== Клинические рекомендации по сексуальной функции и репродуктивному здоровью

A.{sp}Salonia (председатель), C. Bettocchi, J. Carvalho, G. Corona, T.H. Jones, A. Kadioglu, J.I. Martinez-Salamanca, S. Minhas (вице-председатель), E.C. Serefoglu, P. Verze

Помощники в составлении рекомендаций: L. Boeri, P. Capogrosso, A. Cocci, K. Dimitropoulos, M. Gül, G. Hatzichristodoulou, A. Kalkanli, L.A. Morgado, V. Modgil, U. Milenkovic, G. Russo, T. Tharakan

Отдел клинических рекомендаций: J.A. Darraugh

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: М.Е. Чалый

=== 1. Введение

==== 1.1. Цель

Цель настоящих клинических рекомендаций европейской ассоциации урологов – представить полноценный обзор сексуальной функции и репродуктивного здоровья у взрослых мужчин. Данные рекомендации объединяют опубликованные ранее по отдельности разделы по мужской сексуальной дисфункции, мужскому бесплодию и мужскому гипогонадизму.

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

==== 1.2. Состав рабочей группы

Рабочая группа ЕАУ по сексуальному и репродуктивному здоровью состоит из многопрофильной команды экспертов, включая урологов, эндокринологов и психологов. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/sexualandreproductivehealth/.

==== 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации как впечатном виде, такивразличных версиях для мобильных устройств на базе iOS и Android, в которых представлены основные данные из рекомендаций по мужскому гипогонадизму. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Все документы доступны на сайте ЕАУ, который также включает подборку статей и переводы, выполненные национальными урологическими ассоциациями: http://www.uroweb.org/guideline/sexualandreproductivehealth/.

==== 1.4. История публикаций

Настоящие рекомендации представляют собой обновление рекомендаций 2021 г., которые включали в себя полное обновление рекомендаций 2018 г. по мужской сексуальной дисфункции, мужскому бесплодию и мужскому гипогонадизму, а также ряд новых разделов. В ближайшие годы будут добавлены дополнительные разделы по мужской контрацепции, вазэктомии, косметическим операциям на половом члене, которые не входили в рекомендации.

==== 1.5. Изменения в рекомендациях 2022 года

Во всем документе пересмотрены и обновлены литературные источники. Основные изменения в настоящих рекомендациях:

* раздел 3.4 - классификация и причины мужского гипогонадизма: добавлена информация по новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной SARS-CoV-2;
* раздел 5.6.2.8.1 – Лечение эректильной дисфункции. Плазма, обогащенная тромбоцитами: внесены изменения в текст и добавлена новая рекомендация;
* раздел 6.2.6.2.4 – Лечение преждевременной эякуляции. Трамадол: внесены изменения в текст и рекомендации;
* раздел 8.2.3.1 – консервативное лечение искривления полового члена. Плазма, обогащенная тромбоцитами: внесены изменения в текст и добавлена новая рекомендация;
* раздел 10.3 – диагностика мужского бесплодия: внесены новые данные с учетом публикации 6-го издания руководства ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека;
* раздел 10.6.2 Мужское бесплодие. Необструктивная азооспермия: внесены изменения в текст и рекомендации по показаниям и технике выделения сперматозоидов касательно TESE и микро-TESE.

=== 2. Методы

==== 2.1. Введение

В клинических рекомендациях 2022 г. по сексуальной функции и репродуктивному здоровью посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные.

Для каждой рекомендации в онлайн-режиме заполняется форма для определения силы, с учетом ряда основных элементов, на основании модифицированной методологии GRADE [1, 2]. Сила рекомендаций определяется с учетом следующих основных элементов:

[arabic]
. общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, градируются по степени согласно системе, модифицированной из классификации оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [3];
. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);
. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);
. баланс между желательными и нежелательными исходами;
. влияние ценностей и предпочтений пациента на вмешательство;
. точность этих ценностей и предпочтений пациента.

Эти элементы стали основой, которую рабочая группа использует для определения силы каждой рекомендации. Она в свою очередь описана терминами «сильная» или «слабая» [4]. Сила каждой рекомендации определяется балансом между желательными и нежелательными последствиями альтернативных стратегий, качеством данных (включая точность критериев) и природой, и вариабельностью ценностей и предпочтений пациентов. С целью консультирования таблицы опубликованы онлайн. Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/. По указанному адресу также можно посмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ.

==== 2.2. Рецензирование

Рекомендации по сексуальной функции и репродуктивному здоровью были прорецензированы перед публикацией в 2020 г. новый раздел по приапизму был прорецензирован в 2021 г.

==== 2.3. Будущие цели

В рекомендации по сексуальной функции и репродуктивному здоровью 2023 г. будут включены результаты проводимых в настоящее время и новых систематических обзоров. В 2022 г. планируется провести следующие систематические обзоры:

* операции по увеличению полового члена;
* вазэктомия и мужская контрацепция;
* периоперационные осложнения при установке пенильных протезов;
* важность психологии/психосексологии в урологии;
* изменение сексуальной функции у пациентов с раком предстательной железы после различных методов лечения.

=== 3. Мужской гипогонадизм

==== 3.1. Эпидемиология и распространенность мужского гипогонадизма

Определение: мужской гипогонадизм – это состояние, связанное со снижением функциональной активности яичек, выработки андрогенов и/или нарушением сперматогенеза [5]. Мужской гипогонадизм развивается в результате нарушения функции яичек или неадекватной стимуляции яичек по гипоталамо-гипофизарной оси. Также описан ряд врожденных и приобретенных заболеваний, оказывающих негативное влияние на действие андрогенов [5]. Гипогонадизм может отрицательно сказываться на функции различных органов и приводить к снижению качества жизни [6]. Возрастной андрогенный дефицит (ВАД) представляет собой клиническое состояние у стареющих мужчин, которое, согласно определению, включает стойкие и специфические симптомы и биохимические признаки дефицита тестостерона [5, 7]. ВАД часто диагностируется у пациентов, не имеющих классических причин гипогонадизма. Его распространенность увеличивается с возрастом, и, как правило, ВАД развивается у мужчин старше 40 лет.

Мужской гипогонадизм также называют дефицитом тестостерона. Рабочая группа пришла к соглашению использовать термин «мужской гипогонадизм», который лучше отражает и объясняет патофизиологию состояния. Кроме того, рабочая группа продолжит использовать термин «заместительная гормональная терапия» (ЗГТ) для описания терапии препаратами тестостерона. В настоящих рекомендациях обсуждается лечение гипогонадизма у взрослых мужчин, также называемого ВАД. Кроме того, описаны некоторые аспекты врожденного или препубертатного гипогонадизма.

Распространенность гипогонадизма повышается с возрастом. Основными причинами являются центральное ожирение, сопутствующие заболевания (сахарный диабет) и плохое состояние здоровья [8]. У здоровых мужчин уровень тестостерона с возрастом постепенно снижается, но в незначительной степени; у мужчин младше 80 лет лишь небольшой процент случаев гипогонадизма связан с возрастом [8]. У пациентов в возрасте 40–79 лет частота симптоматического гипогонадизма варьирует от 2,1 до 5,7% [9–11]. Распространенность гипогонадизма составляет от 11,7 до 12,3 случая на 1000 человек в год [9, 12].

Гипогонадизм встречается чаще в отдельных группах, включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа, метаболическим синдромом, ожирением, сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), хронической обструктивной болезнью легких, заболеваниями почек и злокачественными опухолями [11]. Низкий уровень тестостерона часто встречается у мужчин с сахарным диабетом 2 типа [13], у них описана высокая распространенность гипогонадизма (42%) [14].

Синдром Клайнфельтера представляет собой трисомию, связанную с кариотипом 47, XXY, и является основной генетической причиной первичного (гипергонадотропного) гипогонадизма. Распространенность синдрома Клайнфельтера составляет от 1 на 500 до 1 на 5000 рожденных живых мальчиков [15–17]. Прижизненный диагноз синдрома Клайнфельтера устанавливается менее чем в 50% случаев [18].

===== 3.1.1. _Строение тела и метаболический профиль_

У мужчин с ожирением часто снижен уровень тестостерона. При мужском гипогонадизме увеличивается пропорция жировой ткани, а мышечной массы – уменьшается по сравнению с мужчинами с нормальным уровнем тестостерона [19]. Низкий уровень тестостерона в значительной степени связан с увеличением массы висцерального жира и приводит к отложению жировой ткани в печени и мышцах, способствуя развитию атеросклероза [19]. Согласно исследованиям in vitro, при гипогонадизме нарушен захват глюкозы и триглицеридов в подкожной жировой клетчатке [19], что в свою очередь усиливает их накопление в эктопических областях, описанных выше.

ЗГТ приводит к снижению пропорции жировой ткани и увеличению сухой мышечной массы [20]. По данным реестровых исследований, на фоне ЗГТ в течение 8 лет (в/м инъекции тестостерона ундеканоата длительного действия) происходит постепенное, но выраженное снижение массы и окружности талии [21]. Тестостерон также способствует уменьшению содержания жира в печени и мышцах [19].

===== 3.1.2. _Метаболический синдром/сахарный диабет 2 типа_

Метаболический синдром включает несколько специфических компонентов, таких как увеличение окружности талии, дислипидемия, артериальная гипертензия и нарушение толерантности к глюкозе. Гипогонадизм связан с ожирением по центральному типу, гипергликемией, инсулинорезистентностью и дислипидемией (низкий уровень холестерина высокой плотности, повышенный уровень общего холестерина, холестерина низкой плотности и триглицеридов), артериальной гипертензией и предрасположенностью к сахарному диабету 2 типа, которые являются компонентами метаболического синдрома [22].

В ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ) показано, что ЗГТ способствует уменьшению инсулинорезистентности, гипергликемии, уровня общего холестерина и холестерина низкой плотности [23–27]. Кроме того, по данным РКИ и реестровых исследований, ЗГТ у пациентов с сахарным диабетом и гипогонадизмом улучшает гликемический контроль, хотя в других РКИ и метаанализах не получено убедительных данных [24, 28, 29]. В крупном плацебоконтролируемом РКИ, включавшем 1007 пациентов с нарушением толерантности к углеводам или впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа и уровнем общего тестостерона <14 нмоль/л, показано, что на фоне ЗГТ снижается пропорция больных сахарным диабетом, вне зависимости от изменения образа жизни [30]. Аналогично, в реестровом исследовании обнаружено, что ЗГТ может приводить к ремиссии сахарного диабета 2 типа [28]. На фоне ЗГТ уровень холестерина высокой плотности может снижаться, повышаться или оставаться неизменным. ЗГТ у пациентов с метаболическим синдромом и низким уровнем тестостерона снижает смертность по сравнению с контрольной группой [31, 32], хотя в литературе не представлено убедительных данных.

У мужчин с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа часто встречается эректильная дисфункция (ЭД; до 70% случаев). ЭД имеет многофакторную этиологию, и у 30% пациентов выявляется дефицит тестостерона. По данным ряда исследований, при сахарном диабете 2 типа это справедливо только в случае выраженного снижения уровня тестостерона (<8 ммоль/л (2,31 нг/мл)) [33]. С патофизиологической точки зрения данный факт объясняется тем, что ЭД преимущественно связана с сосудистыми и неврологическими нарушениями и редко развивается у мужчин без сосудистых заболеваний. По этой причине всем пациентам с ЭД необходимо исключать метаболический синдром. Кроме того, мужчинам с ЭД и сахарным диабетом можно предлагать определение уровня тестостерона.

В плацебоконтролируемых РКИ показано положительное влияние ЗГТ у мужчин с сахарным диабетом на сексуальное влечение и удовлетворенность, без улучшения эректильной функции [24, 33]. На эффективность ЗГТ в режиме монотерапии в этой группе пациентов может влиять большое количество сопутствующих заболеваний. По данным реестрового исследования с длительным наблюдением, включавшего мужчин с сахарным диабетом 2 типа, парентеральная терапия тестостерона ундеканоатом приводит к ремиссии сахарного диабета в течение 11 лет наблюдения [34]. В крупном РКИ показано, что ЗГТ тестостерона ундеканоатом снижает прогрессирование от преддиабета до сахарного диабета 2 типа по сравнению с плацебо у больных (n = 999) с низким уровнем тестостерона (<14 нмоль/л) [30].

==== 3.2. Физиология выработки тестостерона

Гипофиз регулирует активность яичек посредством секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ), который влияет на выработку тестостерона в клетках Лейдига, и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), преимущественно контролирующего сперматогенез в семенных канальцах [35, 36]. Выработка и секреция гонадотропинов стимулируются гипоталамическим гонадотропин-рилизинг-фактором (ГНРГ) и ингибируется по механизму отрицательной обратной связи при воздействии половых гормонов и ингибина B на центральные структуры (рис. <<picXII-3-1,3.1>>) [35, 36]. Секреция ГНРГ имеет пульсирующий характер, и вещества, вырабатываемые другими гипоталамическими нейронами, включая кортикотропин-рилизинг-гормон и β-эндорфин, оказывают на нее отрицательное влияние [35, 36]. Напротив, нейроны, синтезирующие кисспептин-1 (Kiss-1), нейрокинин B или тахикинин-3, стимулируют выработку ГНРГ. Наконец, лептин принимает участие в активации сигнального пути Kiss-1 [37]. В норме в яичках находится около 25 мг тестостерона, а в сутки вырабатывается около 5–10 мг тестостерона [35, 36]. В яичках также вырабатываются в меньших количествах другие андрогены, например андростендион и дигидротестостерон (ДГТ). Кроме того, небольшое количество экстрагонадного тестостерона образуется из циркулирующего слабого предшественника надпочечниковых андрогенов дегидроэпиандростерона (ДГЭА), хотя его вклад у мужчин незначителен [38, 39]. В физиологических условиях на синтез ДГТ приходится около 6–8% метаболизма тестостерона, и отношение уровня тестостерона к ДГТ в плазме составляет около 20:1 [35, 36]. Наконец, тестостерон и его предшественник, Δ4-андростендион, могут подвергаться ароматизации под действием P450 ароматазы в другие биологически активные метаболиты, такие как эстрон (E1) и 17-β-эстрадиол (E2). В сутки вырабатывается около 45 мкг данных веществ [35, 36]. Кроме того, клетки Лейдига могут также напрямую вырабатывать и выделять в кровоток небольшое количество эстрогенов (ежедневно около 5–10 мкг, что составляет до 20% от циркулирующего уровня эстрогенов) [40].

[[picXII-3-1]]
[caption="Рис. 3.1. "]
.Физиология выработки тестостерона
image::picXII-3-1.png[]

===== 3.2.1. _Циркуляция и транспорт тестостерона_

В норме у мужчин 60–70% циркулирующего тестостерона связано с высокоаффинным белком – глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Этот белок вырабатывается в печени и препятствует биологической активности связанной фракции тестостерона. Остальной тестостерон находится в низкоаффинных местах связывания большой вместимости (альбумин, α-1 кислый гликопротеин и кортикостероид-связывающий протеин), и только 1–2% тестостерона не связано с белками [41]. Тестостерон, связанный с низкоаффинными белками, может легко диссоциировать в капиллярном ложе многих органов, составляя вместе со свободным тестостероном так называемый биодоступный тестостерон [41]. Важно понимать, что при некоторых патологиях и старении уровень ГСПГ может меняться, что влияет на общий уровень циркулирующего тестостерона (табл. <<tablXII-3-1,3.1>>). Таким образом, если не учитывать данный факт, можно неправильно оценить гормональный фон у мужчин, поэтому по показаниям (см. табл. <<tablXII-3-1,3.1>>) необходимо определять уровень ГСПГ и рассчитывать уровень свободного тестостерона.

[[tablXII-3-1]]
[caption="Таблица 3.1. "]
.Основные факторы, связанные с повышением или снижением уровня ГСПГ
[cols="1,5",options="header!",]
|===

|Факторы, повышающие уровень ГСПГ
|Лекарственные препараты: противосудорожные, эстрогены, гормоны щитовидной железы +
Гипертиреоз +
Заболевания печени +
Старение +
Курение +
СПИД/ВИЧ

|Факторы, снижающие уровень ГСПГ
|Лекарственные препараты: гормон роста, глюкокортикоиды, тестостерон, анаболические андрогенные стероиды +
Гипотиреоз +
Ожирение +
Акромегалия [40] +
Болезнь Кушинга +
Инсулинорезистентность (метаболический синдром/сахарный диабет 2 типа) +
Неалкогольная жировая болезнь печени +
Нефротический синдром
|===

===== 3.2.2. _Рецептор к андрогенам_

Тестостерон и ДГЭА оказывают свое биологическое действие посредством активации специфических ядерных рецепторов. Ген андрогеновых рецепторов расположен на X-хромосоме (Xq11-12) и кодируется 8 экзонами [43]. Экзон 1 включает две полиморфные тринуклеотидные последовательности, кодирующие полиглутаминовый (CAG) и полиглициновый (GGN) участки N-концевого трансактивационного домена белка. Установлено, что активность рецептора андрогенов имеет обратно пропорциональную зависимость с длиной CAG-повтора [43]. Специфическая роль числа CAG-повтора в андрогеновых рецепторах в развитии симптомов гипогонадизма или клинических проявлений дефицита тестостерона до конца не определена [44, 45]. В РКИ показано, что длина CAG-повтора положительно связана с изменением уровня инсулина, триглицеридов натощак и диастолическим артериальным давлением. Следовательно, чем более чувствителен андрогеновый рецептор, тем выше эффективность ЗГТ [46].

==== 3.3. Роль тестостерона в сексуальной функции и репродуктивном здоровье у мужчин

===== 3.3.1. _Сексуальное развитие и созревание_

Выработка тестостерона в яичках плода начинается с 8-й по 9-ю неделю гестации после экспрессии гена SRY (Sex-determining Region Y), который регулирует организацию недифференцированного генитального гребня в яичках [47]. В течение первого триместра яички обеспечивают вирилизацию внутренних и наружных половых органов посредством стимуляции секреции андрогенов клетками Лейдига под действием плацентарного хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Во внутриутробном периоде тестостерон в основном контролирует дифференциацию внутренних половых органов и опущение яичек (регрессию связки, направляющей яичко), а ДГЭА в основном участвует в развитии наружных половых органов [48]. В пубертатном периоде происходит реактивация гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, которая обеспечивает развитие вторичных половых признаков, созревание сперматогенеза и, наряду с вкладом в другие гормональные оси, завершение подросткового скачка роста [5, 49]. В клинических моделях дефицита ароматазы и нечувствительности рецептора эстрогенов показано, что превращение тестостерона в эстрадиол необходимо для закрытия эпифизов и остановки роста [50].

===== 3.3.2. _Сексуальная функция_

Тестостерон участвует в регуляции всех этапов мужского сексуального ответа. Из всех аспектов мужского сексуального поведения сильнее всего зависят от тестостерона сексуальные мысли и мотивация [20]. В популяционном исследовании European Male Aging Study (EMAS), включавшем более 3400 мужчин в возрасте 40–80 лет из 8 европейских стран, показано, что симптомы сексуальной дисфункции и, в частности, нарушение сексуального влечения, ЭД и снижение частоты утренних эрекций являются наиболее специфическими симптомами возрастного снижения уровня тестостерона [10]. Аналогичные данные получены у пациентов, обращающихся по поводу сексуальной дисфункции [51]. Соответственно рецептор андрогенов экспрессируется в нескольких областях головного мозга, включая миндалину, медиальную преоптическую область, паравентрикулярное ядро гипоталамуса и периакведуктальное серое вещество [51, 52]. По данным экспериментальных и клинических исследований, тестостерон играет важнейшую роль в регуляции функции полового члена. В частности, тестостерон контролирует структурную целостность, необходимую для эрекции, а также активность ряда ферментов в кавернозных телах, включая положительное влияние на синтез оксида азота (NO) и отрицательное влияние на активность сигнального пути гомологов гена Ras, члена семейства A/Rho-ассоциированной киназы (RhoA/ROCK) [51, 53]. Тестостерон также участвует в ответе на адренергическую стимуляцию полового члена и обеспечивает функцию гладких мышц кавернозных тел [51, 53]. Наконец, хотя несколько авторов предположили положительную роль тестостерона в регуляции экспрессии и активности ФДЭ-5 в ткани полового члена, в других публикациях показано превалирующее ингибирующее влияние эстрогенов на данный сигнальный путь [51, 54].

В небольшом числе публикаций подтверждена возможная роль тестостерона, воздействующего на центральном и периферическом уровнях, в регуляции процесса эякуляции. Андрогеновые рецепторы экспрессируются в нескольких областях спинного мозга и супраспинальных центрах, участвующих в контроле над эякуляторным рефлексом [55]. Кроме того, в мужском половом тракте имеется сигнальный путь NO-синтазы, а также RhoA/ROCK, которые модулируются тестостероном [55].

==== 3.4. Классификация и причины мужского гипогонадизма

Мужской гипогонадизм можно классифицировать по этиологии на первичный, развивающийся вследствие тестикулярной дисфункции, и вторичный, связанный с нарушением функции гипофиза или гипоталамуса (табл. <<tablXII-3-2,3.2>>).

Первичный гипогонадизм также называют гипергонадотропным гипогонадизмом, поскольку гипофиз пытается компенсировать нарушение функции яичек путем увеличения центральной стимуляции. Напротив, при вторичном гипогонадизме отсутствует адекватная стимуляция яичек гонадотропинами, что приводит к гипогонадотропному гипогонадизму, как правило, с непропорционально нормальным или сниженным уровнем гонадотропинов [5, 36]. Также описана компенсированная субклиническая форма гипогонадизма, характеризующаяся нормальным уровнем тестостерона и повышенным уровнем ЛГ [56]; ее клиническое значение не определено [56–58]. Наконец, гипогонадизм может быть связан с различными состояниями, приводящими к снижению/отсутствию чувствительности к тестостерону и его метаболитам (табл. <<tablXII-2,2>>) [5, 36]. Данная классификация позволяет врачу правильно подбирать варианты лечения на основании этиологии гипогонадизма. У пациентов с вторичным гипогонадизмом при адекватной терапии теоретически можно добиться восстановления фертильности и нормализации уровня тестостерона, а при первичном гипогонадизме показана только згт, которая окажет негативное влияние на фертильность вследствие супрессии гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (табл. <<tablXII-2,2>>) [5, 36]. Однако также следует понимать, что вне зависимости от причины симптомы и признаки гипогонадизма могут быть одинаковыми. Напротив, они сильно зависят от возраста развития гипогонадизма [37]. Соответственно, если гипогонадизм появляется на ранних этапах, например внутриутробно, фенотип может варьировать от почти полностью женского (полная нечувствительности к андрогенам или ферментные дефекты, блокирующие синтез андрогенов) до различных нарушений вирилизации. В случае пред- или перипубертатного развития гипогонадизма вследствие более легких центральных (изолированный гипогонадотропный гипогонадизм) или периферических дефектов (синдром Клайнфельтера) может наблюдаться позднее начало пубертата с евнухоидным фенотипом. Наконец, когда гипогонадизм развивается после пубертатного возраста и особенно при старении (ВАД; см. ниже), симптомы могут иметь легкую степень и часто ошибочно принимаются за сам процесс старения [5, 37].

В 2017 г. Grossmann и Matsumoto предложили новую классификацию мужского гипогонадизма у взрослых для дифференциации функционального и органического гипогонадизма [59]. Органический гипогонадизм характеризуется наличием подтвержденной патологии, влияющей на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. В таких случаях показана стандартная терапия (гонадотропины или ЗГТ). Напротив, при функциональном гипогонадизме отсутствуют органические нарушения, влияющие на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, и таким пациентам требуется коррекция или устранение сопутствующей патологии. Настоящие рекомендации основаны на валидированной международной классификации мужского гипогонадизма у взрослых.

По данным литературы, несмотря на сопоставимую встречаемость новой коронавирусной инфекции (SARS-Cov-2) у лиц обоих полов, заболевание (COVID-19) протекает тяжелее у мужчин [60]. Точные причины для этого не описаны. Тот факт, что тестостерон может модулировать экспрессию ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) в тканях и транскрипцию трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (TMPRS2), которые участвуют в процессе попадания вируса в клетку, свидетельствует о возможной роли андрогенов в различиях в течение заболевания [61, 62]. Примечательно, что по результатам исследований у мужчин с тяжелым течением COVID-19 уровень тестостерона чаще снижен, а не повышен [63-70]. Вероятным объяснением служит экспрессия рецепторов ACE2 в яичках и клетках семенных протоков, а также на сперматогониях, клетках Лейдига и Сертоли. Таким образом, SARS-CoV-2 может нарушать выработку тестостерона и сперматогенез [71, 72]. Кроме того, вирус вызывает выраженную местную воспалительную реакцию в яичках, которая приводит к развитию вирусного орхита, переходящего в васкулит или аутоиммунный ответ, обуславливающие повреждение яичек и нарушение сперматогенеза [71, 72]. Может ли низкий уровень тестостерона напрямую обуславливать более тяжелое течение COVID-19, по-прежнему остается противоречивым. Соответственно, нельзя исключать возможность того, что низкий уровень тестостерона в острой фазе вирусной инфекции может представлять собой адаптивный и устойчивый механизм для преодоления внешнего повреждения путем выключения тестостерон-зависимых функций, включая репродуктивную, физическую или сексуальную активность, которые не требуются при ухудшении состояния [73, 74]. Аналогичные механизмы предполагаются для возрастного гипогонадизма [75]. В исследованиях, посвященных изучению пациентов в фазу восстановления после COVID-19, показана нормализация [76] или стабильно низкий уровень тестостерона в большинстве случаев [77]. Хотя не опубликовано данных по роли згт в острой фазе заболевания, рекомендуется тщательно наблюдать пациентов после выздоровления для исключения отдаленных андрологических последствий, включая нарушения сперматогенеза и выработки тестостерона.

[[tablXII-2]]
[caption="Таблица 3.2. "]
.Классификация мужского гипогонадизма
[cols="1,4",options="header",]
|===
2+|Первичный гипогонадизм (гипергонадотропный гипогонадизм)
2+h|Врожденная патология или аномалии развития
^.^h|Частые причины
^.^h|Редкие причины

|Синдром Клайнфельтера
a|* Редкие хромосомные аномалии:
- мужские синдромы XX
- синдром 47,XYY
- синдром 48,XXYY
* Трисомия по 21-й хромосоме (синдром Дауна)
* Синдром Нунана
* Аутосомные транслокации1
* Дефекты биосинтеза тестостерона
* Врожденная гиперплазия надпочечников (эктопическая надпочечниковая ткань в яичках; TART-опухоли)
* Нарушение полового развития (дисгенезия гонад)
* Мутации гена рецептора ЛГ
* Миотоническая дистрофия (включая типы I и II)
* нескорректированный крипторхизм (включая мутации INSL3 и LGR8)
* Врожденная двусторонняя анорхия
* Серповидно-клеточная анемия
* Адренолейкодистрофия

2+h|Приобретенные заболевания
^.^h|Лекарственно-индуцированный ^.^h|Очаговая патология
a|* Химиотерапевтические препараты
- Алкилирующие препараты
* Метотрексат
- Ингибиторы синтеза тестостерона
- Кетоконазол
- Аминоглутетимид
- Митотан
- Метирапон
a|* Двусторонняя хирургическая кастрация или травма
* Облучение яичек
* Орхит (включая паротит)
* Аутоиммунная недостаточность яичка
* Перекрут яичка
* Алкоголь/цирроз
- Токсины окружающей среды

2+h|Системные заболевания/состояния с поражением гипоталамуса/гипофиза
a|* Хронические системные заболевания*
* Хроническая органная недостаточность*
* Избыток глюкокортикоидов (синдром кушинга)*
* Старение*
* ВИЧ
a|* Злокачественные опухоли:
- лимфома
- рак яичка
* Повреждение спинного мозга
* Васкулит
* Инфильтративные заболевания (амилоидоз, лейкемия)

2+h|Вторичный гипогонадизм (гипогонадотропный гипогонадизм)
2+h|Врожденные нарушения или аномалии развития
^.^h|Частые причины ^.^h|Редкие причины

a|* Гемохроматоз*
* комбинированная недостаточность гормонов гипофиза
a|* идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (ИГГ) с вариантами:
- ИГГ с нормосмией
- синдром Каллмана
- изолированные мутации гена ЛГ-β
- синдром Прадера–Вилли

2+h|Приобретенные нарушения
^.^h|Лекарственно-индуцированный ^.^h|Очаговая патология
a|* Эстрогены
* Тестостерон или андрогенные анаболические стероиды
* Прогестогены (включая ципротерона ацетат)
* Лекарства, вызывающие гиперпролактинемию:
- опиаты
- аналоги или антагонисты ГНРГ
- глюкокортикоиды
a|* Травматическое повреждение головного мозга
* Опухоли гипофиза (микро/макроаденомы)
* Опухоли гипоталамуса
* Заболевания стебля гипофиза
* Ятрогенные:
- гипофизэктомия
- лучевая терапия на область гипофиза или головы
* Воспалительные и инфекционные заболевания:
- лимфоцитарный гипофизит
- инфекции гипофиза
- гранулематозные заболевания
- саркоидоз
- гранулематоз Вегенера
- другие гранулематозы
- энцефалит
* Гистиоцитоз Лангерганса
* Гиперпролактинемия вследствие очаговой патологии (образования гипоталамуса или гипофиза)

2+h|Системные заболевания/состояния, влияющие на гипоталамус или гипофиз
a|* Хронические системные заболевания*
* Метаболические заболевания
* ВИЧ-инфекция
* Хроническая органная недостаточность
* Хронический воспалительный артрит
* Избыток глюкокортикоидов (синдром кушинга)*
* Расстройства питания*
* Упражнения на выносливость
* Острые или критические заболевания
* Старение*
a|* Повреждение спинного мозга
* Перегрузка железом у трансфузионно-зависимых больных (β-талассемия)

2+h|Резистентность к андрогенам/снижение биологической активности тестостерона
2+h|Врожденная патология или нарушение развития

a|* Дефицит ароматазы
* Болезни кеннеди (спинальная и бульбарная мышечная атрофия) и другие изменения длины CAG-повторов
* Частичная или полная нечувствительность к андрогенам
* Дефицит 5α-редуктазы II типа приобретенные нарушения
|Лекарственно-индуцированные
a|Очаговая патология

* Лекарственно-индуцированная блокада рецептора к андрогенам:
- стероидные антиандрогены
- ципротерона ацетат
- спиронолактон
- нестероидные антиандрогены
- флутамид
- бикалутамид
- нилутамид
* Лекарственно-индуцированная блокада активности 5α-редуктазы:
- финастерид
- дутастерид
* Лекарственно-индуцированная блокада эстрогеновых рецепторов:
- кломифен
- тамоксифен
- ралоксифен
* Лекарственно-индуцированная блокада активности ароматазы:
- летрозол
- анастрозол
- экземестан
- повышенный уровень ГСПГ
a|Целиакия
|===

_* Состояния, воздействующие на уровень центральных и периферических гормонов и приводящие к первичному или вторичному гипогонадизму._

_^1^ Различные аутосомные транслокации в редких случаях могут вызывать гипогонадизм и бесплодие._

==== 3.5. Возрастной андрогенный дефицит

Выработка тестостерона уменьшается с возрастом. В исследовании EMAS описано снижение уровня общего тестостерона на 0,4% в год (логарифмическая зависимость уровня гормонов и возраста), а уровня свободного тестостерона – на 1,3% в год [8].

Для описания данного феномена при выявлении гипогонадизма во взрослом возрасте часто используется термин «ВАД». В литературе представлены данные, что различные заболевания и хроническая патология могут влиять на функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, приводя к развитию первичного или, чаще всего, вторичного гипогонадизма во взрослом возрасте и значительно изменяя физиологическое снижение уровня тестостерона, связанное с возрастом. Объединив данные из трех различных волн популяционного обсервационного исследования Massachusetts Male Aging Study (MMAS), включавшего 1709 мужчин в возрасте 40–70 лет, Mohr и соавт. показали, что сопутствующие заболевания и ожирение приводят к снижению, а курение связано с тенденцией к повышению уровня общего, свободного и биодоступного тестостерона [78]. Эти результаты подтверждены в исследовании EMAS [8, 57]. На основании литературных данных недавно введена концепция функционального и органического гипогонадизма [59]. Диагноз функционального гипогонадизма основан на исключении классической (органической) этиологии. Основные причины функционального гипогонадизма включают ожирение, сопутствующие заболевания и старение, причем большинство случаев приходится на первые два фактора. Выброс провоспалительных цитокинов при хроническом воспалении и адипоцитокинов и эстрадиола при ожирении может подавлять гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. Роль возраста у мужчин младше 80 лет представляется незначительной [59]. Учитывая функциональный характер подавления гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и потенциальную обратимость симптомов на фоне эмпирических мероприятий, таких как снижение веса, необходимость ЗГТ остается под вопросом [59].

===== 3.5.1. _Диагностика_

Фенотип пациента с гипогонадизмом не зависит от этиологии состояния, но чаще определяется возрастом развития. При полном дефиците тестостерона во внутриутробном возрасте симптомы могут быть катастрофическими, от почти полного женского фенотипа (полная нечувствительность к андрогенам или дефекты ферментов, блокирующие синтез андрогенов) до различных нарушений вирилизации и половых органов промежуточного типа (микропенис, гипоспадия, крипторхизм) [5, 36]. Задержка пубертатного развития и евнухоидный фенотип (скудный волосяной покров, высокий голос, маленькие яички, половой член и предстательная железа (ПЖ)) являются характерными признаками, развивающимися в пре- или перипубертатном периоде в результате менее выраженных центральных (изолированный гипогонадотропный гипогонадизм) или периферических нарушений (например, синдром клайнфельтера) [5, 36]. Если гипогонадизм развивается во взрослом возрасте, особенно при функциональном характере, симптомы часто имеют легкую степень, их трудно распознать и часто путают с процессом старения [5, 36] или сопутствующими хроническими заболеваниями. Неспецифические клинические проявления могут включать усталость, слабость и снижение энергии, а также нарушение сексуальной функции. В исследовании EMAS показано, что триада симптомов – нарушение сексуальной функции, включая низкое либидо, ухудшение спонтанных эрекций и ЭД – обычно связана со снижением уровня тестостерона [10]. Напротив, психологические и физические симптомы менее информативны [10].

Основные диагностические признаки ВАД включают признаки и симптомы гипогонадизма в сочетании с биохимическим подтверждением низкого уровня общего тестостерона в утреннее время в двух и более измерениях, выполненных с помощью достоверного анализа. Уровень тестостерона имеет циркадные вариации, которые сохраняются с возрастом [79, 80]. Он также зависит от приема пищи [81], поэтому его необходимо измерять натощак в утреннее время (от 7 до 11 часов). Кроме того, при получении низкого уровня необходимо всегда выполнять повторный анализ и обязательно перед началом ЗГТ.

Жидкостная хроматография/тандем-масс-спектрометрия представляет собой стандартный и наиболее точный метод оценки уровня половых гормонов. Стандартизированные автоматические платформы для иммуноферментного анализа уровня общего тестостерона имеют хорошую корреляцию с жидкостной хроматографией [82]. Напротив, доступные иммуноферментные анализы не позволяют точно определить уровень свободного тестостерона, поэтому они не рекомендуется для его прямой оценки [41]. Жидкостная хроматография/тандем-масс-спектрометрия остается стандартным методом для определения уровня свободного тестостерона. Кроме того, его можно рассчитать по специальной формуле, включающей уровень ГСПГ и альбумина [83] http://www.issam.ch/freetesto.htm).

В метаанализах показано, что ЗГТ неэффективна у мужчин с исходным уровнем общего тестостерона более 12 нмоль/л (3,5 нг/мл). Положительный эффект наблюдается только при уровне тестостерона <12 нмоль/л, и он выше при тяжелом гипогонадизме (общий тестостерон <8 нмоль/л). Следовательно, при наличии специфических симптомов уровень общего тестостерона <12 нмоль/л следует рассматривать в качестве порогового значения для начала ЗГТ [84, 85]. Как описано выше, при выявлении нарушений, которые могут влиять на уровень ГСПГ, следует рассчитывать уровень свободного тестостерона, чтобы лучше оценить гормональный фон (рис. <<picXII-3-2,3.2>>). К сожалению, несмотря на возможную клиническую пользу [86], в исследованиях не валидировано порогового значения свободного тестостерона. В ряде публикаций показано, что уровень свободного тестостерона <225 пмоль/л (<6,5 нг/дл) связан с симптомами гипогонадизма [10, 51, 87, 88].

При снижении уровня общего тестостерона необходимо определить уровень ЛГ и пролактина, чтобы правильно оценить причину и исключить возможные органические формы (рис. <<picXII-3-2,3.2>>). Вследствие отрицательного влияния пролактина на либидо оценка его уровня также входит в скрининг пациентов со снижением сексуального влечения. Кроме того, при наличии специфических симптомов, таких как нарушение зрения, головная боль [89, 90], или подтверждении гиперпролактинемии показана магнитно-резонансная томография (МРТ) гипофиза, а также оценка уровня других гормонов гипофиза. МРТ гипофиза также показана при выраженном гипогонадизме (<6 нмоль/л; 1,75 нг/мл) и непропорциональном уровне гонадотропинов (рис. <<picXII-3-2,3.2>>) [89, 90].

[[picXII-3-2]]
[caption="Рис. 3.2. "]
.Диагностика возрастного гипогонадизма
image::picXII-3-2.png[]

===== 3.5.2. _Сбор анамнеза_

В таблице <<tablXII-3-3,3.3>> представлены специфические симптомы, связанные с ВАД. Операции по поводу крипторхизма или гипоспадии могут указывать на врожденные нарушения. Кроме того, необходимо оценивать в каждом случае хронические и системные сопутствующие заболевания, а также исключать прием лекарств, которые могут влиять на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось (см. табл. <<tablXII-3-2,3.2>>). При острых заболеваниях развивается функциональный гипогонадизм, и на их фоне нецелесообразно определять уровень общего тестостерона. Пациенты с гипогонадизмом хуже переносят SARS-CoV-2, что указывает на необходимость уточнения роли тестостерона при остром заболевании [63, 91]. Разработан ряд самостоятельно заполняемых опросников или структурированных шкал для диагностики гипогонадизма. Хотя данные инструменты для сбора анамнеза эффективны в дополнение к биохимическому диагнозу гипогонадизма или при оценке эффективности ЗГТ, их специфичность остается довольно низкой и их не рекомендуется использовать для систематического скрининга мужчин на гипогонадизм [92].

[[tablXII-3-3]]
[caption="Таблица 3.3. "]
.Специфические симптомы, связанные с ВАД
[cols=",,,",options="header",]
|===
|
^.^|Нарушения сексуальной функции
^.^|Физическое самочувствие
^.^|Психологические симптомы

|*Более специфические*
a|* Снижение либидо
* Эректильная дисфункция
* Ухудшение спонтанных/утренних эрекций
a|* Снижение физической активности
* Трудности при ходьбе > 1 км
* Трудности при наклонах
a|* Плохое настроение/расстройства настроения
* Уменьшение мотивации
* Усталость

|*Менее специфические*
a|* Снижение частоты половых актов
* Снижение частоты мастурбации
* Отсроченная эякуляция
a|* Горячие приливы
* Уменьшение энергии
* Снижение физической силы/функции/активности
a|* Нарушение концентрации или мнемонических способностей
* Нарушения сна
|===

===== 3.5.3. _Физикальное исследование_

Поскольку ожирение часто связано с гипогонадизмом (обычно функциональным), всем пациентам рекомендуется определять индекс массы тела (ИМТ) и окружность талии.

Размер яичек и полового члена, а также наличие вторичных половых признаков дает полезную информацию по общего андрогенному статусу. Кроме того, отношение верхнего сегмента к нижнему (норма >0,92) и размаху рук к росту (норма <1,00) позволяет выявить евнухоидное строение тела, особенно у пациентов с препубертатным гипогонадизмом или пубертатной задержкой. Наконец, перед началом ЗГТ (любого вида) или для подтверждения гипогонадизма всем пациентам необходимо выполнять пальцевое ректальное исследование для исключения изменений пж [93].

===== 3.5.4. _Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике возрастного гипогонадизма_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Нарушение сексуальной функции является наиболее специфичным симптомом ВАД
|

|Диагноз ВАД должен быть основан на специфических признаках и симптомах дефицита тестостерона в сочетании с низким уровнем тестостерона крови
|

|Функциональный гипогонадизм развивается вследствие сопутствующих заболеваний/ лекарственных препаратов, который могут влиять на выработку тестостерона во взрослом возрасте. Функциональный гипогонадизм является диагнозом исключения, если не выявлены органические причины гипогонадизма
|
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Необходимо оценивать сопутствующие заболевания, лекарственные препараты и вещества, которые могут влиять на выработку/действие тестостерона
|Сильная

|Необходимо определять уровень общего тестостерона в утреннее время натощак (7–11 часов утра) с использованием достоверного метода
|Сильная

|При уровне тестостерона ниже 12 нмоль/л необходимо определить его повторно как минимум один раз перед назначением ЗГТ
|Сильная

|Уровень общего тестостерона 12 нмоль/л (3,5 нг/мл) является достоверным порогом для диагностики ВАД
|Сильная

|При наличии показаний необходимо определять уровень ГСПГ и рассчитывать уровень свободного тестостерона
|Сильная

|Рассчитанный уровень свободного тестостерона <225 пмоль/л является пороговым для диагностики ВАД
|Слабая

|Для дифференцирования первичного и вторичного гипогонадизма необходимо определять уровень ЛГ и ФСГ
|Сильная

|При снижении сексуального влечения или других характерных признаках/симптомах и низком или у нижней границы нормы уровне тестостерона необходимо определять уровень пролактина
|Сильная

|При вторичном гипогонадизме, повышенном уровне пролактина или специфических симптомах образования гипофиза и/или дефиците других гормонов передней доли гипофиза показана МРТ гипофиза
|Сильная

|МРТ гипофиза показана при выраженном вторичном гипогонадизме (уровень общего тестостерона <6 нмоль/л)
|Слабая
|===

===== 3.5.5. _Рекомендации по скринингу пациентов с возрастным гипогонадизмом_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Скрининг ВАД показан только при наличии симптомов (включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа)
|Сильная

|Для систематического скрининга ВАД необязательно использовать структурированные опросники и самостоятельно заполняемые шкалы, поскольку они имеют низкую специфичность
|Сильная
|===

==== 3.6. Лечение возрастного андрогенного дефицита

===== 3.6.1. _Показания и противопоказания к лечению возрастного андрогенного дефицита_

Пациенты с симптоматическим гипогонадизмом (уровень общего тестостерона <12 нмоль/л) без специфических противопоказаний являются кандидатами на ЗГТ (табл. <<tablXII-3-4,3.4>>).

Абсолютные противопоказания включают нелеченый рак грудной или предстательной железы. К относительным противопоказаниям относятся острые сердечно-сосудистые явления, а также неконтролируемая или плохо контролируемая застойная сердечная недостаточность и выраженные симптомы нарушенного мочеиспускания (СНМ; показатель шкалы IPSS >19 баллов), поскольку в литературе представлено недостаточно информации по отдаленному влиянию ЗГТ [66]. Кроме того, при отягощенном семейном анамнезе по венозной тромбоэмболии требуется дообследование для исключения недиагностированной тромбофилии/гипофибринолиза [94]. В таких случаях перед назначением ЗГТ требуется тщательное консультирование. При уровне гематокрита более 54% необходимо отменить ЗГТ, снизить дозу, изменить форму дозирования или выполнить венесекцию в зависимости от клинической ситуации во избежание потенциальных сердечно-сосудистых осложнений. При более низком гематокрите (48–50%) требуется тщательное обследование, чтобы предотвратить патологическое повышение на фоне ЗГТ, особенно у пациентов группы высокого риска, например с хронической обструктивной болезнью легких или обструктивным апноэ во сне. В исследовании Framingham Heart Study показано, что уровень гематокрита >48% связан с повышением риска ишемической болезни сердца, ССЗ и смертности [95]. Наконец, ЗГТ подавляет выработку гонадотропинов и эндогенную секрецию тестостерона, а также сперматогенез, поэтому она противопоказана мужчинам, желающим сохранить фертильность [96]. Вторичный гипогонадизм характеризуется низким или непропорционально нормальным уровнем гонадотропинов, поэтому, если необходимо сохранить фертильность, целесообразно восполнить недостаток гонадотропинов аналогами ФСГ и ЛГ [97].

[[tablXII-3-4]]
[caption="Таблица 3.4. "]
.Основные противопоказания к терапии тестостероном
[cols="1,3",options="header!",]
|===

|*Абсолютные противопоказания*
|Местнораспространенный или метастатический рак предстательной железы (РПЖ)

Рак грудной железы

Желание сохранить фертильность гематокрит ≥ 54%

Неконтролируемая или плохо контролируемая сердечная недостаточность

|*Относительные противопоказания*
|Показатель шкалы IPSS > 19 баллов

Исходный гематокрит 48–50%

Отягощенный семейный анамнез по венозной тромбоэмболии
|===

===== 3.6.2. _Эффективность заместительной гормональной терапии_

====== 3.6.2.1. _Сексуальная дисфункция_

К основным симптомам гипогонадизма относят расстройства сексуальной функции [5, 10, 98, 99]. Получены убедительные данные о том, что ЗГТ у пациентов с гипогонадизмом (уровень общего тестостерона <12 нмоль/л) оказывает положительное влияние на несколько аспектов сексуальной жизни. При этом не доказано, что ЗГТ эффективна в лечении сексуальной дисфункции у эугонадных мужчин [53, 85, 100, 101]. Положительное влияние на сексуальную функцию больше связано непосредственно с нормализацией уровня тестостерона, чем с используемой формой дозирования [101, 102].

По данным метаанализа плацебоконтролируемых РКИ, в которых в качестве инструмента для оценки эффективности использовали Международный индекс эректильной функции (МИЭФ) [103], ЗГТ улучшает эректильную функцию, а при тяжелом гипогонадизме (уровень общего тестостерона <8 нмоль/л) эффективность выше, чем при менее выраженном (уровень общего тестостерона <12 нмоль/л). Аналогичные результаты получены по улучшению сексуального влечения, однако выраженность эффекта ниже при наличии метаболических нарушений (сахарного диабета и ожирения). Кроме того, клинически значимое улучшение на фоне ЗГТ в режиме монотерапии наблюдается только у пациентов с ЭД легкой степени [85]. По сравнению с группой плацебо также отмечается улучшение других параметров сексуальной функции, включая частоту половых актов, оргазмическую функцию и общую удовлетворенность [85]. У пациентов с сопутствующими заболеваниями, например сахарным диабетом, на фоне ЗГТ наблюдается умеренное улучшение сексуальной функции, и им, вероятно, следует дополнительно назначить ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) [5, 101]. Следует отметить, что положительный эффект комбинированной терапии тестостероном и ингибиторами ФДЭ-5 полностью не изучен [53]. Кроме того, отсутствует информация о комбинированном использовании тестостерона и других препаратов для лечения ЭД [5, 101].

В исследовании Sexual Function Trial of the Testosterone Trials (одном из самых крупных плацебоконтролируемых исследований ЗГТ) описано стабильное улучшение 10 из 12 показателей сексуальной активности у пожилых мужчин (≥65 лет) с гипогонадизмом, в особенности частоты половых актов, мастурбации и ночных эрекций (по данным опросника PDQ-Q4) [104]. Хотя выраженность улучшения была пропорциональна увеличению уровня общего тестостерона, свободного тестостерона и E2, авторы не смогли определить пороговый уровень [105]. Кроме того, в исследовании 220 мужчин с метаболическим синдромом с или без сахарного диабета 2 типа показано улучшение сексуальной функции у пациентов с исходными нарушениями по данным шкалы МИЭФ, а также увеличение либидо и сексуальной удовлетворенности [24].

====== 3.6.2.2. _Строение тела и метаболический профиль_

У больных с возрастным гипогонадизмом выше пропорция жировой ткани и ниже масса мышечной ткани по сравнению с мужчинами с нормальным уровнем тестостерона [105]. Основной эффект низкого уровня тестостерона заключается в увеличении массы висцерального жира и отложении жировой ткани в печени и мышцах; также он способствует развитию атеросклероза [19]. Как отмечалось выше, в ряде публикаций показано уменьшение пропорции жировой ткани и увеличение пропорции мышечной массы на фоне ЗГТ [106]. Кроме того, ЗГТ также приводит к снижению окружности талии, массы тела и ИМТ, и эти изменения более выражены через 12 месяцев терапии [106–108]. В РКИ T4DM с 2-летним наблюдением показано, что ЗГТ в комбинации с изменением образа жизни более эффективна в уменьшении окружности талии, общей жировой массы и массы абдоминального жира, а также увеличении общей мышечной силы и силы мышц недоминантной руки по сравнению с программой изменения образа жизни без ЗГТ [30]. Кроме того, наблюдается тенденция к снижению веса, хотя различие не достигло статистической значимости. Вероятно, это связано с одновременным увеличением мышечной и уменьшением жировой массы. Однако следует понимать, что эти результаты получены преимущественно в реестровых и обсервационных исследованиях, в которых были серьезные ограничения из-за риска искажений при отборе пациентов для нерандомизированного назначения ЗГТ. Соответственно в Рки показано только уменьшение пропорции жировой ткани и симметричное увеличение пропорции мышечной массы на фоне ЗГТ без изменения массы тела [84].

====== 3.6.2.3. _Настроение и когнитивная функция_

В ряде обсервационных исследований показана взаимосвязь между депрессивными симптомами, снижением качества жизни и гипогонадизмом [109, 110]. Однако до сих пор не определена специфическая взаимосвязь между гипогонадизмом и встречаемостью депрессии [110]. Лишь в отдельных плацебоконтролируемых РКИ оценивали влияние ЗГТ на депрессивные симптомы. В исследовании TTrials с использованием нескольких инструментов оценки показано, что ЗГТ улучшает настроение и депрессивные симптомы как непрерывные показатели [104]. При этом выраженность эффекта была небольшой.

Аналогично, в самом крупном метаанализе доступных исследований, включавшем 1890 мужчин с гипогонадизмом из 27 РКИ (исходный уровень общего тестостерона <12 нмоль/л или свободного тестостерона <225 пмоль/л), выявлено положительное влияние ЗГТ, особенно у пациентов с менее выраженными симптомами [111]. В исследовании BLAST по ЗГТ у мужчин с сахарным диабетом 2 типа показано, что наличие депрессии уменьшает положительное роль ЗГТ в отношении сексуальной дисфункции [29].

В литературе не представлено достаточно убедительных данных по влиянию ЗГТ на качество жизни. Хотя по данным метаанализов эффективность ЗГТ выше, чем у плацебо, низкая выраженность эффекта снижает научную значимость данных результатов [102, 112].

Роль ЗГТ у пациентов с когнитивным нарушением изучена в еще меньшей степени. В исследовании TTrials оценивали возможное улучшение когнитивной функции на фоне ЗГТ у 493 пациентов с нарушением памяти, связанным с возрастом. В окончательном анализе не показано положительного влияния ЗГТ на улучшение когнитивной функции [104].

====== 3.6.2.4. _Костная ткань_

Минерализация костной ткани происходит при нормальном уровне половых гормонов [113]. Несмотря на слабую связь между гипогонадизмом легкой степени и остеопенией/остеопорозом, тяжелый гипогонадизм (уровень общего тестостерона <3,5 нмоль) часто сопровождается потерей костной ткани и остеопорозом, независимо от возраста пациента [113]. В двух независимых метаанализах показано положительное влияние ЗГТ на минеральную плотность костной ткани (Мпкт) с наиболее выраженными изменениями на уровне поясничного отдела позвоночника [114, 115]. Результаты исследования TTrials подтверждают, что згт способствует повышению МПКТ у возрастных мужчин с гипогонадизмом, особенно в поясничном отделе позвоночника [104], а в исследовании T4DM описано более выраженное положительное влияние на компактную костную ткань [116]. При этом в литературе не представлено убедительных данных, чтобы оценить непосредственное влияние ЗГТ на риск переломов костей [113]. Кроме того, не изучена роль ЗГТ в качестве дополнительного лечения к антирезорбтивным препаратам у пациентов с гипогонадизмом и высоким риском переломов. По этой причине антирезорбтивная терапия в режиме монотерапии является первой линией у мужчин с гипогонадизмом и высоким риском переломов. Комбинация антирезорбтивной терапии и ЗГТ показана только при наличии симптомов гипогонадизма.

====== 3.6.2.5. _Жизненная активность и физическая сила_

Хорошо изучена роль тестостерона в стимулировании роста мышц и мышечной силы. Благодаря этому андрогенные анаболические стероиды используются для улучшения результатов и повышения физических возможностей в ряде соревновательных видов спорта [117]. На фоне ЗГТ у мужчин с гипогонадизмом наблюдается повышение мышечной массы и уменьшение жировой массы при незначительном влиянии на массу тела [84]. Тем не менее роль ЗГТ у пожилых мужчин с ограниченной подвижностью до конца не определена. В исследовании National Health and Nutrition Examination Survey 1999–2004 гг. [118] не выявлено связи между уровнем общего тестостерона и физической активностью. Пропорция мужчин без ожирения с физической активностью в наивысшем тертиле с уровнем тестостерона на нижней границе или ниже нормы была ниже, чем у мужчин из наименьшего тертиля по физической активности. По данным исследования TTrials, ЗГТ не увеличивает пропорцию мужчин, чья дистанция ходьбы за 6 минут повысилась более чем на 50 м, и не способствует абсолютному увеличению дистанции, проходимой 387 мужчинами, включенными в исследование физических возможностей [104]. Однако при анализе всей популяции исследования TTrials показано хотя и небольшое, но статистически значимое улучшение обоих параметров [104]. Аналогичные результаты получены в исследовании Vitality Trial [104].

====== 3.6.2.6. _Резюме по данным литературы и рекомендации по эффективности заместительной гормональной терапии_

[cols="",options="header",]
|===
|Резюме по данным литературы

|ЗГТ терапия эффективна при легких формах ЭД и снижении либидо у мужчин с гипогонадизмом
|ЗГТ положительно влияет на другие симптомы сексуальной дисфункции, включая частоту половых актов, оргазмическую функцию и общую удовлетворенность
|ЗГТ способствует увеличению мышечной массы, снижению жировой массы и уменьшению инсулинорезистентности
|ЗГТ позволяет снизить вес, окружность талии и улучшить липидный профиль, но в литературе не представлено убедительных данных
|ЗГТ эффективна при депрессивных симптомах легкой степени у мужчин с гипогонадизмом
|ЗГТ позволяет повысить МПКТ, но не получено данных о снижении риска переломов
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|ЗГТ не показана мужчинам с эугонадизмом
|Сильная

|ЗГТ является методом первой линии у пациентов с симптоматическим гипогонадизмом и ЭД легкой степени
|Сильная

|При более тяжелой степени ЭД показана комбинированная терапия ингибиторами ФДЭ-5 и ЗГТ, поскольку она превосходит по эффективности ЗГТ в режиме монотерапии
|Слабая

|Для лечения тяжелых депрессивных симптомов и остеопороза показана стандартная терапия
|Сильная

|ЗГТ не показана для улучшения строения тела, снижения веса и улучшения кардиометаболического профиля
|Слабая

|ЗГТ не показана возрастным мужчинам для улучшения когнитивной функции и физической силы
|Сильная
|===

===== 3.6.3. _Выбор терапии_

====== 3.6.3.1. _Факторы образа жизни_

Как указано выше, функциональный гипогонадизм часто связан с ожирением и метаболическими расстройствами [119]. По этой причине снижение веса и изменение образа жизни являются первичным подходом при гипогонадизме у мужчин с избыточной массой или ожирением. В метаанализе подтверждено, что низкокалорийная диета способствует уменьшению выраженности вторичного гипогонадизма, связанного с ожирением, за счет увеличения уровня общего и свободного тестостерона, уменьшения уровня эстрогенов и восстановления нормального уровня гонадотропинов крови [120]. Эти данные подтверждены в обновленном метаанализе, согласно которому повышение уровня тестостерона связано со снижением веса [121].

Аналогичные результаты можно получить посредством физической активности, которая связана с длительностью нагрузки по расписанию и достигнутым снижением веса [121]. При этом следует понимать, что на фоне низкокалорийной диеты и физической активности происходит довольно умеренное повышение уровня тестостерона (1–2 нмоль/л) [120, 121]. Кроме того, через три года восстанавливается 60–86% от снижения веса, а через пять лет – 75–121% [122]. Более выраженного повышения уровня тестостерона можно добиться после бариатрических операций, со средним показателем около 10 нмоль/л, в зависимости от степени снижения массы тела [121]. Изменение образа жизни представляет собой важный и необходимый аспект при ожирении. Дополнительная ЗГТ у мужчин с ожирением способствует уменьшению выраженности симптомов гипогонадизма, которого не наблюдается только при изменении образа жизни [97]. В ряде публикаций показана более высокая эффективность изменения образа жизни в комбинации с ЗГТ у пациентов с симптоматическим гипогонадизмом [88]. В настоящее время продолжается крупное плацебоконтролируемое РКИ, в котором сравнивают снижение встречаемости сахарного диабета 2 типа и толерантности к глюкозе через два года на фоне комбинации ЗГТ с изменениями образа жизни и изменений образа жизни в качестве единственной меры [30].

====== 3.6.3.2. _Лекарственная терапия_

В таблице <<tablXII-3-5,3.5>> представлено несколько форм дозирования тестостерона. Прямого сравнения между различными препаратами не проводилось. Необходимо подробно информировать пациентов, которым планируется ЗГТ, о недостатках и преимуществах всех доступных препаратов тестостерона. Выбор зависит от клинической ситуации, доступности форм дозирования, потребностей и ожиданий пациента [123].

[discrete]
====== 3.6.3.2.1. Пероральные препараты тестостерона

Этерификация тестостерона длинноцепочечными жирными кислотами (тестостерона ундеканоат) способствует всасыванию препарата в кишечнике через лимфатическую систему в обход печени. Данная форма дозирования в виде эфира с олеиновой кислотой доступна с 1970-х гг. И недавно была изменена на смесь касторового масла и пропиленгликоля лаурата (TU caps), чтобы препарат не подвергался деградации при комнатной температуре [123]. Основным ограничением остается низкая биодоступность, которая в значительной степени зависит от количества употребляемого жира [123]. Недавно Федеральная служба Сша по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрила новую формулу дозирования перорального тестостерона ундеканоата, с целью повышения биодоступности включающую систему доставки препарата в твердой капсуле, заполненной жидкостью, и содержащую большее количество действующего вещества (225 мг) (http://www.fda.gov/media/110187/download). В исследовании с открытым приемом длительностью около 4 месяцев (NCT02722278) у 145 из 166 пациентов с гипогонадизмом (87%), которые получали TU caps, средний уровень общего тестостерона вернулся к нормальным значениям по завершении терапии (http://www.fda.gov/media/110187/download). Следует отметить, что TU caps недоступны в европе.

Местеролон представляет собой производное 5α-дгт для перорального приема. Как и ДГТ, он не превращается в эстрогены и может применяться в течение небольшого периода времени по специфическим показаниям, например при болезненной гинекомастии. Однако отсутствие полного спектра биологической активности ограничивает его длительное применение [123].

[discrete]
====== 3.6.3.2.2. Парентеральные препараты тестостерона

Инъекционные препараты тестостерона можно классифицировать по периоду полувыведения (табл. <<tablXII-3-5,3.5>>). Тестостерона пропионат представляет собой эфир короткого действия, который вводится в раздельных дозах (обычно по 50 мг каждые 2–3 дня), что является основным ограничением к его применению [123]. Ципионат и энантат тестостерона являются препаратами короткого действия, которые вводят каждые 2–4 недели. В ряде стран доступна форма дозирования Сустанон®, содержащая комбинацию эфиров тестостерона (ундеканоат, изокапроат, фенилпропионат, пропионат), которая обеспечивает постепенное выделение тестостерона в кровоток. Данные препараты отличаются сильными колебаниями уровня тестостерона крови, часто плохо переносятся пациентами и приводят к таким побочным эффектам, как полицитемия [123, 124]. В настоящее время широко доступны инъекционные формы тестостерона ундеканоата длительного действия [123]; они имеют очень хороший профиль безопасности/эффективности, позволяя получить стабильный уровень тестостерона при введении 1000 мг каждые 12 недель после 6 недель нагрузочной дозы. После 3–5 инъекций можно перейти на введение каждые 10–14 недель, в зависимости от уровня тестостерона непосредственно перед следующей инъекцией для его поддержания в терапевтическом диапазоне (обычно от 12 до 18 нмоль/л перед введением) [123, 125].

[discrete]
====== 3.6.3.2.3. Трансдермальные препараты тестостерона

Среди доступных трансдермальных форм дозирования чаще всего применяется гель с тестостероном. Гель быстро всасывается роговым слоем кожи, создавая резервуар в подкожных тканях, из которого тестостерон постепенно выделяется в кровь в течение 24 часов после аппликации. Данные препараты позволяют нормализовать уровень тестостерона и имеют прекрасный профиль безопасности [123].

Появление специфических систем и кожных энхансеров способствует усилению всасывания препарата через кожу, позволяя снизить побочные эффекты. Местные нежелательные реакции развиваются реже, чем при использовании пластыря, однако сохраняется риск передачи тестостерона при тесном контакте с поверхностью кожи. Для снижения риска рекомендуется закрывать поверхность кожи одеждой или наносить гель на поверхности, контакт с которыми обычно ограничен (внутренняя поверхность бедра) [123]. Кроме того, для снижения общего количества наносимого геля и остающихся на коже частиц разработаны новые формы дозирования с концентрацией тестостерона 1,62–2% [123]. Другой трансдермальной формой является топический спиртовой 2% раствор, который наносится в подмышечную впадину 1 раз в сутки с помощью дозированного аппликатора [123]. В европе этот препарат не зарегистрирован. Для оптимального дозирования необходимо контролировать уровень тестостерона. Анализ крови выполняют через 2–4 часа после нанесения геля. Пиковый уровень всасываемого тестостерона используют в качестве референтного показателя для адекватного терапевтического уровня. Следует отметить, что уровень тестостерона после аппликации может варьировать, поэтому его необходимо измерять повторно, особенно если в месте забора крови случайно попадается гель, что приводит к ложно-завышенному результату.

В ряде стран европы доступен ДГТ в виде 2,5% гидроалкогольного геля. Он быстро всасывается, создавая стабильную концентрацию в течение двух-трех дней. Как и местеролон, ДГТ не подвергается ароматизации, но эффективен при определенных заболеваниях, например гинекомастии и микрофаллосе [123].

[discrete]
====== 3.6.3.2.4. Трансмукозные лекарственные формы

[discrete]
====== 3.6.3.2.4.1. Трансбуккальные препараты тестостерона

В некоторых странах по-прежнему доступна буккальная система дозирования. Она состоит из мукоадгезивной таблетки с замедленным высвобождением, которую необходимо наносить на десну на верхней челюсти два раза в день. Таблетки не растворяются во рту полностью, и их необходимо удалять через 12 часов. Данный препарат восстанавливает уровень тестостерона до физиологических значений с минимальными или временными побочными явлениями, включая отек десен, появление волдырей и гингивит [123].

[discrete]
====== 3.6.3.2.4.2. Назальные препараты тестостерона

В ряде стран, включая США и Канаду, доступен гель для назального применения. Он применяется два-три раза в сутки с помощью специальной дозированной помпы. Нанесение занимает мало времени, неинвазивно, удобно и не связано с риском вторичной передачи, характерной для других топических форм дозирования [123].

[discrete]
====== 3.6.3.2.5. Подкожное депо

В США, Великобритании и Австралии доступны гранулы с тестостероном для имплантации. Данная форма дозирования имеет наиболее длительное действие, от 4 до 7 месяцев. При этом процедура является инвазивной, и пациенты могут от нее отказаться [123].

[discrete]
====== 3.6.3.2.6. Антиэстрогены

Антиэстрогены, включая селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) и ингибиторы ароматазы, применяются по нерецептурным показаниям для восстановления уровня тестостерона и фертильности у мужчин с вторичным функциональным гипогонадизмом или идиопатическим бесплодием. Механизм действия основан на подавлении гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси эстрогенами, по причине чего они особенно эффективны у мужчин с ожирением и метаболическими расстройствами [121]. В этом случае гипотеза состоит в том, что избыток жировой ткани приводит к повышению активности ароматазы и уровня эстрогенов, вызывая нарушение гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси [119]. Такой механизм действия требует нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, и данные препараты неэффективны при первичном или вторичном органическом гипогонадизме. В клинической практике применяются два СРЭМ, которые связывают рецепторы эстрогенов за счет агонистического или антагонистического эффекта, в зависимости от ткани-мишени, и ингибиторы ароматазы, которые препятствуют превращению андрогенов в эстрогены [123]. К настоящему времени опубликовано недостаточно данных. Все препараты применяются по нерецептурным показаниям, а СРЭМ, благодаря своему антагонистическому действию на венозные сосуды, повышают риск венозной тромбоэмболии [123]. Необходимо информировать пациентов об этом риске, несмотря на отсутствие публикаций. При длительном применении данных препаратов снижается МПКТ и может развиваться остеопороз, что приводит к увеличению риска переломов.

[discrete]
====== 3.6.3.2.7. Гонадотропины

Учитывая вышеперечисленные ограничения антиэстрогенов, стандартом для пациентов с вторичным гипогонадизмом, которые хотят сохранить фертильность, является терапия гонадотропинами (табл. <<tablXII-3-5,3.5>>) [123]. Препараты основаны на ХГЧ, выделенном из мочи беременных женщин. Самые дорогие препараты – рекомбинантный ХГЧ и ЛГ – не имеют клинических преимуществ [123]. По данным метаанализа, комбинация ХГЧ и ФСГ превосходит по эффективности монотерапию каждым из препаратов. Как и ХГЧ, применение рекомбинантного ФСГ не дает преимуществ по сравнению с препаратами, выделенными из мочи [125]. Применение гонадотропинов подробно описано в разделе 10.

[[tablXII-3-5]]
[caption="Таблица 3.5. "]
.Доступные препараты для лечения гипогонадизма
[cols=",,,,,",options="header",]
|===
^.^|Форма дозирования
^.^|Химическая структура
^.^|Период полувыведения
^.^|Стандартная дозировка
^.^|Преимущества
^.^|Недостатки

6+|*Гонадотропины*
6+|Хорионический гонадотропин

|Экстрактивный
|ХГЧ, выделенный из мочи беременных женщин
|Не применимо
|1000–2000 МЕ 3 раза в неделю
|Низкая стоимость
|Несколько введений в неделю

|Рекомбинантный
|Человеческий рекомбинантный ХГЧ
|Не применимо
|Нет данных у мужчин
|Не применимо
|

6+|*Лютеинизирующий гормон*

|Рекомбинантный
|Человеческий рекомбинантный ЛГ
|Не применимо
|Нет данных у мужчин
|Не применимо
|

6+|*Фолликулостимулирующий гормон*

|Экстрактивный
|ФСГ, выделенный из мочи беременных женщин
|Не применимо
|75–150 МЕ 3 раза в неделю
|Высокая стоимость
|Несколько введений в неделю

|Рекомбинантный
|Человеческий рекомбинантный ФСГ
|Не применимо
|75–150 МЕ 3 раза в неделю
|Высокая стоимость
|Несколько введений в неделю

6+|*Препараты тестостерона*

6+|*Пероральные*

|Тестостерона ундеканоат
|17-α-гидроксилированный
|4 часа
|120–240 мг 2–3 р/сут
|Уменьшение эффекта первого прохождения через печень. Удобство приема. Титруемая доза
|Непредсказуемая абсорбция в зависимости от употребления жирной пищи. Необходимо принимать во время еды

|Местеролон
|1α-метил-4,5α-дигидрокситестостерон
|12 часов
|50–100 мг 2–3 р/сут
|Удобство приема. Титруемая доза. Эффективен при гинекомастии
|Не ароматизируется

6+|*Парентеральные*

|Тестостерона энантат
|17-α-гидроксилированный
|4–5 дней
|250 мг каждые 2–3 недели
|Низкая стоимость. Препараты короткого действия позволяют отменить терапию при развитии побочных эффектов
|Колебания уровня тестостерона. Несколько инъекций. Относительный риск полицитемии

|Тестостерона ципионат
|17-α-гидроксилированный
|8 дней
|200 мг каждые 2–3 недели
|Низкая стоимость. Препараты короткого действия позволяют отменить терапию при развитии побочных эффектов
|Колебания уровня тестостерона. Несколько инъекций. Относительный риск полицитемии

|Тестостерона пропионат
|17-α-гидроксилированный
|20 часов
|100 мг каждые 2 дня
|Низкая стоимость. Препараты короткого действия позволяют отменить терапию при развитии побочных эффектов
|Колебания уровня тестостерона. Несколько инъекций. Относительный риск полицитемии

|Смесь эфиров тестостерона

Пропионат (30 мг)

Фенилпропионат (60 мг)

Изокапроат (60 мг)

Деканоат (100 мг)
|
|4–5 дней
|250 мг каждые 3 недели
|Колебания уровня тестостерона. Несколько инъекций. Относительный риск полицитемии
|Колебания уровня тестостерона. Несколько инъекций. Относительный риск полицитемии

|Тестостерона ундеканоат в касторовом масле
|17-α-гидроксилированный
|34 дня
|1000 мг каждые 10–14 недель

*750 мг каждые 10 недель
|Стабильный уровень тестостерона без колебаний. Препараты длительного действия. Реже вводится
|Боль в месте введения. Препараты длительного действия не позволяют быстро отменить терапию при развитии побочных эффектов

|Хирургические импланты
|Тестостерон
|-
|4–6 имплантов по 200 мг с длительностью действия до 6 месяцев
|Препараты длительного действия и стабильный уровень тестостерона
|Инвазивная процедура установки. Риск выпадения имплантов и раневой инфекции

6+|Трансдермальные

|Пластырь с тестостероном
|Тестостерон
|10 часов
|50–100 мг/сут
|
|Раздражение кожи. Ежедневное применение

|Гель с 1–2% тестостероном
|Тестостерон
|6 часов
| 50–100 мг/сут
|
|Может передаваться при близком контакте. Ежедневное применение

|2% раствор тестостерона для нанесения в подмышечную впадину
|Тестостерон
|Не применимо
|60–120 мг/сут
|
|Может передаваться при близком контакте. Ежедневное применение

|Гель с 2,5% ДГТ
|ДГТ
|Не применимо
|34–70 мг/сут
|
|Может передаваться при близком контакте. Ежедневное применение. Не ароматизируется

6+|Трансмукозные

|Буккальная система тестостерона
|Тестостерон
|12 часов
|60 мг 3 р/сут
|
|Раздражение ротовой полости. Прием 2 р/сут. Неприятный вкус

|Назальный тестостерон
|Тестостерон
|6 часов
|33 мг 3 р/сут
|
|Раздражение полости носа. Требует нескольких введений
|===

====== 3.6.3.3. _Резюме по данным литературы и рекомендации по выбору терапии при возрастном гипогонадизме_

[cols="",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы

|Снижение веса на фоне низкокалорийной диеты приводит к небольшому повышению уровня тестостерона
|Гель тестостерона и инъекционные препараты тестостерона ундеканоата длительного действия имеют оптимальный профиль безопасности
|Для восстановления фертильности у мужчин с вторичным гипогонадизмом показаны препараты гонадотропинов
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|По показаниям необходимо устранять органические причины гипогонадизма (образования гипофиза, гиперпролактинемия и т.д.)
|Сильная

|Перед назначением ЗГТ показано изменение образа жизни и снижение веса (при ожирении); отмена препаратов, влияющих на выработку тестостерона (если возможно); лечение сопутствующих заболеваний
|Слабая

|Необходимо подробно информировать пациента о преимуществе и побочных эффектах каждого варианта терапии. Выбор препарата тестостерона проводится совместно с пациентом после подробного обсуждения
|Сильная

|Целью ЗГТ является восстановление нормального уровня тестостерона до средневозрастного диапазона для молодых мужчин
|Слабая

|При назначении ЗГТ вначале следует использовать гель тестостерона вместо депоформ длительного действия, чтобы можно было скорректировать дозу или отменить терапию в случае развития нежелательных явлений
|Слабая
|===

==== 3.7. Безопасность лечения гипогонадизма и наблюдение пациентов

===== 3.7.1. _Гипогонадизм и нарушение фертильности_

Целью фармакологического лечения гипогонадизма является повышение уровня тестостерона. Первый способ заключается в назначении экзогенного тестостерона. Хотя он эффективен в лечении клинических симптомов гипогонадизма, тестостерон также подавляет выработку гонадотропинов в гипофизе, что приводит к нарушению сперматогенеза и созревания сперматозоидов [126]. По этой причине ЗГТ противопоказана мужчинам с гипогонадизмом, которые обращаются по поводу бесплодия [96]. Терапия гонадотропинами позволяет поддерживать нормальный уровень тестостерона и восстановить выработку сперматозоидов при вторичном гипогонадизме [5].

===== 3.7.2. _Рак грудной железы_

В исследованиях in vitro и in vivo убедительно показано, что развитие рака грудной железы в значительной степени зависит от тестостерона и/или его превращения в E2 посредством различных механизмов и сигнальных путей [127]. Соответственно СМЭР по-прежнему имеют важное значение в лечении рака грудной железы [127]. В литературе не опубликовано данных по роли ЗГТ у пациентов, которым проведено успешное лечение рака грудной железы; по этой причине наличие в анамнезе или в настоящее время рака данной локализации следует рассматривать в качестве абсолютного противопоказания к ЗГТ.

===== 3.7.3. _Симптомы нарушенного мочеиспускания/доброкачественная гиперплазия предстательной железы_

На основании того, что рост ПЖ зависит от действия андрогенов, исторически сложилось опасение, что ЗГТ может усугубить СНМ у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) [93, 128]. Однако доклинические и клинические исследования свидетельствуют, что скорее низкий, чем высокий уровень андрогенов способствует снижению вместимости мочевого пузыря, изменению гистологического строения и снижению отношения гладких мышц к соединительной ткани, тем самым нарушая уродинамику [93, 128].

В исследовании, включавшем 60 пациентов, получавших ЗГТ в течение 6 месяцев, не выявлено различий в объеме остаточной мочи и ПЖ, однако выраженность накопительных симптомов по шкале IPSS уменьшилась, несмотря на повышение уровня ПСА. Более высокий исходный объем ПЖ был прогностическим фактором уменьшения выраженности СНМ [129]. В исследовании с длительным наблюдением, включавшем 428 пациентов, получавших ЗГТ в течение 8 лет, показано уменьшение показателя шкалы IPSS, отсутствие изменений Q~макс~ и объема остаточной мочи, а также увеличение объема пж [130]. В аналогичном анализе реестра Registry of Hypogonadism in Men (RHYME), включавшем 999 пациентов с длительностью наблюдения 3 года, не выявлено различий в уровне ПСА и общем показателе шкалы IPSS в группе ЗГТ по сравнению с контрольной группой [131]. Такие же результаты получены в итальянском реестре (SIAMO-NOI), включавшем 432 пациентов с гипогонадизмом из 15 центров [132]. Таким образом, в опубликованных метаанализах не выявлено изменений выраженности СНМ по сравнению с плацебо [133–139]. На основании последних публикаций нельзя рекомендовать отказ от ЗГТ у пациентов с гипогонадизмом и ДГПЖ/СНМ; напротив, в ряде публикаций показана эффективность ЗГТ. Единственное опасение вызывают пациенты с СНМ тяжелой степени (показатель шкалы IPSS >19 баллов), поскольку их, как правило, не включали в РКИ, что ограничивает интерпретацию отдаленных результатов по безопасности [93].

===== 3.7.4. _Рак предстательной железы_

В большом количестве исследований не показано связи между более высоким уровнем тестостерона крови и РПЖ [140]. С другой стороны, в аналитических исследованиях, посвященных изучению связи между низким уровнем тестостерона и риском РПЖ, показано, что при очень низком уровне свободного тестостерона снижен риск развития РПЖ низкой/промежуточной степени злокачественности, но статистически незначимо повышен риск развития РПЖ высокой степени злокачественности [140]. Аналогичные результаты получены в более ранних исследованиях, например Health Professionals Follow-up Study, PCPT и Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE), с различной статистической значимостью данных [141].

В последнем метаанализе, включавшем 27 плацебоконтролируемых РКИ, не показано повышения уровня ПСА после ЗГТ в течение года. При сравнении в метаанализе 11 исследований не наблюдалось повышения риска выявления РПЖ. Однако наблюдения в течение года может быть недостаточно, чтобы сделать выводы по развитию РПЖ. В анализе, в который включали только исследования с длительностью наблюдения более года, не выявлено статистически значимых изменений уровня ПСА или риска РПЖ [134]. При медиане наблюдения 5 лет в трех независимых реестровых исследованиях, в которых более 1000 пациентов получали ЗГТ, заболеваемость РПЖ во всех временных точках была ниже показателей, описанных для общей популяции [142]. Аналогичные результаты получены в крупном обсервационном исследовании, включавшем 10 311 пациентов, получавших ЗГТ, и 28 029 мужчин контрольной группы при медиане наблюдения 5,3 года [143]. В схожем исследовании показано, что риск РПЖ ниже у мужчин с кумулятивной дозой препаратов тестостерона в наивысшем тертиле по сравнению с контрольной группой [143].

Что касается пациентов, переживших РПЖ, то к настоящему времени не доказана безопасность ЗГТ в отношении риска рецидива и прогрессирования. В литературе представлены отдельные публикации, в большинстве случаев серии наблюдений, которые недостаточно убедительны, чтобы сделать окончательные выводы (небольшая длительность наблюдения, размер выборки, отсутствие контрольной группы, различия в популяции и схеме терапии и т.д.) [144]. В метаанализе 13 исследований, включавших 608 пациентов, из которых у 109 мужчин в анамнезе был РПЖ высокого риска (длительность наблюдения от 1 до 189,3 месяца) [145], показано, что ЗГТ не повышает риск биохимического рецидива, но опубликованные результаты имеют очень низкое качество, что ограничивает возможность интерпретации [145]. Аналогичные выводы получены в другом метаанализе, включавшем большее количество исследований (n = 21) [131]. Важно отметить, что большинство исследований включали пациентов с РПЖ низкого риска и индексом глисона <8 баллов [145].

В заключение, опубликованные данные не свидетельствуют о повышении риска РПЖ у пациентов с гипогонадизмом, которые получают ЗГТ. С другой стороны, очевидно, что необходимо избегать назначения тестостерона больным распространенным РПЖ, но при этом проведено недостаточно проспективных исследований с длительным наблюдением по безопасности ЗГТ у пациентов, переживших РПЖ [146] без рецидива заболевания. По этой причине следует проявлять осторожность при назначении ЗГТ для лечения симптоматического гипогонадизма в данной группе. Пациентов необходимо подробно информировать, что отдаленное влияние ЗГТ не изучено и требует проведения дальнейших исследований. Если перед началом ЗГТ имеются не выявленные микрометастазы, через 6–9 месяцев терапии может наблюдаться раннее повышение уровня ПСА. Учитывая отсутствие убедительных данных по безопасности, необходимо подробно обсуждать с пациентами с симптоматическим гипогонадизмом, которые прошли лечение по поводу РПЖ, проведение ЗГТ и назначать ее только больным группы низкого риска.

===== 3.7.5. _Сердечно-сосудистые заболевания_

У пациентов с гипогонадизмом повышен риск развития ССЗ [75, 147]. До сих пор не определено, является ли возрастной гипогонадизм причиной или следствием атеросклероза. Возрастной гипогонадизм связан с сердечно-сосудистыми факторами риска, включая ожирение по центральному типу, инсулинорезистентность и гипергликемию, дислипидемию (повышенный уровень общего холестерина, холестерина низкой плотности, триглицеридов и низкий уровень холестерина высокой плотности), тенденцию к тромбофилии и хроническое воспалительное состояние [147]. Атеросклероз сам по себе является хроническим воспалительным заболеванием, при котором в кровоток выделяются провоспалительные цитокины, подавляющие выработку тестостерона через гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. В РКИ показано положительное влияние ЗГТ у пациентов с метаболическим синдромом и/или сахарным диабетом 2 типа на сердечно-сосудистые факторы риска, например уменьшение ожирения по центральному типу, инсулинорезистентности, уровня общего холестерина и холестерина низкой плотности и подавление циркулирующих цитокинов [14, 23–25, 29, 147]. Однако из-за противоречивого характера исследований нельзя рекомендовать ЗГТ по другим показаниям, кроме симптомов гипогонадизма.

Согласно опубликованным данным, возрастной гипогонадизм связан с повышением смертности по всем причинам заболевания и сердечно-сосудистой смертности [12, 148–151]. Эти результаты подтверждены в метаанализе, авторы которого пришли к выводу, что гипогонадизм является фактором риска ССЗ [138] и смертности [152]. Следует отметить, что у пациентов с низким уровнем тестостерона в два раза выше риск раннего летального исхода при поражении коронарных сосудов, выявленном при ангиографии, чем у мужчин с эугонадизмом [147]. В продольных исследованиях показано, что у мужчин с уровнем тестостерона в верхнем квартиле нормального диапазона риск развития сердечно-сосудистых явлений ниже, чем у пациентов в трех нижних квартилях [148]. Гормональная терапия при РПЖ связана с повышением риска сердечно-сосудистых явлений и внезапной смерти [153]. Напротив, по данным двух эпидемиологических исследований с длительным наблюдением, частота сердечно-сосудистых явлений ниже у мужчин с уровнем тестостерона на верхней границе нормы [154, 155]. ЭД независимо связана с ССЗ и может быть первым проявлением атеросклероза.

Информация о том, что у мужчин с гипогонадизмом и/или ЭД могут быть ССЗ, требует индивидуального подхода к определению профиля риска. У мужчин с ССЗ, которые получают гормональную терапию по поводу РПЖ, необходимо оценивать отдельные факторы риска (образ жизни, диету, физические нагрузки, курение, артериальную гипертензию, сахарный диабет, дислипидемию) и проводить их коррекцию. Снижением сердечно-сосудистого риска могут заниматься врачи первичного звена, но им необходимо консультироваться со специалистами, проводящими ЗГТ [98]. При необходимости можно направить пациента к кардиологу для стратификации риска и лечения сопутствующих заболеваний.

К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых был бы получен четкий ответ на вопрос, влияет ли ЗГТ на ССЗ. В исследованиях Ttrial (n = 790) у пожилых мужчин [156], TIMES2 (n = 220) [24] и BLAST у мужчин с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа и исследованиях прехрупких и хрупких пожилых мужчин с длительностью наблюдения 12 месяцев и двухлетнем исследовании T4DM не показано увеличения частоты серьезных сердечно-сосудистых явлений (MACE) [24, 27, 30, 156, 157]. В данном контексте MACE определяется как композитная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смерть, нелетальный инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, инсульт и сердечную недостаточность. В РКИ с длительностью наблюдения от 3 до 12 месяцев, включавших мужчин с заболеваниями сердца, получавших ЗГТ, не показано увеличения частоты MACE, но описано уменьшение тяжести ишемии миокарда, стенокардии и повышение толерантности к физическим нагрузкам [158–160]. В крупном когортном исследовании (n=204,857) показано, что ни трансдермальный гель, ни внутримышечные формы дозирования не повышают композитный риск сердечно-сосудистых явлений, вне зависимости от исходного наличия сердечно-сосудистых заболеваний (средний период наблюдения составил 4,3 года) [161]. Европейское агентство лекарственных средств (EMA) создало Скоординированную группу по процедуре взаимного признания и децентрализованной процедуре регистрации лекарственных препаратов (для медицинского применения), регуляторный орган, представляющий государства – члены европейского союза. Группа достигла консенсуса об отсутствии убедительных данных о повышении риска заболеваний сердца у мужчин с гипогонадизмом, получающих ЗГТ. Тем не менее инструкция по применению была обновлена в соответствии с результатами большинства исследований по безопасности. Добавлено предупреждение о том, что перед назначением ЗГТ необходимо подтверждать дефицит тестостерона клиническими симптомами и признаками, а также лабораторным анализом [162].

Результаты интервенционных исследований свидетельствуют об отсутствии повышения риска MACE на фоне ЗГТ при наблюдении до трех лет [163–166]. В различных исследованиях показано, что ЗГТ у мужчин с гипогонадизмом не влияет или обладает протективным действием в отношении MACE при нормализации уровня тестостерона. Однако эти данные можно считать достоверными только для трехлетнего курса терапии, поскольку не проводилось исследований, позволяющих исключить отдаленный риск сердечно-сосудистых явлений [167, 168].

====== 3.7.5.1. _Сердечная недостаточность_

ЗГТ противопоказана мужчинам с тяжелой сердечной недостаточностью, поскольку задержка жидкости может привести к утяжелению состояния. В ряде исследований, включая одно с длительностью наблюдения 12 месяцев, обнаружено, что у мужчин с умеренной хронической сердечной недостаточностью (NYHA класс III) низкие дозы тестостерона оказывают положительный эффект, позволяя достичь средненормальных показателей [159, 169, 170]. Если планируется лечение гипогонадизма у мужчин с хронической сердечной недостаточностью, необходимо регулярно проводить тщательное клиническое обследование и определять уровень тестостерона и гематокрит. Примечательно, что дефицит тестостерона повышает показатели повторной госпитализации и смертности у мужчин с сердечной недостаточностью [171].

===== 3.7.6. _Эритроцитоз_

Повышение гематокрита является самым частым побочным эффектом ЗГТ. Стимуляция эритропоэза представляет собой нормальное биологическое действие тестостерона, которое приводит к увеличению доставки кислорода в ткани, чувствительные к тестостерону (поперечнополосатые, гладкие мышцы и сердечную мышцу). Повышение гематокрита выше нормальных значений становится выраженным через 3–12 месяцев после начала ЗГТ. Полицитемия может также развиваться после увеличения дозы тестостерона, перехода с топической формы на парентеральное введение или при появлении сопутствующей патологии, которая может быть связана с повышением гематокрита (респираторные или гематологические заболевания).

В литературе не показано, что повышение гематокрита до 54% неблагоприятно влияет на здоровье пациента. Уровень гематокрита выше 54% связан с независимым от тестостерона незначительным увеличением риска сердечно-сосудистых явлений и смерти [95, 172-174]. Любое взаимодействие является сложным, поскольку в исследованиях оценивали пациентов с любой причиной вторичной полицитемии, включая курение и респираторные заболевания. Ни в одной из публикаций не оценивали только пациентов с эритроцитозом, вызванным ЗГТ.

В трех крупных исследованиях не показано, что ЗГТ повышает риск венозной тромбоэмболии [175, 176]. Однако в одной публикации описано повышение риска до максимальных значений через 6 месяцев после начала ЗГТ с последующим его снижением [177]. При этом ни в одном из исследований не описано, проводился ли мониторинг гематокрита, уровня тестостерона и/или E2. Высокий уровень эндогенного тестостерона или E2 не связан с повышением риска венозной тромбоэмболии [178]. В исследовании, в котором описано 42 случая венозной тромбоэмболии, у 40 пациентов выявлена тромбофилия (включая дефицит фактора V Лейдена, мутации протромбина, гомоцистеинурию) [179]. В РКИ, в котором оценивали ЗГТ у мужчин со стабильной стенокардией, не отмечалось негативного влияния на свертываемость, определяемую по ферментативной активности активатора плазминогена тканевого или ингибитора активатора плазминогена-1 или уровню фибриногена [180]. В метаанализе РКИ показано, что случаи венозной тромбоэмболии на фоне ЗГТ часто связаны с ранее не диагностированной тромбофилией и гипофибринолизом [94]. Тем не менее, в другом метаанализе и систематическом обзоре РКИ не выявлено связи ЗГТ и риска венозной тромбоэмболии [181]. Повышение гематокрита более вероятно, если его исходный уровень перед назначением ЗГТ был ближе к верхней границе нормы. Дополнительные факторы риска повышения гематокрита включают курение или респираторные заболевания. При парентеральном введении тестостерона гематокрит увеличивается сильнее, чем при топической терапии. У мужчин с исходными ССЗ рекомендуется проявлять особую осторожность при диагностике гипогонадизма перед ЗГТ и мониторинге уровня тестостерона и гематокрита на фоне лечения.

При повышенном гематокрите и отсутствии сопутствующих заболеваний, острых ССЗ или венозной тромбоэмболии можно снизить дозу тестостерона, изменить форму дозирования или, при выраженном повышении, выполнить венесекцию (500 мл; при необходимости повторить). Как правило, не требуется отменять ЗГТ.

===== 3.7.7. _Обструктивное апноэ во сне_

К настоящему времени не получено убедительных данных, что ЗГТ может привести к развитию или ухудшению обструктивного апноэ. Показано, что комбинация терапии постоянным положительным давлением в дыхательных путях (CPAP) и геля с тестостероном превосходит по эффективности CPAP в режиме монотерапии в лечении обструктивного апноэ во сне [182]. По данным РКИ, у мужчин с тяжелым обструктивным апноэ во сне отмечается снижение индекса сатурации и ночной гипоксемии через 7 недель ЗГТ по сравнению с плацебо, однако через 18 недель различия отсутствуют. Эти изменения не связаны с исходным уровнем тестостерона [183].

===== 3.7.8. _Наблюдение_

ЗГТ у пациентов с гипогонадизмом позволяет уменьшить выраженность симптомов и признаков. Эффективность зависит от длительности терапии. В исследовании TTrials убедительно показано, что ЗГТ улучшает сексуальную функцию начиная с третьего месяца после начала лечения [104]. Аналогичные результаты получены в метаанализах [53, 94]. Первое обследование рекомендуется проводить через 3 месяца, с последующим наблюдением через 6 или 12 месяцев, в зависимости от характеристик пациента, а также результатов биохимического анализа (см. ниже). В таблице <<tablXII-3-6,3.6>> представлены клинические и биохимические параметры, которые необходимо оценивать на фоне ЗГТ.

Исследования были спланированы таким образом, чтобы поддерживать уровень тестостерона крови в нормальном диапазоне для молодых мужчин (280–873 нг/дл, или 9,6–30 нмоль/л) [104]. Такой подход связан с хорошим соотношением пользы/риска. Соответственно при наблюдении можно придерживаться аналогичного подхода. Точное время оценки уровня тестостерона может варьировать в зависимости от формы дозирования (см. табл. <<tablXII-3-5,3.5>>). Тестостерон участвует в регуляции эритропоэза [124] и роста ПЖ [93], поэтому до и на фоне ЗГТ необходимо оценивать уровень ПСА и гематокрит. При этом важно понимать, что у мужчин младше 40 лет риск развития РПЖ очень низкий. Кроме того, риск смерти от РПЖ у пациентов старше 70 лет не считается слишком высоким, чтобы проводить мониторинг в общей популяции [184]. По этой причине с пациентами младше 40 лет и старше 70 лет необходимо обсуждать скрининг РПЖ посредством анализа уровня ПСА и пальцевого ректального исследования на фоне ЗГТ.

Исходно и как минимум ежегодно целесообразно оценивать уровень глюкозы и метаболический профиль, особенно при лечении функционального гипогонадизма. Кроме того, поскольку ЗГТ эффективна у пациентов с низким или умеренным риском переломов [113], исходно и через 18–24 месяца после начала терапии можно выполнить двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию, особенно при более выраженном гипогонадизме [113].

Пальцевое ректальное исследование позволяет выявить изменения ПЖ, которые могут определяться даже при нормальном уровне ПСА. По этой причине всем мужчинам следует проводить пальцевое ректальное исследование исходно и на фоне ЗГТ.

Решение о прекращении ЗГТ или выполнении биопсии пж в случае повышения уровня ПСА или изменений при пальцевом ректальном исследовании принимается на основании местных рекомендаций. Достигнут консенсус о том, что любое повышение гематокрита >54% на фоне ЗГТ требует отмены терапии и венесекции с целью профилактики побочных эффектов, включая венозную тромбоэмболию и сердечно-сосудистые явления, особенно в группе высокого риска. Мужчинам с низким риском осложнений можно снизить дозу тестостерона или изменить форму дозирования, помимо венесекции. При отягощенном семейном анамнезе по венозной тромбоэмболии необходимо провести тщательное обследование и информировать пациента в отношении ЗГТ для избегания/профилактики состояния тромбофилии–гипофибринолиза [94]. Наконец, следует с осторожностью назначать ЗГТ пациентам с ССЗ или высоким риском их развития.

[[tablXII-3-6]]
[caption="Таблица 3.6. "]
.Клинические и биохимические параметры, которые необходимо оценивать во время заместительной гормональной терапии

[cols="2,^1,^1,^1,^1,^1",options="header!",]
|===
.2+^.^h|Параметр
^.^h|Первый год лечения
4+^.^h|Последующие годы
^.^h|Исходно
^.^h|3 месяца
^.^h|6/12 месяцев
^.^h|Ежегодно
^.^h|18–24 месяца

6+|*Клинические признаки*

|Симптомы
|+
|+
|+
|+
|

|ИМТ
| | | | |

|Окружность талии
|+
|+
|+
|+
|

|Пальцевое ректальное исследование
|+
|+
|+
|+
|

|Артериальное давление
|+
|+
|+
|+
|

6+|*Биохимические анализы*

|ПСА (нг/мл)
|+
|+
|+
|+
|

|Гематокрит
|+
|+
|+
|+
|

|Тестостерон
|+
|+
|+
|+
|

|Липидный и гликемический профиль
|+
|
|+
|+
|

6+|*Инструментальная диагностика*

|Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия
|+
| | |
|+
|===

===== 3.7.9. _Резюме по данным литературы и рекомендации по факторам риска при заместительной гормональной терапии_

[cols="",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы

|ЗГТ противопоказана мужчинам с вторичным гипогонадизмом, которые заинтересованы в сохранении фертильности
|ЗГТ противопоказана мужчинам с РПЖ или раком грудной железы, которым требуется лечение
|ЗГТ не повышает риск развития РПЖ, но для подтверждения этого тезиса требуется провести проспективные исследования с длительным наблюдением
|Влияние ЗГТ у пациентов с СНМ тяжелой степени не изучено, поскольку их, как правило, не включали в рандомизированные исследования
|Отсутствуют убедительные данные, что ЗГТ приводит к развитию серьезных сердечно-сосудистых явлений, если назначается для восстановления нормального уровня тестостерона
|Отсутствуют данные по связи между ЗГТ и обструктивным апноэ во сне легкой, умеренной или тяжелой степени (когда требуется CPAP-терапия)
|===

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

|Необходимо информировать пациентов с симптоматическим гипогонадизмом, которым проводилось хирургическое лечение локализованного РПЖ и у которых нет признаков рецидива, о преимуществах ЗГТ и отсутствии убедительных отдаленных данных по безопасности
|Сильная

|ЗГТ можно проводить только при низком риске рецидива РПЖ (индекс глисона до операции < 8 нг/мл, стадия T1-2, уровень ПСА < 10 нг/мл) и не ранее чем через год наблюдения при уровне ПСА < 0,01 нг/мл
|Слабая

|Безопасность ЗГТ у мужчин, которым проводилось лечение рака грудной железы, не установлена
|Сильная

|Перед назначением ЗГТ необходимо оценить сердечно-сосудистые факторы риска
|Сильная

|Необходимо тщательно обследовать пациентов с ССЗ перед назначением ЗГТ и проводить динамическое наблюдение на фоне лечения.
|Сильная

|Следует с осторожностью проводить ЗГТ мужчинам с гипогонадизмом и ССЗ, венозной тромбоэмболией или хронической сердечной недостаточностью. При этом рекомендуется тщательный мониторинг с клинической оценкой, определением гематокрита (не должен превышать 0,54) и уровня тестостерона
|Слабая

|Перед назначением ЗГТ необходимо исключать семейный анамнез венозной тромбоэмболии
|Сильная

|Необходимо оценивать уровень гематокрита через 3, 6 и 12 месяцев после начала терапии, далее – ежегодно. При повышении гематокрита выше 0,54 необходимо отменить ЗГТ или выполнить венесекцию. При нормализации гематокрита следует возобновить терапию в более низкой дозе или перейти с парентеральной формы на топическую
|Сильная
|===

_* Для всех групп риска биохимического рецидива локализованного или местно-распространенного РПЖ по классификации ЕАУ (см. рекомендации ЕАУ 2022 г. по РПЖ)._

=== 4. Эпидемиология и распространенность сексуальной дисфункции и нарушений мужского репродуктивного здоровья

==== 4.1. Эректильная дисфункция

Эпидемиологические данные указывают на высокую распространенность и встречаемость ЭД по всему миру [185]. В исследовании MMAS (Массачусетское исследование среди пожилых мужчин) [186] показано, что общая распространенность ЭД среди мужчин в возрасте 40–70 лет, не обращавшихся в стационар, в Бостоне и на прилегающей к нему территории составила 52%, а показатели легкой, умеренной и полной ЭД – 17,2, 25,2 и 9,6% соответственно. В исследовании в кельне среди мужчин 30–80 лет распространенность ЭД составила 19,2%, причем с возрастом наблюдалось увеличение показателей от 2,3 до 53,4% [187]. По данным исследования MMAS, заболеваемость ЭД (число новых случаев в год на 1000 мужчин) составила 26 [188], а исследования в Голландии – 19,2 (при средней длительности наблюдения 4,2 года) [189]. В срезовом исследовании, включавшем мужчин, впервые обратившихся за помощью по поводу ЭД, каждый четвертый пациент был моложе 40 лет и почти 50% молодых мужчин страдали ЭД тяжелой степени [190]. Несоответствие результатов этих исследований можно объяснить различиями в методологии и возрасте участников, а также социально-экономическом и культурном статусе исследуемых популяций. В таблице <<tablXII-7,7>> представлены исследования по распространенности ЭД.

==== 4.2. Преждевременная эякуляция

Как следует из значительно варьирующих показателей распространенности, представленных в табл. <<tablXII-8,8>> [191], метод набора пациентов, сбора данных и критерии могут в значительной степени влиять на частоту преждевременной эякуляции (ПЭ). Основная трудность при оценке распространенности ПЭ – отсутствие валидированного определения на момент проведения исследований [192]. Нечеткие определения без специфических критериев, различные методы набора пациентов и нестандартизированный сбор данных вносят значительные различия в полученные показатели [192–196]. В исследовании National Health and Social Life Survey (NHSLS) в США получены самые высокие показатели ПЭ у мужчин 18–59 лет – 31% [197]. Распространенность в возрастных группах 18–29, 30–39, 40–49, 50–59 лет составила соответственно 30, 32, 28 и 55%. При этом маловероятно, что частота ПЭ может достигать 20–30% на основании оценки относительно небольшого числа мужчин, которые обратились за лечением ПЭ. Поскольку в европейских исследованиях распространенность ПЭ была значительно ниже, такие высокие показатели могут быть обусловлены использованием единственного дихотомического вопроса (да/нет) о том, происходит ли у обследуемого эякуляция слишком рано [198]. По данным двух отдельных обсервационных срезовых опросов, проведенных на разных континентах, общая распространенность ПЭ составляет от 19,8 до 25,8% соответственно [199, 200]. Стратифицируя жалобы по классификации, предложенной Waldinger и соавт. [201], пожизненная ПЭ наблюдается у 2,3–3,18% мужчин, а приобретенная, вариабельная и субъективная – у 2,3–3,18, 3,9–4,48 и 5,1–6,4% соответственно [199, 200]. В обоих исследованиях пациенты с приобретенной ПЭ чаще обращались за помощью, чем мужчины с пожизненной ПЭ. Поведение, направленное на поиск лечения, может обусловливать ошибки в опубликованных ранее показателях ПЭ, поскольку возможно, что мужчины с пожизненной ПЭ смиряются со своей проблемой и не обращаются за помощью. С другой стороны, дополнительная психологическая нагрузка при изменении латентного времени интравагинальной эякуляции (ЛВИЭ) в случае приобретенной ПЭ может объяснять более частое обращение к специалистам [202]. Таким образом, вероятно, существуют различия между показателями различных подтипов ПЭ в общей популяции и у мужчин, активно обращающихся за лечением [203, 204]. Данное различие может быть еще одним ограничением в понимании истинной распространенности подтипов ПЭ. Показатели вторичной и первичной ПЭ в общей популяции около 5% соответствуют эпидемиологическим данным, согласно которым примерно у 5% мужчин ЛВИЭ составляет менее 2 минут [205].

==== 4.3. Другие расстройства эякуляции

===== 4.3.1. _Отсроченная эякуляция_

Из-за редкости состояния и отсутствия четких критериев эпидемиология отсроченной эякуляции неизвестна [206]. В ряде хорошо спланированных эпидемиологических исследований показано, что ее распространенность у сексуально активных мужчин составляет около 3% [197, 207]. Согласно данным NHSLS, 7,78% из национальной вероятностной выборки мужчин в возрасте 18–59 лет (n = 1246) описывают «невозможность достичь оргазма или эякуляции» [197]. В аналогичном исследовании, в котором в течение 6 месяцев проводился опрос среди стратифицированной национальной вероятностной выборки лиц обоих полов в возрасте 16–44 года в Великобритании (n = 11 161), 0,7% мужчин не могли достичь оргазма [208]. В международном опросе, посвященном сексуальным проблемам у 13 618 мужчин в возрасте 40–80 лет из 29 стран, 1,1–2,8% отметили, что часто не могут достичь оргазма [209]. В другом исследовании из США, в котором оценивали 1455 мужчин в возрасте 57–85 лет из национальной вероятностной выборки, 20% не могли достичь оргазма, а 73% из них были обеспокоены данной проблемой [210]. Учитывая результаты эпидемиологических исследований и клинический опыт, некоторые урологи и секс-терапевты считают, что распространенность отсроченной эякуляции увеличивается с возрастом [211–213]. Как и в общей популяции, среди пациентов, обращающихся по поводу сексуальных нарушений, наблюдается низкая пропорция лиц с жалобами на отсроченную эякуляцию. В индийском исследовании, включавшем 10 000 последовательных пациентов с сексуальными расстройствами, обратившихся в клинику психосексуальной помощи, распространенность отсроченной эякуляции составила 0,6% и была выше у пожилых мужчин с сахарным диабетом [14]. Nazareth и соавт. [215] оценивали распространенность сексуальной дисфункции по классификации МКБ-10 у 447 мужчин, обратившихся к 13 врачам общей практики в Лондоне. Жалобы на отсроченную эякуляцию при половом акте предъявили 2,5% пациентов. Как и для ПЭ, выделяют пожизненную, приобретенную и ситуационную отстроченную эякуляцию [216]. Несмотря на небольшое количество публикаций, распространенность пожизненной и приобретенной форм составляет около 1 и 4% соответственно [217].

===== 4.3.2. _Анэякуляция и аноргазмия_

Очень трудно установить точную распространенность анэякуляции и аноргазмии, поскольку многие мужчины не могут дифференцировать эякуляцию и оргазм. Редкость этих состояний затрудняет попытки провести эпидемиологические исследования. По данным исследования из США, 8% мужчин не смогли достичь оргазма в течение последнего года [197].

Согласно результатам Kinsey и соавт. [218], частота анэякуляции в общей популяции составляет 0,14%. Наиболее частые причины анэякуляции включают повреждение спинного мозга, сахарный диабет и рассеянный склероз. Большинство пациентов с повреждением спинного мозга могут добиться эякуляции только с медицинской помощью. Хотя мастурбация имеет самую низкую эффективность, вибростимуляция полового члена или прием ингибиторов ацетилхолинэстеразы с последующей мастурбацией эффективны у мужчин с повреждением спинного мозга [219].

===== 4.3.3. _Ретроградная эякуляция_

Как и с анэякуляцией, очень трудно установить истинную встречаемость ретроградной эякуляции. Хотя ее описывают 0,3–2% пациентов, обращающихся по поводу бесплодия [220], сахарный диабет может повышать частоту вследствие автономной нейропатии, которая приводит к ЭД и эякуляторной дисфункции, начиная от отсроченной до ретроградной эякуляции и анэякуляции, в зависимости от выраженности симпатической автономной нейропатии [221]. Частота ретроградной эякуляции у 54 пациентов с сахарным диабетом и сексуальной дисфункцией составила 6% [222]. В контролируемом исследовании ретроградная эякуляция диагностирована у 34,6% мужчин с сахарным диабетом [223]. В другом исследовании частота ретроградной эякуляции у 57 пациентов с сахарным диабетом 1 типа (в возрасте 18–50 лет) составила не менее 8,8% [224]. Ретроградная эякуляция также описана у больных, которым проводится трансуретральная резекция ПЖ или открытая аденомэктомия из-за нарушения целостности шейки мочевого пузыря. По данным исследования, в котором оценивали влияние хирургического лечения ДГПЖ на качество жизни (n = 5276), частота ретроградной эякуляции после трансуретральной резекции составила 68% [225]. При этом с появлением малоинвазивных методов показатели ретроградной эякуляции после хирургического лечения ДГПЖ стали снижаться [226–230].

===== 4.3.4. _Болезненная эякуляция_

Болезненная эякуляция является распространенным, но мало описанным клиническим феноменом, который связан с сексуальной дисфункцией. В ряде исследований показано, что ее распространенность в общей популяции составляет от 1 до 10% [231–233], но может достигать 30–75% у мужчин с хроническим простатитом/синдромом хронической тазовой боли [234–238]. Следует отметить, что в дизайне большинства исследований было много неточностей, и показатели могут недооцениваться из-за отсутствия определения, основанного на доказательствах, и четких диагностических критериев.

===== 4.3.5. _Гематоспермия_

Трудно установить точную встречаемость и распространенность гематоспермии из-за различных факторов, включая скрытую клинику, самостоятельное купирование и смущение пациента. Данную жалобу предъявляют 1–1,5% пациентов, обращающихся к урологу. Гематоспермия встречается во всех возрастных группах (средний возраст при диагностике – 37 лет) [239, 240]. В исследовании скрининга РПЖ, включавшем 26 126 мужчин около 50 лет или старше 40 лет с анамнезом РПЖ или лиц афроамериканской расы, исходная частота гематоспермии составила 0,5% [241].

==== 4.4. Низкое сексуальное влечение

Распространенность низкого сексуального влечения в мире достигает от 3 до 28% [209, 242, 243]. При этом низкое влечение у одного и обоих партнеров (диадическое) описывается у 68 и 14% мужчин соответственно [244]. Кроме того, от 19 до 57% гомосексуальных мужчин предъявляют жалобы на низкое сексуальное влечение [245, 246]. Несмотря на связь с возрастом, данная проблема описана даже у молодых мужчин (18–29 лет) с показателями от 6 до 19% [197, 247, 248].

[[tablXII-7]]
[caption="Таблица 7. "]
.Распространенность эректильной дисфункции [185]
[cols="1,2,2,2,2,2,1,1,2",options="header",]
|===
^.^|Год
^.^|Авторы
^.^|Популяция
^.^|Процент заполненных анкет
^.^|Возраст (годы)
^.^|Метод диагностики
2+^.^|Основные данные
^.^|Корреляции

|1993
|Solstad и соавт. [249]
|439 мужчин; рандомная выборка (Дания)
|81%
|51
|Интервью и самостоятельно заполняемый опросник
2+|По данным опросников, частота ЭД составила 4%. При интервью частота сексуальной дисфункции была выше
|Не описано

|1994
|Feldman и соавт. [186] +
*MMAS
|1290 мужчин; рандомная выборка (США)
|40%
|40–70
|Самостоятельно заполняемый опросник
2+|Общая частота ЭД составила 52% частота ЭД легкой степени – 17,2%
|

|1995
|Panser и соавт. [250]
|2155 мужчин; рандомная выборка (США)
|55%
|40–79
|Самостоятельно заполняемый опросник
2+|Частота ЭД в возрасте 40–49 лет составила 1%

Частота ЭД в возрасте 50–59 лет – 6%

Частота ЭД в возрасте 60–69 лет – 22%

Частота ЭД в возрасте 70–79 лет – 44%
|

|1996
|Helgason и соавт. [251]
|319 мужчин; рандомная выборка (Швеция)
|73%
|50–80
|Самостоятельно заполняемый опросник
2+|Частота ЭД в возрасте 50–59 лет – 3%

Частота Эд в возрасте 60–69 лет – 24%

Частота ЭД в возрасте 70–80 лет – 49%
|Возраст, РПЖ, сахарный диабет, инфаркт миокарда, прием диуретиков, варфарина, блокаторов H2-рецепторов

|1996
|MacFarlane и соавт. [252]
|1734 мужчины; рандомная выборка (Франция)
|86%
|50–80
|Самостоятельно заполняемый опросник
2+|Частота ЭД в возрасте 50–59 лет – 20%

Частота ЭД в возрасте 60–69 лет – 33%

Частота ЭД в возрасте 70–80 лет – 38%
|Возраст

|1996
|Fugl-Meyer [242]
|1288 мужчин; рандомная выборка (Швеция)
|52%
|18–74
|Структурированное интервью
2+|Общая частота ЭД составила 5% частота ЭД в возрасте 18–24 лет – 3%

Частота ЭД в возрасте 25–34 лет – 2%

Частота ЭД в возрасте 35–49 лет – 2%

Частота ЭД в возрасте 50–65 лет – 7%

Частота ЭД в возрасте 66–74 лет – 24%
|Возраст

|1999
|Laumann и соавт. [197] +
*NHSLS
|1244 мужчины; рандомная выборка (США)
|70%
|18–59
|Структурированное интервью
2+|Общая частота ЭД составила 10% (умеренной и тяжелой степени)

Частота ЭД в возрасте 18–29 лет – 7%

Частота ЭД в возрасте 30–39 лет – 9%

Частота ЭД в возрасте 40–49 лет – 11%

Частота ЭД в возрасте 50–59 лет – 18%
|Возраст, расовая принадлежность, эмоциональный стресс, СНМ, плохое состояние здоровья, низкий доход

|1999
|Pinnock и соавт. [253]
|427 мужчин; рандомная выборка (Австралия)
|69,8%
|> 40
|Самостоятельно заполняемый опросник
2+|Частота ЭД в возрасте 40–49 лет – 6%

Частота ЭД в возрасте 50–59 лет – 12%

Частота ЭД в возрасте 60–69 лет – 41%

Частота ЭД в возрасте 70–79 лет – 41%

Частота ЭД в возрасте старше 80 лет – 81%
|Возраст, гиперхолестеринемия

|2000
|Braun и соавт. [187] (COLOGNE Study)
|8000 мужчин
|56%
|30–80
|Самостоятельно заполняемый опросник по почте (Кельнский опросник ЭД)
2+|Распространенность ЭД составила 19,2%
|Возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, операции на органах малого таза, СНМ

|2001
|Moreira и соавт. [254]
|1170 мужчин, посещавших общественные места (сильное искажение в сторону молодых мужчин) (Бразилия)
|91%
|> 18
|Самостоятельно заполняемый опросник
2+|Общая частота ЭД составила 10% (умеренной и тяжелой степени)

Частота ЭД в возрасте 18–39 лет – 9,4%

Частота ЭД в возрасте 40–49 лет – 15,5%

Частота ЭД в возрасте 50–59 лет – 22,1%

Частота ЭД в возрасте 60–69 лет – 37%

Частота ЭД в возрасте старше 70 лет – 39,6%
|Возраст, образование, расовая принадлежность, сахарный диабет, артериальная гипертензия, депрессия

|2001
|Meuleman и соавт. [255]
|1233 мужчины; рандомная выборка (Нидерланды)
|70%
|40–79
|Самостоятельно заполняемый опросник
2+|Общая частота ЭД составила 13%

Частота ЭД в возрасте 40–49 лет – 6%

Частота ЭД в возрасте 50–59 лет – 9%

Частота ЭД в возрасте 60–69 лет – 22%

Частота ЭД в возрасте 70–79 лет – 38%
|Возраст

|2001
|Blanker и соавт. [232, 256]
|1688 мужчин; рандомная выборка (Нидерланды)
|50%
|50–75
|Самостоятельно заполняемый опросник
2+|Частота ЭД в возрасте 50–54 лет – 3%

Частота ЭД в возрасте 55–59 лет – 5%

Частота ЭД в возрасте 60–64 лет – 11%

Частота ЭД в возрасте 65–69 лет – 19%

Частота ЭД в возрасте 70–78 лет – 26%
|Возраст, курение, ожирение, СНМ, хроническая обструктивная болезнь легких, лечение ССЗ

|2001
|Martin-Morales и соавт. [257]
|2476 мужчин; рандомная выборка (Испания)
|75%
|25–70
|Самостоятельно заполняемый опросник и один вопрос
2+|Общая частота ЭД составила 12,1% (один вопрос) и 18,9% по данным опросника

По данным одного вопроса: частота ЭД в возрасте 25–39 лет – 3,9%; +
в возрасте 40–49 лет – 6,3%; +
в возрасте 50–59 лет – 15,9%; +
в возрасте 60–70 лет – 32,2%

По данным шкалы МИЭФ была выше частота ЭД легкой степени, а по данным одного вопроса – ЭД умеренной и тяжелой степени
|Возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, заболевания сердца, легких, сосудистые заболевания, ревматические заболевания, высокий уровень холестерина, заболевания ПЖ, аллергия, препараты «от нервов», снотворные, тяжелое курение, злоупотребление алкоголем

|2002
|Moreira и соавт. [258]
|602 мужчины; рандомная выборка (Бразилия)
|92%
|40–70
|Интервью
2+|Общая частота ЭД составила 14,4% (умеренной и тяжелой степени)

Частота ЭД в возрасте 40–49 лет – 9,9%

Частота ЭД в возрасте 50–59 лет – 11,8%

Частота ЭД в возрасте 60–69 лет – 31,7%
|Возраст, семейное положение, сахарный диабет, депрессия, балл по шкале IPSS, низкая физическая активность

|2002
|Moreira и соавт. [258]
|342 мужчины; рандомная выборка (Бразилия)
|47,6%
|40–70
|Самостоятельно заполняемый опросник
2+|Общая частота ЭД составила 12% (умеренной и тяжелой степени)

Частота ЭД в возрасте 40–49 лет – 3,5%

Частота ЭД в возрасте 50–59 лет – 16,7%

Частота ЭД в возрасте 60–69 лет – 39,6%
|Возраст, сахарный диабет, артериальная гипертензия, тяжелое курение

|2002
|Morillo и соавт. [259]
|1963 мужчины; рандомная выборка (колумбия, Венесуэла и Эквадор)
|82%
|> 40
|Стандартизированный опросник
2+|Общая частота ЭД составила 19,8% умеренной и тяжелой степени)
|Возраст, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ДГПЖ

|2003
|Richters и соавт. [260]
|8517 мужчин; рандомная выборка (Австралия)
|69,4%
|16–59
|
2+|Общая частота ЭД составила 9,5%

Частота ЭД в возрасте 16–19 лет – 4,3%

Частота ЭД в возрасте 20–29 лет – 4,5%

Частота ЭД в возрасте 30–39 лет – 5,1%

Частота ЭД в возрасте 40–49 лет – 12,5%

Частота ЭД в возрасте 50–59 лет – 19,2%
|Возраст

|2003
|Rosen и соавт. [261]
|12 815 мужчин; рандомная выборка (США, Великобритания, Франция, Германия, Нидерланды, Италия, Испания)
|36,8%
|50–80
|Стандартизированный опросник (МИЭФ и DANPSS)
2+|По данным шкалы DAN-PSS: общая частота ЭД составила 48,9%

Частота ЭДв возрасте 50–59 лет – 30,8%

Частота ЭД в возрасте 60–69 лет – 55,1%

Частота ЭД в возрасте 70–80 лет – 76%
|Возраст, СНМ, сахарный диабет, артериальная гипертензия, заболевания сердца, гиперлипидемия, курение табака

|2004
|Rosen и соавт. [262] +
*MALES
|27 839 мужчин; рандомная выборка (США, Великобритания, Германия, Франция, Италия, Испания, Мексика и Бразилия)
|США: 45%; Великобритания: 48%; Германия: 45%; Франция: 48%; Италия: 53%; Испания: 50%; Мексика: 55%; Бразилия: 51%
|20–75
|Случайный набор номера и собеседование с помощью компьютерной телефонной беседы. Стандартизированный опросник
2+|Общая частота ЭД в исследовании MALES составила 16%
|Возраст, высокое артериальное давление, проблемы с сердцем или стенокардия, высокий уровень холестерина, сахарный диабет, депрессия или тревожность

|2004
|Shiri и соавт. [263]
|2198 мужчин; когорта, стратифицированная по дате рождения (Финляндия)
|70%
|50, 60 и 70 лет при первом опросе и 55, 65 и 75 лет при втором опросе
|Самостоятельно заполняемый опросник (два раза с разницей 5 лет)
2+|Частота Эд легкой степени – 48%

Частота ЭД умеренной степени – 15,2%

Частота полной ЭД – 13,2%
|Возраст, сахарный диабет, артериальная гипертензия, заболевания сердца, цереброваскулярные заболевания, курение

|2005
|Laumann и соавт. [209] +
*GSSAB
|13 750 мужчин; рандомная выборка (по всему миру)
|19%
|40–80
|Телефонный опрос (случайный набор номера)
2+|Общая частота ЭД составила: в Северной Европе – 13,3%; в Южной Европе – 12,9%; на Западе (без Европы) – 20,6%; в Центральной/Южной Африке – 13,7%; на Среднем Востоке – 14,1%; в Юго-Восточной Азии – 28,1%
|Возраст

|2005
|Moreira и соавт. [264]
|750 мужчин; рандомная выборка (Испания)
|23%
|40–80
|Телефонный опрос (случайный набор номера)
2+|Общая частота ЭД составила 12,7%
|Возраст

|2005
|Moreira и соавт. [265]
|750 мужчин; рандомная выборка (Германия)
|17,4%
|40–80
|Телефонный опрос (случайный набор номера)
2+|Общая частота ЭД составила 7,9%
|Возраст

|2005
|Moreira Junior и соавт. [265]
|471 мужчина; рандомная выборка (Бразилия)
|18%
|40–80
|Телефонный опрос (случайный набор номера)
2+|Общая частота ЭД составила 13,1%
|Возраст, депрессия

|2006
|Brock и соавт. [266]
|500 мужчин; рандомная выборка (Канада)
|9,7%
|40–80
|Телефонный опрос (случайный набор номера)
2+|Общая частота ЭД составила 16%
|Возраст, депрессия, сахарный диабет

|2007
|De Almeida Claro и соавт. [267]
|2000 мужчин; рандомная выборка (Бразилия)
|Не описано
|> 20
|Стандартизированное интервью самостоятельно заполняемым опросником (МИЭФ)
2+|Общая частота ЭД составила 1,7% частота ЭД в возрасте 20–30 лет – 0,2%

Частота ЭД в возрасте 41–50 лет – 0,22%

Частота ЭД в возрасте 51–60 лет – 2,8%

Частота ЭД в возрасте > 61 года – 7,0%
|Возраст

|2007
|Ahn и соавт. [268]
|1570 мужчин; рандомное популяционное исследование со стратификацией по стране пребывания
|Не описано
|40–79
|Самостоятельно заполняемый опросник (МИЭФ-5)
2+|Общая частота описываемой ЭД составила 13,4% показатель шкалы МИЭФ-5 < 17 баллов – 32,4% по данным одного вопроса:

Частота ЭД в возрасте 40–49 лет – 4,2%;

Частота ЭД в возрасте 50–59 лет – 13,0%;

Частота ЭД в возрасте 60–69 лет – 30,1%;

Частота ЭД в возрасте 70–79 лет – 41,1%
|Возраст, отсутствие партнерши, низкий доход, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, заболевания сердца, скелетно-мышечные заболевания, алкоголь, депрессия, употребление кофе

|2008
|Moreira и соавт. [269]
|750 мужчин; рандомная выборка (Австралия)
|16,9%
|40–80
|Телефонный опрос (случайный набор номера)
2+|Общая частота ЭД составила 32%
|Возраст

|2008
|Chew и соавт. [270]
|1580 мужчин; рандомная выборка (Австралия)
|37,3%
|> 20
|Опрос по почте

Самостоятельно заполняемый опросник (МИЭФ-5)
2+|Частота ЭД в возрасте 20–29 лет – 15,7%

Частота ЭД в возрасте 30–39 лет – 8,7%

Частота ЭД в возрасте 40–49 лет – 12,9%

Частота ЭД в возрасте 50–59 лет – 31,6%

Частота ЭД в возрасте 60–69 лет – 52,4%

Частота ЭД в возрасте 70–79 лет – 69,4%

Частота ЭД в возрасте старше 80 лет – 68,2%
|Возраст, семейное положение

|2008
|Teles и соавт. [271]
|3067 мужчин; рандомная выборка (Португалия)
|81,3%
|40–69
|Самостоятельно заполняемый опросник, включая МИЭФ
2+|Общая частота ЭД составила 48,1%

Частота ЭД в возрасте 40–49 лет – 29%

Частота ЭД в возрасте 50–59 лет – 50%

Частота ЭД в возрасте 60–69 лет – 74%
|Возраст, сахарный диабет, сердечная недостаточность, психиатрические заболевания

|2008
|Moreira и соавт. [272]
|750 мужчин; рандомная выборка (Великобритания)
|17%
|40–80
|Телефонный опрос (случайный набор номера)
2+|Общая частота ЭД составила 17,8%
|Возраст

|2009
|Laumann и соавт. [273]
|742 мужчины; рандомная выборка (США)
|9%
|40–80
|Телефонный опрос (случайный набор номера)
2+|Общая частота ЭД составила 22,5%
|Возраст, депрессия

|2009
|Buvat и соавт. [274]
|750 мужчин; рандомная выборка (Франция)
|23,8%
|40–80
|Телефонный опрос (случайный набор номера)
2+|Общая частота ЭД составила 15%
|Возраст

|2010
|Corona и соавт. [275]
|3369 мужчин; рандомное популяционное исследование (Европа: Италия, Бельгия, Великобритания, Испания, Польша, Венгрия, Эстония)
|40%
|40–80
|Самостоятельно заполняемый опросник
2+|Общая частота ЭД составила 30%

Частота ЭД в возрасте 40–49 лет – 6%

Частота ЭД в возрасте 50–59 лет – 19%

Частота ЭД в возрасте 60–69 лет – 38%

Частота ЭД в возрасте старше 70 лет – 64%
|Возраст, депрессия, СНМ, ССЗ, сахарный диабет, ожирение

|2016
|Oyelade и соавт. [276]
|241 мужчина; рандомное срезовое популяционное исследование (Нигерия)
|99%
|30–80
|Самостоятельно заполняемый опросник (МИЭФ-5)
2+|Общая частота ЭД в исследовании составила 58,9%
|Возраст, сахарный диабет, артериальная гипертензия, атеросклероз, дислипидемия, СНМ, образование, месячный доход

|2017
|Cayan и соавт. [277]
|2760 мужчин; рандомное популяционное исследование (Турция)
|Не описано
|≥ 40
|Самостоятельно заполняемый опросник (МИЭФ-5)
2+|Частота ЭД в возрасте ≥ 40 лет – 33%

Частота ЭД в возрасте 40–49 лет – 17%

Частота Эд в возрасте 50–59 лет – 35,5%

Частота ЭД в возрасте 60–69 лет – 68,8%

Частота ЭД в возрасте ≥ 70 лет – 82,9%
|Возраст, сахарный диабет, артериальная гипертензия, атеросклероз, дислипидемия, СНМ, образование, месячный доход

|2017
|Quilter и соавт. [278]
|Рандомно выбранная стратифицированная по возрасту популяция, включая 2000 мужчин (Новая Зеландия)
|30%
|40–70
|Самостоятельно заполняемый опросник (МИЭФ-5) и инструмент для оценки, состоящий из одного вопроса
2+|Общая частота ЭД составила 42% (легкой степени – 22%, легкой/умеренной – 10%, умеренной – 6%, тяжелой – 4%)
|Возраст, тревожность или депрессия

|2020
|Calzo и соавт. [279]
|2660 сексуально активных мужчин (США)
|
|18–31
|Самостоятельно заполняемый опросник (МИЭФ-5)
2+|Распространенность ЭД легкой степени составила 11,3%, умеренной/тяжелой степени – 2,9%
|Демографические факторы (возраст, семейное положение)

Метаболические факторы (индекс массы тела, окружность талии, сахарный диабет в анамнезе, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия)

Психические нарушения (депрессия, прием антидепрессантов, транквилизаторов)

.2+|2020
.2+|Goldstein и соавт. [280]
.2+|97159 мужчин, принимавших участие в национальных опросах по здоровью и благосостоянию (Италия, Франция, Китай, Испания, Германия, США, Великобритания, Бразилия)
.2+|Не описано
.2+|≥18
.2+|Описываемые мужчинами сложности в достижении или поддержании эрекции за последние 6 месяцев (оценивались по шкале от 1 балла [отсутствие проблем] до 5 баллов [выраженные проблемы]; при показателе >2 баллов состояние расценивалось как ЭД и мужчин включали в исследование)
2+|Распространённость ЭД среди взрослых мужчин по странам
|Возраст/ДГПЖ
|≥18
|40–70
|

|
|
|
|
|
|Описываемые мужчинами сложности в достижении или поддержании эрекции за последние 6 месяцев (оценивались по шкале от 1 балла [отсутствие проблем] до 5 баллов [выраженные проблемы]; при показателе >2 баллов состояние расценивалось как ЭД и мужчин включали в исследование)
|Италия – 48,6%

Франция – 44,9%

Германия – 44,9%

Испания – 43,5%

Великобритания – 42,6%

США – 42%

Китай – 41,6%

Бразилия – 37,2%
|Италия – 52,2%

Франция – 47,8%

Китай – 47,4%

Испания – 46,6%

Германия – 46,1%

США – 46,1%

Великобритания – 42,6%

Бразилия – 42,1%
|

|2020
|Molina-Vega и соавт. [281]
|254 молодых мужчин с ожирением без сахарного диабета
|Не описано
|18-49
|Самостоятельно заполняемый опросник (МИЭФ-5)
2+|Распространенность ЭД составила 42,1%
|Возраст, компоненты метаболического синдрома
|===

_* Распространенность ЭД оценивали в четырех базовых исследованиях:_

_MMAS (Massachusetts Male Aging Study); NHSLS (National Health of Social Life Survey); MALES (Multi-national men’s Attitudes to Life Events and Sexuality); GSSAB (Global Study of Sexual Attitudes and Behaviours)._

[[tablXII-8]]
[caption="Таблица 8. "]
.Показатели распространенности преждевременной эякуляции [191]
[cols="1,2,2,2,2,1,1",options="header",]
|===
^.^|Год
^.^|Авторы
^.^|Метод сбора данных
^.^|Метод набора мужчин
^.^|Критерии
^.^|Распространенность
^.^|Число мужчин

.2+|1998
.2+|Dunn и соавт. [282]
.2+|Почта
.2+|Реестр общей практики – рандомная стратификация
.2+|Трудности с преждевременной эякуляцией
|14% (за последние 3 месяца)
|617
|31% (пожизненная)
|618

|1999
|Laumann и соавт. (NHSLS) [197]
|Интервью
|Нет данных
|Быстрое наступление эякуляции в течение 12 месяцев
|31%
|1410

.2+|1998
.2+|Dunn и соавт. [282]
.2+|Почта
.2+|Реестр общей практики – рандомная стратификация
.2+|Трудности с преждевременной эякуляцией
|14% (за последние 3 месяца)
|617
|31% (пожизненная)
|618

|1999
|Laumann и соавт. (NHSLS) [197]
|Интервью
|Нет данных
|Быстрое наступление эякуляции в течение 12 месяцев
|31%
|1410

|2002
|Fugl-Meyer и Fugl-Meyer [283]
|Интервью
|Популяционный реестр
|Нет данных
|9%
|1475

|2004
|Rowland и соавт. [284]
|Опросник по почте
|Интернет-панель
|DSM IV
|16,3%
|1158

|2004
|Nolazco и соавт. [285]
|Интервью
|Приглашение в амбулаторную клинику
|Быстрая или преждевременная эякуляция
|28,3%
|2456

|2005
|Laumann и соавт. [209]
|Интервью с телефонистом/опросник по почте
|Рандомный (систематический) набор
|Быстрое наступление эякуляции в течение 12 месяцев
|23,75% (4,26% часто)
|13 618

|2005
|Basile Fasolo и соавт. [286]
|Клиницистом
|Приглашение в амбулаторную клинику
|DSM IV
|21,2%
|12 558

|2005
|Stulhofer и соавт. [287]
|Интервью
|Стратифицированный набор
|Частая эякуляция в течение менее чем 2 минут
|9,5%
|601

|2007
|Porst и соавт. (PEPA) [198]
|Интернет-опрос

Самостоятельное описание
|Интернет-панель
|Контроль над эякуляцией, дистресс
|22,7%
|12 133

|2008
|Shindel и соавт. [288]
|Опросник
|Мужчины из пар, обследуемых по поводу бесплодия
|Описываемая пациентом ПЭ
|50%
|73

.3+|2009
.3+|Brock и соавт. [289]
.3+|Телефонное интервью
.3+|Интернет-опрос
|DSM III
|16%
|3816
|Контрольная группа
|26%
|
|Дистресс
|27%
|

|2010
|Traeen и Stigum [248]
|Опросник по почте + интернет
|Интернет-интервью + рандомизация
|
|27%
|11 746 + 1671

|2010
|Son и соавт. [290]
|Опросник
|Интернет-панель (младше 60 лет)
|DSM IV
|18,3%
|600

|2010
|Amidu и соавт. [291]
|Опросник
|Нет данных
|Нет данных
|64,7%
|255

|2010
|Liang и соавт. [292]
|Нет данных
|Нет данных
|ISSM
|15,3%
|1127

|2010
|Park и соавт. [293]
|Опросник по почте
|Стратифицированный набор
|Жалобы на ПЭ
|27,5%
|2037

.2+|2010
.2+|Vakalopoulos и соавт. [294]
.2+|Опрос «один на один»
.2+|Популяционная когорта
|EED
|58,43%
|522
|ISSM пожизненная эякуляция
|17,7%
|

|2010
|Hishfeld и соавт. [245]
|Интернет-опрос
|Онлайн-реклама в США и канаде
|Быстрое наступление эякуляции в течение 12 месяцев
|34%
|7001

|2011
|Christensen и соавт. [295]
|Интервью + опросник
|Популяционный реестр (рандомный)
|Нет данных
|7%
|5552

|2011
|Serefoglu и соавт. [199]
|Интервью
|Стратифицированный набор
|Жалобы на ПЭ
|20,0%
|2593

|2011
|Son и соавт. [296]
|Опросник
|Интернет-панель
|ЛВИЭ ≤ 5 минут, отсутствие контроля над эякуляцией, дистресс
|10,5%
|334

|2012
|Shaeer и Shaeer [299]
|Интернет-опрос
|Онлайн-реклама в арабских странах
|Эякуляция до желаемого времени, по крайней мере иногда
|83,7%
|804

|2012
|Shindel и соавт. [300]
|Интернет-опрос
|Онлайн-реклама, направленная на MSM, + распределение приглашений в организации, относящиеся к MSM
|≥ 9 баллов по шкале PEDT
|8–12%
|1769

.2+|2012
.2+|McMahon и соавт. [301]
.2+|Компьютер-ассистированное интервью, онлайн или личное заполнение
.2+|Нет данных
|≥ 11 баллов по шкале PEDT
|16%
|4997
|описываемая пациентом (всегда/ почти всегда)
|13%
|

|2012
|Lotti и соавт. [302]
|Интервью
|Мужчины, обращающиеся по поводу бесплодия
|≥ 9 баллов по шкале PEDT
|15,6%
|244

|2013
|Zhang и соавт. [303]
|Интервью
|Рандомно стратифицированная выборка женатых мужчин в возрасте 30–60 лет
|Описываемая пациентом ПЭ
|4,7%
|728

.3+|2013
.3+|Lee и соавт. [304]
.3+|Интервью
.3+|Рандомно стратифицированная выборка
|≥ 11 баллов по шкале PEDT
|11,3%
|2081
|Описываемая пациентом
|19,5%
|
|ЛВИЭ < 1 минуты
|3%
|1035

|2013
|Gao и соавт. [200]
|Интервью
|Рандомно стратифицированная выборка моногамных гетеросексуальных мужчин в Китае
|Описываемая пациентом ПЭ
|25,8%
|3016

.2+|2013
.2+|Hwang и соавт. [305]
.2+|Опрос семейных пар
.2+|Семейные гетеросексуальные пары в Корее
|Измеренное ЛВИЭ < 2 минут
|21,7%
|290
|> 11 баллов по шкале PEDT
|12,1%
|

|2013
|Vansintejan и соавт. [306]
|Интернет-опрос
|Онлайн-реклама и флаеры для гомосексуальных мужчин в Бельгии (только ВИЧ-положительным)
|Показатель шкалы IPE < 50% от максимального
|4%
|72

.4+|2013
.4+|Shaeer и соавт. [307]
.4+|Интернет-опрос
.4+|Англоговорящие мужчины старше 18 лет, проживающие большую часть жизни в США, вне зависимости от личных интересов и предпочтений в Интернете
|Критерии ISSM [175]
|6,3%
|1133
|PEDT
|49,6%
|
|Описываемая пациентом (без фильтрации)
|77,6%
|
|Описываемая пациентом (с фильтрацией)
|14,4%
|

|2016
|Karabakan [308]
|Интервью (выраженное искажение в сторону молодых мужчин)
|Студенты полицейских академий в возрасте 24–30 лет, которые проходили стандартное урологическое обследование
|> 10 баллов по шкале PEDT
|9,2%
|1000

.2+|2017
.2+|Gao и соавт. [309]
.2+|Полевой опрос с личным интервью
.2+|Мужчины в возрасте 20–68 лет в 5 городах в провинции аньхой
.2+|Описываемое пациентом ЛВИЭ
|пожизненная ПЭ +
10,98%
|1239
| |
|===

_DMS – Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders); ISSM – Международное общество сексуальной медицины; PEDT – диагностический инструмент ПЭ (Premature Ejaculation Diagnostic Tool); IPE – индекс ПЭ (Index of Premature Ejaculation)._

=== 5. Лечение эректильной дисфункции

==== 5.1. Определение и классификация

Эрекция представляет собой сложный физиологический процесс, который основан на взаимодействии между неврологическим, сосудистым и эндокринным компонентами и включает расширение артерий, расслабление гладкой трабекулярной мускулатуры и активацию корпоровеноокклюзионного механизма [310]. ЭД определяется как постоянная неспособность достичь и поддерживать эрекцию, достаточную для успешного полового акта [311]. ЭД затрагивает физическое и психическое здоровье, а также оказывает значительное влияние на качество жизни самого пациента и его партнерши [186, 312–314].

Накапливаются данные о том, что ЭД повышает риск сердечно-сосудистых явлений, включая инфаркт миокарда, цереброваскулярные осложнения и смерть по всем причинам заболевания с тенденцией к увеличению риска сердечно-сосудистой смертности [315]. Вследствие этого ЭД может быть ранним проявлением поражения коронарных артерий и периферических сосудов, поэтому ее следует рассматривать не только с позиций качества жизни, но также в качестве потенциального маркера ССЗ [316–319]. При анализе показано, что скрининг пациентов с ЭД на ССЗ является экономически целесообразным для вторичной профилактики обоих состояний, что приводит к значительному сокращению расходов по отношению к диагностике ССЗ при появлении клинических симптомов [320].

На основании этиологии ЭД часто классифицируют на три типа: органическую, психогенную и смешанную. Следует с осторожностью использовать эту классификацию, поскольку большинство случаев на самом деле имеет смешанную этиологию. По этой причине лучше использовать термины «первично органическая» или «первично психогенная».

==== 5.2. Факторы риска

ЭД связана со стандартными немодифицируемыми и модифицируемыми факторами риска, включая возраст, сахарный диабет, дислипидемию, артериальную гипертензию, ССЗ, ИМТ/ожирение, метаболический синдром, гиперхолестеринемию, отсутствие физических упражнений и курение (имеется положительная дозозависимая связь между количеством сигарет и длительностью курения) [313, 317, 321-329]. Кроме того, имеется связь между ЭД и лекарственными препаратами для лечения ССЗ (тиазидные диуретики и бета-блокаторы, кроме небиволола, оказывают выраженное негативное влияние на эректильную функцию, в то время как более новые препараты, например ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина и кальциевых каналов, не влияют или даже положительно влияют на эрекцию) [317, 330, 331], приемом психотропных препаратов [332], фибрилляцией предсердий [333], гипертиреозом [20], дефицитом витамина D [334, 335] и фолиевой кислоты [337], гиперурикемией [336], депрессией [338] и тревожными расстройствами [339], хронической болезнью почек [328], ревматическими заболеваниями [340], инсультом [341] и хронической обструктивной болезнью легких [342]. В литературе не показано убедительной связи между ЭД и гипотиреозом и гиперпролактинемией [20]. Примечательно, что предполагается наличие двойной связи между ЭД и остеопорозом (причинно-следственной), поэтому пациентам с ЭД необходимо оценивать МПКТ, а мужчин с остеопорозом обследовать на предмет ЭД [343]. По данным литературы, трансплантация почки способствует улучшению эректильной функции, а риск ЭД прогрессивно уменьшается после операции, начиная с предоперационного периода [344, 345].

В эпидемиологических исследованиях также выявлены другие факторы риска, которые могут быть связаны с ЭД, включая расстройства сна [346], обструктивное апноэ во сне [347], псориаз [348–350], подагрический артрит [346], анкилозирующий спондилит [351], неалкогольный стеатогепатит [352], другие хронические заболевания печени [353], хронический периодонтит [354], открытоугольную глаукому [355], воспалительные заболевания кишечника [356], синдром хронической усталости [357], аллергический ринит [336] и spina bifida [359]. В настоящее время недостаточно данных, чтобы определить корреляцию первично органической или психогенной ЭД с COVID-19 [360, 361]. Аналогично, несмотря на небольшое количество публикаций, предполагается положительная корреляция между ездой на велосипеде и ЭД, даже после поправки на возраст и ряд сопутствующих заболеваний [362]. Перелом тазового кольца связан с развитием ЭД и оказывает сильное влияние на качество жизни, особенно у молодых мужчин [363, 364].

По данным метаанализа у партнеров женщин, страдающих женской сексуальной дисфункцией, выше риск развития сексуальных расстройств, в частности эректильной и эякуляторной дисфункции [365].

ЭД часто связана с другими урологическими состояниями и вмешательствами (табл. <<tablXII-9,9>>). В эпидемиологических исследованиях получены убедительные доказательства связи между СНМ/ДГПЖ и сексуальной дисфункцией, вне зависимости от возраста, других сопутствующих заболеваний и факторов образа жизни [366]. В исследовании Multinational Survey on the Aging Male (MSAM-7), проведенном в США, Франции, Германии, Италии, Голландии, Испании и Великобритании, систематически изучали связь между СНМ и сексуальной дисфункцией более чем у 12 000 мужчин в возрасте 50–80 лет. Из 83% мужчин, которые сохраняли сексуальную активность, общая частота СНМ составила 90%, ЭД – 49%, а полного отсутствия эрекции – 10%. Кроме того, общая частота расстройств эякуляции составила 46% [261]. Вне зависимости от метода хирургическое лечение ДГПЖ/СНМ не оказывает влияния на эректильную функцию при отдаленном наблюдении (5 лет), хотя через 24 месяца показатели несколько лучше после установки системы простатического лифта, чем стандартной трансуретральной резекции пж [367]. В зависимости от уменьшения выраженности СНМ может наблюдаться даже некоторое улучшение эректильной функции [368, 369]. Описана связь между ЭД и хроническим простатитом/синдромом хронической тазовой боли [369] и синдромом болезненного мочевого пузыря/интерстициальным циститом, преимущественно у молодых мужчин [370]. Также показана связь между ЭД и ПЭ (см. раздел 6.2) [371]. ЭД является кратковременным осложнением биопсии ПЖ легкой степени, вне зависимости от доступа (трансректального или промежностного) [372]. Риск ЭД увеличивается после открытой уретропластики [373], особенно при стриктурах задней уретры [374]. Для более точного описания сексуальной функции после реконструктивных операций на уретре важно использовать исходы, оцениваемые пациентами (PROMs) [375, 376].

В ряде исследований показано, что изменение образа жизни [377], включая физическую активность [378], снижение веса [379] и лекарственную терапию [331, 380, 381] по поводу сердечно-сосудистых факторов риска способствует улучшению сексуальной функции у мужчин с ЭД. По данным метаанализа, статины оказывают положительное влияние на эректильную функцию, снижая уровень липидов [382, 383]. Тем не менее, необходимо провести проспективные исследования, чтобы определить влияние физических упражнений или других изменений образа жизни на профилактику и лечение ЭД [377].

[[tablXII-9]]
[caption="Таблица 9. "]
.Урологические заболевания, связанные с ЭД
[cols="1,2",options="header",]
|===
^.^|Урологическое заболевание
^.^|Связь с ЭД

|СнМ/дгпж [366]
|В зависимости от тяжести СНМ и возраста пациента/характеристик популяции: отношение шансов (ОШ)

ЭД у пациентов с СНМ/ДГПЖ варьирует от 1,52 до 28,7, а распространенность – от 58 до 80%

|Хирургическое лечение ДГПЖ/СНМ (трансуретральная резекция, лазерные, открытые, лапароскопические операции и др.) [368]
|В целом отсутствие значимых различий в показателях эректильной функции после операции

|Хронический простатит/синдром хронической тазовой боли [369]
|Распространенность ЭД составляет 29% (24–33%, 95% ДИ), диапазон в исследованиях: 11–56%

|Синдром болезненного мочевого пузыря/интерстициальный цистит [370]
|ОШ для синдрома болезненного мочевого пузыря/интерстициального цистита у пациентов с ЭД.

В целом: ОШ (скорректированное) = 1,75 (1,12–2,71, 95% ДИ)

Возраст ≥ 60 лет: ОШ (скорректированное) = 1,07 (0,41–2,81, 95% ДИ)

Возраст 40–59 лет: ОШ (скорректированное) = 1,44 (1,02–2,12, 95% ДИ)

Возраст 18–39 лет: ОШ (скорректированное) = 10,40 (2,93–36,94, 95% ДИ)

|ПЭ [373]
|ОШ для ЭД у пациентов с ПЭ = 3,68 (2,61–5,68, 95% ДИ)

|Уретропластика при стриктурах задней уретры [374]
|ОШ для ЭД у пациентов после операции = 2,51 (1,82–3,45, 95% ДИ)
|===

==== 5.3. Патофизиология

Патофизиология ЭД может быть васкулогенной, нейрогенной, анатомической, гормональной, лекарственно-индуцированной и/или психогенной (табл. <<tablXII-10,10>>) [310]. В большинстве случаев различные патофизиологические процессы обладают сочетанным отрицательным влиянием на эректильную функцию.

Предложенное разделение ЭД по этиологии и патофизиологии является преимущественно дидактическим. Как правило, ЭД обусловлена одним органическим патофизиологическим фактором и очень часто, если не всегда, психологическом компонентом. Кроме того, органические компоненты могут отрицательно влиять на эректильную функцию различными и пересекающимися патофизиологическими путями. Информация в табл. <<tablXII-10,10>> представлена только для диагностических целей (наряду с сопутствующими факторами риска для каждой категории).

[[tablXII-10]]
[caption="Таблица 10. "]
.Патофизиология ЭД
[cols="",options="header",]
|===
|Васкулогенная
a|* Вредные привычки (например, курение)
* Отсутствие регулярной физической нагрузки
* Ожирение
* Сердечно-сосудистая патология (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, патология периферических сосудов)
* Сахарный диабет 1 и 2 типа; гиперлипидемия, метаболический синдром, гипергомоцистеинемия
* Обширные хирургические вмешательства (радикальная простатэктомия) или лучевая терапия (области таза или забрюшинного пространства)

h|Нейрогенная
|*_Центральные причины_*
a|* Нейродегенеративные заболевания (рассеянный склероз, болезнь паркинсона, множественная системная атрофия)
* Травма или заболевания спинного мозга
* Инсульт
* Опухоли центральной нервной системы

|*_Периферические причины_*
a|* Сахарный диабет 1 и 2 типа
* Хроническая почечная недостаточность, хроническая печеночная недостаточность
* Полинейропатия
* Обширные хирургические вмешательства (радикальная простатэктомия) или лучевая терапия (области таза или забрюшинного пространства)
* Операции на уретре (стриктура уретры, уретропластика)

h|Анатомическая или структурная
a|* Гипоспадия, эписпадия, микропенис
* Фимоз
* Болезнь Пейрони
* Рак полового члена (другие опухоли наружных половых органов)

h|Гормональная
a|* Сахарный диабет; метаболический синдром
* Гипогонадизм (любого типа)
* Гиперпролактинемия
* Гипертиреоз
* Гипер- и гипокортицизм (болезнь Кушинга и др.)
* Пангипопитуитаризм и множественные нарушения эндокринных функций

h|Смешанная патофизиология
a|* Хронические системные заболевания (сахарный диабет, артериальная гипертензия, метаболический синдром, хроническая почечная недостаточность, хронические болезни печени, гипергомоцистеинемия, гиперурикемия, хроническая обструктивная болезнь легких, ревматические болезни)
* Псориаз, подагрический артрит, анкилозирующий спондилит, неалкогольная жировая болезнь печени, хронический периодонтит, открытоугольная глаукома, воспалительные заболевания кишечника, синдром хронической усталости, аллергический ринит, синдром обструктивного апноэ во сне, депрессия
* Ятрогенные причины (биопсия пж под ультразвуковым контролем и т.д.)

h|Вызванная лекарственной терапией
a|* Антигипертензивные препараты (тиазидные диуретики, β-блокаторы)
* Антидепрессанты (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические)
* Антипсихотические препараты
* Антиандрогенные препараты (аналоги и антагонисты ГНРГ, ингибиторы 5α-редуктазы)
* Наркотические средства (героин, кокаин, марихуана, метадон, синтетические препараты, анаболические стероиды, злоупотребление алкоголем и др.)

h|Психогенная
a|* Генерализованный тип (например, недостаток сексуального возбуждения и трудности при интимной близости)
* Ситуационный тип (например, связанная с партнершей, внешней обстановкой или стрессом)

h|Травма
|Перелом полового члена

Перелом костей таза
|===

_* Анализ симметрии показал, что сердечно-сосудистые препараты не оказывают выраженного влияния на риск последующего назначения препаратов от ЭД. При этом в анализе оценивали только краткосрочный риск [384]._

===== 5.3.1. _Операции на органах малого таза и лечение рака предстательной железы_

Операции на органах малого таза, особенно при онкологических заболеваниях, например радикальная простатэктомия (РПЭ) [385], радикальная цистэктомия [386] и вмешательства при колоректальном раке [387], могут негативно влиять на эректильную функцию и общее сексуальное здоровье. Наиболее важным причинным фактором является повреждение сосудисто-нервных пучков (СНП), которые контролируют сложный механизм эрекции. Сохранение СНП (частичное или полное) во время операции называется нервосбережением [388]. Операции, сопровождающиеся повреждением СНП, приводят к ЭД, хотя в течение последних нескольких десятилетий развиваются нервосберегающие методики. Данный подход применим при всех типах операций, потенциально влияющих на эректильную функцию, хотя к настоящему времени получены убедительные данные по патофизиологической связи с ЭД только с хирургическим лечением РПЖ [389, 390]. ЭД может развиваться не только после РПЭ, но и после других методов лечения РПЖ, например дистанционной лучевой терапии и брахитерапии [391, 392]. Во избежание перелечивания клинически незначимого локализованного РПЖ низкого риска развивается концепция активного наблюдения, чтобы уменьшить возможные функциональные последствия (включая ЭД). Примечательно, что даже при активном наблюдении эректильная функция может ухудшаться (как и сексуальное самочувствие в целом) [393–395].

К настоящему времени в исследовании Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) получены наиболее убедительные сравнительные данные по исходам, сообщаемым пациентами (PROMS), в том числе по эректильной функции, для различных методов лечения локализованного РПЖ. В данном исследовании рандомизировали 1643 пациента в группы активного лечения (РПЭ или лучевая терапия) и активного мониторинга. Длительность наблюдения составила 6 лет [396]. Сексуальную функцию, включая эректильную, и влияние сексуальной функции на показатели качества жизни оценивали с помощью Expanded Prostate Cancer Index Composite с 26 вопросами (EPIC-26) [397, 398]. Исходно у 67% пациентов эрекция была достаточной для полового акта. Через 6 месяцев данный показатель в группе активного мониторинга снизился до 52%, группе лучевой терапии – 22%, а группе РПЭ – 12%. Примечательно, что с течением времени самая плохая тенденция наблюдалась в группе РПЭ (через 3 года ригидность была достаточной для полового акта у 21%, через 6 лет – у 17% пациентов). Через 12 месяцев в группе лучевой терапии пропорция мужчин с достаточной ригидностью повысилась по сравнению с 6 месяцами, но через 6 лет снизилась до 27%. В группе активного мониторинга пропорция снижалась ежегодно – с 41% через 3 года до 30% через 6 лет [396].

РПЭ (любым доступом: открытая, лапароскопическая или робот-ассистированная) – широко распространенная операция, которая проводится пациентам с клинически локализованным РПЖ промежуточного и высокого риска и ожидаемой продолжительностью жизни не менее 10 лет, с учетом состояния здоровья и сопутствующих заболеваний [399]. РПЭ имеет специфические последствия, которые влияют на качество жизни, связанное со здоровьем. Необходимо тщательно информировать пациентов перед РПЭ (вне зависимости от доступа) о значительном риске изменений сексуальной функции, помимо ЭД, включая снижение либидо, изменение оргазма, анэякуляцию, изменения, подобные болезни пейрони, и уменьшение длины полового члена [390, 392]. В последнее время значение данных показателей возросло в связи с увеличением выявляемости РПЖ как у молодых, так и пожилых пациентов [400, 401]. Даже несмотря на методологические недостатки исследований, в частности различия в описании результатов и методах оценки ЭД [389, 403], частота послеоперационной ЭД достигает 25–75% [402]. Показатели спонтанного восстановления эректильной функции составляют 20–25%, и они несильно изменились за последние 17 лет, несмотря на повышенное внимание к послеоперационным протоколам реабилитации и улучшение хирургической техники [403–405].

Возраст пациента, исходная эректильная функция и количество операций, а следовательно, и возможность сохранения СНП представляются основными факторами для оптимального сохранения эректильной функции [390, 400, 402, 406]. Вне зависимости от техники операции, опыт хирурга оказывает сильное влияние на показатели эректильной функции после операции. Выполнение более 25 РПЭ в год или общий опыт более 1000 РПЭ связано с улучшением показателей эректильной функции [407]. По этой причине идеальными кандидатами для нервосберегающей РПЭ являются больные с хорошей эректильной функцией до операции [400]. Важное клиническое значение для послеоперационного восстановления эректильной функции имеет временной аспект. По данным литературы, эректильная функция может восстанавливаться в течение нескольких лет после РПЭ (до 48 месяцев) [408]. Кроме того, по мнению различных авторов, в послеоперационном периоде нужно как можно раньше начинать реабилитацию эректильной функции (любого вида) [400, 402], хотя она не влияет на пропорцию пациентов, отмечающих восстановление спонтанных эрекций.

К настоящему времени получены противоречивые данные по различным хирургическим доступам (например, робот-ассистированной РПЭ). В раннем систематическом обзоре показано преимущество в показателях восстановления эрекции через 12 месяцев в пользу робот-ассистированной РПЭ по сравнению с позадилонной РПЭ [409], при этом различия между лапароскопической и робот-ассистированной РПЭ статистически незначимы. В ряде работ подтверждено, что вероятность восстановления эректильной функции после робот-ассистированной РПЭ в два раза выше, чем после открытой РПЭ [410]. В проспективном контролируемом нерандомизированном исследовании пациентов, которым проводилась РПЭ в 14 клиниках швеции, сравнивали робот-ассистированную и открытую РПЭ. Результаты свидетельствуют о небольшом преимуществе в эректильной функции после робот-ассистированной РПЭ [411]. Напротив, в РКИ III фазы, в котором сравнивали два доступа, функциональные результаты через 12 недель были сопоставимы [412]. Необходимо провести больше хорошо спланированных проспективных исследований с длительным периодом наблюдения, чтобы определить, превосходит ли робот-ассистированная РПЭ по восстановлению эректильной функции открытую [413]. Для преодоления проблемы различий в оценке эректильной функции, для которой используются разные PROMS (МИЭФ, МИЭФ-5, EPIC 26, Sexual Health Inventory for Men и т.д.), необходимо переоценить применяемые объективные и валидированные пороги (нормализация показателей или возвращение к исходной эректильной функции) [389].

ЭД также часто развивается после дистанционной лучевой терапии и брахитерапии, проводимых при РПЖ. По данным систематического обзора и метаанализа, включавшего пациентов после лучевой терапии (65%), брахитерапии (31%) или их комбинации (4%), частота ЭД через год составляет 34%, через 5,5 лет – 57% [414, 415]. Аналогичные данные получены для стереотаксической лучевой терапии – через 60 месяцев ЭД развивается у 26–55% мужчин с исходно нормальной сексуальной функцией [416].

Недавно появились новые методы лечения клинически локализованного РПЖ, включая аблацию всей железы или фокальную терапию, с целью селективного воздействия на опухоль и уменьшения осложнений со стороны сексуальной функции путем сохранения СНП. Данные методы включают терапию высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком (HIFU), криотерапию, фокальную таргетную сосудистую фотодинамическую терапию с использованием паделипорфина и фокальную лучевую терапию (брахитерапия или CyberKnife®). Хотя они в меньшей степени влияют на эректильную функцию, в литературе отсутствуют среднесрочные и отдаленные онкологические результаты, поэтому необходимо провести проспективные РКИ для сравнения функциональных и онкологических результатов данных методов [418, 419].

===== 5.3.2. _Резюме поданным литературы по эпидемиологии/этиологии/патогенезу эректильной дисфункции_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|ЭД распространена во всех странах мира
|2b

|У ЭД и ССЗ одинаковые факторы риска
|2b

|Изменение образа жизни (регулярная физическая нагрузка и снижение индекса массы тела) может улучшить эректильную функцию
|1b

|ЭД – это не заболевание, а симптом. Некоторым больным не проводится правильное обследование, или они получают неправильное лечение по поводу лежащего в основе ЭД заболевания или состояния
|4

|ЭД часто возникает после РПЭ, вне зависимости от техники операции
|2b

|ЭД часто возникает после дистанционной лучевой терапии и брахитерапии
|2b

|ЭД часто возникает после криотерапии и HIFU
|2b
|===

==== 5.4. Диагностика (первичная)

5.4.1. _Медицинский и сексуальный анамнез_

Первым шагом при оценке ЭД всегда должен подробный сбор медицинского и сексуального анамнеза пациента и, по возможности, его партнерши [420]. Во время сбора анамнеза важно обеспечить пациенту комфортную обстановку. В такой ситуации больному будет легче отвечать на вопросы, связанные с ЭД и другими аспектами сексуального анамнеза, а врачу будет проще объяснить диагноз и подходы к лечению самому пациенту и его партнерше. На рисунке <<picXII-3,3>> представлен минимальный объем диагностики (первичная диагностика) пациентов с ЭД.

Сексуальный анамнез может включать информацию о предыдущих и настоящих сексуальных связях, эмоциональном состоянии на текущий момент, начале и продолжительности ЭД, а также предыдущих консультациях и лечении. Важное значение имеет состояние сексуального здоровья партнера(ов), если доступно. Необходимо составить подробное описание ригидности и длительности эрекции при сексуальном возбуждении и спонтанной утренней эрекции, а также проблем с сексуальным влечением, возбуждением, эякуляцией и оргазмом [421, 422]. Валидированные психометрические опросники, например МИЭФ [103] или его краткая версия (например, анкета Sexual Health Inventory for Men; SHIM) [103], помогают проанализировать различные параметры сексуальной функции (половое влечение, эректильную функцию, оргазм, эякуляцию, половой акт и общую удовлетворенность сексуальными отношениями), а также определить эффективность применяемых методов лечения. Аналогично, структурированное интервью позволяет выявить и количественно оценить различные факторы, влияющие на эректильную функцию [423].

Психометрический анализ также показывает необходимость использования шкалы твердости эрекции для оценки ригидности полового члена в клинической практике и исследованиях [424]. При наличии депрессии рекомендуется шкала Beck Depressive Inventory [425], которая является одной из наиболее широко применяемых. Для ее заполнения пациенту требуется около 10 минут, и она позволяет определить уровень депрессии (от «нормального настроения» до «крайне выраженной депрессии»).

Необходимо проводить скрининг больных в отношении симптомов гипогонадизма (дефицита тестостерона), включая снижение работоспособности, либидо, усталость и когнитивные расстройства (см. разделы 3.5 и 3.6), а также СНМ. В этой связи, хотя СНМ/ДГПЖ не является противопоказанием для лечения мужчин с возрастным гипогонадизмом, оценка тяжести СНМ имеет клинически важное значение [7].

===== 5.4.2. _Физикальное исследование_

Каждый пациент должен пройти физикальное исследование, преимущественно мочеполовой, эндокринной, сердечно-сосудистой и нервной систем [426, 427]. При физикальном обследовании может быть выявлено скрытое заболевание, например болезнь Пейрони, предопухолевые или злокачественные образования половых органов, увеличение или неоднородность ПЖ, наличие узлов либо признаки и симптомы, указывающие на гипогонадизм (маленький размер яичек, изменения вторичных половых признаков).

При сборе медицинского и сексуального анамнеза необходимо обязательно оценить аномалии полового члена на момент осмотра или в анамнезе (гипоспадия, врожденное искривление или болезнь Пейрони с сохраненной ригидностью).

Следует определить артериальное давление и частоту сердечных сокращений, если их не измеряли за последние 3–6 месяцев. У каждого пациента с сопутствующей патологией (например, метаболическим синдромом) необходимо определить ИМТ или окружность талии.

===== 5.4.3. _Лабораторная диагностика_

Лабораторную диагностику необходимо проводить на основании жалоб, а также факторов риска. Во всех случаях назначается анализ уровня глюкозы натощак, гликированного гемоглобина и липидного профиля, если этого не было сделано в последние 12 месяцев. Гормональное исследование включает уровень общего тестостерона в раннее утреннее время. При необходимости следует определять уровень биодоступного или свободного тестостерона (рассчитанного по формуле). Следует отметить, что пороговый уровень тестостерона для поддержания эрекции низкий и ЭД обычно развивается только при тяжелом гипогонадизме (см. разделы 3.5 и 3.6) [20, 53, 428-430]. При наличии соответствующих симптомов показаны дополнительные анализы, например уровень ПСА [431], пролактина и ЛГ [432]. Хотя физикальное исследование и лабораторная диагностика в большинстве случаев не позволяют выявить точную причину ЭД, нельзя упускать возможность диагностировать важные сопутствующие заболевания [427].

[[picXII-3]]
[caption="Рис. 3. "]
.Минимальный объем диагностики (первичная диагностика) пациентов с ЭД
image::picXII-3.png[]

===== 5.4.4. _Сердечно-сосудистая система и сексуальная активность: пациент группы риска_

У пациентов, которые обращаются за лечением сексуальной дисфункции, часто имеются ССЗ. Результаты эпидемиологических исследований указывают на взаимосвязь между сердечно-сосудистыми и метаболическими факторами риска и сексуальной дисфункцией как у мужчин, так и у женщин [433]. ЭД позволяет улучшить чувствительность скрининга на бессимптомные ССЗ у мужчин с сахарным диабетом [433, 435]. Установлено, что ЭД повышает риск ССЗ, ишемической болезни сердца и инсульта. Кроме того, по данным проспективного когортного исследования, ЭД является независимым фактором риска пароксизмальной фибрилляции предсердий [436]. Все это приводит к увеличению общей смертности, и корреляция, по-видимому, не зависит от наличия традиционных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений [316, 317, 437, 438]. В продольном обсервационном исследовании, включавшем 965 пациентов без ССЗ, показан более высокий риск Фрамингэма у молодых мужчин (<50 лет) с сохраняющейся ЭД, независимо от традиционных факторов сердечно-сосудистого риска [439].

Настоящие рекомендации ЕАУ по лечению пациентов с ЭД адаптированы из опубликованных ранее рекомендаций принстонской согласительной конференции по сексуальной дисфункции и сердечно-сосудистому риску [440]. Консенсус принстонской конференции (группы экспертов) направлен на оптимизацию сексуальной функции и поддержание сердечно-сосудистой системы [440–442]. В зависимости от сердечно-сосудистого риска пациентов с ЭД можно разделить на три группы (табл. <<tablXII-11,11>>), которые служат основой для лечебного алгоритма перед началом или возобновлением сексуальной активности (рис. <<picXII-4,4>>). Специалист оценивает риск сексуальной активности у большинства пациентов по уровню их толерантности к физической нагрузке, которую можно определить при сборе анамнеза [381].

[[tablXII-11]]
[caption="Таблица 11. "]
.Стратификация сердечно-сосудистого риска (на основании второй и третьей Принстонских конференций [440, 442])
[cols=",,",options="header",]
|===
^.^|Группа низкого риска
^.^|Группа промежуточного риска
^.^|Группа высокого риска

|Отсутствие симптомов, < 3 факторов риска ИБС (за исключением пола)
|3 фактора риска ИБС и более (за исключением пола)
|Аритмии высокого риска

|Слабовыраженная стабильная стенокардия (выявлена и/или проводится лечение)
|Стабильная стенокардия умеренной тяжести
|Нестабильная или рефрактерная стенокардия

|Перенесенный ранее неосложненный ИМ
|Недавно перенесенный ИМ (> 2, < 6 недель)
|Недавно перенесенный ИМ (< 2 недель)

|ДЛЖ/ЗСН (NYHA класс I)
|ДЛЖ/ЗСН (NYHA класс II)
|ДЛЖ/ЗСН (NYHA класс III/IV)

|После успешной коронарной реваскуляризации
|Некардиальные последствия атеросклероза (например, инсульт, заболевания периферических сосудов)
|Гипертрофическая обструктивная и другие кардиомиопатии

|Контролируемая гипертензия
|
|Неконтролируемая гипертензия

|Слабовыраженный клапанный порок
|
|Клапанный порок умеренной или средней тяжести
|===

_ИБС – ишемическая болезнь сердца; ЗСН – застойная сердечная недостаточность; ДЛЖ – дисфункция левого желудочка; ИМ – инфаркт миокарда; NYHA – Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация._

[[picXII-4]]
[caption="Рис. 4. "]
.Алгоритм для определения уровня сексуальной активности при ЭД в соответствии с кардиальным риском (на основании третьей Принстонской конференции) [440]
image::picXII-4.png[]

====== 5.4.4.1. _Группа низкого риска_

В категорию низкого риска входят пациенты, которые не имеют серьезного сердечно-сосудистого риска, связанного с сексуальной активностью. К этой группе, как правило, относятся бессимптомные пациенты, способные выполнять физические упражнения средней интенсивности, по затрате энергии равные 6 или более «метаболическим эквивалентам в спокойном состоянии» (MET). Согласно последним данным о потребности в физической нагрузке или эмоциональном стрессе, связанном с сексуальной активностью, пациентам группы низкого риска перед началом или восстановлением сексуальной активности либо назначением терапии по поводу сексуальной дисфункции можно не проводить оценку сердечно-сосудистой системы.

====== 5.4.4.2. _Группа промежуточного или неопределенного риска_

В группу промежуточного либо неопределенного риска входят пациенты с неясным состоянием сердечно-сосудистой системы или больные, которым требуется оценить профиль риска перед восстановлением сексуальной активности. По результатам анализа эти пациенты могут быть перемещены в группу высокого либо низкого риска. Некоторым мужчинам может потребоваться консультация кардиолога, чтобы помочь врачу первичного звена определить безопасность возобновления сексуальной активности.

====== 5.4.4.3. _Группа высокого риска_

Пациенты группы высокого риска имеют достаточно серьезные нарушения работы и/или нестабильную функцию сердечно-сосудистой системы, поэтому сексуальная активность несет значительный риск. Большинство пациентов группы высокого риска страдают заболеваниями сердца умеренной или высокой степени. Таких пациентов следует направлять на обследование сердечно-сосудистой системы и дальнейшее лечение. Сексуальную активность следует прекратить до стабилизации ССЗ, которая достигается на фоне лечения, либо до заключения кардиолога или терапевта о том, что сексуальная активность является безопасной.

==== 5.5. Специализированные диагностические тесты

Большинство пациентов с ЭД можно лечить на основании медицинского и сексуального анамнеза, однако в ряде случаев могут потребоваться специфические диагностические тесты (табл. <<tablXII-12,12>> и <<tablXII-13,13>>).

===== 5.5.1. _Ночная тумесценция и ригидность полового члена_

Определение ночной тумесценции и ригидности проводится с помощью устройства, измеряющего количество ночных эрекций, тумесценцию (изменение окружности тензодатчиками), максимальную ригидность полового члена и длительность ночной эрекции(й). Оценку тумесценции и ригидности полового члена необходимо проводить как минимум в течение двух ночей. Возникновение эрекции и ригидность полового члена хотя бы на уровне 60%, сохраняющиеся в течение 10 минут и более, указывают на сохранность эректильного механизма [443]. Оценка ночной тумесценции и ригидности является привлекательным подходом для объективной дифференциации органической и психогенной ЭД (у мужчин с психогенной ЭД, как правило, нет нарушений). Различные искажающие факторы (например, ситуационные) ограничивают рутинное применение метода в диагностических целях [444].

===== 5.5.2. _Тест с интракавернозными инъекциями_

Тест с интракавернозными инъекциями дает ограниченную информацию о состоянии сосудов. Положительным результатом теста считается ригидная эрекция (невозможность согнуть половой член), которая возникает через 10 минут после интракавернозной инъекции и длится в течение 30 минут [445]. Данного теста недостаточно для установления диагноза, и при клинических показаниях необходимо провести дуплексное ультразвуковое исследование (УЗИ) артерий полового члена.

===== 5.5.3. _Дуплексное ультразвуковое исследование артерий полового члена_

Динамическое дуплексное УЗИ полового члена является диагностическим методом второй линии, направленным на изучение патофизиологии гемодинамических нарушений при ЭД. В клинической практике метод обычно применяется при подозрении на сосудистую этиологию (например, сахарный диабет, трансплантация почки, множественные сопутствующие сердечно-сосудистые факторы риска и/или болезнь периферических сосудов, низкая эффективность пероральной терапии и т.д.). Нормальные показатели включают максимальное значение артериального систолического давления выше 30 см рт. ст., конечную диастолическую скорость <3 см/с и резистивный индекс выше 0,8 [446, 447]. Недавно показано, что дуплексное сканирование позволяет лучше диагностировать васкулогенную ЭД и подбирать терапию, например низкоинтенсивную ударно-волновую терапию (НУВТ) [448]. При нормальных результатах дуплексного сканирования можно не проводить дальнейшее исследование сосудистой системы.

===== 5.5.4. _Артериография и динамическая инфузионная кавернозометрия или кавернозография_

Артериография и динамическая инфузионная кавернозометрия или кавернозография показаны только пациентам, которым планируются реконструктивные сосудистые операции [449]. В ряде публикаций авторы предлагают проводить КТ-ангиографию перед ангиопластикой у пациентов с ЭД и изолированным стенозом пенильной артерии [450]. В настоящее время динамическую инфузионную кавернозометрию или кавернозографию применяют в редких случаях для диагностики ЭД, связанной с венозной утечкой.

===== 5.5.5. _Оценка психического состояния и психосексуального статуса_

ЭД часто сопровождается нарушениями психического здоровья и психологическим стрессом [451]. Наиболее убедительные данные получены для депрессии и тревожности, но также могут наблюдаться транзиторные нарушения настроения (дисфункциональные аффективные состояния, связанные со специфическими стрессовыми факторами) [338, 452, 453]. Определенную роль в развитии ЭД могут играть факторы отношений, включая отсутствие удовлетворенности с партнером, плохие сексуальные отношения, длительность отношений или чувство эмоциональной разобщенности с партнером во время полового акта [452, 454, 455]. С другой стороны, ощущение эмоциональной поддержки и мотивация к близости способствуют сохранению эректильной функции [329, 456]. Кроме того, необходимо оценивать когнитивные факторы, обусловливающие органическую и неорганическую ЭД, например дисфункциональное мышление и ожидания о сексуальности и сексуальных отношениях. Эти ожидания связаны с нормами и стереотипами сексуальности, а также культурными особенностями. Ожидания хорошей сексуальной активности у мужчин приводят к тревожности и действуют в качестве поддерживающего фактора ЭД [457, 458]. Нереалистические ожидания в отношении сексуальной активности могут соответствовать внутренним причинноследственным связям в отношении потери эрекции (мужчины связывают ЭД с собой (чувство персональной неадекватности)), что усиливает выраженность проблемы [457, 459]. Низкая самооценка и когнитивное отвлечение от сексуальных стимулов оказывают негативное влияние на эректильную функцию [460, 461].

Психосексуальное обследование при ЭД включает опрос с учетом всех описанных выше аспектов. Врачу необходимо собирать информацию о психопатологических симптомах, стрессовых факторах, динамике отношений, когнитивном стиле и источниках когнитивного отвлечения [460]. Кроме того, для оценки психологического контекста часто используют заполняемые пациентом шкалы, включая Brief Symptom Inventory [462] для выявления психопатологических симптомов и Sexual Dysfunctional Beliefs Questionnaire [463] или Sexual Modes Questionnaire [464] для оценки дисфункционального мышления. Следует отметить, что большинство публикаций следуют гетеронормативной позиции. В последних исследованиях показано, что у мужчин-гомосексуалистов имеются специфические психологические факторы риска, связанные с отсутствием эрекции, достаточной для анального секса; стресс меньшинства, развивающийся вследствие нестандартной сексуальной идентичности, приводит к более высокому риску ЭД [465]. По этой причине специалистам необходимо акцентировать свое внимание на проблемах у представителей сексуальных меньшинств.

[[picXII-5]]
[caption="Рис. 5. "]
.Психиатрическое и психосоциальное обследование
image::picXII-5.png[]

[[tablXII-12]]
[caption="Таблица 12. "]
.Показания к специфическому диагностическому обследованию
[cols="a",options="header!",]
|===

|* Первичная ЭД (без органической или психогенной причины)
|* Молодые пациенты с тазовой или промежностной травмой в анамнезе, которым может помочь операция на сосудах полового члена
|* Пациенты с деформацией полового члена, которым может потребоваться хирургическая коррекция, например при болезни Пейрони, врожденном искривлении полового члена
|* Пациенты со сложными психическими или психосексуальными нарушениями
|* Пациенты со сложными эндокринными нарушениями
|* Специфические тесты могут быть проведены по просьбе пациента или его партнера
|* Судебно-медицинские показания, например имплантация пенильных протезов, для подтверждения ЭД тяжелой степени, сексуальное насилие
|===

[[tablXII-13]]
[caption="Таблица 13. "]
.Специфические диагностические тесты
[cols="a",options="header!",]
|===

|* Ночная тумесценция и ригидность пениса с применением прибора Риджискан®
|* Обследование сосудов
|– интракавернозное введение вазоактивного препарата
|– дуплексное УЗИ кавернозных артерий
|– динамическая инфузионная кавернозометрия и кавернозография
|– артериография внутренней срамной артерии
|* Неврологические исследования, например длительность бульбокавернозного рефлекса, оценка проводимости нервов
|* Эндокринологические исследования
|* Специализированная психодиагностическая оценка
|===

===== 5.5.6. _Рекомендации по диагностике эректильной дисфункции_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|В каждом случае необходимо собирать медицинский и сексуальный анамнез, оценивать психосексуальное развитие, включая стрессовые факторы, культурные аспекты, когнитивную функцию/стиль мышления пациента по сексуальной активности
|Сильная

|Валидированные опросники по ЭД (например, МИЭФ) позволяют оценить все аспекты сексуальной функции и влияние специфических методов лечения
|Сильная

|Для первоначальной оценки при ЭД необходимо провести прицельное физикальное исследование с целью выявления заболеваний, которые могут лежать в основе ЭД, и сопутствующей патологии половых органов
|Сильная

|Для определения модифицируемых факторов риска и образа жизни показана рутинная лабораторная диагностика, в том числе глюкозо-липидный профиль и уровень общего тестостерона
|Сильная

|Специфические диагностические тесты показаны только при наличии состояний, представленных в табл. <<tablXII-11,11>>
|Сильная
|===

==== 5.6. Лечение эректильной дисфункции

===== 5.6.1. _Обучение пациента – консультации и направление к специалистам_

Обучение пациента часто является первым подходом при нарушениях сексуальной функции и включает информирование пациента о психологических и физиологических процессах, которые лежат в основе сексуального ответа, в понятной для пациента форме. Обучение позволяет повысить сексуальную удовлетворенность у мужчин с ЭД [466]. Консультация пациента должна предусматривать обсуждение ожиданий и потребностей как его самого, так и партнерши. Необходимо предоставить мужчине и его партнерше краткую информацию об ЭД, ознакомить с результатами методов диагностики и предложить оптимальные варианты лечения [467]. Информирование пациента и его партнерши – важный компонент лечения ЭД [467, 468], оно позволяет предотвратить получение ложной информации, которая может быть основой дисфункциональных психологических процессов, обусловливающих ЭД.

===== 5.6.2. _Варианты лечения_

На основании данных литературы и консенсуса рабочей группы подготовлен новый алгоритм тактики лечения ЭД (рис. <<picXII-6,6>>) с учетом инвазивности и эффективности каждого метода. Данный алгоритм лечения тщательно обсуждался с рабочей группой в качестве альтернативы трехуровневой концепции, чтобы лучше подобрать индивидуальное лечение с учетом инвазивности, переносимости, эффективности различных методов и ожиданий пациента. В этом контексте необходимо тщательно консультировать больных по всем доступным методам лечения.

ЭД может быть связана с модифицируемыми или обратимыми факторами риска, в том числе связанными с образом жизни или приемом препаратов [377]. Эти факторы можно изменить как до, так на фоне проведения специфического лечения. Кроме того, ЭД может быть вызвана сопутствующими или фоновыми состояниями (включая эндокринные расстройства и метаболические нарушения, например сахарный диабет, ряд ССЗ, в том числе артериальная гипертензия), которые всегда необходимо корректировать в качестве первого шага терапии [469]. Изменения образа жизни особенно эффективны у пациентов с такими ССЗ или метаболическими расстройствами, как артериальная гипертензия и сахарный диабет [377, 470].

Доступные в настоящее время методы позволяют улучшить эректильную функцию, но полностью излечить ЭД нельзя. Исключение составляют психогенная ЭД, посттравматическая артериогенная ЭД у молодых пациентов, а также ЭД, вызванная гормональными причинами (например, гипогонадизмом, гиперпролактинемией) [53, 432], при которых эффективны специфические методы. Большинство мужчин, страдающих ЭД, получают лечение, не влияющее на этиологию состояния. Этим обусловлено формирование структурированной стратегии лечения, зависящей от эффективности, безопасности, инвазивности, расходов, а также предпочтений больного [467]. В этой связи на протяжении всего лечения ЭД необходим диалог между врачом и пациентом (партнершей). В систематическом обзоре получены интересные данные о сопоставимых показателях отказа от лечения для всех доступных методов (ингибиторы ФДЭ – 54,4–76%, интракавернозные инъекции – 18,6–79,9%, уретральные суппозитории – 32–69,2%, пенильные протезы – 30%). Наиболее важными препятствиями для использования данных методов остаются неэффективность, нежелательные явления, качество интимных отношений и стоимость лечения [471].

[[picXII-6]]
[caption="Рис. 6. "]
.Алгоритм лечения эректильной дисфункции
image::picXII-6.png[]

====== 5.6.2.1. _Пероральные лекарственные препараты_

На сегодняшний день на рынке представлены четыре селективных ингибитора ФДЭ-5, одобренных EMA для лечения ЭД [472]. Фермент ФДЭ-5 гидролизует циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в кавернозной ткани полового члена, который участвует во внутриклеточных сигнальных путях в мышцах кавернозных тел. Накопление цГМФ запускает каскад событий на внутриклеточном уровне, которые вызывают потерю контрактильного тонуса сосудов на уровне полового члена путем снижения цитозольного уровня Ca^2{plus}^. NO играет важную роль в образовании цГМФ и других сигнальных путях, вызывающих расслабление гладких мышц кавернозных тел и эрекцию [469, 473]. Это приводит к увеличению артериального притока, сдавлению подоболочечного венозного сплетения и развитию эрекции [474]. Ингибиторы ФДЭ-5 не вызывают эрекцию сами по себе, и для появления эрекции требуется сексуальная стимуляция. Эффективность определяется как эрекция с достаточной ригидностью для удовлетворительного полового акта [469].

*Силденафил*

Силденафил, который начали применять в 1998 г., стал первым доступным в продаже ингибитором ФДЭ-5 [475]. Его назначают в дозе 25, 50 и 100 мг. Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг, и ее необходимо корректировать в зависимости от эффективности и побочных эффектов [475]. Действие силденафила проявляется спустя 30–60 минут после приема [475]. Тяжелая жирная пища перед приемом препарата снижает его эффективность, замедляя всасывание. Эффект может длиться до 12 часов [476]. Фармакокинетические данные силденафила представлены в табл. <<tablXII-14,14>>. Нежелательные явления (табл. <<tablXII-15,15>>), как правило, незначительны и купируются самостоятельно [477, 478]. По данным исследования «доза – ответ», улучшение эрекции через 24 недели наблюдалось у 56, 77 и 84% мужчин с ЭД из общей популяции, принимавших соответственно 25, 50 и 100 мг силденафила, по сравнению с 25% в группе плацебо [479]. На фоне приема силденафила повышаются показатели шкалы МИЭФ, дневника сексуальных отношений 2 (SEP2), SEP3, общих вопросов исследования (GAQ) и степень удовлетворенности лечением. Эффективность силденафила установлена почти в каждой подгруппе пациентов с ЭД (УД: 1), вне зависимости от возраста [480]. Недавно появилась орально диспергируемая форма силденафила цитрата в дозе 50 мг, разработанная в основном для пациентов, которые испытывают сложности при глотании стандартной таблетки.

*Тадалафил*

Тадалафил одобрен для лечения ЭД в феврале 2003 г. Действие препарата начинается через 30 минут после приема, максимальная эффективность достигается спустя 2 часа [481]. Действие продолжается в течение 36 часов [481] и не зависит от приема пищи [482]. Для лечения ЭД одобрено применение препарата в дозе 10 и 20 мг, а также ежедневный прием дозы 5 мг. Рекомендуемая начальная доза – 10 мг, затем ее можно скорректировать в зависимости от эффективности и побочных эффектов [481, 483]. Фармакокинетические данные препарата представлены в табл. <<tablXII-14,14>>. Побочные эффекты (табл. <<tablXII-15,15>>), как правило, незначительны и купируются самостоятельно при постоянном применении. По данным предпродажных исследований, после 12 недель терапии в исследовании «доза – ответ» улучшение эрекции наблюдалось у 67 и 81% мужчин, принимавших соответственно 10 и 20 мг тадалафила, по сравнению с 35% мужчин в контрольной группе плацебо [481]. На фоне приема тадалафила повышаются показатели шкалы МиЭФ, SEP2, SEP3, GAQ, а также степень удовлетворенности лечением [481].

Эти результаты подтверждены в постмаркетинговых исследованиях [472, 484]. Эффективность тадалафила установлена почти в каждой подгруппе мужчин с ЭД, включая пациентов, трудно поддающихся лечению (с сахарным диабетом) [485], наряду с данными об улучшении эякуляторной и оргазмической функции при краткосрочном наблюдении [486].

Ежедневный прием тадалафила также зарегистрирован для применения в режиме монотерапии при СНМ, вторичных к ДГПЖ, поскольку уменьшает их выраженность [487]. По этой причине тадалафил эффективен у пациентов с одновременным наличием ЭД и СНМ [488], которые предпочитают принимать один препарат [488]. Согласно последним данным, у 40% пациентов в возрасте старше 45 лет тадалафил в дозе 5 мг 1 раз в сутки положительно влияет на ЭД и СНМ/ДГПЖ, с улучшением симптомов после 12 недель терапии [489]. Единственным ограничением для применения тадалафила в качестве препарата для комбинированного лечения СНМ и ЭД является отсутствие данных по эффективности и переносимости при длительности терапии более 12 месяцев.

*Варденафил*

Варденафил доступен в продаже с марта 2003 г. Препарат проявляет свое действие спустя 30 минут после приема [490], и у каждого третьего пациента появляется удовлетворительная эрекция в течение 15 минут [491]. Прием тяжелой жирной пищи ослабляет эффект. Дозы для применения в режиме «по требованию» составляют 5, 10 и 20 мг. Рекомендуемая начальная доза – 10 мг, затем ее можно скорректировать в зависимости от эффективности и побочных эффектов [492]. Фармакокинетические данные варденафила представлены в табл. <<tablXII-14,14>>. Побочные эффекты (табл. <<tablXII-15,15>>), как правило, незначительны и купируются самостоятельно при постоянном применении [492]. По данным исследования по изучению «доза – ответ», после 12 недель терапии улучшение эрекции наблюдалось у 66, 76 и 80% мужчин, принимавших 5, 10 и 20 мг варденафила соответственно, по сравнению с 30% в группе плацебо [492, 493]. На фоне приема варденафила повышаются показатели шкалы МиЭФ, SEP2, SEP3 и GAQ, а также степень удовлетворенности лечением.

Эти результаты подтверждены в постмаркетинговых исследованиях [492, 493]. Эффективность варденафила установлена почти в каждой подгруппе мужчин с ЭД, включая пациентов, трудно поддающихся лечению (с сахарным диабетом). Недавно появилась новая форма дозирования варденафила в виде орально диспергируемых таблеток (ОДТ) [493]. Варденафил ОДТ удобнее таблеток, покрытых оболочкой, и выглядит более предпочтительным для пациентов. Всасывание препарата не зависит от приема пищи, а биодоступность лучше, чем у стандартных таблеток [494]. Эффективность варденафила ОДТ доказана в ряде РКИ, и она не отличается от показателей для стандартной формы дозирования [494–496].

*Аванафил*

Аванафил является высокоселективным ингибитором ФДЭ-5. Он доступен в продаже с 2013 г. [497]. Препарат имеет высокую селективность к ФДЭ-5 по сравнению с другими подтипами ФДЭ, что позволяет использовать его для лечения ЭД с минимальным числом побочных эффектов, несмотря на отсутствие прямых сравнительных исследований [498]. Для лечения ЭД в режиме «по требованию» одобрены дозы 50, 100 и 200 мг [497]. Рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг, ее необходимо принимать примерно за 15–30 минут до сексуальной активности, затем ее можно скорректировать в зависимости от эффективности и побочных эффектов [497, 499, 500]. В общей популяции пациентов с ЭД средний процент успешных попыток совершить половой акт в группах аванафила 50, 100 и 200 мг составил соответственно 47, 58 и 59% по сравнению с 28% в группе плацебо [497, 499]. Соответствующие показатели в течение 15 минут после приема составляют 64, 67 и 71% соответственно. Изменение функции почек, печени и возраст не требуют коррекции дозы [499]. Фармакокинетические данные по аванафилу представлены в табл. <<tablXII-14,14>> [497, 499]. Побочные эффекты (табл. <<tablXII-15,15>>), как правило, незначительны [465, 467]. Данные парного метаанализа доступных исследований свидетельствуют об улучшении показателей шкалы МиЭФ, SEP2, SEP3 и GAQ и наличии дозозависимого ответа [497, 501]. Прием пищи может замедлить развитие эффекта по сравнению с приемом препарата натощак, но аванафил можно использовать вне зависимости от приема пищи [502]. Эффективность препарата установлена почти в каждой подгруппе мужчин с ЭД, включая пациентов, трудно поддающихся лечению (с сахарным диабетом). Через 15 минут или менее после приема аванафила были успешны 36,4% попыток (28 из 77) совершить половой акт (SEP3) по сравнению с 4,5% (2 из 44) в группе плацебо (p <0,01) [503]. В метаанализе подтверждена сопоставимая эффективность препарата с силденафилом, варденафилом и тадалафилом [502].

*Выбор или предпочтение между различными ингибиторами ФДЭ-5*

На сегодняшний день не получено результатов двойных или тройных слепых многоцентровых исследований, в которых бы сравнивали эффективность или предпочтение пациентами силденафила, тадалафила, варденафила и аванафила. Выбор зависит от частоты половых актов (эпизодическое применение или регулярный прием; 3–4 раза в неделю) и личного восприятия препарата пациентом. Больные должны знать, имеет препарат длительный или краткосрочный эффект, а также возможные недостатки и способ применения. Авторы двух сетевых метаанализов пришли к выводу, что, если пациентам с ЭД требуется максимальная эффективность, им необходимо использовать силденафил в дозе 50 мг, а при выборе оптимальной переносимости – тадалафил 10 мг, с переходом на уденафил 100 мг при недостаточной эффективности. Следует отметить, что уденафил в дозе 100 мг не одобрен к применению ни EMEA, ни FDA и не доступен в Европе [484, 504]. Результаты другого исследования свидетельствуют об улучшении эректильной функции при ежедневном приеме тадалафила в дозе 5 мг у пациентов с частичным ответом на ингибиторы ФДЭ-5 в режиме «по требованию» [505].

*Постоянный прием ингибиторов ФДЭ-5*

В исследованиях на животных показано, что применение ингибиторов ФДЭ-5 улучшает или в значительной степени предотвращает поражение интракавернозных структур, связанное с возрастом, сахарным диабетом или хирургической травмой [506–510]. Аналогичные клинические данные отсутствуют. По данным РКИ, на фоне ежедневного приема тадалафила отсутствуют изменения эндотелиальной дисфункции, измеренные при кровоток-опосредованном расширении, по сравнению с плацебо [511].

В 2007 г. EMA одобрило к применению тадалафил в дозах 2,5 и 5 мг для ежедневного приема при ЭД. Согласно EMA, при ожидаемом частом применении препарата (не менее двух раз в неделю) ежедневная терапия с дозой 2,5 или 5 мг выглядит приемлемой, с учетом выбора больного или решения врача. Для таких пациентов рекомендуется доза 5 мг 1 раз в сутки, принимаемая в одно и то же время. Ежедневная терапия тадалафилом 5 мг является альтернативой тадалафилу в режиме «по требованию» для семейных пар, предпочитающих спонтанный, а не запланированный характер сексуальной жизни либо предполагающих проводить частые половые акты, причем преимуществом считается отсутствие временной связи между приемом препарата и сексуальной активностью. Тадалафил, принимаемый по 5 мг 1 раз в сутки, хорошо переносится и эффективен у пациентов с ЭД различной степени [512].

В комплексном анализе показано, что ни в одной из популяций пациентов с ЭД ежедневный прием тадалафила не превосходит режим «по требованию», и наоборот [511]. При этом следует периодически оценивать необходимость постоянного использования такой схемы дозирования тадалафила [512,
513].

[[tablXII-14]]
[caption="Таблица 14. "]
.Основные ключевые фармакокинетические данные трех ингибиторов ФДЭ-5, применяемых для лечения ЭД*
[cols=",^,^,^,^",options="header",]
|===
^.^|Параметр
^.^|Силденафил 100 мг
^.^|Тадалафил 20 мг
^.^|Варденафил 20 мг
^.^|Аванафил 200 мг

|C~max~, мкг/л
|560
|378
|18,7
|5,2

|T~max~, ч
|0,8–1
|2
|0,9
|0,5–0,75

|T~1/2~,ч
|2,6–3,7
|17,5
|3,9
|6–17

|AUC, мкг/л
|1685
|8066
|56,8
|11,6

|Связывание с белком, %
|96%
|94%
|94%
|99%

|Биодоступность, %
|41%
|Нет данных
|15%
|8–10%
|===

_C~max~ – максимальная концентрация;_

_T~max~ – время достижения максимальной концентрации в плазме;_

_T~1/2~ – период полувыведения из плазмы;_

_AUC (area under curve) – площадь под кривой изменения концентрации в сыворотке по времени._

_* Состояние натощак, максимальная рекомендуемая доза. Данные приводятся по рекомендациям EMEA о свойствах продукта, с изменениями._

[[tablXII-15]]
[caption="Таблица 15. "]
.Часто встречающиеся нежелательные явления при применении четырех ингибиторов ФДЭ-5 для лечения ЭД*, одобренных EMEA
[cols=",^,^,^,^",options="header",]
|===
^.^|Нежелательное явление
^.^|Силденафил
^.^|Тадалафил
^.^|Варденафил
^.^|Аванафил 200 мг

|Головная боль
|12,8
|14,5
|16
|9,3

|Приливы крови
|10,4
|4,1
|12
|3,7

|Диспепсия
|4,6
|12,3
|4
|Редко

|Заложенность носа
|1,1
|4,3
|10
|1,9

|Головокружение
|1,2
|2,3
|2
|0,6

|Нарушение зрения
|1,9
|
|<2
|Нет

|Боли в спине
|
|6,5
|
|<2

|Миалгия
|
|5,7
|
|<2
|===

_* Данные приводятся по рекомендациям EMEA о свойствах продукта, с изменениями._

*Меры предосторожности при использовании ингибиторов ФДЭ-5*

*(i) Безопасность для сердечно-сосудистой системы*

Согласно результатам РКИ, исследований с открытым приемом и постмаркетинговым данным, силденафил, тадалафил и варденафил не вызывают повышения частоты инфаркта миокарда по сравнению с прогнозируемыми показателями у мужчин сопоставимого возраста. Ни один из ингибиторов ФДЭ-5 не оказывает нежелательного влияния на общее время выполнения физических нагрузок или продолжительность периода до ишемии у пациентов со стабильной стенокардией [472, 514]. Длительная терапия или прием «по требованию» хорошо переносятся и имеют сопоставимый профиль безопасности. При назначении ингибиторов ФДЭ-5 пациентам с цереброваскулярными заболеваниями или высоким цереброваскулярным риском необходимо следовать рекомендациям 3-й принстонской согласительной конференции [440].

*(ii) Совместное применение нитратов и ингибиторов ФДЭ-5 строго противопоказано*

Прием органических нитратов (например, нитроглицерина, изосорбида мононитрата, изосорбида динитрата) и доноров NO (другие препараты нитратов, используемые для лечения стенокардии), а также амилнитрита или амилнитрата («рекреационные средства») является абсолютным противопоказанием к применению ингибиторов ФДЭ-5. Эти препараты приводят к накоплению цГМФ и непрогнозируемому снижению артериального давления с развитием клинически значимой гипотензии. Продолжительность взаимодействия органических нитратов и ингибиторов ФДЭ-5 зависит от конкретных препаратов. В случае появления загрудинных болей на фоне приема ингибиторов ФДЭ-5 следует воздержаться от использования нитроглицерина в течение не менее 24 часов, если пациент принимался силденафил (и, вероятно, также варденафил – период полувыведения 4 часа), не менее 48 часов, если принимался тадалафил (период полувыведения 17,5 часа), и не менее 12 часов, если принимался аванафил (период полувыведения 6–17 часов) [515–518].

*(iii) Антигипертензивные препараты*

Совместный прием ингибиторов ФДЭ-5 с антигипертензивными препаратами (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина, блокаторы кальциевых каналов, β-блокаторы и диуретики) может привести к небольшому дополнительному снижению артериального давления [440]. Как правило, профиль нежелательных явлений ингибиторов ФДЭ-5 не ухудшается на фоне антигипертензивных средств, даже если пациент применяет несколько препаратов [519].

*(iv) Взаимодействие с никорандилом*

В исследованиях _in vitro_ у животных показано, что блокатор кальциевых каналов никорандил может усиливать вазодилатацию, вызванную изопротеренолом, в изолированной аорте крыс посредством повышения уровня ГМФ [520]. Это может быть связано с возможностью никорандила выступать в роли донатора NO. По этой причине противопоказано одновременно назначать никорандил и ингибиторы ФДЭ-5.

*(v) Взаимодействие с α-блокаторами*

В настоящее время тадалафил 5 мг является единственным зарегистрированным препаратом для лечения ЭД и СНМ. Данные 1-го уровня доказательности свидетельствуют о хорошей эффективности в устранении нарушений мочеиспускания и улучшении эректильной функции и безопасности [488]. Тадалафил показан пациентам с СНМ легкой/умеренной степени, связанными с ЭД, как в виде монотерапии, так и в комбинации с альфа-блокаторами. Учитывая, что оба препарата обладают вазодилатирующим эффектом с риском развития артериальной гипотензии, врачи всегда проявляли настороженность в отношении комбинированной терапии (с любым ингибитором ФДЭ-5) из-за кумулятивного эффекта, на основании результатов отдельных исследований переносимости [476, 491, 521]. Однако в метаанализе показано, что хотя комбинированная терапия α-блокаторами [неселективными (теразозин и доксазозин) и селективными (алфузозин, тамсулозин и силодозин)] и ингибиторами ФДЭ-5 может вызывать изменение гемодинамических параметров, она не повышает частоту нежелательных явлений из-за артериальной гипотензии [520]. Как следствие, в настоящее время отсутствуют ограничения на одновременный прием α-блокаторов и ингибиторов ФДЭ-5, хотя следует отдавать предпочтение селективным препаратам для минимизации риска головокружения или других нежелательных явлений, включая артериальную гипотензию.

*Коррекция дозы*

Препараты – ингибиторы CYP34A тормозят метаболическое разрушение ингибиторов ФДЭ-5. К ним относятся кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин. В таких случаях необходимо понижать дозу ингибиторов ФДЭ-5. Другие препараты, например рифампин, фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин, могут индуцировать CYP3A4 и увеличивать разрушение ингибиторов ФДЭ-5, поэтому требуются более высокие дозы последних. При тяжелых нарушениях функции почек и печени требуется коррекция дозы или соответствующее предупреждение.

*Действия при неэффективности ингибиторов ФДЭ-5*

Две основные причины отсутствия эффекта от ингибиторов ФДЭ-5 включают неправильное использование или неэффективность. По данным литературы, для признания неэффективности необходимо принять один препарат шесть раз [522]. Тактика при неэффективности зависит от ее причины [523].

Необходимо проверить, чтобы все препараты были правильно выписаны и применялись по назначению. Основной причиной неэффективности лечения является недостаточное консультирование врачом. Чаще всего препарат применяется ненадлежащим образом:

* неадекватная сексуальная стимуляция;
* недостаточная доза;
* недостаточный промежуток времени между приемом препарата и попыткой совершить половой акт.

Следует убедиться, чтобы все препараты были лицензированы, поскольку существует обширный черный рынок ингибиторов ФДЭ-5. Содержание активного вещества в составе этих препаратов значительно отличается; кроме того, важно, каким образом и из какого источника пациент получил препарат.

Действие ингибиторов ФДЭ-5 зависит от выделения NO из парасимпатических нервных окончаний в половом члене. Обычно выделение NO вызвано сексуальной стимуляцией, и без адекватности последней (и выделения NO) препараты неэффективны. Максимальная плазменная концентрация ингибиторов ФДЭ-5 после перорального приема достигается через различные интервалы времени [476, 478, 494, 501, 524–526]. Хотя фармакологическая активность наблюдается при плазменной концентрации, которая значительно ниже максимальной, препарат не действует в течение некоторого времени после приема внутрь. Несмотря на то что действие всех четырех препаратов у некоторых пациентов может начинаться в течение 15–30 минут после приема [478, 494, 524–526], большинству мужчин для достижения максимального эффекта требуется больше времени [492, 501, 527, 528]. Всасывание силденафила может замедляться на фоне приема любой пищи, а варденафила – при приеме жирной пищи [529]. Прием пищи практически не оказывает влияния на всасывание тадалафила [524]. При приеме аванафила вместе с жирной пищей скорость его всасывания снижается со средним показателем Tmax 1,25 часа и средним снижением Cmax на 39% (для дозы 200 мг). При этом отсутствует влияние на степень воздействия (площадь под ROC-кривой). Небольшие изменения Cmax аванафила имеют минимальное клиническое значение [497, 498, 501].

В других случаях проходит слишком много времени после приема препарата до попытки совершить половой акт. Период полувыведения силденафила и варденафила составляет около 4 часов, следовательно, нормальное окно эффективности после приема составляет около 6–8 часов, хотя ответ может наблюдаться и после этого времени. Период полувыведения тадалафила больше – около 17,5 часа, поэтому окно эффективности оказывается значительно большим – около 36 часов. По данным исследований без контрольной группы, обучение пациентов способствует достижению эффекта даже при исходно неудачных попытках применения ингибиторов ФДЭ-5 [523, 530–533]. После разъяснения пациенту важности адекватной дозы, интервала времени и сексуальной стимуляции и повторного назначения ингибитора ФДЭ-5 отмечается улучшение эректильной функции [523, 530, 531].

В систематическом обзоре оценивали связь между генетическим полиморфизмом, особенно генов, кодирующих эндотелиальную NO-синтазу, и вариабельностью ответа на ингибиторы ФДЭ-5 [534]. Кроме того, имеются данные о зависимости эффективности силденафила от полиморфизма гена PDE5A, который кодирует основной фермент, катализирующий цГМФ в половом члене, регулирует клиренс цГМФ и является основной мишенью силденафила [535–537].

*Возможные варианты действий при правильном, но неэффективном применении ингибиторов ФДЭ-5*

Необходимо индивидуально подходить к целям лечения для восстановления удовлетворенности сексуальной жизнью пациента и/или пары и улучшения качества жизни на основании потребностей и желаний [538]. Почти половина пациентов отказывается от ингибиторов ФДЭ-5 первого поколения в течение года, и к настоящему времени не определено специфических факторов, которые оказывают влияние на частоту отказа от лечения [539].

В исследованиях без контрольной группы показано, что у пациентов с гипогонадизмом згт позволяет улучшить ответ на ингибиторы ФДЭ-5 [53, 469, 540]. По этой причине в рутинной клинической практике большинству пациентов с ЭД вначале назначают ингибиторы ФДЭ-5, которые, как правило, эффективны. Если имеются клинические проявления, характерные для дефицита тестостерона, более целесообразно назначить ЗГТ, даже мужчинам с ЭД [5, 53].

Как отмечалось выше, модификация других факторов риска также может улучшить эректильную функцию. Показано, что у отдельных пациентов один из ингибиторов ФДЭ-5 может превосходить по эффективности другие [541]. Хотя эти различия могут быть связаны с фармакокинетикой препаратов, они указывают на возможную эффективность перехода с одного ингибитора ФДЭ-5 на другой, несмотря на идентичный механизм действия. Важно подчеркнуть, что лишь в отдельных РКИ выявлены различия по эффективности разных препаратов и вариантов приема у пациентов с классической ЭД [542], а также в отдельных группах, например у больных с сахарным диабетом [543].

Если лекарственная терапия мало- или неэффективна, пациенту можно предложить альтернативу в виде комбинированной терапии. Несмотря на недостаточное число публикаций, антиоксиданты, НУВТ или вакуумная терапия повышают эффективность ингибиторов ФДЭ-5 без увеличения риска нежелательных явлений [544]. Комбинация ежедневного приема тадалафила и ингибитора короткого действия (силденафила) не приводит к повышению частоты побочных эффектов у пациентов с ЭД тяжелой степени [545].

====== 5.6.2.2. _Топическое/внутриуретральное введение алпростадила_

Сосудистый препарат алпростадил можно вводить в уретру двумя способами. Первый заключается в топическом применении в виде крема, в состав которого входит усилитель проницаемости для улучшения всасывания алпростадила (200 и 300 мкг) через меатус [545, 546]. Клинические данные по-прежнему ограничены, но препарат превосходит по эффективности плацебо при оценке по шкале МИЭФ, SEP2 и SEP3 в различных группах пациентов с ЭД от легкой до тяжелой степени [548]. Побочные эффекты включают эритему, жжение в половом члене и боль. Системные побочные эффекты встречаются редко. Топическое применение алпростадила в дозе 300 мкг (VITAROSTM) зарегистрировано и одобрено в ряде европейских стран. В РКИ с переходом между группами показано, что прямое введение препарата в меатус превосходит стандартное введение по эффективности и уверенности у пациентов и не сопровождается увеличением частоты побочных эффектов [549].

Вторым способом введения алпростадила для лечения ЭД является специфическая лекарственная форма (125–1000 мкг) в составе микросуппозиториев (MUSETM) [229]. Эрекция, достаточная для совершения полового акта, развивается у 30–65,9% пациентов. Терапию рекомендуется начинать с дозы 500 мкг, поскольку она превосходит дозу 250 мкг по эффективности и практически не отличается по нежелательным явлениям. В случае неудовлетворительного ответа можно повысить дозу до 1000 мкг [550–552]. Для повышения эффективности можно установить на основание полового члена сдавливающее кольцо [551, 552].

Наиболее частые нежелательные явления включают локальную боль (29–41%) и головокружение с возможной гипотензией (1,9–14%). В очень редких случаях (менее чем в 1%) развиваются фиброз полового члена и приапизм. Со способом введения препарата связаны такие нежелательные явления, как кровотечение из уретры (5%) и инфекции мочевыводящих путей (0,2%). Эффективность данного метода значительно ниже, чем у интракавернозных инъекций [553], и всего около 30% пациентов продолжают его длительное применение. Внутриуретральное введение препаратов является альтернативой интракавернозным инъекциям в тех случаях, когда пациент предпочитает менее инвазивный, хотя и менее эффективный метод лечения.

====== 5.6.2.3. _Ударно-волновая терапия_

В течение последних 10 лет для лечения ЭД стала шире применяться НУВТ, которая остается единственным методом, позволяющим излечить ЭД, что является наиболее желанным исходом для пациентов [448, 554–561].

По данным ряда исследований с одной группой, НУВТ улучшает показатели эректильной функции, описываемые пациентом, однако в проспективных РКИ получены противоречивые результаты. Многие вопросы требуют дальнейшего изучения, особенно различия в генераторах ударных волн (электрогидравлические, электромагнитные, пьезоэлектрические, электропневматические), типе ударных волн (сфокусированные, линейные, частично сфокусированные, несфокусированные), параметрах настройки (плотность потока энергии и количество импульсов за сеанс) и протоколах лечения (длительность курса, количество сеансов в неделю, общее число ударных волн, места для аппликации датчика) [562, 563]. В исследовании, посвященном оценке оптимальных параметров, не выявлено различий между разными уровнями плотности энергии, хотя при показателе 0,10 мдж/мм^2^ эффективность несколько выше, чем при более низких режимах [564]. В большинстве работ показано, что НУВТ улучшает показатели шкалы МИЭФ и ригидности эрекции у больных с ЭД легкой степени, хотя изменения выражены в небольшой степени. Около 40-80% пациентов удовлетворены улучшением эректильной функции [448, 562]. В ряде исследований наблюдалось улучшение гемодинамических параметров после НУВТ, хотя его клиническое значение до конца не изучено [562, 565]. Кроме того, НУВТ может восстанавливать эректильную функцию даже у пациентов с ЭД тяжелой степени, в случае полной [559, 566, 567] или частичной неэффективности ингибиторов ФДЭ-5 [568], уменьшая потребность в более инвазивном лечении. Эффект становится очевидным через 1–3 месяца после завершения терапии, с постепенным ухудшением эректильной функции с течением времени. При этом некоторое улучшение может сохраняться в сроки до 5 лет [562, 564, 569]. В двух небольших РКИ изучалась роль НУВТ в реабилитации полового члена после РПЭ. Результаты свидетельствуют о незначительном превосходстве над ингибиторами ФДЭ-5 [570, 571]. Для получения более убедительных данных по применению и эффективности НУВТ необходимо провести крупные РКИ с длительным периодом наблюдения. Также следует дополнительно изучить наиболее эффективные протоколы лечения [572, 573].

На основании доступных публикаций и новых лечебных алгоритмов, пациентам с васкулогенной ЭД можно проводить НУВТ после подробного информирования.

====== 5.6.2.4. _Психосексуальное консультирование и лечение_

Рекомендуется проводить психологическую терапию, включая обучение сексуальным навыкам, семейную терапию, психосексуальное обучение [466] и когнитивно-поведенческую терапию (групповой формат или с парой) [460]. Когнитивно-поведенческая терапия направлена на изменение дисфункциональных когнитивных и поведенческих реакций, влияющих на ЭД, и улучшение адаптации к состоянию. Некоторые методики включают выявление триггеров, предшествующих нарушению эрекции, когнитивное реструктурирование дисфункционального стиля мышления, обучение навыкам, направленным на преодоление ЭД и эмоциональных симптомов, а также профилактику рецидива. Учитывая эмпирическую эффективность когнитивно-поведенческой терапии в комбинации с лекарственной терапией ЭД, данный подход выглядит наиболее оптимальным [574]. Кроме того, предварительные данные свидетельствуют о положительной роли когнитивной терапии на основе осознанности при ЭД, в том числе по сопутствующим исходам, например удовлетворенности половой жизнью [575].

====== 5.6.2.5. _Гормональная терапия_

При лечении гормональных нарушений важно проконсультироваться с эндокринологом [432]. Дефицит тестостерона развивается в результате первичной тестикулярной недостаточности либо вследствие поражений гипофиза/гипоталамуса, в том числе при гормонально активных опухолях гипофиза, вызывающих гиперпролактинемию [432, 576]. ЗГТ (внутримышечно, чрескожно, внутрь) показана пациентам с низким и на нижней границе нормы уровнем тестостерона и нарушением сексуального влечения, эректильной функции и неудовлетворенностью половым актом и общей сексуальной жизнью (ЗГТ подробно обсуждается в разделе 3.6) [577].

====== 5.6.2.6. _Вакуумная терапия_

Вакуумные устройства обеспечивают пассивное заполнение кавернозных тел, а одновременная установка сдавливающего кольца на основание полового члена позволяет сохранить кровь в кавернозных телах. По данным литературы, у 90% пациентов наступает эрекция, достаточная для совершения полового акта, независимо от причины ЭД, а показатели удовлетворенности составляют 27–94% [578, 579]. Большинство мужчин, которых не устраивает вакуумная терапия, отказываются от нее в течение 3 месяцев. Доля пациентов, применяющих вакуумные устройства в течение двух лет, снижается до 50–64% [580]. Из нежелательных явлений чаще всего развиваются боль, отсутствие эякуляции, петехии, кровоподтеки и снижение чувствительности [579]. Для профилактики серьезных нежелательных явлений (некроз кожи) необходимо снимать сдавливающее кольцо в течение 30 минут. Вакуумные устройства противопоказаны при нарушениях свертывания крови или приеме антикоагулянтов [581, 582]. Они являются терапией выбора у хорошо обученных пациентов старшего возраста, редко совершающих половые акты и страдающих сопутствующими заболеваниями, при которых требуются неинвазивные и нелекарственные методы лечения ЭД [578, 579, 583].

====== 5.6.2.7. _Интракавернозные инъекции_

Интракавернозное введение вазоактивных препаратов было первым методом лечения ЭД [503, 550]. С учетом инвазивности, переносимости, эффективности и ожиданий пациентов (рис. <<picXII-6,6>>), интракавернозные инъекции представляют собой целесообразный метод лечения. Они имеют высокую эффективность (85%) [553, 585].

[discrete]
====== 5.6.2.7.1. Алпростадил

Алпростадил (КаверджектTM, Эдекс/ВиридалTM) – первый и единственный препарат, одобренный для интракавернозного лечения ЭД [533, 586]. В качестве монотерапии для интракавернозного введения препарат наиболее эффективен в дозе 5–40 мкг, хотя доза 40 мкг зарегистрирована не во всех странах европы. Эрекция возникает спустя 5–15 минут, и ее длительность зависит от дозы препарата. Пациенту требуется программа обучения, чтобы научиться правильно вводить препарат. При отсутствии необходимых навыков у пациента можно обучить его партнершу. Технику введения препарата упрощает специальная автоматическая ручка, которая закрывает иглу и избавляет от страха проколоть половой член.

Эффективность интракавернозного введения алпростадила в общей популяции пациентов с ЭД, а также в подгруппах (например, при сахарном диабете или ССЗ) составляет 70%. Показатель удовлетворенности достигает 87–93,5% у самих пациентов и 86–90,3% у их партнерш [533, 584]. Осложнения при интракавернозных инъекциях алпростадила включают боль в половом члене (50% пациентов отмечают боль, но только после 11% инъекций), продолжительную эрекцию (5%), приапизм (1%) и фиброз (2%) [533, 584, 587]. При длительном применении боль обычно проходит спонтанно. Ее можно купировать с помощью бикарбоната натрия или местного анестетика [533, 584, 588]. При кавернозном фиброзе (связанном с небольшими гематомами) необходимо прекратить применение препарата на несколько месяцев. Фиброз белочной оболочки свидетельствует о раннем начале болезни Пейрони и может потребовать отказа от терапии. Системные побочные эффекты встречаются редко. Чаще всего возникает небольшая гипотензия, особенно при введении высоких доз. Применение препарата противопоказано при повышенной чувствительности к алпростадилу в анамнезе, риске возникновения приапизма и нарушении свертываемости. Несмотря на хорошую эффективность, показатели отказа от лечения составляют 41–68% [533, 584, 589, 590], и большинство пациентов прекращают его применять в первые два-три месяца. В сравнительном исследовании получены самые низкие показатели отказа от применения для монотерапии алпростадилом (27,5%) по сравнению с остальными комбинациями (37,6%), причем после первых месяцев от терапии отказываются около 10% пациентов в год [591]. Причины отказа включают желание пациента получить постоянный эффект (29%), отсутствие подходящего партнера (26%), низкую эффективность (23%) (особенно среди пациентов, рано отказавшихся от применения), страх перед иглой (23%), страх осложнений (22%) и недостаток спонтанности (21%). Важную роль в приверженности интракавернозным инъекциям играет подробное консультирование пациентов на этапе амбулаторного обучения, а также тщательное наблюдение [592-594].

====== 5.6.2.8. _Комбинированная терапия_

В таблице <<tablXII-16,16>> представлены доступные препараты для интракавернозного введения (состав и характеристики). Комбинированная терапия позволяет воспользоваться преимуществами разных механизмов действия препаратов, а также уменьшить побочные эффекты за счет снижения дозы каждого из них.

* Папаверин (20–80 мкг) стал первым препаратом, используемым для интракавернозных инъекций. В настоящее время применяется только в рамках комбинированной терапии из-за высокой частоты побочных эффектов при монотерапии. Папаверин не зарегистрирован для лечения ЭД.
* Фентоламин используется в комбинированной терапии для повышения эффективности. При монотерапии обладает низкой эффективностью в лечении ЭД.
* В литературе не представлено убедительных данных по эффективности других препаратов, таких как вазоактивный интестинальный пептид, донаторы NO (линзидомин), форсколин, активаторы калиевых каналов, моксисилит или пептид, связанный с геном кальцитонина, обычно вводимых в сочетании с основными препаратами [595, 596]. Большинство комбинаций не стандартизированы, и во многих странах мира доступ к этим препаратам ограничен.
* Широко применяются и имеют высокую эффективность папаверин (7,5–45 мг) в сочетании с фентоламином (0,25–1,5 мг) и папаверин (8–16 мг) в сочетании с фентоламином (0,2–0,4 мг) и алпростадилом (10–20 мкг), хотя они не зарегистрированы для лечения ЭД [597, 598]. Тройная комбинация папаверина, фентоламина и алпростадила имеет самую высокую эффективность, достигающую 92%. Эта комбинация вызывает те же побочные эффекты, что и монотерапия алпростадилом, но благодаря низкой дозе последнего частота болей в половом члене ниже. При этом фиброз развивается чаще, чем при введении папаверина (5–10%) (в зависимости от общей дозы).
* Вазоактивный интестинальный пептид (25 мкг) + фентоламина мезилат (1–2 мг) (InvicorpTM, в настоящее время зарегистрирован в Скандинавии) представляют собой комбинацию двух активных компонентов с взаимодополняющим механизмом действия. Данный препарат эффективен для интракавернозных инъекций более чем у 80% мужчин с ЭД, включая пациентов, которым не помогают другие препараты. В отличие от других вариантов интракавернозной терапии данная комбинация очень редко вызывает боли в половом члене и практически не приводит к приапизму [599].

Несмотря на высокую эффективность, у 5–10% пациентов комбинации интракавернозных инъекций неэффективны. Добавление силденафила при неэффективности интракавернозного введения тройной комбинации позволяет получить эрекцию как минимум у 31% пациентов [600]. Следует отметить, что комбинированная терапия вызывает побочные эффекты в 33% случаев, в том числе головокружение в 20%. Эту стратегию следует применять у тщательно отобранных пациентов, прежде чем переходить к имплантации пенильных протезов.

[[tablXII-16]]
[caption="Таблица 16. "]
.Интракавернозные инъекции – препараты и характеристики
[cols=",,,,,",options="header",]
|===
^.^|Название
^.^|Действующее вещество
^.^|Дозировка
^.^|Эффективность
^.^|Нежелательные явления
^.^|Комментарии

|Caverject™ или Edex/Viridal™
|Алпростадил
|5–40 мкг/мл
|~ 70%
|Боль в половом члене, приапизм, фиброз
|Удобная форма

|Папаверин
|Папаверин
|20–80 мг
|< 55%
|Подъем уровня печеночных ферментов, приапизм, фиброз
|Не применяется в виде монотерапии

|Фентоламин
|Фентоламин
|0,5 мг/мл
|Очень низкая эффективность в режиме монотерапии
|Системная гипотензия, рефлекторная тахикардия, заложенность носа и расстройство желудочно- кишечного тракта
|Не применяется в виде монотерапии

|Bimix
|Папаверин + фентоламин
|30 мг/мл + 0,5 мг/мл
|~ 90%
|Сопоставимы с алпростадилом (менее интенсивная боль)
|Не зарегистрирован для лечения Эд

|Trimix
|Папаверин + фентоламин + алпростадил
|30 мг/мл + 1 мг/мл + 10 мкг/мл
|~ 92%
|Сопоставимы с алпростадилом (менее интенсивная боль)
|Не зарегистрирован для лечения ЭД

|Invicorp™
|Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) + фентоламин
|25 мкг + 1–2 мг
|~ 80%
|Сопоставимы с алпростадилом, но не вызывают боли
|Удобная форма
|===

В настоящее время предложен ряд потенциально новых методов лечения ЭД, от инновационных вазоактивных препаратов и трофических факторов до терапии стволовыми клетками и генной терапии. Большинство этих подходов требуют дальнейшего изучения в крупных слепых плацебоконтролируемых РКИ, чтобы можно было дать рекомендации высокой степени на основании убедительных данных [601–606]. Авторы систематического обзора пришли к выводу, что в пяти клинических исследованиях получены перспективные результаты по терапии стволовыми клетками в качестве восстановительного лечения ЭД [607].

====== 5.6.2.8. _Другие виды лечения_

[discrete]
====== 5.6.2.8.1. Плазма, обогащенная тромбоцитами

В последние десять лет значительно возрос интерес к регенеративной медицине в лечении ЭД [608]. В ряде проспективных и ретроспективных исследований изучали интракавернозное введение плазмы, обогащенной тромбоцитами [609-615], которую получают путем центрифугирования крови пациента с последующим выделением плазмы, содержащей в 3-7 раз больше тромбоцитов, чем в сыворотке крови. Регенеративные свойства вероятно связаны с высокой концентрацией тромбоцитов, содержащих ряд факторов роста, включая фактора роста эндотелия сосудов, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста 1, фактор роста тромбоцитов и фибробластов [616]. Эти факторы стимулируют ангиогенез и миграцию стволовых клеток [616]. В доклинических исследованиях показан нейрорегенеративный эффект и улучшение кровоснабжения полового члена, как при повреждении кавернозного нерва, так и в модели сахарного диабета у крыс [617]. В клинических условиях применение плазмы, обогащенной тромбоцитами, изучалось в ортопедии, пластической хирургии и дерматологии. К настоящему времени опубликовано одно плацебоконтролируемое РКИ [615], два проспективных РКИ [611, 612], две проспективные когорты [609, 614] и два ретроспективных исследования [610, 613], посвященные изучению влияния интракавернозного введения плазмы, обогащенной тромбоцитами, на ЭД. Согласно результатам метод способствует улучшению показателей шкал МИЭФ-5 и SEP и пиковой систолической скорости кровотока на дуплексном исследовании [617]. В единственном плацебоконтролируемом РКИ рандомизировали 60 пациентов с ЭД легкой/умеренной степени в группу введения плазмы и плацебо (по 30 мужчин) [615]. Через 1, 3 и 6 месяцев пропорция пациентов с увеличением показателя шкалы МИЭФ была выше в лечебной группе (69% отметили минимальные клинически значимые изменения по сравнению с 27%; p <0,001). Показатель шкалы МИЭФ-5 увеличился в среднем на 2,7 балла через 1 месяц и 3,9 балла через 6 месяцев. Несмотря на несколько более выраженный болевой синдром (средний показатель визуальной аналоговой шкалы составил 2,6 и 2,2 балла соответственно, p = 0,008), в лечебной группе не отмечалось геморрагических и других осложнений [615]. Хотя получены многообещающие результаты, их недостаточно, чтобы рекомендовать применение плазмы, обогащенной тромбоцитами, для лечения ЭД в клинической практике. Опубликованные исследования включали небольшое число пациентов (от 10 до 100), в них отсутствовал плацебо-контроль (кроме одного небольшого РКИ) и были различия в способе приготовления плазмы. Кроме того, в различных исследованиях в зависимости от техники приготовления варьирует концентрация тромбоцитов и факторов роста в плазме [618], и к настоящему времени не достигнуто консенсуса по оптимальному содержанию тромбоцитов, а также необходимости комбинирования плазмы с активирующими веществами, например CaCl2 или тромбином для максимального выделения факторов роста [617, 618]. Данный метод рекомендуется применять только в рамках клинических исследований.

[discrete]
====== 5.6.2.8.2. Фитотерапия

В последние годы наблюдается экспоненциальный рост количества фитопрепаратов для лечения ЭД, но практически ни один из них не имеет доказательной базы по эффективности и безопасности. По данным Кокрейновского обзора женьшень оказывает лишь незначительное влияние на эректильную функцию или удовлетворенность при оценке с помощью валидированных опросников [619]. Кроме того, L-аргинин при ежедневном приеме внутрь в комбинации с ингибиторами ФДЭ-5 положительно влияет на эректильную функцию [620].

====== 5.6.2.9. _Эректильная дисфункция после радикальной простатэктомии_

Для восстановления эректильной функции и сексуальной активности после РПЭ очень важное значение имеют препараты, улучшающие эрекцию. В исследованиях на животных показано, что они могут профилактировать фиброз кавернозных тел и поддерживать длину полового члена. Частота восстановления эректильной функции после РПЭ повышается на фоне приема препаратов для профилактики или лечения ЭД. Ранняя и поздняя реабилитация полового члена по-разному влияет на время восстановления эректильной функции [621], хотя к настоящему времени отсутствуют данные по оптимальным режимам, которые приводили бы к достижению спонтанных эрекций, не требующих приема лекарств [390, 622, 623]. В проспективных исследованиях не показано, что реабилитация полового члена повышает вероятность спонтанного восстановления эректильной функции после нервосберегающей РПЭ [623]. На рис. <<picXII-6,6>> представлены доступные в настоящее время варианты и алгоритм лечения ЭД.

Терапия ЭД после РПЭ значительно изменилась после появления ингибиторов ФДЭ-5, с учетом их доказанной эффективности, простоты применения, хорошей переносимости, отличного профиля безопасности и положительного влияния на качество жизни. Необходимо отметить, что у пациентов с ЭД после РПЭ ингибиторы ФДЭ-5 обычно малоэффективны. Тем не менее с момента появления на рынке они считаются препаратами первой линии у пациентов после нервосберегающей РПЭ, вне зависимости от доступа [390, 400]. Описан целый ряд клинических параметров, которые могут быть прогностически значимыми для восстановления эректильной функции после РПЭ. Основными факторами являются возраст пациента, исходная эректильная функция и качество нервосбережения [400, 409, 624].

Эффективность силденафила у пациентов после нервосберегающей РПЭ в различных исследованиях составляет 35–75% и 0–15% у пациентов, которым проводили РПЭ с или без нервосбережения [400, 625]. Применение в раннем послеоперационном периоде высоких доз силденафила сопровождается сохранением гладких мышц в кавернозных телах [626]. У пациентов с исходно нормальной эректильной функцией ежедневное назначение силденафила после РПЭ с двусторонним сохранением Снп превосходит по эффективности плацебо по самостоятельному восстановлению эректильной функции [627]. При этом в проспективном плацебоконтролируемом РКИ, в котором изучали эффективность силденафила цитрата при приеме на ночь для реабилитации полового члена с оценкой ригидности в ночное время и показателя МИЭФ-5, не показано преимущества по сравнению с приемом «по требованию» [628].

В крупном многоцентровом исследовании в европе и США изучали применение тадалафила при ЭД после двусторонней нервосберегающей РПЭ. Эректильная функция улучшилась у 71% пациентов, получавших тадалафил по 20 мг, по сравнению с 24%, получавшими плацебо, в то время как частота успешных попыток половых актов при терапии тадалафилом по 20 мг составила 52%, а в группе плацебо – 26% [629]. Кроме того, в 50 центрах из 9 европейских стран и Канады проводилось двойное слепое РКИ с двойным плацебо-контролем, включавшее мужчин в возрасте <68 лет с исходно нормальной эректильной функцией, которым проводилась РПЭ с нервосбережением. В исследовании сравнивали прием тадалафила 1 раз в сутки и плацебо [623]. Тадалафил был эффективнее в достижении лекарственно-индуцируемой эрекции после РПЭ с нервосбережением, и результаты свидетельствуют о его возможной роли в восстановлении эректильной функции и поддержании длины полового члена в раннем послеоперационном периоде [623]. После прекращения терапии через 9 месяцев показатели восстановления спонтанной эрекции не отличались от контрольной группы [623]. При ежедневном приеме тадалафила показано улучшение качества жизни после операции как в двойной слепой фазе, так и во время фазы открытого приема [630].

В многоцентровом проспективном плацебоконтролируемом РКИ изучали применение варденафила у больных с ЭД после нервосберегающей РПЭ [631]. При двустороннем нервосбережении наблюдалось улучшение эректильной функции при приеме 10 и 20 мг варденафила в 71 и 60% случаев соответственно. При расширенном анализе у тех же пациентов, которым проводилось нервосбережение, выявлено преимущество варденафила по сравнению с плацебо по степени удовлетворенности половым актом, ригидности эрекции, оргазмической функции и общей степени удовлетворенности сексуальными отношениями [632]. В двойном слепом многоцентровом РКИ с параллельными группами, проведенном в 87 центрах Европы, Канады, Южной Африки, США, сравнивали применение варденафила «по требованию» или на ночь у мужчин с ЭД после двусторонней РПЭ с нервосбережением [622]. При исходном показателе эректильной функции по шкале МИЭФ (МИЭФ-ЭФ) не менее 26 баллов прием варденафила «по требованию» был более эффективным [622].

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании с параллельными группами 298 пациентов с ЭД после РПЭ с двусторонним нервосбережением рандомизировали в группы 100 мг, 200 мг аванафила или плацебо (прием за 30 минут до сексуальной активности) на период 12 недель. В группе аванафила 100 мг и 200 мг наблюдалось повышение показателя SEP2 (дневник сексуальных отношений) и SEP3, а также изменение среднего показателя домена эректильной функции шкалы МИЭФ по сравнению с плацебо (p <0,01) [442].

В Кокрейновском систематическом обзоре проанализированы результаты восьми РКИ [633]. Показано, что прием ингибиторов ФДЭ-5 в режиме «по требованию» не оказывает влияния на показатели эрекции, описываемой пациентами, при краткосрочном наблюдении (до 12 месяцев) по сравнению с плацебо или отсутствием лечения, или оно незначительное. Авторы пришли к выводу, что стратегии реабилитации полового члена после РПЭ с использованием ингибиторов ФДЭ-5 не повышают показатели эрекции, описываемой пациентами, по сравнению с приемом в режиме «по требованию». Таким образом, ежедневная терапия ингибиторами ФДЭ-5 не оказывает влияния на ближайшие и отдаленные (более 12 месяцев) показатели эрекции, описываемой пациентами, по сравнению с приемом «по требованию», или оно незначительное. Наконец, при краткосрочном наблюдении ежедневая терапия ингибиторами ФДЭ-5 не оказывает влияния на показатели эрекции, описываемой пациентами, по сравнению с интрауретральным введением простагландина E1 в режиме «по требованию», или оно незначительное.

Исторически варианты лечения ЭД после РПЭ включают интракавернозные инъекции [634], микросуппозитории в уретру [400, 635], вакуумную терапию [390, 400, 636, 637] и пенильные протезы [400, 638, 639]. Интракавернозные инъекции и имплантация пенильных протезов рекомендуются в качестве второй и третьей линии терапии при неэффективности пероральных препаратов или противопоказаниях к ним [390, 640]. В метаанализе показано, что раннее применение вакуумной терапии имеет высокую эффективность у пациентов после РПЭ и не вызывает серьезных побочных эффектов, поэтому после обсуждения с пациентом ее можно рассматривать в качестве приемлемой альтернативы [641]. По данным двух сетевых метаанализов, прием силденафила в дозе 100 мг (1 р/сут днем или на ночь) является оптимальной стратегией реабилитации полового члена для восстановления эректильной функции после РПЭ, а прием ингибиторов ФДЭ-5 в режиме «по требованию» в послеоперационном периоде не рекомендуется [642]. Кроме того, комбинация ингибиторов ФДЭ-5 и вакуумной терапии превосходит по эффективности монотерапию и выглядит предпочтительной для клинической практики [643].

Авторы систематического обзора пришли к выводу, что тренировка мышц тазового дна в комбинации с биологической обратной связью является перспективной альтернативой фармакологическому лечению, однако необходимо провести тщательно спланированные РКИ с достаточной статистической мощностью, чтобы дать убедительные рекомендации [644].

====== 5.6.2.10. _Сосудистые операции_

[discrete]
====== 5.6.2.10.1. Хирургическое лечение посттравматической артериогенной эректильной дисфункции

У молодых пациентов с травмой органов таза или промежности отдаленная эффективность хирургической реваскуляризации полового члена составляет 60–70% [582, 645]. Необходимо подтверждать поражение с помощью дуплексного УЗИ и фармакоартериографии полового члена. Противопоказанием к реваскуляризации считают веноокклюзионное поражение кавернозных тел, которое необходимо исключать с помощью динамической инфузионной кавернозометрии и кавернозографии.

[discrete]
====== 5.6.2.10.1. Хирургическое лечение веноокклюзионной дисфункции

В настоящее время не рекомендуется проводить сосудистые хирургические вмешательства при веноокклюзионной дисфункции, учитывая низкую эффективность при длительном наблюдении [645].

[discrete]
====== 5.6.2.10.3. Имплантация пенильных протезов

Хирургическая имплантация пенильных протезов показана пациентам, (i) которые не подходят для лекарственной терапии или предпочитают радикальное лечение; и (ii) при неэффективности консервативной терапии (рис. <<picXII-6,6>>) [646]. В систематическом обзоре, посвященном причинам и длительности симптомов перед установкой протезов, показано, что в большинстве случаев у пациентов была органическая причина ЭД, чаще всего вследствие поражения сосудов, сахарного диабета, операций или травм [647]. Аналогичные данные получены в проспективном реестре, включавшем пациентов после имплантации пенильных протезов в Великобритании при длительности сбора данных более трех лет; тремя основными этиологическими факторами был сахарный диабет, операции на ПЖ и болезнь Пейрони [648]. Средняя длительность ЭД до установки протезов составила 3–6 лет [647].

Существует два типа протезов: гибкие (полужесткие, механические, мягкие гибкие) и надувные (двух- или трехкомпонентные) [400, 638, 649–651]. Большинство пациентов предпочитают трехкомпонентные протезы в силу достижения более «естественной» эрекции, хотя не проводилось проспективных РКИ, в которых бы сравнивали удовлетворенность обоими типами протезов. Тем не менее двухкомпонентные надувные протезы могут быть надежным вариантом у пациентов, отказывающихся от высокого риска осложнений, связанных с установкой резервуара (например, после операций на органах брюшной полости). Полужесткие протезы позволяет получить ригидный половой член, который можно вручную расположить в эрегированном состоянии или состоянии покоя, их легко устанавливать и использовать [400, 638, 649, 650]. Недостатки включают отсутствие естественной эрекции, заметность, уменьшение длины и ширины полового члена [650, 652]. Такие протезы подходят для мужчин с ограниченной подвижностью рук.

Существует два основных доступа для имплантации пенильных протезов: пено-скротальный и инфрапубикальный [649, 650, 652, 653]. Пено-скротальный доступ обеспечивает хорошую визуализацию, позволяет при необходимости подойти к проксимальной части ножек полового члена, избегая повреждения дорзальных нервов, и установить помпу под контролем зрения. Однако при этом доступе резервуар располагают в позадилонном пространстве вслепую, что может быть затруднительным у больных с операциями на органах малого таза в анамнезе (в основном после радикальной цистэктомии) или требует отдельного разреза для установки помпы под контролем зрения. В систематическом обзоре не выявлено различий между двумя хирургическими подходами по удовлетворенности и частоте осложнений. Авторы пришли к выводу, что хирург должен освоить оба метода и выбирать в сложных случаях оптимальный доступ [654]. Повторные операции уступают по эффективности и технически сложнее. Вне зависимости от показаний при правильном консультировании имплантация пенильных протезов дает одни из самых высоких показателей удовлетворенности (92–100% у пациентов и 91–95% у партнерш) среди всех методов лечения ЭД [400, 638, 649, 655–663]. У пациентов с благоприятным прогнозом после РПЭ комбинированная операция с имплантацией пенильных протезов и мужского слинга или искусственного мочевого сфинктера имеет доказанную эффективность, хорошие отдаленные результаты и позволяет решить две проблемы [400, 638, 664-666]. Структурированное психосексуальное консультирование пациентов и их партнеров после имплантации протезов способствует улучшению сексуальной активности и функции [667].

[discrete]
====== 5.6.2.10.4. Имплантация пенильных протезов: осложнения

Осложнения имплантации протезов полового члена делятся на два вида: механические и инфекционные. В результате технических модификаций наиболее часто используемых трехкомпонентных протезов (AMS 700CX/CXMтМ и Сoloplast Alpha IтМ) механические повреждения в течение 5 лет встречаются менее чем в 5% случаев [638, 668, 669]. Аккуратная хирургическая техника и адекватная антибиотикопрофилактика против грамположительных и грамотрицательных бактерий позволяют снизить риск развития инфицирования при первичной имплантации у больных группы низкого риска в клиниках с большим потоком пациентов до 2–3% [670–673]. В дальнейшем показатели развития инфекции могут снизиться еще на 1–2% благодаря установке протезов, содержащих антибиотики (AMS InhibizoneтМ), или протезов с гидрофильным покрытием (Coloplast TitanтМ) [638, 670, 674–677]. Для снижения риска инфицирования можно использовать протезы с покрытием и тщательно соблюдать хирургическую технику во избежание длительных манипуляций и минимизации контакта с кожей (бесконтактная техника).

Другие методы, для которых отсутствуют убедительные данные, включают продленную антибактериальную профилактику (>24 часов), подстригание волос ножницами и обработку кожи спиртовым раствором хлоргексидина [678, 679]. Кроме того, по данным плацебоконтролируемого РКИ, выявление и предварительное лечение пациентов с носительством золотистого стафилококка в полости носа мупироцином и хлоргексидином перед операцией позволяет снизить риск инфекции хирургического доступа с 4,4 до 0,9% [680]. Следует отметить, что в течение последних десятилетий риск инфицирования пенильных протезов снизился за счет улучшения конструкции и накопления опыта [681].

Группа высокого риска включает пациентов, которым проводят повторные операции, больных с нарушением иммунитета (иммуносупрессией, сахарным диабетом, повреждением спинного мозга) или фиброзом кавернозных тел [638, 649, 671, 682–684]. В крупном анализе базы данных показано, что сахарный диабет является фактором риска инфицирования пенильных протезов. Это подчеркивает необходимость отбора пациентов, а также изучения того, снижает ли оптимизация уровня гликемии перед операцией риск инфицирования [685]. К сожалению, не проводилось РКИ, в которых был бы определен идеальный и/или необходимый пороговый уровень гликированного гемоглобина, при котором можно проводить установку пенильных протезов пациентам с сахарным диабетом [686]. В крупном когортном многоцентровом ретроспективном анализе, включавшем пациентов с сахарным диабетом, которым установлены протезы Coloplast Titan™, показано, что наиболее эффективной комбинацией антибиотиков для профилактики послеоперационных осложнений с последующим удалением протезов и ревизией является ванкомицин + гентамицин [687, 688].

При инфекции необходимо удалить протезы и провести антибиотикотерапию. В качестве альтернативы описано удаление протезов с одновременной имплантацией новых протезов после обильного промывания лекарственными растворами. Эффективность такого подхода превышает 80% [671, 683, 689, 690]. В настоящее время невозможно дать убедительных рекомендаций по тактике после удаления протезов. Ее следует определять после оценки и обсуждения с пациентом всех преимуществ и недостатков «спасительной» имплантации. Ревизию в большинстве случаев проводят при механических поломках или сочетании эрозии и инфекции [676, 678]. Хорошие функциональные результаты после ревизии достигаются у 93% больных [671, 676, 689, 691, 692].

Кроме инфицирования и механической поломки, в 1–6% может развиться эрозия латеральной поверхности дистальной части кавернозных тел, уретры, головки или других структур [693]. У 1,5% пациентов развиваются ишемия и некроз головки [693, 694]. Факторы риска серьезных осложнений включают выраженные сосудистые нарушения, например при сахарном диабете, или одновременную операцию по удлинению полового члена. В этой связи для снижения риска серьезных осложнений не рекомендуется выполнять сочетанные операции во время установки протезов.

[discrete]
====== 5.6.2.10.5. Выводы по имплантации пенильных протезов

Имплантация пенильных протезов остается привлекательным вариантом для пациентов, у которых неэффективны консервативные методы. Получено достаточно данных, чтобы можно было рекомендовать имплантацию при неэффективности менее инвазивных методов, благодаря высокой эффективности, безопасности и удовлетворенности пациентов [695]. К настоящему времени не проводилось сравнительных исследований различных протезов, в которых было бы показано преимущество какого-либо из них [696].

[[tablXII-17]]
[caption="Таблица 17. "]
.Пенильные протезы, доступные на рынке
[cols="1,1,2",options="header!",]
|===
.2+^.^h|Полужесткие протезы
2+^.^h|Надувные протезы
^.^h|Двухкомпонентные
^.^h|Трехкомпонентные

|Spectra™ [AMS]
.7+|AMS Ambicor™ (Boston Scientific)
|Titan™ (Coloplast)
|Genesis™ [Mentor]
|Titan OTR NB™ (Narrow base, с узким основанием) [Coloplast]
|Tube™ [Promedon]
|Titan Zero Degree™
|ZSI 100™ [Zephyr]
|AMS 700 CX™ [Boston Scientific]
.3+|Virilis II™ [Subrini]
|AMS 700 LGX™ [Boston Scientific]
|AMS 700 CXR™ [Boston Scientific]
|ZSI 475™ [Zephyr]
|===

===== 5.6.3. _Клинические рекомендации по лечению ЭД_

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендация ^.^|СР

|Необходимо исключать неправильное применение и плохую информированность пациентов о механизме действия и способе приема ингибиторов ФДЭ-5, поскольку это является основной причиной неэффективности.
|Слабая

|Для повышения эффективности медикаментозной терапии в качестве психологического подхода показана когнитивная поведенческая терапия (включая партнера)
|Сильная

|Необходимо обсуждать с пациентом перед РПЭ (вне зависимости от доступа) риск изменения сексуальной функции, включая снижение либидо, оргазмической функции, анэякуляцию, изменения по типу болезни Пейрони и уменьшение размеров полового члена
|Сильная

|Перед лечением ЭД или одновременно с ним необходимо модифицировать образ жизни и факторы риска
|Сильная

|Если выявлена причина ЭД, поддающаяся лечению, в первую очередь необходимо ее корректировать
|Слабая

|Ингибиторы ФДЭ-5 представляют собой терапию первой линии
|Сильная

|Топический/интрауретральный алпростадил является альтернативой интракавернозным инъекциям для пациентов, которые предпочитают менее инвазивное лечение
|Слабая

|Топический/интрауретральный алпростадил является альтернативой терапии первой линии для хорошо информированных пациентов, которые отказываются или имеют противопоказания к ингибиторам ФДЭ-5
|Слабая

|НУВТ показана хорошо информированным пациентам с васкулогенной ЭД легкой степени, которые отказываются или имеют противопоказания к ингибиторам ФДЭ-5 или которым необходимо радикальное лечение. НУВТ показана при неэффективности ингибиторов ФДЭ-5 у пациентов с васкулогенной ЭД
|Слабая

|Вакуумные устройства являются терапией первой линии для хорошо информированных пациентов, редко совершающих половые акты и страдающих сопутствующими заболеваниями, при которых требуются неинвазивные и нелекарственные методы лечения ЭД
|Слабая

|Интракавернозные инъекции показаны хорошо информированным пациентам в качестве альтернативной терапии первой или второй линии.
|Сильная

|Не рекомендуется использовать плазму, обогащенную тромбоцитами, для лечения ЭД вне рамок клинических исследований.
|Слабая

|Имплантация пенильных протезов показана при неэффективности других методов лечения или по желанию пациента.
|Сильная

|В настоящее время отсутствуют данные в поддержку какого-либо из режимов реабилитации полового члена после РПЭ.
|Сильная

|После РПЭ/операций на органах таза и других радикальных методов лечения РПЖ необходимо как можно раньше начать терапию, направленную на улучшение эрекции.
|Слабая
|===

===== 5.6.4. _Наблюдение_

Наблюдение имеет важное значение для оценки эффективности и безопасности проводимого лечения. Кроме того, следует оценивать удовлетворенность пациента, поскольку успешное лечение ЭД не ограничивается эффективностью и безопасностью. Врачи должны помнить о том, что нет одного варианта лечения, который подойдет всем пациентам или во всех ситуациях, что подробно описано в предыдущем разделе.

=== 6. Расстройства эякуляции

==== 6.1. Введение

Эякуляция представляет собой сложный физиологический процесс, который состоит из эмиссии и выброса эякулята и опосредован сложными неврологическими и гормональными взаимодействиями [697]. Любое их нарушение может привести к различным расстройствам эякуляции (табл. <<tablXII-18,18>>).

[[tablXII-18]]
[caption="Таблица 18. "]
.Спектр расстройств эякуляции
[cols="",options="header!",]
|===

|Преждевременная эякуляция
|Отсроченная или поздняя эякуляция
|Анэякуляция
|Болезненная эякуляция
|Ретроградная эякуляция
|Аноргазмия
|Гематоспермия
|===

==== 6.2. Преждевременная эякуляция

===== 6.2.1. _Эпидемиология_

Исторически основной проблемой при оценке распространенности ПЭ было отсутствие общепринятых критериев на момент проведения исследований [192]. Вопросы эпидемиологии ПЭ подробно представлены в разделе 4.2.

===== 6.2.2. _Патофизиология и факторы риска_

Этиология ПЭ неизвестна. В литературе опубликовано недостаточно данных в подтверждение гипотезы о психологических и физиологических причинах, включая тревожность [698–702], повышенную чувствительность полового члена [703–709] и дисфункцию рецептора 5-HT [710–715]. ПЭ классифицируют на четыре подтипа [201], выделяя пожизненную, приобретенную, вариабельную и субъективную формы [716–718]. Предполагается, что патофизиология пожизненной ПЭ опосредована очень сложным взаимодействием центральных и периферических серотонинергических, дофаминергических, окситоцинергических, эндокринологических, генетических и эпигенетических факторов [719]. С другой стороны, приобретенная ПЭ может развиваться из-за психологических проблем, включая тревожность при половом акте, психологические проблемы или проблемы в отношениях и/или сопутствующих заболеваний, таких как ЭД, простатит и гипертиреоз [720–722].

У значительного числа мужчин, страдающих ЭД, также имеется и ПЭ [209, 373]. Высокий уровень тревожности, связанной с ЭД, может усилить ПЭ, что приводит к риску ошибочного установления диагноза ПЭ, вместо лежащей в основе ЭД. Согласно исследованию NHLS, распространенность ПЭ не зависит от возраста [197] в отличие от ЭД, частота которой увеличивается с возрастом. Напротив, в другой публикации показано увеличение распространенности ПЭ с возрастом [702]; например, по данным Verze и соавт., показатели ПЭ, по данным опросника Premature Ejaculation Diagnostic Tool (PEDT) (≥11 баллов) [723], увеличиваются пропорционально возрасту [724]. По данным систематического обзора, ПЭ чаще встречается у мужчин пожилого возраста с пиком в диапазоне 60–69 лет [725]. ПЭ не связана с семейным статусом и уровнем дохода [197, 724], однако более распространена среди мужчин с темной кожей и мужчин, имеющих латиноамериканские и мусульманские корни [196, 726], и может встречаться чаще у лиц с низким уровнем образования [197, 209]. Другие факторы риска включают генетическую предрасположенность [715, 727–730], слабое здоровье и ожирение [197], простатит [353, 731–734], гипертиреоз [720], низкий уровень пролактина [735], высокий уровень тестостерона [736], дефицит витаминов D и B~12~ [737, 738], сахарный диабет [739, 740], метаболический синдром [741, 742], отсутствие физической активности [743], эмоциональные переживания и стресс [197, 744. 745], симптомы депрессии [745], а также травмирующие переживания, связанные с прошлым сексуальным опытом [197, 209]. Согласно данным единственного исследования относительно тактик изменения и предупреждения риска [746], успешное устранение причины у пациентов с хроническим простатитом и ПЭ привело к значительному улучшению показателя ЛВИЭ и контролю над эякуляцией по сравнению с пациентами, не получавшими лечения.

===== 6.2.3. _Влияние преждевременной эякуляции на качество жизни_

У мужчин, страдающих ПЭ, ниже удовлетворенность сексуальными отношениями, половыми актами, они испытывают напряжение во время полового акта и реже вступают в сексуальные отношения [284, 747, 748]. Негативное влияние ПЭ распространяется не только на сексуальную дисфункцию. ПЭ приводит к снижению уверенности в себе, ухудшению отношений с партнершей и может вызывать подавленность, тревожность, растерянность и депрессию [284, 749, 750]. Кроме того, ПЭ может влиять на сексуальную функцию партнерши, и ее удовлетворенность сексуальными отношениями уменьшается по мере увеличения степени ПЭ [751–753]. Несмотря на серьезные последствия для психоэмоционального состояния и качества жизни, слишком мало мужчин с ПЭ обращается за помощью. В исследовании GSSAB 78% мужчин, сообщивших о сексуальной дисфункции, не обращались за профессиональной медицинской помощью или рекомендациями [209]. Важно отметить, что мужчины намного чаще обращаются за помощью по поводу ЭД, чем ПЭ [209]. В исследовании PEPA только 9% мужчин, сообщивших о ПЭ, консультировались по этому поводу с врачом [198]. Основной причиной, почему ПЭ не обсуждалась со специалистом, является неловкость и убежденность пациента в том, что данное нарушение не лечится. Специалисты часто испытывают неудобство при обсуждении сексуальных проблем пациента, как правило, из-за смущения и недостатка знаний или клинического опыта в лечении ПЭ [754, 755]. Врач должен обнадежить пациента, чтобы он рассказал о ПЭ.

===== 6.2.4. _Классификация_

По-прежнему не достигнуто консенсуса по определению и классификации ПЭ [756]. В настоящее время общепринято, что ПЭ представляет собой широкий термин, который включает различные состояния, относящиеся к общей категории. В Международной классификации болезней 11-го пересмотра представлено последнее определение ПЭ, в котором она переименована в раннюю эякуляцию [757]: «Ранняя эякуляция у мужчин характеризуется семяизвержением до или в течение короткого промежутка времени после введения полового члена во влагалище или другой сексуальной стимуляции; при этом мужчина не может контролировать или слабо контролирует эякуляцию. Ранняя эякуляция может возникать периодически или постоянно в течение как минимум нескольких месяцев и связана с клинически значимым стрессом».

Данное определение включает пять категорий: мужская ранняя эякуляция, пожизненная генерализованная и ситуационная, приобретенная генерализованная и ситуационная, неспецифическая.

В диагностико-статистическом руководстве по психическим расстройствам (5-я версия – DSM-V) приводится следующее определение ПЭ:

* повторяющаяся эякуляция в течение одной минуты после вагинального проникновения;
* в течение не менее 6 месяцев;
* в 75–100% случаев;
* состояние приводит к клинически значимому стрессу, разочарованию в сексуальной активности, неудовлетворенности или напряженности между партнерами;
* состояние не связано с другим психическим расстройством, приемом лекарств или запрещенных препаратов или сопутствующим заболеванием [216].

В рекомендациях ЕАУ адаптировано определение ПЭ, разработанное Международным обществом сексуальной медицины (ISSM), которое является первым научно обоснованным [758]. Согласно данному определению, ПЭ представляет собой нарушение сексуальной функции у мужчин, характеризующееся следующим:

[arabic]
. Эякуляция, которая всегда или почти всегда происходит до либо в течение одной минуты после вагинального проникновения или клинически значимое и вызывающее беспокойство снижение ЛВИЭ, как правило до 3 минут или менее (приобретенная ПЭ);
. Неспособность отсрочить эякуляцию при каждом или почти каждом вагинальном проникновении;
. Наличие негативных последствий для самого пациента, таких как стресс, беспокойство, разочарование и/или уход от сексуальных отношений.

Кроме того, рассмотрено еще два синдрома ПЭ [717]:

* «естественно изменяющаяся ПЭ» характеризуется непостоянной и нерегулярной преждевременной эякуляцией и представляет собой нормальные вариации при сексуальной активности;
* «субъективная ПЭ» диагностируется при субъективном восприятии постоянной или непостоянной быстрой эякуляции во время сексуального контакта, однако ЛВИЭ находится в пределах нормы или может быть даже больше. Такое состояние не следует рассматривать как симптом или проявление какого-либо заболевания.

Добавление новых типов ПЭ связано с ограничениями каждого определения по отдельности и облегчает стратификацию пациентов, а также диагностику и лечение пЭ [759].

===== 6.2.5. _Диагностика преждевременной эякуляции_

Диагностика ПЭ основана на медицинском и сексуальном анамнезе пациента [205, 760, 761]. В анамнезе должно быть указано, является ПЭ первичной или приобретенной, ситуационной (при конкретных обстоятельствах, связанных с партнером) или постоянной. Особое внимание следует уделить продолжительности эякуляции, степени сексуальной стимуляции, ее влиянию на сексуальную активность и качество жизни, применению запрещенных препаратов или наркотической зависимости. Также важно дифференцировать ПЭ и ЭД. У многих пациентов с ЭД развивается вторичная ПЭ из-за беспокойства, связанного с трудностью в достижении и поддержании эрекции [373, 762]. Более того, некоторые мужчины не знают, что потеря эрекции после эякуляции естественна, и могут ошибочно жаловаться на ЭД, хотя в действительности страдают ПЭ [763]. Есть несколько совпадающих определений ПЭ с четырьмя общими факторами (табл. <<tablXII-19,19>>), что обусловливает многомерный диагноз [764].

[[tablXII-19]]
[caption="Таблица 19. "]
.Общие факторы риска в разных определениях ЭД
[cols="a",options="header!",]
|===

|* Время до эякуляции по показателю ЛВИЭ
|* Ощутимый контроль над эякуляцией
|* Дистресс, беспокойство, потерянность, трудности в отношениях с партнером, связанные с эякуляторной дисфункцией
|===

====== 6.2.5.1. _Время интравагинальной задержки семяизвержения_

Хотя ЛВИЭ предлагалось в качестве объективного критерия диагностики и эффективности лечения [765, 766], использование одного показателя недостаточно для выявления ПЭ, поскольку он может в значительной степени совпадать у мужчин с ПЭ и отсутствием таковой [767, 768]. Кроме того, у некоторых мужчин ПЭ не связана с классическим половым актом и наблюдается при мастурбации, оральном или анальном сексе, поэтому ЛВИЭ не подходит для ее оценки. Показатель ЛВИЭ непосредственно связан с ощутимым контролем над эякуляцией, однако не позволяет оценить наличие стресса и удовлетворенность половым актом [747]. Ощутимый контроль над эякуляцией в значительной степени и напрямую влияет на обеспокоенность пациента, связанную со временем наступления семяизвержения, и удовлетворенность половым актом (каждый показатель оказывает непосредственное влияние на межличностные проблемы, связанные с эякуляцией) [769]. В повседневной клинической практике достаточно показателя ЛВИЭ, измеренного самим пациентом [193]. Измеренные самостоятельно и с помощью секундомера показатели ЛВИЭ взаимозаменяемы и позволяют диагностировать ПЭ с 80%-й чувствительностью и специфичностью [770]. Специфичность можно улучшить до 96%, объединив показатель ЛВИЭ и один исход, описываемый пациентом (ИОП), по контролю над эякуляцией и удовлетворенности половым актом (от 0 – очень слабой – до 4 – очень хорошей), а также показатель личного стресса и трудностей в отношениях (от 0 – отсутствие – до 4 – чрезмерные). При этом самостоятельно измеренный показатель ЛВИЭ может быть завышен примерно на 1 минуту, поэтому, если пациент обращается с первичной ПЭ, необходимо измерять ЛВИЭ с помощью секундомера [771].

В клинических исследованиях обязательно измеряют показатель ЛВИЭ секундомером. Для оценки эффективности лекарственной терапии ПЭ Waldinger и соавт. Предлагают использовать средний геометрический показатель ЛВИЭ вместо среднего арифметического, поскольку распределенные данные ЛВИЭ могут быть искажены. Кроме того, при использовании средней арифметической можно переоценить связанное с лечением увеличение времени эякуляции [772].

====== 6.2.5.2. _Анкеты для оценки преждевременной эякуляции_

Вследствие необходимости объективной оценки ПЭ был разработан ряд анкет, основанных на использовании ИОП. Только два опросника позволяют дифференцировать ПЭ и ее отсутствие:

* Диагностический опросник по преждевременной эякуляции (Premature Ejaculation Diagnostic Tool – PEDT), состоящий из 5 вопросов, выделенных в фокус-группах и интервью в США, Германии и Испании. Он позволяет оценить степень контроля, частоту, минимальный уровень стимуляции, стресс и трудности в межличностных отношениях [773]. Общий показатель 11 баллов и выше свидетельствует о наличии ПЭ, показатель 9–10 баллов – возможном наличии ПЭ, а показатель <8 баллов – низкой вероятности ПЭ;
* Арабский индекс преждевременной эякуляции (Arabic Index of Premature Ejaculation – AIPE) состоит из 7 вопросов и разработан в Саудовской аравии. Он позволяет оценить сексуальное влечение, степень ригидности эрекции для эффективного полового акта, время до эякуляции, степень контроля и удовлетворенности пациента и партнерши, уровень тревожности или депрессии [774]. Порог в 30 баллов (при возможных показателях от 7 до 35 баллов) обладает наибольшей чувствительностью в диагностике ПЭ. Степень ПЭ классифицируется как тяжелая (7–13 баллов), умеренная (14–19), легкая/умеренная (20–25) и легкая (26–30).

Хотя в клинической практике чаще всего применяется опросник PEDT, установленный по его данным диагноз слабо коррелирует с состоянием, описываемым пациентом. Так, ПЭ описывали всего 40% мужчин с ПЭ, диагностированной по шкале PEDT, и 19% пациентов с «возможным наличием ПЭ» [301]. При этом в другом исследовании показано, что PEDT имеет высокую валидность в скрининге пожизненной и приобретенной ПЭ, согласно определению, основанному на доказательствах [62]. Опросники стали важным этапом в процессе упрощения методологии исследований лекарственной терапии ПЭ, хотя необходимо их дальнейшее валидирование среди жителей других регионов [770].

Для описания ПЭ и оценки эффективности лечения используют другие инструменты, в том числе профиль преждевременной эякуляции (Premature Ejaculation Profile – PEP) [768], индекс преждевременной эякуляции (Index of Premature Ejaculation – IPE) [775] и опросник для оценки сексуального здоровья мужчин в отношении эякуляторной дисфункции (Male Sexual Health Questionnaire Ejaculatory Dysfunction – MSHQ-EjD) [776]. В настоящее время необязательно применять их в рутинной клинической практике.

====== 6.2.5.3. _Физикальное исследование и методы диагностики_

Физикальное исследование входит в базовую оценку ПЭ. Оно включает краткую оценку урологической, эндокринной и нервной систем с целью выявления заболеваний, связанных с ПЭ или другими типами сексуальной дисфункции, например эндокринопатий, болезни Пейрони, уретрита или простатита. Лабораторные или физиологические исследования проводятся при наличии специфических данных анамнеза или физикального обследования, причем их выполнение необязательно [760].

====== 6.2.5.4. _Рекомендации по диагностике ПЭ_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Диагностика и классификация ПЭ основаны на медицинском и сексуальном анамнезе. Необходимо оценивать показатель ЛВИЭ (измеренный самостоятельно), ощутимый контроль, стресс и трудности в отношениях из-за эякуляторной дисфункции
|Сильная

|В клинической практике необязательно измерять ЛВИЭ секундомером
|Слабая

|В клинической практике можно использовать ИОП
|Слабая

|При первичной оценке ПЭ физикальное исследование проводится с целью выявить лежащие в ее основе нарушения, которые, возможно, связаны с ПЭ или другими сексуальными расстройствами, в особенности ЭД
|Сильная

|Рутинная лабораторная или нейрофизиологическая диагностика не показана. Ее следует проводить только при наличии специфичных данных анамнеза или физикального исследования
|Сильная
|===

===== 6.2.6. _Лечение_

Перед началом лечения необходимо определить подтип ПЭ и подробно обсудить ожидания пациента. При пожизненной ПЭ первой линией может быть лекарственная терапия, но в случае приобретенной ПЭ вначале необходимо скорректировать подлежащую причину (ЭД, простатит, СНМ, тревожность, гипертиреоз) [205]. В лечении вариабельной и субъективной ПЭ эффективны различные поведенческие техники [777]. Если пациенты испытывают дискомфорт от фармакологической терапии, можно предлагать психотерапию в режиме моно- или комбинированной терапии [778, 779]. В литературе опубликованы противоречивые и неубедительные данные по эффективности психосексуальных методик, и их отдаленное влияние на ПЭ не изучено [780].

При первичной ПЭ поведенческие техники в виде монотерапии не рекомендуются, а основой лечения считается фармакотерапия [205]. Дапоксетин (30 или 60 мг) – это первый препарат, применяемый в режиме «по требованию», который зарегистрирован для лечения первичной и приобретенной ПЭ во многих странах, кроме США [781]. Спрей аэрозольный дозированный с комбинацией лидокаина (150 мг/мл) и прилокаина (50 мг/мл) является первым препаратом для топического применения, одобренным EMA в Европейском союзе для лечения пожизненной ПЭ [782]. Все другие препараты используются по нерецептурным показаниям [775]. В лечении ПЭ эффективны антидепрессанты, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и кломипрамин, а также применение местных анестетиков в режиме «по требованию» [783–786]. Отдаленные результаты медикаментозного лечения неизвестны. Проведен научно обоснованный анализ всех используемых в настоящее время методов лечения. На рис. <<picXII-7,7>> представлена убедительность доказательств и сила рекомендаций, а также алгоритм лечения.

[[picXII-7]]
[caption="Рис. 7. "]
.Лечение ПЭ*
image::picXII-7.png[]

_* Адаптировано по Lue et al., 2004 [787]._

====== 6.2.6.1. _Психологические стратегии_

Лишь в ряде исследований оценивали психологические факторы, лежащие в основе ПЭ. У пациентов с ПЭ имеется дисфункциональное принятие ответственности в отношении сексуального опыта. Мужчины обвиняют себя за дисфункциональный сексуальный ответ, даже если отрицательный сексуальный результат не связан с ранней эякуляцией; кроме того, они получают меньше удовлетворения от любого полученного положительного сексуального опыта [788, 789]. В дополнение к ощущению внутренней вины пациенты с ПЭ сфокусированы на телесных ощущениях и реакции партнера во время полового акта, чтобы отслеживать возможные признаки угрозы сексуальной активности. Такой мониторинг указывает на дисфункциональный стиль мышления и познания, который поддерживает ПЭ [461]. ПЭ также связана с повышенным уровнем тревожности, включая социальную тревожность [461, 769]. К настоящему времени не определено, предшествует ли тревожность ПЭ или является ее следствием [699]. У мужчин с ПЭ чаще встречается осторожность, беспокойство, у них меньше мотивации к новым и захватывающим ситуациям; эти особенности личности могут пересекаться с динамикой самой ПЭ [790]. В литературе убедительно показано отрицательное влияние ПЭ на пару. У женщин, чьи партнеры страдают ПЭ, выше риск сексуальной дисфункции [791, 792]; ПЭ влияет на интимную сферу, а также общее качество отношений [780]. Важным триггером для обращения за помощью для пациентов с ПЭ является разочарование партнера и отрицательное влияние ПЭ на общее качество жизни пары [793]. Соответственно психосексуальные техники, включая поведенческие, когнитивные или сфокусированные на паре, направлены на обучение контролю/задержке эякуляции, получение уверенности в сексуальной активности, снижение тревожности, обеспечение коммуникации и решение проблем в паре [777]. Кроме того, могут быть эффективными методики с акцентом на сексуальное образование или принятие [794]. Следует отметить, что в литературе не показано эффективности психосексуальных методов в режиме монотерапии. Недавно опубликованные результаты свидетельствуют об улучшении симптомов ПЭ, а также связанного стресса, тревожности и депрессии при использовании упражнений «старт – стоп» в комбинации с психологическим обучением и техниками осознанности [795]. Также описаны преимущества техники осознанности [796]. Поведенческая терапия наиболее эффективна при использовании в дополнение к лекарственной терапии. По данным проспективного РКИ, при пожизненной ПЭ комбинация дапоксетина и поведенческой терапии превосходит по эффективности монотерапию дапоксетином [778]. Психологические вмешательства, проводимые посредством смартфона и направленные на улучшение поведенческих навыков для задержки эякуляции и самоуверенности в сексуальной сфере, оказывают положительное влияние, поддерживая программы электронного здоровья (E-health) в контексте ПЭ [797]. В качестве конечных точек следует использовать валидированные методы оценки. Для подтверждения этих данных требуется провести исследования с более длительным наблюдением.

[[picXII-8]]
[caption="Рис. 8. "]
.Ключевые аспекты психосексуального обследования
image::picXII-8.png[]

[discrete]
====== 6.2.6.1.1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению ПЭ (психосексуальная терапия)

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Необходимо оценивать сексуальный анамнез и психосексуальное развитие
|Сильная

|Необходимо оценивать тревожность, межличностную тревожность с акцентом на трудностях в контроле
|Сильная

|По возможности необходимо привлекать партнера, а также оценивать влияние ПЭ на партнера
|Сильная

2+|*Рекомендации по лечению (психосексуальный подход)*

|Необходимо проводить поведенческую, когнитивную и/или терапию пары
|Слабая
|===

====== 6.2.6.2. _Фармакотерапия_

[discrete]
====== 6.2.6.2.1. Дапоксетин

Дапоксетина гидрохлорид – это СИОЗС короткого действия, который имеет удобный фармакокинетический профиль для лечения ПЭ «по требованию» [775]. Он быстро достигает максимальной концентрации в крови (1,3 часа) и обладает коротким периодом полувыведения (95%-й клиренс через 24 часа) [798, 799]. Препарат зарегистрирован для лечения ПЭ «по требованию» в Европе и других странах, но не в США. Обе доступные дозы дапоксетина (30 и 60 мг) увеличивают показатель ЛВИЭ в 2,5 и 3 раза, а у больных с исходным показателем <30 секунд – в 3,4 и 4,3 раза соответственно [781, 800, 801].

По данным РКИ, дапоксетин в дозе 30 и 60 мг, принимаемый за 1–2 часа до полового акта, позволяет с первой дозы увеличить показатель ЛВИЭ и контроль эякуляции, уменьшить стресс и повысить удовлетворенность половым актом [800]. Эффективность дапоксетина у пациентов с первичной и приобретенной ПЭ не отличается [781, 802, 803]. Побочные эффекты имеют дозозависимый характер и включают тошноту, диарею, головную боль и головокружение [804]. При этом 4 и 10% мужчин, получавших дапоксетин в дозе 30 и 60 мг соответственно, отказались от приема препарата из-за побочных эффектов [193]. У больных не отмечалось увеличения риска суицидальных мыслей или попыток к суициду. При резком отказе от приема препарата не развивается синдром отмены [800, 805]. Кроме того, безопасность дапоксетина при лечении ПЭ выше, чем у других антидепрессантов [806].

В исследованиях III фазы показана низкая частота вазовагального синкопа (0,1%) [807]. Согласно краткому описанию характеристик препарата, перед назначением дапоксетина необходимо измерить ортостатические показатели (артериальное давление и пульс) [808]. В отчете EMA по дапоксетину указано, что адекватные профилактические меры позволяют минимизировать возможное повышение частоты синкопа [809]. В постмаркетинговом обсервационном исследовании не наблюдалось случаев синкопа при исключении больных с риском ортостатических реакций на основании данных анамнеза и ортостатической пробы [810].

Многие пациенты и врачи предпочитают использовать дапоксетин в комбинации с ингибиторами ФДЭ-5 с целью увеличения времени до эякуляции и минимизации риска ЭД на фоне дапоксетина. В исследованиях I фазы по дапоксетину подтверждено отсутствие фармакокинетических взаимодействий с ингибиторами ФДЭ-5 (тадалафил 20 мг и силденафил 100 мг) [811]. Комбинация дапоксетина с ингибиторами ФДЭ-5 хорошо переносится, а профиль безопасности аналогичен результатам исследований III фазы по монотерапии [812]. В РКИ, включавшем пациентов с ПЭ без ЭД, показано, что комбинация дапоксетина и силденафила повышает ЛВИЭ и ИОП по сравнению с монотерапией каждым из препаратов и имеет приемлемый профиль побочных эффектов [813]. Также описана эффективность и безопасность таблеток, содержащих комбинацию дапоксетина/силденафила, для лечения ПЭ [814].

Хотя дапоксетин является единственным пероральным препаратом, зарегистрированным EMA для лечения ПЭ, частота отказа от лечения выглядит умеренно высокой. Со временем кумулятивные показатели повышаются и через два года достигают 90%. Причины для отказа включают стоимость (29,9%), осознание того, что ПЭ неизлечима, прием препаратов «по требованию» (25%), нежелательные явления (11,6%), субъективно низкую эффективность (9,8%), поиск других вариантов лечения (5,5%) и неизвестные причины (18,3%) [815]. Хотя большое количество пациентов, получающих дапоксетин, отказываются от лечения, соответствующие показатели для других СИОЗС и пароксетина составили 50% и 28,8% [816]. В китайском когортном исследовании 13,6% больных прекратили прием дапоксетина из-за отсутствия эффекта (62%), нежелательных явлений (24%) и низкой частоты половых актов (14%) [817].

[discrete]
====== 6.2.6.2.2. Нерецептурное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и кломипрамина

Эякуляция опосредована спинальным нервным центром, обеспечивающим ее [818, 819] под стимулирующим или ингибирующим влиянием из головного мозга и периферических центров [690]. В регуляции эякуляторной функции также участвует нейротрансмиттер 5-гидрокситриптамин (5-HT или серотонин). Замедляющее действие 5-HT на эякуляцию, вероятно, обусловлено спинальной или супраспинальной активацией 5-HT1B- и 5-HT2C-рецепторов, в то время как стимуляция 5-HT1A-рецепторов вызывает эякуляцию [820].

СИОЗС применяются для лечения эмоциональных расстройств, но также могут увеличивать ЛВИЭ, и поэтому их широко применяют при ПЭ по нерецептурным показаниям с 1990-х гг. [821]. Как и при депрессии, эффективность СИОЗС при ПЭ наступает через 1–2 недели [820]. Длительный прием СИОЗС вызывает стойкое повышение концентрации серотонина в синаптической щели и десенсибилизацию 5-HT1A- и 5-HT1B-рецепторов [822]. Широко применяемые СИОЗС включают циталопрам, флуоксетин, пароксетин и сертралин (постоянный прием), и все они имеют сопоставимую эффективность, но пароксетин вызывает самую сильную задержку эякуляции [765, 823, 824]. По данным двойного слепого плацебоконтролируемого исследования новый антагонист рецепторов 5-HT1A, GSK958108, увеличивает ЛВИЭ [825].

В 1977 г. впервые описана эффективность кломипрамина, наиболее часто применяемого серотонинергического трициклического антидепрессанта [826, 827]. В РКИ показано, что прием кломипрамина в дозе 15 мг «по требованию» за 2–6 часов до полового акта позволяет увеличить ЛВИЭ и ИОП по сравнению с плацебо (4,66 ± 5,64 и 2,80 ± 2,19, p <0,05) [828, 829]. Самые частые нежелательные явления, связанные с лечением, включают тошноту (15,7%) и головокружение (4,9%) [828, 829].

Авторы систематических обзоров и метаанализов по лекарственной терапии пришли к выводу, что, несмотря на методологические ограничения большинства исследований, в ряде тщательно спланированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследований доказана эффективность ежедневного приема СИОЗС при ПЭ [765, 783–786]. По данным этих метаанализов, СИОЗС повышают среднее геометрическое ЛВИЭ в 2,6–13,2 раза. Пароксетин более эффективен, чем флуоксетин, кломипрамин и сертралин. Сертралин эффективнее флуоксетина, в то время как кломипрамин аналогичен по эффективности флуоксетину и сертралину. Пароксетин изучали в дозах 20–40 мг, сертралин – 25–200 мг, флуоксетин – 10–60 мг, кломипрамин – 25–50 мг; дозозависимый ответ на различные препараты отсутствует. По данным единичных исследований, циталопрам уступает по эффективности другим СИОЗС, в то время как флувоксамин может быть неэффективным [830, 831].

Задержка эякуляции наступает через несколько дней после приема препарата, но становится более выраженной спустя 1–2 недели, поскольку для развития десенсибилизации рецепторов требуется время. Хотя эффективность может сохраняться в течение нескольких лет, через 6–12 месяцев возможно развитие тахифилаксии (снижение ответа на препарат при его длительном применении) [826]. Частые побочные эффекты СИОЗС включают утомляемость, сонливость, зевоту, тошноту, рвоту, сухость во рту, диарею, потливость; обычно они выражены слабо и постепенно исчезают через 2–3 недели [800, 826]. Также описаны снижение либидо, аноргазмия, анэякуляция и ЭД.

В связи с теоретическим риском суицидальных мыслей или попыток к суициду следует с осторожностью назначать СИОЗС лицам подросткового возраста (18 лет и младше) и мужчинам с ПЭ и сопутствующими депрессивными расстройствами, особенно если они проявляются суицидальными мыслями. Необходимо предупреждать больных, что при ежедневном применении нельзя резко прекращать прием препарата или быстро снижать дозу, поскольку возможно развитие синдрома отмены [193]. Кроме того, не рекомендуется назначать данные препараты пациентам с ПЭ, которые планируют детей, из-за негативного влияния на сперматозоиды [832–835].

[discrete]
====== 6.2.6.2.3. Местные анестетики

Местные анестетики являются самым старым методом медикаментозного лечения ПЭ [836]. В ряде исследований [706, 837, 838] подтверждено, что десенсибилизирующие препараты местного действия снижают чувствительность головки полового члена и таким образом увеличивают время до эякуляции, не ухудшая при этом ощущения во время эякуляции. В метаанализах показана эффективность и безопасность этих препаратов для лечения ПЭ [839, 840], а в другом метаанализе авторы пришли к выводу о более высокой эффективности местных анестетиков по сравнению с другими препаратами, включая СИОЗС, дапоксетин 30 и 60 мг, ингибиторы ФДЭ-5 и трамадол, при длительности терапии <8 недель [841].

[discrete]
====== 6.2.6.2.3.1. Крем с лидокаином и прилокаином

По данным двойного слепого плацебоконтролируемого РКИ, крем с лидокаином и прилокаином позволяет увеличить показатель ЛВИЭ с 1 минуты (в группе плацебо) до 6,7 минуты в группе лечения [842]. В другом двойном слепом плацебоконтролируемом РКИ показатель ЛВИЭ, измеряемый секундомером, увеличился с 1,49 до 8,45 минуты, в то время в группе плацебо различия отсутствовали (1,67 и 1,95 минуты) [843]. Хотя не описано серьезных побочных эффектов, местные анестетики противопоказаны при наличии аллергии на компоненты препарата у пациента или его партнерши. Кроме того, кремы/гели с анестетиком могут попадать к партнерше и вызывать онемение влагалища. По этой причине после нанесения крема рекомендуется использовать презерватив. Кроме этого, для удаления активного компонента можно промыть половой член перед половым актом. Поскольку эти вещества могут оказывать цитотоксическое влияние на свежие сперматозоиды человека, не рекомендуется использовать препараты для топического применения на основе лидокаина/прилокаина при планировании беременности [844].

[discrete]
====== 6.2.6.2.3.2. Спрей с лидокаином и прилокаином

Эвтектическая смесь лидокаина и прилокаина для местного применения представляет собой дозированный аэрозоль, содержащий основные формы лидокаина (150 мг/мл) и прилокаина (50 мг/мл), который официально одобрен EMA для лечения мужчин с пожизненной ПЭ [845]. По сравнению с топическими кремами система доставки в виде дозированного спрея позволяет создать концентрированную пленку на головке для максимальной нервной блокады и минимизации онемения [846]. Препарат не всасывается через кожу полового члена [847].

К настоящему времени в исследовании II фазы по подтверждению гипотезы [847] и двух исследованиях III фазы [848, 849] показана эффективность спрея с лидокаином/прилокаином в увеличении показателя ЛВИЭ и индекса контроля над эякуляцией (Index of Ejaculatory Control (IEC)) у пациентов с первичной ПЭ, наряду с улучшением показателей шкалы IPE [848, 849]. На основании этих результатов и в соответствии с информацией для пациентов в брошюре [850], рекомендуемая доза лидокаина/прилокаина составляет три нажатия на область головки полового члена как минимум за 5 минут до полового акта [851]. После 3 месяцев терапии спрей с лидокаином/прилокаином повышает ЛВИЭ в 6,3 раза, а в исследованиях с длительным наблюдением показано ежемесячное улучшение на протяжении всей терапии [852]. Нежелательных явления, связанные с лечением, у пациентов и их партнерш встречаются редко и включают гипестезию половых органов (4,5% у мужчин и 1% у женщин), ЭД (4,4%) и ощущение жжения в вульвовагинальной области (3,9%). Маловероятно, что препарат вызывает системные нежелательные явления [850, 853].

Для лечения ПЭ также эффективен спрей с лидокаином. В РКИ пациентов с ПЭ рандомизировали в группу дапоксетина (60 мг) и топической терапии 10% спреем с лидокаином. Геометрическое среднее ЛВИЭ было выше в группе лидокаина (179,43 и 63,44 соответственно), хотя в обеих группах наблюдалось улучшение по сравнению с исходным уровнем (21,87, p <0,05) [854]. В другом РКИ сравнивали 5% спрей с лидокаином с алкогольным спреем (плацебо) в лечении пожизненной ПЭ с длительностью наблюдения 8 недель. Средние показатели шкалы AIPE, ЛВИЭ и частота половых актов были выше в группе лидокаина по сравнению с плацебо [855].

[discrete]
====== 6.2.6.2.4. Трамадол

Трамадол – анальгетик центрального действия, который вызывает активацию опиоидных рецепторов и ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина. Трамадол обладает слабой активностью в отношении опиоидных рецепторов, но также проявляет антагонизм к транспортерам норадреналина и 5-HT [856]. Этот механизм действия отличает трамадол от других опиатов, включая морфин. Трамадол хорошо всасывается при пероральном приеме и имеет период полувыведения 5–7 часов.

В крупном двойном слепом плацебоконтролируемом 12-недельном РКИ оценивали эффективность и безопасность двух доз трамадола ОДТ (62 и 89 мг) для лечения ПЭ [857].

В исследовании биоэквивалентности показана сопоставимая эффективность трамадола гидрохлорида и трамадола ОДТ. У пациентов с первичной ПЭ и показателем ЛВИЭ <2 минут отмечалось увеличение медианы ЛВИЭ на 0,6 минуты (в 1,6 раз), 1,2 минуты (2,4 раза) и 1,5 минуты (2,5 раза) в группе плацебо, 62 мг трамадола гидрохлорида и 89 мг трамадола одт соответственно. Следует отметить отсутствие дозозависимого эффекта у трамадола. В четырех РКИ сравнивали эффективность трамадола и пароксетина. В трех РКИ прием трамадола «по требованию» был эффективнее пароксетина в изменении ЛВИЭ [858-860], а в другом РКИ напротив, ежедневный прием пароксетина превосходил по эффективности трамадол «по требованию» в лечении первичной ПЭ [861]. В метаанализе, включавшем четыре РКИ и одно слепое исследование, показано, что трамадол в дозе 50 мг статистически значимо увеличивает ЛВИЭ по сравнению с пароксетином в дозе 20 мг [862]. Побочные эффекты описаны при дозах, используемых для обезболивания (до 400 мг в сутки), и включают запоры, седацию и сухость во рту. Тем не менее в мае 2009 г. FDA выпустило предупредительное письмо о возможном развитии привыкания к препарату и проблемах с дыханием [863]. Переносимость трамадола в течение 12 недель терапии выглядит приемлемой [859]. В ряде других исследований описано, что эффективность и побочные эффекты трамадола зависят от дозы и превосходят показатели для плацебо [864]. Эффективность и безопасность трамадола подтверждена в систематических обзорах и метаанализах [859, 862, 865-868]. Рабочая группа рассматривает трамадол в качестве альтернативы препаратам первой линии терапии ПЭ. Тем не менее, его следует применять с осторожностью, учитывая отсутствие отдаленных данных по безопасности в данной группе пациентов.

[discrete]
====== 6.2.6.2.5. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа

Только в одном тщательно спланированном плацебоконтролируемом двойном слепом РКИ сравнивали силденафил с плацебо [869]. Хотя не отмечено улучшения показателя ЛВИЭ, при применении силденафила повышались уверенность, ощутимый контроль над эякуляцией и общая удовлетворенность сексуальными отношениями, а также снижалась тревожность и рефрактерный период до повторной эрекции после эякуляции. Согласно результатам другого РКИ, тадалафил в дозе 5 мг в течение 6 недель позволяет улучшить иоп и хорошо переносится больными с ПЭ [870].

В ряде исследований с открытым приемом показано, что силденафил в комбинации с СИОЗС эффективнее, чем монотерапия СИОЗС, что подтверждено сетевым Байесовским метаанализом [841]:

* силденафил в комбинации с пароксетином более эффективен, чем монотерапия пароксетином, в улучшении показателя ЛВИЭ и удовлетворенности половым актом [871];
* силденафил в комбинации с сертралином более эффективен, чем монотерапия сертралином, в улучшении показателя ЛВИЭ и удовлетворенности половым актом [872];
* силденафил в комбинации с пароксетином и психологическим и поведенческим консультированием улучшает показатель ЛВИЭ и удовлетворенность половым актом у пациентов, у которых другие методы терапии оказались неэффективными [873];
* силденафил в комбинации с дапоксетином (30 мг) более эффективен, чем монотерапия дапоксетином, пароксетином или силденафилом, в улучшении показателя ЛВИЭ, удовлетворенности и показателя шкалы PEDT [813];
* тадалафил в комбинации с пароксетином более эффективен, чем монотерапия данными препаратами, в улучшении показателя ЛВИЭ и удовлетворенности половым актом [874];
* наконец, силденафил в комбинации с поведенческой терапией более эффективен, чем поведенческая терапия, в улучшении показателя ЛВИЭ и удовлетворенности половым актом [875].

В литературе не представлено убедительных данных по эффективности других ингибиторов ФДЭ-5 (тадалафил и варденафил) при ПЭ [876, 877]. В метаанализе показано, что ингибиторы ФДЭ-5 превосходят по эффективности плацебо в лечении пациентов с ПЭ без ЭД [878]. Кроме того, в метаанализах показано, что комбинация СИОЗС и ингибиторов ФДЭ-5 превосходит по эффективности монотерапию этими препаратами [785, 879–883]. По данным Байесовского метаанализа, комбинированная терапия СИОЗС и ингибиторами ФДЭ-5 эффективнее других методов лечения (включая топические кремы, трамадол, пароксетин или флуоксетин в режиме монотерапии, монотерапию ингибиторами ФДЭ-5, дапоксетин 30 и 60 мг, кломипрамин, циталопрам и плацебо) при наблюдении >8 недель [841].

[discrete]
====== 6.2.6.2.6. Другие препараты

В дополнение к вышеперечисленным препаратам продолжаются исследования других вариантов лечения. Учитывая большое количество α1-адренорецепторов в семенных пузырьках и пж и роль симпатической нервной системы в физиологии эякуляции, в исследованиях оценивали эффективность селективных α-блокаторов в лечении ПЭ [884–886]. Стимулирующий препарат модафинил эффективен в удлинении времени эякуляции и улучшении ИОП [887]. При сравнении эффективности акупунктуры и дапоксетина в лечении ПЭ показано, что, хотя в группе акупунктуры увеличился показатель ЛВИЭ, она уступает по эффективности дапоксетину [888].

Корейские ученые предложили в 2004 г. проводить аугментацию головки с помощью гиалуроновой кислоты для снижения чувствительности полового члена [889]. Данный метод получил популярность во многих азиатских странах [890, 891]. В РКИ с возможностью перехода между группами показана безопасность инъекций гиалуроновой кислоты в головку и небольшое, но статистически значимое увеличение ЛВИЭ [892]. При этом данный метод может иметь серьезные осложнения, и необходимо провести больше исследований безопасности, чтобы его можно было рекомендовать для лечения ПЭ [893].

Учитывая важность центральных окситоциновых рецепторов в эякуляторном рефлексе, ряд исследователей оценивали эффективность и безопасность антагонистов окситоциновых рецепторов в лечении ПЭ [894]. Эпелзибан [895] и клигозибан [896–898] безопасны и имеют небольшую эффективность при ПЭ, однако необходимо провести больше контролируемых исследований [898].

Поздняя эякуляция является побочным эффектом прегабалина, препарата из нового поколения габапентиноидов. В двойном слепом РКИ, посвященном оценке эффективности и переносимости прегабалина в режиме «по требованию» (150 мг или 75 мг внутрь) в лечении ПЭ, показано статистически значимое увеличение ЛВИЭ в группе 150 мг по сравнению с группой 75 мг и плацебо (2,45 ± 1,43 раза). Побочные эффекты (нечеткость зрения, головокружение, тошнота) были выражены в минимальной степени и не приводили к отказу от лечения.

Роль других предлагаемых методов лечения ПЭ, таких как мастурбация корня полового члена [899], вибратор-ассистированные упражнения «старт-стоп» [795], чрескожная функциональная электростимуляция [900], чрескожная стимуляция заднего большеберцового нерва [901] и занятия йогой [902] требует дальнейшего изучения, прежде чем их можно будет рекомендовать в рутинной клинической практике.

==== 6.2.7. _Резюме по данным литературы по лечению преждевременной эякуляции_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Фармакотерапия включает дапоксетин в режиме «по требованию» (СИОЗС короткого действия) и спрей с эвтектической смесью лидокаина/прилокаина (топический десенсибилизирующий препарат), которые являются единственными зарегистрированными препаратами для лечения ПЭ, а также другие нерецептурные антидепрессанты, например ежедневное применение СИОЗС или прием кломипрамина «по требованию»
|1a
|===

===== 6.2.8. _Рекомендации по лечению ПЭ_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|В первую очередь необходимо проводить лечение ЭД, других типов сексуальной дисфункции и инфекций мочеполовой системы (например, простатита)
|Сильная

|препаратами первой линии для лечения первичной ПЭ являются дапоксетин или спрей с лидокаином/прилокаином
|Сильная

|Нерецептурное применение местных анестетиков является приемлемой альтернативой пероральному приему СИОЗС
|Сильная

|Трамадол является альтернативой приему СИОЗС в режиме «по требованию», однако его следует назначать с осторожностью
|Сильная

|Для лечения ПЭ у пациентов, у которых нет ЭД, могут применяться ингибиторы ФДЭ 5 типа в режиме монотерапии или в комбинации с другими препаратами
|Сильная

|Для лечения вторичной ПЭ показана психологическая и поведенческая терапия в комбинации с лекарственными препаратами
|Слабая
|===

==== 6.3. Поздняя или отсроченная эякуляция

===== 6.3.1. _Определение и классификация_

Американская психиатрическая ассоциация определяет отсроченную эякуляцию по наличию двух из следующих симптомов: выраженная задержка в наступлении эякуляции, редкая эякуляция или ее отсутствие в 75–100% случаев, сохранение состояния в течение не менее 6 месяцев и наличие связанного с ним стресса [216]. Согласно результатам недавно проведенного исследования, хотя латентное время эякуляции и контроль над эякуляцией были достоверными критериями для дифференциации пациентов с отсроченной эякуляцией от мужчин без эякуляторных расстройств, беспокойство/стресс не выглядят важными факторами [903]. Как и при ПЭ, выделяют пожизненную, приобретенную и ситуационную отсроченную эякуляцию [216]. Несмотря на недостаточное количество публикаций, распространенность пожизненной и приобретенной отсроченной эякуляции составляет около 1 и 4% соответственно [217].

===== 6.3.2. _Патофизиология и факторы риска_

Причины отсроченной эякуляции могут быть психологическими, органическими (неполное повреждение спинного мозга или ятрогенное повреждение пенильных нервов) или фармакологическими (СИОЗС, антигипертензивные препараты или нейролептики) (табл. <<tablXII-20,20>>) [904, 905]. Другие факторы, которые могут играть роль в этиологии отсроченной эякуляции, включают тактильную чувствительность и атрофию тканей [794]. Хотя низкий уровень тестостерона в прошлом считался фактором риска [55, 736], в современных исследованиях не подтверждено связи между временем эякуляции и уровнем тестостерона [906, 907]. Кроме того, к факторам риска относятся идиосинкразическая мастурбация и отсутствие влечения к стимулам [211–213].

[[tablXII-20]]
[caption="Таблица 20. "]
.Этиологические причины отсроченной эякуляции и анэякуляции [908]
[cols="1,4",options="header!",]
|===

|Пожилой возраст
|Дегенерация афферентных нервов полового члена, ингибирующих эякуляцию

|Врожденные
|Киста мюллерова протока

Аномалии вольфиева протока

Синдром сливового живота

Неперфорированный анус

Генетические аномалии

|Анатомические причины
|Трансуретральная резекция предстательной железы

Обрезание

Обструкция семявыбрасывающих протоков (врожденная или приобретенная)

|Нейрогенные причины
|Диабетическая автономная нейропатия

Рассеянный склероз

Повреждение спинного мозга

РПЭ

Проктоколэктомия

Двусторонняя симпатэктомия

Удаление аневризмы брюшного отдела аорты

Парааортальная лимфодиссекция

|Инфекционные/ воспалительные причины
|Уретрит

Мочеполовой туберкулез

Шистосомоз

Простатит

Орхит

|Эндокринные нарушения
|Гипогонадизм

Гипотиреоз

Пролактиновые нарушения

|Лекарственные препараты
|Антигипертензивные; тиазидные диуретики

α-блокаторы

Нейролептики и антидепрессанты

Алкоголь

Антиандрогены

Ганглиоблокаторы

СИОЗС

|Психологические
|Острый психологический дистресс

Дистресс в отношениях

Недостаток психосексуальных навыков

Отсутствие связи между возбуждением и половой активностью

Стиль мастурбации
|===

===== 6.3.3. _Диагностика и лечение_

При обследовании пациентов с отсроченной эякуляцией необходимо собирать полный медицинский и сексуальный анамнез, а также провести прицельное физикальное исследование. Часто врачи испытывают дискомфорт от количества информации, которую необходимо получить при сборе сексуального анамнеза. Следует уделять внимание характеристикам эякуляторного ответа, ощущениям, частоте и сексуальной активности/техникам; культурному контексту и анамнезу состояния; качеству цикла сексуального ответа (влечение, возбуждение, эякуляция, оргазм и рефрактерный период); отношению партнерши к состоянию и страдает ли партнерша какой-либо сексуальной дисфункцией; а также общей удовлетворенности сексуальными отношениями [909]. Во многих случаях для полной психологической оценки требуется консультация сексолога. Врачу необходимо диагностировать сопутствующую патологию, которая может вызывать или вносить вклад в отсроченную эякуляцию, а именно оценить гормональный фон, анатомию и общее состояние здоровья. Для успешной диагностики и лечения крайне важна хорошая коммуникация между сексологом и клиницистом.

====== 6.3.3.1. _Психологические аспекты и терапия_

В литературе не представлено достаточной информации по психологическим аспектам отсроченной эякуляции, а также эмпирических данных по эффективности психотерапии. Изучение психологических аспектов показало сильную потребность мужчин с отсроченной эякуляцией в контроле своего сексуального опыта. Отсроченная эякуляция связана со сложностями в получении наслаждения во время полового акта, то есть чувством отпускания [910], которое отражает психологический механизм, влияющий на достижение оргазма [911]. Психотерапия включает среди прочего усиление генитальной стимуляции; сексуальное обучение; ролевые игры (самостоятельные или с партнером); отказ от мастурбации; снижение тревожности, связанной с эякуляцией и сексуальной активностью, и устранение несоответствия сексуальных фантазий и возбуждения (например, при просмотре порнографии и стимуляции фантазий по сравнению с реальностью) [909]. Базовое понимание сексуального цикла партнера может позволить мужчинам и женщинам справиться с ожиданиями и оценкой собственной сексуальной активности. Техники мастурбации, самостоятельно или с партнером, считаются практикой «реальной активности», в конечном счете приводящей к усилению психосексуального возбуждения и оргазма у обоих партнеров [213]. Мастурбация с фантазией может быть вредна, если не связана с соответствующим сексуальным возбуждением и контекстом, но фантазия может быть весьма полезной, если позволяет блокировать критические мысли, которые препятствуют оргазму и эякуляции. Техники для снижения тревожности являются важным навыком, который помогает преодолеть тревожность при сексуальной активности, поскольку она часто приводит к прерыванию естественной эрекции и прогрессирования к оргазму. Во многих случаях целесообразно направить пациента к сексологу, психологу или психиатру.

====== 6.3.3.2. _Фармакотерапия_

Для лечения отсроченной эякуляции применяется ряд препаратов, включая каберголин, бупропион, альфа-1-адреномиметики (псевдоэфедрин, мидодрин, имипрамин и эфедрин), буспирон, окситоцин, тестостерон, бетанехол, йохимбин, амантадин, ципрогептадин и апоморфин, которые имеют различную эффективность [794]. К сожалению, ни FDA, ни EMA не одобрили препараты для лечения отсроченной эякуляции, поскольку в большинстве публикаций представлены исследования «случай – когорта», которые не были рандомизированными, слепыми или плацебоконтролируемыми. Многие препараты применяют в качестве первой линии терапии и антидотов для других лекарственных средств, вызывающих отсроченную эякуляцию. По данным опроса специалистов по сексуальным расстройствам, общая эффективность лечения составляет 40% и большинство врачей используют каберголин, бупропион и окситоцин [912]. В данном опросе оценивались только результаты лечения у отдельных специалистов. Таким образом, в литературе не показано эффективности или превосходства какого-либо из препаратов, поскольку не проводилось плацебоконтролируемых слепых сравнительных РКИ [908]. Наряду с лекарственной терапией также применяются дополнительные методы, например вибрационная стимуляция полового члена [913]. В исследовании, включавшем 158 мужчин с повреждением спинного мозга, с целью усиления вегетативной стимуляции применяли комбинацию мидодрина и вибрационной стимуляции полового члена. Эякуляция наступила почти у 65% больных [914].

==== 6.4. Анэякуляция

===== 6.4.1. _Определение и классификация_

Анэякуляция представляет собой полное отсутствие антеградной или ретроградной эякуляции. Она связана с отсутствием выделения эякулята из семенных пузырьков, ПЖ и семявыбрасывающих протоков в уретру [915]. Истинная анэякуляция обычно сопровождается нормальными ощущениями при оргазме и всегда связана с нарушением функции центральной или периферической нервной системы или приемом препаратов [916].

===== 6.4.2. _Патофизиология и факторы риска_

Анэякуляция имеет те же этиологические факторы, что и отсроченная и ретроградная эякуляция (см. табл. <<tablXII-20,20>>).

===== 6.4.3. _Диагностика и лечение_

Лекарственная терапия при анэякуляции, связанной с лимфодиссекцией и нейропатией, как и психосексуальная терапия при аноргазмии, имеет низкую эффективность. При повреждении спинного мозга первой линией терапии является вибростимуляция (прикладывание вибратора к половому члену). При анэякуляции вибростимуляция вызывает эякуляторный рефлекс [917], который возможен при сохраненном пояснично-крестцовом отделе спинного мозга. При низком качестве эякулята или ретроградной эякуляции пара может обратиться к программам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), если пациенту необходима репродуктивная функция. При отсутствии эффекта от вибростимуляции методом выбора является электроэякуляция [918]. Если она неэффективна или ее нельзя выполнить, рекомендуется использовать другие методы выделения сперматозоидов [919]. Для профилактики анэякуляции после забрюшинных операций по поводу рака яичка можно проводить одностороннюю лимфодиссекцию, а при тотальной мезоректумэктомии – сохранять вегетативные нервы [920].

==== 6.5. Болезненная эякуляция

===== 6.5.1. _Определение и классификация_

Болезненная эякуляция представляет собой состояние, когда пациент ощущает легкий дискомфорт или сильную боль во время или после эякуляции. Боль может локализоваться в половом члене, мошонке и промежности [921].

===== 6.5.2. _Патофизиология и факторы риска_

Многие заболевания могут приводить к болезненной эякуляции, но она также может иметь идиопатический характер. В первых публикациях показана возможная связь с камнями семенных пузырьков [922], сексуальной неврастенией [923], инфекциями, передающимися половым путем (ИППП) [921, 924], простатитом [237, 925], РПЖ [928, 929], ДГПЖ [235], операциями на ПЖ [928, 929], лучевой терапией на область таза [930], герниопластикой [931] и приемом антидепрессантов [932–934]. Кроме того, причиной болезненной эякуляции может быть воздействие ртути или отравление ядом рыбы (сигуатера) [935, 936]. Определенную роль могут играть психологические проблемы, особенно при отсутствии болезненной эякуляции во время мастурбации [927].

===== 6.5.3. _Диагностика и лечение_

Лечение болезненной эякуляции зависит от этиологического фактора, если его удается диагностировать. Психотерапия или консультирование пары, устранение возможного причинного фактора (лекарственные препараты, токсины или облучение) [932, 933, 938] или лекарственная терапия (антибиотики, α-блокаторы, противовоспалительные средства) позволяют уменьшить болевой синдром во время эякуляции. При отсутствии этиологического фактора показаны поведенческая терапия, миорелаксанты, антидепрессанты, упражнения для мышц тазового дна, противосудорожные препараты и/или опиаты [939, 940].

====== 6.5.3.1. _Хирургическое лечение_

В случае неэффективности лекарственной терапии описаны такие хирургические вмешательства, как трансуретральная резекция ПЖ и семявыбрасывающих протоков, а также невролиз срамного нерва [941, 942]. При этом в литературе не представлено убедительных данных об устранении болевого синдрома после хирургического лечения, поэтому следует с осторожностью консультировать пациентов.

==== 6.6. Ретроградная эякуляция

===== 6.6.1. _Определение и классификация_

Ретроградная эякуляция – полное или иногда частичное отсутствие антеградной эякуляции в результате обратного заброса спермы в мочевой пузырь через шейку. Пациенты испытывают нормальный или сниженный по интенсивности оргазм. Причины ретроградной эякуляции подразделяются на следующие группы: нейрогенного характера, связанные с действием лекарственных средств, заболеваниями мочеиспускательного канала или несостоятельностью шейки мочевого пузыря [921].

===== 6.6.2. _Патофизиология и факторы риска_

Процесс эякуляции требует сложной координации и взаимодействия между придатком яичка, семявыносящим протоком, ПЖ, семенными пузырьками, шейкой мочевого пузыря и бульбоуретральными железами [943]. При семяизвержении эякулят быстро продвигается по семявыносящему протоку и попадает в уретру через семявыбрасывающие протоки, откуда поступает в антеградном направлении, в том числе за счет смыкания шейки мочевого пузыря и ритмичных сокращений периуретральных мышц, координируемых центральной нервной системой [943]. Закрытие шейки мочевого пузыря и выброс эякулята происходят под воздействием симпатической нервной системы через поясничные симпатические ганглии и подчревный нерв. Выделение секрета ПЖ и семенных пузырьков, а также сокращение бульбокавернозной, седалищно-кавернозной мышц и мышц тазового дна контролируются парасимпатической нервной системой (уровень SII–IV) через тазовый нерв [943].

Любой фактор, который нарушает этот рефлекс и ингибирует сокращение шейки мочевого пузыря (внутреннего сфинктера), может приводить к ретроградному попаданию эякулята в мочевой пузырь. Эти факторы можно разделить на фармакологические, нейрогенные, анатомические и эндокринные (табл. <<tablXII-21,21>>).

==== Таблица 21. Этиология ретроградной эякуляции [847]

[cols="1,4",options="header!",]
|===

|Нейрогенные причины
|Повреждение спинного мозга

Повреждение конского хвоста

Рассеянный склероз

Автономная нейропатия

Забрюшинная лимфодиссекция

Симпатэктомия или операции на аорто-подвздошном сегменте

Операции на ПЖ, толстом кишечнике и прямой кишке

Болезнь Паркинсона

Сахарный диабет

Психологические/поведенческие

|Со стороны уретры
|Эктопическое уретероцеле

Стриктура уретры

Клапаны уретры или гиперплазия семенного бугорка

Врожденная недостаточность дофамин-β-гидроксилазы

|Фармакологические
|Антигипертензивные препараты, тиазидные диуретики

α-1-адреноблокаторы

Нейролептики и антидепрессанты

|Эндокринные
|Гипотиреоз

Гипогонадизм

Гиперпролактинемия

|Несостоятельность шейки мочевого пузыря
|Врожденные дефекты/нарушение функции треугольника мочевого пузыря

Резекция шейки мочевого пузыря (трансуретральная резекция предстательной железы)

РПЭ
|===

===== 6.6.3. _Лечение_

Описано медикаментозное и хирургическое лечение ретроградной эякуляции. В последние годы в качестве первой линии стали чаще применяться лекарственные препараты.

====== 6.6.3.1. _Фармакологические методы_

Симпатомиметики стимулируют выброс норадреналина, а также активируют α- и β-адренорецепторы, что приводит к сокращению внутреннего сфинктера уретры и восстановлению антеградного выделения эякулята. Из симпатомиметиков чаще всего применяются синефрин, псевдоэфедрина гидрохлорид, эфедрин, фенилпропаноламин и мидодрин [944]. К сожалению, их эффект со временем снижается [945]. Опубликовано много исследований по эффективности симпатомиметиков в лечении ретроградной эякуляции, однако в них был небольшой объем выборки, а часть представлены сериями наблюдений.

В двойном слепом исследовании рандомизировали пациентов с ретроградной эякуляцией после забрюшинной лимфодиссекции на прием одного из четырех α-адреномиметиков (декстроамфетамин, эфедрин, фенилпропаноламин и псевдоэфедрин) с или без гистамина. Согласно результатам, наиболее эффективным был прием препаратов в течение 4 дней до эякуляции. Все препараты восстанавливали антеградную эякуляцию [944]. По данным систематического обзора, эффективность симпатомиметиков составляет 28% [220]. Побочные эффекты включают сухость слизистых мембран и артериальную гипертензию.

Описано применение антихолинергических препаратов, включая бромфенирамина малеат и имипрамин, в том числе в комбинации с симпатомиметиками. Рассчитанная эффективность антихолинергических препаратов в виде монотерапии или комбинации с симпатомиметиками составляет 22 и 39% соответственно [220]. Комбинированная терапия представляется более эффективной, хотя невозможно провести статистический анализ из-за небольшого числа пациентов.

====== 6.6.3.2. _Лечение бесплодия_

Бесплодие является основной проблемой пациентов с ретроградной эякуляцией. Кроме использования стандартных методик выделения сперматозоидов, включая экстракцию из яичка (TESE), описано три метода получения сперматозоидов в данной группе больных. Они включают:

[lowerroman]
. Центрифугирование и ресуспендирование постэякуляторной мочи;
. Метод Хотчкисса (в том числе модифицированный);
. Эякуляция при полном мочевом пузыре.

[arabic]
. Центрифугирование и ресуспендирование. С целью улучшения условий для сперматозоидов пациента просят увеличить прием жидкости для разбавления или принимать бикарбонат натрия для подщелачивания мочи. После этого путем катетеризации или самостоятельного мочеиспускания необходимо собрать постэякуляторную мочу. Образец мочи центрифугируют и суспендируют в среде. Применяются различные типы суспензионной жидкости, включая бычий сывороточный альбумин, раствор Эрла/Хэнкса, фосфатный буферный раствор и мочу пациента. Полученную смесь эякулята можно использовать для ВРТ. По данным систематического обзора, включавшего мужчин с ретроградной эякуляцией, показатели наступления беременности составляют 15% на цикл (0–100%) [220].
. Метод Хотчкисса включает опорожнение мочевого пузыря перед эякуляцией с помощью катетера, промывание и инстилляцию небольшим количеством лактированного раствора Рингера для улучшения среды в мочевом пузыре. Затем пациент достигает эякуляции и материал собирают путем катетеризации или мочеиспускания [946]. Модифицированный метод Хотчкисса отличается средой для инстилляции. Показатели наступления беременности составляют 24% на цикл (0–100%) [220].
. Эякуляция при полном мочевом пузыре. Эффективность данной методики описана в единичных публикациях [947, 948]. Пациенту необходимо совершить эякуляцию при полном мочевом пузыре и суспендировать эякулят в буфере Baker. Частота наступления беременности в двух исследованиях, включавших всего 5 пациентов, составила 60% [220].

==== 6.7. Аноргазмия

===== 6.7.1. _Определение и классификация_

Аноргазмия определяется как отсутствие оргазма и может приводить к анэякуляции. Вне зависимости от наличия эякуляции аноргазмия может быть пожизненной (первичной) или приобретенной (вторичной) [217].

===== 6.7.2. _Патофизиология и факторы риска_

Первичная аноргазмия наблюдается с самого первого полового акта мужчины и длится на протяжении всей жизни, а при вторичной аноргазмии у пациента был нормальный период перед появлением проблемы [949]. Факторами риска аноргазмии считаются употребление запрещенных препаратов, ожирение и неспецифические психологические аспекты, например тревожность и страх. Лишь в отдельных публикациях аноргазмия описана отдельно, и, как правило, она рассматривается в качестве симптома, связанного с нарушением эякуляции, в частности с отсроченной эякуляцией. Считается, что эти два состояния имеют общие факторы риска. В 90% случаев причиной аноргазмии являются психологические факторы [950]. В таблице <<tablXII-22,22>> представлены причины отсроченного оргазма и аноргазмии [949].

[[tablXII-22]]
[caption="Таблица 22. "]
.Причины отсроченного оргазма и аноргазмии [949]
[cols=",",options="header!",]
|===

|Эндокринные
|Дефицит тестостерона гипотиреоз

|Лекарственные препараты
|Антидепрессанты

Нейролептики

Опиаты

2+|Психосексуальные причины

2+|Гиперстимуляция

2+|Отсутствие чувствительности полового члена
|===

===== 6.7.3. _Лечение_

Психологические/поведенческие стратегии для лечения аноргазмии аналогичны таковым при отсроченной эякуляции. Необходимо провести физикальное и психосексуальное исследование, собрать лекарственный и медицинский анамнез, уточнить, когда появилась аноргазмия, оценить чувствительность полового члена и психологические проблемы. Для исключения органических причин показаны дополнительные лабораторные исследования, включая уровень тестостерона, пролактина и тиреотропного гормона. При отсутствии чувствительности полового члена требуется дообследование [949].

====== 6.7.3.1. _Психосексуальные/поведенческие стратегии_

Пациентам можно рекомендовать изменение образа жизни, включая изменение стиля мастурбации, улучшение интимной жизни и снижение потребления алкоголя. Предложен ряд психотерапевтических методик или их комбинаций, например, изменение методов возбуждения, уменьшение тревожности, связанной с половым актом, ролевые игры с повышенным вниманием к оргазму и усиление генитальной стимуляции [911, 951]. По опубликованным данным трудно определить эффективность данных методов.

====== 6.7.3.2. _Фармакотерапия_

Для лечения аноргазмии применяют ряд препаратов, включая ципрогептадин, йохимбин, буспирон, амантадин и окситоцин [952-957]. Следует отметить, что исследования в основном представлены сериями наблюдений, а препараты имеют низкую эффективность и серьезный профиль нежелательных явлений. По этой причине в настоящее время не получено убедительных данных, чтобы рекомендовать лекарственную терапию для лечения аноргазмии.

====== 6.7.3.3. _Лечение бесплодия_

При неэффективности описанных выше методов для выделения сперматозоидов можно использовать вибростимуляцию полового члена, электроэякуляцию или TESE [949].

==== 6.8. Гематоспермия

===== 6.8.1. _Определение и классификация_

Гематоспермия определяется как наличие крови в эякуляте. Хотя она часто рассматривается в качестве несерьезного симптома, гематоспермия вызывает сильную тревожность у многих мужчин и может указывать на различную патологию [240].

===== 6.8.2. _Патофизиология и факторы риска_

Описан ряд причин гематоспермии, которые можно классифицировать по следующим категориям: идиопатические, врожденные мальформации, воспалительные состояния, обструкция, злокачественные опухоли, сосудистые нарушения, ятрогенные/травма и системные причины (табл. <<tablXII-23,23>>) [958].

[[tablXII-23]]
[caption="Таблица 23. "]
.Патологии, связанные с гематоспермией [958]
[cols="1,4",options="header",]
|===
^.^|Категория
^.^|Причины

|Врожденные
|Кисты семенного пузырька или семявыбрасывающих протоков

|Воспалительные
|Уретрит, простатит, эпидидимит, туберкулез, цитомегаловирусная инфекция, ВИЧ-инфекция, шистосомоз, гидатиды, кондиломы уретры и меатуса, инфекции мочевыводящих путей

|Обструкция
|Камни ПЖ, семенных пузырьков и семявыбрасывающего протока, поствоспалительная, дивертикул/киста семенного пузырька, киста маточки, ДГПЖ

|Опухоли
|Предстательной железы, мочевого пузыря, семенного пузырька, уретры, яичка, придатка яичка, меланома

|Сосудистые
|Варикозно расширенные вены ПЖ, телеангиоэктазия, гемангиома, задние уретральные вены, избыточный секс или мастурбация

|Травма/ ятрогенные
|Травма промежности, яичка, диагностические манипуляции, инъекции при геморрое, биопсия пж, фистула между сосудом и семявыносящим протоком

|Системные
|Артериальная гипертензия, гемофилия, пурпура, цинга, геморрагические нарушения, хронические болезни печени, реноваскулярные заболевания, лейкемия, лимфома, цирроз, амилоидоз

|Идиопатическая
|–
|===

Риск злокачественной опухоли у пациентов с гематоспермией составляет около 3,5% (0–13,1) [959]. В обсервационном исследовании, включавшем 300 последовательных пациентов, в 81% случаев не установлено причины гематоспермии при длительности наблюдения 30 месяцев. У пациентов с выявленной причиной диагноз зависел от возраста. Когда пациентов разделили по возрасту до и после 40 лет, частота инфекций мочевыводящих путей была выше у лиц молодого возраста (15 и 10,3%). В группе пациентов старше 40 лет чаще выявлялись камни (2,2 и 1,4%) и злокачественные опухоли (6,2 и 1,4%). У 13 мужчин старше 40 лет диагностирован РПЖ и рак уретры низкой степени злокачественности. У одного пациента младше 40 лет выявлен рак яичка [239]. В исследовании, включавшем 342 пациента с гематоспермией, важнейшим этиологическим фактором было воспаление/инфекция (49,4%), а злокачественные опухоли органов мочеполовой системы (предстательной железы и яичек) были диагностированы всего у 3,2% мужчин [960].

===== 6.8.3. _Диагностика_

Как и при других заболеваниях, для выявления причины гематоспермии необходимо провести систематический сбор анамнеза и физикальное исследование. Несмотря на обширный дифференциальный диагноз, большинство случаев связаны с инфекцией или другими воспалительными процессами [240].

Базовое обследование следует начинать со сбора общего и специфического анамнеза. Прежде всего необходимо понять, имеется ли у пациента истинная гематоспермия. Ложная гематоспермия может развиваться при гематурии или даже попадании крови партнерши при половом акте [921, 961, 962]. Сбор сексуального анамнеза имеет важное значение, чтобы выявить ИППП как возможную причину гематоспермии. Также следует уточнять, не вернулся ли пациент из областей, в которых распространен шистосомоз или туберкулез. Кроме того, необходимо помнить о сопутствующих заболеваниях, включая артериальную гипертензию, заболевания печени и коагулопатии, наряду с системными проявлениями злокачественных опухолей, например снижением веса, потерей аппетита или болью в костях. Обследование также должно включать измерение артериального давления, поскольку в ряде наблюдений описана связь между неконтролируемой артериальной гипертензией и гематоспермией [963, 964].

Многие авторы, предлагающие обследование, согласны по первичным методам диагностики, однако к настоящему времени не достигнуто консенсуса [958, 959, 961]. Необходимо выполнять общий анализ, посев мочи, а также микроскопическое исследование. При подозрении на туберкулез или шистосомоз проводится посев эякулята или секрета ПЖ. Кроме того, необходимо выполнить скрининг первой порции мочи, крови и мазков из уретры на ИППП для выявления _Chlamydia, Ureaplasma_ и _Herpes_. С помощью данной стратегии можно выделить уропатоген у пациентов, которым первично был установлен диагноз идиопатической гематоспермии [965].

Мужчинам старше 40 лет необходимо определять уровень ПСА, если они информированы соответствующим образом [241]. Для выявления системных заболеваний показаны общий анализ крови, уровень печеночных ферментов и коагулограмма. Вопрос о необходимости дальнейшего обследования зависит от мнения врача, возраста пациента и оценки факторов риска [958]. Необходимо выполнить пальцевое ректальное исследование с повторным осмотром меатуса на предмет выделения крови [966]. Пальпируемые узлы в ПЖ имеют важное значение, поскольку предполагается связь между гематоспермией и РПЖ, хотя она убедительно не доказана.

Постепенно расширяются показания к МРТ в диагностике гематоспермии. Возможность создавать многослойные изображения для точного воспроизведения структурных изменений ПЖ, семенных пузырьков, ампулы семявыносящих и семявыбрасывающих протоков делают МРТ особенно информативной для диагностики срединных или парамедианных кист ПЖ и определения оптимальной тактики лечения [967]. Использование эндоректальной катушки позволяет повысить диагностическую точность за счет оценки локализации и возможных причин кровотечения [968].

В большинство предлагаемых протоколов включена цистоскопия для пациентов группы высокого риска (при неэффективности консервативного лечения и стойкой гематоспермии). Данный метод дает крайне важную информацию, поскольку позволяет визуализировать основные структуры мочевыводящих путей и связанные с ними причины гематоспермии, включая полипы, уретрит, кисты ПЖ, инородные тела, кальцинаты и сосудистые аномалии [969, 970].

С развитием оптики появились эндоскопы настолько малого диаметра, что их можно ввести в семявыносящие протоки и семенные пузырьки [971]. В проспективном исследовании, включавшем 106 пациентов со стойкой гематоспермией, проводилось трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) и везикулоскопия. В группе комбинированного обследования диагноз был установлен в 87,7% случаев. Диагностическая точность ТРУЗИ по сравнению с везикулоскопией составила 45,3 и 74,5% соответственно (p <0,001) [972].

Меланоспермия, развивающаяся вследствие злокачественной меланомы с поражением мочеполовой системы, является очень редким состоянием и описана в двух сериях наблюдений [973, 974]. При необходимости выявления меланина с целью дифференциальной диагностики показана хроматография эякулята.

===== 6.8.4. _Лечение_

Пациентам в возрасте младше 40 лет при однократном эпизоде гематоспермии вначале проводится консервативное лечение. Первичной целью является исключение злокачественных опухолей (рака ПЖ и мочевого пузыря) и коррекция другой сопутствующей патологии. Если не выявлено изменений, необходимо заверить пациента в отсутствии опухоли [240, 958].

Мужчинам среднего возраста с рецидивирующей гематоспермией показано более интенсивное лечение. При мочеполовой инфекции или ИППП показана антибактериальная терапия. При варикозно расширенных венах уретры или ПЖ проводится коагуляция, а при кистах семенных пузырьков или простатического отдела уретры – аспирация трансректальным доступом [240]. При обструкции семявыбрасывающих протоков выполняется трансуретральное рассечение места их впадения [975, 976]. Кроме того, необходимо проводить коррекцию сопутствующей патологии [959, 962, 977, 978].

Алгоритм лечения основан на возрасте пациента и выраженности гематоспермии. Пациенты часто обеспокоены наличием крови в эякуляте, и целью обследования должно быть исключение серьезных, хотя и редких причин (злокачественных опухолей). При этом следует ограничивать гипердиагностику и успокоить пациента. В литературе описаны многочисленные причины гематоспермии, хотя многие из них встречаются редко. Тем не менее пациентов можно стратифицировать в группу высокого риска на основании следующих факторов: возраст старше 40 лет, рецидивирующая или стойкая гематоспермия, повышенный риск РПЖ (отягощенный семейный анамнез) и сопутствующая гематурия. На основании литературных данных предложен описанный ниже алгоритм лечения (рис. <<picXII-9,9>>) [959, 962, 977, 978].

[[picXII-9]]
[caption="Рис. 9. "]
.Алгоритм лечения гематоспермии [959, 962, 977, 978]
image::picXII-9.png[]

==== 6.9. Рекомендации по лечению рецидивирующей гематоспермии

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Необходимо собирать полный медицинский и сексуальный анамнез и проводить прицельное физикальное исследование
|Сильная

|Мужчинам ≥ 40 лет со стойкой гематоспермией необходимо проводить скрининг на РПЖ
|Слабая

|Мужчинам ≥ 40 лет или пациентам любого возраста с персистирующей или рефрактерной гематоспермией показаны неинвазивные методы диагностики (ТРУЗИ, МРТ)
|Слабая

|При неубедительных результатах неинвазивных методов диагностики показаны инвазивные методы, например цистоскопия и везикулоскопия
|Слабая
|===

=== 7. Низкое сексуальное влечение и гипоактивное мужское сексуальное расстройство

==== 7.1. Определение и классификация

Оценка сексуального влечения представляет собой трудную задачу, поскольку оно имеет сложный характер и различную концептуализацию. В соответствии с МКБ-10, снижение или отсутствие сексуального влечения является основной проблемой и должно сопровождаться другими сексуальными проблемами, например ЭД [979]. В DSM-V гипоактивное расстройство сексуального влечения у мужчин определяется как «постоянный или периодический недостаток (или отсутствие) эротических мыслей или сексуальных фантазий и желания сексуальной активности». Врач приходит к выводу о недостаточном влечении с учетом факторов, которые влияют на сексуальную функцию, например возраста, общего и социально-культурного контекста [216]. Согласно 4-й Международной консультации по сексуальной медицине, мужское гипоактивное расстройство сексуального влечения определяется как «постоянный или периодический недостаток или отсутствие сексуальных фантазий или эротических мыслей и влечения к сексуальной активности (клинический принцип)» [980]. Хотя точная распространенность низкого сексуального влечения не определена, в крупной выборке мужчин в Германии среднего возраста (n = 12 646) ее частота составила 4,7% [981].

==== 7.2. Патофизиология и факторы риска

Считается, что патофизиологию низкого сексуального влечения обусловливает ряд этиологических факторов. Levine описал три компонента сексуального влечения как побуждение (биологический), мотивацию (психологический) и желание (культурный) [982]. При этом в опросах и клинической практике эти компоненты, как правило, переплетаются [983].

===== 7.2.1. _Психологические аспекты_

Наличие негативных мыслей во время полового акта (обеспокоенность эрекцией, отсутствие эротических мыслей и ограничительное отношение к сексуальности) связаны с низким сексуальным влечением у мужчин [984, 985]. Кроме того, мужчинам свойственно чувство смущения во время полового акта из-за негативных сексуальных мыслей (переживаний о достижении эрекции) в отличие от женщин с аналогичным состоянием [986]. Психопатологические симптомы, развивающиеся вследствие кризиса, также отрицательно влияют на либидо у мужчин [453]. Кроме того, диадическое мужское сексуальное влечение лучше всего объясняется сексуальной удовлетворенностью [987]. Следует отметить, что, хотя низкое сексуальное влечение встречается у мужчин реже, чем у женщин [980], оно представляет собой самую частую жалобу при терапии пары [988]. По этой причине нельзя полностью исключить роль факторов отношений. Кроме того, у мужчин низкое сексуальное влечение связано со склонностью к тревожности и, возможно, обусловлено переключением внимания мужчины от эротических стимулов к тревожным мыслям [989]. Наконец, следует отметить, что современные подходы направлены на различия в сексуальном влечении между партнерами; акцент на различия, а не партнера с низким либидо не только уменьшает психологический стресс, но также представляет новые возможности для коррекции расстройств сексуального влечения в контексте отношений [990].

===== 7.2.2. _Биологические аспекты_

Хотя для сексуального влечения мужчинам необходим тестостерон, оно не зависит напрямую от уровня тестостерона крови, особенно в пожилом возрасте [991]. В таблице <<tablXII-24,24>> представлены биологические и психологические компоненты, участвующие в патофизиологии низкого сексуального влечения [983, 992]. Кроме этих факторов, также обсуждается роль гормонов щитовидной железы и окситоцина [720, 993].

[[tablXII-24]]
[caption="Таблица 24. "]
.Основные причины низкого сексуального влечения у мужчин [983, 992]
[cols="",options="header!",]
|===

|Дефицит андрогенов
|Гиперпролактинемия
|Гнев и тревожность
|Депрессия
|Конфликты в отношениях
|Инсульт
|Антидепрессанты
|Эпилепсия
|Посттравматическое стрессовое расстройство
|Почечная недостаточность
|Ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность
|Старение
|ВИЧ-инфекция
|Бодибилдинг и пищевые расстройства
|Эректильная дисфункция
|Простатит/синдром хронической тазовой боли
|===

===== 7.2.3. _Факторы риска_

В международном опросе, посвященном оценке распространенности и корреляции сексуальных проблем у 13 882 женщин и 13 618 мужчин из 29 стран (Global Study of Sexual Attitudes and Behaviours), факторы риска низкого сексуального влечения у мужчин включали возраст от 60–69 до 70–80 лет, плохое состояние здоровья, сосудистые заболевания, курение, уверенность в том, что при старении половая активность должна снижаться, развод и финансовые проблемы в течение трех последних лет, сильную депрессию, обеспокоенность будущим отношений и менее одного полового контакта в неделю [209]. По данным крупной выборки мужчин среднего возраста в германии, факторы, связанные с низким сексуальным влечением, включают ПЭ, ЭД и СНМ [981]. Напротив, наличие более двух детей, частое занятие мастурбацией, ощущаемая важность сексуальной функции и более высокая сексуальная самооценка связаны с низкой частотой данного расстройства [981].

==== 7.3. Диагностика

===== 7.3.1. _Опросники_

Шкала Sexual Desire Inventory (SDI) предназначена для оценки различных компонентов, влияющих на развитие и проявление сексуального влечения [994]. Данный опросник, заполняемый пациентом, состоит из 14 вопросов, которые позволяют оценить выраженность, частоту и важность влечения к сексуальной активности с другими людьми и самостоятельной. Согласно SDI, влечение разделяется на две категории: диадическое и одиночное. Диадическое влечение означает интерес или желание участвовать в сексуальной активности и осуществлять интимную близость с другим человеком, а одиночное влечение подразумевает интерес к самостоятельному сексуальному поведению и может включать желание отказываться от интимной близости с другими людьми [994].

===== 7.3.2. _Физикальное исследование и диагностика_

Как и при других формах сексуальной дисфункции, у мужчин с низким сексуальным влечением необходимо тщательно собирать медицинский и сексуальный анамнез. Кроме того, следует оценивать депрессивные состояния [995] и уточнять наличие проблем в отношениях (конфликт с партнером). При наличии сопутствующих симптомов, свидетельствующих об эндокринологических нарушениях, необходимо определять уровень общего тестостерона [996], пролактина [997] и гормонов щитовидной железы [720].

==== 7.4. Лечение

Терапия при низком сексуальном влечении зависит от этиологии состояния.

===== 7.4.1. _Психологическая терапия_

В литературе не представлено убедительных данных по эффективности психологической терапии, вследствие чего необходимо с осторожностью интерпретировать рекомендации. У мужчин с низким сексуальным влечением эффективны психологические методы с прицелом на когнитивные и поведенческие стратегии (рис. <<picXII-10,10>>) [460, 998]. Терапия осознанности также представляет собой один из наиболее эффективных методов [998]. Поскольку у обоих партнеров могут одновременно и взаимосвязано наблюдаться возрастные изменения, рекомендуется оценивать потребности сексуального здоровья возрастной пары в целом (включая низкое сексуальное влечение), нежели проводить лечение каждого партнера по отдельности [999]. В настоящее время психологи уделяют больше внимания концепции несоответствия полового влечения. У пар или партнеров часто встречаются различия в либидо, которые отражают естественную часть жизни и динамику партнеров. Клинические подходы, основанные на этом принципе, в меньшей степени вызывают психологический дискомфорт, поскольку учитывают нормальные изменения полового влечения, которые происходят на протяжении всей жизни. Этот вариант терапии направлен на пары, в которых имеется несоответствие полового влечения, а не на одного партнера со сниженным либидо [990].

[[picXII-10]]
[caption="Рис. 10. "]
.Потоковая диаграмма психосексуального обследования пациентов с низким сексуальным влечением
image::picXII-10.png[]

===== 7.4.2. _Фармакотерапия_

Если гипоактивное расстройство сексуального влечения связано с низким уровнем тестостерона, эффективны различные виды ЗГТ. В метаанализе показано положительное влияние ЗГТ на сексуальную мотивацию и наличие сексуальных мыслей [996]. Целью лечения должно быть достижение физиологического уровня тестостерона (см. раздел 3.5).

Низкое сексуальное влечение может быть вызвано гиперпролактинемией. Одним из наиболее важных этиологических факторов является аденома гипофиза, вырабатывающая пролактин. МРТ позволяет легко диагностировать данное заболевание. В таких случаях эффективны дофаминовые агонисты [1000]. Кроме того, необходимо скорректировать другие сопутствующие эндокринные расстройства, включая гипотиреоз, гипертиреоз или сахарный диабет.

При большом депрессивном расстройстве показана лекарственная терапия, однако следует помнить, что антидепрессанты могут оказывать отрицательное влияние на сексуальную функцию, поэтому необходимо выбирать препараты с наиболее благоприятным профилем безопасности. Психотерапия повышает эффективность фармакотерапии, особенно если низкое сексуальное влечение связано с депрессией [1001].

==== 7.5. Рекомендации по лечению низкого сексуального влечения

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

|Диагностика и классификация гипоактивного расстройства сексуального влечения проводится на основании медицинского и сексуального анамнеза, сбор которого может включать валидированные опросники
|Слабая

|При диагностике гипоактивного расстройства сексуального влечения необходимо проводить физикальное исследование для выявления анатомических изменений, которые могут быть факторами риска, или других нарушений сексуальной функции, в частности ЭД
|Слабая

|Для исключения эндокринных нарушений показана лабораторная диагностика
|Сильная

|Необходимо скорректировать прием препаратов, принимаемых длительное время, которые могут отрицательно влиять на сексуальное влечение
|Слабая

|ЗГТ показана, если низкое сексуальное влечение связано с симптомами и признаками дефицита тестостерона
|Сильная
|===

=== 8. Искривление полового члена

==== 8.1. Врожденное искривление полового члена

===== 8.1.1. _Эпидемиология/этиология/патогенез_

Врожденное искривление полового члена встречается менее чем у 1% мужчин [1002], хотя в ряде исследований распространенность при отсутствии гипоспадии достигала 4–10% [1003]. Врожденное искривление полового члена связано с диспропорциональным развитием белочной оболочки кавернозных тел и не связано с аномалиями уретры. В большинстве случаев наблюдается вентральное искривление, но оно может быть латеральным или, в редких случаях, дорсальным [1004].

===== 8.1.2. _Диагностика_

Для установления диагноза врожденного искривления полового члена обычно достаточно сбора медицинского и сексуального анамнеза. Как правило, пациенты обращаются после достижения пубертатного возраста, когда искривление становится более заметным при эрекции, а тяжелое искривление затрудняет проведение полового акта или делает его невозможным. Для подтверждения искривления и исключения других заболеваний необходимо провести физикальное обследование во время эрекции (можно показать фотографию или выполнить интракавернозную инъекцию) [1004].

===== 8.1.3. _Лечение_

Единственным методом лечения искривления полового члена остается хирургическая коррекция, проводимая после достижения пубертатного возраста. По данным опроса, у мужчин с нескорректированным вентральным искривлением полового члена выше неудовлетворенность внешним видом, больше трудностей при половом акте и психологических проблем, что свидетельствует о необходимости проводить коррекцию в детском возрасте [1005]. Хирургическое лечение врожденного искривления полового члена несет в себе основные принципы лечения болезни Пейрони. Описаны различные методы пликации (операция несбита, 16 точек, Yachia, Essed-Schröeder и др.) с или без элевации СНП (медиальной/латеральной), в том числе с полным оголением полового члена [1006–1015]. Другие модификации основаны на ротации кавернозных тел по Шаиру, которая позволяет скорректировать вентральное врожденное искривление полового члена с минимальным сужением и укорочением [1016–1019]. К настоящему времени не проводилось сравнительных исследований, вследствие чего нельзя рекомендовать какую-либо из методик как наиболее предпочтительную.

===== 8.1.4. _Резюме по данным литературы по врожденному искривлению полового члена_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Для установления диагноза врожденного искривления полового члена обычно достаточно сбора медицинского и сексуального анамнеза. Для подтверждения искривления и исключения других заболеваний необходимо провести физикальное исследование после интракавернозной инъекции или получить фотографию во время эрекции
|3

|Медикаментозная терапия неэффективна. Единственным методом лечения данного заболевания остается хирургическая коррекция, которую можно выполнить после достижения пубертатного возраста в любом возрасте в случае выраженных функциональных нарушений во время полового акта
|3
|===

===== 8.1.5. _Рекомендации по врожденному искривлению полового члена_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Для удовлетворительной коррекции искривления полового члена проводится пликация с или без диссекции СНП (медиальной/латеральной), хотя к настоящему времени не определена оптимальная методика
|Сильная
|===

==== 8.2. Болезнь Пейрони

===== 8.2.1. _Эпидемиология, этиология и патогенез_

====== 8.2.1.1. _Эпидемиология_

Эпидемиологические данные по болезни Пейрони ограничены. Распространенность заболевания составляет 0,4–20,3%, но показатели выше у пациентов с ЭД и сахарным диабетом [1020–1030]. По данным опроса, распространенность подтвержденных и возможных случаев болезни Пейрони в США составляет 0,7 и 11% соответственно, что свидетельствует о недостаточной диагностике заболевания [1031]. Болезнь Пейрони часто развивается у мужчин старшего возраста, как правило, в 50–60 лет. Кроме того, болезнь Пейрони описана у молодых мужчин (<40 лет), хотя ее встречаемость ниже (1,5–16,9%) [1024, 1032, 1033].

====== 8.2.1.2. _Этиология_

Этиология болезни Пейрони неизвестна. Наиболее достоверной гипотезой считается повреждение микроциркуляторного русла или травма белочной оболочки [1034]. Длительный воспалительный ответ приводит к ремоделированию соединительной ткани в плотные фиброзные бляшки [1034–1036]. Формирование бляшек вызывает искривление, которое при тяжелой степени может препятствовать введению полового члена во влагалище. В настоящее время изучается генетическая основа «фибротического диатеза», включающего болезнь Пейрони и Дюпюитрена (табл. <<tablXII-25,25>>) [1037, 1038].

[[tablXII-25]]
[caption="Таблица 25. "]
.Гены, связанные с развитием болезни Пейрони и болезни Дюпюитрена (с изменениями из Herati и соавт. [982])

[width="100%",cols=",,,",options="header"]
|===
^.^|Ген
^.^|Обозначение гена
^.^|Локализация на хромосоме
^.^|Функция гена

|Матриксная металлопротеиназа 2
|MMP 2
|16q12.2
|Разрушение внеклеточного матрикса

|Матриксная металлопротеиназа 9
|MMP 9
|20q13.12
|Разрушение внеклеточного матрикса

|Тимозин β 10
|TMSB-10
|2p11.2
|Предотвращает спонтанную полимеризацию мономера глобулярного актина
|Тимозин β 4
|TMSB-4
|Xq21.3-q22
|Актин-секвестрирующий белок

|Кортактин; амплаксин
|CTTN
|11q13
|Организует цитоскелет и структуры клеточной адгезии

|Трансформирующий белок RhoA H12
|RHOA
|3p21.3
|Регулирует динамику цитоскелета

|Rho GDP ингибитор диссоциации
|ARHGDIA
|17q25.3
|Регулирует сигнальный путь Rho ГТФазы

|Предшественники плейотрофина; остеобластспецифический фактор 1
|PTN/OSF-1
|7q33
|Стимулирует митогенный рост фибробластов и остеобластов

|Белок-предшественник амилоида A4; нексин-II
|PN-II
|21q21.3
|Рецептор клеточной поверхности

|Защитник против клеточной смерти 1
|DAD1
|14q11.2
|Предотвращает апоптоз

|Белок теплового шока 27 кда #(HSP27)
|HSP27
|7q11.23
|Организация актина и транслокация из цитоплазмы в ядро

|Макрофаг-специфический стимулирующий фактор
|MCSF/CSF1
|1p13.3
|Контролирует выработку, дифференциацию и функцию макрофагов

|Транскрипционный фактор AP-1
|AP1
|1p32-p31
|Ключевой медиатор обучения макрофагов и точки вербовки для иммуносупрессивных регуляторных T-клеток

|Человеческий протеин, отвечающий за ранний рост 1
|hEGR1
|5q31.1
|Способствует митозу

|Моноцитарный хемотаксический протеин 1
|MCP1
|17q11.2-q12
|Хемотаксический цитокин для моноцитов и базофилов

|Предшественник костного протеогликана II; декорин
|DCN
|12q21.33
|Матриксный протеогликан

|Предшественник T-клеточного белка RANTES
|RANTES
|17q12
|Хемоаттрактант для моноцитов, T-клеток памяти и эозинофилов

|β-1-интегрин
|ITGB1
|10p11.2
|Мембранный рецептор, участвующий в адгезии клеток и распознавании различных процессов, включая иммунный ответ, восстановление тканей и гемостаз

|Остеонектин
|SPARC
|5q31.3-q32
|Матриксный протеин, который участвует в оссификации коллагена

|Убиквитин
|RBX1
|6q25.2-q27
|Таргетные субстратные белки для протеосомной деградации

|Фактор транскрипции ATF-4
|ATF4
|22q13.1
|Транскрипционная регуляция остеобластов и снижение регуляции апелина для обеспечения апоптоза

|Эластаза IIB
|ELA2B
|1p36.21
|Сериновая протеаза, которая гидролизует матриксный протеин

|c-myc
|MYC
|8q24.21
|Транскрипционный фактор, который регулирует прогрессирование клеточного цикла, апоптоз и клеточные трансформации

|60 S рибосомальный белок L13A
|RPL13A
|19q13.3
|Репрессия воспалительных генов

|Протимозин альфа
|PTMA
|2q37.1
|Влияет на ремоделирование хроматина, антиапоптотического фактора

|Тропомиозин фибробластов
|TPM1
|15q22.1
|Актин-связывающий белок в сократительной системе поперечнополосатых и гладких мышц

|Легкая цепь миозина
|MYL2
|12q24.11
|Регуляторная легкая цепь, связанная с тяжелой цепью миозина-β

|Филамин
|FLN
|Xq28
|Актин-связывающий белок, который пересекает актиновые филаменты и связывает актин с мембранными гликопротеинами. Взаимодействует с интегринами

|Кальциневрин A- альфа
|PPP3CA
|4q24
|Способствует клеточной миграции и ингибирует апоптоз

|ДНК-связывающий белок, ингибитор Id-2
|ID2
|2p25
|Транскрипционный регулятор, который ингибирует основную структуру транскрипционных факторов спираль – петля – спираль, предотвращая их гетеродимеризацию, и отрицательно влияет на клеточную дифференциацию

|Гладкомышечный γ-актин
|ACTA2
|10q23.3
|Играет роль в подвижности, структуре и целостности клеток

|Десмин
|DES
|2q35
|Формирует цитоплазматическую филаментную сеть, соединяющую миофибриллы

|Кадерин FIB2
|PCDHGB4
|5q31
|Белки клеточной адгезии, экспрессируемые в фибробластах и играющие роль в заживлении ран

|Кадерин FIB1
|DCHS1
|11p15.4
|Белки клеточной адгезии, экспрессируемые в фибробластах и играющие роль в заживлении ран

|Член семейства SMAD 7
|SMAD7
|18q21.1
|Взаимодействует и способствует деградации TGFBR1

|Белок-6, связывающий инсулиноподобный фактор роста
|IGFBP6
|12q13
|Отрицательный регулятор физиологического старения фибробластов

|Коллаген тип 1 альфа
|COL1A1
|17q21.33
|Кодирует про-альфа 1 цепь коллагена типа 1

|Трансформирующий фактор роста β-1
|TGFB1
|19q13.1
|Цитокин, который регулирует пролиферацию, дифференцировку, адгезию и миграцию клеток
|===

====== 8.2.1.3. _Факторы риска_

Основные сопутствующие заболевания и факторы риска включают сахарный диабет, артериальную гипертензию, нарушение обмена липидов, ишемическую кардиомиопатию, аутоиммунные заболевания [1039], ЭД, курение, злоупотребление алкоголем, низкий уровень тестостерона и операции на органах малого таза (например, РПЭ) [390, 1024, 1028, 1040–1042]. У пациентов с болезнью Пейрони чаще встречается контрактура Дюпюитрена (8,3–39%) [1025, 1043–1045], а болезнь Пейрони выявляется у 4–26% больных с контрактурой Дюпюитрена [1044, 1046, 1047].

====== 8.2.1.4. _Патогенез_

Болезнь Пейрони имеет две различные фазы течения [1048]. Первая включает острую воспалительную фазу, которая может сопровождаться болевым синдромом в расслабленном состоянии или болезненными эрекциями. При этом образуются мягкие узелки/бляшки и в большинстве случаев, но не всегда, развивается искривление полового члена. Вторая фаза – фибротическая (хроническая), характеризуется формированием твердых пальпируемых бляшек, которые могут кальцифицироваться, что приводит к стабилизации заболевания без последующего усиления искривления. Со временем у 21–48% больных усиливается искривление полового члена, а у 36–67% пациентов оно остается стабильным. Спонтанное улучшение наблюдается всего в 3–13% случаев [1040, 1049-1051]. Чаще всего первым проявлением болезни Пейрони является деформация полового члена (52–94%), далее идет боль, которую на ранних стадиях заболевания отмечают 20–70% пациентов [1052]. В 90% случаев болевой синдром проходит, обычно в течение первых 12 месяцев [1049, 1050]. У 39% пациентов вначале появляются пальпируемые бляшки, чаще всего расположенные по дорзальной поверхности [50, 1052].

Кроме функционального влияния на половые контакты, мужчины также испытывают выраженный психологический стресс. По данным валидированных опросников, у 48% пациентов с болезнью Пейрони имеется депрессия умеренной или тяжелой степени, требующая обращения к специалисту [1053].

====== 8.2.1.5. _Резюме по данным литературы по эпидемиологии/этиологии/патогенезу болезни Пейрони_

[width="100%",cols="10,^1",options="header"]
|===
^.^|Резюме по данным литературы ^.^|УД

|Болезнь Пейрони – это заболевание соединительной ткани, характеризующееся формированием фиброзных очагов или бляшек в белочной оболочке, приводящих к деформации полового члена
|2b

|Вклад сопутствующих заболеваний или факторов риска (сахарный диабет, артериальная гипертензия, нарушение обмена липидов и контрактура Дюпюитрена) в патогенез болезни Пейрони по-прежнему неизвестен
|3

|Различают две фазы заболевания. Первая включает острый воспалительный ответ (болезненные эрекции, мягкие узелки/бляшки), а вторая фаза, фибротическая (хроническая или стабильная фаза), проявляется формированием твердых пальпируемых бляшек (стабилизация заболевания)
|2b

|Спонтанное улучшение встречается редко (3–13%), и в большинстве случаев наблюдается прогрессирование (21–48%) или стабилизация заболевания (36–67%). Болевой синдром обычно присутствует на ранней стадии и в 90% случаев проходит в течение первых 12 месяцев
|2a
|===

===== 8.2.2. _Диагностика_

При первичном обследовании необходимо получить информацию о симптомах заболевания и их длительности (боль при эрекции, пальпируемые узелки, искривление, длина, ригидность и окружность), а также эректильной функции. Обязательно следует оценивать наличие стресса, вызванного симптомами, и выявлять возможные факторы риска ЭД и болезни Пейрони. Разработан специфичный для данного заболевания опросник Peyronie’s disease questionnaire (PDQ), который можно использовать в исследованиях и клинической практике. Он состоит из трех доменов: «Психологические и физические симптомы», «Боль в половом члене» и «Обеспокоенность симптомами» [1054].

Особое внимание необходимо уделять активности заболевания, поскольку от нее зависит консервативная терапия и показания к хирургическому лечению. Активная фаза более вероятна у пациентов с небольшой длительностью заболевания, болью во время эрекции или изменением искривления полового члена за последнее время. Отсутствие боли и стабилизация искривления в течение не менее трех месяцев являются общепринятыми критериями стабилизации и направления больных на специфическое медикаментозное [1055, 1056] или хирургическое лечение, если оно показано [1057].

Обследование начинается с рутинного осмотра органов мочеполовой системы с последующей оценкой кистей и стоп для выявления возможной контрактуры Дюпюитрена или Леддерхоза [1050]. Для диагностики пальпируемых узлов или бляшек необходимо провести физикальное исследование полового члена. Следует отметить отсутствие корреляции между размером бляшки и степенью искривления [1058]. Важно измерять длину полового члена в вытянутом состоянии или во время эрекции, поскольку это напрямую влияет на тактику лечения и возможные медико-юридические вопросы [1059–1061].

Обязательно необходимо проводить объективную оценку искривления полового члена во время эрекции. Согласно литературным данным, это можно сделать несколькими способами, например, посмотреть домашнюю фотографию (сделанную больным) при естественной эрекции (предпочтительно), вакуум-ассистированной эрекции или после интракавернозной инъекции вазоактивных препаратов. Интракавернозные инъекции считаются более эффективными, поскольку вызывают сопоставимую или более качественную эрекцию, чем при сексуальном возбуждении пациента [1062–1064]. КТ и МРТ имеют ограниченную роль в диагностике искривления и не рекомендуются для рутинного применения. Эректильную функцию можно оценить с помощью стандартизированных опросников, например МИЭФ, хотя он не валидирован в популяции мужчин с болезнью Пейрони [1065]. ЭД встречается достаточно часто (30–70,6%) [1066, 1067] и имеет преимущественно артериальную или веноокклюзионную причину [1040, 1058, 1068]. Наличие ЭД и психологических факторов может в значительной степени влиять на тактику лечения [1067].

УЗИ позволяет оценить наличие бляшки, ее локализацию и кальцификацию [1069, 1070], но не позволяет точно определить размер. На УЗИ в режиме доплера можно установить параметры кровотока и этиологию ЭД [1067].

====== 8.2.2.1. _Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике болезни Пейрони_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Измерение размера бляшек на УЗИ неточное и зависит от оператора
|3

|Для оценки сосудистых параметров и анатомии показано УЗИ с допплерографией
|2a

|Интракавернозные инъекции превосходят другие методы для объективной оценки искривления во время эрекции
|4
|===

====== 8.2.2.2. _Рекомендации по диагностике болезни Пейрони_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Медицинский и сексуальный анамнез у пациентов с болезнью Пейрони должен включать длительность заболевания, боль при эрекции, изменение деформации полового члена и сложности при введении во влагалище из-за деформации и ЭД
|Сильная

|Физикальный осмотр включает оценку пальпируемых узелков, длины полового члена, степени искривления (домашняя фотография, вакуумные устройства, фармакологически индуцированная эрекция) и других связанных заболеваний (контрактуры Дюпюитрена, болезни Леддерхоза)
|Сильная

|Интракавернозные инъекции позволяют провести объективную оценку искривления полового члена во время эрекции у мужчин с болезнью Пейрони
|Слабая

|Специфические опросники для болезни Пейрони можно использовать в клинических исследованиях, но в рутинной клинической практике их применять необязательно
|Слабая

|Для определения размера бляшек в повседневной клинической практике не показано УЗИ, КТ или МРТ
|Слабая

|УЗИ в режиме доплера показано только для диагностики ЭД с целью оценки сосудистых параметров и анатомии, а также локализации и кальцификации бляшек, особенно перед хирургическим лечением
|Слабая
|===

===== 8.2.3. _Лечение болезни Пейрони_

====== 8.2.3.1. _Консервативное лечение_

Консервативное лечение болезни Пейрони прежде всего показано пациентам с ранней стадией заболевания в качестве дополнительного способа купирования боли и предотвращения прогрессирования заболевания или если пациент отказывается от других вариантов лечения во время активной фазы [1050, 1057]. В этой ситуации предлагается несколько вариантов, включая пероральную терапию, инъекции в бляшку, низкоинтенсивную дистанционную ударно-волновую терапию (НУВТ) и другие виды топического лечения (табл. <<tablXII-26,26>>).

Поскольку результаты исследований по консервативному лечению болезни Пейрони противоречивы, трудно дать рекомендации для рутинной клинической практики [1071]. Рабочая группа не поддерживает назначение пеоральной терапии для болезни Пейрони, включая пентоксифиллин, витамин E, тамоксифен, прокарбазин, калия парааминобензоат (potaba), омега-3 жирные кислоты или комбинацию витамина E или L-карнитин из-за отсутствия эффективности (тамоксифен, колхицин, витамин E, прокарбазин) или данных литературы (potaba, L-карнитин, пентоксифиллин) [1057, 1072–1074]. Это связано с рядом методологических проблем, включая отсутствие контрольной группы, ограниченное число больных, короткий период наблюдения и различные оцениваемые критерии [1075, 1076]. Даже при отсутствии нежелательных явлений использование данных препаратов может привести к более позднему назначению других эффективных методов.

[[tablXII-26]]
[caption="Таблица 26. "]
.Консервативное лечение болезни Пейрони
[cols="",options="header",]
|===
h|Пероральная терапия
|Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Ингибиторы ФДЭ-5

h|Инъекции препаратов в бляшку
|Верапамил

Никардипин

Клостридиальные коллагеназы

Интерферон α-2B (иФн-α-2B)

Гиалуроновая кислота

Ботулотоксин

h|Топическая терапия
|Гель H-100

Низкоинтенсивная ударно-волновая терапия

h|Другие методы
|Тракционные устройства

Мультимодальное лечение
|===

[discrete]
====== 8.2.3.1.1. Пероральная терапия

*Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа*

Ингибиторы ФДЭ-5 впервые предложены для лечения болезни Пейрони в 2003 г. для уменьшения отложения коллагена и стимуляции апоптоза посредством ингибирования трансформирующего фактора-b1 [1077–1079]. В ретроспективном исследовании, включавшем 65 пациентов, оценивали применение ингибиторов ФДЭ-5 для лечения болезни Пейрони. Результаты свидетельствуют об эффективности тадалафила в уменьшении степени искривления и ремоделировании рубцов перегородок по сравнению с контрольной группой [1080]. Силденафил улучшает эректильную функцию и уменьшает выраженность болевого синдрома у пациентов с болезнью Пейрони. Согласно результатам исследования, в котором 39 пациентов с болезнью Пейрони получали в течение 12 недель витамин E (400 Ме) или силденафил 50 мг, силденафил улучшает эректильную функцию (по данным шкалы МИЭФ) и снижает выраженность болевого синдрома [1081].

*Нестероидные противовоспалительные средства*

Для уменьшения интенсивности боли в половом члене, характерной для активной фазы, пациентам с болезнью пейрони можно назначать НПВС. С целью оценки эффективности терапии рекомендуется периодически определять интенсивность болевого синдрома.

[discrete]
====== 8.2.3.1.2. Инъекции препаратов в бляшку

Альтернативным вариантом лечения является введение фармакологически активных препаратов напрямую в бляшку. Это позволяет ввести препарат локально, создавая более высокую концентрацию внутри бляшки. Следует отметить, что введение препарата в плотную или кальцифицированную бляшку может быть технически затруднительным.

*Блокаторы кальциевых каналов: верапамил и никардипин*

Введение блокаторов кальциевых каналов в бляшку у пациентов с болезнью Пейрони основано на результатах in vitro [1082, 1083]. Из-за различных схем дозирования и противоречивых результатов опубликованных исследований нельзя рекомендовать инъекции блокатора кальциевых каналов верапамила и никардипина, поскольку не показано клинически значимого уменьшения степени искривления по сравнению с плацебо [1084–1089]. В большинстве исследований не проводилось прямого сравнения между группами.

*Клостридиальные коллагеназы*

Клостридиальные коллагеназы – это хроматографически очищенные бактериальные ферменты, селективно расщепляющие коллаген, который считается первичным компонентом бляшки при болезни Пейрони [1090–1093]. Введение клостридиальных коллагеназ применяется для лечения болезни пейрони с 1985 г. Клостридиальные коллагеназы одобрены EMA к применению в 2014 г. Для нехирургического лечения стабильной фазы болезни Пейрони при наличии пальпируемых дорзальных бляшек, степени искривления от 30 до 90° и отсутствии вентральных бляшек. Их могут вводить только специалисты, которые прошли обучение по введению коллагеназ для лечения болезни Пейрони [1094, 1095].

Стандартный протокол во всех исследованиях включал два введения клостридиальных коллагеназ в дозе 0,58 мг с разницей 24–72 часа каждые 6 недель; всего до 4 циклов. В таблице 27 представлены результаты исследований IMPRESS (Investigation for Maximal Peyronie´s Reduction Efficacy and Safety Studies) I и II [976], а также постмаркетинговых исследований [1096], в которых оценивали безопасность и эффективность данного метода.

[[tablXII-27]]
[caption="Таблица 27. "]
.Результаты клинических исследований клостридиальных коллагеназ
[cols=",,,,,",options="header",]
|===
^.^|Автор/год
^.^|Тип исследования
^.^|Особые указания
^.^|Число пациентов
^.^|Число инъекций
^.^|Уменьшение степени искривления в группе клостридиальных коллагеназ

|Gelbard и соавт. (2013) [1097]
|Двойное слепое РКИ III фазы
|Пилотное исследование
|551
|8 (у 78,8% пациентов)
|34% (17,0 ± 14,8°)

|Levine и соавт. (2015) [1098]
|Исследование III фазы с открытым приемом
|На основе IMPRESS
|347
|≤ 8
|34,4% (18,3 ± 14,02°)

|Ziegelmann и соавт. (2016) [1099]
|Проспективное двойное слепое исследование
|На основе IMPRESS
|69
|Среднее = 6
|38% (22,6 ± 16,2°)

|Yang и Bennett (2016) [1100]
|Проспективное исследование
|Включая пациентов с острой фазой
|37 со стабильной фазой 12 с острой фазой
|Медиана при стабильной фазе = 6

Медиана при острой фазе = 2,5
|32,4% (15,4°)

При острой фазе = 20°

|Nguyen и соавт. (2017) [1065]
|Ретроспективное исследование
|Включая пациентов с острой фазой
|126 со стабильной фазой

36 с острой фазой
|Среднее = 3,2
|При стабильной фазе = 27,4% (15,2 ± 11,7°)

При острой фазе = 27,6° (18,5 ± 16,2°)

Статистически незначимое различие между изменением искривления в группе 1 (16,7°) и группе 2 (15,6°), p = 0,654 по окончании терапии

|Anaissie и соавт. (2017) [1101]
|Ретроспективное исследование
|Включая пациентов с острой фазой
|77
|Среднее = 6,6
|29,6% (15,3 ± 12,9°)

|Abdel Raheem и соавт. (2017) [1102]
|Проспективное исследование
|Укороченный протокол
|53
|Среднее = 3
|31,4% (17,6°)

|Capece и соавт. (2018) [1103]
|Проспективное многоцентровое исследование
|Укороченный протокол
|135
|Среднее = 3
|42,9% (19,1°)
|===

Среднее уменьшение искривления составило 34% по сравнению с 18,2% в группе плацебо. В трех случаях потребовалась хирургическая реконструкция из-за разрыва кавернозных тел. Лечение было наиболее эффективным при степени искривления от 30° до 60°, более длительном течении заболевания, показателе шкалы МИЭФ >17 баллов и отсутствии кальцинатов [1056]. В группе плацебо уменьшение искривления составило 18,2%. Эти результаты поднимают вопрос о предполагаемой роли инъекций в бляшку и моделировании полового члена для повышения эффективности, поскольку в группе плацебо или моделирования отмечается достаточно сильное уменьшение искривления по сравнению с лечебной группой.

Согласно выводам исследований IMPRESS I и II, введение клостридиальных коллагеназ приводит к положительным физическим и психологическим изменениям при болезни Пейрони [1097]. В дополнительном метаанализе исследований IMPRESS показана более высокая эффективность у пациентов с искривлением менее чем 60°, течением заболевания более двух лет, отсутствием кальцинатов в бляшке и хорошей эректильной функцией [1096].

Недавно предложен модифицированный укороченный протокол, состоящий из одной инъекции на цикл (доза 0,9 мг, один флакон), всего до трех циклов с четырехнедельным интервалом. Препарат вводится вдоль трех линий вокруг точки максимального искривления. В протоколе моделирование заменено мультимодальным подходом, включающим растяжение полового члена, моделирование и вакуумную терапию в домашних условиях [1102]. Хотя получены результаты только нерандомизированных исследований, эффективность модифицированного протокола сопоставима с показателями исследования IMPRESS, при этом снижена стоимость и длительность терапии. Эффективность также подтверждены в проспективном нерандомизированном многоцентровом исследовании [982]. По данным крупного многоцентрового исследования с одной группой, в котором изучали укороченный протокол, к прогностическим факторам эффективности относятся длительное течение заболевания, более выраженное искривление и локализация бляшек на базальной и дорзальной поверхности [1104]. Эти прогностические факторы включены в номограмму для прогнозирования эффективности инъекций клостридиальных коллагеназ при болезни Пейрони [1104]. Результаты требуют внешней валидации.

В отношении безопасности самые частые нежелательные явления, связанные с лечением, включают как минимум одну местную реакцию легкой или средней степени (гематома (50,2%), боль в половом члене (33,5%), отек (28,9%) и боль в месте введения (24,1%)), которые самостоятельно купируются в течение 14 дней после инъекции [1105]. Профиль нежелательных явлений после каждой инъекции не отличается вне зависимости от количества введений. Согласно результатам исследования IMPRESS и укороченного протокола, чтобы предотвратить серьезные нежелательные явления, рекомендуется избегать половой активности в течение 4 недель после инъекции. Предварительные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности лечения в острой фазе болезни Пейрони [1065, 1099, 1100, 1106–1108].

В заключение, клостридиальные коллагеназы представляют собой безопасный и доказанный метод лечения активной фазы болезни Пейрони. Кроме того, получены данные по возможному влиянию на прогрессирование активной фазы. Таким образом, показания к инъекциям клостридиальных коллагеназ могут быть расширены, хотя есть вероятность выраженного плацебо-эффекта. Также следует отметить, что в контролируемых исследованиях показана высокая эффективность тракции или моделирования, хотя публикации по модифицированным протоколам включали небольшое число пациентов и в большей части из них не было контрольной группы. По этой причине необходимо в полной мере информировать пациентов об эффективности и высокой стоимости лечения.

Предполагается, что клостридиальные коллагеназы могут быть также эффективны при выраженном искривлении, поскольку при уменьшении степени искривления можно выполнить пликацию вместо рассечения бляшки с пластикой белочной оболочки, которое чаще приводит к ЭД. Для подтверждения первичных результатов требуется провести дальнейшие исследования [1065, 1100].

Несмотря на недавнее сообщение об официальном отзыве продукта компанией с европейского рынка, рабочая группа приняла соглашение сохранять полную информацию и рекомендации по использованию клостридиальных коллагеназ у мужчин с болезнью Пейрони.

*Интерферон α-2B*

По данным исследований in vitro, ИФН-α-2b снижает пролиферацию фибробластов, синтез внеклеточного матрикса и коллагена фибробластами и улучшает процесс заживления в бляшке [1109]. Инъекции в бляшку (5 × 10^6^ единиц иФн-α-2b в 10 мл физраствора 2 раза в неделю в течение 12 недель) позволяют уменьшить искривление полового члена, размер бляшки и ее плотность, а также болевой синдром по сравнению с плацебо. Кроме того, в группе иФн-α-2B отмечалось улучшение параметров кровотока [1095, 1110, 1111]. Эффективность препарата не зависела от локализации бляшки. На фоне терапии у большинства пациентов отмечалось уменьшение искривления более чем на 20% вне зависимости от локализации бляшки [1112]. Учитывая легкую степень побочных эффектов, включая синусит и гриппоподобные симптомы, для профилактики которых эффективен прием НПВС перед введением ИФН-α-альфа-2B, и средний уровень доказательств, в настоящее время ИФН-альфа-2B рекомендован для лечения болезни Пейрони в стабильной фазе.

*Стероиды, гиалуроновая кислота и ботулотоксин*

В единственном слепом плацебоконтролируемом исследовании с введением в бляшку бетаметазона не показано изменений деформации полового члена, размера бляшки и боли во время эрекции [1113]. Нежелательные явления включают атрофию тканей, истончение кожи и иммуносупрессию [1114]. В ряде публикаций описано применение гиалуроновой кислоты при болезни Пейрони [1115–1118]. В нерандомизированном исследовании сравнивали введение гиалуроновой кислоты и верапамила в бляшку в острой фазе заболевания. Результаты свидетельствуют об уменьшении болевого синдрома, искривления и увеличении показателя шкалы МИЭФ [1117]. В РКИ показано, что дополнительный прием гиалуроновой кислоты внутрь повышает эффективность введения в бляшку: уменьшение искривления составило 7,8±3,9°, а размера бляшки – 3,0 мм (УД: 1b) [1118]. Поскольку введение ботулотоксина в бляшку оценивали лишь в одном исследовании, рабочая группа пришла к выводу, что в настоящее время отсутствуют убедительные данные в поддержку данного метода [1119].

*Плазма, обогащенная тромбоцитами*

В экспериментальных исследованиях изучали эффективность введения плазмы, обогащенной тромбоцитами, при болезни Пейрони. Несмотря на отсутствие влияния на размер бляшки, отмечено увеличение соотношения между коллагеном 3-го и 1-го типа, а также между коллагеном и гладкими мышцами [1120]. В ряде клинических исследований с низким уровнем доказательности показано положительное влияние на выраженность искривления, показатель шкалы МИЭФ и PDQ, а также уменьшение размера бляшки (УД: 3) (табл. <<tablXII-28,28>>). В двух исследованиях наблюдалось снижение выраженности искривления и увеличение показателя шкалы МИЭФ, а в двух других публикациях – уменьшение размера бляшки и улучшение показателя шкалы PDQ. Тем не менее, эффективность метода остается недоказанной, и он по-прежнему рассматривается в качестве экспериментального.

[[tablXII-28]]
[caption="Таблица 28. "]
.Результаты исследований плазмы, богатой тромбоцитами, при болезни Пейрони
[cols=",,,,,,,,",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|Число пациентов
^.^|Возраст
^.^|Число инъекций
^.^|Показатель шкалы МИЭФ
^.^|Искривление
^.^|Уменьшение размера бляшки
^.^|Боль
^.^|Показатель шкалы PDQ

|Virag и соавт. (2014)
|13
|57,5
|4 (с гиалуроновой кислотой) (2 инъекции в месяц)
|Улучшение у всех пациентов
|30%
|53%
|Нет данных
|Нет данных

|Virag и соавт. (2017) [1122]
|90
|Нет данных
|4 (2 инъекции в месяц)
|+4,1
|39,65%
|-1,11 мм
|Нет данных
|Улучшение

|Marcovici и соавт. (2018) [1123]
|1
|54
|2
|Нет данных
|20%
|Нет данных
|Нет данных
|Нет данных

|Matz и соавт. (2018) [613]
|11
|46
|2,1
|+4,14
|Субъективное улучшение
|Нет данных
|Нет данных
|Нет данных

|Notsek и соавт. (2019) [1124]
|59
|Нет данных
|1
|Улучшение
|50%
|50%
|84%
|Нет данных
|===

[discrete]
====== 8.2.3.1.3. Топическая терапия

*Верапамил и H-100 Gel*

В настоящее время отсутствуют убедительные данные о достижении адекватной концентрации действующего вещества в белочной оболочке при топическом применении верапамила, геля H-100 (в состав входят никардипин, супероксиддисмутаза и масло эму) или стероидов на ствол полового члена, включая использование ионтофореза (трансдермального введения препаратов за счет электродвижущей силы) [1125-1128]. По этой причине рабочая группа не рекомендует применять топическую терапию для лечения болезни Пейрони.

*Дистанционная ударно-волновая терапия*

Механическое растяжение, вызываемое НУВТ, стимулирует неоваскуляризацию и усиливает местное кровоснабжение [1071]. Механизм действия НУВТ при болезни Пейрони по-прежнему не изучен, но существуют две гипотезы. Согласно первой из них, происходит прямое повреждение и ремоделирование бляшки. По второй гипотезе, НУВТ способствует усилению кровоснабжения в зоне воздействия путем выделения тепла, что приводит к воспалительной реакции с увеличением макрофагальной активности, лизисом бляшки и ее последующим рассасыванием [1129, 1130].

В четырех РКИ и метаанализе [1131-1135] оценивали эффективность НУВТ в лечении болезни Пейрони. В трех исследованиях использовали плацебо-контроль, а в другом сравнивали НУВТ в режиме монотерапии и комбинированную терапию НУВТ и ФДЭ-5 (тадалафил) [1129].

Во всех исследованиях показано уменьшение болевого синдрома, но степень искривления полового члена и размер бляшки не изменились. Критерии включения сильно различались, поэтому необходимо провести дальнейшие исследования. Результаты представлены в табл. <<tablXII-29,29>>.

[[tabl29]]
[caption="Таблица 29. "]
.Результаты исследований низкоинтенсивной ударно-волновой терапии при болезни Пейрони
[width="100%",cols=",,,,,",options="header"]
|===
^.^|Автор/год
^.^|Число пациентов в основной/контрольной группе
^.^|Критерии включения
^.^|Метод сравнения
^.^|Наблюдение
^.^|Протокол лечения

|Palmieri и соавт., 2009 [1131]
|50/50
|Длительность < 12 месяцев. Ранее не проводилось лечение
|Плацеботерапия
|6 месяцев
|1 сеанс в неделю × 4 недели 2000 ударных волн, 0,25 мдж/мм^2^, 4 гц

|Chitale и соавт., 2010 [1132]
|16/20
|Стабилизация > 6 месяцев. Ранее не проводилось лечение
|Плацеботерапия
|6 месяцев
|1 сеанс в неделю × 6 недель. Другие параметры не указаны

|Palmieri и соавт., 2011 [1133]
|50/50
|Длительность < 12 месяцев. Болезненная эрекция. Наличие ЭД
|УВТ + тадалафил 5 мг 1 р/сут
|6 месяцев
|1 сеанс в неделю × 4 недели 2000 ударных волн, 0,25 мдж/мм^2^, 4 гц

|Hatzichristodoulou и соавт., 2013 [1134]
|51/51
|Стабилизация > 3 месяцев. Неэффективность ранее проводимой пероральной терапии
|Плацеботерапия
|1 месяц
|1 сеанс в неделю × 6 недель 2000 ударных волн, 0,29 мдж/мм^2^
|===

*Тракционные устройства*

В литературе описаны возможные механизмы модификации болезни Пейрони на фоне тракционной терапии, включая ремоделирование коллагена посредством снижения активности миофибробластов и повышение регуляции матриксной металлопротеиназы [1136, 1137].

Цели тракционной терапии включают нехирургическую коррекцию искривления, увеличение окружности и восстановление потери длины, что является очень привлекательным для пациентов с болезнью Пейрони. Однако в литературе представлено недостаточно данных из-за небольшого количества пациентов в исследованиях (всего 267), различий в дизайне и нестандартизированных критериев включения и исключения, вследствие чего невозможно сделать выводы по эффективности данного метода [1138–1142].

Большинство включенных пациентов в последующем получали дополнительное лечение с целью уменьшения степени искривления для удовлетворительного полового акта. Более того, в исследованиях не проводилось систематической оценки влияния тракционных устройств у пациентов с кальцифицированными бляшками, деформациями по типу «песочных часов» или винта, при которых тракционная терапия должна быть менее эффективна. Тракционная терапия может вызывать дискомфорт и неудобство из-за длительного применения (от 2 до 8 часов в день), но она хорошо переносится мотивированными пациентами. Лечение не сопровождается серьезными нежелательными явлениями, включая изменения кожи, изъязвления, гипестезию или снижение ригидности [1140, 1143].

Таким образом, тракционная терапия выглядит эффективной и безопасной при болезни Пейрони, но к настоящему времени не получено убедительных данных, чтобы дать рекомендации в отношении монотерапии при болезни Пейрони.

[[tablXII-30]]
[caption="Таблица 30. "]
.Результаты исследований тракционных устройств в режиме монотерапии
[cols=",,,,",options="header",]
|===
^.^|Автор/год
^.^|Тип исследования
^.^|Устройство
^.^|Число пациентов
^.^|Длительность сеанса

|Levine и соавт. (2008)
|Пилотное проспективное неконтролируемое
|Fast Size®
|10
|2–8 часов

6 месяцев

|Gontero и соавт. (2009)
|Проспективное неконтролируемое исследование II фазы
|Andropenis®
|15
|> 5 часов

6 месяцев

|Martinez-Salamanca и соавт. (2014)
|Проспективное контролируемое исследование с открытым

Приемом пациенты с острой фазой
|Andropenis®
|96

55 (болезнь Пейрони)

41 (группа наблюдения)
|6–9 часов (4,6 часа в день)

6 месяцев

|Moncada и соавт. (2018)
|Многоцентровое контролируемое исследование

Пациенты с хронической фазой
|Penimaster®PRO
|80

41 (тракционная терапия)

39 (контрольная группа)
|3–8 часов

3 месяца

|Ziegelmann и соавт. (2019) [1142]
|Рандомизированное проспективное слепое исследование

Пациенты с хронической фазой и контрольная группа в соотношении 3:1
|Restorex®
|110
|30–90 минут в день

3 месяца
|===

*Вакуумная терапия*

Вакуумная терапия способствует расширению кавернозных синусов, снижению ретроградного венозного оттока и повышению артериального притока [1144]. Кроме того, вакуумная терапия влияет на интракорпоральные молекулярные маркеры, вызывая снижение уровня фактора, индуцируемого гипоксией 1α, трансформирующего фактора роста b1, коллагеназы и ингибирует апоптоз, а также повышает активность эндотелиальной NO-синтазы и гладкомышечного актина-α, играющего роль в патогенезе болезни Пейрони [1145]. Только в одной публикации описана эффективность вакуумной терапии в режиме монотерапии для механического растяжения полового члена у пациентов с искривлением, поэтому требуются дальнейшие исследования [1146].

[discrete]
====== 8.2.3.1.4. Мультимодальное лечение

В литературе описана эффективность комбинации различных пероральных препаратов в острой фазе болезни Пейрони. К настоящему времени не достигнуто консенсуса по тому, какие препараты комбинировать и в каких дозах; кроме того, не проводилось сравнения различных комбинаций.

В исследовании с длительным наблюдением показана эффективность мультимодальной консервативной терапии (инъекции верапамила в комбинации с антиоксидантами и топическим применением диклофенака) при болезни Пейрони. Авторы пришли к выводу, что комбинированная терапия позволяет уменьшить болевой синдром в большей степени, чем монотерапия верапамилом [1145]. Кроме того, в контролируемых исследованиях оценивали комбинированные протоколы, включая инъекционные методы, например введение клостридиальных коллагеназ. Также описано дополнительное использование тракционной и вакуумной терапии, однако в литературе представлено недостаточно данных [1147].

Тракционную терапию оценивали в качестве дополнительного метода к введению ИФН, верапамила или клостридиальных коллагеназ в бляшку [1085, 1148, 1149]. В этих исследованиях не показано изменения длины полового члена или степени искривления, за исключением анализа подгрупп, по данным которого при использовании тракционного устройства >3 часов в день длина увеличилась на 0,4 см [1149]. В метаанализе, в котором сравнивали эффективность тракционной терапии в качестве дополнительного метода к хирургическому лечению или инъекционной терапии, среднее увеличение длины полового члена в растянутом состоянии по сравнению с контрольной группой составило 1 см. При этом не наблюдалось различий между группами по изменению степени искривления [1150].

Опубликованные данные по комбинированной терапии клостридиальными коллагеназами и вакуумной терапии в период между инъекциями свидетельствуют об уменьшении средней степени искривления (-17°) и увеличении длины полового члена (+0,4 см) после лечения. При этом невозможно определить изолированный эффект вакуумной терапии из-за отсутствия контрольной группы [1102, 1150].

Кроме того, комбинация ингибиторов ФДЭ-5 (силденафил 25 мг 2 раза в сутки) после инъекции клостридиальных коллагеназ (укороченный протокол в сочетании с вакуумной терапией) превосходит по эффективности введение клостридиальных коллагеназ в режиме монотерапии в уменьшении степени искривления и улучшении эректильной функции. Необходимо провести дальнейшие исследования для внешней валидации результатов.

[discrete]
====== 8.2.3.1.5. Резюме по данным литературы по консервативному лечению болезни Пейрони

[width="100%",cols="10,^1",options="header"]
|===
^.^|Резюме по данным литературы ^.^|УД

|Консервативное лечение болезни Пейрони показано в большей степени больным с ранней стадией заболевания для уменьшения выраженности симптомов и профилактики прогрессирования
|3c

|В литературе не представлено убедительных данных по эффективности пероральной терапии ацетиловыми эфирами карнитина, витамином E, калия парааминобензоатом (potaba) и пентоксифиллином
|3c

|Пероральный прием тамоксифена не рекомендуется из-за побочных эффектов
|3c

|Для купирования боли в острой фазе болезни Пейрони показаны НПВС
|5

|Вследствие противоречивых результатов введение блокаторов кальциевых каналов (верапамила и никардипина) в бляшку не рекомендуется
|1b

|Введение клостридиальных коллагеназ в бляшку позволяет уменьшить степень искривления, ширину и длину бляшки у пациентов со стабилизацией заболевания
|1b

|Введение ИФН в бляшку позволяет уменьшить степень искривления, размер и плотность бляшки, а также интенсивность болевого синдрома
|2b

|Введение стероидов в бляшку не рекомендуется из-за побочных эффектов, включая атрофию тканей, истончение кожи и иммуносупрессию
|3c

|В литературе не представлено убедительных данных по эффективности введения в бляшку гиалуроновой кислоты или ботулотоксина
|3c

|Введение гиалуроновой кислоты в бляшку позволяет уменьшить болевой синдром, степень искривления и показатель шкалы МИЭФ
|2b

|Комбинация приема гиалуроновой кислоты внутрь и введения в бляшку способствует уменьшению степени искривления и размера бляшки
|1b

|В литературе не представлено убедительных данных о том, что при топическом применении препаратов на ствол полового члена создается достаточная концентрация активного вещества в белочной оболочке
|3c

|Применение ионтофореза не рекомендуется из-за отсутствия данных по эффективности
|3c

|НУВТ показана для уменьшения боли в половом члене, но она не влияет на степень искривления и размер бляшки
|2b

|Тракционная терапия в режиме монотерапии или в комбинации с инъекционной терапией в рамках мультимодального подхода позволяет уменьшить искривление и увеличить длину полового члена, хотя в исследованиях были методологические ограничения
|3c
|===

[discrete]
====== 8.2.3.1.6. Рекомендации по консервативному лечению болезни Пейрони

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Консервативное лечение болезни Пейрони показано в большей степени больным с противопоказаниями или нежеланием проводить хирургическую коррекцию
|Сильная

|Перед началом лечения необходимо обсудить с пациентом все доступные варианты и ожидаемые результаты
|Сильная

|Для лечения болезни Пейрони не показана пероральная терапия витамином E, калия парааминобензоатом (potaba), тамоксифеном, пентоксифиллином, колхицином и ацетиловыми эфирами карнитина
|Сильная

|Для купирования болевого синдрома в острой фазе болезни Пейрони показаны НПВС
|Сильная

|Для купирования болевого синдрома в острой фазе болезни Пейрони показана НУВТ
|Слабая

|Для лечения сопутствующей ЭД или в тех случаях, когда деформация затрудняет проведение полового акта, с целью улучшения пенетрации показаны ингибиторы ФДЭ-5
|Слабая

|Пациентам со стабильным дорзальным или латеральным искривлением >30°, которые обращаются за малоинвазивным лечением, показано введение в бляшку ИФН-α-2b
|Сильная

|Введение клостридиальных коллагеназ в бляшку показано пациентам со стабильным дорзальным или латеральным искривлением >30°, которые обращаются за нехирургическим лечением. Следует учитывать выраженный эффект плацебо
|Сильная

|Введение стероидов в бляшку для уменьшения искривления, размера бляшки или боли в половом члене не показано
|Слабая

|Не рекомендуется вводить в бляшку плазму, обогащенную тромбоцитами, или гиалуроновую кислоту как в виде монотерапии, так и в комбинации с приемом внутрь для снижения выраженности искривления полового члена, размера бляшки или выраженности болевого синдрома вне рамок клинических исследований
|Слабая

|НУВТ не показана для уменьшения искривления и размера бляшки
|Сильная

|Тракционные и вакуумные устройства позволяют уменьшить деформацию в рамках мультимодального подхода, хотя в литературе не представлено убедительных данных
|Слабая
|===

====== 8.2.3.2. _Хирургическое лечение_

Хотя консервативное лечение болезни Пейрони в большинстве случаев позволяет купировать боль при эрекции, только у небольшой части мужчин половой член выпрямляется в достаточной степени. Целью оперативного лечения является коррекция искривления. Хирургическое лечение показано пациентам с выраженным искривлением полового члена, которое препятствует проведению удовлетворительного полового акта и вызывает обеспокоенность. Его можно проводить только при стабилизации заболевания в течение 3–6 месяцев (или 9–12 месяцев после начала заболевания) [1048, 1057, 1151]. Кроме этого, существуют другие показания для хирургического лечения, например неэффективность консервативной или медикаментозной терапии, бляшка(и) большого размера или предпочтения пациента, когда наступила хроническая фаза [1152, 1153].

Перед планированием реконструктивных операций рекомендуется фиксировать размер и локализацию бляшек, степень искривления, наличие сложных деформаций (по типу винта, «песочных часов»), длину полового члена, а также наличие или отсутствие ЭД. Также следует обсуждать с пациентом возможные цели и осложнения хирургической коррекции, чтобы он мог принять информированное решение [1151]. Особое внимание при консультировании необходимо уделить риску укорочения полового члена, развитию ЭД, снижению чувствительности, рецидиву искривления, наличию пальпируемых узлов и шовного материала под кожей и необходимости одновременного проведения обрезания. Кроме того, следует обсудить вероятность резидуального искривления и риск уменьшения длины полового члена после операций по укорочению белочной оболочки [1057, 1154]. Выбор метода хирургического лечения зависит от длины полового члена, степени искривления и эректильной функции, включая эффективность фармакотерапии при ЭД [1057]. При консультировании перед операцией следует учитывать ожидания больного. Основной целью хирургического лечения является создание «функционально прямого» полового члена. Необходимо правильно информировать пациента, чтобы получить максимальную удовлетворенность после лечения [1151, 1155].

При болезни Пейрони проводятся три основных типа операций: i) по укорочению белочной оболочки; ii) по удлинению белочной оболочки и iii) установка пенильных протезов с или без дополнительного выпрямления полового члена при наличии сопутствующей ЭД и резидуального искривления [1156, 1157].

Операции по укорочению белочной оболочки приводят к выпрямлению полового члена за счет укорочения более длинной выпуклой стороны полового члена. Операции по удлинению белочной оболочки проводятся на вогнутой стороне после рассечения или частичного иссечения бляшки и закрытия дефекта трансплантатом. Хотя в клинической практике операции по удлинению в редких случаях позволяют увеличить длину полового члена на длительное время, их цель заключается в минимизации укорочения, связанного с пликацией белочной оболочки, а также коррекции сложной деформации. В клинической практике удлинение белочной оболочки часто проводится в комбинации с пликацией или укорочением на противоположной стороне для коррекции резидуального искривления [1158]. Наконец, пациентам с болезнью Пейрони и ЭД при неэффективности медикаментозной терапии показана имплантация пенильных протезов с коррекцией искривления, включая дополнительные методики (моделирование, пликация или рассечение/иссечение с замещением дефекта белочной оболочки).

При всех типах операций стандартным подходом является ретракция кожи полового члена с обрезанием (как способ профилактики послеоперационного фимоза), хотя описаны различные модификации. Только в одном исследовании показано, что обрезание требуется не во всех случаях (например, при нормальном состоянии крайней плоти до операции) [1159]. Описаны техники без ретракции кожи полового члена с целью профилактики ишемии и лимфатических осложнений после обрезания подвенечным доступом [1160, 1161].

К настоящему времени не разработано стандартизированных опросников для оценки результатов хирургического лечения. В литературе практически не опубликовано хорошо спланированных проспективных исследований, а представленные результаты имеют низкую убедительность. Большинство данных получены в ретроспективных, несравнительных и нерандомизированных исследованиях или на основе мнения экспертов [1057, 1162]. По этой причине необходимо с осторожностью оценивать результаты хирургического лечения.

[discrete]
====== 8.2.3.2.1. Операции по укорочению белочной оболочки

Данные операции показаны пациентам с хорошей эректильной функцией, достаточной длиной полового члена, без сложных деформаций (по типу «песочных часов» или винта с сужением) и искривления тяжелой степени. Описаны различные методики, которые можно классифицировать как эксцизионные, инцизионные и пликацию.

В 1965 г. Несбит впервые описал эллипсовидное иссечение белочной оболочки на уровне неэластического сегмента кавернозных тел при врожденном искривлении полового члена [1163]. Позднее эта операция стала эффективным методом лечения болезни Пейрони [1164]. Методика заключается в выполнении эллипсовидных разрезов белочной оболочки длиной 5–10 мм или около 1 мм на каждые 10° искривления. Операция несбита дает прекрасные ближайшие и отдаленные результаты [1165–1169]. В нерандомизированных исследованиях описано несколько модификаций операции несбита (частичное иссечение белочной оболочки вместо классической краевой резекции; обратный U-образный разрез) с сопоставимыми результатами [1170–1174].

Операция Yachia основана на принципиально иной концепции, а именно на технике Хайнеке–Микулича. Несколько продольных разрезов белочной оболочки ушиваются в поперечном направлении для укорочения выпуклой стороны полового члена. Эта техника, впервые описанная Lemberger в 1984 г., была популяризирована в 1990 г. Yachia, который описал серию из 10 пациентов [1175–1180].

Методики пликации технически проще. Они заключаются в выполнении одной или нескольких пликаций без рассечения или иссечения белочной оболочки с целью снижения риска повреждения веноокклюзивного механизма [1059, 1181–1197]. Другая модификация, известная как метод «16 точек», основана на пликации белочной оболочки по технике Essed–Schroeder в два ряда по 8 точек, с большим или меньшим натяжением в зависимости от степени искривления [1174, 1198–1200]. Нерассасывающиеся швы позволяют снизить риск рецидива искривления (мнение рабочей группы). Результаты и удовлетворенность сопоставимы с показателями для рассечения/иссечения белочной оболочки.

После укорочения белочной оболочки более чем у 85% больных достигается полное выпрямление полового члена. В редких случаях (около 10%) наблюдается рецидив искривления и снижение чувствительности с минимальным риском развития ЭД. Укорочение полового члена остается самым частым осложнением данных операций. Примерно у 22–69% пациентов укорочение не превышает 1–1,5 см, редко приводя к сексуальной дисфункции. Больные часто описывают более выраженное уменьшение длины полового члена, чем это есть на самом деле. Именно поэтому рекомендуется измерять и фиксировать длину полового члена до и после операции по выпрямлению полового члена, вне зависимости от используемой техники (табл. <<tablXII-31,31>>).

Как указано выше, в ретроспективных исследованиях описано множество методик с небольшими модификациями. В большинстве случаев не проводилось сравнения разных операций, и уровень доказательств не позволяет рекомендовать какую-либо из методик

[[tablXII-31]]
[caption="Таблица 31. "]
.Результаты несравнительных исследований по укорочению белочной оболочки при болезни Пейрони [1059, 1170–1197]
[cols=",^,^,^,^,^",options="header",]
|===
| 5+^.^|Операции по укорочению белочной оболочки
| ^.^h|Несбита
^.^h|Модифицированная техника Несбита
^.^h|Yachia
^.^h|Техника «16 точек»/ модификация
^.^h|Простая пликация

|Число пациентов/исследований
|652/4
|387/5
|150/6
|285/5
|1068/18

|Выраженное укорочение полового члена (%)*†
|8,7% (5–39)
|3,2% (0–13)
|3,5% (0–10)
|5,9% (0–6)
|8,9% (0–55)

|Укорочение полового члена любой степени (%)*
|21,8% (9–39)
|58,1% (23–74)
|69% (47–97)
|44,6% (40–52)
|33,4% (0–90)

|Выпрямление полового члена (%)*
|88,5% (86–100)
|97,6% (92–100)
|95,5% (93–100)
|96,9% (95–100)
|94,7% (85–100)

|Развитие ЭД после операции (%)*
|6,9% (0–17)
|3% (0–13)
|9,6% (0–13)
|3,8% (0–13)
|8,1% (0–38)

|Гипестезия полового члена (%)*
|11,8% (2–60)
|5,6% (0–31)
|1% (0–3)
|8,2% (6–13)
|9% (0–47)

|Общая удовлетворенность
|83,5% (76–88)
|95,4% (87–100)
|86,8% (78–100)
|94% (86–100)
|86,4% (52–100)

|Наблюдение (месяцы)*
|(69–84)
|(19–42)
|(10–24)
|(18–71)
|(12–141)
|===

_* Данные представлены в виде средней взвешенной._

_† Определяется как искривление > 30°. В скобках указан диапазон._

[discrete]
====== 8.2.3.2.2. Операции по удлинению белочной оболочки

Данные операции предпочтительны у пациентов с сильным укорочением полового члена, выраженным искривлением и/или сложными деформациями (по типу «песочных часов» или винта), но без исходной ЭД. Выраженным считается искривление более 60°. Хотя не проводилось исследований по валидации данного показателя, его можно использовать для консультирования пациентов и планирования операций. Остается противоречивым, что данный порог позволяет прогнозировать результаты лечения (консенсус рабочей группы). Операции по удлинению белочной оболочки включают разрез по короткой (вогнутой) стороне полового члена в точке максимального искривления, как правило совпадающей с локализацией бляшки, для увеличения длины этой стороны и создания дефекта белочной оболочки, который закрывается трансплантатом. Полное удаление или иссечение бляшки связано с высокой частотой ЭД из-за развития венозной утечки, но в случае выраженной кальцификации частичное иссечение выглядит допустимым [1201, 1202]. Необходимо информировать пациентов о значительном риске развития ЭД (до 50%) [1154].

С 1974 г., когда опубликовано первое исследование по использованию кожного трансплантата, предложено большое количество различных материалов [1203]. Идеальный трансплантат должен быть устойчивым к растяжению, гибким (но не чрезмерно, чтобы не появились мешковидные расширения), экономически целесообразным, удобным для манипуляций и фиксации. Кроме того, операция должна быть малотравматичной, особенно при использовании аутологичных трансплантатов. К сожалению, к настоящему времени не найден идеальный материал для пластики. В исследованиях не сравнивали различные типы трансплантатов и биоматериалов. Большинство публикаций представлены одноцентровыми ретроспективными исследованиями, поэтому нельзя рекомендовать какой-либо один трансплантат [1204]. Частота ЭД после пластических операций может достигать 50%. Наличие ЭД до операции, использование более крупных трансплантатов, возраст старше 60 лет и вентральное искривление считаются плохими прогностическими факторами функциональных результатов [1157]. Пациентов необходимо информировать о риске укорочения полового члена, хотя он ниже, чем при операции несбита, Yachia или других видах пликации [1156]. После операции часто развивается гипестезия полового члена (3–52%), поскольку при дорзальном искривлении в большинстве случаев повреждаются СНП. По данным проспективного исследования, потерю чувствительности любой степени в течение недели отмечали 21%, месяца – 21%, 6 месяцев – 8%, 12 месяцев – 3% пациентов [1205]. Использование геометрических принципов, предложенных Egydio, позволяет определить точную локализацию разреза, а также форму и размер пластического материала [1206].

Трансплантаты при болезни Пейрони можно классифицировать на 4 типа (табл. <<tablXII-32,32>>) [1049]:

* аутологичные трансплантаты от самого пациента. Включают дерму, вену, височную фасцию, широкую фасцию, влагалищную оболочку, белочную оболочку и слизистую щеки;
* аллографты забирают от трупного донора. К ним относят перикард, широкую фасцию и твердую мозговую оболочку;
* ксенографты: забирают из различных тканей животных, включая бычий перикард, подслизистый слой кишечника свиньи, бычью и свиную дерму и TachoSil® (матрикс конского коллагена);
* синтетические трансплантаты: Dacron® и Gore-Tex®.

Использование аутологичных трансплантатов связано с осложнениями при заборе. После кожные трансплантаты не обладают растяжимостью, после пластики часто развивается веноокклюзивная ЭД (20%). По этой причине они не используются в современных исследованиях [1203, 1204, 1207–1217]. Венозные трансплантаты теоретически позволяют сохранить контакт между эндотелием при фиксации к кавернозным телам. Чаще всего используется большая подкожная вена [1218–1233]. В ряде случаев при обширных дефектах белочной оболочки может потребоваться более одного разреза. Белочная оболочка имеет прекрасные гистологические свойства, но также и некоторые недостатки: максимальный размер, риск ослабления поддерживающих структур полового члена и усложнение последующих операций (имплантация пенильных протезов) [1234–1236]. Влагалищную оболочку легко выделять, и она практически не уменьшается в размере из-за низких метаболических потребностей. С целью повышения эффективности можно использовать сосудистый лоскут [1237–1241]. При заборе слизистой щеки получены хорошие ближайшие результаты, поскольку фиксация подслизистого слоя на кавернозных телах способствует питанию и быстрому приживлению трансплантата [1242–1248].

В настоящее время не рекомендуется использовать трупную твердую мозговую оболочку из-за риска инфицирования [1249, 1250]. Трупный перикард (Tutoplast®) дает хорошие результаты, обеспечивает высокую прочность и эластичность/растяжение во всех направлениях на 30% [1139, 1202, 1213, 1251, 1252]. Трупная или аутологичная широкая или височная фасция биологически стабильны и обладают механическим сопротивлением [1253–1255].

В последние годы стали более популярными ксенографты. Подслизистый слой тонкой кишки (SIS, ксеногенный трансплантат на основе коллагена I типа, полученный из подслизистого слоя тонкой кишки свиней) стимулирует регенерацию тканей и поддерживает рост эндотелиальных клеток, что приводит к формированию структурно и функционально похожей ткани [1256–1265]. Как указано выше, перикард (в этом случае бычий) обладает сопротивлением к тракции и адаптируемостью, а также хорошо приживается [1233, 1266–1269]. Пластика коллагеновой губкой (TachoSil®) имеет несколько преимуществ, включая уменьшение времени операции, простую хирургическую технику и дополнительный гемостатический эффект [1270–1275].

Учитывая повышенный риск инфицирования, вторичного воспаления, приводящего к фиброзу, контрактуры трансплантата и возможных аллергических реакций, не рекомендуется использовать синтетические трансплантаты, включая полиэстер (Dacron®) и политетрафторэтилен (Gore-Tex®) [1178, 1276–1279].

Ряд авторов рекомендуют для улучшения функциональных результатов проводить послеоперационную реабилитацию полового члена. Например, описана вакуумная и тракционная терапия для профилактики потери длины полового члена до 1,5 см [1280]. Кроме того, ежедневный прием на ночь ингибиторов ФДЭ-5 позволяет усилить ночные эрекции, кровоснабжение трансплантата и минимизировать развитие ЭД [1281]. После заживления раны рекомендуется проводить массаж и растяжение полового члена.

[[tablXII-32]]
[caption="Таблица 32. "]
.Результаты несравнительных исследований по удлинению белочной оболочки при болезни Пейрони [1139, 1178, 1202, 1203, 1207-1275, 1282, 1283]
[cols=",,,,,,",options="header",]
|===
|
^.^|Год публикации
^.^|Число пациентов/исследований
^.^|Эффективность (%)*
^.^|Выпрямление полового члена (%)*
^.^|Развитие ЭД (%)*
^.^|Наблюдение (месяцы)*

7+|*Аутологичные трансплантаты*

|Дерма
|1974–2019
|718/12
|81,2% (60–100)
|59,9% (40–75)
|20,5% (7–67)
|6–180

|Венозный трансплантат
|1995–2019
|690/17
|85,6% (67–100)
|32,7% (0–100)
|14,8% (0–37)
|12–120

|Белочная оболочка
|2000–2012
|56/4
|85,2% (75–90)
|16,3% (13–18)
|17,8% (0–24)
|6–41

|Влагалищная оболочка
|1980–2016
|76/5
|86,2% (66–100)
|32,2% (0–83)
|9,6% (0–41)
|12–60

|Височная/широкая фасция
|1991–2004
|24/2
|100%
|0%
|0%
|3–10

|Слизистая щеки
|2005–2016
|137/7
|94,1% (88–100)
|15,2% (0–80)
|5,3% (0–10)
|12–45

7+|*Аллографты (трупные)*

|Перикард
|2001–2011
|190/5
|93,1% (56–100)
|23,1% (0–33)
|37,8% (30–63)
|6–58

|Широкая фасция
|2006
|14/1
|78,6%
|28,6%
|7,1%
|31

|Твердая мозговая оболочка
|1988–2002
|57/2
|87,5%
|30%
|17,4% (15–23)
|42–66

7+|*Ксенографты*

|Подслизистый слой кишечника свиньи
|2007–2018
|429/10
|83,9% (54–91)
|19,6% (0–66)
|21,9% (7–54)
|9–75

|Бычий перикард
|2002–2020
|318/6
|87,4% (76,5–100)
|20,1% (0–79,4)
|26,5% (0–50)
|14–67

|Бычья дерма
|2016
|28/1
|93%
|0%
|25%
|32

|Свиная дерма
|2020
|19/1
|73,7%
|78,9%
|63%
|85

|TachoSil®
|2002–2020
|529/7
|92,6% (83,3–97,5)
|13,4% (0–93)
|13% (0–21)
|0–63
|===

_* Данные представлены в виде средней взвешенной. В скобках указан диапазон._

В таблицах <<tablXII-31,31>> и <<tablXII-32,32>> представлены результаты операций по укорочению и удлинению белочной оболочки. Необходимо подчеркнуть, что к настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы оценивали хирургическое лечение болезни Пейрони. Операции по удлинению белочной оболочки связаны с высоким риском ЭД [1057]. Рецидив искривления может быть связан с проведением операции до стабилизации заболевания, реактивацией болезни Пейрони и использованием рассасывающихся швов (например, викрила), которые теряют свою силу до развития фиброза, позволяющего удерживать ткани. В связи с этим рекомендуется использовать только нерассасывающиеся или медленно рассасывающиеся швы (например, PDS). Проблема необходимости укрывать швы во избежание проблемного раздражения кожи полового члена решается при использовании медленно рассасывающихся швов (например, PDS) [1165]. Любая хирургическая операция, при которой проводится мобилизация дорзального СНП, может осложниться снижением чувствительности полового члена, что обычно связано с нейропраксией из-за повреждения сенсорных дорзальных нервов. Это осложнение встречается, как правило, при коррекции самой часто встречающейся дорзальной деформации с удлинением белочной оболочки либо при пластике более редкого вентрального искривления [1156].

[discrete]
====== 8.2.3.2.3. Имплантация пенильных протезов

К имплантации пенильных протезов обычно приступают при лечении болезни пейрони у мужчин с ЭД, особенно при отсутствии эффекта от ингибиторов ФДЭ-5 или интракавернозных инъекций [1057]. Хотя надувные протезы считаются более эффективными в общей популяции пациентов с ЭД, полужесткие протезы дают сопоставимые показатели удовлетворенности [1057, 1284, 1285]. По данным литературы, разные виды протезов не отличаются по эффективности [1286]. Хирург может и должен рекомендовать оптимальный вид протеза, но окончательный выбор остается за пациентом [692].

У большинства мужчин с искривлением легкой и средней степени имплантация цилиндрических протезов дает прекрасные результаты [1231, 1287]. При остаточном искривлении <30° дальнейшая коррекция не рекомендуется, поскольку протезы будут выступать в роли экстендеров, что приведет к полному выпрямлению полового члена в течение 6–9 месяцев. В случаях деформации >30° методом первой линии является интраоперационное моделирование полового члена над максимально надутыми протезами (сгибаемыми вручную на противоположной от искривления стороне в течение 90 секунд; при этом часто появляется «хруст») [1288, 1289]. Если после этого маневра сохраняется искривление >30°, следующим этапом необходимо выполнить разрез белочной оболочки с пластикой коллагеновой губкой (или без пластики при небольшом размере дефекта) или рассечь бляшку и выполнить пластику [1290–1295]. При большом размере дефекта его необходимо закрывать с использованием различных материалов (описаны выше), что будет препятствовать выпячиванию и рецидиву деформации из-за рубцевания дефекта [1296]. Риск осложнений (инфекционных, механических поломок) не превышает показатели в общей популяции. Следует помнить о небольшом риске перфорации уретры (3%) у пациентов с «моделированием» полового члена над протезами [1288].

В отдельных случаях с запущенными формами болезни Пейрони, ЭД и выраженным укорочением полового члена показано удлинение белочной оболочки с одновременной имплантацией протезов и восстановлением длины, например, по технике «скольжения» [1297]. Хотя данная техника не рекомендуется после описания некроза головки из-за одновременного выделения СНП и уретры, недавно описаны новые подходы, включая MoST (модифицированная техника скольжения), MUST (Multiple-Slit техника) или MIT (техника нескольких разрезов). Данные операции должны выполняться хирургами с большим опытом, работающими в высокоспециализированных центрах, после тщательного консультирования больного [1298-1301].

Хотя показатели удовлетворенности после установки пенильных протезов в общей популяции достаточно высокие, у пациентов с болезнью Пейрони они значительно ниже. Тем не менее после хирургического лечения снижается частота депрессии (с 19,3 до 10,9%) [1302]. Основная причина неудовлетворенности после имплантации протезов в общей популяции заключается в укорочении полового члена. По этой причине необходимо информировать пациентов с болезнью Пейрони, что пенильные протезы не предназначены для восстановления длины полового члена [1302, 1303].

[discrete]
====== 8.2.3.2.4. Резюме по данным литературы по хирургическому лечению искривления полового члена

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Хирургическое лечение болезни Пейрони показано только пациентам со стабильной фазой и функциональными нарушениями
|2b

|У пациентов с сопутствующей ЭД при неэффективности медикаментозной терапии методом выбора является установка пенильных протезов с или без дополнительных маневров для выпрямления полового члена
|2a

|В остальных случаях при выборе операции по укорочению или удлинению белочной оболочки необходимо учитывать длину полового члена, ригидность эрекции, степень искривления, наличие сложных деформаций и выбор пациента
|3
|===

[discrete]
====== 8.2.3.2.5. Рекомендации по хирургическому лечению искривления полового члена

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Хирургическое лечение болезни Пейрони показано при стабилизации в течение не менее 3 месяцев (без болевого синдрома или прогрессирующего искривления) и обычно проводится через 12 месяцев после появления симптомов, если деформация мешает жить половой жизнью
|Сильная

|Перед операцией необходимо оценить длину полового члена, степень искривления, эректильную функцию (включая эффективность фармакотерапии при ЭД) и ожидания пациента
|Сильная

|Операции по укорочению белочной оболочки считаются методом первой линии при врожденном искривлении полового члена и болезни Пейрони у пациентов с достаточной длиной и ригидностью полового члена, небольшим искривлением и отсутствием специфических деформаций (по типу «песочных часов», винта). Тип операции зависит от предпочтений хирурга и пациента, поскольку не показано превосходства какого-либо из методов
|Сильная

|Пластика с использованием трансплантата является предпочтительным методом у пациентов с нормальной эрекцией, недостаточной длиной полового члена, тяжелым искривлением и наличием специфических деформаций (по типу «песочных часов», винта). Тип трансплантата зависит от предпочтений хирурга и пациента, поскольку не показано превосходства какого-либо из материалов
|Слабая

|Необходимо с осторожностью применять технику скольжения, поскольку она связана с высоким риском серьезных осложнений (например, некроза головки)
|Сильная

|При реконструктивных операциях по поводу болезни Пейрони не следует использовать синтетические трансплантаты
|Сильная

|Пациентам с болезнью Пейрони и ЭД при неэффективности фармакотерапии показана имплантация пенильных протезов с дополнительными маневрами (моделирование, пликация, рассечение или иссечение бляшки с пластикой трансплантатом)
|Сильная
|===

====== 8.2.2.3. _Лечебный алгоритм_

Как указано выше, в активной фазе заболевания большинство методов лечения носят экспериментальный характер или не имеют убедительной научной базы. При болевом синдроме показаны НУВТ, тадалафил и НПВС. Тракционная терапия имеет хорошую эффективность в случае искривления или укорочения полового члена.

При стабилизации заболевания показаны инъекции в бляшку (преимущественно клостридиальных коллагеназ) или хирургическое лечение. Инъекции в бляшку позволяют сократить показания к операции или изменить технику, но они показаны только после тщательного информирования пациента, включая обсуждение экономической целесообразности.

Выбор оптимального метода хирургической коррекции искривления полового члена зависит от предоперационной оценки длины, степени искривления и состояния эректильной функции. При отсутствии сложной деформации и небольшом искривлении методом выбора остаются операции по укорочению белочной оболочки. Обычно такие показания имеются у больных с врожденным искривлением полового члена. При тяжелом искривлении или сложной деформации (по типу «песочных часов», винта), а также значительном укорочении полового члена больным с хорошей эректильной функцией (в особенности без лекарственной терапии) показаны операции по удлинению белочной оболочки с использованием вышеописанных трансплантатов. При наличии ЭД и отсутствии эффекта от фармакотерапии оптимальным вариантом считается имплантация надувных пенильных протезов с или без коррекции искривления полового члена (моделирование, пликация, рассечение или иссечение бляшки с пластикой трансплантатом). Алгоритм лечения представлен на рис. <<picXII-11,11>>.

[[picXII-11]]
[caption="Рис. 11. "]
.Алгоритм лечения болезни Пейрони
image::picXII-11.png[]

=== 9. Приапизм

*Поиск данных и ограничения*

Рабочая группа провела систематические обзоры по консервативному и хирургическому лечению ишемического и неишемического приапизма и отдельный обзор по ведению пациентов с приапизмом, связанным с серповидно-клеточной болезнью. Результаты систематических обзоров представлены ниже в рекомендациях, а здесь мы укажем основные ограничения включенных исследований.

В большинстве публикаций были аналогичные ограничения и методологические неточности: отсутствие опубликованных протоколов, контрольной группы, рандомизации и маскирования, ретроспективный характер, неполная информация по исходам и выборочное представление данных. Кроме того, в большинстве исследований была небольшая выборка, нестандартизированные характеристики и короткий период наблюдения (или он не описан). Как правило, в публикациях представлен опыт одного центра.

В литературе имеются различия в определении приапизма и исходов (разрешение и связанные с приапизмом осложнения) и лишь в части публикаций определения соответствовали четким критериям, установленным рабочей группой для систематического обзора. Как следствие, любые попытки сделать клинически значимые выводы и представить рекомендации, основанные на доказательствах, на основании систематического анализа литературы оказались трудной задачей. Данные ограничения отражают острую необходимость в четких и общепринятых определениях и исходах, которые в последующем будут применяться в исследованиях, чтобы можно было накопить убедительные научные данные и на их основе дать рекомендации для клинической практики.

Рабочая группа понимает ограничения, связанные с доказательствами, и в соответствии с подходом GRADE, введенным отделом рекомендаций ЕАУ перед тем, как представить рекомендации в окончательном виде (за/против, слабая/сильная), также учитывался баланс преимуществ и недостатков, наряду с желаниями, взглядами и предпочтениями пациентов.

Приапизм определяется как продолжительная эрекция, не связанная с сексуальной стимуляцией, которая не проходит самостоятельно. Он разделяется на ишемический, неишемический и перемежающийся.

==== 9.1. Ишемический приапизм (вено-окклюзивный, или приапизм низкого потока)

===== 9.1.1. _Эпидемиология, этиология, патофизиология и диагностика_

Ишемический приапизм характеризуется длительной эрекцией, сопровождающейся ригидностью кавернозных тел и уменьшением артериального притока по кавернозной артерии или его отсутствием [1304]. Ишемический приапизм – это наиболее частая форма, составляющая более 95% всех случаев [1304, 1305]. Он обычно сопровождается болью, ригидной эрекцией и отсутствием или снижением интракавернозного артериального притока, хотя проксимально определяется компенсаторный высокоскоростной кровоток с небольшим кровотоком дистально [1306]. При ишемическом приапизме наблюдаются временные изменения метаболического обмена в кавернозных телах, постепенно приводящие к гипоксии, гиперкапнии, гликопении и ацидозу [1307, 1308].

Ишемический приапизм длительностью более 4 часов считается вариантом синдрома сдавления, поскольку повышается давление в ограниченном пространстве кавернозных тел, что в значительной степени нарушает циркуляцию крови в трабекулярной ткани. Синдром сдавления требует экстренного лечения для минимизации потенциально необратимых последствий, включая некроз гладких мышц, фиброз кавернозных тел и перманентную ЭД [1309, 1310]. Длительность приапизма представляет собой наиболее сильный прогностический фактор развития ЭД. Вмешательство через 48–72 часа обычно помогает разрешить эрекцию и уменьшить боль, но оказывает незначительное влияние на сохранение эректильной функции в отдаленном периоде [1311].

При гистологическом исследовании через 12 часов наблюдается отек кавернозных тел, прогрессирующий до некроза эндотелия синусоидов, оголения базальной мембраны и адгезии тромбоцитов к 24 часам. Через 48 часов можно обнаружить тромбы в кавернозных синусах и некроз гладких мышц с трансформацией в фибробласто-подобные клетки [1312]. Следовательно, через 48 часов происходят необратимые ишемические изменения. В исследовании типа «случай – контроль», в котором сравнивали биопсию кавернозных тел у пациентов с приапизмом длительностью 48–72 часа и аутопсийное исследование ткани полового члена, показана меньшая пропорция гладких мышечных волокон с увеличением количества эластических волокон и коллагена [1309, 1313].

В отношении патофизиологии в большинстве случаев не выявляется специфической причины [1304, 1314]. Ишемический приапизм может развиваться у пациентов с серповидно-клеточной болезнью, гематологическими дискразиями, неопластическими синдромами и при использовании различных препаратов (интракавернозная терапия простагландином E1) (табл. <<tablXII-33,33>>). Другой причиной является интракавернозное введение вазоактивных препаратов (0,4–35%) [585, 1304, 1309, 1315, 1316]. Комбинация на основе папаверина связана с самым высоким риском [1317], а при введении простагландина E1 частота приапизма не превышает 1% [1318].

По данным литературы, чаще всего лекарственно-индуцированный приапизм связан с антипсихотиками второго поколения (33,8%), другими препаратами (11,3%) и альфа-адреноблокаторами (8,8%) [1319]. После появления на рынке ФДЭ-5 описано несколько случаев приапизма [1304]. В исследовании FDA Adverse Reporting System Public Dashboard показано, что приапизм, вызванный ингибиторами ФДЭ-5, составляет всего 2,9% случаев лекарственно-индуцированного приапизма. При этом у большинства мужчин были другие факторы риска, поэтому остается непонятным, могут ли ингибиторы ФДЭ-5 сами по себе вызвать ишемический приапизм [1304]. Поскольку в большинстве случаев, когда приапизм развился после приема ингибиторов ФДЭ-5, имелись другие этиологические факторы, сами по себе эти препараты не рассматриваются в качестве отдельного фактора риска. Серповидно-клеточная болезнь – это наиболее частая причина ишемического приапизма в детском возрасте, составляющая до 63% случаев, а у взрослых она является этиологическим фактором в 23% случаев [1318], с пожизненной вероятностью развития ишемического приапизма 29–42% (УД: 4) [1318, 1320, 1321].

Механизм развития приапизма у мужчин с серповидно-клеточной болезнью включает нарушение функции нескольких сигнальных путей, что приводит к снижению ингибирования вазодилатации гладких мышц кавернозных тел под действием NO-синтазы и ROCK-сигнального пути, а также усиление окислительного стресса, связанного с сигнальным путем НАДФ-Н оксидазы. Избыточный уровень аденозина и повышенная регуляция опиорфинов в ответ на гипоксию снижают экспрессию и активность гена ФДЭ-5 и биодоступность NO в половом члене. Избыточный окислительный/нитрозативный стресс и снижение активности сократительного сигнального пути RhoA/Rho-киназы также обусловливает развитие приапизма. В отличие от традиционного мнения при физиологическом уровне тестостерон не вызывает приапизм, а скорее поддерживает гомеостаз полового члена и способствует нормальной эректильной функции [1322, 1323]. Дефицит тестостерона является противоречивым фактором риска: он часто выявляется у пациентов с серповидно-клеточной болезнью, но последние данные свидетельствуют о том, что не является сам по себе фактором риска приапизма [1324].

В редких случаях приапизм развивается в результате метастатического и местного прорастания, но он, как правило, связан с инфильтративным процессом, чаще всего при опухолях мочевого пузыря и ПЖ [1325]. В крупном ретроспективном исследовании, включавшем 412 пациентов с ишемическим приапизмом, из 11 больных со злокачественными опухолями (3,5%) в семи случаях наблюдалась местная инвазия, а в четырех приапизм развился вторично к лейкемии [1326]. Поскольку рекомендации по фармакологическому лечению для таких пациентов неприменимы, им необходимо выполнять МРТ и проводить симптоматическое лечение первичной опухоли. В отдельных случаях при неэффективности паллиативного лечения в купировании болевого синдрома показана пенэктомия.

Частичный приапизм, или идиопатический частичный тромбоз полового члена, встречается очень редко. Он является подтипом приапизма, ограниченным одной ножкой, при котором не развивается ишемия, а образуется тромб в кавернозном теле. Его этиология неизвестна, но к сегментарному тромбозу могут приводить езда на велосипеде, травма, прием препаратов, половой акт, гематологические заболевания или альфа-блокаторы [1327]. Другим фактором риска является врожденная сеть в кавернозных телах [1328].

[[tablXII-33]]
[caption="Таблица 33. "]
.Потенциальные этиологические факторы ишемического приапизма
[cols=",,,,,,",options="header",]
|===
^.^|Идиопатический
^.^|Гематологические дискразии Сосудистые и другие нарушения
^.^|Инфекция (вызванный действием токсинов)
^.^|Метаболические нарушения
^.^|Нейрогенные нарушения
^.^|Опухоли (метастазы или местное прорастание)
^.^|Лекарственные препараты

|
a|* серповидно-клеточная анемия
* талассемия
* лейкемия
* множественная миелома
* вариант гемоглобина олмстеда
* жировая эмболия при переедании
* гемодиализ
* недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы
* мутация фактора V Лейдена
* васкулиты (например, пурпура Шенлейна–Геноха; болезнь Бехчета; синдром антифосфолипидных антител)
a|* жало скорпиона
* укус паука
* бешенство
* малярия
a|* амилоидоз
* болезнь Фабри
* подагра
a|* сифилис
* повреждение спинного мозга
* синдром конского хвоста
* автономная нейропатия
* грыжа поясничного отдел
* стеноз позвоночного канала
* инсульт
* опухоли головного мозга
* спинальная анестезия
a|* ПЖ
* уретры
* яичка
* мочевого пузыря
* прямой кишки
* легкого
* почки
a|* Вазоактивные препараты (папаверин, фентоламин, простагландин Е1/алпростадил, комбинация интракавернозных препаратов)
* альфа-адреноблокаторы (празозин, теразозин, доксазозин, тамсулозин)
* Седативные препараты (гидроксизин)
* Антикоагулянты (гепарин, варфарин)
* Антидепрессанты и антипсихотические препараты (тразодон, бупропион, флуоксетин, сертралин, литий, клозапин, рисперидон, оланзапин, хлопромазин, тиоризадин, фенотиазиды и метилфенидат)
* антигипертензивные препараты (гидралазин, гуанетидин, пропранолол)
* Гормоны (аналоги ГНРГ, тестостерон)
* Запрещенные препараты (алкоголь, марихуана, кокаин (интраназально и топически), крэк, кокаин)
|===

====== 9.1.1.1. _Резюме по данным литературы по эпидемиологии, этиологии и патогенезу ишемического приапизма_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Чаще всего встречается ишемический приапизм, составляющий более 95% случаев
|1b

|Ишемический приапизм в подавляющем большинстве случаев считается идиопатическим, а серповидно-клеточная болезнь – это наиболее частая причина в детском возрасте
|1b

|Ишемический приапизм встречается относительно часто (до 5%) после интракавернозного введения комбинированных препаратов на основе папаверина, но редко наблюдается при монотерапии простагландином E1 (<1%)
|2a

|Приапизм редко развивается у мужчин, принимающих ингибиторы ФДЭ-5 типа; в литературе описаны единичные случаи
|1a
|===

===== 9.1.2. _Диагностика_

[[picXII-12]]
[caption="Рис. 12. "]
.Дифференциальная диагностика приапизма
image::picXII-12.png[]

====== 9.1.2.1. _Анамнез_

Краеугольный камень в диагностике приапизма – это тщательный сбор анамнеза [1304, 1329]. Он должен включать информацию о наличии серповидно-клеточной болезни или других гематологических нарушений [1330, 1331], травме таза, половых органов или промежности. Сексуальный анамнез включает полное описание длительности эрекции, наличия и выраженности боли, приема препаратов, наличия приапизма в анамнезе и состояния эректильной функции до последнего эпизода приапизма (табл. <<tablXII-34,34>>). Анамнез помогает определить тип приапизма (табл. <<tablXII-35,35>>). Ишемический приапизм проявляется прогрессирующей болью и ригидностью полового члена, а неишемический часто протекает безболезненно с неполной эрекцией.

[[tablXII-34]]
[caption="Таблица 34. "]
.Ключевые моменты при сборе анамнеза у пациента с приапизмом (адаптировано из Broderick и соавт. [1304])
[cols="",options="header!",]
|===

|Длительность эрекции
|Наличие и выраженность боли
|Предыдущие эпизоды приапизма и метод лечения
|Состояние эректильной функции, особенно использование препаратов для улучшения эрекции или питательных добавок
|Медицинские и запрещенные препараты
|Серповидно-клеточная болезнь, гемоглобинопатии, состояние гиперкоагуляции, васкулиты
|Травма таза, промежности или полового члена
|===

====== 9.1.2.2. _Физикальное исследование_

При ишемическом приапизме кавернозные тела полностью ригидные и напряженные, но головка полового члена мягкая. Пациент предъявляет жалобы на боль. При осмотре таза можно выявить признаки злокачественной опухоли тазовых органов или мочеполовой системы [1326].

====== 9.1.2.3. _Лабораторная диагностика_

Лабораторная диагностика должна включать общий анализ крови, лейкоцитарную формулу, тромбоциты и коагулограмму для оценки анемии и выявления гематологических изменений [1304, 1329]. Хотя в бразильском исследовании геномных ассоциаций показано, что с приапизмом связаны четыре однонуклеотидных полиморфизма в LINC02537 и NAALADL2, не рекомендуется проводить генетический анализ в рутинной клинической практике [1332].

При ишемическом приапизме из кавернозных тел аспирируют темную кровь (табл. <<tablXII-35,35>>) (УД: 2b). Анализ газового состава крови необходим для дифференциальной диагностики артериального и ишемического приапизма (табл. <<tablXII-36,36>>). В зависимости от данных анамнеза, клинических и лабораторных показателей могут потребоваться дополнительные исследования, включая специфические анализы для выявления серповидно-клеточной болезни или других гемоглобинопатий (электрофорез гемоглобина).

====== 9.1.2.4. _Методы визуализации полового члена_

При обследовании пациентов с приапизмом рекомендуется проводить узи полового члена и промежности в режиме цветного доплера, поскольку оно позволяет дифференцировать артериальный и ишемический приапизм в качестве альтернативы или дополнения к анализу газового состава крови [1306, 1333–1335] (УД: 2b). УЗИ в режиме цветного доплера позволяет диагностировать фистулу с чувствительностью 100% и специфичностью 73% [1335].

При ишемическом приапизме цветное дуплексное УЗИ полового члена следует проводить до аспирации крови, поскольку она вызывает изменения кровотока, которые можно ошибочно принять за нормальный вариант [1336].

При ишемическом варианте на УЗИ в режиме цветного доплера не определяется тока крови в кавернозных артериях. Эффективная детумесценция сопровождается появлением волнообразного кровотока в кавернозной артерии [1304, 1335, 1337]. После аспирации может развиваться реактивная гиперемия с высоким артериальным притоком, что может привести к ошибочной диагностике артериального приапизма.

Роль МРТ в диагностике приапизма остается противоречивой. При ишемическом приапизме метод помогает оценить сохранность кавернозных тел и наличие фиброза полового члена. В частности, при рефрактерном приапизме или позднем обращении (>48 часов) можно косвенно оценить сохранность гладких мышц. В проспективном исследовании 38 пациентов с ишемическим приапизмом чувствительность МРТ в прогнозировании некроза гладких мышц составила 100%, что подтверждено биопсией кавернозных тел [1336]. В этом исследовании у всех больных с сохранными гладкими мышцами по данным МРТ при последующем наблюдении сохранилась эректильная функция, а остальным пациентам была выполнена ранняя установка пенильных протезов.

[[tablXII-35]]
[caption="Таблица 35. "]
.Основные признаки приапизма (адаптировано из Broderick и соавт. [1304])

[cols="2,^1,^1",options="header",]
|===
^.^|
^.^|Ишемический приапизм
^.^|Артериальный приапизм

|Полная ригидность кавернозных тел
|Обычно
|Редко

|Боль в половом члене
|Обычно
|Редко

|Изменение газового состава крови в половом члене
|Обычно
|Редко

|Гематологические нарушения
|Обычно
|Редко

|Интракавернозные инъекции в анамнезе
|Иногда
|Иногда

|Травма промежности
|Редко
|Обычно
|===

[[tablXII-36]]
[caption="Таблица 36. "]
.Обычные показатели газового состава крови (адаптировано из Broderick и соавт. [1304])
[cols="4,^1,^1,^1",options="header",]
|===
^.^|Источник
^.^|pO~2~ (мм рт. ст.)
^.^|pCO~2~ (мм рт. ст.)
^.^|pH

|Нормальная артериальная кровь (комнатная температура)
|>90
|<40
|7,40

|Нормальная смешанная венозная кровь (комнатная температура)
|40
|50
|7,35

|Ишемический приапизм (первая аспирированная кровь)
|<30
|>60
|<7,25
|===

====== 9.1.2.5. _Рекомендации по диагностике ишемического приапизма_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Тщательный сбор анамнеза – это ключевой момент в диагностике, который позволяет определить тип приапизма
|Сильная

|В диагностику приапизма обязательно входит физикальное исследование наружных половых органов, промежности и живота
|Сильная

|Лабораторная диагностика должна включать общий анализ крови, лейкоцитарную формулу, тромбоциты и коагулограмму. В зависимости от данных анамнеза, клинических и лабораторных показателей могут потребоваться дополнительные исследования. У детей с приапизмом необходимо исключать все возможные причины
|Сильная

|Анализ газового состава аспирированной крови из кавернозных тел позволяет дифференцировать ишемический и артериальный приапизм
|Сильная

|УЗИ полового члена и промежности в режиме цветного допплера позволяет дифференцировать артериальный и ишемический приапизм в качестве альтернативы или дополнения к анализу газового состава крови
|Сильная

|При длительном эпизоде ишемического приапизма или рефрактерном приапизме МРТ полового члена позволяет прогнозировать сохранность гладких мышц кавернозных тел
|Слабая

|Селективная артериография срамной артерии показана только для лечения артериального приапизма
|Сильная
|===

===== 9.1.3. _Лечение приапизма_

Острый ишемический приапизм – это неотложное состояние, требующее экстренного лечения, которое необходимо проводить пошагово. Цель любого метода лечения – восстановить состояние детумесценции и купировать боль, чтобы предотвратить необратимое повреждение кавернозных тел и развитие ЭД.

[[picXII-13]]
[caption="Рис. 13. "]
.Лечение ишемического приапизма
image::picXII-13.png[]

====== 9.1.3.1. _Консервативное лечение_

В приложении 1 представлены исследования, которые выбраны после скрининга тезисов и включены в литературный обзор по консервативному лечению. Большая часть исследований имели ретроспективный характер с небольшой выборкой без описанного протокола. Кроме того, при анализе следует учитывать ряд ограничений, например небольшое число пациентов, отсутствие четких определений заболевания, методов лечения и результатов, короткий период наблюдения (или отсутствие) и выборочное представление результатов. По этой причине невозможно дать рекомендации на основании убедительных доказательств. Результаты систематического обзора свидетельствуют о больших различиях в эффективности консервативного лечения, при этом частота сексуальной дисфункции и осложнений представляется невысокой, хотя она описана не во всех исследованиях. Следует отметить, что у большинства пациентов, включенных в обсуждаемые ниже исследования по хирургическому лечению, консервативное лечение было неэффективным. Неточности при отборе пациентов, которые по определению имеются в исследованиях по хирургическому лечению и исследованиях с одной группой, затрудняют точную оценку истинной эффективности консервативного лечения.

[discrete]
====== 9.1.3.1.1. Методы лечения первой линии

При длительности ишемического приапизма более 4 часов настоятельно рекомендуется использовать методы первой линии до перехода к хирургическому лечению (УД: 4). Напротив, при длительности эрекции более 48 часов методы первой линии позволяют разрешить приапизм, но они малоэффективны в сохранении эректильной функции (УД: 4). Вероятно, это связано с необратимым повреждением гладких мышц, которое развивается примерно после 48 часов гипоксии [1309–1311]. В модели приапизма in vitro показано, что существует временной диапазон для терапевтических вмешательств, после которого восстановление функции эректильной ткани маловероятно из-за необратимого повреждения гладких мышечных клеток [1307]. В подтверждение этих данных в исследовании 50 пациентов с ишемическим приапизмом, которым проведено успешное лечение, показан значительный риск ЭД при длительности эпизода более 48 часов [1309].

В литературе описано несколько методов первой линии, включая физические упражнения, эякуляцию, обкладывание льдом, холодные ванны и клизмы холодной водой [1304], однако данные по их эффективности неубедительны, и они могут провоцировать кризис у пациентов с серповидно-клеточной болезнью. Лишь в единичных публикациях описана эффективность консервативных методов в режиме монотерапии. В небольшом исследовании после клизмы с холодной водой приапизм разрешился в 6 из 10 случаев [1338]. В другом исследовании (n = 122) эффективность охлаждения полового члена и промежности и подъема по ступенькам при длительности приапизма более 6 часов составила 24,5% [1320]. При развитии приапизма у пациентов с серповидно-клеточной болезнью рекомендуется осуществлять тесное взаимодействие с гематологом для определения оптимальной тактики лечения.

Частичный приапизм обычно разрешается самостоятельно после обезболивания, и в таких случаях редко требуется хирургическое лечение [1339].

[discrete]
====== 9.1.3.1.2. Обезболивание полового члена/системная анальгезия

В ряде случаев можно провести аспирацию крови с интракавернозным введением симпатомиметиков без анестезии. Тем не менее при выраженной боли в половом члене может потребоваться обезболивание. Хотя анестезия может быть неэффективной при ишемической боли, кожная анестезия облегчает последующие вмешательства. Варианты анестезии полового члена/системной анальгезии включают:

* дорзальный нервный блок;
* пенильный блок по окружности;
* подкожный местный блок ствола полового члена;
* пероральные седативные препараты (у детей).

[discrete]
====== 9.1.3.1.3. Аспирация ± промывание физиологическим раствором

Первым вмешательством при приапизме длительностью более 4 часов должна быть аспирация из кавернозных тел (УД: 4) для дренирования застоявшейся крови, которая позволяет устранить синдром сдавления в половом члене. Аспирацию крови можно проводить интракорпоральным доступом через головку или перкутанным доступом на латеральной части ствола полового члена, используя сосудистый катетер размером 16G или 18G или иглу типа «бабочка». Для дренирования кавернозных тел необходимо провести иглу через кожу, подкожные ткани и белочную оболочку (УД: 4).

Некоторые врачи одновременно используют два сосудистых катетера или иглы типа «бабочка» для ускорения аспирации, а также для симультанной аспирации и промывания физиологическим раствором [1320] (УД: 4). Аспирацию необходимо продолжать до появления ярко-красной, оксигенированной крови (УД: 4).

В ряде серий наблюдений описаны результаты методов первой линии, хотя в большинстве случаев аспирацию и ирригацию проводили в комбинации с интракавернозным введением симпатомиметиков. Как следствие, трудно сделать окончательные выводы по эффективности аспирации и ирригации в режиме монотерапии. В РКИ 70 пациентам с ишемическим приапизмом после интракавернозных инъекций длительностью более 6 часов проводились аспирация и ирригация при различной температуре растворов [1320]. Эффективность лечения составила 85%, и максимальные результаты получены после аспирации крови и введения физиологического раствора при температуре 10 °C.

Данный подход позволяет разрешить эпизод приапизма в 30% случаев. В настоящее время недостаточно данных, чтобы сделать вывод о том, что аспирация с последующим промыванием кавернозных тел эффективнее аспирации в виде монотерапии (УД: 4).

[discrete]
====== 9.1.3.1.4. Аспирация ± промывание физиологическим раствором в комбинации с интракавернозным введением фармакологических препаратов

Эта комбинации в настоящее время считается стандартом лечения ишемического приапизма [1304, 1340, 1341] (УД: 4). К фармакологическим препаратам относятся симпатомиметики или альфа-адреномиметики. Варианты симпатомиметиков для интракавернозного введения включают фенилэфрин, этилэфрин, эфедрин, эпинефрин, норэпинефрин и метараминол, которые эффективны более чем в 80% случаев [1304, 1340, 1342–1349] (УД: 2b). В редких случаях описано интракавернозное введение адреналина [1350]. В литературном обзоре американской ассоциации урологов показано, что эффективность введения симпатомиметиков в комбинации с аспирацией из кавернозных тел или ирригацией составляет 77% по сравнению с 58% при введении симпатомиметиков в режиме монотерапии [1341].

*Фенилэфрин*

Адреномиметики действуют на постсинаптические α1-адренорецепторы, стимулируя гладкие мышцы кавернозных тел и вазоконстрикцию артериол, что приводит к уменьшению притока крови в кавернозные тела [1351]. Более того, препараты данного класса также увеличивают венозный отток посредством стимуляции β2-адренорецепторов [1348].

Фенилэфрин представляет собой селективный α1-адреномиметик. В небольших сериях наблюдения показана его эффективность при интракавернозном введении с низким риском нежелательных явлений [1348, 1352]. Фенилэфрин считается препаратом выбора благодаря высокой селективности к альфа-1-адренорецепторам без сопутствующего ино- и хронотропного влияния на сердце, связанного с бета-агонистическим действием [1342, 1346, 1347] (УД: 4).

Фенилэфрин обычно растворяют в физиологическом растворе до концентрации 100–500 мкг/мл. Как правило, дозу 200 мкг вводят напрямую в кавернозные тела каждые 3–5 минут, до максимальной дозы 1 мг в течение не более 1 часа (УД: 4). У детей и пациентов с тяжелыми ССЗ используют более низкую концентрацию или объем (УД: 4).

В небольших ретроспективных сериях наблюдений использовали более высокие дозы фенилэфрина [1346, 1347, 1353, 1354] без каких-либо нежелательных явлений, но необходимо провести исследования для подтверждения их эффективности. По данным исследований in vitro, маловероятно, что более высокие дозы фенилэфрина будут эффективны при отсутствии эффекта на фоне стандартных доз, поскольку уже имеется выраженный апоптоз гладких мышц кавернозных тел [1355].

Использование фенилэфрина связано с возможными системными побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы [1304, 1340, 1342, 1343, 1346, 1347], поэтому рекомендуется измерять артериальное давление и пульс каждые 15 минут в течение 1 часа. Это особенно важно у пожилых мужчин с наличием ССЗ. После введения можно сдавить место инъекции и провести массаж кавернозных тел для улучшения распределения препарата.

Возможные побочные эффекты при интракавернозном введении фенилэфрина (и других симпатомиметиков) включают головную боль, головокружение, гипертензию, рефлекторную брадикардию, тахикардию, чувство «замирания» сердца и спорадические субарахноидальные кровотечения [380]. При интракавернозном введении симпатомиметиков требуется мониторинг артериального давления и пульса.

Учитывая, что при интракавернозном введении симпатомиметиков может развиваться артериальная гипертензия, рабочая группа пришла к выводу, что они противопоказаны пациентам, страдающим злокачественной или плохо контролируемой гипертензией, поскольку опубликованы случаи серьезных сердечно-сосудистых и неврологических осложнений при их применении у пациентов с приапизмом [1343, 1356, 1357]. Аналогично, имеются данные о том, что симпатомиметики вызывают гипертонический криз при комбинированном использовании с ингибиторами моноаминоксидазы, поэтому данная комбинация не рекомендуется [1358] (УД: 4).

*Этилэфрин*

Этилэфрин также является адренергическим препаратом, но он напрямую стимулирует α- и β-адренорецепторы [1341]. В большинстве публикаций описано его применение для лечения приапизма у пациентов с серповидно-клеточной болезнью, но также имеются небольшие серии наблюдений, свидетельствующие о его эффективности при ятрогенном приапизме [1359, 1360]. Этилэфрин – это второй наиболее часто используемый симпатомиметик, вводимый интракавернозно в концентрации 2,5 мг на 1–2 мл физиологического раствора [1343] (УД: 3).

*Метиленовая синь*

Метиленовая синь – это ингибитор гуанилатциклазы, которая может быть потенциальным ингибитором расслабления кавернозных тел, опосредованного эндотелием. Препарат используется для лечения непродолжительного эпизода лекарственно-индуцированного приапизма [1361, 1362] (УД: 3). Метиленовую синь необходимо вводить интракавернозно в дозе 50–100 мг [1361] с экспозицией в течение 5 минут. После этого ее аспирируют и сдавливают половой член еще на 5 минут [1362]. Побочные эффекты включают временное ощущение жжения и синюшное окрашивание полового члена после введения препарата.

*Адреналин*

Интракавернозное введение адреналина (2 мл раствора с концентрацией 1/100000 до пяти раз через 20-минутный период [1350]) применяется у пациентов с ишемическим приапизмом, связанным преимущественно с интракавернозным введением вазоактивных препаратов. В отдельных публикациях показано, что адреналин эффективен при небольшой длительности приапизма, и по данным небольшого исследования, эффективность при однократном введении превышает 50% с достижением показателя 95% при повторных инъекциях [1350, 1363] (УД: 3).

*Бета-2-агонисты*

Пероральный тербуталин – это бета-2-агонист с незначительной бета-1-агонистической и небольшой альфа-адренергической активностью. Для лечения ишемического приапизма длительностью более 2,5 часов после введения интракавернозного вазоактивных препаратов рекомендуется доза 5 мг. Механизм действия препарата полностью не изучен [1364–1366] (УД: 1b). Основное показание к его применению – профилактика рецидивирующих эпизодов продолжительной эрекции. Тербуталин необходимо применять с осторожностью у пациентов с ишемической болезнью сердца, увеличением объема циркулирующей крови, отеками и гипокалиемией [1366]. В многоцентровом проспективном исследовании другого β2-агониста – сальбутамола частота детумесценции при длительности эрекции более 3 часов после интракавернозного введения вазоактивных препаратов составила 34% [1367]. Необходимо получить более убедительные данные, чтобы рекомендовать пероральный сальбутамол для лечения ишемического приапизма.

*Антитромботические препараты*

Ramstein и соавт. представили ретроспективные данные по применению антитромботических препаратов (однократное подкожное введение гепарина или аспирина 325 мг) после аспирации из кавернозных тел с или без введения фенилэфрина. Антитромботическая терапия связана с уменьшением риска последующих эпизодов приапизма после аспирации и создания T-шунта при ее неэффективности. Следует отметить, что эти результаты получены в небольшой когорте пациентов (n = 18), дозы и типы препаратов отличались, а точная длительность приапизма не описана. В этой связи необходимо провести проспективные РКИ, чтобы можно рекомендовать антитромботические препараты для лечения ишемического приапизма в режиме моно- или комбинированной терапии [1368].

[[tablXII-37]]
[caption="Таблица 37. "]
.Медикаментозное лечение ишемического приапизма
[cols="1,3",options="header",]
|===
^.^|Препарат
^.^|Доза/инструкции по применению

|Фенилэфрин
a|* Интракавернозное введение 200 мкг каждые 3–5 минут
* Максимальная доза 1 мг в 1 час.
* Детям и пациентам с тяжелыми ССЗ рекомендуется более низкая доза

|Этилэфрин
a|* Интракавернозное введение (2,5 мг на 1–2 мл физиологического раствора)

|Метиленовая синь
a|* Интракавернозное введение 50–100 мг с экспозицией 5 минут. После этого проводится аспирация и половой член сдавливают еще на 5 минут.

|Адреналин
a|* Интракавернозное введение 2 мл раствора с концентрацией 1/100000 до 5 раз в течение 20 минут.

|Тербуталин
a|* Пероральный прием 5 мг при длительности эрекции более 2,5 часов после интракавернозного введения вазоактивных препаратов
|===

*Лечение приапизма, связанного с серповидно-клеточной болезнью*

Рабочая группа провела систематический обзор по лечению приапизма, связанного с серповидноклеточной болезнью. Лишь в ряде публикаций данную подгруппу больных оценивали отдельно, а в исследованиях со смешанной популяцией не описаны результаты лечения пациентов с серповидно-клеточной болезнью как подгруппы. В литературе отсутствует четкое и систематическое описание характеристик пациентов, методов лечения и исходов, а длительность наблюдения (если указана) в значительной степени варьирует. Следует отметить низкое качество исследований для выработки рекомендаций, основанных на доказательствах высокого уровня.

При ишемическом приапизме, связанном с серповидно-клеточной болезнью, обязательно необходимо проводить экстренное лечение (УД: 4). Этот подход похож на описанный для других типов ишемического приапизма и должен осуществляться совместно с гематологом [1355, 1369, 1370] (УД: 4).

Как и при других гематологических заболеваниях, необходимо проводить консультацию смежных специалистов [1369-1371]. Специфические мероприятия при лечении приапизма, связанного с серповидно-клеточной болезнью, включают внутривенную инфузию и парентеральное введение наркотических анальгетиков при подготовке больного к аспирации и ирригации кавернозных тел. Кроме того, рекомендуется дополнительная оксигенотерапия и подщелачивание крови бикарбонатами [1321, 1355].

У всех пациентов с серповидно-клеточной болезнью и острым приапизмом необходимо определять уровень аномального гемоглобина S. Также предлагается обменное переливание крови с целью увеличения доставки кислорода к тканям [1372]. При принятии решения о переливании крови, она должна быть Hb S-негативной, с типированием по Rh и Kell антигену [1373]. Тем не менее в настоящее время не получено убедительных данных, что само по себе переливание крови способствует разрешению приапизма. В систематическом обзоре показано, что среднее время до детумесценции после обменного переливания крови составило 11 дней по сравнению с 8 днями при стандартном лечении. Кроме того, описано 9 случаев синдрома ASPEN (сочетание серповидно-клеточной болезни, приапизма, обменного переливания крови и неврологического осложнения) [1374].

Рекомендации на основании консенсуса: обменное переливание крови не показано в качестве первичного метода лечения пациентов с серповидно-клеточной болезнью и ишемическим приапизмом.

В нескольких работах получены данные о серьезных неврологических осложнениях после переливания крови [1374], хотя в серии из 10 пациентов с приапизмом, связанным с серповидно-клеточной болезнью, показана безопасность обменного переливания крови [1372]. Учитывая это, рутинное обменное переливание не рекомендуется в качестве первичного метода, кроме случаев, когда есть риск симптомов, связанных с серповидно-клеточной болезнью (УД: 4). При неэффективности консервативного лечения может потребоваться обменное переливание, чтобы можно было провести общую анестезию для хирургического лечения [1375].

====== 9.1.3.2. _Хирургическое лечение_

*Поиск данных*

Большая часть исследований по хирургическому лечению были ретроспективные и нерандомизированные и в основном представлены сериями наблюдений по одному или двум типам операций, часто с небольшой выборкой (<20) (приложение 2). Пациенты в исследованиях имели различные характеристики, включая пропорцию больных, которым ранее проводилось консервативное лечение. Кроме того, имеются различия в описании эффективности и длительности наблюдения. Хирургические осложнения описаны не систематически. Авторы систематического обзора проанализировали специфические конечные точки (разрешение приапизма, сексуальную функцию и осложнения), если они были описаны. Однако из-за различий в данных необходимо с осторожностью подходить к прямому сравнению эффективности и отдаленных результатов.

[discrete]
====== 9.1.3.2.1. Методы лечения второй линии

Методы второй линии обычно включают хирургические вмешательства в виде создания шунтов или установки пенильных протезов при рефрактерном или ишемическом приапизме. Их необходимо проводить только при неэффективности консервативных методов (УД: 4). В настоящее время отсутствуют данные по времени, в течение которого можно проводить терапию первой линии до перехода к хирургическому лечению. Согласно консенсусу, рекомендуется использовать методы первой линии в течение не менее 1 часа перед проведением оперативного лечения (УД: 4).

О неэффективности методов первой линии и сохранении приапизма могут свидетельствовать различные клинические признаки: сохраняющаяся ригидность кавернозных тел, ацидоз и аноксия при анализе газового состава кавернозной крови, отсутствие кровотока по кавернозной артерии при УЗИ и увеличение интракавернозного давления [1376]. Хотя УЗИ в режиме цветного доплера при ишемическом приапизме может быть информативным, кровоток в половом члене может сохраняться даже в фазе тумесценции (УД: 4) [1377].

[discrete]
====== 9.1.3.2.1.1. Создание шунтов в половом члене

Цель шунтирования сосудов полового члена – восстановить венозный отток из кавернозных тел и в то же время нормализовать в них циркуляцию крови. Для этого при любом шунте создается окно в белочной оболочке кавернозных тел, которое можно анастомозировать с головкой, губчатым телом или веной для оттока крови (табл. 38) [1304, 1340, 1378].

Тип шунтирования зависит от предпочтений и опыта хирурга. Рекомендуется вначале использовать дистальные шунты, прежде чем переходить к созданию проксимальных (УД: 4). В ряде случаев можно выполнить МРТ с гадолинием [1336] и биопсию кавернозных тел для выявления некроза (при его наличии шунтирование будет малоэффективным), которые помогают определить тактику лечения и консультировать пациентов при рефрактерном приапизме или позднем обращении (>48 часов), особенно при определении показаний к ранней установке пенильных протезов (см. ниже).

Важно незамедлительно оценить эффективность любого типа хирургической коррекции ишемического приапизма путем визуального наблюдения или анализа газового состава крови из кавернозных тел (УД: 4) [1304, 1340, 1379, 1380]. УЗИ в режиме цветного доплера не всегда дает точную информацию из-за реперфузионного периода гиперемии после декомпрессии кавернозных тел [1377].

Частота восстановления эректильной функции после создания шунтов при продолжительном эпизоде приапизма очень низкая и напрямую связана со временем ишемии, исходной эректильной функцией и возрастом [1379–1381]. В литературе не опубликовано исследований высокого качества, посвященных оценке точной длительности приапизма перед шунтированием, при которой можно сохранить эректильную функцию. Если ишемический приапизм разрешается в течение 24 часов, функциональная эрекция сохраняется у 78–100% пациентов (с или без ингибиторов ФДЭ-5). Напротив, в других исследованиях показано, что при длительности приапизма более 36–48 часов происходит необратимое структурное и функциональное повреждение гладких мышц кавернозных тел с менее благоприятными результатами (ЭД развивается более чем в 90% случаев) [1379, 1382]. У пациентов с длительным эпизодом приапизма (36–48 часов) любая операция шунтирования позволяет только уменьшить боль без адекватного сохранения эректильной функции, поэтому следует предлагать раннюю установку протезов [1311, 1383].

Описано четыре типа операций по созданию шунтов [1304, 1341, 1378, 1383]. Небольшое число публикаций не позволяет дать рекомендации по более высокой эффективности какого-либо из вмешательств, но дистальные шунты менее инвазивны и реже приводят к ЭД, поэтому рекомендуются в качестве хирургического метода первой линии (табл. <<tablXII-38,38>>) (УД: 4).

*Чрескожные дистальные (кавернозно-гландулярные) шунты*

Операция Винтера: с помощью иглы для биопсии создается окно между головкой полового члена и кавернозным телом [1304, 1318, 1341, 1377, 1384] (УД: 3). Послеоперационные осложнения встречаются редко [1385]. Шунт Винтера относительно простой для выполнения, но имеет самую низкую эффективность из всех дистальных шунтов [1380]. Это связано с тем, что диаметр иглы Tru-Cut всего 1,6 мм (14–18 G), поэтому отверстие не может обеспечить повышенный приток крови после ишемии, что приводит к плохому оттоку, повышению интракавернозного давления и преждевременному закрытию шунта [1377].

Операция Эббеходжа заключается в создании нескольких окон в белочной оболочке между головкой и верхушкой каждого кавернозного тела с помощью лезвия скальпеля № 11, проведенного несколько раз чрескожно [1304, 1341, 1377, 1386, 1387] (УД: 3).

T-шунт формируют с двух сторон с помощью лезвия скальпеля № 10, проводимого вертикально через головку до полного доступа в кавернозное тело. Затем лезвие поворачивают на 90° от уретры и удаляют [1304, 1341, 1377, 1388] (УД: 3). При неэффективности манипуляцию можно повторить с другой стороны. После этого проводится туннелизация с помощью бужа 8/10 Ch, введенного через головку в кавернозное тело, при которой можно использовать УЗ-контроль, чтобы не повредить уретру [1388]. После расслабления полового члена необходимо ушить места вкола в головке. При длительности приапизма более 48 часов показана туннелизация 7 мм металлическим бужом или бужом Гегара 7/8. Эта процедура сочетает в себе преимущества дистального и проксимального шунта с проксимальным дренированием кавернозных тел и может нивелировать профибротический эффект застойной крови [1381, 1383, 1388].

*Открытые дистальные (кавернозно-гландулярные) шунты*

Операция Эль-Гораба: открытое иссечение циркулярного конического лоскута дистальной части белочкой оболочки через головку с последующим ушиванием кожи непрерывным швом рассасывающейся нитью. Поперечный разрез головки может нарушать приток артериальной крови, поскольку дистальная глубокая дорсальная артерия идет по головке в продольном направлении [1304, 1341, 1377, 1389–1391] (УД: 3).

Операция Бурнетта (маневр Снэйка): модификация кавернозно-гландулярного шунта Эльгораба включает ретроградное введение бужа Гегара 7/8 в дистальный конец каждого кавернозного тела через разрез Эль-Гораба на головке полового члена. После удаления бужа из кавернозного тела для облечения дренирования крови используют ручную компрессию полового члена в направлении от проксимального к дистальному. После детумесценции кожу головки ушивают, как при операции Эль-Гораба [1304, 1341, 1377, 1392, 1393] (УД: 3). Описанные осложнения включают раневую инфекцию, некроз кожи полового члена и уретро-кожный свищ [1393].

[[tablXII-38]]
[caption="Таблица 38. "]
.Методы хирургического лечения приапизма
[cols=",,,,,",options="header",]
|===
^.^|Исследование
^.^|n (шунтирование/шунтирование + туннелизация)
^.^|Длительность приапизма (шунтирование/шунтирование + туннелизация)
^.^|Тип операции
^.^|Эффективность (шунтирование/шунтирование + туннелизация)
^.^|Частота ЭД (шунтирование/шунтирование + туннелизация)

|Ercole и соавт. [1389]
|7 (7/0)
|2,6 дня/нет данных
|Операция Эль-гораба
|100%/нет данных
|57%/нет данных

|Macaluso и соавт. [1385]
|12 (12/0)
|58 часов/нет данных
|Шунт Винтера
|100%/нет данных
|17%/нет данных

|Nixon и соавт. [1380]
|14 (14/0)
|42 часа/нет данных
|Шунт Винтера
|14%/нет данных
|90%/нет данных

|Lund и соавт. [1387]
|18 (18/0)
|От 20 часов до 8 месяцев/нет данных
|Операция Эббеходжа
|61%/нет данных
|39%/нет данных

|Brant и соавт. [1388]
|13 (6/7)
|50 часов/80 часов
|T-шунт/T-шунт + туннелизация
|46%/92%
|16%/57%

|Segal и соавт. [1393]
|10 (0/10)
|Нет данных/60 часов
|Операция Эль-Гораба + туннелизация
|Нет данных/80%
|Нет данных/40%

|Zacharakis и соавт. [1383]
|45 (0/45)
|Нет данных/96 часов
|T-шунт + туннелизация
|Нет данных/64%
|Нет данных/93%

|Ortaç и соавт. [1381]
|19 (6/13)
|48 часов/70 часов
|T-шунт/T-шунт + туннелизация
|31%/94%
|83%/85%

|Всего
|138 (63/75)
|52 часа/76 часов
|
|60%/82%
|50%/68%
|===

*Открытые проксимальные (кавернозно-гландулярные) шунты*

Операция Квакелыса: через мошоночный или промежностный доступ создается проксимальный открытый шунт между губчатым и кавернозным телом. Наиболее частые осложнения включают развитие уретро-кавернозных свищей, стриктуры уретры или кавернозита [1304, 1341, 1378, 1394]. При промежностном доступе к луковице губчатого тела ниже риск повреждения уретры (УД: 3). Проксимальные шунты более инвазивны и чаще приводят к ЭД [1376].

*Декомпрессия кавернозных тел*

Недавно описано техника проксимальной декомпрессии кавернозных тел, которая имеет высокую эффективность, с целью не травмировать головку. Техника заключается во вскрытии проксимальной части кавернозных тел в сочетании с туннелизацией в проксимальном и дистальном направлении кончиком аспиратора [1395]. В когорте из 25 пациентов в 12 случаях перед этим выполнялся корпоро-гландулярный шунт. После односторонней декомпрессии рецидив развился у 2 больных из 25. Частота ЭД у 15 пациентов, которым проводилось наблюдение, составила 40%. Несмотря на перспективные результаты, декомпрессия кавернозных тел при рефрактерном приапизме может привести к задержке в имплантации протезов и неблагоприятным последствиям, включая укорочение полового члена и инфицирование протезов.

*Антитромботические препараты*

Операции шунтирования требуют рассечения белочной оболочки, вследствие чего коллаген может взаимодействовать с факторами свертывания крови и активировать каскад свертывания. Для устранения приапизма рекомендуется проводить антикоагулянтную терапию. При проведении периоперационной профилактики антикоагулянтами после неэффективной аспирации (325 мг ацетилсалициловой кислоты до операции, 5000 ЕД гепарина во время и 81 мг ацетилсалициловой кислоты + 75 мг клопидогреля в течение 5 дней после операции) риск рецидива приапизма снижается на 84% по сравнению с контрольной группой [1368].

*Венозные анастомозы/шунты*

Операция Грэйхака: заключается в мобилизации подкожной вены ниже места впадения в бедренную вену с формированием анастомоза с кавернозным телом «конец в бок». Венозные шунты могут осложняться развитием подкожно-бедренных тромбов и тромбоэмболией легочной артерии [1304, 1341, 1396–1398] (УД: 3).

*Немедленная имплантация пенильных протезов*

В приложении 3 представлены публикации, посвященные установке пенильных протезов. В основном это нерандомизированные ретроспективные серии наблюдений. Во всех исследованиях, кроме одного, пациентам вначале проводилось консервативное лечение. Во всех исследованиях описаны показатели разрешения приапизма, сексуальная функция и осложнения, несмотря на различный период наблюдения.

При рефрактерном к лечению ишемическом приапизме или его длительности более 48 часов обычно развивается полная ЭД, наряду с возможной деформацией полового члена. В этих случаях предлагается немедленная установка пенильных протезов [1399–1402] (УД: 3).

Ранняя имплантация пенильных протезов рекомендуется для избегания трудностей и осложнений, которые могут развиваться при отсроченной установке, когда уже наступили фиброзные изменения в кавернозных телах. Возможные осложнения, которые встречаются после ранней имплантации, включают дистальную эрозию и кавернозит [1399, 1401]. В редких случаях требуются повторные вмешательства [1399]. Ранняя установка протезов также позволяет сохранить размер полового члена и препятствует развитию искривления вследствие фиброза кавернозных тел. Позднее протезы можно заменить на надувные, которые также позволяют увеличить размер цилиндров [1403].

В настоящее время нет четких показаний к ранней имплантации пенильных протезов у больных с ишемическим приапизмом [1340].

Рекомендации консенсуса [1304] (УД: 4) относительные показания включают:

* длительность приапизма более 48 часов;
* неэффективность аспирации и интракавернозного введения симпатомиметиков (>48 часов);
* на МРТ или биопсии кавернозных тел имеются признаки некроза гладких мышц кавернозных тел [1304, 1399] (УД: 4);
* неэффективность дистальных и проксимальных шунтов (хотя при позднем обращении (>48 часов) имплантацию можно провести до формирования шунта).
* Рефрактерный приапизм у пациентов, которым проводится шунтирование.

Оптимальным временем для установки протезов считаются первые три недели после эпизода приапизма [1311, 1376, 1404]. Если выполнялось шунтирование, имплантацию следует выполнить в более поздние сроки, чтобы уменьшился отек, лучше заживала послеоперационная рана и был ниже риск инфицирования протеза. Перед имплантацией можно использовать вакуумную терапию, чтобы профилактировать фиброз и укорочение полового члена [1405].

Выбор типа протезов зависит от удобства для пациента, опыта хирурга, доступности и стоимости. К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы сравнивали эффективность и частоту осложнений полужестких и надувных пенильных протезов. Несмотря на более высокую частоту осложнений при приапизме, чем в общей популяции, хорошо мотивированным пациентам можно предложить раннюю установку надувных протезов после подробного консультирования, хотя в большинстве случаев целесообразнее выбрать полужесткие протезы, поскольку их легче установить, а небольшая длительность операции позволяет снизить риск инфекции. Другим вопросом при ранней установке надувных протезов является необходимость их ранней активации, чтобы избежать формирования фиброзной капсулы и сморщивания тканей. Ранняя активация препятствует искривлению и укорочению полового члена [1311].

*Операции при хронических осложнениях ишемического приапизма*

После ишемического приапизма могут наблюдаться структурные изменения, включая рубцевание полового члена, мегалофаллические деформации, укорочение и возможную потерю длины, связанную с некрозом и фиброзом кавернозных тел [1378, 1399, 1406, 1407]. Кроме того, часто развивается ЭД [1304, 1408]. К сожалению, даже успешное лечение приапизма при эффективности методов первой или второй линии не всегда позволяет профилактировать эти осложнения.

Имплантация пенильных протезов показана пациентам с серповидно-клеточной болезнью, которые не могут совершать половой акт из-за тяжелой ЭД и использовать другие методы для улучшения эректильной функции (ингибиторы ФДЭ-5, интракавернозные инъекции), поскольку они могут спровоцировать рецидив приапизма [1304, 1340]. При выраженном фиброзе кавернозных тел установка полужестких протезов выглядит предпочтительнее, чем надувных [1399] (УД: 3). В случае тяжелого течения приапизма, приводящего к разрушению полового члена с развитием сложных деформаций или даже потере ткани полового члена, могут потребоваться реконструктивные операции. В литературе описаны множественные корпоротомии, экскавация кавернозных тел, оптическая корпоротомия (техника Шеера), бужирование кавернотомом Carrion-Rosello, Uramix или Mooreville, иссечение рубцовой ткани и использование протезов меньшего размера, а также реконструкция с использованием лоскутов, если планируется одновременная установка протезов (УД: 3) [1382, 1409]. Ранняя имплантация пенильных протезов реже сопровождается инфекционными осложнениями (6–7 и 19–30%), укорочением полового члена (3 и 40%) и ревизией (9 и 27%) по сравнению с поздней установкой. Общие показатели удовлетворенности при ранней имплантации протезов выше (96%), чем при поздней (60%) [1311] (приложение 4).

[[picXII-14]]
[caption="Рис. 14. "]
.Алгоритм хирургического лечения приапизма
image::picXII-14.png[]

===== 9.1.4. _Резюме по данным литературы по лечению ишемического приапизма_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Ишемический приапизм – это неотложное состояние, при котором обязательно проводится экстренное лечение
|2b

|Цель лечения – достичь состояния детумесценции и купировать боль, чтобы избежать фиброза кавернозных тел
|3

|Сохранение эректильной функции напрямую зависит от длительности приапизма, возраста и исходных показателей
|2b

|Рекомендуется использовать фенилэфрин из-за его благоприятного профиля безопасности со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с другими препаратами. Он обычно разбавляется физиологическим раствором до концентрации 100–500 мкг/мл и вводится в дозе 200 мкг каждые 3–5 минут напрямую в кавернозные тела, до максимальной дозы 1 мг в течение не более 1 часа. У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском следует использовать низкие дозы. Настоятельно рекомендуется проводить динамическое наблюдение
|2b

|МРТ с гадолинием позволяет диагностировать некроз гладких мышц при рефрактерном приапизме или позднем обращении
|3

|Эффективность формирования шунтов оспаривается, и для выявления некроза гладких мышц можно выполнить биопсию кавернозных тел. Нельзя дать рекомендаций по более высокой эффективности какого-либо из типов шунтирования. Дистальные шунты менее инвазивны и реже вызывают ЭД
|2b

|Пери- и послеоперационная профилактика антикоагулянтами (325 мг ацетилсалициловой кислоты до операции, 5000 ед гепарина во время и 81 мг ацетилсалициловой кислоты + 75 мг клопидогреля в течение 5 дней после операции) снижает риск рецидива приапизма
|3

|При продолжительном эпизоде приапизма развитие ЭД неизбежно. Ранняя имплантация пенильных протезов связана с более низкой частотой инфекционных и других осложнений по сравнению с имплантацией в поздние сроки
|2b
|===

===== 9.1.5. _Рекомендации по лечению ишемического приапизма_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Лечение ишемического приапизма необходимо начинать как можно раньше (в течение 4–6 часов) и проводить его пошагово
|Сильная

|Первый шаг в лечении ишемического приапизма – декомпрессия кавернозных тел путем аспирации до появления свежей кров
|Сильная

|В случае лекарственно-индуцированного приапизма после интракавернозного введения вазоактивных препаратов для лечения ЭД в качестве первого шага можно заменить аспирацию крови интракавернозным введением симпатомиметиков
|Сильная

|При сохранении приапизма после аспирации следующий шаг – интракавернозное введение симпатомиметика
|Сильная

|При рецидиве приапизма после аспирации и интракавернозного введения симпатомиметика необходимо повторить эти шаги несколько раз, прежде чем перейти к хирургическому лечению
|Сильная

|Лечение ишемического приапизма, связанного с серповидно-клеточной болезнью, не отличается от лечения идиопатического ишемического приапизма. Рекомендуется проводить другие поддерживающие мероприятия (внутривенную инфузию, оксигенотерапию с подщелачиванием бикарбонатами, обменное переливание крови), но они не должны приводить к задержке основного лечения
|Сильная

|Хирургическое лечение рекомендуется только при неэффективности аспирации крови и интракавернозного введения симпатомиметиков
|Сильная

|Вначале показана установка дистальных шунтов, и при необходимости следует одновременно выполнить туннелизацию
|Слабая

|Проксимальные шунты показаны при неэффективности дистальных шунтов (<48 часов) или отказе пациентов от ранней установки пенильных протезов
|Слабая

|Пери- и послеоперационный прием антикоагулянтов снижает риск рецидива приапизма
|Слабая

|При длительности приапизма >48 часов или рефрактерном приапизме установка пенильных протезов выглядит более предпочтительной, чем проксимальные шунты
|Слабая

|При длительности приапизма более 48 часов или неэффективности инъекций и дистальных шунтов показана ранняя имплантация пенильных протезов
|Слабая

|Если выполнено шунтирование, необходимо отложить установку протезов, чтобы минимизировать риск инфекции и эрозии протезов
|Сильная

|Выбор типа протезов зависит от удобства для пациента, опыта хирурга, доступности и стоимости. Полужесткие протезы можно в последующем заменить на надувные
|Сильная

|Необходимо подробно информировать каждого пациента с длительным эпизодом рефрактерного приапизма о рисках и преимуществах установки протезов
|Слабая
|===

==== 9.2. Приапизм в особых случаях

===== 9.2.1. _Перемежающийся (рецидивирующий) приапизм_

====== 9.2.1.1. _Эпидемиология/этиология/патогенез_

Эпидемиологических исследований по перемежающемуся приапизму не проводилось [1410, 1411]. Рецидивирующий приапизм часто развивается у пациентов с серповидно-клеточной болезнью (42–64%) [1412, 1413] – у подростков и молодых мужчин частота приапизма составила 35%, из которых в 72% случаев наблюдался рецидивирующий приапизм [1410].

Этиология перемежающегося приапизма не отличается от этиологии ишемического. Серповидно-клеточная болезнь остается наиболее частой причиной перемежающегося приапизма. Кроме того, он может быть идиопатическим и в редких случаях связан с неврологическими нарушениями. У мужчин, у которых развивается острый ишемический эпизод, повышен риск развития перемежающегося приапизма, особенно при продолжительном течении (более 4 часов) [1408].

В ряде исследований предложены новые механизмы развития перемежающегося приапизма, включая воспаление, клеточную адгезию, метаболизм оксида азота, сосудистую реактивность и коагуляцию [1304, 1322, 1355, 1414, 1415]. Дефицит эндотелиальной NO приводит к снижению регуляции циклической гуанозинмонофосфат (цГМФ)-зависимой протеинкиназы и ФДЭ-5, вызывая нарушение регуляции тонуса гладких мышц кавернозных тел [1416]. Более того, снижение доступности NO сопровождается снижением активности RhoA (семейство генов гомологов Ras) и Rho-киназы, которые являются важными факторами расслабления полового члена, что приводит к нарушению сигнальных путей аденозина [1417]. Отсутствие механизмов регуляции цГМФ, наряду с уменьшением вазоконстрикции, вызывает снижение тонуса гладких мышц кавернозных тел с последующим его повышением и диспропорциональным ответом на стимулы. Аденозин, как и NO, является мощным вазодилататором и регулятором тумесценции полового члена. Его уровень повышается в условиях стресса, гипоксии и ишемии, что указывает на важную роль в патогенезе приапизма [1418]. Наконец, показана связь андрогенов с приапизмом, хотя она остается противоречивой [1419]. Андрогены играют важную роль в осуществлении центральных и периферических механизмов эрекции. Известно, что андрогены обусловливают регуляторную основу для экспрессии и активности NO-синтазы и ФдЭ-5 в различных структурах кавернозных тел [1420]. Как следствие, одним из вариантов лечения перемежающегося приапизма является снижение уровня тестостерона до гипогонадного уровня с целью ингибировать связанные с андрогенами механизмы, которые могут быть вовлечены в развитие рецидивирующего приапизма.

[discrete]
====== 9.2.1.1.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по эпидемиологии, этиологии и патогенезу перемежающегося приапизма

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Перемежающийся приапизм имеет такую же этиологию, как и ишемический, и при отсутствии лечения вызывает значительное повреждение полового члена. Самой частой причиной является серповидно-клеточная болезнь.
|3
|===

====== 9.2.1.2. _Классификация_

Перемежающийся приапизм, также описываемый как периодический или рецидивирующий, характеризуется повторяющимися болезненными эпизодами продолжительной эрекции, которая разрешается спонтанно с периодами детумесценции [1355, 1414]. Он протекает аналогично повторным эпизодам ишемического приапизма. Длительность эрекции при перемежающемся приапизме обычно меньше, чем при ишемическом типе [1341]. Со временем частота и/или длительность эпизодов приапизма могут увеличиваться и отдельные эпизоды иногда переходят в классический ишемический эпизод.

====== 9.2.1.3. _Диагностика перемежающегося приапизма_

[discrete]
====== 9.2.1.3.1. Анамнез

При диагностике обязательным является сбор анамнеза, который должен проводиться по принципам, описанным в табл. <<tablXII-34,34>>. В анамнезе обычно выявляются повторные эпизоды продолжительной эрекции. Такие эпизоды могут возникать несколько раз в день или раз в несколько месяцев, постоянно или после длительного интервала и имеют различную длительность, до нескольких месяцев и лет [1421]. Приапизм обычно развивается во время сна, а после просыпания не наступает детумесценция. Эпизоды перемежающегося приапизма в основном болезненны, и по этой причине пациенты обращаются за медицинской помощью. Приапизм может вызывать значительное нарушение психологического состояния, и больные испытывают печаль, смущение, страх и истощение [1422].

[discrete]
====== 9.2.1.3.2. Физикальное исследование

При перемежающемся приапизме определяется такая же ригидность полового члена и болезненность эрекции, как при ишемическом типе, но ее длительность, как правило, меньше. В промежутках между эпизодами обычно не выявляется изменений, но в некоторых случаях можно выявить признаки фиброза. Иногда половой член становится увеличенным – такое состояние называется мегалофаллосом.

[discrete]
====== 9.2.1.3.3. Лабораторная диагностика

Лабораторную диагностику проводят по тем же принципам, что и при других типах приапизма. Рекомендуется выявлять все возможные причины, а объем обследования зависит от данных анамнеза, физикального исследования и лабораторных изменений.

[discrete]
====== 9.2.1.3.4. Методы визуализации полового члена

Перемежающийся приапизм не имеет специфических признаков. Рекомендуется выполнить УЗИ полового члена и промежности в режиме цветного доплера и МРТ, поскольку они позволяют дифференцировать артериальный и ишемический приапизм.

[discrete]
====== 9.2.1.3.5. Рекомендации по диагностике приапизма

Аналогичны рекомендациям, приведенным в разделе 9.2.3.5. Перемежающийся приапизм является рецидивирующим или периодическим типом ишемического приапизма.

====== 9.2.1.4. _Лечение перемежающегося приапизма_

Основная цель лечения пациентов с перемежающимся приапизмом – профилактика последующих эпизодов, чего обычно удается достичь фармакологически. В большинстве случаев эффективна лекарственная терапия, целью которой является снижение частоты и тяжести последующих эпизодов. Лечение каждого острого эпизода не отличается от подходов при ишемическом приапизме: аспирация/промывание в комбинации с интракавернозным введением α-адреномиметиков. К сожалению, в литературе плохо описана эффективность и безопасность различных методов лечения. Так, большинство публикаций представляет собой небольшие серии случаев, и рабочей группы недоступны хорошо спланированные контролируемые исследования, посвященные эффективности и безопасности этих методов лечения [1321, 1355, 1414, 1421].

[discrete]
====== 9.2.1.4.1. α-адреномиметики

Результаты исследований свидетельствуют об умеренной эффективности ежедневного приема пероральных α-адреномиметиков в качестве профилактики перемежающегося приапизма [1423]. Побочные эффекты лекарственной терапии включают тахикардию и чувство «замирания» сердца. Для терапии первой линии можно использовать псевдоэфедрин, широко применяемый пероральный антиконгестант [1365]. Тем не менее его влияние на гладкие мышцы кавернозных тел до конца не изучено. Этилэфрин – это α-адреномиметик, успешно применяемый для профилактики перемежающегося приапизма, связанного с серповидно-клеточной болезнью. Он принимается перорально в дозе 50–100 мг/сут и имеет эффективность до 72% [1424–1426]. В плацебоконтролируемом РКИ, в котором изучали профилактическое применение этилэфрина и эфедрина, не показано различий по эффективности.

[discrete]
====== 9.2.1.4.2. Гормональные манипуляции для изменения уровня тестостерона

Цель гормональной терапии – снизить уровень тестостерона крови для подавления влияния андрогенов на эрекцию [1321, 1355, 1427]. Для этого используют агонисты или антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), антиандрогены или эстрогены [1428, 1429] (УД: 4). Возможные побочные эффекты включают приливы, гинекомастию, нарушение эректильной функции, снижение либидо и астению. Все препараты обладают схожим профилем эффективности (УД: 4), однако нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы при приеме эстрогенов ограничивают их клиническое применение. Альтернативными препаратами, которые обладают умеренной эффективностью, являются ингибиторы 5-альфа-редуктазы [1430, 1431] (УД: 3) и кетоконазол, противогрибковый препарат, который снижает синтез тестостерона в надпочечниках и яичках [1427, 1432] (УД: 4).

Длительность гормональной терапии для эффективного уменьшения числа рецидивов приапизма не определена. В настоящее время невозможно сделать выводы по эффективности, дозировкам и длительности терапии. В связи с этим необходимо проявлять осторожность при использовании гормональных препаратов у мальчиков препубертатного возраста или подростков. Необходимо консультировать пациентов у детских эндокринологов. Гормональные препараты могут оказывать контрацептивное влияние, нарушать естественное половое созревание, сперматогенез и фертильность. По этой причине необходимо проводить тщательное консультирование мужчин, которые желают завести ребенка. Учитывая возможные последствия терапии антиандрогенами для фертильности, следует обсуждать криоконсервацию сперматозоидов.

[discrete]
====== 9.2.1.4.3. Дигоксин

Дигоксин (сердечный гликозид с положительным инотропным влиянием) используют для лечения застойной сердечной недостаточности. Он регулирует тонус гладких мышц через несколько различных сигнальных путей, приводящих к детумесценции полового члена [1321, 1355, 1433]. Использование поддерживающей дозы дигоксина (0,25–0,5 мг/сут) при идиопатическом перемежающемся приапизме снижает число обращений в больницу и улучшает качество жизни [1355]. В небольшом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании показано, что прием дигоксина приводит к снижению сексуального влечения и возбуждения с сопутствующим снижением ригидности полового члена, не вызывая изменений уровня тестостерона, эстрогенов и ЛГ [1433] (УД: 2b). Частые побочные эффекты включают снижение либидо, анорексию, тошноту, рвоту, смятение, нечеткость зрения, головную боль, гинекомастию, сыпь и аритмию.

[discrete]
====== 9.2.1.4.4. Тербуталин

Тербуталин, бета-агонист, вызывающий вазодилатацию, приводит к расслаблению гладких мышц сосудов [1321, 1355]. При пероральном приеме он позволяет профилактировать перемежающийся приапизм, связанный с введением алпростадила. Частота детумесценции составляет 36% [1365] (УД: 3). В единственном плацебоконтролируемом РКИ (n = 68), включавшем пациентов с лекарственно-индуцированным приапизмом, частота детумесценции в группе тербуталина составила 42% по сравнению с 15% в группе плацебо [1366] (УД: 1b). Частые побочные эффекты включают нервозность, потливость, сонливость, чувство «замирания» сердца, головную боль, головокружение, приливы, тошноту и слабость.

[discrete]
====== 9.2.1.4.5. Габапентин

Габапентин обладает противосудорожным, антиноцицептивным и анксиолитическим действием и широко применяется в качестве анальгезирующего и противоэпилептического препарата. Предполагаемый механизм действия связан с ингибированием потенциал-зависимых кальциевых каналов, которые облегчают синаптическую передачу [1367], и снижением уровня тестостерона и ФСГ [1434]. Препарат принимается в 1427 400 мг 4 раза в сутки, до 2400 мг ежедневно, до полной детумесценции полового члена, с последующим приемом поддерживающей дозы 300 мг/сут [1435] (УД: 4). Частые побочные эффекты включают аноргазмию и нарушение эректильной функции.

[discrete]
====== 9.2.1.4.6. Баклофен

Баклофен – это производное гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), которое действует как миорелаксант и спазмолитик. Он может ингибировать развитие эрекции и эякуляции посредством ГАМК-активности и профилактировать рецидивные рефлексогенные или продолжительные эрекции при неврологических заболеваниях [1321]. Пероральный прием баклофена обладает небольшой эффективностью, и его обычно не используют при перемежающемся приапизме. Интратекальное введение препарата выглядит более эффективным [1355, 1436–1438] (УД: 4). Частые побочные эффекты включают сонливость, смятение, головокружение, слабость, усталость, головную боль, гипотензию и тошноту.

[discrete]
====== 9.2.1.4.7. Гидроксиуреа

Гидроксиуреа блокирует синтез ДНК за счет ингибирования рибонуклеотидредуктазы, которая останавливает клетки в S-фазе [1427, 1439]. Этот препарат обладает доказанной эффективностью при серповидно-клеточной болезни и улучшает ожидаемую продолжительность жизни [1369, 1440]. В литературе опубликовано недостаточно данных по профилактическому применению гидроксиуреи у пациентов с серповидно-клеточной болезнью и рецидивирующим приапизмом (УД: 3) [1427, 1439, 1441]. Возможные побочные эффекты включают олигоспермию и язвы нижних конечностей.

[discrete]
====== 9.2.1.4.8. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа

Низкие дозы ингибиторов ФДЭ-5 обладают парадоксальным эффектом в разрешении и профилактике перемежающегося приапизма, преимущественно у пациентов с идиопатическим типом и приапизмом, связанным с серповидно-клеточной болезнью (УД: 3) [1321, 1355, 1416, 1442-1446]. При использовании ингибиторов ФДЭ-5 для лечения приапизма важно помнить о том, что прием можно начинать только, когда половой член находится в состоянии детумесценции, но не во время острого эпизода. Эффективность наблюдается через неделю после начала систематического приема ингибиторов ФДЭ-5. В литературе не описано нарушения сексуальной функции (УД: 3). Действие ингибиторов ФДЭ-5 основано на повышении концентрации цГМФ в гладких мышцах на фоне нарушения функции NO. Это может привести к изменениям сигнального пути NO со снижением регуляции ФДЭ-5 в половом члене, что препятствует полному распаду цГМФ в кавернозных телах [1321, 1355, 1416, 1442].

[discrete]
====== 9.2.1.4.9. Интракавернозные инъекции

У некоторых пациентов с перемежающимся приапизмом, которые начали получать системную терапию для профилактики рецидива нежелательных эрекций, может не наблюдаться быстрого терапевтического эффекта. В таких случаях могут временно потребоваться интракавернозные самостоятельные инъекции симпатомиметиков на дому [1321, 1355]. Чаще всего используют фенилэфрин и этилэфрин (как описано выше для лечения ишемического приапизма) (УД: 3) [1304, 1341, 1411, 1425]. Основные побочные эффекты включают артериальную гипертензию, коронарную ишемию и аритмию.

Тканевой активатор плазминогена (ТАП) представляет собой секретируемую протеазу крови, которая превращает профермент плазминоген в плазмин, выступающий в роли фибринолитического фермента. В отдельных публикациях показано, что однократное интракавернозное введение ТАП эффективно для лечения перемежающегося приапизма [1427, 1447] (УД: 3). Самым частым побочным эффектом является небольшое кровотечение.

[discrete]
====== 9.2.1.4.10. Установка пенильных протезов

У пациентов с рефрактерным к лекарственной профилактике перемежающимся приапизмом, которые часто обращаются за неотложной помощью, сохраняется риск развития большого ишемического эпизода. С целью его профилактики можно установить пенильные протезы [1382, 1402, 1448]. При этом установку протезов не следует предлагать до консервативного лечения; она показана только тщательно отобранным пациентам в качестве метода последнего выбора [1382]. Больным со стойкой ЭД, связанной с перемежающимся приапизмом, необходимо с осторожностью проводить консервативное лечение (ингибиторы ФДЭ-5 или интракавернозные инъекции), поскольку оно может спровоцировать эпизод ишемического приапизма. В таких случаях следует обсуждать установку пенильных протезов [1382, 1449].

====== 9.2.1.5. _Резюме по данным литературы по лечению перемежающегося приапизма_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Основная цель лечения пациентов с перемежающимся приапизмом заключается в профилактике последующих эпизодов, для которой обычно используется лекарственная терапия
|2b

|Ингибиторы ФДЭ-5 обладают парадоксальным эффектом в разрешении и профилактике перемежающегося приапизма, в основном у пациентов с идиопатической формой или приапизмом, связанным с серповидно-клеточной болезнью
|3

|По другим системным препаратам (дигоксин, альфа-адреномиметики, баклофен, габапентин, тербуталин, гидроксиуреа) опубликовано недостаточно данных
|3
|===

====== 9.2.1.6. _Рекомендации по лечению перемежающегося приапизма_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Лечение каждого обострения не отличается от лечения ишемического приапизма
|Сильная

|Для профилактики последующих эпизодов можно использовать гормональную терапию (преимущественно аналоги или антагонисты ГНРГ) и/или антиандрогены. Эти препараты не следует применять до полового созревания.
|Слабая

|Лечение ингибиторами ФДЭ-5 необходимо начинать, только когда половой член находится в расслабленном состоянии
|Слабая

|Дигоксин, альфа-адреномиметики, баклофен, габапентин или тербуталин можно использовать только у пациентов с очень частыми и неконтролируемыми эпизодами
|Слабая

|Для лечения острого эпизода на промежуточной основе можно рекомендовать самостоятельные интракавернозные инъекции симпатомиметиков на дому, пока не разрешится ишемический приапизм
|Слабая
|===

====== 9.2.1.7. _Наблюдение_

Наблюдение пациентов с перемежающимся приапизмом включает сбор анамнеза и клиническое обследование для определения эффективности лечения в отношении профилактики или снижения выраженности эпизодов, а также оценки эректильной функции и фиброза полового члена.

===== 9.2.2. _Приапизм у детей_

Классификация приапизма у детей основана на тех же принципах, что и у взрослых. Кроме ишемического, перемежающегося и неишемического приапизма выделяют также четвертый, неонатальный тип [1304]. Приапизм у детей считается редким состоянием, поскольку в литературе нет данных по его встречаемости. Основной причиной приапизма является серповидно-клеточная болезнь, далее идет лейкоз (10%), травма (10%), идиопатический (19%) и лекарственно-индуцированный приапизм (5%) [1450]. У 25% детей с серповидно-клеточной болезнью приапизм развивается в препубертатном возрасте [1451], а у 90% мужчин с серповидно-клеточной болезнью первый эпизод приапизма был в возрасте до 20 лет [1413]. При приапизме следует проводить своевременное обследование и лечение, поскольку ишемический приапизм может привести к ЭД и психосексуальным расстройствам во взрослом возрасте [1452]. Рекомендуется многопрофильный подход с участием гематолога и детского эндокринолога.

==== 9.3. Артериальный приапизм (неишемический, или приапизм «высокого потока»)

Большая часть исследований представляют собой небольшие ретроспективные серии случаев, в которых описана роль эмболизации при посттравматическом артериальном приапизме (приложение 5). Это может свидетельствовать о низкой встречаемости заболевания. Во всех публикациях хорошо описаны показатели эффективности и ЭД. В ряде исследований авторы попытались стратифицировать исходы на основании типа эмболов (микроспирали или аутологичные сгустки), хотя необходимо с осторожностью интерпретировать серии наблюдений с небольшим числом пациентов.

===== 9.3.1. _Эпидемиология/этиология/патогенез_

Эпидемиологические данные по артериальному приапизму практически полностью получены из небольших серий наблюдений [1304, 1335, 1337, 1453, 1454]. Неишемический приапизм встречается значительно реже, чем ишемический, составляя всего 5% случаев [1304]. Обычно приапизм «высокого потока» развивается после тупой травмы промежности или полового члена [1455], которая приводит к повреждению кавернозной артерии с формированием фистулы между артерией и лакунарными пространствами кавернозных тел [1454]. Нарушение кровотока вызывает продолжительную эрекцию [1456].

Между травмой и развитием приапизм обычно проходит интервал времени, который может достигать 2–3 недель [1457]. Это связано со спазмом или ишемическим некрозом поврежденной артерии с развитием фистулы после разрешения спазма или реканализацией ишемического сегмента. Приапизм обычно развивается после ночной эрекции или половой активности, приводящей к внезапному увеличению притока крови и давления в кавернозной артерии [1458]. Как правило, кавернозные тела не полностью ригидные, а болевой синдром отсутствует, поскольку венозный отток не нарушен и нет ишемии ткани полового члена [1459].

Неишемический приапизм может развиваться после повреждения спинного мозга, возможно вследствие потери симпатической импульсации, что приводит к преобладанию парасимпатических сигналов и усилению артериального притока [1460]. Также описано его развитие после внутренней оптической уретротомии [1461], операции несбита [1462], обрезания [1463], трансректальной биопсии ПЖ [1464] и брахитерапии при РПЖ [1465]. Кроме того, описаны случаи артериального приапизма после шунтирования у пациентов с ишемическим приапизмом из-за повреждения кавернозной артерии [1466–1468]. Хотя серповидно-клеточная болезнь обычно приводит к развитию ишемического варианта, описаны единичные случаи артериального приапизма. Патофизиология данного состояния не изучена [1469]. В редких случаях артериальный приапизм связан с метастатическим поражением полового члена [1470, 1471] (табл. <<tablXII-39,39>>).

[[tablXII-39]]
[caption="Таблица 39. "]
.Причины артериального приапизма
[cols="",options="header!",]
|===

|Травма промежности или полового члена
|Повреждение спинного мозга
|Ятрогенные причины (шунтирование при ишемическом приапизме)
|Серповидно-клеточная болезнь
|Метастатическое поражение полового члена
|Идиопатический
|===

====== 9.3.1.1. _Резюме по данным литературы и рекомендации по эпидемиологии, этиологии и патогенезу артериального приапизма_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Неишемический приапизм встречается значительно реже, чем ишемический
|2b

|Артериальный приапизм обычно развивается после тупой травмы промежности или полового члена
|2

|При отсутствии лечения неишемический приапизм может привести к ЭД
|3
|===

===== 9.3.2. _Классификация_

Артериальный приапизм – это продолжительная эрекция, вызванная нерегулируемым притоком крови по кавернозным артериям [1304]. По этиологии неишемический приапизм можно разделить на четыре типа: травматический, нейрогенный, ятрогенный и идиопатический.

===== 9.3.3. _Диагностика артериального приапизма_

====== 9.3.3.1. _Анамнез_

При диагностике артериального приапизма обязательным является тщательный сбор анамнеза, который проводится по принципам, описанным в табл. <<tablXII-34,34>>. Артериальный приапизм предполагается у больных с травмой таза, промежности или половых органов в анамнезе при отсутствии боли (возможен дискомфорт) и стойкой, но неполной ригидности полового члена (см. табл. <<tablXII-35,35>>). При сексуальной стимуляции может возникать полноценная эрекция, и сексуальная функция обычно не нарушается. Посттравматический приапизм у взрослых и детей может развиваться через несколько часов или дней после травмы [1304].

====== 9.3.3.2. _Физикальное исследование_

При артериальном приапизме кавернозные тела напряжены, но не полностью ригидные. При осмотре живота, полового члена и промежности можно выявить признаки травмы (см. табл. <<tablXII-35,35>>) [1304]. При подозрении на нейрогенный характер показано неврологическое обследование.

====== 9.3.3.3. _Лабораторная диагностика_

Лабораторные анализы включают общий анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой и коагулограммой для исключения анемии и других гематологических заболеваний. При артериальном приапизме из кавернозных тел аспирируют светлую артериальную кровь, а при ишемическом – темную, застойную кровь (см. табл. <<tablXII-35,35>>) (УД: 2b). Для дифференциальной диагностики артериального и ишемического приапизма проводится анализ газового состава крови. При артериальном приапизме не выявляется отклонений в показателях [1304] (см. табл. <<tablXII-35,35>>).

====== 9.3.3.4. _Методы визуализации полового члена_

УЗИ полового члена и промежности в режиме цветного доплера позволяет дифференцировать артериальный и ишемический приапизм [1333-1335]. УЗИ выполняется без интракавернозного введения препаратов [1472]. При артериальном приапизме выявляется характерное покраснение и турбулентный ток крови в зоне фистулы, что помогает локализовать место травмы [1473]. Скоростные показатели тока в кавернозных артериях остаются в пределах нормы или несколько увеличены [1306, 1474].

Артериография срамной артерии у отдельных пациентов с артериальным приапизмом позволяет выявить характерное покраснение в зоне повреждения кавернозной артерии [1475, 1476]. Однако, учитывая инвазивный характер, ее необходимо проводить, только если планируется эмболизация [1304, 1329].

Роль МРТ в диагностике приапизма остается противоречивой. При артериальном приапизме ее значение ограничено, поскольку МРТ не всегда позволяет визуализировать небольшие сосуды полового члена и артериовенозную фистулу [1477].

====== 9.3.3.5. _Рекомендации по диагностике артериального приапизма_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Тщательный сбор анамнеза – это ключевой момент в диагностике, который позволяет определить тип приапизма
|Сильная

|В диагностику приапизма обязательно входит физикальное исследование наружных половых органов, промежности и живота
|Сильная

|При подозрении на нейрогенный характер показано неврологическое обследование
|Сильная

|Лабораторная диагностика должна включать общий анализ крови, лейкоцитарную формулу, тромбоциты и коагулограмму
|Сильная

|Анализ газового состава аспирированной крови из кавернозных тел позволяет дифференцировать ишемический и артериальный приапизм
|Сильная

|УЗИ полового члена и промежности в режиме цветного допплера позволяет дифференцировать артериальный и ишемический приапизм
|Сильная

|Селективная артериография срамной артерии показана, только если планируется эмболизация
|Сильная
|===

===== 9.3.4. _Лечение артериального приапизма_

Несмотря на классическое представление о том, что приапизм «высокого потока» не требует экстренного лечения, поскольку отсутствует ишемия полового члена, последние данные свидетельствуют о влиянии длительности неишемического приапизма на эректильную функцию. Артериальный приапизм воспроизведен в модели in vitro с использованием сократившихся полосок кавернозных тел кролика, соединенных при высоком уровне pO2. Через 12 часов тонус гладких мышц снизился на 43%, указывая на необратимое нарушение функции гладких мышц [1478]. В серии пациентов с артериальным приапизмом (n = 6) длительностью 4,5 (2–12) недели во всех случаях развилась Эд или вялость дистальной части полового члена [1403]. Целью лечения является закрытие фистулы. При неишемическом приапизме можно проводить консервативное лечение или создать компрессию промежности. В случае неэффективности консервативных мер показана селективная артериальная эмболизация [1479]. Оптимальное время между консервативным лечением и эмболизацией не определено. Окончательное лечение проводится по усмотрению врача, чтобы можно было спланировать и обсудить его с пациентом, объяснив риски и осложнения [1304, 1329].

====== 9.3.4.1. _Консервативное лечение_

Консервативное лечение включает аппликацию льда на промежность или сдавление промежности, как правило под контролем УЗИ. Описаны случаи самостоятельного закрытия фистулы. Даже при неэффективности консервативного лечения пациент может совершить половой акт [1335, 1453, 1480, 1481]. В литературе описано проведения андрогенной депривации (введение лейпролида, бикалутамида и кетоконазола) для уменьшения спонтанных и ночных эрекций с целью закрытия фистулы [1482]. Следует учитывать риск развития сексуальной дисфункции. Крайне редко на фоне консервативного лечения может развиться ЭД или снижение ригидности дистальной части полового члена [1403].

Аспирация крови при артериальном приапизме неэффективна, и не рекомендуется использовать альфа-адреноблокаторы из-за возможных серьезных нежелательных явлений, связанных с попаданием препаратов в системный кровоток.

====== 9.3.4.2. _Селективная артериальная эмболизация_

Селективную артериальную эмболизацию можно проводить аутологичным сгустком [1483–1485], гелем или губкой [1484, 1486] или более перманентными веществами, включая спирали [1484, 1486–1488], поливиниловый спирт (PVA) и N-бутил-цианакрилат (NBCA) [1489]. Считается, что временные эмболы реже вызывают ЭД, но их применение чаще сопровождается рецидивом/неэффективностью, что может быть следствием реканализации артерии. При этом в литературе отсутствуют убедительные данные в поддержку этой гипотезы. По данным несистематического обзора, эффективность первой эмболизации варьирует от 61,7 до 83,3%, а частота ЭД – от 0 до 33%, свидетельствуя о сопоставимой неэффективности/частоте рецидива при использовании временных эмболов. Сохранение эректильной функции может не зависеть от типа эмбола [1458]. Другие возможные осложнения включают гангрену полового члена, ишемию ягодиц, кавернозит и абсцесс на промежности [1304, 1490]. Повторная эмболизация представляется целесообразным вариантом лечения неишемического приапизма как по эффективности, так и по безопасности [1458].

====== 9.3.4.3. _Хирургическое лечение_

Хирургическое лечение включает селективную перевязку фистулы через транскорпоральный доступ под контролем УЗИ в режиме цветного доплера. Оперативное лечение при артериальном приапизме технически затруднительно и несет значительные риски, в основном ЭД [1491]. В настоящее время открытое вмешательство выполняется редко, только при наличии противопоказаний к селективной эмболизации или недоступности метода и неэффективности повторной эмболизации. Если пациенту требуется более радикальное лечение или он не был сексуально активным/исходно имел ЭД, показано хирургическое вмешательство [1458]. Частота ЭД после неишемического приапизма и его лечения составляет от 0 до 50% с наибольшими показателями после хирургической перевязки фистулы [1458]. В последующем может потребоваться установка пенильных протезов [1382].

====== 9.3.4.4. _Резюме по данным литературы по лечению артериального приапизма_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Неишемический приапизм может со временем вызывать ЭД, поэтому необходимо проводить своевременное лечение
|2b

|Во всех случаях вначале показано консервативное лечение, включая аппликацию льда на промежность или сдавление промежности. С целью закрытия фистулы можно использовать андрогенную депривацию для уменьшения спонтанных и ночных эрекций
|3

|Селективная эмболизация артерии с использованием временных или постоянных эмболов считается эффективным методом лечения. В настоящее время нельзя дать рекомендаций по оптимальному типу эмболов в отношении эффективности и сохранения эректильной функции
|3

|При рецидиве артериального приапизма после селективной эмболизации показана повторная эмболизация
|2b

|Селективная перевязка фистулы остается последним вариантом лечения при неэффективности нескольких эмболизаций
|3
|===

====== 9.3.4.5. _Рекомендации по лечению артериального приапизма_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Приапизм «высокого потока» не требует экстренного вмешательства, поэтому можно спланировать его лечение
|Слабая

|Консервативная терапия включает аппликацию льда на промежность или сдавление промежности. Андрогенную депривацию можно использовать только у взрослых
|Слабая

|При неэффективности консервативного лечения показана селективная эмболизация
|Сильная

|Для первой селективной эмболизации артерии следует использовать временные эмболы
|Слабая

|При рецидиве артериального приапизма после селективной эмболизации показана повторная операция с использованием временных или постоянных эмболов
|Слабая

|Селективная перевязка фистулы остается последним вариантом лечения при неэффективности эмболизации
|Слабая
|===

====== 9.3.4.6. _Приапизм «высокого потока» у детей_

Неишемический приапизм представляет собой редкое состояние, особенно у детей. Неловкость, которую испытывают дети, говоря об этом родителям, приводит к поздней диагностике и недооценке встречаемости приапизма [1492]. Этиология, клиническая картина и принципы диагностики и лечения не отличаются от применяемых при артериальном приапизме у взрослых. Тем не менее следует выделить ряд отличий.

У большого числа детей диагностируется идиопатический неишемический приапизм [1493]. Компрессия промежности большим пальцем иногда позволяет дифференцировать ишемический и неишемический приапизм, особенно у детей, поскольку может сразу же вызвать детумесценцию с последующим восстановлением эрекции после снятия компрессии [1458]. В ряде случаев эффективно консервативное лечение, например прикладывание льда к промежности или компрессия в определенной точке, особенно у детей [1494, 1495]. Несмотря на эффективность, эмболизация у детей технически затруднительна и требует направления к специалисту по детской рентгенэндо-васкулярной хирургии [1345, 1496].

====== 9.3.4.7. _Наблюдение_

Физикальное исследование и УЗИ в режиме цветного Доплера позволяют оценить эффективность консервативного лечения артериального приапизма. При тщательном наблюдении с помощью УЗИ и МРТ можно выявить фиброз дистальной части кавернозных тел, что необходимо для принятия решения о более ранней эмболизации [1403]. Наблюдение пациентов после успешного лечения артериального приапизма включает клиническое обследование, УЗИ в режиме цветного доплера и оценку эректильной функции. При наличии сомнений необходимо повторить артериографию с целью оценить эффективность лечения, исключить признаки рецидива и определить анатомические и функциональные последствия [1472].

==== 9.4. Противоречия и будущие направления для исследований в лечении приапизма

Ишемический приапизм является экстренным состоянием. Хотя лечение неишемического приапизма можно отложить, появляются данные о том, что это может привести к фиброзу кавернозных тел в отдаленном периоде.

В литературе представлены в основном ретроспективные одноцентровые когортные исследования низкого качества, поэтому для разработки убедительных рекомендаций требуется провести проспективные многоцентровые исследования.

В настоящее время сохраняются противоречия по различным вопросам, включая профилактику перемежающегося приапизма, учитывая отсутствие убедительных данных о превосходстве какого-либо из препаратов. Кроме того, получено недостаточно информации о временном интервале, после которого при ишемическом приапизме происходит необратимый некроз гладких мышц кавернозных тел. Как следствие, лечение пациентов с рефрактерным приапизмом или при позднем обращении остается противоречивым (установка пенильных протезов, или декомпрессия кавернозных тел, или шунтирование). По этой причине необходимо провести многоцентровые объединенные исследования, чтобы лучше понять это редкое, но тяжелое по последствиям состояние.

=== 10. Мужское бесплодие

==== 10.1. Определение и классификация

Под бесплодием понимается отсутствие наступления беременности у женщины в сексуально активной паре, не использующей противозачаточные средства, в течение одного года [1497]. Под первичным бесплодием понимают пару, в которой никогда не было детей и беременность не наступает в течение 12 последовательных месяцев регулярной половой жизни без использования методов контрацепции. Вторичное бесплодие диагностируется, если у пары была как минимум одна беременность (с настоящим или другими партнерами). Привычное невынашивание отличается от бесплодия и определяется как две и более незавершившиеся беременности [1498, 1499].

==== 10.2. Эпидемиология/этиология/патогенез/факторы риска

===== 10.2.1. _Введение_

Примерно у 15% сексуально активных пар не наступает беременность в течение одного года, что заставляет их обращаться за медицинской помощью. Каждая 8-я пара сталкивается с трудностями при попытке зачать первого ребенка, каждая 6-я пара – при попытке зачать последующего [1500]. У половины (50%) бездетных пар выявляется мужской фактор, проявляющийся отклонениями в параметрах эякулята [1497]. По этой причине всем мужчинам в бесплодных парах необходимо проходить обследование у уролога, специализирующегося по репродуктивному здоровью:

Выделяют следующие причины мужского бесплодия [1497]:

* врожденные или приобретенные аномалии мочеполовых органов;
* воздействие гонадотоксинов (лучевая или химиотерапия);
* злокачественные опухоли;
* инфекции мочеполовой системы;
* повышение температуры в мошонке (например, вследствие варикоцеле);
* эндокринные нарушения;
* генетические отклонения;
* иммунологические факторы.

В 30–40% не удается выявить причинный фактор мужского бесплодия (идиопатическое бесплодие). У таких пациентов в анамнезе нет заболеваний, влияющих на фертильность, изменений при физикальном исследовании или гормональных, генетических и биохимических отклонений. При этом в анализе эякулята могут выявляться патологические изменения (см. раздел 10.3.2). С другой стороны, необъяснимое мужское бесплодие определяется как бесплодие с неизвестной этиологией при отсутствии изменений в параметрах эякулята и патологии у партнерши. Примерно в 20–30% случаев не выявляется причин бесплодия. Идиопатическое мужское бесплодие может быть вызвано ранее не выявляемыми факторами, включая гормональные нарушения, возникающие вследствие загрязнения окружающей среды, накопления активных форм кислорода (АФК), повреждения днк сперматозоидов, генетических и эпигенетических отклонений [1501].

Возраст мужчины является одним из основных факторов риска, связанных с прогрессирующим повышением распространенности мужского бесплодия [1502–1509]. Кроме того, при ведении каждой пары с бесплодием необходимо учитывать возраст партнерши, в том числе при определении тактики обследования и лечения мужчины [1510, 1511]. Важное значение имеют возраст и овариальный резерв партнерши, поскольку они могут влиять на время проведения лечения и его вид (вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) или хирургические методы) [1502–1505]. В таблице 40 представлены основные факторы, связанные с мужским бесплодием.

[[tablXII-40]]
[caption="Таблица 40. "]
.Факторы, связанные с мужским бесплодием, и их процентное распределение у 10 469 пациентов [1512]
[cols="3,^1,^1",options="header",]
|===
|Диагноз
|Неотобранные пациенты (n = 12 945)
|Пациенты с азооспермией (n = 1446)

|Все
|100%
|11,2%

|_Бесплодие, связанное с известной (предполагаемой) причиной_
|42,6%
|42,6%

|Крипторхизм
|8,4
|17,2

|Варикоцеле
|14,8
|10,9

|Антиспермальные антитела
|3,9
|–

|Опухоли яичка
|1,2
|2,8

|Другие причины
|5,0
|1,2

|_Идиопатическое бесплодие_
|30,0
|13,3

|_Гипогонадизм_
|10,1
|16,4

|Синдром клайнфельтера (47, XXY)
|2,6
|13,7

|XX у мужчин
|0,1
|0,6

|Первичный гипогонадизм неизвестной этиологии
|2,3
|0,8

|Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм
|1,6
|1,9

|Синдром каллмана
|0,3
|0,5

|ИГГ
|0,4
|0,4

|Резидульные изменения после операций на гипофизе
|<0,1
|0,3

|Возрастной гипогонадизм
|2,2
|–

|Конституциональная задержка пубертатного развития
|1,4
|–

|Другие причины
|0,8
|0,8

|_Общие/системные заболевания_
|2,2
|0,5

|_Криоконсервация при злокачественных заболеваниях_
|7,8
|12,5

|Опухоли яичка
|5,0
|4,3

|Лимфома
|1,5
|4,6

|Лейкемия
|0,7
|2,2

|Саркома
|0,6
|0,9

|_Нарушение эрекции/эякуляции_
|2,4
|–

|Обструкция
|2,2
|10,3

|Вазэктомия
|0,9
|5,3

|Муковисцидоз (врожденное отсутствие семявыносящих протоков)
|0,5
|3,0

|Другие причины
|0,8
|1,9
|===

===== 10.2.2. _Рекомендации по эпидемиологии и этиологии_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Для определения причины бесплодия необходимо проводить одновременное обследование обоих партнеров
|Сильная

|Обследование показано при отсутствии наступления беременности в течение 6 месяцев у женщины в возрасте старше 35 лет
|Слабая

|Уролог должен обследовать каждого мужчину с бесплодием, включая пациентов с изменениями эякулята, на предмет патологии органов мочеполовой системы
|Сильная
|===

==== 10.3. Диагностика

Необходимо проводить тщательное обследование мужчины, включая медицинский и репродуктивный анамнез, физикальное исследование, уровень гормонов и спермограмму, в строгом соответствии с референтными показателями Всемирной организации здравоохранения по параметрам эякулята [1513]. Другие исследования (генетические анализы и методы визуализации) зависят от клинических проявлений и параметров эякулята.

===== 10.3.1. _Медицинский/репродуктивный анамнез и физикальное исследование_

====== 10.3.1.1. _Медицинский и репродуктивный анамнез_

При сборе анамнеза следует оценивать факторы риска и особенности поведения, которые могут влиять на фертильность мужчины, включая образ жизни, семейный анамнез (в том числе рак яичка), сопутствующую патологию (например, системные заболевания, такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром, рак яичка и т.д.), мочеполовые инфекции (в том числе ИППП), операции на яичках в анамнезе и воздействие гонадотоксинов [1514]. К типичным находкам при сборе анамнеза у пациентов с тестикулярной недостаточностью относят:

* крипторхизм (одно- и двусторонний);
* перекрут и травму яичка;
* инфекции мочеполовой системы;
* воздействие токсинов окружающей среды;
* прием гонадотоксичных лекарственных препаратов (анаболики, химиотерапевтические препараты);
* воздействие облучения или цитотоксических препаратов.

====== 10.3.1.2. _Физикальное исследование_

При обследовании каждого пациента с бесплодием обязательно проводится тщательное физикальное исследование, включая оценку вторичных половых признаков. Необходимо определять размер, текстуру и консистенцию яичек. В клинической практике объем яичек оценивают с помощью орхидометра прадера [1515]; однако данный метод может завышать объем по сравнению с УЗИ [1516]. К настоящему времени не представлено референтных показателей по объему яичка, измеренному с помощью орхидометра, из-за различий в изучаемой популяции (географическая область, питание, этническая принадлежность и факторы окружающей среды) [1515-1517]. Средний объем яичка при измерении орхидометром в общей популяции в европе составляет 20,0 ± 5,0 см^3^ [1515], а у пациентов с бесплодием – 18,0 ± 5,0 см^3^ [1515, 1518, 1519]. При осмотре следует определять наличие семявыносящих протоков, варикоцеле и тургор придатков яичка. Также необходимо исключать пальпируемые аномалии яичка, придатка и семявыносящих протоков и оценивать другие изменения, включая заболевания полового члена (фимоз, короткую уздечку, фиброзные узелки, эписпадию, гипоспадию и т.д.), изменение характера роста волос и гинекомастию.

Типичные изменения для тестикулярной дисфункции, выявляемые при физикальном исследовании пациента:

* изменение вторичных половых признаков;
* изменение объема и/или консистенции яичек;
* образования яичка (подозрение на злокачественную опухоль);
* отсутствие яичка (с одной или двух сторон);
* гинекомастия;
* варикоцеле.

===== 10.3.2. _Анализ эякулята_

Каждой бесплодной паре показано тщательное андрологическое обследование, как в случае изменений в обоих анализах эякулята, так и при нормальных показателях по сравнению с референтными значениями [1520]. Показатели спермограммы имеют важное значение для определения тактики лечения. В большинстве исследований параметры эякулята использовали в качестве косвенного критерия мужского бесплодия. Тем не менее спермограмма не позволяет дифференцировать фертильных мужчин от бесплодных [1521], поэтому необходимо провести стандартизированное лабораторное обследование согласно референтным показателям (табл. <<tablXII-41,41>>). Достигнут консенсус о том, что анализ эякулята следует проводить согласно данным рекомендациям. Показатели спермограммы стандартизированы ВОЗ, которая разработала новое руководство по исследованию и обработке эякулята человека. Следует отметить, что 6-е издание [1522] опубликовано в июле 2021 г. и в нем имеется ряд отличий от предыдущего издания (5-го) [1523], которое было актуальным на протяжении последних 11 лет. В этой связи, процесс перехода к новым рекомендациям в рутинной клинической практике вероятно будет постепенным.

Шестую версия руководства ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека представляет собой больше технические, чем клинические рекомендации.

Руководство включает три раздела: i) анализ эякулята; ii) обработку и криоконсервацию сперматозоидов и iii) оценку и контроль качества.

Методики оценки эякулята разделены на 3 части:

* базовые, содержащие меньше методов, чем в предыдущем издании, которые должны выполняться во всех лабораториях с использованием поэтапных процедур и доказанных методов;
* расширенные, проводимые по выбору лаборатории или запросу от врача;
* продвинутые, которые классифицируются как узкоспециализированные, а также преимущественно исследовательские, включая новые технологии.

В целом, между 5-й и 6-й версией руководства имеется ряд важных различий:

Базовые методики:

* оценка количества сперматозоидов: в отличие от 5-го издания, рекомендуется проводить оценку даже при низкой концентрации (2 млн/мл) с указанием того, что вероятность погрешности может быть достаточно высокой. Общее число сперматозоидов имеет более важное значение, чем концентрация, в связи с чем необходимо точно измерять объем эякулята.
* оценка подвижности включает следующие категории: подвижность быстрая прогрессивная, подвижность медленная прогрессивная, подвижность непрогрессивная и отсутствие подвижности (степень a, b, c or d), поскольку клинически важным показателем является наличие (или отсутствие) подвижности быстрой прогрессивной;
* оценка морфологии: рекомендуется использовать строгие критерии Крюгера, адаптированные методом окрашивания Папаниколау. Жизнеспособность следует определять не во всех случаях, а только при наличии подвижных сперматозоидов.

*Расширенные методики*

Описаны методики выявления лейкоцитов и маркеров воспаления мужской половой системы, антиспермальных антител, показателей множественных дефектов сперматозоидов, секвенирование эякулята, методы выявления анэуплоидии, биохимический анализ семенной плазмы и фрагментация ДНК сперматозоидов.

*Продвинутые методики*

Из 6-го издания полностью удалены устаревшие тесты, например пенетрация яйцеклетки и прозрачной зоной яйцеклетки человека сперматозоидом, а также тест пенетрации яйцеклетки хомячка. Исследовательские тесты включают оценку свободных радикалов кислорода и окислительного стресса, мембранных ионных каналов, акросомальной реакции, структуры и стабильности хроматина сперматозоидов, а также компьютер-ассистированный анализ эякулята (CASA).

*Референтные значения и диапазоны*

В 5-м издании представлено распределение показателей примерно 1800 мужчин, у партнерш которых наступила беременность естественным путем в течение 12 месяцев. Нижний 5-й процентиль рассматривался как пороговый между нормой и патологией [1513].

В 6-м издании подчеркивается, что референтные показатели не являются разделением между фертильными мужчинами и пациентами с субфертильностью [1522]. В рамках 6-го издания проведен дополнительный анализ информации из 5-го издания, которые дополнены данными 3500 мужчин из 12 стран [1520]. Следует отметить, что распределение показателей сильно не отличается от описанного в 2010 г. В табл. <<tablXII-41,41>> представлены нижние референтные значения показателей эякулята, согласно версии 2010 и 2021 г. В соответствии с новым руководством, нижний 5-й процентиль показателей мужчин из референтной популяции (табл. <<tablXII-41,41>>) не является пограничным между лицами с нормальной фертильностью и бесплодием. Для прогнозирования рождения живого ребенка in vivo, а также in vitro требуется многофакторная оценка репродуктивного потенциала как мужчины, так и женщины.

Достигнут консенсус о том, что современная сперматология должна следовать данным рекомендациям. По результатам исследований становится очевидным, что могут потребоваться более сложные анализы, чем спермограмма, особенно при обследовании пары с привычным невынашиванием после естественного оплодотворения или использования ВРТ и мужчин с необъяснимым бесплодием. Хотя нельзя сделать убедительные выводы с учетом различий в исследованиях, в таких случаях к невынашиванию может приводить повреждение днк [1501, 1524, 1525] (см. ниже).

[[tablXII-41]]
[caption="Таблица 41. "]
.Нижняя граница показателей эякулята (5-й центиль и 95%-ный доверительный интервал)
[width="100%",cols="4,1,2",options="header"]
|===
^.^|Параметр
^.^|Нижняя граница показателя (95% ДИ), 2010 г.
^.^|Нижняя граница показателя (95% ДИ), 2021 г.

|Объем эякулята, мл 
|1,5 (1,4–1,7) 
|1,4 (1,3–1,5)

|Общее число сперматозоидов (10^6^/эякулят)
|39 (33–46)
|39 (35–40)

|Концентрация сперматозоидов (10^6^/эякулят)
|15 (12–16)
|16 (15–18)

|Общая подвижность (поступательные и непоступательные движения, %)
|40 (38–42)
|42 (40–43)

|Сперматозоиды с поступательным движением, %
|32 (31–34)
|30 (29–31)

|Жизнеспособность (количество живых сперматозоидов, %)
|58 (55–63)
|54 (50–56)

|Морфология – нормальные формы, %
|4 (3,0–4,0)
|4 (3,9–4,0)

3+|*Другие пороговые значения, определенные консенсусом*
|pH
|>7,2
|>7,2

|Пероксидаз-положительные лейкоциты (10^6^/мл)
|<1,0
|<1,0

3+|*Исследования по выбору*
|MAR-тест – подвижные сперматозоиды, покрытые антителами, %
|<50
|Отсутствует пороговый показатель, основанный на убедительных данных. В каждой лаборатории должны быть установлены собственные нормативные значения путем тестирования достаточного количества фертильных мужчин

|Тест на иммуногенность подвижных сперматозоидов с адгезированными частицами, %
|<50
|Отсутствует пороговый показатель, основанный на убедительных данных

|Содержание цинка в эякуляте, нмоль/эякулят
|≥2,4
|≥2,4

|Содержание фруктозы в эякуляте, нмоль/эякулят
|≥13
|≥13

|Содержание нейтральной α-глюкозидазы в эякуляте, мЕД/эякулят
|≤20
|≤20
|===

_MAR-тест – смешанная антиглобулиновая реакция._

_* Распределение данных из популяции представлено с односторонними интервалами (крайние значение референтных показателей). Нижний 5-й процентиль представляет собой показатель, ниже которого были результаты у 5% мужчин из референтной популяции._

Если показатели эякулята находятся в пределах нормативных показателей по критериям ВОЗ, достаточно выполнения одного теста. При выявлении отклонений от нормы по крайней мере в двух анализах показано дальнейшее андрологическое обследование. При описании отклонений от нормативных показателей эякулята важно различать следующие понятия [1523]:

* олигозооспермия: <15 млн сперматозоидов в 1 мл;
* астенозооспермия: <32% подвижных сперматозоидов;
* тератозооспермия: <4% сперматозоидов нормальной формы.

Изменение ни одного из показателей эякулята по отдельности (концентрация, морфология или подвижность) не приравнивается к диагнозу бесплодия. В референтных критериях 6-го издания ВОЗ такое подразделение не описывается, хотя рабочая группа ЕАУ по-прежнему считает, что оно имеет важное значение в рутинной клинической практике.

У рада пациентов встречаются вместе все три изменения (олигоастенотератозооспермия (ОАТ-синдром)). При выраженном ОАТ-синдроме (<5 млн сперматозоидов/мл), как и азооспермии, чаще выявляется обструкция семенных путей, а также генетические нарушения [1526]. В таких случаях требуется полная оценка гормонального профиля для проведения более точной дифференциальной диагностики.

При азооспермии эякулят может иметь нормальный объем, но после центрифугирования сперматозоиды не определяются. Рекомендованный метод включает центрифугирование эякулята со скоростью 3000 об/мин в течение 15 минут с микроскопическим исследованием сгустка с помощью оптики «фазового контраста» при увеличении в 200 раз. После этого проводится окрашивание и повторное микроскопическое исследование [1522]. Такой метод позволяет выявить даже небольшое количество сперматозоидов, которые теоретически можно использовать для интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), чтобы не прибегать к хирургическому выделению.

===== 10.3.3. _Определение индекса фрагментации ДНК сперматозоидов_

Спермограмма представляет собой описательный анализ, который не всегда позволяет дифференцировать мужчин с сохраненной фертильностью и бесплодием. Очевидно, что у пациентов с бесплодием может выявляться повреждение ДНК сперматозоидов. Фрагментация ДНК сперматозоидов (ФДС) или накопление одно- и двухнитевых разрывов ДНК представляет собой частое явление, и повышение уровня ФДС снижает вероятность естественного оплодотворения. Хотя ни в одном из исследований не проводилось достоверного анализа того, как влияет повреждение днк сперматозоидов на тактику лечения бесплодных пар, оно чаще выявляется у мужчин с бесплодием. ФДС является важным фактором, обусловливающим мужское бесплодие, а также снижение показателей ВРТ [1527, 1528], включая нарушение развития эмбриона [1527], невынашивание, привычное невынашивание [1524, 1525, 1529] и аномалии развития у детей [1527]. Повреждению днк сперматозоидов способствуют различные факторы, включая гормональные нарушения, варикоцеле, хроническую инфекцию и факторы образа жизни (курение) [1528].

Описаны различные методы оценки ФДС, однако они не позволяют достоверно прогнозировать результаты ВРТ, и сохраняются противоречия, следует ли их использовать в рутинной клинической практике [1528, 1530]. Методы TUNEL (основан на связывании 3’-OH концевого фрагмента, образовавшегося при разрыве днк, с мечеными молекулами дезоксиуридина трифосфата под действием фермента терминальной дезоксинуклеотидтрансферазы) и ДНК-комет (COMET) позволяют напрямую определить повреждение ДНК. Напротив, исследования структуры хроматина сперматозоидов (SCSA) и дисперсии хроматина сперматозоидов (SCD) представляют собой непрямые анализы фрагментации ДНК. SCSA является наиболее изученным и одним из наиболее применяемых методов [1531, 1532], в котором количество клеток с повреждением ДНК представлено в виде индекса ФДС (%) [1533]. Высокая степень окрашивания днк позволяет оценить пропорцию незрелых сперматозоидов с нарушением замены гистонов протаминами [1534]. Порог индекса ФДС в 30% связан со снижением частоты наступления беременности при естественном оплодотворении или внутриматочной инсеминации (ВМИ) [1532]. Кроме того, индекс ФДС выше 50% связан с неблагоприятными исходами ЭКО. Недавно показано значение среднего показателя COMET и пропорции сперматозоидов с высоким или низким повреждением ДНК в диагностике мужского бесплодия в качестве дополнительной дискриминирующей информации для прогнозирования рождения живых детей после ЭКО и ИКСИ [1528].

В тестикулярных сперматозоидах индекс ФДС ниже, чем в эякулированных сперматозоидах [1535]. Парам с повышенным уровнем ФдС показаны TESE и ИКСИ. Такой подход называется TESE-ИКСИ, однако может быть неэффективным, если его применять в общей популяции мужчин с бесплодием без определения индекса ФДС [1532, 1535]. Необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы рекомендовать данный подход в рутинной клинической практике [1535].

===== 10.3.4. _Определение уровня гормонов_

У мужчин с тестикулярной недостаточностью, как правило, определяется гипергонадотропный (первичный) гипогонадизм (высокий уровень ФСГ и ЛГ, иногда в сочетании с низким уровнем тестостерона). Уровень ФСГ коррелирует с числом сперматогоний [1536]. При отсутствии сперматогоний или значительном снижении их числа уровень ФСГ обычно повышен, а при нормальном числе сперматогоний и полной остановке сперматогенеза на стадии сперматоцитов или сперматид он находится в пределах нормы [1536]. У пациентов, которым проводится TESE, уровень ФСГ не позволяет точно прогнозировать состояние сперматогенеза, поскольку при остановке сперматогенеза может определяться нормальный уровень ФСГ и объем яичек [1537, 1538]. Кроме того, у мужчин с необструктивной азооспермией (НОА) и высоким уровнем ФСГ могут определяться очаговые зоны сперматогенеза при TESE или микрохирургической биопсии яичка (микро-TESE) [1538, 1539].

===== 10.3.5. _Генетическое тестирование_

Урологи, практикующие в сфере репродуктивной андрологии, должны понимать генетические аномалии, связанные с мужским бесплодием, чтобы давать рекомендации парам, обратившимся по поводу бесплодия. Мужчинам с очень низким числом сперматозоидов можно предоставить шанс отцовства с помощью ЭКО или ИКСИ. В случае азооспермии показано выделение сперматозоидов из яичка. У мужчин с бесплодием в сперматозоидах чаще обнаруживаются анеуплоидия, структурные хромосомные аномалии и повреждение ДНК, что связано с риском передачи генетических изменений потомству. Современная рутинная клиническая практика основана на скрининге геномной ДНК из периферической крови, однако в отдельных случаях (например, при привычном невынашивании) также рекомендуется проводить скрининг хромосомных аномалий в сперматозоидах (анэуплоидии) [1540–1542].

====== 10.3.5.1. _Хромосомные аномалии_

Хромосомные аномалии могут быть связаны с изменением как числа (например, трисомия), так и структуры хромосом (например, инверсии или транслокации). В объединенном анализе 11 исследований, включавших 9766 мужчин с бесплодием, частота хромосомных аномалий составила 5,8% [1543]. Изменения в половой хромосоме встречались у 4,2%, а отклонения в аутосомных хромосомах – у 1,5% бесплодных мужчин. Для сравнения: по данным трех крупных исследований, частота отклонений среди 94 465 новорожденных младенцев мужского пола составляет 0,38%, из которых у 131 (0,14%) выявлены изменения в половых хромосомах и у 232 – в аутосомных хромосомах (0,25%) [1543]. Чем более выражена тестикулярная недостаточность, тем выше частота хромосомных аномалий. У пациентов с числом сперматозоидов <5 млн/мл риск отклонений в аутосомных хромосомах преимущественно структурного характера в 10 раз выше (4%) по сравнению с общей популяцией [1544, 1545]. У мужчин с НОА самый высокий риск хромосомных аберраций, особенно аномалий половых хромосом (например, синдрома Клайнфельтера) [1546, 1547].

С учетом встречаемости хромосомных аберраций при различной концентрации сперматозоидов рекомендуется проводить кариотипирование мужчинам с азооспермией или олигозооспермией (число сперматозоидов <10 млн/мл) [1545]. При внешней валидации данного показателя получена относительно низкая чувствительность, специфичность и дискриминационная способность (80, 37 и 59% соответственно) [1548]. В этом контексте разработана новая номограмма с порогом вероятности 2%, которая позволяет проводить более точную оценку изменений кариотипа [1548]. Тем не менее порог в 10 млн/мл сохранит свое клиническое значение, пока не будут проведены исследования экономической целесообразности с оценкой затрат из-за нежелательных исходов, связанных с хромосомными отклонениями (невынашивание и дети с врожденными аномалиями) [1549]. При наличии семейного анамнеза привычного невынашивания, аномалий развития или задержки умственного развития рекомендовано проводить анализ кариотипа вне зависимости от концентрации сперматозоидов.

[discrete]
====== 10.3.5.1.1. Аномалии половых хромосом (синдром Клайнфельтера и его варианты (47, XXY; 46, XY/47, XXY мозаицизм))

Синдром Клайнфельтера является самой частой патологией половых хромосом [1550]. У взрослых мужчин с синдромом Клайнфельтера при осмотре выявляются маленькие плотные яички, а также симптомы первичного гипогонадизма. Фенотип обычно является конечным результатом комбинированного воздействия генетических, гормональных и возрастных факторов [15]. Он может варьировать от мужчин с нормальной вирилизацией до проявлений андрогенного дефицита. В подавляющем большинстве случаев единственными клиническими проявлениями являются бесплодие и уменьшение объема яичек. Функция клеток Лейдига при синдроме Клайнфельтера, как правило, также нарушена, вследствие чего дефицит тестостерона встречается чаще, чем в общей популяции [1551], хотя редко в перипубертатном периоде, который обычно протекает без особенностей [15, 1552]. В ряде случаях симптомы и признаки гипогонадизма более выражены и сопровождаются врожденными аномалиями, включая проблемы с сердцем и почками [1553].

Наличие герминогенных клеток и продукция сперматозоидов у больных с синдромом Клайнфельтера варьируют и чаще встречается мозаицизм 46 XY/47 XXY. В исследованиях с использованием FISH-анализа (флуоресцентная гибридизация in situ (FISH – fluorescence _in situ_ hybridization)) сперматозоидов показано, что частота нарушений в половой хромосоме и встречаемость анеуплоидии в аутосомных хромосомах (дизосмия 13, 18 и 21-й хромосом) связана с тяжестью хромосомной патологии плода, зачатого с использованием ИКСИ [1554]. При синдроме Клайнфельтера сперматозоиды 24, XY образуются у 0,9–7% пациентов с мозаицизмом [1555, 1556] и 1,36–25% мужчин с соматическим кариотипом 47, XXY [1497–1500]. Пациентам с азооспермией в качестве метода лечения показано TESE или микро-TESE, поскольку в 50% случаев можно выделить сперматозоиды [1561, 1562]. Несмотря на неубедительные результаты [1562], TESE или микро-TESE выглядят более эффективными у пациентов молодого возраста [1546, 1563].

В различных исследованиях описано рождение здоровых детей при использовании ИКСИ без предимплантационной генетической диагностики (ПГД), хотя у одного ребенка выявлен кариотип 47, XXY [1550]. К настоящему времени не показано различий в частоте анеуплоидии у детей после ИКСИ при наличии у отца синдрома Клайнфельтера, однако необходимо обсуждать с пациентами возможные генетические аномалии у детей.

Мужчинам с синдромом Клайнфельтера показано регулярное наблюдение, поскольку после решения вопросов фертильности им может потребоваться ЗГТ, если уровень тестостерона будет в пределах гипогонадного [1564]. Кроме того, данный синдром связан с различными проблемами со здоровьем [16, 1565, 1566]. У мужчин с синдромом Клайнфельтера повышен риск метаболических расстройств и ССЗ, включая венозную тромбоэмболию, о чем следует их информировать, особенно при назначении ЗГТ [1567]. Кроме того, при синдроме Клайнфельтера выше риск развития лейкемий [16].

TESE у мальчиков с синдромом Клайнфельтера перипубертатного или препубертатного возраста с целью криоконсервации сперматогоний яичка остается экспериментальным методом, и его можно проводить только в рамках исследований [1568]. Это также относится к мальчикам старшего возраста, которые не рассматривают свой фертильный потенциал [1569].

[discrete]
====== 10.3.5.1.2. Нарушения в аутосомных хромосомах

Консультация генетика показана парам, обратившимся для лечения бесплодия (включая методы ЭКО/ИКСИ), в тех случаях, когда известно, что у мужчины имеются генетические нарушения аутосомных хромосом, подтвержденные исследованием кариотипа. Самыми частыми нарушениями аутосомных хромосом являются транслокации Робертсона, реципрокные транслокации, парацентральные инверсии и маркерные хромосомы. Важность выявления структурных хромосомных аномалий определяется повышенным риском анеуплоидии или несбалансированного хромосомного набора у плода. Как и при синдроме Клайнфельтера, необходимо проводить FISH-анализ для более точного определения риска данных нарушений у детей, однако его применение во многом ограничено доступностью лабораторий [1570]. При наличии транслокаций у мужчин после выполнения ЭКО/ИКСИ рекомендуется ПГД или амниоцентез [1571, 1572].

====== 10.3.5.2. _Мутации при муковисцидозе_

Муковисцидоз – это заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования [1573]. Муковисцидоз представляет собой одно из самых частых наследственных заболеваний у лиц европеоидной расы. Около 4% больных муковисцидозом являются носителями мутации гена белка CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) – трансмембранного регулятора муковисцидоза, расположенного на коротком плече 7p хромосомы. Он кодирует мембранный белок, который функционирует как ионный канал, одновременно оказывая влияние на формирование семявыбрасывающих протоков, семенных пузырьков, семявыносящих протоков и дистальных 2/3 придатков яичек. Всего выявлено около 2000 мутаций гена CFTR, и любые изменения могут приводить к врожденному двустороннему отсутствию семявыносящего протока (ВДОСП), однако только у пациентов с гомозиготной мутацией развивается муковисцидоз [1574]. ВДОСП является редкой причиной бесплодия и выявляется примерно у 1% мужчин с бесплодием и 6% пациентов с обструктивной азооспермией (ОА) [1575]. Клинически отсутствие семявыносящих протоков часто пропускается, поэтому необходимо тщательно обследовать всех пациентов с азооспермией для исключения ВДОСП, особенно при объеме эякулята <1,5 мл и pн <7 [1576–1578]. Больным с ВДОСП показана аспирация сперматозоидов из яичка (TESA), микрохирургическая аспирация сперматозоидов из придатка (MESA) или TESE с ИКСИ, вне зависимости от наличия муковисцидоза. При этом по сравнению с больными с муковисцидозом у пациентов с ВДОСП, но без муковисцидоза выше качество сперматозоидов, их легче выделить и лучше результаты ИКСИ [1574].

Самые частые мутации включают F508, R117H и W1282X, но их встречаемость и наличие других мутаций во многом зависят от этнической принадлежности [1579, 1580]. Учитывая функциональную значимость последовательности днк (5-я аллель) в некодирующей области гена CFTR [1581], считается, что каждому пациенту с ВДОСП необходимо проводить анализ «мягкой» мутации, а не полиморфизма гена CFTR. Поскольку выявляется и анализируется все больше мутаций, почти у всех мужчин с ВДОСП можно обнаружить те или иные изменения. Проводить анализ на все возможные мутации нецелесообразно, поскольку большинство из них крайне редко встречается в специфической популяции. Стандартный анализ, как правило, ограничен самыми частыми отклонениями в данной популяции, определяемыми при изучении группы мутаций. У мужчин с ВДОСП часто имеются клинические проявления муковисцидоза легкой степени (например, наличие в анамнезе легочных инфекций). В случае выявления у мужчины ВДОСП важно проверить его и его партнершу на наличие мутаций CFTR. Если женщина будет носителем мутации гена CFTR, пара должна очень тщательно взвесить необходимость использования эякулята мужа для ИКСИ, поскольку шанс рождения ребенка с муковисцидозом или ВДОСП может достигать 50% в зависимости от типа мутации у родителей. Если у партнерши не выявлены основные мутации, шанс наличия у нее неизвестной ранее мутации составляет около 0,4% [1582].

[discrete]
====== 10.3.5.2.1. Одно- или двустороннее отсутствие или патология семявыносящего протока и аномалии почек

Одностороннее отсутствие семявыносящего протока обычно сочетается с аплазией ипсилатеральной почки, что, вероятно, имеет различные генетические причины [1583]. Как следствие, не рекомендуется проводить скрининг на мутацию гена CRTR. При односторонней аплазии семявыносящего протока мужчины обычно сохраняют фертильность, и данное состояние чаще всего случайно диагностируется во время вазэктомии. Мужчинам с односторонним отсутствием семявыносящего протока и нормальными почками рекомендуется скрининг на мутации гена CFTR. У пациентов с ВДОСП и мутацией гена CFTR крайне редко встречаются аномалии развития почек [1584]. При одно- и двустороннем отсутствии семявыносящих протоков показано УЗИ органов брюшной полости. Изменения могут варьировать от одностороннего отсутствия ипсилатеральной почки и семявыносящего протока до двусторонней аномалии со стороны сосудов и почек, включая тазовую дистопию почки [1585].

====== 10.3.5.3. _Микроделеции Y-хромосомы: частичная и полная_

Микроделеции Y-хромосомы носят название AZFa, AZFb и AZFc [1586]. Делеции, проявляющиеся клинически, захватывают частично или в большинстве случаев полностью один или несколько субрегионов AZF. Именно они чаще всего являются молекулярно-генетической основой тяжелой олигозооспермии и азооспермии [1587]. В каждом регионе AZF выявлены разные гены-кандидаты [1588]. Поскольку делеции возникают в нескольких генах, а не в одном, роль гена AZF не может быть достоверно экстраполирована на основании фенотипа AZF-делеции. Остается неясным, все ли эти гены вовлечены в контроль над сперматогенезом. Только в субрегионе AZFa гена USP9Y описаны геноспецифические делеции, при которых выпадает один ген. По данным исследований, USP9y, вероятнее всего, является «тонким настройщиком» выработки сперматозоидов, поэтому специфический скрининг не рекомендуется [1589]. В различных коммерческих лабораториях используют ограниченные наборы праймеров для диагностики микроделеций Y-хромосомы в субрегионах AZF a, b и c, что может привести к пропуску небольших микроделеций. Перед планированием хирургических вмешательств на яичке необходимо проводить полное обследование [1590, 1591].

[discrete]
====== 10.3.5.3.1. Клинические проявления микроделеций Y-хромосомы

Клиническую значимость Yq-делеций можно суммировать следующим образом:

* они не встречаются у мужчин с нормоспермией, поэтому очевидно их негативное влияние на сперматогенез [1592];
* делеции Y-хромосомы чаще выявляются у мужчин с азооспермией (8–12%), чем олигозооспермией (3–7%) [1593, 1594];
* делеции крайне редко обнаруживаются у мужчин с концентрацией сперматозоидов >5 млн/мл (около 0,7%) [1595];
* делеции чаще всего возникают в субрегионе AZFc (приблизительно 65–70%), далее – в субрегионах AZFb и AZFb+c или AZFa+b+c (25–30%), а в субрегионе AZFa встречаются значительно реже (5%) [1596];
* полная делеция субрегионов AZFa и AZFb связана с тяжелым тестикулярным фенотипом (Сертоли-клеточным синдромом) и блоком сперматогенеза соответственно. Полная делеция, которая включает регионы AZFa и AZFb, является плохим прогностическим признаком, и в таких случаях нельзя выделить сперматозоиды, поэтому не рекомендуется проводить TESE [1597,
1598];
* полная делеция субрегиона AZFc сопровождается различными изменениями, от азооспермии до олигозооспермии. У 50–75% мужчин с микроделецией AZFc можно выделить сперматозоиды [1597–1599];
* необходимо информировать пациентов с микроделецией AZFc и олигозооспермией или при выделении сперматозоидов с помощью TESE, что делеция будет передаваться сыновьям;
* классическая (полная) делеция AZF не связана с повышенным риском крипторхизма или рака яичка [1595, 1600].

Специфичность и вышеприведенные генотипические/фенотипические корреляции дают основания для проведения анализа делеций Y-хромосомы в диагностических и прогностических целях при выделении тестикулярных сперматозоидов [1600].

[discrete]
====== 10.3.5.3.1.1. Выявление микроделеций в Y-хромосоме

Классические показания для скрининга AZF-делеций основаны на количестве сперматозоидов и включают в себя азооспермию и тяжелую олигозооспермию (<5 млн сперматозоидов/мл). По данным метаанализа, в котором оценивали распространенность микроделеций Y-хромосомы у мужчин с олигозооспермией в 37 европейских и североамериканских исследованиях (n = 12 492), большинство микроделеций выявляется при концентрации сперматозоидов ≤1 млн/мл. При концентрации сперматозоидов >1 млн/мл частота мутаций составляет <1% [1595]. Хотя нельзя определить абсолютный порог для клинического анализа, тестирование можно предлагать при концентрации сперматозоидов <5 млн/мл, и его выполнение обязательно при показателе ≤1 млн/мл.

Благодаря клиническим рекомендациям Европейской ассоциации андрологов (ЕАА) и программе внешнего контроля за качеством EAA/EMNQ (Европейской молекулярной генетической сети по качеству) (http://www.emqn.org/emqn/), анализ Y-хромосомы в различных генетических лабораториях становится все более достоверным. Клинические рекомендации ЕАА устанавливают праймеры, которые позволяют выявить >95% клинически значимых делеций [1601].

[discrete]
====== 10.3.5.3.1.2. Генетическое консультирование при делециях AZF

После зачатия делеция Y-хромосомы обязательно передается по мужской линии, поэтому необходимо проводить генетическое консультирование. В большинстве случаев микроделеции у сыновей такие же, как и у отцов [1601], но имеются данные о том, что у сыновей размер микроделеций может быть больше [1602]. Из-за различий в генетическом фоне и наличия/отсутствия токсического воздействия факторов окружающей среды на репродуктивную систему нельзя точно прогнозировать степень нарушения сперматогенеза у сыновей (олиго- или азооспермия). У мужчин с полной AZFс-делецией в значительной части сперматозоидов отсутствует половая хромосома [1603, 1604], что несет потенциальный риск развития синдрома турнера (45, Х0) и других фенотипических нарушений, связанных с мозаицизмом половых хромосом, включая промежуточные половые органы [1605]. Несмотря на этот теоретический риск, дети, рожденные от отцов с микроделециями Yq, имеют нормальный фенотип [1600, 1601]. Это может быть связано с более низкой вероятностью имплантации и более высокой частотой самопроизвольных абортов, если у эмбриона развивается кариотип 45, X0.

[discrete]
====== 10.3.5.3.1.3. Y-хромосома: делеция gr/gr

В регионе AZFc описан новый тип Yq делеций, известный как делеция gr/gr [1606]. В этом случае отсутствует половина гена, содержащего регион AZFc, что влияет на картирование множественных копий генов в этом регионе. Этот тип делеций в 2,5–8 раз повышает риск олигозооспермии [1601, 1607–1609]. Частота gr/gr-делеции у пациентов с олигозооспермией составляет около 5% [1610].

Согласно результатам четырех метаанализов, наличие gr/gr-делеции является фактором риска нарушения сперматогенеза [1608-1610]. Следует отметить, что частота gr/gr-делеции и ее фенотипические проявления могут варьировать в различных этнических группах в зависимости от состояния Y-хромосомы. Например, в некоторых гаплогруппах Y-хромосомы делеция фиксирована и не оказывает негативного влияния на сперматогенез. По этой причине необходимость рутинного скрининга на gr/gr-делецию остается противоречивой, особенно в тех лабораториях, в которых обследуют пациентов различной этнической и географической принадлежности. В крупном многоцентровом исследовании показано, что gr/gr-делеция является потенциальным фактором риска герминогенных опухолей яичка (гоя) [1581]. Необходимо дальнейшее подтверждение этих данных в исследованиях типа «случай – контроль» с оценкой влияния этнических и географических факторов. Для генетического консультирования важно отметить, что частичные делеции AZFc (gr/gr или b2/b3) могут предрасполагать к полной делеции AZFc в следующем поколении [1611].

[discrete]
====== 10.3.5.3.1.4. Аутосомные мутации и тяжелые фенотипические изменения, включая бесплодие

Некоторые наследственные мутации связаны с тяжелыми или множественными генерализованными отклонениями в состоянии здоровья, которые сочетаются с бесплодием, включая синдром Прадера–Вилли [1612], Барде–Бидля [1613], Нунана, миотоническую дистрофию, поликистоз почек с доминантным типом наследования [1614, 1615], дефицит 5α-редуктазы [1616-1619] и т.д. Для улучшения показателей ВРТ у мужчин с аутосомными мутациями проводится предимплантационный генетический скрининг (ПГС) [1620, 1621].

====== 10.3.5.4. _Аномалии половой хромосомы_

Метод FISH позволяет оценить хромосомную конституцию у мужчин с нормальным и измененным кариотипом. Анеуплоидия в сперматозоидах, особенно в половых хромосомах, связана с тяжелыми нарушениями сперматогенеза [1543, 1622–1624] и транслокациями и может быть причиной привычного невынашивания или повторных неудач имплантации [1625]. В крупных ретроспективных исследованиях показано, что в парах с нормальным результатом FISH-анализа результаты ЭКО и ИКСИ не зависят от использования ПГС. Однако при выявлении изменений на FISH-анализе ПГС позволяет улучшить результаты, что указывает на возможный вклад сперматозоидов в анеуплоидные аномалии эмбриона [1626]. У мужчин с анеуплоидией сперматозоидов ПГС в сочетании с ЭКО и ИКСИ повышает вероятность рождения живых детей [1542].

====== 10.3.5.5. _Оценка окислительного стресса_

Окислительный стресс считается основным дефектом у мужчин с бесплодием, поскольку влияет на качество эякулята, функцию и целостность сперматозоидов [1627]. Окислительный стресс может приводить к повреждению и снижению целостности днк сперматозоидов, что связано с плохим развитием эмбриона, невынашиванием и бесплодием [1628, 1629]. Сперматозоиды чувствительны к окислительному стрессу и имеют ограниченную способность к восстановлению поврежденной днк. Окислительный стресс, как правило, связан с факторами образа жизни (курение) и окружающей среды, поэтому антиоксиданты и изменение образа жизни позволяют снизить ФДС и улучшить качество эякулята [1630]. К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых были бы подтверждены эти данные. Кроме того, отсутствуют стандартизированные методы оценки АФК и не определена длительность антиоксидантной терапии. Хотя описан ряд методик для оценки уровня АФК (например, хемилюминесценция), рутинное измерение остается экспериментальным подходом до тех пор, пока не будет валидировано в РКИ [1631].

====== 10.3.5.6. _Результаты ВРТ и отдаленное влияние на здоровье мужчины и детей_

С момента первого применения ВРТ в 1978 г. рождено уже более 4 млн детей [1632]. Поскольку увеличивается количество пар, которые обращаются за ВРТ, становится все больше вопросов по безопасности [1633, 1634]. У детей, рожденных с использованием ВРТ, хуже пренатальные показатели, включая низкую массу при рождении, низкий гестационный возраст, преждевременные роды, а также выше частота госпитализаций по сравнению с детьми, рожденными после естественного зачатия [1635, 1636]. При этом точные механизмы, приводящие к этим осложнениям, до конца не изучены. По данным различных исследований, ВРТ связаны с выявлением аномалий при рождении [1637–1639]. Кроме того, в метаанализе показано увеличение риска серьезных аномалий на 30–40% [1640–1642]. По-прежнему продолжается дискуссия, связано ли повышение риска аномалий с возрастом родителей, ВРТ или дефектами сперматогенеза у мужчин с бесплодием [1643–1648].

Что касается отдаленных результатов, характер постнатального роста, как правило, не зависит от использования ВРТ [1637, 1649, 1650]. В ряде исследований показано, что дети, рожденные с применением ВРТ, выше ростом [1651, 1652]. Это может иметь важное значение, поскольку имеются данные о связи быстрого роста в раннем детстве и высокого артериального давления у детей, рожденных с использованием ВРТ [1653]. Считается, что применение ВРТ не влияет на детские болезни и частоту госпитализации [1654–1656]. Кроме того, у детей, рожденных с использованием ВРт, выше риск ретинобластомы [1657] и гепатобластомы. Эти данные не подтверждены в других исследованиях [1658]. В литературе не представлено убедительных данных по риску злокачественных опухолей у детей, рожденных с использованием ВРТ, и необходимо провести дальнейшие исследования [1659, 1660]. Наконец, ВРТ могут приводить к различным эпигенетическим изменениям, которые являются молекулярной основой некоторых сложных отклонений и заболеваний [1661].

===== 10.3.6. _Методы визуализации при мужском бесплодии_

В дополнение к физикальному исследованию узи органов мошонки позволяет определить: i) объем яичка; ii) анатомию и ультразвуковую структуру яичка для выявления признаков дисгенезии, часто связанной с нарушениями сперматогенеза (неоднородность архитектоники яичка и наличие микрокальцинатов), и опухоли яичка; iii) непрямые признаки обструкции (расширение сети яичка, увеличение придатка яичка с кистозными изменениями или отсутствие семявыносящего протока) [1516]. В клинической практике для достоверного определения объема яичка используют орхидометр прадера с хорошей корреляцией с результатами УЗИ; данный метод легче выполнить, и он экономически целесообразен [1515]. При этом УЗИ органов мошонки играет важную роль в измерении объема яичка, если орхидометр прадера неинформативен (крупное гидроцеле, паховый крипторхизм, увеличение/фиброз придатка, утолщение кожи мошонки, небольшой объем яичка, если оно меньше по размеру, чем придаток) [1515, 1516]. Ультразвуковая картина неоднородной структуры яичка [1662, 1663] наблюдается, как правило, при старении, хотя она также описана при атрофии и фиброзе яичка [1516]. В настоящее время не рекомендуется проводить диагностическую биопсию при выявлении неоднородной структуры яичка [1662, 1663].

====== 10.3.6.1. _УЗИ органов мошонки_

УЗИ органов мошонки широко применяется в рутинной клинической практике у пациентов с олигозооспермией или азооспермией, поскольку бесплодие является дополнительным фактором риска рака яичка [1664, 1665]. Метод позволяет диагностировать различные заболевания, включая опухоли яичка и варикоцеле.

[discrete]
====== 10.3.6.1.1. Опухоли яичка

У пациентов с бесплодием в 3,3 раза выше вероятность рака яичка. При раздельном анализе параметров эякулята олигозооспермия связана с более высоким риском по сравнению с контрольной группой фертильных мужчин (ОР 11,9) [1666]. Кроме того, по данным систематического обзора, у мужчин с бесплодием и микрокальцинатами яичка риск развития рака возрастает примерно в 18 раз [1667]. Необходимость рутинного выполнения узи для скрининга мужчин с бесплодием с целью выявления рака яичка остается противоречивой [1664, 1665].

Одной из проблем рутинного скрининга рака в данной когорте является риск гипердиагностики и выявления образований яичка неопределенного характера. Такие опухоли часто определяются при обследовании пациентов с бесплодием. По ультразвуковым критериям (размер, кровоснабжение и эхогенность) трудно провести дифференциальную диагностику доброкачественных и злокачественных образований.

В настоящее время не определен дихотомический порог размера образования, который позволяет дифференцировать доброкачественные образования от злокачественных. В исследовании, включавшем 81 пациента с размером образования <10 мм, в 56 случаях диагностированы доброкачественные опухоли (69%). Следует отметить, что в 1/3 из них выявлены злокачественные опухоли. При этом 100% образований размером до 5 мм были доброкачественными [1668]. Чем меньше размер образования, тем ниже риск, что оно злокачественное [1669]. Учитывая низкий риск злокачественности, при образованиях размером <5 мм можно проводить динамическое наблюдение.

Небольшие гипоэхогенные/гиперэхогенные очаги могут представлять собой интратестикулярные кисты, очаговую гиперплазию клеток Лейдига, фиброз и очаговую неоднородность паренхимы после ранее перенесенных патологических процессов. В таких случаях показан тщательный ультразвуковой мониторинг, особенно при наличии дополнительных факторов злокачественных опухолей (бесплодие, двусторонние микрокальцинаты яичка, крипторхизм в анамнезе, атрофия яичка, неоднородная паренхима, опухоли яичка в анамнезе, опухоль второго яичка в анамнезе) [1516].

В случае роста образования и/или наличия дополнительных факторов риска можно рассматривать биопсию яичка/хирургическое лечение, хотя в литературе не представлено убедительных данных по такой стратегии. Из 145 пациентов с азооспермией на УЗИ перед биопсией яичка очаговые изменения выявлены у 49 (34%), гипоэхогенные образования – у 20 (14%), гиперэхогенные – у 10 (7%), а неоднородная паренхима яичка – у 19 больных (13%). У 11 из 18 пациентов диагностированы образования яичка размером до 5 мм, и во всех случаях они имели доброкачественный характер. У всех больных с гиперэхогенными образованиями или неоднородной паренхимой на УЗИ, которым проводилось гистологическое исследование, выявлены доброкачественные опухоли. Авторы пришли к выводу, что пациентам с тяжелым бесплодием и нормальным уровнем опухолевых маркеров, у которых случайно обнаруживаются образования яичка размером до 5 мм, можно проводить ультразвуковое наблюдение, а биопсия показана при росте образования или исходном размере более 5 мм [1670].

По данным других исследований, у мужчин с гиперэхогенными образованиями, отсутствием кровотока на узи в режиме цветного доплера и нормальном уровне опухолевых маркеров низкая вероятность рака яичка, поэтому в качестве альтернативы радикальной орхидэктомии можно проводить регулярное обследование. Напротив, гипоэхогенные и сосудистые образования чаще имеют злокачественный характер [1671–1675]. Следует отметить, что по узи нельзя определить природу большинства образований (имеют неопределенный характер) и гистологическое исследование остается единственным достоверным методом. В таких случаях необходимо обсуждать тактику с многопрофильной командой и рассматривать инвазивные методы диагностики.

Роль биопсии под контролем УЗИ с исследованием замороженных срезов у пациентов с образованиями неопределенного характера остается противоречивой, хотя ряд авторов указывают на ее эффективность для интраоперационной диагностики рака яичка [1676]. Хотя после обсуждения пациента с многопрофильной командой может быть предложена радикальная орхидэктомия «по умолчанию», биопсия под контролем узи с интраоперационным исследованием замороженных срезов остается допустимой альтернативой, позволяющей избавить от необходимости удалять яичко у пациентов, обратившихся по поводу бесплодия. Больным с выраженными изменениями эякулята (например, азооспермией) во время диагностической биопсии можно выполнить микро-TESE.

В заключение, при случайном выявлении на узи образования яичка неопределенного характера у мужчины с бесплодием настоятельно рекомендуется обсуждение в рамках многопрофильной команды. По данным литературы, образования размером <5 мм чаще имеют доброкачественный характер и в таких случаях можно проводить динамическое наблюдение (УЗИ) и самообследование. Однако при более крупных (>5 мм) образованиях гипоэхогенного характера или при наличии кровотока возможные варианты включают открытую биопсию яичка под контролем УЗИ, органосохраняющую энуклеацию опухоли с исследованием замороженных срезов или радикальную орхидэктомию. При определении тактики лечения (наблюдение или удаление) следует учитывать размер образования, эхогенность, кровоток и анамнез (крипторхизм, ГОЯ). При выполнении операции у пациентов с выраженным снижением сперматогенеза (азооспермией) можно одновременно выполнить TESE и криоконсервацию сперматозоидов.

[discrete]
====== 10.3.6.1.2. Варикоцеле

В настоящее время тактика лечения варикоцеле по-прежнему основана на физикальном исследовании. УЗИ органов мошонки в режиме доплера позволяет оценить венозный рефлюкс и диаметр вен, если варикоцеле достоверно не определяется при пальпации, и/или выявить рецидив/сохранение рефлюкса после операции [1516]. Кроме того, при определении тактики лечения можно использовать объективные данные о наличии рефлюкса и диаметре вен (см. раздел 10.4.3.1 и 10.4.3.2).

[discrete]
====== 10.3.6.1.3. Другие патологии

УЗИ органов мошонки позволяет выявить патологию проксимальных отделов семявыносящего протока на фоне обструкции. У пациентов с ВДОСП на УЗИ можно определить изменения придатка яичка. Описано три варианта изменений в данной группе больных: эктазия семенных канальцев (вид «медовых сот»), сетчатая картина и полное или частичное отсутствие придатка [1677, 1678].

====== 10.3.6.2. _Трансректальное ультразвуковое исследование_

При подозрении на обструкцию у пациентов с низким объемом эякулята, кислым pH и тяжелой олигозооспермией или азооспермией УЗИ органов мошонки и ТРУЗИ позволяют выявить ВДОСП, наличие или отсутствие придатка и/или семенных пузырьков (аномалии/агенезию). Кроме того, ТРУЗИ играет важную роль в диагностике ОА, вторичной к ВДОСП или аномалиям, связанным с обструкцией семявыбрасывающих протоков, например кист придатков яичка, дилатации или гипоплазии/атрофии семенных пузырьков. В таких случаях следует исключать ретроградную эякуляцию [1516, 1679].

===== 10.3.7. _Рекомендации по диагностике мужского бесплодия_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|При диагностике и лечении мужчин с бесплодием необходимо оценивать фертильность партнерши, включая овариальный резерв, поскольку это может повлиять на время и тактику лечения (например, ВРТ или хирургическое вмешательство)
|Сильная

|Обязательные компоненты обследования мужчин с бесплодием включают сбор анамнеза, физикальное исследование и спермограмму
|Сильная

|В клинической практике орхидометр прадера позволяет достоверно определить объем яичка с хорошей корреляцией с результатами УЗИ
|Слабая

|Анализ эякулята должен проводиться согласно последним рекомендациям ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека (6-е издание) или в соответствии с предыдущей версией (5-м изданием) до момента официального и полного введения новых параметров
|Сильная

|Всем мужчинам из бесплодных пар необходимо проводить андрологическое обследование, особенно если имеются отклонения по крайней мере в двух анализах эякулята
|Сильная

|Мужчин с бесплодием или патоспермией необходимо информировать о сопутствующих проблемах со здоровьем
|Слабая

|При наличии олигозооспермии и азооспермии показано гормональное обследование, включая уровень ФСГ и ЛГ
|Сильная

|Всем мужчинам с азооспермией и олигозооспермией (<10 млн сперматозоидов/ мл) показан стандартный анализ кариотипа и генетическое консультирование в диагностических целях
|Сильная

|Пациентам с ОА не показан скрининг для выявления микроделеции Y-хромосомы, поскольку сперматогенез, как правило, не нарушен
|Сильная

|Пациентам с концентрацией сперматозоидов <5 млн/мл можно предлагать анализ на микроделеции Y-хромосомы, и его выполнение обязательно при концентрации ≤1 млн/мл
|Сильная

|Если мужчина с микроделециями Y-хромосомы и его партнерша хотят воспользоваться ИКСИ, их следует информировать о том, что микроделеции наследуются сыновьями, но не дочерями
|Сильная

|Пациентам с полной делецией регионов aZFa и aZFb не показано выделение сперматозоидов из яичка (любого типа), поскольку они являются плохими прогностическими факторами
|Сильная

|Если у мужчины выявлены структурные аномалии семявыносящего протока (двух- или одностороннее отсутствие семявыносящего протока), важно исключить наличие у него и партнерши мутации гена CFTR, включая частые точечные мутации и аллель 5T
|Сильная

|Генетическое консультирование является обязательным для пар, у которых при клиническом или генетическом обследовании выявлены генетические дефекты, и для пациентов, которые могут быть потенциальными носителями наследственных болезней
|Сильная

|Пациентам с синдромом Клайнфельтера показано длительное эндокринологическое наблюдение и с возрастом может потребоваться ЗГТ
|Слабая

|При диагностике и лечении мужчин из бесплодной пары не показан анализ на АФК на рутинной основе
|Сильная

|Анализ ФДС показан при обследовании пар с привычным невынашиванием при естественном зачатии и использовании ВРТ или пациентов с необъяснимым бесплодием
|Слабая

|Учитывая повышенный риск рака яичка, пациентам с бесплодием необходимо выполнять УЗИ органов мошонки
|Слабая

|Пациентов с бесплодием и образованиями яичка неопределенного характера, выявленными на УЗИ, необходимо обсуждать с многопрофильной командой в отношении инвазивных методов диагностики (биопсия яичка под контролем УЗИ с исследованием замороженных срезов или радикальная орхидэктомия, или наблюдение), особенно при наличии факторов риска злокачественной опухоли
|Сильная

|При подозрении на частичную или полную дистальную обструкцию показано ТРУЗИ
|Сильная

|При структурных аномалиях семявыносящего протока и отсутствии мутации гена CFTCR необходимо исключать аномалии почек
|Сильная
|===

==== 10.4. Отдельные состояния и клинически значимые заболевания

===== 10.4.1. _Крипторхизм_

Крипторхизм – наиболее частая врожденная аномалия развития половых органов у мужчин, которая обнаруживается примерно у 1% мальчиков в возрасте одного года, рожденных в срок [1680]. Приблизительно в 30% случаев яички не пальпируются и локализуются в брюшной полости. В настоящих рекомендациях описано лечение крипторхизма только у взрослых.

====== 10.4.1.1. _Классификация_

Классификация крипторхизма основана на длительности состояния и анатомическом положении яичка. Если неопущение яичка диагностируется при рождении, устанавливается врожденный крипторхизм, а при приобретенном крипторхизме яичко какое-то время находилось в мошонке. Крипторхизм разделяют на односторонний и двусторонний, а в зависимости от локализации яичка на паховый, абдоминальный или эктопический.

После лечения врожденного и приобретенного крипторхизма гормональный профиль, показатели эякулята и объем яичка не отличаются [1681, 1682]. У взрослых мужчин с врожденным двусторонним крипторхизмом объем яичек и гормональная функция ниже, чем у пациентов с односторонним крипторхизмом [1683].

[discrete]
====== 10.4.1.1.1. Этиология и патогенез

Считается, что крипторхизм входит в так называемый синдром дисгенезии яичек – нарушение развития гонад, которое возникает в результате действия факторов внешней среды и/или генетических отклонений на ранних сроках беременности, включая воздействие эндокринных разрушителей. Синдром дисгенезии гонад помимо крипторхизма включает в себя гипоспадию, снижение фертильности, повышенный риск развития злокачественных опухолей и дисфункцию клеток Лейдига/Сертоли [1684]. Крипторхизм также связан с курением матери во время беременности [1685] и преждевременными родами [1686].

[discrete]
====== 10.4.1.1.2. Патофизиологические эффекты крипторхизма

[discrete]
====== 10.4.1.1.2.1. Дегенеративные изменения герминогенных клеток

После первого года жизни в герминогенных клетках неопущенных яичек наступают дегенеративные изменения, степень которых зависит от уровня расположения яичек [1687]. В течение второго года жизни число герминогенных клеток снижается, поэтому для сохранения сперматогенеза и эндокринной функции, а также снижения риска развития опухоли рекомендуется проводить лечение в раннем возрасте [1688]. Хирургическое лечение считается наиболее эффективным. В метаанализе показана низкая эффективность медикаментозной терапии ГНРГ и ХГЧ [1689, 1690]. Терапия ХГЧ может отрицательно влиять на последующий сперматогенез, поэтому, согласно нордическому консенсусу по лечению неопущения яичек, ее не рекомендуется проводить на рутинной основе [1691] (см. также рекомендации ЕАУ по детской урологии [1692]).

Появляются данные о том, что при одностороннем крипторхизме имеются структурные изменения в контралатеральном яичке, включая меньший объем, мягкую консистенцию и низкий уровень маркеров фертильности (отношение сперматогоний к канальцам, темные сперматогонии) [1681, 1693]. Следовательно, односторонний крипторхизм может негативно влиять на контралатеральное яичко и необходимо соответствующим образом консультировать пациентов и их родителей.

[discrete]
====== 10.4.1.1.2.2. Связь с фертильностью

У мужчин с крипторхизмом в анамнезе часто выявляются изменения эякулята [1694]. Раннее хирургическое лечение положительно сказывается на последующей фертильности [1695]. При одностороннем крипторхизме в анамнезе показатели отцовства практически сопоставимы с общей популяцией: 89,7 и 93,7% соответственно. У мужчин с двусторонним крипторхизмом в анамнезе частота олигозооспермии составляет 31%, а азооспермии – 42%. При двустороннем крипторхизме показатели отцовства составляют всего 35–53% [1696]. Кроме того, важно проводить скрининг пациентов на гипогонадизм, поскольку крипторхизм может иметь отдаленные последствия и обусловливать бесплодие и такие нарушения, как дефицит тестостерона и метаболический синдром [1697].

[discrete]
====== 10.4.1.1.2.3. Герминогенные опухоли

Поскольку крипторхизм входит в синдром тестикулярной дисгенезии, он является фактором риска развития опухолей яичка и связан с микрокальцинатами в яичке и внутриканальцевой герминогенной неоплазией неклассифицированного типа (ВГННТ), ранее обозначавшейся как карцинома in situ. У 5–10% больных с опухолями яичка в анамнезе был крипторхизм [1698]. Риск развития гоя в 3,6–7,4 раза выше, чем в общей популяции, и рак яичка развивается у 2–6% мужчин с крипторхизмом в анамнезе [1680]. Выполнение орхипексии до пубертатного возраста снижает риск возникновения опухолей яичка [1699], однако у мужчин, которым проводилась орхипексия в раннем возрасте, риск выше, чем у мужчин без крипторхизма [1700]. По этой причине необходимо информировать всех пациентов с крипторхизмом в анамнезе о повышенном риске рака яичка, и они должны регулярно проводить самообследование [1701]. В обсервационном исследовании показано, что крипторхизм может быть фактором риска повышения клинической стадии семиномы, но это необходимо подтвердить в проспективных исследованиях [1702].

====== 10.4.1.2. _Лечение крипторхизма_

[discrete]
====== 10.4.1.2.1. Гормональная терапия

Терапия ХГЧ и ГНРГ не рекомендуется для лечения крипторхизма во взрослом возрасте. Хотя в ряде исследований авторы проводили гормональную стимуляцию в дополнение к орхипексии для сохранения фертильности, к настоящему времени не получено отдаленных результатов; кроме того, данные препараты могут приводить к нарушениям сперматогенеза [1703].

[discrete]
====== 10.4.1.2.2. Хирургическое лечение

Подросткам с абдоминальной формой крипторхизма и нормальным вторым яичком рекомендуется выполнять орхэктомию, учитывая теоретический риск развития опухоли [1704]. Взрослым с пальпируемым неопущенным яичком и нормальной функцией контралатерального яичка (биохимический эугонадизм) показана орхэктомия в связи с повышенным риском ВГГНТ и рака яичка [1705], поскольку пациенты не могут проводить регулярное самообследование. Мужчинам с односторонним крипторхизмом и нарушением функции второго яичка (биохимический гипогонадизм и/или нарушения сперматогенеза, бесплодие) можно выполнить орхипексию, если она технически возможна, для сохранения фертильности и гормональной функции. Во время орхипексии, выполняемой во взрослом возрасте, рекомендуется проводить полифокальную биопсию яичка с целью исключения ВГГНТ как прогностического фактора развития ГОЯ (консенсус рабочей группы). Как отмечалось выше, после коррекции двустороннего крипторхизма даже во взрослом возрасте у мужчин с азооспермией могут появиться сперматозоиды. В этой группе пациентов следует рассматривать орхипексию, если она технически выполнима, как и при необходимости сохранения фертильности [1706]. Самым серьезным осложнением орхипексии является повреждение сосудов, кровоснабжающих яичко, которое в 1–2% случаев может привести к атрофии. При непальпируемом яичке и достаточной длине сосудистой ножки частота атрофии после перемещения яичка в мошонку составляет 12%. При выполнении этапной орхипексии частота послеоперационной атрофии яичка достигает 40% [1707]. При высоком риске ВГННТ (крипторхизм в анамнезе, объем яичка <12 см^3^, плохой сперматогенез) показана биопсия второго яичка во время орхэктомии, выполняемой по поводу гоя [1708].

====== 10.4.1.3. _Резюме по данным литературы и рекомендации по крипторхизму_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Крипторхизм представляет собой мультифакторное заболевание, которое по своей этиологии может быть следствием воздействия генетических факторов и гормональных нарушений на ранних сроках беременности
|2a

|Крипторхизм часто связан с дисгенезией гонад и представляет собой фактор риска бесплодия и развития ГОЯ, о чем необходимо информировать пациентов
|2b

|Показатели наступления отцовства у пациентов с односторонним крипторхизмом практически сопоставимы с показателями у мужчин без крипторхизма
|1b

|Двусторонний крипторхизм значительно снижает вероятность отцовства, о чем необходимо информировать пациентов
|1b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Гормональное лечение крипторхизма у взрослых мужчин не показано
|Сильная

|Если орхипексия выполняется во взрослом возрасте, во время операции необходимо выполнить биопсию яичка с целью исключения ВГННТ
|Сильная

|Пациентам с односторонним крипторхизмом и нормальным уровнем гормонов/сперматогенезом показана орхэктомия
|Сильная

|При одно- или двустороннем неопущении яичка и биохимических признаках гипогонадизма или нарушении сперматогенеза (бесплодии) можно предлагать одно- или двустороннюю орхипексию, если она технически выполнима
|Слабая
|===

===== 10.4.2. _Герминогенные опухоли и мужское бесплодие_

ГОЯ представляют собой самую частую злокачественную опухоль яичка у мужчин европеоидной расы в возрасте 15–40 лет и встречаются примерно у 1% субфертильных пациентов [1709]. Распространенность ГОЯ варьирует среди этнических групп и между разными странами. Самые высокие показатели описаны среди лиц европеоидной расы и составляют от 2 на 100 тыс. случаев (в Финляндии и странах Балтии) до 10 на 100 тыс. (в Дании и Норвегии). Семинома и несеминомные опухоли развиваются из ВГННТ, и при отсутствии лечения она может прогрессировать в инвазивный рак [1710–1712]. В странах запада наблюдается снижение общего репродуктивного здоровья и рост заболеваемости ГОЯ [1713, 1714]. Почти во всех странах, где имеются онкологические реестры, отмечается увеличение заболеваемости опухолями яичка [1600, 1715]. Предполагается, что это связано с синдромом тестикулярной дисгенезии, при котором происходит нарушение развития яичка под влиянием факторов окружающей среды и/или генетических факторов. Как указано выше, нежелательные последствия синдрома тестикулярной дисгенезии включают крипторхизм, гипоспадию, бесплодие и повышенный риск рака яичка [1684]. Эндокринные разрушители также могут приводить к сексуальной дисфункции [1716] и изменению параметров эякулята [1717]. Рак яичка может развиваться из предопухолевых гоноцитов или ВГННТ [1718]. Микрокальцинаты яичка, определяемые на УЗИ, связаны и с ГОЯ, и с ВГННТ [1667, 1719, 1720].

====== 10.4.2.1. _Герминогенные опухоли яичка и репродуктивная функция_

Криоконсервация эякулята является стандартным подходом для пациентов со злокачественными опухолями, не только раком яичка [1721, 1722]. Важно подчеркнуть, что криоконсервацию необходимо предлагать перед назначением гонадотоксичной терапии или аблативными операциями, которые могут влиять на сперматогенез или эякуляцию (химиотерапия, лучевая терапия, забрюшинная лимфодиссекция).

У мужчин с ГОЯ качество эякулята снижается еще до того, как диагностируется опухоль. Показатели азооспермии составляют 5–8% [1723], а олигозооспермии – 50% [1724]. Учитывая, что средняя десятилетняя выживаемость при раке яичка составляет 98% и это наиболее частая злокачественная опухоль у мужчин репродуктивного возраста, перед гонадотоксичной терапией необходимо консультировать пациентов по поводу сохранения фертильности [1724, 1725]. По этой причине рекомендуется выполнить спермограмму, и всем пациентам с азооспермией или тяжелой олигозооспермией следует предлагать криоконсервацию эякулированных сперматозоидов или хирургическое выделение сперматозоидов из яичка (например, TESE, микро-TESE). Учитывая, что у значительного числа мужчин с раком яичка на момент первичной диагностики уже имеются выраженные изменения в спермограмме (например, тяжелая олигозооспермия/азооспермия) [1718], рекомендуется выполнять криоконсервацию до орхидэктомии. Как указано выше, выполнение TESE перед гонадотоксической терапией/радикальной операцией дает возможность мужчинам с азооспермией или тяжелой олигозооспермией сохранить фертильность [1724]. Криоконсервация экономически наиболее целесообразна у пациентов, которым планируется гонадотоксичное лечение [1726, 1727]. В случае азооспермии для сохранения фертильного потенциала рекомендуется выделять сперматозоиды из яичка (онко-TESE). Принципы онко-TESE не отличаются от выполнения процедуры по другим показаниям (например, при НОА) [1728, 1729]. Таких пациентов рекомендуется направлять к урологу, специализирующемуся на микрохирургии, с возможностью выполнения криоконсервации сперматозоидов.

По данным литературы, спермограмму и криоконсервацию сперматозоидов предлагают недостаточно часто, в результате чего при диагностике рака не выявляются пациенты с азооспермией или тяжелой олигозооспермией, которым можно помочь сохранить фертильность (например, выполнить онко-микро-TESE во время орхидэктомии). Консультирование пациентов с раком яичка по поводу сохранения фертильности остается приоритетной задачей, и его необходимо проводить чаще [1724]. Существуют противоречивые данные о том, что выполнение криоконсервации перед орхидэктомией может привести к задержке последующего лечения и неблагоприятно влиять на выживаемость. В этой связи не следует откладывать орхидэктомию, если нет возможности сделать криоконсервацию или есть риск отсрочки лечения.

Лечение ГОЯ может привести к дополнительным нарушениям качества эякулята [1730]. Риск анеуплоидии сперматозоидов остается высоким в течение как минимум двух лет после гонадотоксичной терапии [1731]. Химиотерапия также приводит к повреждению и увеличению индекса ФДС [1732]. Уровень анэуплоидии сперматозоидов обычно возвращается к исходному уровню через 18–24 месяца после лечения [1731], и в ряде исследований не выявлено повышения риска генетических нарушений у детей пациентов, переживших рак и получавших химиотерапию или лучевую терапию [1733].

В дополнение к нарушениям сперматогенеза у пациентов с ГОЯ отмечается дисфункция клеток Лейдига, причем и в контралатеральном яичке [1734]. У мужчин, получавших лечение по поводу ГОЯ, повышен риск гипогонадизма. В зависимости от исходного уровня тестостерона, ГСПГ, ЛГ и эстрадиола можно определить пациентов с риском развития гипогонадизма после завершения лечения и получить исходные показатели для последующей оценки эффективности ЗГТ. Больным, у которых наряду с ГОЯ отмечается снижение уровня андрогенов, показано длительное наблюдение, поскольку у них повышен риск развития гипогонадизма на фоне возрастного уменьшения уровня тестостерона, а также риск метаболического синдрома, хотя к настоящему времени не получено отдаленных результатов. У переживших рак яичка пациентов выше риск гипогонадизма, поэтому им необходимо периодически определять уровень тестостерона [1735]. Риск развития гипогонадизма становится максимальным через 6–12 месяцев после лечения. Поскольку функция клеток Лейдига может улучшаться, рекомендуется отложить начало ЗГТ до тех пор, пока у пациента не появятся признаки гипогонадизма [1710]. У мужчин с ГОЯ повышен риск снижения либидо и развития ЭД [1736]. Кроме того, у пациентов, получавших лечение по поводу рака яичка, повышен риск ССЗ [1732]. В этой связи рекомендуется консультация многопрофильной команды и представляются эффективными программы наблюдения, включающие холистический взгляд на психологические, медицинские и социальные потребности пациента. У больных, которым требуется сохранение фертильности, необходимо взвешивать пользу от назначения ЗГТ по поводу симптомов тестикулярной дисфункции и риск ухудшения сперматогенеза. В таких случаях можно использовать СМЭР (кломифен) или аналоги гонадотропинов (например, ХГЧ), хотя их применение в данной группе остается нерецептурным.

====== 10.4.2.2. _Микрокальцинаты яичка_

При УЗИ микрокальцинаты в паренхиме яичка обнаруживаются у 0,6–9% мужчин [1737, 1738]. Хотя истинная распространенность микрокальцинатов в общей популяции неизвестна, считается, что они встречаются довольно редко. Ультразвуковые признаки микрокальцинатов яичка часто обнаруживаются у мужчин с ГОЯ, крипторхизмом, бесплодием, перекрутом и атрофией яичек, синдромом клайнфельтера, гипогонадизмом, ложным мужским гермафродитизмом и варикоцеле [1685]. Микрокальцинаты чаще обнаруживаются при использовании высокочастотных ультразвуковых датчиков [1739]. Взаимосвязь микрокальцинатов яичка и мужского бесплодия неясна, но, возможно, она опосредована дисгенезией яичек, дегенерацией клеток, находящихся внутри закупоренных семенных канальцев, и безуспешным фагоцитозом детрита клетками Сертоли. В последующем на этой основе развиваются микрокальцинаты с гидроксиапатитом, которые повышают риск развития опухолей. Частота микрокальцинатов у мужчин с ГОЯ составляет 6–46% [1740-1742]. В систематическом обзоре и метаанализе исследований типа «случай–контроль» показано, что у мужчин с бесплодием наличие микрокальцинатов связано с 16-кратным повышением риска рака яичка (объединенное ОШ 18,11, 95% ДИ 8,09–40,55; p <0,0001) [1667].

Таким образом, микрокальцинаты следует рассматривать как предопухолевое изменение и информировать об этом пациентов. При биопсии яичка у мужчин с микрокальцинатами чаще обнаруживаются очаги ВГННТ, особенно в случае двустороннего поражения [1743]. Тем не менее микрокальцинаты обычно диагностируются у мужчин с доброкачественными заболеваниями яичка, и сами по себе они не являются злокачественными. Связь микрокальцинатов яичка и ГОЯ остается противоречивой, и главной задачей является отбор мужчин с риском ВГННТ и последующего развития ГОЯ. Для изучения взаимосвязи между микрокальцинатами и ВГННТ необходимо выполнить биопсию яичка у большой группы больных без признаков ГОЯ с или без факторов риска их развития. Однако врач и пациент должны быть уверены в том, что в большинстве случаев бессимптомных микрокальцинатов яичка рак яичка не разовьется [1720]. По данным литературы, только при выявлении микрокальцинатов на УЗИ и высоком риске ГОЯ показана биопсия яичка для исключения ВГННТ. Риск наличия или развития ВГННТ повышен у мужчин с бесплодием, атрофией яичек, крипторхизмом, ГОЯ в анамнезе и наличием микрокальцинатов в контралатеральном яичке, и им показана биопсия [1714, 1719]. В норме размер яичка составляет 12–30 см^3^, и объем до 12 см^3^ считается низким [1737]. Риск ВГННТ выше у пациентов с ГОЯ в анамнезе и микрокальцинатами контралатерального яичка и мужчин со сниженной фертильностью [1720], хотя лишь в отдельных исследованиях показано повышение риска ВГННТ при наличии микрокальцинатов и крипторхизма в анамнезе [1714, 1738, 1744]. Разработан полезный алгоритм [1714] для стратификации пациентов с высоким риском ВГННТ, которым показана биопсия яичка. Проводя биопсию в таком случае, необходимо объяснять пациенту все риски и осложнения данной стратегии. При отсутствии результатов крупных когортных исследований следует с осторожностью соблюдать эти рекомендации, учитывая риск избыточного лечения (биопсии). Decastro и соавт. [1745] предположили, что рак яичка не развивается у большинства мужчин с микрокальцинатами яичка (98,4%) в течение 5 лет наблюдения. По этой причине углубленный скрининг принесет пользу только пациентам группы высокого риска. В этой связи целесообразно рекомендовать пациентам с микрокальцинатами яичка и факторами риска рака яичка проводить как минимум регулярное самообследование. Считается, что в таких случаях необходимо проходить ежегодное физикальное исследование у уролога и УЗИ, хотя трудно соблюдать такую схему наблюдения у молодых мужчин [1685]. Поскольку атрофия яичка и бесплодие связаны с раком яичка, ряд авторов рекомендуют выполнять биопсию или ультразвуковой мониторинг при выявлении микрокальцинатов [1714]. При этом большинству пациентов с азооспермией будет выполнена терапевтическая биопсия (выделение сперматозоидов), которая позволит установить гистологический диагноз; кроме того, отсутствуют данные о повышении риска рака яичка у пациентов с микрокальцинатами и атрофией яичка. У мужчин со случайно выявленными микрокальцинатами риск ВГННТ низкий, и целесообразно рекомендовать им периодически проводить самообследование яичек.

====== 10.4.2.3. _Рекомендации по герминогенным опухолям яичка и микрокальцинатам яичка_

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

|Очень важно обучить навыкам самообследования пациентов с микрокальцинатами яичка, даже при отсутствии факторов риска, поскольку это поможет раннему выявлению ГОЯ
|Слабая

|Мужчинам с изолированными микрокальцинатами яичка без сопутствующих факторов риска (бесплодие, крипторхизм, рак яичка, атрофия яичек) не показана биопсия, УЗИ органов мошонки в динамике, КТ малого таза и брюшной полости
|Сильная

|Биопсия яичка показана мужчинам с микрокальцинатами, которые входят в одну из групп высокого риска: нарушение сперматогенеза (бесплодие), двусторонние микрокальцинаты, атрофия яичек (объем < 12 см^3^), крипторхизм и ГОЯ в анамнезе
|Слабая

|При обнаружении или подозрении на опухолевые очаги при физикальном обследовании или УЗИ у пациентов с микрокальцинатами и сопутствующими поражениями следует выполнять ревизию пахового канала с биопсией яичка или предлагать орхидэктомию после обсуждения с многопрофильной командой
|Сильная

|У мужчин с ГОЯ повышен риск развития гипогонадизма, сексуальной дисфункции и сердечно-сосудистого риска. Необходимо проводить лечение в специализированной клинике с привлечением многопрофильной команды и оценкой отдаленных последствий
|Слабая

|Перед плановой орхидэктомией необходимо выполнять криоконсервацию, поскольку при раке яичка могут определяться выраженные изменения эякулята (включая азооспермию)
|Слабая

|Пациентам с раком яичка и азооспермией или выраженными нарушениями эякулята можно предлагать онко-TESE во время радикальной орхидэктомии
|Слабая
|===

===== 10.4.3. _Варикоцеле_

Варикоцеле – это распространенная патология, которая может быть связана со следующими андрологическими изменениями:

* субфертильность;
* нарушение роста и развития ипсилатерального яичка;
* симптомы: боль и дискомфорт;
* гипогонадизм.

====== 10.4.3.1. _Классификация_

В клинической практике используется следующая классификация варикоцеле [1497]:

* субклиническая форма: вены семенного канатика не пальпируются, нет видимых изменений мошонки в покое и при пробе Вальсальвы, но они выявляются специальными методами исследования (УЗИ в режиме доплера);
* I степень: пальпируется только при пробе Вальсальвы;
* II степень: пальпируется в покое, нет видимого расширения вен семенного канатика;
* III степень: расширение вен определяется и визуально, и пальпаторно.

В одном исследовании распространенность варикоцеле составила 48%. Из 224 пациентов одностороннее варикоцеле выявлено у 104, двустороннее – у 120; варикоцеле I степени – у 63 (13,6%), II степени – у 99 (21,1%), III степени – у 62 (13,3%) [1746]. Увеличение степени варикоцеле и возраст связаны с ухудшением параметров эякулята [1747, 1748].

====== 10.4.3.2. _Диагностика_

Диагноз варикоцеле устанавливается при физикальном исследовании. УЗИ в режиме доплера показано при неубедительных результатах физикального исследования или сохранении патоспермии после варикоцелэктомии с целью диагностики рецидива или персистенции варикоцеле [1497, 1749]. Максимальный размер вен более >3 мм в положении стоя и во время пробы Вальсальвы и рефлюкс в течение >2 секунд коррелируют с наличием клинически значимого варикоцеле [1750, 1751]. Для определения объема яичка можно использовать формулу Ламберта (V = L × W × H × 0,71), поскольку результат хорошо коррелирует с функцией яичка у пациентов с бесплодием и/или варикоцеле [1752]. Пациентам с изолированным правосторонним варикоцеле показано дообследование для исключения патологии и врожденных аномалий органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

====== 10.4.3.3. _Основные положения_

[discrete]
====== 10.4.3.3.1. Варикоцеле и бесплодие

Варикоцеле – это патология, которая определяется у 15% взрослых мужчин, 25% больных с патоспермией и 35–40% пациентов с бесплодием [1497, 1747, 1753, 1754].

Распространенность варикоцеле у мужчин с первичным бесплодием составляет 35–44%, а со вторичным бесплодием – 45–81% [1491, 1754].

Точная связь между снижением мужской фертильности и варикоцеле не доказана. Повышение температуры мошонки, гипоксия и рефлюкс токсических метаболитов могут приводить к тестикулярной дисфункции и бесплодию в результате усиления окислительного стресса и повреждения ДНК [1754].

В метаанализе показано улучшение параметров эякулята после хирургической варикоцелэктомии у пациентов с патоспермией [1755]. После варикоцелэктомии возможно восстановление повреждения ДНК и уменьшение окислительного стресса [1753, 1754].

[discrete]
====== 10.4.3.3.2. Варикоцелэктомия

В течение нескольких десятилетий хирургическое лечение варикоцеле остается предметом дискуссии. В метаанализе рандомизированных и обсервационных исследований показано, что у мужчин с патоспермией после хирургической варикоцелэктомии улучшаются параметры эякулята, включая больных с НОА с гипосперматогенезом или блоком поздней фазы созревания (на уровне сперматид) при гистологическом исследовании [1753, 1756-1759]. Кроме того, у 48–90% пациентов после варикоцелэктомии проходит болевой синдром [1760]. В систематическом обзоре показано более выраженное улучшение у пациентов с варикоцеле высокой степени, что следует учитывать при консультировании [1761].

По данным РКИ, хирургическое лечение не увеличивает показатели наступления беременности при субклиническом варикоцеле [1762]. Кроме того, в РКИ, включавших мужчин с нормальными параметрами эякулята, не выявлено преимуществ оперативного лечения варикоцеле перед наблюдением. В Кокрейновском обзоре 2012 г. авторы пришли к выводу о повышении частоты наступления беременности после варикоцелэктомии у мужчин с необъяснимым бесплодием [1763]. В двух метаанализах РКИ, в которых сравнивали наблюдение у мужчин с клинически проявляющимся варикоцеле, олигозооспермией и необъяснимым бесплодием, отмечалась тенденция в пользу хирургического лечения с комбинированным ОШ 2,39–4,15 (95% ДИ 1,56–3,66) (95% ДИ 2,31–7,45) [1759, 1763]. Среднее время до улучшения параметров эякулята составляет около двух сперматогенных циклов [1764, 1765], а спонтанная беременность наступает в среднем через 6–12 месяцев после варикоцелэктомии [1766, 1767]. В метаанализе показано, что варикоцелэктомия улучшает результаты ВРТ у мужчин с олигозооспермией с ОШ 1,69 (95% ДИ 0,95–3,02) [1768].

[discrete]
====== 10.4.3.3.3. Профилактическая варикоцелэктомия

У подростков с варикоцеле имеется значительный риск избыточного лечения, поскольку в большинстве случаев у них не возникает проблем с фертильностью [1769]. Профилактическая варикоцелэктомия рекомендуется только при подтверждении замедления роста яичка при клиническом наблюдении или УЗИ в режиме доплера и/или нарушении параметров эякулята [1770, 1771].

Ниже представлены новые данные по варикоцелэктомии у пациентов с НОА, гипогонадизмом и повреждением ДНК.

*Варикоцелэктомия и НОА*

В ряде исследований показано, что у пациентов с азооспермией после варикоцелэктомии могут появляться сперматозоиды. По данным одного из этих исследований, микрохирургическая варикоцелэктомия у мужчин с НОА способствует появлению сперматозоидов и повышению вероятности зачатия естественным путем или с использованием ВРТ [1772]. Кроме того, хирургическое лечение оказывает положительное влияние на показатели выделения сперматозоидов и ИКСИ. Эти данные подтверждены в метаанализе; 468 больным с НОА и варикоцеле была выполнена варикоцелэктомия или чрескожная эмболизация. У пациентов после варикоцелэктомии показатели выделения сперматозоидов были выше, чем в группе наблюдения (ОШ 2,65; 95% ДИ 1,69–4,14; p <0,001). В 43,9% случаев (диапазон 20,8–55,0%) после операции в эякуляте определялись сперматозоиды. Данные результаты свидетельствуют об улучшении показателей выделения сперматозоидов у мужчин с НОА и клинически проявляющимся варикоцеле, а также о том, что в 44% случаев можно получить сперматозоиды естественным путем. Учитывая низкое качество данных, необходимо тщательно обсуждать с пациентами с НОА и клинически проявляющимся варикоцеле риски и пользу хирургического лечения перед планированием варикоцелэктомии [1757]. Кроме того, следует обследовать обоих партнеров в бесплодной паре и принимать во внимание время, необходимое для возможного выделения сперматозоидов, и исходные показатели партнерши (возраст, медицинский анамнез, уровень антимюллерова гормона = хороший овариальный резерв и т.д.).

*Варикоцелэктомия и гипогонадизм*

По данным различных исследований, варикоцелэктомия показана пациентам с клинически проявляющимся варикоцеле и гипогонадизмом. Опубликованы результаты метаанализа (n = 712), в котором оценивали эффективность хирургического лечения путем сравнения уровня тестостерона до и после операции. В комбинированном анализе 7 исследований показано, что средний уровень тестостерона увеличился на 34,3 нг/дл (95% ДИ 22,57–46,04, p <0,00001, I² = 0,0%). При сравнении операции и наблюдения выявлено, что у пациентов с гипогонадизмом средний уровень тестостерона увеличился на 105,65 нг/дл (95% ДИ 77,99–133,32), с преимуществом варикоцелэктомии [1773]. К этим результатам необходимо относиться с осторожностью, и для определения рисков и преимуществ хирургического лечения перед ЗГТ в данных условиях следует провести анализ экономической целесообразности. Хотя варикоцелэктомия может быть показана пациентам с гипогонадизмом и клинически проявляющимся варикоцеле, их следует информировать о том, что эффективность хирургического лечения не была изучена в проспективных РКИ.

[discrete]
====== 10.4.3.3.4. Варикоцелэктомия для вспомогательных репродуктивных технологий и при повышении ФДС

Варикоцелэктомия позволяет улучшить целостность ДНК со средним различием -3,37% (95% ДИ -2,65– -4,09) [1769]. Появляются данные о том, что после хирургического лечения варикоцеле уменьшается ФДС и улучшаются результаты ВРТ [1768, 1769]. В этой связи показания к операции могут быть расширены с включением пациентов с повышенной ФДС. При неэффективности ВРТ (неудача имплантации, эмбриогенеза или привычное невынашивание) и повышенной ФДС можно предлагать хирургическое лечение варикоцеле после тщательного консультирования [1774] и исключения других причин повреждения ДНК [1769, 1775]. Дилемма состоит в том, показано ли лечение пациентам с повышенной ФДС и нормальными показателями эякулята.

В метаанализ четырех ретроспективных исследований, проведенный Estevez и соавт., включены пациенты с бесплодием (без азооспермии) и клинически проявляющимся варикоцеле, которым проводилось ИКСИ (870 циклов; 438 после варикоцелэктомии, 432 в контрольной группе). В группе варикоцелэктомии была выше частота наступления клинической беременности (ОШ 1,59, 95% ДИ 1,19–2,12, I^2^ = 25%) и рождения живых детей (ОШ 2,17, 95% ДИ 1,55–3,06, I^2^ = 0%). В другом исследовании оценивали влияние варикоцелэктомии на беременность и частоту рождения живых детей в бесплодных парах в рамках ВРТ при наличии у мужчин олиго- или азооспермии и варикоцеле [1768]. В метаанализе (n = 1241) показано, что варикоцелэктомия повышает частоту рождения живых детей в группе мужчин с олигозооспермией (ОШ 1,699) и олиго- и азооспермией (ОШ 1,761). В группе азооспермии и олиго-/азооспермии была выше частота наступления беременности (ОШ 2,336 и 1,760 соответственно). Кроме того, варикоцелэктомия увеличивает показатели рождения живых детей после ВМИ (ОШ 8,360).

====== 10.4.3.4. _Лечение_

Существует несколько вариантов лечения варикоцеле (табл. <<tablXII-41-2,41>>). По современным данным, из всех вариантов варикоцелэктомии самым эффективным является микрохирургический доступ [1769, 1776]. К сожалению, не проводилось крупных проспективных РКИ, в которых бы сравнивалась эффективность различных операций. Однако по данным серий наблюдений, микрохирургический доступ связан с более низкой частотой осложнений и рецидивов, чем другие методы [1777]. Данная операция требует опыта проведения микрохирургических вмешательств. Другие методы лечения также выглядят приемлемыми, хотя после них чаще развиваются рецидив и гидроцеле [1778].

Рентгенохирургические операции (склеротерапия и эмболизация) являются малоинвазивными и широкодоступными методами лечения, несмотря на более высокие показатели рецидива по сравнению с микрохирургической варикоцелэктомией (4–27%) [1754]. Робот-ассистированная варикоцелэктомия сопоставима по эффективности с микрохирургической, хотя для определения наиболее эффективного метода необходимо провести более крупные проспективные РКИ [1779–1781].

[[tablXII-41-2]]
[caption="Таблица 41. "]
.Частота рецидивов и осложнений, связанных с лечением варикоцеле
[cols=",,,,",options="header",]
|===
^.^|Лечение
^.^|Ссылки
^.^|Частота рецидивов/ персистенции, %
^.^|Общие осложнения
^.^|Специфические осложнения

|Антеградная склеротерапия
|[1782, 1783]
|5–9
|Гидроцеле (5,5%), гематома мошонки, инфекционные осложнения, боль в мошонке, атрофия яичка, эпидидимит
|Техническая неудача (1–9%), эритема левой паховой области

|Ретроградная склеротерапия
|[1784, 1785]
|6–9,8
|Гидроцеле (3,3%), раневая инфекция, боль в мошонке
|Техническая неудача (6–7,5%), нежелательные явления при введении контрастного вещества, боль в боку, персистирующий тромбофлебит, перфорация сосуда

|Ретроградная эмболизация яичковой вены
|[1784, 1786]
|3–11
|Гидроцеле (10%), раневая инфекция, боль в мошонке
|Техническая неудача (7–27%), боль вследствие тромбофлебита, рентгенофлебографические осложнения (например, реакция на контрастное вещество), неправильная установка или миграция эмбола (например, в бедренную вену или правое предсердие), забрюшинное кровотечение, фиброз, обструкция мочеточника, перфорация вены

5+|_Открытые операции_

|Мошоночный доступ
|
|–
|Атрофия яичек, повреждение артерии с риском нарушения кровоснабжения и гангрены яичка, гематома, гидроцеле
|

|Паховый доступ
|[1787, 1788]
|2,6–13
|Гидроцеле (7,3%), атрофия яичка, эпидидимоорхит, раневая инфекция
|Послеоперационная боль из-за рассечения фасции наружной косой мышцы, повреждения бедренно-полового нерва

|Высокая перевязка яичковой вены
|[1776, 1789]
|15–29
|Гидроцеле (5–10%), атрофия яичка, отек мошонки
|Риск сохранения неперевязанных ветвей наружной яичковой вены

|Микрохирургическая паховая или подпаховая перевязка яичковой вены
|[1777, 1787, 1790, 1791]
|0,4
|Гидроцеле (0,44%), гематома мошонки
|

|Лапароскопическая перевязка яичковой вены
|[1748, 1776, 1777, 1792, 1793]
|3–6
|Гидроцеле (7–43%), эпидидимит, раневая инфекция, атрофия яичка вследствие повреждения яичковой артерии, кровотечение
|Риск пропуска ветвей наружной яичковой вены, повреждение тонкой кишки, сосудов, нервов; тромбоэмболия легочной артерии; пневмоскротум, перитонит; кровотечение; послеоперационная боль в правом плече (в связи с растяжением диафрагмы при наложении пневмоперитонеума)
|===

====== 10.4.3.5. _Резюме по данным литературы и рекомендации по варикоцеле_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Наличие варикоцеле у некоторых мужчин, начиная с подросткового возраста, связано с прогрессирующим поражением яичек и последующим снижением фертильности
|2a

|Несмотря на то что лечение варикоцеле у подростков может быть эффективным, существует риск избыточного лечения: в большинстве случаев не наблюдается проблем с фертильностью
|3

|Лечение варикоцеле показано мужчинам с клинически проявляющимся варикоцеле, олигозооспермией и необъяснимым бесплодием
|1a

|Несмотря на отсутствие проспективных рандомизированных исследований, по данным метаанализа, после варикоцелэктомии в эякуляте пациентов с НОА могут появляться сперматозоиды
|2

|Микрохирургический паховый/подпаховый доступ имеет более низкую частоту рецидива и осложнений, чем остальные методы (операция забрюшинным и лапароскопическим доступом), хотя не проводилось рандомизированных исследований
|2a

|Варикоцеле связано с повышением ФДС, которая снижается после варикоцелэктомии
|2a
|===

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

|Лечение варикоцеле показано подросткам с уменьшением объема яичка и прогрессирующим нарушением функции яичка.
|Слабая

|Мужчинам с бесплодием и нормальными показателями эякулята или пациентам с субклинической формой не показано лечение варикоцеле
|Сильная

|Лечение варикоцеле при бесплодии показано при клинически проявляющемся варикоцеле, олигозооспермии и необъяснимом бесплодии, если у женщины хороший овариальный резерв для восстановления фертильности
|Сильная

|Варикоцелэктомия показана пациентам с повышенным уровнем ФДС и необъяснимым бесплодием, если ВРТ неэффективны, например при привычном невынашивании, патологии эмбриогенеза и неудаче имплантации
|Слабая
|===

===== 10.4.4. _Инфекции мужских добавочных половых желез и бесплодие_

====== 10.4.4.1. _Введение_

Инфекции мочеполовой системы у мужчин относятся к числу потенциально излечимых причин мужского бесплодия [1794-1796]. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, к инфекциям мужских добавочных половых желез относят уретрит, простатит, орхит и эпидидимит [1794]. Влияние симптоматических или бессимптомных инфекций на качество эякулята противоречиво [1797]. Из-за низкого качества опубликованных данных в систематическом обзоре не выявлено убедительной связи между инфекциями, передаваемыми половым путем, включая _Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis_ и вирусные инфекции, и бесплодием [1798].

====== 10.4.4.2. _Диагностика_

[discrete]
====== 10.4.4.2.1. Спермограмма

Спермограмма (см. раздел 10.3.2) помогает диагностировать простатит, а также дает информацию о качестве эякулята. Кроме этого, уровень лейкоцитов в эякуляте позволяет дифференцировать воспалительную и невоспалительную форму синдрома хронической тазовой боли (СХТБ; NIH IIA и NIH IIIB).

[discrete]
====== 10.4.4.2.2. Микробиологические данные

При исключении инфекций мочевыводящих путей (например, уретрита) наличие пероксидаз-положительных лейкоцитов в количестве >10^6^ на 1 мл эякулята свидетельствует о воспалительном процессе. В таких случаях показан посев эякулята для выявления основных уропатогенов. Концентрация бактерий в количестве >10^3^ КОЕ/мл рассматривается как значимая бактериоспермия [1799]. Материал необходимо доставлять в лабораторию в тот же день, поскольку время забора может влиять на частоту выявления бактерий и выделения различных штаммов [1800]. В настоящее время не создано идеального диагностического теста для C. trachomatis в эякуляте мужчин [1801], но самой высокой точностью обладает полимеразная цепная реакция [1802–1804].

Согласно классическим данным, _U. urealyticum_ обладает патогенными свойствами только при высокой концентрации (>10^3^ КОЕ/мл эякулята), выявляемой менее чем в 10% проанализированных образцов [1805]. Колонизация мочеиспускательного канала нормальной микрофлорой затрудняет диагностику микоплазменной инфекции при анализе эякулята [1806].

В метаанализе показано, что _Ureaplasma parvum_ и _Mycoplasma genitalium_ не связаны с мужским бесплодием, но имеется достоверная связь для Ureaplasma urealyticum (ОШ 3,03; 95% ДИ 1,02– 8,99) и _Mycoplasma hominis_ (ОШ 2,8; 95% ДИ 0,93–3,64) [1807].

В общей популяции частота выявления вируса папилломы человека (ВПЧ) в эякуляте варьирует от 2 до 31%, и она выше у мужчин с необъяснимым бесплодием (10–35,7%) [1808, 1809]. В систематических обзорах описана связь между мужским бесплодием, неблагоприятными исходами беременности и выявлением ВПЧ [1810-1812]. Необходимо проспективно валидировать полученные данные, чтобы более точно определить клиническое значение ВПЧ в эякуляте. Кроме того, при наличии вируса простого герпеса (ВПГ) 2 типа в эякуляте у пациентов с бесплодием качество эякулята хуже, чем у ВПГ-отрицательных мужчин с бесплодием [1797]. При этом непонятно, улучшает ли фертильность противовирусная терапия.

[discrete]
====== 10.4.4.2.3. Лейкоциты

Клиническое значение увеличения концентрации лейкоцитов в эякуляте противоречиво [1813]. Хотя лейкоспермия является признаком воспаления, она не всегда связана с бактериальной или вирусной инфекцией и поэтому не является достоверным показателем [1814]. В соответствии с классификацией ВОЗ, наличие >1 × 10^6^ лейкоцитов/мл определяется как лейкоспермия. Только в двух исследованиях проводился анализ количества лейкоцитов в эякуляте при подтвержденном простатите [1815, 1816]. Выраженность лейкоспермии при простатите выше, чем при отсутствии воспаления (СХТБ, тип NIH IIIB). Лейкоспермию необходимо подтверждать с помощью пероксидазного теста. В настоящее время отсутствуют данные об улучшении показателей оплодотворения после устранения лейкоспермии у пациентов, у которых не выделено возбудителя [1817].

[discrete]
====== 10.4.4.2.4. Качество эякулята

В систематическом обзоре, включавшем исследования типа «случай – контроль», показано отрицательное влияние хронического простатита на количество, подвижность и морфологию сперматозоидов [1818]. _C. trachomatis_ и штаммы _Ureaplasma_ могут приводить к снижению плотности, подвижности, нарушению морфологии сперматозоидов и ФДС. Результаты ретроспективных срезовых исследований свидетельствуют о том, что _U. urealyticum_ является самым частым патогеном, выявляемым в эякуляте бессимптомных мужчин с бесплодием; в одно- (p <0,001) и многофакторном анализе (p = 0,04) показано, что положительный посев эякулята связан со снижением концентрации сперматозоидов [1819]. ВПЧ также вызывает снижение плотности и подвижности сперматозоидов и повреждение ДНК [1808, 1809]. Штаммы Mycoplasma связаны со снижением подвижности сперматозоидов и появлением антиспермальных антител [1797].

[discrete]
====== 10.4.4.2.5. Изменения в семенной плазме

Эластаза в семенной плазме является биохимическим индикатором активности полиморфноядерных лейкоцитов в эякуляте [1796, 1820, 1821]. В процесс воспаления вовлечены различные цитокины, которые могут влиять на функции сперматозоидов. В ряде исследований не обнаружили корреляции между уровнем интерлейкинов (ИЛ), лейкоцитов и функцией сперматозоидов [1822–1824].

Следует отметить, что ПЖ является основным местом выработки ИЛ-6 и ИЛ-8 в семенной плазме. Цитокины, особенно ИЛ-6, играют важную роль в процессах воспаления мужских половых желез [1825]. Увеличение уровня цитокинов напрямую не связано с количеством лейкоцитов в секрете ПЖ после массажа [1826].

[discrete]
====== 10.4.4.2.6. Дисфункция секреции добавочных мужских половых желез

Секреторную функцию пж оценивают путем измерения pH семенной плазмы, уровня лимонной кислоты или транспептидазы γ-глютамина. Хотя на концентрацию этих веществ в семенной плазме может влиять инфекция и воспаление, в настоящее время не рекомендуется их использовать в качестве диагностических маркеров инфекции добавочных мужских половых желез [1827].

[discrete]
====== 10.4.4.2.7. Свободные радикалы кислорода

У пациентов с бессимптомной инфекцией _C. trachomatis и M. hominis_ повышен уровень АФК, и он может снижаться на фоне антибактериальной терапии. При этом у мужчин с бесплодием и бессимптомной инфекцией _C. trachomatis_ и _M. hominis_ может определяться низкий уровень АФК, что не позволяет сделать окончательные выводы [1828]. Повышение числа лейкоцитов может наблюдаться при хронических мочеполовых инфекциях [1829], однако их биологическое значение при простатите остается неясным [1796].

[discrete]
====== 10.4.4.2.8. Лечение

Лечение хронического простатита обычно направлено на устранение симптомов [1830, 1831]. Цели лечения:

* снижение или эрадикация патогенных микроорганизмов из секрета пж или эякулята;
* нормализация лабораторных показателей воспаления (например, лейкоцитов) и секреторной функции;
* улучшение показателей эякулята, связанных с нарушением фертильности [1832].

Только антибиотикотерапия позволяет устранить симптомы, обеспечить эрадикацию патогенных микроорганизмов и снизить уровень клеточных и гуморальных факторов воспаления в секрете добавочных мужских желез при хроническом простатите (ХБП, NIH II). Хотя антибиотики могут улучшить качество эякулята [1832], не доказано, что лечение хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли увеличивает вероятность оплодотворения [1796, 1833].

Наличие бессимптомной _C. trachomatis_ и _M. hominis_ в эякуляте может коррелировать с нарушением качества эякулята, которое улучшается после антибактериальной терапии, однако для подтверждения этих данных требуются дальнейшие исследования [1828].

====== 10.4.4.3. _Эпидидимит_

Воспаление придатка яичка обычно проявляется односторонней болью и отеком, обычно с острым началом. Среди сексуально активных мужчин младше 35 лет эпидидимит чаще всего вызывается _C. trachomatis_ или _N. gonorrhoea_ [1834, 1835]. Эпидидимит, связанный с ИППП, обычно сочетается с уретритом. Кроме того, эпидидимит может быть связан с инфекцией мочевыводящих путей, что, как правило, наблюдается у мужчин старше 35 лет [1836].

[discrete]
====== 10.4.4.3.1. Диагностика

[discrete]
====== 10.4.4.3.1.1. Анализ эякулята

В спермограмме, которую необходимо интерпретировать согласно руководству ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека (6-е издание), могут определяться стойкие воспалительные изменения. В большинстве случаев наблюдается транзиторное снижение числа сперматозоидов и их подвижности [1834, 1837, 1838]. Посев эякулята позволяет выявить патогенные микроорганизмы. Наиболее серьезные последствия двустороннего эпидидимита включают обструкцию протока придатка, снижение числа сперматозоидов и азооспермию (см. раздел 10.3.2).

[discrete]
====== 10.4.4.3.1.2. Лечение

Лечение эпидидимита направлено:

* на эрадикацию возбудителя инфекции;
* устранение симптомов и признаков болезни;
* профилактику поражения яичек;
* профилактику передачи инфекции;
* снижение риска развития осложнений (например, бесплодия и хронической боли).

Если у пациента выявлен или подозревается эпидидимит, вызванный _N. gonorrhoea_ или _C. trachomatis_, необходимо рекомендовать обследование и лечение полового партнера [1839].

====== 10.4.4.4. _Резюме по данным литературы и рекомендации по инфекциям мужских половых желез_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Связь инфекций мужских половых желез с бесплодием у мужчин не доказана
|3

|Антибактериальная терапия часто приводит только к эрадикации микроорганизмов, не оказывая положительного влияния на воспалительный процесс. Она не способствует обратному развитию возможных функциональных и анатомических нарушений
|2а

|Хотя антибактериальная терапия при инфекциях мужских половых желез может привести к улучшению качества эякулята, она не всегда увеличивает вероятность оплодотворения
|2а
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|На фоне лечения инфекций добавочных мужских половых желез качество эякулята может улучшиться, хотя это не всегда приводит к увеличению вероятности наступления беременности
|Слабая

|К настоящему времени не получено убедительных данных о том, улучшают ли антибактериальные препараты и антиоксиданты фертильность у мужчин с бесплодием и лейкоспермией
|Слабая

|При подозрении или подтверждении ИППП у пациента с инфекцией добавочных мужских половых желез рекомендуется проводить обследование и лечение полового партнера
|Сильная
|===

==== 10.5. Неинвазивное лечение мужского бесплодия

===== 10.5.1. _Идиопатическое мужское бесплодие и ОАТ-синдром_

ОАТ-синдром проявляется снижением количества и подвижности, а также изменением морфологии сперматозоидов. ОАТ-синдром может быть связан с различными причинами, хотя во многих случаях не удается определить этиологию [96, 1665].

===== 10.5.2. _Эмпирическое лечение_

====== 10.5.2.1. _Изменение образа жизни_

Факторы окружающей среды и образа жизни могут вносить вклад в идиопатическое бесплодие, оказывая аддитивное действие при соответствующем генетическом фоне [96, 1665]. По этой причине изменение образа жизни может иметь положительное влияние на параметры эякулята (см. ниже).

[discrete]
====== 10.5.2.1.1. Снижение веса

Ряд авторов изучали влияние снижения веса на фертильность мужчин. В исследованиях без контрольной группы показано улучшение параметров эякулята на фоне снижения веса [96, 1840, 1841]. При этом в РКИ получены более противоречивые данные. В частности, в метаанализе, включавшем 28 когортных исследований (n = 1022), не выявлено улучшения качества эякулята и функции сперматозоидов после бариатрических операций у мужчин с морбидным ожирением [1842]. Данные по ВРТ отсутствуют. Важно понимать, что снижение веса положительно влияет на вторичный гипогонадизм, связанный с ожирением, и может быть эффективно в парах, обращающихся по поводу бесплодия. Кроме того, это важно для общего здоровья мужчины [1840, 1842].

[discrete]
====== 10.5.2.1.2. Физическая активность

ВОЗ рекомендует регулярную физическую активность для профилактики и снижения риска развития хронических заболеваний в долгосрочной перспективе [1843]. В метаанализе показано, что физическая активность умеренной (20–40 метаболических единиц в неделю) или даже высокой интенсивности (40–80 метаболических единиц в неделю) положительно влияет на параметры эякулята [1844]. Кроме того, аналогично снижению веса, наблюдается улучшение гормонального профиля [1840].

[discrete]
====== 10.5.2.1.3. Курение

Согласно эпидемиологическим данным, около 1/3 мужчин репродуктивного возраста курят. В европе зарегистрированы самые высокие показатели среди всех регионов, охваченных ВОЗ [1845]. В крупном метаанализе, включавшем 12 исследований (n = 5865), убедительно показана отрицательная связь между курением и параметрами эякулята [1845]. По данным экспериментальных исследований на крысах, никотин оказывает дозозависимое негативное влияние на сперматозоиды. При отказе от курения показатели спермограммы улучшаются [1846]. Хотя клинические результаты отсутствуют, в серии наблюдений показано улучшение показателей эякулята через три месяца после отказа от курения [1847]. Аналогичные данные получены в исследовании без контрольной группы, в котором наблюдалось улучшение результатов ВРТ после отказа мужчин от курения [1848].

[discrete]
====== 10.5.2.1.4. Употребление алкоголя

В крупном метаанализе, включавшем 15 срезовых исследований (n = 16 395), показано, что умеренное употребление алкоголя не ухудшает параметры эякулята, в отличие от чрезмерного, которое негативно сказывается на фертильности мужчин [1849]. Тяжелое хроническое злоупотребление этанолом (более двух напитков в сутки [1850]) приводит к снижению уровня тестостерона, который, как и при снижении веса, восстанавливается после отказа от алкоголя [1851].

====== 10.5.2.2. _Терапия антиоксидантами_

Воспаление является положительной реакцией организма для преодоления влияния вредных стимулов. При этом хроническое воспаление может иметь отрицательные биохимические и метаболические эффекты, обусловливающие ряд заболеваний. Окислительный стресс считается одним из наиболее важных факторов в патогенезе идиопатического бесплодия. АФК как конечный продукт окислительного стресса могут нарушать функцию сперматозоидов, воздействуя на нескольких уровнях, включая пероксидацию липидов плазматической мембраны, и влиять на их подвижность, акросомальную реакцию и созревание хроматина, приводя к повышению ФДС [1852]. Уровень АФК в семенной плазме отрицательно связан с результатами ВРТ [1853]. Тем не менее в литературе представлены противоречивые данные по роли антиоксидантной терапии у мужчин с бесплодием. Авторы Кокрейновского метаанализа, включавшего 34 РКИ (n = 2876 пар), в котором использовали различные антиоксиданты, пришли к выводу о положительном влиянии на показатели рождения живых детей и наступления беременности в парах с субфертильностью при использовании ВРТ [1854]. Аналогичные результаты получены в метаанализе, включавшем 61 исследование (6264 мужчины с бесплодием в возрасте от 18 до 65 лет) [1855]. В исследовании Males, Antioxidants, and Infertility (MOXI) показано, что антиоксиданты не улучшают показатели эякулята или целостность ДНК по сравнению с плацебо у пациентов с мужским фактором бесплодия. Кроме того, кумулятивная частота рождения живых детей не отличалась в группе антиоксидантов и плацебо при длительности терапии 6 месяцев (15 и 24%) [1856]. Следует отметить важные ограничения всех вышеописанных исследований. В частности, РКИ имели низкое качество с высоким риском искажений из-за плохо описанной рандомизации, неполного описания клинических результатов, включая показатели рождения живых детей и наступления клинической беременности, высокой пропорции пациентов, не завершивших исследование, а также неточностей вследствие низкой частоты явлений и небольшого общего размера выборки [1855]. В заключение, нельзя дать убедительных рекомендаций по специфическим антиоксидантам и/или лечебным режимам для улучшения показателей эякулята и увеличения частоты наступления беременности [1855].

====== 10.5.2.3. _Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов_

СМЭР предлагаются в качестве эмпирической терапии идиопатического бесплодия. Возможный механизм действия основан на блокировании эстрогеновых рецепторов на уровне гипоталамуса, что приводит к стимуляции секреции ГнРГ и увеличению пульсового выброса гонадотропинов. Это способствует стимулированию сперматогенеза и является основанием для назначения СРЭМ пациентам с олигозооспермией [1857]. В первом метаанализе (n = 459), включавшем семь РКИ, из которых только пять были плацебоконтролируемыми, авторы пришли к выводу, что СРЭМ не повышают частоту наступления беременности [1858]. Эти результаты подтверждены в кокрейновском обзоре, опубликованном через год, с включением большего количества исследований (n = 10 и 738 мужчин), хотя отмечено положительное влияние на уровень гормонов. Позднее Chua и соавт. провели метаанализ данных 11 РКИ и показали, что СРЭМ повышают частоту наступления беременности [1859]. Кроме того, наблюдалось улучшение параметров эякулята и уровня гормонов. Аналогичные результаты получены в самом последнем обновлении метаанализа, включавшем 16 исследований [1857]. Необходимо отметить низкое качество включенных исследований и тот факт, что лишь в части из них был плацебо-контроль. В заключение, несмотря на положительные результаты применения СРЭМ у мужчин с идиопатическим бесплодием, из-за низкого качества публикаций нельзя сделать окончательные выводы. Более того, в литературе могут недооцениваться осложнения терапии СРЭМ.

====== 10.5.2.4. _Ингибиторы ароматазы_

Ароматаза, фермент, входящий в состав цитохрома p450, присутствует в яичках, ПЖ, головном мозге, костях и жировой ткани у мужчин. Она превращает тестостерон и андростендион соответственно в эстрадиол и эстрон. Эстрадиол по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез гонадотропинов в гипоталамусе и гипофизе, тем самым угнетая сперматогенез. Ингибиторы ароматазы могут снижать выработку эстрогенов, обратимо блокируя изоферменты 2A6 и 2C19 комплекса ароматазы цитохрома p450, что приводит к более выраженному пульсовому выделению ГнРГ со стимуляцией гипофиза и повышением выработки ФСГ [1860–1863]. Ароматазная активность связана с мужским бесплодием, характеризующимся тестикулярной дисфункцией с низким уровнем тестостерона и/или отношением тестостерона к эстрадиолу. Ингибиторы ароматазы повышают выработку эндогенного тестостерона и улучшают сперматогенез у мужчин с бесплодием, хотя это применение нерецептурное [>864]. Стероидные (тестолактон) и нестероидные (анастрозол и летрозол) ингибиторы улучшают гормональный фон и параметры эякулята у пациентов с бесплодием и имеют приемлемый профиль безопасность, хотя необходимо провести проспективные РКИ, чтобы точнее оценить эффективность ингибиторов ароматазы в данной группе [1862, 1864].

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Изменения образа жизни, включая снижение веса и увеличение физической активности, отказ от курения и уменьшение потребления алкоголя, позволяют улучшить качество эякулята и увеличить вероятность наступления беременности для пациентов с идиопатическим ОАТ-синдромом
|Слабая

|В настоящее время нельзя дать убедительных рекомендаций по назначению антиоксидантов пациентам с идиопатическим бесплодием, хотя они позволяют улучшить параметры эякулята
|Слабая

|В настоящее время нельзя дать убедительных рекомендаций по назначению СМЭР пациентам с идиопатическим бесплодием
|Слабая

|В настоящее время нельзя дать убедительных рекомендаций по назначению стероидных (тестолактон) или нестероидных (анастрозол и летрозол) ингибиторов ароматазы пациентам с идиопатическим бесплодием, даже перед операциями на мошонке
|Слабая
|===

===== 10.5.3. _Гормональная терапия_

====== 10.5.3.1. _Гонадотропины_

ФСГ прежде всего отвечает за начало сперматогенеза и рост яичек в пубертатном возрасте. Роль ФСГ после пубертатного возраста до конца не изучена. ЛГ стимулирует выработку тестостерона в яичках, но из-за короткого периода полувыведения не подходит для клинического применения. ХГЧ действует аналогично ЛГ и может назначаться для стимуляции выработки тестостерона у мужчин с нарушением функции гипоталамо-гипофизарной оси. ХГЧ может стимулировать сперматогенез в достаточной степени у мужчин с гипопитуитаризмом, который развился после нормального пубертатного периода. Следовательно, лечение пациентов с вторичным гипогонадизмом зависит от того, появились ли нарушения гипоталамо-гипофизарной оси до или после пубертатного периода [5].

====== 10.5.3.2. _Вторичный гипогонадизм_

[discrete]
====== 10.5.3.2.1. Начало до пубертатного периода

При врожденных нарушениях, приводящих к низкому уровню гонадотропинов, размер яичек составляет <4 см^3^ и/или имеется крипторхизм. При отсутствии воздействия гонадотропинов размер яичек не превышает 4 см^3^. В таких случаях показана комбинированная терапия с подкожным введением ХГЧ и ФСГ или пульс-терапия ГнРГ с помощью подкожной помпы [1865]. Терапия ГнРГ должна иметь пульсовой характер, с этой целью применяются специальные устройства для внутривенного или подкожного введения, которые могут снижать комплаентность. Кроме того, терапия ГнРГ может применяться только у пациентов с сохранившейся гонадотропной активностью гипофиза [5].

Что касается терапии гонадотропинами, вначале обычно назначают ХГЧ с титрацией дозы для достижения нормального уровня тестостерона. Также можно начать терапию с ФСГ в режиме монотерапии или комбинации с ХГЧ [125]. ХГЧ вводится два раза в неделю. Пациентам с врожденным вторичным гипогонадизмом назначают высокие дозы, начиная с 1000 МЕ два раза в неделю. Уровень тестостерона необходимо оценивать каждые две недели с увеличением дозы ХГЧ до 2000, 3000, 4000 и 5000 МЕ два–три раза в неделю, пока не будут достигнуты средненормальные значения тестостерона [1866–1869]. Если на фоне высокой дозы ХГЧ не достигается нормальный уровень тестостерона, следует предположить первичную тестикулярную недостаточность, которая может быть связана с крипторхизмом или нарушением развития яичка. ХГЧ также применяется для стимуляции опущения яичка в мошонку у пациентов с крипторхизмом. После определения необходимой дозы ХГЧ и достижения нормального уровня тестостерона при условии, что он вырабатывается в яичках, ХГЧ вводят по 75–150 МЕ три раза в неделю подкожно. Мужчинам с объемом яичка <4 см^3^, как правило, требуется доза 150 МЕ три раза в неделю. Трофический ответ яичек на ФСГ может варьировать от отсутствия роста до достижения объема в 12–15 см^3^ [1870]. Обычно он свидетельствует об усилении сперматогенеза. Начало сперматогенеза можно ожидать через три месяца терапии ФСГ, но в ряде случаев он появляется через 18 месяцев [1868–1870]. Низкая исходная концентрация сперматозоидов не является прогностическим фактором плохого ответа на терапию гонадотропинами [1871]. Анализ эякулята необходимо проводить каждые три месяца. В таких случаях пациенты могут быть фертильными при намного меньшем количестве сперматозоидов, чем 20 млн/мл, благодаря высокой пропорции подвижных клеток. Терапия ФСГ перед назначением ГнРГ также эффективна в стимулировании роста яичка и фертильности у мужчин с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом [1872]. Большой исходный объем яичка является наиболее точным прогностическим фактором индукции нормального сперматогенеза [1873].

[discrete]
====== 10.5.3.2.2. Начало после пубертатного периода (вторичное)

Если вторичный гипогонадизм развивается после пубертатного возраста, для стимуляции сперматогенеза вначале проводится монотерапия ХГЧ. Дозы ХГЧ для подкожного введения ниже, чем у пациентов с дебютом в препубертатном периоде; предложена стартовая доза 250 МЕ два раза в неделю, а при достижении нормального уровня тестостерона дозу ХГЧ можно повысить до 2000 МЕ два раза в неделю, как при дебюте в препубертатном периоде. Если беременность не наступает, необходимо сдавать спермограмму каждые три месяца для оценки изменения показателей. При недостаточной стимуляции сперматогенеза следует добавить ФСГ (75 МЕ три раза в неделю, с увеличением до 150 МЕ три раза в неделю, если необходимо). Кроме того, можно с самого начала назначить комбинацию ФСГ и ХГЧ, которая более эффективна при вторичном гипогонадизме [125]. Высокоочищенный ФСГ, выделенный из мочи, сопоставим по эффективности с рекомбинантным ФСГ [125].

Большой исходный объем яичка является хорошим прогностическим фактором ответа на терапию гонадотропинами [1873]. Показано, что проводимая ранее терапия тестостероном отрицательно влияет на эффективность гонадотропинов у пациентов с вторичным гипогонадизмом [1873]. При этом в метаанализе не подтверждено отрицательное влияние ЗГТ на фертильность в этой группе пациентов [125].

Лечение гиперпролактинемии, подавляющей синтез гонадотропинов и вызывающей субфертильность, вне зависимости от этиологии (включая аденому гипофиза) включает агонисты дофамина или отмену препарата, к ней приводящего. К агонистам дофамина относят бромокриптин, каберголин и хинаголид.

====== 10.5.3.3. _Первичный гипогонадизм_

В литературе не представлено убедительных данных по эффективности терапии гонадотропинами при классической тестикулярной недостаточности. Также отсутствуют данные по улучшению сперматогенеза у пациентов с первичным гипогонадизмом при использовании других гормональных препаратов (включая СРЭМ и ингибиторы ароматазы) [97, 1874].

====== 10.5.3.4. _Идиопатическое мужское бесплодие_

В ряде публикаций показано, что терапия ФСГ улучшает показатели эякулята у мужчин с идиопатической олигозооспермией и нормальным уровнем ФСГ (от 1,5 до 8 мМЕ/мл) [1875]. Кроме того, ФСГ снижает уровень ФДС и нормализует уровень антимюллерова гормона и ингибина [1876–1879]. Для достижения тестикулярного ответа более эффективны высокие дозы ФСГ [1880]. По данным кокрейновского систематического обзора, включавшего 6 РКИ (n = 456) с различными протоколами лечения и периодами наблюдения, терапия ФСГ повышает частоту рождения живых детей и наступления беременности по сравнению с плацебо и отсутствием лечения. Тем не менее между группами не выявлено различий при поправке на использование ИКСИ и ВМИ [1881]. В метаанализе 15 исследований (более 1200 пациентов) получены аналогичные данные по терапии ФСГ в отношении частоты наступления беременности при естественном зачатии и использовании ВРТ [1882]. При азооспермии терапия ФСГ позволяет повысить эффективность TESE–ИКСИ по частоте выделения сперматозоидов, оплодотворения и наступления беременности по сравнению с отсутствием лечения [1883]. Только в одном исследовании показано, что у пациентов с ноа комбинированная терапия ХГЧ и ФСГ повышает вероятность выделения сперматозоидов [1884]. Монотерапия ХГЧ перед TESE не способствует повышению частоты выделения сперматозоидов у мужчин с НОА [1885]. В целом можно прийти к выводу, что в литературе опубликовано недостаточно данных по применению гормональной терапии перед хирургическим выделением сперматозоидов, поэтому ее не рекомендуется проводить в рутинной клинической практике вне рамок исследований.

====== 10.5.3.5. _Прием анаболических стероидов_

При развитии олигозооспермии или азооспермии на фоне приема анаболических стероидов их необходимо отменить. В настоящее время не получено убедительных данных по лечению данного состояния, поэтому рекомендации основаны на сериях наблюдений и клиническом опыте. Нормальное количество и качество сперматозоидов восстанавливается, как правило, через 6–12 месяцев. Если изменения сохраняются после этого периода, для стимуляции сперматогенеза можно использовать ХГЧ, в том числе в комбинации с ФСГ в качестве альтернативы кломифену [1886].

====== 10.5.3.6. _Рекомендации по гормональному лечению мужского бесплодия_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Для стимуляции сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме (вторичном, включая врожденный) показана комбинированная терапия ХГЧ и ФСГ (рекомбинантный ФСГ; высокоочищенный ФСГ) или пульс-терапия ГнРГ с использованием помпы
|Сильная

|Для индукции сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме эффективна лекарственная терапия (ХГЧ, человеческие менопаузальные гонадотропины, рекомбинантный ФСГ, высокоочищенный ФСГ)
|Сильная

|При гипогонадотропном гипогонадизме терапия ГнРГ имеет более высокую стоимость и не превосходит по эффективности терапию гонадотропинами
|Сильная

|Терапия ФСГ может улучшить сперматогенез у пациентов с идиопатической олигозооспермией и нормальным уровнем ФСГ
|Слабая

|Нельзя дать убедительные рекомендации по применению высоких доз ФСГ у пациентов с идиопатическим бесплодием перед (микро-)TESE, поэтому его применение на рутинной основе не показано
|Слабая

|ЗГТ не проводится для лечения мужского бесплодия
|Сильная

|ЗГТ показана пациентам с симптомами первичного и вторичного гипогонадизма, которые не заинтересованы в репродуктивной функции
|Сильная

|Агонисты дофамина могут улучшить сперматогенез при наличии гиперпролактинемии
|Слабая
|===

==== 10.6. Инвазивное лечение мужского бесплодия

===== 10.6.1. _Обструктивная азооспермия_

ОА характеризуется отсутствием сперматозоидов в осадке центрифугированного эякулята вследствие обструкции [1794]. ОА встречается реже, чем НОА, и выявляется у 20–40% мужчин с азооспермией [1887, 1888]. У мужчин с ОА яички обычно нормальных размеров, уровень ФСГ в норме, но придатки яичек, как правило, увеличены [1889]. У пациентов с нарушением позднего созревания сперматозоидов может быть нормальный уровень гонадотропинов и размер яичек, и дифференцировать НОА от ОА можно только при хирургической ревизии. В ряде случаев могут отсутствовать семявыносящие протоки с одной или обеих сторон. Нарушение проходимости у мужчин с первичным бесплодием чаще всего выявляется на уровне придатка яичка.

====== 10.6.1.1. _Классификация обструктивной азооспермии_

[discrete]
====== 10.6.1.1.1. Интратестикулярная обструкция

Интратестикулярная обструкция составляет 15% всех случаев ОА [1890]. Врожденные формы встречаются реже, чем приобретенные (например, поствоспалительные или посттравматические) (табл. <<tablXII-43,43>>).

[discrete]
====== 10.6.1.1.2. Обструкция на уровне придатка яичка

ОА чаще всего обусловлена обструкцией на уровне придатка яичка, которая наблюдается в 30–67% случаев [1890–1893]. Врожденная обструкция на уровне придатка яичка чаще всего манифестирует как ВДОСП, которое в 82% случаях связано как минимум с одной мутацией гена муковисцидоза [1893]. Другой причиной врожденной обструкции на уровне придатков яичек могут быть хронические синопульмональные инфекции (синдром Юнга) [1894]. Приобретенные формы ОА чаще всего развиваются вследствие инфекции, а именно острых (например, гонококкового) или субклинических форм эпидидимита (например, хламидийного) [1895, 1896]. Другими причинами могут быть травма или хирургическое вмешательство (см. табл. <<tablXII-43,43>>) [1897, 1898].

[discrete]
====== 10.6.1.1.3. Обструкция на уровне семявыносящих протоков

Непроходимость на уровне семявыносящих протоков считается самой частой причиной приобретенной ОА после вазэктомии (табл. <<tablXII-42,42>>) [1895]. Приблизительно 2–6% мужчин после хирургической контрацепции обращаются за восстановлением проходимости семявыносящих протоков (см. рекомендации по мужскому бесплодию 2019 г.). Обструкция семявыносящего протока также может быть осложнением операций по поводу паховых грыж [1899, 1900]. Наиболее частая врожденная причина обструкции семявыносящих протоков – ВДОСП часто сопровождается муковисцидозом. Односторонняя агенезия или частичный дефект семявыносящего протока в 80 и 26% случаев связаны с аномалиями контралатерального протока или агенезией почек соответственно [1584].

[discrete]
====== 10.6.1.1.4. Обструкция на уровне семявыбрасывающих протоков

Обструкция на уровне семявыбрасывающего протока наблюдается приблизительно у 1–5% мужчин с ОА. Она может развиваться вследствие воспаления, камней одного или обоих протоков или сдавления кистой (табл. <<tablXII-42,42>>) [1724, 1901]. Обструкция из-за кист обычно носит врожденный характер (например, киста мюллерова протока или киста мочеполового синуса/семявыбрасывающего протока). Кисты локализуются в средней части ПЖ. При аномалиях мочеполового синуса один или оба семявыбрасывающих протока опорожняются в кисту [1902], тогда как при аномалиях мюллерова протока семявыбрасывающие протоки смещены латерально и сдавлены кистой [1903]. В редких случаях встречаются парамедианные или латеральные внутрипростатические кисты [1904]. Поствоспалительная обструкция семявыбрасывающих протоков, как правило, развивается вторично к уретропростатиту [1905]. Врожденная или приобретенная полная обструкция семявыбрасывающих протоков обычно проявляется небольшим объемом эякулята, уменьшением уровня или отсутствием фруктозы в эякуляте и кислым pH семенной плазмы. Семенные пузырьки, как правило, расширены (переднезадний диаметр >15 мм), так же как и семявыбрасывающие протоки [1901, 1905–1907].

[discrete]
====== 10.1.1.4.1. Функциональная обструкция дистальной части семявыносящих протоков

Данная патология может быть связана с локальной нейрогенной дисфункцией [1908]. Это патологическое состояние часто ассоциируется с уродинамическими расстройствами. Нарушения проходимости могут быть идиопатическими или вызванными повреждением спинного мозга, рассеянным склерозом, забрюшинной лимфодиссекцией, операциями на органах малого таза, приемом СИОЗС, α-блокаторов и типичных нейролептиков [1909].

[[tablXII-43]]
[caption="Таблица 43. "]
.Причины обструкции семенных путей
[width="100%",cols="",options="header!"]
|===

s|Придаток
|Инфекция (острый/хронический эпидидимит)
|Травма
|Ятрогенная обструкция (микрохирургическая аспирация сперматозоидов из придатка (MESA), пластика оболочек яичка, другие операции на мошонке)
|Врожденная обструкция придатка (обычно проявляется как ВДОСП)
|Другие врожденные формы обструкции придатка (синдром Юнга)

s|Семявыносящий проток
|Вазэктомия
|Вазотомия/вазография (при несоблюдении техники)
|Ятрогенная обструкция (операции на мошонке; герниопластика)
|Врожденное одно- или двустороннее отсутствие семявыносящих протоков

s|Семявыбрасывающие протоки
|Кисты (мюллерова протока, маточки, ПЖ; семенных пузырьков)
|Инфекция (острый/хронический эпидидимит)
|Травма
|Ятрогенная обструкция

s|Функциональная обструкция
|Идиопатическая/приобретенная локальная нейрогенная дисфункция
|===

====== 10.6.1.2. _Диагностика_

[discrete]
====== 10.6.1.2.1. Клинический анамнез

Сбор анамнеза проводится по тем же пунктам, что и при мужском бесплодии в целом (см. раздел 10.3). Факторы риска обструкции включают хирургическое лечение в анамнезе, ятрогенное повреждение при пластике паховой грыжи, орхипексии или пластике оболочек яичка.

[discrete]
====== 10.6.1.2.2. Физикальное исследование

Физикальное исследование проводится аналогично общим принципам при мужском бесплодии. На ОА указывает объем по крайней мере одного яичка >15 см^3^, хотя яички могут быть уменьшены в следующих случаях:

* сочетание ОА и частичной тестикулярной недостаточности;
* увеличение и уплотнение придатка яичка;
* узелки в придатке яичка или семявыносящих протоках;
* отсутствие или частичная атрезия семявыносящего протока.

[discrete]
====== 10.6.1.2.3. Анализ эякулята

Азооспермия подразумевает отсутствие сперматозоидов после центрифугирования при 400-кратном оптическом увеличении. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, необходимо выполнить по крайней мере два анализа эякулята (см. раздел 10.3) [1910, 1911]. При небольшом объеме эякулята рекомендуется провести анализ постэякуляторной мочи на наличие сперматозоидов. Отсутствие сперматозоидов и незрелых герминогенных клеток в эякуляте свидетельствует о полной обструкции на уровне семявыносящего протока.

[discrete]
====== 10.6.1.2.4. Уровень гормонов

Уровень ФСГ и ингибина B в крови может быть нормальным, что не исключает тестикулярную природу азооспермии (например, НОА). Хотя уровень ингибина B является хорошим показателем интегральной функции клеток Сертоли, тесно связанной с состоянием сперматогенеза, его диагностическая точность не превышает показатели для ФСГ, поэтому его не рекомендуется широко применять в клинической практике [1912].

[discrete]
====== 10.6.1.2.5. Генетическое тестирование

Отсутствие при пальпации семявыносящего протока с одной или обеих сторон должно настораживать в отношении мутации гена CFTR. Всем пациентам с одно- или двусторонним отсутствием семявыносящего протока или агенезией семенного пузырька можно предложить генетический анализ [1913].

[discrete]
====== 10.6.1.2.6. Биопсия яичка

Биопсию яичка следует выполнять вместе с TESE с целью криоконсервации сперматозоидов. Хотя диагностическая биопсия яичка [1914] является наиболее важным прогностическим фактором сперматогенеза и выделения сперматозоидов, рабочая группа не рекомендует выполнять биопсию (включая тонкоигольную аспирационную биопсию (ТАБ)) без одновременного забора сперматозоидов, чтобы избежать повторной инвазивной процедуры. Кроме того, даже у пациентов с выраженными нарушениями сперматогенеза (Сертоли-клеточный синдром) могут определяться очаговые зоны сперматогенеза [1915, 1916].

====== 10.6.1.3. _Лечение_

*Получение сперматозоидов*

[discrete]
====== 10.6.1.3.1. Интратестикулярная обструкция

Рекомендуется выполнять TESE, поскольку только она позволяет получить сперматозоиды у пациентов с ОА.

[discrete]
====== 10.6.1.3.2. Обструкция на уровне придатка яичка

Пациентам с ВДОСП показана микрохирургическая (MESA) или чрескожная аспирация сперматозоидов из придатка (PESA) [1917]. К другим вариантам относятся TESE и чрескожные техники, например аспирация сперматозоидов из яичка (TESA) [1918]. Источник сперматозоидов, используемых при ИКСИ в случае ОА, и этиология обструкции не влияют на показатели оплодотворения, наступления беременности или невынашивания [1919]. Как правило, одна процедура MESA позволяет получить достаточное количество материала для нескольких циклов ИКСИ [1920] с высокой частотой оплодотворения и наступления беременности [1921]. Пациентам с ОА вследствие приобретенной обструкции на уровне придатка яичка при условии хорошего овариального резерва у партнерши рекомендуется выполнять микрохирургическую эпидидимовазостомию [1922]. Описаны различные методики, включая концевой анастомоз и инвагинацию [1923].

Анатомическая реканализация после операции может занимать от 3 до 18 месяцев. По данным систематического обзора, время до восстановления проходимости эпидидимовазостомы составляет 2,8–6,6 месяца. Показатели обструкции в отдаленном периоде варьируют от 1 до 50% [1924]. Перед микрохирургическим вмешательством (и во всех случаях, когда невозможна реканализация) необходимо интраоперационно аспирировать сперматозоиды из придатка яичка путем MESA для криоконсервации с целью последующего использования при ИКСИ [1905]. Проходимость восстанавливается в 65–85% случаев, а общая частота наступления беременностей составляет 21–44% [1898, 1925]. Успех реканализации может снижаться в зависимости от изменений, выявленных до или во время операции. Робот-ассистированная эпидидимовазостомия имеет сопоставимую эффективность, однако необходимо провести более крупные исследования [1779].

[discrete]
====== 10.6.1.3.3. Обструкция семявыносящего протока после вазэктомии

В случае проксимальной обструкции семявыносящего протока после вазэктомии показано микрохирургическое восстановление проходимости. Средние взвешенные показатели проходимости и наступления беременности после операции составляют 90–97 и 52–73% соответственно [1898, 1925], а среднее время до восстановления проходимости – 1,7–4,3 месяца. Обструкция в отдаленном периоде встречается редко (0–12%) [1924]. Робот-ассистированная вазовазостомия имеет сопоставимую эффективность, но необходимо провести более крупные исследования, чтобы определить ее преимущества перед стандартными микрохирургическими операциями, включая экономической анализ [1779].

Если при интраоперационном исследовании жидкости из семявыносящего протока не обнаружено сперматозоидов, следует предположить вторичную обструкцию на уровне придатка яичка, особенно если семенная жидкость из проксимального отдела протока представлена тонкими нитями по типу «зубной пасты». В таких случаях показана микрохирургическая вазоэпидидимостомия [1926- 1928]. Одновременно можно провести забор сперматозоидов для последующей криоконсервации и использования для ИКСИ. Необходимо консультировать пациентов соответствующим образом.

[discrete]
====== 10.6.1.3.4. Обструкция дистальной части семявыносящего протока

Обычно невозможно исправить протяженные двусторонние дефекты семявыносящего протока, образующиеся при непреднамеренном пересечении/иссечении протока при герниопластике в раннем детстве или предшествующей орхипексии. В этих случаях показаны TESE/MESA/PESA или аспирация сперматозоидов из проксимальной части семявыносящего протока [1929] для последующей криоконсервации сперматозоидов и ИКСИ. Необходимо консультировать по поводу криоконсервации пациентов с РПЖ, которые проявляют интерес к сохранению фертильности [1930, 1931].

[discrete]
====== 10.6.1.3.5. Обструкция семявыбрасывающего протока

Лечение зависит от этиологии поражения. При поствоспалительных обструкциях, а также обструкции, вызванной кистой, показана трансуретральная резекция выходных отделов семявыбрасывающих протоков [1901, 1905]. Резекция может привести к удалению части семенного бугорка. В случаях обструкции, вызванной срединной интрапростатической кистой, ее можно рассечь, иссечь или аспирировать содержимое [1901, 1905].

Интраоперационное ТРУЗИ делает эту операцию безопаснее. При интраоперационной оценке дистальной части семявыбрасывающих протоков, введение метиленового синего (хромотубация) в семявыносящий проток позволяет подтвердить восстановление проходимости. Показатели наступления беременности после трансуретральной резекции семявыносящих протоков составляют 20–25% [1724, 1901, 1932]. Осложнения включают эпидидимит, инфекцию мочевыводящих путей, макрогематурию, гематоспермию, азооспермию (в случае частичной обструкции дистальной части семявыбрасывающего протока) и рефлюкс мочи в семявыбрасывающие протоки и семенные пузырьки [1901].

Другие варианты лечения обструкции семявыносящих протоков включают везикулоскопию для удаления детрита или камней, баллонную дилатацию и лазерную инцизию при кальцинатах, выявленных на УЗИ [1933]. Альтернативой резекции служат MESA, PESA, TESE, аспирация сперматозоидов из проксимальной части семявыносящего протока или семенных пузырьков под контролем УЗИ.

====== 10.6.1.4. _Резюме по данным литературы и рекомендации по ОА_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|У пациентов с азооспермией или тяжелой олигозооспермией при нормальном размере яичек и нормальном уровне гормонов часто встречается обструкция семенных путей
|3
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|При азооспермии, вызванной обструкцией на уровне придатка яичка или семявыносящего протока, при условии хорошего овариального резерва у партнерши стандартными методами являются микрохирургическая вазовазостомия и эпидидимовазостомия
|Сильная

|Необходимо проводить забор сперматозоидов с помощью MESA, TESE, PESA или TESA в качестве дополнения к реконструктивной операции, при состояниях, когда хирургическое лечение невыполнимо или когда овариальный резерв партнерши ограничен или пациент отказывается от хирургической реконструкции и пара предпочитает напрямую перейти к ИКСИ
|Сильная
|===

===== 10.6.2. _Необструктивная азооспермия_

НОА определяется как отсутствие сперматозоидов в спермограмме после центрифугирования, как правило, при нормальном объеме эякулята. Диагноз НОА необходимо подтверждать не менее чем в двух последовательных анализах [1522]. Тяжелые нарушения сперматогенеза, наблюдаемые при НОА, часто являются следствием первичной тестикулярной дисфункции или могут быть связаны с нарушением функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.

====== 10.6.2.1. _Диагностика необструктивной азооспермии_

Диагностика НОА основана на результатах двух последовательных анализов эякулята, в которых определяется азооспермия. Кроме того, необходимо исключить ОА. Пациентам с НОА показано тщательное обследование, направленное на выявление генетически передаваемых состояний, потенциально излечимых причин азооспермии и возможных сопутствующих заболеваний, важных для здоровья (рак яичка и гипогонадизм любого типа). В каждом случае необходимо изучать медицинский анамнез (например, крипторхизм, гонадотоксичная терапия по поводу рака) и социально-демографические факторы [1934] и исключать сопутствующие заболевания, часто связанные с азооспермией. Кроме того, следует проводить физикальное исследование для выявления состояний, потенциально приводящих к азооспермии. НОА может быть первым признаком опухоли гипофиза или ГОЯ [1935–1937]. У пациентов с НОА повышен риск выявления злокачественной опухоли [1938]. Кроме того, у мужчин с НОА чаще встречаются другие системные патологии, включая метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, остеопороз и ССЗ, по сравнению с больными с нормозооспермией [1939–1941]. У мужчин с азооспермией выше риск летального исхода [1942, 1943]. Таким образом, обследование мужчины с бесплодием позволяет оценить отдаленный риск других сопутствующих заболеваний [1944].

Пациентам с НОА рекомендуется проводить анализ для выявления генетических изменений. Как обсуждалось в разделе 10.3, с целью исключения сопутствующих мутаций и ВДОСП показан анализ кариотипа [1544, 1545], скрининг микроделеций Y-хромосомы [1595, 1945] и гена, кодирующего CFTR [1579, 1580]. Пары должны пройти генетическое консультирование для выявления передаваемых по наследству и важных для здоровья генетических заболеваний.

Как описано выше, во всех случаях рекомендуется полное гормональное обследование для исключения сопутствующего гипогонадизма, который выявляется у 30% пациентов с НОА [389, 1946, 1947]. Правильное определение типа гипогонадизма (гипогонадотропный, гипергонадотропный, компенсированный гипогонадизм) имеет крайне важное значение для определения стратегии диагностики и лечения [1948].

На УЗИ органов мошонки могут определяться признаки тестикулярной дисгенезии (неоднородная структура и/или микрокальцинаты) и опухоли яичка. Объем яичка является прогностическим фактором сперматогенеза [1516] и обычно снижен у пациентов с ноа, но не во всех случаях. Ряд авторов предлагают определять параметры кровотока яичка на УЗИ в режиме доплера, чтобы прогнозировать выделение сперматозоидов при TESE и выбирать зоны для биопсии [1949]; однако к настоящему времени не получено убедительных данных, чтобы рекомендовать данный подход на рутинной основе перед TESE. В многоцентровом исследовании, включавшем 806 пациентов, направленных на микроTESE, пороговый размер семяпродуцирующих канальцев, определенный на УЗИ, в 250 мкм был связан с показателями выделения сперматозоидов с чувствительностью и специфичностью 76,7 и 80,7% соответственно [1950].

====== 10.6.2.2. _Хирургическое лечение необструктивной азооспермии_

Хирургическое лечение прежде всего направлено на выделение живых сперматозоидов напрямую из яичка (с одной или обеих сторон). Оно является стандартным этапом протоколов ВРТ, включая циклы ЭКО через ИКСИ. Ниже описывается техника и показания для выделения сперматозоидов у пациентов с НОА. Любой хирургический метод не должен рассматриваться в качестве рутинной и простой биопсии. Выполнение диагностической биопсии перед выделением сперматозоидов (любым способом) считается нецелесообразным, если не требуется по протоколу ВРТ.

====== 10.6.2.3. _Показания и техника выделения сперматозоидов_

Поскольку сперматогенез в яичке может быть очаговым, сперматозоиды могут определяться в небольших и изолированных зонах. С учетом сильных различий в когортах и технике, частота выделения сперматозоидов у пациентов с НОА достигает 50% [1951, 1952]. В исследованиях изучались различные прогностические факторы успешного выделения сперматозоидов, но ни один из них не позволяет прогнозировать результат [1952].

Описана хорошая корреляция между результатами гистологического исследования биоптатов яичка и вероятностью выделения зрелых сперматозоидов из яичка [1914, 1953, 1954]. Наличие гипосперматогенеза при биопсии яичка имеет хорошую точность в прогнозировании выделения сперматозоидов после одной или нескольких процедур TESE или микро-TESE по сравнению с блоком дифференцировки или Сертоли-клеточным синдромом [1914, 1953, 1954]. По указанным выше причинам в таких случаях не рекомендуется проводить диагностическую биопсию.

Уровень гормонов, включая ФСГ, ЛГ, ингибин B, и антимюллерова гормона в различной степени коррелирует с успешным выделением сперматозоидов. В ретроспективных исследованиях получены противоречивые данные [1883, 1955–1960]. Аналогично, опубликованы неоднозначные результаты по объему яичка в качестве прогностического фактора успешного выделения сперматозоидов [1883, 1914, 1958]. Как следствие, в настоящее время нельзя использовать ни один из параметров в качестве прогностического фактора выделения сперматозоидов перед ВРТ [1952].

В случае полной микроделеции AZFa и AZFb вероятность выделения сперматозоидов равна нулю, поэтому TESE противопоказано [1600]. Напротив, у пациентов с синдромом клайнфельтера [1562] или крипторхизмом в анамнезе вероятность выделения сперматозоидов выше [1958].

Исторически хирургические методы выделения сперматозоидов у мужчин с НОА включают TESA, одну или несколько стандартных TESE и микроTESE.

*Тонкоигольная аспирационная биопсия*

Техника ТАБ с картированием предложена в качестве прогностической процедуры, целью которой является отбор пациентов с НОА на TESE и ИКСИ [1961]. Чрескожная аспирация иглой 23G выполняется в амбулаторных условиях под местной анестезией из нескольких зон, от 4 до 18 [1961]. Полученный материал направляют на цитологическое и морфологическое исследование для оценки наличия зрелых сперматозоидов и гистологической картины в яичке. Кроме того, учитывая, что у мужчин с НОА в яичках может определяться фокальный сперматогенез, ТАБ с картированием позволяет получить информацию по областям с наибольшей вероятностью выделения сперматозоидов и планировать последующие операции для ВРТ (ИКСИ). Turek и соавт. показали, что вероятность выделения сперматозоидов повышается с увеличением количества зон [1962, 1963]. В зависимости от результатов картирования определяется тип последующей процедуры: TESA или TESE можно выполнить при наличии множества участков со сперматозоидами, а в случае единичных очагов сперматогенеза показаны более точные и инвазивные методы, например микро-TESE [1961]. К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы сравнивали диагностическую точность ТАБ и микро-TESE. Кроме того, положительный результат ТАБ требует дополнительного вмешательства, связанного с риском повреждения яичка. Без проведения экономического анализа такой подход нецелесообразен. Ни в одном из исследований не оценивали эффективность микро-TESE после ТАБ-картирования, по причине чего оно не рекомендуется в качестве первичного метода у пациентов с НОА до получения результатов РКИ.

*Аспирация сперматозоидов из яичка*

Аспирация сперматозоидов из яичка (TESA) представляет собой малоинвазивную амбулаторную процедуру, при которой забор ткани проводится под местной анестезией с помощью биопсийной иглы. Показатели выделения сперматозоидов варьируют от 11 до 60% в зависимости от характеристик пациента и хирургической техники [1964–1967]. Более крупные иглы (18–21G) и несколько проходов иглы позволяют повысить частоту выделения сперматозоидов [1967]. Осложнения после TESA встречаются очень редко и преимущественно включают незначительное кровотечение с образованием гематомы мошонки и боль [1967].

Учитывая малоинвазивный характер и низкую стоимость, TESA предлагается в качестве первой линии перед направлением пациентов на более инвазивные вмешательства [1967]. К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы сравнивали эффективность TESA, TESE или микро-TESE. В метаанализе, включавшем исследования типа «случай – контроль», показано, что TESE позволяет выделить сперматозоиды в два раза чаще, чем TESA (95% ДИ 1,8–2,2) [1952]. Учитывая низкую эффективность по сравнению с TESE, в настоящее время не рекомендуется выполнять TESA пациентам с НОА.

*Стандартная TESE*

Пациентам с НОА для участия в программах ВРТ необходимо выделить сперматозоиды из яичка. Вначале данная процедура выполнялась посредством открытой биопсии из одного или нескольких доступов (стандартная TESE) мошоночным доступом. Показатели выделения сперматозоидов в исследованиях с одной группой составляют около 50% [1951]. По данным обсервационных исследований, забор ткани из нескольких участков повышает вероятность выделения сперматозоидов [1951, 1969].

В 1999 г. Schlegel впервые выполнил микрохирургическое выделение сперматозоидов из яичка (микро-TESE), которая направлена на выявление отдельных очагов сперматогенеза в яичке посредством выполнения биопсии из зон, в которых при оптическом увеличении в 20–25 раз определяются более крупные расширенные непрозрачные канальцы [1968]. Целесообразность данной методики заключается в повышении частоты выделения сперматозоидов из небольшого объема ткани, что позволяет снизить риск осложнений.

Согласно результатам объединенного анализа исследований типа «случай – контроль», в которых сравнивали TESE и микро-TESE, нескорректированные показатели выделения сперматозоидов были ниже для TESE и составили 35% (95% ДИ 30–40%) по сравнению с 52% (95% ДИ 47–58%) [1952]. В метаанализе сравнительных исследований показано, что средняя частота выделения сперматозоидов у пациентов с НОА составляет 47% (95% ди 45–49%). При этом не выявлено различий между TESE (46% (43–49) и микро-TESE (46% (42–49)) [1970].

По данным анализа метарегрессии, частота выделения сперматозоидов на цикл не зависит от возраста и гормонального фона на момент включения в исследования, но увеличивается пропорционально объему яичка. Частота рождения живых детей составляет до 28% на цикл ИКСИ [1912]. Различия между показателями выделения сперматозоидов в двух метаанализах можно объяснить характером изучаемых данных [1952]. В один метаанализ включены исследования типа «случай-контроль», а Corona и соавт. [1912] также проанализировали одно РКИ. Важно подчеркнуть, что во всех отдельных исследованиях показано преимущество микро-TESE перед TESE в частоте выделения сперматозоидов.

Частота выделения сперматозоидов при TESE зависит от гистологических изменений в яичке: в нерандомизированных исследованиях, в которых сравнивали TESE и микро-TESE, второй метод был эффективнее только у пациентов с Сертоли-клеточным синдромом (22,5–41 и 6,3–29% соответственно) [1971]. Напротив, у пациентов с гистологическими признаками нарушения созревания сперматозоидов не выявлено различий между двумя методами [1971]. Микро-TESE немного превосходит TESE при гипосперматогенезе [1972]. Ряд авторов рекомендуют TESE в качестве метода выбора для пациентов с гистологической картиной блока созревания сперматозоидов или гипосперматогенеза [1952, 1971].

Частота выделения сперматозоидов при микро-TESE в случае неэффективности TESE или TESA составляет 46,5% [1857]. В исследованиях, в которых описаны результаты микро-TESE после безуспешного выполнения TESA или методик без микрохирургического доступа показатель выделения сперматозоидов составил 39,1% (18,4–57,1%) [1973, 1974]. Кроме того, эффективность повторной микро-TESE в случае неэффективности первой процедуры варьирует от 18,4% до 42,8% [1975, 1976].

Частота осложнений TESE выше по сравнению с другими методами [1951]. По данным УЗИ, частота интратестикулярной гематомы через 3 месяца составляет 51,7%, а у 30% больных через 6 месяцев развивается фиброз яичка [1977].

В метаанализе оценивали риск развития гипогонадизма после TESE вследствие атрофии яичка [1978]. У пациентов с НОА уровень общего тестостерона через 6 месяцев после TESE снижается в среднем на 2,7 нмоль/л и восстанавливается до исходного уровня через 18–26 месяцев. Микро-TESE реже приводит к осложнениям, таким как гематома и фиброз, чем TESE [1971]. Вне зависимости от техники при длительном наблюдении уровень тестостерона восстанавливается до исходных показателей [1972, 1979].

*Наблюдение после TESE*

по сравнению с TESE микро-TESE реже вызывает осложнения и в меньшей степени оказывает негативное влияние на функцию яичка. В метаанализе по осложнениям TESE показано наиболее выраженное снижение уровня тестостерона через 6 месяцев у пациентов с синдромом Клайнфельтера и ноа (в среднем на 4,1 и 2,7 нмоль/л соответственно). Показатели восстанавливались до исходного уровня через 26 и 18 месяцев соответственно [1978, 1979]. По этой причине целесообразно проводить длительное наблюдение после любого типа TESE для выявления гипогонадизма, особенно у мужчин с синдромом Клайнфельтера. При отсутствии симптомов уровень тестостерона необходимо определять через 18 месяцев после TESE или в более ранние сроки при появлении признаков гипогонадизма [1980]. При временном прекращении терапии уровень тестостерона может восстановиться, после чего определяется необходимость в ЗГТ [1981]. Тщательно отобранным пациентам с гипогонадизмом для повышения интратестикулярного уровня тестостерона и уменьшения симптомов можно назначить ХГЧ или СРЭМ, если они планируют сохранить фертильность [1979].

В настоящее время основной проблемой является недостаток РКИ, посвященных сравнению TESE и микро-TESE. Несмотря на отсутствие различий в частоте выделения сперматозоидов между двумя методиками у пациентов с НОА по данным последнего метаанализа [1970], важно отметить, что во всех исследованиях по отдельности показано преимущество микро-TESE перед TESE. Кроме того, опубликованные результаты свидетельствуют о более низкой частоте осложнений для микро-TESE, в связи с чем рабочая группа достигла консенсуса в том, что данный метод выделения сперматозоидов является оптимальным. Тем не менее, данная позиция основана на данных низкого уровня доказательности, поэтому необходимо провести более крупные РКИ, посвященные оценке частоты выделения сперматозоидов, рисков и стоимости двух методов.

*Гормональная терапия перед хирургическим выделением сперматозоидов*

Стимуляция сперматогенеза путем оптимизации интратестикулярного уровня тестостерона позволяет увеличить вероятность выделения сперматозоидов у мужчин с НОА. Аналогично, можно стимулировать сперматогенез за счет повышения уровня ФСГ крови. Имеются данные, что терапия ХГЧ приводит к увеличению интратестикулярного уровня тестостерона [1878] и числа клеток Лейдига в яичках [1982]. Кроме того, при повышенном уровне гонадотропинов у пациентов с азооспермией введение ХГЧ и/или ФСГ может привести к так называемому гонадотропиновому сбросу со снижением уровня ФСГ крови и улучшением функции клеток Сертоли [1983]. Кломифена цитрат повышает активность гипофиза путем блокирования механизма отрицательной обратной связи эстрадиола, что сопровождается увеличением уровня ФСГ и ЛГ у пациентов с НОА [1984]. Хотя мужчинам с НОА требуется стимуляция сперматогенеза [389], к настоящему времени не проводилось РКИ, в которых было бы показано увеличение показателей выделения сперматозоидов при идиопатической НОА на фоне гормональной терапии [1985]. В крупном многоцентровом исследовании типа «случай – контроль» сравнивали 496 пациентов с идиопатической НОА, которые получали комбинацию кломифена, ХГЧ и человеческого менопаузального гонадотропина в зависимости от гормонального фона, и 116 пациентов контрольной группы, которым проводилось микро-TESE без предоперационного лечения [1884]. По завершении терапии у 11% мужчин определялись сперматозоиды в эякуляте; среди оставшихся пациентов частота выделения сперматозоидов составила 57 и 33% соответственно. По данным небольшого исследования типа «случай – контроль», включавшего 50 мужчин с идиопатической ноа, из которых 25 получали рекомбинантный ФСГ перед микро-TESE, частота выделения сперматозоидов составила 24 и 12% соответственно [1883]. Напротив, Gul и соавт. [1885] не показали эффективности предоперационного введения ХГЧ по сравнению с отсутствием лечения у 34 мужчин с НОА, которым планировалось микро-TESE.

Гормональная терапия повышает вероятность выделения сперматозоидов при неэффективности TESE или микро-TESE. В ретроспективных исследованиях показано, что после терапии ХГЧ и рекомбинантным ФСГ в 10–15% случаев можно выделить сперматозоиды при повторном микро-TESE [1878, 1986]. В небольшом исследовании типа «случай – контроль» сравнивали 28 пациентов с НОА, получавших ХГЧ с или без ФСГ в течение 4–5 месяцев до повторного микро-TESE, и 20 мужчин контрольной группы [1987]. Частота выделения сперматозоидов составила 21 и 0% соответственно. Гистологическая картина гипосперматогенеза является прогностическим фактором выделения сперматозоидов при повторной процедуре после гормонального лечения [1987]. Необходимо провести проспективные исследования для оценки влияния гормональной терапии у пациентов с ноа при неэффективности TESE или микро-TESE. При этом необходимо информировать пациентов с идиопатической ноа о недостаточно убедительных данных в пользу проведения гормональной стимуляции перед выделением сперматозоидов [1988]. В настоящее время не рекомендуется применять данный подход в рутинной клинической практике.

====== 10.6.2.4. _Рекомендации по необструктивной азооспермии_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Пациентам с НОА показано тщательное обследование, включая сбор медицинского анамнеза, оценку гормонального профиля и генетические тесты для определения этиологии и выявления сопутствующих заболеваний. Парам с генетическими аномалиями перед вступлением в протокол ВРТ обязательно проводится генетическое консультирование
|Сильная

|При планировании ВРТ (например, ИКСИ) можно выделить сперматозоиды хирургическим путем. Пациентам с полной микроделецией AZFa и AZFb нельзя проводить хирургическое выделение, поскольку эффективность равна нулю
|Сильная

|ТАБ и TESA не показаны пациентам с НОА, учитывая низкую вероятность выделения сперматозоидов по сравнению с TESE и микро-TESE
|Слабая

|Пациентам с НОА не показана ТАБ на рутинной основе перед хирургическим выделением сперматозоидов (любого типа)
|Слабая

|TESE и микро-TESE являются методами выбора для выделения сперматозоидов у пациентов с НОА
|Слабая

|Ни один из предоперационных биохимических или клинических показателей не является достоверным прогностическим фактором выделения сперматозоидов у пациентов с НОА
|Слабая

|В настоящее время нельзя дать рекомендации по лекарственной терапии (рекомбинантный ФСГ, высокоочищенный ФСГ, ХГЧ, ингибиторы ароматазы или СМЭР) пациентам с НОА, поэтому она не показана на рутинной основе перед TESE
|Слабая
|===

==== 10.7. Вспомогательные репродуктивные технологии

===== 10.7.1. _Типы_

ВРТ включает процедуры, при которых проводятся манипуляции _in vitro_ с ооцитом, сперматозоидом или эмбрионом с целью наступления беременности [1989, 1990].

Когда пара подготовлена к лечению, необходимо предпринять следующие шаги для запуска цикла ВРТ:

[arabic]
. Фармакологическая стимуляция роста нескольких фолликулов яичника на фоне препаратов, подавляющих естественный менструальный цикл и снижающих активность гипофиза;
. Тщательный мониторинг для оценки роста фолликулов;
. Стимуляция овуляции: когда фолликул достигает определенного размера, используют препараты, способствующие завершению созревания яйцеклетки;
. Забор яйцеклетки (как правило, под контролем трансвагинального УЗИ) и в ряде случаев хирургическое выделение сперматозоидов;
. Процесс оплодотворения, который обычно происходит с использованием ЭКО или ИКСИ;
. Лабораторные процедуры для культивирования эмбриона: культурная среда, концентрация кислорода, совместное культивирование, вспомогательный хэтчинг и т.д.;
. Перенос эмбрионов в полость матки. К важным вопросам относятся подготовка эндометрия, оптимальное время, количество эмбрионов для переноса, тип катетера, контроль узи, необходимость постельного режима и т.д.;
. Лекарственная поддержка лютеиновой фазы, для которой используют несколько видов гормональной терапии.

Лечение бесплодия представляет собой сложный процесс, и каждый цикл состоит из нескольких этапов. При неправильном проведении одного из этапов оплодотворение может не произойти [1989]. Описано несколько методик ВРТ.

====== 10.7.1.1. _Внутриматочная инсеминация_

ВМИ основана на введении подготовленного эякулята в полость матки в периовуляторный период. ВМИ можно проводить в комбинации со стимуляцией яичников или в естественном цикле. Целью стимуляции является повышение числа фолликулов, доступных для оплодотворения, и увеличение периода времени для инсеминации по сравнению с естественным циклом [1991–1993].

ВМИ, как правило, показана женщинам младше 40 лет с регулярным овуляторным циклом (без гормональной стимуляции), если сохранена хотя бы одна маточная труба и при условии нормального анализа эякулята у партнера.

Общая частота наступления беременности и родов на цикл ВМИ при использовании спермы мужа составляет 12,0 и 8,0% соответственно, а при использовании донорской спермы – 17,0 и 12,3% соответственно [1994]. С возрастом показатели успешных попыток снижаются, а частота родов остается стабильной во всех возрастных группах. Самые высокие показатели рождения детей описаны у пациентов младше 38 лет (14 и 12% в возрасте младше 35 и 35–37 лет соответственно). При возрасте старше 42 лет эффективность лечения минимальна. Частота многоплодной беременности при ВМИ составляет около 8% [1992]. ВМИ не рекомендуется парам с идиопатическим бесплодием, мужским фактором или эндометриозом легкой степени, кроме случаев, когда у пары имеются религиозные, культурные или социальные предубеждения к ЭКО [1995].

ВМИ с гормональной стимуляцией яичников представляет собой безопасный, недорогой, удобный метод для пар с идиопатическим бесплодием при незначительных нарушениях в спермограмме, не уступающий по эффективности ЭКО [1991, 1992]. По данным РКИ, после ВМИ с гормональной стимуляцией реже развивается многоплодная беременность при сопоставимых показателях рождения живых детей по сравнению с ЭКО с переносом одного эмбриона [1996]. Кроме того, ВМИ экономически более целесообразна, чем ЭКО, для пар с необъяснимым бесплодием или незначительными нарушениями в спермограмме [1997].

====== 10.7.1.2. _Экстракорпоральное оплодотворение_

ЭКО включает проведение контролируемой гиперстимуляции яичников для получения нескольких ооцитов от партнерши в течение каждого цикла. Развитие фолликула можно оценивать по УЗИ, и яйцеклетку забирают до овуляции путем аспирации под контролем узи. Далее ооциты смешиваются с суспензией обработанных сперматозоидов. Развивающийся эмбрион инкубируют в течение двух-трех дней в культурной среде и затем вводят в полость матки трансцервикальным доступом.

Быстрое развитие методов криоконсервации позволило повысить перинатальные результаты переноса замороженно-размороженных эмбрионов и сделать его привлекательной альтернативой переносу свежих эмбрионов [1998, 1999]. Перенос замороженно-размороженных эмбрионов реже приводит к гестационным осложнениям, чем перенос свежих эмбрионов. В настоящее время необходимо балансировать применение обоих вариантов на индивидуальной основе [2000].

Клиническая беременность после переноса эмбрионов развивается только в 20–30% случаев. Общая частота наступления беременности и родов после проведения ЭКО при переносе собственных эмбрионов составляет 24,0 и 17,6% соответственно [1994].

В соответствии с рекомендациями NICE, ЭКО показано в случае необъяснимого бесплодия женщинам, у которых не наступает беременность в течение двух лет регулярной половой жизни без контрацепции [2001].

====== 10.7.1.3. _Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида_

ИКСИ представляет собой процедуру, при которой один сперматозоид вводится напрямую в яйцеклетку с помощью стеклянной микропипетки.

Различие между ИКСИ и ЭКО состоит в методе, используемом для оплодотворения. При стандартном ЭКО ооциты инкубируют со сперматозоидами в чашке Петри и мужские гаметы оплодотворяют яйцеклетку естественным путем. При ИКСИ ооцит-кумулюсный комплекс проходит через процесс денудации, при котором яйценосный бугорок и клетки лучистого венца удаляются механически или путем ферментативного процесса. Этот этап необходим, чтобы провести микроскопическое исследование стадии созревания ооцита, поскольку ИКСИ проводится только на стадии метафазы II [2002]. Для иммобилизации и захвата морфологически правильных сперматозоидов используют тонкую стеклянную микропипетку (инъекционную иглу). Один сперматозоид аспирируют с хвоста в инъекционную иглу, которую вводят через блестящую оболочку в цитоплазму ооцита. Сперматозоид помещают в цитоплазму на достаточном расстоянии от первого полярного тела. Во время этого процесса ооцит удерживают стеклянной микропипеткой [2002].

При данной технике можно провести фертилизацию ооцитов вне зависимости от морфологии и/или подвижности вводимого сперматозоида.

В настоящее время ИКСИ является наиболее часто применяемой методикой ВРТ, на которую приходится 70–80% от всех циклов [2003].

Вначале ИКСИ использовали при неэффективности стандартного ЭКО или недостаточном количестве сперматозоидов. Наступление фертилизации вне зависимости от функционального качества сперматозоидов расширило применение ИКСИ при выделении незрелых сперматозоидов из придатка и яичка [2004]. ИКСИ является стандартным методом для пар с выраженным мужским фактором, но также применяется по другим показаниям, не связанным с мужским бесплодием (табл. <<tablXII-44,44>>) [2005].

Проведение денудации ооцитов позволяет оценить зрелость ядра. ИКСИ предпочтительно выполнять вместе с ПГД, и в последнее время метод применяется для лечения дискордантных по ВИЧ пар, когда необходимо минимизировать воздействие на ооцит большого количества сперматозоидов [2004].

Общая частота наступления беременности и родов на один цикл ИКСИ составляет 26,2 и 19,0% соответственно [1994]. Вне зависимости от возраста и типа сперматозоидов показатели оплодотворения после ИКСИ составляют 70–80%, а наступления клинической беременности – до 45% [2003, 2004].

По данным литературы, ИКСИ не превосходит по эффективности ЭКО в общей популяции, в которой нет преобладания мужского фактора, однако в парах с необъяснимым бесплодием ИКСИ уступает ЭКО по частоте оплодотворения [2005].

Показатели наступления беременности при выделении сперматозоидов из придатка и яичка сопоставимы. Кроме того, отсутствуют различия между свежими и замороженно-размороженными сперматозоидами, полученными из придатка яичка у пациентов с ОА [2006]. Следует отметить, что в этих исследованиях получены доказательства низкого уровня [2005].

Эффективность ИКСИ при использовании свежих или замороженно-размороженных сперматозоидов сравнивали в парах, в которых у мужчин выявлена ноа. В метаанализе 11 исследований (574 цикла ИКСИ) не выявлено различий между двумя группами по частоте оплодотворения (ОР 0,97; 95% ДИ 0,92–1,02) и наступления клинической беременности (ОР 1,00; 95% ДИ 0,75–1,33) [2007]. При этом в метаанализе не сравнивали частоту имплантации, невынашивания и рождения детей с низкой массой тела.

====== 10.7.1.4. _Выделение сперматозоидов из яичка у мужчин с повышенной фрагментацией ДНК эякулированных сперматозоидов_

У пациентов с высокой ФДС результаты ИКСИ лучше при использовании сперматозоидов, выделенных из яичка, чем эякулированных сперматозоидов [1535, 2005]. Мужчинам с необъяснимым бесплодием и повышением ФДС при неэффективности ВРТ можно выполнить TESE, хотя их необходимо информировать, что получено недостаточно данных о показателях рождения живых детей, и следует взвешивать риски выполнения инвазивной процедуры у мужчин с нормозооспермией или необъяснимым бесплодием. В крупных РКИ не доказано преимущества сперматозоидов, выделенных из яичка, у пациентов с криптозооспермией [2008].

В клинической практике урологи могут предлагать пациентам с высокой ФДС выделение сперматозоидов из яичка. При этом следует информировать об отсутствии убедительных данных, поскольку доступны только результаты нерандомизированных исследований. Кроме того, сперматозоиды из яичка можно использовать только в ситуации, когда исключены основные причины окислительного стресса, включая варикоцеле, диетические факторы/факторы образа жизни и инфекции добавочных мужских желез.

[[tablXII-44]]
[caption="Таблица 44. "]
.Методы оплодотворения при бесплодии, связанном и не связанном с мужским фактором (адаптировано из [2005])

[cols=",",options="header",]
|===
|
^.^|Метод фертилизации

s|Бесплодие, связанное с мужским фактором
|

|Сперматозоиды получены у мужчин с азооспермией
|Обязательно ИКСИ

|Тяжелый ОАТ-синдром
|Настоятельно рекомендуется ИКСИ

|Умеренный ОАТ-синдром
|ИКСИ и ЭКО одинаково эффективны

|Изолированная тератозооспермия
|ИКСИ и ЭКО одинаково эффективны

|Абсолютная тератозооспермия
|Обязательно ИКСИ

|Глобозооспермия
|Обязательно ИКСИ

|Антиспермальные антитела
|ИКСИ и ЭКО одинаково эффективны

|Повышенная ФДС
|Рекомендуется ИКСИ

s|Бесплодие, не связанное с мужским фактором
|

|Необъяснимое бесплодие
|Одинаково эффективны. Необходимо информировать пары о том, что вероятность оплодотворения после ИКСИ выше, чем после ЭКО, но при успешном оплодотворении показатели наступления беременности сопоставимы.

Необходимо отметить, что при отсутствии мужского фактора не рекомендуется применять ИКСИ в первом цикле [1947]

|Общая популяция без преобладания мужского фактора
|Одинаково эффективны, ЭКО несколько предпочтительнее

|Плохое качество ооцитов и зрелый возраст женщины
|Одинаково эффективны, ЭКО несколько предпочтительнее

|Предимплантационная генетическая диагностика
|Настоятельно рекомендуется ИКСИ

|Неудача предыдущих попыток
|Одинаково эффективны, ЭКО несколько предпочтительнее

|Перевязка маточных труб
|Предпочтительно ЭКО

|Серодискордантные пары
|Одинаково эффективны
|===

ИКСИ проводится с использованием живых сперматозоидов. Существуют различные методики подготовки эякулята с целью отбора оптимальной фракции сперматозоидов для ИКСИ. На протяжении более 20 лет стандартными методиками являются центрифугирование эякулята в градиенте плотности и процедура «swim-up» («поднятие со дна») [2010], однако они не позволяют отобрать фракцию с оптимальной целостностью ДНК и функциональными характеристиками. С целью оптимизации и отбора высококачественных сперматозоидов для ИКСИ разработаны более сложные методики [2011], которые основаны на поверхностном заряде сперматозоидов (электрофорез и дзета-потенциал), апоптозе (магнитно-активированная сортировка клеток (MACS) и фильтрация с помощью стекловаты), зрелости мембраны (связывание гиалуроновой кислоты) или оценке ультраморфологии сперматозоидов [2012].

====== 10.7.1.5. _Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида после селекции по морфологическим критериям_

ИМСИ является модификацией ИКСИ, которую впервые выполнили в 2002 г. [2013]. Данная технология основана на исследовании сперматозоидов при оптическом увеличении более чем в 6000 раз с целью провести морфологическое исследование органелл подвижности (MSOME). Этот метод используют для отбора сперматозоидов с оптимальной морфологией в парах с тяжелой формой мужского фактора. Bartoov и соавт. показали, что у пациентов с неэффективной ИКСИ частота наступления беременности при использовании ИМСИ составляет 60% по сравнению с 30% в контрольной группе [2014]. Более того, после ЭКО-ИМСИ выше частота наступления беременности и ниже частота невынашивания, чем при стандартной процедуре ЭКО-ИКСИ (60,0 и 25,0%; 14 и 40% соответственно) [2015]. При этом в метаанализе 9 РКИ, включавших 2014 пар, авторы пришли к выводу об отсутствии убедительных данных в пользу ИМСИ [2016].

Поскольку ИМСИ имеет высокую стоимость, необходимо провести больше исследований для оценки ее роли, чтобы можно было рекомендовать ее использование в программах ВРТ.

====== 10.7.1.6. _Техника ПИКСИ: отбор на основе генетической зрелости сперматозоидов_

Человеческая яйцеклетка окружена гиалуроновой кислотой, которая выступает в роли естественного отбора. Только зрелый сперматозоид, который экспрессирует специфические рецепторы к гиалуроновой кислоте, может достигнуть яйцеклетки и оплодотворить ее. Такие сперматозоиды должны иметь нормальную форму, низкую фрагментацию ДНК и частоту хромосомных анеуплоидий [2017]. В ряде исследований авторы пытались определить, влияет ли на результаты Эко отбор сперматозоидов на основании связывания с гиалуроновой кислотой. Проведен метаанализ, включавший шесть рандомизированных и одно ретроспективное исследование, в которых использовали отбор сперматозоидов по технике ПИКСИ (пластиковое блюдо с микроточками гидрогеля гиалуроновой кислоты на внутренней поверхности) или метод Sperm Slow (вязкая среда, содержащая гиалуроновую кислоту и замедляющая сперматозоиды). Хотя качество эмбрионов при технике ПИКСИ лучше, чем при стандартной ИКСИ, показатели оплодотворения и наступления беременности не отличаются [2017]. В крупном многоцентровом РКИ получены убедительные данные против использования ПИКСИ для ВРТ (частота рождения живых детей по сравнению с ИКСИ: ОШ 1,12; 95% ДИ 0,95–1,34) [2018]. При замедленной киносъемке не выявлено различий по динамике развития эмбриона при оплодотворении с помощью ПИКСИ по сравнению со стандартной ИКСИ [2019].

====== 10.7.1.7. _Магнитно-активированная сортировка клеток (MACS)_

MACS представляет собой сложную технику отбора сперматозоидов, у которых нет признаков апоптоза и в которых, следовательно, должна быть ниже фрагментация ДНК [2011]. Использование MACS после центрифугирования эякулята в градиенте плотности позволяет выбрать сперматозоиды с более качественной морфологией, низкой ФДС и уровнем маркеров апоптоза, но при этом выделенные сперматозоиды имеют низкую подвижность [2011, 2012]. MACS не превосходит по эффективности центрифугирование эякулята в градиенте плотности или процедуру «swim-up», хотя в группе MACS частота наступления беременности несколько выше (ОР 1,5; 95% ДИ 1,14–1,98) по сравнению с контрольной группой [2020], несмотря на отсутствие различий в частоте имплантации и невынашивания (ОР 1,03; 95% ДИ 0,8–1,31 и ОР 2; 95% ДИ 0,19–20,9 соответственно).

Наконец, в РКИ, включавшем детей, рожденных после цикла ЭКО с донорской яйцеклеткой, не получено различий в акушерских или перинатальных показателях в группе MACS или техники «swim-up» [2021].

===== 10.7.2. _Безопасность_

Наиболее серьезным осложнением программ ВРТ перед имплантацией является синдром гиперстимуляции яичников, который может представлять угрозу жизни. Его частота составляет от 0,6 до 5% [2022].

Другие проблемы включают риск многоплодной беременности из-за переноса более чем одного эмбриона и сопутствующие риски для матери и ребенка, например многоплодные и преждевременные роды. К самым частым осложнениям у матери относят преэклампсию, гестационный сахарный диабет, предлежание плаценты, разрыв плаценты, послеродовое кровотечение и преждевременные роды [1956, 2023, 2024]. С увеличением количества плодов повышается риск гибели плода в третьем триместре, перинатальной смертности, преждевременных родов и низкой массы при рождении. У плода могут быть серьезные последствия преждевременных родов (церебральный паралич, ретинопатия и бронхолегочная дисплазия) и задержки внутриутробного развития (полицитемия, гипогликемия и некротизирующий энтероколит) [2025].

Среднее число перенесенных свежих собственных эмбрионов в программах Эко и ИКСИ в 2011 г. составило 1,91 по сравнению с 2,09 в 2008 г., 2,00 в 2009 г., 1,95 в 2010 г., что указывает на постепенное снижение показателей. Среднее число перенесенных замороженно-размороженных эмбрионов снизилось с 1,72 в 2008 г. до 1,65 в 2009 г., 1,60 в 2010 г. и 1,59 в 2011 г. [2026].

Общая частота многоплодных родов на один цикл переноса свежих эмбрионов уменьшилась с 21,5% в 2010 г. до 20,5% в 2011 г., а замороженно-размороженных эмбрионов – с 12,0 до 11,5% соответственно [1994].

В 2011 г. частота ранней потери беременности после переноса свежих эмбрионов составляла 20,1% по сравнению с 25,4% при переносе замороженно-размороженных эмбрионов. Оба показателя сильно варьируют в зависимости от региона [1994]. Частота многоплодных родов при переносе свежих собственных эмбрионов составляет 19,6% (двойни) и 0,9% (тройни и большее количество плодов), а при переносе замороженно-размороженных собственных эмбрионов – 11,1 и 0,4% соответственно [1994].

Частота преждевременных родов и перинатальной смертности ниже при переносе замороженно-размороженных эмбрионов, чем свежих. Общая частота преждевременных родов после переноса свежих собственных эмбрионов составила 19,1%, а замороженно-размороженных – 13,1%. Показатели перинатальной смертности на 1000 родов после переноса свежих собственных и замороженно-размороженных эмбрионов составляют 16,3 и 8,6 соответственно.

Кроме того, при проведении ИКСИ выше перинатальная заболеваемость, частота врожденных аномалий и акушерских осложнений, чем при естественном зачатии [2027–2029]. Следует также отметить более высокий риск эпигенетических изменений и нарушений нейроразвития [2005]. Вероятность рождения ребенка на 37-й неделе гестации с низкой массой при одноплодной беременности после ЭКО в 2,6 раза (95% ди 2,4–2,7) выше, чем в общей популяции (абсолютный риск составляет 2,5 и 6,5%) [1636].

Вероятность нехромосомных аномалий развития (в частности, желудочно-кишечного тракта и скелетно-мышечной системы) при одноплодной беременности после ЭКО на 39% выше (скорректированное ОР 1,39, 95% ДИ 1,21–1,59) по сравнению с естественной беременностью. Ни одна из технологий ВРТ (ИКСИ, перенос свежих или замороженно-размороженных эмбрионов) не приводит к значительному повышению риска аномалий развития.

Согласно анализу исследования Massachusetts Outcome Study of ART, риск аномалий у новорожденных после проведения Эко на 50% выше, чем при естественном зачатии (скорректированное отношение частоты 1,5; 95% ДИ 1,3–1,6) и на 30% выше у пар с субфертильностью по сравнению с естественным зачатием (скорректированное отношение частоты 1,3; 95% ДИ 1,1–1,5) [2030–2032]. При этом не выявлено различий в риске онкологических заболеваний между детьми, рожденными при помощи ВРТ, и после естественного зачатия [2033].

В литературе не представлено убедительных данных по различиям в здоровье у детей, рожденных после проведения ИКСИ и ЭКО, а опубликованные результаты противоречивы. По данным ряда авторов, после ЭКО ниже риск аномалий развития, чем после ИКСИ [1639] (хотя в двух метаанализах не выявлено различий по врожденным аномалиям) [1642, 2034]. Также опубликовано недостаточно данных по подросткам и взрослым молодого возраста, рожденным при помощи ИКСИ и ЭКО, однако, по всей видимости, различий в показателях не будет. Необходимо провести дальнейшие исследования для оценки состояния здоровья в подростковом и взрослом возрасте, чтобы можно было сделать выводы по безопасности ИКСИ по сравнению с ЭКО в долгосрочной перспективе [2035].

==== 10.8. Психосоциальные аспекты мужского бесплодия

Бесплодие оказывает комбинированное влияние на психологическое самочувствие мужчины, вызывая эмоциональный стресс и нарушая чувство идентичности. Такие факторы, как особенности личности, социокультурный фон и особенности лечения (например, повторные циклы ВРТ, побочные эффекты) могут влиять на адаптацию мужчин к своему состоянию [2036]. Это особенно выражено у социально изолированных лиц, которые не могут приспособиться психологически к своей проблеме [2037]. В этой связи следует уделять особое внимание психологической адаптации в случае неэффективности ВРТ. Хотя факторы риска эмоциональной дезадаптации включают в себя сложности в коммуникации в паре или избегание/религиозный путь преодоления со стороны женщины, к защитным факторам относят поиск информации, переосмысление бесплодия с приданием ему положительного значения, получение поддержки со стороны общества и партнерши, а также открытое обсуждение вопросов бесплодия [2039]. При неэффективности лечения часто наблюдается длительная реакция горя, требующая психологической поддержки [2040]. В литературе описано важное значение оценки психологических потребностей мужчины, как одного из способов коррекции негативного влияния лечения бесплодия на всех этапах. По этой причине в команду специалистов по лечению должны входить психологи, занимающиеся различными методиками, начиная от психологического обучения и заканчивая более сложной психотерапевтической коррекцией [2041]. Кроме того, следует акцентировать больше внимания на превентивных стратегиях, поскольку мужчины, как и женщины, хотят стать родителями. Тем не менее, они имеют недостаточно знаний по факторам риска бесплодия, включая неосведомленность о возрастном снижении фертильности, и как правило переоценивают вероятность спонтанного оплодотворения [2042, 2043].

=== 11. Отдаленное влияние, пациенты, пережившие рак, и мужское здоровье

Рабочая группа ЕАУ по сексуальной функции и репродуктивному здоровью провела обширный анализ литературы, чтобы подготовить руководство по: i) отдаленному влиянию урологических заболеваний (развивающихся в детском и взрослом возрасте) на сексуальную функцию и репродуктивное здоровье; ii) отдаленному влиянию онкологических заболеваний на сексуальную функцию и репродуктивное здоровье; iii) будущим направлениям развития персонифицированной медицины с целью повышения информированности мужчин о сексуальной функции и репродуктивном здоровье.

Рабочая группа провела систематический литературный поиск, включавший исследования на английском языке и обзорные статьи, опубликованные до декабря 2019 г. и далее до декабря 2020 г. в базах Pubmed и Google. Следует отметить небольшое количество публикаций по роли специалистов здравоохранения в поддержке мужчин с последствиями лечения онкологических заболеваний в отношении сексуальной функции и репродуктивного здоровья или концепциям программ мужского здоровья.

Несмотря на различные инициативы в области общественного здравоохранения в течение последних десятилетий, рабочая группа подчеркивает сохранение различия в ожидаемой продолжительности жизни у мужчин и женщин [2044]. Согласно последнему отчету ВОЗ, основной вклад в мужскую смертность в европе вносят неинфекционные заболевания (а именно сердечно-сосудистые, онкологические, сахарный диабет и респираторные болезни) и травмы [1679], опровергая распространенную версию о том, что более ранняя смертность у мужчин является естественным феноменом [2044, 2045]. В условиях пандемии, связанной с COVID-19, показано, насколько фундаментальное значение имеет развитие стратегий, направленных на мужское здоровье [61].

В отчете ВОЗ также описываются мужская сексуальная функция и репродуктивное здоровье, которые считаются недооцененными, и подчеркивается связь мужского бесплодия как показателя общего состояния здоровья с серьезными заболеваниями у мужчин [1934, 1939, 1940, 2046–2048]. Эти данные свидетельствуют, что система здравоохранения должна переключить акцент на превентивные стратегии и в том числе уделять внимание наблюдению пациентов с нарушениями сексуальной функции и бесплодием [1942, 2049]. Недопустимо считать, что у мужчин с бесплодием выше риск летального исхода просто из-за неспособности стать отцом [1943]. Целью рабочей группы было разработать концепцию более рационального и холистического подхода к мужскому здоровью.

В рамках настоящих рекомендаций эксперты постарались направить врача за пределы патологий и рассмотреть возможную связь с другими заболеваниями; например, у мужчин с варикоцеле повышен риск заболеваний сердца, сахарного диабета и гиперлипидемии [2049]. Диагноз бесплодия оказывает тяжелое психологическое влияние на мужчину (и его партнершу), приводя к тревожности, грусти, гневу и чувству собственной неполноценности и мужской неудовлетворенности [2038]. Комбинация различных факторов, личности, социально-культурного фона и специфического лечения/профессиональной поддержки повлияет на то, как мужчина справится с этим диагнозом [2041].

В европе РПЖ является самой распространенной злокачественной опухолью (за исключением немеланомного рака кожи) [399]. Благодаря новым подходам к лечению значительно повысилась выживаемость [2050], и, поскольку мужчины стали жить дольше, все большее значение приобретают качество жизни, связанное со здоровьем, и сексуальное самочувствие [389]. Сексуальная дисфункция является одним из наиболее частых осложнений [390, 2051–2053], вне зависимости от типа лечения [1692].

Кроме того, относительно мало известно о важности фертильности и стратегий ее сохранения у лиц, переживших рак [1931, 2054–2057]. При РПЖ показано, что психологические последствия сохраняются даже после полной ремиссии или излечения и восстановления эректильной функции [2058]. Кроме того, следует уделять особое внимание мужчинам-гомосексуалистам и бисексуалам, у которых развивается РПЖ, поскольку у них может быть особая обеспокоенность сексуальной функцией, связанная с гетеронормативностью, оказывающая негативное влияние на качество оказания помощи [2059]. По этой причине урологи, занимающиеся сексуальной дисфункцией и репродуктивным здоровьем, выступают в авангарде программ для мужчин, переживших рак.

Наконец, более чем два десятилетия назад убедительно доказана взаимосвязь между ЭД и заболеваниями сердца [315, 316, 318, 2060–2063]. ССЗ являются ведущей причиной смерти у мужчин в целом и преждевременной смерти [2064–2067]. Все основные факторы риска ССЗ, включая артериальную гипертензию, курение и повышенный уровень холестерина, чаще встречаются у мужчин, чем у женщин [2068–2074]. Учитывая, что ЭД является доказанным ранним маркером атеросклероза и достоверным независимым прогностическим фактором сердечно-сосудистых явлений [318], она дает урологам уникальную возможность для скрининга ССЗ, улучшения общего состояния здоровья и коррекции факторов риска, в то же время уделяя внимание основной жалобе (ЭД). В настоящее время в рекомендациях ЕАУ и американской урологической ассоциации предлагается проводить скрининг факторов риска ССЗ у мужчин с ЭД и возрастным гипогонадизмом [2075–2077] (см. разделы 3.7.3 и 5.2).

Очевидна необходимость проспективного сбора данных по всем аспектам мужского здоровья, включая протоколы скрининга ССЗ, и оценки эффективности первичных и вторичных профилактических мероприятий. Целью рабочей группы ЕАУ по мужской сексуальной функции и репродуктивному здоровью является разработка долгосрочной стратегии улучшения мужского здоровья на глобальном уровне.

=== 12. Литература

[arabic]
. Guyatt, G.H., et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ, 2008. 336: 924.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18436948/
. Guyatt, G.H., et al. What is “quality of evidence” and why is it important to clinicians? BMJ, 2008. 336: 995.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18456631/
. Phillips B, et al. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. 1998.
+
https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidencemarch–2009/
. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413/
. Salonia, A., et al. Paediatric and adult-onset male hypogonadism. Nat Rev Dis Primers, 2019. 5: 38.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31147553/
. Nieschlag, E., et al., Andrology: male reproductive health and dysfunction. 3rd edn. 2010, Heidelberg.
+
https://www.academia.edu/30959932/Andrology_Male_Reproductive_Health_and_Dysfunction_3rd_ed
. Khera, M., et al. Diagnosis and Treatment of Testosterone Deficiency: Recommendations From the Fourth International Consultation for Sexual Medicine (ICSM 2015). J Sex Med, 2016. 13: 1787.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27914560/
. Wu, F.C., et al. Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93: 2737.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18270261/
. Araujo, A.B., et al. Clinical review: Endogenous testosterone and mortality in men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96: 3007.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21816776/
. Wu, F.C., et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med, 2010. 363: 123.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20554979/
. Zarotsky, V., et al. Systematic literature review of the risk factors, comorbidities, and consequences of hypogonadism in men. Andrology, 2014. 2: 819.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25269643/
. Haring, R., et al. Low serum testosterone levels are associated with increased risk of mortality in a population-based cohort of men aged 20-79. Eur Heart J, 2010. 31: 1494.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20164245/
. Ding, E.L., et al. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 2006. 295: 1288.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16537739/
. Kapoor, D., et al. Clinical and biochemical assessment of hypogonadism in men with type 2 diabetes: correlations with bioavailable testosterone and visceral adiposity. Diabetes Care, 2007. 30: 911.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17392552/
. Bonomi, M., et al. Klinefelter syndrome (KS): genetics, clinical phenotype and hypogonadism. J Endocrinol Invest, 2017. 40: 123.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27644703/
. Kanakis, G.A., et al. Klinefelter syndrome: more than hypogonadism. Metabolism, 2018. 86: 135.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29382506/
. Aksglaede, L., et al. 47,XXY Klinefelter syndrome: clinical characteristics and age-specific recommendations for medical management. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 2013. 163c: 55.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23345262/
. Bojesen, A., et al. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88: 622.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12574191/
. Kelly, D.M., et al. Testosterone and obesity. Obes Rev, 2015. 16: 581.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25982085/
. Corona, G., et al. Endocrinologic Control of Men’s Sexual Desire and Arousal/Erection. J Sex Med, 2016. 13: 317.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26944463/
. Saad, F., et al. Differential effects of 11 years of long-term injectable testosterone undecanoate therapy on anthropometric and metabolic parameters in hypogonadal men with normal weight, overweight and obesity in comparison with untreated controls: real-world data from a controlled registry study. Int J Obes (Lond), 2020. 44: 1264.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32060355/
. Muller, M., et al. Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90: 2618.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15687322/
. Dhindsa, S., et al. Frequent occurrence of hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89: 5462.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15531498/
. Jones, T.H., et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study). Diabetes Care, 2011. 34: 828.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21386088/
. Kalinchenko, S.Y., et al. Effects of testosterone supplementation on markers of the metabolic syndrome and inflammation in hypogonadal men with the metabolic syndrome: the double-blinded placebo- controlled Moscow study. Clin Endocrinol (Oxf), 2010. 73: 602.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20718771/
. Groti, K., et al. The impact of testosterone replacement therapy on glycemic control, vascular function, and components of the metabolic syndrome in obese hypogonadal men with type 2 diabetes. Aging Male, 2018. 21: 158.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29708829/
. Hackett, G., et al. Testosterone replacement therapy improves metabolic parameters in hypogonadal men with type 2 diabetes but not in men with coexisting depression: the BLAST study. J Sex Med, 2014. 11: 840.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24308723/
. Yassin, A., et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism Prevents Progression From Prediabetes to Type 2 Diabetes: Eight-Year Data From a Registry Study. Diabetes Care, 2019. 42: 1104.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30862651/
. Kapoor, D., et al. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol, 2006. 154: 899.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16728551/
. Wittert, G., et al. Testosterone treatment to prevent or revert type 2 diabetes in men enrolled in a lifestyle programme (T4DM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, 2-year, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2021. 9: 32.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33338415/
. Hackett, G., et al. Long-term testosterone therapy in type 2 diabetes is associated with reduced mortality without improvement in conventional cardiovascular risk factors. BJU Int, 2019. 123: 519.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30216622/
. Muraleedharan, V., et al. Testosterone defi cy is associated with increased risk of mortality and testosterone replacement improves survival in men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol, 2013. 169: 725.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23999642/
. Hackett, G., et al. Testosterone undecanoate improves sexual function in men with type 2 diabetes and severe hypogonadism: results from a 30-week randomized placebo-controlled study. BJU Int, 2016. 118: 804.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27124889/
. Haider, K.S., et al. Remission of type 2 diabetes following long-term treatment with injectable testosterone undecanoate in patients with hypogonadism and type 2 diabetes: 11-year data from a real-world registry study. Diabetes Obes Metab, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32558149/
. Miller, W.L., et al. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr Rev, 2011. 32: 81.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21051590/
. Santi, D., et al., Primary and Secondary Hypogonadism, In: Endocrinology of the Testis and Male Reproduction, M. Simoni & I.T. Huhtaniemi, Editors. 2017, Springer International Publishing: Cham.
. Morelli, A., et al. Which patients with sexual dysfunction are suitable for testosterone replacement therapy? J Endocrinol Invest, 2007. 30: 880.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18075293/
. Oesterling, J.E., et al. The inability of adrenal androgens to stimulate the adult human prostate: an autopsy evaluation of men with hypogonadotropic hypogonadism and panhypopituitarism. J Urol, 1986. 136: 1030.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2945933/
. Young, J., et al. Panhypopituitarism as a model to study the metabolism of dehydroepiandrosterone (DHEA) in humans. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82: 2578.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9253337/
. Rochira, V., et al. Aromatase deficiency in men: a clinical perspective. Nat Rev Endocrinol, 2009. 5: 559.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19707181/
. Rosner, W., et al. Toward excellence in testosterone testing: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95: 4542.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20926540/
. Stanworth, R.D., et al. Statin therapy is associated with lower total but not bioavailable or free testosterone in men with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2009. 32: 541.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19114614/
. Skowron, K.J., et al. Steroid receptor/coactivator binding inhibitors: An update. Mol Cell Endocrinol, 2019. 493: 110471.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31163202/
. Francomano, D., et al. CAG repeat testing of androgen receptor polymorphism: is this necessary for the best clinical management of hypogonadism? J Sex Med, 2013. 10: 2373.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23844628/
. Zitzmann, M. Pharmacogenetics of testosterone replacement therapy. Pharmacogenomics, 2009. 10: 1341.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19663677/
. Stanworth, R.D., et al. The role of androgen receptor CAG repeat polymorphism and other factors which affect the clinical response to testosterone replacement in metabolic syndrome and type 2 diabetes: TIMES2 sub-study. Eur J Endocrinol, 2014. 170: 193.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24165020/
. She, Z.Y., et al. Sry and SoxE genes: How they participate in mammalian sex determination and gonadal development? Semin Cell Dev Biol, 2017.63: 13.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27481580/
. Birnbaum, W., et al. Sex hormone replacement in disorders of sex development. Endocr Dev, 2014. 27: 149.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25247652/
. Richmond, E.J., et al. Male pubertal development and the role of androgen therapy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab, 2007. 3: 338.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17377616/
. Rochira, V., et al. The endocrine role of estrogens on human male skeleton. Int J Endocrinol, 2015. 2015: 165215.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25873947/
. Rastrelli, G., et al. How to define hypogonadism? Results from a population of men consulting for sexual dysfunction. J Endocrinol Invest, 2016. 39: 473.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26733213/
. Tobiansky, D.J., et al. Androgen Regulation of the Mesocorticolimbic System and Executive Function. Front Endocrinol (Lausanne), 2018. 9:279.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29922228/
. Isidori, A.M., et al. A critical analysis of the role of testosterone in erectile function: from pathophysiology to treatment-a systematic review. Eur Urol, 2014. 65: 99.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24050791/
. Vignozzi, L., et al. Estrogen mediates metabolic syndrome-induced erectile dysfunction: a study in the rabbit. J Sex Med, 2014. 11: 2890.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25243860/
. Corona, G., et al. The hormonal control of ejaculation. Nat Rev Urol, 2012. 9: 508.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22869001/
. Giannetta, E., et al. Subclinical male hypogonadism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2012. 26: 539.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22863395/
. Tajar, A., et al. Characteristics of secondary, primary, and compensated hypogonadism in aging men: evidence from the European Male Ageing Study. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95: 1810.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20173018/
. Corona, G., et al. Subclinical male hypogonadism. Minerva Endocrinol, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32969626/
. Grossmann, M., et al. A Perspective on Middle-Aged and Older Men With Functional Hypogonadism: Focus on Holistic Management. J Clin Endocrinol Metab, 2017. 102: 1067.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28359097/
. Corona, G., et al. Diabetes is most important cause for mortality in COVID-19 hospitalized patients: Systematic review and meta-analysis. Rev Endocr Metab Disord, 2021. 22: 275.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33616801/
. Salonia, A., et al. SARS-CoV-2, testosterone and frailty in males (PROTEGGIMI): A multidimensional research project. Andrology, 2021. 9: 19.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32369678/
. Pivonello, R., et al. Sex Disparities in COVID-19 Severity and Outcome: Are Men Weaker or Women Stronger? Neuroendocrinology, 2021. 111: 1066.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33242856/
. Rastrelli, G., et al. Low testosterone levels predict clinical adverse outcomes in SARS-CoV-2 pneumonia patients. Andrology, 2021. 9: 88.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32436355/
. Salciccia, S., et al. Interplay between male testosterone levels and the risk for subsequent invasive respiratory assistance among COVID-19 patients at hospital admission. Endocrine, 2020. 70: 206.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33030665/
. Cinislioglu, A.E., et al. The relationship of serum testosterone levels with the clinical course and prognosis of COVID-19 disease in male patients: A prospective study. Andrology, 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34288536/
. Kadihasanoglu, M., et al. SARS-CoV-2 Pneumonia Affects Male Reproductive Hormone Levels: A Prospective, Cohort Study. J Sex Med, 2021. 18: 256.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33468445/
. Salonia, A., et al. Severely low testosterone in males with COVID-19: A case-control study. Andrology, 2021. 9: 1043.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33635589/
. Dhindsa, S., et al. Association of Circulating Sex Hormones With Inflammation and Disease Severity in Patients With COVID-19. JAMA Netw Open, 2021. 4: e2111398.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34032853/
. Lanser, L., et al. Testosterone Deficiency Is a Risk Factor for Severe COVID-19. Front Endocrinol (Lausanne), 2021. 12: 694083.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34226825/
. Nie, X., et al. Multi-organ proteomic landscape of COVID-19 autopsies. Cell, 2021. 184: 775.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33503446/
. Gianzo, M., et al. Angiotensin II type 2 receptor is expressed in human sperm cells and is involved in sperm motility. Fertil Steril, 2016. 105: 608.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26616438/
. Aitken, R.J. COVID-19 and human spermatozoa-Potential risks for infertility and sexual transmission? Andrology, 2021. 9: 48.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32649023/
. Turner, H.E., et al. Gonadal function in men with chronic illness. Clin Endocrinol (Oxf), 1997. 47: 379.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9404435/
. Corona, G., et al. Is late-onset hypogonadotropic hypogonadism a specific age-dependent disease, or merely an epiphenomenon caused by accumulating disease-burden? Minerva Endocrinol, 2016. 41: 196.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26883937/
. Corona, G., et al. Endogenous Testosterone Levels and Cardiovascular Risk: Meta-Analysis of Observational Studies. J Sex Med, 2018. 15: 1260.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30145097/
. Temiz, M.Z., et al. Investigation of SARS-CoV-2 in semen samples and the effects of COVID-19 on male sexual health by using semen analysis and serum male hormone profile: A cross-sectional, pilot study. Andrologia, 2021. 53: e13912.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244788/
. Salonia, A., et al. Testosterone in males with COVID-19: A 7-month cohort study. Andrology, 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34409772/
. Mohr, B.A., et al. Normal, bound and nonbound testosterone levels in normally ageing men: results from the Massachusetts Male Ageing Study. Clin Endocrinol (Oxf), 2005. 62: 64.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15638872/
. Guay, A., et al. Does early morning versus late morning draw time influence apparent testosterone concentration in men aged > or =45 years? Data from the Hypogonadism In Males study. Int J Impot Res, 2008.20: 162.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17637790/
. Travison, T.G., et al. Harmonized Reference Ranges for Circulating Testosterone Levels in Men of Four Cohort Studies in the United States and Europe. J Clin Endocrinol Metab, 2017. 102: 1161.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28324103/
. Gagliano-Juca, T., et al. Oral glucose load and mixed meal feeding lowers testosterone levels in healthy eugonadal men. Endocrine, 2019.63: 149.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30191441/
. Huhtaniemi, I.T., et al. Comparison of serum testosterone and estradiol measurements in 3174 European men using platform immunoassay and mass spectrometry; relevance for the diagnostics in aging men. Eur J Endocrinol, 2012. 166: 983.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22423144/
. Vermeulen, A., et al. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab, 1999.84: 3666.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10523012/
. Corona, G., et al. THERAPY OF ENDOCRINE DISEASE: Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis study. Eur J Endocrinol, 2016. 174: R99.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26537862/
. Corona, G., et al. Meta-analysis of Results of Testosterone Therapy on Sexual Function Based on International Index of Erectile Function Scores. Eur Urol, 2017. 72: 1000.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28434676/
. Boeri, L., et al. Does Calculated Free Testosterone Overcome Total Testosterone in Protecting From Sexual Symptom Impairment? Findings of a Cross-Sectional Study. J Sex Med, 2017. 14: 1549.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29198510/
. Bhasin, S., et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2018. 103: 1715.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29562364/
. Isidori, A.M., et al. Outcomes of androgen replacement therapy in adult male hypogonadism: recommendations from the Italian society of endocrinology. J Endocrinol Invest, 2015. 38: 103.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25384570/
. Dalvi, M., et al. The prevalence of structural pituitary abnormalities by MRI scanning in men presenting with isolated hypogonadotrophic hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf), 2016. 84: 858.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26733239/
. Molitch, M.E. Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review. JAMA, 2017. 317: 516.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28170483/
. ayan, S., et al. Effect of serum total testosterone and its relationship with other laboratory parameters on the prognosis of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in SARS-CoV-2 infected male patients: a cohort study. Aging Male, 2020: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32883151/
. Millar, A.C., et al. Predicting low testosterone in aging men: a systematic review. Cmaj, 2016. 188: E321.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27325129/
. Rastrelli, G., et al. Testosterone and Benign Prostatic Hyperplasia. Sex Med Rev, 2019. 7: 259.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30803920/
. Corona, G., et al. Testosterone treatment and cardiovascular and venous thromboembolism risk: what is ‘new’? J Investig Med, 2017. 65: 964.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28495861/
. Gagnon, D.R., et al. Hematocrit and the risk of cardiovascular disease--the Framingham study: a 34-year follow-up. Am Heart J, 1994.127: 674.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8122618/
. Colpi, G.M., et al. European Academy of Andrology guideline Management of oligo-asthenoteratozoospermia. Andrology, 2018. 6: 513.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30134082/
. Corona, G., et al. The pharmacotherapy of male hypogonadism besides androgens. Expert Opin Pharmacother, 2015. 16: 369.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25523084/
. Mirone, V., et al. European Association of Urology Position Statement on the Role of the Urologist in the Management of Male Hypogonadism and Testosterone Therapy. Eur Urol, 2017. 72: 164.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28249799/
. Nieschlag, E. Late-onset hypogonadism (LOH): a concept comes of age. Andrology, 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31639279/
. Huo, S., et al. Treatment of Men for “Low Testosterone”: A Systematic Review. PLoS One, 2016. 11: e0162480.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27655114/
. Rastrelli, G., et al. Testosterone Replacement Therapy for Sexual Symptoms. Sex Med Rev, 2019. 7: 464.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30803919/
. Elliott, J., et al. Testosterone therapy in hypogonadal men: a systematic review and network metaanalysis. BMJ Open, 2017. 7: e015284.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29150464/
. Rosen, R.C., et al. The international index of erectile function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology, 1997. 49: 822.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9187685/
. Snyder, P.J., et al. Lessons From the Testosterone Trials. Endocr Rev, 2018. 39: 369.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29522088/
. Cunningham, G.R., et al. Testosterone Treatment and Sexual Function in Older Men With Low Testosterone Levels. J Clin Endocrinol Metab, 2016.101: 3096.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27355400/
. Corona, G., et al. Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis of observational studies. J Endocrinol Invest, 2016. 39: 967.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27241317/
. Traish, A.M. Testosterone and weight loss: the evidence. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2014. 21: 313.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25105998/
. Saad, F., et al. Effects of long-term treatment with testosterone on weight and waist size in 411 hypogonadal men with obesity classes I-III: observational data from two registry studies. Int J Obes (Lond), 2016.40: 162.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26219417/
. Rosen, R.C., et al. Quality of Life and Sexual Function Benefits of Long-Term Testosterone Treatment: Longitudinal Results From the Registry of Hypogonadism in Men (RHYME). J Sex Med, 2017. 14: 1104.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28781213/
. Smith, J.B., et al. Low Serum Testosterone in Outpatient Psychiatry Clinics: Addressing Challenges to the Screening and Treatment of Hypogonadism. Sex Med Rev, 2018. 6: 69.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29128270/
. Walther, A., et al. Association of Testosterone Treatment With Alleviation of Depressive Symptoms in Men: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psych, 2019. 76: 31.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30427999/
. Nian, Y., et al. Testosterone replacement therapy improves health-related quality of life for patients with late-onset hypogonadism: a meta-analysis of randomized controlled trials. Andrologia, 2017. 49.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27389320/
. Rochira, V., et al. EAA clinical guideline on management of bone health in the andrological outpatient clinic. Andrology, 2018. 6: 272.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29499097/
. Isidori, A.M., et al. Effects of testosterone on body composition, bone metabolism and serum lipid profile in middle-aged men: a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf), 2005. 63: 280.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16117815/
. Tracz, M.J., et al. Testosterone use in men and its effects on bone health. A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91: 2011.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16720668/
. Ng Tang Fui, M., et al. Effect of Testosterone Treatment on Bone Microarchitecture and Bone Mineral Density in Men: A 2-Year RCT. J Clin Endocrinol Metab, 2021. 106: e3143.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33693907/
. Nieschlag, E., et al. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Medical consequences of doping with anabolic androgenic steroids: effects on reproductive functions. Eur J Endocrinol, 2015. 173: R47.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25805894/
. Steeves, J.A., et al. Cross-sectional association between physical activity and serum testosterone levels in US men: results from NHANES 1999-2004. Andrology, 2016. 4: 465.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26991734/
. Grossmann, M. Hypogonadism and male obesity: Focus on unresolved questions. Clin Endocrinol (Oxf), 2018. 89: 11.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29683196/
. Corona, G., et al. Body weight loss reverts obesity-associated hypogonadotropic hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol, 2013. 168: 829.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23482592/
. Corona G, et al. Treatment of functional hypogonadism besides pharmacological substitution. World J Mens Health, 2019. 38: 256.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31496147/
. Pasquali R, et al. ESE Clinical Practice Guideline on Endocrine Work-up in Obesity. Eur J Endocrinol 2019. 182: G1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31855556/
. Rastrelli, G., et al. Pharmacological management of late-onset hypogonadism. Expert Rev Clin Pharmacol, 2018. 11: 439.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29505313/
. Ohlander, S.J., et al. Erythrocytosis Following Testosterone Therapy. Sex Med Rev, 2018. 6: 77.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526632/
. Rastrelli, G., et al. Factors affecting spermatogenesis upon gonadotropin-replacement therapy: a meta-analytic study. Andrology, 2014. 2: 794.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25271205/
. Rambhatla, A. The role of estrogen modulators in male hypogonadism and infertility. Rev Urol, 2016. 18: 66.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27601965/
. Fentiman, I.S. The endocrinology of male breast cancer. Endocr Relat Cancer, 2018. 25: R365.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29752333/
. Traish, A.M., et al. Impact of Testosterone Deficiency and Testosterone Therapy on Lower Urinary Tract Symptoms in Men with Metabolic Syndrome. World J Mens Health, 2018. 36: 199.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30079638/
. Okada, K. Improved Lower Urinary Tract Symptoms Associated With Testosterone Replacement Therapy in Japanese Men With Late-Onset Hypogonadism. Am J Mens Health, 2018: 1403.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27256990/
. Permpongkosol, S. Effects of 8-Year Treatment of Long-Acting Testosterone Undecanoate on Metabolic Parameters, Urinary Symptoms, Bone Mineral Density, and Sexual Function in Men With Late-Onset Hypogonadism. J Sex Med, 2016: 1199.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27436076/
. Debruyne, F.M., et al. Testosterone treatment is not associated with increased risk of prostate cancer or worsening of lower urinary tract symptoms: prostate health outcomes in the Registry of Hypogonadism in Men. BJU Int, 2017. 119: 216.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27409523/
. Rastrelli, G., et al. Predictors and clinical consequences of starting androgen therapy in men with low testosterone: results from the SIAMO-NOI registry. J Endocrinol Invest, 2016. 39: 695.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27037688/
. Calof, O.M., et al. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2005. 60:1451.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16339333/
. Boyle, P., et al. Endogenous and exogenous testosterone and the risk of prostate cancer and increased prostate-specific antigen (PSA) level: a meta-analysis. BJU Int, 2016. 118: 731.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26779889/
. Cui, Y., et al. The effect of androgen-replacement therapy on prostate growth: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol, 2013. 64: 811.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23567065/
. Cui, Y., et al. The effect of testosterone replacement therapy on prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2014. 17: 132.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24445948/
. Fernandez-Balsells, M.M., et al. Clinical review 1: Adverse effects of testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95: 2560.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20525906/
. Guo, C., et al. Efficacy and safety of testosterone replacement therapy in men with hypogonadism: A meta-analysis study of placebo-controlled trials. Exp Ther Med, 2016. 11: 853.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26998003/
. Kang, D.Y., et al. The effect of testosterone replacement therapy on prostate-specifi antigen (PSA) levels in men being treated for hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2015. 94: e410.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25621688/
. Lopez, D.S. Endogenous and exogenous testosterone and prostate cancer: decreased-, increasedor null-risk? Transl Androl Urol, 2017: 566.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28725600/
. Watts, E.L. Low Free Testosterone and Prostate Cancer Risk: A Collaborative Analysis of 20 Prospective Studies. Eur Urol, 2018: 585.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30077399/
. Haider, A. Incidence of Prostate Cancer in Hypogonadal Men Receiving Testosterone Therapy: Observations from 5-Year Median Followup of 3 Registries. J Urol, 2015: 80.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24980615/
. Wallis, C.J., et al. Survival and cardiovascular events in men treated with testosterone replacement therapy: an intention-to-treat observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol, 2016. 4: 498.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27165609/
. Gray, H. Recurrence of prostate cancer in patients receiving testosterone supplementation for hypogonadism. Am J Health-Syst Pharm, 2015: 536.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25788507/
. Teeling, F., et al. Testosterone Therapy for High-risk Prostate Cancer Survivors: A Systematic Review and Meta-analysis. Urology, 2019. 126:16.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30244116/
. Kardoust Parizi, M., et al. Oncological safety of testosterone replacement therapy in prostate cancer survivors after defi tive local therapy: A systematic literature review and meta-analysis. Urol Oncol, 2019. 37: 637.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31296421/
. Malkin, C.J., et al. Low serum testosterone and increased mortality in men with coronary heart disease. Heart, 2010. 96: 1821.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20959649/
. Khaw, K.T., et al. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men: European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) Prospective Population Study. Circulation, 2007. 116: 2694.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18040028/
. Laughlin, G.A., et al. Low serum testosterone and mortality in older men. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93: 68.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17911176/
. Shores, M.M., et al. Low serum testosterone and mortality in male veterans. Arch Intern Med, 2006. 166: 1660.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16908801/
. Vikan, T., et al. Endogenous sex hormones and the prospective association with cardiovascular disease and mortality in men: the Tromso Study. Eur J Endocrinol, 2009. 161: 435.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19542243/
. Corona, G., et al. Hypogonadism as a risk factor for cardiovascular mortality in men: a meta-analytic study. Eur J Endocrinol, 2011. 165:687.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21852391/
. Keating, N.L., et al. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol, 2006.24: 4448.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16983113/
. Ohlsson, C., et al. High serum testosterone is associated with reduced risk of cardiovascular events in elderly men. The MrOS (Osteoporotic Fractures in Men) study in Sweden. J Am Coll Cardiol, 2011. 58: 1674.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21982312/
. Soisson, V., et al. A J-shaped association between plasma testosterone and risk of ischemic arterial event in elderly men: the French 3C cohort study. Maturitas, 2013. 75: 282.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23706278/
. Snyder, P.J., et al. Effects of Testosterone Treatment in Older Men. N Engl J Med, 2016. 374: 611.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26886521/
. Srinivas-Shankar, U., et al. Effects of testosterone on muscle strength, physical function, body composition, and quality of life in intermediate-frail and frail elderly men: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95: 639.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20061435/
. English, K.M., et al. Low-dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Circulation, 2000. 102: 1906.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11034937/
. Malkin, C.J., et al. Testosterone therapy in men with moderate severity heart failure: a double-blind randomized placebo controlled trial. Eur Heart J, 2006. 27: 57.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16093267/
. Mathur, A., et al. Long-term benefits of testosterone replacement therapy on angina threshold and atheroma in men. Eur J Endocrinol, 2009.161: 443.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19542238/
. Shores, M.M., et al. Association Between Testosterone Treatment and Risk of Incident Cardiovascular Events Among US Male Veterans With Low Testosterone Levels and Multiple Medical Comorbidities. J Am Heart Assoc, 2021. 10: e020562.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34423650/
. EMA. No consistent evidence of an increased risk of heart problems with testosterone medicines. 2014.
+
https://www.ema.europa.eu/en/news/no-consistent-evidence-increased-risk-heart-problemstestosterone – medicines FDA.
. Joint Meeting of the Bone, Reproductive and Urologic Drugs Advisory Committee (BRUDAC) and the Drug Safety and Risk Management (DSaRM) Advisory Committee Meeting. Briefing Information for the September 17, 2014.
+
https://www.fdanews.com/ext/resources/files/06-15/06-02-15-thursdaymeetingmaterials. pdf?1433255493
. Alexander, G.C., et al. Cardiovascular Risks of Exogenous Testosterone Use Among Men: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Med, 2017. 130: 293.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27751897/
. Corona, G., et al. Cardiovascular risk associated with testosterone-boosting medications: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf, 2014. 13: 1327.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25139126/
. Corona, G., et al. Testosterone and Cardiovascular Risk: Meta-Analysis of Interventional Studies. J Sex Med, 2018. 15: 820.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29803351/
. Basaria, S., et al. Effects of Testosterone Administration for 3 Years on Subclinical Atherosclerosis Progression in Older Men With Low or Low-Normal Testosterone Levels: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2015. 314: 570.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26262795/
. Budoff, M.J., et al. Testosterone Treatment and Coronary Artery Plaque Volume in Older Men With Low Testosterone. JAMA, 2017. 317: 708.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28241355/
. Caminiti, G., et al. Effect of long-acting testosterone treatment on functional exercise capacity, skeletal muscle performance, insulin resistance, and baroreflex sensitivity in elderly patients with chronic heart failure a double-blind, placebo-controlled, randomized study. J Am Coll Cardiol, 2009. 54: 919.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19712802/
. Pugh, P.J., et al. Testosterone treatment for men with chronic heart failure. Heart, 2004. 90: 446.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15020527/
. Sharma, R., et al. Normalization of testosterone level is associated with reduced incidence of myocardial infarction and mortality in men. Eur Heart J, 2015. 36: 2706.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26248567/
. Brown, D.W., et al. Hematocrit and the risk of coronary heart disease mortality. Am Heart J, 2001. 142: 657.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11579356/
. Puddu, P.E., et al. Red blood cell count in short-term prediction of cardiovascular disease incidence in the Gubbio population study. Acta Cardiol, 2002. 57: 177.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12088175/
. Boffetta, P., et al. A U-shaped relationship between haematocrit and mortality in a large prospective cohort study. Int J Epidemiol, 2013. 42: 601.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23569195/
. Baillargeon, J., et al. Risk of Venous Thromboembolism in Men Receiving Testosterone Therapy. Mayo Clin Proc, 2015. 90: 1038.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26205547/
. Sharma, R., et al. Association Between Testosterone Replacement Therapy and the Incidence of DVT and Pulmonary Embolism: A Retrospective Cohort Study of the Veterans Administration Database. Chest, 2016. 150: 563.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27179907/
. Martinez, C., et al. Testosterone treatment and risk of venous thromboembolism: population based case-control study. BMJ, 2016. 355: i5968.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27903495/
. Holmegard, H.N., et al. Endogenous sex hormones and risk of venous thromboembolism in women and men. J Thromb Haemost, 2014. 12: 297.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24329981/
. Glueck, C.J., et al. Testosterone therapy, thrombosis, thrombophilia, cardiovascular events. Metabolism, 2014. 63: 989.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24930993/
. Smith, A.M., et al. Testosterone does not adversely affect fibrinogen or tissue plasminogen activator (tPA) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) levels in 46 men with chronic stable angina. Eur J Endocrinol, 2005. 152: 285.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15745938/
. Ayele, H.T., et al. Testosterone replacement therapy and the risk of venous thromboembolism: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Thromb Res, 2021. 199: 123.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33486321/
. Madaeva, I.M., et al. [Obstructive sleep apnea syndrome and age-related hypohonadism]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova, 2017. 117: 79.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28777369/
. Hoyos, C.M., et al. Body compositional and cardiometabolic effects of testosterone therapy in obese men with severe obstructive sleep apnoea: a randomised placebo-controlled trial. Eur J Endocrinol, 2012. 167: 531.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22848006/
. Mottet, N., et al. Updated Guidelines for Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: Abiraterone Acetate Combined with Castration Is Another Standard. Eur Urol, 2017: S0302.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29103760/
. Eardley, I. The Incidence, Prevalence, and Natural History of Erectile Dysfunction. Sex Med Rev, 2013. 1: 3.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27784558/
. Feldman, H.A., et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol, 1994.151: 54.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8254833/
. Braun, M., et al. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the ‘Cologne Male Survey’. Int J Impot Res, 2000. 12: 305.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11416833/
. Johannes, C.B., et al. Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. J Urol, 2000. 163: 460.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10647654/
. Schouten, B.W., et al. Incidence rates of erectile dysfunction in the Dutch general population. Effects of definition, clinical relevance and duration of follow-up in the Krimpen Study. Int J Impot Res, 2005. 17: 58.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15510192/
. Capogrosso, P., et al. One patient out of four with newly diagnosed erectile dysfunction is a young man--worrisome picture from the everyday clinical practice. J Sex Med, 2013. 10: 1833.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23651423/
. Saitz, T.R., et al. The epidemiology of premature ejaculation. Transl Androl Urol, 2016. 5: 409.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27652213/
. Waldinger, M.D. The neurobiological approach to premature ejaculation. J Urol, 2002. 168: 2359.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12441918/
. Althof, S.E., et al. International Society for Sexual Medicine’s guidelines for the diagnosis and treatment of premature ejaculation. J Sex Med, 2010. 7: 2947.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21050394/
. Hatzimouratidis, K., et al. Guidelines on male sexual dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. Eur Urol, 2010. 57: 804.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20189712/
. McMahon, C.G., et al. An evidence-based definition of lifelong premature ejaculation: report of the International Society for Sexual Medicine (ISSM) ad hoc committee for the definition of premature ejaculation. J Sex Med, 2008. 5: 1590.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18466262/
. Carson, C., et al. Premature ejaculation: definition and prevalence. Int J Impot Res, 2006. 18 Suppl 1: S5.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16953247/
. Laumann, E.O., et al. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA, 1999. 281: 537.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10022110/
. Porst, H., et al. The Premature Ejaculation Prevalence and Attitudes (PEPA) survey: prevalence, comorbidities, and professional help-seeking. Eur Urol, 2007. 51: 816.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16934919/
. Serefoglu, E.C., et al. Prevalence of the complaint of ejaculating prematurely and the four premature ejaculation syndromes: results from the Turkish Society of Andrology Sexual Health Survey. J Sex Med, 2011.8: 540.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21054799/
. Gao, J., et al. Prevalence and factors associated with the complaint of premature ejaculation and the four premature ejaculation syndromes: a large observational study in China. J Sex Med, 2013. 10: 1874.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23651451/
. Waldinger, M.D., et al. The use of old and recent DSM definitions of premature ejaculation in observational studies: a contribution to the present debate for a new classification of PE in the DSM-V. J Sex Med, 2008. 5: 1079.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18331260/
. Serefoglu, E.C., et al. The comparison of premature ejaculation assessment questionnaires and their sensitivity for the four premature ejaculation syndromes: results from the Turkish society of andrology sexual health survey. J Sex Med, 2011. 8: 1177.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21269396/
. Serefoglu, E.C., et al. The distribution of patients who seek treatment for the complaint of ejaculating prematurely according to the four premature ejaculation syndromes. J Sex Med, 2010. 7: 810.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19912501/
. Zhang, X., et al. Distribution and factors associated with four premature ejaculation syndromes in outpatients complaining of ejaculating prematurely. J Sex Med, 2013. 10: 1603.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23534914/
. Althof, S.E., et al. An update of the International Society of Sexual Medicine’s guidelines for the diagnosis and treatment of premature ejaculation (PE). J Sex Med, 2014. 11: 1392.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24848686/
. Perelman, M. Retarded Ejaculation. Curr Sex Hlth Rep, 2004. 1: 95.
+
https://link.springer.com/article/10.1007/s11930-004-0023-2
. Simons, J.S., et al. Prevalence of sexual dysfunctions: results from a decade of research. Arch Sex Behav, 2001. 30: 177.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11329727/
. Mercer, C.H., et al. Who reports sexual function problems? Empirical evidence from Britain’s 2000 National Survey of Sexual Attitudes and Lifestyles. Sex Transm Infect, 2005. 81: 394.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16199738/
. Laumann, E.O., et al. Sexual problems among women and men aged 40-80 y: prevalence and correlates identified in the Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors. Int J Impot Res, 2005. 17: 39.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15215881/
. Lindau, S.T., et al. A study of sexuality and health among older adults in the United States. N Engl J Med, 2007. 357: 762.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17715410/
. Perelman, M.A. Regarding ejaculation: delayed and otherwise [letter to the editor]. J Androl., 2003. 24: 496.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12826687/
. Perelman, M.A., et al., Evaluation and Treatment of Ejaculatory Disorders, In: Atlas of Male Sexual Dysfunction, T.F. Lue, Editor. 2004, Current Medicine LLC: Philadelphia.
. Perelman, M.A., et al. Retarded ejaculation. World J Urol, 2006. 24:645.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17082938/
. Verma, K.K., et al. The frequency of sexual dysfunctions in patients attending a sex therapy clinic in north India. Arch Sex Behav, 1998. 27:309.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9604119/
. Nazareth, I., et al. Problems with sexual function in people attending London general practitioners: cross sectional study. BMJ, 2003. 327:423.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12933729/
. DSM, V., American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. 2013, Arlington, VA [access date: 1 June 2013].
+
https://www.hakjisa.co.kr/common_file/bbs_DSM-5_Update_October2018_NewMaster.pdf
. Di Sante, S., et al. Epidemiology of delayed ejaculation. Transl Androl Urol, 2016. 5: 541.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27652226/
. Kinsey, A.C., et al. Sexual behavior in the human male. 1948. Am J Public Health, 2003. 93: 894.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12773346/
. Chehensse, C., et al. The spinal control of ejaculation revisited: a systematic review and metaanalysis of anejaculation in spinal cord injured patients. Hum Reprod Update, 2013. 19: 507.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820516/
. Jefferys, A., et al. The management of retrograde ejaculation: a systematic review and update. Feril Steril, 2012. 97: 306.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22177462/
. Gandhi, J., et al. The Role of Diabetes Mellitus in Sexual and Reproductive Health: An Overview of Pathogenesis, Evaluation, and Management. Curr Diabetes Rev, 2017. 13: 573.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27875946/
. Yavetz, H., et al. Retrograde ejaculation. Hum Reprod, 1994. 9: 381.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8006123/
. Fedder, J., et al. Retrograde ejaculation and sexual dysfunction in men with diabetes mellitus: a prospective, controlled study. Andrology, 2013. 1: 602.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23606485/
. Hylmarova, S., et al. The impact of type 1 diabetes mellitus on male sexual functions and sex hormone levels. Endocr J, 2020. 67: 59.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31619592/
. Emberton, M., et al. The effect of prostatectomy on symptom severity and quality of life. Br J Urol, 1996. 77: 233.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8800892/
. Woo, H.H., et al. Preservation of sexual function with the prostatic urethral lift: a novel treatment for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Sex Med, 2012. 9: 568.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22172161/
. Talab, S.S., et al. V403: The impact of Ejaculation-Preserving Photo-selective Vaporization of the Prostate (EP-PVP) on lower urinary tract symptoms and ejaculatory function: results of a multicenter study. J Urol, 2013.
+
https://www.auajournals.org/doi/full/10.1016/j.juro.2013.02.1792
. Liu, Y., et al. Impact on Sexual Function of Endoscopic Enucleation vs Transurethral Resection of the Prostate for Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Endourol, 2020. 34: 1064.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32242462/
. Suarez-Ibarrola, R., et al. Efficacy and safety of aquablation of the prostate for patients with symptomatic benign prostatic enlargement: a systematic review. World J Urol, 2020. 38: 1147.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31559476/
. Bebi, C., et al. Sexual and ejaculatory function after holmium laser enucleation of the prostate and bipolar transurethral enucleation of the prostate: a single-center experience. Int J Impot Res, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33082545/
. Lindal, E., et al. The lifetime prevalence of psychosexual dysfunction among 55 to 57-year-olds in Iceland. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol, 1993. 28: 91.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8511669/
. Blanker, M.H., et al. Erectile and ejaculatory dysfunction in a community-based sample of men 50 to 78 years old: prevalence, concern, and relation to sexual activity. Urology, 2001. 57: 763.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11306400/
. Roberts, R.O., et al. Prevalence of prostatitis-like symptoms in a community based cohort of older men. J Urol, 2002. 168: 2467.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12441942/
. Sonmez, N.C., et al. Sexual dysfunction in type III chronic prostatitis (CP) and chronic pelvic pain syndrome (CPPS) observed in Turkish patients. Int Urol Nephrol, 2011. 43: 309.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20680450/
. Nickel, J.C., et al. Benign prostatic hyperplasia (BPH) and prostatitis: prevalence of painful ejaculation in men with clinical BPH. BJU Int, 2005. 95: 571.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15705082/
. Mo, M.Q., et al. Sexual dysfunctions and psychological disorders associated with type IIIa chronic prostatitis: a clinical survey in China. Int Urol Nephrol, 2014. 46: 2255.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25158893/
. Wagenlehner, F.M., et al. National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH-CPSI) symptom evaluation in multinational cohorts of patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Eur Urol, 2013. 63: 953.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23141933/
. Shoskes, D.A., et al. Impact of post-ejaculatory pain in men with category III chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome. J Urol, 2004. 172: 542.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15247725/
. Ng, Y.H., et al. Haematospermia as a presenting symptom: outcomes of investigation in 300 men. Surgeon, 2013. 11: 35.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22682581/
. Mulhall, J.P., et al. Hemospermia: diagnosis and management. Urology, 1995. 46: 463.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7571212/
. Han, M., et al. Association of hemospermia with prostate cancer. J Urol, 2004. 172: 2189.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15538229/
. Fugl-Meyer, A., et al. Sexual disabilities, problems and satisfaction in 18-74 year old Swedes. Scand J Sexol, 1999. 2: 79.
+
https://www.researchgate.net/publication/10980828
. Quinta Gomes, A.L., et al. Prevalence of sexual problems in Portugal: results of a population-based study using a stratified sample of men aged 18 to 70 years. J Sex Res, 2014. 51: 13.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23573897/
. Martin, S., et al. Clinical and biopsychosocial determinants of sexual dysfunction in middle-aged and older Australian men. J Sex Med, 2012. 9:2093.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22759388/
. Hirshfield, S., et al. Sexual Dysfunction in an Internet Sample of U.S. Men Who Have Sex with Men. J Sex Med, 2010. 7: 3104.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19968773/
. Peixoto, M.M., et al. Prevalence of sexual problems and associated distress among gay and heterosexual men. Sex Relat Ther, 2015. 30: 211.
+
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14681994.2014.986084
. Najman, J.M., et al. Sexual dysfunction in the Australian population. Aust Fam Physician, 2003. 32: 951.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14650796/
. Traeen, B., et al. Sexual problems in 18-67-year-old Norwegians. Scand J Public Health, 2010. 38: 445.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20494944/
. Solstad, K., et al. Frequency of sexual problems and sexual dysfunction in middle-aged Danish men. Arch Sex Behav, 1993. 22: 51.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8435039/
. Panser, L.A., et al. Sexual function of men ages 40 to 79 years: the Olmsted County Study of Urinary Symptoms and Health Status Among Men. J Am Geriatr Soc, 1995. 43: 1107.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7560700/
. Helgason, A.R., et al. Sexual desire, erection, orgasm and ejaculatory functions and their importance to elderly Swedish men: a population-based study. Age Ageing, 1996. 25: 285.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8831873/
. Macfarlane, G.J., et al. The relationship between sexual life and urinary condition in the French community. J Clin Epidemiol, 1996. 49:1171.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8826998/
. Pinnock, C.B., et al. Erectile dysfunction in the community: a prevalence study. Med J Aust, 1999. 171: 353.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10590723/
. Moreira, E.D., Jr., et al. Prevalence and correlates of erectile dysfunction: results of the Brazilian study of sexual behavior. Urology, 2001. 58: 583.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11597544/
. Meuleman, E.J., et al. [Erectile dysfunction: prevalence and effect on the quality of life; Boxmeer study]. Ned Tijdschr Geneeskd, 2001. 145:576.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11293998/
. Blanker, M.H., et al. Correlates for erectile and ejaculatory dysfunction in older Dutch men: a community-based study. J Am Geriatr Soc, 2001. 49: 436.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11347788/
. Martin-Morales, A., et al. Prevalence and independent risk factors for erectile dysfunction in Spain: results of the Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina Study. J Urol, 2001. 166: 569.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11458070/
. Moreira, E.D., Jr., et al. Prevalence and determinants of erectile dysfunction in Santos, southeastern Brazil. Sao Paulo Med J, 2002. 120:49.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11994773/
. Morillo, L.E., et al. Prevalence of erectile dysfunction in Colombia, Ecuador, and Venezuela: a population-based study (DENSA). Int J Impot Res, 2002. 14 Suppl 2: S10.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12161763/
. Richters, J., et al. Sex in Australia: sexual difficulties in a representative sample of adults. Aust N Z J Public Health, 2003. 27:164.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14696707/
. Rosen, R., et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur Urol, 2003. 44: 637.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14644114/
. Rosen, R.C., et al. The multinational Men’s Attitudes to Life Events and Sexuality (MALES) study: I. Prevalence of erectile dysfunction and related health concerns in the general population. Curr Med Res Opin, 2004. 20: 607.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15171225/
. Shiri, R., et al. Prevalence and severity of erectile dysfunction in 50 to 75-year-old Finnish men. J Urol, 2003. 170: 2342.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14634411/
. Moreira, E.D., Jr., et al. A population survey of sexual activity, sexual dysfunction and associated help-seeking behavior in middle-aged and older adults in Germany. Eur J Med Res, 2005. 10: 434.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16287605/
. Moreira Junior, E.D., et al. Prevalence of sexual problems and related help-seeking behaviors among mature adults in Brazil: data from the global study of sexual attitudes and behaviors. Sao Paulo Med J, 2005.123: 234.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16358099/
. Brock, G., et al. Sexual disorders and associated help-seeking behaviors in Canada. Can J Urol, 2006. 13: 2953.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16515749/
. De Almeida Claro, J., et al. Could a rural lifestyle decrease the prevalence of erectile dysfunction? BJU Int, 2007. 99: 127.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17034491/
. Ahn, T.Y., et al. Prevalence and risk factors for erectile dysfunction in Korean men: results of an epidemiological study. J Sex Med, 2007. 4: 1269.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17635695/
. Moreira, E.D., et al. Sexual difficulties and help-seeking among mature adults in Australia: results from the Global Study of Sexual Attitudes and Behaviours. Sex Health, 2008. 5: 227.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18771637/
. Chew, K.K., et al. Male erectile dysfunction: its prevalence in Western australia and associated sociodemographic factors. J Sex Med, 2008. 5:60.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17645447/
. Teles, A.G., et al. Prevalence, severity, and risk factors for erectile dysfunction in a representative sample of 3,548 portuguese men aged 40 to 69 years attending primary healthcare centers: results of the Portuguese erectile dysfunction study. J Sex Med, 2008. 5: 1317.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18194181/
. Moreira, E.D., et al. Sexual problems and help-seeking behaviour in adults in the United Kingdom and continental Europe. BJU Int, 2008. 101: 1005.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18261155/
. Laumann, E.O., et al. A population-based survey of sexual activity, sexual problems and associated help-seeking behavior patterns in mature adults in the United States of America. Int J Impot Res, 2009. 21: 171.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19242482/
. Buvat, J., et al. Sexual problems and associated help-seeking behavior patterns: results of a population-based survey in France. Int J Urol, 2009. 16: 632.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19456984/
. Corona, G., et al. Age-related changes in general and sexual health in middle-aged and older men: results from the European Male Ageing Study (EMAS). J Sex Med, 2010. 7: 1362.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19929914/
. Oyelade, B.O., et al. Prevalence of erectile dysfunction and possible risk factors among men of South-Western Nigeria: a population based study. Pan Afr Med J, 2016. 24: 124.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27642462/
. Cayan, S., et al. Prevalence of erectile dysfunction in men over 40 years of age in Turkey: Results from the Turkish Society of Andrology Male Sexual Health Study Group. Turk J Urol, 2017. 43: 122.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28717533/
. Quilter, M., et al. Male Sexual Function in New Zealand: A Population-Based Cross-Sectional Survey of the Prevalence of Erectile Dysfunction in Men Aged 40-70 Years. J Sex Med, 2017. 14: 928.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28673435/
. Calzo, J.P., et al. Erectile Dysfunction in a Sample of Sexually Active Young Adult Men from a US Cohort: Demographic, Metabolic, and Mental Health Correlates. J Urol, 2020: 101097ju0000000000001367.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32935616/
. Goldstein, I., et al. Epidemiology Update of Erectile Dysfunction in Eight Countries with High Burden. Sex Med Rev, 2020. 8: 48.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31416758/
. Molina-Vega, M., et al. Prevalence of and risk factors for erectile dysfunction in young nondiabetic obese men: results from a regional study. Asian J Androl, 2020. 22: 372.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31603141/
. Dunn, K.M., et al. Sexual problems: a study of the prevalence and need for health care in the general population. Fam Pract, 1998. 15: 519.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10078790/
. Fugl-Meyer, K., et al. Sexual disabilities are not singularities. Int J Impot Res, 2002. 14: 487.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12494283/
. Rowland, D., et al. Self-reported premature ejaculation and aspects of sexual functioning and satisfaction. J Sex Med, 2004. 1: 225.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16429622/
. Nolazco, C., et al. Prevalence of sexual dysfunctions in Argentina. Int J Impot Res, 2004. 16: 69.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963474/
. Basile Fasolo, C., et al. Premature ejaculation: prevalence and associated conditions in a sample of 12,558 men attending the andrology prevention week 2001--a study of the Italian Society of Andrology (SIA). J Sex Med, 2005. 2: 376.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422869/
. Stulhofer, A., et al. Prevalence of erectile and ejaculatory difficulties among men in Croatia. Croat Med J, 2006. 47: 114.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16489704/
. Shindel, A.W., et al. Premature ejaculation in infertile couples: prevalence and correlates. J Sex Med, 2008. 5: 485.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18086172/
. Brock, G.B., et al. Canadian male sexual health council survey to assess prevalence and treatment of premature ejaculation in Canada. J Sex Med, 2009. 6: 2115.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19572961/
. Son, H., et al. Self-reported premature ejaculation prevalence and characteristics in Korean young males: community-based data from an internet survey. J Androl, 2010. 31: 540.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20671139/
. Amidu, N., et al. Prevalence of male sexual dysfunction among Ghanaian populace: myth or reality? Int J Impot Res, 2010. 22: 337.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20927122/
. Liang, C.Z., et al. Prevalence of premature ejaculation and its correlation with chronic prostatitis in Chinese men. Urology, 2010. 76:962.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20381832/
. Park, H.J., et al. Prevalence of premature ejaculation in young and middle-aged men in Korea: a multicenter internet-based survey from the Korean Andrological Society. Asian J Androl, 2010. 12: 880.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20676115/
. Vakalopoulos, I., et al. Prevalence of ejaculatory disorders in urban men: results of a random-sample survey. Andrologia, 2011. 43: 327.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21729128/
. Christensen, B.S., et al. Sexual dysfunctions and difficulties in denmark: prevalence and associated sociodemographic factors. Arch Sex Behav, 2011. 40: 121.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20169469/
. Son, H., et al. Relationship between premature ejaculation and depression in Korean males. J Sex Med, 2011. 8: 2062.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21235722/
. Tang, W.S., et al. Prevalence and correlates of premature ejaculation in a primary care setting: a preliminary cross-sectional study. J Sex Med, 2011. 8: 2071.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21492404/
. Mialon, A., et al. Sexual dysfunctions among young men: prevalence and associated factors. J Adolesc Health, 2012. 51: 25.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22727073/
. Shaeer, O., et al. The Global Online Sexuality Survey (GOSS): ejaculatory function, penile anatomy, and contraceptive usage among Arabic-speaking Internet users in the Middle East. J Sex Med, 2012. 9: 425.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21676184/
. Shindel, A.W., et al. Erectile dysfunction and premature ejaculation in men who have sex with men. J Sex Med, 2012. 9: 576.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22214402/
. McMahon, C.G., et al. Premature ejaculation and erectile dysfunction prevalence and attitudes in the Asia-Pacific region. J Sex Med, 2012. 9: 454.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22023395/
. Lotti, F., et al. Clinical correlates of erectile dysfunction and premature ejaculation in men with couple infertility. J Sex Med, 2012.9: 2698.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22897716/
. Zhang, H., et al. Sexual dysfunction among Chinese married men aged 30-60 years: a populationbased study in Hong Kong. Urology, 2013. 81:334.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23374796/
. Lee, S.W., et al. The prevalence of premature ejaculation and its clinical characteristics in Korean men according to different definitions. Int J Impot Res, 2013. 25: 12.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22931761/
. Hwang, I., et al. Self-Reported Prevalence of and Attitudes toward Premature Ejaculation in a Community-Based Study of Married Couples. World J Mens Health, 2013. 31: 70.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23658869/
. Vansintejan, J., et al. The Gay Men Sex Studies: prevalence of sexual dysfunctions in Belgian HIV(+) gay men. HIV AIDS (Auckl), 2013. 5: 89.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23671398/
. Shaeer, O. The global online sexuality survey (GOSS): The United States of America in 2011 Chapter III--Premature ejaculation among English-speaking male Internet users. J Sex Med, 2013. 10: 1882.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23668379/
. Karabakan, M., et al. The prevalence of premature ejaculation in young Turkish men. Andrologia, 2016. 48: 895.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803992/
. Gao, J., et al. Prevalence and Associated Factors of Premature Ejaculation in the Anhui Male Population in China: Evidence-Based Unified Definition of Lifelong and Acquired Premature Ejaculation. Sex Med, 2017. 5: e37.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041923/
. Gratzke, C., et al. Anatomy, physiology, and pathophysiology of erectile dysfunction. J Sex Med, 2010. 7: 445.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092448/
. NIH, C.D.P.o.I. NIH Consensus Conference. Impotence. JAMA, 1993. 270:83.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8510302/
. Fisher, W.A., et al. Erectile dysfunction (ED) is a shared sexual concern of couples I: couple conceptions of ED. J Sex Med, 2009. 6:2746.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19694926/
. Salonia, A., et al. Is erectile dysfunction a reliable proxy of general male health status? The case for the International Index of Erectile Function-Erectile Function domain. J Sex Med, 2012. 9: 2708.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22897643/
. Corona, G., et al. Assessment of the relational factor in male patients consulting for sexual dysfunction: the concept of couple sexual dysfunction. J Androl, 2006. 27: 795.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16809271/
. Vlachopoulos, C.V., et al. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2013. 6:99.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23300267/
. Dong, J.Y., et al. Erectile dysfunction and risk of cardiovascular disease: meta-analysis of prospective cohort studies. J Am Coll Cardiol, 2011. 58: 1378.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21920268/
. Gandaglia, G., et al. A systematic review of the association between erectile dysfunction and cardiovascular disease. Eur Urol, 2014. 65:968.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24011423/
. Zhao, B., et al. Erectile Dysfunction Predicts Cardiovascular Events as an Independent Risk Factor: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Sex Med, 2019. 16: 1005.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31104857/
. Pozzi, E., et al. Longitudinal Risk of Developing Cardiovascular Diseases in Patients With Erectile Dysfunction-Which Patients Deserve More Attention? J Sex Med, 2020. 17: 1489.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32340919/
. Pastuszak, A.W., et al. Erectile dysfunction as a marker for cardiovascular disease diagnosis and intervention: a cost analysis. J Sex Med, 2015. 12: 975.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25728904/
. Besiroglu, H., et al. The relationship between metabolic syndrome, its components, and erectile dysfunction: a systematic review and a meta-analysis of observational studies. J Sex Med, 2015. 12: 1309.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25872648
. Jackson, G., et al. Cardiovascular aspects of sexual medicine. J Sex Med, 2010. 7: 1608.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20388161/
. Cao, S., et al. Association of quantity and duration of smoking with erectile dysfunction: a doseresponse meta-analysis. J Sex Med, 2014. 11:2376.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25052869/
. Binmoammar, T.A., et al. The impact of poor glycaemic control on the prevalence of erectile dysfunction in men with type 2 diabetes mellitus: a systematic review. JRSM Open, 2016. 7: 2054270415622602.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26981254/
. Glina, F.P.A., et al. What Is the Impact of Bariatric Surgery on Erectile Function? A Systematic Review and Meta-Analysis. Sex Med Rev, 2017. 5: 393.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526630/
. Sansone, A., et al. Serum Homocysteine Levels in Men with and without Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Endocrinol, 2018. 2018: 7424792.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30158975/
. Corona, G., et al. Sexual dysfunction at the onset of type 2 diabetes: the interplay of depression, hormonal and cardiovascular factors. J Sex Med, 2014. 11: 2065.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25041930/
. Pizzol, D., et al. Associations between body mass index, waist circumference and erectile dysfunction: a systematic review and META-analysis. Rev Endocr Metab Disord, 2020. 21: 657.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32002782/
. Sivaratnam, L., et al. Behavior-Related Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Sex Med, 2021. 18: 121.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33223424/
. Alberti, L., et al. Erectile dysfunction in heart failure patients: a critical reappraisal. Andrology, 2013. 1: 177.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23339018/
. Baumhakel, M., et al. Cardiovascular risk, drugs and erectile function--a systematic analysis. Int J Clin Pract, 2011. 65: 289.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21314866/
. Trinchieri, M., et al. Erectile and Ejaculatory Dysfunction Associated with Use of Psychotropic Drugs: A Systematic Review. J Sex Med, 2021.18: 1354.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34247952/
. Lin, W.Y., et al. Atrial fibrillation is associated with increased risk of erectile dysfunction: A nationwide population-based cohort study. Int J Cardiol, 2015. 190: 106.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25918058/
. Farag, Y.M., et al. Vitamin D deficiency is independently associated with greater prevalence of erectile dysfunction: The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2001-2004. Atherosclerosis, 2016.252: 61.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27505344/
. Caretta, N., et al. Hypovitaminosis D is associated with erectile dysfunction in type 2 diabetes. Endocrine, 2016. 53: 831.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26758995/
. Salem, S., et al. Serum uric acid as a risk predictor for erectile dysfunction. J Sex Med, 2014. 11: 1118.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24621054/
. Zhang, Y., et al. Serum Folic Acid and Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sex Med, 2021. 9: 100356.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34051538/
. Liu, Q., et al. Erectile Dysfunction and Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Sex Med, 2018. 15: 1073.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29960891/
. Velurajah, R., et al. Erectile dysfunction in patients with anxiety disorders: a systematic review. Int J Impot Res, 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33603242/
. Perez-Garcia, L.F., et al. Sexual function and reproduction can be impaired in men with rheumatic diseases: A systematic review. Semin Arthritis Rheum, 2020. 50: 557.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32165034/
. Zhao, S., et al. Significant Increase of Erectile Dysfunction in Men With Post-stroke: A Comprehensive Review. Front Neurol, 2021. 12:671738.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34393971/
. Luo, L., et al. Association between chronic obstructive pulmonary disease and risk of erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Int J Impot Res, 2020. 32: 159.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31263249/
. Xu, J., et al. Risk of osteoporosis in patients with erectile dysfunction: A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2021. 100: e26326.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34128874/
. Pyrgidis, N., et al. Renal Transplantation Improves Erectile Function in Patients with End-Stage Renal Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2021. 205: 1009.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33320719/
. Rahman, I.A., et al. Effects of renal transplantation on erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Int J Impot Res,2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34103695/
. Hsu, C.Y., et al. Gout is associated with organic and psychogenic erectile dysfunction. Eur J Intern Med, 2015. 26: 691.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26089189/
. Kellesarian, S.V., et al. Association between obstructive sleep apnea and erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Int J Impot Res, 2018. 30: 129.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29795528/
. Molina Leyva, A., et al. Sexual dysfunction in psoriasis: a systematic review. [Review]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2015. 29: 649.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25424331/
. Ji, S., et al. Erectile dysfunction in patients with plaque psoriasis: the relation of depression and cardiovascular factors. Int J Impot Res, 2016. 28: 96.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26865100/
. Egeberg, A., et al. Erectile Dysfunction in Male Adults With Atopic Dermatitis and Psoriasis. J Sex Med, 2017. 14: 380.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28109691/
. Fan, D., et al. Male sexual dysfunction and ankylosing spondylitis: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol, 2015. 42: 252.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25448789/
. Duman, D.G., et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease is Associated with Erectile Dysfunction: A Prospective Pilot Study. J Sex Med, 2016. 13:383.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26853046/
. Kim, M., et al. Erectile dysfunction in patients with liver disease related to chronic hepatitis B. Clin Mol Hepatol, 2015. 21: 352.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26770923/
. Liu, L.H., et al. Chronic periodontitis and the risk of erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Int J Impot Res, 2017. 29: 43.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27829669/
. Law, G., et al. Correlation in Severity Between Glaucoma and Erectile Dysfunction. J Glaucoma, 2016. 25: 716.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27552506/
. Kao, C.C., et al. Association Between Inflammatory Bowel Disease and Erectile Dysfunction: A Nationwide Population-Based Study. Inflamm Bowel Dis, 2016. 22: 1065.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26863266/
. Chao, C.H., et al. Increased risk of organic erectile dysfunction in patients with chronic fatigue syndrome: a nationwide population-based cohort study. Andrology, 2015. 3: 666.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26198797/
. Su, V.Y., et al. Allergic rhinitis and risk of erectile dysfunction--a nationwide population-based study. Allergy, 2013. 68: 440.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23346992/
. Hughes, T.L., et al. Sexual Function and Dysfunction in Individuals with Spina Bifida: A Systematic Review. Urology, 2021. 156: 308.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33930458/
. Duran, M.B., et al. Variations in the Number of Patients Presenting with Andrological Problems During the COVID-19 Pandemic and the Possible Reasons for These Variations: A Multi-Center Study. Sex Med, 2020:100292.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33318798/
. Sansone, A., et al. Addressing male sexual and reproductive health in the wake of COVID-19 outbreak. J Endocrinol Invest, 2020: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32661947/
. Gan, Z.S., et al. Systematic Review and Meta-Analysis of Cycling and Erectile Dysfunction. Sex Med Rev, 2021. 9: 304.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32147498/
. Rovere, G., et al. Epidemiology and aetiology of male and female sexual dysfunctions related to pelvic ring injuries: a systematic review. Int Orthop, 2021. 45: 2687.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34378143/
. Schmid, F.A., et al. Erectile dysfunction and penile rehabilitation after pelvic fracture: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open, 2021. 11: e045117.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34049910/
. Chew, P.Y., et al. The Association Between Female Sexual Dysfunction and Sexual Dysfunction in the Male Partner: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Sex Med, 2021. 18: 99.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33303390/
. Seftel, A.D., et al. Coexisting lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: a systematic review of epidemiological data. Int J Clin Pract, 2013. 67: 32.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23082930/
. Light, A., et al. Erectile Function Following Surgery for Benign Prostatic Obstruction: A Systematic Review and Network Meta-analysis of Randomised Controlled Trials. Eur Urol, 2021. 80: 174.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34127315/
. Verze, P., et al. The impact of surgery for lower urinary tract symptoms/benign prostatic enlargement on both erectile and ejaculatory function: a systematic review. Int J Impot Res, 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30996268/
. Li, H.J., et al. Prevalence of sexual dysfunction in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a meta-analysis. World J Urol, 2016. 34: 1009.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26546073/
. Chung, S.D., et al. A nationwide population-based study on bladder pain syndrome/interstitial cystitis and ED. Int J Impot Res, 2013. 25: 224.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23552579/
. Corona, G., et al. Interplay Between Premature Ejaculation and Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Sex Med, 2015. 12:2291.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26552599/
. Fainberg, J., et al. Erectile Dysfunction is a Transient Complication of Prostate Biopsy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2021.205: 664.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33026920/
. Murray, K.S., et al. A prospective study of erectile function after transrectal ultrasonography-guided prostate biopsy. BJU Int, 2015. 116:190.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25430505/
. Feng, C., et al. The relationship between erectile dysfunction and open urethroplasty: a systematic review and meta-analysis. J Sex Med, 2013.10: 2060.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23656595/
. Redmond, E., et al. Comprehensive Prospective Assessment of Patient-reported Outcomes Following Urethroplasty. Urology, 2020. 141:162.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32283167/
. D’Hulst, P., et al. Patient-reported outcomes after buccal mucosal graft urethroplasty for bulbar urethral strictures: results of a prospective single-centre cohort study. BJU Int, 2020. 126: 684.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32512634/
. Gupta, B.P., et al. The effect of lifestyle modification and cardiovascular risk factor reduction on erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med, 2011. 171: 1797.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21911624/
. Gerbild, H., et al. Physical Activity to Improve Erectile Function: A Systematic Review of Intervention Studies. Sex Med, 2018. 6: 75.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29661646/
. Collins, C.E., et al. Improvement in erectile function following weight loss in obese men: the SHEDIT randomized controlled trial. Obes Res Clin Pract, 2013. 7: e450.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24459689/
. Glina, S., et al. Modifying risk factors to prevent and treat erectile dysfunction. J Sex Med, 2013. 10: 115.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22971247/
. Vlachopoulos, C., et al. Erectile dysfunction in the cardiovascular patient. Eur Heart J, 2013. 34: 2034.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23616415/
. Cui, Y., et al. The effect of statins on erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. J Sex Med, 2014. 11: 1367.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24628781/
. Cai, X., et al. The role of statins in erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Asian J Androl, 2014. 16: 461.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24556747/
. Rasmussen, L., et al. Cardiovascular drugs and erectile dysfunction - a symmetry analysis. Br J Clin Pharmacol, 2015. 80: 1219.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26094913/
. Emanu, J.C., et al. Erectile dysfunction after radical prostatectomy: prevalence, medical treatments, and psychosocial interventions. Curr Opin Support Palliat Care, 2016. 10: 102.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26808052/
. Modh, R.A., et al. Sexual dysfunction after cystectomy and urinary diversion. Nat Rev Urol, 2014. 11: 445.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24980191/
. Celentano, V., et al. Sexual dysfunction following rectal cancer surgery. Int J Colorectal Dis, 2017. 32: 1523.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28497404/
. Walz, J., et al. A Critical Analysis of the Current Knowledge of Surgical Anatomy of the Prostate Related to Optimisation of Cancer Control and Preservation of Continence and Erection in Candidates for Radical Prostatectomy: An Update. Eur Urol, 2016. 70: 301.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26850969/
. Capogrosso, P., et al. Erectile Recovery After Radical Pelvic Surgery: Methodological Challenges and Recommendations for Data Reporting. J Sex Med, 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31668729/
. Salonia, A., et al. Sexual Rehabilitation After Treatment For Prostate Cancer-Part 2: Recommendations From the Fourth International Consultation for Sexual Medicine (ICSM 2015). J Sex Med, 2017. 14: 297.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28262100/
. Hunt, A.A., et al. Risk of erectile dysfunction after modern radiotherapy for intact prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32647352/
. Nols e, A.B., et al. Neglected side effects to curative prostate cancer treatments. Int J Impot Res, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33318637/
. Maggi, M., et al. Psychological impact of different primary treatments for prostate cancer: A critical analysis. Andrologia, 2019. 51: e13157.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30281167/
. Fenton, J.J., et al. Prostate-Specific Antigen-Based Screening for Prostate Cancer: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA, 2018. 319: 1914.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29801018/
. Lardas, M., et al. Quality of Life Outcomes after Primary Treatment for Clinically Localised Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol, 2017. 72: 869.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28757301/
. Donovan, J.L., et al. Patient-Reported Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Prostate Cancer. N Engl J Med, 2016. 375:1425.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27626365/
. Volz-Sidiropoulou, E., et al. Factor Analysis of the Expanded Prostate Cancer Index Composite in a Patient Group after Primary (External Beam Radiotherapy and Permanent Iodine-125 Brachytherapy) and Postoperative Radiotherapy for Prostate Cancer. Curr Urol, 2008. 2: 122.
+
https://www.researchgate.net/publication/232422608
. Szymanski, K.M., et al. Development and validation of an abbreviated version of the expanded prostate cancer index composite instrument for measuring health-related quality of life among prostate cancer survivors. Urology, 2010. 76: 1245.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20350762/
. Mottet, N., et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol, 2016.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27568654/
. Salonia, A., et al. Prevention and management of postprostatectomy sexual dysfunctions. Part 1: choosing the right patient at the right time for the right surgery. Eur Urol, 2012. 62: 261.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575909/
. Boyle, H.J., et al. Updated recommendations of the International Society of Geriatric Oncology on prostate cancer management in older patients. Eur J Cancer, 2019. 116: 116.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31195356/
. Sanda, M.G., et al. Quality of life and satisfaction with outcome among prostate-cancer survivors. N Engl J Med, 2008. 358: 1250.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18354103/
. Tal, R., et al. Erectile function recovery rate after radical prostatectomy: a meta-analysis. J Sex Med, 2009. 6: 2538.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19515209/
. Schauer, I., et al. Have rates of erectile dysfunction improved within the past 17 years after radical prostatectomy? A systematic analysis of the control arms of prospective randomized trials on penile rehabilitation. Andrology, 2015. 3: 661.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26198796/
. Capogrosso, P., et al. Are We Improving Erectile Function Recovery After Radical Prostatectomy? Analysis of Patients Treated over the Last Decade. Eur Urol, 2019. 75: 221.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30237021/
. Khoder, W.Y., et al. Do we need the nerve sparing radical prostatectomy techniques (intrafascial vs. interfascial) in men with erectile dysfunction? Results of a single-centre study. World J Urol, 2015. 33:301.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24752607/
. Ju, I.E., et al. Surgeon Experience and Erectile Function After Radical Prostatectomy: A Systematic Review. Sex Med Rev, 2021. 9: 650.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34219004/
. Glickman, L., et al. Changes in continence and erectile function between 2 and 4 years after radical prostatectomy. J Urol, 2009. 181: 731.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19091349/
. Ficarra, V., et al. Systematic review and meta-analysis of studies reporting potency rates after robotassisted radical prostatectomy. Eur Urol, 2012. 62: 418.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22749850/
. Stolzenburg, J.U., et al. Effect of surgical approach on erectile function recovery following bilateral nerve-sparing radical prostatectomy: An evaluation utilising data from a randomised, double-blind, double-dummy multicentre trial of tadalafil vs placebo. BJU International, 2015. 116: 251.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25560809/
. Haglind, E., et al. Urinary Incontinence and Erectile Dysfunction after Robotic Versus Open Radical Prostatectomy: A Prospective, Controlled, Nonrandomised Trial. Eur Urol, 2015. 68: 216.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25770484/
. Yaxley, J.W., et al. Robot-assisted laparoscopic prostatectomy versus open radical retropubic prostatectomy: early outcomes from a randomised controlled phase 3 study. Lancet, 2016. 388: 1057.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27474375/
. Isgoren, A., et al. Erectile function outcomes after robot-assisted radical prostatectomy: is it superior to open retropubic or laparoscopic approach? Sex Med Rev, 2014. 2: 10.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27784540/
. Stember, D.S., et al. The concept of erectile function preservation (penile rehabilitation) in the patient after brachytherapy for prostate cancer. Brachytherapy, 2012. 11: 87.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22330103/
. Gaither, T.W., et al. The Natural History of Erectile Dysfunction After Prostatic Radiotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Sex Med, 2017. 14: 1071.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28859870/
. Loi, M., et al. Sexual Function in Patients Treated With Stereotactic Radiotherapy For Prostate Cancer: A Systematic Review of the Current Evidence. J Sex Med, 2019. 16: 1409.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31303575/
. Fallara, G., et al. Erectile function after focal therapy for localized prostate cancer: a systematic review. Int J Impot Res, 2021. 33: 418.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32999435/
. Valerio, M., et al. New and Established Technology in Focal Ablation of the Prostate: A Systematic Review. Eur Urol, 2017. 71: 17.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27595377/
. van der Poel, H.G., et al. Focal Therapy in Primary Localised Prostate Cancer: The European Association of Urology Position in 2018. Eur Urol, 2018. 74: 84.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29373215/
. Hatzichristou, D., et al. Diagnosing Sexual Dysfunction in Men and Women: Sexual History Taking and the Role of Symptom Scales and Questionnaires. J Sex Med, 2016. 13: 1166.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27436074/
. The Process of Care Consensus Panel. The process of care model for evaluation and treatment of erectile dysfunction. Int J Impot Res, 1999.11: 59.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10356665/
. Althof, S.E., et al. Standard operating procedures for taking a sexual history. J Sex Med, 2013. 10: 26.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22970717/
. Petrone, L., et al. Structured interview on erectile dysfunction (SIEDY): a new, multidimensional instrument for quantification of pathogenetic issues on erectile dysfunction. Int J Impot Res, 2003. 15:210.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12904808/
. Mulhall, J.P., et al. Validation of the erection hardness score. J Sex Med, 2007. 4: 1626.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17888069/
. Beck, A.T., et al., Manual for the Beck depression inventory-II. 1996, San Antonio, TX: Psychological Corporation.
+
https://www.nctsn.org/measures/beck-depression-inventory-second-edition
. Davis-Joseph, B., et al. Accuracy of the initial history and physical examination to establish the etiology of erectile dysfunction. Urology, 1995. 45: 498.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7879338/
. Ghanem, H.M., et al. SOP: physical examination and laboratory testing for men with erectile dysfunction. J Sex Med, 2013. 10: 108.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22524416/
. Buvat, J., et al. Endocrine aspects of male sexual dysfunctions. J Sex Med, 2010. 7: 1627.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20388162/
. Bhasin, S., et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95: 2536.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20525905/
. O’Connor, D.B., et al. The relationships between sex hormones and sexual function in middle-aged and older European men. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96: E1577.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21849522/
. Heidenreich, A., et al. EAU guidelines on prostate cancer. part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-update 2013. Eur Urol, 2014. 65: 124.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24207135/
. Maggi, M., et al. Hormonal causes of male sexual dysfunctions and their management (hyperprolactinemia, thyroid disorders, GH disorders, and DHEA). J Sex Med, 2013. 10: 661.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22524444/
. Miner, M., et al. Cardiometabolic risk and female sexual health: the Princeton III summary. J Sex Med, 2012. 9: 641.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22372651/
. Gazzaruso, C., et al. Erectile dysfunction can improve the effectiveness of the current guidelines for the screening for asymptomatic coronary artery disease in diabetes. Endocrine, 2011. 40: 273.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21861245/
. Turek, S.J., et al. Sexual dysfunction as a marker of cardiovascular disease in males with 50 or more years of type 1 diabetes. Diabetes Care, 2013. 36: 3222.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23780949/
. Tanaka, Y., et al. Association of Erectile Dysfunction with Incident Atrial Fibrillation: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Med, 2020. 133: 613.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31743659/
. Vlachopoulos, C., et al. Prediction of cardiovascular events with aortic stiffness in patients with erectile dysfunction. Hypertension, 2014. 64:672.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24980671/
. Omland, T., et al. Relation of Erectile Dysfunction to Subclinical Myocardial Injury. Am J Cardiol, 2016. 118: 1821.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27780552/
. Fang, S.C., et al. Changes in erectile dysfunction over time in relation to Framingham cardiovascular risk in the Boston Area Community Health (BACH) Survey. J Sex Med, 2015. 12-1.
+
https://www.researchgate.net/publication/266621050
. Nehra, A., et al. The Princeton III Consensus recommendations for the management of erectile dysfunction and cardiovascular disease. Mayo Clin Proc, 2012. 87: 766.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22862865/
. DeBusk, R., et al. Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommendations of The Princeton Consensus Panel. Am J Cardiol, 2000. 86: 175.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10913479/
. Kostis, J.B., et al. Sexual dysfunction and cardiac risk (the Second Princeton Consensus Conference). Am J Cardiol, 2005. 96: 313.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16018863/
. Zou, Z., et al. The Role of Nocturnal Penile Tumescence and Rigidity (NPTR) Monitoring in the Diagnosis of Psychogenic Erectile Dysfunction: A Review. Sex Med Rev, 2019. 7: 442.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30612976/
. Qin, F., et al. Advantages and limitations of sleep-related erection and rigidity monitoring: a review. Int J Impot Res, 2018. 30: 192.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29855552/
. Hatzichristou, D.G., et al. Hemodynamic characterization of a functional erection. Arterial and corporeal veno-occlusive function in patients with a positive intracavernosal injection test. Eur Urol, 1999. 36: 60.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10364657/
. Sikka, S.C., et al. Standardization of vascular assessment of erectile dysfunction: standard operating procedures for duplex ultrasound. J Sex Med, 2013. 10: 120.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22970798/
. Pathak, R.A., et al. Novel Evidence-Based Classification of Cavernous Venous Occlusive Disease. J Urol, 2016. 196: 1223.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27164516/
. Capogrosso, P., et al. Low-Intensity Shock Wave Therapy in Sexual Medicine-Clinical Recommendations from the European Society of Sexual Medicine (ESSM). J Sex Med, 2019. 16: 1490.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31447380/
. Glina, S., et al. SOP: corpus cavernosum assessment (cavernosography/cavernosometry). J Sex Med, 2013. 10: 111.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22971225/
. Wang, T.D., et al. Clinical and Imaging Outcomes up to 1 Year Following Balloon Angioplasty for Isolated Penile Artery Stenoses in Patients With Erectile Dysfunction: The PERFECT-2 Study. J Endovasc Ther, 2016. 23:867.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27629440/
. Li, K., et al. The Relationships of Dehydroepiandrosterone Sulfate, Erectile Function and General Psychological Health. Sex Med, 2021. 9:100386.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34273785/
. Nguyen, H.M.T., et al. Erectile Dysfunction in Young Men-A Review of the Prevalence and Risk Factors. Sex Med Rev, 2017. 5: 508.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28642047/
. Carvalho, J., et al. The Relationship Between COVID-19 Confinement, Psychological Adjustment, and Sexual Functioning, in a Sample of Portuguese Men and Women. J Sex Med, 2021. 18: 1191.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34116985/
. McCabe, M.P., et al. A systematic review of the psychosocial outcomes associated with erectile dysfunction: does the impact of erectile dysfunction extend beyond a man’s inability to have sex? J Sex Med, 2014. 11: 347.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24251371/
. Rosen, R.C., et al. Men with Sexual Problems and Their Partners: Findings from the International Survey of Relationships. Arch Sex Behav, 2016. 45: 159.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26228991/
. Walther, A., et al. Psychobiological Protective Factors Modifying the Association Between Age and Sexual Health in Men: Findings From the Men’s Health 40+ Study. Am J Mens Health, 2017. 11: 737.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28413941/
. Tavares, I.M., et al. The Role of Cognitive Processing Factors in Sexual Function and Dysfunction in Women and Men: A Systematic Review. Sex Med Rev, 2020. 8: 403.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32402763/
. Ejder Apay, S., et al. The Sexual Beliefs of Turkish Men: Comparing the Beliefs of Men With and Without Erectile Dysfunction. J Sex Marital Ther, 2015. 41: 661.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25256444/
. Rowland, D.L., et al. Self-efficacy as a relevant construct in understanding sexual response and dysfunction. J Sex Marital Ther, 2015.41: 60.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24328698/
. Brotto, L., et al. Psychological and Interpersonal Dimensions of Sexual Function and Dysfunction. J Sex Med, 2016. 13: 538.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27045257/
. Giuri, S., et al. Cognitive Attentional Syndrome and Metacognitive Beliefs in Male Sexual Dysfunction: An Exploratory Study. Am J Mens Health, 2017. 11: 592.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27283433/
. Derogatis, L.R., et al. The Brief Symptom Inventory: an introductory report. Psychol Med, 1983. 13: 595.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6622612/
. Nobre, P.J., et al. Dysfunctional sexual beliefs as vulnerability factors to sexual dysfunction. J Sex Res, 2006. 43: 68.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16817069/
. Nobre, P.J., et al. Sexual modes questionnaire: measure to assess the interaction among cognitions, emotions, and sexual response. J Sex Res, 2003. 40: 368.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14735411/
. Parent, M.C., et al. Heterosexual Self-Presentation, Identity Management, and Sexual Functioning Among Men Who Have Sex with Men. Arch Sex Behav, 2021. 50: 3155.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34462841/
. Fruhauf, S., et al. Efficacy of psychological interventions for sexual dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Sex Behav, 2013. 42: 915.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23559141/
. Montorsi, F., et al. Summary of the recommendations on sexual dysfunctions in men. J Sex Med, 2010. 7: 3572.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21040491/
. Hatzichristou, D., et al. Recommendations for the clinical evaluation of men and women with sexual dysfunction. J Sex Med, 2010. 7: 337.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092443/
. Hatzimouratidis, K., et al. Pharmacotherapy for Erectile Dysfunction: Recommendations From the Fourth International Consultation for Sexual Medicine (ICSM 2015). J Sex Med, 2016. 13: 465.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27045254/
. Moyad, M.A., et al. Prevention and treatment of erectile dysfunction using lifestyle changes and dietary supplements: what works and what is worthless, part II. Urol Clin North Am, 2004. 31: 259.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15123406/
. Williams, P., et al. Men’s beliefs about treatment for erectile dysfunction-what influences treatment use? A systematic review. Int J Impot Res, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32231275/
. Yuan, J., et al. Comparative effectiveness and safety of oral phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction: a systematic review and network meta-analysis. Eur Urol, 2013. 63: 902.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23395275/
. Salonia, A., et al. Sildenafil in erectile dysfunction: a critical review. Curr Med Res Opin, 2003. 19: 241.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12841917/
. Lue, T.F. Erectile dysfunction. N Engl J Med, 2000. 342: 1802.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10853004/
. Goldstein, I., et al. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group. N Engl J Med, 1998. 338: 1397.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9580646/
. Moncada, I., et al. Efficacy of sildenafil citrate at 12 hours after dosing: re-exploring the therapeutic window. Eur Urol, 2004. 46: 357.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15306108/
. Giuliano, F., et al. Safety of sildenafil citrate: review of 67 double-blind placebo-controlled trials and the postmarketing safety database. Int J Clin Pract, 2010. 64: 240.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19900167/
. Tsertsvadze, A., et al. Oral sildenafil citrate (viagra) for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of harms. Urology, 2009. 74: 831.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19592078/
. Goldstein, I., et al. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. 1998. J Urol, 2002. 167: 1197.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11905901/
. Goldstein, I., et al. Efficacy and Safety of Sildenafil by Age in Men With Erectile Dysfunction. J Sex Med, 2016. 13: 852.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27114196/
. Curran, M., et al. Tadalafil. Drugs, 2003. 63: 2203.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14498756/
. Bella, A.J., et al. Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction. Curr Urol Rep, 2003. 4: 472.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14622501/
. Ventimiglia, E., et al. The safety of phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. Expert Opin Drug Saf, 2016. 15:141.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26752541/
. Chen, L., et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction: A trade-off network meta-analysis. Eur Urol, 2015.68: 674.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25817916/
. Zhou, Z., et al. Meta-Analysis of the Long-Term Efficacy and Tolerance of Tadalafil Daily Compared With Tadalafil On-Demand in Treating Men With Erectile Dysfunction. Sexual medicine, 2019. 7: 282.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31307951/
. Paduch, D.A., et al. Effects of 12 weeks of tadalafil treatment on ejaculatory and orgasmic dysfunction and sexual satisfaction in patients with mild to severe erectile dysfunction: integrated analysis of 17 placebo-controlled studies. BJU Int, 2013. 111: 334.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23356749/
. Wang, Y., et al. Tadalafil 5 mg Once Daily Improves Lower Urinary Tract Symptoms and Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-analysis. Low Urin Tract Symptoms, 2018. 10: 84.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29341503/
. Gacci, M., et al. Latest Evidence on the Use of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol, 2016. 70: 124.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26806655/
. Roehrborn, C.G., et al. Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia (LUTS/BPH) combined responders to tadalafil after 12 weeks of treatment. BJU Int, 2016. 118: 153.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26765325/
. Keating, G.M., et al. Vardenafil: a review of its use in erectile dysfunction. Drugs, 2003. 63: 2673.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14636086/
. Capogrosso, P., et al. Time of onset of vardenafil orodispersible tablet in a real-life setting - looking beyond randomized clinical trials. Expert Rev Clin Pharmacol, 2017. 10: 339.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28129714/
. Chung, E., et al. A state of art review on vardenafil in men with erectile dysfunction and associated underlying diseases. Expert Opin Pharmacother, 2011. 12: 1341.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21548725/
. Sanford, M. Vardenafil orodispersible tablet. Drugs, 2012. 72: 87.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22191797/
. Debruyne, F.M., et al. Time to onset of action of vardenafil: a retrospective analysis of the pivotal trials for the orodispersible and film-coated tablet formulations. J Sex Med, 2011. 8: 2912.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21883954/
. Gittelman, M., et al. The POTENT II randomised trial: efficacy and safety of an orodispersible vardenafil formulation for the treatment of erectile dysfunction. Int J Clin Pract, 2010. 64: 594.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20456213/
. Sperling, H., et al. The POTENT I randomized trial: efficacy and safety of an orodispersible vardenafil formulation for the treatment of erectile dysfunction. J Sex Med, 2010. 7: 1497.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20233275/
. Wang, R., et al. Selectivity of avanafil, a PDE5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction: implications for clinical safety and improved tolerability. J Sex Med, 2012. 9: 2122.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22759639/
. Kyle, J.A., et al. Avanafil for erectile dysfunction. Ann Pharmacother, 2013. 47: 1312.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24259695/
. Goldstein, I., et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of avanafil in subjects with erectile dysfunction. J Sex Med, 2012. 9: 1122.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22248153/
. Hellstrom, W.J., et al. Efficacy of Avanafil 15 Minutes after Dosing in Men with Erectile Dysfunction: A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Study. J Urol, 2015.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25591992/
. Wang, H., et al. The effectiveness and safety of avanafil for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Curr Med Res Opin, 2014. 30: 1565.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24701971/
. Corona, G., et al. The safety and efficacy of Avanafil, a new 2^nd^ generation PDE5i: Comprehensive review and meta-analysis. Expert Opinion on Drug Safety, 2016. 15: 237.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26646748/
. Mulhall, J.P., et al. A phase 3, placebo controlled study of the safety and efficacy of avanafil for the treatment of erectile dysfunction after nerve sparing radical prostatectomy. J Urol, 2013. 189: 2229.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23219537/
. Madeira, C.R., et al. Efficacy and safety of oral phosphodiesterase 5 inhibitors for erectile dysfunction: a network meta-analysis and multicriteria decision analysis. World J Urol, 2021. 39: 953.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32388784/
. Burns, P.R., et al. Treatment satisfaction of men and partners following switch from on-demand phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy to tadalafil 5mg once daily. J Sex Med, 2015. 12: 720.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25615445
. Behr-Roussel, D., et al. Chronic sildenafil improves erectile function and endothelium-dependent cavernosal relaxations in rats: lack of tachyphylaxis. Eur Urol, 2005. 47: 87.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15582254/
. Ferrini, M.G., et al. Vardenafil prevents fibrosis and loss of corporal smooth muscle that occurs after bilateral cavernosal nerve resection in the rat. Urology, 2006. 68: 429.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904479/
. Ferrini, M.G., et al. Long-term continuous treatment with sildenafil ameliorates aging-related erectile dysfunction and the underlying corporal fibrosis in the rat. Biol Reprod, 2007. 76: 915.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17287493/
. Kovanecz, I., et al. Chronic daily tadalafil prevents the corporal fibrosis and veno-occlusive dysfunction that occurs after cavernosal nerve resection. BJU Int, 2008. 101: 203.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17888043/
. Vignozzi, L., et al. Effect of chronic tadalafil administration on penile hypoxia induced by cavernous neurotomy in the rat. J Sex Med, 2006. 3: 419.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16681467/
. Brock, G., et al. Efficacy of Continuous Dosing of Tadalafil Once Daily vs Tadalafil On Demand in Clinical Subgroups of Men With Erectile Dysfunction: A Descriptive Comparison Using the Integrated Tadalafil Databases. J Sex Med, 2016. 13: 860.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27114197/
. Porst, H., et al. Tadalafil once daily in men with erectile dysfunction: an integrated analysis of data obtained from 1913 patients from six randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical studies. Eur Urol, 2014. 65: 455.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24119319/
. Buvat, J., et al. Continuation and effectiveness of tadalafil once daily during a 6-month observational study in erectile dysfunction: the EDATE study. Int J Clin Pract, 2014. 68: 1087.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25123817/
. Kloner, R.A., et al. Cardiovascular Safety of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors After Nearly 2 Decades on the Market. Sex Med Rev, 2018. 6:583.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29960874/
. Swearingen, D., et al. Hemodynamic effect of avanafil and glyceryl trinitrate coadministration. Drugs Context, 2013. 2013: 212248.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24432037/
. Gur, S., et al. Update on drug interactions with phosphodiesterase-5 inhibitors prescribed as firstline therapy for patients with erectile dysfunction or pulmonary hypertension. Curr Drug Metab, 2013. 14: 265.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23140258/
. Corona, G., et al. The use of phosphodiesterase 5 inhibitors with concomitant medications. J Endocrinol Invest, 2008. 31: 799.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18997493/
. Kloner, R.A. Novel phosphodiesterase type 5 inhibitors: assessing hemodynamic effects and safety parameters. Clin Cardiol, 2004. 27: I20.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15115192/
. Pickering, T.G., et al. Sildenafil citrate for erectile dysfunction in men receiving multiple antihypertensive agents: a randomized controlled trial. Am J Hypertens, 2004. 17: 1135.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15607620/
. Satake, N., et al. Potentiating effect of nicorandil, an antianginal agent, on relaxation induced by isoproterenol in isolated rat aorta: involvement of cyclic GMP-inhibitable cyclic AMP phosphodiesterase. J Cardiovasc Pharmacol, 1995. 25: 489.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7769818/
. Adamou, C., et al. The hemodynamic interactions of combination therapy with α-blockers and phosphodiesterase-5 inhibitors compared to monotherapy with α-blockers: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol, 2020. 52: 1407.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32240459/
. McCullough, A.R., et al. Achieving treatment optimization with sildenafil citrate (Viagra) in patients with erectile dysfunction. Urology, 2002. 60: 28.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12414331/
. Hatzichristou, D., et al. Sildenafil failures may be due to inadequate patient instructions and followup: a study on 100 non-responders. Eur Urol, 2005. 47: 518.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15774252/
. Forgue, S.T., et al. Tadalafil pharmacokinetics in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol, 2006. 61: 280.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16487221/
. Nichols, D.J., et al. Pharmacokinetics of sildenafil after single oral doses in healthy male subjects: absolute bioavailability, food effects and dose proportionality. Br J Clin Pharmacol, 2002. 53 Suppl 1: 5S.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11879254/
. Rosen, R.C., et al. Determining the earliest time within 30 minutes to erectogenic effect after tadalafil 10 and 20 mg: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, at-home study. J Sex Med, 2004. 1: 193.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422974/
. Montorsi, F., et al. Earliest time to onset of action leading to successful intercourse with vardenafil determined in an at-home setting: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Sex Med, 2004.1: 168.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422971/
. Padma-Nathan, H., et al. Minimal time to successful intercourse after sildenafil citrate: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Urology, 2003. 62: 400.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12946731/
. Rajagopalan, P., et al. Effect of high-fat breakfast and moderate-fat evening meal on the pharmacokinetics of vardenafil, an oral phosphodiesterase-5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. J Clin Pharmacol, 2003. 43: 260.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12638394/
. Gruenwald, I., et al. Positive effect of counseling and dose adjustment in patients with erectile dysfunction who failed treatment with sildenafil. Eur Urol, 2006. 50: 134.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16527391/
. Hatzimouratidis, K., et al. Treatment strategy for “non-responders” to tadalafil and vardenafil: a reallife study. Eur Urol, 2006. 50: 126.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16564127/
. Park, N.C., et al. Treatment Strategy for Non-Responders to PDE5 Inhibitors. World J Mens Health, 2013. 31: 31.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23658863/
. Porst, H., et al. SOP conservative (medical and mechanical) treatment of erectile dysfunction. J Sex Med, 2013. 10: 130.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23343170/
. Mostafa, T., et al. Effect of Genetic Polymorphism on the Response to PDE5 Inhibitors in Patients With Erectile Dysfunction: A Systematic Review and a Critical Appraisal. Sex Med Rev, 2020. 8: 573.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32636154/
. Marchal Escalona, C., et al. PDE5A Polymorphisms Influence on Sildenafil Treatment Success. J Sex Med, 2016. 13: 1104.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27235284
. Azevedo, A.M.M., et al. Relationship between asymmetric dimethylarginine, nitrite and genetic polymorphisms: Impact on erectile dysfunction therapy. Nitric Oxide, 2017. 71: 44.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29074293/
. Lacchini, R., et al. Influence of arginase polymorphisms and arginase levels/activity on the response to erectile dysfunction therapy with sildenafil. Pharmacogenomics J, 2018. 18: 238.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28374859/
. Mulhall, J.P., et al. The 2018 Revision to the Process of Care Model for Management of Erectile Dysfunction. J Sex Med, 2018. 15: 1434.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30057278/
. Corona, G., et al. First-generation phosphodiesterase type 5 inhibitors dropout: a comprehensive review and meta-analysis. Andrology, 2016. 4:1002.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27636710/
. Corona, G., et al. Testosterone supplementation and sexual function: a meta-analysis study. J Sex Med, 2014. 11: 1577.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24697970/
. Eardley, I., et al. Factors associated with preference for sildenafil citrate and tadalafil for treating erectile dysfunction in men naive to phosphodiesterase 5 inhibitor therapy: post hoc analysis of data from a multicentre, randomized, open-label, crossover study. BJU Int, 2007.100: 122.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17552960/
. Hatzimouratidis, K., et al. Psychosocial outcomes after initial treatment of erectile dysfunction with tadalafil once daily, tadalafil on demand or sildenafil citrate on demand: results from a randomized, open-label study. Int J Impot Res, 2014. 26: 223.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24784894/
. Liao, X., et al. Comparative efficacy and safety of phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction in diabetic men: a Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials. World J Urol, 2019. 37: 1061.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30523399/
. Mykoniatis, I., et al. Assessment of Combination Therapies vs Monotherapy for Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open, 2021. 4: e2036337.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33599772/
. Cui, H., et al. Efficacy and safety of long-term tadalafil 5 mg once daily combined with sildenafil 50 mg as needed at the early stage of treatment for patients with erectile dysfunction. Andrologia, 2015. 47:20.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24387078/
. Anaissie, J., et al. Clinical use of alprostadil topical cream in patients with erectile dysfunction: a review. Res Rep Urol, 2016. 8:123.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27536559/
. Rooney, M., et al. Long-term, multicenter study of the safety and efficacy of topical alprostadil cream in male patients with erectile dysfunction. J Sex Med, 2009. 6: 520.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19138370/
. Padma-Nathan, H., et al. An integrated analysis of alprostadil topical cream for the treatment of erectile dysfunction in 1732 patients. Urology, 2006. 68: 386.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904458/
. Cai, T., et al. The intra-meatal application of alprostadil cream (Vitaros) improves drug efficacy and patient’s satisfaction: results from a randomized, two-administration route, cross-over clinical trial. Int J Impot Res, 2019. 31: 119.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30323234/
. Padma-Nathan, H., et al. Treatment of men with erectile dysfunction with transurethral alprostadil. Medicated Urethral System for Erection (MUSE) Study Group. N Engl J Med, 1997. 336: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8970933/
. Costa, P., et al. Intraurethral alprostadil for erectile dysfunction: a review of the literature. Drugs, 2012. 72: 2243.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23170913/
. Mulhall, J.P., et al. Analysis of the consistency of intraurethral prostaglandin E(1) (MUSE) during at-home use. Urology, 2001. 58: 262.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11489714/
. Shabsigh, R., et al. Intracavernous alprostadil alfadex is more efficacious, better tolerated, and preferred over intraurethral alprostadil plus optional actis: a comparative, randomized, crossover, multicenter study. Urology, 2000. 55: 109.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10654905/
. Chung, E., et al. Evaluation of clinical efficacy, safety and patient satisfaction rate after low-intensity extracorporeal shockwave therapy for the treatment of male erectile dysfunction: an Australian first open-label single-arm prospective clinical trial. BJU international, 2015. 5: 46.
. Gruenwald, I., et al. Shockwave treatment of erectile dysfunction. Ther Adv Urol, 2013. 5: 95.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23554844/
. Gruenwald, I., et al. Low-intensity extracorporeal shock wave therapy--a novel effective treatment for erectile dysfunction in severe ED patients who respond poorly to PDE5 inhibitor therapy. J Sex Med, 2012. 9: 259.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22008059/
. Olsen, A.B., et al. Can low-intensity extracorporeal shockwave therapy improve erectile dysfunction? A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Scandinavian J Urol, 2015. 49: 329.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25470423/
. Vardi, Y., et al. Can low-intensity extracorporeal shockwave therapy improve erectile function? A 6-month follow-up pilot study in patients with organic erectile dysfunction. Eur Urol, 2010. 58: 243.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20451317/
. Kitrey, N.D., et al. Penile Low Intensity Shock Wave Treatment is Able to Shift PDE5i Nonresponders to Responders: A Double-Blind, Sham Controlled Study. J Urol, 2016. 195: 1550.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26694904/
. Hisasue, S., et al. Impact of aging and comorbidity on the efficacy of low-intensity shock wave therapy for erectile dysfunction. Int J Urol, 2016. 23: 80.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26501992/
. Fode, M., et al. Low-intensity shockwave therapy for erectile dysfunction: is the evidence strong enough? Nat Rev Urol, 2017. 14: 593.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28741629/
. Sokolakis, I., et al. Clinical studies on low intensity extracorporeal shockwave therapy for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Impot Res, 2019.31: 177.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30664671/
. Porst, H. Review of the Current Status of Low Intensity Extracorporeal Shockwave Therapy (Li-ESWT) in Erectile Dysfunction (ED), Peyronie’s Disease (PD), and Sexual Rehabilitation After Radical Prostatectomy With Special Focus on Technical Aspects of the Different Marketed ESWT Devices Including Personal Experiences in 350 Patients. Sex Med Rev, 2021. 9: 93.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32499189/
. Kalyvianakis, D., et al. Low-intensity shockwave therapy (LiST) for erectile dysfunction: a randomized clinical trial assessing the impact of energy flux density (EFD) and frequency of sessions. Int J Impot Res, 2020. 32: 329.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31474753/
. Kalyvianakis, D., et al. Low-Intensity Shockwave Therapy Improves Hemodynamic Parameters in Patients With Vasculogenic Erectile Dysfunction: A Triplex Ultrasonography-Based Sham-Controlled Trial. J Sex Med, 2017. 14: 891.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28673433/
. Bechara, A., et al. Twelve-Month Efficacy and Safety of Low-Intensity Shockwave Therapy for Erectile Dysfunction in Patients Who Do Not Respond to Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. Sex Med, 2016. 4: e225.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27444215/
. Vinay, J., et al. Penile low intensity shock wave treatment for PDE5I refractory erectile dysfunction: a randomized double-blind sham-controlled clinical trial. World J Urol, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32696128/
. Lu, Z., et al. Low-intensity Extracorporeal Shock Wave Treatment Improves Erectile Function: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2016.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27321373/
. Chung, E., et al. Evaluation of Long-Term Clinical Outcomes and Patient Satisfaction Rate Following Low Intensity Shock Wave Therapy in Men With Erectile Dysfunction: A Minimum 5-Year Follow-Up on a Prospective Open-Label Single-Arm Clinical Study. Sex Med, 2021. 9: 100384.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34126432/
. Baccaglini, W., et al. The Role of the Low-Intensity Extracorporeal Shockwave Therapy on Penile Rehabilitation After Radical Prostatectomy: A Randomized Clinical Trial. J Sex Med, 2020. 17: 688.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32007430/
. Ladegaard, P.B.J., et al. Erectile Dysfunction A Prospective Randomized Placebo-Controlled Study Evaluating the Effect of Low-Intensity Extracorporeal Shockwave Therapy (LI-ESWT) in Men With Erectile Dysfunction Following Radical Prostatectomy. Sex Med, 2021. 9: 100338.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33789173/
. Fojecki, G.L., et al. Effect of Low-Energy Linear Shockwave Therapy on Erectile Dysfunction-A Double-Blinded, Sham-Controlled, Randomized Clinical Trial. J Sex Med, 2017. 14: 106.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27938990/
. Campbell, J.D., et al. Meta-analysis of randomized controlled trials that assess the efficacy of low-intensity shockwave therapy for the treatment of erectile dysfunction. Ther Adv Urol, 2019. 11:1756287219838364.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30956690/
. Dewitte, M., et al. A Psychosocial Approach to Erectile Dysfunction: Position Statements from the European Society of Sexual Medicine (ESSM). Sexual Medicine, 2021. 9: 100434.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34626919/
. Bossio, J.A., et al. Mindfulness-Based Group Therapy for Men With Situational Erectile Dysfunction: A Mixed-Methods Feasibility Analysis and Pilot Study. J Sex Med, 2018. 15: 1478.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30297094/
. Tajar, A., et al. Characteristics of androgen deficiency in late-onset hypogonadism: results from the European Male Aging Study (EMAS). J Clin Endocrinol Metab, 2012. 97: 1508.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22419720/
. Rizk, P.J., et al. Testosterone therapy improves erectile function and libido in hypogonadal men. Curr Opin Urol, 2017. 27: 511.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28816715/
. Levine, L.A., et al. Vacuum constriction and external erection devices in erectile dysfunction. Urol Clin North Am, 2001. 28: 335.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11402585/
. Yuan, J., et al. Vacuum therapy in erectile dysfunction--science and clinical evidence. Int J Impot Res, 2010. 22: 211.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20410903/
. Cookson, M.S., et al. Long-term results with vacuum constriction device. J Urol, 1993. 149: 290.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8426404/
. Lewis, R.W., et al. External vacuum therapy for erectile dysfunction: use and results. World J Urol, 1997. 15: 78.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9066099/
. Trost, L.W., et al. External Mechanical Devices and Vascular Surgery for Erectile Dysfunction. J Sex Med, 2016. 13: 1579.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27770853/
. Pajovic, B., et al. Vacuum erection device in treatment of organic erectile dysfunction and penile vascular differences between patients with DM type I and DM type II. Aging Male, 2017. 20: 49.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27690728/
. Eardley, I., et al. Pharmacotherapy for erectile dysfunction. J Sex Med, 2010. 7: 524.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092451/
. Coombs, P.G., et al. A review of outcomes of an intracavernosal injection therapy programme. BJU Int, 2012. 110: 1787.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22564343/
. Kattan, S., et al. Double-blind, cross-over study comparing prostaglandin E1 and papaverine in patients with vasculogenic impotence. Urology, 1991. 37: 516.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2038782/
. Lakin, M.M., et al. Intracavernous injection therapy: analysis of results and complications. J Urol, 1990. 143: 1138.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2342174/
. Moriel, E.Z., et al. Sodium bicarbonate alleviates penile pain induced by intracavernous injections for erectile dysfunction. J Urol, 1993.149: 1299.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8386779/
. Gupta, R., et al. Predictors of success and risk factors for attrition in the use of intracavernous injection. J Urol, 1997. 157: 1681.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9112505/
. Sundaram, C.P., et al. Long-term follow-up of patients receiving injection therapy for erectile dysfunction. Urology, 1997. 49: 932.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9187703/
. Seyam, R., et al. A prospective randomized study to optimize the dosage of trimix ingredients and compare its efficacy and safety with prostaglandin E1. Int J Impot Res, 2005. 17: 346.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15772683/
. Vardi, Y., et al. Logistic regression and survival analysis of 450 impotent patients treated with injection therapy: long-term dropout parameters. J Urol, 2000. 163: 467.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10647656/
. Porst, H., et al. Intracavernous Alprostadil Alfadex--an effective and well tolerated treatment for erectile dysfunction. Results of a long-term European study. Int J Impot Res, 1998. 10: 225.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9884918/
. Duncan, C., et al. Erectile dysfunction: a global review of intracavernosal injectables. World J Urol, 2019. 37: 1007.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30895359/
. Buvat, J., et al. Double-blind multicenter study comparing alprostadil alpha-cyclodextrin with moxisylyte chlorhydrate in patients with chronic erectile dysfunction. J Urol, 1998. 159: 116.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9400450/
. Mulhall, J.P., et al. Intracavernosal forskolin: role in management of vasculogenic impotence resistant to standard 3-agent pharmacotherapy. J Urol, 1997. 158: 1752.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9334594/
. Bechara, A., et al. Comparative study of papaverine plus phentolamine versus prostaglandin E1 in erectile dysfunction. J Urol, 1997. 157:2132.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9146599/
. McMahon CG, et al. A comparison of the response to the intracavernosal injection of papaverine and phentolamine, prostaglandin E1 and a combination of all three agents in the management of impotence. J Urol, 1999. 162.
+
https://www.karger.com/Article/Pdf/475407
. Dinsmore, W.W., et al. Vasoactive intestinal polypeptide/phentolamine for intracavernosal injection in erectile dysfunction. BJU Int, 2008.102: 933.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18485029/
. McMahon, C.G., et al. Treatment of intracorporeal injection nonresponse with sildenafil alone or in combination with triple agent intracorporeal injection therapy. J Urol, 1999. 162: 1992.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10569554/
. Kim, J.H., et al. Mesenchymal stem cell-based gene therapy for erectile dysfunction. Int J Impot Res, 2016. 28: 81.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26888355/
. Patel, D.P., et al. Emerging Treatments for Erectile Dysfunction: a Review of Novel, Non-surgical Options. Curr Urol Rep, 2019. 20: 44.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31214818/
. Matz, E.L., et al. Stem Cell Therapy for Erectile Dysfunction. Sex Med Rev, 2019. 7: 321.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29631980/
. Yu, B., et al. Advances in Gene Therapy for Erectile Dysfunction: Promises and Challenges. Curr Gene Ther, 2018. 18: 351.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30289066/
. Scott, S., et al. Platelet-Rich Plasma and Treatment of Erectile Dysfunction: Critical Review of Literature and Global Trends in Platelet-Rich Plasma Clinics. Sex Med Rev, 2019. 7: 306.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30833169/
. Epifanova, M.V., et al. Platelet-Rich Plasma Therapy for Male Sexual Dysfunction: Myth or Reality? Sex Med Rev, 2020. 8: 106.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30898594/
. Lokeshwar, S.D., et al. A Systematic Review of Human Trials Using Stem Cell Therapy for Erectile Dysfunction. Sex Med Rev, 2020. 8: 122.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31640911/
. Towe, M., et al. The use of combination regenerative therapies for erectile dysfunction: rationale and current status. Int J Impot Res, 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34253869/
. Epifanova M, et al. Combined therapy for treating erectile dysfunction: First results on the use of low intensity extracorporeal shock wave therapy and platelet-rich plasma. BJU Int, 2019. 123: (Suppl. 3) 25.
+
https://bjui-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bju.14730
. Banno JJ, et al. The efficacy of platelet-rich plasma (PRP) as a supplemental therapy for the treatment of erectile dysfunction (ED): Initial outcomes. J Sex Med, 2017. 14.
+
https://www.jsm.jsexmed.org/article/S1743-6095(16)31017-7/fulltext
. Chalyj, M.E., et al. [The effectiveness of intracavernous autologous platelet-rich plasma in the treatment of erectile dysfunction]. Urologiia, 2015: 76.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26665770/
. Ruffo, A., et al. Effectiveness and safety of Platelet rich Plasma (PrP) cavernosal injections plus external shock wave treatment for penile erectile dysfunction: First results from a prospective, randomized, controlled, interventional study. Eur Urol Supplements, 2019. 18: e1622.
+
https://www.researchgate.net/publication/331786056
. Matz, E.L., et al. Safety and feasibility of platelet rich fibrin matrix injections for treatment of common urologic conditions. Investig Clin Urol, 2018. 59: 61.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29333517/
. Alkhayal, S., et al. PO-01-091 Platelet rich plasma penile rejuvenation as a treatment for erectile dysfunction: An update. J Sex Med, 2019. 16: S71.
+
https://www.pollockclinics.com/wp-content/uploads/2019/12/8-pollock-jl-sex-med-2019-plateletrich–plasma-penile.pdf.
. Poulios, E., et al. Platelet-Rich Plasma (PRP) Improves Erectile Function: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. J Sex Med, 2021. 18: 926.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33906807/
. Oudelaar, B.W., et al. Concentrations of Blood Components in Commercial Platelet-Rich Plasma Separation Systems: A Review of the Literature. Am J Sports Med, 2019. 47: 479.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29337592/
. Alkandari, M.H., et al. Platelet-Rich Plasma Injections for Erectile Dysfunction and Peyronie’s Disease: A Systematic Review of Evidence. Sex Med Rev, 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34219010/
. Mazzucco, L., et al. Not every PRP-gel is born equal. Evaluation of growth factor availability for tissues through four PRP-gel preparations: Fibrinet, RegenPRP-Kit, Plateltex and one manual procedure. Vox Sang, 2009. 97: 110.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19392780/
. Lee, H.W., et al. Ginseng for Erectile Dysfunction: A Cochrane Systematic Review. World J Mens Health, 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34169686/
. Xu, J., et al. Association between folic acid, homocysteine, vitamin B12 and erectile dysfunction-A cross-sectional study. Andrologia, 2021. 53: e14234.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34498733/
. Jo, J.K., et al. Effect of Starting Penile Rehabilitation with Sildenafil Immediately after Robot-Assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy on Erectile Function Recovery: A Prospective Randomized Trial. J Urol, 2018. 199: 1600.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29307683/
. Montorsi, F., et al. Effect of nightly versus on-demand vardenafil on recovery of erectile function in men following bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. Eur Urol, 2008. 54: 924.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18640769/
. Montorsi, F., et al. Effects of tadalafil treatment on erectile function recovery following bilateral nerve-sparing radical prostatectomy: a randomised placebo-controlled study (REACTT). Eur Urol, 2014. 65: 587.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24169081/
. Montorsi, F., et al. Exploratory Decision-Tree Modeling of Data from the Randomized REACTT Trial of Tadalafil Versus Placebo to Predict Recovery of Erectile Function After Bilateral Nerve-Sparing Radical Prostatectomy. Eur Urol, 2016. 70:529.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26947602/
. Montorsi, F., et al. Efficacy of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction following radical prostatectomy: a systematic review of clinical data. J Sex Med, 2005. 2: 658.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422824/
. Schwartz, E.J., et al. Sildenafil preserves intracorporeal smooth muscle after radical retropubic prostatectomy. J Urol, 2004. 171: 771.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14713808/
. Padma-Nathan, H., et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of postoperative nightly sildenafil citrate for the prevention of erectile dysfunction after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. Int J Impot Res, 2008. 20: 479.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18650827/
. Kim, D.J., et al. A prospective, randomized, placebo-controlled trial of on-Demand vs. nightly sildenafil citrate as assessed by Rigiscan and the international index of erectile function. Andrology, 2016. 4: 27.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26663669/
. Montorsi, F., et al. Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction following bilateral nerve sparing radical retropubic prostatectomy: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Urol, 2004. 172:1036.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15311032/
. Patel, H.R., et al. Effects of tadalafil treatment after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy: quality of life, psychosocial outcomes, and treatment satisfaction results from a randomized, placebo-controlled phase IV study. BMC Urol, 2015. 15: 31.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25879460/
. Brock, G., et al. Safety and efficacy of vardenafil for the treatment of men with erectile dysfunction after radical retropubic prostatectomy. J Urol, 2003. 170: 1278.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14501741/
. Nehra, A., et al. Vardenafil improved patient satisfaction with erectile hardness, orgasmic function and sexual experience in men with erectile dysfunction following nerve sparing radical prostatectomy. J Urol, 2005. 173: 2067.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15879836/
. Philippou, Y.A., et al. Penile rehabilitation for postprostatectomy erectile dysfunction. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 10: Cd012414.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30352488/
. Montorsi, F., et al. Recovery of spontaneous erectile function after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy with and without early intracavernous injections of alprostadil: results of a prospective, randomized trial. J Urol, 1997. 158: 1408.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9302132/
. Raina, R., et al. The early use of transurethral alprostadil after radical prostatectomy potentially facilitates an earlier return of erectile function and successful sexual activity. BJU Int, 2007. 100:1317.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17850385/
. Raina, R., et al. Early use of vacuum constriction device following radical prostatectomy facilitates early sexual activity and potentially earlier return of erectile function. Int J Impot Res, 2006. 18: 77.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16107868/
. Nason, G.J., et al. Efficacy of vacuum erectile devices (VEDs) after radical prostatectomy: the initial Irish experience of a dedicated VED clinic. Int J Impot Res, 2016. 28: 205.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27225711/
. Hellstrom, W.J., et al. Implants, mechanical devices, and vascular surgery for erectile dysfunction. J Sex Med, 2010. 7: 501.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092450/
. Tal, R., et al. Penile implant utilization following treatment for prostate cancer: analysis of the SEERMedicare database. J Sex Med, 2011.8: 1797.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21426495/
. Sridhar, A.N., et al. Recovery of Baseline Erectile Function in Men Following Radical Prostatectomy for High-Risk Prostate Cancer: A Prospective Analysis Using Validated Measures. J Sex Med, 2016. 13: 435.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26944466/
. Qin, F., et al. The Early Use of Vacuum Therapy for Penile Rehabilitation After Radical Prostatectomy: Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Mens Health, 2018. 12: 2136.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30182794/
. Sari Motlagh, R., et al. Penile Rehabilitation Strategy after Nerve Sparing Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Trials. J Urol, 2021. 205: 1018.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33443457/
. Feng, D., et al. Generating comprehensive comparative evidence on various interventions for penile rehabilitation in patients with erectile dysfunction after radical prostatectomy: a systematic review and network meta-analysis. Transl Androl Urol, 2021. 10: 109.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33532301/
. Wong, C., et al. A Systematic Review of Pelvic Floor Muscle Training for Erectile Dysfunction After Prostatectomy and Recommendations to Guide Further Research. J Sex Med, 2020. 17: 737.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32029399/
. Sohn, M., et al. Standard operating procedures for vascular surgery in erectile dysfunction: revascularization and venous procedures. J Sex Med, 2013. 10: 172.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23171072/
. Antonini, G., et al. Minimally invasive infrapubic inflatable penile prosthesis implant for erectile dysfunction: Evaluation of efficacy, satisfaction profile and complications. Int J Impot Res. 2016. 28: 4.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26657316/
. Bajic, P., et al. Etiology of Erectile Dysfunction and Duration of Symptoms in Patients Undergoing Penile Prosthesis: A Systematic Review. Sex Med Rev, 2020. 8: 333.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31278064/
. Muneer, A., et al. UK practice for penile prosthesis surgery: baseline analysis of the British Association of Urological Surgeons (BAUS) Penile Prosthesis Audit. BJU Int, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32869902/
. Martinez-Salamanca, J.I., et al. Penile prosthesis surgery in patients with corporal fibrosis: a state of the art review. J Sex Med, 2011. 8:1880.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21492405/
. Montague, D.K. Penile prosthesis implantation in the era of medical treatment for erectile dysfunction. Urol Clin North Am, 2011. 38: 217.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21621088/
. Casabe, A.R., et al. Satisfaction assessment with malleable prosthetic implant of Spectra (AMS) and Genesis (Coloplast) models. Int J Impot Res, 2016. 28: 228.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27557609/
. Mulcahy, J.J., et al. The penile implant for erectile dysfunction. J Sex Med, 2004. 1: 98.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422990/
. Montague, D.K., et al. Penile prosthesis implantation. Urol Clin North Am, 2001. 28: 355.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11402587/
. Palmisano, F., et al. Comparison of Infrapubic vs Penoscrotal Approaches for 3-Piece Inflatable Penile Prosthesis Placement: Do We Have a Winner? Sex Med Rev, 2018. 6: 631.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29730314/
. Bettocchi, C., et al. Patient and partner satisfaction after AMS inflatable penile prosthesis implant. J Sex Med, 2010. 7: 304.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19758282/
. Chung, E., et al. Penile prosthesis implantation for the treatment for male erectile dysfunction: clinical outcomes and lessons learnt after 955 procedures. World J Urol, 2013. 31: 591.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22457032/
. Falcone, M., et al. Prospective analysis of the surgical outcomes and patients’ satisfaction rate after the AMS Spectra penile prosthesis implantation. Urology, 2013. 82: 373.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23791218/
. Henry, G.D., et al. A survey of patients with inflatable penile prostheses: assessment of timing and frequency of intercourse and analysis of implant durability. J Sex Med, 2012. 9: 1715.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22568579/
. Kim, D.S., et al. AMS 700CX/CXM inflatable penile prosthesis has high mechanical reliability at longterm follow-up. J Sex Med, 2010. 7: 2602.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20384938/
. Lux, M., et al. Outcomes and satisfaction rates for the redesigned 2-piece penile prosthesis. J Urol, 2007. 177: 262.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17162061/
. Natali, A., et al. Penile implantation in Europe: successes and complications with 253 implants in Italy and Germany. J Sex Med, 2008.5: 1503.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18410306/
. Otero, J.R., et al. Comparison of the patient and partner satisfaction with 700CX and Titan penile prostheses. Asian J Androl, 2017. 19: 321.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26806085/
. Chierigo, F., et al. Long-Term Follow-Up After Penile Prosthesis Implantation-Survival and Quality of Life Outcomes. J Sex Med, 2019. 16:1827.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31501062/
. Lee, D., et al. Simultaneous penile prosthesis and male sling/artificial urinary sphincter. Asian J Androl, 2013. 15: 10.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23202702/
. Lee, D., et al. Combination surgery for erectile dysfunction and male incontinence. Curr Urol Rep, 2011. 12: 461.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21956147/
. Segal, R.L., et al. Combined inflatable penile prosthesis-artificial urinary sphincter implantation: no increased risk of adverse events compared to single or staged device implantation. J Urol, 2013. 190:2183.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23831315/
. Pisano, F., et al. The importance of psychosexual counselling in the re-establishment of organic and erotic functions after penile prosthesis implantation. Int J Impot Res, 2015. 27: 197.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26268774/
. Carson, C.C., et al. Efficacy, safety and patient satisfaction outcomes of the AMS 700CX inflatable penile prosthesis: results of a long-term multicenter study. AMS 700CX Study Group. J Urol, 2000. 164: 376.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10893589/
. Wilson, S.K., et al. Comparison of mechanical reliability of original and enhanced Mentor Alpha I penile prosthesis. J Urol, 1999. 162: 715.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10458350/
. Mandava, S.H., et al. Infection retardant coated inflatable penile prostheses decrease the incidence of infection: a systematic review and meta-analysis. J Urol, 2012. 188: 1855.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22999690/
. Trost, L.W., et al. Long-term outcomes of penile prostheses for the treatment of erectile dysfunction. Expert Rev Med Devices, 2013. 10:353.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23668707/
. Chung, E., et al. A Worldwide Survey on Peyronie’s Disease Surgical Practice Patterns Among Surgeons. The J Sex Med, 2018. 15: 568.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29550462/
. Mahon, J., et al. Infectious Adverse Events Following the Placement of a Penile Prosthesis: A Systematic Review. Sexual medicine reviews, 2019: S2050.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31519461/
. Carson, C.C., 3rd, et al. Long-term infection outcomes after original antibiotic impregnated inflatable penile prosthesis implants: up to 7.7 years of followup. J Urol, 2011. 185: 614.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21168870/
. Darouiche, R.O., et al. North American consensus document on infection of penile prostheses. Urology, 2013. 82: 937.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23958508/
. Serefoglu, E.C., et al. Long-term revision rate due to infection in hydrophilic-coated inflatable penile prostheses: 11-year follow-up. J Sex Med, 2012. 9: 2182.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22759917/
. Zargaroff, S., et al. National trends in the treatment of penile prosthesis infections by explantation alone vs. immediate salvage and reimplantation. J Sex Med, 2014. 11: 1078.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24628707/
. Pineda, M., et al. Penile Prosthesis Infections-A Review of Risk Factors, Prevention, and Treatment. Sex Med Rev, 2016. 4: 389.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27872031/
. Dropkin, B.M., et al. Antibiotics and Inflatable Penile Prosthesis Insertion: A Literature Review. Sex Med Rev, 2021. 9: 174.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32631811/
. Bode, L.G., et al. Preventing surgical-site infections in nasal carriers of Staphylococcus aureus. N Engl J Med, 2010. 362: 9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20054045/
. Christodoulidou, M., et al. Infection of Penile Prostheses in Patients with Diabetes Mellitus. Surg Infect (Larchmt), 2016. 17: 2.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26426099/
. Hatzimouratidis, K., et al. EAU guidelines on penile curvature. Eur Urol, 2012. 62: 543.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22658761/
. Henry, G.D., et al. An outcomes analysis of over 200 revision surgeries for penile prosthesis implantation: a multicenter study. J Sex Med, 2012. 9: 309.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22082149/
. Levine, L.A., et al. Standard operating procedures for Peyronie’s disease. J Sex Med, 2013. 10: 230.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23211057/
. Lipsky, M.J., et al. Diabetes Is a Risk Factor for Inflatable Penile Prosthesis Infection: Analysis of a Large Statewide Database. Sex Med, 2019. 7: 35.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30674445/
. Canguven, O., et al. Is Hba1c level of diabetic patients associated with penile prosthesis implantation infections? Aging Male, 2018: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29523037/
. Towe, M., et al. Impact of Antimicrobial Dipping Solutions on Postoperative Infection Rates in Patients With Diabetes Undergoing Primary Insertion of a Coloplast Titan Inflatable Penile Prosthesis. J Sex Med, 2020. 17: 2077.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32807707/
. Cihan, A., et al. The relationship between premature ejaculation and hyperthyroidism. J Urol, 2009. 181: 1273.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19185321/
. Mulcahy, J.J. Long-term experience with salvage of infected penile implants. J Urol, 2000. 163: 481.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10647660/
. Gross, M.S., et al. The Malleable Implant Salvage Technique: Infection Outcomes after Mulcahy Salvage Procedure and Replacement of Infected Inflatable Penile Prosthesis with Malleable Prosthesis. J Urol, 2016.195: 694.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26343986/
. Habous, M., et al. Conservative Therapy is an Effective Option in Patients With Localized Infection After Penile Implant Surgery. J Sex Med, 2016. 13: 972.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27162191/
. Levine, L.A., et al. Penile Prosthesis Surgery: Current Recommendations From the International Consultation on Sexual Medicine. J Sex Med, 2016. 13: 489.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27045255/
. Scherzer, N.D., et al. Penile Prosthesis Complications: Planning, Prevention, and Decision Making. Sexual medicine reviews, 2019. 7: 349.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30033128/
. Hebert, K., et al. Acute Post-Inflatable Penile Prosthesis Glans Ischemia: Review of Incidence, Pathophysiology, and Management Recommendations. The J Sex Med, 2019. 16: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30509507/
. Akakpo, W., et al. Critical Analysis of Satisfaction Assessment After Penile Prosthesis Surgery. Sex Med Rev, 2017. 5: 244.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28143706/
. Atri, E., et al. A Comparison Between AMS 700 and Coloplast Titan: A Systematic Literature Review. Cureus, 2020. 12: e11350.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33304685/
. Althof, S.E., et al. Contemporary Management of Disorders of Male Orgasm and Ejaculation. Urology, 2016.93: 9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26921646/
. Gao, J., et al. The impact of intravaginal ejaculatory latency time and erectile function on anxiety and depression in the four types of premature ejaculation: A large cross-sectional study in a chinese population. J Sex Med, 2014. 11: 521.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24274171/
. Kempeneers, P., et al. Sexual Cognitions, Trait Anxiety, Sexual Anxiety, and Distress in Men With Different Subtypes of Premature Ejaculation and in Their Partners. J Sex Marital Ther, 2018. 44: 319.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29161211/
. Rajkumar, R.P., et al. The association of anxiety with the subtypes of premature ejaculation: A chart review. rim Care Companion CNS Disord, 2014. 16: 10.4088.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25664211/
. Ventus, D., et al. No Evidence for Long-Term Causal Associations Between Symptoms of Premature Ejaculation and Symptoms of Anxiety, Depression, and Sexual Distress in a Large, Population-Based Longitudinal Sample. J Sex Res, 2017. 54: 264.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27982691/
. Yang, Y., et al. Correlations and stratification analysis between premature ejaculation and psychological disorders. Andrologia, 2019: e13315.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31090231/
. Wiggins, A., et al. The Penile Sensitivity Ratio: A Novel Application of Biothesiometry to Assess Changes in Penile Sensitivity. J Sex Med, 2019. 16: 447.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30773499/
. Chen, X., et al. Penile sensory thresholds in subtypes of premature ejaculation: implications of comorbid erectile dysfunction. Asian J Androl, 2018. 20: 330.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29405168/
. Guo, L., et al. Significance of penile hypersensitivity in premature ejaculation. Sci Rep, 2017. 7: 10441.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874780/
. Xia, J.D., et al. A reassessment of penile sensory pathways and effects of prilocaine-lidocaine cream in primary premature ejaculation. Int J Impot Res, 2014. 26: 186.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24572995/
. Salonia, A., et al. Quantitative sensory testing of peripheral thresholds in patients with lifelong premature ejaculation: a case-controlled study. J Sex Med, 2009. 6: 1755.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19453912/
. Xin, Z.C., et al. Somatosensory evoked potentials in patients with primary premature ejaculation. J Urol, 1997. 158: 451.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9224321/
. Xin, Z.C., et al. Penile sensitivity in patients with primary premature ejaculation. J Urol, 1996. 156: 979.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8709378/
. Khan, H.L., et al. Serotonin transporter (5-HTTLPR) genotypes and trinucleotide repeats of androgen receptor exert a combinatorial effect on hormonal milieu in patients with lifelong premature ejaculation. Andrology, 2018. 6: 916.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30019487/
. Roaiah, M.F., et al. Study of the prevalence of 5 HT-2C receptor gene polymorphisms in Egyptian patients with lifelong premature ejaculation. Andrologia, 2018. 50.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28730747/
. Janssen, P.K., et al. The 5-HT2C receptor gene Cys23Ser polymorphism influences the intravaginal ejaculation latency time in Dutch Caucasian men with lifelong premature ejaculation. Asian J Androl, 2014. 16: 607.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24799636/
. Janssen, P.K., et al. The 5-HT(1)A receptor C(1019)G polymorphism influences the intravaginal ejaculation latency time in Dutch Caucasian men with lifelong premature ejaculation. Pharmacol Biochem Behav, 2014.121: 184.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24440118/
. Hsieh, J.T., et al. The activation of peripheral 5-HT1A receptors can inhibit seminal vesicle contraction: an in vivo animal study. Urology, 2011. 78: 376.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21676447/
. Janssen, P.K., et al. Serotonin transporter promoter region (5-HTTLPR) polymorphism is associated with the intravaginal ejaculation latency time in Dutch men with lifelong premature ejaculation. J Sex Med, 2009.6: 276.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19170855/
. Waldinger, M.D., et al. Changing paradigms from a historical DSM-III and DSM-IV view toward an evidence-based definition of premature ejaculation. Part I--validity of DSM-IV-TR. J Sex Med, 2006. 3: 682.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839325/
. Waldinger, M.D., et al. Changing paradigms from a historical DSM-III and DSM-IV view toward an evidence-based definition of premature ejaculation. Part II--proposals for DSM-V and ICD-11. J Sex Med, 2006.3: 693.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839326/
. Waldinger, M.D., et al. Method and design of drug treatment research of subjective premature ejaculation in men differs from that of lifelong premature ejaculation in males: proposal for a new objective measure (part 1). Int J Impot Res, 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30647430/
. Waldinger, M.D. The pathophysiology of lifelong premature ejaculation. Transl Androl Urol, 2016. 5: 424.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27652215/
. Carani, C., et al. Multicenter study on the prevalence of sexual symptoms in male hypo- and hyperthyroid patients. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90: 6472.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16204360/
. Corona, G., et al. Psycho-biological correlates of rapid ejaculation in patients attending an andrologic unit for sexual dysfunctions. Eur Urol, 2004. 46: 615.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15474272/
. McMahon, C.G., et al. The pathophysiology of acquired premature ejaculation. Transl Androl Urol, 2016. 5: 434.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27652216/
. Symonds, T., et al. Further evidence of the reliability and validity of the premature ejaculation diagnostic tool. Int J Impot Res, 2007. 19:521.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17568761/
. Verze, P., et al. Premature Ejaculation Among Italian Men: Prevalence and Clinical Correlates From an Observational, Non-Interventional, Cross-Sectional, Epidemiological Study (IPER). Sexual medicine, 2018. 6:193.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29803639/
. Sihotang, R.C., et al. Premature ejaculation in patients with lower urinary tract symptoms: a systematic review. Int J Impot Res, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32393845/
. Richardson, D., et al. Premature ejaculation--does country of origin tell us anything about etiology? J Sex Med, 2005. 2: 508.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422845/
. Waldinger, M.D., et al. Familial occurrence of primary premature ejaculation. Psychiatr Genet, 1998. 8: 37.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9564687/
. Janssen, P.K., et al. Measurement errors in polymerase chain reaction are a confounding factor for a correct interpretation of 5-HTTLPR polymorphism effects on lifelong premature ejaculation: a critical analysis of a previously published meta-analysis of six studies. PLoS One, 2014. 9: e88031.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24595335/
. Jern, P., et al. A reassessment of the possible effects of the serotonin transporter gene linked polymorphism 5-HTTLPR on premature ejaculation. Arch Sex Behav, 2013. 42: 45.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22810993/
. Jern, P., et al. Preliminary Evidence for an Association Between Variants of the Catechol-OMethyltransferase (COMT) Gene and Premature Ejaculation. J Sex Med, 2017. 14: 1558.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29198511/
. Screponi, E., et al. Prevalence of chronic prostatitis in men with premature ejaculation. Urology, 2001. 58: 198.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11489699/
. Shamloul, R., et al. Chronic prostatitis in premature ejaculation: a cohort study in 153 men. J Sex Med, 2006.3: 150.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16409229/
. Chierigo, F., et al. Lower urinary tract symptoms and depressive symptoms among patients presenting for distressing early ejaculation. Int J Impot Res, 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31024115/
. Culha, M.G., et al. Frequency of etiological factors among patients with acquired premature ejaculation: prospective, observational, single-center study. Int J Impot Res, 2019: 10.1038/s41443.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31477853/
. Corona, G., et al. Hypoprolactinemia: a new clinical syndrome in patients with sexual dysfunction. J Sex Med, 2009. 6: 1457.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19210705/
. Corona, G., et al. Premature and delayed ejaculation: two ends of a single continuum influenced by hormonal milieu. Int J Androl, 2011. 34:41.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20345874/
. Kadihasanoglu, M., et al. Relation between blood vitamin B12 levels with premature ejaculation: case-control study. Andrologia, 2017. 49.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27681841/
. Abd El Aal, A.M., et al. Serum vitamin D level may be a novel potential risk factor for premature ejaculation: a comparative study. Int Urol Nephrol, 2018. 50: 1975.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30155606/
. Majzoub, A., et al. Premature ejaculation in type II diabetes mellitus patients: Association with glycemic control. Transl Androl Urol, 2016.5: 248.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27141454/
. Bellastella, G., et al. Premature ejaculation is associated with glycemic control in Type 1 diabetes. J Sex Med, 2015. 12: 93.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25424355/
. Jeh, S.U., et al. Metabolic Syndrome Is an Independent Risk Factor for Acquired Premature Ejaculation. World J Mens Health, 2019. 37: 226.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30588783/
. Bolat, D., et al. The relationship between acquired premature ejaculation and metabolic syndrome: a prospective, comparative study. Int J Impot Res, 2017. 29: 105.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28179637/
. Ventus, D., et al. Lifestyle Factors and Premature Ejaculation: Are Physical Exercise, Alcohol Consumption, and Body Mass Index Associated With Premature Ejaculation and Comorbid Erectile Problems? J Sex Med, 2016. 13: 1482.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27590186/
. Dunn, K.M., et al. Association of sexual problems with social, psychological, and physical problems in men and women: a cross sectional population survey. J Epidemiol Community Health, 1999. 53: 144.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10396490/
. Xia, Y., et al. Relationship between premature ejaculation and depression: A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2016. 95: e4620.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27583879/
. El-Nashaar, A., et al. Antibiotic treatment can delay ejaculation in patients with premature ejaculation and chronic bacterial prostatitis. J Sex Med, 2007. 4: 491.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17367444/
. Rowland, D.L., et al. The psychological burden of premature ejaculation. J Urol, 2007. 177: 1065.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17296413/
. Hanafy, S., et al. Prevalence of premature ejaculation and its impact on the quality of life: Results from a sample of Egyptian patients. Andrologia, 2019: e13298.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31025424/
. Abdo, C.H. The impact of ejaculatory dysfunction upon the sufferer and his partner. Transl Androl Urol, 2016. 5: 460.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27652218/
. Burri, A., et al. Female partner’s perception of premature ejaculation and its impact on relationship breakups, relationship quality, and sexual satisfaction. J Sex Med, 2014. 11: 2243.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24774717/
. Byers, E.S., et al. Premature or rapid ejaculation: heterosexual couples’ perceptions of men’s ejaculatory behavior. Arch Sex Behav, 2003. 32: 261.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12807298/
. Canat, L., et al. The relationship between female sexual function index domains and premature ejaculation. Int Urol Nephrol, 2018. 50: 633.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29497891/
. Limoncin, E., et al. Premature ejaculation results in female sexual distress: standardization and validation of a new diagnostic tool for sexual distress. J Urol, 2013. 189: 1830.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23142691/
. Solursh, D.S., et al. The human sexuality education of physicians in North American medical schools. Int J Impot Res, 2003. 15 Suppl 5: S41.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14551576/
. Sotomayor, M. The burden of premature ejaculation: the patient’s perspective. J Sex Med, 2005. 2 Suppl 2: 110.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422797/
. Parnham, A., et al. Classification and definition of premature ejaculation. Transl Androl Urol, 2016. 5: 416.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27652214/
. W.H.O. International Classification of Diseases 11th Revision for Mortality and Morbidity Statistics (ICD-11-MMS). The global standard for diagnostic health information. 2018.
+
https://www.who.int/standards/classifications/classification-of-diseases
. Serefoglu, E.C., et al. An evidence-based unified definition of lifelong and acquired premature ejaculation: report of the second International Society for Sexual Medicine Ad Hoc Committee for the Definition of Premature Ejaculation. J Sex Med, 2014. 11: 1423.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24848805/
. Waldinger, M.D., et al. Differences between ICD-11 MMS and DSM-5 definition of premature ejaculation: a continuation of historical inadequacies and a source of serious misinterpretation by some European Regulatory Agencies (PART 2). Int J Impot Res, 2019. 31: 310.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30659291/
. Shabsigh, R. Diagnosing premature ejaculation: a review. J Sex Med, 2006. 3 Suppl 4: 318.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16939476/
. Sharlip, I. Diagnosis and treatment of premature ejaculation: the physician’s perspective. J Sex Med, 2005. 2 Suppl 2: 103.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422796/
. Rowland, D.L., et al. Premature ejaculation: psychophysiological considerations in theory, research, and treatment. Annu Rev Sex Res, 1997. 8: 224.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10051895/
. Althof, S.E. Prevalence, characteristics and implications of premature ejaculation/rapid ejaculation. J Urol, 2006. 175: 842.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16469562/
. Althof, S.E., et al. Patient reported outcomes used in the assessment of premature ejaculation. Urol Clin North Am, 2007. 34: 581.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17983898/
. Waldinger, M.D., et al. Relevance of methodological design for the interpretation of efficacy of drug treatment of premature ejaculation: a systematic review and meta-analysis. Int J Impot Res, 2004. 16: 369.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14961051/
. Waldinger, M.D. Towards evidence-based drug treatment research on premature ejaculation: a critical evaluation of methodology. Int J Impot Res, 2003. 15: 309.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14562129/
. Giuliano, F., et al. Premature ejaculation: results from a five-country European observational study. Eur Urol, 2008. 53: 1048.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17950985/
. Patrick, D.L., et al. Premature ejaculation: an observational study of men and their partners. J Sex Med, 2005. 2: 358.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422867/
. Kempeneers, P., et al. Functional and psychological characteristics of belgian men with premature ejaculation and their partners. Arch Sex Behav, 2013. 42: 51.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22695640/
. Rosen, R.C., et al. Correlates to the clinical diagnosis of premature ejaculation: results from a large observational study of men and their partners. J Urol, 2007. 177: 1059.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17296411/
. Lee, W.K., et al. Can estimated intravaginal ejaculatory latency time be used interchangeably with stopwatch-measured intravaginal ejaculatory latency time for the diagnosis of lifelong premature ejaculation? Urology, 2015. 85: 375.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25623693/
. Waldinger, M.D., et al. Geometric mean IELT and premature ejaculation: appropriate statistics to avoid overestimation of treatment efficacy. J Sex Med, 2008. 5: 492.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18179458/
. Symonds, T., et al. Development and validation of a premature ejaculation diagnostic tool. Eur Urol, 2007.52: 565.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275165/
. Arafa, M., et al. Development and evaluation of the Arabic Index of Premature Ejaculation (AIPE). J Sex Med, 2007. 4: 1750.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17970977/
. Pryor, J.L., et al. Efficacy and tolerability of dapoxetine in treatment of premature ejaculation: an integrated analysis of two double-blind, randomised controlled trials. Lancet, 2006. 368: 929.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16962882/
. Rosen, R.C., et al. Development and validation of four-item version of Male Sexual Health Questionnaire to assess ejaculatory dysfunction. Urology, 2007. 69: 805.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17482908/
. Althof, S.E. Psychosexual therapy for premature ejaculation. Transl Androl Urol, 2016. 5: 475.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27652220/
. Cormio, L., et al. The Combination of Dapoxetine and Behavioral Treatment Provides Better Results than Dapoxetine Alone in the Management of Patients with Lifelong Premature Ejaculation. J Sex Med, 2015. 12: 1609.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077706/
. Pavone, C., et al. Premature ejaculation: Pharmacotherapy vs group psychotherapy alone or in combination. Arch Ital Urol Androl, 2017. 89: 114.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28679182/
. Melnik, T., et al. Psychosocial interventions for premature ejaculation. Cochrane Database Syst Rev, 2011: Cd008195.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21833964/
. Porst, H., et al. Baseline characteristics and treatment outcomes for men with acquired or lifelong premature ejaculation with mild or no erectile dysfunction: integrated analyses of two phase 3 dapoxetine trials. The J Sex Med, 2010. 7: 2231.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20412423/
. EMA. Fortacin: Summary of product characteristics. 2014.
+
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/fortacin
. Qin, Z., et al. Safety and efficacy characteristics of oral drugs in patients with premature ejaculation: a Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Impot Res, 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31024113/
. Jian, Z., et al. Pharmacotherapy of premature ejaculation: a systematic review and network metaanalysis. Int Urol Nephrol, 2018. 50: 1939.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30225547/
. Sridharan, K., et al. Pharmacological interventions for premature ejaculation: a mixed-treatment comparison network meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Impot Res, 2018. 30: 215.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29921893/
. Castiglione, F., et al. Current Pharmacological Management of Premature Ejaculation: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2016. 69:904.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26749092/
. Lue, T.F., et al. Summary of the recommendations on sexual dysfunctions in men. J Sex Med, 2004. 1: 6.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422979/
. Rowland, D.L., et al. Attribution Patterns in Men Who Ejaculate Before They Desire: An Internet Survey. J Sex Marital Ther, 2016. 42: 462.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26168349/
. Rowland, D.L., et al. Sex Differences in Attributions to Positive and Negative Sexual Scenarios in Men and Women With and Without Sexual Problems: Reconsidering Stereotypes. Arch Sex Behav, 2019. 48: 855.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29980902/
. Gao, P., et al. Temperament-Character Traits and Attitudes Toward Premature Ejaculation in 4 Types of Premature Ejaculation. J Sex Med, 2021. 18: 72.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33339761/
. Kaya, C., et al. Is sexual function in female partners of men with premature ejaculation compromised? J Sex Marital Ther, 2015. 41: 379.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24779361/
. Jern, P., et al. Do women’s Relationship Satisfaction and Sexual Functioning Vary as a Function of Their Male Partners’ Premature Ejaculation Symptoms? J Sex Marital Ther, 2020. 46: 630.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32410522/
. Rowland, D., et al. Practical tips for sexual counseling and psychotherapy in premature ejaculation. J Sex Med, 2011. 8 Suppl 4: 342.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21699672/
. Martin-Tuite, P., et al. Management Options for Premature Ejaculation and Delayed Ejaculation in Men. Sex Med Rev, 2020. 8: 473.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31668585/
. Ventus, D., et al. Vibrator-Assisted Start-Stop Exercises Improve Premature Ejaculation Symptoms: A Randomized Controlled Trial. Arch Sex Behav, 2020. 49: 1559.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31741252/
. Stephenson, K.R., et al. Statistical Mediators of the Association Between Mindfulness and Sexual Experiences in Men with Impaired Sexual Function. Arch Sex Behav, 2020. 49: 1545.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31713094/
. Optale, G., et al. Smartphone-Based Therapeutic Exercises for Men Affected by Premature Ejaculation: A Pilot Study. Sex Med, 2020. 8: 461.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32565067/
. Modi, N.B., et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of dapoxetine hydrochloride, a novel agent for the treatment of premature ejaculation. J Clin Pharmacol, 2006. 46: 301.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16490806/
. McMahon, C.G. Dapoxetine: a new option in the medical management of premature ejaculation. Ther Adv Urol, 2012. 4: 233.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23024705/
. McMahon, C.G., et al. Efficacy and safety of dapoxetine for the treatment of premature ejaculation: integrated analysis of results from five phase 3 trials. J Sex Med, 2011. 8: 524.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21059176/
. Li, J., et al. Dapoxetine for the treatment of premature ejaculation: a meta-analysis of randomized controlled trials with trial sequential analysis. Ann Saudi Med, 2018. 38: 366.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30284992/
. McMahon, C., et al. The Asia-Pacific Flexible Dose Study of Dapoxetine and Patient Satisfaction in Premature Ejaculation Therapy: The PASSION Study. Sex Med, 2016. 4: e18.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26944775/
. Yue, F.G., et al. Efficacy of Dapoxetine for the Treatment of Premature Ejaculation: A Meta-analysis of Randomized Clinical Trials on Intravaginal Ejaculatory Latency Time, Patient-reported Outcomes, and Adverse Events. Urology, 2015. 85: 856.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25817107/
. Peng, J., et al. Safety and Effectiveness of Dapoxetine On Demand in Chinese Men With Premature Ejaculation: Results of a Multicenter, Prospective, Open-Label Phase IV Study. Sex Med, 2021. 9: 100296.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33529810/
. Buvat, J., et al. Dapoxetine for the treatment of premature ejaculation: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial in 22 countries. Eur Urol, 2009. 55: 957.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19195772/
. Verze, P., et al. Comparison of Treatment of Emergent Adverse Events in Men With Premature Ejaculation Treated With Dapoxetine and Alternate Oral Treatments: Results From a Large Multinational Observational Trial. J Sex Med, 2016. 13: 194.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26805941/
. Kowey, P.R., et al. Cardiovascular safety profile of dapoxetine during the premarketing evaluation. Drugs R D, 2011. 11: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21410293/
. EMA. Priligy - Article 29 referral - Annex III - Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet. 2012.
+
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/priligy
. EMA. Priligy - Article 29 referral - Assessment Report for Priligy and Associated Names. 2012.
+
https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/priligy-article-29-referral-assessment-report_en.pdf
. Mirone, V., et al. Results from a prospective observational study of men with premature ejaculation treated with dapoxetine or alternative care: the PAUSE study. Eur Urol, 2014. 65: 733.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23993257/
. Dresser, M.J., et al. Dapoxetine, a novel treatment for premature ejaculation, does not have pharmacokinetic interactions with phosphodiesterase-5 inhibitors. Int J Impot Res, 2006. 18: 104.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16307008/
. McMahon, C.G., et al. Efficacy and safety of dapoxetine in men with premature ejaculation and concomitant erectile dysfunction treated with a phosphodiesterase type 5 inhibitor: randomized, placebo-controlled, phase III study. J Sex Med, 2013. 10: 2312.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23845016/
. Abu El-Hamd, M., et al. Comparison of the clinical efficacy and safety of the on-demand use of paroxetine, dapoxetine, sildenafil and combined dapoxetine with sildenafil in treatment of patients with premature ejaculation: A randomised placebo-controlled clinical trial. Andrologia, 2018. 50.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28497478/
. Tuken, M., et al. Effi acy and safety of dapoxetine/sildenafil combination tablets in the treatment of men with premature ejaculation and concomitant erectile dysfunction-DAP-SPEED Study. Int J Impot Res, 2019. 31: 92.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30705437/
. Park, H.J., et al. Discontinuation of Dapoxetine Treatment in Patients With Premature Ejaculation: A 2-Year Prospective Observational Study. Sex Med, 2017. 5: e99.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28395997/
. Jern, P., et al. Antidepressant treatment of premature ejaculation: discontinuation rates and prevalence of side effects for dapoxetine and paroxetine in a naturalistic setting. Int J Impot Res, 2015. 27: 75.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25410962/
. Peng, J., et al. Efficacy of dapoxetine treatment in Chinese patients with premature ejaculation and possible factors affecting efficacy in the real-world practice. BMC Urol, 2020. 20: 11.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32013958/
. Borgdorff, A.J., et al. Ejaculation elicited by microstimulation of lumbar spinothalamic neurons. Eur Urol, 2008. 54: 449.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18394782/
. Truitt, W.A., et al. Identifi ation of a potential ejaculation generator in the spinal cord. Science, 2002. 297: 1566.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12202834/
. Giuliano, F. 5-Hydroxytryptamine in premature ejaculation: opportunities for therapeutic intervention. Trends Neurosci, 2007. 30: 79.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17169440/
. Waldinger, M.D., et al. Paroxetine treatment of premature ejaculation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Psychiatry, 1994. 151: 1377.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8067497/
. Olivier, B., et al. Serotonin, serotonergic receptors, selective serotonin reuptake inhibitors and sexual behaviour. Int Clin Psychopharmacol, 1998. 13 Suppl 6: S9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9728669/
. Zhang, D., et al. Paroxetine in the treatment of premature ejaculation: a systematic review and metaanalysis. BMC Urol, 2019. 19: 2.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30606186/
. Waldinger, M.D. Emerging drugs for premature ejaculation. Expert Opin Emerg Drugs, 2006. 11: 99.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16503829/
. Migliorini, F., et al. A Double-Blind, Placebo-Controlled Parallel Group Study to Evaluate the Effect of a Single Oral Dose of 5-HT1A Antagonist GSK958108 on Ejaculation Latency Time in Male Patients Suffering From Premature Ejaculation. J Sex Med, 2021. 18: 63.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33223426/
. Waldinger, M.D. Premature ejaculation: definition and drug treatment. Drugs, 2007. 67: 547.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17352514/
. Goodman, R.E. An assessment of clomipramine (Anafranil) in the treatment of premature ejaculation. J Int Med Res, 1980. 8 Suppl 3: 53.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7193614/
. Choi, J.B., et al. Efficacy and Safety of On Demand Clomipramine for the Treatment of Premature Ejaculation: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Phase III Clinical Trial. J Urol, 2019. 201: 147.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30086277/
. Kim, S.W., et al. Tolerability and adequate therapeutic dosage of oral clomipramine for the treatment of premature ejaculation: A randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, parallelgrouped clinical study. Int J Impot Res, 2018. 30: 65.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29203842/
. Waldinger, M.D., et al. Effect of SSRI antidepressants on ejaculation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study with fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, and sertraline. J Clin Psychopharmacol, 1998. 18: 274.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9690692/
. Waldinger, M.D., et al. SSRIs and ejaculation: a double-blind, randomized, fixed-dose study with paroxetine and citalopram. J Clin Psychopharmacol, 2001. 21: 556.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11763001/
. Tanrikut, C., et al. Antidepressant-associated changes in semen parameters. Urology, 2007. 69: 185. e5.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17270655/
. Tanrikut, C., et al. Adverse effect of paroxetine on sperm. Fertil Steril, 2010. 94: 1021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19515367/
. Koyuncu, H., et al. Escitalopram treatment for premature ejaculation has a negative effect on semen parameters. Int J Impot Res, 2011. 23: 257.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21776003/
. Koyuncu, H., et al. Deleterious effects of selective serotonin reuptake inhibitor treatment on semen parameters in patients with lifelong premature ejaculation. Int J Impot Res, 2012. 24: 171.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22573230/
. Morales, A., et al. A review of the current status of topical treatments for premature ejaculation. BJU Int, 2007. 100: 493.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17608824/
. Sachs, B.D., et al. Maintenance of erection of penile glans, but not penile body, after transection of rat cavernous nerves. J Urol, 1991. 146: 900.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1875517/
. Wieder, J.A., et al. Anesthetic block of the dorsal penile nerve inhibits vibratory-induced ejaculation in men with spinal cord injuries. Urology, 2000. 55: 915.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10840108/
. James, M.M.S., et al. Topical anaesthetics for premature ejaculation: A systematic review and metaanalysis. Sexual Health, 2016. 13: 114.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26599522/
. Pu, C., et al. Topical anesthetic agents for premature ejaculation: a systematic review and metaanalysis. Urology, 2013. 81: 799.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23434101/
. Liu, H., et al. Comparative efficacy and safety of drug treatment for premature ejaculation: A systemic review and Bayesian network meta-analysis. Andrologia, 2020: e13806.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32892379/
. Atikeler, M.K., et al. Optimum usage of prilocaine-lidocaine cream in premature ejaculation. Andrologia, 2002. 34: 356.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12472618/
. Busato, W., et al. Topical anaesthetic use for treating premature ejaculation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. BJU Int, 2004. 93: 1018.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15142155/
. Sutton, M., et al. Promescent Has a Cytotoxic Impact on Fresh Human Sperm In Vitro. Urology, 2018. 114: 95.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29307732/
. Porst, H., et al. Fortacin Spray for the Treatment of Premature Ejaculation. Urologia, 2017. 84: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30047847/
. Henry, R., et al. TEMPE: Topical Eutectic-Like Mixture for Premature Ejaculation. Expert Opin Drug Deliv, 2008. 5: 251.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18248322/
. Dinsmore, W.W., et al. Topical eutectic mixture for premature ejaculation (TEMPE): a novel aerosoldelivery form of lidocaine-prilocaine for treating premature ejaculation. BJU Int, 2007. 99: 369.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17129234/
. Dinsmore, W.W., et al. PSD502 improves ejaculatory latency, control and sexual satisfaction when applied topically 5 min before intercourse in men with premature ejaculation: results of a phase III, multicentre, double-blind, placebo-controlled study. BJU Int, 2009. 103: 940.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19245438/
. Carson, C., et al. PSD502 increases ejaculatory latency, control and satisfaction: Results of a phase III, randomized, doubleblind, placebo-controlled study in the US and Europe. J Sex Med, 2010.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20584124/
. ECCR, Fortacin 150 mg/ml + 50 mg/ml cutaneous spray solution - Summary of Product Characteristcs. 2015.
+
https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20151015133209/anx_133209_en.pdf
. Waldinger, M.D. Drug treatment options for premature ejaculation. Expert Opin Pharmacother, 2018. 19: 1077.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30028639/
. Wyllie, M.G., et al. The role of local anaesthetics in premature ejaculation. BJU Int, 2012. 110: E943.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22758648/
. Morales, A. Evolving therapeutic strategies for premature ejaculation: The search for on-demand treatment - topical versus systemic. Can Urol Assoc J, 2012. 6: 380.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23093633/
. Alghobary, M., et al. Oral dapoxetine versus topical lidocaine as on-demand treatment for lifelong premature ejaculation: A randomised controlled trial. Andrologia, 2020. 52: e13558.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32153050/
. Abu El-Hamd, M. Effectiveness and tolerability of lidocaine 5% spray in the treatment of lifelong premature ejaculation patients: a randomized single-blind placebo-controlled clinical trial. Int J Impot Res, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31896832/
. Frink, M.C., et al. Influence of tramadol on neurotransmitter systems of the rat brain. Arzneimittelforschung, 1996. 46: 1029.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8955860/
. Bar-Or, D., et al. A randomized double-blind, placebo-controlled multicenter study to evaluate the efficacy and safety of two doses of the tramadol orally disintegrating tablet for the treatment of premature ejaculation within less than 2 minutes. Eur Urol, 2012. 61: 736.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21889833/
. Ur Rehman, M.F., et al. Comparison of the Efficacy of Tramadol and Paroxetine in the Management of Premature Ejaculation. Cureus, 2020. 12: e10725.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33145131/
. Hamidi-Madani, A., et al. The Efficacy and Safety of On-demand Tramadol and Paroxetine Use in Treatment of Life Long Premature Ejaculation: A Randomized Double-blind Placebo-controlled Clinical Trial. J Reprod Infertil, 2018. 19: 10.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29850442/
. Gameel, T.A., et al. On-demand use of tramadol, sildenafil, paroxetine and local anaesthetics for the management of premature ejaculation: A randomised placebo-controlled clinical trial. Arab J Urol, 2013. 11:392.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26558110/
. Alghobary, M., et al. Evaluation of tramadol on demand vs. daily paroxetine as a long-term treatment of lifelong premature ejaculation. J Sex Med, 2010. 7: 2860.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20367773/
. Lu, Y., et al. The Influence of Tramadol on Intravaginal Ejaculatory Latency Time and Sexual Satisfaction Score in Treating Patients With Premature Ejaculation: A Network Meta-Analysis. Am J Mens Health, 2021.15: 15579883211057713.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34911381/
. FDA, Warning letter to William Weldon, CEO & Chairman of Johnson & Johnson, regarding Ultram-ER web advertisement. 2009.
+
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../UCM153130.pdf
. Kurkar, A., et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial of “on-demand” tramadol for treatment of premature ejaculation. Urol Ann, 2015. 7: 205.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25835132/
. Kirby, E.W., et al. Tramadol for the management of premature ejaculation: A timely systematic review. Int J Impot Res, 2015. 27: 121.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25971856/
. Martyn St James, M., et al. Tramadol for premature ejaculation: a systematic review and metaanalysis. [Review]. BMC Urology, 2015. 15: 6.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25636495/
. Tan, H., et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of “on-demand” use of tramadol vs “on-demand” use of paroxetine in the management of patients with premature ejaculation. Int J Clin Pract, 2021. 75: e14825.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34492139/
. Sharma, A.P., et al. Safety and efficacy of “on-demand” tramadol in patients with premature ejaculation: an updated meta-analysis. Int Braz J Urol, 2021. 47: 921.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33566469/
. McMahon, C.G., et al. Efficacy of sildenafil citrate (Viagra) in men with premature ejaculation. J Sex Med, 2005. 2: 368.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422868/
. Abu El-Hamd, M. Efficacy and safety of daily use of tadalafil in treatment of patients with premature ejaculation: A randomised placebo-controlled clinical trial. Andrologia, 2018. 50: e13005.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29527702/
. Salonia, A., et al. A prospective study comparing paroxetine alone versus paroxetine plus sildenafil in patients with premature ejaculation. J Urol, 2002. 168: 2486.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12441946/
. Zhang, X.S., et al. [Comparison between sildenafil plus sertraline and sertraline alone in the treatment of premature ejaculation]. Zhonghua Nan Ke Xue, 2005. 11: 520.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16078671/
. Chen, J., et al. Efficacy of sildenafil as adjuvant therapy to selective serotonin reuptake inhibitor in alleviating premature ejaculation. Urology, 2003. 61: 197.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12559295/
. Polat, E.C., et al. Combination therapy with selective serotonin reuptake inhibitors and phosphodiesterase-5 inhibitors in the treatment of premature ejaculation. Andrologia, 2015. 47: 487.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24811578/
. Tang, W., et al. [Clinical efficacy of Viagra with behavior therapy against premature ejaculation]. Zhonghua Nan Ke Xue, 2004. 10: 366.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15190831/
. McMahon, C.G., et al. Efficacy of type-5 phosphodiesterase inhibitors in the drug treatment of premature ejaculation: a systematic review. BJU Int, 2006. 98: 259.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16879663/
. Wang, W.F., et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors in the treatment of premature ejaculation. Int J Androl, 2006. 29: 503.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16573707/
. Zhang, X., et al. Phosphodiesterase-5 Inhibitors for Premature Ejaculation: Systematic Review and Meta-Analysis of Placebo-Controlled Trials. Am J Mens Health, 2020. 14: 1557988320916406.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32375542/
. Bai, Y., et al. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Plus Phosphodiesterase-5 Inhibitors for Premature Ejaculation: A Systematic Review and Meta-analysis. Urology, 2015. 86: 758.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26247816/
. Moudi, E., et al. Comparison Between Tadalafil Plus Paroxetine and Paroxetine Alone in the Treatment of Premature Ejaculation. Nephrourol Mon, 2016. 8: e32286.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26981497/
. Sun, Y., et al. Efficacy of Phosphodiesterase-5 Inhibitor in Men With Premature Ejaculation: A New Systematic Review and Meta-analysis. [Review]. Urology, 2015. 86: 947.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26278825/
. Men, C., et al. Effi acy and safety of phosphodiesterase type 5 inhibitors on primary premature ejaculation in men receiving selective serotonin reuptake inhibitors therapy: a systematic review and meta-analysis. Andrologia, 2016. 48: 978.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26791333/
. Martyn-St James, M., et al. Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors for Premature Ejaculation: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2017. 3: 119.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28720356/
. Bhat, G.S., et al. Effectiveness of ‘on demand’ silodosin in the treatment of premature ejaculation in patients dissatisfied with dapoxetine: a randomized control study. Cent European J Urol, 2016. 69:280.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27729995/
. Sato, Y., et al. Silodosin versus naftopidil in the treatment of premature ejaculation: A prospective multicenter trial. Int J Urol, 2017. 24: 626.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28627033/
. Sato, Y., et al. Silodosin and its potential for treating premature ejaculation: a preliminary report. Int J Urol, 2012. 19: 268.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22188258/
. Tuken, M., et al. On-demand Modafinil Improves Ejaculation Time and Patient-reported Outcomes in Men With Lifelong Premature Ejaculation. Urology, 2016. 94: 139.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27151339/
. Sahin, S., et al. A Prospective Randomized Controlled Study to Compare Acupuncture and Dapoxetine for the Treatment of Premature Ejaculation. Urol Int, 2016. 97: 104.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27049323/
. Kim, J.J., et al. Effects of glans penis augmentation using hyaluronic acid gel for premature ejaculation. Int J Impot Res, 2004. 16: 547.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15057258/
. Kwak, T.I., et al. Long-term effects of glans penis augmentation using injectable hyaluronic acid gel for premature ejaculation. Int J Impot Res, 2008. 20: 425.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18548080/
. Abdallah, H., et al. Treatment of premature ejaculation by glans penis augmentation using hyaluronic acid gel: a pilot study. Andrologia, 2012.44 Suppl 1: 650.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22013959/
. Alahwany, A., et al. Hyaluronic acid injection in glans penis for treatment of premature ejaculation: a randomized controlled cross-over study. Int J Impot Res, 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30610210/
. Ahn, S.T., et al. Complications of glans penis augmentation. Int J Impot Res, 2019. 31: 245.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30478264/
. Clement, P., et al. Inhibition of ejaculation by the non-peptide oxytocin receptor antagonist GSK557296: a multi-level site of action. Br J Pharmacol, 2013. 169: 1477.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23530818/
. Shinghal, R., et al. Safety and efficacy of epelsiban in the treatment of men with premature ejaculation: a randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose study. J Sex Med, 2013. 10: 2506.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23937679/
. Osterloh, I.H., et al. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Single Oral Doses of a Novel Oxytocin Receptor Antagonist-Cligosiban-in Development for Premature Ejaculation: Three Randomized Clinical Trials in Healthy Subjects. J Sex Med, 2018. 15: 1547.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30341006/
. Wayman, C., et al. Cligosiban, A Novel Brain-Penetrant, Selective Oxytocin Receptor Antagonist, Inhibits Ejaculatory Physiology in Rodents. J Sex Med, 2018. 15: 1698.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30527053/
. McMahon, C., et al. The Oxytocin Antagonist Cligosiban Prolongs Intravaginal Ejaculatory Latency and Improves Patient-Reported Outcomes in Men with Lifelong Premature Ejaculation: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Proof-of-Concept Trial (PEPIX). J Sex Med, 2019. 16: 1178.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31351659/
. Jiang, M., et al. The efficacy of regular penis-root masturbation, versus Kegel exercise in the treatment of primary premature ejaculation: A quasi-randomised controlled trial. Andrologia, 2020. 52: e13473.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31746051/
. Shechter, A., et al. Transcutaneous functional electrical stimulation-a novel therapy for premature ejaculation: results of a proof of concept study. Int J Impot Res, 2020. 32: 440.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31570825/
. Uribe, O.L., et al. Transcutaneous electric nerve stimulation to treat patients with premature ejaculation: phase II clinical trial. Int J Impot Res, 2020. 32: 434.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31551577/
. Joshi, A.M., et al. Role of Yoga in the Management of Premature Ejaculation. World J Mens Health, 2020. 38: 495.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31496152/
. Rowland, D.L., et al. Moving Toward Empirically Based Standardization in the Diagnosis of Delayed Ejaculation. J Sex Med, 2020. 17: 1896.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32828700/
. Shin, D.H., et al. The Evaluation and Treatment of Delayed Ejaculation. Sexual Medicine Reviews, 2014. 2: 121.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27784563/
. Abdel-Hamid, I.A., et al. Delayed Ejaculation: Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. World J Mens Health, 2018. 36: 22.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29299903/
. Morgentaler, A., et al. Delayed Ejaculation and Associated Complaints: Relationship to Ejaculation Times and Serum Testosterone Levels. J Sex Med, 2017. 14: 1116.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28807505/
. Paduch, D.A., et al. Clinical and Demographic Correlates of Ejaculatory Dysfunctions Other Than Premature Ejaculation: A Prospective, Observational Study. J Sex Med, 2015. 12: 2276.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26511106/
. Butcher, M.J., et al., Treatment of Delayed Ejaculation, In: The Textbook of Clinical Sexual Medicine, W.W. IsHak, Editor. 2017, Springer International Publishing: Cham.
. Rowland, D., et al. Disorders of orgasm and ejaculation in men. J Sex Med, 2010. 7: 1668.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20388164/
. Carvalheira, A., et al. Individual and Relationship Factors Associated With the Self-Identified Inability to Experience Orgasm in a Community Sample of Heterosexual Men From Three European Countries. J Sex Marital Ther, 2016. 42: 257.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25650656/
. Althof, S.E. Psychological interventions for delayed ejaculation/orgasm. Int J Impot Res, 2012. 24: 131.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22378496/
. Butcher, M.J., et al. How is delayed ejaculation defined and treated in North America? Andrology, 2015. 3: 626.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26013106/
. Nelson, C.J., et al. Assessment of penile vibratory stimulation as a management strategy in men with secondary retarded orgasm. Urology, 2007. 69: 552.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17382163/
. Soler, J.M., et al. Midodrine improves orgasm in spinal cord-injured men: the effects of autonomic stimulation. J Sex Med, 2008. 5: 2935.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18422493/
. Geboes, K., et al. Primary anejaculation: diagnosis and therapy. Feril Steril, 1975. 26: 1018.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1081053/
. Ohl, D.A., et al. Anejaculation and retrograde ejaculation. Urol Clin North Am, 2008. 35: 211.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18423241/
. Brindley, G.S. Reflex ejaculation under vibratory stimulation in paraplegic men. Paraplegia, 1981. 19: 299.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7279433/
. Schatte Edward, C., et al. Treatment of infertility due to anejaculation in the male with electroejaculation and intracytoplasmic sperm injection. J Urol, 2000. 163: 1717.
+
https://www.auajournals.org/doi/abs/10.1016/S0022-5347%2805%2967527-1
. Esteves, S.C., et al. An update on sperm retrieval techniques for azoospermic males. Clinics (Sao Paulo), 2013. 68 Suppl 1: 99.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23503959/
. Maurer, C.A., et al. Total mesorectal excision preserves male genital function compared with conventional rectal cancer surgery. Br J Surg, 2001. 88: 1501.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11683749/
. Parnham, A., et al. Retrograde ejaculation, painful ejaculation and hematospermia. Transl Androl Urol, 2016. 5: 592.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27652230/
. Edwards, A. Chronic disease of the colliculus seminalis. Brit Med J, 1909. 2: 1672.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20764794
. Grosse, A.B. Remarks on Impotentia Cocundi and Sexual Neurasthenia and Their Treatment. California State J Med, 1911. 9: 25.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18735133/
. Irwin, W.K. Pain in genito-urinary affections: Its Variations and their Interpretation. Brit Med J, 1922. 2: 457.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20770853
. Tran, C.N., et al. Sexual dysfunction in chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. World J Urol, 2013. 31: 741.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23579441/
. Kleinberg, L., et al. Treatment-related symptoms during the first year following transperineal 125I prostate implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994. 28: 985.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8138452/
. Walz, J., et al. Ejaculatory disorders may affect screening for prostate cancer. J Urol, 2007. 178: 232.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17499807/
. Koeman, M., et al. Orgasm after radical prostatectomy. British J Urol, 1996. 77: 861.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8705222/
. Matsushita, K., et al. The evolution of orgasmic pain (dysorgasmia) following radical prostatectomy. J Sex Med, 2012. 9: 1454.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22458302/
. Merrick, G.S., et al. Short-term sexual function after prostate brachytherapy. Int J Cancer, 2001. 96: 313.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11582584/
. Butler, J.D., et al. Painful ejaculation after inguinal hernia repair. J Royal Soc Med, 1998. 91: 432.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9816362/
. Aizenberg, D., et al. Painful ejaculation associated with antidepressants in four patients. J Clin Psych, 1991.52: 461.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1744063/
. Kulik, F.A., et al. Case report of painful ejaculation as a side effect of amoxapine. Am J Psych, 1982. 139: 234.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7055299/
. Michael, A. Venlafaxine-induced painful ejaculation. Br J Psychiatry, 2000. 177: 282.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11040898/
. Lange, W.R., et al. Can ciguatera be a sexually transmitted disease? J Toxicol Clin Toxicol, 1989. 27: 193.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2810444/
. Senthilkumaran, S., et al. Painful ejaculation. Something fishy. Saudi Med J, 2010. 31: 451.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20383428/
. Kaplan, H.S. Post-ejaculatory pain syndrome. J Sex Marital Ther, 1993. 19: 91.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8336348/
. Demyttenaere, K., et al. Painful ejaculation and urinary hesitancy in association with antidepressant therapy: relief with tamsulosin. Eur Neuropsychopharmacol, 2002. 12: 337.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12126873/
. Jordi, P., et al. Management of ejaculation pain with topiramate: a case report. Clin J Pain, 2004. 20: 368.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15322446/
. Cornel, E.B., et al. The effect of biofeedback physical therapy in men with Chronic Pelvic Pain Syndrome Type III. Eur Urol, 2005. 47: 607.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15826751
. Tuhkanen, K., et al. Sexual function of LUTS patients before and after neodymium laser prostatectomy and transurethral resection of prostate. A prospective, randomized trial. Urologia Internationalis, 2004. 73: 137.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15331898/
. Krause, W. Transurethral resection of the ejaculatory ducts for treating ejaculatory symptoms. BJU international, 2005. 96: 1145.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16225549/
. Giuliano, F., et al. Physiology of ejaculation: emphasis on serotonergic control. Eur Urol, 2005. 48: 408.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15996810/
. Proctor, K.G., et al. The effect of sympathomimetic drugs on post-lymphadenectomy aspermia. J Urol, 1983.129: 837.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6842716
. Gilja, I., et al. Retrograde ejaculation and loss of emission: possibilities of conservative treatment. Eur Urol, 1994. 25: 226.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8200405
. Hotchkiss, R.S., et al. Artificial insemination with semen recovered from the bladder. Feril Steril, 1954. 6: 37.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13220644/
. Templeton, A., et al. Successful circumvention of retrograde ejaculation in an infertile diabetic man. Case report. Br J Obstet Gynaecol, 1982.89: 1064.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7171519/
. Crich, J.P., et al. Infertility in men with retrograde ejaculation: the action of urine on sperm motility, and a simple method for achieving antegrade ejaculation. Feril Steril, 1978. 30: 572.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/720646
. Jenkins, L.C., et al. Delayed orgasm and anorgasmia. Feril Steril, 2015.104: 1082.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26439762/
. Calabr , R.S., et al. Anorgasmia during pregabalin add-on therapy for partial seizures. Epileptic Disord, 2013. 15: 358.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23906723/
. McMahon, C.G., et al. Standard operating procedures in the disorders of orgasm and ejaculation. The J Sex Med, 2013. 10: 204.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22970767/
. McCormick, S., et al. Reversal of fluoxetine-induced anorgasmia by cyproheptadine in two patients. J Clin Psych, 1990. 51: 383.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2211550/
. Balon, R. Intermittent amantadine for fluoxetine-induced anorgasmia. J Sex Marital Ther, 1996. 22: 290.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9018655/
. Balogh, S., et al. Treatment of fluoxetine-induced anorgasmia with amantadine. J Clin Psych, 1992. 53: 212.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1607353/
. Price, J., et al. Treatment of clomipramine-induced anorgasmia with yohimbine: a case report. J Clin Psych, 1990. 51: 32.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2295589/
. Jacobsen, F.M. Fluoxetine-induced sexual dysfunction and an open trial of yohimbine. J Clin Psych, 1992.53: 119.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1564046/
. Ashton, A.K., et al. Bupropion as an antidote for serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction. J Clin Psych, 1998. 59: 112.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9541153/
. Kumar, P., et al. Haematospermia - a systematic review. Ann R Coll Surg Engl, 2006. 88: 339.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16834849/
. Ahmad, I., et al. Hemospermia. J Urol, 2007. 177: 1613.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17437771/
. Efesoy, O., et al. Hematospermia is rarely related to genitourinary cancer: lessons learned from 15 years of experience with 342 cases. Int J Impot Res, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32704074/
. Akhter, W., et al. Should every patient with hematospermia be investigated? A critical review. Central European J Urol, 2013. 66: 79.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24758999/
. Hosseinzadeh, K., et al. ACR Appropriateness Criteria((R)) Hematospermia. J Am Coll Radiol, 2017. 14: S154.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28473071/
. Bhaduri, S., et al. Haematospermia associated with malignant hypertension. Sexually Transmitted Infections, 1999. 75: 200.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10448405/
. Close, C.F., et al. The association between haemospermia and severe hypertension. Postgrad Med J, 1991. 67: 157.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2041846/
. Bamberger, E., et al. Detection of sexually transmitted pathogens in patients with hematospermia. Israel Med Ass J: IMAJ, 2005. 7: 224.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15849869/
. Munkel witz, R., et al. Current perspectives on hematospermia: a review. J Androl, 1997. 18: 6.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9089062/
. Cho, I.R., et al. Magnetic resonance imaging in hemospermia. J Urol, 1997. 157: 258.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8976266
. Lencioni, R., et al. Endorectal coil MR imaging findings in hemospermia. Magma (New York, N.Y.), 1999. 8: 91.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10456371/
. Li, Y.-F., et al. Imaging diagnosis, transurethral endoscopic observation, and management of 43 cases of persistent and refractory hematospermia. J Androl, 2012. 33: 906.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22323622/
. Cui, Z.-Q., et al. [Transurethral seminal vesiculoscopy combined with finasteride for recurrent hematospermia]. Zhonghua Nan Ke Xue, 2014. 20:536.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25029861/
. Liu, Z.-Y., et al. Transurethral seminal vesiculoscopy in the diagnosis and treatment of persistent or recurrent hemospermia: a single-institution experience. Asian J Androl, 2009. 11: 566.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19701221/
. Xing, C., et al. Prospective trial comparing transrectal ultrasonography and transurethral seminal vesiculoscopy for persistent hematospermia. Int J Urol, 2012. 19: 437.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22221075/
. Lowell, D.M., et al. Melanospermia: a hitherto undescribed entity. J Urol, 1966. 95: 407.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5906009/
. Smith, G.W., et al. Melanospermia: an unusual presentation of malignant melanoma. J Urol, 1973. 110: 314.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4725737/
. Manohar, T., et al. Transrectal ultrasound- and fluoroscopic-assisted transurethral incision of ejaculatory ducts: a problem-solving approach to nonmalignant hematospermia due to ejaculatory duct obstruction. J Endourol, 2008. 22: 1531.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18690817/
. Fuse, H., et al. Transurethral incision for hematospermia caused by ejaculatory duct obstruction. Archives of Andrology, 2003. 49: 433.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1455325/
. Mittal, P.K., et al. Hematospermia Evaluation at MR Imaging. Radiographics, 2016. 36: 1373.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27517360/
. Suh, Y., et al. Etiologic classification, evaluation, and management of hematospermia. Transl Androl Urol, 2017. 6: 959.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29184797/
. WHO, International statistical classification of diseases and related health problems. Vol. 1. 2004.
+
https://apps.who.int/iris/handle/10665/246208
. McCabe, M.P., et al. Definitions of Sexual Dysfunctions in Women and Men: A Consensus Statement From the Fourth International Consultation on Sexual Medicine 2015. J Sex Med, 2016. 13: 135.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26953828/
. Meissner, V.H., et al. Factors Associated with Low Sexual Desire in 45-Year-Old Men: Findings from the German Male Sex-Study. J Sex Med, 2019. 16: 981.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31196838/
. Levine, S.B. The nature of sexual desire: a clinician’s perspective. Arch Sex Behav, 2003. 32: 279.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12807300/
. Rubio-Aurioles, E., et al. Standard operational procedures for low sexual desire in men. J Sex Med, 2013. 10: 94.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22971157/
. Nimbi, F.M., et al. Male Sexual Desire: An Overview of Biological, Psychological, Sexual, Relational, and Cultural Factors Influencing Desire. Sex Med Rev, 2020. 8: 59.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30803921/
. Carvalho, J., et al. Predictors of men’s sexual desire: the role of psychological, cognitive-emotional, relational, and medical factors. J Sex Res, 2011. 48: 254.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20191421/
. Carvalho, J., et al. Gender issues and sexual desire: the role of emotional and relationship variables. J Sex Med, 2010. 7: 2469.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20102479/
. Vowels, L.M., et al. Uncovering the Most Important Factors for Predicting Sexual Desire Using Explainable Machine Learning. J Sex Med, 2021. 18: 1198.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34183292/
. Mark, K.P., et al. Maintaining Sexual Desire in Long-Term Relationships: A Systematic Review and Conceptual Model. J Sex Res, 2018. 55: 563.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29521522/
. Deziel, J., et al. Anxiety, Dispositional Mindfulness, and Sexual Desire in Men Consulting in Clinical Sexology: A Mediational Model. J Sex Marital Ther, 2018. 44: 513.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29281564/
. Dewitte, M., et al. Sexual Desire Discrepancy: A Position Statement of the European Society for Sexual Medicine. Sex Med, 2020. 8: 121.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32192965/
. Zitzmann, M., et al. Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91: 4335.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16926258/
. Meuleman, E.J., et al. Hypoactive sexual desire disorder: an underestimated condition in men. BJU Int, 2005. 95: 291.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15679780/
. Dei, M., et al. Sex steroids and libido. Eur J Contracept Reprod Health Care, 1997. 2: 253.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9678082/
. Spector, I.P., et al. The sexual desire inventory: development, factor structure, and evidence of reliability. J Sex Marital Ther, 1996. 22:175.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8880651/
. Kennedy, S.H., et al. Sexual dysfunction before antidepressant therapy in major depression. J Affect Disord, 1999. 56: 201.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10701478/
. Isidori, A.M., et al. Effects of testosterone on sexual function in men: results of a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf), 2005. 63: 381.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16181230/
. Corona, G., et al. Effect of hyperprolactinemia in male patients consulting for sexual dysfunction. J Sex Med, 2007. 4: 1485.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17655655/
. Nobre, P.J., et al., Principles and Practice of Sex Therapy: Sixth Edition - Low sexual desire in men., ed. Kathryn S. K. Hall. & Y.M. Binik. 2020, New York.
. Jannini, E.A., et al. Couplepause: A New Paradigm in Treating Sexual Dysfunction During Menopause and Andropause. Sex Med Rev, 2018. 6: 384.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371146/
. Wang, A.T., et al. Treatment of hyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev, 2012. 1: 33.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22828169/
. Cuijpers, P., et al. The contribution of active medication to combined treatments of psychotherapy and pharmacotherapy for adult depression: a meta-analysis. Acta Psychiatr Scand, 2010. 121: 415.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19922522/
. Yachia, D., et al. The incidence of congenital penile curvature. J Urol, 1993. 150: 1478.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8411431/
. Montag, S., et al. Abnormalities of penile curvature: chordee and penile torsion. Sci World J, 2011. 11: 1470.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21805016/
. Baskin, L.S., et al. Penile curvature. Urology, 1996. 48:347.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8804484/
. Menon, V., et al. Do adult men with untreated ventral penile curvature have adverse outcomes? J Pediatr Urol, 2016. 12: 31.e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26776946/
. Hayashi, Y., et al. Can spongioplasty prevent fistula formation and correct penile curvature in TIP urethroplasty for hypospadias? Urology, 2013. 81: 1330.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23453651/
. Akbulut, F., et al. Neurovascular bundle dissection for Nesbit procedure in congenital penile curvature patients: Medial or lateral? Asian J Androl, 2014. 16: 442.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24625879
. Alei, G., et al. New surgical technique for ventral penile curvature without circumcision. BJU International, 2014. 113: 968.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25035866
. Bhat, A., et al. Correlation of severity of penile torsion with type of hypospadias & ventral penile curvature and their management. African J Urol, 2015. 21: 111.
+
https://www.researchgate.net/publication/275059147/
. Cantoro, U., et al. Plication corporoplasty for congenital penile curvature: our results with long-term follow-up. Int Urol Nephrol, 2014. 46: 1741.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24818593/
. Chung, P.H., et al. Dorsal plication without degloving is safe and effective for correcting ventral penile deformities. Urology, 2014. 84: 1228.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25443939/
. Golomb, D., et al. Long-term Results of Ventral Penile Curvature Repair in Childhood. Urology, 2018. 112: 161.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29051007/
. Perdzynski, W., et al. Three anatomical levels: Possibilities to decrease invasiveness of reconstructive surgery for congenital penile curvature. Central European J Urol, 2017. 70: 280.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29104792/
. Schlomer, B.J. Correction of Residual Ventral Penile Curvature After Division of the Urethral Plate in the First Stage of a 2-Stage Proximal Hypospadias Repair. Curr Urol Rep, 2017. 18: 13.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28213855/
. Seo, S., et al. Correction of penile ventral curvature in patients with minor or no hypospadias: a single surgeon’s experience of 43 cases. Pediatr Surg Int, 2016. 32: 975.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27488311/
. Shaeer, O., et al. Shaeer’s Corporal Rotation III: Shortening-Free Correction of Congenital Penile Curvature - The Noncorporotomy Technique. Eur Urol, 2016. 69: 129.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26298209/
. Shaeer, O. Shaeer’s corporal rotation for length-preserving correction of penile curvature: modifications and 3-year experience. J Sex Med, 2008. 5: 2716.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18624969/
. Shaeer, O. Trans-corporal incision of Peyronie’s plaques. J Sex Med, 2011. 8: 589.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20955315/
. Shaeer, O. Shaeer’s Corporal Rotation. J Sex Med, 2010. 7:16.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092460/
. Chung, E., et al. Prevalence of penile curvature: a population-based cross-sectional study in metropolitan and rural cities in Australia. BJU International, 2018. 122: 42.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30387224/
. Arafa, M., et al. The prevalence of Peyronie’s disease in diabetic patients with erectile dysfunction. Int J Impot Res, 2007. 19:213.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16915304/
. Kumar, B., et al. A clinico-aetiological and ultrasonographic study of Peyronie’s disease. Sex Health, 2006. 3: 113.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16800397/
. La Pera, G., et al. Peyronie’s disease: prevalence and association with cigarette smoking. A multicenter population-based study in men aged 50-69 years. Eur Urol, 2001. 40: 525.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11752860/
. Lindsay, M.B., et al. The incidence of Peyronie’s disease in Rochester, Minnesota, 1950 through 1984. J Urol, 1991. 146: 1007.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1895413/
. Mulhall, J.P., et al. Subjective and objective analysis of the prevalence of Peyronie’s disease in a population of men presenting for prostate cancer screening. J Urol, 2004. 171: 2350.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15126819/
. Rhoden, E.L., et al. Prevalence of Peyronie’s disease in men over 50-y-old from Southern Brazil. Int J Impot Res, 2001. 13: 291.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890516/
. Schwarzer, U., et al. The prevalence of Peyronie’s disease: results of a large survey. BJU Int, 2001. 88: 727.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890244/
. Sommer, F., et al. Epidemiology of Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2002. 14: 379.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12454689/
. Kadioglu, A., et al. A Population-Based Study of Peyronie’s Disease in Turkey: Prevalence and Related Comorbidities. Sex Med, 2020.8: 679.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33243422/
. Segundo, A., et al. Prevalence, Risk Factors, and Erectile Dysfunction Associated With Peyronie’s Disease Among Men Seeking Urological Care. Sex Med, 2020. 8: 230.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32007472/
. Stuntz, M., et al. The Prevalence of Peyronie’s Disease in the United States: A Population-Based Study. PLoS One, 2016. 11: e0150157.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26907743/
. Tefekli, A., et al. Peyronie’s disease in men under age 40: characteristics and outcome. Int J Impot Res, 2001.13: 18.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11313836/
. Levine, L.A., et al. Peyronie disease in younger men: characteristics and treatment results. J Androl, 2003.24: 27.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12514077/
. Devine, C.J., Jr., et al. Proposal: trauma as the cause of the Peyronie’s lesion. J Urol, 1997. 157: 285.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8976281/
. Gonzalez-Cadavid, N.F., et al. Mechanisms of Disease: new insights into the cellular and molecular pathology of Peyronie’s disease. Nat Clin Pract Urol, 2005. 2: 291.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16474811/
. Jarow, J.P., et al. Penile trauma: an etiologic factor in Peyronie’s disease and erectile dysfunction. J Urol, 1997. 158: 1388.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9302127/
. Herati, A.S., et al. The Genetic Basis of Peyronie Disease: A Review. Sex Med Rev, 2016. 4: 85.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27872008/
. Gabrielsen, J.S. Peyronie’s disease: is it genetic or not? Transl Androl Urol, 2020. 9: S262.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32257867/
. Ventimiglia, E., et al. Peyronie’s disease and autoimmunity-a real-life clinical study and comprehensive review. J Sex Med, 2015. 12: 1062.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25630575/
. Kadioglu, A., et al. A retrospective review of 307 men with Peyronie’s disease. J Urol, 2002. 168: 1075.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12187226/
. Rhoden, E.L., et al. A cross-sectional study for the analysis of clinical, sexual and laboratory conditions associated to Peyronie’s disease. J Sex Med, 2010. 7: 1529.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19912489/
. Cavallini, G., et al. Association between Peyronie disease and low serum testosterone levels: detection and therapeutic considerations. J Androl, 2012. 33: 381.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21719695/
. Bjekic, M.D., et al. Risk factors for Peyronie’s disease: a case-control study. BJU Int, 2006. 97: 570.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16469028/
. Carrieri, M.P., et al. A case-control study on risk factors for Peyronie’s disease. J Clin Epidemiol, 1998. 51: 511.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9636000/
. Deveci, S., et al. Defining the clinical characteristics of Peyronie’s disease in young men. J Sex Med, 2007. 4: 485.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17081219/
. Shindel, A.W., et al. Prevalence of Peyronie’s Disease-Like Symptoms in Men Presenting With Dupuytren Contractures. Sex Med, 2017.5: e135.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28676223/
. Mohede, D.C.J., et al. Prevalence of Peyronie and Ledderhose Diseases in a Series of 730 Patients with Dupuytren Disease. Plast Reconstr Surg, 2020. 145: 978.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32221218/
. Ralph, D., et al. The management of Peyronie’s disease: evidence-based 2010 guidelines. J Sex Med, 2010. 7: 2359.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497306/
. Gelbard, M.K., et al. The natural history of Peyronie’s disease. J Urol, 1990. 144: 1376.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2231932/
. Mulhall, J.P., et al. An analysis of the natural history of Peyronie’s disease. J Urol, 2006. 175: 2115.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16697815/
. Berookhim, B.M., et al. Deformity stabilization and improvement in men with untreated Peyronie’s disease. BJU Int, 2014. 113: 133.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24053665/
. Pryor, J.P., et al. Clinical presentations of Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2002. 14: 414.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12454695/
. Nelson, C.J., et al. The chronology of depression and distress in men with Peyronie’s disease. J Sex Med, 2008. 5: 1985.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18554257/
. Hellstrom, W.J., et al. Bother and distress associated with Peyronie’s disease: validation of the Peyronie’s disease questionnaire. J Urol, 2013. 190: 627.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23376705/
. Russo, G.I., et al. Clinical Efficacy of Injection and Mechanical Therapy for Peyronie’s Disease: A Systematic Review of the Literature. Eur Urol, 2018. 74: 767.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30237020/
. Masterson, T.A., et al. Characteristics predictive of response to collagenase clostridium histolyticum for Peyronie’s disease: a review of the literature. World J Urol, 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31250098/
. Chung, E., et al. Evidence-Based Management Guidelines on Peyronie’s Disease. J Sex Med, 2016. 13: 905.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27215686/
. Bekos, A., et al. The natural history of Peyronie’s disease: an ultrasonography-based study. Eur Urol, 2008. 53: 644.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17673362/
. Greenfield, J.M., et al. Factors affecting the loss of length associated with tunica albuginea plication for correction of penile curvature. J Urol, 2006. 175: 238.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16406919/
. Liguori, G., et al. Objective measurements of the penile angulation are significantly different than self-estimated magnitude among patients with penile curvature. Int Braz J, 2018. 44: 555.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29570261/
. Habous, M., et al. Outcomes of variation in technique and variation in accuracy of measurement in penile length measurement. Int J Impot Res, 2018. 30: 21.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29180797/
. Levine, L.A., et al. Establishing a standardized evaluation of the man with Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2003. 15 Suppl 5: S103.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14551586/
. Ozmez, A., et al. The Effectiveness of 3-D Computed Tomography in the Evaluation of Penile Deformities in Patients With Peyronie’s Disease: A Pilot Study. Sex Med, 2019. 7: 311.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324507/
. Hauck, E.W., et al. Diagnostic value of magnetic resonance imaging in Peyronie’s disease--a comparison both with palpation and ultrasound in the evaluation of plaque formation. Eur Urol, 2003. 43:293.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12600434/
. Nguyen, H.M.T., et al. Safety and Efficacy of Collagenase Clostridium histolyticum in the Treatment of Acute-Phase Peyronie’s Disease. J Sex Med, 2017. 14: 1220.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874331/
. Gholami, S.S., et al. Peyronie’s disease: a review. J Urol, 2003. 169: 1234.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12629334/
. Kadioglu, A., et al. Color Doppler ultrasound assessment of penile vascular system in men with Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2000. 12: 263.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11424963/
. Dean, R.C., et al. Physiology of penile erection and pathophysiology of erectile dysfunction. Urol Clin North Am, 2005. 32:379.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16291031/
. McCauley, J.F., et al. Diagnostic utility of penile ultrasound in Peyronie’s disease. World J Urol, 2020. 38: 263.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31606787/
. Porst, H., et al. Standards for clinical trials in male sexual dysfunctions. J Sex Med, 2010. 7: 414.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092447/
. Muller, A., et al. Peyronie’s disease intervention trials: methodological challenges and issues. J Sex Med, 2009. 6: 848.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19138374/
. Nehra, A., et al. Peyronie’s Disease: AUA Guideline. J Urol, 2015. 194: 745.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26066402/
. Bella, A.J., et al. 2018 Canadian Urological Association guideline for Peyronie’s disease and congenital penile curvature. Can Urol Assoc J, 2018. 12: E197.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29792593/
. Dahm, P., et al. Moving from Consensus-to Evidence-Based Clinical Practice Guidelines for Peyronie’s Disease. J Sex Med, 2017. 14: 170.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28065352/
. Safarinejad, M.R., et al. A double-blind placebo-controlled study of the efficacy and safety of pentoxifylline in early chronic Peyronie’s disease. BJU Int, 2010. 106: 240.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19863517/
. Safarinejad, M.R., et al. Retraction statement: A double-blind placebo-controlled study of the efficacy and safety of pentoxifylline in early chronic Peyronie’s disease. BJU Int, 2015. 115: E10.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25830185/
. Ferrini, M.G., et al. Effects of long-term vardenafil treatment on the development of fibrotic plaques in a rat model of Peyronie’s disease. BJU Int, 2006. 97: 625.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16469038/
. Valente, E.G., et al. L-arginine and phosphodiesterase (PDE) inhibitors counteract fibrosis in the Peyronie’s fibrotic plaque and related fibroblast cultures. Nitric Oxide, 2003. 9: 229.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14996430/
. Ilg, M.M., et al. Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors and Selective Estrogen Receptor Modulators Can Prevent But Not Reverse Myofibroblast Transformation in Peyronie’s Disease. J Sex Med, 2020. 17:1848.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32771352/
. Chung, E., et al. The role of PDE5 inhibitors in penile septal scar remodeling: assessment of clinical and radiological outcomes. J Sex Med, 2011. 8: 1472.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21324095/
. Ozturk, U., et al. Effects of sildenafil treatment on patients with Peyronie’s disease and erectile dysfunction. Ir J Med Sci, 2014. 183: 449.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24190613/
. Mulhall, J.P., et al. Peyronie’s disease cell culture models: phenotypic, genotypic and functional analyses. Int J Impot Res, 2002. 14: 397.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12454692/
. Roth, M., et al. Ca2+ channel blockers modulate metabolism of collagens within the extracellular matrix. Proc Natl Acad Sci U S A, 1996. 93: 5478.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8643600/
. Favilla, V., et al. Evaluation of intralesional injection of hyaluronic acid compared with verapamil in Peyronie’s disease: preliminary results from a prospective, double-blinded, randomized study. Andrology, 2017. 5: 771.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28718527/
. Abern, M.R., et al. Combination of penile traction, intralesional verapamil, and oral therapies for Peyronie’s disease. J Sex Med, 2012. 9: 288.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22024053/
. Rehman, J., et al. Use of intralesional verapamil to dissolve Peyronie’s disease plaque: a long-term single-blind study. Urology, 1998. 51: 620.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9586617/
. Soh, J., et al. Nicardipine vs. saline injection as treatment for Peyronie’s disease: a prospective, randomized, single-blind trial. J Sex Med, 2010. 7: 3743.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20584114/
. Toscano, L., Jr., et al. A prospective, randomized, single-blind study comparing intraplaque injection of thiocolchicine and verapamil in Peyronie’s Disease: a pilot study. Int Braz J Urol, 2016. 42: 1005.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24893912/
. Shirazi, M., et al. Effect of intralesional verapamil for treatment of Peyronie’s disease: a randomized single-blind, placebo-controlled study. Int Urol Nephrol, 2009. 41: 467.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19199072/
. Gelbard, M.K., et al. The use of collagenase in the treatment of Peyronie’s disease. J Urol, 1985. 134: 280.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2991611/
. Ehrlich, H.P. Scar contracture: cellular and connective tissue aspects in Peyronie’s disease. J Urol, 1997. 157: 316.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8976288/
. Gelbard, M.K., et al. Collagenase versus placebo in the treatment of Peyronie’s disease: a doubleblind study. J Urol, 1993. 149:56.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8417217/
. Jordan, G.H. The use of intralesional clostridial collagenase injection therapy for Peyronie’s disease: a prospective, single-center, non-placebo-controlled study. J Sex Med, 2008. 5: 180.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18173766/
. EMA, Assessement Report - Xiapex (Collagenase Clostridium Histolyticum). 2014.
+
https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/xiapex-h-c-2048-ii-0044-eparassessment – report-variation_en.pdf
. Russo, G.I., et al. Comparative Effectiveness of Intralesional Therapy for Peyronie’s Disease in Controlled Clinical Studies: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. J Sex Med, 2019. 16: 289.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30692028/
. Lipshultz, L.I., et al. Clinical efficacy of collagenase Clostridium histolyticum in the treatment of Peyronie’s disease by subgroup: results from two large, double-blind, randomized, placebocontrolled, phase III studies. BJU Int, 2015. 116: 650.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25711400/
. Gelbard, M., et al. Clinical efficacy, safety and tolerability of collagenase clostridium histolyticum for the treatment of peyronie disease in 2 large double-blind, randomized, placebo controlled phase 3 studies. J Urol, 2013. 190: 199.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23376148/
. Levine, L.A., et al. Clinical safety and effectiveness of collagenase clostridium histolyticum injection in patients with Peyronie’s disease: a phase 3 open-label study. J Sex Med, 2015. 12:248.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25388099/
. Ziegelmann, M.J., et al. Restoration of Penile Function and Patient Satisfaction with Intralesional Collagenase Clostridium Histolyticum Injection for Peyronie’s Disease. J Urol, 2016. 195: 1051.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26476353/
. Yang, K.K., et al. Peyronie’s Disease and Injectable Collagenase Clostridium histolyticum: Safety, Efficacy, and Improvements in Subjective Symptoms. Urology, 2016. 94: 143.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27211926/
. Anaissie, J., et al. Impact of Number of Cycles of Collagenase Clostridium Histolyticum on Outcomes in Patients With Peyronie’s Disease. Urology, 2017. 100: 125.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27816605/
. Abdel Raheem, A., et al. Safety and effectiveness of collagenase clostridium histolyticum in the treatment of Peyronie’s disease using a new modified shortened protocol. BJU Int, 2017. 120:717.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28612401/
. Capece, M., et al. Collagenase clostridium histolyticum for the treatment of Peyronie’s disease: a prospective Italian multicentric study. Andrology, 2018. 6: 564.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29733116/
. Cocci, A., et al. Predictors of treatment success after collagenase Clostridium histolyticum injection for Peyronie’s disease: development of a nomogram from a multicentre single-arm, non-placebo controlled clinical study. BJU Int, 2018. 122: 680.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29791971/
. Carson, C.C., 3rd, et al. Analysis of the clinical safety of intralesional injection of collagenase Clostridium histolyticum (CCH) for adults with Peyronie’s disease (PD). BJU Int, 2015. 116: 815.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25818264/
. El-Khatib, F.M., et al. Management of Peyronie’s disease with collagenase Clostridium histolyticum in the acute phase. World J Urol, 2020. 38: 299.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31093703/
. Cocci, A., et al. Efficacy of Collagenase Clostridium histolyticum (Xiapex( )) in Patients with the Acute Phase of Peyronie’s Disease. Clin Drug Investig, 2020. 40: 583.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32342279/
. Nguyen, H.M.T., et al. Safety and Efficacy of Collagenase Clostridium histolyticum in the Treatment of Acute Phase Peyronie’s Disease: A Multi-institutional Analysis. Urology, 2020. 145: 147.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32777367/
. Duncan, M.R., et al. Regulation of the proliferation and biosynthetic activities of cultured human Peyronie’s disease fibroblasts by interferons-alpha, -beta and -gamma. Scand J Urol Nephrol, 1991. 25:89.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1651559/
. Hellstrom, W.J., et al. Single-blind, multicenter, placebo controlled, parallel study to assess the safety and efficacy of intralesional interferon alpha-2B for minimally invasive treatment for Peyronie’s disease. J Urol, 2006. 176: 394.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16753449/
. Kendirci, M., et al. The impact of intralesional interferon alpha-2b injection therapy on penile hemodynamics in men with Peyronie’s disease. J Sex Med, 2005. 2: 709.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422829/
. Stewart, C.A., et al. Intralesional Injection of Interferon-alpha2b Improves Penile Curvature in Men with Peyronie’s Disease Independent of Plaque Location. J Urol, 2015. 194: 1704.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26144333/
. Cipollone, G., et al. [Betamethasone versus placebo in Peyronie’s disease]. Arch Ital Urol Androl, 1998. 70: 165.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9823662/
. Desanctis, P.N., et al. Steroid injection therapy for Peyronie’s disease: a 10-year summary and review of 38 cases. J Urol,. 97: 114.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6016195/
. Gennaro, R., et al. Intralesional hyaluronic acid: an innovative treatment for Peyronie’s disease. Int Urol Nephrol, 2015. 47:.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26257044/
. Zucchi, A., et al. Intralesional Injection of Hyaluronic Acid in Patients Affected With Peyronie’s Disease: Preliminary Results From a Prospective, Multicenter, Pilot Study. Sex Med, 2016. 4: e83.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26984291/
. Cocci, A., et al. Comparison of Intralesional Hyaluronic Acid vs. Verapamil for the Treatment of Acute Phase Peyronie’s Disease: A Prospective, Open-Label Non-Randomized Clinical Study. World J Mens Health, 2021. 39: 352.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32009312/
. Cai, T., et al. Oral Administration and Intralesional Injection of Hyaluronic Acid Versus Intralesional Injection Alone in Peyronie’s Disease: Results from a Phase III Study. World J Mens Health,. 39: 526.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33151042/
. Munoz-Rangel, C.A., et al. Minimally Invasive Therapy Using Intralesional OnabotulinumtoxinA in Peyronie’s Disease. Urol J, 2015.12: 2105.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25923158/
. Culha, M.G., et al. The Effect of Platelet-Rich Plasma on Peyronie’s Disease in Rat Model. Urol Int, 2019.102: 218.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30317233/
. Virag, R., et al. A New Treatment of Lapeyronie’s Disease by Local Injections of Plasma Rich Platelets (PRP) and Hyaluronic Acid. Preliminary Results. e-M moires de l’Acad mie Nationale de Chirurgie,. 13: 96. [No abstract available].
. Virag R, et al. Evaluation of the benefit of using a combination of autologous platelet rich-plasma and hyaluronic acid for the treatment of Peyronie’s disease. Sex Health Issues, 2017. 1: 1.
+
https://www.researchgate.net/publication/323214609
. Marcovici, I. PRP and Correction of Penile Curvature (Peyronie’s Disease). Am J Cosmetic Surg, 2019. 36: 117.
+
https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0748806818798280
. Notsek, M., et al. PO-01-083 Platelet-rich plasma therapy of Peyronie’s disease. The J Sex Med, 2019. 16: S70.
+
https://www.jsm.jsexmed.org/article/S1743-6095(19)30682-4/fulltext
. Montorsi, F., et al. Transdermal electromotive multi-drug administration for Peyronie’s disease: preliminary results. J Androl,. 21: 85.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10670523/
. Di Stasi, S.M., et al. Transdermal electromotive administration of verapamil and dexamethasone for Peyronie’s disease. BJU Int, 2003. 91: 825.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12780842/
. Greenfield, J.M., et al. Verapamil versus saline in electromotive drug administration for Peyronie’s disease: a double-blind, placebo controlled trial. J Urol, 2007. 177: 972.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17296390/
. Twidwell, J., et al. Topical treatment for acute phase Peyronie’s disease utilizing a new gel, H-100: a randomized, prospective, placebo-controlled pilot study. Int J Impot Res, 2016. 28:41.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26700214/
. Husain, J., et al. Extracorporeal shock wave therapy in the management of Peyronie’s disease: initial experience. BJU Int, 2000. 86:466.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10971273/
. Liu, T., et al. Cellular signaling pathways modulated by low-intensity extracorporeal shock wave therapy. Int J Impot Res, 2019.31: 170.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30670837/
. Palmieri, A., et al. A first prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial evaluating extracorporeal shock wave therapy for the treatment of Peyronie’s disease. Eur Urol, 2009. 56: 363.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19473751/
. Chitale, S., et al. Limited shock wave therapy vs sham treatment in men with Peyronie’s disease: results of a prospective randomized controlled double-blind trial. BJU Int, 2010. 106: 1352.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20438568/
. Palmieri, A., et al. Tadalafil once daily and extracorporeal shock wave therapy in the management of patients with Peyronie’s disease and erectile dysfunction: results from a prospective randomized trial. Int J Androl, 2012. 35: 190.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22085227/
. Hatzichristodoulou, G., et al. Extracorporeal shock wave therapy in Peyronie’s disease: results of a placebo-controlled, prospective, randomized, single-blind study. J Sex Med, 2013. 10: 2815.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23898925/
. Gao, L., et al. A meta-analysis of extracorporeal shock wave therapy for Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2016. 28: 161.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27250868/
. Gelbard, M. Myofibroblasts and mechanotransduction: do forces in the tunica albuginea contribute to Peyronie’s disease? J Sex Med, 2008. 5: 2974.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19090949/
. Chung, E., et al. Peyronie’s disease and mechanotransduction: an in vitro analysis of the cellular changes to Peyronie’s disease in a cell-culture strain system. J Sex Med, 2013. 10:.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23421851/
. Gontero, P., et al. Use of penile extender device in the treatment of penile curvature as a result of Peyronie’s disease. Results of a phase II prospective study. J Sex Med, 2009. 6: 558.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19138361/
. Levine, L.A., et al. Penile traction therapy for treatment of Peyronie’s disease: a single-center pilot study. J Sex Med, 2008. 5:.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18373527/
. Martinez-Salamanca, J.I., et al. Acute phase Peyronie’s disease management with traction device: a nonrandomized prospective controlled trial with ultrasound correlation. J Sex Med, 2014. 11: 506.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24261900/
. Wymer, K., et al. Comparative Cost-effectiveness of Surgery, Collagenase Clostridium Histolyticum, and Penile Traction Therapy in Men with Peyronie’s Disease in an Era of Effective Clinical Treatment. The J Sex Med, 2019. 16: 1421.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31351851/
. Ziegelmann, M., et al. Outcomes of a Novel Penile Traction Device in Men with Peyronie’s Disease: A Randomized, Single-Blind, Controlled Trial. J Urol, 2019. 202: 599.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30916626/
. Moncada, I., et al. Penile traction therapy with the new device ‘Penimaster PRO’ is effective and safe in the stable phase of Peyronie’s disease: a controlled multicentre study. BJU Int, 2019. 123:694.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30365247/
. Broderick, G.A., et al. The hemodynamics of vacuum constriction erections: assessment by color Doppler ultrasound. J Urol,. 147: 57.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1729552/
. Paulis, G., et al. Long-term multimodal therapy (verapamil associated with propolis, blueberry, vitamin E and local diclofenac) on patients with Peyronie’s disease (chronic inflammation of the tunica albuginea). Results of a controlled study. Inflamm Allergy Drug Targets,. 12: 403.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24304332/
. Raheem, A.A., et al. The role of vacuum pump therapy to mechanically straighten the penis in Peyronie’s disease. BJU international, 2010. 106: 1178.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20438558/
. Avant, R.A., et al. Penile Traction Therapy and Vacuum Erection Devices in Peyronie’s Disease. Sexual medicine reviews, 2019.7: 338.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29631979/
. Yafi, F.A., et al. The Effect of Duration of Penile Traction Therapy in Patients Undergoing Intralesional Injection Therapy for Peyronie’s Disease. J Urol, 2015. 194: 754.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25804087/
. Ziegelmann, M.J., et al. Clinical Experience With Penile Traction Therapy Among Men Undergoing Collagenase Clostridium histolyticum for Peyronie Disease. Urology, 2017. 104: 102.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28347795/
. Haney, N.M., et al. The Effect of Adjunct Mechanical Traction on Penile Length in Men Undergoing Primary Treatment for Peyronie’s Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Urology,. 122: 110.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30099127/
. Matsushita, K., et al. Concordance between patient and physician assessment of the magnitude of Peyronie’s disease curvature. J Sex Med, 2014. 11: 205.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24119178/
. Smith, J.F., et al. Peyronie’s disease: a critical appraisal of current diagnosis and treatment. Int J Impot Res, 2008. 20:445.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18650828/
. Kadioglu, A., et al. Current status of the surgical management of Peyronie’s disease. Nat Rev Urol, 2011. 8: 95.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21304544/
. Carson, C.C., et al. Outcomes of surgical treatment of Peyronie’s disease. BJU Int, 2014. 113: 704.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24219080/
. Taylor, F.L., et al. Surgical correction of Peyronie’s disease via tunica albuginea plication or partial plaque excision with pericardial graft: long-term follow up. J Sex Med, 2008. 5: 2221.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18637996/
. Langston, J.P., et al. Peyronie disease: plication or grafting. Urol Clin North Am, 2011. 38: 207.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21621087/
. Mulhall, J., et al. A surgical algorithm for men with combined Peyronie’s disease and erectile dysfunction: functional and satisfaction outcomes. J Sex Med, 2005. 2: 132.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422916/
. Zaid, U.B., et al. Surgical management of Peyronie’s disease. Curr Urol Rep, 2014. 15: 446.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25118854/
. Garaffa, G., et al. Circumcision is not mandatory in penile surgery. BJU Int, 2010. 105: 222.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19594732/
. Adibi, M., et al. Penile plication without degloving enables effective correction of complex Peyronie’s deformities. Urology,. 79: 831.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22365444/
. Clavell-Hernandez, J., et al. Penile Size Restoration With Nondegloving Approach for Peyronie’s Disease: Initial Experience. J Sex Med, 2018. 15: 1506.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30177471/
. Kendirci, M., et al. Critical analysis of surgery for Peyronie’s disease. Curr Opin Urol, 2004. 14: 381.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15626883/
. Nesbit, R.M. CONGENITAL CURVATURE OF THE PHALLUS: REPORT OF THREE CASES WITH DESCRIPTION OF CORRECTIVE OPERATION. J Urol, 1965. 93:230.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14260875/
. Pryor, J.P., et al. A new approach to the correction of the penile deformity in Peyronie’s disease. J Urol, 1979.122: 622.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/501814/
. Ralph, D.J., et al. The Nesbit operation for Peyronie’s disease: 16-year experience. J Urol, 1995. 154: 1362.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7658538/
. Savoca, G., et al. Straightening corporoplasty for Peyronie’s disease: a review of 218 patients with median follow-up of 89 months. Eur Urol, 2004. 46: 610.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15474271/
. Syed, A.H., et al. Nesbit procedure for disabling Peyronie’s curvature: a median follow-up of 84 months. Urology, 2003. 61: 999.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12736023/
. Rolle, L., et al. The Nesbit operation for penile curvature: an easy and effective technical modification. J Urol, 2005. 173: 171.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15592068/
. Pryor, J.P. Correction of penile curvature and Peyronie’s disease: why I prefer the Nesbit technique. Int J Impot Res, 1998. 10:129.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9647952/
. Rehman, J., et al. Results of surgical treatment for abnormal penile curvature: Peyronie’s disease and congenital deviation by modified Nesbit plication (tunical shaving and plication). J Urol, 1997. 157: 1288.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9120923/
. Kuehhas, F.E., et al. Superficial tunica albuginea excision, using geometric principles, for the correction of congenital penile curvature. BJU Int, 2012. 110: E949.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22788740/
. Vicini, P., et al. Geometrical modified nesbit corporoplasty to correct different types of penile curvature: description of the surgical procedure based on geometrical principles and long-term results. Int J Impot Res, 2016. 28: 209.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27511302/
. Schwarzer, J.U., et al. Tunica albuginea underlap--a new modification of the Nesbit procedure: description of the technique and preliminary results. J Sex Med, 2012. 9: 2970.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22925461/
. Cayan, S., et al. Comparison of Patient’s Satisfaction and Long-term Results of 2 Penile Plication Techniques: Lessons Learned From 387 Patients With Penile Curvature. Urology, 2019. 129: 106.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30954611/
. Lemberger, R.J., et al. Nesbit’s operation for Peyronie’s disease. Br J Urol, 1984. 56: 721.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6534497/
. Sassine, A.M., et al. Modified corporoplasty for penile curvature: 10 years’ experience. Urology, 1994. 44: 419.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8073558/
. Daitch, J.A., et al. Modified corporoplasty for penile curvature: long-term results and patient satisfaction. J Urol, 1999.162: 2006.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10569557/
. Licht, M.R., et al. Modified Nesbit procedure for the treatment of Peyronie’s disease: a comparative outcome analysis. J Urol,. 158: 460.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9224323/
. Yachia, D. Modified corporoplasty for the treatment of penile curvature. J Urol, 1990. 143: 80.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2294269/
. Lopes, I., et al. Penile corporoplasty with Yachia’s technique for Peyronie’s disease: Single center experience with 117 patients. Urol Ann, 2013. 5: 167.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24049379/
. Nooter, R.I., et al. Peyronie’s disease and congenital penile curvature: long-term results of operative treatment with the plication procedure. Br J Urol, 1994. 74: 497.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7820430/
. Klevmark, B., et al. Congenital and acquired curvature of the penis treated surgically by plication of the tunica albuginea. Br J Urol, 1994. 74: 501.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7820431/
. Kummerling, S., et al. Peyronie’s disease. Investigation of staging, erectile failure and operative management. Int Urol Nephrol, 1995. 27: 629.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8775049/
. Thiounn, N., et al. Corporeal plication for surgical correction of penile curvature. Experience with 60 patients. Eur Urol,. 33: 401.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9612685/
. Schultheiss, D., et al. Congenital and acquired penile deviation treated with the essed plication method. Eur Urol, 2000. 38: 167.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10895008/
. Chahal, R., et al. Corporal plication for penile curvature caused by Peyronie’s disease: the patients’ perspective. BJU Int, 2001.87: 352.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11251529/
. Cormio, L., et al. Tunica albuginea plication for the correction of penile curvature. Scand J Urol Nephrol, 2002. 36: 307.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12201925/
. van der Drift, D.G., et al. The plication procedure for penile curvature: surgical outcome and postoperative sexual functioning. Urol Int, 2002. 69: 120.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12187042/
. Van Der Horst, C., et al. Treatment of penile curvature with Essed-Schroder tunical plication: aspects of quality of life from the patients’ perspective. BJU Int, 2004. 93: 105.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14678379/
. Geertsen, U.A., et al. Peyronie curvature treated by plication of the penile fasciae. Br J Urol, 1996. 77: 733.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8689121/
. Kim, D.H., et al. Subjective patient-reported experiences after surgery for Peyronie’s disease: corporeal plication versus plaque incision with vein graft. Urology, 2008. 71: 698.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18387398/
. Cantoro, U., et al. Penile plication for Peyronie’s disease: our results with mean follow-up of 103 months on 89 patients. Int J Impot Res, 2014. 26: 156.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24572996/
. Iacono, F., et al. Tunical plication in the management of penile curvature due La Peyronie’s disease. Our experience on 47 cases. BMC Surg, 2012. 12 Suppl 1: S25.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23173735/
. Kadirov, R., et al. Penile Plication With or Without Degloving of the Penis Results in Similar Outcomes. Sex Med, 2017. 5: e142.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28711404/
. Hudak, S.J., et al. Favorable patient reported outcomes after penile plication for wide array of peyronie disease abnormalities. J Urol, 2013. 189: 1019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23017514/
. Reddy, R.S., et al. Plication for Severe Peyronie’s Deformities Has Similar Long-Term Outcomes to Milder Cases. J Sex Med,. 15: 1498.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30228083/
. Seveso, M., et al. Surgical correction of Peyronie’s disease via tunica albuginea plication: long-term follow-up. Andrology,. 6: 47.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29195031/
. Gholami, S.S., et al. Correction of penile curvature using the 16-dot plication technique: a review of 132 patients. J Urol, 2002.167: 2066.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11956440/
. Salem, E.A. Modified 16-Dot plication technique for correction of penile curvature: prevention of knot-related complications. Int J Impot Res, 2018. 30: 117.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29736012/
. Ismail, H.R., et al. Non-tensile tunica albuginea plication for the correction of penile curvature. Afr J Urol, 2009. 15:88.
+
https://afju.springeropen.com/articles/10.1007/s12301-009-0019-2
. Dalkin, B.L., et al. Venogenic impotence following dermal graft repair for Peyronie’s disease. J Urol, 1991. 146: 849.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1843616/
. Flores, S., et al. Erectile dysfunction after plaque incision and grafting: short-term assessment of incidence and predictors. J Sex Med, 2011. 8: 2031.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21595832/
. Devine, C.J., Jr., et al. Surgical treatment of Peyronie’s disease with a dermal graff. J Urol, 1974. 111: 44.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4273261/
. Garcia-Gomez, B., et al. Grafts for Peyronie’s disease: a comprehensive review. Andrology, 2018. 6: 117.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29266877/
. Terrier, J.E., et al. Penile Sensory Changes After Plaque Incision and Grafting Surgery for Peyronie’s Disease. The J Sex Med, 2018. 15: 1491.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30195564/
. Egydio, P.H., et al. A single relaxing incision to correct different types of penile curvature: surgical technique based on geometrical principles. BJU Int, 2004. 94: 1147.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15541152/
. De Rose, A.F., et al. Dermal graft surgery for Peyronie’s disease: Long term results at a 15 years follow-up. Arch Esp Urol, 2019. 72: 415.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31070138/
. Hicks, C.C., et al. Experience with the Horton-Devine dermal graft in the treatment of Peyronie’s disease. J Urol, 1978. 119:504.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/349174/
. Wild, R.M., et al. Dermal graft repair of Peyronie’s disease: survey of 50 patients. J Urol, 1979. 121: 47.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/366185/
. Alferez-Villalobos, C., et al. [Surgery of Peyronie’s disease using a skin graft]. Actas Urol Esp, 1981. 5: 105.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7023198/
. Austoni, E., et al. [Radical surgery and conservation of erection in Peyronie’s disease]. Arch Ital Urol Androl, 1995. 67: 359.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8589753/
. Kondas, J., et al. Plaque excision and dermal graft in the surgical treatment of plastic induration of the penis (Peyronie’s disease). Int Urol Nephrol, 1998. 30: 321.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9696341/
. Chun, J.L., et al. A comparison of dermal and cadaveric pericardial grafts in the modified Horton-Devine procedure for Peyronie’s disease. J Urol, 2001. 166: 185.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11435853/
. Irani, D., et al. Results of dermal patch graft in the treatment of Peyronie’s disease. Urol J, 2004. 1: 103.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17874395/
. Nikoobakht, M.R., et al. Management of Peyronie’s disease by dermal grafting. Urol J, 2004. 1: 99.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17874394/
. Kovac, J.R., et al. Surgical outcomes and patient satisfaction after dermal, pericardial, and small intestinal submucosal grafting for Peyronie’s disease. J Sex Med, 2007. 4: 1500.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17433088/
. Goyal, N.K., et al. Experience with plaque excision and dermal grafting in the surgical treatment of Peyronie’s disease. Singapore Med J, 2008. 49: 805.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18946615/
. Kim, E.D., et al. Long-term followup of treatment of Peyronie’s disease with plaque incision, carbon dioxide laser plaque ablation and placement of a deep dorsal vein patch graft. J Urol, 1995. 153: 1843.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7752331/
. El-Sakka, A.I., et al. Venous patch graft for Peyronie’s disease. Part II: outcome analysis. J Urol, 1998. 160: 2050.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9817321/
. Chalouhy, E., et al. Vein grafting of tunical incisions in the treatment of Peyronie’s disease. J Med Liban, 1998. 46: 251.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10349258/
. Arena, F., et al. Peyronie’s disease--incision and dorsal vein grafting combined with contralateral plication in straightening the penis. Scand J Urol Nephrol, 1999. 33: 181.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10452294/
. De Stefani, S., et al. Saphenous vein harvesting by ‘stripping’ technique and ‘W’-shaped patch covering after plaque incision in treatment of Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2000. 12:299.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11416831/
. Akkus, E., et al. Incision and venous patch graft in the surgical treatment of penile curvature in Peyronie’s disease. Eur Urol,. 40: 531.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11752861/
. Yurkanin, J.P., et al. Effect of incision and saphenous vein grafting for Peyronie’s disease on penile length and sexual satisfaction. J Urol, 2001. 166: 1769.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11586221/
. Adeniyi, A.A., et al. The Lue procedure: an analysis of the outcome in Peyronie’s disease. BJU Int, 2002. 89: 404.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11872033/
. Metin, A., et al. Plaque incision and venous patch grafting for Peyronie’s disease. Int Urol Nephrol, 2002. 34: 223.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12775100/
. Porena, M., et al. Peyronie’s disease: corporoplasty using saphenous vein patch graft. Urol Int, 2002. 68: 91.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11834897/
. Montorsi, F., et al. 1256: Five Year Followup of Plaque Incision and Vein Grafting for Peyronie’s Disease. J Urol, 2004. 171:331.
+
https://www.auajournals.org/doi/pdf/10.1016/S0022-5347%2818%2938481-7
. Kalsi, J., et al. The results of plaque incision and venous grafting (Lue procedure) to correct the penile deformity of Peyronie’s disease. BJU Int, 2005. 95: 1029.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15839925/
. Hsu, G.L., et al. Long-term results of autologous venous grafts for penile morphological reconstruction. J Androl, 2007. 28: 186.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16988328/
. Kadioglu, A., et al. Surgical treatment of Peyronie’s disease: a single center experience with 145 patients. Eur Urol, 2008.53: 432.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17467161/
. Wimpissinger, F., et al. 10 Years’ Plaque Incision and Vein Grafting for Peyronie’s Disease: Does Time Matter? J Sex Med, 2016. 13:120.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26755094/
. Kayigil, O., et al. The comparison of an acellular matrix graft with an autologous venous graft in the surgical treatment of Peyronie’s disease. Andrologia, 2019. 51: e13168.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30298592/
. Teloken, C., et al. Penile straightening with crural graft of the corpus cavernosum. J Urol, 2000. 164: 107.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10840434/
. Da Ros, C.T., et al. Long-term follow-up of penile curvature correction utilizing autologous albugineal crural graft. Int Braz J Urol, 2012. 38: 242.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22555030/
. Schwarzer, J.U., et al. Penile corporoplasty using tunica albuginea free graft from proximal corpus cavernosum: a new technique for treatment of penile curvature in Peyronie’s disease. Eur Urol, 2003.44: 720.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14644126/
. Das, S. Peyronie’s disease: excision and autografting with tunica vaginalis. J Urol, 1980. 124: 818.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7441830/
. O’Donnell, P.D. Results of surgical management of Peyronie’s disease. J Urol, 1992. 148: 1184.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1404633/
. Helal, M.A., et al. Tunica vaginalis flap for the management of disabling Peyronie’s disease: surgical technique, results, and complications. Urology, 1995. 46: 390.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7660515/
. Yuanyuan, M., et al. Testicular tunica vaginalis patch grafting for the treatment of Peyronie’s disease. Cell Biochem Biophys,. 71: 1117.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25486902/
. Liu, B., et al. Surgical treatment of Peyronie’s disease with autologous tunica vaginalis of testis. BMC Urol, 2016. 16: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26762220/
. Shioshvili, T.J., et al. The surgical treatment of Peyronie’s disease: replacement of plaque by free autograft of buccal mucosa. Eur Urol, 2005. 48: 129.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15967262/
. Liu, B., et al. [Replacement of plaque by buccal mucosa in the treatment of Peyronies disease: a report of 27 cases]. Zhonghua Nan Ke Xue, 2009. 15: 45.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19288749/
. Cormio, L., et al. Surgical treatment of Peyronie’s disease by plaque incision and grafting with buccal mucosa. Eur Urol, 2009. 55:.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19084325/
. Salem, E.A., et al. Lingual mucosal graft in treatment of Peyronie disease. Urology, 2014. 84: 1374.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25283703/
. Zucchi, A., et al. Corporoplasty using buccal mucosa graft in Peyronie disease: is it a first choice? Urology, 2015. 85: 679.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25582815/
. Molina-Escudero, R., et al. Cavernoplasty with oral mucosa graft for the surgical treatment of Peyronie’s disease. Actas Urol Esp,. 40: 328.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26874924/
. Fabiani, A., et al. Buccal mucosa is a promising graft in Peyronie’s disease surgery. Our experience and a brief literature review on autologous grafting materials. Arch Ital Urol Androl, 2016. 88: 115.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27377087/
. Collins, J.P. Experience with lyophilized human dura for treatment of Peyronie disease. Urology, 1988. 31: 379.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3363774/
. Sampaio, J.S., et al. Peyronie’s disease: surgical correction of 40 patients with relaxing incision and duramater graft. Eur Urol, 2002. 41: 551.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12074798/
. Leungwattanakij, S., et al. Long-term follow-up on use of pericardial graft in the surgical management of Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2001. 13: 183.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11525318/
. Levine, L.A., et al. Human cadaveric pericardial graft for the surgical correction of Peyronie’s disease. J Urol, 2003. 170: 2359.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14634416/
. Kalsi, J.S., et al. Plaque incision and fascia lata grafting in the surgical management of Peyronie’s disease. BJU Int, 2006. 98: 110.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16831154/
. Gelbard, M.K., et al. Expanding contractures of the tunica albuginea due to Peyronie’s disease with temporalis fascia free grafts. J Urol, 1991. 145: 772.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2005698/
. Kargi, E., et al. Relaxation incision and fascia lata grafting in the surgical correction of penile curvature in Peyronie’s disease. Plast Reconstr Surg, 2004. 113: 254.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14707644/
. Voytik-Harbin, S.L., et al. Identification of extractable growth factors from small intestinal submucosa. J Cell Biochem, 1997.67: 478.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9383707/
. Breyer, B.N., et al. Complications of porcine small intestine submucosa graft for Peyronie’s disease. J Urol, 2007. 177:589.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17222639/
. Knoll, L.D. Use of porcine small intestinal submucosal graft in the surgical management of tunical deficiencies with penile prosthetic surgery. Urology, 2002. 59: 758.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11992915/
. Lee, E.W., et al. Small intestinal submucosa for patch grafting after plaque incision in the treatment of Peyronie’s disease. Int Braz J Urol, 2008. 34: 191.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18462517/
. Staerman, F., et al. Medium-term follow-up of plaque incision and porcine small intestinal submucosal grafting for Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2010. 22: 343.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21124338/
. Chung, E., et al. Five-year follow-up of Peyronie’s graft surgery: outcomes and patient satisfaction. J Sex Med, 2011. 8: 594.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21054805/
. Cosentino, M., et al. Surgical treatment of Peyronie’s disease with small intestinal submucosa graft patch. Int J Impot Res,. 28: 106.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27030055/
. Morgado, A., et al. Penile lengthening with porcine small intestinal submucosa grafting in Peyronie’s disease treatment: long-term surgical outcomes, patients’ satisfaction and dissatisfaction predictors. Andrology, 2018. 6: 909.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30076677/
. Sayedahmed, K., et al. Bicentric prospective evaluation of corporoplasty with porcine small intestinal submucosa (SIS) in patients with severe Peyronie’s disease. World J Urol, 2017. 35: 1119.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27864619/
. Valente, P., et al. Small Intestinal Submucosa Grafting for Peyronie Disease: Outcomes and Patient Satisfaction. Urology, 2017. 100:117.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27825744/
. Sansalone, S., et al. Long-term results of the surgical treatment of Peyronie’s disease with Egydio’s technique: a European multicentre study. Asian J Androl, 2011. 13: 842.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21743482/
. Egydio, P.H., et al. Treatment of Peyronie’s disease by incomplete circumferential incision of the tunica albuginea and plaque with bovine pericardium graft. Urology, 2002. 59: 570.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11927316/
. Otero, J.R., et al. Use of a lyophilized bovine pericardium graft to repair tunical defect in patients with Peyronie’s disease: experience in a clinical setting. Asian J Androl, 2017. 19: 316.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26806077/
. Silva-Garreton, A., et al. Satisfaction of patients with Peyronie’s disease after plaque surgery and bovine pericardium graft. Actas Urol Esp, 2017. 41: 103.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27468940/
. Hatzichristodoulou, G., et al. Surgical therapy of Peyronie’s disease by partial plaque excision and grafting with collagen fleece: feasibility study of a new technique. Int J Impot Res, 2013. 25:183.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23446807/
. Lahme, S., et al. Collagen fleece for defect coverage following plaque excision in patients with Peyronie’s disease. Eur Urol,. 41: 401.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12074811/
. Horstmann, M., et al. A self-reported long-term follow-up of patients operated with either shortening techniques or a TachoSil grafting procedure. Asian J Androl, 2011. 13: 326.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21240293/
. Hatzichristodoulou, G. Partial Plaque Excision and Grafting With Collagen Fleece in Peyronie Disease. J Sex Med, 2016. 13: 277.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26953837/
. Hatzichristodoulou, G. Introducing the ventral sealing technique using collagen fleece for surgical therapy of patients with ventral Peyronie’s curvature: initial experience. Int J Impot Res, 2018.30: 306.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29973699/
. Rosenhammer, B., et al. Long-term outcome after grafting with small intestinal submucosa and collagen fleece in patients with Peyronie’s disease: a matched pair analysis. Int J Impot Res, 2019. 31:256.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30194372/
. Schiffman, Z.J., et al. Use of Dacron patch graft in Peyronie disease. Urology, 1985. 25: 38.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3155581/
. Faerber, G.J., et al. Results of combined Nesbit penile plication with plaque incision and placement of Dacron patch in patients with severe Peyronie’s disease. J Urol, 1993. 149: 1319.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8479026/
. Ganabathi, K., et al. Peyronie’s disease: surgical treatment based on penile rigidity. J Urol, 1995. 153: 662.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7861510/
. Bokarica, P., et al. Surgical treatment of Peyronie’s disease based on penile length and degree of curvature. Int J Impot Res, 2005. 17: 170.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15215882/
. Rybak, J., et al. A retrospective comparative study of traction therapy vs. no traction following tunica albuginea plication or partial excision and grafting for Peyronie’s disease: measured lengths and patient perceptions. J Sex Med, 2012. 9: 2396.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22900621/
. Levine, L.A., et al. Erectile dysfunction following surgical correction of Peyronie’s disease and a pilot study of the use of sildenafil citrate rehabilitation for postoperative erectile dysfunction. J Sex Med, 2005. 2: 241.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422892/
. Fiorillo, A., et al. Long-term outcomes after plaque incision and grafting for Peyronie’s disease: comparison of porcine dermal and bovine pericardium grafts. Andrology, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32981219/
. Fern ndez-Pascual, E., et al. Multicenter Prospective Study of Grafting With Collagen Fleece TachoSil in Patients With Peyronie’s Disease. J Sex Med, 2020. 17: 2279.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32830078/
. Habous, M., et al. Malleable Penile Implant Is an Effective Therapeutic Option in Men With Peyronie’s Disease and Erectile Dysfunction. Sex Med, 2018. 6: 24.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29336942/
. Yavuz, U., et al. Surgical Treatment of Erectile Dysfunction and Peyronie’s Disease Using Malleable Prosthesis. Urol J,. 12: 2428.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26706740/
. Chung, E., et al. Comparison between AMS 700 CX and Coloplast Titan inflatable penile prosthesis for Peyronie’s disease treatment and remodeling: clinical outcomes and patient satisfaction. J Sex Med, 2013. 10: 2855.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23210973/
. Levine, L.A., et al. A surgical algorithm for penile prosthesis placement in men with erectile failure and Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2000. 12: 147.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11045907/
. Wilson, S.K., et al. A new treatment for Peyronie’s disease: modeling the penis over an inflatable penile prosthesis. J Urol, 1994. 152: 1121.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8072079/
. Wilson, S.K. Surgical techniques: modeling technique for penile curvature. J Sex Med, 2007. 4: 231.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17233788/
. Djordjevic, M.L., et al. Penile prosthesis implantation and tunica albuginea incision without grafting in the treatment of Peyronie’s disease with erectile dysfunction. Asian J Androl, 2013. 15:391.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23435473/
. Cormio, L., et al. Long-term results of combined tunica albuginea plication and penile prosthesis implantation for severe penile curvature and erectile dysfunction. Case Rep Urol, 2014. 2014: 818623.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24790766/
. Rahman, N.U., et al. Combined penile plication surgery and insertion of penile prosthesis for severe penile curvature and erectile dysfunction. J Urol, 2004. 171: 2346.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15126818/
. Garaffa, G., et al. The management of residual curvature after penile prosthesis implantation in men with Peyronie’s disease. BJU Int, 2011. 108: 1152.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21314814/
. Mulcahy, J.J., et al. Tunica wedge excision to correct penile curvature associated with the inflatable penile prosthesis. J Urol, 1987. 138: 63.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3599221/
. Chung, P.H., et al. High patient satisfaction of inflatable penile prosthesis insertion with synchronous penile plication for erectile dysfunction and Peyronie’s disease. J Sex Med, 2014. 11: 1593.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24708140/
. Falcone, M., et al. A Comparative Study Between 2 Different Grafts Used as Patches After Plaque Incision and Inflatable Penile Prosthesis Implantation for End-Stage Peyronie’s Disease. J Sex Med, 2018. 15: 848.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29753801/
. Rolle, L., et al. A new, innovative, lengthening surgical procedure for Peyronie’s disease by penile prosthesis implantation with double dorsal-ventral patch graft: the “sliding technique”. J Sex Med, 2012. 9: 2389.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22429331/
. Egydio, P.H., et al. Penile lengthening and widening without grafting according to a modified ‘sliding’ technique. BJU Int, 2015. 116: 965.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25644141/
. Egydio, P.H., et al. The Multiple-Slit Technique (MUST) for Penile Length and Girth Restoration. J Sex Med, 2018. 15: 261.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29275049/
. Fernandez-Pascual, E., et al. Surgical Technique for Complex Cases of Peyronie’s Disease With Implantation of Penile Prosthesis, Multiple Corporeal Incisions, and Grafting With Collagen Fleece. J Sex Med, 2019. 16: 323.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30770074/
. Rolle, L., et al. A prospective multicentric international study on the surgical outcomes and patients’ satisfaction rates of the ‘sliding’ technique for end-stage Peyronie’s disease with severe shortening of the penis and erectile dysfunction. BJU Int, 2016. 117:814.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26688436/
. Khera, M., et al. Penile Prosthesis Implantation in Patients With Peyronie’s Disease: Results of the PROPPER Study Demonstrates a Decrease in Patient-Reported Depression. J Sex Med, 2018.15: 786.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653913/
. Akin-Olugbade, O., et al. Determinants of patient satisfaction following penile prosthesis surgery. J Sex Med, 2006. 3:743.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839332/
. Broderick, G.A., et al. Priapism: pathogenesis, epidemiology, and management. J Sex Med, 2010. 7: 476.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092449/
. Berger, R., et al. Report of the American Foundation for Urologic Disease (AFUD) Thought Leader Panel for evaluation and treatment of priapism. Int J Impot Res, 2001. 13 Suppl 5: S39.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11781746/
. von Stempel, C., et al. Mean velocity and peak systolic velocity can help determine ischaemic and non-ischaemic priapism. Clin Radiol, 2017. 72: 611.e9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28351471/
. Muneer, A., et al. Investigation of cavernosal smooth muscle dysfunction in low flow priapism using an in vitro model. Int J Impot Res, 2005. 17: 10.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15071490/
. Vreugdenhil, S., et al. Ischemic priapism as a model of exhausted metabolism. Physiol Rep, 2019. 7: e13999.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30916476/
. El-Bahnasawy, M.S., et al. Low-flow priapism: risk factors for erectile dysfunction. BJU Int, 2002. 89: 285.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11856112/
. Spycher, M.A., et al. The ultrastructure of the erectile tissue in priapism. J Urol, 1986. 135: 142.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3941454/
. Zacharakis, E., et al. Penile prosthesis insertion in patients with refractory ischaemic priapism: early vs delayed implantation. BJU Int, 2014. 114: 576.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25383397/
. Levine, L.A., et al. Experience with intraplaque injection of verapamil for Peyronie’s disease. J Urol, 2002. 168: 621.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12131321/
. Costa, W.S., et al. Structural analysis of the corpora cavernosa in patients with ischaemic priapism. BJU Int, 2010. 105: 838.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19751255/
. Pohl, J., et al. Priapism: a three-phase concept of management according to aetiology and prognosis. Br J Urol, 1986. 58:113.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3516294/
. Junemann, K.P., et al. Pathophysiology of erectile dysfunction. Semin Urol, 1990. 8: 80.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2191403/
. Porst, H. The rationale for prostaglandin E1 in erectile failure: a survey of worldwide experience. J Urol, 1996. 155: 802.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8583582/
. Kilic, M., et al. The actual incidence of papaverine-induced priapism in patients with erectile dysfunction following penile colour Doppler ultrasonography. Andrologia, 2010. 42:1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20078509/
. Nelson, J.H., 3rd, et al. Priapism: evolution of management in 48 patients in a 22-year series. J Urol, 1977. 117: 455.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15137/
. Rezaee, M.E., et al. Are We Overstating the Risk of Priapism With Oral Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors? J Sex Med, 2020. 17: 1579.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32622767/
. Ateyah, A., et al. Intracavernosal irrigation by cold saline as a simple method of treating iatrogenic prolonged erection. J Sex Med, 2005. 2: 248.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422893/
. Bivalacqua, T.J., et al. New insights into the pathophysiology of sickle cell disease-associated priapism. J Sex Med, 2012. 9: 79.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21554553/
. Lagoda, G., et al. Molecular analysis of erection regulatory factors in sickle cell disease associated priapism in the human penis. J Urol, 2013. 189: 762.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22982429/
. Musicki, B., et al. Mechanisms underlying priapism in sickle cell disease: targeting and key innovations on the preclinical landscape. Expert Opin Ther Targets, 2020. 24: 439.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32191546/
. Morrison, B.F., et al. Is testosterone deficiency a possible risk factor for priapism associated with sickle-cell disease? Int Urol Nephrol, 2015. 47: 47.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25371242/
. Alwaal, A., et al. Future prospects in the treatment of erectile dysfunction: focus on avanafil. Drug Des Devel Ther, 2011. 5: 435.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22087063/
. James Johnson, M., et al. Which patients with ischaemic priapism require further investigation for malignancy? Int J Impot Res, 2020. 32: 195.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30996267/
. Kropman, R.F., et al. Hematoma or “partial priapism” in the proximal part of the corpus cavernosum. J Sex Med, 2014. 11: 2618.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24308665/
. Weyne, E., et al. Idiopathic Partial Thrombosis (IPT) of the Corpus Cavernosum: A Hypothesis-Generating Case Series and Review of the Literature. J Sex Med, 2015.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26553854/
. Burnett, A.L., et al. Priapism: new concepts in medical and surgical management. Urol Clin North Am, 2011. 38: 185.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21621085/
. Broderick, G.A. Priapism and sickle-cell anemia: diagnosis and nonsurgical therapy. J Sex Med, 2012. 9: 88.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21699659/
. Emond, A.M., et al. Priapism and impotence in homozygous sickle cell disease. Arch Intern Med, 1980. 140: 1434.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6159833/
. Cintho Ozahata, M., et al. Clinical and Genetic Predictors of Priapism in Sickle Cell Disease: Results from the Recipient Epidemiology and Donor Evaluation Study III Brazil Cohort Study. J Sex Med, 2019. 16: 1988.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31668730/
. Bertolotto, M., et al. Color Doppler imaging of posttraumatic priapism before and after selective embolization. Radiographics, 2003. 23: 495.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12640162/
. Bertolotto, M., et al. Color Doppler appearance of penile cavernosal-spongiosal communications in patients with high-flow priapism. Acta Radiol, 2008. 49: 710.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18568565/
. Hakim, L.S., et al. Evolving concepts in the diagnosis and treatment of arterial high flow priapism. J Urol, 1996. 155: 541.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8558656/
. Ralph, D.J., et al. The use of high-resolution magnetic resonance imaging in the management of patients presenting with priapism. BJU Int, 2010. 106: 1714.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20438564/
. Bastuba, M.D., et al. Arterial priapism: diagnosis, treatment and long-term followup. J Urol, 1994. 151: 1231.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8158765/
. Bansal, A.R., et al. Cold saline enema in priapism--a useful tool for underprivileged. Trop Doct, 2004. 34: 227.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15510950/
. Hoyerup, P., et al. Partial priapism. BMJ Case Rep, 2013. 2013.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23933863/
. Burnett, A.L., et al. Standard operating procedures for priapism. J Sex Med, 2013. 10: 180.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22462660/
. Montague, D.K., et al. American Urological Association guideline on the management of priapism. J Urol, 2003. 170: 1318.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14501756/
. Bodner, D.R., et al. The application of intracavernous injection of vasoactive medications for erection in men with spinal cord injury. J Urol, 1987. 138: 310.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3599245/
. Davila, H.H., et al. Subarachnoid hemorrhage as complication of phenylephrine injection for the treatment of ischemic priapism in a sickle cell disease patient. J Sex Med, 2008. 5: 1025.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18194188/
. Mantadakis, E., et al. Outpatient penile aspiration and epinephrine irrigation for young patients with sickle cell anemia and prolonged priapism. Blood, 2000. 95: 78.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10607688/
. Miller, S.F., et al. Posttraumatic arterial priapism in children: management with embolization. Radiology, 1995. 196: 59.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7784590/
. Wen, C.C., et al. Management of ischemic priapism with high-dose intracavernosal phenylephrine: from bench to bedside. J Sex Med, 2006. 3: 918.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16942536/
. Muneer, A., et al. Investigating the effects of high-dose phenylephrine in the management of prolonged ischaemic priapism. J Sex Med, 2008. 5: 2152.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18466270/
. Muruve, N., et al. Intracorporeal phenylephrine in the treatment of priapism. J Urol, 1996. 155: 141.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7490814/
. Roberts, J.R., et al. Intracavernous epinephrine: a minimally invasive treatment for priapism in the emergency department. J Emerg Med, 2009. 36: 285.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18996674/
. Keskin, D., et al. Intracavernosal adrenalin injection in priapism. Int J Impot Res, 2000. 12: 312.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11416834/
. Lee, M., et al. Chart for preparation of dilutions of alpha-adrenergic agonists for intracavernous use in treatment of priapism. J Urol, 1995. 153: 1182.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7869493/
. Dittrich, A., et al. Treatment of pharmacological priapism with phenylephrine. J Urol, 1991. 146: 323.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1856926/
. Ridyard, D.G., et al. Use of High-Dose Phenylephrine in the Treatment of Ischemic Priapism: Five-Year Experience at a Single Institution. J Sex Med, 2016. 13: 1704.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27692841/
. Sidhu, A.S., et al. The Hemodynamic Effects of Intracavernosal Phenylephrine for the Treatment of Ischemic Priapism. J Sex Med, 2018. 15: 990.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29960632/
. Levey, H.R., et al. Medical management of ischemic stuttering priapism: a contemporary review of the literature. Asian J Androl, 2012. 14: 156.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22057380/
. Roberts, J., et al. Adrenergic crisis after penile epinephrine injection for priapism. J Emerg Med, 2009. 36: 309.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18353597/
. Palagiri, R.D.R., et al. A Case Report of Hypertensive Emergency and Intracranial Hemorrhage Due to Intracavernosal Phenylephrine. Hosp Pharm, 2019. 54: 186.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31205330/
. Fenwick, M.J., et al. Anaphylaxis and monoamine oxidase inhibitors--the use of adrenaline. J Accid Emerg Med, 2000. 17: 143.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10718244/
. Saffon Cuartas, J.P., et al. Treatment of Priapism Secondary to Drugs for Erectile Dysfunction. Adv Urol, 2019. 2019: 6214921.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31534452/
. Serrate, R.G., et al. The usefulness of ethylephrine (Efortil-R) in the treatment of priapism and intraoperative penile erections. Int Urol Nephrol, 1992. 24: 389.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1281144/
. Hubler, J., et al. Methylene blue as a means of treatment for priapism caused by intracavernous injection to combat erectile dysfunction. Int Urol Nephrol, 2003. 35: 519.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15198160/
. Martinez Portillo, F., et al. Methylene blue as a successful treatment alternative for pharmacologically induced priapism. Eur Urol, 2001. 39: 20.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11173934/
. van Driel, M.F., et al. Treatment of priapism by injection of adrenaline into the corpora cavernosa penis. Scand J Urol Nephrol, 1991. 25: 251.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1780699/
. Gupta, A., et al. Successful use of terbutaline in persistent priapism in a 12-year-old boy with chronic myeloid leukemia. Pediatr Hematol Oncol, 2009. 26: 70.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19206011/
. Lowe, F.C., et al. Placebo-controlled study of oral terbutaline and pseudoephedrine in management of prostaglandin E1-induced prolonged erections. Urology, 1993. 42: 51.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8392235/
. Priyadarshi, S. Oral terbutaline in the management of pharmacologically induced prolonged erection. Int J Impot Res, 2004. 16:424.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999218/
. Habous, M., et al. Noninvasive treatments for iatrogenic priapism: Do they really work? A prospective multicenter study. Urol Ann, 2016. 8: 193.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27141191/
. Ramstein, J.J., et al. Clinical Outcomes of Periprocedural Antithrombotic Therapy in Ischemic Priapism Management. J Sex Med, 2020.17: 2260.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32800740/
. Bartolucci, P., et al. Clinical management of adult sickle-cell disease. Curr Opin Hematol, 2012. 19: 149.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22357165/
. Rogers, Z.R. Priapism in sickle cell disease. Hematol Oncol Clin North Am, 2005. 19: 917.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16214652/
. Morrison, B.F., et al. Priapism in hematological and coagulative disorders: an update. Nat Rev Urol, 2011. 8: 223.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21403660/
. Ballas, S.K., et al. Safety and efficacy of blood exchange transfusion for priapism complicating sickle cell disease. J Clin Apher, 2016. 31: 5.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25809639/
. Marouf, R. Blood transfusion in sickle cell disease. Hemoglobin, 2011. 35: 495.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21981466/
. Merritt, A.L., et al. Myth: blood transfusion is effective for sickle cell anemia-associated priapism. CJEM, 2006. 8: 119.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17175874/
. Howard, J., et al. The Transfusion Alternatives Preoperatively in Sickle Cell Disease (TAPS) study: a randomised, controlled, multicentre clinical trial. Lancet, 2013. 381: 930.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23352054/
. Johnson, M.J., et al. The surgical management of ischaemic priapism. Int J Impot Res, 2020. 32: 81.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31570823/
. Lue, T.F., et al. Distal cavernosum-glans shunts for ischemic priapism. J Sex Med, 2006. 3: 749.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839333/
. Burnett, A.L. Surgical management of ischemic priapism. J Sex Med, 2012. 9: 114.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22221308/
. Bennett, N., et al. Sickle cell disease status and outcomes of African-American men presenting with priapism. J Sex Med, 2008. 5:1244.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18312286/
. Nixon, R.G., et al. Efficacy of shunt surgery for refractory low flow priapism: a report on the incidence of failed detumescence and erectile dysfunction. J Urol, 2003. 170: 883.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12913722/
. Orta , M., et al. Anatomic and Functional Outcome Following Distal Shunt and Tunneling for Treatment İschemic Priapism: A Single-Center Experience. J Sex Med, 2019. 16: 1290.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230939/
. Yücel , B., et al. Penile Prosthesis Implantation in Priapism. Sex Med Rev, 2018. 6: 310.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28916463/
. Zacharakis, E., et al. The efficacy of the T-shunt procedure and intracavernous tunneling (snake maneuver) for refractory ischemic priapism. J Urol, 2014. 191: 164.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23892191/
. Winter, C.C. Cure of idiopathic priapism: new procedure for creating fistula between glans penis and corpora cavernosa. Urology, 1976. 8: 389.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/973296/
. Macaluso, J.N., Jr., et al. Priapism: review of 34 cases. Urology, 1985. 26: 233.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4035837/
. Ebbehoj, J. A new operation for priapism. Scand J Plast Reconstr Surg, 1974. 8: 241.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4458048/
. Lund, K., et al. Results of glando-cavernous anastomosis in 18 cases of priapism. Scand J Plast Reconstr Surg, 1980. 14: 269.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7209413/
. Brant, W.O., et al. T-shaped shunt and intracavernous tunneling for prolonged ischemic priapism. J Urol, 2009. 181: 1699.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19233430/
. Ercole, C.J., et al. Changing surgical concepts in the treatment of priapism. J Urol, 1981. 125: 210.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7206057/
. Hanafy, H.M., et al. Ancient Egyptian medicine: contribution to urology. Urology, 1974. 4: 114.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21323001/
. Juskiewenski, S., et al. A study of the arterial blood supply to the penis. Anatomia Clinica, 1982. 4: 101.
+
https://link.springer.com/article/10.1007/BF01800618
. Burnett, A.L., et al. Corporal “snake” maneuver: corporoglanular shunt surgical modification for ischemic priapism. J Sex Med, 2009. 6: 1171.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19207268/
. Segal, R.L., et al. Corporal Burnett “Snake” surgical maneuver for the treatment of ischemic priapism: long-term followup. J Urol, 2013. 189: 1025.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23017524/
. Quackels, R. Acta Urol Belg, 1964. 32: 5.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14111379/
. Baumgarten, A.S., et al. Favourable multi-institutional experience with penoscrotal decompression for prolonged ischaemic priapism. BJU Int, 2020. 126: 441.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32501654/
. Grayhack, J.T., et al. VENOUS BYPASS TO CONTROL PRIAPISM. Invest Urol, 1964. 1: 509.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14130594/
. Kandel, G.L., et al. Pulmonary embolism: a complication of corpus-saphenous shunt for priapism. J Urol, 1968. 99: 196.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5641077/
. Kihl, B., et al. Priapsim: evaluation of treatment with special reference to saphenocavernous shunting in 26 patients. Scand J Urol Nephrol, 1980. 14: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7375831/
. Ralph, D.J., et al. The immediate insertion of a penile prosthesis for acute ischaemic priapism. Eur Urol, 2009. 56: 1033.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18930579/
. Salem, E.A., et al. Management of ischemic priapism by penile prosthesis insertion: prevention of distal erosion. J Urol, 2010. 183: 2300.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20400140/
. Sedigh, O., et al. Early insertion of inflatable prosthesis for intractable ischemic priapism: our experience and review of the literature. Int J Impot Res, 2011. 23: 158.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21654814/
. Upadhyay, J., et al. Penile implant for intractable priapism associated with sickle cell disease. Urology, 1998. 51: 638.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9586621/
. Zacharakis, E., et al. Early insertion of a malleable penile prosthesis in ischaemic priapism allows later upsizing of the cylinders. Scan J Urol, 2015. 49: 468.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26116193/
. Bella, A., et al. 1859 3-piece inflatable penile prosthesis insertion post T-shunt for priapism with dilation/ corporal snake maneuver and comparison to post Al-Ghorab shunt IPP outcomes. J Urol, 2012. 187: e751.
+
https://university.auanet.org/abstract_detail.cfm?id=1859&meetingID=12ATL
. Tsambarlis, P.N., et al. Successful Placement of Penile Prostheses in Men With Severe Corporal Fibrosis Following Vacuum Therapy Protocol. J Sex Med, 2017. 14: 44.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27938991/
. Burnett, A.L., et al. Evaluation of erectile function in men with sickle cell disease. Urology, 1995. 45: 657.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7716848/
. Datta, N.S. Megalophallus in sickle cell disease. J Urol, 1977. 117: 672.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/859210/
. Broderick, G.A., et al. Pharmacologic erection: time-dependent changes in the corporal environment. Int J Impot Res, 1994. 6: 9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8019618/
. Monga, M., et al. Priapism in sickle cell disease: the case for early implantation of the penile prosthesis. Eur Urol, 1996. 30: 54.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8854068/
. Adeyoju, A.B., et al. Priapism in sickle-cell disease; incidence, risk factors and complications - an international multicentre study. BJU Int, 2002. 90: 898.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12460353/
. Virag, R., et al. Preventive treatment of priapism in sickle cell disease with oral and self-administered intracavernous injection of etilefrine. Urology, 1996. 47: 777.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8650886/
. Fowler, J.E., Jr., et al. Priapism associated with the sickle cell hemoglobinopathies: prevalence, natural history and sequelae. J Urol, 1991. 145: 65.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1984102/
. Mantadakis, E., et al. Prevalence of priapism in children and adolescents with sickle cell anemia. J Pediatr Hematol Oncol, 1999. 21: 518.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10598664/
. Morrison, B.F., et al. Stuttering priapism: insights into pathogenesis and management. Curr Urol Rep, 2012. 13: 268.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22648304/
. Roizenblatt, M., et al. Priapism is associated with sleep hypoxemia in sickle cell disease. J Urol, 2012. 188: 1245.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22902014/
. Champion, H.C., et al. Phosphodiesterase-5A dysregulation in penile erectile tissue is a mechanism of priapism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005. 102: 1661.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15668387/
. Bivalacqua, T.J., et al. Attenuated RhoA/Rho-kinase signaling in penis of transgenic sickle cell mice. Urology, 2010. 76: 510.e7.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20538321/
. Phatarpekar, P.V., et al. Role of adenosine signaling in penile erection and erectile disorders. J Sex Med, 2010. 7: 3553.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19889148/
. Traish, A.M., et al. Are androgens critical for penile erections in humans? Examining the clinical and preclinical evidence. J Sex Med, 2006. 3: 382.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16681465/
. Morelli, A., et al. Androgens regulate phosphodiesterase type 5 expression and functional activity in corpora cavernosa. Endocrinology, 2004. 145: 2253.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14764637/
. Liguori, G., et al. The management of stuttering priapism. Minerva Urol Nefrol, 2020. 72: 173.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30957473/
. Idris, I.M., et al. Men with sickle cell disease experience greater sexual dysfunction when compared with men without sickle cell disease. Blood Adv, 2020. 4: 3277.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32702096/
. Mocniak, M., et al. The use of sudafed for priapism in pediatric patients with sickle cell disease. J Pediatr Nurs, 2012. 27:82.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22041221/
. Gbadoe, A.D., et al. Management of sickle cell priapism with etilefrine. Arch Dis Child, 2001. 85: 52.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11420201/
. Okpala, I., et al. Etilefrine for the prevention of priapism in adult sickle cell disease. Br J Haematol, 2002. 118: 918.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12181066/
. Olujohungbe, A.B., et al. A prospective diary study of stuttering priapism in adolescents and young men with sickle cell anemia: report of an international randomized control trial--the priapism in sickle cell study. J Androl, 2011. 32: 375.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21127308/
. Yuan, J., et al. Insights of priapism mechanism and rationale treatment for recurrent priapism. Asian J Androl, 2008. 10:88.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18087648/
. Levine, L.A., et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues in the treatment of sickle cell anemia-associated priapism. J Urol, 1993. 150: 475.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8326584/
. Alshahrani, A. Using cyproterone acetate to treat recurrent ischemic priapism in a patient with sickle cell anemia as a comorbidity: a case report. J Med Case Rep, 2020. 14: 197.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33081822/
. Rachid-Filho, D., et al. Treatment of recurrent priapism in sickle cell anemia with finasteride: a new approach. Urology, 2009. 74:1054.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19616292/
. Baker, R.C., et al. Dutasteride in the long-term management of stuttering priapism. Transl Androl Urol, 2020. 9: 87.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32055472/
. DeCastro, B.J., et al. Oral ketoconazole for prevention of postoperative penile erection: a placebo controlled, randomized, double-blind trial. J Urol, 2008. 179: 1930.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18353393/
. Gupta, S., et al. A possible mechanism for alteration of human erectile function by digoxin: inhibition of corpus cavernosum sodium/potassium adenosine triphosphatase activity. J Urol, 1998. 159:1529.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9554348/
. Daoud, A.S., et al. The effect of Vigabatrin, Lamotrigine and Gabapentin on the fertility, weights, sex hormones and biochemical profiles of male rats. Neuro Endocrinol Lett, 2004. 25: 178.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15349082/
. Perimenis, P., et al. Gabapentin in the management of the recurrent, refractory, idiopathic priapism. Int J Impot Res, 2004. 16:84.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963477/
. D’Aleo, G., et al. Favorable response to intrathecal, but not oral, baclofen of priapism in a patient with spinal cord injury. Spine (Phila Pa 1976), 2009. 34: E127.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19179913/
. Moreira, D.M., et al. Recurrent priapism in the young patient treated with baclofen. J Pediatr Urol, 2006. 2: 590.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18947688/
. Vaidyanathan, S., et al. Management of recurrent priapism in a cervical spinal cord injury patient with oral baclofen therapy. Spinal Cord, 2004. 42: 134.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14765150/
. Kato, G.J. Priapism in sickle-cell disease: a hematologist’s perspective. J Sex Med, 2012. 9: 70.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21554552/
. Meier, E.R., et al. Sickle cell disease in children. Drugs, 2012. 72: 895.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22519940/
. Saad, S.T., et al. Follow-up of sickle cell disease patients with priapism treated by hydroxyurea. Am J Hematol, 2004. 77: 45.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15307105/
. Bivalacqua, T.J., et al. Establishment of a transgenic sickle-cell mouse model to study the pathophysiology of priapism. J Sex Med, 2009. 6: 2494.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19523035/
. Burnett, A.L., et al. Long-term oral phosphodiesterase 5 inhibitor therapy alleviates recurrent priapism. Urology, 2006. 67: 1043.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16698365/
. Burnett, A.L., et al. Feasibility of the use of phosphodiesterase type 5 inhibitors in a pharmacologic prevention program for recurrent priapism. J Sex Med, 2006. 3: 1077.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17100941/
. Pierorazio, P.M., et al. Daily phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy as rescue for recurrent ischemic priapism after failed androgen ablation. J Androl, 2011. 32: 371.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21127306/
. Hou, L.T., et al. Regimented Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor Use Reduces Emergency Department Visits for Recurrent Ischemic Priapism. J Urol, 2020: 101097ju0000000000001365.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32915079/
. Rutchik, S., et al. Successful treatment of recalcitrant priapism using intercorporeal injection of tissue plasminogen activator. J Urol, 2001. 166: 628.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11458096/
. Welliver, R.C., Jr., et al. Autoinflation leading to failure of two-piece ambicor implantable penile prosthesis: an outcome from a methodical treatment of recalcitrant stuttering priapism. Case Rep Urol, 2014. 2014: 529037.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864222/
. Anele, U.A., et al. How I treat priapism. Blood, 2015. 125:3551.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25810489/
. Burnett, A.L., et al. Priapism: current principles and practice. Urol Clin North Am, 2007. 34: 631.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17983902/
. Jesus, L.E., et al. Priapism in children: review of pathophysiology and treatment. J Pediatr (Rio J), 2009. 85: 194.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19455267/
. Donaldson, J.F., et al. Priapism in children: a comprehensive review and clinical guideline. J Pediatr Urol, 2014. 10:11.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24135215/
. Hatzichristou, D., et al. Management strategy for arterial priapism: therapeutic dilemmas. J Urol, 2002. 168: 2074.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12394712/
. Witt, M.A., et al. Traumatic laceration of intracavernosal arteries: the pathophysiology of nonischemic, high flow, arterial priapism. J Urol, 1990. 143: 129.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2294241/
. Kuefer, R., et al. Changing diagnostic and therapeutic concepts in high-flow priapism. Int J Impot Res, 2005. 17: 109.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15229624/
. Steers, W.D., et al. Use of methylene blue and selective embolization of the pudendal artery for high flow priapism refractory to medical and surgical treatments. J Urol, 1991. 146: 1361.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1942293/
. Ricciardi, R., Jr., et al. Delayed high flow priapism: pathophysiology and management. J Urol, 1993. 149: 119.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8417190/
. Ingram, A.R., et al. An Update on Non-Ischemic Priapism. Sex Med Rev, 2020. 8: 140.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30987934/
. Hudnall, M., et al. Advances in the understanding of priapism. Transl Androl Urol, 2017. 6: 199.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28540227/
. Todd, N.V. Priapism in acute spinal cord injury. Spinal Cord, 2011. 49: 1033.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21647168/
. Karagiannis, A.A., et al. High flow priapism secondary to internal urethrotomy treated with embolization. J Urol, 2004. 171: 1631.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15017242/
. Liguori, G., et al. High-flow priapism (HFP) secondary to Nesbit operation: management by percutaneous embolization and colour Doppler-guided compression. Int J Impot Res, 2005. 17: 304.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15690066/
. Tang, M., et al. Intracavernosal metaraminol bitartrate for treatment of priapism resulting from circumcision: a case report. Springerplus, 2016. 5: 436.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27104124/
. Boscolo-Berto, R., et al. Determinism and liabilities in a complicated transrectal prostate biopsy: what is what. Urologia, 2011.78: 176.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21786228/
. Oshima, J., et al. [Nonischemic Priapism Following Brachytherapy : A Case Report and a Review]. Hinyokika Kiyo, 2016. 62: 605.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27919141/
. Lutz, A., et al. Conversion of low-flow to high-flow priapism: a case report and review (CME). J Sex Med, 2012. 9: 951.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22462585/
. McMahon, C.G. High flow priapism due to an arterial-lacunar fistula complicating initial venoocclusive priapism. Int J Impot Res, 2002. 14: 195.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12058247/
. Vagnoni, V., et al. High-flow priapism after T-shunt and tunneling in a patient with ischemic priapism. Turk J Urol, 2020. 46: 488.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32966205/
. Ramos, C.E., et al. High flow priapism associated with sickle cell disease. J Urol, 1995. 153: 1619.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7714988/
. Dubocq, F.M., et al. High flow malignant priapism with isolated metastasis to the corpora cavernosa. Urology, 1998. 51: 324.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9495721/
. Inamoto, T., et al. A rare case of penile metastasis of testicular cancer presented with priapism. Hinyokika Kiyo, 2005. 51: 639.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16229380/
. Bertolotto, M., et al. Sonography of the penis/erectile dysfunction. Abdom Radiol (NY), 2020. 45: 1973.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32285181/
. Jung, D.C., et al. Penile Doppler ultrasonography revisited. Ultrasonography, 2018. 37: 16.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28736428/
. Abdulsattar, O.A., et al. The Role of Color Doppler Ultrasound in Initial Evaluation of Patients with Priapism: A Cross Sectional Study. Indian J Public Health Res Develop, 2019. 10: 1102.
+
https://www.researchgate.net/publication/331253501
. Kang, B.C., et al. Post-traumatic arterial priapism: colour Doppler examination and superselective arterial embolization. Clin Radiol, 1998. 53: 830.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9833787/
. Kolbenstvedt, A., et al. Arterial high flow priapism role of radiology in diagnosis and treatment. Scand J Urol Nephrol Suppl, 1996. 179: 143.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8908681/
. Eracleous, E., et al. Use of Doppler ultrasound and 3-dimensional contrast-enhanced MR angiography in the diagnosis and follow-up of post-traumatic high-fl w priapism in a child. Pediatr Radiol, 2000. 30: 265.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10789908/
. Zacharakis, E., et al. 1541 Distal corpus cavernosum smooth muscle fibrosis due t non-ischaemic priapism-should embolisation be performed earlier? J Urol, 2011. 185: e619.
+
https://www.auajournals.org/doi/full/10.1016/j.juro.2011.02.1536
. Muneer, A., et al. BAUS consensus document for the management of male genital emergencies: priapism. BJU Int, 2018. 121: 835.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29357203/
. Arango, O., et al. Complete resolution of post-traumatic high-flow priapism with conservative treatment. Int J Impot Res, 1999.11: 115.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10356672/
. Ilkay, A.K., et al. Conservative management of high-flow priapism. Urology, 1995. 46: 419.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7660524/
. Mwamukonda, K.B., et al. Androgen blockade for the treatment of high-fl w priapism. J Sex Med, 2010. 7: 2532.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20456623/
. Cakan, M., et al. Is the combination of superselective transcatheter autologous clot embolization and duplex sonography-guided compression therapy useful treatment option for the patients with high-flow priapism? Int J Impot Res, 2006. 18: 141.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16079900/
. Kim, K.R., et al. Treatment of high-flow priapism with superselective transcatheter embolization in 27 patients: a multicenter study. J Vasc Interv Radiol, 2007. 18: 1222.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17911511/
. Numan, F., et al. Posttraumatic nonischemic priapism treated with autologous blood clot embolization. J Sex Med, 2008. 5:173.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18173765/
. Gorich, J., et al. Interventional treatment of traumatic priapism. J Endovasc Ther, 2002. 9: 614.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12431145/
. Kerlan, R.K., Jr., et al. Superselective microcoil embolization in the management of high-flow priapism. J Vasc Interv Radiol, 1998. 9: 85.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9468400/
. Liu, B.X., et al. High-flow priapism: superselective cavernous artery embolization with microcoils. Urology, 2008. 72: 571.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18619653/
. Numan, F., et al. Posttraumatic high-flow priapism treated by N-butyl-cyanoacrylate embolization. Cardiovasc Intervent Radiol, 1996. 19: 278.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8755084/
. Sandock, D.S., et al. Perineal abscess after embolization for high-flow priapism. Urology, 1996. 48: 308.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8753749/
. Shapiro, R.H., et al. Post-traumatic priapism treated with selective cavernosal artery ligation. Urology, 1997. 49: 638.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9111644/
. De Rose, A.F., et al. Cycling Trauma as a Cause of Arterial Priapism in Children and Teenagers. Rev Urol, 2017. 19: 273.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29472833/
. Hacker, H.W., et al. Nonischemic Priapism in Childhood: A Case Series and Review of Literature. Eur J Pediatr Surg, 2018. 28: 255.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28346955/
. Corbetta, J.P., et al. High flow priapism: diagnosis and treatment in pediatric population. Pediatr Surg Int, 2011. 27: 1217.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21544645/
. Nabinger, G.B., et al. Child non-ischemic priapism, a conservative approach: case report and updated review. J Pediatr Urol, 2013. 9: e99.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23287647/
. Cantasdemir, M., et al. Posttraumatic high-flow priapism in children treated with autologous blood clot embolization: long-term results and review of the literature. Pediatr Radiol, 2011. 41: 627.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21127852/
. WHO, WHO Manual for the Standardized Investigation and Diagnosis of the Infertile Couple. 2000, Cambridge University Press: Cambridge.
+
https://www.who.int/reproductivehealth/publications/infertility/9780521431361/en/
. Bender Atik, R., et al. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open, 2018. 2018: hoy004.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31486805/
. Zegers-Hochschild, F., et al. The International Glossary on Infertility and Fertility Care, 2017. Fertil Steril, 2017. 108: 393.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28760517/
. Greenhall, E., et al. The prevalence of subfertility: a review of the current confusion and a report of two new studies. Fertil Steril, 1990. 54: 978.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2245856/
. Agarwal, A., et al. Male Oxidative Stress Infertility (MOSI): Proposed Terminology and Clinical Practice Guidelines for Management of Idiopathic Male Infertility. World J Mens Health, 2019. 37: 296.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31081299/
. Brandt, J.S., et al. Advanced paternal age, infertility, and reproductive risks: A review of the literature. Prenat Diagn, 2019. 39: 81.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30520056/
. Avellino, G., et al. Common urologic diseases in older men and their treatment: how they impact fertility. Fertil Steril, 2017. 107: 305.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28073432/
. Jennings, M.O., et al. Management and counseling of the male with advanced paternal age. Fertil Steril, 2017. 107: 324.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28069174/
. Ramasamy, R., et al. Male biological clock: a critical analysis of advanced paternal age. Fertil Steril, 2015. 103: 1402.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25881878/
. Starosta, A., et al. Predictive factors for intrauterine insemination outcomes: a review. Fertil Res Pract, 2020. 6: 23.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33308319/
. Van Opstal, J., et al. Male age interferes with embryo growth in IVF treatment. Hum Reprod, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33164068/
. Vaughan, D.A., et al. DNA fragmentation of sperm: a radical examination of the contribution of oxidative stress and age in 16 945 semen samples. Human Reprod, 2020. 35: 2188.
+
https://academic.oup.com/humrep/article/35/10/2188/5903064?login=true
. du Foss , N.A., et al. Advanced paternal age is associated with an increased risk of spontaneous miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Human Reprod Update, 2020. 26: 650.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32358607/
. Wennberg, A.L., et al. Effect of maternal age on maternal and neonatal outcomes after assisted reproductive technology. Fertil Steril, 2016. 106: 1142.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27399261/
. Sunderam, S., et al. Comparing fertilization rates from intracytoplasmic sperm injection to conventional in vitro fertilization among women of advanced age with non-male factor infertility: a meta-analysis. Feril Steril, 2020. 113: 354.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32106989/
. Andrology, In: Male reproductive health and dysfunction. Nieschlag E, Behre HM and Nieschlag S (eds). 2010, Springer Verlag: Berlin.
. Cooper, T.G., et al. World Health Organization reference values for human semen characteristics. Hum Reprod Update, 2010. 16: 231.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19934213/
. Kasman, A.M., et al. Association between preconception paternal health and pregnancy loss in the USA: an analysis of US claims data. Hum Reprod, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33336240/
. Nieschlag E, et al., Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction, 3rd edn. Anamnesis and physical examination, ed. Nieschlag E, Behre HM & Nieschlag S. 2010, Berlin.
. Lotti, F., et al. Ultrasound of the male genital tract in relation to male reproductive health. Hum Reprod Update, 2015. 21: 56.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25038770/
. Bahk, J.Y., et al. Cut-off value of testes volume in young adults and correlation among testes volume, body mass index, hormonal level, and seminal profiles. Urology, 2010. 75: 1318.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20299083/
. Jorgensen, N., et al. East-West gradient in semen quality in the Nordic-Baltic area: a study of men from the general population in Denmark, Norway, Estonia and Finland. Hum Reprod, 2002. 17: 2199.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12151459/
. Jensen, T.K., et al. Association of in utero exposure to maternal smoking with reduced semen quality and testis size in adulthood: a cross-sectional study of 1,770 young men from the general population in five European countries. Am J Epidemiol, 2004. 159: 49.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14693659/
. Campbell, M.J., et al. Distribution of semen examination results 2020 - A follow up of data collated for the WHO semen analysis manual 2010. Andrology, 2021. 9: 817.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33528873/
. Boeri, L., et al. Normal sperm parameters per se do not reliably account for fertility: A case–control study in the real-life setting. Andrologia, 2020. n/a: e13861.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33125742/
. WHO. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen Sixth edition. 2021.
+
https://www.who.int/publications/i/item/9789240030787
. WHO, WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen, in 5th edn. 2010.
+
https://www.who.int/docs/default-source/reproductive-health/srhr-documents/infertility/examination-and-processing-of-human-semen-5ed-eng.pdf
. Yifu, P., et al. Sperm DNA fragmentation index with unexplained recurrent spontaneous abortion: A systematic review and meta-analysis. J Gynecol Obstet Hum Reprod, 2020: 101740.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32348878/
. McQueen, D.B., et al. Sperm DNA fragmentation and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril, 2019. 112: 54.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31056315/
. Grimes, D.A., et al. “Oligozoospermia,” “azoospermia,” and other semen-analysis terminology: the need for better science. Feril Steril, 2007. 88: 1491.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17582404/
. Simon, L., et al. Sperm DNA Fragmentation: Consequences for Reproduction. Adv Exp Med Biol, 2019. 1166: 87.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31301048/
. Nicopoullos, J., et al. Novel use of COMET parameters of sperm DNA damage may increase its utility to diagnose male infertility and predict live births following both IVF and ICSI. Hum Reprod, 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31585464/
. Tan, J., et al. Association between sperm DNA fragmentation and idiopathic recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online, 2019. 38: 951.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30979611/
. The clinical utility of sperm DNA integrity testing: a guideline. Fertil Steril, 2013. 99: 673.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23391408/
. Kim, G.Y. What should be done for men with sperm DNA fragmentation? Clin Exp Reprod Med, 2018. 45: 101.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30202739/
. Evenson, D.P. Sperm chromatin structure assay (SCSA(R)). Methods Mol Biol, 2013. 927: 147.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22992911/
. Evenson, D.P., et al. Sperm chromatin structure assay: its clinical use for detecting sperm DNA fragmentation in male infertility and comparisons with other techniques. J Androl, 2002. 23: 25.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11780920/
. Tarozzi, N., et al. Clinical relevance of sperm DNA damage in assisted reproduction. Reprod Biomed Online, 2007. 14: 746.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17579991/
. Esteves, S.C., et al. Reproductive outcomes of testicular versus ejaculated sperm for intracytoplasmic sperm injection among men with high levels of DNA fragmentation in semen: systematic review and meta-analysis. Fertil Steril, 2017. 108: 456.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28865546/
. Martin-du-Pan, R.C., et al. Increased follicle stimulating hormone in infertile men. Is increased plasma FSH always due to damaged germinal epithelium? Hum Reprod, 1995. 10: 1940.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8567817/
. Ishikawa, T., et al. Clinical and hormonal fi dings in testicular maturation arrest. BJU international, 2004. 94: 1314.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15610112/
. Ramasamy, R., et al. High serum FSH levels in men with nonobstructive azoospermia does not affect success of microdissection testicular sperm extraction. Fertil Steril, 2009. 92: 590.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18973887/
. Zeadna, A., et al. Prediction of sperm extraction in non-obstructive azoospermia patients: a machine-learning perspective. Hum Reprod, 2020. 35: 1505.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32538428/
. Carrell, D.T. The clinical implementation of sperm chromosome aneuploidy testing: pitfalls and promises. J Androl, 2008. 29: 124.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17881765/
. Aran, B., et al. Screening for abnormalities of chromosomes X, Y, and 18 and for diploidy in spermatozoa from infertile men participating in an in vitro fertilization-intracytoplasmic sperm injection program. Feril Steril, 1999. 72: 696.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10521113/
. Kohn, T.P., et al. Genetic counseling for men with recurrent pregnancy loss or recurrent implantation failure due to abnormal sperm chromosomal aneuploidy. J Assist Reprod Genet, 2016. 33: 571.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27020275/
. Johnson, M.D. Genetic risks of intracytoplasmic sperm injection in the treatment of male infertility: recommendations for genetic counseling and screening. Fertil Steril, 1998. 70: 397.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9757865/
. Clementini, E., et al. Prevalence of chromosomal abnormalities in 2078 infertile couples referred for assisted reproductive techniques. Hum Reprod, 2005. 20: 437.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15567875/
. Vincent, M.C., et al. Cytogenetic investigations of infertile men with low sperm counts: a 25-year experience. J Androl, 2002. 23: 18.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11780918/
. Deebel, N.A., et al. Age-related presence of spermatogonia in patients with Klinefelter syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2020. 26: 58.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31822886/
. Vockel, M., et al. The X chromosome and male infertility. Hum Genet, 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31875237/
. Ventimiglia, E., et al. When to Perform Karyotype Analysis in Infertile Men? Validation of the European Association of Urology Guidelines with the Proposal of a New Predictive Model. Eur Urol, 2016. 70: 920.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27343001/
. Dul, E.C., et al. The prevalence of chromosomal abnormalities in subgroups of infertile men. Hum Reprod, 2012. 27: 36.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22081244/
. Davila Garza, S.A., et al. Reproductive outcomes in patients with male infertility because of Klinefelter’s syndrome, Kartagener’s syndrome, round-head sperm, dysplasia fibrous sheath, and ‘stump’ tail sperm: an updated literature review. Curr Opin Obstet Gynecol, 2013. 25: 229.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23587797/
. Pozzi, E., et al. Rates of hypogonadism forms in Klinefelter patients undergoing testicular sperm extraction: A multicenter cross-sectional study. Andrology, 2020. 8: 1705.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32558292/
. Wang, C., et al. Hormonal studies in Klinefelter’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf), 1975. 4: 399.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1157343/
. Calogero, A.E., et al. Klinefelter syndrome: cardiovascular abnormalities and metabolic disorders. J Endocrinol Invest, 2017. 40: 705.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28258556/
. Staessen, C., et al. PGD in 47,XXY Klinefelter’s syndrome patients. Hum Reprod Update, 2003. 9: 319.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12926526/
. Chevret, E., et al. Increased incidence of hyperhaploid 24,XY spermatozoa detected by three-colour FISH in a 46,XY/47,XXY male. Hum Genet, 1996. 97: 171.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8566948/
. Martini, E., et al. Constitution of semen samples from XYY and XXY males as analysed by in-situ hybridization. Hum Reprod, 1996. 11: 1638.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8921108/
. Cozzi, J., et al. Achievement of meiosis in XXY germ cells: study of 543 sperm karyotypes from an XY/XXY mosaic patient. Hum Genet, 1994. 93: 32.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8270252/
. Estop, A.M., et al. Meiotic products of a Klinefelter 47,XXY male as determined by sperm fluorescence in-situ hybridization analysis. Hum Reprod, 1998. 13: 124.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9512242/
. Foresta, C., et al. High incidence of sperm sex chromosomes aneuploidies in two patients with Klinefelter’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 1998. 83: 203.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9435442/
. Guttenbach, M., et al. Segregation of sex chromosomes into sperm nuclei in a man with 47,XXY Klinefelter’s karyotype: a FISH analysis. Hum Genet, 1997. 99: 474.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9099836/
. Aksglaede, L., et al. Testicular function and fertility in men with Klinefelter syndrome: a review. Eur J Endocrinol, 2013. 168: R67.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23504510/
. Corona, G., et al. Sperm recovery and ICSI outcomes in Klinefelter syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2017. 23: 265.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28379559/
. Okada, H., et al. Age as a limiting factor for successful sperm retrieval in patients with nonmosaic Klinefelter’s syndrome. Fertil Steril, 2005. 84: 1662.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16359961/
. Pizzocaro, A., et al. Testosterone treatment in male patients with Klinefelter syndrome: a systematic review and meta-analysis. J Endocrinol Invest, 2020. 43: 1675.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32567016/
. Groth, K.A., et al. Clinical review: Klinefelter syndrome--a clinical update. J Clin Endocrinol Metab, 2013. 98: 20.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23118429/
. Gravholt, C.H., et al. Klinefelter Syndrome: Integrating Genetics, Neuropsychology, and Endocrinology. Endocr Rev, 2018. 39: 389.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29438472/
. Glueck, C.J., et al. Thrombophilia in Klinefelter Syndrome With Deep Venous Thrombosis, Pulmonary Embolism, and Mesenteric Artery Thrombosis on Testosterone Therapy: A Pilot Study. Clin Appl Thromb Hemost, 2017. 23: 973.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27582022/
. Gies, I., et al. Spermatogonial stem cell preservation in boys with Klinefelter syndrome: to bank or not to bank, that’s the question. Fertil Steril, 2012. 98: 284.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22608314/
. Franik, S., et al. Klinefelter syndrome and fertility: sperm preservation should not be offered to children with Klinefelter syndrome. Hum Reprod, 2016. 31: 1952.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27412247/
. Ferlin, A., et al. Contemporary genetics-based diagnostics of male infertility. Expert Rev Mol Diagn, 2019. 19: 623.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31215260/
. Nguyen, M.H., et al. Balanced complex chromosome rearrangement in male infertility: case report and literature review. Andrologia, 2015. 47: 178.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24612408/
. Siffroi, J.P., et al. Assisted reproductive technology and complex chromosomal rearrangements: the limits of ICSI. Mol Hum Reprod, 1997. 3: 847.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9395262/
. De Boeck, K. Cystic fibrosis in the year 2020: a disease with a new face. Acta Paediatr, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31899933/
. McBride, J.A., et al. Sperm retrieval and intracytoplasmic sperm injection outcomes in men with cystic fibrosis disease versus congenital bilateral absence of the vas deferens. Asian J Androl, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32930103/
. Donat, R., et al. The incidence of cystic fibrosis gene mutations in patients with congenital bilateral absence of the vas deferens in Scotland. Br J Urol, 1997. 79: 74.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9043501/
. Practice Committee of the American Society for Reproductive, M. Diagnostic evaluation of the infertile male: a committee opinion. Feril Steril, 2015. 103: e18.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25597249/
. Oates, R. Evaluation of the azoospermic male. Asian J Androl, 2012. 14: 82.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22179510/
. Daudin, M., et al. Congenital bilateral absence of the vas deferens: clinical characteristics, biological parameters, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations, and implications for genetic counseling. Feril Steril, 2000. 74: 1164.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11119745/
. Chillon, M., et al. Mutations in the cystic fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens. N Engl J Med, 1995. 332: 1475.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7739684/
. De Braekeleer, M., et al. Mutations in the cystic fibrosis gene in men with congenital bilateral absence of the vas deferens. Mol Hum Reprod, 1996. 2: 669.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9239681/
. Nathanson, K.L., et al. The Y deletion gr/gr and susceptibility to testicular germ cell tumor. Am J Hum Genet, 2005. 77:
1034.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16380914/
. Krausz, C., et al. Genetic risk factors in male infertility. Arch Androl, 2007. 53: 125.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17612870/
. Augarten, A., et al. Congenital bilateral absence of vas deferens in the absence of cystic fibrosis. Lancet, 1994. 344: 1473.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7968122/
. Schlegel, P.N., et al. Urogenital anomalies in men with congenital absence of the vas deferens. J Urol, 1996. 155: 1644.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8627844/
. Drake, M.J., et al. Absent vas deferens and ipsilateral multicystic dysplastic kidney in a child. Br J Urol, 1996. 77: 756.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8689131/
. Vogt, P.H., et al. Human Y chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yq11. Hum Mol Genet, 1996. 5: 933.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8817327/
. Krausz, C., et al. Spermatogenic failure and the Y chromosome. Hum Genet, 2017. 136: 637.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28456834/
. Skaletsky, H., et al. The male-specific region of the human Y chromosome is a mosaic of discrete sequence classes. Nature, 2003. 423: 825.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12815422/
. Tyler-Smith, C., et al. The will-o’-the-wisp of genetics--hunting for the azoospermia factor gene. N Engl J Med, 2009. 360: 925.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19246366/
. Stouffs, K., et al. Are AZFb deletions always incompatible with sperm production? Andrology, 2017. 5: 691.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28395120/
. Alksere, B., et al. Case of Inherited Partial AZFa Deletion without Impact on Male Fertility. Case Reports in Genetics, 2019. 3802613
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31781421/
. Krausz, C., et al. The Y chromosome and male fertility and infertility. Int J Androl, 2003. 26: 70.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12641824/
. Hinch, A.G., et al. Recombination in the human Pseudoautosomal region PAR1. PLoS Genet, 2014. 10: e1004503.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25033397/
. Colaco, S., et al. Genetics of the human Y chromosome and its association with male infertility. Reprod Biol Endocrinol, 2018. 16: 14.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29454353/
. Kohn, T.P., et al. The Prevalence of Y-chromosome Microdeletions in Oligozoospermic Men: A Systematic Review and Meta-analysis of European and North American Studies. Eur Urol, 2019. 76: 626.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31400948/
. Ferlin, A., et al. Molecular and clinical characterization of Y chromosome microdeletions in infertile men: a 10-year experience in Italy. J Clin Endocrinol Metab, 2007. 92: 762.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17213277/
. Hopps, C.V., et al. Detection of sperm in men with Y chromosome microdeletions of the AZFa, AZFb and AZFc regions. Hum Reprod, 2003. 18: 1660.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12871878/
. Park, S.H., et al. Success rate of microsurgical multiple testicular sperm extraction and sperm presence in the ejaculate in korean men with y chromosome microdeletions. Korean J Urol, 2013. 54: 536.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23956830/
. Abur, U., et al. Chromosomal and Y-chromosome microdeletion analysis in 1,300 infertile males and the fertility outcome of patients with AZFc microdeletions. Andrologia, 2019. 51: e13402.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31650616/
. Krausz, C., et al. Y chromosome and male infertility: update, 2006. Front Biosci, 2006. 11: 3049.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16720375/
. Krausz, C., et al. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: state-of-the-art 2013. Andrology, 2014. 2: 5.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24357628/
. Stuppia, L., et al. A quarter of men with idiopathic oligo-azoospermia display chromosomal abnormalities and microdeletions of different types in interval 6 of Yq11. Hum Genet, 1998. 102: 566.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9654206/
. Le Bourhis, C., et al. Y chromosome microdeletions and germinal mosaicism in infertile males. Mol Hum Reprod, 2000. 6: 688.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10908277/
. Siffroi, J.P., et al. Sex chromosome mosaicism in males carrying Y chromosome long arm deletions. Hum Reprod, 2000. 15: 2559.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11098026/
. Patsalis, P.C., et al. Effects of transmission of Y chromosome AZFc deletions. Lancet, 2002. 360: 1222.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12401251/
. Repping, S., et al. Polymorphism for a 1.6-Mb deletion of the human Y chromosome persists through balance between recurrent mutation and haploid selection. Nat Genet, 2003. 35: 247.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14528305/
. Giachini, C., et al. Partial AZFc deletions and duplications: clinical correlates in the Italian population. Hum Genet, 2008. 124: 399.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18807255/
. Navarro-Costa, P., et al. The AZFc region of the Y chromosome: at the crossroads between genetic diversity and male infertility. Hum Reprod Update, 2010. 16: 525.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20304777/
. Stouffs, K., et al. What about gr/gr deletions and male infertility? Systematic review and metaanalysis. Hum Reprod Update, 2011. 17: 197.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20959348/
. Bansal, S.K., et al. Gr/gr deletions on Y-chromosome correlate with male infertility: an original study, meta-analyses, and trial sequential analyses. Sci Rep, 2016. 6: 19798.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26876364/
. Zhang, F., et al. Partial deletions are associated with an increased risk of complete deletion in AZFc: a new insight into the role of partial AZFc deletions in male infertility. J Med Genet, 2007. 44: 437.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17412880/
. Haltrich, I. Chromosomal Aberrations with Endocrine Relevance (Turner Syndrome, Klinefelter Syndrome, Prader-Willi Syndrome). Exp Suppl, 2019. 111: 443.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31588543/
. Tsang, S.H., et al. Ciliopathy: Bardet-Biedl Syndrome. Adv Exp Med Biol, 2018. 1085: 171.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30578506/
. Mieusset, R., et al. The spectrum of renal involvement in male patients with infertility related to excretory-system abnormalities: phenotypes, genotypes, and genetic counseling. J Nephrol, 2017. 30: 211.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26946416/
. Luciano, R.L., et al. Extra-renal manifestations of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD): considerations for routine screening and management. Nephrol Dial Transplant, 2014. 29: 247.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24215018/
. Van Batavia, J.P., et al. Fertility in disorders of sex development: A review. J Pediatr Urol, 2016. 12: 418.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27856173/
. Kosti, K., et al. Long-term consequences of androgen insensitivity syndrome. Maturitas, 2019. 127: 51.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31351520/
. Hsieh, M.H., et al. The genetic and phenotypic basis of infertility in men with pediatric urologic disorders. Urology, 2010. 76: 25.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20451977/
. Okutman, O., et al. Genetic evaluation of patients with non-syndromic male infertility. J Assist Reprod Genet, 2018. 35: 1939.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30259277/
. Luo, K., et al. Next-generation sequencing analysis of embryos from mosaic patients undergoing in vitro fertilization and preimplantation genetic testing. Feril Steril, 2019. 112: 291.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31133385/
. Kohn, T.P., et al. Reproductive outcomes in men with karyotype abnormalities: Case report and review of the literature. Can Urol Assoc, 2015. 9: E667.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26425238/
. Gianaroli, L., et al. Frequency of aneuploidy in sperm from patients with extremely severe male factor infertility. Hum Reprod, 2005. 20: 2140.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15845594/
. Pang, M.G., et al. The high incidence of meiotic errors increases with decreased sperm count in severe male factor infertilities. Hum Reprod, 2005. 20: 1688.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734753/
. Tempest, H.G., et al. Cytogenetic risks in chromosomally normal infertile men. Curr Opin Obstet Gynecol, 2009. 21: 223.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19424064/
. Baccetti, B., et al. Ultrastructural studies of spermatozoa from infertile males with Robertsonian translocations and 18, X, Y aneuploidies. Hum Reprod, 2005. 20: 2295.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15878922/
. Rodrigo, L., et al. Sperm chromosomal abnormalities and their contribution to human embryo aneuploidy. Biol Reprod, 2019. 101: 1091.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31318411/
. Agarwal, A., et al. Sperm DNA damage assessment: a test whose time has come. Fertil Steril, 2005. 84: 850.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16213833/
. Zini, A., et al. Correlations between two markers of sperm DNA integrity, DNA denaturation and DNA fragmentation, in fertile and infertile men. Fertil Steril, 2001. 75: 674.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11287017/
. Iommiello, V.M., et al. Ejaculate oxidative stress is related with sperm DNA fragmentation and round cells. Int J Endocrinol, 2015. 2015: 321901.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25802519/
. Bisht, S., et al. Oxidative stress and male infertility. Nat Rev Urol, 2017. 14: 470.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28508879/
. Agarwal, A., et al. Oxidation-reduction potential as a new marker for oxidative stress: Correlation to male infertility. Investig Clin Urol, 2017. 58: 385.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29124237/
. Lu, Y., et al. Long-term follow-up of children conceived through assisted reproductive technology*. J Zhejiang Univ Sci B, 2013. 14: 359.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23645173/
. Kushnir, V.A., et al. Systematic review of worldwide trends in assisted reproductive technology 2004-2013. Reprod Biol Endocrinol, 2017. 15: 6.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28069012/
. Rinaudo, P., et al. Transitioning from Infertility-Based (ART 1.0) to Elective (ART 2.0) Use of Assisted Reproductive Technologies and the DOHaD Hypothesis: Do We Need to Change Consenting? Semin Reprod Med, 2018. 36: 204.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30866007/
. Kallen, B., et al. In vitro fertilization in Sweden: child morbidity including cancer risk. Fertil Steril, 2005. 84: 605.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16169392/
. Schieve, L.A., et al. Low and very low birth weight in infants conceived with use of assisted reproductive technology. N Engl J Med, 2002. 346: 731.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11882728/
. Bonduelle, M., et al. A multi-centre cohort study of the physical health of 5-year-old children conceived after intracytoplasmic sperm injection, in vitro fertilization and natural conception. Hum Reprod, 2005. 20: 413.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15576393/
. El-Chaar, D., et al. Risk of birth defects increased in pregnancies conceived by assisted Human Reprod. Fertil Steril, 2009. 92: 1557.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18973885/
. Davies, M.J., et al. Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med, 2012. 366: 1803.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22559061/
. Rimm, A.A., et al. A meta-analysis of controlled studies comparing major malformation rates in IVF and ICSI infants with naturally conceived children. J Assist Reprod Genet, 2004. 21: 437.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15704519/
. Hansen, M., et al. Assisted reproductive technologies and the risk of birth defects--a systematic review. Hum Reprod, 2005. 20: 328.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15567881/
. Wen, J., et al. Birth defects in children conceived by in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection: a meta-analysis. Fertil Steril, 2012. 97: 1331.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22480819/
. Rumbold, A.R., et al. Impact of male factor infertility on offspring health and development. Fertil Steril, 2019. 111: 1047.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155114/
. La Rovere, M., et al. Epigenetics and Neurological Disorders in ART. Int J Mol Sci, 2019. 20.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31454921/
. Bertoncelli Tanaka, M., et al. Paternal age and assisted reproductive technology: problem solver or trouble maker? Panminerva Med, 2019. 61: 138.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30021419/
. Kissin, D.M., et al. Association of assisted reproductive technology (ART) treatment and parental infertility diagnosis with autism in ART-conceived children. Hum Reprod, 2015. 30: 454.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25518976/
. Pinborg, A., et al. Epigenetics and assisted reproductive technologies. Acta Obstet Gynecol Scand, 2016. 95: 10.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26458360/
. Jiang, Z., et al. Genetic and epigenetic risks of assisted reproduction. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2017. 44: 90.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28844405/
. Sutcliffe, A.G., et al. A retrospective case-control study of developmental and other outcomes in a cohort of Australian children conceived by intracytoplasmic sperm injection compared with a similar group in the United Kingdom. Fertil Steril, 2003. 79: 512.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12620432/
. Belva, F., et al. Medical outcome of 8-year-old singleton ICSI children (born > or =32 weeks’ gestation) and a spontaneously conceived comparison group. Hum Reprod, 2007. 22: 506.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16982659/
. Makhoul, I.R., et al. In vitro fertilisation and use of ovulation enhancers may both influence childhood height in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2009. 94: F355.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19700399/
. Miles, H.L., et al. In vitro fertilization improves childhood growth and metabolism. J Clin Endocrinol Metab, 2007. 92: 3441.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17566097/
. Ceelen, M., et al. Growth during infancy and early childhood in relation to blood pressure and body fat measures at age 8-18 years of IVF children and spontaneously conceived controls born to subfertile parents. Hum Reprod, 2009. 24: 2788.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19648588/
. Knoester, M., et al. Perinatal outcome, health, growth, and medical care utilization of 5- to 8-yearold intracytoplasmic sperm injection singletons. Fertil Steril, 2008. 89: 1133.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18177652/
. Place, I., et al. A prospective longitudinal study of the physical, psychomotor, and intellectual development of singleton children up to 5 years who were conceived by intracytoplasmic sperm injection compared with children conceived spontaneously and by in vitro fertilization. Fertil Steril, 2003. 80: 1388.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14667874/
. Belva, F., et al. Blood pressure in ICSI-conceived adolescents. Hum Reprod, 2012. 27: 3100.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22814483/
. Moll, A.C., et al. Incidence of retinoblastoma in children born after in-vitro fertilisation. Lancet, 2003. 361: 309.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12559867/
. Marees, T., et al. Incidence of retinoblastoma in Dutch children conceived by IVF: an expanded study. Hum Reprod, 2009. 24: 3220.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19783550/
. Puumala, S.E., et al. Parental infertility, infertility treatment and hepatoblastoma: a report from the Children’s Oncology Group. Hum Reprod, 2012. 27: 1649.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22473396/
. McLaughlin, C.C., et al. Maternal and infant birth characteristics and hepatoblastoma. Am J Epidemiol, 2006. 163: 818.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16510543/
. Gomes, M.V., et al. Abnormal methylation at the KvDMR1 imprinting control region in clinically normal children conceived by assisted reproductive technologies. Mol Hum Reprod, 2009. 15: 471.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19494037/
. Lenz, S., et al. Ultrasonic testicular texture and size in 444 men from the general population: correlation to semen quality. Eur Urol, 1993. 24: 231.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8104150/
. Lenz, S., et al. Ultrasonic texture and volume of testicles in infertile men. Hum Reprod, 1994. 9: 878.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7929736/
. Bieniek, J.M., et al. Prevalence and Management of Incidental Small Testicular Masses Discovered on Ultrasonographic Evaluation of Male Infertility. J Urol, 2018. 199: 481.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28789946/
. Tournaye, H., et al. Novel concepts in the aetiology of male reproductive impairment. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017. 5: 544.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27395771/
. Hanson, H.A., et al. Subfertility increases risk of testicular cancer: evidence from population-based semen samples. Fertil Steril, 2016. 105: 322.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26604070/
. Barbonetti, A., et al. Testicular Cancer in Infertile Men With and Without Testicular Microlithiasis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Case-Control Studies. Front Endocrinol (Lausanne), 2019. 10: 164.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30949131/
. Scandura, G., et al. Incidentally detected testicular lesions <10 mm in diameter: can orchidectomy be avoided? BJU Int, 2018. 121: 575.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29032579/
. Gentile, G., et al. Testis Sparing Surgery of Small Testicular Masses: Retrospective Analysis of a Multicenter Cohort. J Urol, 2019: 101097ju0000000000000579.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31580179/
. Eifler, J.B., Jr., et al. Incidental testicular lesions found during infertility evaluation are usually benign and may be managed conservatively. J Urol, 2008. 180: 261.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18499177/
. Kirkham, A.P., et al. Targeted testicular excision biopsy: when and how should we try to avoid radical orchidectomy? Clin Radiol, 2009. 64: 1158.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19913124/
. Dell’Atti, L., et al. Are ultrasonographic measurements a reliable parameter to choose non-palpable testicular masses amenable to treatment with sparing surgery? J buon, 2018. 23: 439.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29745090/
. Esen, B., et al. Should we rely on Doppler ultrasound for evaluation of testicular solid lesions? World J Urol, 2018. 36: 1263.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29572727/
. Shtricker, A., et al. The value of testicular ultrasound in the prediction of the type and size of testicular tumors. Int Braz J Urol, 2015. 41: 655.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26401856/
. Sriprasad S, et al. High frequency colour doppler ultrasound of focal testicular lesion: Crossing vessels (criss-cross) pattern identifies primary malignant tumour. Eur Urol Suppl. , 2003. 2(1): 155.
+
https://www.researchgate.net/publication/246290355
. Elert, A., et al. Accuracy of frozen section examination of testicular tumors of uncertain origin. Eur Urol, 2002. 41: 290.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12180230/
. Gokhale, S., et al. Epididymal Appearance in Congenital Absence of Vas Deferens. J Ultrasound Med, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32955739/
. Du, J., et al. Differential diagnosis of azoospermia and etiologic classification of obstructive azoospermia: role of scrotal and transrectal US. Radiology, 2010. 256: 493.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20515977/
. McQuaid, J.W., et al. Ejaculatory duct obstruction: current diagnosis and treatment. Curr Urol Rep, 2013. 14: 291.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23733548/
. Berkowitz, G.S., et al. Prevalence and natural history of cryptorchidism. Pediatrics, 1993. 92: 44.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8100060/
. van Brakel, J., et al. Scrotal ultrasound findings in previously congenital and acquired unilateral undescended testes and their contralateral normally descended testis. Andrology, 2015. 3: 888.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26216342/
. van Brakel, J., et al. Fertility potential in a cohort of 65 men with previously acquired undescended testes. J Pediatr Surg, 2014. 49: 599.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726121/
. Varela-Cives, R., et al. A cross-sectional study of cryptorchidism in children: testicular volume and hormonal function at 18 years of age. Int Braz J Urol, 2015. 41: 57.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25928530/
. Skakkebaek, N.E., et al. Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod, 2001. 16: 972.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11331648/
. Zhang, L., et al. Maternal gestational smoking, diabetes, alcohol drinking, pre-pregnancy obesity and the risk of cryptorchidism: a systematic review and meta-analysis of observational studies. PLoS One, 2015. 10: e0119006.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25798927/
. Bergbrant, S., et al. Cryptorchidism in Sweden: A Nationwide Study of Prevalence, Operative Management, and Complications. J Pediatr, 2018. 194: 197.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29331326/
. Gracia, J., et al. Clinical and anatomopathological study of 2000 cryptorchid testes. Br J Urol, 1995. 75: 697.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7613821/
. Hadziselimovic, F., et al. Infertility in cryptorchidism is linked to the stage of germ cell development at orchidopexy. Horm Res, 2007. 68: 46.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17356291/
. Bu, Q., et al. The Effectiveness of hCG and LHRH in Boys with Cryptorchidism: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Horm Metab Res, 2016. 48: 318.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27050251/
. Wei, Y., et al. Efficacy and safety of human chorionic gonadotropin for treatment of cryptorchidism: A meta-analysis of randomised controlled trials. J Paediatr Child Health, 2018. 54: 900.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29655188/
. Ritz n, E.M., et al. Nordic consensus on treatment of undescended testes. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992), 2007. 96: 638.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17326760/
. Radmayr, C., et al. EAU Guidelines on Paediatric Urology. EAU Guidelines edn. presented at EAU Annual Congress, Amsterdam 2022, 2022.
+
https://uroweb.org/guideline/paediatric-urology/
. Verkauskas, G., et al. Histopathology of Unilateral Cryptorchidism. Pediatr Dev Pathol, 2019. 22: 53.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30012073/
. Yavetz, H., et al. Cryptorchidism: incidence and sperm quality in infertile men. Andrologia, 1992. 24: 293.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1356318/
. Wilkerson, M.L., et al. Fertility potential: a comparison of intra-abdominal and intracanalicular testes by age groups in children. Horm Res, 2001. 55: 18.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11423737/
. Lee, P.A., et al. Paternity after bilateral cryptorchidism. A controlled study. Arch Pediatr Adolesc Med, 1997. 151: 260.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9080933/
. Rohayem, J., et al. Delayed treatment of undescended testes may promote hypogonadism and infertility. Endocrine, 2017. 55: 914.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28070708/
. Giwercman, A., et al. Prevalence of carcinoma in situ and other histopathological abnormalities in testes of men with a history of cryptorchidism. J Urol, 1989. 142: 998.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2571738/
. Pettersson, A., et al. Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med, 2007. 356: 1835.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17476009/
. Chan, E., et al. Ideal timing of orchiopexy: a systematic review. Pediatr Surg Int, 2014. 30: 87.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24232174/
. Loebenstein, M., et al. Cryptorchidism, gonocyte development, and the risks of germ cell malignancy and infertility: A systematic review. J Pediatr Surg, 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31327540/
. Wang, X., et al. Evaluating the Effect of Cryptorchidism on Clinical Stage of Testicular Seminoma. Cancer management and research, 2020. 12: 4883.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32606976/
. Radmayr, C., et al. Management of undescended testes: European Association of Urology/European Society for Paediatric Urology Guidelines. J Pediatr Urol, 2016. 12: 335.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27687532/
. Bloom, D.A. Two-step orchiopexy with pelviscopic clip ligation of the spermatic vessels. J Urol, 1991. 145: 1030.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1673160/
. Koni, A., et al. Histopathological evaluation of orchiectomy specimens in 51 late postpubertal men with unilateral cryptorchidism. J Urol, 2014. 192: 1183.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24840535/
. Giwercman, A., et al. Initiation of sperm production after bilateral orchiopexy: clinical and biological implications. J Urol, 2000. 163: 1255.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10737515/
. Jones, P.F. Approaches to orchidopexy. Br J Urol, 1995. 75: 693.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7613820/
. Heidenreich, A. Contralateral testicular biopsy in testis cancer: current concepts and controversies. BJU Int, 2009. 104: 1346.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19840011/
. Peng, X., et al. The association risk of male subfertility and testicular cancer: a systematic review. PLoS One, 2009. 4: e5591.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19440348/
. Skakkebaek, N.E. Carcinoma in situ of the testis: frequency and relationship to invasive germ cell tumours in infertile men. Histopathology, 1978. 2: 157.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27442/
. von der Maase, H., et al. Carcinoma in situ of contralateral testis in patients with testicular germ cell cancer: study of 27 cases in 500 patients. Br Med J (Clin Res Ed), 1986. 293: 1398.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3026550/
. Montironi, R. Intratubular germ cell neoplasia of the testis: testicular intraepithelial neoplasia. Eur Urol, 2002. 41: 651.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12074783/
. Jacobsen, R., et al. Risk of testicular cancer in men with abnormal semen characteristics: cohort study. BMJ, 2000. 321: 789.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11009515/
. van Casteren, N.J., et al. Testicular microlithiasis and carcinoma in situ overview and proposed clinical guideline. Int J Androl, 2009. 32: 279.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19207616/
. Huyghe, E., et al. Increasing incidence of testicular cancer worldwide: a review. J Urol, 2003. 170: 5.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12796635/
. Li, D.K., et al. Relationship between urine bisphenol-A level and declining male sexual function. J Androl, 2010. 31: 500.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20467048/
. Nassan, F.L., et al. A crossover-crossback prospective study of dibutyl-phthalate exposure from mesalamine medications and semen quality in men with inflammatory bowel disease. Environ Int, 2016. 95: 120.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27575365/
. Giwercman, A., et al. Carcinoma in situ of the undescended testis. Semin Urol, 1988. 6: 110.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2903524/
. Hoei-Hansen, C.E., et al. Current approaches for detection of carcinoma in situ testis. Int J Androl, 2007. 30: 398.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17705812/
. Tan, I.B., et al. Testicular microlithiasis predicts concurrent testicular germ cell tumors and intratubular germ cell neoplasia of unclassified type in adults: a meta-analysis and systematic review. Cancer, 2010. 116: 4520.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20578177/
. Oktay, K., et al. Fertility Preservation in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol, 2018. 36: 1994.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29620997/
. Lambertini, M., et al. Cancer and fertility preservation: international recommendations from an expert meeting. BMC Med, 2016. 14: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26728489/
. Petersen, P.M., et al. Semen quality and reproductive hormones before orchiectomy in men with testicular cancer. J Clin Oncol, 1999. 17: 941.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10071288/
. Moody, J.A., et al. Fertility managment in testicular cancer: the need to establish a standardized and evidence-based patient-centric pathway. BJU Int, 2019. 123: 160.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29920910/
. Kenney, L.B., et al. Improving Male Reproductive Health After Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancer: Progress and Future Directions for Survivorship Research. J Clin Oncol, 2018. 36: 2160.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29874140/
. Schrader, M., et al. “Onco-tese”: testicular sperm extraction in azoospermic cancer patients before chemotherapy-new guidelines? Urology, 2003. 61: 421.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12597960/
. Gilbert, K., et al. Fertility preservation for men with testicular cancer: Is sperm cryopreservation cost effective in the era of assisted reproductive technology? Urol Oncol, 2018. 36: 92.e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29169844/
. Furuhashi, K., et al. Onco-testicular sperm extraction: testicular sperm extraction in azoospermic and very severely oligozoospermic cancer patients. Andrologia, 2013. 45: 107.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22690948/
. Tsutsumi, S., et al. Onco-testicular sperm extraction (onco-TESE) for bilateral testicular tumors: two case reports. J Med Case Rep, 2017. 11: 139.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28511670/
. Eberhard, J., et al. Impact of therapy and androgen receptor polymorphism on sperm concentration in men treated for testicular germ cell cancer: a longitudinal study. Hum Reprod, 2004. 19: 1418.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15105386/
. Chatziparasidou, A., et al. Sperm aneuploidy in infertile male patients: A systematic review of the literature. Andrologia, 2015. 47: 847.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25352353/
. Paoli, D., et al. Fatherhood and Sperm DNA Damage in Testicular Cancer Patients. Front Endocrinol (Lausanne), 2018. 9: 506.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30271379/
. Kryukov, G.V., et al. Genetic Effect of Chemotherapy Exposure in Children of Testicular Cancer Survivors. Clin Cancer Res, 2016. 22: 2183.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26631610/
. Willemse, P.H., et al. Altered Leydig cell function in patients with testicular cancer: evidence for bilateral testicular defect. Acta Endocrinol (Copenh), 1983. 102: 616.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6133401/
. La Vignera, S., et al. Hypogonadism and Sexual Dysfunction in Testicular Tumor Survivors: A Systematic Review. Frontiers in endocrinology, 2019. 10: 264.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31133982/
. Skinner, R., et al. Recommendations for gonadotoxicity surveillance in male childhood, adolescent, and young adult cancer survivors: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group in collaboration with the PanCareSurFup Consortium. Lancet Oncol, 2017. 18: e75.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28214419/
. Richenberg, J., et al. Testicular microlithiasis imaging and follow-up: guidelines of the ESUR scrotal imaging subcommittee. Eur Radiol, 2015. 25: 323.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25316054/
. Pedersen, M.R., et al. Testicular microlithiasis and testicular cancer: review of the literature. Int Urol Nephrol, 2016. 48: 1079.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27007613/
. Pierik, F.H., et al. Is routine scrotal ultrasound advantageous in infertile men? J Urol, 1999. 162: 1618.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10524881/
. Derogee, M., et al. Testicular microlithiasis, a premalignant condition: prevalence, histopathologic findings, and relation to testicular tumor. Urology, 2001. 57: 1133.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11377326/
. Miller, F.N., et al. Does testicular microlithiasis matter? A review. Clin Radiol, 2002. 57: 883.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12413911/
. Giwercman, A., et al. Prevalence of carcinoma in situ and other histopathological abnormalities in testes from 399 men who died suddenly and unexpectedly. J Urol, 1991. 145: 77.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1984105/
. de Gouveia Brazao, C.A., et al. Bilateral testicular microlithiasis predicts the presence of the precursor of testicular germ cell tumors in subfertile men. J Urol, 2004. 171: 158.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14665866/
. Leblanc, L., et al. Testicular microlithiasis and testicular tumor: a review of the literature. Basic Clin Androl, 2018. 28: 8.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30002831/
. DeCastro, B.J., et al. A 5-year followup study of asymptomatic men with testicular microlithiasis. J Urol, 2008. 179: 1420.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18289592/
. Besiroglu, H., et al. The prevalence and severity of varicocele in adult population over the age of forty years old: a cross-sectional study. Aging Male, 2019. 22: 207.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29683379/
. Damsgaard, J., et al. Varicocele Is Associated with Impaired Semen Quality and Reproductive Hormone Levels: A Study of 7035 Healthy Young Men from Six European Countries. Eur Urol, 2016. 70: 1019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27423503/
. Pallotti, F., et al. Varicocele and semen quality: a retrospective case-control study of 4230 patients from a single centre. J Endocrinol Invest, 2018. 41: 185.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28647897/
. Report on varicocele and infertility: a committee opinion. Fertil Steril, 2014. 102: 1556.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25458620/
. Freeman, S., et al. Ultrasound evaluation of varicoceles: guidelines and recommendations of the European Society of Urogenital Radiology Scrotal and Penile Imaging Working Group (ESURSPIWG) for detection, classification, and grading. Eur Radiol, 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31332561/
. Bertolotto, M., et al. Ultrasound evaluation of varicoceles: systematic literature review and rationale of the ESUR-SPIWG Guidelines and Recommendations. J Ultrasound, 2020. 23: 487.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32720266/
. Sakamoto, H., et al. Testicular volume measurement: comparison of ultrasonography, orchidometry, and water displacement. Urology, 2007. 69: 152.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17270639/
. Baazeem, A., et al. Varicocele and male factor infertility treatment: a new meta-analysis and review of the role of varicocele repair. Eur Urol, 2011. 60: 796.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21733620/
. Jensen, C.F.S., et al. Varicocele and male infertility. Nat Rev Urol, 2017. 14: 523.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28675168/
. Agarwal, A., et al. Efficacy of varicocelectomy in improving semen parameters: new meta-analytical approach. Urology, 2007. 70: 532.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17905111/
. Elzanaty, S. Varicocele repair in non-obstructive azoospermic men: diagnostic value of testicular biopsy - a meta-analysis. Scand J Urol, 2014. 48: 494.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25001949/
. Esteves, S.C., et al. Outcome of varicocele repair in men with nonobstructive azoospermia: Systematic review and meta-analysis. Asian J Androl, 2016. 18: 246.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26680033/
. Kim, H.J., et al. Clinical significance of subclinical varicocelectomy in male infertility: systematic review and meta-analysis. Andrologia, 2016. 48: 654.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26589369/
. Kim, K.H., et al. Impact of surgical varicocele repair on pregnancy rate in subfertile men with clinical varicocele and impaired semen quality: a meta-analysis of randomized clinical trials. Korean J Urol, 2013. 54: 703.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24175046/
. Baek, S.R., et al. Comparison of the clinical characteristics of patients with varicocele according to the presence or absence of scrotal pain. Andrologia, 2019. 51: e13187.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30357879/
. Asafu-Adjei, D., et al. Systematic Review of the Impact of Varicocele Grade on Response to Surgical Management. J Urol, 2020. 203: 48.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042452/
. Yamamoto, M., et al. Effect of varicocelectomy on sperm parameters and pregnancy rate in patients with subclinical varicocele: a randomized prospective controlled study. J Urol, 1996. 155: 1636.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8627841/
. Kroese, A.C., et al. Surgery or embolization for varicoceles in subfertile men. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 10: CD000479.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076888/
. Machen, G.L., et al. Time to improvement of semen parameters after microscopic varicocelectomy: When it occurs and its effects on fertility. Andrologia, 2020. 52: e13500.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31840291/
. Pazir, Y., et al. Determination of the time for improvement in semen parameters after varicocelectomy. Andrologia, 2020: e13895.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33141946/
. Cayan, S., et al. Can varicocelectomy significantly change the way couples use assisted reproductive technologies? J Urol, 2002. 167: 1749.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11912402/
. Peng, J., et al. Spontaneous pregnancy rates in Chinese men undergoing microsurgical subinguinal varicocelectomy and possible preoperative factors affecting the outcomes. Fertil Steril, 2015. 103: 635.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25624191/
. Kirby, E.W., et al. Undergoing varicocele repair before assisted reproduction improves pregnancy rate and live birth rate in azoospermic and oligospermic men with a varicocele: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril, 2016. 106: 1338.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27526630/
. Ding, H., et al. Open non-microsurgical, laparoscopic or open microsurgical varicocelectomy for male infertility: a meta-analysis of randomized controlled trials. BJU Int, 2012. 110: 1536.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22642226/
. Locke, J.A., et al. Treatment of varicocele in children and adolescents: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Pediatr Urol, 2017. 13: 437.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28851509/
. Silay, M.S., et al. Treatment of Varicocele in Children and Adolescents: A Systematic Review and Meta-analysis from the European Association of Urology/European Society for Paediatric Urology Guidelines Panel. Eur Urol, 2019. 75: 448.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30316583/
. Sajadi, H., et al. Varicocelectomy May Improve Results for Sperm Retrieval and Pregnancy Rate in Non-Obstructive Azoospermic Men. Int J Fertil Steril, 2019. 12: 303.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30291690/
. Chen, X., et al. Efficacy of varicocelectomy in the treatment of hypogonadism in subfertile males with clinical varicocele: A meta-analysis. Andrologia, 2017. 49.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378913/
. Yan, S., et al. Should the current guidelines for the treatment of varicoceles in infertile men be re-evaluated? Hum Fertil (Camb), 2019: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30905210/
. Machen, G.L., et al. Extended indications for varicocelectomy. F1000Res, 2019. 8.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31543949/
. Cayan, S., et al. Treatment of palpable varicocele in infertile men: a meta-analysis to define the best technique. J Androl, 2009. 30: 33.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18772487/
. Wang, H., et al. Microsurgery Versus Laparoscopic Surgery for Varicocele: A Meta-Analysis and Systematic Review of Randomized Controlled Trials. J Invest Surg, 2018: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30339469/
. Bryniarski, P., et al. The comparison of laparoscopic and microsurgical varicocoelectomy in infertile men with varicocoele on paternity rate 12 months after surgery: a prospective randomized controlled trial. Andrology, 2017. 5: 445.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28346969/
. Etafy, M., et al. Review of the role of robotic surgery in male infertility. Arab J Urol, 2018. 16: 148.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29713546/
. McCullough, A., et al. A retrospective review of single-institution outcomes with robotic-assisted microsurgical varicocelectomy. Asian J Androl, 2018. 20: 189.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29086759/
. Chan, P., et al. Pros and cons of robotic microsurgery as an appropriate approach to male reproductive surgery for vasectomy reversal and varicocele repair. Fertil Steril, 2018. 110: 816.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30316417/
. Crestani, A., et al. Antegrade scrotal sclerotherapy of internal spermatic veins for varicocele treatment: technique, complications, and results. Asian J Androl, 2016. 18: 292.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26763550/
. Tauber, R., et al. Antegrade scrotal sclerotherapy for the treatment of varicocele: technique and late results. J Urol, 1994. 151: 386.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8283530/
. Makris, G.C., et al. Safety and effectiveness of the different types of embolic materials for the treatment of testicular varicoceles: a systematic review. Br J Radiol, 2018. 91: 20170445.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29493263/
. Sigmund, G., et al. Idiopathic varicoceles: feasibility of percutaneous sclerotherapy. Radiology, 1987. 164: 161.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3588899/
. Seyferth, W., et al. Percutaneous sclerotherapy of varicocele. Radiology, 1981. 139: 335.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7220877/
. Goldstein, M., et al. Microsurgical inguinal varicocelectomy with delivery of the testis: an artery and lymphatic sparing technique. J Urol, 1992. 148: 1808.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1433614/
. Ivanissevich, O. Left varicocele due to reflux; experience with 4,470 operative cases in forty-two years. J Int Coll Surg, 1960. 34: 742.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13718224/
. Palomo, A. Radical cure of varicocele by a new technique; preliminary report. J Urol, 1949. 61: 604.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18114752/
. Jungwirth, A., et al. Clinical outcome of microsurgical subinguinal varicocelectomy in infertile men. Andrologia, 2001. 33: 71.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11350369/
. Rotker, K., et al. Recurrent varicocele. Asian J Androl, 2016. 18: 229.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26806078/
. Miersch, W.D., et al. Laparoscopic varicocelectomy: indication, technique and surgical results. Br J Urol, 1995. 76: 636.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535687/
. Tan, S.M., et al. Laparoscopic varicocelectomy: technique and results. Br J Urol, 1995. 75: 523.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7788264/
. WHO, WHO Manual for the Standardized Investigation, Diagnosis and Management of the Infertile Male. 2000, Cambridge University Press: Cambridge.
+
https://www.who.int/reproductivehealth/publications/infertility/0521774748/en/
. Purvis, K., et al. Infection in the male reproductive tract. Impact, diagnosis and treatment in relation to male infertility. Int J Androl, 1993. 16: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8468091/
. Weidner, W., et al. Relevance of male accessory gland infection for subsequent fertility with special focus on prostatitis. Hum Reprod Update, 1999. 5: 421.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10582781/
. Gimenes, F., et al. Male infertility: a public health issue caused by sexually transmitted pathogens. Nat Rev Urol, 2014. 11: 672.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25330794/
. Fode, M., et al. Sexually Transmitted Disease and Male Infertility: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2016. 2: 383.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28723470/
. Rusz, A., et al. Influence of urogenital infections and inflammation on semen quality and male fertility. World J Urol, 2012. 30: 23.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21748371/
. Liversedge, N.H., et al. Antibiotic treatment based on seminal cultures from asymptomatic male partners in in-vitro fertilization is unnecessary and may be detrimental. Hum Reprod, 1996. 11: 1227.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8671429/
. Taylor-Robinson, D. Evaluation and comparison of tests to diagnose Chlamydia trachomatis genital infections. Hum Reprod, 1997. 12: 113.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9433967/
. Khoshakhlagh, A., et al. Comparison the diagnostic value of serological and molecular methods for screening and detecting Chlamydia trachomatis in semen of infertile men: A cross-sectional study. Int J Reprod Biomed (Yazd), 2017. 15: 763.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29492473/
. P ez-Canro, C., et al. Antibiotics for treating urogenital Chlamydia trachomatis infection in men and non-pregnant women. The Cochrane database of systematic reviews, 2019. 1: CD010871.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30682211/
. Liang, Y., et al. Comparison of rRNA-based and DNA-based nucleic acid amplifications for detection of Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, and Ureaplasma urealyticum in urogenital swabs. BMC Infect Dis, 2018. 18: 651.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30541468/
. Weidner, W., et al. Ureaplasmal infections of the male urogenital tract, in particular prostatitis, and semen quality. Urol Int, 1985. 40: 5.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3883615/
. Taylor-Robinson, D. Infections due to species of Mycoplasma and Ureaplasma: an update. Clin Infect Dis, 1996. 23: 671.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8909826/
. Huang, C., et al. Mycoplasma and ureaplasma infection and male infertility: a systematic review and meta-analysis. Andrology, 2015. 3: 809.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26311339/
. Boeri, L., et al. High-risk human papillomavirus in semen is associated with poor sperm progressive motility and a high sperm DNA fragmentation index in infertile men. Hum Reprod, 2019. 34: 209.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30517657/
. Foresta, C., et al. HPV-DNA sperm infection and infertility: From a systematic literature review to a possible clinical management proposal. Andrology, 2015. 3: 163.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25270519/
. Lyu, Z., et al. Human papillomavirus in semen and the risk for male infertility: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis, 2017. 17: 714.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29121862/
. Xiong, Y.Q., et al. The risk of human papillomavirus infection for male fertility abnormality: a metaanalysis. Asian J Androl, 2018. 20: 493.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29623908/
. Depuydt, C.E., et al. Infectious human papillomavirus virions in semen reduce clinical pregnancy rates in women undergoing intrauterine insemination. Fertil Steril, 2019. 111: 1135.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31005311/
. Aitken, R.J., et al. Seminal leukocytes: passengers, terrorists or good samaritans? Hum Reprod, 1995. 10: 1736.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8582971/
. Trum, J.W., et al. Value of detecting leukocytospermia in the diagnosis of genital tract infection in subfertile men. Fertil Steril, 1998. 70: 315.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9696227/
. Krieger, J.N., et al. Seminal fluid findings in men with nonbacterial prostatitis and prostatodynia. J Androl, 1996. 17: 310.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8792222/
. Weidner, W., et al. Semen parameters in men with and without proven chronic prostatitis. Arch Androl, 1991. 26: 173.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1872650/
. Jung, J.H., et al. Treatment of Leukocytospermia in Male Infertility: A Systematic Review. World J Mens Health, 2016. 34: 165.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28053945/
. Condorelli, R.A., et al. Chronic prostatitis and its detrimental impact on sperm parameters: a systematic review and meta-analysis. J Endocrinol Invest, 2017.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28488229/
. Boeri, L., et al. Semen infections in men with primary infertility in the real-life setting. Fertil Steril, 2020. 113: 1174.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32299615/
. Wolff, H. The biologic significance of white blood cells in semen. Fertil Steril, 1995. 63: 1143.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7750580/
. Wolff, H., et al. Impact of clinically silent inflammation on male genital tract organs as reflected by biochemical markers in semen. J Androl, 1991. 12: 331.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1765569/
. Dousset, B., et al. Seminal cytokine concentrations (IL-1beta, IL-2, IL-6, sR IL-2, sR IL-6), semen parameters and blood hormonal status in male infertility. Hum Reprod, 1997. 12: 1476.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9262280/
. Huleihel, M., et al. Distinct expression levels of cytokines and soluble cytokine receptors in seminal plasma of fertile and infertile men. Fertil Steril, 1996. 66: 135.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8752625/
. Shimonovitz, S., et al. High concentration of soluble interleukin-2 receptors in ejaculate with low sperm motility. Hum Reprod, 1994. 9: 653.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8046017/
. Zalata, A., et al. Evaluation of beta-endorphin and interleukin-6 in seminal plasma of patients with certain andrological diseases. Hum Reprod, 1995. 10: 3161.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8822435/
. Alexander, R.B., et al. Elevated levels of proinflammatory cytokines in the semen of patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Urology, 1998. 52: 744.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9801092/
. La Vignera, S., et al. Markers of semen inflammation: supplementary semen analysis? J Reprod Immunol, 2013. 100: 2.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23850173/
. Ahmadi, M.H., et al. Association of asymptomatic Chlamydia trachomatis infection with male infertility and the effect of antibiotic therapy in improvement of semen quality in infected infertile men. Andrologia, 2018.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29292525/
. Depuydt, C.E., et al. The relation between reactive oxygen species and cytokines in andrological patients with or without male accessory gland infection. J Androl, 1996. 17: 699.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9016401/
. Schaeffer, A.J. Clinical practice. Chronic prostatitis and the chronic pelvic pain syndrome. N Engl J Med, 2006. 355: 1690.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17050893/
. Wagenlehner, F.M., et al. Chronic bacterial prostatitis (NIH type II): diagnosis, therapy and influence on the fertility status. Andrologia, 2008. 40: 100.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18336459/
. Weidner, W., et al. Therapy in male accessory gland infection--what is fact, what is fiction? Andrologia, 1998. 30 Suppl 1:87.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9629448/
. Comhaire, F.H., et al. The effect of doxycycline in infertile couples with male accessory gland infection: a double blind prospective study. Int J Androl, 1986. 9: 91.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3539821/
. Berger, R., Epididymitis. In: Sexually Transmitted Diseases, in Sexually Transmitted Diseases. Holmes KK, Mardh PA, Sparling PF et al. (eds). 1984, McGraw-Hill: New York.
. Berger, R.E., et al. Etiology, manifestations and therapy of acute epididymitis: prospective study of 50 cases. J Urol, 1979. 121: 750.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/379366/
. Weidner, W., et al. Acute nongonococcal epididymitis. Aetiological and therapeutic aspects. Drugs, 1987. 34 Suppl 1: 111.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3481311/
. National guideline for the management of epididymo-orchitis. Clinical Effectiveness Group (Association of Genitourinary Medicine and the Medical Society for the Study of Venereal Diseases). Sex Transm Infect, 1999. 75 Suppl 1: S51.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10616385/
. Weidner, W., et al., Orchitis. In: Encyclopedia of Reproduction. Knobil E, Neill JD (eds). 1999, Academic Press: San Diego.
. Robinson, A.J., et al. Acute epididymitis: why patient and consort must be investigated. Br J Urol, 1990. 66: 642.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2265337/
. Rastrelli, G., et al. Metabolically healthy and unhealthy obesity in erectile dysfunction and male infertility. Expert Rev Endocrinol Metab, 2019. 14: 321.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31464531/
. Hakonsen, L.B., et al. Does weight loss improve semen quality and reproductive hormones? Results from a cohort of severely obese men. Reprod Health, 2011. 8: 24.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21849026/
. Lee, Y., et al. Impact of Bariatric Surgery on Male Sex Hormones and Sperm Quality: a Systematic Review and Meta-Analysis. Obes Surg, 2019. 29: 334.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30382463/
. WHO. Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health - Global recommendations on Physical Activity for Health.
+
https://www.who.int/dietphysicalactivity/strategy/eb11344/strategy_english_web.pdf
. Ibanez-Perez, J., et al. An update on the implication of physical activity on semen quality: a systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet, 2019. 299: 901.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30671700/
. Sharma, R., et al. Cigarette Smoking and Semen Quality: A New Meta-analysis Examining the Effect of the 2010 World Health Organization Laboratory Methods for the Examination of Human Semen. Eur Urol, 2016. 70: 635.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27113031/
. Oyeyipo, I.P., et al. Effects of nicotine on sperm characteristics and fertility profile in adult male rats: a possible role of cessation. J Reprod Infertil, 2011. 12: 201.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23926503/
. Santos, E.P., et al. Impact of spontaneous smoking cessation on sperm quality: case report. Andrologia, 2011. 43: 431.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21486415/
. Vanegas, J.C., et al. Discrete survival model analysis of a couple’s smoking pattern and outcomes of assisted reproduction. Fertil Res Pract, 2017. 3.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28480049/
. Ricci, E., et al. Semen quality and alcohol intake: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online, 2017. 34: 38.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28029592/
. The Physicians’ guide to helping patients with alcohol problems. 1995.
+
https://pubs.niaaa.nih.gov/publications/practitioner/cliniciansguide2005/guide.pdf
. Muthusami, K.R., et al. Effect of chronic alcoholism on male fertility hormones and semen quality. Fertil Steril, 2005. 84: 919.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16213844/
. Sidorkiewicz, I., et al. Endocrine-disrupting chemicals-Mechanisms of action on male reproductive system. Toxicol Ind Health, 2017. 33: 601.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28464759/
. Agarwal, A., et al. Correlation of reactive oxygen species levels with the fertilization rate after in vitro fertilization: a qualified meta-analysis. Fertil Steril, 2005. 84: 228.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16009190/
. Showell, M.G., et al. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database Syst Rev, 2014: CD007411.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25504418/
. Smits, R.M., et al. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 3: Cd007411.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30866036/
. Steiner, A.Z., et al. The effect of antioxidants on male factor infertility: the Males, Antioxidants, and Infertility (MOXI) randomized clinical trial. Fertil Steril, 2020. 113: 552.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32111479/
. Cannarella, R., et al. Effects of the selective estrogen receptor modulators for the treatment of male infertility: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Pharmacother, 2019. 20: 1517.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31120775/
. Kamischke, A., et al. Analysis of medical treatment of male infertility. Hum Reprod, 1999. 14 Suppl 1: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10573021/
. Chua, M.E., et al. Revisiting oestrogen antagonists (clomiphene or tamoxifen) as medical empiric therapy for idiopathic male infertility: a meta-analysis. Andrology, 2013. 1: 749.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23970453/
. Cooke, P.S., et al. Estrogens in Male Physiology. Physiol Rev, 2017. 97: 995.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28539434/
. Schulster, M., et al. The role of estradiol in male reproductive function. Asian J Androl, 2016. 18: 435.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26908066/
. Ring, J.D., et al. Current medical management of endocrine-related male infertility. Asian J Androl, 2016. 18: 357.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27098657/
. Xu, X., et al. The Effect of Aromatase on the Reproductive Function of Obese Males. Horm Metab Res, 2017. 49: 572.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28679145/
. Del Giudice, F., et al. A systematic review and meta-analysis of clinical trials implementing aromatase inhibitors to treat male infertility. Asian J Androl, 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31621654/
. El Meliegy, A., et al. Systematic review of hormone replacement therapy in the infertile man. Arab J Urol, 2018. 16: 140.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29713545/
. Jones, T.H., et al. Diurnal rhythm of testosterone induced by human chorionic gonadotrophin (hCG) therapy in isolated hypogonadotrophic hypogonadism: a comparison between subcutaneous and intramuscular hCG administration. Eur J Endocrinol, 1994. 131: 173.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8075787/
. Guo, C.Y., et al. Treatment of isolated hypogonadotropic hypogonadism effect on bone mineral density and bone turnover. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82: 658.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9024272/
. Efficacy and safety of highly purified urinary follicle-stimulating hormone with human chorionic gonadotropin for treating men with isolated hypogonadotropic hypogonadism. European Metrodin HP Study Group. Fertil Steril, 1998. 70: 256.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9696217/
. Bouloux, P., et al. Efficacy and safety of recombinant human follicle-stimulating hormone in men with isolated hypogonadotropic hypogonadism. Fertil Steril, 2002. 77: 270.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11821082/
. Jones, T.H., et al. Self-administered subcutaneous human menopausal gonadotrophin for the stimulation of testicular growth and the initiation of spermatogenesis in hypogonadotrophic hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf), 1993. 38: 203.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8435901/
. Burris, A.S., et al. Gonadotropin therapy in men with isolated hypogonadotropic hypogonadism: the response to human chorionic gonadotropin is predicted by initial testicular size. J Clin Endocrinol Metab, 1988. 66: 1144.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3372679/
. Dwyer, A.A., et al. Trial of recombinant follicle-stimulating hormone pretreatment for GnRH-induced fertility in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab, 2013. 98: E1790.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24037890/
. Liu, P.Y., et al. Induction of spermatogenesis and fertility during gonadotropin treatment of gonadotropin-deficient infertile men: predictors of fertility outcome. J Clin Endocrinol Metab, 2009. 94: 801.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19066302/
. Ribeiro, R.S., et al. Clomiphene fails to revert hypogonadism in most male patients with conventionally treated nonfunctioning pituitary adenomas. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2011. 55: 266.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21779629/
. Simoni, M., et al. Prospects for FSH Treatment of Male Infertility. J Clin Endocrinol Metab, 2020. 105.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32374828/
. Colacurci, N., et al. Recombinant FSH improves sperm DNA damage in male infertility: A phase II clinical trial. Frontiers in Endocrinology, 2018. 9: 383.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30042737/
. Ding, Y.M., et al. Treatment of idiopathic oligozoospermia with recombinant human folliclestimulating hormone: A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study in Chinese population. Clinical Endocrinology, 2015. 83: 866.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25761129/
. Shinjo, E., et al. The effect of human chorionic gonadotropin-based hormonal therapy on intratesticular testosterone levels and spermatogonial DNA synthesis in men with non-obstructive azoospermia. Andrology, 2013. 1: 929.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24123916/
. Simoni, M., et al. Treatment with human, recombinant FSH improves sperm DNA fragmentation in idiopathic infertile men depending on the FSH receptor polymorphism p.N680S: A pharmacogenetic study. Human Reprod, 2016. 31: 1960.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27329968/
. Cannarella, R., et al. FSH dosage effect on conventional sperm parameters: a meta-analysis of randomized controlled studies. Asian J Androl, 2020. 22: 309.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31274479/
. Attia, A.M., et al. Gonadotrophins for idiopathic male factor subfertility. The Cochrane database of systematic reviews, 2013. 8: CD005071.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23970458/
. Santi, D., et al. FSH treatment of male idiopathic infertility improves pregnancy rate: A metaanalysis. Endocrine Connect, 2015. 4: R46.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26113521/
. Cocci, A., et al. Effectiveness of highly purified urofollitropin treatment in patients with idiopathic azoospermia before testicular sperm extraction. Urol J, 2018. 85: 19.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28799634/
. Hussein, A., et al. Optimization of spermatogenesis-regulating hormones in patients with nonobstructive azoospermia and its impact on sperm retrieval: A multicentre study. BJU International, 2013. 111: E110.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22958644
. Gul, U., et al. The effect of human chorionic gonadotropin treatment before testicular sperm extraction in non-obstructive azoospermia. J Clin Analyt Med, 2016. 7: 55.
+
https://www.researchgate.net/publication/307813602
. El Osta, R., et al. Anabolic steroids abuse and male infertility. Basic Clin Androl, 2016. 26: 2.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26855782/
. Wosnitzer, M.S., et al. Obstructive azoospermia. Urol Clin North Am, 2014. 41: 83.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24286769/
. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine in collaboration with the Society for Male Reproduction and Urology. The management of obstructive azoospermia: a committee opinion. Feril Steril, 2019. 111: 873.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31029241/
. Schoor, R.A., et al. The role of testicular biopsy in the modern management of male infertility. J Urol, 2002. 167: 197.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11743304/
. Hendry, W., Azoospermia and surgery for testicular obstruction. In: Male Infertility, Hargreave TB (ed). 1997, Springer Verlag: Berlin.
. Hendry, W.F., et al. Exploratory scrototomy in 168 azoospermic males. Br J Urol, 1983. 55: 785.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6652453/
. Jequier, A.M. Obstructive azoospermia: a study of 102 patients. Clin Reprod Fertil, 1985. 3: 21.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3978535/
. Oates, R.D., et al. The genetic basis of congenital bilateral absence of the vas deferens and cystic fibrosis. J Androl, 1994. 15: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8188533/
. Handelsman, D.J., et al. Young’s syndrome. Obstructive azoospermia and chronic sinopulmonary infections. N Engl J Med, 1984. 310: 3.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6689737/
. Schoysman, R. Vaso-epididymostomy--a survey of techniques and results with considerations of delay of appearance of spermatozoa after surgery. Acta Eur Fertil, 1990. 21: 239.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2132475/
. Silber, S.J., et al. Microscopic vasectomy reversal 30 years later: a summary of 4010 cases by the same surgeon. J Androl, 2004. 25: 845.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15477352/
. Jarvi, K., et al. Adverse effects on vasoepididymostomy outcomes for men with concomitant abnormalities in the prostate and seminal vesicle. J Urol, 1998. 160: 1410.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9751365/
. Matthews, G.J., et al. Patency following microsurgical vasoepididymostomy and vasovasostomy: temporal considerations. J Urol, 1995. 154: 2070.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7500460/
. Goldstein, M. Treatment of large vasal defects. In: Surgery of Male Infertility. Goldstein M (ed). 1995.
. Shin, D., et al. Herniorrhaphy with polypropylene mesh causing inguinal vasal obstruction: a preventable cause of obstructive azoospermia. Ann Surg, 2005. 241: 553.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15798455/
. Avellino, G.J., et al. Transurethral resection of the ejaculatory ducts: etiology of obstruction and surgical treatment options. Fertil Steril, 2019. 111: 427.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30827517/
. Elder, J.S., et al. Cyst of the ejaculatory duct/urogenital sinus. J Urol, 1984. 132: 768.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6471229/
. Schuhrke, T.D., et al. Prostatic utricle cysts (mullerian duct cysts). J Urol, 1978. 119: 765.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26814/
. Surya, B.V., et al. Cysts of the seminal vesicles: diagnosis and management. Br J Urol, 1988. 62: 491.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3208033/
. Schroeder-Printzen, I., et al. Surgical therapy in infertile men with ejaculatory duct obstruction: technique and outcome of a standardized surgical approach. Hum Reprod, 2000. 15: 1364.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10831570/
. Engin, G., et al. Transrectal US and endorectal MR imaging in partial and complete obstruction of the seminal duct system. A comparative study. Acta Radiol, 2000. 41: 288.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10866088/
. Kuligowska, E., et al. Male infertility: role of transrectal US in diagnosis and management. Radiology, 1992. 185: 353.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1410338/
. Colpi, G.M., et al. Functional voiding disturbances of the ampullo-vesicular seminal tract: a cause of male infertility. Acta Eur Fertil, 1987. 18: 165.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3125711/
. Font, M.D., et al. An infertile male with dilated seminal vesicles due to functional obstruction. Asian J Androl, 2017. 19: 256.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27320475/
. WHO, WHO Manual for the Standardized Investigation, Diagnosis and Management of the Infertile Male. 2000.
+
https://www.who.int/reproductivehealth/publications/infertility/0521774748/en/
. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Diagnostic evaluation of the infertile male: a committee opinion. Fertil Steril, 2015. 103: e18.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25597249/
. Adamopoulos, D.A., et al. ‘Value of FSH and inhibin-B measurements in the diagnosis of azoospermia’--a clinician’s overview. Int J Androl, 2010. 33: e109.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19703093/
. Radpour, R., et al. Genetic investigations of CFTR mutations in congenital absence of vas deferens, uterus, and vagina as a cause of infertility. J Androl, 2008. 29: 506.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18567645/
. Abdel Raheem, A., et al. Testicular histopathology as a predictor of a positive sperm retrieval in men with non-obstructive azoospermia. BJU Int, 2013. 111: 492.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22583840/
. Kalsi, J., et al. In the era of micro-dissection sperm retrieval (m-TESE) is an isolated testicular biopsy necessary in the management of men with non-obstructive azoospermia? BJU Int, 2012. 109: 418.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21883824/
. Kalsi JS, et al. Salvage microdissection testicular sperm extraction; outcome in men with Non obstructive azoospermia. BJU International, 2011.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25220441/
. Silber, S.J., et al. Pregnancy with sperm aspiration from the proximal head of the epididymis: a new treatment for congenital absence of the vas deferens. Fertil Steril, 1988. 50: 525.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3410105/
. Esteves, S.C., et al. Sperm retrieval techniques for assisted reproduction. Int Braz J Urol, 2011. 37: 570.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22099268/
. Esteves, S.C., et al. Reproductive potential of men with obstructive azoospermia undergoing percutaneous sperm retrieval and intracytoplasmic sperm injection according to the cause of obstruction. J Urol, 2013. 189: 232.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23174251/
. Schroeder-Printzen, I., et al. Microsurgical epididymal sperm aspiration: aspirate analysis and straws available after cryopreservation in patients with non-reconstructable obstructive azoospermia. MESA/TESE Group Giessen. Hum Reprod, 2000. 15: 2531.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11098022/
. Van Peperstraten, A., et al. Techniques for surgical retrieval of sperm prior to ICSI for azoospermia. Cochrane Database Syst Rev, 2006: Cd002807.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16855991/
. Yoon, Y.E., et al. The role of vasoepididymostomy for treatment of obstructive azoospermia in the era of in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Asian J Androl, 2018.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30106012/
. Peng, J., et al. Pregnancy and live birth rates after microsurgical vasoepididymostomy for azoospermic patients with epididymal obstruction. Hum Reprod, 2017. 32: 284.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28057874/
. Farber, N.J., et al. The Kinetics of Sperm Return and Late Failure Following Vasovasostomy or Vasoepididymostomy: A Systematic Review. J Urol, 2019. 201: 241.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30130545/
. Kolettis, P.N., et al. Vasoepididymostomy for vasectomy reversal: a critical assessment in the era of intracytoplasmic sperm injection. J Urol, 1997. 158: 467.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9224325/
. Ramasamy, R., et al. Microscopic visualization of intravasal spermatozoa is positively associated with patency after bilateral microsurgical vasovasostomy. Andrology, 2015. 3: 532.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25914288/
. Ostrowski, K.A., et al. Impact on Pregnancy of Gross and Microscopic Vasal Fluid during Vasectomy Reversal. J Urol, 2015. 194: 156.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25595861/
. Scovell, J.M., et al. Association between the presence of sperm in the vasal fluid during vasectomy reversal and postoperative patency: a systematic review and meta-analysis. Urology, 2015. 85: 809.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25697786/
. Ruiz-Romero, J., et al. A new device for microsurgical sperm aspiration. Andrologia, 1994. 26: 119.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8042769/
. Tran, S., et al. Review of the Different Treatments and Management for Prostate Cancer and Fertility. Urology, 2015. 86: 936.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26368508/
. Salonia, A., et al. Sperm banking is of key importance in patients with prostate cancer. Fertil Steril, 2013. 100: 367.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23651627/
. Hayden, R. et al. Detection and Management of Obstructive Azoospermia. Urol Pract, 2015. 2: 33.
+
https://www.researchgate.net/publication/267340834
. Jiang, H.T., et al. Multiple advanced surgical techniques to treat acquired seminal duct obstruction. Asian J Androl, 2014. 16: 912.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25337841/
. Kasman, A.M., et al. Male Infertility and Future Cardiometabolic Health: Does the Association Vary by Sociodemographic Factors? Urology, 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31377255/
. Ozturk, H., et al. Asymptomatic Sertoli cell tumour diagnosed during azoospermia work-up. Asian J Androl, 2013. 15: 845.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24121977/
. Fallick, M.L., et al. Leydig cell tumors presenting as azoospermia. J Urol, 1999. 161: 1571.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10210406/
. Dieckmann, K.P., et al. Clinical epidemiology of testicular germ cell tumors. World J Urol, 2004. 22: 2.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15034740/
. Eisenberg, M.L., et al. Increased risk of cancer among azoospermic men. Fertil Steril, 2013. 100: 681.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23790640/
. Salonia, A., et al. Are infertile men less healthy than fertile men? Results of a prospective casecontrol survey. Eur Urol, 2009. 56: 1025.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19297076/
. Ventimiglia, E., et al. Infertility as a proxy of general male health: results of a cross-sectional survey. Fertil Steril, 2015. 104: 48.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26006735/
. Guo, D., et al. Hypertension and Male Fertility. World J Mens Health, 2017. 35: 59.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28868816/
. Del Giudice, F., et al. Increased Mortality Among Men Diagnosed With Impaired Fertility: Analysis of US Claims Data. Urology, 2021. 147: 143.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33017614/
. Glazer, C.H., et al. Male factor infertility and risk of death: a nationwide record-linkage study. Hum Reprod, 2019. 34: 2266.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31725880/
. Choy, J.T., et al. Male infertility as a window to health. Fertil Steril, 2018. 110: 810.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30316415/
. Jensen, C.F.S., et al. A Refined View on the Association Between Y-chromosome Microdeletions and Sperm Concentration. Eur Urol, 2019.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31447078/
. Bobjer, J., et al. High prevalence of androgen deficiency and abnormal lipid profile in infertile men with non-obstructive azoospermia. Int J Androl, 2012. 35: 688.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22519695/
. Patel, D.P., et al. Sperm concentration is poorly associated with hypoandrogenism in infertile men. Urology, 2015. 85: 1062.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25735445/
. Ventimiglia, E., et al. Primary, secondary and compensated hypogonadism: a novel risk stratification for infertile men. Andrology, 2017. 5: 505.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28409903/
. Nowroozi, M.R., et al. Assessment of testicular perfusion prior to sperm extraction predicts success rate and decreases the number of required biopsies in patients with non-obstructive azoospermia. Int Urol Nephrol, 2015. 47: 53.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25331197/
. Nariyoshi, S., et al. Ultrasonographically determined size of seminiferous tubules predicts sperm retrieval by microdissection testicular sperm extraction in men with nonobstructive azoospermia. Fertil Steril, 2020. 113: 97.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32033740/
. Donoso, P., et al. Which is the best sperm retrieval technique for non-obstructive azoospermia? A systematic review. Hum Reprod Update, 2007. 13: 539.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17895238/
. Bernie, A.M., et al. Comparison of microdissection testicular sperm extraction, conventional testicular sperm extraction, and testicular sperm aspiration for nonobstructive azoospermia: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril, 2015. 104: 1099.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26263080/
. Caroppo, E., et al. Testicular histology may predict the successful sperm retrieval in patients with non-obstructive azoospermia undergoing conventional TESE: a diagnostic accuracy study. J Assist Reprod Genet, 2017. 34: 149.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27655389/
. Cetinkaya, M., et al. Evaluation of Microdissection Testicular Sperm Extraction Results in Patients with Non-Obstructive Azoospermia: Independent Predictive Factors and Best Cutoff Values for Sperm Retrieval. Urol J, 2015. 12: 2436.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26706742/
. Cissen, M., et al. Prediction model for obtaining spermatozoa with testicular sperm extraction in men with non-obstructive azoospermia. Hum Reprod, 2016. 31: 1934.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27406950/
. Guler, I., et al. Impact of testicular histopathology as a predictor of sperm retrieval and pregnancy outcome in patients with nonobstructive azoospermia: correlation with clinical and hormonal factors. Andrologia, 2016. 48: 765.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26688565/
. Yildirim, M.E., et al. The association between serum follicle-stimulating hormone levels and the success of microdissection testicular sperm extraction in patients with azoospermia. Urol J, 2014. 11: 1825.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194084/
. Ramasamy, R., et al. A comparison of models for predicting sperm retrieval before microdissection testicular sperm extraction in men with nonobstructive azoospermia. J Urol, 2013. 189: 638.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23260551/
. Yang, Q., et al. Follicle-stimulating hormone as a predictor for sperm retrieval rate in patients with nonobstructive azoospermia: a systematic review and meta-analysis. Asian J Androl, 2015. 17: 281.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25337843/
. Alfano, M., et al. Anti-Mullerian Hormone-to-Testosterone Ratio is Predictive of Positive Sperm Retrieval in Men with Idiopathic Non-Obstructive Azoospermia. Sci Rep, 2017. 7: 17638.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29247212/
. Beliveau, M.E., et al. The value of testicular ‘mapping’ in men with non-obstructive azoospermia. Asian J Androl, 2011. 13: 225.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21258355/
. Turek, P.J., et al. Diagnostic findings from testis fine needle aspiration mapping in obstructed and nonobstructed azoospermic men. J Urol, 2000. 163: 1709.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10799166/
. Meng, M.V., et al. Relationship between classic histological pattern and sperm findings on fine needle aspiration map in infertile men. Hum Reprod, 2000. 15: 1973.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10966998/
. Ezeh, U.I., et al. A prospective study of multiple needle biopsies versus a single open biopsy for testicular sperm extraction in men with non-obstructive azoospermia. Hum Reprod, 1998. 13: 3075.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9853859/
. Rosenlund, B., et al. A comparison between open and percutaneous needle biopsies in men with azoospermia. Hum Reprod, 1998. 13: 1266.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9647558/
. Hauser, R., et al. Comparison of efficacy of two techniques for testicular sperm retrieval in nonobstructive azoospermia: multifocal testicular sperm extraction versus multifocal testicular sperm aspiration. J Androl, 2006. 27: 28.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16400074/
. Jensen, C.F., et al. Multiple needle-pass percutaneous testicular sperm aspiration as first-line treatment in azoospermic men. Andrology, 2016. 4: 257.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789006/
. Schlegel, P.N. Testicular sperm extraction: microdissection improves sperm yield with minimal tissue excision. Hum Reprod, 1999. 14: 131.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10374109/
. Sacca, A., et al. Conventional testicular sperm extraction (TESE) and non-obstructive azoospermia: Is there still a chance in the era of microdissection TESE? Results from a single non-academic community hospital. Andrology, 2016. 4: 425.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26872565/
. Corona, G., et al. Sperm recovery and ICSI outcomes in men with non-obstructive azoospermia: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2019. 25: 733.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31665451/
. Deruyver, Y., et al. Outcome of microdissection TESE compared with conventional TESE in nonobstructive azoospermia: A systematic review. Andrology, 2014. 2: 20.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24193894/
. Ramasamy, R., et al. Structural and functional changes to the testis after conventional versus microdissection testicular sperm extraction. Urology, 2005. 65: 1190.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15922422/
. Achermann, A.P.P., et al. Microdissection testicular sperm extraction (micro-TESE) in men with infertility due to nonobstructive azoospermia: summary of current literature. Int Urol Nephrol, 2021. 53: 2193.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34410586/
. Caroppo, E., et al. Intrasurgical parameters associated with successful sperm retrieval in patients with non-obstructive azoospermia undergoing salvage microdissection testicular sperm extraction. Andrology, 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34289247/
. zman, O., et al. Efficacy of the second micro-testicular sperm extraction after failed first microtesticular sperm extraction in men with nonobstructive azoospermia. Fertil Steril, 2021. 115: 915.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33358250/
. Yücel, C., et al. Predictive factors of successful salvage microdissection testicular sperm extraction (mTESE) after failed mTESE in patients with non-obstructive azoospermia: Long-term experience at a single institute. Arch Ital Urol Androl, 2018. 90: 136.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29974724/
. Amer, M., et al. Prospective comparative study between microsurgical and conventional testicular sperm extraction in non-obstructive azoospermia: follow-up by serial ultrasound examinations. Hum Reprod, 2000. 15: 653.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10686214/
. Eliveld, J., et al. The risk of TESE-induced hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2018. 24: 442.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29726895/
. Billa, E., et al. Endocrine Follow-Up of Men with Non-Obstructive Azoospermia Following Testicular Sperm Extraction. J Clin Med, 2021. 10.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34362107/
. Takada, S., et al. Androgen decline in patients with nonobstructive azoospemia after microdissection testicular sperm extraction. Urology, 2008. 72: 114.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18372017/
. Corona, G., et al. European Academy of Andrology (EAA) guidelines on investigation, treatment and monitoring of functional hypogonadism in males: Endorsing organization: European Society of Endocrinology. Andrology, 2020. 8: 970.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32026626/
. Oka, S., et al. Effects of human chorionic gonadotropin on testicular interstitial tissues in men with non-obstructive azoospermia. Andrology, 2017. 5: 232.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27860441/
. Foresta, C., et al. Suppression of the high endogenous levels of plasma FSH in infertile men are associated with improved Sertoli cell function as reflected by elevated levels of plasma inhibin B. Hum Reprod, 2004. 19: 1431.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15117900/
. Hussein, A., et al. Clomiphene administration for cases of nonobstructive azoospermia: a multicenter study. J Androl, 2005. 26: 787.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16291975/
. Tharakan, T., et al. The Role of Hormone Stimulation in Men With Nonobstructive Azoospermia Undergoing Surgical Sperm Retrieval. J Clin Endocrinol Metab, 2020. 105.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32810280/
. Shiraishi, K., et al. Salvage hormonal therapy after failed microdissection testicular sperm extraction: A multi-institutional prospective study. Int J Urol, 2016. 23: 496.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26989893/
. Shiraishi, K., et al. Human chorionic gonadotrophin treatment prior to microdissection testicular sperm extraction in non-obstructive azoospermia. Hum Reprod, 2012. 27: 331.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22128297/
. Reifsnyder, J.E., et al. Role of optimizing testosterone before microdissection testicular sperm extraction in men with nonobstructive azoospermia. J Urol, 2012. 188: 532.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22704105/
. Farquhar, C., et al. Assisted reproductive technology: an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst Rev, 2015: Cd010537.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26174592/
. Farquhar, C., et al. Assisted reproductive technology: an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 8: Cd010537.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30117155/
. Kandavel, V., et al. Does intra-uterine insemination have a place in modern ART practice? Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2018. 53: 3.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30297314/
. Veltman-Verhulst, S.M., et al. Intra-uterine insemination for unexplained subfertility. Cochrane Database Syst Rev, 2016. 2: Cd001838.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26892070/
. Ombelet, W., et al. Semen quality and prediction of IUI success in male subfertility: a systematic review. Reprod Biomed Online, 2014. 28: 300.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24456701/
. Adamson, G.D., et al. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology: world report on assisted reproductive technology, 2011. Fertil Steril, 2018. 110: 1067.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30396551/
. Wilkes, S. NICE CG156: fertility update. What it means for general practitioners. J Fam Plann Reprod Health Care, 2013. 39: 241.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24062494/
. Bensdorp, A.J., et al. Prevention of multiple pregnancies in couples with unexplained or mild male subfertility: randomised controlled trial of in vitro fertilisation with single embryo transfer or in vitro fertilisation in modified natural cycle compared with intrauterine insemination with controlled ovarian hyperstimulation. BMJ, 2015. 350: g7771.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25576320/
. Goverde, A.J., et al. Further considerations on natural or mild hyperstimulation cycles for intrauterine insemination treatment: effects on pregnancy and multiple pregnancy rates. Hum Reprod, 2005. 20: 3141.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16037113/
. Shapiro, B.S., et al. Clinical rationale for cryopreservation of entire embryo cohorts in lieu of fresh transfer. Fertil Steril, 2014. 102: 3.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24842675/
. Ozgur, K., et al. Higher clinical pregnancy rates from frozen-thawed blastocyst transfers compared to fresh blastocyst transfers: a retrospective matched-cohort study. J Assist Reprod Genet, 2015. 32: 1483.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26400506/
. Sha, T., et al. Pregnancy-related complications and perinatal outcomes resulting from transfer of cryopreserved versus fresh embryos in vitro fertilization: a meta-analysis. Fertil Steril, 2018. 109: 330.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29331236/
. NICE. Fertility Problems: Assessment and Treatment Guidelines.
+
https://www.nice.org.uk/guidance/cg156/
. Devroey, P., et al. A review of ten years experience of ICSI. Hum Reprod Update, 2004. 10: 19.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15005461/
. Rubino, P., et al. The ICSI procedure from past to future: a systematic review of the more controversial aspects. Hum Reprod Update, 2016. 22: 194.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26586241/
. Palermo, G.D., et al. Intracytoplasmic sperm injection: state of the art in humans. Reproduction, 2017. 154: F93.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29158352/
. Esteves, S.C., et al. Intracytoplasmic sperm injection for male infertility and consequences for offspring. Nat Rev Urol, 2018. 15: 535.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29967387/
. Van Peperstraten, A., et al. Techniques for surgical retrieval of sperm prior to intra-cytoplasmic sperm injection (ICSI) for azoospermia. Cochrane Database Syst Rev, 2008: Cd002807.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18425884/
. Ohlander, S., et al. Impact of fresh versus cryopreserved testicular sperm upon intracytoplasmic sperm injection pregnancy outcomes in men with azoospermia due to spermatogenic dysfunction: a meta-analysis. Fertil Steril, 2014. 101: 344.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24345355/
. Abhyankar, N., et al. Use of testicular versus ejaculated sperm for intracytoplasmic sperm injection among men with cryptozoospermia: a meta-analysis. Fertil Steril, 2016. 105: 1469.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26930617/
. van Rumste, M.M., et al. Intra-cytoplasmic sperm injection versus conventional techniques for oocyte insemination during in vitro fertilisation in patients with non-male subfertility. Cochrane Database Syst Rev, 2003: Cd001301.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12804403/
. Henkel, R.R., et al. Sperm preparation for ART. Reprod Biol Endocrinol, 2003. 1: 108.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14617368/
. Rappa, K.L., et al. Sperm processing for advanced reproductive technologies: Where are we today? Biotechnol Adv, 2016. 34: 578.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26845061/
. Said, T.M., et al. Effects of advanced selection methods on sperm quality and ART outcome: a systematic review. Hum Reprod Update, 2011. 17: 719.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21873262/
. Bartoov, B., et al. Real-time fine morphology of motile human sperm cells is associated with IVFICSI outcome. J Androl, 2002. 23: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11780915/
. Bartoov, B., et al. Pregnancy rates are higher with intracytoplasmic morphologically selected sperm injection than with conventional intracytoplasmic injection. Fertil Steril, 2003. 80: 1413.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14667877/
. Berkovitz, A., et al. How to improve IVF-ICSI outcome by sperm selection. Reprod Biomed Online, 2006. 12: 634.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16790113/
. Teixeira, D.M., et al. Regular (ICSI) versus ultra-high magnification (IMSI) sperm selection for assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev, 2020. 2: Cd010167.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32083321/
. Beck-Fruchter, R., et al. Clinical benefit using sperm hyaluronic acid binding technique in ICSI cycles: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online, 2016. 32: 286.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26776822/
. Miller, D., et al. Physiological, hyaluronan-selected intracytoplasmic sperm injection for infertility treatment (HABSelect): a parallel, two-group, randomised trial. Lancet, 2019. 393: 416.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30712901/
. Liu, Y., et al. Intracytoplasmic sperm injection using hyaluronic acid or polyvinylpyrrolidone: a timelapse sibling oocyte study. Hum Fertil (Camb), 2019. 22: 39.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28814113/
. Gil, M., et al. Sperm selection using magnetic activated cell sorting (MACS) in assisted reproduction: a systematic review and meta-analysis. J Assist Reprod Genet, 2013. 30: 479.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23468098/
. Romany, L., et al. Obstetric and perinatal outcome of babies born from sperm selected by MACS from a randomized controlled trial. J Assist Reprod Genet, 2017. 34: 201.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27882439/
. D’Angelo, A., et al. Coasting (withholding gonadotrophins) for preventing ovarian hyperstimulation syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 5: Cd002811.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28535578/
. Multiple gestation associated with infertility therapy: an American Society for Reproductive Medicine Practice Committee opinion. Fertil Steril, 2012. 97: 825.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22192352/
. Practice Bulletin No. 169: Multifetal Gestations: Twin, Triplet, and Higher-Order Multifetal Pregnancies. Obstet Gynecol., 2016. 128: e131.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27661652/
. Behrman, E.R. et al. Preterm Birth: Causes, Consequences, and Prevention. Institute of Medicine (US) Committee on Understanding Premature Birth and Assuring Healthy Outcomes. 2007.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20669423/
. Dyer, S., et al. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technologies world report: Assisted Reproductive Technology 2008, 2009 and 2010. Hum Reprod, 2016. 31: 1588.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27207175/
. Hansen, M., et al. Assisted reproductive technology and birth defects: a systematic review and meta- analysis. Hum Reprod Update, 2013. 19: 330.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23449641/
. Pandey, S., et al. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2012. 18: 485.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22611174/
. Qin, J., et al. Assisted reproductive technology and risk of congenital malformations: a metaanalysis based on cohort studies. Arch Gynecol Obstet, 2015. 292: 777.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25877221/
. Jain, T., et al. 30 years of data: impact of the United States in vitro fertilization data registry on advancing fertility care. Fertil Steril, 2019. 111: 477.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30737003/
. Boulet, S.L., et al. Assisted Reproductive Technology and Birth Defects Among Liveborn Infants in Florida, Massachusetts, and Michigan, 2000-2010. JAMA Pediatr, 2016. 170: e154934.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27043648/
. Liberman, R.F., et al. Assisted Reproductive Technology and Birth Defects: Effects of Subfertility and Multiple Births. Birth Defects Res, 2017. 109: 1144.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28635008/
. Spaan, M., et al. Risk of cancer in children and young adults conceived by assisted reproductive technology. Hum Reprod, 2019. 34: 740.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30715305/
. Lie, R.T., et al. Birth defects in children conceived by ICSI compared with children conceived by other IVF- methods; a meta-analysis. Int J Epidemiol, 2005. 34: 696.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15561745/
. Catford, S.R., et al. Long-term follow-up of intra-cytoplasmic sperm injection-conceived offspring compared with in vitro fertilization-conceived offspring: a systematic review of health outcomes beyond the neonatal period. Andrology, 2017. 5: 610.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28632930/
. Patel, A., et al. “In Cycles of Dreams, Despair, and Desperation:” Research Perspectives on Infertility Specific Distress in Patients Undergoing Fertility Treatments. J Hum Reprod Sci, 2018. 11:
320.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30787515/
. Fisher, J.R., et al. Psychological and social aspects of infertility in men: an overview of the evidence and implications for psychologically informed clinical care and future research. Asian J Androl, 2012. 14: 121.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22179515/
. Warchol-Biedermann, K. The Risk of Psychiatric Morbidity and Course of Distress in Males Undergoing Infertility Evaluation Is Affected by Their Factor of Infertility. Am J Mens Health, 2019. 13: 1557988318823904.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30819064/
. Martins, M.V., et al. Male psychological adaptation to unsuccessful medically assisted reproduction treatments: a systematic review. Hum Reprod Update, 2016. 22: 466.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27008894/
. Gameiro, S., et al. Long-term adjustment to unmet parenthood goals following ART: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2017. 23: 322.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28164236/
. Patel, A., et al. Role of Mental Health Practitioner in Infertility Clinics: A Review on Past, Present and Future Directions. J Hum Reprod Sci, 2018. 11: 219.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30568350/
. Hammarberg, K., et al. Men’s knowledge, attitudes and behaviours relating to fertility. Hum Reprod Update, 2017. 23: 458.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28333354/
. Sylvest, R., et al. Attitudes towards family formation among men attending fertility counselling. Reprod Biomed Soc Online, 2018. 6: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30182067/
. Tharakan, T., et al. Male Sexual and Reproductive Health-Does the Urologist Have a Role in Addressing Gender Inequality in Life Expectancy? Eur Urol focus, 2019: S2405.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31711931/
. WHO. The health and well-being of men in the WHO European Region: better health through a gender approach. 2018.
+
https://apps.who.int/iris/handle/10665/329686
. Hanson, B.M., et al. Male infertility: a biomarker of individual and familial cancer risk. Feril Steril, 2018. 109: 6.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29307404/
. Brubaker, W.D., et al. Increased risk of autoimmune disorders in infertile men: analysis of US claims data. Andrology, 2018. 6: 94.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29179258/
. Glazer, C.H., et al. Male factor infertility and risk of multiple sclerosis: A register-based cohort study. Mult Scler, 2017: 1352458517734069.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29027840/
. Wang, N.N., et al. The association between varicocoeles and vascular disease: an analysis of U.S. claims data. Andrology, 2018. 6: 99.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29195012/
. Cornford, P., et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part II: Treatment of Relapsing, Metastatic, and Castration-Resistant Prostate Cancer. Eur Urol, 2017. 71: 630.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27591931/
. Punnen, S., et al. Long-term health-related quality of life after primary treatment for localized prostate cancer: results from the CaPSURE registry. Eur Urol, 2015. 68: 600.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25242555/
. Walker, L.M., et al. On the Relationship Between Erectile Function and Sexual Distress in Men with Prostate Cancer. Arch Sex Behav, 2020. 49: 1575.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32072396/
. Rosser, B.R.S., et al. The Sexual Functioning of Gay and Bisexual Men Following Prostate Cancer Treatment: Results from the Restore Study. Arch Sex Behav, 2020. 49: 1589.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31016492/
. Walsh, T.J., et al. Increased risk of high-grade prostate cancer among infertile men. Cancer, 2010. 116: 2140.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20309846/
. Al-Jebari, Y., et al. Risk of prostate cancer for men fathering through assisted reproduction: nationwide population based register study. BMJ, 2019. 366: l5214.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31554611/
. Le Bihan-Benjamin, C., et al. Fertility preservation and cancer: How many persons are concerned? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2018. 225: 232.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29754073/
. Falk, A.T., et al. Brachytherapy and fertility. Hum Fertil (Camb), 2016. 19: 85.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27308857/
. Terrier, J.E., et al. Decrease in Intercourse Satisfaction in Men Who Recover Erections After Radical Prostatectomy. J Sex Med, 2018. 15: 1133.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30033192/
. McInnis, M.K., et al. Sex After Prostate Cancer in Gay and Bisexual Men: A Review of the Literature. Sex Med Rev, 2020. 8: 466.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32169431/
. Guo, W., et al. Erectile dysfunction and risk of clinical cardiovascular events: a meta-analysis of seven cohort studies. J Sex Med, 2010. 7: 2805.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20367771/
. Yamada, T., et al. Erectile dysfunction and cardiovascular events in diabetic men: a meta-analysis of observational studies. PLoS One, 2012. 7: e43673.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22962586/
. Osondu, C.U., et al. The relationship of erectile dysfunction and subclinical cardiovascular disease: A systematic review and meta-analysis. Vasc Med, 2018. 23: 9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29243995/
. Fan, Y., et al. Erectile dysfunction and risk of cardiovascular and all-cause mortality in the general population: a meta-analysis of cohort studies. World J Urol, 2018. 36: 1681.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29725807/
. Wilkins, E., et al., European Heart Network - Cardiovascular Disease Statistics 2017, Brussels.
+
https://ehnheart.org/cvd-statistics/cvd-statistics-2017
. van Bussel, E.F., et al. Predictive value of traditional risk factors for cardiovascular disease in older people: A systematic review. Prev Med, 2020. 132: 105986.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31958478/
. Gerdts, E., et al. Sex differences in cardiometabolic disorders. Nat Med, 2019. 25: 1657.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31700185/
. WHO. World Health Statistics 2019: Monitoring Health for the SDGs, sustainable development goals. 2019.
+
https://www.who.int/publications/i/item/world-health-statistics-2019-monitoring-health-for-thesdgs – sustainable-development-goals.
. Sandberg, K., et al. Sex differences in primary hypertension. Biol Sex Differ, 2012. 3: 7.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22417477/
. Everett, B., et al. Gender differences in hypertension and hypertension awareness among young adults. Biodemography Soc Biol, 2015. 61: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25879259/
. WHO. Gender, Women And the Tobacco Epidemic. 2010.
+
https://www.who.int/publications/i/item/9789240004849
. Navar-Boggan, A.M., et al. Hyperlipidemia in early adulthood increases long-term risk of coronary heart disease. Circulation, 2015. 131: 451.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25623155/
. Stamler, J., et al. The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)--importance then and now. JAMA, 2008. 300: 1343.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18799447/
. Seidell, J.C., et al. Fat distribution and gender differences in serum lipids in men and women from four European communities. Atherosclerosis, 1991. 87: 203.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1854366/
. Hazzard, W.R. Atherogenesis: why women live longer than men. Geriatrics, 1985. 40: 42.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3965355/
. Burnett, A.L., et al. Erectile Dysfunction: AUA Guideline. J Urol, 2018. 200: 633.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29746858/
. Mulhall, J.P., et al. Evaluation and Management of Testosterone Defi cy: AUA Guideline. J Urol, 2018. 200: 423.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29601923/
. Fode, M., et al. Late-onset Hypogonadism and Testosterone Therapy - A Summary of Guidelines from the American Urological Association and the European Association of Urology. Eur Urol Focus, 2019. 5: 539.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30858073/
. Small, M.P. Small-carrion Penile Prosthesis: A Report on 160 Cases and Review of the Literature. J Urol, 1978. 119: 365.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/642091/
. Bertram, R.A., et al. Implantation of penile prostheses in patients impotent after priapism. Urology, 1985. 26: 325.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4049609/
. Kel mi, A. Implantation of Small-Carrion Prosthesis in the Treatment of Erectile Impotence after Priapism: Difficulties and Effects. Urologia Internationalis, 1985. 40: 343.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4090107/
. Mireku-Boateng, A., et al. Penile Prosthesis in the Management of Priapism. Urologia Internationalis, 1989. 44: 247.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2800061/
. Douglas, L., et al. Penile Prostheses in the Management of Impotence in Sickle Cell Disease. British J Urol, 1990. 65: 533.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2354322/
. Kabalin, J.N. Corporeal fibrosis as a result of priapism prohibiting function of self-contained inflatable penile prosthesis. Urology, 1994. 43: 401.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8134999/
. Knoll, L.D., et al. Management of nondilatable cavernous fibrosis with the use of a downsized inflatable penile prosthesis. J Urol, 1995. 153: 366.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7815585/
. Herschorn, S., et al. Penile prosthesis insertion with corporeal reconstruction with synthetic vascular graft material. J Urol, 1995. 154: 80.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7776461/
. George, V.K., et al. The management of extensive penile fibrosis: a new technique of ‘minimal scartissue excision’. British J Urol, 1996. 77: 282.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8800900/
. Sunduram, C.P., et al. Management of refractory priapism with penile prostheses. British J Urol, 1997. 79: 659.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9126109
. Rajpurkar, A., et al. Penile implant success in patients with corporal fibrosis using multiple incisions and minimal scar tissue excision. Urology, 1999. 54: 145.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10414742/
. Mooreville, M., et al. Implantation of inflatable penile prosthesis in patients with severe corporeal fibrosis: introduction of a new penile cavernotome. J Urol, 1999. 162: 2054.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10569568
. Ghanem, H., et al. Corporeal counter incisions: a simplified approach to penile prosthesis implantation in fibrotic cases. Int J Impot Res, 2000. 12: 153.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11045908/
. Park, J.K., et al. Implantation of penile prosthesis in a patient with severe corporeal fibrosis induced by cavernosal injection therapy. Int J Impot Res, 2002. 14: 545.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12494294/
. Montague, D.K., et al. Corporeal excavation: New technique for penile prosthesis implantation in men with severe corporeal fibrosis. Urology, 2006. 67: 1072.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16581112/
. Shaeer, O. Implantation of Penile Prosthesis in Cases of Corporeal Fibrosis: Modified Shaeer’s Excavation Technique. The J Sex Med, 2008. 5: 2470.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18624970/
. Durazi, M.H., et al. Penile prosthesis implantation for treatment of postpriapism erectile dysfunction. Urol J, 2008. 5: 115.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18592465/
. Lopes, E.J.A., et al. Corporoplasty using bovine pericardium grafts in complex penile prosthesis implantation surgery. International braz j urol, 2009. 35: 49.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19254398/
. Stember, D.S., et al. Ischemic Priapism and Implant Surgery with Sharp Corporal Fibrosis Excision (CME). The J Sex Med, 2010. 7: 1987.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20929513/
. Egydio, P.H., et al. Distal penile shaft reconstruction and reinforcement: the “double-windsocks” technique. Sex Med, 2013. 10: 2571.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23890082
. Razzaghi, M.R., et al. S105 The immediate insertion of a penile prothesis for prolonged ischemic priapism. Eur Urol Suppl, 2010. 9: 584.
+
https://www.researchgate.net/publication/241118841
. Tausch, T.J., et al. Malleable penile prosthesis is a cost-effective treatment for refractory ischemic priapism. J Sex Med, 2015. 12: 824.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25536880/
. Faddan, A.A., et al. Semi-rigid penile prosthesis as a salvage management of idiopathic ischemic stuttering priapism. Res Rep Urol, 2015. 7: 137.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26380229/
. Bozkurt, I.H., et al. Does the etiology affect the outcome and satisfaction rates of penile prosthesis implantation surgery? Kaohsiung J Med Sci, 2014. 30: 570.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25458047/
. Hebert, K.L., et al. Inflatable penile prosthesis implantation into scarred corporal bodies: timing may decrease postoperative problems. BJU Int, 2020. 125: 168.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31265201/

=== 13. Конфликт интересов

Все члены группы по составлению клинических рекомендаций по инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте европейской ассоциации урологов: http://www.uroweb.org/guidelines. Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ – некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

=== 14. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом: EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Milan, 2021. ISBN 978-94-92671-13-4.

Если требуется издатель и/или местоположение: EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом: Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

=== Приложение 1. Таблица по консервативному лечению ишемического приапизма

[cols="1,5,3,1,1,1,1",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|Типы вмешательств (n, %)
^.^|Разрешение приапизма
^.^|Необходимость хирургического лечения рефрактерного приапизма
^.^|Сексуальная дисфункция
^.^|Побочные эффекты/осложнения
^.^|Комментарии

|Ateyah
|Консервативное лечение = 122 (122, 100%): аспирация крови из кавернозных тел (92, 75,4%), ирригация кавернозных тел (70, 57,4%), интракавернозное введение симпатомиметиков (10, 8,2%)
|Консервативное лечение (30, 24,6%), аспирация крови из кавернозных тел (22, 23,9%), ирригация кавернозных тел (55, 78,57%), интракавернозное введение симпатомиметиков (10, 100%)
|Не описано
|Не описано
|Не описано
|

|Baker
|9 = аспирация крови из кавернозных тел (7, 77,7%), антиандрогены (9, 100%)
|Раннее – 5 (55,5%), всего – 8 (88,8%)
|1 (11,1%)
|Не описано
|3 (33,3%)
|

|Bansal
|9 = ирригация кавернозных тел (9, 100%)
|6 (66,6%)
|Не описано
|Не описано
|Не описано
|

|Bardin
|10 = аспирация крови из кавернозных тел (10, 100%), ирригация кавернозных тел (10, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (4, 40%)
|7 (70%)
|3 (30%)
|Не описано
|4 (40%)
|

|Deholl
|9 = аспирация крови из кавернозных тел (9, 100%), ирригация кавернозных тел (9, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (6, 66,6%)
|6 (66,6%)
|3 (33,3%)
|Не описано
|Не описано
|

|Dittrich
|Интракавернозное введение симпатомиметиков – 36 (100%)
|36 (100%)
|1 (2,7%)
|Не описано
|Не описано
|

|El-Bahnasawy
|50 – аспирация крови из кавернозных тел (100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (100%)
|Раннее – 9 (18%), всего – 29 (58%)
|Не описано
|Не описано
|Не описано
|

|Farrer, 1961
|14 – консервативное лечение (11, 78,4%), аспирация крови из кавернозных тел (14, 100%), ирригация кавернозных тел (14, 100%)
|1 (7,1%)
|Не описано
|8 (57,1%)
|Кавернозный фиброз – 1 (7,1%), не описана длительность наблюдения
|

|Forsberg, 1981
|9 – аспирация крови из кавернозных тел (9, 100%), эстрогены, седативные препараты, антикоагулянты и холиноблокаторы (9, 100%) – эпидуральный блок (1, 11,1%)
|Не описано
|Не описано
|6 (66,6%)
|Не описано
|

|Gordon, 2005
|6 = консервативные методы (4, 66,7%), интракавернозное введение симпатомиметиков (2, 33,3%)
|6 (100%)
|0
|1 (16,7%)
|Не описано
|

|Govier, 1994
|24 = тербуталин 5 мг (8, 33,3%), тербуталин 2,5 мг (7, 29,2%), плацебо (9, 37,5%)
|13 (54,2%)
|Тербуталин 5 мг – 3 (37,5%); плацебо – 5 (55,6%), тербуталин 2,5 мг – 3 (42,9%), p >0,05
|Не описано
|Не описано
|

|Grace, 1968
|17 – консервативные методы (17, 100%), аспирация крови из кавернозных тел (5, 29,4%), фармакологическое лечение: антикоагулянты – 3; стилбестрол – 3 (6, 35,3%)
|Несистематическое описание – раннее <5%
|Не описано
|Не описано
|Раневая инфекция
|

|Habous, 2016
|53 = консервативные методы (53, 100%), ирригация кавернозных тел (14, 26,4%), интракавернозное введение симпатомиметиков (3, 5,7%), фармакологическое лечение: сальбутамол (32, 60,4%)
|Физическая активность – 21 (39,6%), сальбутамол – 18 (34%), аспирация + ирригация кавернозных тел физиологическим раствором – 11 (20,75%), фенилэфрин – 3 (5,7%)
|0%
|Не описано
|0%
|

|Hubler, 2003
|5 = интракавернозное введение симпатомиметиков (метиленовая синь, 5,
100%)
|Раннее – 3 (60%), всего – 5 (100%) через 24 часа
|0%
|У всех пациентов исходно была ЭД
|Гематома - 5, ощущение жжения – 5 (100%)
|

|Jiang, 2014
|44 = интракавернозное введение симпатомиметиков: фенилэфрин (44, 100%)
|44 (100%)
|0%
|Неизвестно, но у 18/44 была исходно ЭД
|Ощущение пульсации, но неизвестно, связано ли с фенилэфрином или алпростадилом
|

|Kadioglu, 1995
|9 = интракавернозное введение симпатомиметиков (метиленовая синь, 9, 100%)
|9 (100%)
|0%
|У 3 (33,3%) пациентов развилась ЭД через 3 недели; через 6 недель ЭД у 1/3
|Боль – 9 (100%)
|

|Keskin, 2000
|19 = интракавернозное введение симпатомиметиков (адреналин – 19, 100%)
|Раннее – 10 (53%), всего – 18 (94,7%)
|0%
|0%
|0%
|

|Khurana, 2002
|9 – консервативные методы (холодная клизма – 9, 100%), ирригация кавернозных тел (1/9, 11,1%)
|Клизма – 5 (55,5%), аспирация крови из кавернозных тел – 1 (11,1%)
|Не описано (3 пациентов направили в урологическое отделение для дальнейшего лечения)
|Не описано
|Не описано
|

|Kulmala, 1996
|53 = консервативные методы (16, 30,2%), аспирация крови из кавернозных тел (8, 15,1%), ирригация кавернозных тел (17, 32,1%), интракавернозное введение симпатомиметиков (12, 22,6%)
|Не описано
|Не описано
|Консервативные – 5 (31%), рассечение + аспирация – 3 (38%), пункция + лаваж – 12 (71%), пункция + альфа-адреномиметики – 11 (92%)
|Не описано
|

|Kumar, 2019
|71 (не описаны отдельные результаты для 69 пациентов без серповидно-клеточной болезни): аспирация крови из кавернозных тел (71, 100%), части пациентов вводили фенилэфрин (количество не указано)
|15 (21%) (не описаны отдельные результаты для 69 пациентов без серповидно-клеточной болезни)
|Не описано
|Не описано
|Не описано
|

|Larocque, 1974
|23 = консервативные методы (16, 69,6%), аспирация крови из кавернозных тел (7, 31,3%)
|Консервативное лечение (5, 31,2%, включая различные методы лечения, например, седация, анальгетики, физические упражнения, прикладывание льда, стилбестрол, клизма, кислород, протеолитические ферменты, эпидуральная анестезия, бикарбонат натрия, низкомолекулярный декстран), аспирация (2, 28,6%)
|Не описано
|Не описано
|Не описано
|

|Lowe, 1993
|75 = фармакологическое лечение (пероральный тербуталин – 25; пероральный псевдоэфедрин – 25; плацебо – 50)
|Тербуталин – 9 (36%), псевдоэфедрин – 7 (28%), плацебо – 3 (12%), тербуталин статистически значимо эффективнее плацебо
|0%
|Не описано
|Не описано
|При отсутствии эффекта проводились аспирация и ирригация кавернозных тел (эффективна во всех случаях)

|Martinez Portillo, 2001
|12 = аспирация крови из кавернозных тел (12, 100%), ирригация кавернозных тел (12, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (2, 17%), фармакологическое лечение (1, 8%)
|Всего – 10 (83,3%), во всех случаях после введения препаратов
|Не описано
|У пациентов с приапизмом после интракавернозных инъекций эректильная функция не изменилась. У больных с лейкемией сохранилась эректильная функция. При идиопатическом приапизме развилась ЭД
|Временные побочные эффекты: ощущение жжения у 6/12, синюшность у 4/12
|

|Molina, 1989
|12 = аспирация крови из кавернозных тел (12, 100%), ирригация кавернозных тел (12, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (12, 100%)
|Ирригация кавернозных тел и эпинефрин, 10 (83,3%)
|Не описано
|Не представлено отдельных результатов, «у всех больных с исходно нормальной эректильной функцией она сохранилась» 11/16
|Не описано
|

|Moloney, 1975
|5 = консервативное лечение, ирригация кавернозных тел, фармакологическое лечение (5, 100%, точное число не указано)
|Неизвестно, но вероятно 5, 100%
|Не описано
|2 (40%)
|Не описано
|

|Muruve, 1996
|9 = интракавернозное введение симпатомиметиков (9, 100%)
|Всего – 9, 100%; введение симпатомиметиков – 8 (88,9%), введение симпатомиметиков с последующей аспирацией кавернозных тел: 1 (11,1%)
|0 (0%)
|Не описано
|Небольшая гематома у 1 пациента
|

|Pal, 2016
|19 = аспирация крови из кавернозных тел (2, 11%), интракавернозное введение симпатомиметиков (17, 89%)
|Аспирация и интракавернозные инъекции: 3 (15,8%)
|16 (84%)
|Неизвестно; у 2/3 пациентов после аспирации и интракавернозного введения сохранилась эректильная функция
|Не описано
|

|Pantaleo-Gandais, 1984
|35 = консервативное лечение (35, 100%)
|Консервативное лечение – 4 (11,4%)
|31 (88,57%)
|Хорошая эректильная функция только у 1/4 пациентов при описании результатов не указана подгруппа с серповидно-клеточной болезнью
|Не описано
|

|Passavanti, 2009
|17 = аспирация крови из кавернозных тел (17, 100%), ирригация кавернозных тел (17, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (7, 41%; адреналин – 5, адреналин + этилэфрин – 2), интракавернозное введение симпатомиметиков (метиленовая синь)
|Всего – 12, (70,6%; после введения метиленовой сини, аспирации и ирригации кавернозных тел – 10; двум пациентам потребовалось интракавернозное введение адреналина)
|4 (24%)
|Не описано
|Не описано
|

|Priyadarshi, 2004
|68 = фармакологическое лечение (тербуталин – 34, плацебо – 34, 100%)
|В группе тербуталина – 42%, в группе плацебо – 15% (p <0,05)
|Не описано
|Не описано
|Тахикардия – 34 (30%)
|

|Ridyard, 2016
|50 (смешанная группа, включая пациентов с серповидно-клеточной болезнью): интракавернозное введение симпатомиметиков (38, 65%; фенилэфрин в режиме монотерапии), интракавернозное введение симпатомиметиков и ирригация кавернозных тел (12, 21%; фенилэфрин и ирригация кавернозных тел)
|42 (84%)
|Всего – 8 (14%) (интракавернозные инъекции (0%), идиопатический (14%), серповидно-клеточная болезнь (0%), психиатрические препараты (37%), кокаин (0,5%), ингибиторы ФДЭ-5 (0%), другие (100%))
|Не описано
|0 (0%)
|

|Zhao
|136 эпизодов = консервативные методы (25, 14,8%), аспирация/ ирригация кавернозных тел (4, 2,4%), интракавернозное введение симпатомиметиков (19, 11,4%), комбинация аспирации и ирригации кавернозных тел и введения симпатомиметиков (119, 70,4%)
|141 (84,6%)
|26 (15,4%)
|Не описано
|Не описано
|

|Watters
|17 = интракавернозное введение симпатомиметиков (17, 100%)
|16 (94%)
|1 (6%)
|Не описано
|Не описано
|

|Vorobets
|10 = интракавернозное введение симпатомиметиков (10, 100%)
|0 (0%)
|10 (100%)
|Не описано
|Не описано
|

|Van Driel
|8 = аспирация крови из кавернозных тел (8, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (8, 100%)
|6 (75%)
|2 (25%)
|Не описано
|Не описано
|

|Ugwumba
|7 = аспирация крови из кавернозных тел (7, 100%), ирригация кавернозных тел (7, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (1, 14%)
|0
|7 (100%)
|Не описано
|не описано
|

|Torok
|72 = аспирация крови из кавернозных тел (72, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (72, 100%)
|72 (100%)
|0 (0%)
|Не описано
|не описано
|

|Stief
|29 = аспирация крови из кавернозных тел (3, 10,3%), интракавернозное введение симпатомиметиков (26, 89,7%)
|29 (100%)
|Не описано
|Не описано
|Не описано
|

|Sonmez
|46 = аспирация крови из кавернозных тел (46, 100%), ирригация кавернозных тел (46, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (4, 8,7%)
|39 (84,7%)
|7 (15,3%)
|Не описано
|Не описано
|

|Soler
|14 = консервативные методы (14, 100%), аспирация крови из кавернозных тел (2, 14%), фармакологическое лечение (14, 100%)
|14 (100%)
|0 (0%)
|Не описано
|Пилоэрекция
|

|Serrate
|23 = интракавернозное введение симпатомиметиков (23, 100%)
|23 (100%)
|Не описано
|Не описано
|Не описано
|

|Saffoncuartas
|31 = консервативные методы (31, 100%), аспирация крови из кавернозных тел (1, 3,2%), ирригация кавернозных тел (1, 3,2%), интракавернозное введение симпатомиметиков (19, 61,3%), фармакологическое лечение (1, 3,2%)
|31 (100%)
|Не описано
|Не описано
|Не описано
|
|===

=== Приложение 2. Таблица по хирургическим шунтам при ишемическом приапизме

[cols="2,2,3,3,3,3,3",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|n
^.^|Нехирургическое лечение (n, %)
^.^|Хирургическое лечение (n, %)
^.^|Разрешение приапизма (%)
^.^|Сексуальная функция
^.^|Осложнения

|Kumar и соавт., 2019
|71
|Аспирация крови из кавернозных тел ± ирригация альфа-адреномиметиками – 24 (33%)
|Дистальный шунт – 38 (53%) (шунт Винтера – 30; Эббеходжа – 6; Эль-Гораба – 2)

Проксимальный шунт – 9 (12%) (Квакелыса – 6; Грэйхака – 3)
|Дистальный шунт – 42,01%; проксимальный шунт – 55,55%; аспирация крови из кавернозных тел – 21,12%
|21 пациента (29,57%) обследовали через 6 месяцев у 15 больных – ЭД умеренной/ тяжелой степени (71,4%)
|Осложнения после шунтирования – 20 (42,5%), (раневая инфекция – 5; кровотечение из зоны шунта – 14; некроз кожи – 1)

|Lian и соавт., 2010
|12
|–
|Корпоро-спонгиозный шунт с туннелизацией кавернозных тел – 12
|100%
|Средний период наблюдения - 21,6 ± 10,1 месяца

Показатель шкалы МИЭФ – 11,7 ± 6,3 балла после лечения (исходно – 23,7 ± 1,1 балла)
|Не описано серьезных осложнений

|Macaluso и соавт., 1985
|34
|29 пациентам вначале проводилось консервативное лечение (85,2%)
|12/29 пациентам выполнен шунт Винтера (41,3%)
|Шунт Винтера – 100%
|–
|Осложнения – 5/12 (41,6%) (повреждение уретры – 1; пено-скротальная гематома – 3; эпидидимит – 1)

|Moloney и соавт., 1975
|11
|–
|Сафено-кавернозный анастомоз – 12
|100%
|Хорошая – 70%; умеренная – 30%
|–

|Muneer и соавт., 2008
|60 (перемежающийся приапизм)
|Первоначальная эффективность консервативного лечения – 100%
|Хирургическое лечение у 12 пациентов (установка пенильных протезов – 3; эмболизация – 5; шунт Винтера – 1; шунт Эббеходжа – 1; перевязка кавернозной артерии – 1)
|Эффективность установки протезов – 100%, эмболизации – 20%, других методов – 0%
|–
|–

|Nelson и соавт., 1976
|48
|–
|Шунт Винтера – 8; сафено-кавернозный анастомоз – 3
|Эффективность шунтов – 10/11 (отсутствие эффекта у пациента с серповидно-клеточной болезнью)
|После аспирации и шунтирования – 50%
|–

|Nixon и соавт., 2003
|28
|–
|Шунт Винтера – 14; шунт Эль-Гораба – 13; шунт Квакелыса – 1
|Шунт Винтера –14,2% (повторная операция – 12); шунт Эль-Гораба – 92% (повторная операция – 1); шунт Квакелыса – 100%
|Представлены результаты наблюдения для 2/20 пациентов (10%) – после шунтирования сохранилась эректильная функция
|–

|Pantaleo-Gandais и соавт., 1984
|35
|Всем пациентам вначале проводилось консервативное лечение
|Операция потребовалась в 31 случае (88,57%) (корпоротомия – 8; кавернозно-спонгиозный шунт – 9; сафено-кавернозный шунт – 4; шунт Эббеходжа – 9; шунт Винтера – 1)
|Общая эффективность для всех шунтов – 85,7%
|Сохранение эректильной функции при длительности приапизма <3 дней – 100% (n = 17)

При длительности приапизма >3 дней – 11,1%
|–

|Ugwumba и соавт., 2015
|15
|86,6% пациентов вначале проводилось консервативное лечение (13/15)
|Гландулярно-кавернозный шунт (Эль-Гораба) – 15 (100%)
|Ранняя детумесценция – 14 (93,3%); поздняя детумесценция – 1 (6,7%)
|Частота ЭД – 46,7%; показатели выше при длительности приапизма >24 часов
|–

|Lawani и соавт., 1999
|66
|Всем пациентам вначале проводилось консервативное лечение
|Хирургическое лечение выполнено 80,3% пациентов (53/66) (двусторонние кавернотомии – 23; кавернозо-гландулярный шунт – 11; кавернозо-спонгиозный шунт – 18; сафено-кавернозный шунт – 1)
|Ранняя детумесценция после шунтирования – 100%
|Частота ЭД у 12 пациентов, которым проводилось наблюдение, – 50%
|–

|Pal и соавт., 2016
|19
|Всем пациентам вначале проводилась аспирация крови из кавернозных тел
|Хирургическое лечение – 84% (16/19) (шунт Винтера – 16; шунт Эль-Гораба – 6; шунт Квакелыса – 5)
|Шунт Винтера – 18,7%; шунт Эль-Гораба – 62,5%, маневр Снэйка – 60%; шунт Квакелыса – 60%
|Сохранение эректильной функции после аспирации – 66,7%; проксимальных шунтов – 18,1%; дистальных шунтов – 20%
|Частота осложнений – 15,7% (n = 3) (повреждение уретры – 1; кавернозит – 1; некроз кожи – 1)

|Wendel и соавт., 1981
|8
|–
|Кавернозо-гландулярный шунт – 8
|Эффективность – 87,5%
|–
|–

|Kihl и соавт., 1980
|31
|–
|Сафено-кавернозный шунт – 26
|Первичная эффективность – 76,9%; 23,1% потребовалось создание дополнительного шунта
|Через 10 лет у 26,9% пациентов сохранилась эрекция (26,9%)
|Частота осложнений – 19,2% (n = 5) (уретро-кожный свищ – 1; гематома - 2; тромбофлебит - 1; нарушение чувствительности – 1)

|Kilinc и соавт., 2009
|15
|–
|Кавернозо-цефалический шунт – 15
|Эффективность – 86,6% (2 пациентам потребовалось создание дополнительного шунта)
|Частота ЭД через 12 месяцев – 23% (3/13)
|Не описано серьезных осложнений

|Klufio и соавт., 1991
|20
|–
|Всем пациентам выполнен шунт Эль-Гораба (n = 20)
|Во всех случаях разрешение в ранние сроки (100%)
|Эректильная функция – 39%
|Частота осложнений – 10% (послеоперационное кровотечение – 2)

|Adeyato и соавт., 2009
|54
|n = 19 (35%)
|Шунт Эббеходжа – 35 (65%)
|Ранний рецидив у 5,7% (2/35)
|Эректильная функция после консервативного лечения – 47,37%, шунтирования – 70,37%
|–

|Aghagi и соавт., 2000
|35
|Всем ранее проводилось консервативное лечение
|Всем пациентам выполнено хирургическое лечение (промежностный кавернозо-спонгиозный шунт – 14; модифицированный кавернозо-спонгиозный шунт – 21)
|Детумесценция после операции – 100%
|ЭД после операции – 22,8% (8/35)
|–

|Brant и соавт., 2009
|13
|Всем ранее проводилось консервативное лечение
|T-шунт (n = 13)
|12/13 (92%) (одному пациенту потребовался еще один T-шунт)
|Сохранение – 84,6%
|Не описано серьезных осложнений

|Canguven и соавт., 2013
|15
|–
|Временный дистальный пенильный шунт
|10/15 (66% эффективность rate)
|–
|–

|Canguven и соавт., 2013
|15
|–
|Временный дистальный пенильный шунт
|10/15 (66% эффективность rate)
|–
|–

|Carter и соавт., 1976
|12
|–
|Сафено-кавернозный шунт – 2; кавернозо-спонгиозный – 10
|Нет данных
|Частота ЭД после сафено-кавернозного шунта – 100%

Сохранение эрекции после кавернозо-спонгиозного шунта – 57,1% (4/7)
|–

|Chary и соавт., 1981
|8
|–
|Кавернозо-гландулярный шунт (n = 8)
|100% эффективность
|50%
|(n = 1 кавернозит, 12,5%)

|Klein и соавт., 1972
|9
|–
|Сафено-кавернозный шунт – 9
|Ранняя эффективность – 22,2% (n = 2)
|11,1%
|–
|===

=== Приложение 3. Таблица по установке пенильных протезов при ишемическом приапизме

[cols="2,2,3,3,3,3,3",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|n
^.^|Нехирургическое лечение (n, %)
^.^|Хирургическое лечение (n, %)
^.^|Разрешение приапизма (%)
^.^|Сексуальная функция
^.^|Осложнения

|Rees и соавт., 2002
|8
|Всем ранее проводилось консервативное лечение
|Пенильные протезы – 8 (4 ранее выполняли шунт)
|Операция успешна во всех случаях (средняя длительность приапизма – 91 час)
|7/8 сексуально активных мужчин (87,5%) описали 100% удовлетворенность
|Выполнена ревизия у одного пациента по поводу деформации полового члена вследствие фиброза вокруг протеза

|Zacharakis и соавт., 2014
|95
|Всем ранее проводилось консервативное лечение
|Ранняя установка протезов – 68 (медиана 7 дней) и поздняя – 27 (медиана 5 месяцев)
|100%
|Половой акт могли совершить 26,3% пациентов (25/95) удовлетворенность при ранней установке – 96%; поздней – 60%
|Частота ревизии по поводу осложнений – 13,6% (13/95)

|Salem и соавт., 2010
|12
|Всем ранее проводилось консервативное лечение
|12 acute
|100%
|Половой акт могли совершить 100%
|Ревизия не проводилась не описано осложнений

|Sedigh и соавт., 2011
|20
|Консервативное лечение – 6
|Шунты – 10 (в 5 случаях выполнена ранняя установка протезов)
|100%
|Удовлетворенность протезами – 100%
|

|Сексуальная активность после установки протезов – 100%
|Не описано осложнений установки протезов
| | | | |

|Zacharakis и соавт., 2015
|10
|–
|n = 10, полужесткие протезы
|100%
|Удовлетворенность по шкале МИЭФ через 3 месяца – 80%
|Не описано эрозии или повреждения уретры
|===

=== Приложение 4. Таблица по сравнительным исследованиям ранней и отсроченной установки пенильных протезов при ишемическом приапизме

[cols="2,2,2,1,4,3,4,3",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|n: ранняя/ отсроченная
^.^|n: приапизм/ всего
^.^|
^.^|Техника
^.^|Средний период наблюдения (месяцы)
^.^|Осложнения
^.^|Результаты

|Small [2014]
|0/4
|4/4
|3/0
|Диссекция острым путем
|38
|Неэффективность (1)
|Эффективность (3)

|Bertram и соавт. [2015]
|0/6
|6/6
|4/1
|Диссекция острым путем
|Нет данных
|Неэффективность (1)
|Эффективность (5)

|Kelami [2016]
|0/12
|12/12
|12/0
|Нет данных
|Нет данных
|Нет данных
|Нет данных

|Mireku-Boateng [2017]
|2/0
|2/2
|2/0
|Нет данных
|36
|–
|Эффективность (2)

|Douglas и соавт. [2018]
|0/5
|5/5
|5/0
|Экскавация
|48
|Эрозия уретры (2), ревизия (1)
|Эффективность (4)

|Kabalin [2019]
|0/1
|1/1
|1/0
|Корпоротомия
|Нет данных
|Невозможность установить надувные протезы
|Эффективность (1)

|Knoll и соавт. [2020]
|0/20
|2/20
|0/20
|Протезы меньшего размера
|20
|Инфекционные осложнения (1), механическая поломка (1), гипестезия (2)
|Эффективность (19)

|Herschorn и соавт. [2021]
|0/11
|2/11
|2/9
|Пластика PTFE трансплантатом
|46
|Ревизия (3)
|Эффективность (8)

|George и соавт. [2022]
|0/12
|2/12
|7/5
|Иссечение рубцов (12), пластика PTFE трансплантатом (1)
|22
|Перфорация (1), неправильная работа (1)
|Эффективность (11)

|Sundaram [2023]
|1/0
|1/1
|0/1
|Нет данных
|8
|–
|Эффективность (1)

|Upadhyay и соавт. [1342]
|1/0
|1/1
|1/0
|Нет данных
|6
|–
|Эффективность (1)

|Rajpurkar и соавт. [2024]
|0/34
|4/34
|11/23
|Множественные разрезы + иссечение рубцов
|23,7
|Перфорация (1), неправильная работа (1)
|Эффективность (34)

|Mooreville и соавт. [2025]
|0/16
|3/16
|0/16
|Кавернотом + протезы меньшего размера (14)
|Нет данных
|Перфорация (6), установка протеза в противоположное кавернозное тело (3)
|Эффективность (16)

|Ghanem и соавт. [2026]
|0/17
|5/17
|10/7
|Встречные разрезы кавернозных тел
|Нет данных
|Перфорация (1)
|Эффективность (17)

|Park и соавт. [2027]
|0/1
|1/1
|0/1
|Узкое основание, выпаривание
|12
|–
|Эффективность (1)

|Montague и соавт. [2028]
|0/9
|4/9
|0/9
|Экскавация, протезы меньшего размера (7)
|44
|Неправильная работа (1)
|Эффективность (9)

|Shaeer [2029]
|0/12
|4/12
|8/4
|Экскавация, техника Шеера
|Нет данных
|–
|Эффективность (12)

|Durazi и соавт. [2030]
|0/17
|17/17
|11/6
|Корпоротомия + частичная экскавация
|22,7
|Повреждение уретры (2)
|Эффективность (17)

|Lopes и соавт. [2031]
|0/8
|3/8
|8/0
|Трансплантат бычий перикард
|32
|–
|Эффективность (5)

|Ralph и соавт. [1339]
|50/0
|50/50
|50/0
|Буж Гегара
|16
|Инфекционные осложнения (3), ревизия при эрозии (3), слишком короткие ротезы (2), самостоятельное надувание (1), искривление полового члена (1)
|Эффективность (48)

|Salem и соавт. [1340]
|12/0
|12/12
|12/0
|Нет данных
|15
|Значительное укорочение полового члена
|Эффективность (12)

|Stember и соавт. [2032]
|0/1
|1/1
|0/1
|Узкое основание, туннелизация кавернозных тел острым путем
|3
|Повреждение уретры (1)
|

|Sedigh и соавт. [1341]
|5/0
|5/5
|1/4
|Нет данных
|Нет данных
|Повреждение уретры (1)
|Эффективность (5)

|Bella и соавт. [1344]
|0/5
|5/5
|0/5
|Кавернотом Розелло
|Нет данных
|Повреждение уретры (1)
|Эффективность (5)

|Egydio и соавт. [2033]
|0/69
|24/69
|57/12
|Техника «double-windsocks»
|22,5
|Повреждение уретры (4)
|Эффективность (42), удовлетворенность любой степени – 19

|Razzaghi и соавт. [2034]
|14/0
|14/14
|14/0
|Нет данных
|14
|–
|Эффективность (14)

|Zacharakis и соавт. [1250]
|68/27
|95/95
|76/19
|Меньшего размера (15 в группе поздней установки)
|17
|Инфекционные осложнения (5), искривление полового члена (1)
|Эффективность при ранней установке – 96%, поздней – 60%

|Tausch и соавт. [2035]
|14/0
|14/14
|14/0
|Нет данных
|Нет данных
|
|Эффективность (14)

|Faddan и соавт. [2036]
|1/0
|1/1
|1/0
|Нет данных
|Нет данных
|–
|Эффективность (1)

|Bozkurt и соавт. [2037]
|0/2
|½
|1/1
|Использование микродебридера для экскавации
|12
|–
|Эффективность (2)

|Tsambarlis и соавт. [1345]
|0/13
|2/13
|0/13
|Перед установкой протезов проводилась вакуумная терапия
|Нет данных
|Инфекционные осложнения (1), ревизия (1)
|Эффективность (12)

|Hebert и соавт. [2038]
|30/42
|14/72
|0/72
|Кавернотом Розелло, меньшего размера (63)
|12
|Повреждение уретры (2), перфорация кавернозных тел (15), установка протеза в противоположное кавернозное тело (5), невозможность бужирования (1), инфекционные осложнения (3), эрозия уретры (2), эрозия головки (7)

Эффективность при ранней установке – 87%, поздней – 67%
|Эффективность (5)

|Всего
|198/344
|317/542
|311/229
|Экскавация, техника шеера, кавернотом Розелло, иссечение рубцов, установка протезов меньшего размера с пластикой трансплантатом
|22,4
|Инфекционные осложнения: при ранней установке – 10% (n = 1); поздней – 20% (n = 3) перфорация, установка протеза в противоположное кавернозное тело или эрозия: 11 и 13% повреждение уретры: 1 и 3%
|Эффективность: ранняя – 87–100%, отсроченная – 60-100%
|===

=== Приложение 5. Таблица по эмболизации при неишемическом приапизме

[cols="1,1,2,2,2,2,2",options="header",]
|===
^.^|Автор
^.^|n
^.^|Нехирургическое лечение (n, %)
^.^|Хирургическое лечение (n, %)
^.^|Разрешение приапизма (%)
^.^|Сексуальная функция
^.^|Осложнения

|Bastuba и соавт., 1994
|7
|–
|Эмболизация (n = 7) посттравматический приапизм
|100% в сроки от 4 до 126 дней
|Полное восстановление эректильной функции в сроки от 2 недель до 5 месяцев
|–

|Bartsch и соавт., 2004
|9
|–
|Эмболизация (n = 9) посттравматический приапизм
|Эффективность – 88,8% (8/9); в одном случае потребовалась повторная эмболизация
|100% эректильная функция через 4 недели
|Миграция эмбола в одном случае; выполнена повторная эмболизация

|Baba и соавт., 2007
|6
|–
|Эмболизация желатиновой губкой или микроспиралями (n = 9)
|Частота детумесценции через 1 месяц – 83,3%, через несколько месяцев – 100%
|Нормальная эректильная функция через 5 лет – 100%
|–

|Liu и соавт., 2008
|8
|–
|Эмболизация желатином – 2 (25%), микроспиралями – 6 (75%)
|После эмболизации желатином повторная операция в 100% случаев через 1 неделю Эффективность эмболизации микроспиралями – 100%
|Средний показатель шкалы МИЭФ через 6 месяцев после эмболизации – 22,2 балла
|–

|Miller и соавт., 1995
|5
|–
|Эмболизация желатином – 4; аутологичным сгустком – 1
|100%
|–
|–

|Numan и соавт., 2008
|11
|–
|Эмболизация аутологичным сгустком (n = 11)
|Первичная эффективность эмболизации – 100% частота повторной эмболизации – 27,2% (n = 3)
|Восстановление эректильной функции через 6 недель – 100%
|–

|Kim и соавт., 2007
|27
|–
|Эмболизация аутологичным сгустком – 12; желатиновой губкой – 12; микроспиралями и губкой – 1; поливинилом – 1; N-бутилцианоакрилатом – 1
|Эффективность первой эмболизации – 89%, повторная эмболизация выполнена 7%, T-шунт – 4%
|Отсутствие изменений эректильной функции (78%)
|–

|Cantasdemir и соавт., 2010
|7
|–
|Эмболизация (n = 7)
|Полная детумесценция – 85,7% (6/7)

В 1 случае потребовалась повторная эмболизация
|При среднем периоде наблюдения 6 лет не выявлено признаков ЭД
|–

|Chick и соавт., 2018
|20
|–
|Эмболизация аутологичным сгустком, микроспиралями, поливинилом или комбинированная (n = 20)
|18/20 (90%) эффективность
|Средний показатель шкалы МИЭФ после эмболизации – 25,8 балла
|–

|Ciampalini и соавт., 2002
|10
|–
|Эмболизация (n = 9, 90%) перевязка артерии (n = 1, 10%)
|Частота рецидива после первой эмболизации – 44%
|Эректильная функция сохранилась у 80% пациентов
|–

|DeMagistris и соавт., 2020
|9
|–
|Эмболизация микроспиралями, микрочастицами или спонгостаном (n = 11)
|Ранняя детумесценция – 100% повторное лечение в течение 1–2 недель потребовалось 22% (2/9)
|Эректильная функция не ухудшилась по сравнению с исходным уровнем
|Не описано серьезных осложнений

|Gorich и соавт., 2002
|6
|–
|Эмболизация желатином (n = 3) и микроспиралями (n = 3)
|100% эффективность 100% эректильная функция
|
|–
|===
