличии не менее двух из трех факторов высокого риска (группа ISUP 4-5, стадия pT3 ± ПХК)
|Сильная

a|При РПЖ стадии pN+ после расширенной тлд можно предлагать три варианта лечения в зависимости от характера поражения ЛУ:

[arabic]
. только адъювантная ГТ.
. адъювантная ГТ с дополнительной ЛТ.
. ВТ можно предлагать пациентам при микроскопическом поражении ≤ 2 ЛУ, выявленном при расширенной ТЛД, уровне ПСА < 0,1 нг/мл и отсутствии экстранодального прорастания.
|Слабая
|===

====== 6.2.5.8 _Рекомендации по нерадикальному или паллиативному лечению рака предстательной железы_

[cols="8,^1,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|УД
^.^|СР

3+|*ВТ при локализованном РПЖ*

|ВТ показана пациентам с бессимптомным РПЖ при наличии противопоказаний к местному радикальному лечению или низкой ожидаемой продолжительностью жизни
|1b
|Сильная

3+|*ВТ при местнораспространенном РПЖ*

|Пациентам с РПЖ стадии M0 без клинических проявлений со временем удвоения ПСА > 12 месяцев, уровнем ПСА < 50 нг/мл и высокодифференцированным РПЖ, которые отказываются или которым нельзя провести местное лечение, показана отсроченная ГТ в режиме монотерапии
|1b
|Слабая
|===

===== 6.2.6. _Стабильно определяемый уровень ПСА после радикальной простатэктомии_

У 5–20% пациентов после РПЭ сохраняется определяемый или стабильный уровень ПСА (в большинстве исследований критерием был показатель ≥0,1 нг/мл через 4–8 недель) [974, 975], что может быть связано с сохранением резидуальной опухолевой или доброкачественной ткани ПЖ или наличием метастазов на момент выполнения операции.

====== 6.2.6.1. _Динамика определяемого уровня ПСА после радикальной простатэктомии_

В ряде исследований показано, что стабильно определяемый уровень ПСА после РПЭ связан с более распространенным процессом (ПХК, стадия ≥pT3a, поражение ЛУ и/или группа ISUP после операции >3) и неблагоприятным прогнозом. Хотя раньше пороговый показатель составлял ≥0,1 нг/мл, повышение чувствительности анализа позволяет определить намного более низкий уровень ПСА.

Moreira и соавт. показали, что стабильно определяемый уровень ПСА выше 0,03 нг/мл в течение 6 месяцев после РПЭ связан с повышением риска биохимического рецидива и летального исхода [976, 977]. В большинстве исследований порог ПСА составлял ≥0,1 нг/мл, и по нему опубликовано значительно больше отдаленных результатов. Прогностические факторы стабильно определяемого уровня ПСА включают высокий ИМТ, высокий исходный уровень ПСА и группу ISUP ≥3 [977]. У больных с определяемым уровнем ПСА показатели одно- и пятилетней ВСБР составляют 68 и 36% соответственно по сравнению с 95 и 72% у больных, у которых уровень ПСА стал неопределяемым [976]. При этом показатели десятилетней общей выживаемости после РПЭ составляют 63 и 80% соответственно.

Spratt и соавт. подтвердили, что определяемый уровень ПСА является одним из наиболее неблагоприятных прогностических факторов для онкологических показателей [978]. В этом исследовании ЛТ проводилась до выявления метастазов 95% из 150 пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА. При многофакторном анализе показано, что стабильно определяемый уровень ПСА связан с четырехкратным повышением риска развития метастазов после РПЭ. Кроме того, в исследовании Preisser и соавт. стабильно определяемый уровень ПСА был прогностическим фактором риска развития метастазов и смерти [892]. Через 15 лет после РПЭ показатели выживаемости без метастазов, общей и канцероспецифической выживаемости составили 53,0 и 93,2% (p <0,001), 64,7 и 81,2% (p <0,001) и 75,5 и 96,2% (p <0,001) при стабильно определяемом и неопределяемом уровне ПСА соответственно. Медиана наблюдения пациентов составила 46,4 и 61,8 месяца соответственно. По данным многофакторного регрессионного анализа Кокса, стабильно определяемый уровень ПСА является независимым прогностическим фактором развития метастазов (отношение рисков 3,59, p <0,001), смерти по любой причине заболевания (отношение рисков 1,86, p <0,001) и смерти от РПЖ (отношение рисков 3,15, p <0,001).

Тем не менее не у всех пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА после РПЭ развивается рецидив. Xiang показал, что пятилетняя ВСБР у пациентов с уровнем ПСА от 0,1 до ≤0,2 нг/мл через 6–8 недель после РПЭ составляет 50% [980].

Rogers и соавт. оценивали клинические показатели у 160 пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА после РПЭ [981]. Ни в одном случае не проводилась адъювантная терапия до выявления метастазов. У 38% больных не было признаков метастазов в течение 7 лет и более, а у 32% пациентов метастазы развились в течение трех лет. Следует отметить, что у значительной части пациентов был РПЖ низкого риска. По данным многофакторного анализа, динамика нарастания ПСА после РПЭ (рассчитывается с использованием уровней ПСА с 3-го по 12-й месяцы) и морфологическая стадия ISUP связаны с развитием отдаленных метастазов.

====== 6.2.6.2. _Методы визуализации у пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА после радикальной простатэктомии_

При уровне ПСА <2 нг/мл стандартные методы визуализации, включая остеосцинтиграфию и МРТ, имеют низкую чувствительность. В то же время ПЭТ/КТ с ПСМа позволяет выявить резидуальную опухоль после РПЭ при уровне ПСа 0–0,19, 0,2–0,49, 0,5–0,99, 1–1,99 и ≥2 нг/мл в 33%, 46%, 57%, 82% и 97% случаев соответственно [982-987] что позволяет планировать спасительную ЛТ [988]. Исследование, проведенное Schmidt-Hegemann и соавт., включало 129 пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА (52%) или биохимическим рецидивом (48%) после РПЭ. При сохранении определяемого уровня ПСА у больных чаще выявляли поражение тазовых ЛУ на ПЭТ/КТ с ПСМа [989]. В многоцентровом ретроспективном исследовании (n = 191) ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА позволила выявить локализацию опухолевых очагов при сохранении определяемого уровня ПСА после РПЭ более чем у 2/3 пациентов с РПЖ высокого риска. Чаще всего метастазы выявлялись в запирательных и предкрестцовых/мезоректальных ЛУ [990]. В другом ретроспективном исследовании, включавшем 150 мужчин с определяемым уровнем ПСА после РПЭ, проводилось повторное стадирование с помощью ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА и ПЭТ/КТ с 18F-DCFPyL-ПСМА. В большинстве случаев диагностировано поражение паховых ЛУ или отдаленные метастазы, что поддерживает роль ПЭТ/КТ с ПСМА в определении дальнейшей тактики (спасительной) терапии [991]. В настоящее время по-прежнему не определена оптимальная тактика лечения при выявлении метастазов на ПЭТ/КТ с ПСМА.

====== 6.2.6.3. _Влияние послеоперационной лучевой и/или гормональной терапии у пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА_

Преимущество спасительной ЛТ у пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА остается недоказанным ввиду отсутствия РКИ, однако ее эффективность, вероятно, ниже, чем при биохимическом рецидиве.

Preisser и соавт. [979] сравнивали онкологические результаты у пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА, которым проводилась спасительная ЛТ или наблюдение. После псевдорандомизации в отношении 1:1 показатели десятилетней общей выживаемости во всей когорте составили 86,6 и 72,6% (p <0,01), у пациентов с ПХК – 86,3 и 60,0% (p = 0,02), при стадии pT3b – 77,8 и 49,0% (p <0,001), при РПЖ группы ISUP 1 – 79,3 и 55,8% (p <0,01), а при стадии pN1 – 87,4 и 50,5% (p <0,01) соответственно. Кроме того, десятилетняя канцероспецифическая выживаемость после РПЭ во всей когорте составила 93,7% и 81,6% (p <0,01), у пациентов с ПХК – 90,8 и 69,7% (p = 0,04), при стадии pT3b – 82,7 и 55,3% (p <0,01), при РПЖ группы ISUP 1 – 85,4 и 69,7% (p <0,01), а при стадии pN1 – 96,2 и 55,8% (p <0,01) соответственно. При многофакторном анализе после псевдорандомизации в отношении 1:1 показано, что спасительная ЛТ снижает риск смерти по всем причинам заболевания (отношение рисков 0,42, p = 0,02) и от РПЖ (отношение рисков 0,29, p = 0,03). Показатели выживаемости у пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА свидетельствуют об эффективности спасительной ЛТ, хотя она ниже, чем при биохимическом рецидиве.

Согласно результатам различных исследований [993-998], уровень ПСА до ЛТ, группа ISUP ≥4 и стадия T3b являются неблагоприятными прогностическими факторами. По данным Fossati и соавт., ЛТ эффективна только у пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА и РПЖ группы ISUP ≤3 [999], хотя эти результаты противоречат исследованию Preisser и соавт. [979]. В настоящее время нельзя дать окончательные рекомендации по лечению.

Добавление ГТ может улучшать выживаемость без прогрессирования [994]. Choo и соавт. изучали эффективность ГТ в течение двух лет в дополнение к ранней ЛТ на ложе ПЖ у пациентов с морфологической стадией T3 (pT3) и/или ПХК после РПЭ [994]. У 39 из 78 пациентов был стабильно определяемый уровень ПСА. Показатели пяти- и семилетней безрецидивной выживаемости составили 85 и 68% соответственно, что превосходит показатели пятилетней ВБП (74 и 61%) в группах послеоперационной ЛТ исследований EORTC и SWOG соответственно, в которые включали пациентов с неопределяемым уровнем ПСА после РПЭ [946, 947]. В исследованиях EORTC и SWOG уровень ПСА оставался стабильно определяемым у 50 и 12% больных.

В проспективном РКИ ARO 96-02 74 пациентам со стабильно определяемым уровнем ПСА (20%) (группа C) проводилась ранняя спасительная ЛТ с дозой облучения 66 Гр. Показатели десятилетней выживаемости без клинического рецидива составили 63% [993]. В исследовании GETUG-22 сравнивали ЛТ в режиме монотерапии и в комбинации с коротким курсом ГТ у больных со стабильно определяемым уровнем ПСА после РПЭ (0,2–2,0 нг/мл). Результаты свидетельствуют о хорошей переносимости комбинированного лечения. Онкологические показатели еще не опубликованы [1000].

В двух систематических обзорах, посвященных сохранению определяемого уровня ПСА, подтверждена его сильная корреляция с неблагоприятными онкологическими результатами [974, 975]. Ploussard и соавт. также показали, что спасительная лт позволяет улучшить выживаемость, несмотря на низкий уровень убедительности доказательств [975].

====== 6.2.6.4. _Заключение_

Согласно опубликованным данным, у пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА после РПЭ эффективна ранняя агрессивная мультимодальная терапия, однако ввиду отсутствия проспективных РКИ трудно дать убедительные рекомендации.

====== 6.2.6.5. _Рекомендации по ведению пациентов с сохранением определяемого уровня ПСА после радикальной простатэктомии_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Биохимический рецидив после РПЭ
^.^|СР

|При уровне ПСА >0,2 нг/мл после РПЭ показано выполнение ПЭТ/КТ с ПСМА для исключения отдаленных метастазов, если результаты повлияют на тактику лечения
|Слабая

|При отсутствии отдаленных метастазов показана спасительная ЛТ в комбинации с ГТ
|Слабая
|===

==== 6.3. Лечение пациентов с биохимическим рецидивом после радикального лечения

В этой главе не обсуждается схема наблюдения; она описана в главе 7.

===== 6.3.1. _Введение_

Биохимический рецидив развивается у 27–53% пациентов, которым проводятся ЛТ и РПЭ. Хотя повышение уровня ПСА, как правило, предшествует развитию метастазов и смерти от РПЖ, необходимо информировать пациентов о том, что после биохимического рецидива заболевание может протекать длительно, а повышение уровня ПСА не всегда сопровождается развитием метастазов. При лечении биохимического рецидива врачи встречают различные проблемы. Им необходимо отсрочить развитие метастазов и смерть от РПЖ, стараясь при этом избежать перелечивания больных, у которых РПЖ не повлияет на общую выживаемость или качество жизни. Необходимо подчеркнуть, что рекомендации по лечению этой группы пациентов должны быть согласованы с многопрофильной командой.

===== 6.3.2. _Определение клинически значимого биохимического рецидива_

Пороговый уровень ПСА, при котором диагностируется рецидив, зависит от проведенного лечения. Риск развития симптоматических метастазов отличается у пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ и ЛТ и зависит от других параметров, включая уровень ПСА. По этой причине при сравнении различных методов лечения необходимо оценивать конечные точки, связанные с биохимическим рецидивом.

Пороговый показатель ПСА >0,4 нг/мл после РПЭ позволяет точнее всего прогнозировать развитие метастазов [1001-1003]. При использовании ультрачувствительного анализа намного более низкий уровень ПСА может вызвать обеспокоенность пациентов.

После первичной ЛТ с коротким курсом ГТ или без нее критерием биохимического рецидива, согласно консенсусу RTOG-ASTRO Phoenix, является повышение уровня ПСа ≥2 нг/мл выше надира независимо от его уровня (точность >80%) [1004]. Врачам необходимо интерпретировать повышение уровня ПСА с учетом группы риска биохимического рецидива ЕАУ (см. раздел 6.3.3).

К настоящему времени не определен четкий пороговый уровень ПСА после HIFU или криоаблации, который позволяет прогнозировать клиническое прогрессирование или выживаемость. По этой причине невозможно дать рекомендации по допустимому порогу ПСА после альтернативных вариантов местного лечения [1005].

===== 6.3.3. _Естественное течение биохимического рецидива_

После выявления биохимического рецидива большое значение имеет дифференцирование местного и отдаленного рецидива. В систематическом обзоре и метаанализе оценивали влияние биохимического рецидива на «жесткие» конечные точки. Авторы пришли к выводу, что биохимический рецидив связан с увеличением частоты развития метастазов, канцероспецифической и общей смертности [1005]. Следует отметить сильные различия в размере эффекта биохимического рецидива в качестве фактора риска летального исхода. После первичной РПЭ его влияние варьирует, с отношением рисков от 1,03 (95% ди 1,004–1,06) до 2,32 (95% ди 1,45–3,71) [1006, 1007]. После первичной ЛТ показатели общей выживаемости через 8–10 лет наблюдения снижаются примерно на 20%, даже у пациентов с минимальными сопутствующими заболеваниями [1008, 1009]. Следует отметить, что в опубликованных исследованиях размер эффекта биохимического рецидива достаточно сильно отличается, и он повышает риск летального исхода лишь в отдельных подгруппах больных.

Исходные клинические и морфологические факторы (стадия T, уровень ПСА, группа ISUP) и кинетика уровня ПСА (время удвоения и интервал до биохимического рецидива) позволяют прогнозировать риск развития метастазов, канцероспецифическую и общую смертность. Данный вопрос изучался в систематическом обзоре [1005].

Для пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ имеют значение следующие показатели и связанные с ними прогностические факторы:

* отдаленные метастазы: ПХК, высокая группа ISUP после операции, высокая категория pT, короткое время удвоения ПСА, высокий уровень ПСА перед спасительной ЛТ;
* канцероспецифическая смертность: высокая группа ISUP после операции, короткий интервал до биохимического рецидива (по критериям исследователя), короткое время удвоения ПСА;
* общая смертность: высокая группа ISUP после операции, короткий интервал до биохимического рецидива, короткое время удвоения ПСА.
* аналогичные показатели для пациентов с биохимическим рецидивом после ЛТ:
* отдаленные метастазы: высокая группа ISUP на биопсии, высокая стадия cT, короткий интервал до биохимического рецидива;
* канцероспецифическая смертность: короткий интервал до биохимического рецидива;
* общая смертность: возраст, высокая группа ISUP на биопсии, короткий интервал до биохимического рецидива, высокий исходный уровень ПСА.

Согласно результатам метаанализа, необходимо стратифицировать пациентов в группу низкого риска (время удвоения ПСА >1 года и группа ISUP после операции <4; интервал до биохимического рецидива >18 месяцев и группа ISUP на биопсии <4 для ЛТ) или высокого риска биохимического рецидива по критериям ЕАУ (время удвоения ПСА <1 года и группа ISUP после операции 4–5, интервал до биохимического рецидива <18 месяцев или группа ISUP на биопсии 4–5 для ЛТ), поскольку не все пациенты с биохимическим рецидивом имеют одинаковый прогноз. Стратификация пациентов с биохимическим рецидивом в группу низкого и высокого риска ЕАУ валидирована в европейской когорте [1010].

===== 6.3.4. _Роль методов визуализации при биохимическом рецидиве_

Методы визуализации имеют значение только в том случае, если результаты могут повлиять на тактику лечения и улучшить результаты. К настоящему времени получено недостаточно данных по онкологическим показателям в зависимости от результатов методов визуализации при биохимическом рецидиве.

====== 6.3.4.1. _Оценка наличия метастазов_

[discrete]
====== 6.3.4.1.1. Остеосцинтиграфия и КТ органов брюшной полости и малого таза

Поскольку биохимический рецидив после РПЭ или ЛТ предшествует появлению симптоматических метастазов в среднем на 7–8 лет [937, 1011], методы визуализации (остеосцинтиграфия и КТ органов брюшной полости и малого таза) у бессимптомных пациентов имеют низкую диагностическую ценность [1012]. У мужчин с биохимическим рецидивом после ЛТ вероятность положительного результата остеосцинтиграфии при уровне ПСА <7 нг/мл составляет <5% [1013, 1014]. Вероятность положительного результата КТ у пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ составляет всего 11–14% [924]. У 132 мужчин с биохимическим рецидивом после РПЭ средний уровень ПСА и скорость нарастания ПСА, коррелирующие с положительным результатом КТ, составляют 27,4 и 1,8 нг/мл/месяц соответственно [1015].

[discrete]
====== 6.3.4.1.2. ПЭТ/КТ с холином

По данным двух метаанализов, комбинированные показатели чувствительности и специфичности ПЭТ/КТ с холином для всех локализаций рецидива у пациентов с биохимическим рецидивом составляют 86–89 и 89–93% соответственно [1016, 1017].

ПЭТ/КТ с холином позволяет определять множественные метастазы в костях у пациентов, у которых на остеосцинтиграфии выявлен один очаг [1018], и метод дает положительный результат у 15% больных с биохимическим рецидивом после РПЭ и отрицательным результатом остеосцинтиграфии [1019]. Специфичность ПЭТ/КТ выше, а частота ложноположительных и неопределенных результатов – ниже, чем у остеосцинтиграфии [450]. Относительно низкая чувствительность ПЭТ/КТ ограничивает возможность выявления метастазов в ЛУ (см. раздел 5.3.2.3). Чувствительность ПЭТ/КТ с холином или ацетатом сильно коррелирует с уровнем и скоростью нарастания ПСА [459, 1020, 1021]. У пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ показатели выявления опухоли на ПЭТ/КТ составляют всего 5–24% при уровне ПСА <1 нг/мл, но повышаются до 67–100% при более высоком уровне ПСА (>5 нг/мл). Несмотря на эти ограничения, ПЭТ/КТ с холином или ацетатом позволяет изменить тактику лечения у 18–48% пациентов с биохимическим рецидивом после первичного лечения [1022-1024].

ПЭТ/КТ с холином необходимо рекомендовать только пациентам, у которых нет противопоказаний к спасительному местному лечению.

[discrete]
====== 6.3.4.1.3. ПЭТ с 18F-фторидом и ПЭТ/КТ

Чувствительность ПЭТ и ПЭТ/КТ с 18F-фторидом в выявлении костных метастазов выше, чем у остеосцинтиграфии [1025]. Тем не менее 18F-фторид не относится к опухоль-специфичным маркерам и не позволяет оценить метастазы в мягких тканях [1026].

[discrete]
====== 6.3.4.1.4. ПЭт/Кт с флуцикловином

18F-флуцикловин одобрен в США и европе и поэтому в настоящее время является одним из широкодоступных маркеров, специфичных для РПЖ [1027-1029].

ПЭТ/КТ с 18F-флуцикловином несколько превосходит по чувствительности ПЭТ/КТ с холином в выявлении очагов при биохимическом рецидиве [1030]. В многоцентровом исследовании, включавшем смешанную популяцию из 596 пациентов с биохимическим рецидивом (33,3% после РПЭ, 59,5% после ЛТ ± РПЭ, 7,1% после других методов лечения), общая частота выявления для ПЭТ/КТ с флуцикловином составила 67,7%, а чувствительность – 62,7% (95% ди 56–69%); в 38,7% случаев был визуализирован местный рецидив, а у 9% – рецидив в ЛУ или костях [1031]. Как и в случае с ПЭТ/КТ с холином, чувствительность ПЭТ/КТ с флуцикловином зависит от уровня ПСА; при уровне <1 нг/мл показатель составляет менее 50%.

В проспективном РКИ, посвященном выполнению ПЭТ/КТ с 18F-флуцикловином больным с рецидивом после РПЭ перед проведением спасительной ЛТ, тактика лечения была изменена в 28 из 79 случаев (35,4%) [1032]. ПЭТ/КТ с флуцикловином намного чаще дает положительный результат, чем стандартные методы визуализации (КТ или МРТ органов брюшной полости и малого таза + остеосцинтиграфия), позволяя выявить метастазы любой локализации (79,7% и 13,9%, p <0,001), рецидив в ложе ПЖ (69,6% и 5,1%, p <0,001) и поражение тазовых ЛУ (38,0% и 10,1%, p <0,001) [1032]. Тем не менее, к настоящему времени не показано, что эти изменения позволяют улучшить выживаемость.

[discrete]
====== 6.3.4.1.5. ПЭТ/КТ с ПСМА

Метод обладает хорошим потенциалом у пациентов с биохимическим рецидивом, хотя большинство исследований имели ретроспективный характер. В крупных исследованиях обновлены прогностические факторы положительного результата ПЭТ/КТ с 68GA-ПСМа при рецидивном РПЖ (см. табл. <<tablV-6-3-1,6.3.1>>) [982]. После РПЭ и ЛТ отличается частота положительного результата в ложе ПЖ (22 и 52% соответственно). При анализе по очагам показана высокая чувствительность (75%) и специфичность (99%) метода.

[[tablV-6-3-1]]
[caption="Таблица 6.3.1. "]
.Вероятность положительного результата ПЭТ/КТ с ПСМА в зависимости от уровня ПСА [982]
[cols="^,^",options="header",]
|===
^.^|ПСА, нг/мл
^.^|Положительный результат ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА

|<0,2
|33% (ди 16–51)
|0,2–0,49
|45% (ди 39–52)
|0,5–0,99
|59% (ди 50–68)
|1,0–1,99
|75% (ди 66–84)
|2,0+
|95% (ди 92–97)
|===

ПЭТ/КТ с ПСМА превосходит по чувствительности ПЭТ/КТ с холином, особенно при уровне ПСА <1 нг/мл [1033, 1034]. В исследовании, включавшем 314 пациентов с биохимическим рецидивом после лечения и медианой уровня ПСА 0,83 нг/мл, у 197 больных результат ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМа был положительным (67%). При этом у 59 из 88 мужчин с отрицательным результатом ПЭТ/КТ с холином выявлены метастазы на ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА [1035]. В другом проспективном многоцентровом исследовании (n = 635; после РПЭ – 41%, лт – 27%, их комбинации – 32%) показано, что положительная прогностическая ценность ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА составила 0,84 (95% ДИ 0,75–0,90) по морфологической валидации (первичный оцениваемый критерий, n = 87) и 0,92 (95% ди 0,75–0,90) по композитному референтному стандарту. Показатели выявления повышаются с ростом ПСА [1036].

В проспективном многоцентровом открытом исследовании II/III фазы с интерпретацией результатов несколькими группами специалистов (OSPREY) оценивали диагностическую точность ПЭТ/КТ с 18F-DCFPyL у пациентов с рентгенологическими признаками рецидивного или метастатического РПЖ по данным стандартных методов [444]. Медиана чувствительности и положительной прогностической ценности составила 95,8% (95% ДИ: 87,8%–99,0%) и 81,9% (95% ДИ: 73,7%–90,2%) соответственно.

В другом ретроспективном исследовании, в котором изучали ПЭТ/КТ с 18F-DCFPyL у 208 больных с биохимическим рецидивом после РПЭ или ЛТ, была достигнута первичная конечная точка, частота точного определения локализации опухоли, указывающая на положительный результат ПЭТ/КТ при отсутствии изменений на стандартных методах [1037]. В настоящее время не получено убедительных сравнительных результатов по данным трассерам [1038].

[discrete]
====== 6.3.4.1.6. МРТ всего тела и МРТ в аксиальной плоскости

МРТ всего тела широко не изучали при биохимическом рецидиве, учитывая ограниченную ценность метода в раннем выявлении метастазов при нормальном размере ЛУ [461, 1039]. В проспективном исследовании, включавшем 68 пациентов с биохимическим рецидивом, точность диффузионно-взвешенной МРТ в выявлении метастазов в кости была ниже, чем у ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА и 18Na-F [1040].

====== 6.3.4.2. _Оценка местного рецидива_

[discrete]
====== 6.3.4.2.1. Местный рецидив после радикальной простатэктомии

Из-за низкой чувствительности биопсии зоны анастомоза, особенно при уровне ПСА <1 нг/мл [1012], спасительная ЛТ, как правило, проводится при биохимическом рецидиве без гистологического подтверждения местного рецидива. К ложу ПЖ обычно подводят одинаковую дозу, поскольку не показано, что фокальная эскалация дозы в зоне рецидива улучшает результаты. Таким образом, в большинстве случаев спасительная ЛТ проводится без методов визуализации.

мпМРТ позволяет выявить местный рецидив в ложе ПЖ, но чувствительность метода при уровне ПСА <0,5 нг/мл остается противоречивой [1041, 1042]. При уровне ПСА <1 нг/мл ПЭТ/КТ с холином уступает по чувствительности мпМРТ [1043]. В ретроспективном исследовании, включавшем 53 пациента с биохимическим рецидивом после РПЭ (медиана ПСА 1,5 нг/мл), которым проводилась гибридная ПЭТ/МРТ всего тела с 18F холином, МРТ позволила выявить больше рецидивов, а чувствительность ПЭТ/КТ была выше в диагностике регионарных и отдаленных метастазов [1044].

Показатели выявления для ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА у пациентов с биохимическим рецидивом повышаются с ростом уровня ПСА [1045]. В исследованиях по ПЭТ/КТ с ПСМА показано, что значительная часть рецидивов после РПЭ локализуется вне ложа ПЖ даже при низком уровне ПСА [983, 1046]. Добавление МРТ к ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА позволяет улучшить диагностику местного рецидива [1047–1049].

В одноцентровом открытом РКИ II/III фазы EMPIRE-1 сравнивали ПЭТ/КТ с 18F-флуцикловином со стандартными методами перед спасительной ЛТ. У 365 пациентов был определяемый уровень ПСА после РПЭ, но при отрицательном результате стандартных методов больных рандомизировали в группу ЛТ, объем которой определялся по данным стандартных методов или их комбинации с ПЭТ/КТ. Из анализа исключены 4 пациента со стадией M1 в группе ПЭТ/КТ. При стадии cN1 проводилось облучение тазовых ЛУ без буста на область метастазов. Медиана наблюдения составила 3,5 года. При скорректированном анализе ВБП была выше в исследуемой группе (отношение риска: 2,04, 95% ДИ: 1,06–3,93, p = 0,0327) [1050].

[discrete]
====== 6.3.4.2.2. Местный рецидив после лучевой терапии

У пациентов с биохимическим рецидивом результат биопсии является важным прогностическим фактором результатов лечения при условии ее выполнения через 18–24 месяца после ЛТ. Учитывая травматичность спасительной терапии, необходимо получать гистологическое подтверждение местного рецидива [1012].

ТРУЗИ не позволяет достоверно определить местный рецидив после ЛТ. Напротив, мпМРТ дает прекрасные результаты, и ее можно использовать для наведения биопсии и спасительного лечения [1012, 1051-1054], хотя на мпМРТ несколько занижается объем опухоли [1055]. Определить рецидив также можно с помощью ПЭТ/КТ с холином [1056], но метод не сравнивали с мпМРТ. Кроме того, в диагностике местного рецидива после ЛТ также играет роль ПЭТ/КТ с ПСМА [982].

====== 6.3.4.3. _Резюме по методам визуализации у пациентов с биохимическим рецидивом_

У пациентов с биохимическим рецидивом методы визуализации позволяют диагностировать отдаленные метастазы и определить локализацию местного рецидива, однако чувствительность зависит от уровня ПСА. При низком уровне ПСА после РПЭ (<0,5 нг/мл) самой высокой чувствительностью обладает ПЭТ/КТ с ПСМА, которая позволяет дифференцировать рецидив в ложе ПЖ и отдаленные метастазы, что может влиять на показания и характер ЛТ. После ЛТ МРТ дает прекрасные результаты в выявлении местного рецидива для наведения биопсии ПЖ. Учитывая высокую травматичность спасительной терапии после ЛТ, при отсутствии противопоказаний к ней у больных с местным рецидивом необходимо исключить отдаленные метастазы. С этой целью можно использовать ПЭТ/КТ с холином, флуцикловином или ПСМА, однако наибольшей чувствительностью обладает ПЭТ/КТ с ПСМА.

====== 6.3.4.4. _Рекомендации по методам визуализации у пациентов с биохимическим рецидивом_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Биохимический рецидив после РПЭ
^.^|СР

|При уровне ПСА >0,2 нг/мл показано выполнение ПЭТ/КТ с ПСМА, если результаты повлияют на тактику лечения
|Слабая

|Если ПЭТ/КТ с ПСМА не доступна, при уровне ПСА ≥1 нг/мл рекомендуется выполнить ПЭТ/КТ с флуцикловином или холином, если их результаты повлияют на тактику лечения
|Слабая

2+|*Биохимический рецидив после ЛТ*

|мпМРТ малого таза показана для определения локализации патологических участков и наведения биопсии у пациентов, которым планируется местная спасительная терапия
|Сильная

|ПЭТ/КТ с ПСМА (если доступно) или ПЭТ/КТ с флуцикловином/холином рекомендуется выполнять пациентам, у которых нет противопоказаний к спасительному радикальному лечению
|Сильная
|===

===== 6.3.5. _Лечение при биохимическом рецидиве_

Время и вид лечения при биохимическом рецидиве после РПЭ или ЛТ до сих пор точно не определены, поскольку в литературе представлено недостаточно данных.

====== 6.3.5.1. _Лечение биохимического рецидива после радикальной простатэктомии_

[discrete]
====== 6.3.5.1.1. Спасительная лучевая терапия у пациентов с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии (cTxcN0M0, без ПЭТ/КТ)

Ранняя спасительная ЛТ дает возможность излечить пациентов с повышенным уровнем ПСА после РПЭ. В исследовании Boorjian и соавт. сравнивали спасительную ЛТ (n = 856) и наблюдение (n = 1801). Согласно результатам, спасительная ЛТ позволяет снизить риск системного прогрессирования на 75% [1057]. По данным исследований RAVES и RADICAL, в которых изучали спасительную ЛТ после РПЭ у пациентов с уровнем ПСА >0,1–0,2 нг/мл, пятилетняя ВСБР составила 88% [953, 1058].

Уровень ПСА на момент биохимического рецидива является прогностическим фактором эффективности ЛТ [1057]. Более чем у 60% больных, которым проводится ЛТ до подъема уровня ПСА >0,5 нг/мл, удается достичь неопределяемого уровня [1059-1062], а пятилетняя ВБП составляет около 80% [1063]. В ретроспективный анализ включено 635 больных, у которых развился биохимический и/или местный рецидив после РПЭ. Авторы сравнивали наблюдение (n = 397) и спасительную ЛТ в течение двух лет после биохимического рецидива (n = 160). Согласно результатам, спасительная ЛТ коррелировала с трехкратным увеличением канцероспецифической выживаемости по сравнению с наблюдением (p <0,001). Спасительная ЛТ также эффективна у больных с коротким временем удвоения ПСА [1064].

Критерии биохимического рецидива ЕАУ прошли внешнюю валидацию, и их можно использовать для определения тактики лечения [1010]. Несмотря на показания к спасительной ЛТ, наблюдение может быть приемлемым вариантом при времени удвоения ПСА более 12 месяцев и других благоприятных факторах, включая время до биохимического рецидива >3 лет, стадию ≤pT3a, группу ISUP ≤2/3 [1005, 1065]. Результаты исследований представлены в табл. <<tablV-6-3-2,6.3.2>>.

Хотя биохимический рецидив в настоящее время широко рассматривается в качестве суррогатного маркера рецидива РПЖ, появление метастазов, канцероспецифическая и общая выживаемость являются клинически более важными конечными точками для определения тактики лечения. В систематическом обзоре и метаанализе показано положительное влияние спасительной ЛТ на общую и канцероспецифическую выживаемость у пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ. Спасительную ЛТ необходимо начинать у пациентов с быстрой кинетикой уровня ПСА после РПЭ, когда уровень ПСА не превышает 0,4 нг/мл [1005]. По данным международного многоцентрового анализа объединенных данных РКИ, выживаемость без метастазов является наиболее точным суррогатным критерием общей выживаемости [1066, 1067]. В таблице <<tablV-6-3-3,6.3.3>> представлены результаты последних исследований по клинически значимым конечным точкам после спасительной ЛТ.

[[tablV-6-3-2]]
[caption="Таблица 6.3.2. "]
.Отдельные исследования по спасительной ЛТ после РПЭ, стратифицированные по уровню ПСА до ЛТ* (cTxcN0M0, без ПЭТ/КТ)
[cols=",^,^,^,,,",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|n
^.^|Медиана наблюдения, месяцы
^.^|Уровень ПСА перед ЛТ, нг/мл, медиана
^.^|Доза ЛТ ГТ
^.^|Отсутствие признаков биохимического прогрессирования/ВБП, годы
^.^|Пятилетние результаты

|Bartkowiak и соавт., 2018 [1068]
|464
|71
|0,31
|66,6 Гр
|54% (5,9)
|73% и 56% при уровне ПСА < 0,2 и ≥ 0,2 нг/мл p < 0,0001

|Soto и соавт., 2012 [1069]
|441
|36
|< 1 (58%)
|68 Гр

24% ГТ
|63/55% (3 года; ГТ/ нет ГТ)
|44%/40% (ГТ/нет ГТ)

|Stish и соавт., 2016 [1059]
|1106
|107
|0,6
|68 Гр

16% ГТ
|50% (5)

36% (10)
|44% и 58% при уровне ПСА ≤ 0,5 и > 0,5 нг/мл (p < 0,001)

|Tendulkar и соавт., 2016 [1070]
|2460
|60
|0,5
|66 Гр

16% ГТ
|56% (5)
|В зависимости от уровня ПСА до спасительной ЛТ:

<0,2 нг/мл – 71%,

0,21–0,5 нг/мл – 63%,

0,51–1,0 нг/мл – 54%,

1,01–2,0 нг/мл – 43%,

>2 нг/мл – 37% (p <0,001)
|===

_* ГТ может влиять на показатель «отсутствие биохимических признаков заболевания» или «выживаемость без прогрессирования». Чтобы облегчить сравнение, включены пятилетние показатели, рассчитанные по методу Каплана–Майера._

[[tablV-6-3-3]]
[caption="Таблица 6.3.3. "]
.Последние исследования, в которых описаны клинически значимые конечные точки после спасительной ЛТ (cTxcN0M0, без ПЭТ/КТ; большинство пациентов не получали ГТ)
[cols="2,^1,^1,^2,2,6",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|Год
^.^|n
^.^|Медиана наблюдения, мес
^.^|Режим
^.^|Показатели

|Bartkowiak и соавт., 2018 [1068]
|2017
|464
|71
|66,6 Гр (59,4–72)

Без ГТ
|5,9-летная общая выживаемость

При уровне ПСА до спасительной ЛТ < 0,1 нг/мл – 98%

При уровне ПСА ≥ 0,1 нг/мл – 92% (p = 0,005)

|Jackson и соавт., 2014 [1071]
|2014
|448
|64
|68,4 Гр

Без ГТ
|5-летняя частота развития метастазов

При уровне ПСА до спасительной ЛТ < 0,1 нг/мл – 5%

При уровне ПСА до спасительной ЛТ ≥ 0,1 нг/мл – 29% (p < 0,0001)

Пятилетняя частота развития метастазов

При уровне ПСА до спасительной ЛТ < 0,1 нг/мл – 2%

При уровне ПСА до спасительной ЛТ ≥ 0,1 нг/мл – 7% (p < 0,0001)

Общая выживаемость

При уровне ПСА до спасительной ЛТ < 0,1 нг/мл – 97%

При уровне ПСА до спасительной ЛТ ≥ 0,1 нг/мл – 90% (p < 0,0001)

|Stish и соавт., 2016 [1059]
|2016
|1106
|107
|68 (64,8–70,2) Гр

39%

2-мерное планирование, включая 16% ГТ
|5- и 8,9-летная частота развития метастазов

При уровне ПСА до спасительной ЛТ ≤ 0,5 нг/мл – 7% и 12%

При уровне ПСА до спасительной ЛТ > 0,5 нг/мл – 14% и 23% (p < 0,001)

5 и 8,9-летная частота развития метастазов

При уровне ПСА до спасительной ЛТ ≤ 0,5 нг/мл – < 1% и 6%

При уровне ПСА до спасительной ЛТ > 0,5 нг/мл – 5% и 10% (p = 0,02)

5- и 8,9-летная частота развития метастазов

При уровне ПСА до спасительной ЛТ ≤ 0,5 нг/мл – 94% и 86%

При уровне ПСА до спасительной ЛТ > 0,5 нг/мл – 91% и 78% (p = 0,14)
|===

[discrete]
====== 6.3.5.1.2. Спасительная лучевая терапия в комбинации с гормональной терапией (cTxcN0M0, без ПЭТ/КТ)

Результаты исследования RTOG 9601 свидетельствуют о повышении канцероспецифической и общей выживаемости при добавлении к спасительной ЛТ бикалутамида (150 мг внутрь) в течение двух лет [1072]. Согласно результатам исследования GETUG-AFU 16, аналоги ЛГРГ в течение 6 месяцев повышают пятилетнюю ВБП, уменьшают риск биохимического рецидива и в некоторой степени улучшают выживаемость без отдаленных метастазов. Показатели безрецидивной и общей выживаемости после спасительной ЛТ в комбинации с гозерелином или плацебо сопоставимы [1073]. В таблице <<tablV-6-3-4,6.3.4>> представлен обзор двух РКИ.

В трех РКИ показана эффективность комбинации ГТ и спасительной ЛТ. При интерпретации результатов необходимо учитывать, что в исследовании RTOG 9601 использовали не применяемую в настоящее время дозу облучения (<66 Гр) и технику ЛТ. К настоящему времени нет ответа на вопрос о профиле риска пациента, при котором показана комбинированная терапия, и оптимальном препарате (аналоги ЛГРГ или бикалутамид). При определении тактики можно использовать классификацию риска ЕАУ [1005, 1010].

В одном из этих РКИ (RTOG 9601) описано повышение общей выживаемости, а в другом – выживаемости без метастазов, но из-за методологических неточностей по наблюдению и профилю риска остается непонятным, каким пациентам следует назначать ГТ, какой препарат и на какой период времени. При высоком риске прогрессирования РПЖ (уровень ПСА ≥0,7 нг/мл, индекс Gleason ≥8 баллов) эффективна спасительная ЛТ в комбинации с двухлетним курсом ГТ; при промежуточном риске (уровень ПСА <0,7 нг/мл, индекс Gleason <8 баллов) достаточно ГТ в течение 6 месяцев. При низком риске (уровень ПСА <0,5 нг/мл, индекс Gleason <8 баллов) можно провести спасительную ЛТ в режиме монотерапии. В подгруппе пациентов с уровнем ПСА от 0,61 до 1,5 (n = 253) антиандрогены дают преимущество в общей выживаемости (отношение рисков 0,61, 95% ДИ 0,39–0,94). Раннее проведение спасительной ЛТ (уровень ПСА 0,6 нг/мл, n = 389) не приводит к улучшению общей выживаемости (отношение рисков 1,16, 95% ДИ 0,79–1,70), но сопровождается увеличением риска смерти по другим причинам заболевания (подраспределение отношения рисков 1,94, 95% ДИ 1,17–3,20, p = 0,01) и вероятности развития поздних кардиологических и неврологических осложнений III–V степени (ОШ 3,57, 95% ДИ 1,09–15,97, p = 0,05). Эти результаты свидетельствуют о том, уровень ПСА до ЛТ является прогностическим маркером эффективности ГТ в комбинации со спасительной ЛТ. При этом ГТ улучшает результаты отсроченной спасительной ЛТ (уровень ПСА >0,6 нг/мл), но длительная ГТ не влияет на общую выживаемость больных, получивших раннюю спасительную ЛТ (ПСА <0,6 нг/мл) [1074].

Авторы литературного обзора рекомендовали проводить стратификацию риска на основании уровня ПСА до ЛТ (<0,5, 0,6–1,0, >1,0 нг/мл), состояния хирургического края (положительный) и группы ISUP для определения показаний к комбинации ГТ и ЛТ [1075]. В ретроспективном многоцентровом исследовании (n = 525) показано, что одновременная ГТ снижает риск развития метастазов только у пациентов с более агрессивным РПЖ (стадия pT3b/4 и группа ISUP >4 или стадия pT3b/4 и уровень ПСА на момент начала ЛТ >0,4 нг/мл) [1076]. По данным ретроспективного анализа, включавшего 1125 пациентов, стадия РПЖ ≥pT3b, индекс Gleason ≥8 баллов и уровень ПСА на момент спасительной ЛТ >5 нг/мл являются факторами риска клинического рецидива. Длительная ГТ особенно эффективна у больных с двумя и более факторами риска. Для пациентов с одним фактором риска достаточно короткого курса ГТ, а при их отсутствии одновременная ГТ неэффективна [1077].

[[tablV-6-3-4]]
[caption="Таблица 6.3.4. "]
.Рандомизированные исследования, в которых сравнивали спасительную ЛТ в режиме монотерапии и в комбинации с ГТ
[cols=",^,,,^,,",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|Год
^.^|n
^.^|Группы риска
^.^|Медиана наблюдения, месяцы
^.^|Режим
^.^|Результат

|GETUG-AFU 16, 2019 [1073]
|2016
|369

ЛТ + ГТ

374 ЛТ
|Группа ISUP ≤ 2/3 – 89%,

Группа ISUP ≥ 4 – 11%

cN0
|63
|66 Гр + аналоги ЛГРГ в течение 6 месяцев

66 Гр
|Пятилетняя ВБП 80%

p < 0,0001

Пятилетняя ВБП 62%

|RTOG 9601, 2017 [1072]
|2017
|384

ЛТ + ГТ

376 ЛТ
|pT2 R1, 

pT3

cN0
|156
|64,8 Гр + бикалутамид в течение 24 месяцев

64,8 Гр + плацебо
|12-летняя канцероспецифическая выживаемость – 14%

p = 0,005

12-летняя канцероспецифическая выживаемость – 23%

12-летняя общая выживаемость – 76%

p = 0,04

12-летняя общая выживаемость – 71%

12-летняя канцероспецифическая выживаемость – 5,8%

p < 0,001

12-летняя канцероспецифическая выживаемость – 13,4%
|===

[discrete]
====== 6.3.5.1.2.1. Доза, поля облучения, осложнения

В различных исследованиях авторы пытаются определить границы «клинического таргетного объема» РПЖ [1078-1081] и соседних органов, находящихся в зоне риска развития осложнений [1082]. Учитывая различия в технике и ограничениях дозы, к настоящему времени не достигнуто консенсуса. Спасительная ЛТ малого таза (± ГТ) дает преимущество в ВСБР, но не выживаемости без метастазов, вследствие чего необходимо взвешивать преимущества и возможные осложнения [1083].

К настоящему времени точно не определена оптимальная доза спасительной ЛТ. Она должна составлять не менее 64 Гр на ложе ПЖ (± ложе семенных пузырьков в зависимости от морфологической стадии после РПЭ) [958, 1060, 1084]. В систематическом обзоре показана корреляция уровня ПСА до ЛТ и дозы облучения с биохимическим рецидивом. Безрецидивная выживаемость снижается на 2,4% на каждые 0,1 нг/мл ПСА и увеличивается на 2,6% на каждый дополнительный 1 Гр. Оптимальный вариант ЛТ заключается в подведении дозы более 70 Гр при минимально возможном уровне ПСА [990]. Комбинация стадии pT, состояния хирургического края, индекса Gleason и уровня ПСА перед спасительной ЛТ связана с риском биохимического прогрессирования, развития метастазов и общей смертностью [950, 1086, 1087]. В исследовании 894 пациентов с РПЖ стадии N0 подводимая доза варьировала от 64 до ≥74 Гр в зависимости от группы риска, определяемой по исходному уровню ПСА (<0,1, 0,1–0,2, 0,2–0,4 и >0,4 нг/мл) и группе ISUP (≤1, 2/3 или ≥4) [1088]. В обновленной номограмме Stephenson доза облучения при спасительной ЛТ и проведение ГТ являются прогностическими факторами биохимического рецидива и развития отдаленных метастазов [1070].

В табл. <<tablV-6-3-5,6.3.5>> представлены результаты двух РКИ. В исследовании SAKK 57% пациентов проводилась ЛТМИ в комбинации с IGRT [958], а в китайском исследовании ее выполняли всем больным [1089]. Ни одному из пациентов перед рандомизацией не назначали ПЭТ/КТ с ПСМА. Первичной конечной точкой в обоих исследованиях была ВСБР, которая не повышалась при подведении более высоких доз. Тем не менее, при анализе подгрупп в китайском исследовании показано улучшение ВСБР при индексе Gleason 8-10 баллов (79,7% и 55%, p = 0,049). В данном исследовании пациенты получали адъювантную или спасительную ЛТ; размер выборки был небольшим (n = 144). В настоящее время трудно сделать окончательные выводы по оптимальной дозе ЛТ, в связи с чем необходимо получить отдаленные результаты.

[[tablV-6-3-5]]
[caption="Таблица 6.3.5. "]
.Рандомизированные исследования, в которых оценивали эскалацию дозы ЛТ без ГТ и исходной ПЭТ/КТ
[cols=",,,,,,",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|n
^.^|Популяция
^.^|Доза ЛТ
^.^|Медиана наблюдения
^.^|Первичный оцениваемый критерий
^.^|Результат

|SAKK 09/10, 2021 [958]
|350
|pT2a-3b

R0-R1

pN0 или cN0

Неопределяемый уровень ПСА после РПЭ (<0,1 нг/мл) или сохранение повышенного уровня ПСА (> 0,1 нг/мл и <0,4 нг/мл)
|64 Гр и 70 Гр

ГТ не проводилась

VMAT + IGRT: 57%

ЛТ с 3-мерным планированием: 43%
|6,2 года
|ВСБР
|6-летняя ВСБР – 62 и 61%; общая выживаемость не отличалась

Отдаленные осложнения: со стороны ЖКТ II степени: 7,3% и 20%

Со стороны ЖКТ III степени: 4,2% и 2,3%

p для осложнений >II/ III степени: 0,009

|Исследование III фазы Qi X и соавт., 2020 [1089]
|ЛТ + ГТ (n = 384)

ЛТ (n = 376)
|pT2-4

R0-R1

pN0 или cN0

Медиана уровня ПСА перед ЛТ: 0,2 нг/мл
|66 Гр и 72 Гр

Всем пациентам выполнялась VMAT + IGRT

ГТ не проводилась

При РПЖ высокого риска (pT3–4, индекс Gleason: 8–10 баллов, уровень ПСА >20 нг/мл)

ЛТ на область всего таза: 126 (87,5%)
|49 месяцев
|ВСБР
|4-летняя ВСБР – 75,9% и 82,6%

p >0,05

При РПЖ высокого риска (индекс Gleason: 8–10 баллов): 55,7% и 79,7% p <0,049)

Отдаленные осложнения: со стороны ЖКТ и МПС II степени (p >0,05)

Не описано осложнений III степени
|===

Спасительная ЛТ также может вызывать осложнения. В исследовании, включавшем 464 пациентов, которым проводилась спасительная ЛТ с медианой дозы 66,6 Гр (максимально до 72 Гр), частота ранних осложнений II степени со стороны ЖКТ и МПС составила по 4,7%. У двух больных развились отдаленные осложнения со стороны ЖКТ III степени. Случаев тяжелых осложнений со стороны МПС не наблюдалось. Частота поздних осложнений II степени составила 4,7% (ЖКТ) и 4,1% (МПС) соответственно, а у 4,5% пациентов развилась стриктура уретры [1068].

По данным РКИ, посвященного оценке эскалации дозы спасительной ЛТ (n = 350), частота ранних осложнений со стороны МПС II и III степени составила 13,0 и 0,6% соответственно при дозе 64 Гр и 16,6 и 1,7% соответственно при дозе 70 Гр. Осложнения со стороны ЖКТ II и III степени при дозе 64 Гр развились у 16,0 и 0,6%, а при дозе 70 Гр – у 15,4 и 2,3% больных соответственно. Данные по отдаленным осложнениям к настоящему времени не опубликованы [1090, 1091]. При более высокой дозе облучения чаще развиваются поздние осложнения со стороны ЖКТ II и III степени, хотя различия в качестве жизни отсутствуют. Тем не менее, уменьшение дозы, подводимой к прямой кишке, проводилось достаточно произвольным образом, поскольку в 44% случаев использовалось устаревшее 3-мерное планирование [958].

При эскалации дозы более 72 Гр и/или до медианы 76 Гр значительно увеличивается частота тяжелых лучевых осложнений, особенно со стороны МПС, даже при использовании новых методов планирования и современных методик ЛТ [1092, 1093]. Например, ЛТМИ имеет более низкий риск осложнений со стороны ЖКТ II степени по сравнению с 3D-КЛТ (10,2 и 1,9%; p = 0,02), но при этом вид ЛТ не оказывает влияния на относительно высокий уровень осложнений со стороны МПС (через 5 лет: 3D-КЛТ – 15,8%; ЛТМИ – 16,8%) [1092]. В РКИ, посвященном сравнению 66 Гр и 72 Гр у всех пациентов, получавших ЛТМИ и IGRT (n = 144), не выявлено различий в частоте осложнений со стороны ЖКТ и МПС [1089]. При медиане дозы спасительной ЛТМИ 76 Гр пятилетний риск осложнений II–III степени со стороны МПС и ЖКТ увеличивается до 22 и 8% соответственно [1093]. Рекомендуемая доза облучения составляет не менее 66 Гр, и ее можно повышать до 72 Гр [1068, 1090].

[discrete]
====== 6.3.5.1.2.2. Сравнение адъювантной и спасительной лучевой терапии (cTx CN0/1) (с ПЭТ/КТ)

В проспективном исследовании, включавшем 323 пациента с биохимическим рецидивом, в 62% случаев тактика лечения была изменена по результатам ПЭТ/КТ с ПСМА по сравнению со стандартными методами. Как следствие, у меньшего числа больных не была установлена локализация рецидива (77 и 19%, p <0,001) и в значительно большем проценте случаев выявлены отдаленные метастазы (11 и 57%) [463]. В другом проспективном исследовании в подгруппе из 119 пациентов с биохимическим рецидивом и низким уровнем ПСА (<0,5 нг/мл) тактика лечения изменилась в 30,2% случаев [983]. Данные по влиянию на онкологические показатели не опубликованы. В проспективном исследовании, включавшем 272 пациента с ранним биохимическим рецидивом после РПЭ, показано, что ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА позволяет определить тактику лечения (местное или системное) даже при низком уровне ПСА (0,2–1 нг/мл) [985].

В одноцентровом исследовании ретроспективно оценивали 164 пациентов из проспективной базы данных, которым проводилась ПЭТ/КТ с ПСМА при повышении уровня ПСА после РПЭ <0,5 нг/мл. При отрицательном результате ПЭТ/КТ у 85% пациентов наблюдался ответ на спасительную ЛТ (23/27) по сравнению с дальнейшим повышением уровня ПСА у 65% больных, не получавших ЛТ (22/34). При этом спасительная ЛТ была эффективна у 29 из 36 пациентов с опухолевым очагом в ложе ПЖ на ПЭТ/КТ [1094]. Таким образом, ПЭТ/КТ с ПСМА позволяет стратифицировать пациентов в группу с хорошим ответом (отрицательный результат ПЭТ/КТ или рецидив в ложе ПЖ) и плохим ответом (положительный результат или отдаленные метастазы) на спасительную ЛТ. Поскольку не проводилось проспективных исследований III фазы (по оценке канцероспецифической или общей выживаемости), необходимо подтвердить эти результаты, чтобы можно было дать рекомендации.

В одноцентровом открытом РКИ II/III фазы EMPIRE-1 сравнивали ПЭТ/КТ с 18F-флуцикловином со стандартными методами перед спасительной ЛТ. У 365 пациентов был определяемый уровень ПСА после РПЭ, но при отрицательном результате стандартных методов больных рандомизировали в группу ЛТ, объем которой определялся по данным стандартных методов или их комбинации с ПЭТ/КТ. Из анализа исключены 4 пациента со стадией M1 в группе ПЭТ/КТ. При стадии cN1 проводилось облучение тазовых ЛУ без буста на метастазы. Медиана наблюдения составила 3,5 года. При скорректированном анализе ВБП была выше в исследуемой группе (отношение риска: 2,04, 95% ДИ: 1,06–3,93, p = 0,0327) [1050].

[discrete]
====== 6.3.5.1.2.3. Терапия, направленная на метастазы при rcN+ (с ПЭТ/КТ)

Для выявления метастазов у пациентов с биохимическим рецидивом после радикального лечения стали чаще применять ПЭТ/КТ с ПСМА. В обзоре, включавшем 30 исследований (n = 4476), показано, что на основании результатов ПЭТ/КТ изменение стадии происходит в 38% случаев при поражении тазовых ЛУ и 13% случаев при метастазах в ЛУ другой локализации [982]. Вероятность положительного результата ПЭТ/КТ с ПСМА возрастает с увеличением уровня ПСА, с 33% (95% ДИ 16–51) при уровне <0,2 нг/мл до 45% (39–52), 59% (50–68), 75% (66–84) и 95% (92–97) при уровне 0,2–0,49, 0,5–0,99, 1,00–1,99 и >2,00 нг/мл соответственно [982]. Результаты анализа указывают на высокую чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА при поздних стадиях РПЖ – 75 и 99% соответственно (по очагам).

Пациентам с рецидивом после местного лечения (включая стадию cN+ и тщательно отобранных больных РПЖ стадии M1) можно предложить терапию, направленную на метастазы, с целью отсрочить начало системной терапии. В крупном ретроспективном многоцентровом исследовании изучали терапию, направленную на метастазы, у пациентов с выявленными на ПЭТ/КТ метастазами в ЛУ (263 больных в изучаемой группе и 1816 в группе стандартного лечения, подобранной в соотношении 3:1). Терапия, направленная на метастазы, включала спасительную ТЛАЭ (n = 166) и стереотаксическую ЛТ (SABR) (n = 97). При медиане наблюдения 70 месяцев пятилетняя канцероспецифическая выживаемость была выше в лечебной группе (98,6 и 95,7%, p <0,01 соответственно), однако следует с осторожностью интерпретировать эти результаты, учитывая ретроспективный характер данных, в связи с чем их необходимо валидировать в проспективном исследовании [1095].

В другом ретроспективном исследовании сравнивали SABR (n = 309) с элективным облучением ЛУ (n = 197) у пациентов с выявленным на ПЭТ/КТ поражением нескольких ЛУ после РПЭ (n = 506 пациентов, у 365 диагностирован рецидив стадии N1). Частота рецидива в ЛУ при медиане наблюдения 36 месяцев была ниже в группе ЛТ (2%) по сравнению с SABR (18%), но ценой более высокой частоты осложнений [999]. Эти результаты необходимо подтвердить в проспективных исследованиях, чтобы можно было дать рекомендации. Таким образом, SABR показана только тщательно отобранным пациентам. В разделе 6.4.7 описана терапия, направленная на метастазы.

В исследовании II фазы оценивали биохимический ответ после ПЭТ с 18F-DCFPyL/МРТ с последующим проведением терапии, направленной на метастазы. Общая частота биохимического ответа, определяемая как снижение уровня ≥50%, составила 60%, включая 22% больных с полным биохимическим ответом [1097].

Phillips и соавт. опубликовали результаты исследования II фазы ORIOLE (Observation vs. Stereotactic Ablative Radiation for Oligometastatic Prostate Cancer – наблюдение и стереотаксическая лучевая терапия при олигометастатическом раке предстательной железы), в котором пациентов с гормончувствительным олигометастатическим РПЖ рандомизировали в группу SABR и наблюдения [1098]. Основным оцениваемым показателем была пропорция пациентов с прогрессированием через 6 месяцев. Всего рандомизировано 45 больных. Прогрессирование наблюдалось в 61% и 19% случаев соответственно. В дополнительном анализе показано, что при консолидации очагов, положительных на ПЭТ/КТ с ПСМА, снижался риск появления новых образований через 6 месяцев (16% и 73%; p = 0,0006).

В обзоре по роли методов визуализации нового поколения (МРТ всего тела и ПЭТ с холином или флуцикловином, NaF или ПСМА) в выявлении рецидивного олигометастатического гормончувствительного РПЖ показано, что ПЭТ с ПСМА и холином дают важную информацию для последующей терапии, направленной на метастазы [1099]. Тем не менее, такие исследования по-прежнему рассматриваются в качестве экспериментальных, поскольку не подтверждено клиническое значение полученных результатов. Терапия, направленная на метастазы, у пациентов с РПЖ стадии M1 описана в разделе 6.4.7.

[discrete]
====== 6.3.5.1.3. Спасительная лимфаденэктомия

В ряде ретроспективных анализов [1100-1102] и систематическом обзоре [1103] оценивали хирургическое лечение метастазов в тазовых ЛУ. Описанные показатели пятилетней ВСБР составляют от 6 до 31%, а пятилетняя общая выживаемость – около 84% [1103]. Частота биохимического рецидива зависит от исходного уровня ПСА, локализации и числа положительных ЛУ [1104]. Дополнительное облучение путей лимфатического оттока после ТЛАЭ позволяет снизить частоту биохимического рецидива [1105]. В многоцентровом ретроспективном исследовании показано, что отдаленные результаты спасительной ТЛАЭ ниже, чем было описано в исследованиях с коротким наблюдением [1106]. Показатели десятилетней ВСБР составляют 11%. Риск смерти от РПЖ ниже у пациентов со снижением уровня ПСА после спасительной ТЛАЭ и больных, получающих ГТ в течение 6 месяцев после ТЛАЭ [1106]. Тем не менее убедительные доказательства онкологической эффективности спасительной ТЛАЭ по-прежнему отсутствуют [1103].

[discrete]
====== 6.3.5.1.4. Сравнение адъювантной и спасительной лучевой терапии

Подробности описаны в разделе 6.2.5.4 «Адъювантная лучевая терапия». Основной вывод РКИ III фазы, посвященных сравнению адъювантной ЛТ и ранней спасительной ЛТ при медиане наблюдения 5 лет, состоит в том, что подавляющему большинству пациентов не требуется адъювантная ЛТ [953–957].

Тем не менее, чтобы сделать окончательные выводы, необходимо получить отдаленные результаты (10 лет) и данные по выживаемости без метастазов. Из-за небольшого числа пациентов с комбинацией факторов высокого риска в трех исследованиях (всего около 20%) адъювантная ЛТ остается рекомендованным методом лечения у тщательно отобранных больных не менее чем с двумя из трех факторов высокого риска (например, pT3/R1/группа ISUP >3). Целесообразность данного подхода подтверждена в ретроспективных исследованиях [957, 959].

====== 6.3.5.2. _Лечение пациентов с биохимическим рецидивом после лучевой терапии_

Возможные варианты лечения включают ГТ или местное лечение. В систематический обзор и метаанализ включены все исследования, посвященные сравнению эффективности и осложнений спасительной РПЭ, HIFU, криотерапии, SBRT, низкодозной и высокодозной брахитерапии при лечении местного рецидива после радикальной ЛТ [1107]. Авторы оценивали ВСБР через 2 года и 5 лет. Между различными методами не выявлено различий в безрецидивной выживаемости. Пятилетняя ВСБР варьирует от 50% после криотерапии до 60% после высокодозной брахитерапии и SBRT. Авторы показали, что частота серьезных нежелательных явлений со стороны МПС после РПЭ и HIFU превышает 21%, а при повторном облучении составляет 4,2–8,1%. Кроме того, различие в серьезных нежелательных явлениях со стороны ЖКТ также в пользу повторного облучения, особенно высокодозной брахитерапии [1107]. Из-за методологических ограничений обзора (большинство исследований представляли собой серии наблюдений без контрольной группы; выявлены значительные различия в критериях исходов) данные литературы не позволяют дать убедительные рекомендации по выбору какого-либо из этих методов. Далее представлен обзор наиболее важных результатов по каждому из методов и возможные показания.

[discrete]
====== 6.3.5.2.1. Спасительная радикальная простатэктомия

Частота осложнений после спасительной РПЭ выше по сравнению с первичной операцией из-за риска фиброза и плохого заживления раны после облучения [1108].

[discrete]
====== 6.3.5.2.1.1. Онкологические результаты

По данным систематического анализа литературы, проведенного Chade и соавт., показатели пяти- и десятилетней ВСБР после спасительной РПЭ составляют 47–82 и 28–53% соответственно, а десятилетней канцероспецифической и общей выживаемости – 70–83 и 54–89% соответственно. Уровень ПСА до операции и индекс Gleason при биопсии ПЖ являются наиболее сильными прогностическими факторами локализованного РПЖ, прогрессирования и канцероспецифической выживаемости [1109]. В многоцентровом исследовании, включавшем 414 пациентов, пятилетняя ВСБР, канцероспецифическая и общая выживаемость составили 56,7, 97,7 и 92,1% соответственно [1110]. Независимыми прогностическими факторами биохимического рецидива были стадия ≥T3b (ОШ 2,348) и индекс Gleason (ОШ до 7,183 при показателе >8 баллов) (см. таблицу <<tablV-6-3-6,6.3.6>>).

[[tablV-6-3-6]]
[caption="Таблица 6.3.6. "]
.Онкологические результаты серий по спасительной РПЭ
[cols="2,^1,^2,^2,^2,^1,^1,^2,2",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|n
^.^|Медиана наблюдения, мес.
^.^|Морфологически подтвержденный локализованный РПЖ
^.^|Частота положительного края, %
^.^|Поражение ЛУ, %
^.^|Вероятность ВСБР, %
^.^|Канцероспецифическая выживаемость
^.^|Вероятность времени, лет

|Chade и соавт., 2011 [1111]
|404
|55
|55
|25
|16
|37
|83
|10 лет

|Mandel и соавт., 2016 [1112]
|55
|36
|50
|27
|22
|49
|89
|5 лет

|Ogaya-Pinies и соавт., 2018 [1113]
|96
|14
|50
|17
|8
|85*
|–
|14 месяцев

|Marra и соавт., 2021 [1110]
|414
|36
|46
|30
|16
|57
|98
|5 лет
|===

_* Пропорция пациентов без биохимического рецидива._

[discrete]
====== 6.3.5.2.1.2. Осложнения

По сравнению с первичной РПЭ спасительная операция сопровождается более высоким отдаленным риском стриктуры анастомоза (47 и 5,8%), острой задержки мочеиспускания (25,3 и 3,5%), мочевых свищей (4,1 и 0,06%), абсцессов (3,2 и 0,7%) и повреждений прямой кишки (9,2 и 0,6%) [1114]. В позднее опубликованных исследованиях показана более низкая частота этих осложнений [1108, 1109, 1112].

Спасительная РПЭ уступает первичной РПЭ по функциональным результатам – частота недержания мочи составляет от 21 до 90%, а ЭД развивается практически у всех пациентов (см. таблицу <<tablV-6-3-7,6.3.7>>) [1109, 1112].

[[tablV-6-3-7]]
[caption="Таблица 6.3.7. "]
.Периоперационные осложнения в сериях по спасительной РПЭ, включающих не менее 30 пациентов
[cols="5,^1,^3,^3,^3,^3",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|n
^.^|Повреждение прямой кишки, %
^.^|Стриктуры анастомоза, %
^.^|Осложнения III–IV степени по Clavien
^.^|Кровопотеря, мл, средняя, диапазон

|Ward и соавт., 2005 [1115]
|138
|5
|22
|–
|–

|Sanderson и соавт., 2006 [1116]
|51
|2
|41
|6
|–

|Gotto и соавт., 2010 [1114]
|98
|9
|41
|25
|–

|Gontero и соавт., 2019 [1108]
|395
|1,6
|25
|3,6
|10,1
|===

[discrete]
====== 6.3.5.2.1.3. Выводы по спасительной радикальной простатэктомии

Спасительная РПЭ показана только пациентам с минимальными сопутствующими заболеваниями, ожидаемой продолжительностью жизни не менее 10 лет, уровнем ПСА до операции <10 нг/мл, группой ISUP ≤2–3, отсутствием поражения ЛУ и отдаленных метастазов и исходной стадией T1 или T2 [1109].

В метаанализе и систематическом обзоре местной спасительной терапии после ЛТ показано, что повторное облучение (SBRT, высокодозная или низкодозная брахитерапия) вызывают меньше серьезных осложнений со стороны МПС, чем РПЭ, а высокодозная брахитерапия – меньше серьезных осложнений со стороны ЖКТ, чем РПЭ [1107].

[discrete]
====== 6.3.5.2.2. Спасительная криоаблация предстательной железы

[discrete]
====== 6.3.5.2.2.1. Онкологические результаты

Спасительная криоаблация рассматривается как альтернатива РПЭ, поскольку ее потенциальным преимуществом является меньшая травматичность при сопоставимой эффективности.

Опубликованы результаты систематического обзора, включавшего 32 исследования по спасительной криоаблации (n = 5513). Подавляющему числу пациентов выполнена криоаблация всей железы (93%). В скорректированном объединенном анализе показано, что двухлетняя ВСБР составила 50,25% (95% ДИ 44,10–56,40%). При этом убедительность доказательств была низкой. В таблице <<tablV-6-3-8,6.3.8>> представлены результаты самых крупных исследований по спасительной криоаблации, в которых описаны онкологические результаты (только ВСБР) [1107].

[[tablV-6-3-8]]
[caption="Таблица 6.3.8. "]
.Онкологические результаты серий по спасительной криоаблации, включающих не менее 250 пациентов
[cols="6,^1,^3,^3,3,3",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|n
^.^|Медиана наблюдения, мес.
^.^|Временная точка для оценки показателей, годы
^.^|Вероятность ВСБР
^.^|Критерии рецидива

|Ginsburg и соавт., 2017 [1117]
|898
|19,0
|5
|71,3%
|Phoenix

|Spiess и соавт., 2010 [1118]
|480
|40,8
|3,4
|39,6%
|ПСА >0,5 нг/мл

|Li и соавт., 2015 [1119]
|486
|18,2
|5
|63,8%
|Phoenix

|Kovac и соавт., 2016 [1120]
|486
|18,2
|5
|75,5% (надир ПСА ≤0,4 нг/мл); 22,1% (надир ПСА ≥0,4 нг/мл)
|Phoenix

|Ahmad и соавт., 2013 [1121]
|283
|23,9
|3
|67,0% (надир ПСА ≤1 нг/мл); 14,0% (надир ПСа >1 нг/мл)
|Phoenix

|Pisters и соавт., 2008 [1122]
|279
|21,6
|5
|58,9% (ASTRO); 54,5% (Phoenix)
|ASTRO и Phoenix
|===

[discrete]
====== 6.3.5.2.2.2. Осложнения

Основные осложнения включают недержание мочи, задержку мочи вследствие инфравезикальной обструкции, ректоуретральный свищ и ЭД. В систематическом обзоре и метаанализе [1107] показано, что скорректированная объединенная частота серьезных осложнений со стороны МПС составляет 15,44% (95% ДИ 10,15–21,54%). Убедительность доказательств также была низкой. В таблице <<tablV-6-3-9,6.3.9>> представлены результаты самых крупных исследований по спасительной криоаблации, в которых описаны осложнения со стороны МПС.

[[tablV-6-3-9]]
[caption="Таблица 6.3.9. "]
.Периоперационные осложнения, эректильная функция и недержание мочи в отдельных сериях по спасительной криоаблации, включающих не менее 100 пациентов
[cols="2,^1,^2,^2,^2,^2,^1",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|n
^.^|Временная точка для оценки показателей, годы
^.^|Недержание, %
^.^|Обструкция/острая задержка мочеиспускания, %
^.^|Ректоуретральный свищ, %
^.^|ЭД, %

|Li и соавт., 2015 [1119]
|486
|12
|33,3
|21,7
|4,7
|71,3

|Ahmad и соавт., 2013 [1121]
|283
|12
|12,0
|8,1
|1,8
|83,0

|Pisters и соавт., 2008 [1122]
|279
|12
|4,4
|3,2
|1,2
|–

|Cespedes и соавт., 2003 [1123]
|143
|Медиана 27,0
|28,0
|14,0
|–
|–

|Chin и соавт., 2007 [1124]
|118
|Медиана 18,6
|6,7
|–
|3,3
|–
|===

[discrete]
====== 6.3.5.2.2.3. Выводы по спасительной криоаблации предстательной железы

Спасительная криоаблация имеет плохую доказательную базу со значительной неопределенностью по отдаленным онкологическим результатам. Кроме того, метод связан с серьезными осложнениями. Как следствие, спасительную криоаблацию рекомендуется проводить только в опытных центрах в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных когортных исследований.

[discrete]
====== 6.3.5.2.3. Спасительное повторное облучение

[discrete]
====== 6.3.5.2.3.1. Спасительная брахитерапия при рецидиве после лучевой терапии

Кандидатами для высокодозной или низкодозной брахитерапии являются тщательно отобранные пациенты с хорошим общим состоянием, первично-локализованным РПЖ, хорошей функцией мочеиспускания и гистологически подтвержденным местным рецидивом.

В систематический обзор включено 16 исследований (4 проспективных) по высокодозной и 32 исследования (2 проспективных) по низкодозной брахитерапии [1107]. Большинству пациентов (>85%) проводилась брахитерапия всей железы. При скорректированном объединенном анализе двухлетняя ВСБР для высокодозной и низкодозной брахитерапии составила 77% (95% ДИ 70–83%) и 81% (95% ДИ 74–86%) соответственно, а пятилетние показатели – 60% (95% ДИ 52–67%) и 56% (95% ДИ 48–63%). Как отмечалось выше, после брахитерапии реже наблюдаются серьезные осложнения со стороны МПС по сравнению с РПЭ и HIFU – 8% (95% ДИ 5,1–11%) и 8,1% (95% ДИ 4,3–13%) для высокодозной и низкодозной брахитерапии соответственно. Серьезные осложнения со стороны ЖКТ встречаются очень редко как после высокодозной (0%, 95% ДИ: 0-0,2%), так и при низкодозной брахитерапии (1,5%, 95% ДИ: 0,2–3,4%). Таким образом, оба вида брахитерапии представляют собой эффективные методы лечения с приемлемым профилем токсичности, хотя исследования включали небольшое число пациентов и в них, вероятно, описаны не все осложнения. Как следствие, спасительную брахитерапию рекомендуется проводить только в опытных центрах в рамках РКИ или проспективных реестровых исследований (см. таблицу <<tablV-6-3-10,6.3.10>>).

[[tablV-6-3-10]]
[caption="Таблица 6.3.10. "]
.Осложнения и выживаемость без биохимического рецидива в отдельных сериях по спасительной брахитерапии, включающих не менее 100 пациентов
[cols="1,2,2,2,2,2",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|Дизайн исследования
^.^|n и тип брахитерапии
^.^|Медиана наблюдения, мес.
^.^|Осложнения
^.^|Выживаемость без биохимического рецидива

|Lopez и соавт., 2019 [1125]
|Многоцентровое ретроспективное
|Высокодозная брахитерапия – 75

Низкодозная брахитерапия – 44
|52
|Частота поздних осложнений III степени и выше со стороны МПС и ЖКТ – 23,5%
|5-летняя: (95% ДИ 65,9–75,9%)

|Crook и соавт., 2019 [1126]
|Многоцентровое проспективное
|Низкодозная брахитерапия – 100
|54
|Комбинированная частота поздних осложнений III степени со стороны МПС и ЖКТ – 14%
|Не описано

|Smith и соавт., 2020 [1127]
|Одноцентровое ретроспективное
|Низкодозная брахитерапия – 108
|76
|Частота поздних осложнений III степени и выше со стороны МПС и ЖКТ – 15,7 и 2,8%
|5-летняя: 63,1%

10-летняя: 52%

|Lyczek и соавт., 2009 [1128]
|Одноцентровое ретроспективное
|Высокодозная брахитерапия – 115
|Не описано
|Частота поздних осложнений III степени и выше со стороны МПС и ЖКТ – 12,2 и 0,9%
|Через 40 месяцев – 60%
|===

[discrete]
====== 6.3.5.2.3.2. Спасительная стереотаксическая лучевая терапия при рецидиве после дистанционной лучевой терапии

[discrete]
====== 6.3.5.2.3.2.1. Онкологические результаты и осложнения

Спасительная стереотаксическая ЛТ (SABR; CyberKnife или с применением Linac) представляет собой потенциально эффективный метод лечения местного рецидива после ЛТ. Кандидатами для SABR являются тщательно отобранные пациенты без обструкции мочевыводящих путей, с хорошим показателем шкалы IPSS, общим состоянием и гистологически подтвержденным местным рецидивом. В метаанализ и систематический обзор включено пять исследований (в основном ретроспективных, n = 206), в которых проводилась спасительная SABR. Двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 61,6% (95% ди 52,6–69,9%) [1107]. В ретроспективном многоцентровом исследовании (n = 100) медиана уровня ПСА на момент проведения спасительной SABR составила 4,3 нг/мл, а 34% пациентов в течение 12 месяцев (медиана) получали ГТ. Все рецидивы были подтверждены гистологически. Больным проводилась терапия с использованием CyberKnife с подведением дозы 6 Гр за одну фракцию (всего шесть ежедневных фракций; общая доза 36 Гр). При медиане наблюдения 30 месяцев рассчитанная трехлетняя выживаемость без второго биохимического рецидива составила 55% [1129].

В небольших ретроспективных исследованиях, включавших 50 мужчин с гистологически подтвержденным местным рецидивом и медианой уровня ПСА на момент проведения спасительной терапии 3,9 нг/мл, всего 15% пациентов получали дополнительную ГТ. Рассчитанная пятилетняя выживаемость без второго биохимического рецидива составила 60% (медиана наблюдения 44 месяца), что сопоставимо с результатами РПЭ, HIFU или брахитерапии [1130]. В таблице <<tablV-6-3-11,6.3.11>> представлены результаты двух крупных исследований по SABR, в которых оценивали онкологические результаты и осложнения.

[[tablV-6-3-11]]
[caption="Таблица 6.3.11. "]
.Осложнения и выживаемость без биохимического рецидива в отдельных сериях по спасительной SABR, включающих не менее 50 пациентов
[width="100%",cols=",,,^,,,",options="header"]
|===
^.^|Автор
^.^|Дизайн исследования
^.^|n и тип брахитерапии
^.^|Медиана наблюдения, мес.
^.^|Фракционирование (одна фракция/общая доза)
^.^|Осложнения
^.^|Выживаемость без биохимического рецидива

|Fuller и соавт., 2020 [1130]
|Одноцентровое ретроспективное
|Cyber Knife – 50
|44
|Доза за фракцию 6,8 Гр

Общая доза 34 Гр
|Пятилетняя частота поздних осложнений III степени и выше со стороны МПС – 8%
|Пятилетняя – 60%

|Pasquier и соавт., 202 [1129]
|Многоцентровое ретроспективное
|CyberKnife – 100
|30
|Доза за фракцию 6 Гр

Общая доза 36 Гр
|Трехлетняя частота осложнений II степени и выше со стороны МПС – 20,8%; ЖКТ – 1%
|Трехлетняя – 55%
|===

[discrete]
====== 6.3.5.2.3.2.2. Осложнения

В ретроспективном одноцентровом исследовании, включавшем 50 последовательных пациентов, отдаленные серьезные осложнения наблюдались только по домену МПС. Пятилетние показатели осложнений II+ и III+ степени составили 17 и 8% соответственно. При этом не отмечено осложнений со стороны ЖКТ >I степени. ЭД развилась у 12 из 15 пациентов с исходно нормальной эректильной функцией [1130]. В ретроспективных многоцентровых исследованиях French (GETUG; n = 100) частота трехлетних осложнений со стороны МПС и ЖКТ составила 20,8% (95% ДИ 13–29%) и 1% (95% ДИ 0,1–5,1%) соответственно [1129].

[discrete]
====== 6.3.5.2.3.2.3. Резюме по спасительной стереотаксической аблативной лучевой терапии

Несмотря на впечатляющие результаты, к настоящему времени SABR выполнена лишь небольшому числу пациентов. Учитывая показатели осложнений со стороны МПС II+ степени, SABR рекомендуется проводить только отобранным пациентам в опытных центрах в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных исследований.

[discrete]
====== 6.3.5.2.4. Спасительная HIFU

[discrete]
====== 6.3.5.2.4.1. Онкологические результаты

Спасительная HIFU в последнее время становится альтернативным методом термальной аблации при рецидиве РПЖ после ЛТ. В систематический обзор и метаанализ включены 20 исследований (n = 1783) по спасительной HIFU [1107]. Подавляющему большинству пациентов (86%) проведена HIFU всей железы. При скорректированном объединенном анализе двухлетняя ВСБР составила 54,14% (95% ДИ 47,77–60,38%), а пятилетняя – 52,72% (95% ДИ 42,66–62,56%). При этом доказательства имеют низкую убедительность. В таблице <<tablV-6-3-12,6.3.12>> представлены онкологические результаты (только ВСБР) самых крупных исследований по спасительной HIFU.

[[tablV-6-3-12]]
[caption="Таблица 6.3.12. "]
.Онкологические результаты отдельных серий по спасительной HIFU, включающих не менее 20 пациентов
[cols="3,^1,^3,^4,3,4",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|n
^.^|Медиана наблюдения, мес.
^.^|Временная точка для оценки показателей (годы)
^.^|Вероятность ВСБР, %
^.^|Критерии рецидива

|Crouzet и соавт., 2017 [1131]
|418
|39,6
|5
|49,0%
|Phoenix

|Murat и соавт., 2009 [1132]
|167
|Средняя 18,1
|3
|25,0% (высокого риска)

53,0% (низкого риска)*
|Phoenix, или положительный результат биопсии, или проведение дополнительного лечения

|Kanthabalan и соавт., 2017 [1133]
|150
|35,0
|3
|48,0%
|Phoenix

|Jones и соавт., 2018 [1134]
|100
|12,0
|1
|50,0%
|Надир ПСА >0,5 нг/мл или положительный результат биопсии
|===

_* Результаты стратифицированы по группе D’Amico перед ЛТ._

[discrete]
====== 6.3.5.2.4.2. Осложнения

Основные осложнения спасительной HIFU включают недержание мочи, задержку вследствие инфравезикальной обструкции, ректоуретральный свищ и ЭД. В систематическом обзоре и метаанализе показано, что скорректированная объединенная частота серьезных осложнений со стороны МПС составляет 22,66% (95% ДИ 16,98–28,85%) [1107]. Убедительность доказательств была низкой. В таблице <<tablV-6-3-13,6.3.13>> приводятся результаты самых крупных исследований по спасительной HIFU, в которых описаны осложнения со стороны МПС.

[[tablV-6-3-13]]
[caption="Таблица 6.3.13. "]
.Периоперационные осложнения, эректильная функция и недержание мочи в отдельных сериях по спасительной HIFU, включающих не менее 100 пациентов
[cols="2,^1,^2,^2,^2,^3,^2",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|n
^.^|Временная точка для оценки показателей (годы)
^.^|Недержание, %
^.^|Обструкция/острая задержка мочеиспускания, %
^.^|Ректоуретральный свищ, %
^.^|ЭД, %

|Crouzet и соавт., 2017 [1131]
|418
|Медиана 39,6
|42,3
|18,0
|2,3
|Не описано

|Murat и соавт., 2009 [1132]
|167
|Медиана 18,1
|49,5
|7,8
|3,0
|Не описано

|Kanthabalan и соавт., 2017 [1133]
|150
|24
|12,5
|8,0
|2,0
|41,7

|Jones и соавт., 2018 [1134]
|100
|12
|42,0
|49,0
|5,0
|74,0
|===

_* Критерии недержания мочи варьировали; представлены показатели по использованию не менее одной прокладки._

[discrete]
====== 6.3.5.2.4.3. Выводы по спасительной HIFU

Отсутствие убедительных данных не позволяет дать рекомендации по показаниям к спасительной HIFU в рутинной клинической практике. Кроме того, спасительная HIFU связана с высоким риском осложнений. Как следствие, спасительную HIFU можно проводить только отдельным пациентам в опытных центрах в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных когортных исследований.

===== 6.3.6. _Гормональная терапия при рецидиве_

Рабочая группа ЕАУ провела систематический обзор исследований, опубликованных после 2000 г. [1135]. Данные по эффективности ГТ после радикального лечения первичной опухоли противоречивы. В ряде исследований описан благоприятный эффект ГТ, включая РКИ, в котором авторы ответили на главный вопрос обзора (общая выживаемость 86 и 79% в пользу ранней ГТ) [1136]. В других работах не выявлено различий в эффективности ранней и отсроченной ГТ или наблюдения. В одной публикации описано отрицательное влияние ГТ [1137], что может быть связано с отбором пациентов с клинически неблагоприятными факторами для (ранней) ГТ, более интенсивным обследованием и наблюдением.

Исследуемая популяция является крайне неоднородной по биологическому поведению опухоли и, как следствие, клиническому течению. Прогностически значимым фактором для КР РПЖ было наличие отдаленных метастазов, а для канцероспецифической и общей выживаемости – короткое время удвоения ПСА, высокая группа ISUP, высокий уровень ПСА, пожилой возраст и сопутствующие заболевания. По данным ряда публикаций, включая исследование Boorjian и соавт. [1065], у пациентов группы высокого риска (высокая группа ISUP и короткое время удвоения ПСА, как правило, <6 месяцев), ГТ (ранняя) представляется эффективным методом лечения, особенно при высокой ожидаемой продолжительности жизни.

В литературе отсутствуют сравнительные данные по эффективности различных типов ГТ, хотя маловероятно, что это влияет на показатели выживаемости в данной группе. Нестероидные антиандрогены уступают по эффективности кастрации, но при стадии M0 различий не наблюдается [1064]. В одном из включенных РКИ авторы предположили, что ИГТ не уступает непрерывной ГТ по общей и канцероспецифической выживаемости [1138]. Результаты указывают на небольшое преимущество по ряду доменов качества жизни, но общее качество жизни не отличалось. Важным ограничением данного исследования было отсутствие критериев стратификации, например времени удвоения ПСА или исходных факторов риска. Учитывая отсутствие доказанной эффективности и серьезные побочные эффекты, не всем пациентам с рецидивом после первичного радикального лечения следует назначать стандартную ГТ. Лишь у небольшой части из них наблюдается прогрессирование до метастазов или смерть от РПЖ. Цели ГТ должны включать увеличение общей выживаемости и времени до появления отдаленных метастазов и улучшение качества жизни. Биохимический ответ на ГТ не приносит пациентам клинической пользы. У мужчин пожилого возраста и с сопутствующими заболеваниями побочные эффекты ГТ могут снижать продолжительность жизни; в частности, следует учитывать сердечно-сосудистые факторы риска [1139, 1140]. Ранняя ГТ показана только пациентам с самым высоким риском прогрессирования РПЖ, критерии которого, как правило, включают короткое время удвоения ПСА на момент рецидива (<6–12 месяцев), высокую исходную группу ISUP (>2/3) и высокую ожидаемую продолжительность жизни.

===== 6.3.7. _Выжидательная тактика_

У пациентов с рецидивом РПЖ медиана актуриального времени до появления метастазов составляет 8 лет, а медиана времени от развития метастазов до смерти – еще 5 лет [937]. Наблюдение до появления симптомов метастатического рака может быть приемлемым вариантом для пациентов группы низкого риска по классификации ЕАУ (см. раздел 6.3.3), больных с противопоказаниями к спасительной терапии, при ожидаемой продолжительности жизни <10 лет и/или отказе от активного лечения.

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Местная спасительная терапия
^.^|СР

2+|*Биохимический рецидив после РПЭ*

|Пациентам с биохимическим рецидивом и критериями низкого риска ЕАУ можно предлагать наблюдение, включая оценку уровня ПСА
|Слабая

|Пациентам с двумя последовательными повышениями уровня ПСА показана ранняя спасительная ЛТМИ + IGRT
|Сильная

|При отрицательном результате ПЭТ/КТ не следует откладывать проведение спасительной ЛТ, если не показаны другие методы
|Сильная

|Пациентам с подъемом уровня ПСА, выходящим за пределы неопределяемого, показана спасительная ЛТ. Общая доза должна составлять не менее 66 Гр, и ее необходимо проводить в максимально ранние сроки
|Сильная

|Пациентам с биохимическим рецидивом, которым проводится спасительная ЛТ, показана ГТ
|Слабая

2+|*Биохимический рецидив после ЛТ*

|Пациентам с биохимическим рецидивом и критериями низкого риска ЕАУ можно предлагать наблюдение, включая оценку уровня ПСА
|Слабая

|Пациентам с гистологически подтвержденным местным рецидивом можно проводить спасительную РПЭ, брахитерапию, HIFU и криоаблацию в специализированных центрах только в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных когортных исследований
|Сильная

|Спасительную РПЭ следует проводить только в специализированных центрах
|Слабая

2+|*Системная спасительная терапия*

|При отсутствии метастазов и времени удвоения ПСА >12 месяцев ГТ не показана
|Сильная
|===

==== 6.4. Лечение метастатического рака предстательной железы

===== 6.4.1. _Введение_

Все проспективные данные основаны на выявлении отдаленных метастазов на КТ и остеосцинтиграфии. К настоящему времени не оценивалось влияние более новых и чувствительных методов на показания к лечению и его эффективность.

===== 6.4.2. _Прогностические факторы_

Медиана выживаемости пациентов с вновь выявленными метастазами составляет не менее 42 месяцев [1141], хотя популяция больных РПЖ стадии M1 очень неоднородна. Предложен ряд прогностических факторов, включая число и локализацию метастазов в кости, висцеральные метастазы, группу ISUP, общее состояние, исходный уровень ПСА и уровень щелочной фосфатазы, но лишь немногие из них валидированы [1142–1145].

В исследовании CHAARTED (Chemo-hormonal Therapy versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer) в качестве потенциального прогностического фактора предложен термин «объем опухоли» [1145–1147]. В анализе подгрупп показана его прогностическая значимость в оценке эффективности дополнительного проведения ЛТ и ГТ [1148].

При «метахронных» метастазах прогноз более благоприятный, чем при синхронных, которые выявляются при первичной диагностике РПЖ [1149].

На основании результатов крупного исследования SWOG 9346, в зависимости от уровня ПСА через 7 месяцев после начала ГТ пациентов можно разделить на три прогностические группы (см. табл. <<tablV-6-4-2,6.4.2>>) [1150]. В исследовании CHAARTED подтверждено, что уровень ПСА ≤0,2 нг/мл через 7 месяцев является прогностическим фактором у пациентов, получающих ГТ по поводу метастатического РПЖ, вне зависимости от применения доцетаксела [1151].

[[tablV-6-4-1]]
[caption="Таблица 6.4.1. "]
.Критерии большого и небольшого объема метастазов и критерии риска в исследованиях CHAARTED [1045–1047] и LATITUDE [812]
[cols="1,5,1",options="header",]
|===
|
^.^|Большой
^.^|Низкий

|CHAARTED (объем)
|≥4 метастазов в кости, включая ≥1 за пределами позвоночника

ИЛИ

Висцеральные метастазы
|Остальные

|LATITUDE (риск)
a|≥ 2 факторов высокого риска

* ≥ 3 метастазов в кости
* Висцеральные метастазы
* Группа ISUP ≥ 4
|Остальные
|===

[[tablV-6-4-2]]
[caption="Таблица 6.4.2. "]
.Прогностические факторы по результатам исследования SWOG 9346 [1150]
[cols="^,^",options="header",]
|===
^.^|Уровень ПСА через 7 месяцев ГТ
^.^|Медиана выживаемости

|< 0,2 нг/мл
|75 месяцев
|0,2–4 нг/мл
|44 месяца
|> 4 нг/мл
|13 месяцев
|===

===== 6.4.3. _Первая линия гормональной терапии_

Первичная ГТ считается стандартом лечения в течение более 50 лет [775]. В настоящее время не получено сравнительных данных высокой убедительности по орхидэктомии, аналогам или антагонистам ЛГРГ. Поскольку уровень тестостерона снижается намного быстрее после орхидэктомии или терапии антагонистами ЛГРГ, они выглядят предпочтительными в качестве первой линии терапии для пациентов с угрозой развития компрессии спинного мозга или других тяжелых осложнений.

В ряде исследований получены данные о том, что сердечно-сосудистые осложнения встречаются реже на фоне приема антагонистов ЛГРГ по сравнению с аналогами [795, 1152, 1153]; в этой связи пациентам с исходными сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска можно предлагать антагонисты ЛГРГ, если им планируется фармакологическая кастрация.

====== 6.4.3.1. _Монотерапия нестероидными антиандрогенами_

По данным Кокрейновского систематического обзора, нестероидные антиандрогены в виде монотерапии уступают кастрации (медикаментозной или хирургической) по показателям общей выживаемости, клинического прогрессирования, эффективности и отказа от лечения из-за нежелательных явлений [1154]. Убедительность доказательств, включенных в обзор, оценивается как средняя.

====== 6.4.3.2. _Интермиттирующая и непрерывная гормональная терапия_

Клиническую эффективность ИГТ изучали в трех независимых обзорах [1155-1157] и двух метаанализах [1158, 1159]. Они включали 8 РКИ, из которых в трех исследованиях участвовали только пациенты с РПЖ стадии M1. В пять других исследований входили различные группы пациентов, в основном с местно-распространенным и метастатическим РПЖ.

К настоящему времени самым крупным исследованием, посвященным ИГТ у пациентов с РПЖ стадии M1b, является SWOG 9346 [1160]. Из 3040 больных только 1535 были рандомизированы на основании критериев включения. Это опять же подчеркивает, что кандидатами на ИГТ в лучшем случае могут быть только 50% пациентов с РПЖ стадии M1b, у которых получен хороший биохимический ответ. В исследовании не меньшей эффективности не получено убедительных результатов: верхний порог был выше заранее определенной 90% верхней границы в 1,2 (отношение рисков 1,1; ДИ 0,99–1,23). Таким образом, заранее определенные критерии не меньшей эффективности не были достигнуты и результаты не показали более низкой эффективности одного из подходов. Полученные данные не позволяют полностью исключить более низкую выживаемость у пациентов, получающих ИГТ.

В других исследованиях не выявлено различий по общей выживаемости с отношением рисков 1,02 (0,94–1,11) [1155]. На основании этих обзоров и метаанализов можно прийти к выводу об отсутствии различий в общей или канцероспецифической выживаемости между ИГТ и непрерывной ГТ. В последнем обзоре исследований III фазы подчеркивались ограничения большинства исследований, и авторы рекомендуют с осторожностью относиться к результатам, показывающим не меньшую эффективность [1161]. Ни в одном из исследований пациентов с РПЖ стадии M1 не показано преимущества в выживаемости, но имеется стойкая тенденция в пользу непрерывной ГТ в отношении общей выживаемости и ВБП. Следует отметить, что в большинстве публикаций проводилась оценка не меньшей эффективности. В ряде когорт ИГТ оказывала менее выраженное отрицательное влияние на сексуальную функцию. Кроме того, имеется тенденция к преимуществу ИГТ по качеству жизни, особенно в отношении побочных эффектов, связанных с лечением, например приливов [1162, 1163].

====== 6.4.3.3. _Ранняя и отсроченная гормональная терапия_

Появляются данные об эффективности раннего начала ГТ, в том числе с использованием новых препаратов. Большинству пациентов с метастатическим гормончувствительным РПЖ рекомендуется начинать ГТ до появления симптомов, несмотря на отсутствие результатов РКИ III фазы, в частности, по альтернативным подходам к комбинированной терапии, которая в настоящее время является стандартом. В первый Кокрейновский обзор 2002 г. были включены данные четырех РКИ: VACURG I и II, MRC и ECOG 7887 [1164]. Все они были проведены до введения скрининга ПСА и включали пациентов с метастатическим или неметастатическим РПЖ, которые получали раннюю или отстроченную ГТ [1164]. Согласно результатам, у пациентов с РПЖ стадии M1a/b не наблюдалось улучшения общей выживаемости, хотя ранняя ГТ снижала риск прогрессирования РПЖ. В 2019 г. опубликован обновленный Кокрейновский обзор, и авторы пришли к выводу, что ранняя ГТ, возможно, способствует увеличению времени до смерти по любым причинам заболевания и смерти от РПЖ [1165]. Поскольку в анализе пропорция пациентов со стадией M1 была небольшой и их не оценивали отдельно, эффективность ранней ГТ в этой подгруппе не определена. Во все исследования, посвященные изучению комбинированной терапии при метастатическом гормончувствительном РПЖ, также включены пациенты с бессимптомным РПЖ.

Единственными кандидатами с метастатическим РПЖ, для которых допустимо отсроченное лечение, являются пациенты без клинических проявлений с настоятельным желанием избежать побочных эффектов терапии. Хотя описан риск развития симптомов и даже смерти от РПЖ в случае отсроченной ГТ, без наблюдаемого эффекта от лечения [873, 885], эти данные получены до появления современных методов визуализации.

В случае выбора отсроченной терапии пациенты с распространенным РПЖ должны проходить тщательное наблюдение. Другим возможным исключением могут быть больные с рецидивным олигометастатическим РПЖ, которые настоятельно хотят отложить начало ГТ (см. раздел 6.4.7).

===== 6.4.4. _Комбинированная терапия_

Все нижеперечисленные виды комбинированной терапии изучались в рамках непрерывной ГТ, а не интермиттирующей.

====== 6.4.4.1. _Максимальная андрогенная блокада_

В самом крупном РКИ, включавшем 1286 пациентов с РПЖ стадии M1, не показано различий между хирургической кастрацией в комбинации с флутамидом и хирургической кастрацией в виде монотерапии [1166]. Эти результаты не подтверждены в исследованиях по другим антиандрогенам или другим вариантам ГТ, и по данным систематического обзора, МАБ с использованием нестероидных антиандрогенов дает небольшое преимущество в выживаемости (<5%) по сравнению с монотерапией (хирургической кастрацией или аналогами ЛГРГ) [1167, 1168] при наблюдении более 5 лет [1169]. Необходимо взвешивать это преимущество в выживаемости в небольшой подгруппе пациентов с побочными эффектами длительного применения нестероидных антиандрогенов. Кроме того, комбинации с более новыми препаратами (см. табл. <<tablV-6-4-3,6.4.3>>, <<tablV-6-4-4,6.4.4>> и <<tablV-6-4-5,6.4.5>>), например энзалутамидом (исследование III фазы), выглядят более эффективными по сравнению с нестероидными антиандрогенами [1170], комбинацию с антиандрогенами можно рассматривать только при отсутствии других вариантов.

====== 6.4.4.2. _Гормональная терапия в комбинации с другими препаратами_

[discrete]
====== 6.4.4.2.1. Комбинация с химиотерапией

К настоящему времени проведено три крупных РКИ [881, 1145, 1171], в которых сравнивали ГТ в режиме монотерапии в качестве стандарта лечения и комбинацию ГТ с ранним назначением доцетаксела (75 мг/м^2^ каждые три недели в течение трех месяцев после начала ГТ). Во всех публикациях основным оцениваемым критерием была общая выживаемость. Основные результаты представлены в табл. <<tablV-6-4-3,6.4.3>>.

[[tablV-6-4-3]]
[caption="Таблица 6.4.3. "]
.Основные данные – гормональная терапия в комбинации с химиотерапией
[cols="4,4,4,1,3,1,3",options="header",]
|===
|
2+^.^|STAMPEDE [James] [679]
2+^.^|GETUG Gravis [938]
2+^.^|CHAARTED Sweeney [915]

|
|ГТ
|ГТ + доцетаксел + преднизон
|ГТ
|ГТ + доцетаксел
|ГТ
|ГТ + доцетаксел

|n
^|1184
^|592
^|193
^|192
^|393
^|397

|Впервые диагностированная стадия M+
^|58%
^|59%
^|75%
^|67%
^|73%
^|73%

|Основные критерии включения
2+|Пациенты, которым планируется длительная ГТ

РПЖ, впервые диагностированный на стадии M1 или N+

Местнораспространенный РПЖ (не менее 2 критериев – cT3-cT4, группа ISUP ≥ 4, уровень ПСА ≥ 40 нг/мл)

рецидив после местного лечения с уровнем ПСА > 4 нг/мл и временем удвоения ПСА < 6 месяцев

ИЛИ уровень ПСА > 20 нг/мл

ИЛИ метастазы в ЛУ

ИЛИ отдаленные метастазы
2+|Метастатический РПЖ

Показатель шкалы Карновского ≥ 70%
2+|Метастатический РПЖ

Показатель шкалы ECOG 0, 1 или 2 балла

|Основной оцениваемый критерий
2+|Общая выживаемость
2+|Общая выживаемость
2+|Общая выживаемость

|Медиана наблюдения, мес.
2+^|43; 78,2 (обновление по стадии M1)
2+^|50
2+^|54 (обновление)

|Отношение рисков (95% ДИ)
2+^|0,78 (0,66–0,93)
2+^|1,01 (0,75–1,36)
2+^|0,72 (0,69–0,89)

7+|*Только стадия M1*

|N
2+^|1086
2+^|–
2+^|–

|Отношение рисков (95% ДИ)
2+^|0,81 (0,69–0,95)
2+^|–
2+^|–
|===

В исследование GETUG 15 [1171] включили пациентов с РПЖ, впервые диагностированным на стадии M1, и РПЖ стадии M1 после первичного лечения. Больных стратифицировали на основании ранее проводимого лечения и факторов риска Glass [1142]. В исследовании CHAARTED использовали аналогичные критерии включения, но пациентов стратифицировали в зависимости от объема метастазов. Большой объем определялся как наличие висцеральных метастазов или четырех и более метастазов в кости и не менее одного метастаза за пределами позвоночника и костей таза (см. таблицу <<tablV-6-4-1,6.4.1>>) [1145].

В многоцентровом многоэтапном исследовании STAMPEDE было несколько групп пациентов с различными стадиями РПЖ, а референтная группа включала 1184 пациента (ГТ в режиме монотерапии). В одной из экспериментальных групп больные получали доцетаксел в комбинации с ГТ (n = 593), в другой – доцетаксел в комбинации с золедроновой кислотой (n = 593). Критериями включения был РПЖ стадии M1 или N1 или не менее двух из трех следующих критериев: стадия T3/4, уровень ПСА ≥40 нг/мл, группа ISUP 4–5. Кроме того, в исследование включали пациентов с рецидивом после первичного лечения при наличии одного из следующих критериев: уровень ПСА ≥4 нг/мл со временем удвоения ПСА <6 месяцев, уровень ПСА ≥20 нг/мл, стадия N1 или M1. При этом не проводилось стратификации в зависимости от объема метастазов (большой/небольшой) [881]. В трех исследованиях наблюдалась преимущественно гематологическая токсичность с частотой нейтропении III–IV степени 12–15% и фебрильной нейтропении III–IV степени 6–12%. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (г-КСФ) был эффективен в снижении риска фебрильной нейтропении. Первичная или вторичная профилактика г-КСФ проводилась согласно рекомендациям [1173, 1174].

На основании полученных данных комбинированную терапию доцетакселом и ГТ необходимо рассматривать в качестве нового стандарта у мужчин с РПЖ, впервые диагностированным на стадии M1, если у них нет противопоказаний к доцетакселу [1174]. Доцетаксел использовали в стандартной дозе 75 мг/м^2^ в комбинации со стероидами в качестве премедикации, но без обязательного длительного назначения кортикостероидов.

В анализе подгрупп исследований GETUG-AFU 15 и CHAARTED показано положительное влияние дополнительного назначения доцетаксела к ГТ, наиболее выраженное у пациентов с РПЖ, впервые выявленным на стадии M1, и большим объемом очагов [1146, 1147]. При этом в дополнительном анализе исследования STAMPEDE не показано, что объем метастазов является прогностическим фактором [1172]. Эффективность комбинированной терапии была ниже у пациентов, которым ранее проводилось местное лечение, хотя их пропорция была небольшой, а частота явлений низкой.

По данным систематического обзора и метаанализа, включавшего три вышеописанных исследования, добавление доцетаксела к стандартному лечению повышает выживаемость [1174]. Полученное отношение рисков: (0,77, 95% ДИ 0,68–0,87; p <0,0001) дает абсолютное повышение четырехлетней выживаемости на 9% (95% ДИ 5–14). Кроме того, на фоне комбинированной терапии повышается безрецидивная выживаемость (отношение рисков 0,64 (0,58–0,70); p <0,0001), что составляет абсолютное снижение риска рецидива в течение четырех лет на 16% (95% ДИ 12–19).

[discrete]
====== 6.4.4.2.2. Комбинация с новыми гормональными препаратами (абиратерона ацетатом, энзалутамидом)

В двух крупных РКИ (STAMPEDE, LATITUDE) изучалось дополнительное назначение абиратерона ацетата (1000 мг/сут) и преднизона (5 мг/сут) к ГТ у пациентов с андрогенчувствительным метастатическим РПЖ [40, 812, 1175]. Основным оцениваемым критерием в обоих исследованиях было увеличение общей выживаемости. Результаты свидетельствуют о повышении общей выживаемости, но отношение рисков в исследовании LATITUDE составило 0,62 (0,51–0,76) [812] только у пациентов с высоким риском метастазов. В исследовании STAMPEDE отношение рисков было сопоставимым, 0,63 (0,52–0,76), но для всей выборки (с метастазами и без метастазов), а в подгруппе больных с метастазами составило 0,61 [40]. Несмотря на разные критерии включения, в обоих исследованиях показано увеличение общей выживаемости. Хотя в исследование LATITUDE вошли только пациенты с РПЖ высокого риска, в дополнительном анализе исследования STAMPEDE не выявлено различий по эффективности в зависимости от стратификации по риску или объему метастазов [1176].

Комбинированная терапия превосходила ГТ по всем дополнительным показателям, включая ВБП, время до появления рентгенологических признаков прогрессирования, боли или проведения химиотерапии. Основные результаты исследований представлены в табл. <<tablV-6-4-4,6.4.4>>. Между группами не выявлено различий в летальных исходах, связанных с лечением (отношение рисков 1,37 (0,82–2,29)). Тем не менее в исследовании STAMPEDE в два раза больше пациентов отказались от лечения в группе комбинированной терапии вследствие нежелательных явлений (20%) по сравнению с исследованием LATITUDE (12%). На основании этих результатов абиратерона ацетат в комбинации с преднизоном и ГТ должен рассматриваться в качестве стандарта лечения пациентов с РПЖ, впервые выявленным на стадии M1, при отсутствии противопоказаний (см. табл. <<tablV-6-4-4,6.4.4>>) [1175].

В трех крупных РКИ (ENZAMET, ARCHES и TITAN) оценивали эффективность дополнительного использования антагонистов андрогеновых рецепторов к ГТ у пациентов с андрогенчувствительным метастатическим РПЖ [810, 811, 1170]. В исследовании ARCHES первичной конечной точкой была выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования. Показатель был выше в группе комбинированной терапии (отношение рисков 0,39 (0,3–0,5)). Примерно у 36% пациентов был небольшой объем метастазов; 25% больных проводилось местное лечение, а 18% ранее получали доцетаксел. В исследовании ENZAMET первичной конечной точкой была общая выживаемость. Показатель был выше в группе комбинированной терапии (отношение рисков 0,67 (0,52–0,86)). Примерно 50% больных одновременно получали доцетаксел, 40% проводилось местное лечение, и примерно у половины был небольшой объем метастазов [811]. В исследовании TITAN в качестве антагониста андрогеновых рецепторов использовали апалутамид, а композитная первичная конечная точка включала выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования и общую выживаемость. В группе комбинированной терапии наблюдалось незначительное увеличение выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования (отношение рисков 0,48 (0,39–0,6)) и повышение общей выживаемости (отношение рисков 0,67 (0,51–0,89)). При этом 11% больных одновременно получали доцетаксел, 16% проводилось местное лечение и у 37% был небольшой объем метастазов [810].

В заключение, дополнительное назначение антагонистов андрогеновых рецепторов способствует повышению эффективности лечения, которая не отличалась в разных подгруппах. У большинства пациентов был изначально диагностирован метастатический РПЖ, и в этой подгруппе получены наиболее убедительные данные. Комбинированную терапию можно также рекомендовать при прогрессировании РПЖ после местной терапии, но пропорция таких пациентов в исследованиях по антагонистам была небольшой (см. табл. <<tablV-6-4-5,6.4.5>>). Наконец, к настоящему времени неизвестно, эффективно ли дополнительное использование доцетаксела в комбинации с антагонистом андрогеновых рецепторов, поскольку не получено отдаленных результатов. Учитывая, что доцетаксел повышает токсичность терапии, не рекомендуется назначать его в комбинации с антагонистом андрогеновых рецепторов вне рамок клинических исследований.

В исследовании PEACE-1 показано преимущество в выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования и общей выживаемости при дополнительном применении абиратерона к ГТ и доцетакселу [1176b]. Официальные рекомендации будут пересмотрены после публикации результатов.

[[tablV-6-4-4]]
[caption="Таблица 6.4.4. "]
.Результаты группы G исследования STAMPEDE и исследования LATITUDE
[cols=",,,,",options="header",]
|===
|
2+^.^|STAMPEDE [James] [35]
2+^.^|LATITUDE [Fizazi] [921]

|
|ГТ
|ГТ + абиратерона ацетат + преднизон
|ГТ + плацебо
|ГТ + абиратерона ацетат + преднизон

|n
^|957
^|960
^|597
^|602

|Впервые диагностированная стадия N+
^|20%
^|19%
^|0
^|0

|Впервые диагностированная стадия N+
^|50%
^|48%
^|100%
^|100%

|Основные критерии включения
2+a|Пациенты, которым планируется длительная ГТ

* РПЖ, впервые диагностированный на стадии M1 или N+
* местнораспространенный РПЖ (не менее 2 критериев – cT3–cT4, индекс глисона ≥ 8, уровень ПСА ≥ 40 нг/мл)
* рецидив после местного лечения с уровнем ПСА > 4 нг/мл и временем удвоения ПСА < 6 месяцев
+
ИЛИ уровень ПСА > 20 нг/мл
+
ИЛИ метастазы в ЛУ
+
ИЛИ отдаленные метастазы
2+|РПЖ, впервые диагностированный на стадии M1 и 2 из 3 факторов риска: индекс Глисона ≥ 8, ≥ 3 очагов в костях, определяемые висцеральные метастазы

|Основной оцениваемый критерий
2+|Общая выживаемость
2+|Общая выживаемость

Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования

|Медиана наблюдения, месяцы
2+^|40
2+^|30,4

|Трехлетняя общая выживаемость
2+|83% +
(ГТ + абиратерона ацетат + преднизон) +
76% (ГТ)
2+|66% +
(ГТ + абиратерона ацетат + преднизон) +
49% (ГТ + плацебо)

|ОР (95% ДИ)
2+^|0,63 (0,52–0,76)
2+^|0,62 (0,51–0,76)

5+|*Только стадия M1*

|n
2+^|1002
2+^|1199

|Трехлетняя общая выживаемость
2+|нет данных
2+|66% +
(ГТ + абиратерона ацетат + преднизон) +
49% (ГТ + плацебо)

|ОР (95% ДИ)
2+^|0,61 (0,49–0,75)
2+^|0,62 (0,51–0,76)

|ОР
2+|Выживаемость без признаков прогрессирования (биохимических, рентгенологических, клинических или летального исхода): 0,29 (0,25–0,34)
2+|Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования: 0,49 (0,39–0,53)
|===

[[tablV-6-4-5]]
[caption="Таблица 6.4.5. "]
.Результаты группы G исследования STAMPEDE и исследования LATITUDE
[cols=",,,,",options="header",]
|===
|
2+^.^|ENZAMET [945]
2+^.^|TITAN [944]

|
|ГТ + старый антагонист ± доцетаксел (стандартная терапия)
|ГТ + энзалутамид ± доцетаксел
|ГТ + плацебо
|ГТ + апалутамид

|n
^|562
^|563
^|527
^|525

|Впервые диагностированная стадия M+
^|47%
^|48%
^|36%
^|38%

|Низкий объем опухоли
^|47%
^|48%
^|36%
^|38%

|Основной оцениваемый критерий
2+|Общая выживаемость
2+|Общая выживаемость

Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования

|Медиана наблюдения, мес.
2+^|34
2+^|30,4

|Трехлетняя общая выживаемость
2+|
2+|Двухлетняя выживаемость: 84% (ГТ + апалутамид)

74% (ГТ + плацебо)

|ОР (95% ДИ)
|
|0,67 (0,51–0,89)
|===

===== 6.4.5. _Определение тактики лечения и отбор пациентов_

К настоящему времени не проводилось исследований, в которых бы сравнивали 6 циклов доцетаксела и длительную терапию абиратерона ацетатом в комбинации с преднизоном у пациентов с РПЖ, впервые выявленным на стадии M1. Тем не менее в исследовании STAMPEDE пациентов рандомизировали в группу абиратерона или доцетаксела, которые назначали в дополнение к стандартной терапии. Авторы проанализировали результаты двух экспериментальных групп, однако такое разделение не было указано в протоколе, поэтому для их сравнения не хватило статистической мощности. Преимущество в выживаемости для обоих препаратов было сопоставимым [1177]. У пациентов, получающих абиратерона ацетат + преднизон в комбинации со стандартным лечением, показатели общего качества жизни на протяжении первых двух лет выше, чем у больных, которым проводится ХТ доцетакселом, хотя различие не достигло статистической значимости [1178]. Кроме того, в метаанализе не выявлено различий в общей выживаемости между двумя препаратами [1179]. Ограничения сетевого метаанализа включают различия в группах пациентов, оцениваемых показателях и длительности наблюдения. В систематическом обзоре и метаанализе STOPCAP показано, что абиратерона ацетат в комбинации с преднизоном является наиболее эффективной схемой [1180]. Оба режима имеют специфические побочные эффекты и требуют строгого наблюдения. По этой причине выбор, скорее всего, зависит от предпочтений пациентов, специфических побочных эффектов, доступности и стоимости.

Авторы ряда сетевых метаанализов пришли к выводу, что комбинированная терапия более эффективна, чем ГТ в режиме монотерапии, но ни один из вариантов комбинированной терапии не превосходит другие [1181, 1182]. Как следствие, при отсутствии явных противопоказаний или в случае бессимптомного процесса, а также при низкой ожидаемой продолжительности жизни из-за сопутствующей патологии рекомендуется проводить комбинированную терапию.

===== 6.4.6. _Терапия, направленная на предстательную железу, у пациентов с впервые выявленными метастазами_

Исследование HORRAD стало первым, в котором оценивали ЛТ у пациентов с метастатическим андрогенчувствительным РПЖ. Всего 432 больных было рандомизировано в группу ГТ или комбинации ГТ и ЛТ на область Пж. Показатели общей выживаемости не отличались (отношение рисков 0,9 (0,7–1,14)). Медиана времени до увеличения уровня ПСА была выше в группе комбинированной терапии (отношение рисков 0,78 (0,63–0,97)) [1183]. В исследовании STAMPEDE пациентов с метастатическим КР РПЖ (n = 2061) рандомизировали в группу ГТ и комбинации ГТ и ЛТ на область ПЖ. Результаты подтвердили, что ЛТ на область первичной опухоли не повышает общую выживаемость у неотобранной когорты пациентов [1148]. Однако после результатов исследования CHAARTED и до проведения анализа пациентов разделили в зависимости от объема метастазов (большой и небольшой). В подгруппе небольшого объема (n = 819) выявлено преимущество в общей выживаемости для комбинированной терапии. Необходимо подчеркнуть, что оно было достигнуто без повышения дозы облучения. В этой связи следует рассматривать дозу облучения и шаблоны, используемые в исследовании STAMPEDE (55 Гр за 20 ежедневных фракций в течение 4 недель, или 36 Гр за 6 еженедельных фракций, или эквивалентная доза 72 Гр). По этой причине ЛТ на область ПЖ можно проводить только пациентам с метастатическим РПЖ и небольшим объемом очагов. Следует отметить, что только 18% больных дополнительно получали доцетаксел, и ни одному из пациентов не назначали абиратерона ацетат в комбинации с преднизоном, поэтому нельзя дать рекомендаций по тройной комбинации. Кроме того, неизвестно, можно ли экстраполировать эти данные на ЛТ как на местное лечение. В настоящее время ожидаются результаты новых исследований.

В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем два вышеуказанных РКИ, не показано преимущества в общей выживаемости в неотобранной группе пациентов при дополнительном проведении ЛТ на область ПЖ в комбинации с ГТ (отношение рисков 0,92, 95% ДИ 0,81–1,04, p = 0,195) [1184]. При этом выявлена связь между количеством метастазов и выживаемостью (абсолютное различие в трехлетней выживаемости при количестве костных метастазов не более четырех составило 7%).

===== 6.4.7. _Терапия, направленная на метастазы_

Пациентам с рецидивом после местного лечения можно проводить терапию, направленную на метастазы, с целью отсрочки проведения системной терапии. В двух РКИ II фазы сравнивали терапию, направленную на метастазы (удаление ± стереотаксическая ЛТ), и наблюдение [1185] у пациентов с рецидивным олигометастатическим РПЖ [1098]. Критерием олигометастатического РПЖ было наличие ≤3 очагов на ПЭТ/КТ с холином [1185] или стандартных методах визуализации (МРТ и/ или остеосцинтиграфии) [1098]. Размер выборки был небольшим (n = 62 и 54), и у многих пациентов были поражены только ЛУ [1185]. Первичным оцениваемым критерием была выживаемость без ГТ, и она была выше в группе активного лечения [1185]. В исследовании ORIOLE первичным оцениваемым критерием было прогрессирование через 6 месяцев. Его частота была ниже в группе SBRT, чем наблюдения (19 и 61%, p = 0,005) [1098]. В настоящее время отсутствуют данные об улучшении общей выживаемости. В двух систематических обзорах убедительно показано, что в настоящее время направленная на метастазы терапия (SABR) является перспективным подходом к лечению, который по-прежнему остается экспериментальным до получения результатов проходящих в настоящее время РКИ [1186, 1187].

===== 6.4.8. _Рекомендации по первой линии терапии метастатического рака предстательной железы_

Все рекомендации относятся к метастатическому РПЖ, диагностированному по результатам остеосцинтиграфии и КТ

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

|Пациентам с симптоматическим РПЖ стадии M1 показана ранняя ГТ для облегчения симптомов и снижения риска потенциально серьезных последствий распространенного рака (компрессии спинного мозга, патологических переломов, обструкции мочеточника)
|Сильная

|Предлагайте антагонисты ЛГРГ, особенно пациентам с угрозой компрессии спинного мозга или инфравезикальной обструкцией
|Слабая

|Пациентам с РПЖ стадии M1 и угрозой таких осложнений, как компрессия спинного мозга или патологические переломы, показано хирургическое лечение и/или ЛТ
|Сильная

|Пациентам с бессимптомным РПЖ стадии M1 показана ранняя ГТ 
|Слабая

|Хорошо информированным пациентам с бессимптомным РПЖ стадии M1 можно предлагать позднюю ГТ во избежание побочных эффектов, связанных с лечением, при условии возможности тщательного мониторирования
|Слабая

|Кратковременный курс антиандрогенов позволяет снизить риск возникновения эффекта «вспышки» у пациентов с РПЖ стадии M1, которым назначают аналоги ЛГРГ
|Слабая

|Пациентам с РПЖ стадии M1 не показана монотерапия антиандрогенами
|Сильная

|Всем пациентам с метастатическим РПЖ показана ГТ в комбинации с системной терапией
|Сильная

|Пациентам с РПЖ, впервые выявленным на стадии M1, не показана ГТ в режиме монотерапии, если у них нет противопоказаний к комбинированной терапии и достаточная ожидаемая продолжительность жизни, чтобы она могла принести пользу, а больные согласны с более высоким риском побочных эффектов
|Сильная

|Пациентам с РПЖ, выявленным на стадии M1, показана ГТ в комбинации с ХТ (доцетакселом) при условии отсутствия противопоказаний к ХТ
|Сильная

|Пациентам с РПЖ, выявленным на стадии M1, показана ГТ в комбинации с абиратерона ацетатом и преднизоном или апалутамидом или энзалутамидом, если у них нет противопоказаний к этим препаратам
|Сильная

|Пациентам с РПЖ, выявленным на стадии M1, и небольшим объемом очагов по критериям исследования CHAARTED можно предлагать ГТ в комбинации с ЛТ на область ПЖ
|Сильная

|Пациентам с РПж стадии M1 и большим объемом очагов (по критериям исследования CHAARTED) не показана комбинация ГТ с любым видом местного лечения (ЛТ/РПЭ) вне рамок клинических исследований (за исключением необходимости паллиативного лечения)
|Сильная

|Пациентам с РПЖ на стадии M1 можно проводить ГТ в комбинации с хирургическим лечением только в рамках клинических исследований
|Сильная

|Пациентам с РПЖ стадии M1 можно проводить направленную на метастазы терапию только в рамках клинических исследований или хорошо спланированных проспективных когортных исследований
|Сильная
|===


==== 6.5. Лечение: кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы

===== 6.5.1. _Определение кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы_

Кастрационный уровень тестостерона в крови (<50 нг/дл или <1,7 нмоль/л) в сочетании с одним из следующих критериев:

* биохимические признаки прогрессирования: три последовательных повышения уровня ПСА, определенные с интервалом не менее одной недели, в результате чего уровень ПСА увеличился в двух измерениях на 50% выше надира и составляет >2 нг/мл;
* рентгенологические признаки прогрессирования: появление двух и более костных метастазов на остеосцинтиграфии или увеличение очагов в мягких тканях по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) [1188]. Роль одних клинических признаков прогрессирования остается противоречивой и требует дополнительного изучения. Их недостаточно для постановки диагноза КР РПЖ.

===== 6.5.2. _Лечение кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы – общие аспекты_

Выбор лечения КР РПЖ зависит от многих факторов, включая следующие:

* ранее проводимое лечение метастатического и неметастатического андрогенчувствительного РПЖ;
* ранее проводимое лечение метастатического КР РПЖ;
* эффективность предыдущего лечения и темп прогрессирования РПЖ;
* описанная перекрестная резистентность между препаратами, действующими на рецептор к андрогенам;
* сопутствующие препараты и известные лекарственные взаимодействия (см. утвержденное резюме по характеристикам препаратов);
* известные генетические изменения и высокая степень микросателлитной нестабильности (MSI-H)/ дефицит системы репарации неспаренных оснований (dMMR);
* известные гистологические варианты и нарушения процессов репарации ДНК (рассмотреть препараты платины или таргетную терапию, например ингибиторы PARP);
* одобрение препаратов и покрытие страховкой в отдельных странах;
* доступные клинические исследования.
* пациент и его сопутствующие заболевания.

====== 6.5.2.1. _Молекулярная диагностика_

Всем пациентам с метастатическим РПЖ показан генетический анализ соматических мутаций репарации гомологичных оснований и MMR, предпочтительно после биопсии метастазов, хотя также можно использовать материал первичной опухоли. Кроме того, в ряде исследований изучали генетический анализ на днК циркулирующих опухолевых клеток, хотя он по-прежнему редко применяется. FDA одобрила один из тестов, FoundationOne® Liquid CDx [1189]. Для выявления мутаций MMR проводится ИГХ на MMR-протеины (MSH2, MSH6, MLH1 и PMS2) и/или секвенирование нового поколения [1190]. При наличии клинических показаний при РПЖ высокого риска, особенно при метастатическом, рекомендуется выполнять анализ на герминальные мутации BRCA1/2, ATM и MMR.

Молекулярную диагностику следует проводить в сертифицированных (аккредитованных) центрах с использованием стандартной процедуры мультипликации секвенирования нового поколения с минимальной глубиной покрытия 200 X. Необходимо описывать гены и соответствующие экзоны и оценивать не только мутации ДНК, но также и РНК на предмет слияния и экспрессии протеинов, чтобы получить всю клинически важную информацию. «Критический актив» (critical asset) помогает оценивать мутации в соответствии с их клинической значимостью [1191, 1192].

Опубликованы доказательства 1-го уровня по применению ингибиторов PARP [1193-1195]. Хотя высокая микросателлитная нестабильность и мутации MMR редко встречаются при РПЖ, FDA одобрило к применению пембролизумаб при высоком уровне микросателлитной нестабильности, и он может стать эффективным дополнительным вариантом терапии [1196, 1197].

В разделе 5.1.3 обсуждается анализ герминальных мутаций, а в разделе 5.1.4 представлены соответствующие рекомендации.

===== 6.5.3. _Определение тактики лечения и последовательности назначения препаратов_

В европе для лечения метастатического КР РПЖ одобрены доцетаксел, абиратерон/преднизолон, энзалутамид, кабазитаксел, олапариб и радий-223. Как правило, не рекомендуется последовательно назначать препараты, влияющие на андрогеновые рецепторы, например абиратерон/преднизолон и энзалутамид, особенно при быстром прогрессировании на фоне гт и первого антагониста андрогеновых рецепторов (≤12 месяцев) или высоком риске быстрого прогрессирования [1198, 1199]. Рекомендуется проводить ХТ доцетакселом с последующим ранним назначением кабазитаксела, пока еще нет противопоказаний к ХТ. Доказательства в поддержку этой тактики имеют высокую убедительность [1198].

===== 6.5.4. _Неметастатический кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы_

Частое определение уровня ПСА позволяет раньше выявить прогрессирование заболевания. Примерно у 1/3 мужчин с повышением уровня ПСА в течение двух лет развиваются метастазы в кости, выявляемые на остеосцинтиграфии [207].

У пациентов с КР РПЖ и отсутствием отдаленных метастазов на остеосцинтиграфии и КТ исходный уровень, скорость нарастания и время удвоения ПСА связаны со временем до первого метастаза в кости, выживаемостью без метастазов и общей выживаемостью [207, 1200]. Эти факторы можно использовать для отбора пациентов, у которых необходимо исключать развитие метастазов. Группа рентгенологических исследований для выявления распространенного рецидива РПж (RADAR) опубликовала консенсус, согласно которому при достижении уровня ПСА 2 нг/мл необходимо выполнить остеосцинтиграфию и КТ. При отрицательном результате и отсутствии клинических проявлений они проводятся повторно при уровне ПСА 5 нг/мл и каждый раз после удвоения уровня ПСА (измеряется каждые три месяца) [1201]. При наличии симптомов обследование проводится вне зависимости от уровня ПСА. С развитием более чувствительных методов визуализации, таких как ПЭТ/КТ с ПСМА или МРТ всего тела, метастатический КР РПЖ будет диагностирован на ранней стадии у большего количества пациентов [1202]. Остается неясным, позволяет ли применение ПЭТ/КТ с ПСМА улучшить результаты лечения.

В трех крупных РКИ III фазы, PROSPER [1203], SPARTAN [1204] и ARAMIS [1205], первичным оцениваемым критерием была выживаемость без метастазов у пациентов с неметастатическим КР РПЖ, которые получали энзалутамид (PROSPER), апалутамид (SPARTAN) или даролутамид (ARAMIS) и плацебо соответственно (см. таблицу <<tablV-6.5.1,6.5.1>>). Отсутствие метастазов было подтверждено на КТ и остеосцинтиграфии. В исследования были включены только больные с высоким риском метастазов и коротким временем удвоения ПСА (10 месяцев и ниже; у 2/3 оно составило <6 месяцев). Во всех исследованиях показано увеличение выживаемости без метастазов. Во всех исследованиях показано преимущество в выживаемости при медиане наблюдения более 30 месяцев. Учитывая длительный характер терапии, направленной на андрогеновые рецепторы, при бессимптомном РПЖ следует учитывать потенциальные нежелательные явления и предоставлять пациентам необходимую информацию.

===== 6.5.5. _Метастатический кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы_

Ниже в данном разделе обсуждается лечение пациентов с подтвержденным метастатическим КР РПЖ.

====== 6.5.5.1. _Стандартная гормональная терапия при кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы_

В конечном счете у пациентов с РПЖ появляются признаки прогрессирования, несмотря на кастрацию. В двух исследованиях показано недостоверное преимущество в выживаемости у пациентов, получающих аналоги ЛГРГ в рамках второй и третьей линии терапии [1104, 1105]. Тем не менее при отсутствии проспективных данных даже небольшое потенциальное преимущество продолжения кастрационной терапии перевешивает минимальный риск лечения. Кроме того, почти все последующие варианты лечения изучались у пациентов на фоне продолжающейся ГТ, и поэтому ее необходимо продолжать до конца жизни.

[[tablV-6-5-1]]
[caption="Таблица 6.5.1. "]
Рандомизированные контролируемые исследования III фазы – неметастатический кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы
[cols="1,1,1,2,4",options="header",]
|===
^.^|Автор, иследование
^.^|Изучаемый препарат (n)
^.^|Группа сравнения (n)
^.^|Критерии отбора
^.^|Основные результаты

5+|Доцетаксел
|ARAMIS 2019, 2020 [1205, 1206]
|ГТ + даролутамид
|ГТ + плацебо
|Неметастатический КР РПЖ; исходный уровень ПСА ≥2 нг/мл, время удвоения ПСА ≤10 месяцев
|Снижение риска отдаленных метастазов или смерти на 59%

Медиана выживаемости без метастазов: даролутамид 40,4 месяца в группе даролутамида и 18,4 месяца в группе плацебо; снижение риска смерти на 31%

Отношение риска 0,69 (95% ДИ: 0,53–0,88), p = 0,003

|PROSPER 2018, 2020 [1203, 1207]
|ГТ + энзалутамид
|ГТ + плацебо
|Неметастатический КР РПЖ; исходный уровень ПСА ≥2 нг/мл, время удвоения ПСА ≤10 месяцев
|Снижение риска отдаленных метастазов или смерти на 71%

Медиана выживаемости без метастазов: 36,6 месяца в группе энзалутамида и 14,7 месяца в группе плацебо; снижение риска смерти на 27% отношение риска 0,73 (95% ДИ: 0,61–0,89), p = 0,001

|SPARTAN 2018, 2021 [1204, 1208]
|ГТ + апалутамид
|ГТ + плацебо
|Неметастатический КР РПЖ; исходный уровень ПСА ≥2 нг/мл, время удвоения ПСА ≤10 месяцев
|Снижение риска отдаленных метастазов или смерти на 72%

Медиана выживаемости без метастазов: 40,5 месяца в группе апалутамида и 16,2 месяца в группе плацебо; снижение риска смерти на 22%

Отношение риска 0,78 (95% ДИ: 0,64–0,96), p = 0,0161
|===

===== 6.5.6. _Терапия первой линии метастатического кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы_

====== 6.5.6.1. _Абиратерон_

В исследовании III фазы COU-AA-302 рандомизировали 1088 больных с метастатическим КР РПЖ, симптомами легкой степени или без симптомов, которые ранее не получали ХТ, в группу абиратерона ацетата и плацебо (в обоих случаях в комбинации с преднизоном) [1211]. Критерием исключения было наличие висцеральных метастазов. Основными факторами стратификации были общее состояние по шкале ECOG 0 или 1 балл и симптомы легкой степени или их отсутствие. В исследовании были две комбинированные первичные точки: общая выживаемость и выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования. При медиане наблюдения 22,2 месяца показано преимущество в выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования (медиана 16,5 и 8,3 месяца, отношение рисков 0,52, p <0,001), после чего был раскрыт код исследования. Окончательный анализ при медиане наблюдения 49,2 месяца свидетельствует об улучшении общей выживаемости (34,7 и 30,3 месяца, отношение рисков 0,81, 95% ДИ% 0,70–0,93, p = 0,0033) [1212]. В группе абиратерона чаще наблюдались побочные эффекты, преимущественно I–II степени, связанные с минералокортикоидной активностью и нарушением функции печени. В анализе подгрупп показана сопоставимая эффективность препарата у пациентов пожилого возраста (>75 лет) [1213].

====== 6.5.6.2. _Энзалутамид_

В исследовании III фазы (PREVAIL) сравнивали энзалутамид и плацебо в аналогичной популяции [1214]. Наличие висцеральных метастазов не было критерием исключения, но пропорция таких пациентов была небольшой. Назначение кортикостероидов допускалось, но не было обязательным. Исследование PREVAIL включало 1717 больных, не получавших ХТ. Результаты свидетельствуют об увеличении времени до рентгенологических признаков прогрессирования (отношение рисков 0,186, ДИ 0,15–0,23, p <0,0001) и общей выживаемости (отношение рисков 0,706, ДИ 0,6–0,84, p < 0,001). У 78% пациентов наблюдалось снижение уровня ПСА на 50% и более. Самые частые нежелательные явления включали слабость и артериальную гипертензию. Эффективность и переносимость энзалутамида были сопоставимыми у мужчин в возрасте >75 лет [1215] и не зависели от наличия висцеральных метастазов [1216]. В подгруппе больных с метастазами в печень не наблюдалось преимущества в общей выживаемости [1216, 1218].

В исследовании II фазы TERRAIN, в котором сравнивали энзалутамид и бикалутамид (50 мг), показано улучшение ВБП (15,7 и 5,8 месяца, отношение рисков 0,44, p <0,0001) в группе энзалутамида [1217]. При окончательном анализе отдаленных результатов подтверждено преимущество в общей выживаемости и выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования [1218].

====== 6.5.6.3. _Доцетаксел_

ХТ на основе доцетаксела позволяет увеличить медиану выживаемости на 2–2,9 месяца по сравнению с комбинацией митоксантрона и преднизона [1219, 1220]. Стандарт ХТ первой линии – доцетаксел по 75 мг/м^2^ каждые 3 недели в комбинации с преднизоном по 5 мг 2 р/сут, до 10 циклов. При наличии противопоказаний к преднизону или отсутствии выраженных симптомов его можно не использовать. Независимые прогностические факторы эффективности доцетаксела, которые позволяют стратифицировать пациентов, включают наличие висцеральных метастазов, боль, анемию (гемоглобин <130 г/л), отрицательную динамику на остеосцинтиграфии и применение эстрамустина. Пациентов можно распределить на три группы: низкого (0–1 фактор), промежуточного (2 фактора) и высокого риска (3–4 фактора), которым соответствовали три различные медианы общей выживаемости: 25,7, 18,7 и 12,8 месяца соответственно [1221].

Возраст сам по себе не является противопоказанием к назначению доцетаксела [1222], но следует уделить внимание тщательному мониторингу и сопутствующим заболеваниям, как обсуждалось в разделе 5.4 [1223]. Ранее считалось, что мужчины с метастатическим КР РПЖ не перенесут стандартный режим ХТ доцетакселом (50 мг/м^2^ каждые 2 недели), но они хорошо его переносят. При этом отмечается низкая частота нежелательных явлений III–IV степени и длительный интервал времени до рецидива [1224].

====== 6.5.6.4. _Sipuleucel-T_

В 2010 г. в исследовании III фазы по Sipuleucel-T показано преимущество в выживаемости у пациентов с метастатическим КР РПЖ (n = 512) [1225]. При медиане наблюдения 34 месяца медиана выживаемости в группе Sipuleucel-T составила 25,8 месяца по сравнению с 21,7 месяца в группе плацебо, со статистически значимым отношением рисков 0,78 (p = 0,03). Примечательно, что в обеих группах не наблюдалось снижения уровня ПСА, а показатели ВБП были сопоставимы. Общая переносимость была приемлемой, но частота нежелательных явлений I–II степени, связанных с цитокинами, была выше в группе Sipuleucel-T при одинаковой частоте нежелательных явлений III–IV степени. В европе Sipuleucel-T не доступен (отозвана лицензия).

====== 6.5.6.5. _Ипатасертиб_

У пациентов с метастатическим КР РПЖ без симптомов или с симптомами легкой степени, которые ранее не получали лечения и у которых при ИГХ выявлена делеция PTEN, изучали комбинацию ингибитора AKT ипатасертиба, преднизона и абиратерона. В РКИ III фазы (IPAtential) показано преимущество по первичному оцениваемому критерию (выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования; 18,5 и 16,5 месяца; p = 0,0335, отношение рисков 0,77, 95% ДИ 0,61–0,98). Результаты по общей выживаемости пока не опубликованы. Побочные эффекты ипатасертиба включают сыпь и диарею [818]. В группе комбинированной терапии в два раза чаще встречались нежелательные явления ≥III степени; кроме того, пациенты в 4 раза чаще отказывались от продолжения лечения. Данная комбинация остается экспериментальной [1226].

[[tablV-6-5-2]]
[caption="Таблица 6.5.2. "]
.Рандомизированные контролируемые исследования III фазы – первая линия терапии КР РПЖ
[cols="1,1,1,2,2",options="header",]
|===
^.^|Автор, иследование
^.^|Изучаемый препарат (n)
^.^|Группа сравнения (n)
^.^|Критерии отбора
^.^|Основные результаты

5+|Доцетаксел

|SWOG 99-16 Petrylak D.P. и соавт., 2004 [1227]
|Доцетаксел/эстрамустин каждые 3 недели 60 мг/кг^2^, эстрамустин 3 × 280 мг/сут
|Митоксантрон каждые 3 недели 12 мг/м^2^, преднизон 5 мг 2 р/сут
|
|Общая выживаемость: 17,52 и 15,6 месяца (p = 0,02, ОР 0,80, 95% ДИ 0,67–0,97). ВБП: 6,3 и 3,2 месяца (p < 0,001)

|TAX 327 2008 [1219, 1228]
|Доцетаксел каждые 3 недели 75 мг/кг^2^, преднизон 5 мг 2 р/сут или доцетаксел 1 раз в неделю 30 мг/м^2^, преднизон 5 мг 2 р/сут
|Митоксантрон каждые 3 недели 12 мг/м^2^, преднизон 5 мг 2 р/сут
|
|Общая выживаемость: 19,2 месяца для режима 1 раз в 3 недели, 17,8 месяца для режима 1 раз в неделю и 16,3 в контрольной группе (p = 0,004, ОР 0,79, 95% ДИ 0,67–0,93)

5+|*Абиратерон*

|COU-AA-302 Ryan C.J. и соавт., 2013 [1211, 1212, 1229]
|Абиратерон + преднизон
|Плацебо + преднизон
a|* Не проводилась ХТ доцетакселом
* Показатель общего состояния ECOG 0–1
* Биохимические или рентгенологические признаки прогрессирования
* Отсутствие симптомов или симптомы легкой степени
* Отсутствие висцеральных метастазов
|Общая выживаемость: 34,7 и 30,3 месяца (ОР 0,81, p = 0,0033). Наблюдение: 49,2 месяца. ВБП: 16,5 и 8,3 месяца (p < 0,0001)

5+|*Энзалутамид*
|PREVAIL Beer T.M. и соавт., 2014 [1214]
|Энзалутамид
|Плацебо
a|* Ранее не проводилась ХТ доцетакселом
* Показатель общего состояния ECOG 0–1
* Биохимические или рентгенологические признаки прогрессирования
* отсутствие симптомов или симптомы легкой степени
* у 10% пациентов висцеральные метастазы
|Общая выживаемость: 32,4 и 30,2 месяца (p < 0,001). Наблюдение: 22 месяца (p < 0,001, ОР 0,71, 95% ДИ 0,60–0,84). Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования: 20,0 и 5,4 месяца. ОР 0,186 (95% ДИ 0,15–0,23), p < 0,0001

5+|*Sipuleucel-T*
|Kantoff P.W. и соавт., 2010 [1225]
|Sipuleucel-T [1113]
|Плацебо [1113]
a|* некоторым ранее проводилась ХТ доцетакселом.
* Показатель общего состояния ECOG 0–1.
* отсутствие симптомов или небольшая симптоматика
|Общая выживаемость: 25,8 и 21,7 месяца (p = 0,03, ОР 0,78, 95% ДИ 0,61–0,98). Наблюдение: 34,1 месяца. ВБП: 3,7 и 3,6 месяца (нет различий)

|Small E.J. и соавт., 2006 [1230]
|Sipuleucel-T [1114]
|Плацебо [1114]
a|* Показатель общего состояния ECOG 0–1
* отсутствие висцеральных метастазов
* отсутствие боли, связанной с поражением костей или опухолью
* отсутствие терапии кортикостероидами в анамнезе
|Общая выживаемость: 25,9 и 21,4 месяца (p = 0,01). Наблюдение: 36 месяцев. ВБП: 11,7 и 10,0 недель

|IPAtential150 2021 [1226]
|Ипатасертиб (400 мг/сут) + абиратерон (1000 мг/сут) + преднизон (5 мг 2 р/сут)
|Абиратерон + преднизон + ипатасертиб или абиратерон + преднизон + плацебо
a|* Пациенты с метастатическим КР РПЖ, которые ранее не получали лечения, без симптомов или с симптомами легкой степени. При ИГХ определяется делеция PTEN
|Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования в популяции с потерей PTEN: 18,5 и 16,5 месяца (p = 0,0335, отношение рисков 0,77, 95% ДИ 0,61–0,98)
|===

===== 6.5.7. _Терапия второй линии при метастатическом кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы и последовательность препаратов_

У всех пациентов с метастатическим КР РПЖ, которые получают лечение, в конечном счете развивается прогрессирование. В таблице <<tablV-6-5-3,6.5.3>> представлены все доступные варианты терапии. Доказательства высокой убедительности получены только для терапии второй линии после первой линии ХТ доцетакселом и для терапии третьей линии.

====== 6.5.7.1. _Кабазитаксел_

Кабазитаксел – это новое производное таксанов, которое обладает активностью при РПЖ, резистентном к доцетакселу. Его изучали в крупном проспективном РКИ III фазы (TROPIC), в котором сравнивали комбинацию кабазитаксела и преднизона с комбинацией митоксантрона и преднизона у 755 пациентов с КР РПЖ, у которых развилось прогрессирование после или во время ХТ на основе доцетаксела [1231]. Больные получили не менее 10 циклов кабазитаксела (25 мг/м^2^) или митоксантрона (12 мг/м^2^) в комбинации с преднизоном (10 мг/сут) соответственно. Основными оцениваемыми критериями были общая выживаемость и ВБП, а дополнительными – ответ на лечение и безопасность. В группе кабазитаксела была выше общая выживаемость: 15,1 месяца по сравнению с 12,7 месяца (p <0,0001). Также в группе кабазитаксела показано улучшение ВБП (2,8 и 1,4 месяца, p <0,0001), объективного ответа по критериям RECIST (14,4 и 4,4%, p <0,005) и частоты снижения уровня ПСА (39,2 и 17,8%, p <0,0002). В группе кабазитаксела была выше частота нежелательных явлений III–IV степени по критериям ВОЗ, включая гематологическую токсичность (68,2 и 47,3%, p <0,0002) и другие нежелательные явления (57,4 и 39,8%, p <0,0002) [1232]. В двух постмаркетинговых РКИ III фазы было показано отсутствие преимущества кабазитаксела перед доцетакселом в рамках терапии первой линии. Кроме того, в рамках второй линии доза кабазитаксела 20 мг/м^2^ не уступает дозе 25 мг/м^2^ по общей выживаемости, но имеет меньшую токсичность. По этой причине рекомендуется использовать более низкую дозу [1233, 1234]. Кабазитаксел предпочтительно назначать в комбинации с Г-КСФ, и его должны использовать только врачи, имеющие опыт лечения нейтропении и сепсиса [1235].

====== 6.5.7.2. _Абиратерона ацетат у пациентов, которые получали доцетаксел_

В крупном исследовании III фазы COU-AA-301 получены предварительные положительные результаты при медиане наблюдения 12,8 месяца [1236]. Позднее опубликованы окончательные результаты [1237]. Всего 1195 пациентов с метастатическим КР РПЖ, у которых развилось прогрессирование по критериям Рабочей группы клинических исследований по раку предстательной железы (PCWG2) после ХТ доцетакселом (максимум два режима ХТ), были рандомизированы в группу абиратерона ацетата или плацебо в соотношении 2:1. Основной целью исследования была общая выживаемость, с запланированным отношением рисков 0,8 в пользу абиратерона. При медиане наблюдения 20,2 месяца медиана выживаемости в группе абиратерона составила 15,8 месяца по сравнению с 11,2 месяца в группе плацебо (отношение рисков 0,74, p <0,001). Преимущество в выживаемости не зависело от возраста, исходной интенсивности боли и типа прогрессирования. Все дополнительные показатели также были в пользу абиратерона (ПСА, рентгенологический ответ, время до биохимических или объективных признаков прогрессирования). Между двумя группами не наблюдалось различий по основным нежелательным явлениям III–IV степени, но в группе абиратерона чаще встречались осложнения, связанные с минералокортикоидной активностью, преимущественно I–II степени (задержка жидкости, отеки или гипокалиемия).

====== 6.5.7.3. _Энзалутамид у пациентов, которые получали доцетаксел_

В 2012 г. опубликован запланированный промежуточный анализ исследования AFFIRM [1238], в котором рандомизировали 1199 пациентов с метастатическим КР РПЖ и прогрессированием после ХТ доцетакселом по критериям PCWG2 (соотношение 2:1 в группе энзалутамида и плацебо). В исследовании допускалось назначение кортикостероидов и их получали 30% больных. Основным оцениваемым критерием исследования была общая выживаемость с ожидаемым преимуществом в отношении рисков 0,76 в пользу энзалутамида. При медиане наблюдения 14,4 месяца медиана выживаемости в группе энзалутамида составила 18,4 месяца по сравнению с 13,6 месяца в группе плацебо (отношение рисков 0,63, p <0,001). На основании этих данных в исследовании был раскрыт код протокола. Преимущество в выживаемости не зависело от возраста, исходной интенсивности боли и типа прогрессирования. В окончательном анализе с более длительным периодом наблюдения подтверждено преимущество в выживаемости, несмотря на переход между группами и интенсивное лечение после прогрессирования [1218]. Энзалутамид также эффективен у пациентов с висцеральными метастазами.

Все дополнительные показатели также были в пользу энзалутамида (ПСА, изменение очагов в мягких тканях, качество жизни, время до биохимических или объективных признаков прогрессирования). Между двумя группами не наблюдалось различий по частоте нежелательных явлений, а частота нежелательных явлений III–IV степени была ниже в группе энзалутамида. Следует отметить, что у 0,6% пациентов в группе энзалутамида развились судороги (ни у одного из больных в группе плацебо).

====== 6.5.7.4. _Ra-223_

Единственным радиоизотопом, специфичным для костной ткани, для которого показано преимущество в выживаемости, остается альфарадин, Ra-233, дающий альфа-излучение. В крупном исследовании III фазы (ALSYMPCA) 921 пациент с симптоматическим КР РПЖ и неэффективностью или противопоказаниями к ХТ доцетакселом был рандомизирован в группу 6 инъекций альфарадина в дозе 50 кБк/кг или плацебо. Основным оцениваемым критерием исследования была общая выживаемость. В группе альфарадина наблюдалось повышение общей выживаемости на 3,6 месяца (отношение рисков 0,70; p <0,001) [1239], а также увеличение времени до первого скелетного явления и улучшение качества жизни. Нежелательные явления были минимальными и, кроме чуть более высокой частоты гематологической токсичности и диареи, не отличались от группы плацебо [1239]. Эффективность и безопасность Ra-223 не зависят от того, получал ли пациент доцетаксел или нет [1240]. По соображениям безопасности показания к Ra-223 ограничены пациентами, получавшими доцетаксел и не менее одного антагониста андрогеновых рецепторов [1241]. Раннее применение Ra-223 в комбинации с абиратерона ацетатом и преднизолоном повышает риски переломов и летального исхода, особенно у пациентов, которые не получают антирезорбтивные препараты [1242].

===== 6.5.8. _Лечение пациентов с метастатическим кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы, которые получали доцетаксел и одну линию гормональной терапии_

Очевидно, что кабазитаксел является самым эффективным препаратом для пациентов с быстрым прогрессированием РПЖ на фоне антагонистов андрогеновых рецепторов (<12 месяцев). В РКИ III фазы с открытым приемом CARD оценивали терапию кабазитакселом после доцетаксела и одной линии антагонистов андрогеновых рецепторов (абиратерон плюс преднизолон или энзалутамид) [1198]. Исследование включало пациентов с прогрессированием метастатического КР РПЖ в течение менее 12 месяцев на фоне терапии абиратероном или энзалутамидом. В группе кабазитаксела выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования более чем в 2 раза превышала показатели в группе другого антагониста андрогеновых рецепторов. Риск летального исхода был ниже на 36%. Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования на фоне кабазитаксела была выше, вне зависимости от последовательности антагонистов андрогеновых рецепторов и того, назначался ли доцетаксел до или после первого антагониста.

Вопрос терапии после доцетаксела и одной линии ГТ у пациентов с метастатическим КР РПЖ и длительностью ответа на абиратерон или энзалутамид в рамках первой линии терапии >12 месяцев остается открытым. Возможные варианты включают Ra-223 или ХТ второй линии (кабазитаксел) [1243]. Следует отметить, что последующие линии терапии менее эффективны [1244, 1245], и описана перекрестная резистентность между энзалутамидом и абиратероном [1246, 1247].

В этом контексте в течение многих лет сохраняется интерес к терапии радиолигандами. В РКИ II фазы сравнивали 117Lu-ПСМа-617 с кабазитакселом больных, ранее получавших лечение, тщательно отобранных по результатам ПЭТ/КТ с ПСМА и ФДГ. Первичной конечной точкой было снижение уровня ПСА ≥50% в группе радиолиганда [1248]. Пилотные исследования III фазы по 117Lu-ПСМа-617 обсуждаются в разделе 6.5.9.2.

По данным первых исследований, ингибиторы PARP дают высокие показатели ответа у мужчин с дефицитом соматической гомологичной рекомбинации. Показатели ответа на олапариб у пациентов, которые получали доцетаксел и не менее одного нового гормонального препарата, в случае гомозиготной делеции или делетирующей мутации генов, опосредующих процессы репарации ДНК, составляют 88% [1249]. В другом исследовании композитная частота ответа в когорте больных, получавших препарат в дозе 400 мг, составила 54,3% (95% ДИ 39,0–69,1). Кроме того, ответ наблюдался у 18 из 46 пациентов (39,1%; 25,1–54,6), получавших дозу 300 мг [1250].

====== 6.5.8.1. _Ингибиторы PARP для лечения метастатического кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы_

К настоящему времени FDA одобрило два ингибитора PARP – олапариб и рукапариб (EMA одобрило только олапариб), а ряд других ингибиторов изучается в исследованиях (талазопариб, нирапариб). В РКИ III фазы (PROfound) сравнивали ингибитор PARP олапариб с альтернативным антагонистом андрогеновых рецепторов у пациентов с прогрессированием метастатического КР РПЖ на фоне антагониста и изменением как минимум одного качественного гена, опосредующего процессы репарации ДНК. Большинство пациентов ранее получали одну-две линии ХТ и до двух антагонистов андрогеновых рецепторов [1194, 1195]. Первичным оцениваемым критерием была выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования по данным независимого централизованного анализа с ослеплением. В общей когорте пациентов эффективность была выше в группе олапариба (отношение рисков 0,49, 95% ДИ 0,38–0,63). Результаты свидетельствуют о повышении общей выживаемости у пациентов с мутациями BRCA1/2 или ATM (когорта A) (p = 0,0175; отношение рисков 0,69, 95% ДИ 0,50–0,97), однако у больных с другими мутациями генов, опосредующих процессы репарации ДНК, различие было незначимым (когорта B) (отношение рисков 0,96, 95% ДИ 0,63–1,49). Следует отметить, что 66% пациентов (86/131), у которых развилось прогрессирование на фоне энзалутамида/абиратерона, перешли в группу олапариба по решению врача. При анализе пациентов группы B с централизованным пересмотром и ослеплением не выявлено преимущества в группе олапариба по выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования (отношение рисков 0,88, 95% ДИ 0,58–1,36) или общей выживаемости (отношение рисков 0,73, 95% ДИ 0,45–1,23), однако при оценке выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования исследователем показано преимущество олапариба (отношение рисков 0,60, 95% ДИ >0,39–0,93) [1195, 1251].

Наиболее частые нежелательные явления в группе олапариба и энзалутамида/абиратерона включали анемию (46,1 и 15,4%), тошноту (41,4 и 19,2%), снижение аппетита (30,1 и 17,7%) и усталость (26,2 и 20,8%). При этом 16,4% пациентов, получавших олапариб, прекратили лечение из-за нежелательных явлений по сравнению с 8,5% в группе антагониста андрогеновых рецепторов. Примечательно, что у 4,3% в группе олапариба развилась тромбоэмболия легочной артерии по сравнению с 0,8% в группе энзалутамида/абиратерона, однако ни в одном из случаев она не привела к летальному исходу. Это исследование стало первым, в котором показана эффективность генетического анализа и прецизионной медицины при метастатическом КР РПЖ.

Рукапариб одобрен для пациентов с вредными мутациями гена BRCA (герминальными и/или соматическими), которые получали новые антагонисты андрогеновых рецепторов и ХТ на основе таксанов.

Олапариб одобрен FDA для лечения пациентов с прогрессированием метастатического КР РПЖ после терапии энзалутамидом или абиратероном при наличии или подозрении на вредную мутацию генов гомологичной рекомбинации. EMA одобрила олапариб для пациентов с мутацией BRCA1 и BRCA2 [1252]. Рекомендованная доза составляет 600 мг/сут (300 мг 2 р/сут), вне зависимости от приема пищи.

Рукапариб одобрен для больных с вредными мутациями гена BRCA (герминальными и/или соматическими), которые получали новые антагонисты андрогеновых рецепторов и ХТ на основе таксанов [1253]. При одобрении учитывались результаты исследования с одной группой TRITON2, но не данные по общей выживаемости (NCT02952534). Подтвержденная частота объективного ответа, по данным независимого рентгенологического пересмотра, у 62 пациентов с делетирующей мутацией BRCA составила 43,5% (95% ди 31–57) [1254].

====== 6.5.8.2. _Последовательность терапии_

[discrete]
====== 6.5.8.2.1. Антагонисты андрогеновых рецепторов → антагонисты андрогеновых рецепторов (пациенты, не получавшие ХТ)

В ретроспективных и одном проспективном исследовании показано небольшое преимущество при последовательном назначении новых антагонистов андрогеновых рецепторов [1255–1262]. Данная последовательность не рекомендуется больным метастатическим КР РПЖ с непродолжительным ответом на первый антагонист андрогеновых рецепторов (<12 месяцев), учитывая наличие перекрестной резистентности и доступность ХТ, а также ингибиторов PARP (при выявлении соответствующих мутаций).

У тщательно отобранных пациентов, получавших абиратерон в комбинации с преднизолоном в течение более 24 недель, последующее назначение энзалутамида приводит к некоторому увеличению медианы выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования (95% ДИ 6,1–8,3) при неподтвержденном снижении уровня ПСа у 27% больных [1263]. Если у пациента имеются противопоказания к ХТ и ингибитору PARP, при отсутствии других эффективных вариантов (клиническое исследование: иммунотерапия при высоком уровне микросателлитной нестабильности) показана наилучшая поддерживающая терапия. Ни в одном из клинических сценариев последовательность двух антагонистов андрогеновых рецепторов не является предпочтительной, но ее можно использовать при хорошем общем состоянии и в случае, если можно купировать возможные побочные эффекты.

Результаты первого проспективного исследования с переходом между группами по последовательности двух новых антагонистов андрогеновых рецепторов [1255], а также систематического обзора и метаанализа свидетельствуют, что в отношении влияния на уровень ПСА и выживаемость без биохимических признаков прогрессирования назначение вначале абиратерона, а затем энзалутамида является предпочтительным, несмотря на отсутствие различий в общей выживаемости [1264].

[discrete]
====== 6.5.8.2.2. Новый антагонист андрогеновых рецепторов → ингибитор PARP/олапариб

В РКИ III фазы PROfound показана эффективность данной последовательности у пациентов с метастатическим КР РПЖ с делетирующей герминальной или соматической мутацией генов гомологичной рекомбинации или подозрением на нее [1195]. Эти пациенты ранее получали один или два новых антагониста андрогеновых рецепторов, и им не проводилась ХТ (35%). В настоящее время продолжается изучение последовательности: новый антагонист андрогеновых рецепторов → доцетаксел → ингибитор PARP или новый антагонист андрогеновых рецепторов → ингибитор PARP → доцетаксел.

[discrete]
====== 6.5.8.2.3. Доцетаксел при метастатическом гормон-чувствительном раке предстательной железы → повторное назначение доцетаксела

В литературе представлены единичные публикации по применению доцетаксела в рамках терапии второй или третьей линии у пациентов, получавших его при метастатическом гормон-чувствительном РПЖ. Доцетаксел представляется менее эффективным, чем новые антагонисты андрогеновых рецепторов, при прогрессировании до метастатического КР РПЖ в данной группе пациентов [1265].

[discrete]
====== 6.5.8.2.4. Новый антагонист андрогеновых рецепторов → доцетаксел или доцетаксел → новый антагонист андрогеновых рецепторов с последующим назначением ингибитора PARP

При подборе по биомаркерам олапариб и рукапариб эффективны у больных метастатическим КР РПЖ, получавших антагонист андрогеновых рецепторов и доцетаксел, вне зависимости от их последовательности [1195, 1253].

[discrete]
====== 6.5.8.2.5. Новые антагонисты андрогеновых рецепторов перед или после доцетаксела По обеим последовательностям получены доказательства 1-го уровня (см. табл. <<tablV-6-5-3,6.5.3>>).

[discrete]
====== 6.5.8.2.6. Новые антагонисты андрогеновых рецепторов → доцетаксел → кабазитаксел или доцетаксел → антагонисты андрогеновых рецепторов → кабазитаксел

В литературе представлены доказательства 1-го уровня по обеим последовательностям в рамках третьей линии терапии. Следует отметить, что у больных, получавших доцетаксел и один антагонист андрогеновых рецепторов, убедительно доказано превосходство кабазитаксела над вторым антагонистом андрогеновых рецепторов. CARD – это первое проспективное РКИ III фазы, посвященное изучению данного вопроса (см. табл. <<tablV-6-5-3,6.5.3>>) [1198].

[[tablV-6-5-3]]
[caption="Таблица 6.5.3. "]
.Рандомизированные контролируемые исследования терапии второй линии метастатического КР РПЖ
[cols="1,1,1,2,2",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|Изучаемый препарат (n)
^.^|Группа сравнения (n)
^.^|Критерии отбора
^.^|Основные результаты

5+|*Абиратерон*

|COU-AA-301, 2012 [1237]
.2+|Абиратерон + преднизон
.2+|Плацебо + преднизон
.2+a|* Ранее проводилась ХТ доцетакселом
* Показатель общего состояния ECOG 0–2
* Биохимические или радиологические признаки прогрессирования
|Общая выживаемость: 15,8 и 11,2 месяца (p < 0,0001). Наблюдение: 20,2 месяца. Выживаемость без радиологического прогрессирования: без изменений
|COU-AA-301, 2011 [1236]
|Общая выживаемость: 14,8 и 10,9 месяца (p < 0,001, ОР 0,65, 95% ДИ 0,54–0,77). Наблюдение: 12,8 месяца. Выживаемость без радиологического прогрессирования: 5,6 и 3,6 месяца

5+|*Ra-223*
|ALSYMPCA 2013 [1129]
|Ra-223
|Плацебо
a|* Ранее проводилась или не проводилась ХТ доцетакселом
* Показатель общего состояния ECOG 0–2
* Два или более очагов в костях
* Отсутствие висцеральных метастазов
|Общая выживаемость: 14,9 и 11,3 месяца (p = 0,002, ОР 0,61, 95% ДИ 0,46–0,81). По всем дополнительным критериям эффективности преимущество над наилучшим стандартным лечением

5+|*Кабазитаксел*
|TROPIC, 2013 [1266]
.2+|Кабазитаксел + преднизон
.2+|Митоксантрон + преднизон
.2+a|* Ранее проводилась ХТ доцетакселом
* Показатель общего состояния ECOG 0–2
|Общая выживаемость: 318/378 и 346/377 явлений (ОР 2,11; 95% ДИ 1,33–3,33). Наблюдение: 25,5 месяца общая выживаемость ≥ 2 лет: 27% и 16% ВБП: –
|TROPIC, 2010 [1231]
|Общая выживаемость: 15,1 и 12,7 месяца (p < 0,0001, ОР 0,70, 95% ДИ 0,59–0,83). Наблюдение: 12,8 месяца. ВБП: 2,8 и 1,4 месяца (p < 0,0001, ОР 0,74, 95% ДИ 0,64–0,86)

|CARD, 2019 [1198]
|Кабазитаксел (25 мг/м^2^ Q3W) + преднизон + Г-КСФ
|Абиратерон + преднизон

ИЛИ

Энзалутамид (антагонист андрогеновых рецепторов)
a|* Ранее проводимая терапия доцетакселом
* Прогрессирование в течение ≤ 12 месяцев на фоне других антагонистов андрогеновых рецепторов (до или после доцетаксела)
|Медиана общей выживаемости 13,6 и 11,0 месяца (p = 0,008, ОР 0,64, 95% ДИ 0,46–0,89). Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования: 8,0 и 3,7 месяца (p < 0,001, ОР 0,54, 95% ДИ 0,40–0,73). Наблюдение: 9,2 месяца

5+|*Энзалутамид*
|AFFIRM, 2012 [1238]
|Энзалутамид
|Плацебо
a|* Ранее проводилась ХТ доцетакселом
* Показатель общего состояния ECOG 0–2
|Общая выживаемость: 18,4 и 13,6 месяца (p< 0,001, ОР 0,63, 95% ДИ 0,53–0,75). Наблюдение: 14,4 месяца. Выживаемость без радиологического прогрессирования: 8,3 и 2,9 месяца (ОР 0,40, 95% ДИ 0,35–0,47, p < 0,0001)

5+|*Ингибитор PARP*
|PROfound, 2020 [1194, 1195, 1251]
|Олапариб
|Абиратерон + преднизолон или энзалутамид; при прогрессировании допускался переход между группами
a|* Ранее проводимая терапия антагонистами андрогеновых рецепторов, изменения в когорте A: BRCA1, BRCA2 или ATM
|Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования: 7,39 и 3,55 месяца (p < 0,0001; ОР 0,34; 95% ДИ 0,25–0,47). Частота объективного ответа: 33,3% и 2,3% (ОР 20,86, 95% ДИ 4,18–379,18)

5+|*Терапия радиолигандами*
|VISION 2021 [1267]
|177Lu-ПСМА-617
|177Lu-ПСМА-617 + стандартная терапия или стандартная терапия
a|* Предыдущий прием не менее одного нового ингибитора андрогеновых рецепторов или одной/двух схем с таксанами;
* обязательно: положительный результат ПЭТ с 68Ga-ПСМА
|ВБП по данным визуализации: 8,7 и 3,4 месяца (p <0,001; отношение риска 0,40; 99,2% ДИ: 0,29–0,57)

Общая выживаемость: 15,3 и 11,3 месяца (p <0,001; отношение риска 0,62; 95% ди: 0,5–0,74)

|TheraP 2021 [1248]
|177Lu-ПСМА-617 (8,5 ГБк в/в каждые 6 недель, со снижением дозы на 0,5 ГБк на цикл; всего до 6 циклов)
|Рандомизация в группу 177Lu-ПСМА-617 и кабазитаксела (20 мг/м^2^ в/в каждые 3 недели, до 10 циклов)
a|* Метастатический КР РПЖ после доцетаксела, отсутствие противопоказаний к кабазитакселу
|Снижение уровня ПСА >50%: при анализе «по намеренному лечению» – 66% и 37%; различие в 29% (95% ДИ: 16–42; p <0,0001; при анализе по проведенному лечению – 66% по сравнению с 44%; различие в 23% [9–37]; p=0,0016).
|===

_* Включены только исследования, в которых показатели выживаемости были первичным оцениваемым критерием._

===== 6.5.9. _Терапия простатическим специфическим мембранным антигеном (ПСМА), меченным галлием_

====== 6.5.9.1. _Введение_

В 1990-х гг. разработан ряд радиофармацевтических препаратов для купирования боли в костях, связанной с метастазами РПЖ, включая фосфор-32, стронций-89, итррий-90, самарий-153 и рений-186 [1268]. Эти препараты эффективны для паллиативного лечения, уменьшения выраженности болевого синдрома и улучшения качества жизни, особенно при наличии множественных метастазов в костях. Ни один из них не получил широкого применения. Ra-223 стал первым препаратом, для которого показано преимущество в выживаемости (см. раздел 6.5.7.4).

====== 6.5.9.2. _Терапия на основе ПСМА_

Широкое применение ПСМА в качестве диагностического изотопа для ПЭТ/КТ и понимание того, что он позволяет выявить больше метастатических очагов, привело к попыткам замены изотопа для визуализации на изотоп для лечения РПЖ, который будет накапливаться в местах локализации опухоли (тераностика) [1269]. После выявления мишени у пациентов с метастатическим РПЖ, как правило с помощью ПСМА, меченного 68Ga, можно использовать терапевтические радиофармацевтические препараты, меченные изотопами с бета-излучением (лютеций-177 или иттрий-90) или альфа-излучением (актиний-225). В настоящее время все препараты остаются экспериментальными.

Наиболее убедительные данные получены для терапевтического радиофармацевтического препарата Lu-ПСМА-617. В 2014 г. проведено лечение первого пациента. В ранних клинических исследованиях, в которых оценивали безопасность и эффективность терапии Lu-ПСМА, получены перспективные результаты, несмотря на то что у значительной части пациентов РПЖ прогрессировал на фоне множества препаратов [1270]. К настоящему времени опубликованы в основном одноцентровые исследования. РКИ не проводилось [1271]. В проспективных исследованиях II фазы без контрольной группы получены высокие показатели ответа и низкая токсичность [1272, 1273]. В РКИ также получены данные по эффективности [1248].

В РКИ II фазы TheraP пациентам, ранее получавшим доцетаксел, которым можно было назначить кабазитаксел, проводилась ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА-11 и 18ФДГ, после чего их рандомизировали в группу 177Lu-ПСМА-617 (6,0-8,5 ГБк в/в каждые 6 недель, до 6 циклов) и кабазитаксела (20 мг/м^2^ до 10 циклов). В исследовании достигнута первичная конечная точка, снижение уровня ПСА как минимум ≥50% (66% и 37% соответственно в анализе «по намеренному лечению», различие в 29% (95% ДИ: 16–42; p <0,0001; 66% и 44% в анализе по проведенному лечению, различие в 23% [9–37]; p = 0,0016). Дополнительные оцениваемые критерии включали частоту объективного ответа, выживаемость без рентгенологических и биохимических признаков прогрессирования, а также качество жизни [1248].

В открытом исследовании III фазы (VISION) сравнивали терапию радиолигандом 177LU–ПСМА-617 со стандартным лечением по протоколу у пациентов с метастатическим КР РПЖ, у которых была экспрессия ПСМА на ПЭТ/КТ. Все больные ранее получали не менее ингибитора андрогеновых рецепторов и один (около 53%) или два таксана. Две первичные конечные точки включали ВБП и общую выживаемость. Критерием включения было наличие как минимум одного ПСМА-положительного метастатического очага с захватом 68Ga-ПСМА-11, превышающем показатели в паренхиме печени, и отсутствие ПСМА-негативных очагов в любом ЛУ размером по короткой оси не менее 2,5 см, метастазе в солидных органах размером не менее 1,0 см или костях с мягкотканным компонентом и размером по короткой оси не менее 1,0 см.

Всего рандомизировано более 800 пациентов. В группе комбинированной терапии (177Lu–ПСМА-617 + стандартное лечение) наблюдалось увеличение выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с группой стандартного лечения (см. табл. <<tablV-6-5-3,6.5.3>>). Частота нежелательных явлений была выше в группе комбинированной терапии (52,7% и 38,0%), несмотря на отсутствие различий в качестве жизни. 177Lu–ПСМА-617 представляется эффективным дополнительным вариантом лечения в данной подгруппе больных метастатическим РПЖ [1267].

===== 6.5.10. _Иммунотерапия при метастатическом кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы_

FDA одобрило к применению ингибитор PD-1 пембролизумаб при мутациях генов MMR или высокой микросателлитной нестабильности, вне зависимости от типа опухоли [1196]. Его также можно применять при РПЖ, хотя данные мутации встречаются крайне редко [1197]. У других пациентов с РПЖ пембролизумаб в режиме монотерапии остается экспериментальным препаратом, обладающим небольшой противоопухолевой активностью с приемлемым профилем безопасности, опять же в маленькой подгруппе пациентов. В исследовании II фазы, включавшем 258 больных, получавших пембролизумаб [1274], частота объективного ответа составила около 4%, но эффективность была стойкой. В настоящее время проводится изучение комбинированной иммунотерапии.

В плацебоконтролируемом РКИ III фазы изучали ингибитор CTLA-4 ипилимумаб у пациентов с метастатическим КР РПЖ, получавших доцетаксел, после облучения метастазов в кости. Несмотря на отсутствие статистически значимого различия по первичной конечной точке, общей выживаемости, по данным заранее запланированного анализа отдаленных результатов общая выживаемость через 2, 3, 4 и 5 лет была примерно в 2-3 раза выше в группе ипилимумаба (2 года: 25,2% и 16,6%; 3 года: 15,3% и 7,9%; 4 года: 10,1% и 3,3%; и 5 лет: 7,9% и 2,7%). Эти результаты поддерживают гипотезу о том, что у части больных метастатическим КР РПЖ эффективно длительное ингибирование CTLA-4. Необходимо получить проспективные данные, чтобы можно было использовать ипилимумаб в рутинной клинической практике [1275], поскольку в настоящее время он не одобрен для лечения больных РПЖ.

===== 6.5.11. _Химиотерапия препаратами платины_

До появления доцетаксела в исследованиях была показана низкая эффективность цисплатина или карбоплатина в режиме моно- или комбинированной терапии у неотобранных пациентов с РПЖ [1276]. Позднее в РКИ I/II фазы оценивали комбинацию кабазитаксела и карбоплатина у больных метастатическим КР РПЖ. В группе комбинированной терапии наблюдалось увеличение медианы ВБП с 4,5 месяцев (95% ДИ: 3,5–5,7) до 7,3 месяца (95% ДИ: 5,5–8,2; отношение риска: 0,69, 95% ДИ: 0,50–0,95, p = 0,018). Комбинированная терапия хорошо переносилась [1277]. По предварительным морфологическим и молекулярным данным препараты платины повышают эффективность лечения пациентов с агрессивными вариантами молекулярного профиля РПЖ, включая TP53, RB1 и PTEN [1278].

Чувствительность к платиносодержащей ХТ у больных метастатическим КР РПЖ с мутацией генов DDR выше, чем в неотобранной популяции [1279], как и в случае прогрессирования на фоне ингибиторов PARP. Примечательно, что в современных ретроспективных исследованиях у неотобранных пациентов, а также больных без мутаций гена DDR снижение уровня ПСА на 50% наблюдалось в 36% случаев [1280]. Учитывая прекрасную переносимость монотерапии карбоплатином, можно предлагать платиносодержащую ХТ пациентам с метастатическим КР РПЖ и аберрациями гена DDR в случае прогрессирования на фоне стандартной терапии. В настоящее время проводятся проспективные исследования.

===== 6.5.12. _Мониторинг терапии_

Исходное обследование должно включать анамнез и клиническое исследование, а также анализы крови (уровень ПСА, общий анализ крови, показатели функции почек, печеночные пробы, щелочная фосфатаза), остеосцинтиграфию и КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза [1281, 1282]. Роль ПЭТ/КТ с холином или ПСМА при прогрессировании КР РПЖ не определена, и, по всей видимости, метод не настолько эффективен, как у пациентов с биохимическим рецидивом или больных, не получавших ГТ. В литературе описаны «вспышки», повышение экспрессии ПСМА и несовпадение результатов по сравнению с динамикой ПСА или прогрессированием на фоне антагонистов андрогеновых рецепторов [1283]. Сам по себе уровень ПСА не является достоверным показателем [1284] активности заболевания при распространенном КР РПЖ, поскольку висцеральные метастазы могут развиваться без повышения уровня ПСА [1285]. Вместо этого группа PCWG2 рекомендует использовать для наблюдения мужчин с КР РПЖ комбинацию остеосцинтиграфии и КТ, уровня ПСА и клинического ответа [1220]. Большинство экспертов напоследней согласительной конференции 2015 г. (Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC)) предложили повторять анализы крови и клиническое обследование каждые два-три месяца, а остеосцинтиграфию и КТ как минимум каждые 6 месяцев, даже при отсутствии клинических показаний [1281]. Это отражает тот факт, что препараты, для которых показано преимущество в выживаемости, обладают токсичностью и требуют значительных расходов, поэтому пациентам без объективного ответа необходимо изменять схему лечения. Рабочая группа подчеркивает, что прекращение терапии не должно быть основано только на повышении уровня ПСА. Следует использовать не менее двух из трех критериев (биохимические, рентгенологические или клинические признаки прогрессирования). В целях исследования в обновленных рекомендациях PCWG3 придается больше значения описанию прогрессирования имеющихся очагов и внесена концепция «больше клинически неэффективен», чтобы подчеркнуть различие между первыми признаками прогрессирования и необходимостью изменять или прекращать лечение [1286]. Эти рекомендации представляются целесообразными для клинической практики вне рамок исследований.

===== 6.5.13. _Когда необходимо менять терапию_

Время изменения терапии метастатического КР РПЖ остается предметом для обсуждения, хотя общепринято, что при появлении симптомов прогрессирования необходимо начинать или менять препараты. Предпочтительно, чтобы изменение терапии предшествовало появлению новых или нарастанию имеющихся симптомов. Поскольку увеличивается число эффективных вариантов, а в литературе представлены лишь отдельные сравнительные исследования различных последовательностей, непонятно, как правильно выбирать терапию второй линии, например, у пациентов без изменений генов, ответственных за репарацию ДНК, или других биомаркеров. Положительным примером является исследование CARD, в котором убедительно показано, что в рамках третьей линии терапии у пациентов, получавших ранее доцетаксел после антагониста андрогеновых рецепторов, кабазитаксел более эффективен, чем назначение второго антагониста андрогеновых рецепторов [1198].

Для стратификации пациентов используют шкалу общего состояния ECOG. Как правило, пациенты с показателем общего состояния 0–1 балл переносят лечение, а при показателе 2 балла и выше маловероятно, что оно будет эффективным. При этом важно, чтобы тактика лечения была индивидуализированной. Это особенно необходимо, когда общее состояние определяется симптомами прогрессирования заболевания. В таких случаях целесообразно испытывать новые схемы лечения, чтобы определить, могут ли они улучшать общее состояние. Вопросы последовательности терапии обсуждаются в статье, опубликованной по результатам согласительной конференции Св. Галена 2019 г. [1287].

===== 6.5.14. _Симптоматическая терапия при метастатическом кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы_

КР РПЖ обычно представляет собой инвалидизирующее заболевание, часто поражающее пожилых мужчин. В лечении зачастую требуется многопрофильный подход с вовлечением урологов, медицинских онкологов, лучевых онкологов, медсестер, психологов и социальных работников [1287, 1288]. При выборе дополнительной системной терапии следует учитывать основные принципы паллиативной помощи, включая купирование боли, запоров, анорексии, тошноты, усталости и депрессии.

====== 6.5.14.1. _Частые осложнения, вызванные метастазами в кости_

У большинства пациентов с КР РПЖ метастазы в кости сопровождаются выраженным болевым синдромом. В таких случаях высокой эффективностью обладает ДЛТ, даже в виде одной фракции [1289, 1290]. Если ДЛТ не доступна, рекомендуется однократная инфузия бисфосфонатов третьего поколения [1291]. Частые осложнения, вызванные скелетными метастазами, включают боль в костях, коллапс тел позвонков или деформирующие патологические переломы, а также компрессию спинного мозга. При болезненных переломах эффективно применение костного цемента вне зависимости от природы болевого синдрома, и оно позволяет существенно уменьшить болевой синдром и повысить качество жизни [1292]. По-прежнему важно предлагать стандартные паллиативные операции, которые могут быть очень эффективны при остеобластных метастазах [1293, 1294]. Первостепенную опасность представляет угроза компрессии спинного мозга. Поскольку ее необходимо своевременно диагностировать, следует научить пациентов распознавать ее ранние симптомы. При подозрении на компрессию необходимо как можно скорее назначать высокие дозы кортикостероидов и выполнить МРТ. Следует регулярно обсуждать с нейрохирургом возможность декомпрессии с последующей ДЛТ [1295]. При невозможности проведения операции предпочтительным методом лечения считается ДЛТ с системной терапией или без нее.

====== 6.5.14.1. _Профилактика скелетных осложнений_

[discrete]
====== 6.5.14.1.1. Бисфосфонаты

Для снижения частоты скелетных осложнений при КР РПЖ используют золедроновую кислоту. В литературе опубликованы результаты исследования, проведенного, когда не было доступно активного противоопухолевого лечения, кроме доцетаксела. Всего 643 пациента с КР РПЖ с метастазами в кости были рандомизированы в группу золедроновой кислоты в дозе 8 мг или 4 мг каждые три недели в течение 15 последующих месяцев или группу плацебо [1296]. Доза 8 мг плохо переносилась и была заменена на дозу 4 мг, которая не уступала по эффективности. При среднем периоде наблюдения 15 и 24 месяца у пациентов, которые получали золедроновую кислоту в дозе 4 мг, развилось меньше скелетных осложнений (44 и 33%, p = 0,021) и патологических переломов (13,1 и 22,1%, p = 0,015), чем в группе плацебо. Кроме того, в группе золедроната отмечалось увеличение интервала времени до первого скелетного осложнения.

[discrete]
====== 6.5.13.2.2. Ингибиторы лиганда RANK

Денозумаб – это полное человеческое моноклональное антитело против RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B – лиганд рецептора, активирующего ядерный фактор каппа B), ключевого медиатора функции, активации и жизнедеятельности остеокластов. При неметастатическом КР РПЖ денозумаб способствует увеличению выживаемости без метастазов в кости по сравнению с плацебо (медиана различия 4,2 месяца, отношение рисков 0,85, p = 0,028) [1289]. Следует отметить, что это преимущество не отразилось в увеличении общей выживаемости (43,9 и 44,8 месяца соответственно), и ни FDA, ни EMA не одобрили применение денозумаба по данному показанию [1297].

В исследовании III фазы оценивали эффективность и безопасность денозумаба (n = 950) по сравнению с золедроновой кислотой (n = 950) у пациентов с метастатическим КР РПЖ. Денозумаб превосходит золедроновую кислоту по профилактике и времени до развития скелетных осложнений (патологического перелома, облучения и хирургического лечения, компрессии спинного мозга). Показатели составили 20,7 и 17,1 месяца соответственно (отношение рисков 0,82; p = 0,008). Уровень маркеров активности остеокластов и костного изофермента щелочной фосфатазы в моче был ниже в группе денозумаба по сравнению с золедроновой кислотой (p <0,0001 для обоих показателей). Эти положительные результаты не отразились в преимуществе в выживаемости, а в дополнительном анализе конечных точек показана сопоставимая эффективность денозумаба при сравнении событий, связанных со скелетными осложнениями, и симптоматических скелетных осложнений [1298].

Всегда необходимо помнить о побочных эффектах этих препаратов (например, некрозе нижней челюсти – 5 и 8,2% при неметастатическом и метастатическом КР РПЖ соответственно) [1298-1300]. Перед началом терапии бисфосфонатами пациентам необходимо пройти обследование у стоматолога. Риск некроза нижней челюсти повышается при наличии в анамнезе травмы, операций на зубах или инфекции [1301]. Кроме того, в пилотном исследовании риск остеонекроза был значительно выше при длительной терапии (один и два года) [1302], но не отличался от показателей для золедроновой кислоты [1297]. По данным EMA, другой проблемой для пациентов, получающих денозумаб или золедроновую кислоту, остается гипокальциемия. Для ее коррекции важно следить за потреблением достаточного количества кальция и витамина D перед началом терапии [1303]. На фоне терапии препаратами, защищающими костную ткань, необходимо выявлять и профилактировать гипокальциемию (риск тяжелой гипокальциемии составляет 8 и 5% для денозумаба и золедроновой кислоты соответственно) [1189]. Перед началом и на фоне терапии следует измерять уровень кальция, особенно в течение первых недель, а также при наличии факторов риска гипокальциемии и приеме других препаратов, влияющих на уровень кальция. Всем пациентам рекомендуется принимать ежедневно ≥500 мг кальция и ≥400 Ме витамина D, за исключением больных с гиперкальциемией [1300, 1304, 1305].

===== 6.5.15. _Резюме по данным литературы и рекомендации по методам лечения, повышающим выживаемость при кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Первая линия терапии КР РПЖ зависит от того, какой препарат или группу препаратов получал пациент при первичной диагностике
|4

|В литературе нет убедительных данных по наиболее эффективному препарату для терапии КР РПЖ первой линии (ГТ, ХТ или Ra-223), поскольку не выявлено достоверных прогностических факторов
|3
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Перед постановкой диагноза КР РПЖ следует убедиться, что уровень тестостерона составляет >50 нг/дл
|Сильная

|Консультированием и лечением пациентов с КР РПЖ должна заниматься многопрофильная команда специалистов
|Сильная

|Пациентам с КР РПЖ необходимо назначать препараты, увеличивающие общую выживаемость
|Сильная

|Пациентам с метастатическим КР РПЖ необходимо проводить анализ соматических и/или герминальных мутаций генов, ответственных за репарацию ДНК, или микросателлитной нестабильности
|Сильная
|===

===== 6.5.16. _Рекомендации по системной терапии при кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Пациентам с КР РПЖ необходимо назначать препараты, увеличивающие общую выживаемость. Выбор препарата для первой линии терапии зависит от общего состояния, симптомов, сопутствующих заболеваний, локализации и распространенности заболевания, а также предпочтений пациента и препаратов, которые назначались для лечения андрогенчувствительного РПЖ (в алфавитном порядке: абиратерон, доцетаксел, кабазитаксел, олапариб, энзалутамид, Ra-223, Sipuleucel-T)
|Сильная

|Пациентам с метастатическим КР РПЖ, которым показана цитотоксическая терапия, следует назначить доцетаксел в дозе 75 мг/м^2^ каждые 3 недели
|Сильная

|Пациентам с метастатическим КР РПЖ, у которых развилось прогрессирование на фоне доцетаксела, необходимо назначать препараты, увеличивающие общую выживаемость, включая абиратерон, кабазитаксел, олапариб (в случае мутаций в генах гомологичной рекомбинации), энзалутамид и Ra-223
|Сильная

|Тактика терапии второй линии метастатического КР РПЖ зависит от исходного общего состояния, эффективности предыдущего лечения, симптомов, сопутствующих заболеваний, генетического профиля, распространенности процесса и предпочтений пациента
|Сильная

|Пациентам, получавшим одну или две линии ХТ, показан абиратерон или энзалутамид.
|Сильная

|Не рекомендуется последовательно назначать новые антагонисты андрогеновых рецепторов
|Слабая

|Пациентам, получавшим абиратерон или энзалутамид, показана ХТ
|Сильная

|Пациентам, получавшим доцетаксел, показан кабазитаксел
|Сильная

|Пациентам, ранее получавшим доцетаксел, у которых в течение 12 месяцев после терапии абиратероном или энзалутамидом развивается прогрессирование РПЖ, показан кабазитаксел.
|Сильная

2+|*Новые препараты*

|Пациентам с метастатическим КР РПЖ и мутациями генов, ответственных за репарацию ДНК, которые получали лечение, показаны ингибиторы PARP
|Сильная

|Пациентам с метастатическим КР РПЖ с одним или более метастазами и высокой экспрессией ПСМА (превышающей показатели захвата в печени) при диагностической ПЭТ/КТ с ПСМА, которым проводилось лечение, показана терапия 177Lu-ПСМА-617
|Сильная
|===

===== 6.5.17. _Рекомендации по паллиативному лечению кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы_

Эти рекомендации дополняют соответствующую системную терапию.

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Для профилактики скелетных осложнений пациентам с метастазами в кости показаны препараты, защищающие костную ткань
|Сильная

|При использовании денозумаба или бисфосфонатов необходимо дополнительно назначать кальций и витамин D
|Сильная

|При болезненных метастазах в кости показана паллиативная терапия на раннем этапе, например ДЛТ и адекватное применение анальгетиков
|Сильная

|При сдавлении спинного мозга следует срочно назначить высокие дозы кортикостероидов и оценить возможность проведения операции на позвоночнике с последующей ЛТ. Если хирургическое лечение невозможно, показана ЛТ в режиме монотерапии
|Сильная
|===

===== 6.5.18. _Рекомендации по лечению неметастатического кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Пациентам с КР РПЖ стадии M0 и высоким риском развития метастазов (время удвоения ПСА <10 месяцев) показаны апалутамид, даролутамид или энзалутамид для увеличения времени до появления метастазов
|Сильная
|===

==== 6.6. Резюме рекомендаций по лечению рака предстательной железы

[[tablV-6-6-1]]
[caption="Таблица 6.6.1. "]
.Группы риска ЕАУ по биохимическому рецидиву локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы

[cols=",,,",options="header",]
|===
4+|Определение
h|Низкий риск
h|Промежуточный риск
h|Высокий риск
h|

|ПСА < 10 нг/мл, индекс глисона < 7 (группа ISUP 1), стадия cT1-2a
|ПСА 10–20 нг/мл или индекс глисона = 7 (группа ISUP 2/3) или стадия cT2b
|ПСА > 20 нг/мл, индекс глисона > 7 (группа ISUP 4/5), стадия cT2c
|Любой уровень ПСА любой индекс глисона (любая группа ISUP) cT3-4 или cN+

3+|*Локализованный процесс*
|*Местнораспространенный процесс*
|===

===== 6.6.1. _Общие рекомендации по активному лечению_

[width="100%",cols="9,2",options="header!"]
|===

|Необходимо информировать пациентов, что на основании убедительных данных наблюдения длительностью до 12 лет ни один из методов активного лечения не превосходит другие методы или отсроченное лечение по общей или канцероспецифической выживаемости при клинически локализованном РПЖ
|Сильная

|ВТ показана пациентам с бессимптомным РПЖ и ожидаемой продолжительностью жизни <10 лет (по причине сопутствующих заболеваний)
|Сильная

|Информируйте пациентов, что все методы лечения имеют осложнения
|Сильная

2+|*Хирургическое лечение*
|Необходимо информировать пациентов, что ни один из доступов для РПЭ (открытый, лапароскопический и робот-ассистированный) не имеет преимуществ по функциональным или онкологическим результатам
|Слабая

|если показана ТЛАЭ, для оптимального стадирования показана расширенная ТЛАЭ
|Сильная

|Нервосберегающая РПЭ не показана при высоком риске экстракапсулярного распространения на основании стадии cT, группы ISUP, мпМРТ или номограмм, объединяющих данные показатели
|Слабая

|Неоадъювантная ГТ перед РПЭ не показана
|Сильная

2+|*Лучевая терапия*
|При радикальном лечении РПЖ методом ЛТ следует использовать ЛТМИ или IGRT
|Сильная

|Пациентам с локализованным РПЖ показано умеренное гипофракционирование с использованием ЛТМИ в комбинации с IGRT
|Сильная

|Умеренное гипофракционирование необходимо проводить с соблюдением протоколов исследований, чтобы получить сопоставимую эффективность и токсичность, например, 60 Гр/20 фракций в течение 4 недель или 70 Гр/28 фракций в течение 6 недель
|Сильная

|Низкодозная брахитерапия в режиме монотерапии показана пациентам с нормальными параметрами мочеиспускания, локализованным РПЖ низкого и промежуточного риска, группой ISUP 2 и ≤33% положительных биоптатов
|Сильная

|Пациентам с РПЖ промежуточного риска (группа ISUP 3 и/или уровень ПСА 10–20 нг/мл) без нарушений мочеиспускания показана ЛТМИ/VMAT в комбинации с бустом низко- или высокодозной брахитерапии
|Сильная

|Больным РПЖ высокого риска и/или местно-распространенным РПЖ с нормальными параметрами мочеиспускания показана ЛТМИ и IGRT в комбинации с бустом низко- или высокодозной брахитерапии
|Сильная

|Методы активного лечения, кроме радикальной простатэктомии и лучевой терапии
|

|Криоаблацию и HIFU следует предлагать только в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных когортных исследований
|Сильная

|Фокальную терапию РПЖ следует предлагать только в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных когортных исследований
|Сильная
|===

===== 6.6.2. _Рекомендации при различных стадиях заболевания – терапия первой линии_

[cols="3,6,2",options="header",]
|===
2+|Рекомендации
|СР

3+|*РПЖ низкого риска*
.10+|Тактика активного наблюдения
2+|*Отбор пациентов*
|Показана пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни >10 лет и РПЖ низкого риска
|Сильная

|Пациентам с внутрипротоковой карциномой и крибриформным ростом активное наблюдение не показано
|Сильная

|Если перед первичной биопсией не выполнялась мпМРТ, ее необходимо выполнить перед контрольной биопсией
|Сильная

|Контрольная биопсия должна включать систематическую и прицельную биопсию (любые очаги PI-RADS ≥3)
|Сильная

|При недоступности МРТ необходимо выполнить контрольную биопсию, запланированную по протоколу
|Слабая

|Если пациенту перед систематической и прицельной биопсией проводилась мпМРТ, контрольная биопсия не показана
|Слабая

2+|*Стратегия наблюдения*

|Повторную биопсию следует выполнять как минимум каждые 3 года в течение 10 лет
|Слабая

|При увеличении уровня ПСА или изменении картины на ПРИ или МРТ показана повторная биопсия, а не активное лечение
|Сильная

|Активное лечение
|РПЭ и ЛТ являются альтернативой активному наблюдению у пациентов, подходящих для радикального лечения, которые соглашаются на баланс между осложнениями и профилактикой прогрессирования РПЖ
|Слабая

|ТЛАЭ
|ТЛД не показана (рассчитанный риск поражения ЛУ < 5%)
|Сильная

.2+|ЛТ
|Низкодозная брахитерапия показана пациентам с РПЖ низкого риска, хорошим показателем шкалы IPSS и объемом ПЖ < 50 см^3^, которым не проводилась ТУР ПЖ
|Сильная
|Предлагайте ЛТМИ с общей дозой 74–80 Гр или с умеренным гипофракционированием (60 Гр/20 фракций в течение 4 недель или 70 Гр/28 фракций в течение 6 недель) без ГТ
|Сильная

.2+|Другие варианты
|ГТ в режиме монотерапии не показана пациентам с противопоказаниями к местному лечению, у которых нет клинических проявлений
|Слабая
|Другие варианты лечения (криоаблацию, HIFU и др.), в том числе фокальную терапию, можно проводить только в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных когортных исследований
|Сильная

3+|*РПЖ промежуточного риска*
|Тактика активного наблюдения
|Активное наблюдение показано только в тщательно отобранных случаях (<10% паттерна Gleason 4, уровень ПСА <10 нг/мл, стадия ≤cT2a, небольшой объем опухоли при визуализации и на биопсии [≤3 положительных биоптатов и протяженность опухоли в биоптате ≤50%]) или при наличии любого другого критерия РПЖ промежуточного риска при небольшом объеме опухоли при визуализации и на биопсии, если пациент информирован о более высоком риске развития метастазов.
|Слабая

|
|Пациентов с РПЖ группы ISUP 3 нельзя включать в протокол активного наблюдения.
|Сильная

|
|Если при контрольной систематической биопсии без учета результатов МРТ выявлено более трех положительных биоптатов или протяженность опухоли в биоптате составляет более 50%, следует повторно стадировать пациентов с РПЖ группы ISUP 2 низкого объема, включенных в протокол активного наблюдения.
|Слабая

.2+|РПЭ
|Показана пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни > 10 лет
|Сильная
|Нервосберегающая РПЭ показана пациентам с низким риском экстракапсулярного прорастания
|Сильная

|Расширенная тлд
|ТЛД показана, если рассчитанный риск поражения ЛУ превышает 5%
|Сильная

.3+|ЛТ
|Низкодозную брахитерапию можно проводить отдельным пациентам с РПЖ промежуточного риска группы ISUP 2 при поражении ≤33% биоптатов, которым не выполняли в ближайшее время ТУР Пж, с хорошим показателем шкалы IPSS
|Сильная
|ДЛТ с общей дозой 76–78 Гр или умеренным гипофракционированием (60 Гр/20 фракций в течение 4 недель или 70 Гр/28 фракций в течение 6 недель) в комбинации с коротким курсом ГТ (4–6 месяцев)
|Сильная
|Если пациенты отказываются от ГТ, необходимо проводить ДЛТ с эскалацией дозы (76–80 Гр) или умеренным гипофракционированием (60 Гр/20 фракций в течение 4 недель или 70 Гр/28 фракций в течение 6 недель) либо в комбинации с брахитерапией
|Слабая

.2+|Другие варианты
|Другие варианты лечения (криоаблацию и HIFU), в том числе фокальную терапию, можно проводить только в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных когортных исследований
|Сильная
|ГТ в режиме монотерапии не показана пациентам с противопоказаниями к местному лечению, у которых нет клинических проявлений
|Слабая

.5+|ЛТ
|Пациентам с РПЖ промежуточного риска благоприятного прогноза и хорошими параметрами мочеиспускания можно проводить низкодозную брахитерапию.
|Сильная
|ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT с общей дозой 76–78 Гр или умеренным гипофракционированием (60 Гр/20 фракций в течение 4 недель или 70 Гр/28 фракций в течение 6 недель) в комбинации с коротким курсом ГТ (4–6 месяцев).
|Сильная
|Больным РПЖ промежуточного риска неблагоприятного прогноза без нарушений мочеиспускания показана низкодозная брахитерапия в комбинации с ЛТМИ/VMAT и IGRT в комбинации с коротким курсом ГТ (4-6 месяцев).
|Слабая
|Пациентам с РПЖ промежуточного риска неблагоприятного прогноза без нарушений мочеиспускания показана высокодозная брахитерапия в комбинации с ЛТМИ/VMAT и IGRT в комбинации с коротким курсом ГТ (4-6 месяцев).
|Слабая
|Если пациенты отказываются от ГТ, необходимо проводить ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT с эскалацией дозы (76–80 Гр) или умеренным гипофракционированием (60 Гр/20 фракций в течение 4 недель или 70 Гр/28 фракций в течение 6 недель), либо в комбинации с бустом низко- или высокодозной брахитерапии.
|Слабая

.2+|Другие варианты
|Другие варианты лечения (криоаблацию и HIFU), в том числе фокальную терапию, можно проводить только в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных когортных исследований.
|Слабая
|ГТ в режиме монотерапии не показана пациентам с противопоказаниями к местному лечению, у которых нет клинических проявлений.
|Слабая

3+|*Локализованный рак предстательной железы высокого риска*
|РПЭ
|РПЭ показана отдельным пациентам с локализованным РПЖ высокого риска только в рамках мультимодального лечения.
|Сильная

.2+|Расширенная ТЛАЭ
|При РПЖ высокого риска показана расширенная ТЛАЭ.
|Сильная
|Во время РПЖ не рекомендуется выполнять исследование замороженных срезов, чтобы определить, продолжать или прекратить операцию (см. раздел 6.2.4.1).
|Сильная

.2+|ЛТ
|ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT с дозой облучения 76–78 Гр в комбинации с длительным курсом ГТ (2–3 года)
|Сильная
|При локализованном РПЖ высокого риска показана ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT и бустом брахитерапии (высокодозной или низкодозной) и длительным курсом ГТ (2–3 года)
|Слабая

.2+|Другие варианты
|При РПЖ высокого риска не показаны другие варианты лечения, в том числе фокальная терапия
|Сильная
|ГТ в режиме монотерапии показана пациентам, которые отказываются или которым нельзя провести местное лечение при времени удвоения ПСА <12 месяцев, уровне ПСА <50 нг/мл или низкодифференцированном РПЖ
|Сильная

3+|*Местно-распространенный рак предстательной железы*
|РПЭ
|РПЭ показана тщательно отобранным пациентам с местно-распространенным РПЖ только в рамках мультимодального лечения
|Сильная

|Расширенная ТЛАЭ
|При РПЖ высокого риска показана расширенная ТЛАЭ
|Сильная

.4+|ЛТ
|При местно-распространенном РПЖ стадии N0 показана ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT и длительным курсом ГТ
|Сильная
|Пациентам с местнораспространенным РПЖ без нарушений мочеиспускания показана ЛТМИ/VMAT и IGRT с бустом брахитерапии (высоко- или низкодозной) в комбинации с длительной ГТ
|Слабая
|Показана длительная ГТ в течение не менее чем двух лет
|Сильная
|При проведении ЛТМИ/VMAT и IGRT пациентам с РПЖ стадии M0 cN1 или двумя и более факторами риска (cT3-4, индекс Gleason ≥8 баллов или уровень ПСА ≥40 нг/мл) на область ПЖ и малого таза (при стадии cN1) необходимо назначить абиратерон на 2 года
|Сильная

.3+|Другие варианты
|При РПЖ высокого риска не показаны другие варианты лечения, в том числе фокальная терапия
|Сильная
|ГТ в режиме монотерапии показана пациентам, которые отказываются или которым нельзя провести местное лечение при времени удвоения ПСА <12 месяцев, уровне ПСА <50 нг/мл, низкодифференцированном РПЖ или местных симптомах, связанных с ростом опухоли
|Сильная
|Пациентам с РПЖ стадии cN1 показано местное лечение (РПЭ или ЛТМИ в комбинации с IGRT) в комбинации с длительной ГТ
|Слабая

3+|*Адъювантная терапия после РПЭ*

.3+|
|При стадии pN0 адъювантная ГТ не показана
|Сильная
|Адъювантная ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT показана только пациентам группы высокого риска (pN0) при наличии не менее двух из трех факторов высокого риска (группа ISUP 4-5, стадия pT3 ± ПХК)
|Сильная
a|При РПЖ стадии pN+ после расширенной тлаЭ можно предлагать три варианта лечения в зависимости от характера поражения ЛУ:

[arabic]
. Только адъювантная ГТ.
. Адъювантная ГТ с дополнительной ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT.
. ВТ можно предлагать пациентам при микроскопическом поражении не более двух ЛУ, выявленном при расширенной ТЛАЭ, уровне ПСА <0,1 нг/мл и отсутствии экстранодального прорастания.
|Слабая

3+|*Нерадикальное или паллиативное лечение*
3+|*Локализованный рак предстательной железы*

|ВТ
|ВТ показана пациентам с бессимптомным РПЖ при наличии противопоказаний к местному радикальному лечению или низкой ожидаемой продолжительности жизни.
|Сильная

3+|*Местно-распространенный рак предстательной железы*

|Вт
|Пациентам с РПЖ стадии M0 без клинических проявлений со временем удвоения ПСА >12 месяцев, уровнем ПСА <50 нг/мл и высокодифференцированным РПЖ при наличии противопоказаний или отказе от местного лечения показана отсроченная ГТ в режиме монотерапии.
|Слабая

3+|*Сохранение определяемого уровня ПСА после радикальной простатэктомии*
.2+|
|При уровне ПСА >0,2 нг/мл после РПЭ показано выполнение ПЭТ/КТ с ПСМА для исключения отдаленных метастазов, если результаты повлияют на тактику лечения.
|Слабая
|При отсутствии отдаленных метастазов показана спасительная ЛТ в комбинации с ГТ.
|Слабая
|===

===== 6.6.3. _Рекомендации по метастатическому раку, терапии второй линииипаллиативному лечению_

[cols="2,7,2",options="header",]
|===
2+^.^|Рекомендации
^.^|СР

3+|*Метастатический РПЖ – первая линия терапия*

3+|*Пациенты с РПЖ стадии M1*

2+|Пациентам с симптоматическим РПЖ стадии M1 показана ранняя ГТ для облегчения симптомов и снижения риска потенциально серьезных последствий распространенного рака (компрессии спинного мозга, патологических переломов, обструкции мочеточника)
|Сильная

2+|Перед началом ГТ предлагайте антагонисты ЛГРГ или орхидэктомию, особенно в случае угрозы компрессии спинного мозга или инфравезикальной обструкции
|Слабая

2+|Пациентам с бессимптомным РПЖ стадии M1 показана ранняя ГТ
|Сильная

2+|Кратковременный курс антиандрогенов позволяет снизить риск возникновения эффекта «вспышки» у пациентов с РПЖ стадии M1, которым назначают аналоги ЛГРГ
|Слабая

2+|Пациентам с РПЖ стадии M1 не показана монотерапия антиандрогенами
|Слабая

2+|Всем пациентам с метастатическим РПЖ показана ГТ в комбинации с системной терапией
|Слабая

2+|Пациентам с РПЖ, впервые выявленным на стадии M1, не показана ГТ в режиме монотерапии, если у них нет противопоказаний к комбинированной терапии и достаточная ожидаемая продолжительность жизни (≥1 года), чтобы она могла принести пользу, а больные согласны с более высоким риском побочных эффектов
|Сильная

2+|Пациентам с РПЖ, выявленным на стадии M1, показана ГТ в комбинации с ХТ (доцетакселом) при условии отсутствия противопоказаний к ХТ
|Сильная

2+|Пациентам с РПЖ, выявленным на стадии M1, показана ГТ в комбинации с абиратерона ацетатом и преднизоном или апалутамидом или энзалутамидом, если у них нет противопоказаний к этим препаратам
|Сильная

2+|Пациентам с РПЖ, выявленным на стадии M1, и небольшим объемом очагов по критериям исследования CHAARTED можно предлагать ГТ в комбинации с ЛТ на область ПЖ
|Сильная

2+|Пациентам с РПЖ стадии M1 и большим объемом очагов (по критериям исследования CHAARTED) не показана комбинация ГТ с любым видом местного лечения (ЛТ/РПЭ) вне рамок клинических исследований (за исключением необходимости паллиативного лечения)
|Сильная

2+|Пациентам с РПЖ на стадии M1 можно проводить ГТ в комбинации с хирургическим лечением только в рамках клинических исследований
|Сильная

2+|Пациентам с РПЖ стадии M1 можно проводить направленную на метастазы терапию только в рамках клинических исследований или хорошо спланированных проспективных когортных исследований
|Сильная

2+|Пациентам с РПЖ на стадии M1 можно проводить ГТ в комбинации с хирургическим лечением только в рамках клинических исследований
|Сильная

2+|Пациентам с РПЖ стадии M1 можно проводить направленную на метастазы терапию только в рамках клинических исследований или хорошо спланированных проспективных когортных исследований
|Сильная

3+|*Биохимический рецидив после радикального лечения*

.5+|Биохимический рецидив после РПЭ
|Пациентам с биохимическим рецидивом и критериями низкого риска ЕАУ можно предлагать наблюдение, включая оценку уровня ПСА
|Слабая
|Пациентам с двумя последовательными повышениями уровня ПСа показана ранняя спасительная ЛТМИ/VMAT + IGRT
|Сильная
|При отрицательном результате ПЭТ/КТ не следует откладывать проведение спасительной ЛТ, если не показаны другие методы
|Сильная
|Пациентам с подъемом уровня ПСА, выходящим за пределы неопределяемого, показана спасительная ЛТ. Общая доза должна составлять не менее 64 Гр, и ее необходимо проводить в максимально ранние сроки
|Сильная
|Пациентам с биохимическим рецидивом, которым проводится спасительная ЛТ, показана ГТ
|Слабая

.3+|Биохимический рецидив после ЛТ
|Пациентам с биохимическим рецидивом и критериями низкого риска ЕАУ можно предлагать наблюдение, включая оценку уровня ПСА
|Слабая
|Пациентам с гистологически подтвержденным местным рецидивом можно проводить спасительную РПЭ, брахитерапию, HIFU и криоаблацию в специализированных центрах только в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных когортных исследований
|Сильная
|Спасительную РПЭ следует проводить только в специализированных центрах
|Слабая

|Системная спасительная терапия
|При отсутствии метастазов и времени удвоения ПСа >12 месяцев гт не показана
|Сильная

3+|*Методы лечения, повышающие выживаемость при кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы*

|
|Перед постановкой диагноза КР РПЖ следует убедиться, что уровень тестостерона составляет >50 нг/дл
|Сильная

|
|Консультированием и лечением пациентов с КР РПЖ должна заниматься многопрофильная команда специалистов
|Сильная

|
|Пациентам с КР РПЖ необходимо назначать препараты, увеличивающие общую выживаемость.
|Сильная

|
|Пациентам с метастатическим КР РПЖ необходимо проводить анализ соматических и/или герминальных мутаций генов, ответственных за репарацию ДНК, или микросателлитной нестабильности
|Сильная

3+|*Системная терапия при метастатическом кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы*

|
|Пациентам с КР РПЖ необходимо назначать препараты, увеличивающие общую выживаемость. Выбор препарата для первой линии терапии зависит от общего состояния, симптомов, сопутствующих заболеваний, локализации и распространенности заболевания, а также предпочтений пациента и препаратов, которые назначались для лечения андрогенчувствительного РПЖ (в алфавитном порядке: абиратерон, доцетаксел, кабазитаксел, олапариб, энзалутамид, Ra-223, Sipuleucel-T)
|Сильная

|
|Пациентам с метастатическим КР РПЖ, которым показана цитотоксическая терапия, следует назначить доцетаксел в дозе 75 мг/м^2^ каждые 3 недели
|Сильная

|
|Пациентам с метастатическим КР РПЖ, у которых развилось прогрессирование на фоне доцетаксела, необходимо назначать препараты, увеличивающие общую выживаемость, включая абиратерон, кабазитаксел, энзалутамид, Ra-223 и олапариб (в случае мутаций в генах гомологичной рекомбинации)
|Сильная

|
|Тактика терапии второй линии метастатического КР РПЖ зависит от исходного общего состояния, эффективности предыдущего лечения, симптомов, сопутствующих заболеваний, генетического профиля, распространенности процесса и предпочтений пациента
|Сильная

|
|Пациентам, получавшим одну или две линии ХТ, показан абиратерон или энзалутамид
|Сильная

|
|Не рекомендуется последовательно назначать новые антагонисты андрогеновых рецепторов
|Слабая

|
|Пациентам, получавшим абиратерон или энзалутамид, показана ХТ
|Сильная

|
|Пациентам, получавшим доцетаксел, показан кабазитаксел
|Сильная

|
|Пациентам, ранее получавшим доцетаксел, у которых в течение 12 месяцев после терапии абиратероном или энзалутамидом развивается прогрессирование РПЖ, показан кабазитаксел
|Сильная
|===

=== 7. Наблюдение

Наблюдение пациентов проводится с целью оценки средне- и долгосрочных онкологических результатов, комплаентности и необходимости проведения дальнейшего лечения по показаниям. Кроме того, при наблюдении можно оценить побочные эффекты или осложнения терапии, функциональные результаты и оказать психологическую поддержку пациентам, пережившим РПЖ. Данные аспекты описаны в главе 8.

==== 7.1. Наблюдение: после местного лечения

===== 7.1.1. _Определение_

Местное лечение определяется как РПЭ или ЛТ в виде ДЛТ, низко- и высокодозной брахитерапии, а также их комбинации. Для альтернативных методов лечения, эффективность которых полностью не изучена, включая HIFU, криоаблацию или фокальную терапию, не определено порогового значения уровня ПСА для диагностики биохимического рецидива, но, как правило, используются общие принципы, представленные в данном разделе. Повышение уровня ПСА считается признаком рецидива заболевания.

===== 7.1.2. _Для чего необходимо наблюдение_

Цель первого клинического посещения – определить осложнения, связанные с лечением, и помочь пациенту адаптироваться после лечения, а также обсудить результаты морфологического заключения. У пациентов с РПЖ повышен риск депрессии, и им показана оценка психического статуса [1306, 1307]. Схему наблюдения можно корректировать с учетом характеристик опухоли и состояния больного. Наблюдение пациентов с диагнозом РПЖ позволяет проводить раннее лечение как самого заболевания, так и осложнений на фоне терапии. Показания к спасительному лечению следует определять с учетом ожидаемой продолжительности жизни, особенно если она не превышает 10 лет.

===== 7.1.3. _Как проводить наблюдение_

Методы диагностики зависят от клинической ситуации. При каждом посещении пациента необходимо обязательно собирать анамнез заболевания, который должен включать психологические аспекты, признаки прогрессирования и осложнения, связанные с лечением. Методы оценки осложнений после лечения представлены в разделах 6.1.2.4, 6.1.2.4.3, 6.3.9.2, 6.3.10.2.2, 6.3.11.2 и 8.2. Ниже обсуждаются наиболее часто применяемые методы исследования после РПЭ или ДЛТ.

====== 7.1.3.1. _Мониторирование уровня ПСА_

Измерение уровня ПСА – это краеугольный камень наблюдения после радикального лечения. Существуют различия в уровне ПСА, которого можно ожидать после РПЭ и ДЛТ, но биохимический рецидив после лечения почти всегда предшествует развитию клинического рецидива [1003, 1008]. К настоящему времени не существует официального консенсуса по оптимальному порогу ПСА для диагностики рецидива после местного лечения. Прежде всего необходимо определить, имеет ли повышение уровня ПСА клиническое значение, поскольку лечение показано не во всех случаях (см. Раздел 6.3) [1005].

[discrete]
====== 7.1.3.1.1. Мониторинг при выборе тактики активного наблюдения

При выборе тактики активного наблюдения схема мониторинга должна быть основана на рекомендациях, представленных в разделе 6.2.2.

[discrete]
====== 7.1.3.1.2. Мониторирование уровня ПСА после радикальной простатэктомии

После РПЭ уровень ПСА должен стать неопределяемым (<0,01 нг/мл). Биохимический рецидив представляет собой повышение уровня ПСА после операции, соответствующее критериям, представленным в главе 6. Обычно уровень ПСА оценивают каждые 3 месяца в течение первого года, далее каждые 6 месяцев в течение 3 лет, а затем ежегодно, хотя в литературе нет убедительных данных по таким интервалам [1309] и они выбраны на основе наблюдения, что ранние рецидивы связаны с риском быстрого прогрессирования [1005, 1310, 1311]. Увеличение уровня ПСА может происходить в сроки более 20 лет после лечения и зависит от исходной группы риска [932]. Ежегодное определение уровня ПСА после 3 лет представляется целесообразным, учитывая, что длительный интервал до биохимического рецидива коррелирует с низким риском прогрессирования по шкале ЕАУ, хотя примерно в 50% случаев рецидив выявляется в сроки более 3 лет. Как указано в разделе 6.3.2, после РПЭ нет точного порогового показателя, который наиболее точно прогнозирует развитие рецидива. В разделе 6.2.6 обсуждается сохранение определяемого уровня ПСА после РПЭ.

Использование для рутинного наблюдения после РПЭ ультрачувствительного метода определения уровня ПСА остается противоречивым. У мужчин с надиром ПСА менее 0,01 нг/мл, подтвержденным ультрачувствительным методом, вероятность биохимического рецидива в течение двух лет составляет 4% [1312]. Уровень ПСА >0,01 нг/мл, определенный ультрачувствительным методом, в сочетании с клиническими характеристиками (группа ISUP и ПХК) позволяет прогнозировать биохимический рецидив, и с его помощью можно определять схему наблюдения [1311]. Тем не менее, у 86% пациентов уровень ПСА через 5 лет составляет <0,2 нг/мл при исходном надире <0,1 нг/мл в течение 6 месяцев после РПЭ [1313]. Наконец, уровень ПСА и время удвоения [1314] с использованием первого показателя до 0,2 нг/мл позволит отбирать подходящих пациентов для ранней адъювантной терапии [1315]. Мониторинг уровня ПСА после спасительной ЛТ на область ложа ПЖ проводится с аналогичными интервалами, а ранний подъем уровня ПСА также связан с быстрым прогрессированием [1310] и коррелирует с выживаемостью без метастазов и канцероспецифической выживаемостью [1316].

[discrete]
====== 7.1.3.1.3. Мониторирование уровня ПСА после лучевой терапии

Уровень ПСА после ЛТ снижается медленнее, чем после РПЭ. Достижение надира ПСА <0,5 нг/ мл связано с благоприятным прогнозом, хотя оптимальный порог не определен [1317]. Интервал до достижения надира ПСА иногда бывает очень длинным, до трех лет и более. На согласительной конференции RTOG-ASTRO в 2006 г. Принято новое определение рецидива после ДЛТ с целью усилить корреляцию между уровнем ПСА и клиническими результатами (в основном с развитием метастазов). Новый критерий рецидива после ДЛТ Phoenix определяется как подъем уровня ПСА на 2 нг/мл выше надира, достигнутого после лечения [915]. Этот критерий применим к пациентам независимо от того, проводили им ГТ или нет [1004].

[discrete]
====== 7.1.3.1.4. Пальцевое ректальное исследование

Местный рецидив РПЖ после радикального лечения может развиваться без подъема уровня ПСА [1318], однако это описано только у пациентов с неблагоприятными гистологическими характеристиками, например с недифференцированным РПЖ. Уровень ПСА и ПРИ остаются наиболее эффективными методами первичной диагностики после ЛТ, но роль ПРИ противоречива, поскольку в серии из 899 пациентов метод не позволил выявить ни одного местного рецидива при отсутствии повышения уровня ПСА [1319]. В исследовании, включавшем 1118 больных после РПЭ, по результатам ПРИ не удалось выявить ни одного гистологически подтвержденного местного рецидива, поэтому после РПЭ единственным необходимым методом является оценка уровня ПСА [1320, 1321].

[discrete]
====== 7.1.3.1.5. ТРУЗИ, остеосцинтиграфия, КТ, МРТ и ПЭТ/КТ

Методы визуализации не показаны в рамках рутинного наблюдения пациентов с локализованным РПЖ, если не наблюдается роста уровня ПСА. Их применение целесообразно только у пациентов с биохимическим рецидивом или при наличии симптомов, если подтверждение рецидива повлияет на тактику лечения (более подробная информация представлена в разделе 6.3.4).

===== 7.1.4. _Когда проводить наблюдение_

В большинстве случаев рецидив развивается в течение первых семи лет после местного лечения [534]. По этой причине в первые годы требуется более пристальное наблюдение, учитывая максимальный риск рецидива. После РПЭ рекомендуется измерять уровень ПСА, проводить ПРИ и собирать анамнез заболевания со следующими интервалами: через 3, 6 и 12 месяцев, затем каждые 6 месяцев до трех лет, далее – ежегодно. В настоящее время неизвестно, можно ли прекращать наблюдение, если уровень ПСА остается неопределяемым (после РПЭ) или стабильным (после ЛТ).

Оценка риска для прогнозирования выживаемости без метастазов и канцероспецифической выживаемости при рецидиве после первичного лечения позволяет определить необходимость более длительного наблюдения [937, 1005, 1322]. Даже у пациентов со временем удвоения ПСА менее 10 месяцев после РПЭ, которые выбирают отсроченное лечение, медиана выживаемости без метастазов и общей выживаемости составляет 192 и 204 месяца, свидетельствуя об относительно длительном интервале без клинического рецидива, несмотря на рост уровня ПСА после местного лечения [1323].

Симптоматический рецидив без повышения уровня ПСА встречается крайне редко, однако симптомы, характерные для рецидива, плохо описаны в литературе и могут варьировать. Для исключения рецидива у пациентов, не проходящих регулярное наблюдение, рекомендуется определять уровень ПСА при появлении следующих симптомов: боль в костях, гематурия, прогрессирующие расстройства мочеиспускания, нарастание отеков нижних конечностей, нарушений функции кишечника или слабости, саркопения или необъяснимое снижение веса [1324].

===== 7.1.5. _Резюме по данным литературы и рекомендации по наблюдению после радикального лечения_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Необходимо дифференцировать подъем уровня ПСА от клинически значимого рецидива. Наиболее точно прогнозирует развитие метастазов после РПЭ уровень ПСА >0,4 нг/мл, а после ЛТМИ + IGRT (± ГТ) – повышение на 2 нг/мл выше надира
|3

|Пальпируемые узелки в сочетании с подъемом уровня ПСА могут свидетельствовать о местном рецидиве
|2a
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Рекомендуемый объем рутинного обследования пациентов без симптомов заболевания включает сбор анамнеза и измерение уровня ПСА через 3, 6 и 12 месяцев после РПЭ, затем каждые 6 месяцев до трех лет, далее – ежегодно
|Сильная

|Применение методов визуализации для выявления местного рецидива рекомендуется только в том случае, если это повлияет на тактику лечения
|Сильная
|===

==== 7.2. Наблюдение во время гормональной терапии (период чувствительности опухоли к андрогенам)

===== 7.2.1. _Введение_

ГТ применяется по различным показаниям: в комбинации с ЛТ при локализованном или местнораспространенном РПЖ, в качестве монотерапии при рецидиве после местного лечения или при метастатическом РПЖ, часто в комбинации с другими препаратами. Во всех случаях цель лечения заключается в снижении уровня тестостерона за счет препаратов (аналоги или антагонисты ЛГРГ) или орхидэктомии. В конечном счете РПЖ прогрессирует до кастрационно-рефрактерного, несмотря на продолжение ГТ.

В данном разделе представлены основные принципы наблюдения пациентов, получающих ГТ в режиме монотерапии. Поскольку лечение КР РПЖ и наблюдение тесно связаны, в разделе 6.5.7 представлена дополнительная информация по другим препаратам. В настоящих рекомендациях не описаны особенности наблюдения для каждого препарата по отдельности.

Пациентам необходимо проводить регулярное клиническое обследование, которое не заменяют методы визуализации или лабораторные анализы. Полноценное обследование показано только в том случае, если оно принесет клиническую пользу, чтобы избежать избыточной диагностики и расходов.

===== 7.2.2. _Цели наблюдения_

Основные цели наблюдения включают обеспечение комплаентности, оценку эффективности лечения и потенциальных осложнений и определение схемы терапии КР РПЖ. После начала ГТ рекомендуется проводить обследование каждые 3–6 месяцев. Схему наблюдения следует определять на индивидуальной основе, и каждый пациент должен обращаться к своему врачу при появлении проблемных симптомов.

===== 7.2.3. _Общее наблюдение пациентов, получающих гормональную терапию_

Пациентам показано регулярное наблюдение, включая мониторинг уровня тестостерона, креатинина, печеночных ферментов и метаболических параметров, с интервалом 3–6 месяцев. Вне зависимости от стадии РПЖ на фоне ГТ могут развиваться побочные явления.

====== 7.2.3.1. _Мониторирование уровня тестостерона_

Измерение уровня тестостерона должно входить в стандарт обследования пациентов, которые получают препараты ЛГРГ. У многих пациентов с РПЖ, получающих аналоги ЛГРГ, уровень тестостерона достигает кастрационного (<20 нг/дл), а у большинства – <50 нг/дл. Тем не менее примерно у 13–38% пациентов не удается достичь такого уровня, а у 24% больных могут отмечаться волны тестостерона (>50 нг/дл) на фоне длительной ГТ [1309], что описано как «острый эффект на фоне хронического» или «прорывное повышение» [1325]. При использовании порогового показателя <20 нг/дл частота «прорывного повышения» выше и достигает 41,3%. Предполагается, что оно связано с неблагоприятными клиническими показателями [1325].

Интервалы между измерениями четко не определены. Оценку снижения уровня тестостерона и сохранения кастрационного уровня следует проводить каждые 3–6 месяцев (особенно при медикаментозной кастрации). Если уровень тестостерона выше кастрационного, можно попробовать перейти на другой аналог ЛГРГ или хирургическую орхидэктомию. При повышении уровня ПСА и/или появлении клинических признаков прогрессирования необходимо определять уровень тестостерона для подтверждения кастрационно-рефрактерного состояния. В идеале необходимо подтверждать, что уровень тестостерона выше кастрационного, с помощью масс-спектрометрии или иммуноферментного анализа [1326, 1327]. Восстановление тестостерона после прекращения ГТ (при интермиттирующей терапии или завершения курса на фоне ДЛТ) зависит от возраста пациента и длительности ГТ [1328, 1329].

====== 7.2.3.2. _Оценка функции печени_

Анализ печеночных проб позволяет выявить токсичность ГТ (особенно нестероидных антиандрогенов) или, в редких случаях, прогрессирование заболевания. Рекомендуется определять уровень трансаминаз у пациентов, получающих комбинированную ГТ, как минимум ежегодно, но особенно в первые 6 месяцев, поскольку по данным крупных исследований в большинстве случаев нарушения функции печени развиваются в относительно ранние сроки [1330]. Учитывая гепатотоксичность комбинированной ГТ, при приеме некоторых препаратов (например, абиратерона ацетата) требуется более частое обследование [1331]. Уровень щелочной фосфатазы может повышаться вторично к метастазам в кости и остеопорозу, вызванному ГТ. В этом случае полезно определять уровень костных изоферментов щелочной фосфатазы, на который ГТ не оказывает прямого влияния [1332].

====== 7.2.3.3. _Креатинин и гемоглобин_

Скорость клубочковой фильтрации является хорошим маркером, поскольку ее повышение может быть связано с двусторонней обструкцией мочеточников или инфравезикальной обструкцией. Снижение уровня гемоглобина является известным осложнением ГТ. Снижение уровня гемоглобина после трех месяцев ГТ независимо коррелирует с более короткой ВБП и общей выживаемостью и может объяснять выраженную усталость, хотя следует учитывать и другие факторы [1333]. Анемия часто имеет многофакторную этиологию, и необходимо исключать иные причины. По данным исследования SPCG-5 раннее снижение уровня гемоглобина через 3 месяца после начала ГТ связано с более высокой выживаемостью, а снижение после 6 месяцев является плохим прогностическим признаком [1334]. ЛТ при более обширных метастазах в кости может приводить к миелосупрессии и гематологической токсичности [1335, 1336].

====== 7.2.3.4. _Оценка метаболических осложнений_

Наиболее серьезные побочные эффекты включают метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, психические нарушения и резорбцию костной ткани (см. Раздел 8.2.4.5).

Всем пациентам необходимо проводить скрининг для выявления сахарного диабета, включая уровень глюкозы натощак и гликированного гемоглобина (до начала терапии и далее на регулярной основе), наряду с липидограммой. Пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и/или сахарным диабетом необходимо направлять на консультацию к эндокринологу. Перед началом ГТ мужчинам старше 65 лет и больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе рекомендуется консультация кардиолога. На фоне ГТ увеличивается риск сердечно-сосудистых осложнений и артериальной гипертензии, поэтому необходимо проводить регулярное обследование [1337]. Более интенсивная ГТ связана с увеличением тяжести сердечно-сосудистых осложнений [1338], вследствие чего даже через 6 месяцев снижаются показатели сердечно-сосудистой и дыхательной системы [1339]. Хотя антагонисты ЛГРГ имеют более благоприятный профиль сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с аналогами ЛГРГ, в преждевременно завершенном исследовании PRONOUNCE не выявлено различий через 12 месяцев по серьезным сердечно-сосудистым осложнениям между дегареликсом и лейпрорелином [1340].

====== 7.2.3.5. _Мониторинг состояния костной ткани_

ГТ повышает риск остеопороза. Риск остеопороза увеличивается при проведении ГТ в течение более года по сравнению с более коротким курсом (отношение рисков 1,77 и 1,38 соответственно) [1341]. Разработано несколько шкал (Fracture Risk Assessment Tool (FRAX score), Osteoporosis Self-Assessment Tool (OST), Osteoporosis Risk Assessment Instrument (ORAI), Osteoporosis Index of Risk (OSIRIS), Osteoporosis Risk Estimation (SCORE)), которые используют для выявления пациентов с высоким риском остеопоротических осложнений, однако их необходимо валидировать в условиях ГТ (см. Раздел 8.3.2.2) [1342-1344].

С целью рутинного обследования для исключения остеопороза показано выполнение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) [1345–1347]. При выявлении остеопороза необходимо своевременно назначать препараты, защищающие костную ткань. Критерии для начала терапии описаны в разделе 8.3.2.2. Если не проводится терапия для защиты костной ткани, необходимо на регулярной основе выполнять ДРА как минимум каждые 2 года [1348].

В обзоре литературы показано почти двукратное повышение риска переломов на фоне ГТ, в зависимости от возраста, длительности и типа препаратов. Среди всех вариантов РПЖ самый высокий риск у мужчин пожилого возраста, получающих дополнительно новый антагонист андрогеновых рецепторов [1349]. При развитии остеопоротического перелома обязательно назначаются препараты, защищающие костную ткань. Кроме того, следует регулярно определять уровень витамина D и кальция и при необходимости назначать их дополнительно (см. Раздел 8.3.2.2).

====== 7.2.3.6. _Мониторинг образа жизни и когнитивной функции_

Образ жизни (диета, физическая нагрузка, прекращение курения и т.д.) влияет на качество жизни и результаты лечения [1332, 1333]. Необходимо информировать пациентов о положительном влиянии физической нагрузки на уменьшение риска осложнений ГТ [1350]. ГТ влияет на психический статус, и на ее фоне в три раза чаще встречается депрессия [1351]. Важнейшей частью схемы наблюдения является оценка психического статуса. На фоне ГТ может появляться слабость, вероятно связанная с системным воспалением [1352]. Нарушения когнитивной функции и слабость развиваются в течение 6 месяцев после начала ГТ, но со временем их выраженность может увеличиться [1353]. Эти осложнения влияют на пациента и его партнершу, в связи с чем рекомендуется консультировать пары соответствующим образом [1354].

===== 7.2.4. _Методы наблюдения пациентов без метастазов, получающих гормональную терапию_

====== 7.2.4.1. _Мониторинг уровня ПСА_

Уровень ПСА – это ключевой маркер для наблюдения пациентов с андрогенчувствительным РПЖ. При повышении уровня ПСА >2 нг/мл или появлении симптомов метастазов показаны методы визуализации.

====== 7.2.4.2. _Методы визуализации_

Пациентам без симптомов заболевания со стабильным уровнем ПСА не следует проводить методы визуализации на рутинной основе, хотя следует проявлять осторожность у пациентов с агрессивными вариантами, поскольку уровень ПСА может не отражать прогрессирование [1355]. При появлении нового симптоматического поражения костей требуется выполнить как минимум один метод визуализации и, возможно, остеосцинтиграфию. При повышении уровня ПСА, свидетельствующем о развитии КР РПЖ, необходимо выполнить остеосцинтиграфию и КТ для повторного стадирования, если планируется изменение стратегии лечения. Выявление метастазов в значительной степени зависит от метода визуализации (см. Раздел 6.3.4).

===== 7.2.5. _Методы визуализации для оценки эффективности лечения метастатического гормончувствительного рака предстательной железы_

У пациентов с метастатическим РПЖ важнейшее значение имеют обсуждение ранних признаков компрессии спинного мозга, исключение бессимптомной компрессии, осложнений со стороны мочевыводящих путей (обструкции мочеточников, инфравезикальной обструкции) и диагностика метастазов в кости, которые повышают риск переломов. Интервалы для наблюдения пациентов с РПЖ стадии M1 могут варьировать и зависят от жалоб пациента. Поскольку в большинстве случаев помимо ГТ больные получают другую противоопухолевую терапию, включая антагонисты андрогеновых рецепторов, ХТ и локальную ЛТ, интенсивность наблюдения зависит от проводимого лечения.

====== 7.2.5.1. _Мониторирование уровня ПСА_

Снижение уровня ПСА на фоне ГТ <4 нг/мл связано со стойким ответом, поэтому рекомендуется проводить наблюдение каждые 3–6 месяцев при отсутствии симптомов или уменьшении выраженности клинических проявлений. Это относится к пациентам, получающим ГТ как в режиме монотерапии, так и в комбинации с доцетакселом [1151]. В зависимости от симптомов и оценки риска может потребоваться более частое обследование. Ответ на лечение можно оценить с помощью изменения уровня ПСА [1150, 1151], остеосцинтиграфии и КТ, хотя не достигнут консенсус о частоте их выполнения [1287]. Подъем уровня ПСА обычно на несколько месяцев предшествует появлению клинических симптомов заболевания. Повышение уровня ПСА требует определения уровня тестостерона с целью установить диагноз КР РПЖ и рестадирования с помощью методов визуализации. При этом показано, что стабильный уровень ПСА на фоне ГТ не гарантирует отсутствие прогрессирования [1356].

====== 7.2.5.2. Методы визуализации в качестве маркера ответа у пациентов с метастатическим раком предстательной железы

Ответ на лечение у пациентов с метастазами в мягкие ткани оценивают с помощью морфологических методов визуализации (КТ или МРТ), используя критерии RECIST. Эти критерии нельзя использовать при метастазах в кости, при которых затруднена оценка эффективности терапии [1357, 1358].

Количественная оценка накопления радиоизотопа при остеосцинтиграфии проводится автоматическим методом, например по индексу сканирования костей (Bone Scan Index) [1359]. Ограничением остеосцинтиграфии является так называемый феномен «вспышки», который определяется как появление новых очагов, вызванное лечением, при первом контрольном исследовании. При длительном наблюдении феномен «вспышки» связан с благоприятным ответом. «Вспышки» наблюдаются в течение 8–12 недель терапии и могут приводить к ложноположительной диагностике прогрессирования. Поскольку при эффективном лечении может развиваться склероз, который свидетельствует о восстановлении костной ткани, не рекомендуется использовать КТ для динамической оценки склеротических костных очагов. МРТ позволяет напрямую оценить костный мозг и прогрессирование на основании морфологических критериев или изменений внешнего коэффициента диффузии. К настоящему времени проведена стандартизация описания результатов [1360]. В ряде исследований изучали возможности ПЭТ/КТ в оценке ответа на лечение, однако пока не будут получены новые результаты, выполнение ПЭТ/КТ и МРТ пациентам с метастатическим РПЖ вне рамок клинических исследований не показано [1361].

Поскольку в исследовании ECOG3805 CHAARTED у 25% больных появились рентгенологические признаки прогрессирования без повышения уровня ПСА, на фоне ГТ пациентам с РПЖ стадии M1 показано регулярное выполнение методов визуализации [1356]. Клинические признаки прогрессирования наблюдаются у 1 из 8 пациентов с уровнем ПСА <2 нг/мл [1356]. По данным исследования CHAARTED, добавление доцетаксела к ГТ не приводит к снижению риска появления клинических признаков прогрессирования при низком уровне ПСА, и показатель был сопоставим у пациентов с небольшим и большим объемом метастазов по критериям CHAARTED [1356]. Оптимальное время проведения и методы визуализации остаются под вопросом, как и клиническая польза полученных результатов.

===== 7.2.6. _Рекомендации по наблюдению после гормональной терапии_

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

|Схема наблюдения в каждом конкретном случае зависит от стадии и симптомов заболевания, прогностических факторов и проводимой терапии
|Сильная

|Пациентам с РПЖ стадии M0 при хорошем ответе на лечение необходимо проводить наблюдение каждые 6 месяцев. Оно должно включать как минимум сбор анамнеза заболевания, определение уровня ПСА и оценку функции печени и почек
|Сильная

|Пациентам с РПЖ стадии M1 необходимо проводить обследование каждые 3–6 месяцев
|Сильная

|Перед назначением длительной ГТ необходимо определять МПКТ для оценки риска переломов
|Сильная

|Во время наблюдения пациентов, получающих ГТ, следует определять уровень ПСА и тестостерона, а также оценивать симптомы и компоненты метаболического синдрома как осложнения ГТ
|Сильная

|Минимальный объем обследования включает сбор анамнеза, определение уровня гемоглобина, креатинина, щелочной фосфатазы, липидного профиля и гликированного гемоглобина
|Сильная

|Необходимо информировать пациентов (особенно со стадией M1b) о клинических признаках компрессии спинного мозга
|Сильная

|При развитии прогрессирования заболевания необходимо провести повторное стадирование и наблюдать пациента по индивидуальной схеме
|Сильная

|Пациентам с РПЖ стадии M1 показано регулярное выполнение методов визуализации (КТ и остеосцинтиграфии), даже при отсутствии повышения уровня ПСА
|Слабая

|При подозрении на прогрессирование необходимо определять уровень тестостерона. Условием постановки диагноза КР РПЖ является уровень тестостерона как минимум <50 нг/мл (<1,7 нмоль/л)
|Сильная
|===

=== 8. Качество жизни у пациентов с раком предстательной железы

Данный раздел состоит из двух частей. В первой части (8.2) кратко описаны отдаленные последствия лечения РПЖ (≥12 месяцев). Вторая часть (8.3) составлена на основании двух систематических обзоров, и в ней даны рекомендации, помогающие пациентам выбрать метод лечения локализованного РПЖ, а также рекомендации по поддерживающим мероприятиям, направленным на улучшение болезнь-специфического качества жизни на всех стадиях заболевания.

==== 8.1. Введение

Качество жизни и персонифицированная помощь идут рука об руку. Лечение РПЖ может влиять физически и психологически как на самого пациента, так и на его близких родственников, работу или устремления. Эти многосторонние проблемы определяют восприятие пациентом качества жизни [1362]. Оказание помощи с холистической точки зрения требует вмешательства уролога, онколога, специалиста по ЛТ, онкологической медсестры, психолога и многих других. Внимание к психологическим проблемам мужчин с РПЖ является интегральным звеном качественного оказания помощи и включает необходимость в ухаживающих лицах и партнерах [1363]. Оказание помощи при РПЖ не должно ограничиваться только ПЖ: побочные эффекты или отдаленные нежелательные явления могут проявляться системно и оказывать серьезное влияние на качество жизни пациента. Психологический стресс может быть вызван самим онкологическим диагнозом, симптомами и/или осложнениями лечения [1364]. Оценка качества жизни основана на понимании желаний и предпочтений больного, чтобы можно было сформулировать и обсудить оптимальный вариант лечения. По данным срезовых исследований общей популяции больных РПЖ по исходам, сообщаемым пациентами, влияние лечения на общее и болезнь-специфическое качество жизни выражено в большей степени, чем описывалось в клинических исследованиях, включавших пациентов с менее выраженной сопутствующей патологией, которые принадлежат к более высокой социально-экономической группе. У больных, которым проводится два и более вида лечения, как правило больше симптомов и сильнее снижено качество жизни [1365, 1366].

==== 8.2. Нежелательные явления различных методов лечения рака предстательной железы

===== 8.2.1. _Радикальная простатэктомия_

Отсутствие стандартизации в описании хирургических осложнений РПЖ, включая недержание мочи и стриктур, а также появление новых методик привели к широким различиям в характере и частоте осложнений [1367-1370]. Самой частой послеоперационной проблемой является ЭД, хотя следует учитывать и другие последствия, включая отсутствие эякуляции, изменение качества оргазма и боль при оргазме. Пациенты также предъявляют жалобы на уменьшение длины полового члена (3,73%, 19/510 мужчин) [1371]. Вторым наиболее частым осложнением остается недержание мочи в отдаленном периоде [1367-1370], хотя проблемы при мочеиспускании могут быть также связаны со склерозом пузырно-уретрального анастомоза (1,1% после робот-ассистированной РПЭ) [1372].

Частота развития вентральных грыж после малоинвазивной РПЭ при установке 12-миллиметрового безножевого троакара составляет 0,66%. Для снижения риска можно использовать 8- и 5-миллиметровые троакары [1373]. Основным вопросом является то, позволяют ли новые методики, такие как робот-ассистированная РПЭ, уменьшить риск осложнений. В систематических обзорах описаны осложнения робот-ассистированной РПЭ [555, 645-648], и их можно сравнивать с современными результатами позадилонной РПЭ [649]. Средние показатели удержания мочи через 12 месяцев после робот-ассистированной РПЭ составляют 89–100%, после позадилонной РПЭ – 80–97%. Недавно опубликованы результаты проспективного контролируемого нерандомизированного исследования, включавшего пациентов после РПЭ (робот-ассистированной и позадилонной) из 14 центров. Через 12 месяцев после робот-ассистированной РПЭ недержание мочи сохранялось у 21,3% пациентов по сравнению с 20,2% после позадилонной РПЭ со скорректированным ОШ 1,08 (95% ДИ 0,87–1,34). Частота ЭД составила 70,4 и 74,7% соответственно со скорректированным ОШ 0,81 (95% ДИ 0,66–0,98) [650, 1374]. При более длительном наблюдении (24 месяца) функциональные результаты обоих методов сопоставимы [1374, 1375]. В одноцентровом РКИ III фазы, в котором сравнивали робот-ассистированную и позадилонную РПЭ (n = 326), также не выявлено различий в функциональных результатах через 24 месяца [550]. РПЭ повышает риск развития симптоматической паховой грыжи, который более выражен при открытом доступе, чем малоинвазивном [1376, 1377].

===== 8.2.2. _Лучевая терапия_

====== 8.2.2.1. _Осложнения дистанционной лучевой терапии_

Анализ осложнений в исследовании ProtecT показал, что после ДЛТ и 6-месячного курса ГТ развиваются осложнения со стороны ЖКТ, включая персистирующую диарею, ургентность и/или недержание кала, а также ректальное кровотечение (подробная информация представлена ниже, в разделе 8.3.1.1) [1244]. В исследовании ProtecT проводилась 3D-КЛТ, и в более поздних исследованиях с использованием ЛТМИ показатели осложнений со стороны ЖКТ были ниже [1379].

По данным систематического обзора и метаанализа обсервационных исследований, после ЛТ в ходе лечения РПЖ повышен риск развития второго рака мочевого пузыря (ОШ 1,39), колоректального рака (ОШ 1,68) и рака прямой кишки (ОШ 1,62) с сопоставимыми рисками при промежутке во времени 5 и 10 лет по сравнению с контрольной группой. Хотя абсолютный риск в течение 10 лет небольшой (1–4%), о нем необходимо информировать пациентов, особенно молодого возраста [1380].

====== 8.2.2.2. _Осложнения брахитерапии_

У некоторых больных после имплантации зерен развиваются серьезные осложнения со стороны МПС, включая острую задержку мочеиспускания (1,5–22%), необходимость выполнения ТУР (до 8,7%) и недержание мочи (0–19%) [1381]. Хронические осложнения со стороны МПС могут развиваться у 20% пациентов в зависимости от тяжести симптоматики до брахитерапии. Стриктуры уретры составляют не менее 50% осложнений со стороны МПС. Бужирование эффективно в большинстве случаев [763, 769]. Профилактика осложнений зависит от тщательного отбора пациентов и экспертной оценки показателей шкалы IPSS с выполнением при необходимости уродинамического исследования.

===== 8.2.3. _Методы местной терапии, кроме радикальной простатэктомии или лучевой терапии_

====== 8.2.3.1. _Осложнения криоаблации_

По данным систематического обзора, проведенного Ramsay и соавт., и метаанализа, показатели недержания мочи через год после криоаблации ниже, чем после РПЭ, но при более длительном наблюдении выраженность различия снижается [827]. При этом частота недержания мочи после криоаблации и ДЛТ через год сопоставима (<1%), так же как и частота ЭД через год после криоаблации и РПЭ (0–40%). В настоящее время получено недостаточно данных, чтобы сравнить влияние криоаблации и ДЛТ на ЭД.

====== 8.2.3.2. _Осложнения HIFU_

В литературе опубликовано недостаточно информации по недержанию мочи, ЭД или нарушению функции кишечника после HIFU, хотя через год показатели ниже, чем после РПЭ (ОШ 0,06, 95% ДИ 0,01–0,48) [827].

===== 8.2.4. _Гормональная терапия_

В двух клинических обзорах представлены данные по влиянию ГТ на психологические факторы, включая сексуальную функцию, настроение, депрессию, когнитивную функцию и партнера [1382, 1383].

В небольшом РКИ с длительностью наблюдения 12 месяцев оценивали качество жизни у пациентов с нелокализованным РПЖ, которые получали различные виды ГТ или которым не проводилось лечение. У больных, которые получали ГТ, снижены пространственное ориентирование, пространственное восприятие и рабочая память, а также чаще встречаются депрессия, тревожность, усталость и раздражительность на фоне лечения [1384]. Напротив, в проспективном обсервационном исследовании с длительностью наблюдения до трех лет не выявлено снижения когнитивной функции после ГТ по сравнению с наблюдением или показателями у здоровых лиц [1385]. По данным проспективного обсервационного исследования неметастатического РПЖ, при проведении ранней ГТ качество жизни ниже, чем при поздней ГТ [1386]. Результаты другого ретроспективного нерандомизированного исследования свидетельствуют о том, что у пациентов, получавших аналоги ЛГРГ, выше эмоциональный и физический дискомфорт, ниже общее состояние здоровья и меньше уверенность в эффективности лечения, чем у больных, которым выполнена орхидэктомия. Стадия РПЖ при диагностике не оказывает независимого влияния на состояние здоровья [1387].

При использовании специфических невалидированных анкет показано преимущество монотерапии бикалутамидом перед кастрацией в отношении физических способностей и либидо (не сексуальной функции) через 12 месяцев наблюдения [1388]. При дополнительном анализе, в который вошли только пациенты с исходно нормальным либидо, установлено, что в группе бикалутамида лучше сохранилась сексуальная функция, включая интерес к половой жизни, уверенность в том, что они по-прежнему сексуально привлекательны [1389], а также либидо и эректильная функция [1390]. ИГТ обсуждается в других разделах (см. раздел 6.4.3.2).

====== 8.2.4.1. _Сексуальная функция_

Потеря либидо и ЭД встречаются очень часто; показатели могут достигать 93% [1257]. ГТ снижает либидо и возможность достичь и сохранить эрекцию. Лечение приобретенной ЭД, как правило, не отличается от общепринятого [1392].

====== 8.2.4.2. _Приливы_

Приливы, возможно, относятся к наиболее частым побочным эффектам ГТ (установленная частота составляет 44–80%) [1391]. Они появляются через три месяца после начала лечения, длительно сохраняются у большинства пациентов и существенно снижают качество жизни.

Для лечения приливов у мужчин можно использовать антидепрессанты, например селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (венлафаксин или сертралин). Они уступают по эффективности гормональным препаратам, по данным проспективного исследования (n = 919), в котором сравнивали венлафаксин (75 мг/сут), медроксипрогестерон (20 мг/сут) и ЦПА (100 мг/сут) [1393]. После 6 месяцев терапии аналогом ЛГРГ было рандомизировано 311 пациентов с выраженными приливами. На основании медианы дневных показателей горячих приливов, венлафаксин уступает по эффективности (-47,2% (межквартильный диапазон от -74,3 до -2,5)) ЦПА (-94,5% (от -100,0 до -74,5)) и медроксипрогестерону (-83,7% (от -98,9 до -64,3)). Поскольку у 30% пациентов может развиваться эффект плацебо [1394], необходимо провести проспективные РКИ, посвященные сравнению клонидина, вералиприда, габапентина [1395] и акупунктуры [1396].

====== 8.2.4.3. _Переломы костей, не связанные с метастазами_

На фоне ГТ усиливается ремоделирование костной ткани и снижается МПКТ и при этом наблюдается временная зависимость. Относительный риск спонтанных переломов при длительной ГТ возрастает на 45% [1397]. Перелом бедра связан с увеличением риска смерти [1398]. Для точной оценки МПКТ перед началом длительной ГТ рекомендуется проводить ДРА. Исходно низкая МПКТ (T-показатель <-2,5 или <-1, при наличии других факторов риска) свидетельствует о высоком риске последующих переломов, не связанных с метастазами, и требует оценки этиологии. Другие факторы риска включают возраст, ИМТ ≤19, переломы в анамнезе или перелом бедренной кости у родителей, курение в настоящее время, прием глюкокортикоидов, ревматоидный артрит, употребление более двух алкогольных напитков в день, падения в анамнезе и различные другие сопутствующие заболевания [1399]. Для определения тактики лечения можно использовать алгоритм оценки риска переломов с комбинацией МПКТ и клинических факторов риска, например шкалу FRAX, однако неизвестен оптимальный порог для начала лечения, поэтому нельзя рекомендовать специфический алгоритм для пациентов с РПЖ, получающих ГТ. В течение первого года ГТ часто развиваются ожирение (повышение массы жировой ткани >10% и/или ИМТ >30), саркопения (снижение массы мышечной ткани <3%) [1400] или снижение массы тела, что также повышает риск развития переломов [1401].

Монотерапия бикалутамидом оказывает менее выраженное влияние на костную ткань [1402, 1403] (см. раздел 6.1.4.1.1.5.2.3), как и ИГТ [1404].

====== 8.2.4.4. _Метаболические изменения_

Нарушение обмена липидов встречается часто и может возникать уже в течение первых трех месяцев терапии [1400]. На фоне ГТ также снижается чувствительность к инсулину и повышается уровень инсулина натощак, что считается маркером инсулинорезистентности. По данным ретроспективного анализа, метформин выглядит привлекательным препаратом для профилактики метаболических изменений у пациентов с сахарным диабетом [1405], но к настоящему времени получено недостаточно данных по его применению у мужчин без сахарного диабета.

Метаболический синдром объединяет независимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как правило связанные с инсулинорезистентностью. Для постановки диагноза требуется не менее трех критериев [1406]:

* окружность талии >102 см;
* уровень триглицеридов в крови >1,7 ммоль/л;
* ад >130/80 мм рт. ст. или прием антигипертензивных препаратов;
* холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) <1 ммоль/л;
* гипергликемия >5,6 ммоль/л или прием гипогликемических препаратов.

У пациентов, получающих ГТ, выше частота метаболического синдрома по сравнению с мужчинами, не получающими лечения [1407]. Масса скелетных мышц оказывает сильное влияние на скорость основного обмена и в свою очередь сильно зависит от действия гормонов [1408]. Гипогонадизм на фоне ГТ отрицательно влияет на состояние скелетных мышц. В проспективном продольном исследовании пациентов, получавших ГТ (n = 252), описано прогрессивное снижение сухой мышечной массы в течение трех лет при медиане наблюдения 20,4 месяца: на 1,0% через год, 2,1% через два года и 2,4% через три года. Снижение было более выраженным у мужчин в возрасте ≥70 лет [1409].

====== 8.2.4.5. _Сердечно-сосудистые заболевания_

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти пациентов с РПЖ, превышая показатели смертности от самого РПЖ [1140, 1410, 1411]. В ряде исследований показано, что ГТ на протяжении 6 месяцев и более коррелирует с повышенным риском развития сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда [1412]. Анализ данных исследований RTOG 92-02 [1413] и 94-08 [1414] подтвердил повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний независимо от длительности ГТ. В систематическом метаанализе исследований RTOG 8531, 8610, 9202, EORTC 3089 и EORTC 22863 не показано повышения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [1415]. При этом имеются серьезные опасения относительно выводов метаанализа вследствие плохой оценки неточностей во включенных исследованиях [1416, 1417]. В метаанализе обсервационных данных показана связь между ГТ и риском сердечно-сосудистых заболеваний у больных РПЖ, например приемом аналогов ЛГРГ и нелетальным или летальным инфарктом миокарда или инсультом (ОР 1,57, 95% ДИ 1,26–1,94 и ОР 1,51, 95% ДИ 1,24–1,84) соответственно [1418]. В ретроспективном анализе базы данных обнаружено увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или инфарктом миокарда в анамнезе [1419], а в другом исследовании – у больных с метаболическим синдромом [1420]. Считается, что антагонисты ЛГРГ реже вызывают сердечно-сосудистые осложнения, чем аналоги, хотя данные литературы неубедительны [1340]. В РКИ III фазы при длительности наблюдения 48 недель показано, что релуголикс, пероральный антагонист ЛГРГ, реже вызывает серьезные сердечно-сосудистые явления, чем лейпролид, инъекционный аналог ЛГРГ (2,9 и 6,2% соответственно) (отношение рисков 0,46, 95% ди 0,24–0,88) [795].

Эти данные стали основанием для FDA сделать предупреждение и опубликовать согласительный документ американской ассоциации сердца, рака и ассоциации урологов [1139]. Превентивные неспецифические мероприятия включают снижение массы тела, повышение физических нагрузок, минимизацию приема алкоголя, улучшение питания и отказ от курения [71, 1421].

====== 8.2.4.6. _Слабость_

Слабость – это частое осложнение ГТ. Регулярная физическая нагрузка считается лучшим профилактическим мероприятием. Клинически значимая слабость связана с тяжелым психологическим стрессом, в связи с чем рекомендуется исключать тревожность и/или депрессию [1422]. Причиной слабости может быть анемия [1391, 1423], при которой необходимо выявлять этиологию (инвазия костного мозга, почечная недостаточность, дефицит железа, хроническая кровопотеря) и проводить индивидуализированное лечение. При дефиците железа обязательно систематически проводится заместительная терапия (с применением только инъекционных препаратов). При сохранении тяжелой анемии показаны регулярные гемотрансфузии. В сложных случаях можно использовать препараты, стимулирующие эритропоэз, но при этом следует помнить о повышении риска тромбоэмболических осложнений [1424].

====== 8.2.4.7. _Побочные эффекты со стороны нервной системы_

Кастрация повышает риск инсульта [1425] и, возможно, увеличивает риск депрессии и снижения когнитивной функции, например болезни альцгеймера [1426].

==== 8.3. Общее качество жизни у мужчин с раком предстательной железы

Жить дольше с РПЖ не обязательно означает жить хорошо [1362, 1363]. В литературе убедительно показаны неудовлетворенные потребности и необходимость в постоянной поддержке ряда пациентов после диагностики и лечения РПЖ [1427]. РПЖ оказывает влияние на членов семьи, и когнитивная поведенческая терапия позволяет уменьшить выраженность депрессии, тревожности и стресса у лиц, оказывающих помощь пациенту [1428]. Радикальное лечение РПЖ может оказывать негативное влияние на качество жизни в отдаленном периоде (сексуальную функцию, функцию мочеиспускания и кишечника), так же как и ГТ, назначаемая коротким или длительным курсом, может вызывать снижение мышечной массы, сексуальную дисфункцию, усталость, психологическую травму, неблагоприятные метаболические последствия и повышать риск сердечно-сосудистых осложнений и переломов костей [1382, 1429]. На состоянии здоровья также отрицательно сказываются симптомы местно-распространенного или метастатического рака, включая боль, гиперкальциемию, компрессию спинного мозга и патологические переломы [1430, 1431]. Качество жизни пациентов с РПЖ после лечения ниже по сравнению со здоровыми лицами, включая сексуальную функцию, функцию мочеиспускания и кишечника [1432, 1433].

Концепция качества жизни является субъективной и может подразумевать различные понятия для разных мужчин, но практически у всех больных существует ряд общих характеристик. На их основе для больных РПЖ разработаны и валидированы «исходы, описываемые пациентами» (PROMs). Эти опросники позволяют оценить основные проблемы, которые возникают у больных после диагностики и лечения РПЖ, и создать шкалы, чтобы охарактеризовать влияние на восприятие КЖСЗ. При проведении двух систематических обзоров по болезнь-специфическим показателям КЖСЗ в качестве основы для рекомендаций группа экспертов нашла следующие валидированные PROMs для мужчин с РПЖ (см. табл. <<tablV-8-3-1,8.3.1>>).

[[tablV-8-3-1]]
[caption="Таблица 8.3.1. "]
.PROMs для оценки качества жизни у онкологических больных
[cols="1,2",options="header",]
|===
^.^|Опросник
^.^|Домен/показатель

|Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G) [1435]
|Психологическое самочувствие, социальное/ семейное самочувствие, эмоциональное самочувствие и функциональные возможности

|Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) [1436]
|12 канцероспецифических показателей для оценки симптомов, связанных с ПЖ. Можно объединять со шкалой FACT-G или описывать отдельно

|European Organisation for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30 (EORTC QLQ-C30) [1437]
|5 функциональных доменов (физическое, ролевое, когнитивное, эмоциональное и социальное функционирование); 3 домена симптомов (слабость, боль, тошнота и рвота); общее здоровье/шкала качества жизни и несколько отдельных показателей для оценки дополнительных симптомов, часто описываемых онкологическими больными (одышка, снижение аппетита, нарушение сна, запоры и диарея), и финансовые затруднения, связанные с заболеванием

|European Organisation for Research and Treatment of Cancer QLQ-PR 25 (EORTC QLQ-PR 25) [1438]
|Функция мочеиспускания, кишечника и симптомы, связанные с лечением, а также сексуальная активность и сексуальная функция

|Expanded prostate cancer index composite (EPIC) [1439]
|Функция мочеиспускания, кишечника, сексуальная функция и гормональные симптомы

|Expanded prostate cancer index composite short form 26 (EPIC 26) [1440]
|Функция мочеиспускания, кишечника, сексуальная функция и гормональные симптомы

|UCLA Prostate Cancer Index (UCLA PCI) [1441]
|Функция мочеиспускания, кишечника и сексуальная функция

|Prostate Cancer Quality of Life Instrument (PCQoL) [1442]
|Функция мочеиспускания, кишечника и сексуальная функция, с дополнительной шкалой для оценки тревожности

|Prostate Cancer Outcome Study Instrument [1443]
|Функция мочеиспускания, кишечника и сексуальная функция
|===

===== 8.3.1. _Показатели качества жизни у мужчин с локализованным раком предстательной железы в отдаленном периоде (>12 месяцев)_

====== 8.3.1.1. _Пациенты после местного лечения_

В исследовании ProtecT (n = 1643) не выявлено различий в общем качестве жизни, оцениваемом по шкале EORTC QLQ-C30, через 5 лет наблюдения у мужчин в возрасте 50–69 лет с РПЖ стадии T1-T2, которых рандомизировали в группу активного наблюдения, РПЭ или ЛТ в комбинации с 6-месячным курсом ГТ [1378]. Показатель функции мочеиспускания по шкале EPIC (через 6 лет) после РПЭ был хуже по сравнению с активным наблюдением или ЛТ (88,7, 89,0 и 91,4 соответственно), так же как и недержания мочи (80,9, 85,8 и 89,4 соответственно), общей сексуальной функции (32,3, 40,6 и 41,3 соответственно), сексуальной функции (23,7, 32,5 и 32,7 соответственно) и обеспокоенности сексуальной функцией (51,4, 57,9 и 60,1 соответственно). Для 50 показателей шкалы EPIC не доступны минимальные клинически важные различия. Показатели функции кишечника по шкале EPIC через 6 лет наблюдения в исследовании ProtecT были ниже по всем доменам в группе ЛТ, чем группе активного наблюдения и РПЭ: функции (90,8, 92,3 и 92,3 соответственно), обеспокоенности (91,7, 94,2 и 93,7 соответственно) и общему показателю (91,2, 93,2 и 93,0 соответственно).

Эти результаты по РПЭ и ЛТ соответствуют другим обсервационным исследованиям [1370, 1444]. В исследование The Prostate Cancer Outcomes Study (PCOS) [1370] входила когорта из 1655 мужчин (1164 в группе РПЭ и 491 в группе ЛТ). После 5 лет наблюдения частота недержания мочи и ЭД была выше в группе РПЭ, а нарушения функции кишечника – в группе ЛТ. Несмотря на различия через 5 лет, при наблюдении в течение 15 лет скорректированные показатели недержания мочи, нарушения функции кишечника или ЭД становятся сопоставимыми. Хотя ДЛТ оказывает отрицательное влияние на функцию кишечника, через 12 месяцев после лечения различие в показателях не превышает порога клинической значимости [1379]. Поскольку 81% больных в группе ДЛТ получили ЛТМИ, риск осложнений современных методов лт может быть несколько ниже по сравнению с 3D-КЛТ. Эти данные подтверждены в пятилетнем проспективном популяционном когортном исследовании, в котором сравнивали PROMs у 1386 пациентов с локализованным РПЖ благоприятного и неблагоприятного риска [1444], которым проводилось активное наблюдение, нервосберегающая РПЭ, ДЛТ и низкодозная брахитерапия. Согласно результатам, РПЭ связана с более выраженным недержанием мочи через 5 лет и сексуальной дисфункцией через 3 года по сравнению с активным наблюдением. Изменения после ДЛТ сопоставимы с таковыми при активном наблюдении, а низкодозная брахитерапия связана с более низкими показателями функции мочеиспускания, кишечника и сексуальной функции через 1 год. У 619 пациентов с РПЖ неблагоприятного риска показатели недержания мочи и сексуальной дисфункции после РПЭ без нервосбережения были выше на протяжении 5 лет, чем после ДЛТ в комбинации с ГТ.

В небольшом РКИ (n = 200) сравнивали канцероспецифическое качество жизни после РПЭ с двусторонним нервосбережением и брахитерапии у больных локализованным РПЖ (до стадии T2a). У 20% пациентов через год наблюдения снизились показатели физического функционирования и усилилась ирритативная симптоматика, однако через 5 лет отсутствовали различия в показателях шкалы EORTCQLQ-C30/PR-25 по сравнению с исходным уровнем [1445]. Следует отметить, что в этом исследовании описаны только групповые тесты. В последующем исследовании этой же группы авторов, посвященном сравнению робот-ассистированной РПЭ с двусторонним нервосбережением и брахитерапии (n = 165), в группе брахитерапии были выше показатели удержания мочи через 6 месяцев, но хуже эректильная функция через два года [1446]. Нижеприведенные рекомендации основаны на этих данных и синтезе результатов 18 рандомизированных и нерандомизированных исследований, включенных в систематический обзор (n = 13 604) [1447].

====== 8.3.1.2. _Рекомендации по качеству жизни у пациентов, которым проводится местное лечение_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Необходимо информировать пациентов, которым предлагают активное наблюдение, что общее качество жизни через 5 лет будет сопоставимым с показателями после РПЭ или ЛТ
|Сильная

|Следует обсуждать с больными отрицательное влияние РПЭ на функцию мочеиспускания и сексуальную функцию, а также негативное влияние ЛТ на функцию кишечника
|Сильная

|Необходимо информировать пациентов, которым проводится брахитерапия, об усилении выраженности симптомов накопления через год, с восстановлением показателей через 5 лет
|Слабая
|===

===== 8.3.2. _Улучшение качества жизни у мужчин с диагностированным раком предстательной железы_

====== 8.3.2.1. _После местного лечения_

Многопрофильная реабилитация больных локализованным РПЖ под контролем медсестры, направленная на сексуальную функцию, переживания по поводу рака, депрессию в отношениях, коррекцию функции кишечника и мочеиспускания, оказывает положительное влияние при ближайшем наблюдении на сексуальную функцию (4 месяца; размер эффекта 0,45), а при длительном наблюдении – на сексуальные ограничения (12 месяцев; размер эффекта 0,5) и переживания по поводу рака (размер эффекта 0,51) [1448].

Программы тренировки во время ЛТ в комбинации с ГТ способствуют улучшению тонуса сердечно-сосудистой системы (стандартизированное среднее различие 0,83; 95% ДИ: 0,31–1,36; p <0,01) и функции мышц (стандартизированное среднее различие 1,30; 95% ДИ: 0,53–2,07; p <0,01), а также уменьшению выраженности осложнений со стороны МПС (стандартизированное среднее различие -0,71; 95% ДИ: -1,25 – (-0,18); p <0,01) [1449].

Консервативные методы лечения пациентов с недержанием мочи после РПЭ включают тренировку мышц тазового дна, в том числе с биологической обратной связью, электрическую стимуляцию, экстракорпоральную магнитную иннервацию, компрессионные устройства (пенильные зажимы), изменение образа жизни или комбинацию методов. Эффективность и важность консервативного лечения не определены [1451]. Хирургические методы, включая установку слингов и искусственного мочевого сфинктера, позволяют снизить количество прокладок в день и повысить качество жизни. Показатели устранения недержания мочи составляют около 60%, а у 25% больных уменьшается его выраженность [1452].

Использование ингибиторов ФДЭ-5 для реабилитации полового члена остается противоречивым. В одноцентровом двойном слепом РКИ, в которое входили 100 мужчин после нервосберегающей РПЭ, не выявлено эффективности приема силденафила на ночь (50 мг) по сравнению с приемом в режиме «по требованию» [1453]. При этом в многоцентровом двойном слепом РКИ, включавшем 423 мужчины в возрасте <68 лет с нормальной исходной эректильной функцией, которым проводилась открытая, лапароскопическая или робот-ассистированная РПЭ, в группе тадалафила (5 мг) 1 р/сут показатели домена сексуальной функции по шкале EPIC через 9 месяцев наблюдения были выше по сравнению с дозой 20 мг в режиме «по требованию» или плацебо (наименьшее квадратичное среднее отклонение +9,6, 95% ди 3,1–16,0) [678]. Учитывая противоречивые результаты, нельзя дать точные рекомендации, несмотря на тенденцию к раннему назначению ингибиторов ФДЭ-5 после РПЭ для реабилитации полового члена [1454]. Этот вопрос подробно обсуждается в рекомендациях ЕАУ по сексуальной функции и репродуктивному здоровью [1455].

====== 8.3.2.2. _После системной терапии_

Как и у мужчин, которым проводится радикальное лечение (см. выше) при РПЖ стадии T1-T3, комбинированная психологическая поддержка пациентов после ЛТ и ГТ под контролем медсестры и многопрофильная реабилитация под контролем физиотерапевта улучшают качество жизни. Проводимые мероприятия включают планирование действий по потребностям пациента, связанным с изменением образа жизни, контролем веса, режимом мочеиспусканий, сексуальной функцией и психологическими проблемами. Они дополняются упражнениями для мышц тазового дна. Через 22 недели отмечается улучшение показателей домена функции мочеиспускания (скорректированный средний показатель 4,5, 95% ДИ 0,6–8,4), ирритативной симптоматики (скорректированный средний показатель 5,8, 95% ДИ 1,4–10,3) и гормональных расстройств (скорректированный средний показатель 4,8, 95% ДИ 0,8–8,8) шкалы EPIC [1456]. При длительности наблюдения 3 года и частоте ответа 92% у меньшего количества пациентов в лечебной группе развивались нарушения функции кишечника умеренной/тяжелой степени (n = 2; 3%) по сравнению с контрольной группой (n = 10; 14%) (p = 0,016), хотя улучшение функции мочеиспускания сохранялось только у больных с исходными нарушениями умеренной/тяжелой степени [1457].

Проведение аэробных и силовых упражнений умеренной интенсивности у пациентов, получающих ГТ, улучшает показатель домена ролевого функционирования шкалы EORTC QLQ-C30 (скорректированный средний показатель 15,8, 95% ДИ 6,6–24,9) и когнитивного функционирования (скорректированный средний показатель 11,4, 95% ДИ 3,3–19,6), а также показатель шкалы симптомов для усталости (скорректированный средний показатель 11,0, 95% ДИ 20,2–1,7), тошноты (скорректированный средний показатель 4,0, 95% ДИ 7,4–0,25) и одышки (скорректированный средний показатель -12,4, 95% ДИ 22,5–2,3) через три месяца наблюдения [1459]. Кроме того, упражнения позволяют клинически значимо улучшить показатель шкалы FACT-P (среднее различие 8,9, 95% ДИ 3,7–14,2) у больных, длительно получающих ГТ [1459, 1460]. Эти данные подтверждены в систематическом обзоре и метаанализе исследований высокого качества, в котором описано улучшение канцероспецифического качества жизни через 12 недель (стандартное отклонение 0,33, 95% ди 0,08–0,58) [1423]. Упражнения в течение 12 месяцев под контролем специалиста эффективны в уменьшении психологического стресса, особенно у пациентов с высокой тревожностью и депрессией [1461]. По данным систематического обзора, программы тренировки умеренной/высокой интенсивности у нетренированных пожилых мужчин имеют сопоставимую эффективность с более объемными тренировками выносливости в отношении пропорции мышечной и жировой ткани, функциональных возможностей, мышечной силы. Кроме того, они позволяют преодолеть препятствия на пути к тренировкам и способствуют увеличению приверженности [1462].

При недостаточном употреблении с пищей кальция и витамина D необходимо назначить их дополнительно, поскольку они оказывают положительное влияние на костную ткань у мужчин, получающих ГТ [1324]. Разработаны онлайн-приложения для расчета ежедневого потребления кальция. При дефиците витамина D рекомендуется прием холекальциферола в дозе не менее 800 МЕ/сут. Для оценки уровня витамина D можно использовать анализ на 25(OH) [1325, 1326].

Антирезорбтивная терапия рекомендуется при длительности ГТ >6 месяцев и T-показателе МПКТ <-2,5 или дополнительных факторах риска остеопороза, подтвержденной ежегодной потере костной массы >5% или тяжелом переломе. В сложных случаях с тяжелыми переломами и/или множественными факторами риска показана консультация ортопеда. Алендронат, ризедронат, золедронат и денозумаб позволяют предотвратить потерю костной ткани у пациентов с местно-распространенным РПЖ, получающих ГТ [1466-1469]. Необходимо предупреждать, что риск остеонекроза нижней челюсти и/или атипичных переломов бедренной кости на фоне этих препаратов составляет <5%. Бисфосфонаты повышают МПКТ бедра и позвоночника до 7% в течение года [1468, 1470]. Оптимальный режим применения золедроновой кислоты – каждые три месяца [1471] или раз в год [1472] – не определен. Выбор оптимального режима имеет важное значение из-за риска развития остеонекроза нижней челюсти, который может зависеть как от дозы, так и от времени [1473]. При МПКТ ≤2,5 рекомендуется режим один раз в три месяца, поскольку инъекции один раз в год в таком случае, вероятно, оказывают недостаточное защитное действие [1474, 1475]. При отмене терапии следует проводить тщательное наблюдение, поскольку может происходить усиленная резорбция костной ткани.

У пациентов с РПЖ стадии M0 денозумаб (60 мг п/к каждые 6 месяцев) через два года повышает МПКТ поясничного отдела позвоночника на 5,6% по сравнению со снижением на 1% в группе плацебо [1476]. Кроме того, в группе денозумаба была ниже частота переломов позвоночника (1,5 и 3,9%, p = 0,006). Эффективность не зависит от возрастной группы (<70 или >70 лет), продолжительности и типа ГТ, исходного уровня МПКТ, веса и исходного ИМТ. Кроме того, преимущество денозумаба не было связано с какими-либо значимыми побочными эффектами, включая остеонекроз челюсти или замедление срастания переломов позвоночника. У пациентов с РПЖ стадии M0, которые получали более высокую дозу денозумаба (120 мг каждые 4 недели), наблюдалась задержка в развитии костных метастазов на 4,2 месяца [1289]. Повышение дозы не влияло на общую выживаемость, но сопровождалось увеличением частоты побочных эффектов. По этой причине данный режим не рекомендуется.

====== 8.3.2.3. _Сожаление о принятии решения_

В настоящее время доступно несколько вариантов радикального лечения локализованного РПЖ с сопоставимыми показателями десятилетней общей выживаемости [516]. Они отличаются по частоте серьезных осложнений, включая нарушения мочеиспускания, расстройства функции кишечника и сексуальную дисфункцию [1378, 1379, 1477]. По этой причине центральное место в процессе определения тактики лечения и принятия информированного согласия должны занимать предпочтения пациента в том, как он оценивает возможные преимущества и осложнения [1478–1480].

При этом сложно определить, можно ли считать процесс выбора тактики лечения успешным, то есть отражает ли он предпочтения и ожидания пациента [1481, 1482]. Согласно теории обоснования решения (Decision Justification Theory), информация о том, какой метод лечения вызывает сожаление, является более специфичной, и необходимо лучше понимать сожаление о решении и минимизировать его у последующих пациентов [1483]. Maguire и соавт. показали, что примерно у 25% больных РПЖ, получивших один или несколько методов лечения, нежелательные явления были выражены в большей степени, чем они ожидали [1484]. По данным Schroeck и соавт., недержание мочи сильнее всего коррелирует с сожалением после РПЭ [1485].

Неоправданные ожидания не зависят от метода лечения, за исключением усталости, которая реже описывается как более выраженная, чем ожидалось, после брахитерапии, чем после РПЭ или ДЛТ. Это может быть связано с менее инвазивным характером лечения по сравнению с ДЛТ, в том числе в комбинации с ГТ, и РПЭ [1486]. Неоправданные ожидания чаще описывают пациенты с ПХК, больные, занимающие пассивную роль в определении тактики лечения, а также мужчины с более высоким показателем шкалы конфликта решений (больше неопределенности по выбору метода). Примечательно, что ПХК не связан напрямую с повышением риска смерти от РПж [1064]. Активное участие и поддержка в процессе формирования предпочтений повышает вероятность выбора метода, который будет соответствовать ожиданиям пациента [1480, 1487–1489].

Хотя представляется целесообразным определять роль пациента в принятии решения в зависимости от его исходных предпочтений, и особенно от предпочтений полагаться на совет врача, это не приводит к уменьшению конфликта решений или сожаления. На самом деле рекомендуется повышать информированность пациента вне зависимости от исходных предпочтений [1485].

====== 8.3.2.4. _Помощь больным раком предстательной железы в принятии решения_

Совместное принятие решения может сделать процесс более комфортным для пациента, когда ему необходимо определиться с тактикой, но также это способствует улучшению результатов [1490], в связи с чем необходимо уделять больше внимания обучению врачей в этом направлении [1491]. Обучение пациентов приводит к более редкому выполнению анализа ПСА [1492] и повышению приверженности к протоколу активного наблюдения [1493, 1494]. Независимое активное принятие решения пациентом связано с меньшим сожалением после РПЭ, вне зависимости от хирургического доступа, и помощь в принятии решения может уменьшить конфликт [1495]. По-прежнему необходимы рекомендации, чтобы оптимизировать понимание вариантов лечения [1496]. При выборе метода лечения метастатического РПж пациенты отдают предпочтение эффективности и купированию болевого синдрома перед режимом введения препарата или риском хронической усталости [1497]. При принятии решения необходимо тщательно оценивать и различать клиническую эффективность и практичность [1498]. Помогая в принятии решения, следует обучать пациентов, а также способствовать совместному выбору тактики для повышения эффективности [1499], при этом обращая внимание на коммуникативные аспекты [1500].

====== 8.3.2.5. _Рекомендации по качеству жизни у пациентов, которым проводится системное лечение_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Пациентам, получающим ГТ, показаны комбинированные аэробные и анаэробные упражнения под наблюдением опытного специалиста в течение 12 недель
|Сильная

|Пациентам, получающим ГТ, необходимо поддерживать нормальный вес и здоровую диету, отказаться от курения, снизить потребление алкоголя (не более двух напитков в день) и проходить ежегодный скрининг на сахарный диабет и гиперхолестеринемию. Кроме того, рекомендуется дополнительный прием кальция и витамина D
|Сильная

|Пациентам с РПЖ стадии T1-T3 после любого радикального лечения показана многопрофильная реабилитация под контролем медсестры, основанная на личных предпочтениях пациента и направленная на недержание мочи, сексуальную функцию, депрессию и страх рецидива, социальную поддержку и положительные изменения образа жизни
|Сильная

|Перед назначением длительной ГТ показано выполнение ДРА для оценки МПКТ
|Сильная

|Пациентам, получающим длительную ГТ, показана антирезорбтивная терапия, если T-показатель составляет <-2,5, имеются дополнительные факторы риска остеопороза или подтвержденная ежегодная потеря костной массы превышает 5%
|Сильная
|===

=== 9. Литература

[arabic]
. Mottet, N., et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer-2020 Update. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol, 2021. 79: 243.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33172724/
. Cornford, P., et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part II-2020 Update: Treatment of Relapsing and Metastatic Prostate Cancer. Eur Urol, 2021. 79: 263.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33039206/
. Presti, J.C., Jr. Prostate biopsy: how many cores are enough? Urol Oncol, 2003. 21: 135.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12856642/
. Guyatt, G.H., et al. What is “quality of evidence” and why is it important to clinicians? BMJ, 2008. 336: 995.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18456631/
. Guyatt, G.H., et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ, 2008. 336: 924.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18436948/
. Phillips B, et al. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. [Access date March 2022].
+
https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidencemarch-2009/
. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413/
. Culp, M.B., et al. Recent Global Patterns in Prostate Cancer Incidence and Mortality Rates. Eur Urol, 2020. 77: 38.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493960/
. IARC, Data visualization tools for exploring the global cancer burden in 2020. [Access date March 2022].
+
https://gco.iarc.fr/today/home
. Haas, G.P., et al. The worldwide epidemiology of prostate cancer: perspectives from autopsy studies. Can J Urol, 2008. 15: 3866.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18304396/
. Bell, K.J., et al. Prevalence of incidental prostate cancer: A systematic review of autopsy studies. Int J Cancer, 2015. 137: 1749.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25821151/
. Kimura, T., et al. Global Trends of Latent Prostate Cancer in Autopsy Studies. Cancers (Basel), 2021. 13.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33478075/
. Fleshner, K., et al. The effect of the USPSTF PSA screening recommendation on prostate cancer incidence patterns in the USA. Nat Rev Urol, 2017. 14: 26.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27995937/
. Hemminki, K. Familial risk and familial survival in prostate cancer. World J Urol, 2012. 30: 143.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22116601/
. Jansson, K.F., et al. Concordance of tumor differentiation among brothers with prostate cancer. Eur Urol, 2012. 62: 656.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22386193/
. Randazzo, M., et al. A positive family history as a risk factor for prostate cancer in a populationbased study with organised prostate-specific antigen screening: results of the Swiss European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC, Aarau). BJU Int, 2016. 117: 576.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26332304/
. Beebe-Dimmer, J.L., et al. Risk of Prostate Cancer Associated With Familial and Hereditary Cancer Syndromes. J Clin Oncol, 2020. 38: 1807.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32208047/
. Bratt, O., et al. Family History and Probability of Prostate Cancer, Differentiated by Risk Category: A Nationwide Population-Based Study. J Natl Cancer Inst, 2016. 108.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27400876/
. Amin Al Olama, A., et al. Multiple novel prostate cancer susceptibility signals identified by finemapping of known risk loci among Europeans. Hum Mol Genet, 2015. 24: 5589.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26025378/
. Eeles, R.A., et al. Identification of 23 new prostate cancer susceptibility loci using the iCOGS custom genotyping array. Nat Genet, 2013. 45: 385.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23535732/
. Schumacher, F.R., et al. Association analyses of more than 140,000 men identify 63 new prostate cancer susceptibility loci. Nat Genet, 2018. 50: 928.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29892016/
. Giri, V.N., et al. Germline genetic testing for inherited prostate cancer in practice: Implications for genetic testing, precision therapy, and cascade testing. Prostate, 2019. 79: 333.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30450585/
. Nicolosi, P., et al. Prevalence of Germline Variants in Prostate Cancer and Implications for Current Genetic Testing Guidelines. JAMA Oncol, 2019. 5: 523.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30730552/
. Castro, E., et al. PROREPAIR-B: A Prospective Cohort Study of the Impact of Germline DNA Repair Mutations on the Outcomes of Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2019. 37: 490.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30625039/
. Pritchard, C.C., et al. Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med, 2016. 375: 443.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27433846/
. Ewing, C.M., et al. Germline mutations in HOXB13 and prostate-cancer risk. N Engl J Med, 2012. 366: 141.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22236224/
. Lynch, H.T., et al. Screening for familial and hereditary prostate cancer. Int J Cancer, 2016. 138: 2579.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26638190/
. Nyberg, T., et al. Prostate Cancer Risks for Male BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers: A Prospective Cohort Study. Eur Urol, 2020. 77: 24.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31495749/
. Castro, E., et al. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol, 2013. 31: 1748.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23569316/
. Castro, E., et al. Effect of BRCA Mutations on Metastatic Relapse and Cause-specific Survival After Radical Treatment for Localised Prostate Cancer. Eur Urol, 2015. 68: 186.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25454609/
. Na, R., et al. Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Distinguish Risk for Lethal and Indolent Prostate Cancer and are Associated with Early Age at Death. Eur Urol, 2017. 71: 740.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27989354/
. Page, E.C., et al. Interim Results from the IMPACT Study: Evidence for Prostate-specific Antigen Screening in BRCA2 Mutation Carriers. Eur Urol, 2019. 76: 831.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31537406/
. Mano, R., et al. Malignant Abnormalities in Male BRCA Mutation Carriers: Results From a Prospectively Screened Cohort. JAMA Oncol, 2018. 4: 872.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29710070/
. Leitzmann, M.F., et al. Risk factors for the onset of prostatic cancer: age, location, and behavioral correlates. Clin Epidemiol, 2012. 4: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22291478/
. Breslow, N., et al. Latent carcinoma of prostate at autopsy in seven areas. The International Agency for Research on Cancer, Lyons, France. Int J Cancer, 1977. 20: 680.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/924691/
. Esposito, K., et al. Effect of metabolic syndrome and its components on prostate cancer risk: metaanalysis. J Endocrinol Invest, 2013. 36: 132.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23481613/
. Blanc-Lapierre, A., et al. Metabolic syndrome and prostate cancer risk in a population-based casecontrol study in Montreal, Canada. BMC Public Health, 2015. 15: 913.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26385727/
. Preston, M.A., et al. Metformin use and prostate cancer risk. Eur Urol, 2014. 66: 1012.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24857538/
. Freedland, S.J., et al. Statin use and risk of prostate cancer and high-grade prostate cancer: results from the REDUCE study. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2013. 16: 254.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23567655/
. James, N.D., et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy. N Engl J Med, 2017. 377: 338.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28578639/
. Vidal, A.C., et al. Obesity increases the risk for high-grade prostate cancer: results from the REDUCE study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2014. 23: 2936.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25261967/
. Davies, N.M., et al. The effects of height and BMI on prostate cancer incidence and mortality: a Mendelian randomization study in 20,848 cases and 20,214 controls from the PRACTICAL consortium. Cancer Causes Control, 2015. 26: 1603.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26387087/
. Dickerman, B.A., et al. Alcohol intake, drinking patterns, and prostate cancer risk and mortality: a 30-year prospective cohort study of Finnish twins. Cancer Causes Control, 2016. 27: 1049.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27351919/
. Zhao, J., et al. Is alcohol consumption a risk factor for prostate cancer? A systematic review and meta-analysis. BMC Cancer, 2016. 16: 845.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27842506/
. Chen, X., et al. Coffee consumption and risk of prostate cancer: a systematic review and metaanalysis. BMJ Open, 2021. 11: e038902.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33431520/
. Key, T.J. Nutrition, hormones and prostate cancer risk: results from the European prospective investigation into cancer and nutrition. Recent Results Cancer Res, 2014. 202: 39.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24531775/
. Alexander, D.D., et al. Meta-Analysis of Long-Chain Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids (LComega-3PUFA) and Prostate Cancer. Nutr Cancer, 2015. 67: 543.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25826711/
. Lippi, G., et al. Fried food and prostate cancer risk: systematic review and meta-analysis. Int J Food Sci Nutr, 2015. 66: 587.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26114920/
. Chen, P., et al. Lycopene and Risk of Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine (Baltimore), 2015. 94: e1260.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26287411/
. Rowles, J.L., 3rd, et al. Processed and raw tomato consumption and risk of prostate cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2018. 21: 319.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29317772/
. Ilic, D., et al. Lycopene for the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia and prostate cancer: a systematic review. Maturitas, 2012. 72: 269.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22633187/
. Bylsma, L.C., et al. A review and meta-analysis of prospective studies of red and processed meat, meat cooking methods, heme iron, heterocyclic amines and prostate cancer. Nutr J, 2015. 14: 125.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26689289/
. Zhang, M., et al. Is phytoestrogen intake associated with decreased risk of prostate cancer? A systematic review of epidemiological studies based on 17,546 cases. Andrology, 2016. 4: 745.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27260185/
. Applegate, C.C., et al. Soy Consumption and the Risk of Prostate Cancer: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients, 2018. 10.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29300347/
. Kristal, A.R., et al. Plasma vitamin D and prostate cancer risk: results from the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2014. 23: 1494.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24732629/
. Nyame, Y.A., et al. Associations Between Serum Vitamin D and Adverse Pathology in Men Undergoing Radical Prostatectomy. J Clin Oncol, 2016. 34: 1345.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26903577/
. Cui, Z., et al. Serum selenium levels and prostate cancer risk: A MOOSE-compliant meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2017. 96: e5944.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28151881/
. Allen, N.E., et al. Selenium and Prostate Cancer: Analysis of Individual Participant Data From Fifteen Prospective Studies. J Natl Cancer Inst, 2016. 108.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27385803/
. Lippman, S.M., et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 2009. 301: 39.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19066370/
. Hu, X., et al. Association of 5-alpha-reductase inhibitor and prostate cancer incidence and mortality: a meta-analysis. Transl Androl Urol, 2020. 9: 2519.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33457226/
. Kramer, B.S., et al. Use of 5-alpha-reductase inhibitors for prostate cancer chemoprevention: American Society of Clinical Oncology/American Urological Association 2008 Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol, 2009. 27: 1502.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19252137/
. Andriole, G.L., et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med, 2010. 362: 1192.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20357281/
. Thompson, I.M., et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med, 2003. 349: 215.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12824459/
. Haider, A., et al. Incidence of prostate cancer in hypogonadal men receiving testosterone therapy: observations from 5-year median followup of 3 registries. J Urol, 2015. 193: 80.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24980615/
. Watts, E.L., et al. Low Free Testosterone and Prostate Cancer Risk: A Collaborative Analysis of 20 Prospective Studies. Eur Urol, 2018. 74:585.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30077399/
. Burns, J.A., et al. Inflammatory Bowel Disease and the Risk of Prostate Cancer. Eur Urol, 2019. 75: 846.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30528221/
. Zhou, C.K., et al. Male Pattern Baldness in Relation to Prostate Cancer-Specific Mortality: A Prospective Analysis in the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Am J Epidemiol, 2016. 183: 210.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26764224/
. Lian, W.Q., et al. Gonorrhea and Prostate Cancer Incidence: An Updated Meta-Analysis of 21 Epidemiologic Studies. Med Sci Monit, 2015. 21:1902.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26126881/
. Rao, D., et al. Does night-shift work increase the risk of prostate cancer? a systematic review and meta-analysis. Onco Targets Ther, 2015. 8: 2817.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26491356/
. Islami, F., et al. A systematic review and meta-analysis of tobacco use and prostate cancer mortality and incidence in prospective cohort studies. Eur Urol, 2014. 66: 1054.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25242554/
. Brookman-May, S.D., et al. Latest Evidence on the Impact of Smoking, Sports, and Sexual Activity as Modifiable Lifestyle Risk Factors for Prostate Cancer Incidence, Recurrence, and Progression: A Systematic Review of the Literature by the European Association of Urology Section of Oncological Urology (ESOU). Eur Urol Focus, 2019. 5: 756.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29576530/
. Ju-Kun, S., et al. Association Between Cd Exposure and Risk of Prostate Cancer: A PRISMACompliant Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine (Baltimore), 2016. 95: e2708.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26871808/
. Russo, G.I., et al. Human papillomavirus and risk of prostate cancer: a systematic review and metaanalysis. Aging Male, 2018: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29571270/
. Multigner, L., et al. Chlordecone exposure and risk of prostate cancer. J Clin Oncol, 2010. 28: 3457.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20566993/
. Bhindi, B., et al. The Association Between Vasectomy and Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med, 2017. 177: 1273.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28715534/
. Cremers, R.G., et al. Self-reported acne is not associated with prostate cancer. Urol Oncol, 2014. 32: 941.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25011577/
. Huang, T.B., et al. Aspirin use and the risk of prostate cancer: a meta-analysis of 24 epidemiologic studies. Int Urol Nephrol, 2014. 46:1715.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24687637/
. Bhindi, B., et al. The impact of the use of aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the risk of prostate cancer detection on biopsy. Urology, 2014. 84: 1073.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25443907/
. Lin, S.W., et al. Prospective study of ultraviolet radiation exposure and risk of cancer in the United States. Int J Cancer, 2012. 131: E1015.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22539073/
. Pabalan, N., et al. Association of male circumcision with risk of prostate cancer: a meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2015.18: 352.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26215783/
. Rider, J.R., et al. Ejaculation Frequency and Risk of Prostate Cancer: Updated Results with an Additional Decade of Follow-up. Eur Urol, 2016.70: 974.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27033442/
. Brierley, J.D., et al., TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against Cancer. 8th edn. 2017.
+
https://www.uicc.org/resources/tnm-classification-malignant-tumours-8th-edition
. Cooperberg, M.R., et al. The University of California, San Francisco Cancer of the Prostate Risk Assessment score: a straightforward and reliable preoperative predictor of disease recurrence after radical prostatectomy. J Urol, 2005. 173: 1938.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15879786/
. Ploussard, G., et al. Decreased accuracy of the prostate cancer EAU risk group classification in the era of imaging-guided diagnostic pathway: proposal for a new classification based on MRI-targeted biopsies and early oncologic outcomes after surgery. World J Urol, 2020. 38: 2493.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31838560/
. Ceci, F., et al. E-PSMA: the EANM standardized reporting guidelines v1.0 for PSMA-PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2021. 48: 1626.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33604691/
. van den Bergh, R.C.N., et al. Re: Andrew Vickers, Sigrid V. Carlsson, Matthew Cooperberg. Routine Use of Magnetic Resonance Imaging for Early Detection of Prostate Cancer Is Not Justified by the Clinical Trial Evidence. Eur Urol 2020;78:304-6: Prebiopsy MRI: Through the Looking Glass. Eur Urol, 2020. 78: 310.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32660749/
. Epstein, J.I., et al. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol, 2005. 29: 1228.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16096414/
. Epstein, J.I., et al. The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma: Definition of Grading Patterns and Proposal for a New Grading System. Am J Surg Pathol, 2016. 40: 244.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26492179/
. van Leenders, G., et al. The 2019 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol, 2020. 44: e87.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32459716/
. Epstein, J.I., et al. A Contemporary Prostate Cancer Grading System: A Validated Alternative to the Gleason Score. Eur Urol, 2016. 69: 428.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26166626/
. Preisser, F., et al. Intermediate-risk Prostate Cancer: Stratification and Management. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 270.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32303478/
. Moyer, V.A. Screening for prostate cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med, 2012. 157: 120.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22801674/
. Anderson, B.B., et al. Extraprostatic Extension Is Extremely Rare for Contemporary Gleason Score 6 Prostate Cancer. Eur Urol, 2017. 72: 455.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27986368/
. Ross, H.M., et al. Do adenocarcinomas of the prostate with Gleason score (GS) <6 have the potential to metastasize to lymph nodes? Am J Surg Pathol, 2012. 36: 1346.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22531173/
. Goel, S., et al. Concordance Between Biopsy and Radical Prostatectomy Pathology in the Era of Targeted Biopsy: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 10.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31492650/
. Inoue, L.Y., et al. Modeling grade progression in an active surveillance study. Stat Med, 2014. 33: 930.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24123208/
. Van der Kwast, T.H., et al. Defining the threshold for significant versus insignificant prostate cancer. Nat Rev Urol, 2013. 10: 473.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23712205/
. Overland, M.R., et al. Active surveillance for intermediate-risk prostate cancer: yes, but for whom? Curr Opin Urol, 2019. 29: 605.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31436567/
. Kasivisvanathan, V., et al. MRI-Targeted or Standard Biopsy for Prostate-Cancer Diagnosis. N Engl J Med, 2018. 378: 1767.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29552975/
. Rouviere, O., et al. Use of prostate systematic and targeted biopsy on the basis of multiparametric MRI in biopsy-naive patients (MRI-FIRST): a prospective, multicentre, paired diagnostic study. Lancet Oncol, 2019.20: 100.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30470502/
. van der Leest, M., et al. Head-to-head Comparison of Transrectal Ultrasound-guided Prostate Biopsy Versus Multiparametric Prostate Resonance Imaging with Subsequent Magnetic Resonanceguided Biopsy in Biopsy-naive Men with Elevated Prostate-specific Antigen: A Large Prospective Multicenter Clinical Study. Eur Urol, 2019. 75: 570.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30477981/
. Emmett, L., et al. The Additive Diagnostic Value of Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography Computed Tomography to Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Triage in the Diagnosis of Prostate Cancer (PRIMARY): A Prospective Multicentre Study. Eur Urol, 2021. 80: 682.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34465492/
. Ahmed, H.U., et al. Diagnostic accuracy of multi-parametric MRI and TRUS biopsy in prostate cancer (PROMIS): a paired validating confirmatory study. Lancet, 2017. 389: 815.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28110982/
. Thompson, J.E., et al. Multiparametric magnetic resonance imaging guided diagnostic biopsy detects signifi ant prostate cancer and could reduce unnecessary biopsies and over detection: a prospective study. J Urol, 2014. 192: 67.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24518762/
. Kane, C.J., et al. Variability in Outcomes for Patients with Intermediate-risk Prostate Cancer (Gleason Score 7, International Society of Urological Pathology Gleason Group 2-3) and Implications for Risk Stratification: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2017. 3: 487.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753804/
. Zumsteg, Z.S., et al. Unification of favourable intermediate-, unfavourable intermediate-, and very high-risk stratification criteria for prostate cancer. BJU Int, 2017. 120: E87.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28464446/
. IARC France All Cancers (excluding non-melanoma skin cancer) Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2020. [Access date March 2022].
+
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/40-All-cancers-excluding-non-melanoma-skincancer-fact-sheet.pdf
. Etzioni, R., et al. Limitations of basing screening policies on screening trials: The US Preventive Services Task Force and Prostate Cancer Screening. Med Care, 2013. 51: 295.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23269114/
. Loeb, S. Guideline of guidelines: prostate cancer screening. BJU Int, 2014. 114: 323.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24981126/
. Carter, H.B., et al. Early detection of prostate cancer: AUA Guideline. J Urol, 2013. 190: 419.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23659877/
. Drazer, M.W., et al. National Prostate Cancer Screening Rates After the 2012 US Preventive Services Task Force Recommendation Discouraging Prostate-Specifi Antigen-Based Screening. J Clin Oncol, 2015. 33: 2416.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26056181/
. Hu, J.C., et al. Increase in Prostate Cancer Distant Metastases at Diagnosis in the United States. JAMA Oncol, 2017. 3: 705.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28033446/
. Jemal, A., et al. Prostate Cancer Incidence and PSA Testing Patterns in Relation to USPSTF Screening Recommendations. Jama, 2015. 314: 2054.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26575061/
. Gaylis, F.D., et al. Change in prostate cancer presentation coinciding with USPSTF screening recommendations at a community-based urology practice. Urol Oncol, 2017. 35: 663.e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28736250/
. Shah, N., et al. Prostate Biopsy Characteristics: A Comparison Between the Pre- and Post-2012 United States Preventive Services Task Force (USPSTF) Prostate Cancer Screening Guidelines. Rev Urol, 2018. 20: 77.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30288144/
. Siegel, R.L., et al. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin, 2019.69: 7.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30620402/
. Kelly, S.P., et al. Past, Current, and Future Incidence Rates and Burden of Metastatic Prostate Cancer in the United States. Eur Urol Focus, 2018. 4: 121.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29162421/
. Fenton, J.J., et al. Prostate-Specific Antigen-Based Screening for Prostate Cancer: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. Jama, 2018. 319: 1914.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29801018/
. Ilic, D., et al. Prostate cancer screening with prostate-specific antigen (PSA) test: a systematic review and meta-analysis. Bmj, 2018.362: k3519.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30185521/
. Grossman, D.C., et al. Screening for Prostate Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA, 2018. 319: 1901.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29801017/
. Bibbins-Domingo, K., et al. The US Preventive Services Task Force 2017 Draft Recommendation Statement on Screening for Prostate Cancer: An Invitation to Review and Comment. JAMA, 2017. 317: 1949.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28397958/
. U.S. Preventive Services Task Force. Prostate Cancer Screening Draft Recommendations. 2017. [Access date March 2022].
+
https://screeningforprostatecancer.org/
. Arnsrud Godtman, R., et al. Opportunistic testing versus organized prostate-specific antigen screening: outcome after 18 years in the Goteborg randomized population-based prostate cancer screening trial. Eur Urol, 2015. 68: 354.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25556937/
. Ilic, D., et al. Screening for prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2013: CD004720.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23440794/
. Hayes, J.H., et al. Screening for prostate cancer with the prostate-specific antigen test: a review of current evidence. JAMA, 2014. 311: 1143.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24643604/
. Borghesi, M., et al. Complications After Systematic, Random, and Image-guided Prostate Biopsy. Eur Urol, 2017. 71: 353.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27543165/
. Booth, N., et al. Health-related quality of life in the Finnish trial of screening for prostate cancer. Eur Urol, 2014. 65: 39.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23265387/
. Vasarainen, H., et al. Effects of prostate cancer screening on health-related quality of life: results of the Finnish arm of the European randomized screening trial (ERSPC). Acta Oncol, 2013. 52: 1615.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23786174/
. Heijnsdijk, E.A., et al. Quality-of-life effects of prostate-specific antigen screening. N Engl J Med, 2012. 367: 595.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22894572/
. Martin, R.M., et al. Effect of a Low-Intensity PSA-Based Screening Intervention on Prostate Cancer Mortality: The CAP Randomized Clinical Trial. JAMA, 2018. 319: 883.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29509864/
. Hugosson, J., et al. A 16-yr Follow-up of the European Randomized study of Screening for Prostate Cancer. Eur Urol, 2019. 76: 43.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30824296/
. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet, 2012. 380: 1778.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23117178/
. Pinsky, P.F., et al. Extended follow-up for prostate cancer incidence and mortality among participants in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian randomized cancer screening trial. BJU Int, 2019. 123: 854.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30288918/
. Eklund, M., et al. MRI-Targeted or Standard Biopsy in Prostate Cancer Screening. N Engl J Med, 2021. 385: 908.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34237810/
. Eldred-Evans, D., et al. Population-Based Prostate Cancer Screening With Magnetic Resonance Imaging or Ultrasonography: The IP1-PROSTAGRAM Study. JAMA Oncol, 2021. 7: 395.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570542/
. Brandt, A., et al. Age-specific risk of incident prostate cancer and risk of death from prostate cancer defined by the number of affected family members. Eur Urol, 2010. 58: 275.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20171779/
. Carlsson, S., et al. Screening for Prostate Cancer Starting at Age 50-54 Years. A Population-based Cohort Study. Eur Urol, 2017. 71: 46.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27084245/
. Albright, F., et al. Prostate cancer risk prediction based on complete prostate cancer family history. Prostate, 2015. 75: 390.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25408531/
. Kamangar, F., et al. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defi g priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol, 2006. 24: 2137.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16682732/
. Chornokur, G., et al. Disparities at presentation, diagnosis, treatment, and survival in African American men, affected by prostate cancer. Prostate, 2011. 71: 985.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21541975/
. Karami, S., et al. Earlier age at diagnosis: another dimension in cancer disparity? Cancer Detect Prev, 2007. 31: 29.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17303347/
. Sanchez-Ortiz, R.F., et al. African-American men with nonpalpable prostate cancer exhibit greater tumor volume than matched white men. Cancer, 2006. 107: 75.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16736511/
. Bancroft, E.K., et al. Targeted Prostate Cancer Screening in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers: Results from the Initial Screening Round of the IMPACT Study. Eur Urol, 2014. 66: 489.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24484606/
. Gulati, R., et al. Screening Men at Increased Risk for Prostate Cancer Diagnosis: Model Estimates of Benefits and Harms. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2017. 26: 222.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27742670/
. Vickers, A.J., et al. Strategy for detection of prostate cancer based on relation between prostate specific antigen at age 40-55 and long term risk of metastasis: case-control study. BMJ, 2013. 346: f2023.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23596126/
. Carlsson, S., et al. Influence of blood prostate specific antigen levels at age 60 on benefits and harms of prostate cancer screening: population based cohort study. BMJ, 2014. 348: g2296.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24682399/
. Loeb, S., et al. Pathological characteristics of prostate cancer detected through prostate specific antigen based screening. J Urol, 2006. 175: 902.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16469576/
. Naji, L., et al. Digital Rectal Examination for Prostate Cancer Screening in Primary Care: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Fam Med, 2018. 16: 149.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29531107/
. Gelfond, J., et al. Intermediate-Term Risk of Prostate Cancer is Directly Related to Baseline Prostate Specific Antigen: Implications for Reducing the Burden of Prostate Specific Antigen Screening. J Urol, 2015. 194: 46.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25686543/
. Roobol, M.J., et al. Is additional testing necessary in men with prostate-specific antigen levels of 1.0 ng/mL or less in a population-based screening setting? (ERSPC, section Rotterdam). Urology, 2005. 65: 343.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15708050/
. Boyle, H.J., et al. Updated recommendations of the International Society of Geriatric Oncology on prostate cancer management in older patients. Eur J Cancer, 2019. 116: 116.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31195356/
. Roobol, M.J., et al. Improving the Rotterdam European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer Risk Calculator for Initial Prostate Biopsy by Incorporating the 2014 International Society of Urological Pathology Gleason Grading and Cribriform growth. Eur Urol, 2017. 72: 45.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28162815/
. Oerther, B., et al. Cancer detection rates of the PI-RADSv2.1 assessment categories: systematic review and meta-analysis on lesion level and patient level. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34230616/
. Padhani, A.R., et al. PI-RADS Steering Committee: The PI-RADS Multiparametric MRI and MRIdirected Biopsy Pathway. Radiology, 2019: 182946.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31184561/
. Drost, F.H., et al. Prostate MRI, with or without MRI-targeted biopsy, and systematic biopsy for detecting prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 4: CD012663.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31022301/
. Schoots, I.G., et al. Analysis of Magnetic Resonance Imaging-directed Biopsy Strategies for Changing the Paradigm of Prostate Cancer Diagnosis. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 32.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31706946/
. Schoots, I.G., et al. Risk-adapted biopsy decision based on prostate magnetic resonance imaging and prostate-specific antigen density for enhanced biopsy avoidance in first prostate cancer diagnostic evaluation. BJU Int, 2021. 127: 175.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33089586/
. Deniffel, D., et al. Avoiding Unnecessary Biopsy: MRI-based Risk Models versus a PI-RADS and PSA Density Strategy for Clinically Significant Prostate Cancer. Radiology, 2021: 204112.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34032510/
. Boesen, L., et al. Prebiopsy Biparametric Magnetic Resonance Imaging Combined with Prostatespecific Antigen Density in Detecting and Ruling out Gleason 7-10 Prostate Cancer in Biopsy-naive Men. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 311.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31200846/
. Falagario, U.G., et al. Avoiding Unnecessary Magnetic Resonance Imaging (MRI) and Biopsies: Negative and Positive Predictive Value of MRI According to Prostate-specific Antigen Density, 4Kscore and Risk Calculators. Eur Urol Oncol, 2019. 3: 700.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31548130/
. Knaapila, J., et al. Prebiopsy IMPROD Biparametric Magnetic Resonance Imaging Combined with Prostate-Specifi Antigen Density in the Diagnosis of Prostate Cancer: An External Validation Study. Eur Urol Oncol, 2019. 6: 30134.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31501082/
. Hansen, N.L., et al. Multicentre evaluation of targeted and systematic biopsies using magnetic resonance and ultrasound image-fusion guided transperineal prostate biopsy in patients with a previous negative biopsy. BJU Int, 2017. 120: 631.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27862869/
. Kretschmer, A., et al. Biomarkers in prostate cancer-Current clinical utility and future perspectives. Crit Rev Oncol Hematol, 2017. 120: 180.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29198331/
. Mark, J.R., et al. Genetic Testing Guidelines and Education of Health Care Providers Involved in Prostate Cancer Care. Urol Clin North Am, 2021. 48: 311.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34210487/
. Giri, V.N., et al. Implementation of Germline Testing for Prostate Cancer: Philadelphia Prostate Cancer Consensus Conference 2019. J Clin Oncol, 2020. 38: 2798.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32516092/
. John, E.M., et al. Prevalence of pathogenic BRCA1 mutation carriers in 5 US racial/ethnic groups. Jama, 2007. 298: 2869.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18159056/
. Edwards, S.M., et al. Two percent of men with early-onset prostate cancer harbor germline mutations in the BRCA2 gene. Am J Hum Genet, 2003. 72: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12474142/
. van Asperen, C.J., et al. Cancer risks in BRCA2 families: estimates for sites other than breast and ovary. J Med Genet, 2005. 42: 711.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16141007/
. Agalliu, I., et al. Rare germline mutations in the BRCA2 gene are associated with early-onset prostate cancer. Br J Cancer, 2007. 97: 826.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17700570/
. Leongamornlert, D., et al. Frequent germline deleterious mutations in DNA repair genes in familial prostate cancer cases are associated with advanced disease. Br J Cancer, 2014. 110: 1663.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24556621/
. Wang, Y., et al. CHEK2 mutation and risk of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Exp Med, 2015. 8: 15708.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26629066/
. Zhen, J.T., et al. Genetic testing for hereditary prostate cancer: Current status and limitations. Cancer, 2018. 124: 3105.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29669169/
. Leongamornlert, D., et al. Germline BRCA1 mutations increase prostate cancer risk. Br J Cancer, 2012. 106: 1697.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22516946/
. Thompson, D., et al. Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst, 2002. 94: 1358.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12237281/
. Karlsson, R., et al. A population-based assessment of germline HOXB13 G84E mutation and prostate cancer risk. Eur Urol, 2014. 65: 169.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22841674/
. Storebjerg, T.M., et al. Prevalence of the HOXB13 G84E mutation in Danish men undergoing radical prostatectomy and its correlations with prostate cancer risk and aggressiveness. BJU Int, 2016. 118: 646.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26779768/
. Ryan, S., et al. Risk of prostate cancer in Lynch syndrome: a systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2014. 23:437.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24425144/
. Rosty, C., et al. High prevalence of mismatch repair deficiency in prostate cancers diagnosed in mismatch repair gene mutation carriers from the colon cancer family registry. Fam Cancer, 2014. 13: 573.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25117503/
. Richie, J.P., et al. Effect of patient age on early detection of prostate cancer with serum prostatespecific antigen and digital rectal examination. Urology, 1993. 42: 365.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7692657/
. Carvalhal, G.F., et al. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate specific antigen levels of 4 ng./ml. or less. J Urol, 1999. 161: 835.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10022696/
. Gosselaar, C., et al. The role of the digital rectal examination in subsequent screening visits in the European randomized study of screening for prostate cancer (ERSPC), Rotterdam. Eur Urol, 2008. 54:581.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18423977/
. Herrera-Caceres, J.O., et al. Utility of digital rectal examination in a population with prostate cancer treated with active surveillance. Can Urol Assoc J, 2020. 14: E453.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32223879/
. Okotie, O.T., et al. Characteristics of prostate cancer detected by digital rectal examination only. Urology, 2007. 70: 1117.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18158030/
. Prebay, Z.J., et al. The prognostic value of digital rectal exam for the existence of advanced pathologic features after prostatectomy. Prostate, 2021. 81: 1064.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34297858/
. Stamey, T.A., et al. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med, 1987. 317: 909.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2442609/
. Catalona, W.J., et al. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol, 1994. 151: 1283.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7512659/
. Semjonow, A., et al. Discordance of assay methods creates pitfalls for the interpretation of prostatespecific antigen values. Prostate Suppl, 1996. 7: 3.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8950358/
. Thompson, I.M., et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med, 2004. 350: 2239.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15163773/
. Wagaskar, V.G., et al. A 4K score/MRI-based nomogram for predicting prostate cancer, clinically significant prostate cancer, and unfavorable prostate cancer. Cancer Rep (Hoboken), 2021. 4: e1357.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33661541/
. Hendriks, R.J., et al. Clinical use of the SelectMDx urinary-biomarker test with or without mpMRI in prostate cancer diagnosis: a prospective, multicenter study in biopsy-na ve men. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021. 24: 1110.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33941866/
. Nordstr m, T., et al. Repeat Prostate-Specific Antigen Tests Before Prostate Biopsy Decisions. J Natl Cancer Inst, 2016. 108.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27418620/
. Rosario, D.J., et al. Contribution of a single repeat PSA test to prostate cancer risk assessment: experience from the ProtecT study. Eur Urol, 2008. 53: 777.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18079051/
. De Nunzio, C., et al. Repeat prostate-specific antigen (PSA) test before prostate biopsy: a 20% decrease in PSA values is associated with a reduced risk of cancer and particularly of high-grade cancer. BJU Int, 2018. 122: 83.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29533522/
. Omri, N., et al. Association between PSA density and pathologically significant prostate cancer: The impact of prostate volume. Prostate, 2020. 80: 1444.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32970856/
. Maggi, M., et al. Prostate Imaging Reporting and Data System 3 Category Cases at Multiparametric Magnetic Resonance for Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2020. 6: 463.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31279677/
. Nordstr m, T., et al. Prostate-specific antigen (PSA) density in the diagnostic algorithm of prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2018. 21: 57.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29259293/
. Yusim, I., et al. The use of prostate specific antigen density to predict clinically significant prostate cancer. Sci Rep, 2020. 10: 20015.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33203873/
. Cuocolo, R., et al. PSA-density does not improve bi-parametric prostate MR detection of prostate cancer in a biopsy na ve patient population. Eur J Radiol, 2018. 104: 64.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29857868/
. Carter, H.B., et al. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA, 1992. 267: 2215.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1372942/
. Schmid, H.P., et al. Observations on the doubling time of prostate cancer. The use of serial prostatespecific antigen in patients with untreated disease as a measure of increasing cancer volume. Cancer, 1993. 71: 2031.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7680277/
. Arlen, P.M., et al. Prostate Specific Antigen Working Group guidelines on prostate specific antigen doubling time. J Urol, 2008. 179: 2181.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18423743/
. Vickers, A.J., et al. PSA Velocity and Doubling Time in Diagnosis and Prognosis of Prostate Cancer. Br J Med Surg Urol, 2012. 5: 162.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22712027/
. O’Brien, M.F., et al. Pretreatment prostate-specific antigen (PSA) velocity and doubling time are associated with outcome but neither improves prediction of outcome beyond pretreatment PSA alone in patients treated with radical prostatectomy. J Clin Oncol, 2009. 27: 3591.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19506163/
. Heidenreich, A. Identification of high-risk prostate cancer: role of prostate-specific antigen, PSA doubling time, and PSA velocity. Eur Urol, 2008. 54: 976.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18640768/
. Ramirez, M.L., et al. Current applications for prostate-specific antigen doubling time. Eur Urol, 2008. 54: 291.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18439749/
. Vickers, A.J., et al. Systematic review of pretreatment prostate-specific antigen velocity and doubling time as predictors for prostate cancer. J Clin Oncol, 2009. 27: 398.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19064972/
. Smith, M.R., et al. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol, 2005. 23: 2918.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15860850/
. Stephan, C., et al. The influence of prostate volume on the ratio of free to total prostate specific antigen in serum of patients with prostate carcinoma and benign prostate hyperplasia. Cancer, 1997. 79:104.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8988733/
. Catalona, W.J., et al. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA, 1998. 279: 1542.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9605898/
. Huang, Y., et al. Value of free/total prostate-specific antigen (f/t PSA) ratios for prostate cancer detection in patients with total serum prostate-specific antigen between 4 and 10 ng/mL: A metaanalysis. Medicine (Baltimore), 2018. 97: e0249.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29595681/
. Bryant, R.J., et al. Predicting high-grade cancer at ten-core prostate biopsy using four kallikrein markers measured in blood in the ProtecT study. J Natl Cancer Inst, 2015. 107.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25863334/
. Loeb, S., et al. The Prostate Health Index: a new test for the detection of prostate cancer. Ther Adv Urol, 2014. 6: 74.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24688603/
. de la Calle, C., et al. Multicenter Evaluation of the Prostate Health Index to Detect Aggressive Prostate Cancer in Biopsy Naive Men. J Urol, 2015. 194: 65.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25636659/
. Catalona, W.J., et al. A multicenter study of [-2]pro-prostate specific antigen combined with prostate specific antigen and free prostate specific antigen for prostate cancer detection in the 2.0 to 10.0 ng/ml prostate specific antigen range. J Urol, 2011. 185: 1650.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21419439/
. Nordstrom, T., et al. Comparison Between the Four-kallikrein Panel and Prostate Health Index for Predicting Prostate Cancer. Eur Urol, 2015. 68: 139.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25151013/
. Klein, E.A., et al. The Single-parameter, Structure-based IsoPSA Assay Demonstrates Improved Diagnostic Accuracy for Detection of Any Prostate Cancer and High-grade Prostate Cancer Compared to a Concentration-based Assay of Total Prostate-specific Antigen: A Preliminary Report. Eur Urol, 2017. 72: 942.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28396176/
. Stovsky, M., et al. Clinical Validation of IsoPSA™, a Single Parameter, Structure Based Assay for Improved Detection of High Grade Prostate Cancer. J Urol, 2019. 201: 1115.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30810464/
. Wagaskar, V.G., et al. Clinical Utility of Negative Multiparametric Magnetic Resonance Imaging in the Diagnosis of Prostate Cancer and Clinically Significant Prostate Cancer. Eur Urol Open Sci, 2021. 28: 9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34337520/
. Deras, I.L., et al. PCA3: a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome. J Urol, 2008. 179: 1587.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18295257/
. Hessels, D., et al. DD3(PCA3)-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer. Eur Urol, 2003. 44: 8.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12814669/
. Nakanishi, H., et al. PCA3 molecular urine assay correlates with prostate cancer tumor volume: implication in selecting candidates for active surveillance. J Urol, 2008. 179: 1804.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18353398/
. Hessels, D., et al. Predictive value of PCA3 in urinary sediments in determining clinico-pathological characteristics of prostate cancer. Prostate, 2010. 70: 10.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19708043/
. Auprich, M., et al. Contemporary role of prostate cancer antigen 3 in the management of prostate cancer. Eur Urol, 2011. 60: 1045.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21871709/
. Nicholson, A., et al. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of the PROGENSA++(R)++ prostate cancer antigen 3 assay and the Prostate Health Index in the diagnosis of prostate cancer: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess, 2015. 19: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26507078/
. Wei, J.T., et al. Can urinary PCA3 supplement PSA in the early detection of prostate cancer? J Clin Oncol, 2014. 32: 4066.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25385735/
. Van Neste, L., et al. Detection of High-grade Prostate Cancer Using a Urinary Molecular Biomarker-Based Risk Score. Eur Urol, 2016. 70: 740.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27108162/
. Maggi, M., et al. SelectMDx and Multiparametric Magnetic Resonance Imaging of the Prostate for Men Undergoing Primary Prostate Biopsy: A Prospective Assessment in a Multi-Institutional Study. Cancers (Basel), 2021. 13.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33922626/
. Lend nez-Cano, G., et al. Prospective study of diagnostic accuracy in the detection of high-grade prostate cancer in biopsy-na ve patients with clinical suspicion of prostate cancer who underwent the Select MDx test. Prostate, 2021. 81: 857.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34184761/
. Tomlins, S.A., et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science, 2005. 310: 644.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16254181/
. Tomlins, S.A., et al. Urine TMPRSS2:ERG Plus PCA3 for Individualized Prostate Cancer Risk Assessment. Eur Urol, 2016. 70: 45.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25985884/
. Donovan, M.J., et al. A molecular signature of PCA3 and ERG exosomal RNA from non-DRE urine is predictive of initial prostate biopsy result. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2015. 18: 370.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26345389/
. McKiernan, J., et al. A Novel Urine Exosome Gene Expression Assay to Predict High-grade Prostate Cancer at Initial Biopsy. JAMA Oncol, 2016.2: 882.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27032035/
. Seisen, T., et al. Accuracy of the prostate health index versus the urinary prostate cancer antigen 3 score to predict overall and significant prostate cancer at initial biopsy. Prostate, 2015. 75: 103.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25327361/
. Russo, G.I., et al. A Systematic Review and Meta-analysis of the Diagnostic Accuracy of Prostate Health Index and 4-Kallikrein Panel Score in Predicting Overall and High-grade Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2017. 15: 429.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28111174/
. Vedder, M.M., et al. The added value of percentage of free to total prostate-specific antigen, PCA3, and a kallikrein panel to the ERSPC risk calculator for prostate cancer in prescreened men. Eur Urol, 2014. 66: 1109.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25168616/
. Lamy, P.J., et al. Prognostic Biomarkers Used for Localised Prostate Cancer Management: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2018. 4: 790.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753865/
. Partin, A.W., et al. Clinical validation of an epigenetic assay to predict negative histopathological results in repeat prostate biopsies. J Urol, 2014. 192: 1081.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24747657/
. Smeenge, M., et al. Role of transrectal ultrasonography (TRUS) in focal therapy of prostate cancer: report from a Consensus Panel. BJU Int, 2012. 110: 942.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22462566/
. Wysock, J.S., et al. HistoScanning(TM) to Detect and Characterize Prostate Cancer-a Review of Existing Literature. Curr Urol Rep, 2017. 18: 97.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29064054/
. Correas, J.M., et al. Advanced ultrasound in the diagnosis of prostate cancer. World J Urol, 2021. 39: 661.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32306060/
. Lughezzani, G., et al. Comparison of the Diagnostic Accuracy of Micro-ultrasound and Magnetic Resonance Imaging/Ultrasound Fusion Targeted Biopsies for the Diagnosis of Clinically Significant Prostate Cancer. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 329.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31200848/
. Cornud, F., et al. MRI-directed high-frequency (29MhZ) TRUS-guided biopsies: initial results of a single-center study. Eur Radiol, 2020. 30: 4838.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32350662/
. Bratan, F., et al. Influence of imaging and histological factors on prostate cancer detection and localisation on multiparametric MRI: a prospective study. Eur Radiol, 2013. 23: 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23494494/
. Borofsky, S., et al. What Are We Missing? False-Negative Cancers at Multiparametric MR Imaging of the Prostate. Radiology, 2018. 286: 186.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29053402/
. Johnson, D.C., et al. Detection of Individual Prostate Cancer Foci via Multiparametric Magnetic Resonance Imaging. Eur Urol, 2019. 75: 712.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30509763/
. Dickinson, L., et al. Magnetic resonance imaging for the detection, localisation, and characterisation of prostate cancer: recommendations from a European consensus meeting. Eur Urol, 2011. 59: 477.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21195536/
. Weinreb, J.C., et al. PI-RADS Prostate Imaging-Reporting and Data System: 2015, Version 2. Eur Urol, 2016. 69: 16.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26427566/
. Turkbey, B., et al. Prostate Imaging Reporting and Data System Version 2.1: 2019 Update of Prostate Imaging Reporting and Data System Version 2. Eur Urol, 2019. 76: 340.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30898406/
. Barkovich, E.J., et al. A Systematic Review of the Existing Prostate Imaging Reporting and Data System Version 2 (PI-RADSv2) Literature and Subset Meta-Analysis of PI-RADSv2 Categories Stratified by Gleason Scores. AJR Am J Roentgenol, 2019. 212: 847.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30807218/
. Wegelin, O., et al. The FUTURE Trial: A Multicenter Randomised Controlled Trial on Target Biopsy Techniques Based on Magnetic Resonance Imaging in the Diagnosis of Prostate Cancer in Patients with Prior Negative Biopsies. Eur Urol, 2019. 75: 582.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30522912/
. Exterkate, L., et al. Is There Still a Need for Repeated Systematic Biopsies in Patients with Previous Negative Biopsies in the Era of Magnetic Resonance Imaging-targeted Biopsies of the Prostate? Eur Urol Oncol, 2020. 3: 216.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31239236/
. Stabile, A., et al. Factors Influencing Variability in the Performance of Multiparametric Magnetic Resonance Imaging in Detecting Clinically Significant Prostate Cancer: A Systematic Literature Review. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 145.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32192942/
. Farrell, C., et al. Prostate Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Program Implementation and Impact: Initial Clinical Experience in a Community Based Health System. Urology Practice, 2018. 5: 165.
+
https://www.auajournals.org/doi/abs/10.1016/j.urpr.2017.03.009
. Meng, X., et al. The Institutional Learning Curve of Magnetic Resonance Imaging-Ultrasound Fusion Targeted Prostate Biopsy: Temporal Improvements in Cancer Detection in 4 Years. J Urol, 2018. 200: 1022.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29886090/
. Raeside, M., et al. Prostate MRI evolution in clinical practice: Audit of tumour detection and staging versus prostatectomy with staged introduction of multiparametric MRI and Prostate Imaging Reporting and Data System v2 reporting. J Med Imaging Radiat Oncol, 2019. 63: 487.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30951248/
. Shaish, H., et al. Impact of a Structured Reporting Template on Adherence to Prostate Imaging Reporting and Data System Version 2 and on the Diagnostic Performance of Prostate MRI for Clinically Significant Prostate Cancer. J Am Coll Radiol, 2018. 15: 749.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29506919/
. Penzkofer, T., et al. ESUR/ESUI position paper: developing artificial intelligence for precision diagnosis of prostate cancer using magnetic resonance imaging. Eur Radiol, 2021. 31: 9567.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33991226/
. de Rooij, M., et al. ESUR/ESUI consensus statements on multi-parametric MRI for the detection of clinically significant prostate cancer: quality requirements for image acquisition, interpretation and radiologists’ training. Eur Radiol, 2020. 30: 5404.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32424596/
. Barrett, T., et al. Certification in reporting multiparametric magnetic resonance imaging of the prostate: recommendations of a UK consensus meeting. BJU Int, 2021. 127: 304.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33113258/
. Giganti, F., et al. Prostate Imaging Quality (PI-QUAL): A New Quality Control Scoring System for Multiparametric Magnetic Resonance Imaging of the Prostate from the PRECISION trial. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 615.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32646850/
. Bryk, D.J., et al. The Role of Ipsilateral and Contralateral Transrectal Ultrasound-guided Systematic Prostate Biopsy in Men With Unilateral Magnetic Resonance Imaging Lesion Undergoing Magnetic Resonance Imaging-ultrasound Fusion-targeted Prostate Biopsy. Urology, 2017. 102:178.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27871829/
. Freifeld, Y., et al. Optimal sampling scheme in men with abnormal multiparametric MRI undergoing MRI-TRUS fusion prostate biopsy. Urol Oncol, 2019. 37: 57.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30446460/
. Kenigsberg, A.P., et al. Optimizing the Number of Cores Targeted During Prostate Magnetic Resonance Imaging Fusion Target Biopsy. Eur Urol Oncol, 2018. 1: 418.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31158081/
. Zhang, M., et al. Value of Increasing Biopsy Cores per Target with Cognitive MRI-targeted Transrectal US Prostate Biopsy. Radiology, 2019.291: 83.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30694165/
. Lu, A.J., et al. Role of Core Number and Location in Targeted Magnetic Resonance Imaging-Ultrasound Fusion Prostate Biopsy. Eur Urol, 2019.76: 14.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31047733/
. Distler, F.A., et al. The Value of PSA Density in Combination with PI-RADS for the Accuracy of Prostate Cancer Prediction. J Urol, 2017.198: 575.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28373135/
. Washino, S., et al. Combination of prostate imaging reporting and data system (PI-RADS) score and prostate-specific antigen (PSA) density predicts biopsy outcome in prostate biopsy naive patients. BJU Int, 2017. 119: 225.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26935594/
. Pagniez, M.A., et al. Predictive Factors of Missed Clinically Significant Prostate Cancers in Men with Negative Magnetic Resonance Imaging: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2020. 204: 24.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31967522/
. Hansen, N.L., et al. The influence of prostate-specific antigen density on positive and negative predictive values of multiparametric magnetic resonance imaging to detect Gleason score 7-10 prostate cancer in a repeat biopsy setting. BJU Int, 2017. 119: 724.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27488931/
. Hansen, N.L., et al. Multicentre evaluation of magnetic resonance imaging supported transperineal prostate biopsy in biopsy-naive men with suspicion of prostate cancer. BJU Int, 2018. 122: 40.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29024425/
. Oishi, M., et al. Which Patients with Negative Magnetic Resonance Imaging Can Safely Avoid Biopsy for Prostate Cancer? J Urol, 2019. 201:268.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30189186/
. Stevens, E., et al. Clinical utility of PSAD combined with PI-RADS category for the detection of clinically significant prostate cancer. Urol Oncol, 2020. 38: 846.e9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32576527/
. Ploussard, G., et al. The role of prostate cancer antigen 3 (PCA3) in prostate cancer detection. Expert Rev Anticancer Ther, 2018. 18: 1013.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30016891/
. Schoots, I.G., et al. Multivariate risk prediction tools including MRI for individualized biopsy decision in prostate cancer diagnosis: current status and future directions. World J Urol, 2020. 38: 517.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30868240/
. Saba, K., et al. External Validation and Comparison of Prostate Cancer Risk Calculators Incorporating Multiparametric Magnetic Resonance Imaging for Prediction of Clinically Signifi ant Prostate Cancer. J Urol, 2020. 203: 719.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31651228/
. Radtke, J.P., et al. Prediction of significant prostate cancer in biopsy-na ve men: Validation of a novel risk model combining MRI and clinical parameters and comparison to an ERSPC risk calculator and PI-RADS. PLoS One, 2019. 14: e0221350.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31450235/
. Mannaerts, C.K., et al. Prostate Cancer Risk Assessment in Biopsy-na ve Patients: The Rotterdam Prostate Cancer Risk Calculator in Multiparametric Magnetic Resonance Imaging-Transrectal Ultrasound (TRUS) Fusion Biopsy and Systematic TRUS Biopsy. Eur Urol Oncol, 2018. 1: 109.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31100233/
. Kim, L., et al. Clinical utility and cost modelling of the phi test to triage referrals into image-based diagnostic services for suspected prostate cancer: the PRIM (Phi to RefIne Mri) study. BMC Med, 2020. 18:95.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32299423/
. Gronberg, H., et al. Prostate Cancer Diagnostics Using a Combination of the Stockholm3 Blood Test and Multiparametric Magnetic Resonance Imaging. Eur Urol, 2018. 74: 722.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30001824/
. Dell’Oglio, P., et al. Impact of multiparametric MRI and MRI-targeted biopsy on pre-therapeutic risk assessment in prostate cancer patients candidate for radical prostatectomy. World J Urol, 2019. 37: 221.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29948044/
. Woo, S., et al. Prognostic Value of Pretreatment MRI in Patients With Prostate Cancer Treated With Radiation Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. AJR Am J Roentgenol, 2020. 214: 597.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31799874/
. Faiena, I., et al. PI-RADS Version 2 Category on 3 Tesla Multiparametric Prostate Magnetic Resonance Imaging Predicts Oncologic Outcomes in Gleason 3 + 4 Prostate Cancer on Biopsy. J Urol, 2019. 201: 91.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30142318/
. Houlahan, K.E., et al. Molecular Hallmarks of Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Visibility in Prostate Cancer. Eur Urol, 2019. 76: 18.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30685078/
. Lam, T.B.L., et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Prostate Cancer Guideline Panel Consensus Statements for Deferred Treatment with Curative Intent for Localised Prostate Cancer from an International Collaborative Study (DETECTIVE Study). Eur Urol, 2019. 76: 790.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31587989/
. Roobol, M.J., et al. A risk-based strategy improves prostate-specific antigen-driven detection of prostate cancer. Eur Urol, 2010. 57: 79.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19733959/
. Eastham, J.A., et al. Variation of serum prostate-specific antigen levels: an evaluation of year-to-year fluctuations. JAMA, 2003. 289:2695.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12771116/
. Stephan, C., et al. Interchangeability of measurements of total and free prostate-specific antigen in serum with 5 frequently used assay combinations: an update. Clin Chem, 2006. 52: 59.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16391327/
. Eggener, S.E., et al. Empiric antibiotics for an elevated prostate-specific antigen (PSA) level: a randomised, prospective, controlled multi-institutional trial. BJU Int, 2013. 112: 925.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23890317/
. Roberts, M.J., et al. Prostate Biopsy-related Infection: A Systematic Review of Risk Factors, Prevention Strategies, and Management Approaches. Urology, 2017. 104: 11.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28007492/
. Pilatz, A., et al. Update on Strategies to Reduce Infectious Complications After Prostate Biopsy. Eur Urol Focus, 2019. 5: 20.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30503175/
. Zigeuner, R., et al. Detection of prostate cancer by TURP or open surgery in patients with previously negative transrectal prostate biopsies. Urology, 2003. 62: 883.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14624913/
. Guo, C.C., et al. Intraductal carcinoma of the prostate on needle biopsy: Histologic features and clinical significance. Mod Pathol, 2006.19: 1528.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16980940/
. Ericson, K.J., et al. Prostate cancer detection following diagnosis of atypical small acinar proliferation. Can J Urol, 2017. 24: 8714.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28436357/
. Wiener, S., et al. Incidence of Clinically Signifi ant Prostate Cancer After a Diagnosis of Atypical Small Acinar Proliferation, High-grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia, or Benign Tissue. Urology, 2017.110: 161.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28888752/
. Walz, J., et al. High incidence of prostate cancer detected by saturation biopsy after previous negative biopsy series. Eur Urol, 2006.50: 498.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16631303/
. Moran, B.J., et al. Re-biopsy of the prostate using a stereotactic transperineal technique. J Urol, 2006. 176: 1376.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16952636/
. Nakai, Y., et al. Transperineal template-guided saturation biopsy aimed at sampling one core for each milliliter of prostate volume: 103 cases requiring repeat prostate biopsy. BMC Urol, 2017. 17: 28.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28381267/
. Ekwueme, K., et al. Transperineal template-guided saturation biopsy using a modified technique: outcome of 270 cases requiring repeat prostate biopsy. BJU Int, 2013. 111: E365.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23714648/
. Pepdjonovic, L., et al. Zero hospital admissions for infection after 577 transperineal prostate biopsies using single-dose cephazolin prophylaxis. World J Urol, 2017. 35: 1199.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27987032/
. Eichler, K., et al. Diagnostic value of systematic biopsy methods in the investigation of prostate cancer: a systematic review. J Urol, 2006.
175: 1605.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16600713/
. Shariat, S.F., et al. Using biopsy to detect prostate cancer. Rev Urol, 2008. 10: 262.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19145270/
. Wegelin, O., et al. Comparing Three Different Techniques for Magnetic Resonance Imaging-targeted Prostate Biopsies: A Systematic Review of In-bore versus Magnetic Resonance Imaging-transrectal Ultrasound fusion versus Cognitive Registration. Is There a Preferred Technique? Eur Urol, 2017. 71: 517.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27568655/
. Hamid, S., et al. The SmartTarget Biopsy Trial: A Prospective, Within-person Randomised, Blinded Trial Comparing the Accuracy of Visual-registration and Magnetic Resonance Imaging/Ultrasound Image-fusion Targeted Biopsies for Prostate Cancer Risk Stratification. Eur Urol, 2019. 75: 733.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30527787/
. Simmons, L.A.M., et al. Accuracy of Transperineal Targeted Prostate Biopsies, Visual Estimation and Image Fusion in Men Needing Repeat Biopsy in the PICTURE Trial. J Urol, 2018. 200: 1227.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30017964/
. Watts, K.L., et al. Systematic review and meta-analysis comparing cognitive vs. image-guided fusion prostate biopsy for the detection of prostate cancer. Urol Oncol, 2020. 38: 734.e19.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32321689/
. Tu, X., et al. Transperineal Magnetic Resonance Imaging-Targeted Biopsy May Perform Better Than Transrectal Route in the Detection of Clinically Significant Prostate Cancer: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: e860.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31281065/
. Tschirdewahn, S., et al. Detection of Significant Prostate Cancer Using Target Saturation in Transperineal Magnetic Resonance Imaging/Transrectal Ultrasonography-fusion Biopsy. Eur Urol Focus, 2021.7: 1300.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32660838/
. Raman, A.G., et al. Optimizing Spatial Biopsy Sampling for the Detection of Prostate Cancer. J Urol, 2021. 206: 595.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33908801/
. Park, M.Y., et al. Comparison of biopsy strategies for prostate biopsy according to lesion size and PSA density in MRI-directed biopsy pathway. Abdom Radiol (NY), 2020. 45: 4166.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737545/
. Hansen, N.L., et al. Optimising the number of cores for magnetic resonance imaging-guided targeted and systematic transperineal prostate biopsy. BJU Int, 2020. 125: 260.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31306539/
. Cerruto, M.A., et al. Transrectal versus transperineal 14-core prostate biopsy in detection of prostate cancer: a comparative evaluation at the same institution. Arch Ital Urol Androl, 2014. 86: 284.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25641452/
. Chae, Y., et al. The comparison between transperineal and transrectal ultrasound-guided prostate needle biopsy. Korean J Urol, 2009. 50: 119.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/CN-00753703/
. Guo, L.H., et al. Comparison between Ultrasound Guided Transperineal and Transrectal Prostate Biopsy: A Prospective, Randomized, and Controlled Trial. Sci Rep, 2015. 5: 16089.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26526558/
. Hara, R., et al. Prostatic biopsy at Kawasaki Medical School: A prospective study of the results of transperineal biopsy over the past 13 years and the results of systematic 12-site biopsy using the transperineal and transrectal methods. Nishinihon J Urol, 2006. 68: 403.
+
https://www.researchgate.net/publication/289682762
. Singh, S., et al. Comparison of infective complications in Transperineal versus Transrectal Ultrasound Guided Prostatic Biopsy in patients suspected to have prostate cancer. Indian J Urol, 2017. 33: S43.
. Udeh, E.I., et al. Transperineal versus transrectal prostate biopsy: our findings in a tertiary health institution. Niger J Clin Pract, 2015. 18:110.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25511354/
. Wegelin, O., et al. Complications and Adverse Events of Three Magnetic Resonance Imaging-based Target Biopsy Techniques in the Diagnosis of Prostate Cancer Among Men with Prior Negative Biopsies: Results from the FUTURE Trial, a Multicentre Randomised Controlled Trial. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 617.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31519516/
. Pradere, B., et al. Nonantibiotic Strategies for the Prevention of Infectious Complications following Prostate Biopsy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2021. 205: 653.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33026903/
. Bennett, H.Y., et al. The global burden of major infectious complications following prostate biopsy. Epidemiol Infect, 2016. 144:1784.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26645476/
. Tamhankar, A.S., et al. The clinical and financial implications of a decade of prostate biopsies in the NHS: analysis of Hospital Episode Statistics data 2008-2019. BJU Int, 2020. 126: 133.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32232966/
. Pepe, P., et al. Morbidity after transperineal prostate biopsy in 3000 patients undergoing 12 vs 18 vs more than 24 needle cores. Urology, 2013. 81: 1142.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726443/
. Stefanova, V., et al. Transperineal Prostate Biopsies Using Local Anesthesia: Experience with 1,287 Patients. Prostate Cancer Detection Rate, Complications and Patient Tolerability. J Urol, 2019. 201: 1121.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30835607/
. Baba, K., et al. Assessment of antimicrobiral prophylaxis in transperineal prostate biopsy: A singlecenter retrospective study of 485 cases. J Infect Chemother, 2018. 24: 637.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29685852/
. Abughosh, Z., et al. A prospective randomized trial of povidone-iodine prophylactic cleansing of the rectum before transrectal ultrasound guided prostate biopsy. J Urol, 2013. 189: 1326.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23041343/
. Ghafoori, M., et al. Decrease in infection rate following use of povidone-iodine during transrectal ultrasound guided biopsy of the prostate: a double blind randomized clinical trial. Iran J Radiol, 2012. 9: 67.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23329966/
. Kanjanawongdeengam, P., et al. Reduction in bacteremia rates after rectum sterilization before transrectal, ultrasound-guided prostate biopsy: a randomized controlled trial. J Med Assoc Thai, 2009. 92: 1621.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20043564/
. Melekos, M.D. Efficacy of prophylactic antimicrobial regimens in preventing infectious complications after transrectal biopsy of the prostate. Int Urol Nephrol, 1990. 22: 257.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2210982/
. Sharpe, J.R., et al. Urinary tract infection after transrectal needle biopsy of the prostate. J Urol, 1982. 127: 255.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7062377/
. Brown, R.W., et al. Bacteremia and bacteriuria after transrectal prostatic biopsy. Urology, 1981. 18: 145.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7269016/
. Taher, Y., et al. Prospective randomized controlled study to assess the effect of perineal region cleansing with povidone iodine before transrectal needle biopsy of the prostate on infectious complications. Urology 2014. 84: S171.
+
https://www.auajournals.org/doi/full/10.1016/j.juro.2015.02.1685
. Yu, L., et al. [Impact of insertion timing of iodophor cotton ball on the control of infection complications after transrectal ultrasound guided prostate biopsy]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2014. 94: 609.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24762693/
. Tekdoǧan, ., et al. The efficiency of prophylactic antibiotic treatment in patients without risk factor who underwent transrectal. Turk Uroloji Dergisi, 2006. 32: 261.
+
https://www.researchgate.net/publication/289651865
. Wang, H., et al. [Investigation of infection risk and the value of antibiotic prophylaxis during transrectal biopsy of the prostate by endotoxin determination]. Zhonghua Nan Ke Xue, 2004. 10: 496.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15354517/
. Lindert, K.A., et al. Bacteremia and bacteriuria after transrectal ultrasound guided prostate biopsy. J Urol, 2000. 164: 76.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10840428/
. Pilatz, A., et al. Antibiotic Prophylaxis for the Prevention of Infectious Complications following Prostate Biopsy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2020. 204: 224.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32105195/
. European Medicines Agency. Disabling and potentially permanent side effects lead to suspension or restrictions of quinolone and fluoroquinolone antibiotics. 2018 EMA/175398/2019. [Access date March 2022].
+
https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/disabling-potentially-permanent-sideeffects-leadsuspension-restrictions-quinolone-fluoroquinolone_en.pdf
. Carignan, A., et al. Effectiveness of fosfomycin tromethamine prophylaxis in preventing infection following transrectal ultrasound-guided prostate needle biopsy: Results from a large Canadian cohort. J Glob Antimicrob Resist, 2019. 17: 112.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30553114/
. Pilatz, A., et al. European Association of Urology Position Paper on the Prevention of Infectious Complications Following Prostate Biopsy. Eur Urol, 2021. 79: 11.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33172721/
. von Knobloch, R., et al. Bilateral fine-needle administered local anaesthetic nerve block for pain control during TRUS-guided multi-core prostate biopsy: a prospective randomised trial. Eur Urol, 2002. 41:508.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12074792/
. Adamakis, I., et al. Pain during transrectal ultrasonography guided prostate biopsy: a randomized prospective trial comparing periprostatic infiltration with lidocaine with the intrarectal instillation of lidocaine-prilocain cream. World J Urol, 2004. 22: 281.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14689224/
. Bass, E.J., et al. Magnetic resonance imaging targeted transperineal prostate biopsy: a local anaesthetic approach. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2017. 20: 311.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28485391/
. Xiang, J., et al. Transperineal versus transrectal prostate biopsy in the diagnosis of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. World J Surg Oncol, 2019. 17: 31.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30760274/
. Iremashvili, V.V., et al. Periprostatic local anesthesia with pudendal block for transperineal ultrasound-guided prostate biopsy: a randomized trial. Urology, 2010. 75: 1023.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20080288/
. Meyer, A.R., et al. Initial Experience Performing In-office Ultrasound-guided Transperineal Prostate Biopsy Under Local Anesthesia Using the PrecisionPoint Transperineal Access System. Urology, 2018.115: 8.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29409845/
. Kum, F., et al. Initial outcomes of local anaesthetic freehand transperineal prostate biopsies in the outpatient setting. BJU Int, 2020. 125: 244.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30431694/
. Giannarini, G., et al. Continuing or discontinuing low-dose aspirin before transrectal prostate biopsy: results of a prospective randomized trial. Urology, 2007. 70: 501.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17688919/
. Garcia C., et al. Does transperineal prostate biopsy reduce complications compared with transrectal biopsy? a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. J Urol, 2016. 195: e328.
+
https://www.researchgate.net/publication/299479974
. Xue, J., et al. Comparison between transrectal and transperineal prostate biopsy for detection of prostate cancer: a meta-analysis and trial sequential analysis. Oncotarget, 2017. 8: 23322.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28177897/
. Linzer, D.G., et al. Seminal vesicle biopsy: accuracy and implications for staging of prostate cancer. Urology, 1996. 48: 757.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8911521/
. Pelzer, A.E., et al. Are transition zone biopsies still necessary to improve prostate cancer detection? Results from the tyrol screening project. Eur Urol, 2005. 48: 916.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16126324/
. Iczkowski, K.A., et al. Needle core length in sextant biopsy influences prostate cancer detection rate. Urology, 2002. 59: 698.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11992843/
. Van der Kwast, T., et al. Guidelines on processing and reporting of prostate biopsies: the 2013 update of the pathology committee of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Virchows Arch, 2013. 463: 367.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23918245/
. Rogatsch, H., et al. Diagnostic effect of an improved preembedding method of prostate needle biopsy specimens. Hum Pathol, 2000. 31: 1102.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11014578/
. Novis, D.A., et al. Diagnostic uncertainty expressed in prostate needle biopsies. A College of American Pathologists Q-probes Study of 15,753 prostate needle biopsies in 332 institutions. Arch Pathol Lab Med, 1999. 123: 687.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10420224/
. Iczkowski, K.A. Current prostate biopsy interpretation: criteria for cancer, atypical small acinar proliferation, high-grade prostatic intraepithelial neoplasia, and use of immunostains. Arch Pathol Lab Med, 2006. 130: 835.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16740037/
. Reyes, A.O., et al. Diagnostic effect of complete histologic sampling of prostate needle biopsy specimens. Am J Clin Pathol, 1998. 109: 416.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9535395/
. Kweldam, C.F., et al. Disease-specific survival of patients with invasive cribriform and intraductal prostate cancer at diagnostic biopsy. Mod Pathol, 2016. 29: 630.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26939875/
. Kweldam, C.F., et al. On cribriform prostate cancer. Transl Androl Urol, 2018. 7: 145.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29594028/
. van der Kwast, T.H., et al. ISUP Consensus Definition of Cribriform Pattern Prostate Cancer. Am J Surg Pathol, 2021. 45: 1118.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33999555/
. Zhou, M. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia, PIN-like carcinoma, ductal carcinoma, and intraductal carcinoma of the prostate. Mod Pathol, 2018. 31: S71.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29297491/
. Saeter, T., et al. Intraductal Carcinoma of the Prostate on Diagnostic Needle Biopsy Predicts Prostate Cancer Mortality: A Population-Based Study. Prostate, 2017. 77: 859.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28240424/
. Miura, N., et al. The Prognostic Impact of Intraductal Carcinoma of the Prostate: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2020. 204: 909.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698712/
. Gordetsky, J.B., et al. Histologic findings associated with false-positive multiparametric magnetic resonance imaging performed for prostate cancer detection. Hum Pathol, 2019. 83: 159.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30179687/
. Sauter, G., et al. Clinical Utility of Quantitative Gleason Grading in Prostate Biopsies and Prostatectomy Specimens. Eur Urol, 2016. 69: 592.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26542947/
. Cole, A.I., et al. Prognostic Value of Percent Gleason Grade 4 at Prostate Biopsy in Predicting Prostatectomy Pathology and Recurrence. J Urol, 2016. 196: 405.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26920466/
. Str m, P., et al. Prognostic value of perineural invasion in prostate needle biopsies: a populationbased study of patients treated by radical prostatectomy. J Clin Pathol, 2020. 73: 630.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32034057/
. Delahunt, B., et al. Perineural invasion by prostate adenocarcinoma in needle biopsies predicts bone metastasis: Ten year data from the TROG 03.04 RADAR Trial. Histopathology, 2020. 77: 284.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32285460/
. Fleshner, K., et al. Clinical Findings and Treatment Outcomes in Patients with Extraprostatic Extension Identified on Prostate Biopsy. J Urol, 2016. 196: 703.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27049874/
. Sebo, T.J., et al. Predicting prostate carcinoma volume and stage at radical prostatectomy by assessing needle biopsy specimens for percent surface area and cores positive for carcinoma, perineural invasion, Gleason score, DNA ploidy and proliferation, and preoperative serum prostate specifi antigen: a report of 454 cases. Cancer, 2001. 91: 2196.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11391602/
. Grossklaus, D.J., et al. Percent of cancer in the biopsy set predicts pathological findings after prostatectomy. J Urol, 2002. 167: 2032.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11956432/
. Freedland, S.J., et al. Preoperative model for predicting prostate specific antigen recurrence after radical prostatectomy using percent of biopsy tissue with cancer, biopsy Gleason grade and serum prostate specific antigen. J Urol, 2004. 171: 2215.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15126788/
. Brimo, F., et al. Prognostic value of various morphometric measurements of tumour extent in prostate needle core tissue. Histopathology, 2008. 53: 177.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18752501/
. Bangma, C.H., et al. Active surveillance for low-risk prostate cancer. Crit Rev Oncol Hematol, 2013. 85: 295.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22878262/
. Eggener, S.E., et al. Molecular Biomarkers in Localized Prostate Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol, 2019: JCO1902768.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31829902/
. Iremashvili, V., et al. Partial sampling of radical prostatectomy specimens: detection of positive margins and extraprostatic extension. Am J Surg Pathol, 2013. 37: 219.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23095506/
. Ruijter, E.T., et al. Rapid microwave-stimulated fixation of entire prostatectomy specimens. Biomed-II MPC Study Group. J Pathol, 1997. 183: 369.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9422995/
. Chan, N.G., et al. Pathological reporting of colorectal cancer specimens: a retrospective survey in an academic Canadian pathology department. Can J Surg, 2008. 51: 284.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18815652/
. Partin, A.W., et al. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology, 2001. 58:843.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11744442/
. Harnden, P., et al. Should the Gleason grading system for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary components? A systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol, 2007. 8: 411.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17466898/
. Magi-Galluzzi, C., et al. International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 3: extraprostatic extension, lymphovascular invasion and locally advanced disease. Mod Pathol, 2011.24: 26.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20802467/
. Epstein, J.I., et al. Influence of capsular penetration on progression following radical prostatectomy: a study of 196 cases with long-term followup. J Urol, 1993. 150: 135.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7685422/
. Marks, R.A., et al. The relationship between the extent of surgical margin positivity and prostate specific antigen recurrence in radical prostatectomy specimens. Hum Pathol, 2007. 38: 1207.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17490720/
. Sung, M.T., et al. Radial distance of extraprostatic extension measured by ocular micrometer is an independent predictor of prostate-specific antigen recurrence: A new proposal for the substaging of pT3a prostate cancer. Am J Surg Pathol, 2007. 31: 311.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17255778/
. Aydin, H., et al. Positive proximal (bladder neck) margin at radical prostatectomy confers greater risk of biochemical progression. Urology, 2004. 64: 551.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15351591/
. Ploussard, G., et al. The prognostic significance of bladder neck invasion in prostate cancer: is microscopic involvement truly a T4 disease? BJU Int, 2010. 105: 776.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19863529/
. Hoedemaeker, R.F., et al. Staging prostate cancer. Microsc Res Tech, 2000. 51: 423.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11074612/
. Stamey, T.A., et al. Prostate cancer is highly predictable: a prognostic equation based on all morphological variables in radical prostatectomy specimens. J Urol, 2000. 163: 1155.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10737486/
. Epstein, J.I., et al. Prognostic factors and reporting of prostate carcinoma in radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy specimens. Scand J Urol Nephrol Suppl, 2005: 34.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16019758/
. Kikuchi, E., et al. Is tumor volume an independent prognostic factor in clinically localized prostate cancer? J Urol, 2004. 172: 508.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15247716/
. van Oort, I.M., et al. Maximum tumor diameter is not an independent prognostic factor in high-risk localized prostate cancer. World J Urol, 2008. 26: 237.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18265988/
. van der Kwast, T.H., et al. International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 2: T2 substaging and prostate cancer volume. Mod Pathol, 2011. 24: 16.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20818340/
. Evans, A.J., et al. Interobserver variability between expert urologic pathologists for extraprostatic extension and surgical margin status in radical prostatectomy specimens. Am J Surg Pathol, 2008. 32: 1503.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18708939/
. Chuang, A.Y., et al. Positive surgical margins in areas of capsular incision in otherwise organconfined disease at radical prostatectomy: histologic features and pitfalls. Am J Surg Pathol, 2008. 32: 1201.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18580493/
. Hollemans, E., et al. Prostate Carcinoma Grade and Length But Not Cribriform Architecture at Positive Surgical Margins Are Predictive for Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy. Am J Surg Pathol, 2020. 44: 191.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31592799/
. Cao, D., et al. Ability of linear length of positive margin in radical prostatectomy specimens to predict biochemical recurrence. Urology, 2011. 77: 1409.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21256540/
. Sammon, J.D., et al. Risk factors for biochemical recurrence following radical perineal prostatectomy in a large contemporary series: a detailed assessment of margin extent and location. Urol Oncol, 2013. 31:1470.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22534086/
. Chapin, B.F., et al. Positive margin length and highest Gleason grade of tumor at the margin predict for biochemical recurrence after radical prostatectomy in patients with organ-confined prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2018. 21: 221.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29230008/
. Paner, G.P., et al. Updates in the Eighth Edition of the Tumor-Node-Metastasis Staging Classification for Urologic Cancers. Eur Urol, 2018. 73: 560.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29325693/
. Smith, J.A., Jr., et al. Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a prospective, multi-institutional trial. J Urol, 1997. 157: 902.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9072596/
. Mitterberger, M., et al. The value of three-dimensional transrectal ultrasonography in staging prostate cancer. BJU Int, 2007. 100: 47.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17433033/
. Sauvain, J.L., et al. Value of power doppler and 3D vascular sonography as a method for diagnosis and staging of prostate cancer. Eur Urol, 2003. 44: 21.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12814671/
. de Rooij, M., et al. Accuracy of Magnetic Resonance Imaging for Local Staging of Prostate Cancer: A Diagnostic Meta-analysis. Eur Urol, 2016.70: 233.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26215604/
. Christophe, C., et al. Prostate cancer local staging using biparametric MRI: assessment and comparison with multiparametric MRI. Eur J Radiol, 2020. 132: 109350.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33080549/
. Soeterik, T.F.W., et al. Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Should Be Preferred Over Digital Rectal Examination for Prostate Cancer Local Staging and Disease Risk Classification. Urology, 2021. 147: 205.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129868/
. Barentsz, J.O., et al. ESUR prostate MR guidelines 2012. Eur Radiol, 2012. 22: 746.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22322308/
. Heijmink, S.W., et al. Prostate cancer: body-array versus endorectal coil MR imaging at 3 T--comparison of image quality, localization, and staging performance. Radiology, 2007. 244: 184.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495178/
. Futterer, J.J., et al. Staging prostate cancer with dynamic contrast-enhanced endorectal MR imaging prior to radical prostatectomy: experienced versus less experienced readers. Radiology, 2005. 237: 541.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16244263/
. Kim, T.H., et al. The Diagnostic Performance of the Length of Tumor Capsular Contact on MRI for Detecting Prostate Cancer Extraprostatic Extension: A Systematic Review and Meta-Analysis. Korean J Radiol, 2020.21: 684.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32410407/
. Park, K.J., et al. Extraprostatic Tumor Extension: Comparison of Preoperative Multiparametric MRI Criteria and Histopathologic Correlation after Radical Prostatectomy. Radiology, 2020. 296: 87.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32368959/
. Morlacco, A., et al. Nomograms in Urologic Oncology: Lights and Shadows. J Clin Med, 2021. 10.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33801184/
. Leyh-Bannurah, S.R., et al. Combined systematic versus stand-alone multiparametric MRI-guided targeted fusion biopsy: nomogram prediction of non-organ-confined prostate cancer. World J Urol, 2021. 39: 81.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32248363/
. Diamand, R., et al. External Validation of a Multiparametric Magnetic Resonance Imaging-based Nomogram for the Prediction of Extracapsular Extension and Seminal Vesicle Invasion in Prostate Cancer Patients Undergoing Radical Prostatectomy. Eur Urol, 2021. 79: 180.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33023770/
. Alves, J.R., et al. Independent external validation of nomogram to predict extracapsular extension in patients with prostate cancer. Eur Radiol, 2020. 30: 5004.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32307562/
. Wang, L., et al. Prostate cancer: incremental value of endorectal MR imaging findings for prediction of extracapsular extension. Radiology, 2004. 232: 133.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15166321/
. D’Amico, A.V., et al. Endorectal magnetic resonance imaging as a predictor of biochemical outcome after radical prostatectomy in men with clinically localized prostate cancer. J Urol, 2000. 164: 759.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10953141/
. Engelbrecht, M.R., et al. Patient selection for magnetic resonance imaging of prostate cancer. Eur Urol, 2001. 40: 300.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11684846/
. Abuzallouf, S., et al. Baseline staging of newly diagnosed prostate cancer: a summary of the literature. J Urol, 2004. 171: 2122.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15126770/
. Kiss, B., et al. Current Status of Lymph Node Imaging in Bladder and Prostate Cancer. Urology, 2016. 96: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26966038/
. Harisinghani, M.G., et al. Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer. N Engl J Med, 2003. 348: 2491.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12815134/
. Hovels, A.M., et al. The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a meta-analysis. Clin Radiol, 2008. 63: 387.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18325358/
. Flanigan, R.C., et al. Limited efficacy of preoperative computed tomographic scanning for the evaluation of lymph node metastasis in patients before radical prostatectomy. Urology, 1996. 48: 428.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8804497/
. Tiguert, R., et al. Lymph node size does not correlate with the presence of prostate cancer metastasis. Urology, 1999. 53: 367.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9933056/
. Spevack, L., et al. Predicting the patient at low risk for lymph node metastasis with localized prostate cancer: an analysis of four statistical models. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1996. 34: 543.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8621276/
. Lebastchi, A.H., et al. Comparison of cross-sectional imaging techniques for the detection of prostate cancer lymph node metastasis: a critical review. Transl Androl Urol, 2020. 9: 1415.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32676426/
. M.S.K.C. Dynamic Prostate Cancer Nomogram: Coefficients. [Access date March 2022].
+
https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/pre_op/coefficients
. Briganti, A., et al. Updated nomogram predicting lymph node invasion in patients with prostate cancer undergoing extended pelvic lymph node dissection: the essential importance of percentage of positive cores. Eur Urol, 2012. 61: 480.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22078338/
. Gandaglia, G., et al. Development and Internal Validation of a Novel Model to Identify the Candidates for Extended Pelvic Lymph Node Dissection in Prostate Cancer. Eur Urol, 2017. 72: 632.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28412062/
. Draulans, C., et al. Development and External Validation of a Multiparametric Magnetic Resonance Imaging and International Society of Urological Pathology Based Add-On Prediction Tool to Identify Prostate Cancer Candidates for Pelvic Lymph Node Dissection. J Urol, 2020. 203:713.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31718396/
. Gandaglia, G., et al. A Novel Nomogram to Identify Candidates for Extended Pelvic Lymph Node Dissection Among Patients with Clinically Localized Prostate Cancer Diagnosed with Magnetic Resonance Imaging-targeted and Systematic Biopsies. Eur Urol, 2019. 75: 506.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30342844/
. Gandaglia, G., et al. External Validation of the 2019 Briganti Nomogram for the Identifi ation of Prostate Cancer Patients Who Should Be Considered for an Extended Pelvic Lymph Node Dissection. Eur Urol, 2020.78: 138.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32268944/
. von Eyben, F.E., et al. Meta-analysis of (11)C-choline and (18)F-choline PET/CT for management of patients with prostate cancer. Nucl Med Commun, 2014. 35: 221.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24240194/
. Van den Bergh, L., et al. Final analysis of a prospective trial on functional imaging for nodal staging in patients with prostate cancer at high risk for lymph node involvement. Urol Oncol, 2015. 33: 109 e23.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25655681/
. Schiavina, R., et al. Preoperative Staging With (11)C-Choline PET/CT Is Adequately Accurate in Patients With Very High-Risk Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: 305.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29859737/
. Pinaquy, J.B., et al. Comparative effectiveness of [(18) F]-fluorocholine PET-CT and pelvic MRI with diffusion-weighted imaging for staging in patients with high-risk prostate cancer. Prostate, 2015. 75: 323.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25393215/
. Heck, M.M., et al. Prospective comparison of computed tomography, diffusion-weighted magnetic resonance imaging and [11C]choline positron emission tomography/computed tomography for preoperative lymph node staging in prostate cancer patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014. 41: 694.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24297503/
. Budiharto, T., et al. Prospective evaluation of 11C-choline positron emission tomography/computed tomography and diffusion-weighted magnetic resonance imaging for the nodal staging of prostate cancer with a high risk of lymph node metastases. Eur Urol, 2011. 60: 125.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21292388/
. Maurer, T., et al. Current use of PSMA-PET in prostate cancer management. Nat Rev Urol, 2016. 13: 226.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26902337/
. Dias, A.H., et al. Prostate-Specific Membrane Antigen PET/CT: Uptake in Lymph Nodes With Active Sarcoidosis. Clin Nucl Med, 2017. 42: e175.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28045734/
. Froehner, M., et al. PSMA-PET/CT-Positive Paget Disease in a Patient with Newly Diagnosed Prostate Cancer: Imaging and Bone Biopsy Findings. Case Rep Urol, 2017. 2017: 1654231.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28396816/
. Jochumsen, M.R., et al. Benign Traumatic Rib Fracture: A Potential Pitfall on 68Ga-Prostate-Specific Membrane Antigen PET/CT for Prostate Cancer. Clin Nucl Med, 2018. 43: 38.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29076907/
. Werner, R.A., et al. (18)F-Labeled, PSMA-Targeted Radiotracers: Leveraging the Advantages of Radiofluorination for Prostate Cancer Molecular Imaging. Theranostics, 2020. 10: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31903102/
. van Kalmthout, L.W.M., et al. Prospective Validation of Gallium-68 Prostate Specific Membrane Antigen-Positron Emission Tomography/Computerized Tomography in Primary Staging of Patients with Prostate Cancer. J Urol, 2020. 203: 537.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31487220/
. Jansen, B.H.E., et al. Pelvic lymph-node staging with (18)F-DCFPyL PET/CT prior to extended pelvic lymph-node dissection in primary prostate cancer-the SALT trial. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2021. 48:
509.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32789599/
. Pienta, K.J., et al. A Phase 2/3 Prospective Multicenter Study of the Diagnostic Accuracy of Prostate Specific Membrane Antigen PET/CT with (18)F-DCFPyL in Prostate Cancer Patients (OSPREY). J Urol, 2021. 206:52.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33634707/
. Perera, M., et al. Gallium-68 Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography in Advanced Prostate Cancer-Updated Diagnostic Utility, Sensitivity, Specificity, and Distribution of Prostate-specific Membrane Antigen-avid Lesions: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2020. 77: 403.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30773328/
. Uprimny, C., et al. 68Ga-PSMA-11 PET/CT in primary staging of prostate cancer: PSA and Gleason score predict the intensity of tracer accumulation in the primary tumour. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2017.
44: 941.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28138747/
. Wu, H., et al. Diagnostic Performance of (6)(8)Gallium Labelled Prostate-Specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography/Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging for Staging the Prostate Cancer with Intermediate or High Risk Prior to Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-analysis. World J Mens Health, 2020. 38: 208.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31081294/
. Tulsyan, S., et al. Comparison of 68Ga-PSMA PET/CT and multiparametric MRI for staging of high-risk prostate cancer68Ga-PSMA PET and MRI in prostate cancer. Nucl Med Commun, 2017. 38: 1094.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28957842/
. Meijer, D., et al. External Validation and Addition of Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography to the Most Frequently Used Nomograms for the Prediction of Pelvic Lymphnode Metastases: an International Multicenter Study. Eur Urol, 2021. 80: 234.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34024652/
. Shen, G., et al. Comparison of choline-PET/CT, MRI, SPECT, and bone scintigraphy in the diagnosis of bone metastases in patients with prostate cancer: a meta-analysis. Skeletal Radiol, 2014. 43: 1503.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24841276/
. Briganti, A., et al. When to perform bone scan in patients with newly diagnosed prostate cancer: external validation of the currently available guidelines and proposal of a novel risk stratification tool. Eur Urol, 2010. 57: 551.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20034730/
. Lin, Y., et al. When to perform bone scintigraphy in patients with newly diagnosed prostate cancer? a retrospective study. BMC Urol, 2017. 17:41.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28606069/
. O’Sullivan, J.M., et al. Broadening the criteria for avoiding staging bone scans in prostate cancer: a retrospective study of patients at the Royal Marsden Hospital. BJU Int, 2003. 92: 685.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14616446/
. Ayyathurai, R., et al. A study on staging bone scans in newly diagnosed prostate cancer. Urol Int, 2006. 76: 209.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16601380/
. Tateishi, U., et al. A meta-analysis of (18)F-Fluoride positron emission tomography for assessment of metastatic bone tumor. Ann Nucl Med, 2010.24: 523.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20559896/
. Evangelista, L., et al. Diagnostic imaging to detect and evaluate response to therapy in bone metastases from prostate cancer: current modalities and new horizons. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016. 43: 1546.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26956538/
. Zacho, H.D., et al. No Added Value of (18)F-Sodium Fluoride PET/CT for the Detection of Bone Metastases in Patients with Newly Diagnosed Prostate Cancer with Normal Bone Scintigraphy. J Nucl Med, 2019. 60:1713.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31147402/
. Zacho, H.D., et al. Observer Agreement and Accuracy of (18)F-Sodium Fluoride PET/CT in the Diagnosis of Bone Metastases in Prostate Cancer. J Nucl Med, 2020. 61: 344.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31481577/
. Brogsitter, C., et al. 18F-Choline, 11C-choline and 11C-acetate PET/CT: comparative analysis for imaging prostate cancer patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013. 40 Suppl 1: S18.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23579863/
. Picchio, M., et al. [11C]Choline PET/CT detection of bone metastases in patients with PSA progression after primary treatment for prostate cancer: comparison with bone scintigraphy. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2012. 39: 13.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21932120/
. Van Nieuwenhove, S., et al. Whole-body magnetic resonance imaging for prostate cancer assessment: Current status and future directions. J Magn Reson Imaging, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33382151/
. Corfield, J., et al. (68)Ga-prostate specific membrane antigen (PSMA) positron emission tomography (PET) for primary staging of high-risk prostate cancer: a systematic review. World J Urol, 2018. 36: 519.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29344682/
. Roach, P.J., et al. The Impact of (68)Ga-PSMA PET/CT on Management Intent in Prostate Cancer: Results of an Australian Prospective Multicenter Study. J Nucl Med, 2018. 59: 82.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28646014/
. Yaxley, J.W., et al. Risk of metastatic disease on (68) gallium-prostate-specific membrane antigen positron emission tomography/computed tomography scan for primary staging of 1253 men at the diagnosis of prostate cancer. BJU Int, 2019. 124: 401.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31141284/
. Hofman, M.S., et al. Prostate-specific membrane antigen PET-CT in patients with high-risk prostate cancer before curative-intent surgery or radiotherapy (proPSMA): a prospective, randomised, multicentre study. Lancet, 2020. 395: 1208.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32209449/
. Anttinen, M., et al. A Prospective Comparison of (18)F-prostate-specific Membrane Antigen-1007 Positron Emission Tomography Computed Tomography, Whole-body 1.5 T Magnetic Resonance Imaging with Diffusion-weighted Imaging, and Single-photon Emission Computed Tomography/ Computed Tomography with Traditional Imaging in Primary Distant Metastasis Staging of Prostate Cancer (PROSTAGE). Eur Urol Oncol, 2021. 4: 635.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32675047/
. Cornford, P., et al. Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography Scans Before Curative Treatment: Ready for Prime Time? Eur Urol, 2020. 78: e125.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32624287/
. Hicks, R.J., et al. Seduction by Sensitivity: Reality, Illusion, or Delusion? The Challenge of Assessing Outcomes after PSMA Imaging Selection of Patients for Treatment. J Nucl Med, 2017. 58: 1969.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28935839/
. Hofman, M.S., et al. A prospective randomized multicentre study of the impact of gallium-68 prostate-specific membrane antigen (PSMA) PET/CT imaging for staging high-risk prostate cancer prior to curative-intent surgery or radiotherapy (proPSMA study): clinical trial protocol. BJU Int, 2018. 122: 783.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29726071/
. Smith, B.D., et al. Future of cancer incidence in the United States: burdens upon an aging, changing nation. J Clin Oncol, 2009. 27: 2758.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403886/
. Arnold, M., et al. Recent trends in incidence of five common cancers in
26 European countries since 1988: Analysis of the European Cancer Observatory. Eur J Cancer, 2015. 51: 1164.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24120180/
. Liu, D., et al. Active surveillance versus surgery for low risk prostate cancer: a clinical decision analysis. J Urol, 2012. 187: 1241.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22335873/
. Bill-Axelson, A., et al. Radical prostatectomy or watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med, 2014. 370: 932.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24597866/
. Kupelian, P.A., et al. Comparison of the efficacy of local therapies for localized prostate cancer in the prostate-specific antigen era: a large single-institution experience with radical prostatectomy and external- beam radiotherapy. J Clin Oncol, 2002. 20: 3376.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12177097/
. Bubolz, T., et al. Treatments for prostate cancer in older men: 1984-1997. Urology, 2001. 58: 977.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11744472/
. Houterman, S., et al. Impact of comorbidity on treatment and prognosis of prostate cancer patients: a population-based study. Crit Rev Oncol Hematol, 2006. 58: 60.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16213153/
. Ries L.A.G., et al. SEER cancer Statistics Review, 1975-2005. [Access date March 2022].
+
https://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2011/
. Scosyrev, E., et al. Prostate cancer in the elderly: frequency of advanced disease at presentation and disease-specific mortality. Cancer, 2012. 118: 3062.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22006014/
. Richstone, L., et al. Radical prostatectomy in men aged >or=70 years: effect of age on upgrading, upstaging, and the accuracy of a preoperative nomogram. BJU Int, 2008. 101: 541.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18257855/
. Sun, L., et al. Men older than 70 years have higher risk prostate cancer and poorer survival in the early and late prostate specific antigen eras. J Urol, 2009. 182: 2242.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19758616/
. Hamilton, A.S., et al. Trends in the treatment of localized prostate cancer using supplemented cancer registry data. BJU Int, 2011. 107: 576.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20735387/
. Studenski, S., et al. Gait speed and survival in older adults. JAMA, 2011. 305: 50.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21205966/
. Ethun, C.G., et al. Frailty and cancer: Implications for oncology surgery, medical oncology, and radiation oncology. CA Cancer J Clin, 2017. 67: 362.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28731537/
. Bellera, C.A., et al. Screening older cancer patients: first evaluation of the G-8 geriatric screening tool. Ann Oncol, 2012. 23: 2166.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22250183/
. Hamaker, M.E., et al. The effect of a geriatric evaluation on treatment decisions and outcome for older cancer patients-A systematic review. J Geriatr Oncol, 2018. 9: 430.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29631898/
. Rockwood, K., et al. Using the Clinical Frailty Scale in Allocating Scarce Health Care Resources. Can Geriatr J, 2020. 23: 210.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32904824/
. McIsaac, D.I., et al. Frailty as a Predictor of Death or New Disability After Surgery: A Prospective Cohort Study. Ann Surg, 2020. 271: 283.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30048320/
. van Walree, I.C., et al. Clinical judgment versus geriatric assessment for frailty in older patients with cancer. J Geriatr Oncol, 2020. 11:1138.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32576520/
. Albertsen, P.C., et al. Impact of comorbidity on survival among men with localized prostate cancer. J Clin Oncol, 2011. 29: 1335.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21357791/
. Tewari, A., et al. Long-term survival probability in men with clinically localized prostate cancer: a case-control, propensity modeling study stratified by race, age, treatment and comorbidities. J Urol, 2004. 171:1513.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15017210/
. Parmelee, P.A., et al. Validation of the Cumulative Illness Rating Scale in a geriatric residential population. J Am Geriatr Soc, 1995. 43: 130.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7836636/
. Groome, P.A., et al. Assessing the impact of comorbid illnesses on death within 10 years in prostate cancer treatment candidates. Cancer, 2011.117: 3943.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858801/
. Charlson, M.E., et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis, 1987. 40: 373.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3558716/
. Blanc-Bisson, C., et al. Undernutrition in elderly patients with cancer: target for diagnosis and intervention. Crit Rev Oncol Hematol, 2008. 67:243.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18554922/
. Sachs, G.A., et al. Cognitive impairment: an independent predictor of excess mortality: a cohort study. Ann Intern Med, 2011. 155: 300.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21893623/
. Robinson, T.N., et al. Preoperative cognitive dysfunction is related to adverse postoperative outcomes in the elderly. J Am Coll Surg, 2012.215: 12.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22626912/
. Borson, S., et al. The Mini-Cog as a screen for dementia: validation in a population-based sample. J Am Geriatr Soc, 2003. 51: 1451.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14511167/
. Korc-Grodzicki, B., et al. Prevention of post-operative delirium in older patients with cancer undergoing surgery. J Geriatr Oncol, 2015. 6:60.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25454768/
. Oken, M.M., et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol, 1982. 5: 649.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7165009/
. Katz, S., et al. Studies of illness in the aged. The index of ADL: a standardized measure of biological and psychological function. JAMA, 1963. 185: 914.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14044222/
. Lawton, M.P., et al. Assessment of older people: self-maintaining and instrumental activities of daily living. Gerontologist, 1969. 9: 179.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5349366/
. Stineman, M.G., et al. All-cause 1-, 5-, and 10-year mortality in elderly people according to activities of daily living stage. J Am Geriatr Soc, 2012. 60: 485.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22352414/
. Paladino, J., et al. Communication Strategies for Sharing Prognostic Information With Patients: Beyond Survival Statistics. JAMA, 2019. 322:1345.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31415085/
. Rostoft, S., et al. Shared decision-making in older patients with cancer-What does the patient want? J Geriatr Oncol, 2021. 12: 339.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32839118/
. Soubeyran, P., et al. Screening for vulnerability in older cancer patients: the ONCODAGE Prospective Multicenter Cohort Study. PLoS One, 2014. 9: e115060.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25503576/
. Chodak, G.W., et al. Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. N Engl J Med, 1994. 330: 242.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8272085/
. Sandblom, G., et al. Long-term survival in a Swedish population-based cohort of men with prostate cancer. Urology, 2000. 56: 442.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10962312/
. Johansson, J.E., et al. Natural history of localised prostatic cancer. A population-based study in 223 untreated patients. Lancet, 1989. 1: 799.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2564901/
. Bill-Axelson, A., et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med, 2005. 352: 1977.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15888698/
. Adolfsson, J., et al. The 20-Yr outcome in patients with well- or moderately differentiated clinically localized prostate cancer diagnosed in the pre-PSA era: the prognostic value of tumour ploidy and comorbidity. Eur Urol, 2007. 52: 1028.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17467883/
. Jonsson, E., et al. Adenocarcinoma of the prostate in Iceland: a population-based study of stage, Gleason grade, treatment and long-term survival in males diagnosed between 1983 and 1987. Scand J Urol Nephrol, 2006. 40: 265.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16916765/
. Lu-Yao, G.L., et al. Outcomes of localized prostate cancer following conservative management. Jama, 2009. 302: 1202.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19755699/
. Hayes, J.H., et al. Observation versus initial treatment for men with localized, low-risk prostate cancer: a cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med, 2013. 158: 853.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23778902/
. Albertsen, P.C. Observational studies and the natural history of screen-detected prostate cancer. Curr Opin Urol, 2015. 25: 232.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25692723/
. Bruinsma, S.M., et al. Expert consensus document: Semantics in active surveillance for men with localized prostate cancer-results of a modified Delphi consensus procedure. Nat Rev Urol, 2017. 14: 312.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28290462/
. Hamdy, F.C., et al. 10-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Localized Prostate Cancer. N Engl J Med, 2016. 375:1415.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27626136/
. Thomsen, F.B., et al. Active surveillance for clinically localized prostate cancer--a systematic review. J Surg Oncol, 2014. 109: 830.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24610744/
. Tosoian, J.J., et al. Intermediate and Longer-Term Outcomes From a Prospective Active-Surveillance Program for Favorable-Risk Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2015. 33: 3379.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324359/
. van As, N.J., et al. Predicting the probability of deferred radical treatment for localised prostate cancer managed by active surveillance. Eur Urol, 2008. 54: 1297.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18342430/
. Carter, H.B., et al. Expectant management of prostate cancer with curative intent: an update of the Johns Hopkins experience. J Urol, 2007. 178: 2359.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17936806/
. Adamy, A., et al. Role of prostate specific antigen and immediate confirmatory biopsy in predicting progression during active surveillance for low risk prostate cancer. J Urol, 2011. 185: 477.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21167529/
. Soloway, M.S., et al. Careful selection and close monitoring of low-risk prostate cancer patients on active surveillance minimizes the need for treatment. Eur Urol, 2010. 58: 831.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20800964/
. Roemeling, S., et al. Active surveillance for prostate cancers detected in three subsequent rounds of a screening trial: characteristics, PSA doubling times, and outcome. Eur Urol, 2007. 51: 1244.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17161520/
. Khatami, A., et al. PSA doubling time predicts the outcome after active surveillance in screeningdetected prostate cancer: results from the European randomized study of screening for prostate cancer, Sweden section. Int J Cancer, 2007. 120: 170.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17013897/
. Klotz, L., et al. Long-term follow-up of a large active surveillance cohort of patients with prostate cancer. J Clin Oncol, 2015. 33: 272.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25512465/
. Bill-Axelson, A., et al. Radical Prostatectomy or Watchful Waiting in Prostate Cancer-29-Year Follow-up. N Engl J Med, 2018. 379: 2319.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30575473/
. Wilt, T.J., et al. Radical Prostatectomy or Observation for Clinically Localized Prostate Cancer: Extended Follow-up of the Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT). Eur Urol, 2020. 77: 713.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32089359/
. Steineck, G., et al. Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting. N Engl J Med, 2002. 347: 790.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12226149/
. Vernooij, R.W., et al. Radical prostatectomy versus deferred treatment for localised prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2020. 6: CD006590.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32495338/
. Graversen, P.H., et al. Radical prostatectomy versus expectant primary treatment in stages I and II prostatic cancer. A fifteen-year follow-up. Urology, 1990. 36: 493.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2247914/
. Bryant, R.J., et al. The ProtecT trial: analysis of the patient cohort, baseline risk stratification and disease progression. BJU Int, 2020. 125: 506.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31900963/
. Adolfsson, J. Watchful waiting and active surveillance: the current position. BJU Int, 2008. 102: 10.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18422774/
. Hatzinger, M., et al. [The history of prostate cancer from the beginning to DaVinci]. Aktuelle Urol, 2012. 43: 228.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23035261/
. Wilt, T.J., et al. Follow-up of Prostatectomy versus Observation for Early Prostate Cancer. N Engl J Med, 2017. 377: 132.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28700844/
. Kretschmer, A., et al. Perioperative patient education improves long-term satisfaction rates of lowrisk prostate cancer patients after radical prostatectomy. World J Urol, 2017. 35: 1205.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28093628/
. Gyomber, D., et al. Improving informed consent for patients undergoing radical prostatectomy using multimedia techniques: a prospective randomized crossover study. BJU Int, 2010. 106: 1152.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20346048/
. Huber, J., et al. Multimedia support for improving preoperative patient education: a randomized controlled trial using the example of radical prostatectomy. Ann Surg Oncol, 2013. 20: 15.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22851045/
. Wake, N., et al. Patient-specific 3D printed and augmented reality kidney and prostate cancer models: impact on patient education. 3D Print Med, 2019. 5: 4.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30783869/
. De Nunzio, C., et al. The EORTC quality of life questionnaire predicts early and long-term incontinence in patients treated with robotic assisted radical prostatectomy: Analysis of a large single center cohort. Urol Oncol, 2019. 37: 1006.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31326315/
. Chang, J.I., et al. Preoperative Pelvic Floor Muscle Exercise and Postprostatectomy Incontinence: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2016. 69: 460.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26610857/
. Bonkat, G., et al. EAU Guidelines on Urological Infections. Edn. presented at the 37th EAU Annual Congress Amsterdam 2022. EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands.
+
https://uroweb.org/guideline/urological-infections/
. Kumar, S., et al. Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2006: CD006019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17054269/
. Efstathiou, E., et al. Clinical and Biological Characterisation of Localised High-risk Prostate Cancer: Results of a Randomised Preoperative Study of a Luteinising Hormone-releasing Hormone Agonist with or Without Abiraterone Acetate plus Prednisone. Eur Urol, 2019. 76:418.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31176622/
. McKay, R.R., et al. Outcomes of Post-Neoadjuvant Intense Hormone Therapy and Surgery for High Risk Localized Prostate Cancer: Results of a Pooled Analysis of Contemporary Clinical Trials. J Urol, 2021. 205: 1689.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33502237/
. Eastham, J.A., et al. Cancer and Leukemia Group B 90203 (Alliance): Radical Prostatectomy With or Without Neoadjuvant Chemohormonal Therapy in Localized, High-Risk Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2020. 38: 3042.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32706639/
. Walsh, P.C., et al. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol, 1982. 128: 492.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7120554/
. Schuessler, W.W., et al. Laparoscopic radical prostatectomy: initial short-term experience. Urology, 1997. 50: 854.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9426713/
. Binder, J., et al. [Robot-assisted laparoscopy in urology. Radical prostatectomy and reconstructive retroperitoneal interventions]. Urologe A, 2002. 41: 144.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11993092/
. Yaxley, J.W., et al. Robot-assisted laparoscopic prostatectomy versus open radical retropubic prostatectomy: early outcomes from a randomised controlled phase 3 study. Lancet, 2016. 388: 1057.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27474375/
. Coughlin, G.D., et al. Robot-assisted laparoscopic prostatectomy versus open radical retropubic prostatectomy: 24-month outcomes from a randomised controlled study. Lancet Oncol, 2018. 19: 1051.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30017351/
. Albertsen, P.C., et al. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. Jama, 1998. 280: 975.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9749479/
. Albertsen, P.C., et al. Statistical considerations when assessing outcomes following treatment for prostate cancer. J Urol, 1999. 162:439.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10411053/
. Iversen, P., et al. Bicalutamide (150 mg) versus placebo as immediate therapy alone or as adjuvant to therapy with curative intent for early nonmetastatic prostate cancer: 5.3-year median followup from the Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 6. J Urol, 2004. 172:1871.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15540741/
. Jacobs, B.L., et al. Use of advanced treatment technologies among men at low risk of dying from prostate cancer. Jama, 2013. 309: 2587.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23800935/
. Ramsay, C., et al. Systematic review and economic modelling of the relative clinical benefit and cost- effectiveness of laparoscopic surgery and robotic surgery for removal of the prostate in men with localised prostate cancer. Health Technol Assess, 2012. 16: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23127367/
. Allan, C., et al. Laparoscopic versus Robotic-Assisted Radical Prostatectomy for the Treatment of Localised Prostate Cancer: A Systematic Review. Urol Int, 2016. 96: 373.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26201500/
. Ilic, D., et al. Laparoscopic and robotic-assisted versus open radical prostatectomy for the treatment of localised prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 9: CD009625.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28895658/
. Begg, C.B., et al. Variations in morbidity after radical prostatectomy. N Engl J Med, 2002. 346: 1138.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11948274/
. Gershman, B., et al. Redefining and Contextualizing the Hospital Volume-Outcome Relationship for Robot-Assisted Radical Prostatectomy: Implications for Centralization of Care. J Urol, 2017. 198: 92.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28153509/
. Galfano, A., et al. A new anatomic approach for robot-assisted laparoscopic prostatectomy: a feasibility study for completely intrafascial surgery. Eur Urol, 2010. 58: 457.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20566236/
. Checcucci, E., et al. Retzius-sparing robot-assisted radical prostatectomy vs the standard approach: a systematic review and analysis of comparative outcomes. BJU Int, 2020. 125: 8.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31373142/
. Phukan, C., et al. Retzius sparing robotic assisted radical prostatectomy vs. conventional robotic assisted radical prostatectomy: a systematic review and meta-analysis. World J Urol, 2020. 38: 1123.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31089802/
. Tai, T.E., et al. Effects of Retzius sparing on robot-assisted laparoscopic prostatectomy: a systematic review with meta-analysis. Surg Endosc, 2020. 34: 4020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31617093/
. Rosenberg, J.E., et al. Retzius-sparing versus standard robotic-assisted laparoscopic prostatectomy for the treatment of clinically localized prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2020. 8: CD013641.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32813279/
. Lee, J., et al. Retzius Sparing Robot-Assisted Radical Prostatectomy Conveys Early Regain of Continence over Conventional Robot-Assisted Radical Prostatectomy: A Propensity Score Matched Analysis of 1,863 Patients. J Urol, 2020. 203: 137.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31347951/
. Stonier, T., et al. Retzius-sparing robot-assisted radical prostatectomy (RS-RARP) vs standard RARP: it’s time for critical appraisal. BJU Int, 2019. 123: 5.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29959814/
. Fossati, N., et al. The Benefits and Harms of Different Extents of Lymph Node Dissection During Radical Prostatectomy for Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol, 2017. 72: 84.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28126351/
. Lestingi, J.F.P., et al. Extended Versus Limited Pelvic Lymph Node Dissection During Radical Prostatectomy for Intermediate- and High-risk Prostate Cancer: Early Oncological Outcomes from a Randomized Phase 3 Trial. Eur Urol, 2021. 79: 595.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33293077/
. Touijer, K.A., et al. Limited versus Extended Pelvic Lymph Node Dissection for Prostate Cancer: A Randomized Clinical Trial. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 532.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33865797/
. Mattei, A., et al. The template of the primary lymphatic landing sites of the prostate should be revisited: results of a multimodality mapping study. Eur Urol, 2008. 53: 118.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17709171/
. Roach, M., 3rd, et al. Predicting the risk of lymph node involvement using the pre-treatment prostate specific antigen and Gleason score in men with clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994. 28: 33.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7505775/
. Cimino, S., et al. Comparison between Briganti, Partin and MSKCC tools in predicting positive lymph nodes in prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Scand J Urol, 2017. 51: 345.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28644701/
. Abdollah, F., et al. Indications for pelvic nodal treatment in prostate cancer should change. Validation of the Roach formula in a large extended nodal dissection series. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012.83: 624.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22099031/
. Dell’Oglio, P., et al. External validation of the European association of urology recommendations for pelvic lymph node dissection in patients treated with robot-assisted radical prostatectomy. J Endourol, 2014. 28:416.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24188052/
. Hinev, A.I., et al. Validation of nomograms predicting lymph node involvement in patients with prostate cancer undergoing extended pelvic lymph node dissection. Urol Int, 2014. 92: 300.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24480972/
. van der Poel, H.G., et al. Sentinel node biopsy for prostate cancer: report from a consensus panel meeting. BJU Int, 2017. 120: 204.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28188689/
. Harke, N.N., et al. Fluorescence-supported lymphography and extended pelvic lymph node dissection in robot-assisted radical prostatectomy: a prospective, randomized trial. World J Urol, 2018. 36: 1817.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29767326/
. Wit, E.M.K., et al. Sentinel Node Procedure in Prostate Cancer: A Systematic Review to Assess Diagnostic Accuracy. Eur Urol, 2017. 71:596.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27639533/
. Weng, W.C., et al. Impact of prostatic anterior fat pads with lymph node staging in prostate cancer. J Cancer, 2018. 9: 3361.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30271497/
. Hosny, M., et al. Can Anterior Prostatic Fat Harbor Prostate Cancer Metastasis? A Prospective Cohort Study. Curr Urol, 2017. 10: 182.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29234260/
. Ball, M.W., et al. Pathological analysis of the prostatic anterior fat pad at radical prostatectomy: insights from a prospective series. BJU Int, 2017. 119: 444.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27611825/
. Kwon, Y.S., et al. Oncologic outcomes in men with metastasis to the prostatic anterior fat pad lymph nodes: a multi-institution international study. BMC Urol, 2015. 15: 79.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26231860/
. Ozkan, B., et al. Role of anterior prostatic fat pad dissection for extended lymphadenectomy in prostate cancer: a non-randomized study of 100 patients. Int Urol Nephrol, 2015. 47: 959.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25899767/
. Kim, I.Y., et al. Detailed analysis of patients with metastasis to the prostatic anterior fat pad lymph nodes: a multi-institutional study. J Urol, 2013. 190: 527.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23485503/
. Hansen, J., et al. Assessment of rates of lymph nodes and lymph node metastases in periprostatic fat pads in a consecutive cohort treated with retropubic radical prostatectomy. Urology, 2012. 80: 877.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22950996/
. Rainwater, L.M., et al. Technical consideration in radical retropubic prostatectomy: blood loss after ligation of dorsal venous complex. J Urol, 1990. 143: 1163.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2342176/
. Woldu, S.L., et al. Outcomes with delayed dorsal vein complex ligation during robotic assisted laparoscopic prostatectomy. Can J Urol, 2013.20: 7079.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24331354/
. Lei, Y., et al. Athermal division and selective suture ligation of the dorsal vein complex during robotassisted laparoscopic radical prostatectomy: description of technique and outcomes. Eur Urol, 2011.59: 235.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20863611/
. Wu, S.D., et al. Suture versus staple ligation of the dorsal venous complex during robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. BJU Int, 2010. 106: 385.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067457/
. Walsh, P.C., et al. Radical prostatectomy and cystoprostatectomy with preservation of potency. Results using a new nerve-sparing technique. Br J Urol, 1984. 56: 694.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6534493/
. Walz, J., et al. A Critical Analysis of the Current Knowledge of Surgical Anatomy of the Prostate Related to Optimisation of Cancer Control and Preservation of Continence and Erection in Candidates for Radical Prostatectomy: An Update. Eur Urol, 2016. 70: 301.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26850969/
. Michl, U., et al. Nerve-sparing Surgery Technique, Not the Preservation of the Neurovascular Bundles, Leads to Improved Long-term Continence Rates After Radical Prostatectomy. Eur Urol, 2016. 69: 584.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26277303/
. Avulova, S., et al. The Effect of Nerve Sparing Status on Sexual and Urinary Function: 3-Year Results from the CEASAR Study. J Urol, 2018.199: 1202.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29253578/
. Stolzenburg, J.U., et al. A comparison of outcomes for interfascial and intrafascial nerve-sparing radical prostatectomy. Urology, 2010. 76:743.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20573384/
. Steineck, G., et al. Degree of preservation of the neurovascular bundles during radical prostatectomy and urinary continence 1 year after surgery. Eur Urol, 2015. 67: 559.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25457018/
. Shikanov, S., et al. Extrafascial versus interfascial nerve-sparing technique for robotic-assisted laparoscopic prostatectomy: comparison of functional outcomes and positive surgical margins characteristics. Urology, 2009. 74: 611.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19616830/
. Tewari, A.K., et al. Anatomical grades of nerve sparing: a risk-stratified approach to neuralhammock sparing during robot-assisted radical prostatectomy (RARP). BJU Int, 2011. 108: 984.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21917101/
. Nielsen, M.E., et al. High anterior release of the levator fascia improves sexual function following open radical retropubic prostatectomy. J Urol, 2008. 180: 2557.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18930504/
. Ko, Y.H., et al. Retrograde versus antegrade nerve sparing during robot-assisted radical prostatectomy: which is better for achieving early functional recovery? Eur Urol, 2013. 63: 169.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23092543/
. Tewari, A.K., et al. Functional outcomes following robotic prostatectomy using athermal, traction free risk-stratified grades of nerve sparing. World J Urol, 2013. 31: 471.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23354288/
. Catalona, W.J., et al. Nerve-sparing radical prostatectomy: evaluation of results after 250 patients. J Urol, 1990. 143: 538.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2304166/
. Neill, M.G., et al. Does intrafascial dissection during nerve-sparing laparoscopic radical prostatectomy compromise cancer control? BJU Int, 2009. 104: 1730.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20063449/
. Ward, J.F., et al. The impact of surgical approach (nerve bundle preservation versus wide local excision) on surgical margins and biochemical recurrence following radical prostatectomy. J Urol, 2004.172: 1328.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15371834/
. Engel, J., et al. Survival benefit of radical prostatectomy in lymph node-positive patients with prostate cancer. Eur Urol, 2010. 57: 754.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20106588/
. Beulens, A.J.W., et al. Linking surgical skills to postoperative outcomes: a Delphi study on the robot-assisted radical prostatectomy. J Robot Surg, 2019. 13: 675.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30610535/
. Gilbert, S.M., et al. Functional Outcomes Following Nerve Sparing Prostatectomy Augmented with Seminal Vesicle Sparing Compared to Standard Nerve Sparing Prostatectomy: Results from a Randomized Controlled Trial. J Urol, 2017. 198: 600.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28392393/
. Korman, H.J., et al. Radical prostatectomy: is complete resection of the seminal vesicles really necessary? J Urol, 1996. 156: 1081.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8709312/
. Steiner, M.S., et al. Impact of anatomical radical prostatectomy on urinary continence. J Urol, 1991. 145: 512.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1997701/
. Li, H., et al. The Use of Unidirectional Barbed Suture for Urethrovesical Anastomosis during Robot-Assisted Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis of Efficacy and Safety. PLoS One, 2015. 10: e0131167.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26135310/
. Kowalewski, K.F., et al. Interrupted versus Continuous Suturing for Vesicourethral Anastomosis During Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2019. 5: 980.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29907547/
. Matsuyama, H., et al. Running suture versus interrupted suture for vesicourethral anastomosis in retropubic radical prostatectomy: a randomized study. Int J Urol, 2015. 22: 271.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25400263/
. Wiatr, T., et al. Single Running Suture versus Single-Knot Running Suture for Vesicourethral Anastomosis in Laparoscopic Radical Prostatectomy: A Prospective Randomised Comparative Study. Urol Int, 2015. 95: 445.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26655169/
. Van Velthoven, R.F., et al. Technique for laparoscopic running urethrovesical anastomosis:the single knot method. Urology, 2003. 61:699.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12670546/
. Vest, S.A. Radical penineal prostatectomy. Surg Gynecol Obstet, 1940. 70: 935.
. Igel, T.C., et al. Comparison of techniques for vesicourethral anastomosis: simple direct versus modified Vest traction sutures. Urology, 1988. 31: 474.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3287741/
. Berlin, J.W., et al. Voiding cystourethrography after radical prostatectomy: normal findings and correlation between contrast extravasation and anastomotic strictures. AJR Am J Roentgenol, 1994.162: 87.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8273697/
. Levy, J.B., et al. Vesicourethral healing following radical prostatectomy: is it related to surgical approach? Urology, 1994. 44: 888.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7985317/
. Novicki, D.E., et al. Comparison of the modified vest and the direct anastomosis for radical retropubic prostatectomy. Urology, 1997. 49:732.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9145979/
. Atherton, L., et al. Radical retropubic prostatectomy for carcinoma. J Urol, 1956. 75: 111.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13286806/
. Schoeppler, G.M., et al. The impact of bladder neck mucosal eversion during open radical prostatectomy on bladder neck stricture and urinary extravasation. Int Urol Nephrol, 2012. 44: 1403.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22585294/
. Borboroglu, P.G., et al. Risk factors for vesicourethral anastomotic stricture after radical prostatectomy. Urology, 2000. 56: 96.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10869633/
. Bellangino, M., et al. Systematic Review of Studies Reporting Positive Surgical Margins After Bladder Neck Sparing Radical Prostatectomy. Curr Urol Rep, 2017. 18: 99.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29116405/
. Nyarangi-Dix, J.N., et al. Complete bladder neck preservation promotes long-term postprostatectomy continence without compromising midterm oncological outcome: analysis of a randomised controlled cohort. World J Urol, 2018. 36: 349.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29214353/
. Ma, X., et al. Bladder neck preservation improves time to continence after radical prostatectomy: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget, 2016. 7: 67463.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27634899/
. Mungovan, S.F., et al. Preoperative Membranous Urethral Length Measurement and Continence Recovery Following Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2017. 71: 368.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27394644/
. Guru, K.A., et al. Is a cystogram necessary after robot-assisted radical prostatectomy? Urol Oncol, 2007. 25: 465.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18047953/
. Tillier, C., et al. Vesico-urethral anastomosis (VUA) evaluation of short- and long-term outcome after robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy (RARP): selective cystogram to improve outcome. J Robot Surg, 2017. 11: 441.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28078524/
. Yadav, R., et al. Selective indication for check cystogram before catheter removal following robot assisted radical prostatectomy. Indian J Urol, 2016. 32: 120.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27127354/
. Schoeppler, G.M., et al. Detection of urinary leakage after radical retropubic prostatectomy by contrast enhanced ultrasound-do we still need conventional retrograde cystography? BJU Int, 2010. 106: 1632.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20590540/
. Gratzke, C., et al. Early Catheter Removal after Robot-assisted Radical Prostatectomy: Surgical Technique and Outcomes for the Aalst Technique (ECaRemA Study). Eur Urol, 2016. 69: 917.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26578444/
. James, P., et al. Safe removal of the urethral catheter 2 days following laparoscopic radical prostatectomy. ISRN Oncol, 2012. 2012: 912642.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22957273/
. Lista, G., et al. Early Catheter Removal After Robot-assisted Radical Prostatectomy: Results from a Prospective Single-institutional Randomized Trial (Ripreca Study). Eur Urol Focus, 2020. 6: 259.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30413390/
. Brassetti, A., et al. Removing the urinary catheter on post-operative day 2 after robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy: a feasibility study from a single high-volume referral centre. J Robot Surg, 2018. 12: 467.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29177945/
. Tilki, D., et al. The impact of time to catheter removal on short-, intermediate- and long-term urinary continence after radical prostatectomy. World J Urol, 2018. 36: 1247.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29582100/
. Berrondo, C., et al. Antibiotic prophylaxis at the time of catheter removal after radical prostatectomy: A prospective randomized clinical trial. Urol Oncol, 2019. 37: 181 e7.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30558984/
. Martinschek, A., et al. Transurethral versus suprapubic catheter at robot-assisted radical prostatectomy: a prospective randomized trial with 1-year follow-up. World J Urol, 2016. 34: 407.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26337521/
. Harke, N., et al. Postoperative patient comfort in suprapubic drainage versus transurethral catheterization following robot-assisted radical prostatectomy: a prospective randomized clinical trial. World J Urol, 2017. 35: 389.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27334135/
. Krane, L.S., et al. Impact of percutaneous suprapubic tube drainage on patient discomfort after radical prostatectomy. Eur Urol, 2009. 56: 325.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19394131/
. Morgan, M.S., et al. An Assessment of Patient Comfort and Morbidity After Robot-Assisted Radical Prostatectomy with Suprapubic Tube Versus Urethral Catheter Drainage. J Endourol, 2016. 30: 300.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26472083/
. Galfano, A., et al. Pain and discomfort after Retzius-sparing robot-assisted radical prostatectomy: a comparative study between suprapubic cystostomy and urethral catheter as urinary drainage. Minerva Urol Nefrol, 2019. 71: 381.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31144484/
. Prasad, S.M., et al. Early removal of urethral catheter with suprapubic tube drainage versus urethral catheter drainage alone after robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. J Urol, 2014. 192:89.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24440236/
. Afzal, M.Z., et al. Modification of Technique for Suprapubic Catheter Placement After Robotassisted Radical Prostatectomy Reduces Catheter-associated Complications. Urology, 2015. 86: 401.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26189333/
. Porcaro, A.B., et al. Is a Drain Needed After Robotic Radical Prostatectomy With or Without Pelvic Lymph Node Dissection? Results of a Single-Center Randomized Clinical Trial. J Endourol, 2021. 35: 922.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30398382/
. Chenam, A., et al. Prospective randomised non-inferiority trial of pelvic drain placement vs no pelvic drain placement after robot-assisted radical prostatectomy. BJU Int, 2018. 121: 357.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28872774/
. Novara, G., et al. Systematic review and meta-analysis of studies reporting oncologic outcome after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol, 2012. 62: 382.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22749851/
. Novara, G., et al. Systematic review and meta-analysis of perioperative outcomes and complications after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol, 2012. 62: 431.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22749853/
. Ficarra, V., et al. Systematic review and meta-analysis of studies reporting potency rates after robotassisted radical prostatectomy. Eur Urol, 2012. 62: 418.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22749850/
. Ficarra, V., et al. Systematic review and meta-analysis of studies reporting urinary continence recovery after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol, 2012. 62: 405.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22749852/
. Maffezzini, M., et al. Evaluation of complications and results in a contemporary series of 300 consecutive radical retropubic prostatectomies with the anatomic approach at a single institution. Urology, 2003.61: 982.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12736020/
. Haglind, E., et al. Urinary Incontinence and Erectile Dysfunction After Robotic Versus Open Radical Prostatectomy: A Prospective, Controlled, Nonrandomised Trial. Eur Urol, 2015. 68: 216.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25770484/
. Mukkala, A.N., et al. A systematic review and meta-analysis of unplanned hospital visits and re-admissions following radical prostatectomy for prostate cancer. Can Urol Assoc J, 2021. 15: E531.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33750517/
. Joshi, N., et al. Impact of posterior musculofascial reconstruction on early continence after robotassisted laparoscopic radical prostatectomy: results of a prospective parallel group trial. Eur Urol, 2010. 58: 84.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20362386/
. Sutherland, D.E., et al. Posterior rhabdosphincter reconstruction during robotic assisted radical prostatectomy: results from a phase II randomized clinical trial. J Urol, 2011. 185: 1262.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21334025/
. Jeong, C.W., et al. Effects of new 1-step posterior reconstruction method on recovery of continence after robot-assisted laparoscopic prostatectomy: results of a prospective, single-blind, parallel group, randomized, controlled trial. J Urol, 2015. 193: 935.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25315960/
. Menon, M., et al. Assessment of early continence after reconstruction of the periprostatic tissues in patients undergoing computer assisted (robotic) prostatectomy: results of a 2 group parallel randomized controlled trial. J Urol, 2008. 180: 1018.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18639300/
. Stolzenburg, J.U., et al. Influence of bladder neck suspension stitches on early continence after radical prostatectomy: a prospective randomized study of 180 patients. Asian J Androl, 2011. 13: 806.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21909121/
. Hurtes, X., et al. Anterior suspension combined with posterior reconstruction during robot-assisted laparoscopic prostatectomy improves early return of urinary continence: a prospective randomized multicentre trial. BJU Int, 2012. 110: 875.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22260307/
. Student, V., Jr., et al. Advanced Reconstruction of Vesicourethral Support (ARVUS) during Robotassisted Radical Prostatectomy: One-year Functional Outcomes in a Two-group Randomised Controlled Trial. Eur Urol, 2017. 71: 822.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27283216/
. Noguchi, M., et al. A randomized clinical trial of suspension technique for improving early recovery of urinary continence after radical retropubic prostatectomy. BJU Int, 2008. 102: 958.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18485031/
. Tikkinen, K.A.O., et al. EAU Guidelines on Thromboprophylaxis in Urological Surgery. Edn. Presented at the 32nd EAU Annual Congress London 2017. EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands.
+
https://uroweb.org/guideline/thromboprophylaxis/?type=archive
. Burkhard, F.C., et al. The role of lymphadenectomy in prostate cancer. Nat Clin Pract Urol, 2005. 2: 336.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16474786/
. Ploussard, G., et al. Pelvic lymph node dissection during robot-assisted radical prostatectomy: efficacy, limitations, and complications-a systematic review of the literature. Eur Urol, 2014. 65: 7.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23582879/
. Davis, J.W., et al. Robot-assisted extended pelvic lymph node dissection (PLND) at the time of radical prostatectomy (RP): a video-based illustration of technique, results, and unmet patient selection needs. BJU Int, 2011. 108: 993.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21917102/
. Briganti, A., et al. Complications and other surgical outcomes associated with extended pelvic lymphadenectomy in men with localized prostate cancer. Eur Urol, 2006. 50: 1006.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16959399/
. Viani, G.A., et al. Intensity-modulated radiotherapy reduces toxicity with similar biochemical control compared with 3-dimensional conformal radiotherapy for prostate cancer: A randomized clinical trial. Cancer, 2016. 122: 2004.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27028170/
. Yu, T., et al. The Effectiveness of Intensity Modulated Radiation Therapy versus Three-Dimensional Radiation Therapy in Prostate Cancer: A Meta-Analysis of the Literatures. PLoS One, 2016. 11: e0154499.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27171271/
. Wortel, R.C., et al. Late Side Effects After Image Guided Intensity Modulated Radiation Therapy Compared to 3D-Conformal Radiation Therapy for Prostate Cancer: Results From 2 Prospective Cohorts. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016. 95: 680.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27055398/
. Zapatero, A., et al. Reduced late urinary toxicity with high-dose intensity-modulated radiotherapy using intra-prostate fiducial markers for localized prostate cancer. Clin Transl Oncol, 2017. 19: 1161.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28374321/
. de Crevoisier, R., et al. Daily Versus Weekly Prostate Cancer Image Guided Radiation Therapy: Phase 3 Multicenter Randomized Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2018. 102: 1420.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30071296/
. Murray, J., et al. A randomised assessment of image guided radiotherapy within a phase 3 trial of conventional or hypofractionated high dose intensity modulated radiotherapy for prostate cancer. Radiother Oncol, 2020. 142: 62.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31767473/
. Kishan, A.U., et al. Local Failure and Survival After Definitive Radiotherapy for Aggressive Prostate Cancer: An Individual Patient-level Meta-analysis of Six Randomized Trials. Eur Urol, 2020. 77: 201.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31718822/
. Michalski, J.M., et al. Effect of Standard vs Dose-Escalated Radiation Therapy for Patients With Intermediate-Risk Prostate Cancer: The NRG Oncology RTOG 0126 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2018. 4: e180039.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29543933/
. Zietman, A.L., et al. Randomized trial comparing conventional-dose with high-dose conformal radiation therapy in early-stage adenocarcinoma of the prostate: long-term results from proton radiation oncology group/american college of radiology 95-09. J Clin Oncol, 2010. 28: 1106.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20124169/
. Viani, G.A., et al. Higher-than-conventional radiation doses in localized prostate cancer treatment: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009. 74: 1405.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19616743/
. Peeters, S.T., et al. Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol, 2006.24: 1990.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648499/
. Beckendorf, V., et al. 70 Gy versus 80 Gy in localized prostate cancer: 5-year results of GETUG 06 randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 80: 1056.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21147514/
. Heemsbergen, W.D., et al. Long-term results of the Dutch randomized prostate cancer trial: impact of dose-escalation on local, biochemical, clinical failure, and survival. Radiother Oncol, 2014. 110: 104.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24246414/
. Dearnaley, D.P., et al. Escalated-dose versus control-dose conformal radiotherapy for prostate cancer: long-term results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2014. 15: 464.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24581940/
. Pasalic, D., et al. Dose Escalation for Prostate Adenocarcinoma: A Long-Term Update on the Outcomes of a Phase 3, Single Institution Randomized Clinical Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019. 104: 790.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30836166/
. Kalbasi, A., et al. Dose-Escalated Irradiation and Overall Survival in Men With Nonmetastatic Prostate Cancer. JAMA Oncol, 2015. 1: 897.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26181727/
. Kerkmeijer, L.G.W., et al. Focal Boost to the Intraprostatic Tumor in External Beam Radiotherapy for Patients With Localized Prostate Cancer: Results From the FLAME Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol, 2021.39: 787.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33471548/
. Zietman, A.L., et al. Comparison of conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a randomized controlled trial. JAMA, 2005. 294: 1233.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16160131/
. Peeters, S.T., et al. Acute and late complications after radiotherapy for prostate cancer: results of a multicenter randomized trial comparing 68 Gy to 78 Gy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005. 61: 1019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15752881/
. Dearnaley, D.P., et al. The early toxicity of escalated versus standard dose conformal radiotherapy with neo-adjuvant androgen suppression for patients with localised prostate cancer: results from the MRC RT01 trial (ISRCTN47772397). Radiother Oncol, 2007. 83: 31.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17391791/
. Kuban, D.A., et al. Long-term results of the M. D. Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008. 70: 67.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17765406/
. Matzinger, O., et al. Acute toxicity of curative radiotherapy for intermediate- and high-risk localised prostate cancer in the EORTC trial 22991. Eur J Cancer, 2009. 45: 2825.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19682889/
. Zapatero, A., et al. Risk-Adapted Androgen Deprivation and Escalated Three-Dimensional Conformal Radiotherapy for Prostate Cancer: Does Radiation Dose Influence Outcome of Patients Treated With Adjuvant Androgen Deprivation? A GICOR Study. J Clin Oncol, 2005. 23: 6561.
+
https://www.researchgate.net/publication/7593937
. Zelefsky, M.J., et al. Long-term outcome of high dose intensity modulated radiation therapy for patients with clinically localized prostate cancer. J Urol, 2006. 176: 1415.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16952647/
. Vora, S.A., et al. Analysis of biochemical control and prognostic factors in patients treated with either low-dose three-dimensional conformal radiation therapy or high-dose intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007. 68: 1053.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17398023/
. Kupelian, P.A., et al. Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy (70 Gy at 2.5 Gy per fraction) for localized prostate cancer: Cleveland Clinic experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007. 68: 1424.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17544601/
. Gomez-Iturriaga Pina, A., et al. Median 5 year follow-up of 125iodine brachytherapy as monotherapy in men aged<or=55 years with favorable prostate cancer. Urology, 2010. 75: 1412.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20035986/
. Ishiyama, H., et al. Genitourinary toxicity after high-dose-rate (HDR) brachytherapy combined with Hypofractionated External beam radiotherapy for localized prostate cancer: an analysis to determine the correlation between dose-volume histogram parameters in HDR brachytherapy and severity of toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009. 75: 23.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19243900/
. Gelblum, D.Y., et al. Rectal complications associated with transperineal interstitial brachytherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000. 48: 119.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10924980/
. Lee, W.R., et al. Late toxicity and biochemical recurrence after external-beam radiotherapy combined with permanent-source prostate brachytherapy. Cancer, 2007. 109: 1506.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17340591/
. Zelefsky, M.J., et al. Five-year biochemical outcome and toxicity with transperineal CT-planned permanent I-125 prostate implantation for patients with localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000. 47: 1261.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10889379/
. Fowler, J.F. The radiobiology of prostate cancer including new aspects of fractionated radiotherapy. Acta Oncol, 2005. 44: 265.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16076699/
. Dasu, A., et al. Prostate alpha/beta revisited -- an analysis of clinical results from 14 168 patients. Acta Oncol, 2012. 51: 963.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22966812/
. Dearnaley, D., et al. Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: preliminary safety results from the CHHiP randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2012.13: 43.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22169269/
. Kuban, D.A., et al. Preliminary Report of a Randomized Dose Escalation Trial for Prostate Cancer using Hypofractionation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010. 78: S58.
+
https://www.redjournal.org/article/S0360-3016(10)01144-2/fulltext
. Pollack, A., et al. Randomized trial of hypofractionated external-beam radiotherapy for prostate cancer. J Clin Oncol, 2013. 31: 3860.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24101042/
. Aluwini, S., et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with prostate cancer (HYPRO): acute toxicity results from a randomised non-inferiority phase 3 trial. Lancet Oncol, 2015. 16: 274.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25656287/
. Lee, W.R., et al. Randomized Phase III Noninferiority Study Comparing Two Radiotherapy Fractionation Schedules in Patients With Low-Risk Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2016. 34: 2325.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27044935/
. Dearnaley, D., et al. Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: 5-year outcomes of the randomised, non-inferiority, phase 3 CHHiP trial. Lancet Oncol, 2016. 17: 1047.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27339115/
. Aluwini, S., et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with prostate cancer (HYPRO): late toxicity results from a randomised, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2016. 17: 464.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26968359/
. Incrocci, L., et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with localised prostate cancer (HYPRO): final efficacy results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2016. 17: 1061.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27339116/
. Catton, C.N., et al. Randomized Trial of a Hypofractionated Radiation Regimen for the Treatment of Localized Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2017. 35: 1884.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28296582/
. Koontz, B.F., et al. A systematic review of hypofractionation for primary management of prostate cancer. Eur Urol, 2015. 68: 683.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25171903/
. Hocht, S., et al. Hypofractionated radiotherapy for localized prostate cancer. Strahlenther Onkol, 2017. 193: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27628966/
. Hickey, B.E., et al. Hypofractionation for clinically localized prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 9: CD011462.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31476800/
. de Vries, K.C., et al. Hyprofractionated Versus Conventionally Fractionated Radiation Therapy for Patients with Intermediate- or High-Risk, Localized, Prostate Cancer: 7-Year Outcomes From the Randomized, Multicenter, Open-Label, Phase 3 HYPRO Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 106: 108.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31593756/
. Aluwini, S., et al. Stereotactic body radiotherapy with a focal boost to the MRI-visible tumor as monotherapy for low- and intermediate-risk prostate cancer: early results. Radiat Oncol, 2013. 8: 84.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23570391/
. Katz, A., et al. Stereotactic Body Radiation Therapy for Low-, Intermediate-, and High-Risk Prostate Cancer: Disease Control and Quality of Life at 6 Years. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013. 87: S24.
+
https://www.redjournal.org/article/S0360-3016(13)00738-4/pdf
. Widmark, A., et al. Ultra-hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for prostate cancer: 5-year outcomes of the HYPO-RT-PC randomised, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet, 2019.394: 385.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31227373/
. Jackson, W.C., et al. Stereotactic Body Radiation Therapy for Localized Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Over 6,000 Patients Treated On Prospective Studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019. 104: 778.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30959121/
. Cushman, T.R., et al. Stereotactic body radiation therapy for prostate cancer: systematic review and meta-analysis of prospective trials. Oncotarget, 2019. 10: 5660.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31608141/
. Brand, D.H., et al. Intensity-modulated fractionated radiotherapy versus stereotactic body radiotherapy for prostate cancer (PACE-B): acute toxicity findings from an international, randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2019. 20: 1531.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31540791/
. Rasmusson, E., et al. Erectile Dysfunction and Absorbed Dose to Penile Base Structures in a Randomized Trial Comparing Ultrahypofractionated and Conventionally Fractionated Radiation Therapy for Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 107: 143.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32004582/
. Greco, C., et al. Safety and Efficacy of Virtual Prostatectomy With Single-Dose Radiotherapy in Patients With Intermediate-Risk Prostate Cancer: Results From the PROSINT Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2021. 7: 700.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33704378/
. Bolla, M., et al. External irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10-year results of an EORTC randomised study. Lancet Oncol, 2010. 11:1066.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20933466/
. Pilepich, M.V., et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma--long-term results of phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005. 61: 1285.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15817329/
. Roach, M., 3rd, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG 8610. J Clin Oncol, 2008. 26: 585.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18172188/
. D’Amico, A.V., et al. Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial. JAMA, 2008. 299: 289.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18212313/
. Denham, J.W., et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: 10-year data from the TROG 96.01 randomised trial. Lancet Oncol, 2011. 12: 451.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21440505/
. Spratt, D.E., et al. Prostate Radiotherapy With Adjuvant Androgen Deprivation Therapy (ADT) Improves Metastasis-Free Survival Compared to Neoadjuvant ADT: An Individual Patient Meta-Analysis. J Clin Oncol, 2021. 39: 136.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33275486/
. Lawton, C.A., et al. An update of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of RTOG 94-13, with emphasis on unexpected hormone/radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007. 69: 646.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17531401/
. Horwitz, E.M., et al. Ten-year follow-up of radiation therapy oncology group protocol 92-02: a phase III trial of the duration of elective androgen deprivation in locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol, 2008. 26: 2497.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18413638/
. Bolla, M., et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med, 2009. 360: 2516.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19516032/
. Pisansky, T.M., et al. Duration of androgen suppression before radiotherapy for localized prostate cancer: radiation therapy oncology group randomized clinical trial 9910. J Clin Oncol, 2015. 33: 332.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25534388/
. Fossa, S.D., et al. Ten- and 15-yr Prostate Cancer-specifi Mortality in Patients with Nonmetastatic Locally Advanced or Aggressive Intermediate Prostate Cancer, Randomized to Lifelong Endocrine Treatment Alone or Combined with Radiotherapy: Final Results of The Scandinavian Prostate Cancer Group-7. Eur Urol, 2016. 70: 684.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27025586/
. Warde, P., et al. Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet, 2011. 378: 2104.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22056152/
. Mason, M.D., et al. Final Report of the Intergroup Randomized Study of Combined Androgen-Deprivation Therapy Plus Radiotherapy Versus Androgen-Deprivation Therapy Alone in Locally Advanced Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2015. 33: 2143.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25691677/
. Sargos, P., et al. Long-term androgen deprivation, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer: updated results from a phase III randomised trial. BJU Int, 2020. 125: 810.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30946523/
. Zelefsky, M.J., et al. Dose escalation for prostate cancer radiotherapy: predictors of long-term biochemical tumor control and distant metastases-free survival outcomes. Eur Urol, 2011. 60: 1133.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21889832/
. Zapatero, A., et al. High-dose radiotherapy with short-term or long-term androgen deprivation in localised prostate cancer (DART01/05 GICOR): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2015. 16: 320.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25702876/
. Bolla, M., et al. Short Androgen Suppression and Radiation Dose Escalation for Intermediate- and High-Risk Localized Prostate Cancer: Results of EORTC Trial 22991. J Clin Oncol, 2016. 34: 1748.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26976418/
. Nabid, A., et al. Androgen deprivation therapy and radiotherapy in intermediate-risk prostate cancer: A randomised phase III trial. Eur J Cancer, 2021. 143: 64.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33279855/
. Malone, S., et al. Sequencing of Androgen-Deprivation Therapy With External-Beam Radiotherapy in Localized Prostate Cancer: A Phase III Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol, 2020. 38: 593.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31829912/
. Gray, P.J., et al. Patient-reported outcomes after 3-dimensional conformal, intensity-modulated, or proton beam radiotherapy for localized prostate cancer. Cancer, 2013. 119: 1729.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23436283/
. Sheets, N.C., et al. Intensity-modulated radiation therapy, proton therapy, or conformal radiation therapy and morbidity and disease control in localized prostate cancer. JAMA, 2012. 307: 1611.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22511689/
. NICE. Biodegradable spacer insertion to reduce rectal toxicity during radiotherapy for prostate cancer. Interventional procedures guidance [IPG590]. 2017. [Access date March 2022].
+
https://www.nice.org.uk/guidance/ipg590
. Miller, L.E., et al. Association of the Placement of a Perirectal Hydrogel Spacer With the Clinical Outcomes of Men Receiving Radiotherapy for Prostate Cancer: A Systematic Review and Metaanalysis. JAMA Netw Open, 2020. 3: e208221.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32585020/
. Hamstra, D.A., et al. Continued Benefit to Rectal Separation for Prostate Radiation Therapy: Final Results of a Phase III Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2017. 97: 976.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28209443/
. Aminsharifi, A., et al. Major Complications and Adverse Events Related to the Injection of the SpaceOAR Hydrogel System Before Radiotherapy for Prostate Cancer: Review of the Manufacturer and User Facility Device Experience Database. J Endourol, 2019. 33: 868.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31452385/
. Pinkawa, M., et al. Learning curve in the application of a hydrogel spacer to protect the rectal wall during radiotherapy of localized prostate cancer. Urology, 2013. 82: 963.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24074991/
. Ash, D., et al. ESTRO/EAU/EORTC recommendations on permanent seed implantation for localized prostate cancer. Radiother Oncol, 2000. 57:315.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11104892/
. Martens, C., et al. Relationship of the International Prostate Symptom score with urinary flow studies, and catheterization rates following 125I prostate brachytherapy. Brachytherapy, 2006. 5: 9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16563992/
. Le, H., et al. The influence of prostate volume on outcome after high-dose-rate brachytherapy alone for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013. 87: 270.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23849693/
. Salembier, C., et al. A history of transurethral resection of the prostate should not be a contraindication for low-dose-rate (125)I prostate brachytherapy: results of a prospective Uro-GEC phase-II trial. J Contemp Brachytherapy, 2020. 12: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32190063/
. Salembier, C., et al. Prospective multi-center dosimetry study of low-dose Iodine-125 prostate brachytherapy performed after transurethral resection. J Contemp Brachytherapy, 2013. 5: 63.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878549/
. Stone, N.N., et al. Prostate brachytherapy in men with gland volume of 100cc or greater: Technique, cancer control, and morbidity. Brachytherapy, 2013. 12: 217.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23384439/
. Crook, J.M., et al. Comparison of health-related quality of life 5 years after SPIRIT: Surgical Prostatectomy Versus Interstitial Radiation Intervention Trial. J Clin Oncol, 2011. 29: 362.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21149658/
. Machtens, S., et al. Long-term results of interstitial brachytherapy (LDR-Brachytherapy) in the treatment of patients with prostate cancer. World J Urol, 2006. 24: 289.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16645877/
. Grimm, P., et al. Comparative analysis of prostate-specific antigen free survival outcomes for patients with low, intermediate and high risk prostate cancer treatment by radical therapy. Results from the Prostate Cancer Results Study Group. BJU Int, 2012. 109 Suppl 1: 22.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22239226/
. Potters, L., et al. Monotherapy for stage T1-T2 prostate cancer: radical prostatectomy, external beam radiotherapy, or permanent seed implantation. Radiother Oncol, 2004. 71: 29.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15066293/
. Sylvester, J.E., et al. Fifteen-year biochemical relapse-free survival, cause-specific survival, and overall survival following I(125) prostate brachytherapy in clinically localized prostate cancer: Seattle experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 81: 376.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20864269/
. Potters, L., et al. 12-year outcomes following permanent prostate brachytherapy in patients with clinically localized prostate cancer. J Urol, 2005. 173: 1562.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15821486/
. Stone, N.N., et al. Intermediate term biochemical-free progression and local control following 125iodine brachytherapy for prostate cancer. J Urol, 2005. 173: 803.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15711273/
. Zelefsky, M.J., et al. Multi-institutional analysis of long-term outcome for stages T1-T2 prostate cancer treated with permanent seed implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007. 67: 327.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17084558/
. Lawton, C.A., et al. Results of a phase II trial of transrectal ultrasound-guided permanent radioactive implantation of the prostate for definitive management of localized adenocarcinoma of the prostate (radiation therapy oncology group 98-05). Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007. 67: 39.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17084551/
. Stock, R.G., et al. Importance of post-implant dosimetry in permanent prostate brachytherapy. Eur Urol, 2002. 41: 434.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12074816/
. Keyes, M., et al. American Brachytherapy Society Task Group Report: Use of androgen deprivation therapy with prostate brachytherapy-A systematic literature review. Brachytherapy, 2017. 16: 245.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28110898/
. Morris, W.J., et al. Androgen Suppression Combined with Elective Nodal and Dose Escalated Radiation Therapy (the ASCENDE-RT Trial): An Analysis of Survival Endpoints for a Randomized Trial Comparing a Low-Dose-Rate Brachytherapy Boost to a Dose-Escalated External Beam Boost for High- and Intermediate-risk Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2017. 98: 275.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28262473/
. Rodda, S., et al. ASCENDE-RT: An Analysis of Treatment-Related Morbidity for a Randomized Trial Comparing a Low-Dose-Rate Brachytherapy Boost with a Dose-Escalated External Beam Boost for High- and Intermediate-Risk Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2017.98: 286.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28433432/
. Hoskin, P.J., et al. GEC/ESTRO recommendations on high dose rate afterloading brachytherapy for localised prostate cancer: an update. Radiother Oncol, 2013. 107: 325.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23773409/
. Galalae, R.M., et al. Long-term outcome after elective irradiation of the pelvic lymphatics and local dose escalation using high-dose-rate brachytherapy for locally advanced prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002. 52: 81.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11777625/
. Pieters, B.R., et al. Comparison of three radiotherapy modalities on biochemical control and overall survival for the treatment of prostate cancer: a systematic review. Radiother Oncol, 2009. 93: 168.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19748692/
. Parry, M.G., et al. Impact of High-Dose-Rate and Low-Dose-Rate Brachytherapy Boost on Toxicity, Functional and Cancer Outcomes in Patients Receiving External Beam Radiation Therapy for Prostate Cancer: A National Population-Based Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2021.109: 1219.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33279595/
. Hoskin, P.J., et al. Randomised trial of external-beam radiotherapy alone or with high-dose-rate brachytherapy for prostate cancer: Mature 12-year results. Radiother Oncol, 2021. 154: 214.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33011207/
. Joseph, D., et al. Radiation Dose Escalation or Longer Androgen Suppression to Prevent Distant Progression in Men With Locally Advanced Prostate Cancer: 10-Year Data From the TROG 03.04 RADAR Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 106: 693.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32092343/
. Jackson, W.C., et al. Addition of Androgen-Deprivation Therapy or Brachytherapy Boost to External Beam Radiotherapy for Localized Prostate Cancer: A Network Meta-Analysis of Randomized Trials. J Clin Oncol, 2020. 38: 3024.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32396488/
. Viani, G.A., et al. HDR brachytherapy as monotherapy for prostate cancer: A systematic review with meta-analysis. Brachytherapy, 2021.20: 307.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33461894/
. Morton, G., et al. Prostate high dose-rate brachytherapy as monotherapy for low and intermediate risk prostate cancer: Early toxicity and quality-of life results from a randomized phase II clinical trial of one fraction of 19Gy or two fractions of 13.5Gy. Radiother Oncol, 2017. 122:87.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27823821/
. Hoskin, P., et al. High-dose-rate brachytherapy alone given as two or one fraction to patients for locally advanced prostate cancer: acute toxicity. Radiother Oncol, 2014. 110: 268.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24231242/
. King, C.R., et al. Health-related quality of life after stereotactic body radiation therapy for localized prostate cancer: results from a multi-institutional consortium of prospective trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013. 87: 939.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24119836/
. Pagliarulo, V., et al. Contemporary role of androgen deprivation therapy for prostate cancer. Eur Urol, 2012. 61: 11.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21871711/
. Oefelein, M.G., et al. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology, 2000. 56: 1021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11113751/
. Morote, J., et al. Individual variations of serum testosterone in patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. BJU Int, 2009. 103: 332.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19007366/
. Pickles, T., et al. Incomplete testosterone suppression with luteinizing hormone-releasing hormone agonists: does it happen and does it matter? BJU Int, 2012. 110: E500.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22564197/
. Klotz, L., et al. MP74-01 Nadir testosterone on ADT predicts for time to castrate resistant progression: a secondary analysis of the PR-7 intermittent vs continious ADT trial. J Urol. 191: e855.
+
https://www.auajournals.org/doi/10.1016/j.juro.2014.02.2334
. Desmond, A.D., et al. Subcapsular orchiectomy under local anaesthesia. Technique, results and implications. Br J Urol, 1988. 61: 143.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3349279/
. Scherr, D.S., et al. The nonsteroidal effects of diethylstilbestrol: the rationale for androgen deprivation therapy without estrogen deprivation in the treatment of prostate cancer. J Urol, 2003. 170: 1703.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14532759/
. Klotz, L., et al. A phase 1-2 trial of diethylstilbestrol plus low dose warfarin in advanced prostate carcinoma. J Urol, 1999. 161: 169.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10037391/
. Farrugia, D., et al. Stilboestrol plus adrenal suppression as salvage treatment for patients failing treatment with luteinizing hormone-releasing hormone analogues and orchidectomy. BJU Int, 2000. 85:1069.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10848697/
. Hedlund, P.O., et al. Parenteral estrogen versus combined androgen deprivation in the treatment of metastatic prostatic cancer: part 2. Final evaluation of the Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG) Study No. 5. Scand J Urol Nephrol, 2008. 42: 220.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18432528/
. Bubley, G.J. Is the flare phenomenon clinically significant? Urology, 2001. 58: 5.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11502435/
. Collette, L., et al. Why phase III trials of maximal androgen blockade versus castration in M1 prostate cancer rarely show statistically significant differences. Prostate, 2001. 48: 29.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11391684/
. Krakowsky, Y., et al. Risk of Testosterone Flare in the Era of the Saturation Model: One More Historical Myth. Eur Urol Focus, 2019. 5: 81.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753828/
. Klotz, L., et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, openlabel, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int, 2008. 102: 1531.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19035858/
. Seidenfeld, J., et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med, 2000. 132: 566.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10744594/
. Ostergren, P.B., et al. Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agonists are Superior to Subcapsular Orchiectomy in Lowering Testosterone Levels of Men with Prostate Cancer: Results from a Randomized Clinical Trial. J Urol, 2017. 197: 1441.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27939836/
. Shore, N.D. Experience with degarelix in the treatment of prostate cancer. Ther Adv Urol, 2013. 5: 11.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23372607/
. Sciarra, A., et al. A meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials with degarelix versus gonadotropin-releasing hormone agonists for advanced prostate cancer. Medicine (Baltimore), 2016. 95: e3845.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27399062/
. Cirne, F., et al. The cardiovascular effects of GNRH antagonists in men with prostate cancer. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33470403/
. Abufaraj, M., et al. Differential Impact of Gonadotropin-releasing Hormone Antagonist Versus Agonist on Clinical Safety and Oncologic Outcomes on Patients with Metastatic Prostate Cancer: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Eur Urol, 2021. 79: 44.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32605859/
. Shore, N.D., et al. Oral Relugolix for Androgen-Deprivation Therapy in Advanced Prostate Cancer. N Engl J Med, 2020. 382: 2187.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32469183/
. U.S. Food & Drug Adminstration. FDA approves relugolix for advanced prostate cancer. 2020.
+
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-relugolixadvancedprostate-cancer
. Moffat, L.E. Comparison of Zoladex, diethylstilbestrol and cyproterone acetate treatment in advanced prostate cancer. Eur Urol, 1990. 18 Suppl 3: 26.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2151272/
. Schroder, F.H., et al. Metastatic prostate cancer treated by flutamide versus cyproterone acetate. Final analysis of the “European Organization for Research and Treatment of Cancer” (EORTC) Protocol 30892. Eur Urol, 2004. 45: 457.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15041109/
. Smith, M.R., et al. Bicalutamide monotherapy versus leuprolide monotherapy for prostate cancer: effects on bone mineral density and body composition. J Clin Oncol, 2004. 22: 2546.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15226323/
. Iversen, P. Antiandrogen monotherapy: indications and results. Urology, 2002. 60: 64.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12231053/
. Wadhwa, V.K., et al. Long-term changes in bone mineral density and predicted fracture risk in patients receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer, with stratification of treatment based on presenting values. BJU Int, 2009. 104: 800.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19338564/
. Montgomery, R.B., et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res, 2008. 68: 4447.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18519708/
. U.S. Food & Drug Adminstration. FDA approves abiraterone acetate in combination with prednisone for high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer. 2018.
+
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-abirateroneacetatecombination-prednisone-high-risk-metastatic-castration-sensitive
. U.S. Food & Drug Adminstration. FDA approves enzalutamide for metastatic castration-sensitive prostate cancer. 2019. [Access date March 2022].
+
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-enzalutamidemetastatic-castration-sensitive-prostate-cancer
. U.S. Food & Drug Adminstration. FDA approves apalutamide for metastatic castration-sensitive prostate cancer. 2019.
+
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-apalutamidemetastaticcastration-sensitive-prostate-cancer
. European Medicines Agency. Zytiga. 2011.
+
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/zytiga
. European Medicines Agency. Erleada (apalutamide). 2019. [Access date March 2022].
+
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/erleada
. European Medicines Agency. Nubeqa (darolutamide). 2020. [Access date March 2022].
+
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/nubeqa
. European Medicines Agency. Xtandi (enzalutamide). 2013. [Access date March 2022].
+
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/xtandi
. Chi, K.N., et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med, 2019. 381: 13.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31150574/
. Armstrong, A.J., et al. ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2019. 37:2974.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31329516/
. Fizazi, K., et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med, 2017. 377: 352.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28578607/
. Moilanen, A.M., et al. Discovery of ODM-201, a new-generation androgen receptor inhibitor targeting resistance mechanisms to androgen signaling-directed prostate cancer therapies. Sci Rep, 2015. 5: 12007.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26137992/
. Zurth, C., et al. Blood-brain barrier penetration of [14C]darolutamide compared with [14C] enzalutamide in rats using whole body autoradiography. J Clin Oncol, 2018. 36: 345.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.345#
. Lord, C.J., et al. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. Science, 2017. 355: 1152.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28302823/
. Darvin, P., et al. Immune checkpoint inhibitors: recent progress and potential biomarkers. Exp Molecular Med, 2018. 50: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30546008/
. Hargadon, K.M., et al. Immune checkpoint blockade therapy for cancer: An overview of FDAapproved immune checkpoint inhibitors. Int Immunopharmacol, 2018. 62: 29.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29990692/
. de Bono, J.S., et al. Randomized Phase II Study Evaluating Akt Blockade with Ipatasertib, in Combination with Abiraterone, in Patients with Metastatic Prostate Cancer with and without PTEN Loss. Clin Cancer Res, 2019. 25: 928.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30037818/
. Sarker, D., et al. Targeting the PI3K/AKT pathway for the treatment of prostate cancer. Clin Cancer Res, 2009. 15: 4799.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19638457/
. Sgouros, G., et al. Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges. Nat Rev Drug Discov, 2020. 19: 589.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32728208/
. Fahmy, W.E., et al. Cryosurgery for prostate cancer. Arch Androl, 2003. 49: 397.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12893518/
. Rees, J., et al. Cryosurgery for prostate cancer. BJU Int, 2004. 93: 710.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15049977/
. Han, K.R., et al. Th d-generation cryosurgery for primary and recurrent prostate cancer. BJU Int, 2004. 93: 14.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14678360/
. Beerlage, H.P., et al. Current status of minimally invasive treatment options for localized prostate carcinoma. Eur Urol, 2000. 37: 2.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10671777/
. van der Poel, H.G., et al. Focal Therapy in Primary Localised Prostate Cancer: The European Association of Urology Position in 2018. Eur Urol, 2018. 74: 84.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29373215/
. Valerio, M., et al. New and Established Technology in Focal Ablation of the Prostate: A Systematic Review. Eur Urol, 2017. 71: 17.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27595377/
. Ramsay, C.R., et al. Ablative therapy for people with localised prostate cancer: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess, 2015. 19: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26140518/
. Madersbacher, S., et al. High-energy shockwaves and extracorporeal high-intensity focused ultrasound. J Endourol, 2003. 17: 667.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14622487/
. Mouraviev, V., et al. Pathologic basis of focal therapy for early-stage prostate cancer. Nat Rev Urol, 2009. 6: 205.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19352395/
. Cooperberg, M.R., et al. Contemporary trends in low risk prostate cancer: risk assessment and treatment. J Urol, 2007. 178: S14.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17644125/
. Polascik, T.J., et al. Pathologic stage T2a and T2b prostate cancer in the recent prostate-specific antigen era: implications for unilateral ablative therapy. Prostate, 2008. 68: 1380.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18543281/
. Ahmed, H.U., et al. Will focal therapy become a standard of care for men with localized prostate cancer? Nat Clin Pract Oncol, 2007. 4: 632.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17965641/
. Eggener, S.E., et al. Focal therapy for localized prostate cancer: a critical appraisal of rationale and modalities. J Urol, 2007. 178: 2260.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17936815/
. Crawford, E.D., et al. Targeted focal therapy: a minimally invasive ablation technique for early prostate cancer. Oncology (Williston Park), 2007. 21: 27.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17313155/
. Bates, A.S., et al. A Systematic Review of Focal Ablative Therapy for Clinically Localised Prostate Cancer in Comparison with Standard Management Options: Limitations of the Available Evidence and Recommendations for Clinical Practice and Further Research. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 405.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33423943/
. Azzouzi, A.R., et al. Padeliporfin vascular-targeted photodynamic therapy versus active surveillance in men with low-risk prostate cancer (CLIN1001 PCM301): an open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2017. 18: 181.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28007457/
. Gill, I.S., et al. Randomized Trial of Partial Gland Ablation with Vascular Targeted Phototherapy versus Active Surveillance for Low Risk Prostate Cancer: Extended Followup and Analyses of Effectiveness. J Urol, 2018. 200: 786.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29864437/
. Albisinni, S., et al. Comparing High-Intensity Focal Ultrasound Hemiablation to Robotic Radical Prostatectomy in the Management of Unilateral Prostate Cancer: A Matched-Pair Analysis. J Endourol, 2017.
31: 14.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27799004/
. Zheng, X., et al. Focal Laser Ablation Versus Radical Prostatectomy for Localized Prostate Cancer: Survival Outcomes From a Matched Cohort. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: 464.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31594734/
. Zhou, X., et al. Comparative Effectiveness of Radiotherapy versus Focal Laser Ablation in Patients with Low and Intermediate Risk Localized Prostate Cancer. Sci Rep, 2020. 10: 9112.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32499484/
. MacLennan, S., et al. A core outcome set for localised prostate cancer effectiveness trials. BJU Int, 2017. 120: E64.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28346770/
. Guillaumier, S., et al. A Multicentre Study of 5-year Outcomes Following Focal Therapy in Treating Clinically Significant Nonmetastatic Prostate Cancer. Eur Urol, 2018. 74: 422.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29960750/
. Willemse, P.-P., et al. Systematic review of active surveillance for clinically localized prostate cancer to develop recommendations regarding inclusion of intermediate-risk disease, biopsy characteristics at inclusion and monitoring, and surveillance repeat biopsy strategy. Eur Urol, 2021. prior to print.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34980492/
. Loeb, S., et al. Active surveillance for prostate cancer: a systematic review of clinicopathologic variables and biomarkers for risk stratification. Eur Urol, 2015. 67: 619.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25457014/
. Ha, Y.S., et al. Prostate-specific antigen density toward a better cutoff to identify better candidates for active surveillance. Urology, 2014. 84: 365.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24925834/
. Petrelli, F., et al. Predictive Factors for Reclassification and Relapse in Prostate Cancer Eligible for Active Surveillance: A Systematic Review and Meta-analysis. Urology, 2016. 91: 136.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26896733/
. Moreira, D.M., et al. Baseline Perineural Invasion is Associated with Shorter Time to Progression in Men with Prostate Cancer Undergoing Active Surveillance: Results from the REDEEM Study. J Urol, 2015. 194: 1258.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25988518/
. Morash, C., et al. Active surveillance for the management of localized prostate cancer: Guideline recommendations. Can Urol Assoc J, 2015. 9: 171.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26225165/
. Dieffenbacher, S., et al. Standardized Magnetic Resonance Imaging Reporting Using the Prostate Cancer Radiological Estimation of Change in Sequential Evaluation Criteria and Magnetic Resonance Imaging/ Transrectal Ultrasound Fusion with Transperineal Saturation Biopsy to Select Men on Active Surveillance. Eur Urol Focus, 2021. 7: 102.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30878348/
. Gallagher, K.M., et al. Four-year outcomes from a multiparametric magnetic resonance imaging (MRI)-based active surveillance programme: PSA dynamics and serial MRI scans allow omission of protocol biopsies. BJU Int, 2019. 123: 429.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30113755/
. Schoots, I.G., et al. Is magnetic resonance imaging-targeted biopsy a useful addition to systematic confirmatory biopsy in men on active surveillance for low-risk prostate cancer? A systematic review and meta-analysis. BJU Int, 2018. 122: 946.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29679430/
. Mamawala, M.K., et al. Utility of multiparametric magnetic resonance imaging in the risk stratification of men with Grade Group 1 prostate cancer on active surveillance. BJU Int, 2020. 125: 861.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32039537/
. Deniffel, D., et al. Does the Visibility of Grade Group 1 Prostate Cancer on Baseline Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Impact Clinical Outcomes? J Urol, 2020. 204: 1187.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32496160/
. Osses, D.F., et al. Prostate cancer upgrading with serial prostate magnetic resonance imaging and repeat biopsy in men on active surveillance: are confirmatory biopsies still necessary? BJU Int, 2020. 126: 124.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32232921/
. Wang, A.Z., et al. PI-RADS Category as a Predictor of Progression to Unfavorable Risk Prostate Cancer in Men on Active Surveillance. J Urol, 2020. 204: 1229.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32716685/
. Pessoa, R.R., et al. Value of 3-Tesla multiparametric magnetic resonance imaging and targeted biopsy for improved risk stratification in patients considered for active surveillance. BJU Int, 2017. 119: 535.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27500389/
. Chiam, K., et al. Use of multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI) in active surveillance for low-risk prostate cancer: a scoping review on the benefits and harm of mpMRI in different biopsy scenarios. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021. 24: 662.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33654249/
. Klotz, L., et al. Randomized Study of Systematic Biopsy Versus Magnetic Resonance Imaging and Targeted and Systematic Biopsy in Men on Active Surveillance (ASIST): 2-year Postbiopsy Followup. Eur Urol, 2020. 77: 311.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31708295/
. Moore, C.M., et al. Reporting Magnetic Resonance Imaging in Men on Active Surveillance for Prostate Cancer: The PRECISE Recommendations-A Report of a European School of Oncology Task Force. Eur Urol, 2017. 71: 648.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27349615/
. Schoots, I.G., et al. Role of MRI in low-risk prostate cancer: finding the wolf in sheep’s clothing or the sheep in wolf’s clothing? Curr Opin Urol, 2017. 27: 238.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28306604/
. Hettiarachchi, D., et al. Can the Use of Serial Multiparametric Magnetic Resonance Imaging During Active Surveillance of Prostate Cancer Avoid the Need for Prostate Biopsies?-A Systematic Diagnostic Test Accuracy Review. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 426.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32972894/
. Rajwa, P., et al. Reliability of Serial Prostate Magnetic Resonance Imaging to Detect Prostate Cancer Progression During Active Surveillance: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2021. 80: 549.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34020828/
. O’Connor, L.P., et al. Changes in Magnetic Resonance Imaging Using the Prostate Cancer Radiologic Estimation of Change in Sequential Evaluation Criteria to Detect Prostate Cancer Progression for Men on Active Surveillance. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 227.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33867045/
. Fujihara, A., et al. Multiparametric magnetic resonance imaging facilitates reclassification during active surveillance for prostate cancer. BJU Int, 2021. 127: 712.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33043575/
. Olivier, J., et al. Low-risk prostate cancer selected for active surveillance with negative MRI at entry: can repeat biopsies at 1 year be avoided? A pilot study. World J Urol, 2019. 37: 253.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30039385/
. Liu, J.L., et al. Advances in the selection of patients with prostate cancer for active surveillance. Nat Rev Urol, 2021. 18: 197.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33623103/
. Olsson, H., et al. Incorporating Magnetic Resonance Imaging and Biomarkers in Active Surveillance Protocols-Results From the Prospective Stockholm3 Active Surveillance Trial (STHLM3AS). J Natl Cancer Inst, 2021. 113: 632.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32866231/
. Chu, C.E., et al. The Clinical Significance of Multiple Negative Surveillance Prostate Biopsies for Men on Active Surveillance-Does Cancer Vanish or Simply Hide? J Urol, 2021. 205: 109.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33198555/
. Klotz, L., et al. Clinical results of long-term follow-up of a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer. J Clin Oncol, 2010. 28: 126.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19917860/
. Ross, A.E., et al. Prostate-specific antigen kinetics during follow-up are an unreliable trigger for intervention in a prostate cancer surveillance program. J Clin Oncol, 2010. 28: 2810.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20439642/
. Thomsen, F.B., et al. Association between PSA kinetics and cancer-specific mortality in patients with localised prostate cancer: analysis of the placebo arm of the SPCG-6 study. Ann Oncol, 2016. 27:460.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26681677/
. McLeod, D.G., et al. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU Int, 2006. 97: 247.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16430622/
. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol, 1997. 79: 235.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9052476/
. Chen, R.C., et al. Active Surveillance for the Management of Localized Prostate Cancer (Cancer Care Ontario Guideline): American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Endorsement. J Clin Oncol, 2016. 34: 2182.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26884580/
. Satasivam, P., et al. Can Confirmatory Biopsy be Omitted in Patients with Prostate Cancer Favorable Diagnostic Features on Active Surveillance? J Urol, 2016. 195: 74.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26192258/
. Musunuru, H.B., et al. Active Surveillance for Intermediate Risk Prostate Cancer: Survival Outcomes in the Sunnybrook Experience. J Urol, 2016. 196: 1651.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27569437/
. Raldow, A.C., et al. Risk Group and Death From Prostate Cancer: Implications for Active Surveillance in Men With Favorable Intermediate-Risk Prostate Cancer. JAMA Oncol, 2015. 1: 334.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26181182/
. Enikeev, D., et al. Active Surveillance for Intermediate-Risk Prostate Cancer: Systematic Review and Meta-analysis of Current Protocols and Outcomes. Clin Genitourin Cancer, 2020. 18: e739.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32768356/
. Luo, X., et al. Prostatectomy Versus Observation for Localized Prostate Cancer: A Meta-Analysis. Scand J Surg, 2021. 110: 78.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31662032/
. Studer, U.E., et al. Using PSA to guide timing of androgen deprivation in patients with T0-4 N0-2 M0 prostate cancer not suitable for local curative treatment (EORTC 30891). Eur Urol, 2008. 53: 941.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18191322/
. James, N.D., et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet, 2016. 387: 1163.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26719232/
. Krauss, D., et al. Lack of benefit for the addition of androgen deprivation therapy to dose-escalated radiotherapy in the treatment of intermediate- and high-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 80: 1064.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20584576/
. Kupelian, P.A., et al. Effect of increasing radiation doses on local and distant failures in patients with localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008. 71: 16.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17996382/
. King, M.T., et al. Low dose rate brachytherapy for primary treatment of localized prostate cancer: A systemic review and executive summary of an evidence-based consensus statement. Brachytherapy, 2021. 20: 1114.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34509378/
. Walsh, P.C. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council trial. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. J Urol, 1997. 158: 1623.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9302187/
. Donohue, J.F., et al. Poorly differentiated prostate cancer treated with radical prostatectomy: longterm outcome and incidence of pathological downgrading. J Urol, 2006. 176: 991.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16890678/
. Bianco, F.J., Jr., et al. Radical prostatectomy: long-term cancer control and recovery of sexual and urinary function (“trifecta”). Urology, 2005. 66: 83.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16194712/
. Walz, J., et al. A nomogram predicting 10-year life expectancy in candidates for radical prostatectomy or radiotherapy for prostate cancer. J Clin Oncol, 2007. 25: 3576.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17704404/
. Eastham, J.A., et al. Variations among individual surgeons in the rate of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens. J Urol, 2003. 170: 2292.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14634399/
. Vickers, A.J., et al. The surgical learning curve for laparoscopic radical prostatectomy: a retrospective cohort study. Lancet Oncol, 2009. 10: 475.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19342300/
. Trinh, Q.D., et al. A systematic review of the volume-outcome relationship for radical prostatectomy. Eur Urol, 2013. 64: 786.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23664423/
. Pisansky, T.M., et al. Correlation of pretherapy prostate cancer characteristics with histologic findings from pelvic lymphadenectomy specimens. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1996. 34: 33.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12118563/
. Joniau, S., et al. Pretreatment tables predicting pathologic stage of locally advanced prostate cancer. Eur Urol, 2015. 67: 319.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24684960/
. Loeb, S., et al. Intermediate-term potency, continence, and survival outcomes of radical prostatectomy for clinically high-risk or locally advanced prostate cancer. Urology, 2007. 69: 1170.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17572209/
. Carver, B.S., et al. Long-term outcome following radical prostatectomy in men with clinical stage T3 prostate cancer. J Urol, 2006. 176: 564.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16813890/
. Freedland, S.J., et al. Radical prostatectomy for clinical stage T3a disease. Cancer, 2007. 109: 1273.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17315165/
. Joniau, S., et al. Radical prostatectomy in very high-risk localized prostate cancer: long-term outcomes and outcome predictors. Scand J Urol Nephrol, 2012. 46: 164.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22364377/
. Johnstone, P.A., et al. Radical prostatectomy for clinical T4 prostate cancer. Cancer, 2006. 106: 2603.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16700037/
. Marra, G., et al. Management of Patients with Node-positive Prostate Cancer at Radical Prostatectomy and Pelvic Lymph Node Dissection: A Systematic Review. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 565.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32933887/
. Leibel, S.A., et al. The effects of local and regional treatment on the metastatic outcome in prostatic carcinoma with pelvic lymph node involvement. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994. 28: 7.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8270461/
. Pommier, P., et al. Is there a role for pelvic irradiation in localized prostate adenocarcinoma? Preliminary results of GETUG-01. J Clin Oncol, 2007. 25: 5366.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18048817/
. Asbell, S.O., et al. Elective pelvic irradiation in stage A2, B carcinoma of the prostate: analysis of RTOG 77-06. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1988. 15: 1307.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3058656/
. Roach, M., et al. Sequence of hormonal therapy and radiotherapy fi ld size in unfavourable, localised prostate cancer (NRG/RTOG 9413): long-term results of a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2018. 19: 1504.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30316827/
. Murthy, V., et al. Prostate-Only Versus Whole-Pelvic Radiation Therapy in High-Risk and Very High-Risk Prostate Cancer (POP-RT): Outcomes From Phase III Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol, 2021. 39: 1234.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33497252/
. Murthy, V., et al. Late toxicity and quality of life with prostate only or whole pelvic radiation therapy in high risk prostate cancer (POP-RT): A randomised trial. Radiother Oncol, 2020. 145: 71.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31923712/
. Moris, L., et al. Benefits and Risks of Primary Treatments for High-risk Localized and Locally Advanced Prostate Cancer: An International Multidisciplinary Systematic Review. Eur Urol, 2020. 77: 614.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32146018/
. Yossepowitch, O., et al. Radical prostatectomy for clinically localized, high risk prostate cancer: critical analysis of risk assessment methods. J Urol, 2007. 178: 493.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17561152/
. Bastian, P.J., et al. Clinical and pathologic outcome after radical prostatectomy for prostate cancer patients with a preoperative Gleason sum of 8 to 10. Cancer, 2006. 107: 1265.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16900523/
. Surgery Versus Radiotherapy for Locally Advanced Prostate Cancer (SPCG-15). 2014. [Access date March 2022].
+
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02102477
. Chang, K., et al. Comparison of two adjuvant hormone therapy regimens in patients with highrisk localized prostate cancer after radical prostatectomy: primary results of study CU1005. Asian J Androl, 2016. 18: 452.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26323560/
. Walz, J., et al. Pathological results and rates of treatment failure in high-risk prostate cancer patients after radical prostatectomy. BJU Int, 2011. 107: 765.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20875089/
. D’Amico, A.V., et al. Pretreatment nomogram for prostate-specific antigen recurrence after radical prostatectomy or external-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer. J Clin Oncol, 1999. 17: 168.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10458230/
. Spahn, M., et al. Outcome predictors of radical prostatectomy in patients with prostate-specific antigen greater than 20 ng/ml: a European multi-institutional study of 712 patients. Eur Urol, 2010. 58:1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20299147/
. Zwergel, U., et al. Outcome of prostate cancer patients with initial PSA> or =20 ng/ml undergoing radical prostatectomy. Eur Urol, 2007. 52:1058.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17418938/
. Magheli, A., et al. Importance of tumor location in patients with high preoperative prostate specific antigen levels (greater than 20 ng/ml) treated with radical prostatectomy. J Urol, 2007. 178: 1311.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17698095/
. Gerber, G.S., et al. Results of radical prostatectomy in men with locally advanced prostate cancer: multi-institutional pooled analysis. Eur Urol, 1997. 32: 385.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9412793/
. Ward, J.F., et al. Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing: 15-year outcome. BJU Int, 2005. 95: 751.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15794776/
. Ventimiglia, E., et al. A Systematic Review of the Role of Definitive Local Treatment in Patients with Clinically Lymph Node-positive Prostate Cancer. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 294.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31200844/
. Tward, J.D., et al. Radiation therapy for clinically node-positive prostate adenocarcinoma is correlated with improved overall and prostate cancer-specific survival. Pract Radiat Oncol, 2013. 3: 234.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24674370/
. Lin, C.C., et al. Androgen deprivation with or without radiation therapy for clinically node-positive prostate cancer. J Natl Cancer Inst, 2015.107.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25957435/
. Seisen, T., et al. Efficacy of Local Treatment in Prostate Cancer Patients with Clinically Pelvic Lymph Node-positive Disease at Initial Diagnosis. Eur Urol, 2017. 73: 452.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28890245/
. James, N.D., et al. Failure-Free Survival and Radiotherapy in Patients With Newly Diagnosed Nonmetastatic Prostate Cancer: Data From Patients in the Control Arm of the STAMPEDE Trial. JAMA Oncol, 2016. 2: 348.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26606329/
. Rusthoven, C.G., et al. The impact of definitive local therapy for lymph node-positive prostate cancer: a population-based study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014. 88: 1064.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24661660/
. Moschini, M., et al. Outcomes for Patients with Clinical Lymphadenopathy Treated with Radical Prostatectomy. Eur Urol, 2016. 69: 193.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26264160/
. Fischer-Valuck, B.W., et al. Overall survival comparison between androgen deprivation therapy (ADT) plus external beam radiation therapy (EBRT) vs ADT plus EBRT with brachytherapy boost in clinically node-positive prostate cancer. Brachytherapy, 2020. 19: 557.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32624405/
. Fizazi, K., et al. Androgen deprivation therapy plus docetaxel and estramustine versus androgen deprivation therapy alone for high-risk localised prostate cancer (GETUG 12): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2015. 16: 787.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26028518/
. Vale, C.L., et al. Addition of docetaxel or bisphosphonates to standard of care in men with localised or metastatic, hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analyses of aggregate data. Lancet Oncol, 2016. 17: 243.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26718929/
. Attard, G., et al. Abiraterone-based therapy for high-risk nonmetastatic prostate cancer. Lancet 2021. in press.
. Bryant, A.K., et al. Definitive Radiation Therapy and Survival in Clinically Node-Positive Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2018. 101: 1188.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29891203/
. Sarkar, R.R., et al. Association between Radical Prostatectomy and Survival in Men with Clinically Node-positive Prostate Cancer. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 584.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31411995/
. Studer, U.E., et al. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial 30891. J Clin Oncol, 2006. 24: 1868.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16622261/
. Würnschimmel, C., et al. Radical prostatectomy for localized prostate cancer: 20-year oncological outcomes from a German high-volume center. Urol Oncol, 2021. 39: 830.e17.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34092484/
. Bader, P., et al. Is a limited lymph node dissection an adequate staging procedure for prostate cancer? J Urol, 2002. 168: 514.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12131300/
. Briganti, A., et al. Two positive nodes represent a significant cut-off value for cancer specific survival in patients with node positive prostate cancer. A new proposal based on a two-institution experience on 703 consecutive N+ patients treated with radical prostatectomy, extended pelvic lymph node dissection and adjuvant therapy. Eur Urol, 2009. 55: 261.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18838212/
. Schumacher, M.C., et al. Good outcome for patients with few lymph node metastases after radical retropubic prostatectomy. Eur Urol, 2008. 54:344.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18511183/
. Abdollah, F., et al. More extensive pelvic lymph node dissection improves survival in patients with node-positive prostate cancer. Eur Urol, 2015. 67: 212.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24882672/
. Pound, C.R., et al. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA, 1999. 281: 1591.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10235151/
. Aus, G., et al. Prognostic factors and survival in node-positive (N1) prostate cancer-a prospective study based on data from a Swedish population-based cohort. Eur Urol, 2003. 43: 627.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12767363/
. Cheng, L., et al. Risk of prostate carcinoma death in patients with lymph node metastasis. Cancer, 2001. 91: 66.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11148561/
. Seiler, R., et al. Removal of limited nodal disease in patients undergoing radical prostatectomy: long-term results confirm a chance for cure. J Urol, 2014. 191: 1280.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24262495/
. Passoni, N.M., et al. Prognosis of patients with pelvic lymph node (LN) metastasis after radical prostatectomy: value of extranodal extension and size of the largest LN metastasis. BJU Int, 2014. 114: 503.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24053552/
. Daneshmand, S., et al. Prognosis of patients with lymph node positive prostate cancer following radical prostatectomy: long-term results. J Urol. 172: 2252.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15538242/
. Touijer, K.A., et al. Long-term outcomes of patients with lymph node metastasis treated with radical prostatectomy without adjuvant androgen-deprivation therapy. Eur Urol, 2014. 65: 20.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23619390/
. Spratt, D.E., et al. Individual Patient-Level Meta-Analysis of the Performance of the Decipher Genomic Classifier in High-Risk Men After Prostatectomy to Predict Development of Metastatic Disease. J Clin Oncol, 2017. 35: 1991.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28358655/
. Jairath, N.K., et al. A Systematic Review of the Evidence for the Decipher Genomic Classifier in Prostate Cancer. Eur Urol, 2021. 79: 374.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33293078/
. Thompson, I.M., et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer signifi antly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol, 2009. 181: 956.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19167731/
. Bolla, M., et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer: long-term results of a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet, 2012. 380: 2018.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23084481/
. Wiegel, T., et al. Adjuvant Radiotherapy Versus Wait-and-See After Radical Prostatectomy: 10-year Follow-up of the ARO 96-02/AUO AP 09/95 Trial. Eur Urol, 2014. 66: 243.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24680359/
. Hackman, G., et al. Randomised Trial of Adjuvant Radiotherapy Following Radical Prostatectomy Versus Radical Prostatectomy Alone in Prostate Cancer Patients with Positive Margins or Extracapsular Extension. Eur Urol, 2019. 76: 586.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31375279/
. Fossati, N., et al. Long-term Impact of Adjuvant Versus Early Salvage Radiation Therapy in pT3N0 Prostate Cancer Patients Treated with Radical Prostatectomy: Results from a Multi-institutional Series. Eur Urol, 2017. 71: 886.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27484843/
. Buscariollo, D.L., et al. Long-term results of adjuvant versus early salvage postprostatectomy radiation: A large single-institutional experience. Pract Radiat Oncol, 2017. 7: e125.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28274403/
. Hwang, W.L., et al. Comparison Between Adjuvant and Early-Salvage Postprostatectomy Radiotherapy for Prostate Cancer With Adverse Pathological Features. JAMA Oncol, 2018. 4: e175230.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29372236/
. Parker, C.C., et al. Timing of radiotherapy after radical prostatectomy (RADICALS-RT): a randomised, controlled phase 3 trial. Lancet, 2020. 396: 1413.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002429/
. Kneebone, A., et al. Adjuvant radiotherapy versus early salvage radiotherapy following radical prostatectomy (TROG 08.03/ANZUP RAVES): a randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2020. 21: 1331.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002437/
. Sargos, P., et al. Adjuvant radiotherapy versus early salvage radiotherapy plus short-term androgen deprivation therapy in men with localised prostate cancer after radical prostatectomy (GETUG-AFU 17): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2020. 21: 1341.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002438/
. Vale, C.L., et al. Adjuvant or early salvage radiotherapy for the treatment of localised and locally advanced prostate cancer: a prospectively planned systematic review and meta-analysis of aggregate data. Lancet, 2020. 396: 1422.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002431/
. Tilki, D., et al. Timing of radiotherapy after radical prostatectomy. Lancet, 2020. 396: 1374.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002430/
+
. Ghadjar, P., et al. Postoperative radiotherapy in prostate cancer. Lancet, 2021. 397: 1623.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33933203/
. Tilki, D., et al. Adjuvant Versus Early Salvage Radiation Therapy for Men at High Risk for Recurrence Following Radical Prostatectomy for Prostate Cancer and the Risk of Death. J Clin Oncol, 2021. 39: 2284.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34086480/
. Iversen, P., et al. Antiandrogen monotherapy in patients with localized or locally advanced prostate cancer: final results from the bicalutamide Early Prostate Cancer programme at a median follow-up of 9.7 years. BJU Int, 2010. 105: 1074.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22129214/
. Ahlgren, G.M., et al. Docetaxel Versus Surveillance After Radical Prostatectomy for High-risk Prostate Cancer: Results from the Prospective Randomised, Open-label Phase 3 Scandinavian Prostate Cancer Group 12 Trial. Eur Urol, 2018. 73: 870.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29395502/
. Schweizer, M.T., et al. Adjuvant leuprolide with or without docetaxel in patients with high-risk prostate cancer after radical prostatectomy (TAX-3501): important lessons for future trials. Cancer, 2013. 119:3610.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23943299/
. Ghavamian, R., et al. Radical retropubic prostatectomy plus orchiectomy versus orchiectomy alone for pTxN+ prostate cancer: a matched comparison. J Urol, 1999. 161: 1223.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10081874/
. Messing, E.M., et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol, 2006. 7: 472.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16750497/
. Abdollah, F., et al. Impact of adjuvant radiotherapy on survival of patients with node-positive prostate cancer. J Clin Oncol, 2014. 32:3939.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25245445/
. Tilki, D., et al. Adjuvant radiation therapy is associated with better oncological outcome compared with salvage radiation therapy in patients with pN1 prostate cancer treated with radical prostatectomy. BJU Int, 2017. 119: 717.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27743493/
. Abdollah, F., et al. Impact of Adjuvant Radiotherapy in Node-positive Prostate Cancer Patients: The Importance of Patient Selection. Eur Urol, 2018. 74: 253.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29720348/
. Gupta, M., et al. Adjuvant radiation with androgen-deprivation therapy for men with lymph node metastases after radical prostatectomy: identifying men who benefit. BJU Int, 2019. 123: 252.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29626845/
. Jegadeesh, N., et al. The role of adjuvant radiotherapy in pathologically lymph node-positive prostate cancer. Cancer, 2017. 123: 512.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27859018/
. Briganti, A., et al. Combination of adjuvant hormonal and radiation therapy significantly prolongs survival of patients with pT2-4 pN+ prostate cancer: results of a matched analysis. Eur Urol, 2011. 59: 832.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21354694/
. Moghanaki, D., et al. Elective irradiation of pelvic lymph nodes during postprostatectomy salvage radiotherapy. Cancer, 2013. 119: 52.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22736478/
. Stephenson, A.J., et al. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol, 2007. 25: 2035.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17513807/
. Mandel, P., et al. Long-term oncological outcomes in patients with limited nodal disease undergoing radical prostatectomy and pelvic lymph node dissection without adjuvant treatment. World J Urol, 2017. 35:1833.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28828530/
. Kimura, S., et al. Prognostic Significance of Prostate-Specific Antigen Persistence after Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers (Basel), 2021. 13.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33668270/
. Ploussard, G., et al. Management of Persistently Elevated Prostate-specific Antigen After Radical Prostatectomy: A Systematic Review of the Literature. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 150.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33574012/
. Moreira, D.M., et al. Natural history of persistently elevated prostate specific antigen after radical prostatectomy: results from the SEARCH database. J Urol, 2009. 182: 2250.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19758614/
. Moreira, D.M., et al. Definition and preoperative predictors of persistently elevated prostate-specific antigen after radical prostatectomy: results from the Shared Equal Access Regional Cancer Hospital (SEARCH) database. BJU Int, 2010. 105: 1541.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19912191/
. Spratt, D.E., et al. Performance of a Prostate Cancer Genomic Classifier in Predicting Metastasis in Men with Prostate-specific Antigen Persistence Postprostatectomy. Eur Urol, 2018. 74: 107.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29233664/
. Preisser, F., et al. Persistent Prostate-Specific Antigen After Radical Prostatectomy and Its Impact on Oncologic Outcomes. Eur Urol, 2019. 76:106.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30772034/
. Xiang, C., et al. Prediction of Biochemical Recurrence Following Radiotherapy among Patients with Persistent PSA after Radical Prostatectomy: A Single-Center Experience. Urol Int, 2018. 101: 47.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29627830/
. Rogers, C.G., et al. Natural history of disease progression in patients who fail to achieve an undetectable prostate-specific antigen level after undergoing radical prostatectomy. Cancer, 2004. 101: 2549.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15470681/
. Perera, M., et al. Sensitivity, Specificity, and Predictors of Positive 68Ga-Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography in Advanced Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2016. 70: 926.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27363387/
. Farolfi, A., et al. (68)Ga-PSMA-11 PET/CT in prostate cancer patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy and PSA <0.5 ng/ml. Efficacy and impact on treatment strategy. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2019. 46: 11.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29905907/
. Ceci, F., et al. (68)Ga-PSMA-11 PET/CT in recurrent prostate cancer: efficacy in different clinical stages of PSA failure after radical therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2019. 46: 31.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30350010/
. Rauscher, I., et al. Efficacy, Predictive Factors, and Prediction Nomograms for (68)Ga-labeled Prostate-specific Membrane Antigen-ligand Positron-emission Tomography/Computed Tomography in Early Biochemical Recurrent Prostate Cancer After Radical Prostatectomy. Eur Urol, 2018.73: 656.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29358059/
. Wondergem, M., et al. Early lesion detection with (18)F-DCFPyL PET/CT in 248 patients with biochemically recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2019. 46: 1911.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230088/
. Mena, E., et al. Clinical impact of PSMA-based (18)F-DCFBC PET/CT imaging in patients with biochemically recurrent prostate cancer after primary local therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2018. 45: 4.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28894899/
. Habl, G., et al. (68) Ga-PSMA-PET for radiation treatment planning in prostate cancer recurrences after surgery: Individualized medicine or new standard in salvage treatment. Prostate, 2017. 77: 920.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28317152/
. Schmidt-Hegemann, N.S., et al. Outcome after PSMA PET/CT based radiotherapy in patients with biochemical persistence or recurrence after radical prostatectomy. Radiat Oncol, 2018. 13: 37.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29499730/
. Farolfi, A., et al. (68)Ga-PSMA-11 Positron Emission Tomography Detects Residual Prostate Cancer after Prostatectomy in a Multicenter Retrospective Study. J Urol, 2019. 202: 1174.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31233369/
. Meijer, D., et al. Biochemical Persistence of Prostate-Specific Antigen After Robot-Assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy: Tumor Localizations Using PSMA PET/CT Imaging. J Nucl Med, 2021. 62: 961.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33158904/
. Bartkowiak, D., et al. The impact of prostate-specific antigen persistence after radical prostatectomy on the efficacy of salvage radiotherapy in patients with primary N0 prostate cancer. BJU Int, 2019. 124: 785.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31220400/
. Wiegel, T., et al. Prostate-specific antigen persistence after radical prostatectomy as a predictive factor of clinical relapse-free survival and overall survival: 10-year data of the ARO 96-02 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015. 91: 288.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25445556/
. Choo, R., et al. Prospective study evaluating postoperative radiotherapy plus 2-year androgen suppression for post-radical prostatectomy patients with pathologic T3 disease and/or positive surgical margins. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009. 75: 407.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19211197/
. Gandaglia, G., et al. Impact of Postoperative Radiotherapy in Men with Persistently Elevated Prostate-specifi Antigen After Radical Prostatectomy for Prostate Cancer: A Long-term Survival Analysis. Eur Urol, 2017. 72: 910.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28622831/
. Garcia-Barreras, S., et al. Predictive factors and the important role of detectable prostate-specific antigen for detection of clinical recurrence and cancer-specific mortality following robot-assisted radical prostatectomy. Clin Transl Oncol, 2018. 20: 1004.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29243074/
. Lohm, G., et al. Salvage radiotherapy in patients with persistently detectable PSA or PSA rising from an undetectable range after radical prostatectomy gives comparable results. World J Urol, 2013. 31: 423.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22460203/
. Ploussard, G., et al. Clinical outcomes after salvage radiotherapy without androgen deprivation therapy in patients with persistently detectable PSA after radical prostatectomy: results from a national multicentre study. World J Urol, 2014. 32: 1331.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24270970/
. Fossati, N., et al. Impact of Early Salvage Radiation Therapy in Patients with Persistently Elevated or Rising Prostate-specific Antigen After Radical Prostatectomy. Eur Urol, 2018. 73: 436.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28779974/
. Guerif, S.G., et al. The acute toxicity results of the GETUG-AFU 22 study: A multicenter randomized phase II trial comparing the efficacy of a short hormone therapy in combination with radiotherapy to radiotherapy alone as a salvage treatment for patients with detectable PSA after radical prostatectomy. J Clin Oncol, 2017. 35: 16.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.6_suppl.16
. Amling, C.L., et al. Defining prostate specific antigen progression after radical prostatectomy: what is the most appropriate cut point? J Urol, 2001. 165: 1146.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11257657/
. Toussi, A., et al. Standardizing the Definition of Biochemical Recurrence after Radical Prostatectomy-What Prostate Specific Antigen Cut Point Best Predicts a Durable Increase and Subsequent Systemic Progression? J Urol, 2016. 195: 1754.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26721226/
. Stephenson, A.J., et al. Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition. J Clin Oncol, 2006. 24: 3973.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16921049/
. Roach, M., 3rd, et al. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006. 65:965.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16798415/
. Van den Broeck, T., et al. Prognostic Value of Biochemical Recurrence Following Treatment with Curative Intent for Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol, 2019. 75: 967.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30342843/
. Jackson, W.C., et al. Intermediate Endpoints After Postprostatectomy Radiotherapy: 5-Year Distant Metastasis to Predict Overall Survival. Eur Urol, 2018. 74: 413.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29306514/
. Choueiri, T.K., et al. Impact of postoperative prostate-specific antigen disease recurrence and the use of salvage therapy on the risk of death. Cancer, 2010. 116: 1887.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20162710/
. Freiberger, C., et al. Long-term prognostic significance of rising PSA levels following radiotherapy for localized prostate cancer-focus on overall survival. Radiat Oncol, 2017. 12: 98.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28615058/
. Royce, T.J., et al. Surrogate End Points for All-Cause Mortality in Men With Localized Unfavorable-Risk Prostate Cancer Treated With Radiation Therapy vs Radiation Therapy Plus Androgen Deprivation Therapy: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2017. 3: 652.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28097317/
. Tilki, D., et al. External Validation of the European Association of Urology Biochemical Recurrence Risk Groups to Predict Metastasis and Mortality After Radical Prostatectomy in a European Cohort. Eur Urol, 2019. 75: 896.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30955970/
. Zagars, G.K., et al. Kinetics of serum prostate-specific antigen after external beam radiation for clinically localized prostate cancer. Radiother Oncol, 1997. 44: 213.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9380819/
. Rouviere, O., et al. Imaging of prostate cancer local recurrences: why and how? Eur Radiol, 2010. 20: 1254.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19921202/
. Beresford, M.J., et al. A systematic review of the role of imaging before salvage radiotherapy for post-prostatectomy biochemical recurrence. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2010. 22: 46.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19948393/
. Gomez, P., et al. Radionuclide bone scintigraphy in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy: when is it indicated? BJU Int, 2004. 94: 299.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15291855/
. Kane, C.J., et al. Limited value of bone scintigraphy and computed tomography in assessing biochemical failure after radical prostatectomy. Urology, 2003. 61: 607.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12639656/
. Evangelista, L., et al. Choline PET or PET/CT and biochemical relapse of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Clin Nucl Med, 2013. 38: 305.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23486334/
. Fanti, S., et al. PET/CT with (11)C-choline for evaluation of prostate cancer patients with biochemical recurrence: meta-analysis and critical review of available data. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016.43: 55.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26450693/
. Fuccio, C., et al. Role of 11C-choline PET/CT in the restaging of prostate cancer patients showing a single lesion on bone scintigraphy. Ann Nucl Med, 2010. 24: 485.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20544323/
. Fuccio, C., et al. Role of 11C-choline PET/CT in the re-staging of prostate cancer patients with biochemical relapse and negative results at bone scintigraphy. Eur J Radiol, 2012. 81: e893.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22621862/
. Treglia, G., et al. Relationship between prostate-specific antigen kinetics and detection rate of radiolabelled choline PET/CT in restaging prostate cancer patients: a meta-analysis. Clin Chem Lab Med, 2014. 52: 725.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24310773/
. Castellucci, P., et al. Early Biochemical Relapse After Radical Prostatectomy: Which Prostate Cancer Patients May Benefit from a Restaging 11C-Choline PET/CT Scan Before Salvage Radiation Therapy? J Nucl Med, 2014. 55: 1424.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24935990/
. Mitchell, C.R., et al. Operational characteristics of (11)c-choline positron emission tomography/ computerized tomography for prostate cancer with biochemical recurrence after initial treatment. J Urol, 2013. 189: 1308.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23123372/
. Soyka, J.D., et al. Clinical impact of 18F-choline PET/CT in patients with recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012. 39: 936.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22415598/
. Ceci, F., et al. Impact of 11C-choline PET/CT on clinical decision making in recurrent prostate cancer: results from a retrospective two-centre trial. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014. 41:2222.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25182750/
. Beer, A.J., et al. Radionuclide and hybrid imaging of recurrent prostate cancer. Lancet Oncol, 2011. 12: 181.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20599424/
. Beheshti, M., et al. Detection of bone metastases in patients with prostate cancer by 18F fluorocholine and 18F fluoride PET-CT: a comparative study. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008. 35: 1766.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18465129/
. Songmen, S., et al. Axumin Positron Emission Tomography: Novel Agent for Prostate Cancer Biochemical Recurrence. J Clin Imaging Sci, 2019. 9: 49.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31819826/
. U.S. Food & Drug Adminstration. FDA approves new diagnostic imaging agent to detect recurrent prostate cancer-axumin. 2016. [Access date March 2022].
+
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-diagnostic-imagingagentdetect-recurrent-prostate-cancer
. European Medicines Agency. Axumin 2017. [Access date March 2022]. 
+
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/
. Nanni, C., et al. (18)F-FACBC (anti1-amino-3-(18)F-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid) versus (11)C-choline PET/CT in prostate cancer relapse: results of a prospective trial. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016. 43: 1601.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26960562/
. Bach-Gansmo, T., et al. Multisite Experience of the Safety, Detection Rate and Diagnostic Performance of Fluciclovine ((18)F) Positron Emission Tomography/Computerized Tomography Imaging in the Staging of Biochemically Recurrent Prostate Cancer. J Urol, 2017. 197: 676.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27746282/
. Abiodun-Ojo, O.A., et al. Salvage Radiotherapy Management Decisions in Postprostatectomy Patients with Recurrent Prostate Cancer Based on (18)F-Fluciclovine PET/CT Guidance. J Nucl Med, 2021. 62: 1089.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33517323/
. Morigi, J.J., et al. Prospective Comparison of 18F-Fluoromethylcholine Versus 68Ga-PSMA PET/ CT in Prostate Cancer Patients Who Have Rising PSA After Curative Treatment and Are Being Considered for Targeted Therapy. J Nucl Med, 2015. 56:1185.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26112024/
. Afshar-Oromieh, A., et al. Comparison of PET imaging with a (68)Ga-labelled PSMA ligand and (18)F-choline-based PET/CT for the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014. 41: 11.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24072344/
. Caroli, P., et al. (68)Ga-PSMA PET/CT in patients with recurrent prostate cancer after radical treatment: prospective results in 314 patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2018. 45: 2035.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29922948/
. Fendler, W.P., et al. Assessment of 68Ga-PSMA-11 PET Accuracy in Localizing Recurrent Prostate Cancer: A Prospective Single-Arm Clinical Trial. JAMA Oncol, 2019. 5: 856.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30920593/
. Morris, M.J., et al. Diagnostic Performance of (18)F-DCFPyL-PET/CT in Men with Biochemically Recurrent Prostate Cancer: Results from the CONDOR Phase III, Multicenter Study. Clin Cancer Res, 2021. 27: 3674.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33622706/
. Giesel, F.L., et al. Intraindividual Comparison of (18)F-PSMA-1007 and (18)F-DCFPyL PET/CT in the Prospective Evaluation of Patients with Newly Diagnosed Prostate Carcinoma: A Pilot Study. J Nucl Med, 2018. 59: 1076.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29269569/
. Eiber, M., et al. Whole-body MRI including diffusion-weighted imaging (DWI) for patients with recurring prostate cancer: technical feasibility and assessment of lesion conspicuity in DWI. J Magn Reson Imaging, 2011. 33: 1160.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21509875/
. Zacho, H.D., et al. Prospective comparison of (68)Ga-PSMA PET/CT, (18)F-sodium fluoride PET/ CT and diffusion weighted-MRI at for the detection of bone metastases in biochemically recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2018. 45: 1884.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29876619/
. Liauw, S.L., et al. Evaluation of the prostate bed for local recurrence after radical prostatectomy using endorectal magnetic resonance imaging. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013. 85: 378.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22717242/
. Linder, B.J., et al. Early localization of recurrent prostate cancer after prostatectomy by endorectal coil magnetic resonance imaging. Can J Urol, 2014. 21: 7283.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24978358/
. Kitajima, K., et al. Detection of recurrent prostate cancer after radical prostatectomy: comparison of 11C-choline PET/CT with pelvic multiparametric MR imaging with endorectal coil. J Nucl Med, 2014. 55: 223.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24434294/
. Achard, V., et al. Recurrent prostate cancer after radical prostatectomy: restaging performance of 18F-choline hybrid PET/MRI. Med Oncol, 2019. 36: 67.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31190232/
. Luiting, H.B., et al. Use of gallium-68 prostate-specific membrane antigen positron-emission tomography for detecting lymph node metastases in primary and recurrent prostate cancer and location of recurrence after radical prostatectomy: an overview of the current literature. BJU Int, 2020. 125: 206.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31680398/
. Boreta, L., et al. Location of Recurrence by Gallium-68 PSMA-11 PET Scan in Prostate Cancer Patients Eligible for Salvage Radiotherapy. Urology, 2019. 129: 165.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30928607/
. Guberina, N., et al. Whole-Body Integrated [(68)Ga]PSMA-11-PET/MR Imaging in Patients with Recurrent Prostate Cancer: Comparison with Whole-Body PET/CT as the Standard of Reference. Mol Imaging Biol, 2020. 22: 788.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31482413/
. Metser, U., et al. The Contribution of Multiparametric Pelvic and Whole-Body MRI to Interpretation of (18) F-Fluoromethylcholine or (68)Ga-HBED-CC PSMA-11 PET/CT in Patients with Biochemical Failure After Radical Prostatectomy. J Nucl Med, 2019. 60:1253.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30902875/
. Freitag, M.T., et al. Local recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy is at risk to be missed in (68)Ga-PSMA-11-PET of PET/CT and PET/MRI: comparison with mpMRI integrated in simultaneous PET/MRI. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2017.44: 776.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27988802/
. Jani, A.B., et al. (18)F-fluciclovine-PET/CT imaging versus conventional imaging alone to guide postprostatectomy salvage radiotherapy for prostate cancer (EMPIRE-1): a single centre, openlabel, phase 2/3 randomised controlled trial. Lancet, 2021. 397: 1895.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33971152/
. Donati, O.F., et al. Multiparametric prostate MR imaging with T2-weighted, diffusion-weighted, and dynamic contrast-enhanced sequences: are all pulse sequences necessary to detect locally recurrent prostate cancer after radiation therapy? Radiology, 2013. 268: 440.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23481164/
. Abd-Alazeez, M., et al. Multiparametric MRI for detection of radiorecurrent prostate cancer: added value of apparent diffusion coefficient maps and dynamic contrast-enhanced images. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2015. 18: 128.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25644248/
. Alonzo, F., et al. Detection of locally radio-recurrent prostate cancer at multiparametric MRI: Can dynamic contrast-enhanced imaging be omitted? Diagn Interv Imaging, 2016. 97: 433.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26928245/
. Dinis Fernandes, C., et al. Quantitative 3T multiparametric MRI of benign and malignant prostatic tissue in patients with and without local recurrent prostate cancer after external-beam radiation therapy. J Magn Reson Imaging, 2019. 50: 269.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30585368/
. Dinis Fernandes, C., et al. Quantitative 3-T multi-parametric MRI and step-section pathology of recurrent prostate cancer patients after radiation therapy. Eur Radiol, 2019. 29: 4160.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30421016/
. Ceci, F., et al. 11C-choline PET/CT detects the site of relapse in the majority of prostate cancer patients showing biochemical recurrence after EBRT. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014. 41: 878.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24346416/
. Boorjian, S.A., et al. Radiation therapy after radical prostatectomy: impact on metastasis and survival. J Urol, 2009. 182:2708.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19836762/
. Kneebone, A., et al. A Phase III Multi-Centre Randomised Trial comparing adjuvant versus early salvage Radiotherapy following a Radical Prostatectomy: Results of the TROG 08.03 and ANZUP “RAVES” Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019. 105: S37.
+
https://www.redjournal.org/article/S0360-3016(19)31291-X/fulltext
. Stish, B.J., et al. Improved Metastasis-Free and Survival Outcomes With Early Salvage Radiotherapy in Men With Detectable Prostate-Specifi Antigen After Prostatectomy for Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2016. 34: 3864.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27480153/
. Pfister, D., et al. Early salvage radiotherapy following radical prostatectomy. Eur Urol, 2014. 65: 1034.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23972524/
. Siegmann, A., et al. Salvage radiotherapy after prostatectomy-what is the best time to treat? Radiother Oncol, 2012.103: 239.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22119375/
. Ohri, N., et al. Can early implementation of salvage radiotherapy for prostate cancer improve the therapeutic ratio? A systematic review and regression meta-analysis with radiobiological modelling. Eur J Cancer, 2012. 48: 837.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21945099/
. Wiegel, T., et al. Achieving an undetectable PSA after radiotherapy for biochemical progression after radical prostatectomy is an independent predictor of biochemical outcome--results of a retrospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009. 73: 1009.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18963539/
. Trock, B.J., et al. Prostate cancer-specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy. Jama, 2008. 299: 2760.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18560003/
. Boorjian, S.A., et al. Long-term risk of clinical progression after biochemical recurrence following radical prostatectomy: the impact of time from surgery to recurrence. Eur Urol, 2011. 59: 893.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21388736/
. Sweeney, C., et al. The Development of Intermediate Clinical Endpoints in Cancer of the Prostate (ICECaP). J Natl Cancer Inst, 2015. 107: djv261.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26409187/
. Xie, W., et al. Metastasis-Free Survival Is a Strong Surrogate of Overall Survival in Localized Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2017. 35: 3097.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28796587/
. Bartkowiak, D., et al. Prostate-specific antigen after salvage radiotherapy for postprostatectomy biochemical recurrence predicts long-term outcome including overall survival. Acta Oncol, 2018. 57: 362.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28816074/
. Soto, D.E., et al. Concurrent androgen deprivation therapy during salvage prostate radiotherapy improves treatment outcomes in high-risk patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 82: 1227.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21549519/
. Tendulkar, R.D., et al. Contemporary Update of a Multi-Institutional Predictive Nomogram for Salvage Radiotherapy After Radical Prostatectomy. J Clin Oncol, 2016. 34: 3648.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27528718/
. Jackson, W.C., et al. Combining prostate-specific antigen nadir and time to nadir allows for early identification of patients at highest risk for development of metastasis and death following salvage radiation therapy. Pract Radiat Oncol, 2014. 4: 99.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24890350/
. Shipley, W., et al. Radiation with or without Antiandrogen Therapy in Recurrent Prostate Cancer. N Eng J Med, 2017. 376: 417.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28146658/
. Carrie, C., et al. Short-term androgen deprivation therapy combined with radiotherapy as salvage treatment after radical prostatectomy for prostate cancer (GETUG-AFU 16): a 112-month follow-up of a phase 3, randomised trial. Lancet Oncol, 2019. 20: 1740.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31629656/
. Dess, R.T., et al. Association of Presalvage Radiotherapy PSA Levels After Prostatectomy With Outcomes of Long-term Antiandrogen Therapy in Men With Prostate Cancer. JAMA Oncol, 2020. 6: 735.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32215583/
. Spratt, D.E., et al. A Systematic Review and Framework for the Use of Hormone Therapy with Salvage Radiation Therapy for Recurrent Prostate Cancer. Eur Urol, 2018. 73: 156.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28716370/
. Gandaglia, G., et al. Use of Concomitant Androgen Deprivation Therapy in Patients Treated with Early Salvage Radiotherapy for Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy: Long-term Results from a Large, Multi-institutional Series. Eur Urol, 2018. 73:512.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29229176/
. Fossati, N., et al. Assessing the Role and Optimal Duration of Hormonal Treatment in Association with Salvage Radiation Therapy After Radical Prostatectomy: Results from a Multi-Institutional Study. Eur Urol, 2019. 76: 443.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30799187/
. Michalski, J.M., et al. Development of RTOG consensus guidelines for the defi tion of the clinical target volume for postoperative conformal radiation therapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010. 76: 361.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19394158/
. Poortmans, P., et al. Guidelines for target volume definition in post-operative radiotherapy for prostate cancer, on behalf of the EORTC Radiation Oncology Group. Radiother Oncol, 2007. 84: 121.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17706307/
. Wiltshire, K.L., et al. Anatomic boundaries of the clinical target volume (prostate bed) after radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007. 69: 1090.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17967303/
. Sassowsky, M., et al. Use of EORTC target definition guidelines for dose-intensified salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer: results of the quality assurance program of the randomized trial SAKK 09/10. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013. 87:534.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23972722/
. Gay, H.A., et al. Pelvic normal tissue contouring guidelines for radiation therapy: a Radiation Therapy Oncology Group consensus panel atlas. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 83: e353.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22483697/
. Ramey, S.J., et al. Multi-institutional Evaluation of Elective Nodal Irradiation and/or Androgen Deprivation Therapy with Postprostatectomy Salvage Radiotherapy for Prostate Cancer. Eur Urol, 2018. 74: 99.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29128208/
. Pisansky, T.M., et al. Salvage Radiation Therapy Dose Response for Biochemical Failure of Prostate Cancer After Prostatectomy-A Multi-Institutional Observational Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016. 96: 1046.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27745980/
. King, C.R. The dose-response of salvage radiotherapy following radical prostatectomy: A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol, 2016. 121: 199.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27863963/
. Fossati, N., et al. Assessing the Optimal Timing for Early Salvage Radiation Therapy in Patients with Prostate-specific Antigen Rise After Radical Prostatectomy. Eur Urol, 2016. 69: 728.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26497924/
. Abugharib, A., et al. Very Early Salvage Radiotherapy Improves Distant Metastasis-Free Survival. J Urol, 2017. 197: 662.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27614333/
. Fiorino, C., et al. Predicting the 5-Year Risk of Biochemical Relapse After Postprostatectomy Radiation Therapy in >/=PT2, pN0 Patients With a Comprehensive Tumor Control Probability Model. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016. 96: 333.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27497691/
. Qi, X., et al. Toxicity and Biochemical Outcomes of Dose-Intensified Postoperative Radiation Therapy for Prostate Cancer: Results of a Randomized Phase III Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 106: 282.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31669564/
. Ghadjar, P., et al. Acute Toxicity and Quality of Life After Dose-Intensified Salvage Radiation Therapy for Biochemically Recurrent Prostate Cancer After Prostatectomy: First Results of the Randomized Trial SAKK 09/10. J Clin Oncol, 2015. 33: 4158.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26527774/
. Ghadjar, P., et al. Impact of dose intensified salvage radiation therapy on urinary continence recovery after radical prostatectomy: Results of the randomized trial SAKK 09/10. Radiother Oncol, 2018. 126: 257.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29103826/
. Goenka, A., et al. Improved toxicity profile following high-dose postprostatectomy salvage radiation therapy with intensity-modulated radiation therapy. Eur Urol, 2011. 60: 1142.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21855208/
. Ost, P., et al. High-dose salvage intensity-modulated radiotherapy with or without androgen deprivation after radical prostatectomy for rising or persisting prostate-specifi antigen: 5-year results. Eur Urol, 2011. 60: 842.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21514039/
. Emmett, L., et al. Treatment Outcomes from (68)Ga-PSMA PET/CT-Informed Salvage Radiation Treatment in Men with Rising PSA After Radical Prostatectomy: Prognostic Value of a Negative PSMA PET. J Nucl Med, 2017. 58: 1972.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28747524/
. Steuber, T., et al. Standard of Care Versus Metastases-directed Therapy for PET-detected Nodal Oligorecurrent Prostate Cancer Following Multimodality Treatment: A Multi-institutional Case-control Study. Eur Urol Focus, 2019. 5: 1007.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29530632/
. De Bleser, E., et al. Metastasis-directed Therapy in Treating Nodal Oligorecurrent Prostate Cancer: A Multi-institutional Analysis Comparing the Outcome and Toxicity of Stereotactic Body Radiotherapy and Elective Nodal Radiotherapy. Eur Urol, 2019. 76: 732.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31331782/
. Glicksman, R.M., et al. Curative-intent Metastasis-directed Therapies for Molecularly-defined Oligorecurrent Prostate Cancer: A Prospective Phase II Trial Testing the Oligometastasis Hypothesis. Eur Urol, 2021. 80: 374.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33685838/
. Phillips, R., et al. Outcomes of Observation vs Stereotactic Ablative Radiation for Oligometastatic Prostate Cancer: The ORIOLE Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2020. 6: 650.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32215577/
. Farolfi, A., et al. Positron Emission Tomography and Whole-body Magnetic Resonance Imaging for Metastasis-directed Therapy in Hormone-sensitive Oligometastatic Prostate Cancer After Primary Radical Treatment: A Systematic Review. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 714.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33750684/
. Suardi, N., et al. Long-term outcomes of salvage lymph node dissection for clinically recurrent prostate cancer: results of a single-institution series with a minimum follow-up of 5 years. Eur Urol, 2015. 67: 299.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24571959/
. Tilki, D., et al. Salvage lymph node dissection for nodal recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol, 2015. 193: 484.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180792/
. Fossati, N., et al. Identifying the Optimal Candidate for Salvage Lymph Node Dissection for Nodal Recurrence of Prostate Cancer: Results from a Large, Multi-institutional Analysis. Eur Urol, 2019. 75: 176.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30301694/
. Ploussard, G., et al. Salvage Lymph Node Dissection for Nodal Recurrent Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol, 2019. 76: 493.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30391078/
. Ost, P., et al. Metastasis-directed therapy of regional and distant recurrences after curative treatment of prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol, 2015. 67: 852.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25240974/
. Rischke, H.C., et al. Adjuvant radiotherapy after salvage lymph node dissection because of nodal relapse of prostate cancer versus salvage lymph node dissection only. Strahlenther Onkol, 2015. 191: 310.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25326142/
. Bravi, C.A., et al. Long-term Outcomes of Salvage Lymph Node Dissection for Nodal Recurrence of Prostate Cancer After Radical Prostatectomy: Not as Good as Previously Thought. Eur Urol, 2020. 78: 661.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32624288/
. Valle, L.F., et al. A Systematic Review and Meta-analysis of Local Salvage Therapies After Radiotherapy for Prostate Cancer (MASTER). Eur Urol, 2021. 80: 280.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33309278/
. Gontero, P., et al. Salvage Radical Prostatectomy for Recurrent Prostate Cancer: Morbidity and Functional Outcomes from a Large Multicenter Series of Open versus Robotic Approaches. J Urol, 2019. 202: 725.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31075058/
. Chade, D.C., et al. Cancer control and functional outcomes of salvage radical prostatectomy for radiation-recurrent prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol, 2012. 61: 961.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22280856/
. Marra, G., et al. Oncological outcomes of salvage radical prostatectomy for recurrent prostate cancer in the contemporary era: A multicenter retrospective study. Urol Oncol, 2021. 39: 296.e21.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33436329/
. Chade, D.C., et al. Salvage radical prostatectomy for radiation-recurrent prostate cancer: a multiinstitutional collaboration. Eur Urol, 2011. 60: 205.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420229/
. Mandel, P., et al. Salvage radical prostatectomy for recurrent prostate cancer: verification of European Association of Urology guideline criteria. BJU Int, 2016. 117: 55.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25711672/
. Ogaya-Pinies, G., et al. Salvage robotic-assisted radical prostatectomy: oncologic and functional outcomes from two high-volume institutions. World J Urol, 2019. 37: 1499.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30006908/
. Gotto, G.T., et al. Impact of prior prostate radiation on complications after radical prostatectomy. J Urol, 2010. 184: 136.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20478594/
. Ward, J.F., et al. Salvage surgery for radiorecurrent prostate cancer: contemporary outcomes. J Urol, 2005. 173: 1156.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15758726/
. Sanderson, K.M., et al. Salvage radical prostatectomy: quality of life outcomes and long-term oncological control of radiorecurrent prostate cancer. J Urol, 2006. 176: 2025.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17070244/
. Ginsburg, K.B., et al. Avoidance of androgen deprivation therapy in radiorecurrent prostate cancer as a clinically meaningful endpoint for salvage cryoablation. Prostate, 2017. 77: 1446.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28856702/
. Spiess, P.E., et al. A pretreatment nomogram predicting biochemical failure after salvage cryotherapy for locally recurrent prostate cancer. BJU Int, 2010. 106: 194.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19922545/
. Li, R., et al. The Effect of Androgen Deprivation Therapy Before Salvage Whole-gland Cryoablation After Primary Radiation Failure in Prostate Cancer Treatment. Urology, 2015. 85: 1137.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25799176/
. Kovac, E., et al. Five-Year Biochemical Progression-Free Survival Following Salvage Whole-Gland Prostate Cryoablation: Defining Success with Nadir Prostate-Specific Antigen. J Endourol, 2016. 30: 624.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26915721/
. Ahmad, I., et al. Prostate gland lengths and iceball dimensions predict micturition functional outcome following salvage prostate cryotherapy in men with radiation recurrent prostate cancer. PLoS One, 2013. 8: e69243.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23950886/
. Pisters, L.L., et al. Salvage prostate cryoablation: initial results from the cryo on-line data registry. J Urol, 2008. 180: 559.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18554664/
. Cespedes, R.D., et al. Long-term followup of incontinence and obstruction after salvage cryosurgical ablation of the prostate: results in 143 patients. J Urol, 1997. 157: 237.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8976261/
. Chin, J.L., et al. Results of salvage cryoablation of the prostate after radiation: identifying predictors of treatment failure and complications. J Urol, 2001. 165: 1937.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11371885/
. Henr quez L pez, I., et al. Salvage brachytherapy for locally-recurrent prostate cancer after radiation therapy: A comparison of efficacy and toxicity outcomes with high-dose rate and low-dose rate brachytherapy. Radiother Oncol, 2019. 141: 156.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31570236/
. Crook, J.M., et al. A Prospective Phase 2 Trial of Transperineal Ultrasound-Guided Brachytherapy for Locally Recurrent Prostate Cancer After External Beam Radiation Therapy (NRG Oncology/ RTOG-0526). Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019. 103: 335.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30312717/
. Smith, W.H., et al. Salvage low dose rate brachytherapy for prostate cancer recurrence following definitive external beam radiation therapy. Radiother Oncol, 2021. 155: 42.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33075391/
. Łyczek, J., et al. HDR brachytherapy as a solution in recurrences of locally advanced prostate cancer. J Contemp Brachytherapy, 2009. 1: 105.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27795720/
. Pasquier, D., et al. Salvage Stereotactic Body Radiation Therapy for Local Prostate Cancer Recurrence After Radiation Therapy: A Retrospective Multicenter Study of the GETUG. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019. 105: 727.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31344433/
. Fuller, D., et al. Retreatment for Local Recurrence of Prostatic Carcinoma After Prior Therapeutic Irradiation: Efficacy and Toxicity of HDR-Like SBRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 106: 291.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31629838/
. Crouzet, S., et al. Salvage high-intensity focused ultrasound (HIFU) for locally recurrent prostate cancer after failed radiation therapy: Multi-institutional analysis of 418 patients. BJU Int, 2017. 119: 896.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28063191/
. Murat, F.J., et al. Mid-term results demonstrate salvage high-intensity focused ultrasound (HIFU) as an effective and acceptably morbid salvage treatment option for locally radiorecurrent prostate cancer. Eur Urol, 2009. 55: 640.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18508188/
. Kanthabalan, A., et al. Focal salvage high-intensity focused ultrasound in radiorecurrent prostate cancer. BJU Int, 2017. 120: 246.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28258616/
. Jones, T.A., et al. High Intensity Focused Ultrasound for Radiorecurrent Prostate Cancer: A North American Clinical Trial. J Urol, 2018. 199: 133.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28652121/
. van den Bergh, R.C., et al. Role of Hormonal Treatment in Prostate Cancer Patients with Nonmetastatic Disease Recurrence After Local Curative Treatment: A Systematic Review. Eur Urol, 2016. 69: 802.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26691493/
. Duchesne, G.M., et al. Timing of androgen-deprivation therapy in patients with prostate cancer with a rising PSA (TROG 03.06 and VCOG PR 01-03 [TOAD]): a randomised, multicentre, non-blinded, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2016. 17: 727.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27155740/
. Siddiqui, S.A., et al. Timing of androgen deprivation therapy and its impact on survival after radical prostatectomy: a matched cohort study. J Urol, 2008. 179: 1830.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18353378/
. Crook, J.M., et al. Intermittent androgen suppression for rising PSA level after radiotherapy. N Engl J Med, 2012. 367: 895.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22931259/
. Levine, G.N., et al. Androgen-deprivation therapy in prostate cancer and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association, American Cancer Society, and American Urological Association: endorsed by the American Society for Radiation Oncology. Circulation, 2010. 121: 833.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20124128/
. O’Farrell, S., et al. Risk and Timing of Cardiovascular Disease After Androgen-Deprivation Therapy in Men With Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2015. 33: 1243.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25732167/
. James, N.D., et al. Survival with Newly Diagnosed Metastatic Prostate Cancer in the “Docetaxel Era”: Data from 917 Patients in the Control Arm of the STAMPEDE Trial (MRC PR08, CRUK/06/019). Eur Urol, 2015. 67: 1028.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25301760/
. Glass, T.R., et al. Metastatic carcinoma of the prostate: identifying prognostic groups using recursive partitioning. J Urol, 2003. 169: 164.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12478127/
. Gravis, G., et al. Prognostic Factors for Survival in Noncastrate Metastatic Prostate Cancer: Validation of the Glass Model and Development of a Novel Simplified Prognostic Model. Eur Urol, 2015. 68: 196.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25277272/
. Gravis, G., et al. Androgen Deprivation Therapy (ADT) Plus Docetaxel Versus ADT Alone in Metastatic Non castrate Prostate Cancer: Impact of Metastatic Burden and Long-term Survival Analysis of the Randomized Phase 3 GETUG-AFU15 Trial. Eur Urol, 2016. 70: 256.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26610858/
. Sweeney, C.J., et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med, 2015. 373: 737.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26244877/
. Kyriakopoulos, C.E., et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol, 2018. 36: 1080.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29384722/
. Gravis, G., et al. Burden of Metastatic Castrate Naive Prostate Cancer Patients, to Identify Men More Likely to Benefit from Early Docetaxel: Further Analyses of CHAARTED and GETUG-AFU15 Studies. Eur Urol, 2018. 73: 847.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29475737/
. Parker, C.C., et al. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet, 2018. 392: 2353.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30355464/
. Francini, E., et al. Time of metastatic disease presentation and volume of disease are prognostic for metastatic hormone sensitive prostate cancer (mHSPC). Prostate, 2018. 78: 889.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29707790/
. Hussain, M., et al. Absolute prostate-specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). J Clin Oncol, 2006. 24: 3984.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16921051/
. Harshman, L.C., et al. Seven-Month Prostate-Specifi Antigen Is Prognostic in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer Treated With Androgen Deprivation With or Without Docetaxel. J Clin Oncol, 2018. 36: 376.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29261442/
. Davey, P., et al. Cardiovascular risk profiles of GnRH agonists and antagonists: real-world analysis from UK general practice. World J Urol, 2021. 39: 307.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32979057/
. Boland, J., et al. Cardiovascular Toxicity of Androgen Deprivation Therapy. Curr Cardiol Rep, 2021. 23: 109.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34216282/
. Kunath, F., et al. Non-steroidal antiandrogen monotherapy compared with luteinising hormonereleasing hormone agonists or surgical castration monotherapy for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2014. 6: CD009266.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24979481/
. Niraula, S., et al. Treatment of prostate cancer with intermittent versus continuous androgen deprivation: a systematic review of randomized trials. J Clin Oncol, 2013. 31: 2029.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23630216/
. Botrel, T.E., et al. Intermittent versus continuous androgen deprivation for locally advanced, recurrent or metastatic prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Urol, 2014. 14: 9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24460605/
. Tsai, H.T., et al. Efficacy of intermittent androgen deprivation therapy vs conventional continuous androgen deprivation therapy for advanced prostate cancer: a meta-analysis. Urology, 2013. 82: 327.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23896094/
. Brungs, D., et al. Intermittent androgen deprivation is a rational standard-of-care treatment for all stages of progressive prostate cancer: results from a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2014. 17: 105.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24686773/
. Magnan, S., et al. Intermittent vs Continuous Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol, 2015. 1: 1261.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26378418/
. Hussain, M., et al. Intermittent versus continuous androgen deprivation in prostate cancer. N Engl J Med, 2013. 368: 1314.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23550669/
. Hussain, M., et al. Evaluating Intermittent Androgen-Deprivation Therapy Phase III Clinical Trials: The Devil Is in the Details. J Clin Oncol, 2016. 34: 280.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26552421/
. Verhagen, P.C., et al. Intermittent versus continuous cyproterone acetate in bone metastatic prostate cancer: results of a randomized trial. World J Urol, 2014. 32: 1287.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24258313/
. Calais da Silva, F., et al. Locally advanced and metastatic prostate cancer treated with intermittent androgen monotherapy or maximal androgen blockade: results from a randomised phase 3 study by the South European Uroncological Group. Eur Urol, 2014. 66: 232.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23582949/
. Nair, B., et al. Early versus deferred androgen suppression in the treatment of advanced prostatic cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2002: CD003506.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11869665/
. Kunath, F., et al. Early versus deferred standard androgen suppression therapy for advanced hormone-sensitive prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 6: CD003506.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31194882/
. Eisenberger, M.A., et al. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. N Engl J Med, 1998. 339: 1036.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9761805/
. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet, 2000. 355: 1491.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10801170/
. Schmitt, B., et al. Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2000: CD001526.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10796804/
. Akaza, H., et al. Combined androgen blockade with bicalutamide for advanced prostate cancer: long-term follow-up of a phase 3, double-blind, randomized study for survival. Cancer, 2009. 115: 3437.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19536889/
. Davis, I.D., et al. Enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med, 2019. 381: 121.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31157964/
. Gravis, G., et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013. 14: 149.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23306100/
. Clarke, N.W., et al. Addition of docetaxel to hormonal therapy in low- and high-burden metastatic hormone sensitive prostate cancer: long-term survival results from the STAMPEDE trial. Ann Oncol, 2019. 30: 1992.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31560068/
. Smith, T.J., et al. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol, 2015. 33: 3199.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26169616/
. Sathianathen, N.J., et al. Taxane-based chemohormonal therapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 10: CD012816.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30320443/
. Rydzewska, L.H.M., et al. Adding abiraterone to androgen deprivation therapy in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer, 2017. 84: 88.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28800492/
. Hoyle, A.P., et al. Abiraterone in “High-” and “Low-risk” Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer. Eur Urol, 2019. 76: 719.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31447077/
. Fizazi, K., et al. A phase 3 trial with a 2x2 factorial design of abiraterone acetate plus prednisone and/ or local radiotherapy in men with de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC): First results of PEACE-1. J Clin Oncol, 2021. 15 Suppl: 5000.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.5000
. Sydes, M.R., et al. Adding abiraterone or docetaxel to long-term hormone therapy for prostate cancer: directly randomised data from the STAMPEDE multi-arm, multi-stage platform protocol. Ann Oncol, 2018. 29: 1235.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29529169/
. Rush, H.L., et al. Quality of Life in Men With Prostate Cancer Randomly Allocated to Receive Docetaxel or Abiraterone in the STAMPEDE Trial. J Clin Oncol, 2021: Jco2100728.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34757812/
. Wallis, C.J.D., et al. Comparison of Abiraterone Acetate and Docetaxel with Androgen Deprivation Therapy in High-risk and Metastatic Hormone-naive Prostate Cancer: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Eur Urol, 2018. 73: 834.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29037513/
. Vale, C.L., et al. What is the optimal systemic treatment of men with metastatic, hormone-naive prostate cancer? A STOPCAP systematic review and network meta-analysis. Ann Oncol, 2018. 29: 1249.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29788164/
. Marchioni, M., et al. New Antiandrogen Compounds Compared to Docetaxel for Metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer: Results from a Network Meta-Analysis. J Urol, 2020. 203: 751.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31689158/
. Sathianathen, N.J., et al. Indirect Comparisons of Effi acy between Combination Approaches in Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Eur Urol, 2020. 77: 365.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31679970/
. Boeve, L.M.S., et al. Effect on Survival of Androgen Deprivation Therapy Alone Compared to Androgen Deprivation Therapy Combined with Concurrent Radiation Therapy to the Prostate in Patients with Primary Bone Metastatic Prostate Cancer in a Prospective Randomised Clinical Trial: Data from the HORRAD Trial. Eur Urol, 2019. 75: 410.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30266309/
. Burdett, S., et al. Prostate Radiotherapy for Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: A STOPCAP Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2019. 76: 115.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30826218/
. Ost, P., et al. Surveillance or Metastasis-Directed Therapy for Oligometastatic Prostate Cancer Recurrence: A Prospective, Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol, 2018. 36: 446.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29240541/
. Battaglia, A., et al. Novel Insights into the Management of Oligometastatic Prostate Cancer: A Comprehensive Review. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 174.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31017094/
. Connor, M.J., et al. Targeting Oligometastasis with Stereotactic Ablative Radiation Therapy or Surgery in Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: A Systematic Review of Prospective Clinical Trials. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 582.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32891600/
. Eisenhauer, E.A., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer, 2009. 45: 228.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19097774/
. U.S. Food & Drug Adminstration. FDA approves liquid biopsy NGS companion diagnostic test for multiple cancers and biomarkers. [Access date March 2022].
+
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-liquid-biopsyngscompanion-diagnostic-test-multiple-cancers-and-biomarkers
. Lotan, T.L., et al. Report From the International Society of Urological Pathology (ISUP) Consultation Conference on Molecular Pathology of Urogenital Cancers. I. Molecular Biomarkers in Prostate Cancer. Am J Surg Pathol, 2020. 44: e15.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32044806/
. Dienstmann, R., et al. Standardized decision support in next generation sequencing reports of somatic cancer variants. Mol Oncol, 2014. 8: 859.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24768039/
. Li, M.M., et al. Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. J Mol Diagn, 2017. 19: 4.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27993330/
. Hussain, M., et al. LBA12_PRPROfound: Phase III study of olaparib versus enzalutamide or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Ann Oncol, 2019. 30.
+
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)60399-6/pdf
. de Bono, J., et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med, 2020. 382: 2091.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32343890/
. Hussain, M., et al. Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med, 2020. 383: 2345.
+
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/keytruda
. Le, D.T., et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med, 2015. 372: 2509.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26028255/
. de Wit, R., et al. Cabazitaxel versus Abiraterone or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med, 2019. 381: 2506.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31566937/
. Loriot, Y., et al. Prior long response to androgen deprivation predicts response to next-generation androgen receptor axis targeted drugs in castration resistant prostate cancer. Eur J Cancer, 2015. 51: 1946.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26208462/
. Smith, M.R., et al. Disease and host characteristics as predictors of time to first bone metastasis and death in men with progressive castration-resistant nonmetastatic prostate cancer. Cancer, 2011. 117: 2077.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21523719/
. Crawford, E.D., et al. Challenges and recommendations for early identification of metastatic disease in prostate cancer. Urology, 2014. 83: 664.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24411213/
. Fendler, W.P., et al. Prostate-Specific Membrane Antigen Ligand Positron Emission Tomography in Men with Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Cancer Res, 2019. 25: 7448.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31511295/
. Hussain, M., et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med, 2018. 378: 2465.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29949494/
. Smith, M.R., et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med, 2018. 378: 1408.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29420164/
. Fizazi, K., et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med, 2019. 380: 1235.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30763142/
. Fizazi, K., et al. Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer and Survival with Darolutamide. N Engl J Med, 2020. 383: 1040.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32905676/
. Sternberg, C.N., et al. Enzalutamide and Survival in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med, 2020. 382: 2197.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32469184/
. Smith, M.R., et al. Apalutamide and Overall Survival in Prostate Cancer. Eur Urol, 2021. 79: 150.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32907777/
. Hussain, M., et al. Effects of continued androgen-deprivation therapy and other prognostic factors on response and survival in phase II chemotherapy trials for hormone-refractory prostate cancer: a Southwest Oncology Group report. J Clin Oncol, 1994. 12: 1868.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8083710/
. Taylor, C.D., et al. Importance of continued testicular suppression in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol, 1993. 11: 2167.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8229130/
. Ryan, C.J., et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med, 2013. 368: 138.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23228172/
. Ryan, C.J., et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol, 2015. 16: 152.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25601341/
. Roviello, G., et al. Targeting the androgenic pathway in elderly patients with castration-resistant prostate cancer: A meta-analysis of randomized trials. Medicine (Baltimore), 2016. 95: e4636.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27787354/
. Beer, T.M., et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med, 2014. 371: 424.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24881730/
. Graff, J.N., et al. Efficacy and safety of enzalutamide in patients 75 years or older with chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer: results from PREVAIL. Ann Oncol, 2016. 27: 286.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26578735/
. Evans, C.P., et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naive Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol, 2016. 70: 675.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27006332/
. Shore, N.D., et al. Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): a randomised, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol, 2016. 17: 153.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26774508/
. Beer, T.M., et al. Enzalutamide in Men with Chemotherapy-naive Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Extended Analysis of the Phase 3 PREVAIL Study. Eur Urol, 2017. 71: 151.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27477525/
. Tannock, I.F., et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med, 2004. 351: 1502.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15470213/
. Scher, H.I., et al. Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3. J Clin Oncol, 2016. 34: 1402.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26903579/
. Armstrong, A.J., et al. Prediction of survival following first-line chemotherapy in men with castrationresistant metastatic prostate cancer. Clin Cancer Res, 2010. 16: 203.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20008841/
. Italiano, A., et al. Docetaxel-based chemotherapy in elderly patients (age 75 and older) with castration-resistant prostate cancer. Eur Urol, 2009. 55: 1368.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18706755/
. Horgan, A.M., et al. Tolerability and efficacy of docetaxel in older men with metastatic castrateresistant prostate cancer (mCRPC) in the TAX 327 trial. J Geriatr Oncol, 2014. 5: 119.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24495703/
. Kellokumpu-Lehtinen, P.L., et al. 2-Weekly versus 3-weekly docetaxel to treat castration-resistant advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013. 14: 117.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23294853/
. Kantoff, P.W., et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med, 2010. 363: 411.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20818862/
. Sweeney, C., et al. Ipatasertib plus abiraterone and prednisolone in metastatic castration-resistant prostate cancer (IPATential150): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet, 2021. 398: 131.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34246347/
. Petrylak, D.P., et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med, 2004. 351: 1513.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15470214/
. Berthold, D.R., et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol, 2008. 26: 242.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18182665/
. Rathkopf, D.E., et al. Updated interim efficacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (COUAA-302). Eur Urol, 2014. 66: 815.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24647231/
. Small, E.J., et al. Placebo-controlled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucel-T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J Clin Oncol, 2006. 24: 3089.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16809734/
. de Bono, J.S., et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet, 2010. 376: 1147.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20888992/
. Scher, H.I., et al. Clinical trials in relapsed prostate cancer: defining the target. J Natl Cancer Inst, 1996. 88: 1623.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8931606/
. Sartor, A., et al. Cabazitaxel vs docetaxel in chemotherapy-naive (CN) patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): A three-arm phase III study (FIRSTANA). J Clin Oncol 2016. 34: Abstract 5006.
+
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.5006
. Eisenberger, M., et al. Phase III Study Comparing a Reduced Dose of Cabazitaxel (20 mg/m(2)) and the Currently Approved Dose (25 mg/m(2)) in Postdocetaxel Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer-PROSELICA. J Clin Oncol, 2017. 35: 3198.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28809610/
. Di Lorenzo, G., et al. Peg-filgrastim and cabazitaxel in prostate cancer patients. Anticancer Drugs, 2013. 24: 84.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23044721/
. de Bono, J.S., et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med, 2011. 364: 1995.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21612468/
. Fizazi, K., et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol, 2012. 13: 983.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22995653/
. Scher, H.I., et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med, 2012. 367: 1187.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22894553/
. Parker, C., et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med, 2013. 369: 213.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23863050/
. Hoskin, P., et al. Efficacy and safety of radium-223 dichloride in patients with castration-resistant prostate cancer and symptomatic bone metastases, with or without previous docetaxel use: a prespecified subgroup analysis from the randomised, double-blind, phase 3 ALSYMPCA trial. Lancet Oncol, 2014. 15: 1397.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25439694/
. European Medicines Agency. EMA restricts use of prostate cancer medicine Xofigo. 2018. [Access date March 2022].
+
https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-restricts-use-prostate-cancer-medicine-xofigo
. Smith, M., et al. Addition of radium-223 to abiraterone acetate and prednisone or prednisolone in patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases (ERA 223): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2019. 20: 408.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30738780/
. de Bono, J.S., et al. Subsequent Chemotherapy and Treatment Patterns After Abiraterone Acetate in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Post Hoc Analysis of COU-AA-302. Eur Urol, 2017. 71: 656.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27402060/
. Badrising, S., et al. Clinical activity and tolerability of enzalutamide (MDV3100) in patients with metastatic, castration-resistant prostate cancer who progress after docetaxel and abiraterone treatment. Cancer, 2014. 120: 968.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24382803/
. Zhang, T., et al. Enzalutamide versus abiraterone acetate for the treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancer. Expert Opin Pharmacother, 2015. 16: 473.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25534660/
. Antonarakis, E.S., et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med, 2014. 371: 1028.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25184630/
. Attard, G., et al. Abiraterone Alone or in Combination With Enzalutamide in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer With Rising Prostate-Specific Antigen During Enzalutamide Treatment. J Clin Oncol, 2018. 36: 2639.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30028657/
. Hofman, M.S., et al. [(177)Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (TheraP): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet, 2021. 397: 797.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33581798/
. Mateo, J., et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med, 2015. 373: 1697.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26510020/
. Mateo, J., et al. Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020. 21: 162.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31806540/
. de Bono, J.S., et al. Final overall survival (OS) analysis of PROfound: Olaparib vs physician’s choice of enzalutamide or abiraterone in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Ann Oncol 2020. 31: S507.
+
https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/final-overall-survivalo-analysisof-profound-olaparib-vs-physician-s-choice-of-enzalutamide-or-abiraterone-in-patientspts-with-metastatic-c
. European Medicines Agency. Lynparza (olaparib). 2014. [Access date March 2022].
+
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lynparza
. Abida, W., et al. Rucaparib in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Harboring a BRCA1 or BRCA2 Gene Alteration. J Clin Oncol, 2020. 38: 3763.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32795228/
. U.S. Food & Drug Adminstration. FDA grants accelerated approval to rucaparib for BRCA-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer.
+
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-acceleratedapprovalrucaparib-brca-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate
. Khalaf, D.J., et al. Optimal sequencing of enzalutamide and abiraterone acetate plus prednisone in metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 2, crossover trial. Lancet Oncol, 2019. 20: 1730.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31727538/
. Miyake, H., et al. Comparative Assessment of Efficacies Between 2 Alternative Therapeutic Sequences With Novel Androgen Receptor-Axis-Targeted Agents in Patients With Chemotherapy- Na ve Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2017. 15: e591.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28063845/
. Terada, N., et al. Exploring the optimal sequence of abiraterone and enzalutamide in patients with chemotherapy-na ve castration-resistant prostate cancer: The Kyoto-Baltimore collaboration. Int J Urol, 2017. 24: 441.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28455853/
. Azad, A.A., et al. Efficacy of enzalutamide following abiraterone acetate in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer patients. Eur Urol, 2015. 67: 23.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25018038/
. Kobayashi, T., et al. Sequential Use of Androgen Receptor Axis-targeted Agents in Chemotherapynaive Castration-resistant Prostate Cancer: A Multicenter Retrospective Analysis With 3-Year Follow-up. Clin Genitourin Cancer, 2020. 18: e46.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31759831/
. Komura, K., et al. Comparison of Radiographic Progression-Free Survival and PSA Response on Sequential Treatment Using Abiraterone and Enzalutamide for Newly Diagnosed Castration-Resistant Prostate Cancer: A Propensity Score Matched Analysis from Multicenter Cohort. J Clin Med, 2019. 8.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31430900/
. Matsubara, N., et al. Abiraterone Followed by Enzalutamide Versus Enzalutamide Followed by Abiraterone in Chemotherapy-naive Patients With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: 142.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29042308/
. Maughan, B.L., et al. Comparing Sequencing of Abiraterone and Enzalutamide in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Retrospective Study. Prostate, 2017. 77: 33.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27527643/
. de Bono, J.S., et al. Antitumour Activity and Safety of Enzalutamide in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Previously Treated with Abiraterone Acetate Plus Prednisone for >24 weeks in Europe. Eur Urol, 2018. 74: 37.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28844372/
. Mori, K., et al. Sequential therapy of abiraterone and enzalutamide in castration-resistant prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prost Dis, 2020. 23: 539.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32152435/
. Lavaud, P., et al. Anticancer Activity and Tolerance of Treatments Received Beyond Progression in Men Treated Upfront with Androgen Deprivation Therapy With or Without Docetaxel for Metastatic Castration- na ve Prostate Cancer in the GETUG-AFU 15 Phase 3 Trial. Eur Urol, 2018. 73: 696.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29074061/
. Bahl, A., et al. Impact of cabazitaxel on 2-year survival and palliation of tumour-related pain in men with metastatic castration-resistant prostate cancer treated in the TROPIC trial. Ann Oncol, 2013. 24: 2402.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23723295/
. Sartor, O., et al. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med, 2021. 385: 1091.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34161051/
. Serafini, A.N. Current status of systemic intravenous radiopharmaceuticals for the treatment of painful metastatic bone disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994. 30: 1187.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7525518/
. Ballinger, J.R. Theranostic radiopharmaceuticals: established agents in current use. Br J Radiol, 2018. 91: 20170969.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29474096/
. Emmett, L., et al. Lutetium (177) PSMA radionuclide therapy for men with prostate cancer: a review of the current literature and discussion of practical aspects of therapy. J Med Radiat Sci, 2017. 64: 52.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28303694/
. Calopedos, R.J.S., et al. Lutetium-177-labelled anti-prostate-specific membrane antigen antibody and ligands for the treatment of metastatic castrate-resistant prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2017. 20: 352.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28440324/
. Hofman, M.S., et al. [(177)Lu]-PSMA-617 radionuclide treatment in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (LuPSMA trial): a single-centre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol, 2018. 19: 825.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29752180/
. Emmett, L., et al. Results of a Prospective Phase 2 Pilot Trial of (177)Lu-PSMA-617 Therapy for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Including Imaging Predictors of Treatment Response and Patterns of Progression. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: 15.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30425003/
. Antonarakis, E.S., et al. Pembrolizumab for Treatment-Refractory Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Multicohort, Open-Label Phase II KEYNOTE-199 Study. J Clin Oncol, 2020. 38: 395.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31774688/
. Fizazi, K., et al. Final Analysis of the Ipilimumab Versus Placebo Following Radiotherapy Phase III Trial in Postdocetaxel Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Identifi an Excess of Longterm Survivors. Eur Urol, 2020. 78: 822.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32811715/
. Hager, S., et al. Anti-tumour activity of platinum compounds in advanced prostate cancer-a systematic literature review. Ann Oncol, 2016. 27: 975.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27052650/
. Corn, P.G., et al. Cabazitaxel plus carboplatin for the treatment of men with metastatic castrationresistant prostate cancers: a randomised, open-label, phase 1-2 trial. Lancet Oncol, 2019. 20: 1432.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31515154/
. Aparicio, A.M., et al. Platinum-based chemotherapy for variant castrate-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res, 2013. 19: 3621.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23649003/
. Mota, J.M., et al. Platinum-Based Chemotherapy in Metastatic Prostate Cancer With DNA Repair Gene Alterations. JCO Precis Oncol, 2020. 4: 355.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32856010/
. Schmid, S., et al. Activity of Platinum-Based Chemotherapy in Patients With Advanced Prostate Cancer With and Without DNA Repair Gene Aberrations. JAMA Netw Open, 2020. 3: e2021692.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33112397/
. Gillessen, S., et al. Management of patients with advanced prostate cancer: recommendations of the St Gallen Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) 2015. Ann Oncol, 2015. 26: 1589.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26041764/
. Saad, F., et al. Prostate-specific Antigen Progression in Enzalutamide-treated Men with Nonmetastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Any Rise in Prostate-specific Antigen May Require Closer Monitoring. Eur Urol, 2020. 78: 847.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33010985/
. Aggarwal, R., et al. Heterogeneous Flare in Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography Tracer Uptake with Initiation of Androgen Pathway Blockade in Metastatic Prostate Cancer. Eur Urol Oncol, 2018. 1: 78.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31100231/
. Payne, H., et al. Prostate-specific antigen: an evolving role in diagnosis, monitoring, and treatment evaluation in prostate cancer. Urol Oncol, 2011. 29: 593.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20060331/
. Pezaro, C.J., et al. Visceral disease in castration-resistant prostate cancer. Eur Urol, 2014. 65: 270.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24295792/
. Ohlmann C., et al. Second-line chemotherapy with docetaxel for prostate-specific antigen relapse in men with hormone refractory prostate cancer previously treated with docetaxel based chemotherapy. Eur Urol Suppl 2006. 5: abstract #289.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2005.23.16_suppl.4682
. Gillessen, S., et al. Management of Patients with Advanced Prostate Cancer: Report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference 2019. Eur Urol, 2020. 77: 508.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32001144/
. Rao, K., et al. Uro-oncology multidisciplinary meetings at an Australian tertiary referral centre--impact on clinical decision-making and implications for patient inclusion. BJU Int, 2014. 114 Suppl 1: 50.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25070295/
. Cereceda, L.E., et al. Management of vertebral metastases in prostate cancer: a retrospective analysis in 119 patients. Clin Prostate Cancer, 2003. 2: 34.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15046682/
. Chaichana, K.L., et al. Outcome following decompressive surgery for different histological types of metastatic tumors causing epidural spinal cord compression. Clinical article. J Neurosurg Spine, 2009. 11: 56.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19569942/
. Hoskin, P., et al. A Multicenter Randomized Trial of Ibandronate Compared With Single-Dose Radiotherapy for Localized Metastatic Bone Pain in Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst, 2015. 107.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26242893/
. Frankel, B.M., et al. Percutaneous vertebral augmentation: an elevation in adjacent-level fracture risk in kyphoplasty as compared with vertebroplasty. Spine J, 2007. 7: 575.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17905320/
. Dutka, J., et al. Time of survival and quality of life of the patients operatively treated due to pathological fractures due to bone metastases. Ortop Traumatol Rehabil, 2003. 5: 276.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18034018/
. Frankel, B.M., et al. Segmental polymethylmethacrylate-augmented pedicle screw fixation in patients with bone softening caused by osteoporosis and metastatic tumor involvement: a clinical evaluation. Neurosurgery, 2007. 61: 531.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17881965/
. Lawton, A.J., et al. Assessment and Management of Patients With Metastatic Spinal Cord Compression: A Multidisciplinary Review. J Clin Oncol, 2019. 37: 61.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30395488/
. Saad, F., et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormonerefractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst, 2002. 94: 1458.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12359855/
. Fizazi, K., et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet, 2011. 377: 813.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21353695/
. Smith, M.R., et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet, 2012. 379: 39.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22093187/
. Marco, R.A., et al. Functional and oncological outcome of acetabular reconstruction for the treatment of metastatic disease. J Bone Joint Surg Am, 2000. 82: 642.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10819275/
. Stopeck, A.T., et al. Safety of long-term denosumab therapy: results from the open label extension phase of two phase 3 studies in patients with metastatic breast and prostate cancer. Support Care Cancer, 2016. 24: 447.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26335402/
. Aapro, M., et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol, 2008. 19: 420.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17906299/
. Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws, ed. S. Otto. 2015, Berlin Heidelberg.
+
https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-662-43733-9
. European Medicines Agency. Xgeva. 2019. [Access date March 2022].
+
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/xgeva
. Stopeck, A.T., et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol, 2010. 28: 5132.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21060033/
. Body, J.J., et al. Hypocalcaemia in patients with metastatic bone disease treated with denosumab. Eur J Cancer, 2015. 51: 1812.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26093811/
. Rice, S.M., et al. Depression and Prostate Cancer: Examining Comorbidity and Male-Specific Symptoms. Am J Mens Health, 2018. 12: 1864.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29957106/
. van Stam, M.A., et al. Prevalence and correlates of mental health problems in prostate cancer survivors: A case-control study comparing survivors with general population peers. Urol Oncol, 2017. 35: 531 e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28457651/
. Horwitz, E.M., et al. Definitions of biochemical failure that best predict clinical failure in patients with prostate cancer treated with external beam radiation alone: a multi-institutional pooled analysis. J Urol, 2005. 173: 797.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15711272/
. Stamey, T.A., et al. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II. Radical prostatectomy treated patients. J Urol, 1989. 141: 1076.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2468795/
. Jackson, W.C., et al. Impact of Biochemical Failure After Salvage Radiation Therapy on Prostate Cancer-specific Mortality: Competition Between Age and Time to Biochemical Failure. Eur Urol Oncol, 2018. 1: 276.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31100248/
. Grivas, N., et al. Ultrasensitive prostate-specific antigen level as a predictor of biochemical progression after robot-assisted radical prostatectomy: Towards risk adapted follow-up. J Clin Lab Anal, 2019. 33: e22693.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30365194/
. Shen, S., et al. Ultrasensitive serum prostate specific antigen nadir accurately predicts the risk of early relapse after radical prostatectomy. J Urol, 2005. 173: 777.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15711268/
. Zakaria, A.S., et al. Detectable Prostate-specific antigen value between 0.01 and 0.1 ng/ml following robotic-assisted radical prostatectomy (RARP): does it correlate with future biochemical recurrence? World J Urol, 2021. 39: 1853.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32696130/
. Teeter, A.E., et al. Does Early Prostate Specific Antigen Doubling Time after Radical Prostatectomy, Calculated Prior to Prostate Specific Antigen Recurrence, Correlate with Prostate Cancer Outcomes? A Report from the SEARCH Database Group. J Urol, 2018. 199: 713.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28870860/
. Seikkula, H., et al. Role of ultrasensitive prostate-specific antigen in the follow-up of prostate cancer after radical prostatectomy. Urol Oncol, 2015. 33: 16.e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25456996/
. Lonergan, P.E., et al. Natural history of an immediately detectable PSA following radical prostatectomy in a contemporary cohort. Prostate, 2021. 81: 1009.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34288004/
. Ray, M.E., et al. PSA nadir predicts biochemical and distant failures after external beam radiotherapy for prostate cancer: a multi-institutional analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006. 64: 1140.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16198506/
. Oefelein, M.G., et al. The incidence of prostate cancer progression with undetectable serum prostate specific antigen in a series of 394 radical prostatectomies. J Urol, 1995. 154: 2128.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7500474/
. Doneux, A., et al. The utility of digital rectal examination after radical radiotherapy for prostate cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2005. 17: 172.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15901001/
. Chaplin, B.J., et al. Digital rectal examination is no longer necessary in the routine follow-up of men with undetectable prostate specific antigen after radical prostatectomy: the implications for followup. Eur Urol, 2005. 48: 906.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16126322/
. Warren, K.S., et al. Is routine digital rectal examination required for the followup of prostate cancer? J Urol, 2007. 178: 115.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17499293/
. Beesley, L.J., et al. Individual and Population Comparisons of Surgery and Radiotherapy Outcomes in Prostate Cancer Using Bayesian Multistate Models. JAMA Netw Open, 2019. 2: e187765.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30707231/
. Marshall, C.H., et al. Timing of Androgen Deprivation Treatment for Men with Biochemical Recurrent Prostate Cancer in the Context of Novel Therapies. J Urol, 2021. 206: 623.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34003011/
. Loblaw, A., et al. Follow-up Care for Survivors of Prostate Cancer-Clinical Management: a Program in Evidence-Based Care Systematic Review and Clinical Practice Guideline. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2017. 29: 711.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28928084/
. Saad, F., et al. Testosterone Breakthrough Rates during Androgen Deprivation Therapy for Castration Sensitive Prostate Cancer. J Urol, 2020. 204: 416.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32096678/
. Rouleau, M., et al. Discordance between testosterone measurement methods in castrated prostate cancer patients. Endocr Connect, 2019. 8: 132.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30673630/
. Morote, J., et al. Serum Testosterone Levels in Prostate Cancer Patients Undergoing Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agonist Therapy. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: e491.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29198640/
. Long, M.E., et al. Decreased testosterone recovery after androgen deprivation therapy for prostate cancer. Can J Urol, 2021. 28: 10738.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34378507/
. Nascimento, B., et al. Testosterone Recovery Profiles After Cessation of Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. J Sex Med, 2019. 16: 872.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31080102/
. Beer, T.M., et al. Hepatic effects assessed by review of safety data in enzalutamide castrationresistant prostate cancer (CRPC) trials. J Clin Oncol, 2018. 36: 199.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.199
. Yanagisawa, T., et al. Abiraterone acetate versus nonsteroidal antiandrogen with androgen deprivation therapy for high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Prostate, 2022. 82: 3.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34559410/
. Daniell, H.W. Osteoporosis due to androgen deprivation therapy in men with prostate cancer. Urology, 2001. 58: 101.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11502461/
. Beer, T.M., et al. The prognostic value of hemoglobin change after initiating androgen-deprivation therapy for newly diagnosed metastatic prostate cancer: A multivariate analysis of Southwest Oncology Group Study 8894. Cancer, 2006. 107: 489.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16804926/
. Ebbinge, M., et al. Clinical and prognostic signifi ance of changes in haemoglobin concentration during 1 year of androgen-deprivation therapy for hormone-na ve bone-metastatic prostate cancer. BJU Int, 2018. 122: 583.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29611275/
. Sini, C., et al. Dose-volume effects for pelvic bone marrow in predicting hematological toxicity in prostate cancer radiotherapy with pelvic node irradiation. Radiother Oncol, 2016. 118: 79.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26702990/
. Turner, P.G., et al. Toxicity and Efficacy of Concurrent Androgen Deprivation Therapy, Pelvic Radiotherapy, and Radium-223 in Patients with De Novo Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Clin Cancer Res, 2021. 27: 4549.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34187853/
. Iacovelli, R., et al. The Cardiovascular Toxicity of Abiraterone and Enzalutamide in Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: e645.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29339044/
. Rizzo, A., et al. Risk of cardiovascular toxicities and hypertension in nonmetastatic castrationresistant prostate cancer patients treated with novel hormonal agents: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2021. 17: 1237.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34407702/
. Gong, J., et al. Reduced Cardiorespiratory Fitness and Increased Cardiovascular Mortality After Prolonged Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. JACC CardioOncol, 2020. 2: 553.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34396266/
. Lopes, R.D., et al. Cardiovascular Safety of Degarelix Versus Leuprolide in Patients With Prostate Cancer: The Primary Results of the PRONOUNCE Randomized Trial. Circulation, 2021. 144: 1295.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34459214/
. Ng, H.S., et al. Development of comorbidities in men with prostate cancer treated with androgen deprivation therapy: an Australian population-based cohort study. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2018. 21:403.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29720722/
. Kanis, J.A., et al. Case finding for the management of osteoporosis with FRAX--assessment and intervention thresholds for the UK. Osteoporos Int, 2008. 19: 1395.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18751937/
. Cianferotti, L., et al. The prevention of fragility fractures in patients with non-metastatic prostate cancer: a position statement by the international osteoporosis foundation. Oncotarget, 2017. 8: 75646.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29088899/
. Rubin, K.H., et al. Comparison of different screening tools (FRAX , OST, ORAI, OSIRIS, SCORE and age alone) to identify women with increased risk of fracture. A population-based prospective study. Bone, 2013. 56: 16.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23669650/
. Conde, F.A., et al. Risk factors for male osteoporosis. Urol Oncol, 2003. 21: 380.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14670549/
. Hamdy, R.C., et al. Algorithm for the management of osteoporosis. South Med J, 2010. 103: 1009.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20818296/
. Higano, C.S. Bone loss and the evolving role of bisphosphonate therapy in prostate cancer. Urol Oncol, 2003. 21: 392.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14670551/
. Sharma, A., et al. A prospective longitudinal study to evaluate bone health, implication of FRAX tool and impact on quality of life (FACT-P) in advanced prostate cancer patients. Am J Clin Exp Urol, 2021. 9: 211.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34327260/
. Edmunds, K., et al. Incidence of the adverse effects of androgen deprivation therapy for prostate cancer: a systematic literature review. Support Care Cancer, 2020. 28: 2079.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31912360/
. Edmunds, K., et al. The role of exercise in the management of adverse effects of androgen deprivation therapy for prostate cancer: a rapid review. Support Care Cancer, 2020. 28: 5661.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32699997/
. Thomas, H.R., et al. Association Between Androgen Deprivation Therapy and Patient-reported Depression in Men With Recurrent Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: 313.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29866496/
. Hoogland, A.I., et al. Systemic inflammation and symptomatology in patients with prostate cancer treated with androgen deprivation therapy: Preliminary findings. Cancer, 2021. 127: 1476.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33378113/
. Gonzalez, B.D., et al. Course and Predictors of Cognitive Function in Patients With Prostate Cancer Receiving Androgen-Deprivation Therapy: A Controlled Comparison. J Clin Oncol, 2015. 33: 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25964245/
. Duthie, C.J., et al. Maintenance of sexual activity following androgen deprivation in males. Crit Rev Oncol Hematol, 2020. 153: 103064.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32712517/
. Miller, P.D., et al. Prostate specific antigen and bone scan correlation in the staging and monitoring of patients with prostatic cancer. Br J Urol, 1992. 70: 295.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1384920/
. Bryce, A.H., et al. Patterns of Cancer Progression of Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer in the ECOG3805 CHAARTED Trial. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 717.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32807727/
. Padhani, A.R., et al. Rationale for Modernising Imaging in Advanced Prostate Cancer. Eur Urol Focus, 2017. 3: 223.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753774/
. Lecouvet, F.E., et al. Monitoring the response of bone metastases to treatment with Magnetic Resonance Imaging and nuclear medicine techniques: a review and position statement by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer imaging group. Eur J Cancer, 2014. 50: 2519.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25139492/
. Ulmert, D., et al. A novel automated platform for quantifying the extent of skeletal tumour involvement in prostate cancer patients using the Bone Scan Index. Eur Urol, 2012. 62: 78.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22306323/
. Padhani, A.R., et al. METastasis Reporting and Data System for Prostate Cancer: Practical Guidelines for Acquisition, Interpretation, and Reporting of Whole-body Magnetic Resonance Imaging-based Evaluations of Multiorgan Involvement in Advanced Prostate Cancer. Eur Urol, 2017. 71: 81.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27317091/
. Trabulsi, E.J., et al. Optimum Imaging Strategies for Advanced Prostate Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol, 2020. 38: 1963.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31940221/
. Bourke, L., et al. Survivorship and Improving Quality of Life in Men with Prostate Cancer. Eur Urol, 68: 374. 2015.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25941049/
. Resnick, M.J., et al. Prostate cancer survivorship care guideline: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline endorsement. J Clin Oncol, 2015. 33: 1078.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25667275/
. Yiannopoulou, K.G., et al. Cognitive and Psychological Impacts of Different Treatment Options for Prostate Cancer: A Critical Analysis. Curr Urol, 2020. 14: 169.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33488334/
. Venderbos, L.D.F., et al. Europa Uomo Patient Reported Outcome Study (EUPROMS): Descriptive Statistics of a Prostate Cancer Survey from Patients for Patients. Eur Urol Focus, 2021. 7: 987.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33281109/
. Downing, A., et al. Quality of life in men living with advanced and localised prostate cancer in the UK: a population-based study. Lancet Oncol, 2019. 20: 436.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30713036/
. Carlsson, S., et al. Surgery-related complications in 1253 robot-assisted and 485 open retropubic radical prostatectomies at the Karolinska University Hospital, Sweden. Urology, 2010. 75: 1092.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20022085/
. Ficarra, V., et al. Retropubic, laparoscopic, and robot-assisted radical prostatectomy: a systematic review and cumulative analysis of comparative studies. Eur Urol, 2009. 55: 1037.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19185977/
. Rabbani, F., et al. Comprehensive standardized report of complications of retropubic and laparoscopic radical prostatectomy. Eur Urol, 2010. 57: 371.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19945779/
. Resnick, M.J., et al. Long-term functional outcomes after treatment for localized prostate cancer. N Engl J Med, 2013. 368: 436.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23363497/
. Parekh, A., et al. Reduced penile size and treatment regret in men with recurrent prostate cancer after surgery, radiotherapy plus androgen deprivation, or radiotherapy alone. Urology, 2013. 81: 130.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23273077/
. Msezane, L.P., et al. Bladder neck contracture after robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy: evaluation of incidence and risk factors and impact on urinary function. J Endourol, 2008. 22: 377.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18095861/
. Chiong, E., et al. Port-site hernias occurring after the use of bladeless radially expanding trocars. Urology, 2010. 75: 574.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19854489/
. Haglind, E., et al. Corrigendum re: “Urinary Incontinence and Erectile Dysfunction After Robotic Versus Open Radical Prostatectomy: A Prospective, Controlled, Nonrandomised Trial” [Eur Urol
2015;68:216-25]. Eur Urol, 2017. 72: e81.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28552613/
. Park, B., et al. Comparison of oncological and functional outcomes of pure versus robotic-assisted laparoscopic radical prostatectomy performed by a single surgeon. Scand J Urol, 2013. 47: 10.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22835035/
. Alder, R., et al. Incidence of Inguinal Hernia after Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2020. 203: 265.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31039101/
. Fernando, H., et al. Incidence, Predictive Factors and Preventive Measures for Inguinal Hernia following Robotic and Laparoscopic Radical Prostatectomy: A Systematic Review. J Urol, 2019. 201: 1072.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30730406/
. Donovan, J.L., et al. Patient-Reported Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Prostate Cancer. N Engl J Med, 2016. 375: 1425.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27626365/
. Barocas, D.A., et al. Association Between Radiation Therapy, Surgery, or Observation for Localized Prostate Cancer and Patient-Reported Outcomes After 3 Years. JAMA, 2017. 317: 1126.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28324093/
. Wallis, C.J., et al. Second malignancies after radiotherapy for prostate cancer: systematic review and meta-analysis. BMJ, 2016. 352: i851.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26936410/
. Budaus, L., et al. Functional outcomes and complications following radiation therapy for prostate cancer: a critical analysis of the literature. Eur Urol, 2012. 61: 112.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22001105/
. Nguyen, P.L., et al. Adverse Effects of Androgen Deprivation Therapy and Strategies to Mitigate Them. Eur Urol, 2014: 67: 825.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25097095/
. Donovan, K.A., et al. Psychological effects of androgen-deprivation therapy on men with prostate cancer and their partners. Cancer, 2015. 121: 4286.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26372364/
. Cherrier, M.M., et al. Cognitive and mood changes in men undergoing intermittent combined androgen blockade for non-metastatic prostate cancer. Psychooncology, 2009. 18: 237.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18636420/
. Alibhai, S.M., et al. Effects of long-term androgen deprivation therapy on cognitive function over 36 months in men with prostate cancer. Cancer, 2017. 123: 237.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27583806/
. Herr, H.W., et al. Quality of life of asymptomatic men with nonmetastatic prostate cancer on androgen deprivation therapy. J Urol, 2000. 163: 1743.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10799173/
. Potosky, A.L., et al. Quality-of-life outcomes after primary androgen deprivation therapy: results from the Prostate Cancer Outcomes Study. J Clin Oncol, 2001. 19: 3750.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11533098/
. Iversen, P., et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup. J Urol, 2000. 164: 1579.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11025708/
. Iversen, P., et al. Nonsteroidal antiandrogens: a therapeutic option for patients with advanced prostate cancer who wish to retain sexual interest and function. BJU Int, 2001. 87: 47.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11121992/
. Boccardo, F., et al. Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus goserelin in prostate cancer patients: results of an Italian Prostate Cancer Project study. J Clin Oncol, 1999. 17: 2027.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10561254/
. Walker, L.M., et al. Luteinizing hormone--releasing hormone agonists: a quick reference for prevalence rates of potential adverse effects. Clin Genitourin Cancer, 2013. 11: 375.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23891497/
. Elliott, S., et al. Androgen deprivation therapy for prostate cancer: recommendations to improve patient and partner quality of life. J Sex Med, 2010. 7: 2996.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20626600/
. Irani, J., et al. Efficacy of venlafaxine, medroxyprogesterone acetate, and cyproterone acetate for the treatment of vasomotor hot flushes in men taking gonadotropin-releasing hormone analogues for prostate cancer: a double-blind, randomised trial. Lancet Oncol, 2010. 11: 147.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19963436/
. Sloan, J.A., et al. Methodologic lessons learned from hot flash studies. J Clin Oncol, 2001. 19: 4280.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11731510/
. Moraska, A.R., et al. Gabapentin for the management of hot flashes in prostate cancer survivors: a longitudinal continuation Study-NCCTG Trial N00CB. J Support Oncol, 2010. 8: 128.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20552926/
. Frisk, J., et al. Two modes of acupuncture as a treatment for hot flushes in men with prostate cancer--a prospective multicenter study with long-term follow-up. Eur Urol, 2009. 55: 156.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18294761/
. Smith, M.R., et al. Risk of clinical fractures after gonadotropin-releasing hormone agonist therapy for prostate cancer. J Urol, 2006. 175: 136.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16406890/
. Cree, M., et al. Mortality and institutionalization following hip fracture. J Am Geriatr Soc, 2000. 48: 283.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10733054/
. Compston, J.E., et al. Osteoporosis. Lancet, 2019. 393: 364.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30696576/
. Saylor, P.J., et al. Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol, 2009. 181: 1998.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19286225/
. Gonnelli, S., et al. Obesity and fracture risk. Clin Cases Miner Bone Metab, 2014. 11: 9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25002873/
. Sieber, P.R., et al. Bicalutamide 150 mg maintains bone mineral density during monotherapy for localized or locally advanced prostate cancer. J Urol, 2004. 171: 2272.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15126801/
. Wadhwa, V.K., et al. Bicalutamide monotherapy preserves bone mineral density, muscle strength and has significant health-related quality of life benefits for osteoporotic men with prostate cancer. BJU Int, 2011. 107: 1923.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20950306/
. Higano, C., et al. Bone mineral density in patients with prostate cancer without bone metastases treated with intermittent androgen suppression. Urology, 2004. 64: 1182.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15596194/
. Nobes, J.P., et al. A prospective, randomized pilot study evaluating the effects of metformin and lifestyle intervention on patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. BJU Int, 2012. 109: 1495.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21933330/
. Grundy, S.M., et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation, 2005. 112: 2735.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16157765/
. Braga-Basaria, M., et al. Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long-term androgen-deprivation therapy. J Clin Oncol, 2006. 24: 3979.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16921050/
. Cheung, A.S., et al. Muscle and bone effects of androgen deprivation therapy: current and emerging therapies. Endocr Relat Cancer, 2014. 21: R371.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25056176/
. Smith, M.R., et al. Sarcopenia during androgen-deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol, 2012. 30: 3271.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22649143/
. Saigal, C.S., et al. Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer, 2007. 110: 1493.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17657815/
. Lu-Yao, G., et al. Changing patterns in competing causes of death in men with prostate cancer: a population based study. J Urol, 2004. 171: 2285.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15126804/
. Keating, N.L., et al. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy: observational study of veterans with prostate cancer. J Natl Cancer Inst, 2010. 102: 39.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19996060/
. Efstathiou, J.A., et al. Cardiovascular mortality and duration of androgen deprivation for locally advanced prostate cancer: analysis of RTOG 92-02. Eur Urol, 2008. 54: 816.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18243498/
. Jones, C.U., et al. Radiotherapy and short-term androgen deprivation for localized prostate cancer. N Engl J Med, 2011. 365: 107.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21751904/
. Nguyen, P.L., et al. Association of androgen deprivation therapy with cardiovascular death in patients with prostate cancer: a meta-analysis of randomized trials. Jama, 2011. 306: 2359.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22147380/
. Bourke, L., et al. Endocrine therapy in prostate cancer: time for reappraisal of risks, benefits and cost-effectiveness? Br J Cancer, 2013. 108: 9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23321508/
. Blankfield, R.P. Androgen deprivation therapy for prostate cancer and cardiovascular death. JAMA, 2012. 307: 1252; author reply 1252.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22453560/
. Bosco, C., et al. Quantifying observational evidence for risk of fatal and nonfatal cardiovascular disease following androgen deprivation therapy for prostate cancer: a meta-analysis. Eur Urol, 2015. 68: 386.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25484142/
. Nguyen, P.L., et al. Influence of androgen deprivation therapy on all-cause mortality in men with high-risk prostate cancer and a history of congestive heart failure or myocardial infarction. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 82: 1411.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21708431/
. Tsai, H.K., et al. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. J Natl Cancer Inst, 2007. 99: 1516.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17925537/
. Gilbert, S.E., et al. Effects of a lifestyle intervention on endothelial function in men on long-term androgen deprivation therapy for prostate cancer. Br J Cancer, 2016. 114: 401.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26766737/
. Wilding, S., et al. Cancer-related symptoms, mental well-being, and psychological distress in men diagnosed with prostate cancer treated with androgen deprivation therapy. Qual Life Res, 2019. 28: 2741.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31115843/
. Bourke, L., et al. Exercise for Men with Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2015: 69: 693.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26632144/
. Ahmadi, H., et al. Androgen deprivation therapy: evidence-based management of side effects. BJU Int, 2013. 111: 543.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23351025/
. Meng, F., et al. Stroke related to androgen deprivation therapy for prostate cancer: a meta-analysis and systematic review. BMC Cancer, 2016. 16: 180.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26940836/
. Nead, K.T., et al. Androgen Deprivation Therapy and Future Alzheimer’s Disease Risk. J Clin Oncol, 2016. 34: 566.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26644522/
. Bennett, D., et al. Factors influencing job loss and early retirement in working men with prostate cancer-findings from the population-based Life After Prostate Cancer Diagnosis (LAPCD) study. J Cancer Surviv, 2018. 12: 669.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30058009/
. Borji, M., et al. Positive Effects of Cognitive Behavioral Therapy on Depression, Anxiety and Stress of Family Caregivers of Patients with Prostate Cancer: A Randomized Clinical Trial. Asian Pac J Cancer Prev, 2017. 18: 3207.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29281868/
. Bourke, L., et al. A qualitative study evaluating experiences of a lifestyle intervention in men with prostate cancer undergoing androgen suppression therapy. Trials, 2012. 13: 208.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23151126/
. Berruti, A., et al. Incidence of skeletal complications in patients with bone metastatic prostate cancer and hormone refractory disease: predictive role of bone resorption and formation markers evaluated at baseline. J Urol, 2000. 164: 1248.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10992374/
. Carlin, B.I., et al. The natural history, skeletal complications, and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma. Cancer, 2000. 88: 2989.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10898342/
. Smith, D.P., et al. Quality of life three years after diagnosis of localised prostate cancer: population based cohort study. BMJ, 2009. 339: b4817.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19945997/
. Taylor, K.L., et al. Long-term disease-specific functioning among prostate cancer survivors and noncancer controls in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial. J Clin Oncol, 2012. 30: 2768.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22734029/
. Ratti, M.M., et al. Standardising the Assessment of Patient-reported Outcome Measures in Localised Prostate Cancer. A Systematic Review. Eur Urol Oncol, 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34785188/
. Cella, D.F., et al. The Functional Assessment of Cancer Therapy scale: development and validation of the general measure. J Clin Oncol, 1993. 11: 570.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8445433/
. Esper, P., et al. Measuring quality of life in men with prostate cancer using the functional assessment of cancer therapy-prostate instrument. Urology, 1997. 50: 920.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9426724/
. Groenvold, M., et al. Validation of the EORTC QLQ-C30 quality of life questionnaire through combined qualitative and quantitative assessment of patient-observer agreement. J Clin Epidemiol, 1997. 50: 441.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9179103/
. van Andel, G., et al. An international field study of the EORTC QLQ-PR25: a questionnaire for assessing the health-related quality of life of patients with prostate cancer. Eur J Cancer, 2008. 44: 2418.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18774706/
. Wei, J.T., et al. Development and validation of the expanded prostate cancer index composite (EPIC) for comprehensive assessment of health-related quality of life in men with prostate cancer. Urology, 2000. 56: 899.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11113727/
. Szymanski, K.M., et al. Development and validation of an abbreviated version of the expanded prostate cancer index composite instrument for measuring health-related quality of life among prostate cancer survivors. Urology, 2010. 76: 1245.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20350762/
. Litwin, M.S., et al. The UCLA Prostate Cancer Index: development, reliability, and validity of a health-related quality of life measure. Med Care, 1998. 36: 1002.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9674618/
. Giesler, R.B., et al. Assessing quality of life in men with clinically localized prostate cancer: development of a new instrument for use in multiple settings. Qual Life Res, 2000. 9: 645.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11236855/
. Potosky, A.L., et al. Prostate cancer practice patterns and quality of life: the Prostate Cancer Outcomes Study. J Natl Cancer Inst, 1999. 91: 1719.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10528021/
. Hoffman, K.E., et al. Patient-Reported Outcomes Through 5 Years for Active Surveillance, Surgery, Brachytherapy, or External Beam Radiation With or Without Androgen Deprivation Therapy for Localized Prostate Cancer. Jama, 2020. 323: 149.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31935027/
. Giberti, C., et al. Radical retropubic prostatectomy versus brachytherapy for low-risk prostatic cancer: a prospective study. World J Urol, 2009. 27: 607.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19455340/
. Giberti, C., et al. Robotic prostatectomy versus brachytherapy for the treatment of low risk prostate cancer. Can J Urol, 2017. 24: 8728.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28436359/
. Lardas, M., et al. Quality of Life Outcomes after Primary Treatment for Clinically Localised Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol, 2017. 72: 869.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28757301/
. Giesler, R.B., et al. Improving the quality of life of patients with prostate carcinoma: a randomized trial testing the efficacy of a nurse-driven intervention. Cancer, 2005. 104: 752.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15986401/
. Schumacher, O., et al. Effects of Exercise During Radiation Therapy on Physical Function and Treatment-Related Side Effects in Men With Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2021. 111: 716.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34246737/
. Ussing, A., et al. Supervised exercise therapy compared with no exercise therapy to reverse debilitating effects of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34489536/
. Anderson, C.A., et al. Conservative management for postprostatectomy urinary incontinence. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 1: CD001843.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25602133/
. Chen, Y.C., et al. Surgical treatment for urinary incontinence after prostatectomy: A meta-analysis and systematic review. PLoS One, 2017. 12: e0130867.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28467435/
. Pavlovich, C.P., et al. Nightly vs on-demand sildenafil for penile rehabilitation after minimally invasive nerve-sparing radical prostatectomy: results of a randomized double-blind trial with placebo. BJU Int, 2013. 112: 844.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23937708/
. Philippou, Y.A., et al. Penile rehabilitation for postprostatectomy erectile dysfunction. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 10: CD012414.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30352488/
. Salonia, A., et al. EAU Guidelines on Sexual and Reproductive Health. Edn. presented at the 37th Annual Congress, Amsterdam. EAU Guidelines Office, Editor. 2022: Arnhem, The Netherlands.
+
https://uroweb.org/guideline/sexual-and-reproductive-health/
. Dieperink, K.B., et al. The effects of multidisciplinary rehabilitation: RePCa-a randomised study among primary prostate cancer patients. Br J Cancer, 2013. 109: 3005.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24169342/
. Dieperink, K.B., et al. Long-term follow-up 3 years after a randomized rehabilitation study among radiated prostate cancer survivors. J Cancer Surviv, 2021. 15: 668.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33079329/
. Galvao, D.A., et al. Combined resistance and aerobic exercise program reverses muscle loss in men undergoing androgen suppression therapy for prostate cancer without bone metastases: a randomized controlled trial. J Clin Oncol, 2010. 28: 340.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19949016/
. Bourke, L., et al. Lifestyle changes for improving disease-specifi quality of life in sedentary men on long-term androgen-deprivation therapy for advanced prostate cancer: a randomised controlled trial. Eur Urol, 2014. 65: 865.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/Medline:24119318/
. Cella, D., et al. Estimating clinically meaningful changes for the Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate: results from a clinical trial of patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. Value Health, 2009. 12: 124.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18647260/
. Galv o, D.A., et al. Psychological distress in men with prostate cancer undertaking androgen deprivation therapy: modifying effects of exercise from a year-long randomized controlled trial. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021. 24: 758.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33558661/
. Lopez, P., et al. Resistance Exercise Dosage in Men with Prostate Cancer: Systematic Review, Meta-analysis, and Meta-regression. Med Sci Sports Exerc, 2021. 53: 459.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32890199/
. Skolarus, T.A., et al. Androgen-deprivation-associated bone disease. Curr Opin Urol, 2014. 24: 601.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25144145/
. Nair-Shalliker, V., et al. Post-treatment levels of plasma 25- and 1,25-dihydroxy vitamin D and mortality in men with aggressive prostate cancer. Sci Rep, 2020. 10: 7736.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32385370/
. Grant, W.B. Review of Recent Advances in Understanding the Role of Vitamin D in Reducing Cancer Risk: Breast, Colorectal, Prostate, and Overall Cancer. Anticancer Res, 2020. 40: 491.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31892604/
. Coleman, R., et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol, 2020. 31: 1650.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32801018/
. Shapiro, C.L., et al. Management of Osteoporosis in Survivors of Adult Cancers With Nonmetastatic Disease: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol, 2019. 37: 2916.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31532726/
. Briot, K., et al. French recommendations for osteoporosis prevention and treatment in patients with prostate cancer treated by androgen deprivation. Joint Bone Spine, 2019. 86: 21.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30287350/
. Saylor, P.J., et al. Bone Health and Bone-Targeted Therapies for Prostate Cancer: ASCO Endorsement of a Cancer Care Ontario Guideline. J Clin Oncol, 2020. 38: 1736.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31990618/
. Brown, J.E., et al. Guidance for the assessment and management of prostate cancer treatmentinduced bone loss. A consensus position statement from an expert group. J Bone Oncol, 2020. 25: 100311.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32995252/
. Smith, M.R., et al. Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol, 2003. 169: 2008.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12771706/
. Michaelson, M.D., et al. Randomized controlled trial of annual zoledronic acid to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer. J Clin Oncol, 2007. 25: 1038.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17369566/
. Migliorati, C.A., et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis: a long-term complication of bisphosphonate treatment. Lancet Oncol, 2006. 7: 508.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16750501/
. Wadhwa, V.K., et al. Frequency of zoledronic acid to prevent further bone loss in osteoporotic patients undergoing androgen deprivation therapy for prostate cancer. BJU Int, 2010. 105: 1082.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19912210/
. Clemons, M., et al. A randomised trial of 4-versus 12-weekly administration of bone-targeted agents in patients with bone metastases from breast or castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer, 2021. 142: 132.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33023785/
. Smith, M.R., et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med, 2009. 361: 745.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19671656/
. Chen, R.C., et al. Association Between Choice of Radical Prostatectomy, External Beam Radiotherapy, Brachytherapy, or Active Surveillance and Patient-Reported Quality of Life Among Men With Localized Prostate Cancer. Jama, 2017. 317: 1141.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28324092/
. Sanda, M.G., et al. Clinically Localized Prostate Cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline. Part I: Risk Stratification, Shared Decision Making, and Care Options. J Urol, 2018. 199: 683.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29203269/
. Makarov, D.V., et al. AUA White Paper on Implementation of Shared Decision Making into Urological Practice. Urology Practice, 2016. 3: 355.
+
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2352077915002733
. Stiggelbout, A.M., et al. Shared decision making: Concepts, evidence, and practice. Patient Educ Couns, 2015. 98: 1172.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26215573/
. Violette, P.D., et al. Decision aids for localized prostate cancer treatment choice: Systematic review and meta-analysis. CA Cancer J Clin, 2015. 65: 239.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25772796/
. Ramsey, S.D., et al. Unanticipated and underappreciated outcomes during management of local stage prostate cancer: a prospective survey. J Urol, 2010. 184: 120.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20478590/
. Connolly, T., et al. Regret in Decision Making. Curr Direct Psychol Sci, 2002. 11: 212.
+
https://journals.sagepub.com/doi/10.1111/1467-8721.00203
. Maguire, R., et al. Expecting the worst? The relationship between retrospective and prospective appraisals of illness on quality of life in prostate cancer survivors. Psychooncology, 2018. 27: 1237.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29430755/
. Schroeck, F.R., et al. Satisfaction and regret after open retropubic or robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. Eur Urol, 2008. 54: 785.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18585849/
. Steentjes, L., et al. Factors associated with current and severe physical side-effects after prostate cancer treatment: What men report. Eur J Cancer Care (Engl), 2018. 27.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27726215/
. Orom, H., et al. What Is a “Good” Treatment Decision? Decisional Control, Knowledge, Treatment Decision Making, and Quality of Life in Men with Clinically Localized Prostate Cancer. Med Decis Making, 2016. 36: 714.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26957566/
. Davison, B.J., et al. Quality of life, sexual function and decisional regret at 1 year after surgical treatment for localized prostate cancer. BJU Int, 2007. 100: 780.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578466/
. Wilding, S., et al. Decision regret in men living with and beyond nonmetastatic prostate cancer in the United Kingdom: A population-based patient-reported outcome study. Psychooncology, 2020. 29: 886.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32065691/
. Mart nez-Gonz lez, N.A., et al. Shared decision making for men facing prostate cancer treatment: a systematic review of randomized controlled trials. Patient Prefer Adherence, 2019. 13: 1153.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31413545/
. Menichetti, J., et al. Quality of life in active surveillance and the associations with decision-making-a literature review. Transl Androl Urol, 2018. 7: 160.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29594030/
. Ivlev, I., et al. Prostate Cancer Screening Patient Decision Aids: A Systematic Review and Metaanalysis. Am J Prev Med, 2018. 55: 896.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30337235/
. Kinsella, N., et al. A Single Educational Seminar Increases Confidence and Decreases Dropout from Active Surveillance by 5 Years After Diagnosis of Prostate Cancer. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 464.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31277784/
. Hoffman, R.M., et al. Selecting Active Surveillance: Decision Making Factors for Men with a Low-Risk Prostate Cancer. Med Decis Making, 2019. 39: 962.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31631745/
. Berry, D.L., et al. Decision Support with the Personal Patient Profile-Prostate: A Multicenter Randomized Trial. J Urol, 2018. 199: 89.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28754540/
. Campagna, J.P., et al. Prostate Cancer Survival Estimates by the General Public Using Unrestricted Internet Searches and Online Nomograms. Eur Urol Focus, 2020. 6: 959.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30723050/
. de Freitas, H.M., et al. Patient Preferences for Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer Treatments: A Discrete Choice Experiment Among Men in Three European Countries. Adv Ther, 2019. 36: 318.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30617763/
. Lorent, M., et al. Meta-analysis of predictive models to assess the clinical validity and utility for patient-centered medical decision making: application to the CAncer of the Prostate Risk Assessment (CAPRA). BMC Med Inform Decis Mak, 2019. 19: 2.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30616621/
. Riikonen, J.M., et al. Decision Aids for Prostate Cancer Screening Choice: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med, 2019. 179: 1072.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31233091/
. Vromans, R.D., et al. Communicative aspects of decision aids for localized prostate cancer treatment-A systematic review. Urol Oncol, 2019. 37: 409.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31053529/

=== 10. Конфликт интересов

Все члены группы по составлению клинических рекомендаций по РПЖ предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте европейской ассоциации урологов: http://www.uroweb.org/guidelines/. Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ – некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

=== 11. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом: EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2022. ISBN 978-94-92671-16-5.

Если требуется издатель и/или местоположение: EAU Guidelines Offi, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом: Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.
