== Клинические рекомендации по почечно-клеточному раку

B.{sp}Ljungberg (председатель), L. Albiges, J. Bedke, A. Bex (вице-председатель), U. Capitanio, R.H. Giles (адвокат пациентов), M. Hora, T. Klatte, T. Lam, L. Marconi, T. Powles, A. Volpe

Помощники в составлении рекомендаций: Y. Abu-Ghanem, S. Dabestani, S. Fernández-Pello Montes, F. Hofmann, T. Kuusk, R. Tahbaz

Отдел клинических рекомендаций: J.A. Darraugh

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: В.Б. Матвеев

=== 1. Введение

==== 1.1. Цели и задачи

Рабочая группа европейской ассоциации урологов (ЕАУ) по почечно-клеточному раку (ПКР) подготовила настоящие рекомендации, чтобы предоставить урологам информацию, основанную на доказательствах, и рекомендации по лечению ПКР.

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

==== 1.2. Состав рабочей группы

Рабочая группа ЕАУ по ПКР состоит из международной команды экспертов, включая урологов, онкологов, методологов, морфолога и рентгенолога, обладающих опытом в области лечения почечно-клеточного рака. С 2015 г. в рабочую группу включен адвокат пациентов для представления интересов больных в рекомендациях. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/.

==== 1.3. Благодарность

Рабочая группа хотела бы выразить особую благодарность за методологическую и научную поддержку, оказанную проф. д-ром O. Hes (морфолог, Пльзень (Чехия)) в написании двух разделов настоящих рекомендаций: «Гистологическая диагностика» и «Редкие опухоли почки».

==== 1.4. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации как в печатном виде, так и в различных версиях для мобильных устройств на базе iOS и Android, в которых представлены основные данные из рекомендаций по ПКР. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Опубликован ряд научных статей, а также несколько переводов всех версий рекомендаций [1]. Все документы доступны на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/.

==== 1.5. История публикаций и резюме по изменениям

===== 1.5.1. _История публикаций_

ЕАУ опубликовала первые рекомендации по ПКР в 2000 г. Настоящее печатное издание представляет собой значительное обновление рекомендаций 2021 г.

===== 1.5.2. _Резюме по изменениям_

В рекомендациях по ПКР 2022 г. обновлены все главы из публикации 2021 г. Во всем документе добавлены ссылки на литературу.

В следующие разделы включены новые данные, что привело к изменению рекомендаций:

*5.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике почечно-клеточного рака*

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|При планировании системной терапии или циторедуктивной нефрэктомии пациентам с мПКР показана КТ/МРТ головного мозга
|Слабая

|Биопсия кистозных образований почки не показана, кроме случаев, когда при визуализации определяется выраженный солидный компонент
|Сильная
|===

*5.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по генетической диагностике при почечноклеточном раке*

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Встречаемость наследственного ПКР составляет 5-8%, хотя реальные показатели могут быть выше
|3

|Риск наследственного ПКР выше у пациентов возрастом <46 лет и/или при двусторонних или многофокусных образованиях, и/или специфических гистологических характеристиках, и/или при наличии родственников по первой или второй линии с ПКР, и/или близких родственников с известным патогенным вариантом (см. текст)
|3

|Выявление наследственного характера ПКР имеет крайне важное значение для определения тактики лечения и наблюдения
|3
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Генетическая диагностика показана пациентам возрастом <46 лет, с двусторонними или многофокусными образованиями, и/или родственниками по первой или второй линии с ПКР и/или близким родственником с известным патогенным вариантом и/или гистологическими характеристиками, свидетельствующими о наследственной форме ПКР
|Сильная

|При подозрении на наследственную форму ПКР необходимо направлять пациента к онкогенетику или в специализированный онкологический центр
|Сильная
|===

*7.1.2.2.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению локализованного почечно-клеточного рака*

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|Пациентам с локализованным ПКР не показана расширенная ЛАЭ
|Слабая
|===

*7.1.3.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по методикам радикальной нефрэктомии и резекции почки*

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Чрезбрюшинная и ретроперитонеоскопическая резекция почки сопоставимы по частоте послеоперационных и общих осложнений, показателям положительного хирургического края и функции почки
|2b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|Пациентам с положительным хирургическим краем требуется более интенсивное наблюдение, особенно при повышении стадии до pT3a
|Слабая
|===

*7.2.4.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению почечно-клеточного рака с опухолевым тромбом*

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|При клинических признаках поражения ЛУ можно выполнить ЛАЭ с целью стадирования, определения прогноза и схемы наблюдения
|Слабая
|===

*7.1.3.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по методикам радикальной нефрэктомии и резекции почки*

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Адъювантная терапия пембролизумабом после нефрэктомии у пациентов с ПКР высокого риска улучшает ВБП
|1b

|В РКИ показано, что адъювантная терапия пембролизумабом улучшает безрецидивную выживаемость у отдельных пациентов группы промежуточного/высокого или высокого риска или при стадии M1 без признаков заболевания после хирургического лечения
|1b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Адъювантная терапия сорафенибом, пазопанибом, эверолимусом, гирентуксимабом или акситинибом не показана
|Сильная

|После хирургического лечения сПКР плохого прогноза не показана адъювантная терапия сунитинибом
|Слабая

|После радикального хирургического лечения сПКР с риском рецидива по критериям исследования* показана адъювантная терапия пембролизумабом
|Слабая
|===

_* pT2G4 или pT3 любая G; pT4 любая G; pN+ любая G._

*7.3.2.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по местному лечению метастазов при метастатическом почечно-клеточном раке*

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|В проспективном и ретроспективном исследованиях с одной группой показано, что при единичных метастазах можно проводить наблюдение в течение периода до 16 месяцев, прежде чем потребуется системная терапия вследствие прогрессирования
|3
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Перед метастазэктомией поперечно-срезовые методы визуализации позволяют исключить быстрое прогрессирование метастазов, которое потребует системной терапии
|Слабая

|В случае невозможности удалить метастазы у пациентов с олигометастатическим ПКР, можно обсудить вариант наблюдения до подтверждения прогрессирования перед началом системной терапии
|Слабая
|===

*7.4.2.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по таргетной терапии метастатического светлоклеточного почечно-клеточного рака*

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|При распространенном метастатическом сПКР с саркоматоидными характеристиками показана комбинированная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек
|Слабая
|===

*7.4.4.1.2. Резюме по данным литературы и рекомендации по иммунотерапии при метастатическом светлоклеточном почечно-клеточном раке*

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Последовательность назначения препаратов
|

|На фоне комбинированной терапии ниволумабом и ипилимумабом частота токсичности 3–5-й степени составляет 15%, а летальных исходов, связанных с лечением, – 1,5%.

Соответствующие показатели для комбинированной терапии ингибиторами ТКИ и иммунных контрольных точек варьируют в пределах 61–72% и 1% соответственно
|1b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Пациенты, ранее не получавшие лечение
|

|Пациентам со светлоклеточным мПКР, резистентным к анти-VEGF-терапии, которые не получали ингибиторы иммунных контрольных точек, после одной или двух линий терапии показаны ниволумаб или кабозантиниб
|Сильная
|===

*7.4.4.1.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по таргетной терапии п ри почечно-клеточном раке с саркоматоидными характеристиками*

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|По данным анализа подгруппы сПКР с саркоматоидными характеристиками комбинированная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек превосходит сунитиниб по ВБП и общей выживаемости
|2a
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|При распространенном метастатическом сПКР с саркоматоидными характеристиками показана комбинированная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек
|Слабая
|===

*7.4.4.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по таргетной терапии метастатического несветлоклеточного почечно-клеточного рака*

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Ингибиторы mTOR и анти-VEGF-препараты имеют ограниченную эффективность при несветлоклеточном мПКР. Сунитиниб статистически незначимо превосходит эверолимус по онкологическим результатам
|2a

|По данным систематического обзора исследований II фазы и подгрупп пациентов с несветлоклеточном мПКР сунитиниб дает преимущество в ВБП по сравнению с эверолимусом
|2a
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|Сунитиниб показан пациентам с несветлоклеточным ПКР, кроме папиллярного типа
|Слабая
|===

*7.4.4.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по таргетной терапии метастатического папиллярного почечно-клеточного рака*

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Кабозантиниб улучшает ВБП по сравнению с сунитинибом у пациентов с распространенным пПКР, вне зависимости от результатов молекулярного анализа
|2a

|Саволитиниб улучшает ВБП по сравнению с сунитинибом у пациентов с распространенным пПКР, связанным с мутацией MET
|2a

|В исследовании с одной группой в подгруппе больных пПКР показано, что пембролизумаб увеличивает медиану общей выживаемости при длительном наблюдении
|2a
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Пациентам с распространенным пПКР показан кабозантиниб без молекулярного анализа
|Слабая

|Пациентам с распространенным пПКР и выявленными мутациями MET показан саволитиниб
|Слабая

|Пациентам с распространенным пПКР показан пембролизумаб без проведения молекулярного анализа
|Слабая
|===

*7.5.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по местному рецидиву после лечения локализованного почечно-клеточного рака*

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|При местном рецидиве рекомендуется проводить хирургическое или чрескожное лечение, особенно при отсутствии неблагоприятных характеристик и хорошем общем состоянии
|3

|Оптимальный метод лечения местного рецидива ПКР после органосохраняющего вмешательства или нефрэктомии не определен
|3
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|При местном рецидиве показано местное лечение, если оно технически выполнимо, с учетом неблагоприятных прогностических факторов, сопутствующей патологии и ожидаемой продолжительности жизни
|Слабая
|===

=== 2. Методы

==== 2.1. Поиск данных

В клинических рекомендациях 2022 г. посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные по большинству глав, как показано в табл. <<tablVI-2-1,2.1>>.

Рабочая группа провела обширный поиск литературы, охватывающий все аспекты рекомендаций. Поиск был ограничен только исследованиями, в которых получены доказательства высокого уровня (систематические обзоры с метаанализом, рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и проспективные нерандомизированные сравнительные исследования с хорошо определенными референтными стандартами для исследований по диагностической точности) и были опубликованы на английском языке. При отсутствии публикаций с доказательствами высокого уровня по определенному вопросу допускалось включение доказательств более низкого качества. Кроме того, поиск был ограничен с 1 апреля 2019 г. по 25 июня 2020 г. Поиск проводился в базах данных Medline, EMBASE и библиотеке Кокрейновских систематических обзоров. Всего были найдены 1973 публикации, которые оценивали по клинической значимости.

В обновление рекомендаций включено 106 новых публикаций. Поисковая стратегия опубликована по адресу: http://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/?type=appendices-publications.

Для каждой рекомендации в онлайн-режиме заполняется форма для определения силы, с учетом ряда основных элементов, на основании модифицированной методологии GRADE [2]. Сила рекомендаций определяется с учетом следующих основных элементов:

[arabic]
. общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, градируются по степени согласно системе, модифицированной из классификации оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [3];
. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);
. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);
. баланс между желательными и нежелательными исходами;
. влияние ценностей и предпочтений пациента на вмешательство;
. точность этих ценностей и предпочтений пациента.

Эти элементы стали основой, которую рабочая группа использует для определения силы каждой рекомендации. Она в свою очередь описана терминами «сильная» или «слабая» [4]. Сила каждой рекомендации определяется балансом между желательными и нежелательными последствиями альтернативных стратегий, качеством данных (включая точность критериев) и природой и вариабельностью ценностей и предпочтений пациентов. С целью консультирования таблицы опубликованы онлайн.

Несколько разделов рекомендаций обновлены на основании результатов систематических обзоров, проведенных рабочей группой совместно с отделом клинических рекомендаций еау, по темам, выбранным в качестве приоритетных. Эти обзоры были проведены по стандартной Кокрейновской методологии; http://www.cochranelibrary.com/about/about-cochrane-systematic-reviews.html.

[[tablVI-2-1]]
[caption="Таблица 2.1. "]
.Описание обновлений и резюме по методологии рецензирования
[cols="1,3",options="header",]
|===
^.^|Раздел
^.^|Краткое описание методологии рецензирования

|1. Введение
|Не применимо

|2. Методы
|Не применимо

|3. Эпидемиология, этиология и патогенез
|Глава обновлена путем стандартного описательного обзора, на основании структурированного анализа литературы

|4. Стадирование и классификация
|Глава обновлена путем описательного обзора на основании структурированного анализа литературы. Раздел 3.4.5.1 («Лечение ангиомиолипомы») обновлен по результатам систематического обзора [5]

|5. диагностика
|Раздел 5.2 («Диагностика») изменен по результатам систематического обзора [6]. Остальной текст главы обновлен на основании структурированного анализа литературы

|6. Прогноз
|Глава обновлена путем стандартного описательного обзора, на основании структурированного анализа литературы

|7. лечение (лечение ПКР)
|Разделы 7.1.2 и 7.2.4 («Хирургическое лечение локализованного и местно-распространенного почечно-клеточного рака») изменены по результатам обновленного систематического обзора [7]. Раздел 7.4.6.2. («Несветлоклеточный почечно-клеточный рак») обновлен по результатам систематического обзора [8]. Раздел 7.4 «Таргетная терапия при метастатическом ПКР» был обновлен по результатам Кокрейновского обзора [9]. Остальной текст главы обновлен на основании структурированного анализа литературы. Раздел «Систематическая терапия при метастатической болезни» обновлен по результатам систематического обзора

|8. Наблюдение после лечения почечно-клеточного рака/наблюдение после радикальной нефрэктомии, резекции почки или аблативных методик
|Глава обновлена путем описательного обзора на основании структурированного анализа литературы. Включены результаты из проспективной базы данных, созданной рабочей группой [10, 11]
|===

Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/. По указанному адресу также можно просмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ.

==== 2.2. Рецензирование

Проведено рецензирование всех изменений, сделанных по результатам систематических обзоров. Кроме того, выполнено рецензирование текста рекомендаций перед публикацией в 2021 г.

==== 2.3. Будущие цели

В последующих обновлениях рабочая группа по ПКР сделает акцент на исходах, описываемых пациентами. Другой областью интереса является использование клинических показателей качества. Для данной группы больных выбрано несколько ключевых показателей:

* Кт органов грудной клетки для оценки метастазов в легкие;
* пропорция пациентов с опухолями стадии T1aN0M0, которым проводится резекция почки в качестве первичного лечения;
* пропорция пациентов, которым выполняется лечение в течение 6 недель после диагностики опухоли;
* пропорция пациентов с метастатическим ПКР, которым предлагается системная терапия;
* пропорция больных, которым проводится малоинвазивное или хирургическое лечение в качестве первичного вмешательства и которые умирают в течение 30 дней.

Члены рабочей группы создали базу данных для анализа современных подходов к наблюдению пациентов с ПКР в различных европейских центрах. Первичными целями этого проекта являются оценка характера рецидива и использование методов визуализации.

В обновление рекомендаций 2022 г. будут включены результаты продолжающихся и новых систематических обзоров.

В настоящее время проводятся следующие систематические обзоры:

* аблативные методики или резекция почки при опухолях стадии T1-T2;
* адъювантная таргетная терапия у пациентов с ПКР и высоким риском рецидива;
* систематический обзор распространенности внутрибрюшного рецидива после робот-ассистированной/лапароскопической резекции почки;
* систематический обзор влияния опыта хирурга, количества пациентов в отделении и больнице на результаты радикальной нефрэктомии и резекции почки;
* анализ базы данных RECUR по рецидивам/наблюдению.

=== 3. Эпидемиология, этиология и патогенез

==== 3.1. Эпидемиология

ПКР составляет 3% всех опухолей с самым высоким уровнем заболеваемости в западных странах [12, 13]. Самые высокие показатели в Европе и странах мира наблюдаются в Чехии и Литве [13]. В целом в последние 20 лет и до недавнего времени отмечается ежегодный прирост заболеваемости на уровне около 2% как в европе, так и во всем мире. В 2018 г. в Европейском союзе зарегистрировано 99 200 новых случаев ПКР и 39 100 смертей, связанных с ПКР [12, 13]. Общий уровень смертности от ПКР в Европе увеличивался вплоть до начала 90-х гг. ХХ в., после чего он стабилизировался или стал снижаться [14]. В странах Скандинавии наблюдается снижение смертности с 80-х гг. прошлого века, а во Франции, Германии, Австрии, Нидерландах и Италии – с начала 90-х. В некоторых странах европы (Хорватия, Эстония, Греция, Ирландия, Словакия) уровень смертности по-прежнему проявляет тенденцию к росту [12, 13].

ПКР представляет собой наиболее частую солидную опухоль почки и составляет около 90% всех злокачественных образований почки. Выделяют различные подтипы ПКР со специфическими патоморфологическими и генетическими характеристиками [15]. Показатели заболеваемости у мужчин в 1,5 раза выше, чем среди женского населения, а пик заболеваемости приходится на лиц пожилого возраста [13, 16].

==== 3.2. Этиология

Доказанные этиологические факторы образа жизни включают (отношение риска [ОР]: 1,23–1,58) ожирение (ОР 1,71), индекс массы тела (>35 и <25) и артериальную гипертензию (ОР: 1,70) [14, 17]. Более половины (50,2%) больных ПКР курили или продолжают курить на момент диагностики. При этом их пропорция увеличивается с 38% для хромофобной карциномы до 61,9% при медуллярной карциноме/раке собирательных протоков [18]. В систематическом обзоре также показано неблагоприятное влияние сахарного диабета [19]. Наличие рака почки в анамнезе у родственников первой степени повышает риск ПКР. Умеренное потребление алкоголя имеет защитный эффект, причины которого неизвестны, а любая физическая нагрузка оказывает незначительное протективное влияние [14, 19-23]. Вероятно, что многие другие факторы могут быть связаны с более высоким или низким риском ПКР, включая диетические факторы или производственные вредности, но в литературе опубликованы противоречивые данные [17]. Наиболее эффективными мерами профилактики являются отказ от курения и профилактика ожирения [14, 17].

===== 3.2.1. _Резюме по данным литературы и рекомендации по эпидемиологии, этиологии и патогенезу_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Описан ряд подтвержденных факторов риска, включая курение, ожирение и артериальную гипертензию. Они считаются доказанными факторами риска развития ПКР
|2a
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Наиболее важными мерами первичной профилактики ПКР являются увеличение физической активности, отказ от курения и снижение веса у пациентов с ожирением
|Сильная
|===

==== 3.3. Гистологическая диагностика

ПКР имеет широкий спектр гистологических вариантов, описанных в классификации ВОЗ 2016 г. [16]. Три основных типа включают светлоклеточный (сПКР), папиллярный (пПКР I и II типов) и хромофобный рак (хПКР). Классификация ПКР подтверждена цитогенетическим и генетическим анализом [16, 24] (УД: 2b). В разделе 3.3 обсуждается карцинома собирательных протоков и других редкие варианты опухолей почки.

Гистологический диагноз включает, кроме типа ПКР, оценку степени ядерной атипии по фурману, саркоматоидных характеристик, некроза, сосудистой инвазии и инвазии чашечно-лоханочной системы и периренального жира, стадию pT и даже pN. Четырехуровневая система ВОЗ/ISUP (Международное общество уропатологов) заменила систему Фурмана [16].

===== 3.3.1. _Светлоклеточный вариант почечно-клеточного рака_

Обычно сПКР имеет хорошо очерченные границы без капсулы. На срезе определяется опухоль золотисто-желтого цвета, нередко с кровоизлияниями и некрозом. При геномном исследовании часто выявляется потеря хромосомы 3р и мутация гена Гиппеля–Линдау (VHL) в хромосоме 3р25. Отсутствие функции белка VHL обусловливает развитие, прогрессирование и метастазирование опухоли. В локусе 3p расположено как минимум четыре дополнительных опухоль-супрессорных гена для сПКР (UTX, JARID1C, SETD2, PBRM1) [24]. Прогноз для пациентов с сПКР хуже, чем для пациентов с пПКР и хПКР, но различия отсутствуют при поправке на стадию и степень злокачественности [25, 26]. Подробно прогноз ПКР описан в разделе 6.3 «Гистологические факторы».

===== 3.3.2. _Папиллярный вариант почечно-клеточного рака_

Папиллярный ПКР (пПКР) занимает второе место среди морфотипов ПКР. пПКР разделяют на два типа [16], которые имеют клинические и биологические различия. Первый тип связан с активирующими наследственными мутациями MET, а второй тип – с активацией сигнального пути NRF2-ARE и включает не менее трех подтипов [27]. пПКР 2-го типа представляет собой группу из нескольких образований, в связи с чем ожидается введение дополнительной стратификации, например на онкоцитарный пПКР [16].

Типичные гистологические характеристики пПКР I типа (узкие сосочки без соединений; в сосочках только микрокапилляры) обусловливают его клинические проявления. Узкие сосочки без соединений и плотная псевдокапсула обусловливают идеальную круглую форму (закон Паскаля) и хрупкость (структура «фарша»). Рост опухоли вызывает некроз сосочков, которые являются источником гиперосмотических белков, приводящих к дальнейшему росту и появлению внутри опухоли жидкости, представленной на КТ серпигинозной, накапливающей контраст границей. Наличие только микрокапилляров объясняет минимальное постконтрастное усиление на КТ. пПКР I типа может имитировать патологически измененную кисту класса IIF или III по Bosniak. К типичным признакам пПКР I типа относят цвет охры, чаще всего экзофитный, экстраренальный рост, низкую степень злокачественности и низкий злокачественный потенциал. Резекция почки эффективна более чем в 75% случаев. Биопсия пПКР связана с высоким риском имплантационных метастазов по биопсийному тракту (12,5%), возможно из-за хрупкости сосочков опухоли [28]. пПКР I типа встречается чаще и имеет более благоприятный прогноз, чем пПКР II типа [16, 26, 29].

===== 3.3.3. _Хромофобный вариант почечно-клеточного рака_

хПКР представляет собой бледно-бежевое, относительно гомогенное, плотное, хорошо отграниченное образование без капсулы. Хромофобный ПКР не классифицируют по системе фурмана из-за свойственной ему ядерной атипии. Предложена альтернативная система градирования, которая еще не валидирована [16]. Типичные генетические изменения включают отсутствие хромосом Y, 1, 2, 6, 10, 13, 17 и 21 [16]. Прогноз при этой опухоли относительно хороший, с высокими показателями пятилетней безрецидивной выживаемости и десятилетней канцероспецифической выживаемости [30]. Показатели 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости составили 94,3% и 89,2% соответственно. Рецидив развился у 5,7% пациентов, из которых у 76,5% выявлены отдаленные метастазы, включая единичные очаги в 54% случаев (чаще всего в костях). Рецидив и летальный исход, связанный с прогрессированием, после хирургического лечения хПКР встречаются редко. У пациентов, которым выполнено полное удаление образований стадии <pT2a и при морфологическом исследовании отсутствует коагуляционный некроз или саркоматоидные характеристики, хороший онкологический прогноз [31]. В новой системе градирования ВОЗ/ISUP хПКР объединен с гибридной онкоцитомой (хромофобный рак).

==== 3.4. Редкие опухоли почек

Остальные опухоли почек представлены более редкими вариантами. К ним относят разнообразные редкие, спорадические и семейные виды рака (некоторые из них описаны недавно) и группу неклассифицированных карцином. Краткое описание этих опухолей представлено в табл. <<tablVI-3-1,3.1>>, а ниже описан ряд клинически важных и крайне редко встречающихся образований.

===== 3.4.1. _Медуллярная карцинома почки_

Медуллярная карцинома почки представляет собой очень редкую опухоль, составляющую <0,5% всех ПКР [32], и преимущественно диагностируется у лиц молодого возраста (медиана 28 лет) с серповидно-клеточными гемоглобинопатиями (включая серповидно-клеточный признак). Она имеет преимущественно центральное расположение и плохо очерченные границы. Медуллярная карцинома почки является одним из наиболее агрессивных вариантов ПКР [33, 34], и у большинства пациентов (~67%) при первичной диагностике выявляются метастазы [33, 35]. Даже у больных, у которых устанавливается диагноз локализованного ПКР, вскоре после лечения могут появляться макрометастазы, часто в течение нескольких недель (лечение описано в главе 7).

===== 3.4.2. _Карцинома, ассоциированная с терминальной стадией заболевания почек; почечно-клеточный рак, связанный с приобретенными кистами_

Дегенеративные кистозные изменения (приобретенные кисты почек) и более частое развитие ПКР являются типичными проявлениями терминальной стадии заболеваний почек (ТСЗП). Частота выявления ПКР у пациентов с ТЗСП составляет 4%. Риск развития ПКР в течение жизни для них по крайней мере в 10 раз выше, чем в популяции в целом. По сравнению со спорадическим ПКР формы, связанные с ТСЗП и приобретенными кистами, отличаются мультицентричностью и двусторонним характером, обнаруживаются у более молодых пациентов (обычно мужского пола) и ведут себя менее агрессивно. Относительно неопасный исход опухолей при ТСЗП связан со способом постановки диагноза. В настоящее время еще не установлены специфические молекулярные пути. Хотя гистологический спектр опухолей в случае приобретенных кист почки аналогичен тому, который наблюдается при спорадическом ПКР, в большинстве случаев преобладает папиллярная форма [36, 37]. Специфический подтип ПКР, возникающий только при ТСЗП, описывается как ПКР, связанный с приобретенными кистами почки. Он имеет неагрессивное течение вследствие раннего выявления у пациентов с ТСЗП при периодическом наблюдении [16, 24, 38].

===== 3.4.3. _Папиллярная аденома_

Согласно классификации ВОЗ 2016 г. [16], эти опухоли имеют папиллярное или тубулярное строение с низкой степенью дифференцировки и размер не более 15 мм [39].

===== 3.4.4. _Наследственные опухоли почек_

От 5 до 8% случаев ПКР носят наследственный характер; к настоящему времени описано 10 наследственных синдромов, связанных со специфическими мутациями, гистологическим типом и сопутствующими заболеваниями. Наследственный ПКР обычно можно заподозрить по семейному анамнезу, возрасту при диагностике и наличию других образований, характерных для соответствующего синдрома. Медиана возраста при диагностике наследственного ПКР составляет 37 лет; 70% опухолей выявляются в самом нижнем дециле (≤46 лет) всех ПКР [40]. Врожденные опухоли почек могут встречаться при следующих состояниях и заболеваниях: синдром Гиппеля–Линдау, наследственный пПКР, синдром Берта–Хогга–Дюбе (см. «Гибридная онкоцитома-хПКР»), наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак (ВЛПКР), туберозный склероз, врожденная мутация сукцинатдегидрогеназы (СДГ), синдром неполипозного колоректального рака, синдром гиперпаратиреоза и опухолей верхней челюсти, синдром PTEN-гамартомы, конституциональная транслокация 3-й хромосомы, семейный несиндромный сПКР и BAP1-ассоциированный ПКР. В этот список можно включить медуллярную карциному почек, поскольку она связана с наследственными гемоглобинопатиями [39, 42–44].

Пациентам с ПКР, связанным с наследственными синдромами, может потребоваться повторное хирургическое лечение [45, 46]. В таких случаях рекомендуются своевременные органосохраняющие операции, за исключением ПКР с врожденным лейомиоматозом и синдрома сукцинатдегидрогеназы, при которых показано раннее хирургическое лечение вследствие агрессивного характера опухоли. При других синдромах, включая VHL, проводится наблюдение до того момента, пока самая крупная опухоль не достигнет размера 3 см, чтобы уменьшить количество операций [47]. Активное наблюдение при VHL, синдроме Берта–Хогга–Дюбе и наследственном синдроме папиллярного ПКР определяется на индивидуальной основе и зависит от динамики роста, размера и локализации опухолей, а не от стандартных фиксированных интервалов. Регулярный скрининг почечных и внепочечных образований проводится согласно международным рекомендациям по этим синдромам. При необходимости рекомендуется оказывать скоординированную многопрофильную помощь [48]. При наследственном лейомиоматозе и ПКР скрининг родственников позволяет диагностировать опухоли на ранних стадиях [49], поскольку данный вариант наследственного рака имеет специфический молекулярный профиль.

Хотя ПКР, связанный с транслокацией/слиянием генов TFE3 и TFEB, не несет наследственного характера, он составляет 15% всех опухолей у пациентов моложе 45 лет и 20–45% опухолей у детей и молодых взрослых [50].

В исследовании II фазы показана активность перорального ингибитора HIF-2α (фактора, индуцируемого гипоксией) MK-6482 у 61 пациента с синдромом VHL [51]. Дополнительная информация представлена в разделе 7.4.4.

===== 3.4.5. _Ангиомиолипома_

Ангиомиолипома (АМЛ) – доброкачественная мезенхимальная опухоль, которая может возникать спорадически или при туберозном склерозе (ТС) [52]. Общая распространенность АМЛ составляет 0,4% (0,6% у женщин и 0,3% у мужчин). У 5% больных выявляются множественные АМЛ [53]. АМЛ относится к семейству так называемых периваскулярных эпителиоидно-клеточных опухолей, характеризующихся пролиферацией периваскулярных эпителиоидных клеток. Некоторые опухоли имеют агрессивный рост и даже дают отдаленные метастазы. Классические АМЛ полностью доброкачественные [16, 39, 54]. Благодаря наличию жировой ткани АМЛ обычно можно диагностировать по УЗИ, КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ), однако при низком содержании жировой ткани методы визуализации не позволяют провести достоверную диагностику. Чрескожная биопсия редко бывает информативной. При невозможности исключения злокачественного характера опухоли почки при первичном обследовании необходимо проводить лечение в соответствии с рекомендациями для ПКР. При ТС АМЛ может определяться в лимфатических узлах (ЛУ), но это не метастатический рак, а заболевание с мультицентричным поражением. В редких случаях АМЛ в силу ангиотропного роста может прорастать почечную и даже нижнюю полую вену. Эпителиоидная АМЛ, очень редкий вариант, состоит более чем на 80% из эпителиоидных клеток [39, 54]. Она является потенциально злокачественным вариантом, хотя пропорция агрессивных опухолей сильно варьирует [55]. В 2016 г. предложены критерии ВОЗ для прогнозирования биологического поведения эпителиоидных АМЛ [39, 54]. В целом АМЛ имеет медленный и стойкий рост и обычно приводит к минимальным осложнениям [5].

При большом размере АМЛ может вызывать болевой синдром. Основным осложнением АМЛ является забрюшинное кровотечение или кровотечение в чашечно-лоханочную систему, которое вызвано спонтанным разрывом опухоли и может представлять угрозу для жизни. Факторы риска кровотечения изучены слабо, но считается, что оно коррелирует с размером опухоли и может быть связано с сосудистым компонентом, который состоит из неравномерно растущих и аневризматических кровеносных сосудов [5]. Основными факторами риска развития кровотечения являются размер опухоли, степень выраженности сосудистого компонента и ТС [56, 57].

====== 3.4.5.1. _Лечение_

В большинстве случаев активное наблюдение выглядит наиболее целесообразным подходом (48%). В группе пациентов, находящихся на активном наблюдении, рост наблюдается только в 11%, спонтанное кровотечение – 2%, а лечение проводится в 5% случаев [5, 58] (уд: 3). Связь между размером АМЛ и риском кровотечения не определена, и классический порог в 4 см сам по себе не должен быть показанием к активному лечению [5]. Органосохраняющие операции считаются предпочтительными, если технически выполнимы. Основные недостатки малоинвазивной селективной эмболизации включают риск рецидива и необходимость повторного лечения (31% по сравнению с 0,85% при хирургическом лечении). В литературе не представлено убедительных данных по термальной аблации, и данный вариант применяется редко [5].

Лечение АМЛ (ангиоэмболизация, хирургическое или аблация) показано при стойком болевом синдроме, разрыве (остром или повторном кровотечении) или очень большом размере. Особые обстоятельства могут влиять на выбор активного лечения, например высокий риск травм брюшной полости, женщины детородного возраста или пациенты, у которых затруднен доступ к экстренной медицинской помощи. В случае угрожающего жизни кровотечения селективная эмболизация является одним из вариантов лечения.

По данным РКИ, у пациентов с ТС для снижения объема АМЛ, часто выявляемых в обеих почках, эффективен ингибитор mTOR эверолимус [59, 60]. В небольшом исследовании II фазы (n = 20) показана эффективность эверолимуса при спорадических АМЛ. Через 4 и 6 месяцев объем опухоли снизился на 25% и более у 55,6 и 71,4% пациентов соответственно. При этом 20% больных отменили терапию из-за побочных эффектов, а 40% пациентов самостоятельно вышли из исследования по этой же причине [61].

===== 3.4.6. _Онкоцитома почки_

Онкоцитома представляет собой доброкачественную опухоль, составляющую 3–7% от всех солидных образований почки, с увеличением частоты до 18% при размере опухоли до 4 см [16, 58]. Диагностическая точность методов визуализации (КТ, МРТ) в диагностике онкоцитомы ограничена, и патоморфологическое исследование остается единственным достоверным методом [16, 58]. Опубликованы перспективные результаты по новым методам визуализации (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с технеций-99m-(99mTc)-сестамиби) в отношении дифференциации доброкачественных опухолей и ПКР низкой степени злокачественности [62]. Стандартное лечение онкоцитомы не отличается от других опухолей почки – резекция или радикальная нефрэктомия с последующей гистологической верификацией. Из-за невозможности современных методов визуализации дифференцировать доброкачественные и злокачественные опухоли почки возобновляется интерес к биопсии образований перед хирургическим лечением. В этой связи необходимо учитывать точность биопсии и лечение распространенных/прогрессирующих онкоцитом, поскольку диагноз онкоцитомы, установленный при биопсии, подтверждается на патоморфологическом исследовании только в 64,6% случаев. У остальных пациентов диагностируется преимущественно хПКР (18,7%, включая 6,3% случаев гибридной онкоцитомы/хромофобной опухоли, которая в настоящее время относится к хПКР) [16], другие типы ПКР (12,5%) и иные доброкачественные образования (4,2%) [63]. В большинстве случаев онкоцитома медленно растет и ее размер увеличивается менее чем на 14 мм в год [64–66]. По предварительным данным, у тщательно отобранных пациентов активное наблюдение является безопасным подходом. В настоящее время не определены прогностические факторы перехода к активному лечению [67].

[[tablVI-3-1]]
[caption="Таблица 3.1. "]
.Краткое описание редких опухолей почек и рекомендации по лечению (сила рекомендаций: слабая) [16]
[cols=",,,",options="header",]
|===
^.^|Тип опухоли
^.^|Клинически значимые особенности
^.^|Злокачественный потенциал опухоли
^.^|Лечение локализованной/ метастатической формы

|Саркоматоидные варианты ПКР
|Признаки трансформации высокой степени злокачественности без наличия отличительных гистологических признаков
|Высокий
|Хирургическое лечение ниволумаб и ипилимумаб альтернатива – сунитиниб, гемцитабин + доксорубицин [68]

|Мультилокулярная кистозная опухоль низкого злокачественного потенциала
|Предыдущее название – мультилокулярный кистозный ПКР
|Доброкачественный характер
|Хирургическое лечение, органосохраняющие операции

|Карцинома собирательных трубочек Беллини
|Редкий вариант, часто выявляется в распространенной стадии (N+ в 44% случаев и M1 в 33%). Отношение вероятности канцероспецифической выживаемости по сравнению с сПКР 4,49 [26]
|Высокий, очень агрессивный рак. Медиана выживаемости – 30 месяцев [69]
|Хирургическое лечение. Низкая эффективность таргетной терапии [70]

|Медуллярная карцинома почки
|Очень редкая опухоль. Встречается преимущественно у молодых мужчин афроамериканской расы, носителей гена серповидно-клеточной анемии
|Высокий, очень агрессивный рак. Медиана выживаемости – 5 месяцев [65]
|Хирургическое лечение.

Различные режимы химиотерапии, чувствительна к лучевой терапии

|Транслокационный ПКР Хр11.2
.2+|Редко встречается, в основном в возрасте до 40 лет, чаще у женщин. Вместе с транслокационным ПКР 6p21 составляют транслокацию MiT [71]
|Высокий
|Хирургическое лечение.

Анти-VEGF-терапия
|Транслокационный ПКР t(6:11)
|Низкий/средний
|Хирургическое лечение, органосохраняющие операции. Анти-VEGF-терапия

|Муцинозная тубулярная и веретеноклеточная карцинома
|Опухоль связана с петлей генле
|Средний
|Хирургия, органосохраняющие операции

|Связанный с приобретенными кистами ПКР
|
|Низкий
|Хирургическое лечение

|Светлоклеточный папиллярный рак
|Также описывается как ангиомиоматозная опухоль почки
|Низкий
|Хирургическое лечение, органосохраняющие операции

|Наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак
|Редкая опухоль, связана с наследственной мутацией в гене фумаратгидратазы [15]. Пожизненный риск ПКР составляет 21% [49]
|Высокий
|Хирургическое лечение

Отсутствуют данные по лечению метастатического рака

Рекомендуется скрининг с помощью методов визуализации [49]

|Тубулокистозный ПКР
|Преимущественно у мужчин, при диагностике может определяться как киста III или IV класса по Bosniak
|Низкий (в 90% случаев медленный рост)
|Хирургическое лечение, органосохраняющие операции

|ПКР, ассоциированный с недостаточностью сукцинатдегидрогеназы
|Редко встречается
|Низкий
|Хирургическое лечение

|Метанефральные опухоли
|Разделяются на метанефральную аденому, аденофиброму и метанефральные стромальные опухоли
|Доброкачественный характер
|Хирургическое лечение, органосохраняющие операции

|Кистозная нефрома/смешанная эпителиально-стромальная опухоль
|Также используется термин эпителиальная и стромальная опухоль почки (REST). При диагностике – киста III или IV класса по Bosniak
|Низкий/доброкачественный характер
|Хирургическое лечение, органосохраняющие операции

|Онкоцитома
|3–7% всех опухолей почки.

Методы визуализации не позволяют дифференцировать онкоцитому и ПКР.

Стандартом диагностики остается гистологическое исследование
|Доброкачественный характер
|Наблюдение (при гистологическом подтверждении).

См. раздел 3.4.6

|Кисты почек
|Простые кисты встречаются часто, но при появлении перегородок, кальцификатов и солидного компонента требуют наблюдения и/или лечения
|Злокачественный или доброкачественный характер
|Рекомендации по лечению или наблюдению основаны на классификации Bosniak. См. табл. <<tablVI-5-1,5.1>>
|===

===== 3.4.7. _Кистозные образования почки_

Кистозные образования почки описывают по классификации Bosniak (см. раздел 5.2.5). Кисты I–II типа имеют доброкачественный характер и не требуют наблюдения [72]. Напротив, кисты IV типа в большинстве случаев (83%) являются злокачественными опухолями с псевдокистозными изменениями [73]. Проблемой для врачей остаются кисты типа IIF и III. Дифференциация доброкачественных и злокачественных образований основана на методах визуализации, преимущественно КТ, с возрастающей ролью МРТ и УЗИ с контрастным усилением. КТ имеет низкую чувствительность (36%) и специфичность (76%; κ [коэффициент каппа] = 0,11) по сравнению с МРТ (71 и 91% соответственно; κ = 0,64) и УЗИ с контрастным усилением (100 и 97% для соответственно; κ = 0,95) [74]. В хирургических и рентгенологических исследованиях частота злокачественных опухолей составляет 0,51 (0,44–0,58) при кистах III типа и 0,89 (0,83–0,92) при кистах IV типа. По данным систематического обзора, при наблюдении малигнизируются менее 1% стабильных кист типа IIF. Около 12% кист класса IIF переходят в III/IV тип, и в 85% случаев выявляется злокачественная опухоль, что сопоставимо с показателями для кист IV класса [72]. Обновленная классификация Bosniak имеет более высокую прогностическую точность и включает диагностические критерии для МРТ [75].

Наиболее частым гистологическим типом для кист III типа является сПКР с псевдокистозными изменениями и низким злокачественным потенциалом [76, 77]. Кроме него, встречаются мультикистозные опухоли почки низкого злокачественного потенциала ([MCRNLMP] (мультикистозный ПКР по предыдущей классификации (см. раздел 3.2 и табл. <<tablVI-3-1,3.1>>)), пПКР первого типа (очень низкий злокачественный потенциал), доброкачественные мультилокулярные кисты, доброкачественная группа эпителиальных и стромальных опухолей почки (REST) и другие редкие образования. Хирургическое лечение кист III класса в 49% случаев является избыточным, поскольку эти образования обладают низким злокачественным потенциалом. Учитывая в целом прекрасные результаты лечения, альтернативой хирургическому вмешательству служит наблюдение [72, 75, 78, 79].

==== 3.5. Резюме по данным литературы по лечению редких опухолей почки

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Описано множество вариантов опухолей почек, из которых около 15% имеют доброкачественный характер
|1b

|По данным гистологических исследований, кисты III типа по классификации Bosniak обладают низким злокачественным потенциалом
|2
|===

==== 3.6. Рекомендации по лечению редких опухолей почки

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|При кистах III типа по классификации Bosniak следует проводить лечение, как при ПКР, или предлагать тщательное наблюдение
|Слабая

|Кисты IV типа по классификации Bosniak следует расценивать как ПКР и проводить соответствующее лечение
|Сильная

a|Селективная артериальная эмболизация или органосохраняющее лечение при АМЛ показаны в следующих случаях:

* опухоли крупного размера (рекомендуемый порог для вмешательства отсутствует);
* женщины детородного возраста;
* пациенты, у которых ограничен последующий контроль или доступ к экстренной помощи;
* стойкий болевой синдром или повторные эпизоды кровотечения
|Слабая

|При неоперабельной АМЛ, не подходящей для эмболизации, и необходимости лечения показана системная терапия
|Слабая

|При сомнениях в характере образования почки перед лечением необходимо выполнить биопсию
|Слабая

|При подтвержденной на биопсии онкоцитоме показано динамическое наблюдение в качестве приемлемой альтернативы хирургическому лечению или аблации
|Слабая

|При благоприятном ответе на системную терапию пациентам с локализованной медуллярной карциномой почки можно предлагать радикальную нефрэктомию
|Слабая

|Системная терапия при медуллярной карциноме почки основана на цисплатинсодержащих схемах химиотерапии, например в комбинации с гемцитабином
|Слабая
|===

=== 4. Стадирование и классификация

==== 4.1. Стадирование

Для клинической и научной работы рекомендуется классификация TNM [78], но она требует постоянной доработки [16, 81]. В 2012 г. опубликовано дополнение, прогностическая ценность которого подтверждена в одно- и многоцентровых исследованиях [82, 83]. В систему TNM включены размер опухоли, прорастание в вену, инвазия капсулы, поражение надпочечника и ЛУ, а также наличие отдаленных метастазов (табл. <<tablVI-4-1,4.1>>). Тем не менее остается некоторая неопределенность:

* подразделение опухолей Т1 с использованием порогового размера 4 см может быть неоптимальным для органосохраняющего лечения локализованного рака;
* значение стратификации опухолей Т2 по размерам поставлено под сомнение [84];
* при прорастании опухоли в почечный синус прогноз хуже, чем при инвазии в паранефральную жировую клетчатку, однако такие опухоли включены в одну группу рТ3а [85–88] (уд: 3);
* некоторые подгруппы классификации могут перекрываться (pT2b, pT3a, pT3c и pT4) [83];
* для определения категории М у больных ПКР необходимо выполнять точное дооперационное инструментальное обследование (КТ органов грудной клетки и органов брюшной полости) [89, 90] (уд: 4).

[[tablVI-4-1]]
[caption="Таблица 4.1. "]
.Классификация TNM рака почки 2017 г. [80]
[cols=",,,",options="header!",]
|===
4+a|
*Т – первичная опухоль*

Тх – нельзя оценить первичную опухоль

[none]
. Т0 – первичная опухоль не определяется
. Т1 – опухоль < 7 см в наибольшем измерении
[none]
.. Т1а – опухоль ≤ 4 см в наибольшем измерении, ограниченная почкой
.. Т1b – опухоль > 4, но ≤ 7 см в наибольшем измерении
. Т2 – опухоль > 7 см в наибольшем измерении, ограниченная почкой
[none]
.. Т2a – опухоль > 7, но ≤ 10 см в наибольшем измерении
.. Т2b – опухоль > 10 см, ограниченная почкой
. Т3 – опухоль распространяется в крупные вены или паранефральную клетчатку, но не прорастает надпочечник и не выходит за пределы фасции Герота
[none]
.. Т3a – опухоль макроскопически распространяется на почечную вену или ее сегментарные (содержащие гладкомышечную ткань) ветви или прорастает паранефральную клетчатку или клетчатку почечного синуса, но не выходит за пределы фасции Герота*
.. Т3b – опухоль макроскопически распространяется на нПВ до уровня ниже диафрагмы
.. Т3c – опухоль макроскопически распространяется на нПВ выше уровня диафрагмы или прорастает стенку нПВ
. Т4 – инвазия опухоли за пределы фасции герота (в том числе смежное распространение на ипсилатеральный надпочечник)

*N – регионарные лимфатические узлы*

Nх – нельзя оценить регионарные лимфатические узлы

[none]
. N0 – нет метастазов в регионарных лимфатических узлах
. N1 – метастаз(ы) в регионарном(ых) лимфатическом(их) узле(ах)

*М – отдаленные метастазы*

[none]
. М0 – нет отдаленных метастазов
. М1 – имеются отдаленные метастазы

4+|*Группировка по стадиям*

|I стадия
|T1
|N0
|M0

|II стадия
|T2
|N0
|M0

|III стадия
|T3
|N0
|M0

|IV стадия
|T1, T2, T3
|N1
|M0

|
|T4
|Любая N
|M0

|
|Любая T
|любая N
|M1
|===

_Задать вопрос справочной службе по классификации TNM можно по адресу: http://www.uicc.org/tnm._

* _Изменено из 8-го издания классификации Американского объединенного комитета по раку (AJCC), 2017 [91]._

==== 4.2. Анатомическая классификация

К настоящему времени для стандартизации описания опухолей почки предложены объективные анатомические классификации, такие как PADUA (Preoperative Aspects and Dimensions Used for an Anatomical – дооперационные аспекты и измерения, используемые для анатомической оценки), нефрометрическая шкала R.E.N.A.L, С-индекс, шкалы Arterial Based Complexity (ABC) и Zonal NePhRO [92–94]. Эти системы включают оценку размера опухоли, экзофитного/эндофитного характера, близость к чашечно-лоханочной системе и почечному синусу, расположение по передней/задней поверхности, в нижнем/верхнем полюсе.

Использование анатомической классификации опухолей почки позволяет объективно предсказывать потенциальные осложнения органосохраняющего лечения и аблации опухоли. Эти инструменты дают информацию для планирования лечения, консультирования пациента и сравнения результатов резекции почки и аблации опухоли. Однако при выборе оптимального лечения для каждого отдельного пациента всегда нужно рассматривать анатомические шкалы в сочетании с характеристиками пациентов и с учетом опыта хирурга.

=== 5. Диагностика

==== 5.1. Симптомы

Многие образования почки остаются бессимптомными вплоть до поздних стадий. В настоящее время большая часть случаев ПКР выявляются случайно при неинвазивной инструментальной диагностике, выполняемой по поводу различных неспецифических симптомов или других заболеваний органов брюшной полости [95] (УД: 3). По данным проспективного обсервационного исследования, ПКР случайно выявляется в 60% случаев. При стадии Ia симптомы отсутствуют у 87%, а стадии III–IV – 36% пациентов [96]. Классическая триада (боль в боку, макрогематурия и пальпируемое образование в брюшной полости) в настоящее время встречается редко (6–10%) и связана с агрессивным гистологическим типом, поздней стадией заболевания и плохим прогнозом [96–98] (УД: 3).

Примерно у 30% пациентов с клиническими проявлениями выявляются паранеопластические синдромы [99] (УД: 4). У части больных определяются симптомы, вызванные метастазами, включая боль в костях или постоянный кашель [100] (УД: 2b).

===== 5.1.1. _Физикальное обследование_

Роль физикального обследования в диагностике ПКР ограничена. Наличие следующих симптомов является показанием к проведению инструментальной диагностики:

* пальпируемое образование в брюшной полости;
* пальпируемые шейные ЛУ;
* неисчезающее варикоцеле, двусторонний отек нижних конечностей, что может говорить о вовлечении венозной системы.

===== 5.1.2. _Лабораторная диагностика_

К самым часто определяемым лабораторным показателям относят уровень креатинина, скорость клубочковой фильтрации (СКф), общий анализ крови, скорость оседания эритроцитов, уровень печеночных ферментов, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), кальция в сыворотке (скорректированного) [101], коагулограмму и общий анализ мочи (УД: 4). В случае центрально расположенного образования, которое прилежит или прорастает чашечно-лоханочную систему, показано цитологическое исследование мочи и, возможно, эндоскопическое исследование, чтобы исключить переходно-клеточный рак (УД: 4).

Реносцинтиграфия показана для оценки раздельной функции почек в следующих случаях [102, 103] (УД: 2b):

* при снижении функции почек, на что указывает повышение уровня креатинина или значительное снижение СКф;
* если функция почки имеет клинически важное значение (опухоль единственной почки, множественные или двусторонние опухоли).

Реносцинтиграфия представляет собой дополнительный метод диагностики у больных с риском ухудшения функции почек на фоне сопутствующих заболеваний.

==== 5.2. Инструментальные методы исследования

Большинство опухолей почки выявляются при проведении УЗИ или КТ по другим показаниям [95] (УД: 3). По результатам инструментальной диагностики образования почки классифицируют как солидные и кистозные.

===== 5.2.1. _Наличие контрастного усиления_

Для солидных образований почки важнейшим дифференциальным критерием злокачественности является наличие контрастного усиления [104] (УД: 3). Как правило, для выявления и описания образований почки используют УЗИ, КТ или МРТ. В большинстве случаев можно диагностировать опухоль при помощи одних только методов визуализации.

===== 5.2.2. _Визуализация с помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии_

КТ или МРТ используют для определения характера образований почки. Снимки необходимо делать как до, так и после введения контрастного вещества, чтобы оценить накопление контраста. При КТ контрастное усиление новообразования определяется путем сравнения показателей по шкале Хаунсфилда (в единицах шкалы HU) до и после введения контраста. Изменение контрастности на 15 HU и более расценивается как контрастное усиление, и таким образом как функционально активным участки опухоли [105] (УД: 3). КТ или МРТ в большинстве случаев позволяют поставить точный диагноз ПКР, но не дают возможности дифференцировать онкоцитому и АМЛ, не содержащую жира, от злокачественной опухоли [106-109] (уд: 3). КТ органов брюшной полости позволяет получить информацию [110]:

* о строении и функции контралатеральной почки [111] (УД: 3);
* распространении первичной опухоли;
* вовлечении венозной системы;
* увеличении местно-регионарных ЛУ;
* состоянии надпочечников и других солидных органов (УД: 3).

Двухфазная КТ органов брюшной полости с введением контрастного вещества в отдельных случаях дает информацию о кровоснабжении почек [112, 113]. При неопределенных результатах КТ хорошей альтернативой для описания характеристик опухолей почки является УЗИ с контрастным усилением [6, 114-116] (УД: 1b).

МРТ позволяет получить дополнительную информацию относительно поражения венозной системы, если на КТ не получено убедительных данных о распространении опухолевого тромба в нижнюю полую вену [117–120] (УД: 3). На МРТ, особенно изображениях в режиме T2-усиления с высоким разрешением, можно подробно визуализировать верхнюю часть тромба, поскольку из-за распространения опухолевого тромба может быть снижен приток контрастированной крови по нижней полой вене. Режим T2-усиления дает хорошую визуализацию благодаря хорошему контрасту изображений [120].

МРТ показана пациентам с аллергией на контрастное вещество и беременным без нарушения функции почек [120, 121] (УД: 3). Метод позволяет оценить динамическое накопление контраста без лучевой нагрузки. В настоящее время проводится изучение роли современных режимов МРТ, включая диффузионно-взвешенный и перфузионно-взвешенный, в оценке опухолей почки [122]. Описано применение мультипараметрической МРТ для диагностики сПКР небольшого размера с помощью шкалы вероятности [123]. Пятиуровневая шкала вероятности наличия сПКР варьирует от «очень маловероятно» до «очень вероятно». Авторы проспективно валидировали шкалу у 57 пациентов с опухолями стадии cT1a и показали ее высокую точность. Кроме того, шкала вероятности валидирована в крупной ретроспективной когорте (n = 434) при опухолях различных размеров и стадии [124]. Шкала вероятности является независимым прогностическим фактором диагноза сПКР и выглядит многообещающей, хотя требуется ее дальнейшая валидация.

МРТ является одним из методов диагностики сложных кист почки (класс IIF–III по Bosniak). Точность КТ в таких случаях ограничена – чувствительность составляет 36%, а специфичность – 76% (κ = 0,11) по сравнению с 71 и 91% для МРТ (κ = 0,64). По данным этого же исследования, узи с контрастным усилением имеет высокую чувствительность (100%) и специфичность (97%) с отрицательной прогностической ценностью 100% (κ = 0,95) [74].

Кроме того, МРТ можно предлагать пациентам молодого возраста с наследственным ПКР, которые обеспокоены лучевой нагрузкой во время КТ, несмотря на отсутствие убедительных данных по корреляции между лучевой нагрузкой и развитием вторых раков [125].

В систематическом обзоре и метаанализе [126] сравнивали диагностическую точность узи с контрастным усилением, КТ с контрастным усилением и МРТ с контрастированием при доброкачественных и злокачественных кистозных и солидных образованиях. В объединенный анализ включено 16 исследований. Результаты свидетельствуют о сопоставимой диагностической точности УЗИ и КТ (объединенная чувствительность 0,96 (95% ДИ: 0,94–0,98) и 0,90 (95% ДИ: 0,86–0,93) в исследованиях с морфологическим подтверждением доброкачественного или злокачественного характера образований), УЗИ и МРТ (объединенная чувствительность 0,98 (95% ДИ: 0,94-1.0) и 0,78 (95% ДИ: 0,66-0,91) для исследований с морфологическим подтверждением или повторной инструментальной диагностикой). Следует подчеркнуть значительные ограничения полученных результатов, включая небольшое число исследований по МРТ с контрастированием, клинические и статистические несоответствия и различия, а также высокий риск искажающих факторов.

===== 5.2.3. _Другие виды исследований_

Артериография и каваграфия имеют ограниченное значение при обследовании пациентов с ПКР (УД: 3). При наличии признаков снижения функции почек рекомендуется выполнить реносцинтиграфию для полной оценки почечной функции с целью оптимизации планируемого лечения [102, 103] (УД: 2a). Выполнение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) не рекомендуется [6, 127] (УД: 1b).

===== 5.2.4. _Рентгенологическое обследование для выявления метастатического почечно-клеточного рака_

КТ органов грудной клетки является точным методом выявления метастазов в легкие [89, 90, 128–130] (УД: 3). Для расчета риска метастазов в легкие предложено использовать номограммы, включающие размер, клиническую стадию и наличие системных симптомов [131, 132]. Согласно номограммам, разработанным при анализе крупных ретроспективных баз данных, можно не выполнять КТ органов грудной клетки пациентам с ПКР стадии cT1a и cN0 при отсутствии системных симптомов, анемии или тромбоцитопении, из-за низкой частоты метастазов в легкие (<1%) в данной группе. На сегодняшний день считается, что большинство метастазов в кости имеют клинические проявления на момент постановки диагноза, поэтому рутинное выполнение остеосцинтиграфии, как правило, не показано [128, 133, 134] (УД: 3). При наличии специфических лабораторных или клинических признаков и симптомов рекомендуется выполнить остеосцинтиграфию, КТ головы или МРТ головного мозга [133, 135, 136] (УД: 3). В проспективном сравнительном исследовании с маскированием, включавшем 92 последовательных пациента с мПКР, которые получали ингибиторы VEGF-R и ТКИ в рамках первой линии терапии (медиана наблюдения 35 месяцев), показано, что диффузно-взвешенная МРТ всего тела позволяет выявить больше метастазов в кости, чем стандартная КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с контрастным усилением. При этом большее число метастазов является независимым прогностическим фактором выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости [137].

В ретроспективном исследовании оценивали встречаемость метастазов в головной мозг без неврологических симптомов у 1689 пациентов с мПКР, включенных в 68 клинических исследований за период с 2001 по 2019 г. [138]. Всем больным проводился обязательный скрининг с помощью КТ/МРТ. Бессимптомные метастазы в головном мозге выявлены у 72 пациентов (4,3%), в том числе множественные в 39% случаев. У большинства больных (61%) был МПКР промежуточного прогноза по IMDC, а у 26% - мПКР благоприятного прогноза. В 82% случаев определялись метастазы более чем в двух локализациях, помимо головного мозга, включая легкие у 92% пациентов. Медиана общей выживаемости, в основном после лучевой терапии (93%), составила 10,3 месяца (7,0–17,9 месяца).

===== 5.2.5. _Классификация кист почки по Bosniak_

С целью прогнозирования риска малигнизации кисты почки разделяются на пять типов по классификации Bosniak в зависимости от характеристик на КТ [139, 140] (УД: 3). В классификации Bosniak также указано рекомендуемое лечение для каждого из типов (табл. <<tablVI-5-1,5.1>>). Обновленная классификация Bosniak имеет более высокую прогностическую точность и включает диагностические критерии для МРТ [75], однако требует дальнейшей валидации. Лечение кистозных опухолей почки также описано в разделе 3.4.7.

[[tablVI-5-1]]
[caption="Таблица 5.1. "]
.Классификация кист почки по Bosniak [139]
[cols="^1,4,3",options="header",]
|===
^.^|Категория по Bosniak
^.^|Характерные черты
^.^|Тактика ведения

|I
|Простая доброкачественная тонкостенная киста без перегородок, кальцификатов или солидных включений. Ее плотность равна плотности воды, она не накапливает контраст
|Доброкачественный характер

|II
|Доброкачественная киста, может содержать несколько тонкостенных перегородок. В стенках или перегородках возможно наличие мелких кальцификатов. Образования с однородным высоким значением коэффициента поглощения размером менее 3 см с четкими границами, не накапливающие контраст
|доброкачественный характер

|IIF
|Эти кисты могут содержать большее количество тонкостенных перегородок. Иногда отмечается незначительное накопление контраста в перегородках или стенках. Возможно незначительное утолщение перегородок или стенки. Киста может содержать кальцификаты, которые могут иметь узловой характер и плотную структуру, но не накапливают контраст. Отсутствует мягкотканный компонент, накапливающий контраст. В эту категорию также включены полностью интрапаренхиматозные образования почки, не накапливающие контраст, с высоким значением коэффициента поглощения, размером 3 см и более. Эти образования, как правило, имеют четкие границы
|Динамическое наблюдение до 5 лет. часть образований имеет злокачественный характер

|III
|Эти новообразования представляют собой неопределенные кистозные образования с неровными утолщенными стенками или перегородками, которые накапливают контраст
|Хирургическое вмешательство или активное наблюдение (см. главу 7). Более 50% образований имеют злокачественный характер

|IV
|Эти новообразования имеют явный злокачественный характер с мягкотканным компонентом, накапливающим контраст
|Хирургическое вмешательство. Преимущественно злокачественные опухоли
|===

==== 5.3. Биопсия опухоли почки

===== 5.3.1. _Показания и целесообразность_

Чрескожная биопсия опухолей почек позволяет установить гистологический диагноз в случае неубедительных рентгенологических характеристик. Биопсия показана для отбора пациентов с небольшими образованиями для динамического наблюдения, получения гистологического диагноза перед проведением аблации и выбора оптимальной формы медикаментозного и хирургического лечения при метастатическом процессе [141–146] (УД: 3).

В многоцентровом исследовании, включавшем 542 удаленных небольших образования почки, показано, что вероятность доброкачественной опухоли ниже в центрах, в которых выполняют биопсию (5 и 16%). Как следствие, выполнение биопсии снижает вероятность хирургического лечения доброкачественных образований и связанный с ним риск ближайших и отдаленных осложнений [147]. Биопсия почки не показана пациентам с сопутствующими заболеваниями и ослабленным больным, которым можно проводить только консервативное лечение (выжидательную тактику), вне зависимости от результатов. Благодаря высокой диагностической точности методов визуализации органов брюшной полости биопсия почки не показана пациентам с образованиями, накапливающими контраст, которым планируется хирургическое лечение (УД: 4). В случае кистозных почечных образований толстоигольная биопсия имеет низкую диагностическую ценность, и ее не следует рекомендовать как единственный метод обследования, если только в кистах не присутствует солидный компонент (кисты IV типа по Bosniak) [141, 144, 148] (УД: 2b/3). В случае неопределенного характера образований по данным методов визуализации можно выполнить чрескожную биопсию, результаты которой помогают в определении тактики лечения, особенно у пациентов молодого возраста.

===== 5.3.2. _Техника_

Чрескожный забор ткани можно проводить под местной анестезией путем толстоигольной биопсии и/или методом тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ). Биопсию можно выполнять под контролем УЗИ или КТ с сопоставимыми результатами [144, 149] (УД: 2b). Для толстоигольной биопсии идеально подходят иглы 18G, поскольку они позволяют в большинстве случаев получить достаточное количество ткани для диагностики при низком уровне осложнений [141, 145, 150] (УД: 2b). Во всех случаях следует использовать коаксиальную технику биопсии, при которой забор ткани выполняется через коаксиальную направляющую или канюлю с возможностью взятия нескольких биоптатов без риска диссеминации опухоли [141, 145] (УД: 3).

Для оценки характеристик солидных образований толстоигольная биопсия выглядит предпочтительнее, а комбинация с ТАБ позволяет повысить ее точность [148, 151, 152] (УД: 2a). Рабочая группа провела систематический обзор и метаанализ диагностической ценности и осложнений биопсии опухоли почки. В анализ включено 57 статей, в которых описаны данные 5228 пациентов. Толстоигольная биопсия превосходит ТАБ в точности диагностики злокачественных опухолей [148]. В других исследованиях показано, что прогностическими факторами информативности толстоигольной биопсии являются солидный характер образования, размер опухоли и экзофитный рост [141, 144, 149] (УД: 2b).

===== 5.3.3. _Диагностическая точность_

В опытных центрах толстоигольная биопсия имеет высокую диагностическую ценность, специфичность и чувствительность в диагностике рака. В вышеприведенном метаанализе показано, что чувствительность и специфичность толстоигольной биопсии составляют 99,1 и 99,7% соответственно [148] (УД: 2b). При этом у 0–22,6% пациентов она является неинформативной (8% в метаанализе) [142-146, 149, 150, 153] (УД: 2a). В таких случаях, если рентгенологические данные подозрительны на злокачественную опухоль, необходимо повторить биопсию или перейти к хирургическому лечению (УД: 4). Повторная биопсия позволяет поставить правильный диагноз в большем проценте случаев (83–100%) [141, 154–156].

Биопсия имеет хорошую точность в определении гистологического типа опухоли. По данным объединенного анализа, медиана соответствия между типом опухоли по результатам биопсии и послеоперационного исследования после резекции почки и радикальной нефрэктомии составляет 90,3% [148].

Оценка степени дифференцировки опухолей выглядит затруднительной. В объединенном анализе показана низкая общая точность в определении стадии по фурману (62,5%), но ее можно улучшить (87%) при использовании упрощенной двухуровневой системы (высокая и низкая степень дифференцировки) [148] (УД: 2a).

Идеальное количество и локализация точек для толстоигольной биопсии не определены. Следует брать по меньшей мере два хороших образца, избегая очагов некроза с целью повышения информативности [141, 144, 157, 158] (УД: 2b). Чтобы избежать области центрального некроза, при крупных опухолях желательно выполнять биопсию из периферической зоны [159] (УД: 2b). При образованиях почки стадии cT2 и выше полифокальная толстоигольная биопсия не менее чем из 4 отдельных солидных участков, накапливающих контраст, имеет более высокую чувствительность и специфичность в выявлении саркоматоидных характеристик без увеличения частоты осложнений [160].

===== 5.3.4. _Осложнения_

В целом чрескожная биопсия имеет низкую частоту осложнений [148]. В литературе опубликованы единичные случаи рассеивания опухолевых клеток по биопсийному тракту. Коаксиальная техника считается безопасной для профилактики имплантационных метастазов. Опубликованы данные о 7 пациентах, которым проводилась чрескожная биопсия, с подтвержденным при гистологическом исследовании рассеиванием опухолевых клеток после резекции ПКР [161]. В 6 из 7 случаев был диагностирован пПКР. Клиническое значение данной публикации не определено, но только у одного пациента развился местный рецидив в зоне ранее выполненной биопсии [161].

По данным объединенного анализа, частота самопроизвольно разрешающихся подкапсульных/периферических гематом составляет 4,3%, но клинически значимое кровотечение развивается редко (0,0–1,4%; 0,7% в объединенном анализе) и в целом прекращается самостоятельно [148]. Чрескожная биопсия образований ворот почки технически выполнима и имеет сопоставимую точность с биопсией образований коркового вещества, но связана с более высоким риском кровотечения [162].

===== 5.3.5. _Генетическое обследование_

ПКР может быть связан с наследственными или спонтанными моногенными герминальными мутациями, выявление которых имеет очень важное значение [163]. Встречаемость наследственного ПКР составляет 5-8%, хотя вероятно, что реальные показатели выше, поскольку в последних исследованиях у 38% больных мПКР выявлены герминальные мутации [164] (см. раздел 3.4.4. Наследственные опухоли почек). Больным с наследственным ПКР часто требуется многопрофильный подход к лечению, в связи с чем врачам необходимо знать, как и когда направлять пациентов на генетическое консультирование, понимать методы генетического анализа, интерпретировать данные, проводить скрининг других органов, в которых могут быть синдромные изменения, а также обследовать членов семьи. Созданы четкие протоколы ведения пациентов с ПКР, а также доступны или разрабатываются специфические стратегии лечения (см. раздел 3.4.4). Отсутствие синдромных проявлений не исключает генетическую причину развития рака. Более того, другие генетические компоненты или полиморфизм также имеют наследственный характер и могут несколько повышать риск. При наличии нескольких патогенных аллелей наблюдается значительное увеличение риска.

Описано много факторов, связанных с повышенным риском наследственных синдромов с ПКР. Например, даже при отсутствии клинических проявлений и отягощенного анамнеза/наследственности возраст на момент диагностике ≤46 лет является показанием к генетическому консультированию или анализу на герминальные мутации [40]. Кроме того, наличие двусторонних или многоочаговых опухолей/кист, и/или родственников по первой или второй линии с ПКР, и/или близких родственников с известным патогенным вариантом значительно повышает риск выявления наследственного рака. Кисты почки могут быть связаны с синдромом Берта–Хогга–Дюбе и болезнью Гиппель-Линдау и являются компонентом диагностического спектра. Более того, в дифференциальной диагностике отдельных синдромов, связанных с ПКР, помогают специфические гистологические характеристики (многоочаговые папиллярные опухоли, наследственный лейомиоматоз и ПКР, ПКР с наследственной мутацией в гене фумаратгидратазы, множественные хромофобные опухоли, онкоцитомы или гибридные онкоцитомы, ПКР, ассоциированный с недостаточностью сукцинатдегидрогеназы). Наконец, у пациентов с ангиомиолипомой следует исключать другие критерии туберозного склероза [40, 165–173].

При выявлении дополнительных факторов риска рекомендуется направить пациента в специализированный центр или клинику, в которой накоплен опыт по лечению наследственных форм рака, имеется специализированная команда, взвешенно определяется тактика лечения, разработана программа по внедрению результатов базовых исследований, оказывается психологическая поддержка пациентам, а также проспективно собираются клинические данные и биологические образцы. Это позволяет улучшить оказание помощи онкологическим больным и усовершенствовать подходы к лечению.

==== 5.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике почечно-клеточного рака

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|СР

|Многофазная КТ с контрастным усилением имеет высокую чувствительность и специфичность в диагностике ПКР и определении его характеристик, инвазии, опухолевого тромба и наличия метастазов
|2

|МРТ немного превосходит по чувствительности и специфичности КТ в выявлении небольших кистозных опухолей почки и опухолевого тромба
|2

|УЗИ с контрастным усилением имеет высокую чувствительность и специфичность в описании образований почки
|2

|Биопсия опухоли почки позволяет снизить вероятность избыточного лечения доброкачественных образований и дает дополнительную информацию (степень злокачественности, подтип) для определения тактики лечения
|3

|УЗИ, УЗИ в режиме энергетического допплера и ПЭТ/КТ имеют низкую чувствительность и специфичность в выявлении и определении характеристик ПКР
|2
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Для стадирования и выявления ПКР рекомендуется выполнять многофазную КТ органов брюшной полости и грудной клетки
|Сильная

|Пациентам со случайно выявленным образованием почки стадии cT1 не показана КТ органов грудной клетки, учитывая низкий риск метастазов в легкие
|Слабая

|МРТ более информативна для оценки опухолевого тромба, не несет ионизирующего излучения и не требует введения контрастного вещества
|Слабая

|Для диагностики небольших образований почки, опухолевых тромбов и дифференцировки образований почки неопределенного характера следует использовать неионизирующие методы, включая МРТ и УЗИ с контрастным усилением
|Сильная

|При планировании системной терапии или циторедуктивной нефрэктомии пациентам с мПКР показана КТ/МРТ головного мозга
|Слабая

|Остеосцинтиграфия и ПЭТ не показаны для стадирования ПКР
|Слабая

|При отсутствии гистологической верификации диагноза перед проведением аблации и системной терапии показана биопсия опухоли почки
|Сильная

|Пациентам, которым планируется активное наблюдение, показана чрескожная биопсия опухоли почки
|Слабая

|При чрескожной биопсии опухоли почки рекомендуется использовать коаксиальную технику
|Сильная

|Биопсия кистозных образований почки не показана, кроме случаев, когда при визуализации определяется выраженный солидный компонент
|Сильная

|Для оценки гистологических характеристик солидных образований почки необходимо использовать толстоигольную, а не тонкоигольную аспирационную биопсию
|Сильная
|===

==== 5.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по генетической диагностике при почечно-клеточном раке

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|СР

|Встречаемость наследственного ПКР составляет 5–8%, хотя реальные показатели могут быть выше
|3

|Риск наследственного ПКР выше у пациентов возрастом <46 лет и/или при двусторонних или многофокусных образованиях, и/или специфических гистологических характеристиках, и/или при наличии родственников по первой или второй линии с ПКР, и/или близких родственников с известным патогенным вариантом (см. текст)
|3

|Выявление наследственного характера ПКР имеет крайне важное значение для определения тактики лечения и наблюдения
|3
|===

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

|Генетическая диагностика показана пациентам возрастом <46 лет, с двусторонними или многофокусными образованиями, и/или родственниками по первой или второй линии с ПКР и/или близким родственником с известным патогенным вариантом и/или гистологическими характеристиками, свидетельствующими о наследственной форме ПКР
|Сильная

|При подозрении на наследственную форму ПКР необходимо направлять пациента к онкогенетику или в специализированный онкологический центр
|Сильная
|===

=== 6. Прогностические факторы

==== 6.1. Классификация

Прогностические факторы разделяются на анатомические, гистологические, клинические и молекулярные.

==== 6.2. Анатомические факторы

В систему TNM включены размер опухоли, наличие и уровень венозного тромба, инвазия чашечно-лоханочной системы, перинефрального жира и синуса, поражение надпочечника и ЛУ, а также наличие отдаленных метастазов [174, 175] (см. табл. <<tablVI-4-1,4.1>>).

==== 6.3. Гистологические факторы

К гистологическим факторам относятся степень ядерной атипии по фурману, подтип ПКР, саркоматоидные характеристики, микрососудистая инвазия, некроз опухоли и инвазия в чашечно-лоханочную систему [176, 177]. Степень злокачественности является одним из наиболее важных гистологических прогностических факторов. Степень ядерной атипии по фурману основана на оценке размера и формы ядра, а также наличия ядрышек [178]. В течение нескольких десятилетий она была общепринятой, но в настоящее время ее во многом заменила классификация ВОЗ/ISUP [179], в которой учитывается только наличие ядрышек для опухолей G1-3 и ниже вероятность различия между наблюдателями [180]. Система ВОЗ/ISUP превосходит по прогностической точности шкалу фурмана, особенно для опухолей G2 и G3 [181]. Во всех типах ПКР встречаются рабдоидные и саркоматоидные изменения, которые эквивалентны степени G4. Саркоматоидные изменения чаще выявляются при хПКР [182]. Пропорция саркоматоидного компонента также имеет прогностическое значение, неблагоприятно влияя на выживаемость. При этом не определен оптимальный пороговый показатель для градирования саркоматоидных изменений [183, 184]. Система ВОЗ/ISUP применима только для сПКР и пПКР, и в настоящее время ее не рекомендуется использовать при хПКР. Недавно предложена двухуровневая система градирования хПКР (низкая и высокая степень злокачественности) на основании наличия саркоматоидных характеристик и/или опухолевого некроза, статистическая значимость которой подтверждена при многофакторном анализе [185]. Необходимо провести валидацию системы ВОЗ/ISUP и системы градирования хПКР для прогностических систем и номограмм [179].

Другим важным прогностическим фактором является подтип ПКР. По данным однофакторного анализа, прогноз у пациентов с ПКР зависит от гистологического типа: хПКР > пПКР > сПКР (табл. <<tablVI-6-1,6.1>>) [186, 187], хотя при стратификации по стадии опухоли прогностическая значимость гистологического типа теряется [187, 188] (УД: 3).

В когортном исследовании, включавшем 1943 пациентов с сПКР и пПКР, показано статистически значимое различие в выживаемости, а при пПКР первого типа риск смерти ниже, чем при сПКР и пПКР 2-го типа [189]. пПКР обычно разделяют на 1-й и 2-й типы, но часть опухолей имеют смешанные характеристики (см. раздел 3.3 «гистологическая диагностика»). пПКР 2-го типа включает несколько молекулярных подтипов, отличающихся друг от друга [27]. При пПКР 2-го типа выживаемость ниже, чем при пПКР 1-го типа [190], но эта связь часто отсутствует при многофакторном анализе [191]. В метаанализе не показано различий в выживаемости между двумя типами пПКР [192, 193].

ПКР с транслокацией Xp11.2 имеет неблагоприятный прогноз [194]. Он редко встречается, но его необходимо исключать у молодых пациентов. Классификация ПКР подтверждена цитогенетическим и генетическим анализом (УД: 2b) [195–197]. В большинстве случаев при удалении сложных злокачественных кистозных образований выявляется сПКР, и более чем у 80% пациентов устанавливается стадия T1. При этом пятилетняя канцероспецифическая выживаемость составляет 98% [198]. В таблице <<tablVI-6-1,6.1>> представлены различия в стадии и степени злокачественности опухоли, а также канцероспецифической выживаемости при различных типах ПКР.

[[tablVI-6-1]]
[caption="Таблица 6.1. "]
.Основные характеристики трех основных типов ПКР [162]
[cols="1,^2,^2,^1,^1,^1,^3",options="header",]
|===
^.^|Тип
^.^|Встречаемость среди ПКР, %
^.^|Саркоматоидная дифференцировка, 
^.^|T3-4, %
^.^|N1, %
^.^|M1, %
^.^|10-летняя канцероспецифическая выживаемость, %

|сПКР
|80
|5
|33
|5
|15
|62

|пПКР
|15
|1
|11
|5
|3
|86

|хПКР
|5
|8
|15
|4
|4
|86
|===

При всех типах ПКР прогноз ухудшается с увеличением стадии и степени дифференцировки (см. табл. <<tablVI-6-2,6.2>>). Общая пятилетняя выживаемость для всех типов ПКР составляет 49%, и с 2006 г. этот показатель улучшился, вероятно, благодаря увеличению количества выявляемых случайно опухолей, а также появлению ТКИ [199, 200]. Хотя в нынешней классификации не учитывается количество пораженных регионарных ЛУ, данный показатель является важным прогностическим фактором выживаемости без отдаленных метастазов [201].

[[tablVI-6-2]]
[caption="Таблица 6.2. "]
.Канцероспецифическая выживаемость при ПКР в зависимости от стадии и гистологической дифференцировки [20]
[cols="^,^",options="header",]
|===
^.^|Стадия
^.^|Отношение шансов (ДИ 95%)

|T1N0M0 |Референтный
|T2N0M0 |2,71 (2,17–3,39)
|T3N0M0 |5,20 (4,36–6,21)
|T4N0M0 |16,88 (12,40–22,98)
|N+M0 |16,33 (12,89–20,73)
|M+ |33,23 (28,18–39,18)
|===

==== 6.4. Клинические факторы

Клинические прогностические факторы включают общее состояние пациента, местные симптомы, степень кахексии, выраженность анемии, количество тромбоцитов, количество лимфоцитов, уровень С-реактивного белка и альбумина и различные индексы, основанные на данных показателях, например отношение нейтрофилов к лимфоцитам (УД: 3) [100, 203–208]. Как маркер системного воспалительного ответа, высокое дооперационное отношение нейтрофилов к лимфоцитам связано с неблагоприятным прогнозом [209], но в литературе представлены крайне противоречивые данные и не определено оптимальное пороговое значение. Хотя ожирение является этиологическим фактором ПКР, оно также имеет прогностическую ценность. Высокий индекс массы тела связан с более высокой выживаемостью при неметастатическом и метастатическом ПКР [210–212]. Эта связь имеет линейный характер с канцероспецифической смертностью, хотя у пациентов с ожирением повышается смертность по всем причинам заболевания с увеличением индекса массы тела [213]. Также появляются данные о прогностическом значении индекса строения тела, измеренного на поперечно-срезовом изображении, например саркопении и накоплении жира [208, 214, 215].

==== 6.5. Молекулярные факторы

К настоящему времени изучалось большое количество молекулярных маркеров: карбоангидраза IX (CaIX), эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), индуцируемый гипоксией фактор (HIF), Ki 67 (пролиферация), p53, p21 [216], PTEN (гомолог фосфатазы и тензина) [217], E-кадерин, остеопонтин [218] и CD 44 (клеточная адгезия) [219, 220], CXCR3 [221], PD–L1 [222], микроРНК, полиморфизм одного нуклеотида, генные мутации и метилирование генов (УД: 3) [25]. Хотя большинство этих маркеров связаны с прогнозом и многие улучшают дискриминационную способность современных прогностических моделей, в литературе практически нет исследований по внешней валидации. Кроме того, не получено убедительных данных о роли молекулярных маркеров в выборе тактики лечения мПКР [202, 222, 223]. В настоящее время не рекомендуется применять молекулярные маркеры в клинической практике на рутинной основе.

Описано несколько прогностических и предиктивных профилей экспрессии для отдельных видов системной терапии при мПКР. В исследовании JAVELIN Renal 101 (NCT02684006) показано, что профиль экспрессии из 26 иммуномодуляторных генов позволяет прогнозировать выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов, получающих авелумаб и акситиниб, а профиль экспрессии гена ангиогенеза связан с ВБП при терапии сунитинибом. Кроме того, прогностическое значение также имеет профиль мутаций и тип лейкоцитарного антигена гистосовместимости (HLA), в отличие от экспрессии PD–L1 и опухолевой мутационной нагрузки [224]. По данным исследования IMmotion151 (NCT02420821), высокая экспрессия эффекторных T-клеток/ифн-γ или низкая экспрессия генов ангиогенеза позволяет прогнозировать ВБП у больных, получающих атезолизумаб и бевацизумаб по сравнению с сунитинибом. Высокая экспрессия гена ангиогенеза коррелирует с увеличением ВБП на фоне терапии сунитинибом [225]. В исследовании CheckMate 214 (NCT02231749) более высокая экспрессия гена ангиогенеза была связана с увеличением общей частоты ответа и ВБП у пациентов, получавших сунитиниб, а низкая – с более высокой частотой объективного ответа на фоне терапии ниволумабом и ипилимумабом. При высокой экспрессии генов воспалительного ответа базы данных Hallmark и генов эпителиально-мезенхимального перехода Hallmark выше пропорция пациентов с ВБП ≥18 месяцев [208].

В роли диагностического и прогностического маркера также изучается уровень молекулы повреждения почки 1 (KIM-1). Повышенный уровень KIM-1 в крови позволяет прогнозировать ПКР за 5 лет до установления диагноза и связан с более коротким временем до смерти [226]. KIM-1 представляет собой гликопротеиновый маркер острого повреждения проксимальных канальцев, который экспрессируется преимущественно при ПКР, развивающемся из проксимальных канальцев, например сПКР и пПКР [227]. Несмотря на многообещающие результаты первых исследований, необходимо получить более убедительные данные. В ряде ретроспективных исследований и крупных программах молекулярного скрининга выявлены мутации генов при сПКР, при которых отличаются клинические исходы. Экспрессия генов BAP1 и PBRM1, расположенных на хромосоме 3p в области, которая делетирована в 90% случаев сПКР, является независимым прогностическим фактором рецидива [228–230]. Опубликованные результаты свидетельствуют о менее благоприятном прогнозе при мутации BAP1 по сравнению с мутацией PBRM1 [229]. Отсутствие хромосомы 9p и 14q убедительно связано со снижением выживаемости [231–233]. Консорциум TRACERx предложил генетическую классификацию на основе эволюции ПКР (прерывистый, разветвленный и линейный), которая коррелирует с агрессивностью опухоли и выживаемостью [232]. Генетический профиль из 16 генов позволяет прогнозировать безрецидивную выживаемость пациентов с неметастатическим ПКР [234]. Следует отметить, что эти профили экспрессии не прошли независимую валидацию.

==== 6.6. Прогностические системы и номограммы

В последнее время разработаны и прошли внешнюю валидацию послеоперационные прогностические системы и номограммы, в которых объединены независимые прогностические факторы [235–241]. Эти системы могут превышать по точности классификацию TNM или степень ядерной атипии по фурману в прогнозировании выживаемости (УД: 3). Чтобы быть общепринятой, необходимо, чтобы новые прогностические модели прошли оценку и сравнение с современными моделями в отношении дискриминационной способности, калибровки и конечной пользы. Группы риска мПКР по шкале Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (создана до появления таргетной терапии и валидирована у пациентов, получающих таргетную терапию) и International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) (создана после появления таргетной терапии) отличаются в 23% случаев 242219]. Модель IMDC применяется в большинстве последних РКи, включая исследования ингибиторов иммунных контрольных точек, и выглядит предпочтительной для клинической практики. Для улучшения дискриминационной способности модели IMDC можно добавить седьмой показатель, а именно наличие метастазов в головной мозг, кости и/или печень [243].

Группу промежуточного прогноза IMDC также можно разделить в зависимости от наличия метастазов в кости и уровня тромбоцитов [244, 245]. В литературе отсутствуют убедительные данные о превосходстве какой-либо из прогностических моделей. Наиболее важные прогностические системы приведены в табл. <<tablVI-6-3,6.3>> и <<tablVI-6-4,6.4>>.

==== 6.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по прогностическим факторам

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|У пациентов с ПКР стадия по TNM, размер опухоли, степень дифференцировки и подтип дают важную прогностическую информацию
|2а
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Необходимо использовать современную классификацию TNM
|Сильная

|Для классификации ПКР следует использовать систему ВОЗ/ISUP и определять подтип опухоли
|Сильная

|При локализованном и метастатическом ПКР необходимо использовать прогностические модели
|Сильная

|Не следует применять молекулярные маркеры для оценки прогноза на рутинной основе
|Сильная
|===

[[tablVI-6-3]]
[caption="Таблица 6.3. "]
.Прогностические модели для локализованного ПКР
[cols="2,1,8",options="header!",]
|===

|UISS{asterisk}{asterisk} [246]
|Все
a|[arabic]
. Показатель общего состояния ECOG
. Стадия T
. Стадия N (N+ классифицируется как мПКР)
. Степень злокачественности
[none]
* T1N0M0G1–2, показатель общего состояния ECOG 0 баллов: низкий риск
* T3N0M0G2–4, показатель общего состояния ECOG ≥1 балла или
* T4N0M0: высокий риск
* любая другая стадия T N0M0: промежуточный риск

|Шкала/модель Leibovich 2003 [238]
|сПКР
a|[arabic]
. Стадия T (pT1a: 0 баллов, pT1b: 1 балл, pT2: 3 балла, pT3–4: 4 балла)
. Стадия N (pNx/N0: 0 баллов, pN+: 2 балла)
. Размер опухоли (<10 см: 0 баллов, ≥10 см: 1 балл)
. Степень злокачественности (G1–2: 0 баллов, G3: 1 балл, G4: 3 балла)
. Некроз опухоли (нет: 0 баллов, да: 1 балл)
[none]
* 0–2 балла: низкий риск
* 3–5 баллов: промежуточный риск
* 6 баллов и выше: высокий риск

|Шкала/модель Leibovich 2018 [247]
|сПКР, пПКР, хПКР
a|сПКР

* Прогрессирование (9 факторов): конституциональные симптомы, степень злокачественности, некроз опухоли, саркоматоидная дифференцировка, размер опухоли, перинефральная инвазия или инвазия синуса, уровень опухолевого тромба, нелокализованный рак, поражение ЛУ
* Канцероспецифическая выживаемость (12 факторов): возраст, показатель общего состояния, конституциональные симптомы, адреналэктомия, хирургический край, степень злокачественности, некроз опухоли, саркоматоидная дифференцировка, размер опухоли, перинефральная инвазия или инвазия синуса, уровень опухолевого тромба, поражение ЛУ
* нет групп риска/прогностических групп пПКР
* низкий риск (группа 1): степень злокачественности G1–2, нет инвазии клетчатки, нет опухолевого тромба
* Промежуточный риск (группа 2): степень злокачественности G3, нет инвазии клетчатки, нет опухолевого тромба
* Высокий риск (группа 3): степень злокачественности G4, инвазия клетчатки или опухолевый тромб на любом уровне хПКР
* низкий риск (группа 1): нет инвазии клетчатки, нет саркоматоидной дифференцировки, нет поражения ЛУ
* Промежуточный риск (группа 2): инвазия клетчатки, нет саркоматоидной дифференцировки, нет поражения ЛУ
* Высокий риск (группа 3): саркоматоидная дифференцировка или поражение ЛУ

|Шкала/модель VENUSS{asterisk}{asterisk}{asterisk} [191]
|P
a|[arabic]
. Стадия T (pT1: 0 баллов, pT2: 1 балл, pT3–4: 2 балла)
. Стадия N (pNx/pN0: 0 баллов, pN1: 3 балла)
. Размер опухоли (≤4 см: 0 баллов, >4 см: 2 балла)
. Степень злокачественности (G1/2: 0 баллов, G3/4: 2 балла)
. Опухолевый тромб (нет: 0 баллов, да: 2 балла)
[none]
* 0–2 балла: низкий риск
* 3–5 баллов: промежуточный риск
* 6 баллов и выше: высокий риск

|Шкала/модель GRANT{asterisk}{asterisk}{asterisk}{asterisk} [248]
|Все
a|[arabic]
. Возраст >60 лет
. Стадия T = T3b, pT3c или pT4
. Стадия N = pN1
. ядерная атипия (по фурману) = G3 или G4
[none]
* 0–1 фактор: благоприятный риск
* 2 и более факторов: неблагоприятный риск
|===

{asterisk} _ECOG – Восточная объединенная онкологическая группа._

{asterisk}{asterisk} _Система University of California Integrated Staging. Доступна на сайте https://www.mdcalc.com/ucla-integratedstaging-system-uiss-renal-cell-carcinoma-rcc._

{asterisk}{asterisk}{asterisk} _VEnous extension, NUclear grade, Size, Stage (венозный тромб, ядерная атипия, размер, стадия). Доступна на сайте https://evidencio.com/._

{asterisk}{asterisk}{asterisk}{asterisk} _GRade, Age, Nodes and Tumour (степень злокачественности, возраст, ЛУ и опухоль)_

[[tablVI-6-4]]
[caption="Таблица 6.4. "]
.Прогностические модели для метастатического ПКР
[width="100%",cols="2,1,6",options="header"]
|===
^.^|Прогностическая модель
^.^|Подтип
^.^|Факторы риска/прогностические факторы

|MSKCC [249]**
|Все
a|1. Общее состояние по шкале Карновского [226]* <80%
2. Интервал от диагностики до системного лечения менее 1 года
3. Уровень гемоглобина меньше нижней границы нормы
4. Скорректированный уровень кальция >10 мг/дл/>2,5 ммоль/л
5. ЛДГ >1,5 × верхней границы нормы
[none]
* 0 факторов: благоприятный прогноз
* 1–2 фактора: промежуточный прогноз
* 3–5 фактора: плохой прогноз

|IMDC [251]{asterisk}{asterisk}{asterisk}
|Все
a|1. Общее состояние по шкале Карновского [226]* <80%
2. Интервал от диагностики до системного лечения менее 1 года
3. Уровень гемоглобина меньше нижней границы нормы
4. Скорректированный уровень кальция (>10,2 мг/дл)
5. Уровень нейтрофилов выше верхней границы нормы (>7,0 × 10^9^/л)
6. Уровень тромбоцитов выше верхней границы нормы (>400,000)
[none]
* 0 факторов: благоприятный прогноз
* 1–2 фактора: промежуточный прогноз
* 3–6 факторов: плохой прогноз
|===

_IMDC – Международный консорциум по лечению метастатического рака почки; MSKCC – Мемориальный онкологический центр Слоана–Кеттеринга._

{asterisk} _Калькулятор шкалы общего состояния Карновского: https://www.thecalculator.co/health/Karnofsky-Score-forPerformance-Status-Calculator-961.html._

{asterisk}{asterisk} _Калькулятор MSKCC: https://www.mdcalc.com/memorial-sloan-kettering-cancer-center-mskcc-motzer-scoremetastaticrenal-cell-carcinoma-rcc._

{asterisk}{asterisk}{asterisk} _Калькулятор IMDC: https://www.mdcalc.com/imdc-international-metastatic-rcc-database-consortium-risk-score-rcc._

=== 7. Лечение

==== 7.1. Лечение локализованного почечно-клеточного рака

===== 7.1.1. _Введение_

Данные, представленные в разделах 7.1.2 и 7.2.4.2, основаны на результатах систематического обзора, включавшего все сравнительные исследования по хирургическому лечению локализованного ПКР (T1–2N0M0). В обзор вошли РКИ или квазирандомизированные клинические исследования. Из-за очень небольшого количества РКИ в анализ также включены нерандомизированные проспективные обсервационные исследования с контрольной группой, ретроспективные исследования с сопоставлением пар и сравнительные исследования на основании баз данных реестров хорошего качества. Исторически хирургические методы являются краеугольным камнем лечения ПКР.

===== 7.1.2. _Хирургическое лечение_

====== 7.1.2.1. _Резекция почки по сравнению с радикальной нефрэктомией при локализованном почечно-клеточном раке_

[discrete]
====== 7.1.2.1.1. Почечно-клеточный рак стадии T1

*Первый показатель: канцероспецифическая выживаемость*

Большая часть сравнительных данных по радикальной нефрэктомии и резекции почки получена при сравнении ретроспективных исследований, включавших когорты пациентов разного размера, как правило небольшого [252, 253]. В единственном проспективном РКИ по пациентам с локализованным ПКР ограниченного размера (<5 см) показано, что канцероспецифическая выживаемость после резекции почки не уступает показателям для радикальной нефрэктомии (ОР 2,06 (95% ДИ 0,62–6,84)) [254].

*Второй и третий показатели: общая смертность и функция почки*

Резекция почки позволяет лучше сохранить общую почечную функцию по сравнению с радикальной нефрэктомией, тем самым снижая риск развития метаболических или сердечно-сосудистых расстройств [252, 255–259]. В ряде ретроспективных анализов крупных баз данных показано снижение сердечно-сосудистой смертности после резекции почки [256, 260], а также увеличение общей выживаемости по сравнению с нефрэктомией. Однако в части исследований различие наблюдалось только у молодых пациентов и/или больных без значимых сопутствующих заболеваний на момент выполнения операции [261, 262]. При анализе базы данных Medicare [263] не выявлено преимущества в общей выживаемости у пациентов в возрасте 75 лет и старше при сравнении радикальной нефрэктомии, резекции почки и наблюдения.

В других исследованиях, в которых анализировали данную проблему и которые также включали пациентов из базы Medicare, обнаружено преимущество в общей выживаемости в группе пожилого возраста (75–80 лет) в пользу хирургического лечения по сравнению с наблюдением. Shuch и соавт. в ретроспективном анализе базы данных сравнивали пациентов, которым проводилась резекция почки по поводу ПКР, с контрольной группой здоровых лиц без онкологических заболеваний. Общая выживаемость была выше в группе ПКР [264]. Эти противоречивые результаты свидетельствуют о том, что неизвестные статистические факторы делают неточным ретроспективный анализ онкологических реестров. Напротив, по результатам единственного проспективного РКИ, которое было завершено преждевременно и которому сильно не хватило статистической мощности, резекция почки уступает радикальной нефрэктомии по общей выживаемости в анализе «по намеренному лечению» (ОР 1,50 (95% ДИ 1,03–2,16)). Однако при анализе популяции интереса показано, что преимущество в пользу радикальной нефрэктомии не было статистически значимым [254]. На основании этих данных можно прийти к выводу, что преимущество в общей выживаемости после резекции остается недоказанным. У больных с нормальной функцией почки перед операцией и снижением СКФ вследствие хирургического лечения, как правило, наблюдается стабильная функция почки в отдаленном периоде [259]. Напротив, у пациентов с исходным снижением СКФ низкая общая выживаемость, вероятно, связана не с дальнейшим нарушением функции после операции, а скорее с сопутствующими заболеваниями, которые привели к хронической болезни почек (ХБП) [265]. Тем не менее резекция почки является методом выбора для снижения риска развития ТСЗП, которая требует гемодиализа, в особенности у пациентов с исходной ХБП. Huang и соавт. показали, что у 26% пациентов с впервые выявленным ПКР СКф составляет ≤60 мл/мин, несмотря на исходный уровень креатинина в нормальном диапазоне [103].

*Четвертый и пятый показатели: периоперационные результаты и качество жизни*

В отношении интра- и периоперационной травматичности/осложнений, связанных с резекцией почки и радикальной нефрэктомией, в РКИ, проведенном EORTC, показано, что резекция почки при небольших, случайно выявленных и легко удаляемых образованиях при наличии здоровой контралатеральной почки является безопасным вмешательством с немного более высокой частотой осложнений по сравнению с радикальной нефрэктомией [256].

Лишь в ряде исследований сравнивали качество жизни после резекции почки и нефрэктомии, вне зависимости от используемого доступа (открытого или малоинвазивного). Хотя качество жизни выше после резекции почки, общее состояние здоровья ухудшается после обоих методов [266, 267].

Учитывая эти данные, а также сопоставимую онкологическую безопасность (канцероспецифическую и безрецидивную) резекции почки и радикальной нефрэктомии, резекция является методом выбора при ПКР стадии T1, поскольку позволяет лучше сохранить функцию почки и уменьшить риск развития в отдаленном периоде метаболических расстройств и сердечно-сосудистых осложнений. Остается непонятным, связано ли снижение смертности по всем причинам заболевания с самой резекцией почки, но у больных с выявленной ХБП она является предпочтительным методом лечения, поскольку позволяет избежать дальнейшего нарушения функции почки, которое связано с высоким риском развития ТСЗП с необходимостью в гемодиализе. Вне зависимости от опубликованных данных, необходимо определять на индивидуальной основе тактику лечения «уязвимых» пациентов, взвешивая риски и преимущества резекции почки и радикальной нефрэктомии, повышенные риски периоперационных осложнений и риск развития и ухудшения ХБП после операции.

[discrete]
====== 7.1.2.1.2. Почечно-клеточный рак стадии T2

В литературе представлены единичные публикации по оптимальному хирургическому лечению пациентов с крупными образованиями почки (T2). Опубликован ряд ретроспективных сравнительных исследований резекции почки и радикальной нефрэктомии [268]. В группах резекции почки показана тенденция к снижению риска рецидива и смерти от ПКР. При этом при резекции почки выше объем кровопотери и риск послеоперационных осложнений [244]. В многоцентровом исследовании сравнивали отдаленные показатели выживаемости у пациентов с сПКР большого размера (≥7 см), которым проводилась резекция почки и радикальная нефрэктомия (медиана наблюдения 102 месяца). По сравнению с радикальной нефрэктомией после резекции почки выше медиана общей (p = 0,014) и канцероспецифической выживаемости (p = 0,04) [269]. В ретроспективных сравнительных исследованиях, в которых у пациентов с ПКР стадии cT1 и cT2 после операции стадия была повышена до pT3a, получены противоречивые результаты. В ряде публикаций онкологические показатели были сопоставимы между резекцией почки и радикальной нефрэктомией [270], хотя в другом исследовании показано, что безрецидивная выживаемость после резекции почки по поводу ПКР в случае повышения стадии с cT1 до pT3 ниже, чем после радикальной нефрэктомии [271]. В этих исследованиях получены доказательства низкого уровня. Следует отметить высокий риск неточностей при отборе пациентов из-за дисбаланса между резекцией почки и радикальной нефрэктомией в отношении возраста, сопутствующих заболеваний, размера, стадии и локализации опухоли. Такие различия в ковариантных факторах может оказывать большее влияние на результаты лечения, чем выбор между двумя методами. Рабочая группа имеет низкую уверенность в результатах, поэтому истинный эффект может в значительной степени отличаться.

Учитывая вышеизложенное, необходимо обсуждать риски и преимущества резекции почки, которая может быть показана пациентам с ПКР стадии T2, единственной почкой, двусторонними опухолями или ХБП, если она технически выполнима и позволит сохранить достаточное количество паренхимы, чтобы обеспечить функцию почки после операции.

[discrete]
====== 7.1.2.1.3. Почечно-клеточный рак стадии T3

В метаанализе 9 статей, включавших 1278 пациентов после резекции почки и 2113 больных после радикальной нефрэктомии (во всех случаях установлена стадия pT3a), не выявлено различий в канцероспецифической, безрецидивной и общей выживаемости, а также канцероспецифической смертности. Таким образом, если резекция почки технически выполнима, рекомендуется ее выполнять с целью улучшения функциональных результатов [272].

====== 7.1.2.2. _Сопутствующие вмешательства_

[discrete]
====== 7.1.2.2.1. Адреналэктомия

В проспективном нерандомизированном исследовании сравнивали результаты радикальной нефрэктомии или резекции почки с ипсилатеральной адреналэктомией либо без нее [273]. В многофакторном анализе показано, что локализация в верхнем полюсе не является прогностическим фактором поражения надпочечника в отличие от размера опухоли. Удаление надпочечника не влияло на пяти- и десятилетнюю общую выживаемость. Решение об адреналэктомии принималось на основании рентгенологических и интраоперационных критериев. Только 48 из 2065 пациентов выполнялась ипсилатеральная адреналэктомия, при этом у 42 больных не выявлено поражения надпочечника [273].

[discrete]
====== 7.1.2.2.2. Лимфаденэктомия у пациентов без клинических признаков поражения лимфоузлов (cN0)

Показания к лимфаденэктомии (ЛАЭ) при резекции почки или радикальной нефрэктомии остаются противоречивыми [274]. Клиническая оценка статуса ЛУ основана на их увеличении на КТ/МРТ и интраоперационной пальпации. Из числа клинически положительных (cN+) ЛУ только в 20% выявляются метастазы при морфологическом исследовании (pN+) [275]. КТ/МРТ не позволяют выявить мелкие метастазы в ЛУ обычной формы и размеров [276]. Тактика лечения при клинически положительных ЛУ описана в разделе 7.2.2.

Результаты небольших ретроспективных исследований свидетельствуют о преимуществе более или менее обширной ЛАЭ, выполняемой при ПКР с высоким риском лимфогенного метастазирования. В крупном ретроспективном исследовании с использованием псевдорандомизации оценивали роль ЛАЭ во время радикальной нефрэктомии у пациентов с неметастатическим ПКР плохого прогноза. Согласно результатам, ЛАЭ не снижает риск отдаленных метастазов, канцероспецифическую смертность и смертность по всем причинам заболевания. Ни выполнение ЛАЭ, ни ее степень не связаны с улучшением онкологических показателей [277]. По данным ряда исследований, количество ЛУ с метастазами (<или >4), а также интра- и экстракапсулярная инвазия метастазов коррелируют с прогнозом [276, 278–280]. Показатели выживаемости выше у пациентов с небольшим числом положительных ЛУ (менее 4) и отсутствием экстранодального прорастания. На основании ретроспективного анализа базы данных SEER, включавшей >9000 пациентов, расширенная ЛАЭ не оказывает влияния на канцероспецифическую выживаемость пациентов с отсутствием метастазов при морфологическом исследовании [281]. Однако при выявлении метастазов (pN+) удаление 10 ЛУ повышает канцероспецифическую выживаемость на 10%. Кроме того, при анализе крупной когорты из 1983 пациентов Capitano и соавт. показали, что расширенная ЛАЭ удлиняет канцероспецифическую выживаемость у больных с неблагоприятными прогностическими факторами (саркоматоидная дифференцировка, большой размер опухоли) [282]. Что касается травматичности расширенной ЛАЭ, в ретроспективном анализе крупной базы данных одного центра с псевдорандомизацией показано, что она не приводит к повышению риска осложнений >3-й степени по шкале Clavien. Кроме того, ЛАЭ не увеличивает длительность госпитализации и объем кровопотери [283].

К настоящему времени опубликовано всего одно проспективное РКИ, в котором оценивали роль ЛАЭ в комбинации с хирургическим лечением первичного ПКР. Частота лимфогенного метастазирования составила 4%. Учитывая это, (супер)расширенная ЛАЭ проводится только с целью стадирования [275]. Следует отметить, что в этом исследовании у многих больных были опухоли стадии pT2, которые связаны с низким риском поражения ЛУ. Кроме того, всего 25% пациентов с ПКР стадии pT3 была проведена полная ЛАЭ. Авторы не описали границ выполняемой ЛАЭ.

Оптимальный хирургический доступ не описан. В ретроспективных исследованиях показано, что расширенная ЛАЭ должна включать ЛУ, окружающие ипсилатеральные крупные сосуды и интераортокавальную область от ножки диафрагмы до общей подвздошной артерии. В 35–45% случаев наблюдается вовлечение интераортокавальных ЛУ без поражения ЛУ ворот почки [276, 284, 285]. При ЛАЭ следует удалить не менее 15 ЛУ [282, 286]. В настоящее время изучается эффективность ЛАЭ с удалением сторожевых ЛУ [287, 288].

[discrete]
====== 7.1.2.2.3. Эмболизация

Предварительная эмболизация опухоли перед обычной нефрэктомией не дает никаких преимуществ [289, 290]. У пациентов, которые не могут перенести операцию, или больных с нерезектабельным ПКР эмболизация помогает контролировать симптомы, например макрогематурию или боль в боку [291, 292]. Эти показания описаны в разделах 7.2 и 7.3 с перекрестными ссылками на данные литературы и рекомендации, представленные ниже.

[discrete]
====== 7.1.2.2.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению локализованного почечно-клеточного рака

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Резекция почки дает сопоставимые с радикальной нефрэктомией онкологические результаты при локализованном ПКР стадии c/pT1
|1b

|В ретроспективных исследованиях показаны сопоставимые онкологические результаты резекции почки и радикальной нефрэктомии у пациентов с большим размером опухоли (≥7 см). Частота послеоперационных осложнений выше после резекции почки
|3b

|Ипсилатеральная адреналэктомия во время радикальной нефрэктомии или резекции почки не дает преимущества в выживаемости при отсутствии данных за поражение надпочечника
|3

|По данным РКИ, выполнение ЛАЭ во время радикальной нефрэктомии у не дает преимуществ в выживаемости пациентам с локализованным ПКР без увеличения ЛУ
|2b

|В ретроспективных исследованиях подтверждена эффективность ЛАЭ у пациентов группы плохого прогноза
|2b

|Если пациенты с массивной макрогематурией или болью в боку не в состоянии перенести операцию, в качестве паллиативного лечения эффективна эмболизация
|3
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|При локализованном варианте ПКР для излечения рекомендуется хирургическое лечение
|Сильная

|Пациентам с опухолями стадии Т1 показана резекция почки
|Сильная

|Пациентам с опухолями стадии T2 единственной почки или ХБП показана резекция почки, если она технически выполнима
|Слабая

|Ипсилатеральная адреналэктомия не рекомендуется, если нет клинических признаков инвазии в надпочечник
|Сильная

|Расширенная лимфаденэктомия не показана пациентам с локализованным ПКР
|Слабая

|Эмболизация показана пациентам с тяжелой макрогематурией или болью в боку и противопоказаниями к радикальному лечению
|Слабая
|===

===== 7.1.3. _Методики радикальной нефрэктомии и резекции почки_

====== 7.1.3.1. _Методики радикальной нефрэктомии_

К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы сравнивали онкологические результаты лапароскопической и открытой радикальной нефрэктомии. Опубликованы когортное исследование [293] и ретроспективный анализ баз данных с низким методологическим качеством, в которых получены сопоставимые онкологические показатели даже при более высокой стадии заболевания и местно-распространенных опухолях [294–296]. Согласно результатам систематического обзора, лапароскопическая радикальная нефрэктомия имеет более низкую травматичность, чем открытая [252].

По данным РКИ [268] и двух нерандомизированных исследований [297, 298], после лапароскопической операции значительно меньше длительность госпитализации и потребность в обезболивающих препаратах по сравнению с открытой. Восстановление также занимает значительно меньше времени [298]. Для обоих подходов не выявлено различий в частоте переливания крови, но во всех трех исследованиях отмечалась более низкая кровопотеря в группе лапароскопической нефрэктомии [295, 297, 298]. Хирургические осложнения наблюдались редко, и данные имеют очень широкий доверительный интервал. Несмотря на отсутствие различий в осложнениях, открытая нефрэктомия занимала значительно меньше времени. Показатели качества жизни после операции в обеих группах были сопоставимы [297].

В ряде сравнительных исследований оценивали периоперационные результаты лапароскопической и открытой радикальной нефрэктомии при опухолях стадии ≥T2. В группе лапароскопии отмечалось преимущество в объеме кровопотери, выраженности боли после операции, длительности госпитализации и времени до выздоровления по сравнению с открытой операцией [296, 298, 299]. В обеих группах наблюдались сопоставимые показатели интра- и послеоперационных осложнений. Кроме того, получены эквивалентные показатели канцероспецифической и общей выживаемости и ВБП [296, 298, 299] (УД: 2b). В другом многоцентровом исследовании с псевдорандомизацией, в котором сравнивали лапароскопическую и открытую нефрэктомию при ПКР стадии pT3a, не выявлено различий в трехлетней безрецидивной выживаемости [300]. В двух РКИ [301, 302] и квазирандомизированном исследовании [303] получены сопоставимые онкологические результаты для ретро- и трансперитонеального доступа. Между двумя видами нефрэктомии не наблюдалось различий в качестве жизни. В квазирандомизированном исследовании [303] и обзоре базы данных сравнивали стандартную лапароскопическую радикальную нефрэктомию и технику с ручной ассистенцией. Показатели пятилетней общей, канцероспецифической и безрецидивной выживаемости были сопоставимы [304]. При использовании ручной ассистенции время операции было значительно короче, но длительность госпитализации и время до наступления возможности заниматься нетяжелыми видами деятельности были меньше после стандартной лапароскопической радикальной нефрэктомии [303, 304]. Следует отметить, что в эти исследования было включено небольшое число пациентов.

Результаты крупного ретроспективного когортного исследования по робот-ассистированной радикальной нефрэктомии свидетельствуют об отсутствии повышения риска серьезных осложнений по сравнению с лапароскопическим доступом, несмотря на большее время операции и расходы на госпитализацию [305]. В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем 7 исследований (n = 1832), не выявлено различий между двумя подходами в периоперационных результатах, включая время операции, объем кровопотери, частоту конверсии и осложнений [306]. В систематическом обзоре, в котором сравнивали лапароскопическую и робот-ассистированную радикальную нефрэктомию, не показано различий в частоте местных рецидивов и канцероспецифической смертности [307]. Аналогичные результаты получены в обсервационном когортном исследовании, в котором при сравнении однопортовой и трехпортовой лапароскопической радикальной нефрэктомии не выявлено различий в периоперационных результатах [308, 309].

====== 7.1.3.2. _Методики резекции почки_

[discrete]
====== 7.1.3.2.1. Открытый и лапароскопический доступ

В исследованиях, в которых сравнивали лапароскопическую и открытую резекцию почки, не обнаружено различий в ВБП [310-313] и общей выживаемости [312, 313] в центрах, обладающих опытом выполнения лапароскопических операций. К настоящему времени онкологические показатели после лапароскопической, робот-ассистированной и открытой резекции почки сравнивали только в исследованиях с небольшой длительностью наблюдения [300]. Большее число пациентов в группах открытой операции может отражать неточности отбора, когда робот-ассистированные операции предлагаются в случае более простой анатомии [300]. При лапароскопическом доступе ниже средний объем кровопотери [310, 312, 314], но отсутствуют различия в послеоперационной смертности, частоте развития тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии [310, 312]. При лапароскопической резекции, как правило, больше общее время операции [283–285] и время тепловой ишемии [310, 312, 314, 315]. При сравнительном анализе показано, что снижение СКФ в раннем послеоперационном периоде более выражено в группе лапароскопической резекции [313], хотя при длительности наблюдения 3,6 года различий не наблюдалось. По данным другого сравнительного исследования, хирургический доступ не является независимым прогностическим фактором развития ХБП после операции [315]. Ретро- и трансперитонеальная резекция почки дают сопоставимые периоперационные результаты [316]. В крупном исследовании показано, что обычная энуклеация опухоли не отличается по ВБП и канцероспецифической выживаемости от стандартной резекции почки или радикальной нефрэктомии [317]. У отдельных пациентов технически выполнима однопортовая лапароскопическая резекция, но для подтверждения ее безопасности и клинической роли требуется провести более крупные исследования [318].

[discrete]
====== 7.1.3.2.2. Открытый и робот-ассистированный доступ

В проспективном исследовании оценивали периоперационные результаты робот-ассистированной и открытой резекции почки, выполненной одним опытным хирургом. Робот-ассистированная резекция почки превосходила открытую в отношении объема кровопотери и срока госпитализации. В обеих группах были сопоставимы время тепловой ишемии, длительность операции, ранние и ближайшие осложнения, изменение уровня креатинина и частота положительного хирургического края [319].

В многоцентровом исследовании во франции сравнивали результаты 1800 пациентов, перенесших открытую и робот-ассистированную резекцию почки и включенных в проспективную базу данных. Несмотря на короткий период наблюдения, в группе робот-ассистированной операции были ниже травматичность, общая частота осложнений, частота серьезных осложнений, переливания крови и намного короче длительность госпитализации [320].

[discrete]
====== 7.1.3.2.3. Открытый доступ и лапароскопический доступ с ручной ассистенцией

Лапароскопическая резекция почки с ручной ассистенцией выполняется редко. В сравнительном исследовании открытой и лапароскопической резекции почки с ручной ассистенцией при средней длительности наблюдения не выявлено различий в общей или безрецидивной выживаемости. В группе лапароскопической операции была ниже частота интраоперационных и послеоперационных осложнений любой степени в течение 30 дней, хотя при сравнении частоты осложнений высокой степени по шкале Clavien различий не выявлено. СКФ через 3 месяца была выше в группе открытой резекции [321].

[discrete]
====== 7.1.3.2.4. Открытый, лапароскопический и робот-ассистированный доступ

В ретроспективном исследовании с подбором контрольной группы по индексу соответствия, в котором сравнивали открытую, лапароскопическую и робот-ассистированную резекцию почки, при медиане наблюдения 5 лет не выявлено различий в частоте местного рецидива, отдаленных метастазов или канцероспецифической смертности [322].

[discrete]
====== 7.1.3.2.5. Лапароскопический и робот-ассистированный доступ

В другое исследование было включено 50 последних пациентов, которым проводилась лапароскопическая и робот-ассистированная резекция почки при опухолях стадии T1-T2 двумя хирургами с опытом более 200 лапароскопических и робот-ассистированных резекций почки соответственно на момент набора пациентов. Периоперационные и ближайшие онкологические и функциональные результаты в обеих группах были сопоставимы [323].

В метаанализе, в который вошли нерандомизированные исследования различного методологического качества, сравнивали периоперационные результаты робот-ассистированной и лапароскопической резекции почки. В группе робот-ассистированной резекции показатели конверсии на открытую операцию и радикальную нефрэктомию были ниже, чем в группе лапароскопической резекции, как и время тепловой ишемии, изменение СКФ после операции и длительность госпитализации. При этом отсутствовали различия в осложнениях, изменении уровня креатинина, времени операции, объеме кровопотери и частоте положительного хирургического края [324].

В многоцентровом проспективном исследовании, включавшем 105 пациентов с опухолями ворот почки, показано преимущество робот-ассистированной резекции по времени тепловой ишемии (20,2 и 27,7 минуты) при сопоставимой частоте положительного хирургического края (1,9%) с исторической контрольной группой лапароскопической резекции почки, выделенной при литературном поиске по времени тепловой ишемии и метаанализе по частоте положительного хирургического края [325].

[discrete]
====== 7.1.3.2.6. Лапароскопический чрезбрюшинный и забрюшинный доступ

В рамках итальянского многоцентрового проспективного обсервационного проекта RECORD 2 проводилось сравнение лапароскопической и ретроперитонеоскопической резекции почки. При анализе методом псевдорандомизации (в каждой группе по 413 пациентов) не выявлено различий в послеоперационных осложнениях (хирургических и общего профиля), частоте положительного хирургического края, а также уровне СКФ в ближайшем и отдаленном периоде. Частота интраоперационных и хирургических осложнений была несколько выше при чрезбрюшинном доступе, однако он занимал меньше времени [326].

[discrete]
====== 7.1.3.2.7. Количество операций

В анализе 8753 пациентов, которым проводилась резекция почки, показана обратная нелинейная связь количества операций в отделении и частоты осложнений резекции почки с достижением плато после 35–40 операций в год в целом и 18–20 операций для робот-ассистированной резекции [327]. В ретроспективном исследовании национальной онкологической базы данных США оценивали прогностическое влияние количества операций в клинике на результаты робот-ассистированной резекции почки (n = 18 724). Согласно результатам, периоперационные показатели (конверсия на открытую операцию, длительность госпитализации и частота положительного хирургического края) были лучше в клиниках с большим числом операций [328]. Во французском исследовании, включавшем 1222 робот-ассистированные резекции почки, показано, что количество операций в клинике является основным прогностическим фактором достижения трифекты после поправки на другие факторы, включая опыт хирурга [329]. В проспективном исследовании REgistry of COnservative and Radical Surgery for cortical renal tumour Disease (RECORd-2; n = 2076), показано, что выполнение >60 резекций почки в год является независимым прогностическим фактором положительного хирургического края [330].

[discrete]
====== 7.1.3.2.8. Эмболизация перед резекцией почки

В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем 270 пациентов, показано снижение объема кровопотери у больных, которым перед резекцией проводилась селективная эмболизация почечной артерии (n = 222; 154 ± 22,6 мл и n = 48; 353,4 ± 69,6 мл) [331].

====== 7.1.3.3. _Положительный хирургический край после резекции почки_

Частота положительного хирургического края после резекции почки составляет около 2–8% [324]. В исследованиях, в которых сравнивали различные доступы (открытый, лапароскопический и робот-ассистированный), получены противоречивые результаты [322, 323]. По данным большинства работ, интраоперационное исследование замороженных срезов не влияет на риск выявления положительного хирургического края при послеоперационном исследовании [334]. Положительный хирургический край встречается чаще, когда органосохраняющее лечение проводится по абсолютным показаниям (опухоли единственной почки, двусторонние опухоли), и у пациентов с неблагоприятными морфологическими характеристиками (pT2a–T3a, степень злокачественности III–IV) [335-338]. Влияние положительного края на отдаленные онкологические результаты до конца не изучено [332].

Согласно большинству ретроспективных анализов, опубликованных к настоящему времени, положительный хирургический край не связан с увеличением риска отдаленных метастазов или снижением канцероспецифической выживаемости [336, 337]. При этом в крупном одноцентровом ретроспективном исследовании показано, что положительный хирургический край является независимым прогностическим фактором ВБП из-за увеличения частоты отдаленных метастазов и местного рецидива [339]. В другое ретроспективное исследование включено 42114 пациентов в группу резекции почки, в том числе 2823 больных с положительным хирургическим краем (6,7%). Фактором риска было повышение стадии опухоли до pT3 (14,1%). При опухолях стадии pT3a положительный хирургический край связан с увеличением смертности по всем причинам заболевания и снижением 5-летней общей выживаемости (69% и 90,9%) [340].

Лишь у небольшого числа больных с сомнительным хирургическим краем может оставаться резидуальная опухоль [341]. Местный рецидив в ложе опухоли выявляется у 16% пациентов с положительным и 3% больных с отрицательным хирургическим краем [335]. По этой причине радикальная нефрэктомия или повторная резекция краев во многих случаях является избыточной. Необходимо информировать пациентов с положительным хирургическим краем, что им требуется более интенсивное наблюдение (визуализация) и у них выше вероятность повторного местного лечения [336, 342]. При этом отрицательный хирургический край не является абсолютной защитой от рецидива [343].

====== 7.1.3.4. _Резюме по данным литературы и рекомендации по методикам радикальной нефрэктомии и резекции почки_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Лапароскопическая радикальная нефрэктомия имеет более низкую травматичность по сравнению с открытой операцией
|1b

|Краткосрочные онкологические результаты для опухолей Т1-Т2а после лапароскопической и открытой радикальной нефрэктомии сопоставимы
|2a

|Резекцию почки можно выполнить открытым, лапароскопическим или робот-ассистированным доступом, в зависимости от опыта и навыков хирурга
|2b

|Робот-ассистированная и лапароскопическая резекция почки дают преимущество по времени госпитализации и объему кровопотери по сравнению с открытой резекцией почки
|2b

|Частота положительного хирургического края выше осле резекции почки, чем радикальной нефрэктомии
|3

|Чрезбрюшинная и ретроперитонеоскопическая резекция почки сопоставимы по частоте послеоперационных и общих осложнений, показателям положительного хирургического края и функции почки
|2b

|Количество резекций почки в клинике влияет на частоту осложнений, положительного хирургического края и время тепловой ишемии
|3

|Радикальная нефрэктомия при положительном хирургическом крае является во многих случаях избыточным лечением
|3
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Пациентам с опухолями Т2 и локализованным ПКР, при которых нельзя выполнить резекцию почки, показана лапароскопическая радикальная нефрэктомия
|Сильная

|Не следует проводить малоинвазивную радикальную нефрэктомию пациентам с опухолями стадии Т1, которым можно выполнить резекцию почки другим доступом, включая открытый
|Сильная

|Малоинвазивные операции не показаны, если они могут отрицательно влиять на онкологические, функциональные или периоперационные результаты
|Сильная

|Пациентам с положительным хирургическим краем требуется более интенсивное наблюдение, особенно при повышении стадии до pT3a
|Слабая
|===

===== 7.1.4. _Нехирургические подходы в качестве альтернативы хирургическому лечению_

====== 7.1.4.1. _Сравнение хирургического и нехирургического лечения_

В популяционных исследованиях показана более низкая канцероспецифическая смертность у больных с размером опухоли <4 см, которым проводилось хирургическое лечение (радикальная нефрэктомия или резекция почки), по сравнению с наблюдением [263, 344, 345]. Следует отметить, что пациенты в группе наблюдения были старше, у них было хуже общее состояние и они были менее подходящими кандидатами на операцию. Смертность по неонкологическим причинам в группе наблюдения значительно превышала аналогичные показатели в группе хирургического лечения [344]. При анализе пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) в группе хирургического лечения не выявлено преимущества в канцероспецифической смертности [346–348].

====== 7.1.4.2. _Наблюдение_

У пациентов пожилого возраста и с сопутствующими заболеваниями с инцидентальными небольшими образованиями почки показана низкая канцероспецифическая смертность и высокая смертность по другим причинам [349, 350]. Активное наблюдение определяется как мониторинг размера опухоли с помощью методов визуализации (УЗИ, КТ или МРТ) с отсроченным хирургическим лечением при прогрессировании опухоли [319]. Концепция активного наблюдения отличается от выжидательной тактики, которая предназначена для пациентов с сопутствующими заболеваниями, не позволяющими проводить какое-либо активное лечение. Им не требуется повторная инструментальная диагностика до появления клинических симптомов.

В самой крупной из опубликованных серий активного наблюдения в большинстве случаев рост опухоли был медленным, а прогрессирование с развитием метастазов отмечалось лишь у очень небольшого числа пациентов [352, 353].

В одноцентровом исследовании, в котором сравнивали результаты лечения пациентов ≥75 лет, показана более низкая общая выживаемость в группе активного наблюдения и нефрэктомии по сравнению с резекцией почки при опухолях стадии Т1. По данным многофакторного анализа, после поправок на возраст, сопутствующие заболевания и другие переменные тактика ведения не влияла на общую выживаемость [349]. В другом сравнительном исследовании радикальной нефрэктомии, резекции почки и активного наблюдения больных с опухолями почки стадии Т1а при длительности наблюдения 34 месяца не выявлено различий в общей и канцероспецифической выживаемости [354]. В проспективное нерандомизированное исследование Delayed Intervention and Surveillance for Small Renal Masses (DISSRM) включено 497 пациентов с размером опухоли <4 см, которые выбирали активное наблюдение или первичное лечение. Больные в группе активного наблюдения были старше, с большим числом сопутствующих заболеваний, меньшим размером опухоли и чаще с двусторонними и множественными опухолями. Общая медиана скорости роста небольших образований почки составила 0,09 см в год при медиане наблюдения 1,83 года. При более длительном наблюдении отмечалось уменьшение скорости роста и различий. В группе наблюдения ни у одного из пациентов не развились метастазы и не было смертей от ПКР [355, 356].

Показатели двух- и пятилетней общей выживаемости в группе лечения и наблюдения составили 98 и 96%, 92 и 75% соответственно (p = 0,06), а пятилетняя канцероспецифическая выживаемость составила 99 и 100% соответственно (p = 0,3). По данным регрессионной модели, при относительно небольшой длительности исследования активное наблюдение не было прогностическим фактором общей или канцероспецифической выживаемости [355]. В целом как кратко-, так и среднесрочные онкологические результаты показывают, что у отдельных пациентов пожилого возраста и/или больных с сопутствующими заболеваниями тактика активного наблюдения является подходящей для первичной оценки небольших образований почек с возможным переходом к лечению в случае прогрессирования [351–353, 357–360].

В многоцентровом проспективном исследовании оценивали качество жизни пациентов в группе раннего лечения и активного наблюдения. В группе вмешательства у больных исходно были выше показатели качества жизни, в особенности по физическому здоровью. Субъективное ощущение более высокого уровня физического здоровья сохранялось на протяжении как минимум года после лечения. В группе активного наблюдения не наблюдалось отрицательного влияния на психическое здоровье, включая домены депрессии и тревоги [361].

В группе из 136 пациентов с подтвержденным на биопсии ПКР небольшого размера проводилось активное наблюдение (медиана 5,8 года, межквартильный размах 3,4-7,5 года). Темпы роста сПКР были выше, чем у пПКР 1-го типа (в среднем 0,25 и 0,02 см/год, p = 0,0003). Прогрессирование наблюдалось в 60 случаях (44,1%), включая быстрый рост (удвоение объема, n = 49 [82%]), увеличение до размера >4 см (n = 7, [12%]); 4 пациента соответствовали обоим критериям (6,7%). У 6 больных с сПКР развились отдаленные метастазы [362].

====== 7.1.4.3. _Роль биопсии опухоли почки перед активным наблюдением_

Гистологические характеристики небольших образований почки, определенные при биопсии, позволяют отобрать пациентов с низким риском прогрессирования опухоли на основании степени злокачественности и подтипа, которым можно безопасно проводить активное наблюдение. Морфологическое исследование также помогает определить схему наблюдения. В самой крупной когорте пациентов с подтвержденным на биопсии спорадическим ПКР небольшого размера, которым проводилось активное наблюдение, наблюдались сильные различия в темпах роста и прогрессировании между различными подтипами. сПКР растет быстрее, чем пПКР 1-го типа (0,25 и 0,02 см/год в среднем соответственно, p = 0,0003) [362].

====== 7.1.4.4. _Методы аблации_

[discrete]
====== 7.1.4.4.1. Роль биопсии опухоли почки

Перед аблацией опухоли необходимо проводить биопсию (см. разделы 5.3 «Биопсия опухоли почки» и 5.4 «Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике почечно-клеточного рака»). По данным литературы, до 45% пациентов проводится термальная аблация по поводу доброкачественных опухолей или образований неопределенного характера [363, 364]. Биопсия опухоли почки представляет собой отдельное вмешательство, которое позволяет значительно снизить риск избыточного лечения, поскольку 80% пациентов с доброкачественными образованиями не будет выполнена термальная аблация [332]. В ряде публикаций показано, что онкологические результаты после термальной аблации зависят от подтипа ПКР, который следует учитывать при выборе тактики лечения. В исследовании 229 пациентов с ПКР стадии cT1a (средний размер 2,5 см), которым проводилась РЧА, пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 90% для сПКР и 100% для пПКР (80 месяцев: 100 и 87% соответственно, p = 0,04) [365]. В другой публикации общая эффективность термальной аблации составила 90,9% при сПКР и 100% при пПКР [366]. В исследовании, посвященном сравнению РЧА и резекции почки при сПКР стадии cT1b, получены менее благоприятные результаты в группе РЧА, несмотря на отсутствие различий при несветлоклеточном ПКР [367]. Кроме того, пациенты с ПКР высокого риска или метастазами могут выбирать другое лечение вместо термальной аблации. Наконец, пациентам без биопсии или ее недиагностическом результате часто устанавливают диагноз ПКР и проводят ненужные рентгенологические методы диагностики или лечение.

[discrete]
====== 7.1.4.4.2. Криоаблация по сравнению с резекцией почки

Криоаблация проводится чрескожным или лапароскопическим доступом с технической эффективностью в >95% случаев [368]. В сравнительных исследованиях лапароскопической и чрескожной криоаблации не показано различий в общей частоте осложнений [369–371]. В другом исследовании получены сопоставимые показатели общей и канцероспецифической выживаемости, а также ВБП у 145 пациентов после лапароскопической криоаблации с более длительным наблюдением и 118 больных после чрескожной криоаблации при более коротком наблюдении [370]. При использовании чрескожного доступа ниже средняя длительность госпитализации [370–372]. Согласно результатам систематического обзора, который включал 82 статьи, частота осложнений составляет от 8 до 20%, и они в большинстве случаев имеют легкую степень [373]. Несмотря на отсутствие точного определения рецидива, авторы описали более низкую безрецидивную выживаемость по сравнению с резекцией почки.

У пациентов с опухолями стадии cT1a показаны благоприятные онкологические результаты после криоаблации. В исследовании 308 пациентов с опухолями стадии cT1 и cTb, которым проводилась чрескожная криоаблация, частота местного рецидива составила 7,7 и 34,5% соответственно, а безрецидивная выживаемость во всей когорте – 92,5% через 1 год, 89,3% через 2 года и 86,7% через 3 года. При многофакторном регрессионном анализе показано, что риск прогрессирования повышался на 32% при увеличении размера опухоли на 1 см (отношение риска (ОР) 1,32, p <0,001). Среднее снижение СКФ составило 11,7 мл/мин/1,73 м^2^ [374]. В другом крупном исследовании 220 больных с подтвержденным на биопсии ПКР стадии cT1 пятилетняя выживаемость без местного рецидива составила 93,9%, а выживаемость без отдаленных метастазов – 94,4% [368]. В исследовании, включавшем 134 пациента с ПКР стадии T1 (медиана размера 2,8 см), которым проводилась чрескожная криоаблация, 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 94% [375].

Частота местного рецидива значительно возрастает при опухолях стадии cT1b. Через 3 года местный рецидив отсутствовал всего у 60,3% пациентов [376]. В другой публикации ВБП через 12 месяцев составила 66,7% [377]. Кроме того, по данным последнего анализа, пятилетняя канцероспецифическая смертность достигает 7,6–9% [378, 379]. При многофакторном анализе показано, что криоаблация опухолей стадии T1b связана с 2,5-кратным повышением риска смерти от ПКР по сравнению с резекцией почки [378].

При рецидиве после первичной криоаблации часто проводится повторная криоаблация, но через 2 года всего у 45% больных отсутствуют признаки опухоли [380].

[discrete]
====== 7.1.4.4.3. Радиочастотная аблация

РЧА может выполняться лапароскопическим или чрескожным доступом. В литературе опубликованы результаты трех исследований, в которых сравнивали лапароскопическую или чрескожную РЧА у пациентов с опухолями стадии cТ1a [381-384]. Частота осложнений составила 29%, но в основном они имели легкую степень. Показатели осложнений в группе лапароскопической и чрескожной аблации были сопоставимы.

Первичная техническая эффективность при оценке в ранние сроки (1 месяц) после одного сеанса РЧА составляет 94% для опухолей стадии cT1a и 81% для опухолей стадии cT1b [385]. Как правило, повторная РЧА позволяет достичь общих показателей технической эффективности >95% за один и более сеансов [386].

Описаны отдаленные (более 5 лет) результаты РЧА. Пятилетняя общая выживаемость составляет 73–79% [385, 386], что связано с отбором пациентов. Онкологические результаты лечения больных с опухолями стадии cT1a выглядят благоприятными. Десятилетние показатели безрецидивной выживаемости достигают 82%, но снижаются до 68% при размере опухоли >3 см [386]. В исследовании, посвященном опухолям стадии cT1b (4,1–7,0 см), пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 74,5–81% [385, 387]. Хотя онкологические результаты уступают показателям после хирургического лечения, сравнительные данные имеют серьезные неточности (см. раздел 7.1.4.3.4). В большинстве случаев рецидив является местным и редко развивается в сроки более 5 лет [386, 387].

[discrete]
====== 7.1.4.4.4. Сравнение аблации опухоли и резекции почки

Рабочая группа провела систематический обзор исследований по протоколу (включавших >50 пациентов), посвященных сравнению термальной аблации и резекции почки при образованиях стадии T1N0M0 [7]. Всего включено 26 сравнительных РКИ, опубликованных с 2000 по 2019 г. (n = 16 780). В четырех исследованиях сравнивали лапароскопическую термальную аблацию и лапароскопическую/робот-ассистированную резекцию почки; в 16 исследованиях – лапароскопическую или чрескожную термальную аблацию с открытой, лапароскопической или робот-ассистированной резекцией почки; в двух исследованиях – различные техники термальной аблации и в четырех – термальную аблацию с резекцией почки и радикальной нефрэктомией. В этом систематическом обзоре показана безопасность термальной аблации в качестве метода лечения опухолей почки стадии T1 в отношении осложнений и нежелательных явлений, хотя еще не определена отдаленная онкологическая безопасность по сравнению с резекцией почки. Основной причиной неопределенности стало качество опубликованных данных; большинство исследований были ретроспективными обсервационными с плохо подобранной контрольной группой или без нее и коротким периодом наблюдения. Во многих исследованиях плохо описан или отсутствовал метод сравнения. Кроме того, имеются сильные методологические различия. Другим важным ограничением было отсутствие четких критериев эффективности. Даже при описании первичного оцениваемого критерия, например общей выживаемости, трудно интерпретировать данные из-за различной длительности и характера наблюдения. Рабочая группа также проанализировала опубликованные систематические обзоры с помощью инструмента AMSTAR 2 – они имеют критически низкий или низкий уровень [7].

По данным ряда несравнительных исследований, аблация опухоли связана с хорошей отдаленной выживаемостью [388, 389]. Из-за отсутствия контрольной группы эти результаты имеют большую неопределенность. Остается непонятным, связана ли выживаемость с низким агрессивным потенциалом или терапевтической эффективностью термальной аблации по сравнению с резекцией почки. Кроме того, результаты сравнительных исследований свидетельствуют о более низких онкологических показателях после термальной аблации, включая частоту местного рецидива, отдаленных метастазов и канцероспецифическую смертность [261, 378, 379, 390, 391]. Вероятно, что между термальной аблацией и активным наблюдением отсутствует клинически значимое различие в пятилетней канцероспецифической смертности [345].

Рабочая группа пришла к выводу, что опубликованных данных недостаточно, чтобы оценить эффективность термальной аблации по сравнению с резекцией почки. Учитывая неопределенность и наличие доказательств низкого уровня, термальную аблацию можно рекомендовать только ослабленным пациентам и/или при наличии хронических заболеваний и небольшом размере образования почки.

[discrete]
====== 7.1.4.4.5. Стереотаксическая аблация

В последние годы появляются публикации о том, что стереотаксическая аблативная лучевая терапия (SABR) может быть вариантом лечения для неоперабельных пациентов с локализованным ПКР стадии cT1a и cT1b. Схема облучения обычно включает 26 Гр за одну фракцию, три фракции по 14 Гр или пять фракций по 6 Гр [392, 393]. По данным систематического обзора несравнительных исследований с одной группой, в 97,2% случаев отсутствует местный рецидив, а среднее изменение СКФ составляет 7,7 мл/мин/1,73 м^2^. Нежелательные явления 3-й или 4-й степени развились в 1,5% случаев. При этом на биопсии после SABR часто выявляются живые опухолевые клетки, хотя их клиническое значение остается неизвестным [393]. Несмотря на перспективные ранние результаты, необходимо получить больше данных из РКИ.

[discrete]
====== 7.1.4.4.6. Другие методы аблации

В ряде исследований показана эффективность других методов аблации, включая микроволновую аблацию, лазерную аблацию, аблацию сфокусированным высокоинтенсивным ультразвуком и необратимую электропорацию. Тем не менее в настоящее время эти методы остаются экспериментальными.

Наиболее убедительные данные получены для чрескожной микроволновой аблации. В исследовании 185 пациентов с медианой наблюдения 40 месяцев пятилетние показатели местного прогрессирования составили 3,2%, а у 4,3% больных развились отдаленные метастазы [394]. Метод также выглядит эффективным при опухолях стадии cT1b [395]. Опубликованные данные по криоаблации, РЧА и микроволновой аблации свидетельствуют об их эквивалентности при краткосрочном наблюдении в отношении осложнений, онкологических и функциональных результатов [396].

[discrete]
====== 7.1.4.4.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по нехирургическим подходам в качестве альтернативы хирургическому лечению

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Большинство анализов популяционных исследований показывают более низкую канцероспецифическую смертность после хирургического лечения по сравнению с наблюдением
|3

|В когорте активного наблюдения показан медленный рост небольших опухолей почки в большинстве случаев, а прогрессирование до развития метастазов встречается редко (1–2%)
|3

|В исследованиях с низким уровнем доказательств показана высокая частота рецидивов после РЧА опухолей размером >3 см и криоаблации опухолей размером >4 см
|3

|Результаты исследований низкого качества свидетельствуют о более высокой частоте местного рецидива после малоинвазивных методов лечения по сравнению с резекцией почки, но качество опубликованных данных не позволяет сделать однозначные выводы
|3
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|УР

|При небольших опухолях почки ослабленным пациентам и/или больным с сопутствующими заболеваниями можно предлагать активное наблюдение или термальную аблацию
|Слабая

|Чрескожная биопсия опухоли почки показана перед, а не во время термальной аблации
|Сильная

|Необходимо информировать пациентов, которым предлагается активное наблюдение или термальная аблация, о недостатках/преимуществах в отношении онкологических результатов и осложнений
|Сильная

|Термальная аблация не показана на рутинной основе при опухолях почки размером >3 см, а криоаблация – при опухолях размером >4 см
|Слабая
|===

==== 7.2. Лечение местно-распространенного почечно-клеточного рака

===== 7.2.1. _Введение_

Кроме данных литературы и рекомендаций, представленных в разделе 7.1 по локализованному ПКР, предложен ряд стратегий лечения для пациентов с местно-распространенным ПКР.

===== 7.2.2. _Роль поражения лимфоузлов при местно-распространенном почечно-клеточном раке_

При местно-распространенном ПКР роль ЛАЭ остается противоречивой. В единственном РКИ не выявлено преимущества в выживаемости, однако в него включено много пациентов с локализованным ПКР [275]. В публикациях, в которых оценивали роль ЛАЭ в условиях местно-распространенного ПКР, получены противоречивые результаты, как и в систематических обзорах. Bhindi и соавт. не смогли показать преимущества в выживаемости у пациентов с высоким риском прогрессирования, которым выполнена ЛАЭ [397]. В систематическом обзоре и метаанализе, проведенном Luo и соавт. и включавшем 13 исследований, выявлено преимущество в выживаемости у больных с местно-распространенным ПКР при выполнении ЛАЭ [398]. В подгруппе пациентов с местно-распространенным ПКР (cT3-T4NxM0) ЛАЭ позволила увеличить общую выживаемость (ОР 0,73, 95% ДИ 0,60–0,90, p = 0,003).

====== 7.2.2.1. _Лечение пациентов без клинических признаков поражения лимфоузлов (cN-)_

При стадии cN- вероятность выявления метастазов в ЛУ составляет от 0 до 25% и зависит в основном от размера опухоли и наличия отдаленных метастазов [399]. При отсутствии поражения лу на методах визуализации ЛАЭ показана только при выявлении увеличенных или пальпируемых ЛУ во время операции [400], по крайней мере для стадирования, определения прогноза и схемы наблюдения, хотя влияние на онкологические результаты не доказано [277, 397]. Также остается противоречивым, необходимо ли расширять ЛАЭ и удалять забрюшинные ЛУ при опухолях стадии cN- [276].

====== 7.2.2.2. _Лечение пациентов с клиническими признаками поражения лимфоузлов (cN+)_

При стадии cN+ вероятность выявления метастазов в ЛУ составляет от 10,3% при ПКР стадии cT1 до 54,5% при местно-распространенном ПКР. При наличии клинически увеличенных ЛУ (cN+) проведение ЛАЭ всегда оправданно [400], по крайней мере для стадирования, определения прогноза и схемы наблюдения, хотя влияние на онкологические результаты не доказано [277, 397].

===== 7.2.3. _Лечение местно-распространенного нерезектабельного почечно-клеточного рака_

При местно-распространенном неоперабельном ПКР рекомендуется проводить многопрофильное обсуждение с участием урологов, медицинских онкологов и лучевых терапевтов для обеспечения максимального контроля над опухолью, болевым синдромом и проведения наилучшей поддерживающей терапии. У пациентов с неоперабельной опухолью эмболизация позволяет купировать макрогематурию или боль в боку [291, 292, 401]. Проведение системной терапии для уменьшения размера опухоли остается экспериментальным подходом, и его нельзя рекомендовать вне рамок клинических исследований.

===== 7.2.4. _Лечение почечно-клеточного рака с опухолевым тромбом_

Образование опухолевого тромба в нижней полой вене у пациентов с ПКР представляет собой важный неблагоприятный прогностический фактор. Как правило, пациентам с опухолевым тромбом проводится удаление почки вместе с тромбом. Агрессивное хирургическое лечение широко применяется в качестве стандартного подхода [402–410].

====== 7.2.4.1. _Доказательная база по хирургическому лечению пациентов с опухолевым тромбом_

Данные о том, следует ли оперировать пациентов с опухолевым тромбом, получены из серий наблюдений. В одном из крупнейших из опубликованных к настоящему времени исследований [407] авторы обнаружили, что более протяженный тромбоз не связан с диссеминацией опухоли в ЛУ, перинефральную жировую клетчатку или появлением отдаленных метастазов. Таким образом, всем пациентам с опухолевым тромбом без отдаленных метастазов, а также с приемлемым общим состоянием показано хирургическое лечение, вне зависимости от протяженности опухолевого тромбоза на момент диагностики. В каждом случае необходимо индивидуально выбирать хирургическую технику и доступ, в зависимости от протяженности опухолевого тромба.

====== 7.2.4.2. _Доказательная база различных хирургических стратегий_

Рабочая группа провела систематический анализ, который включал только сравнительные исследования, посвященные лечению ПКР с опухолевым тромбом без метастазов [411, 412]. В анализ включено всего пять исследований, в которых с высокой вероятностью имеются методологические неточности. Малоинвазивные техники позволяют уменьшить время операции по сравнению со стандартной срединной стернотомией [413-416]. Хирургический метод зависит от уровня опухолевого тромба и степени окклюзии просвета нижней полой вены [411, 413, 414, 417]. Остаются неясными относительные преимущества и недостатки других стратегий и подходов, касающихся доступа к нижней полой вене, роли кавафильтра и шунтирования.

====== 7.2.4.3. _Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению почечно-клеточного рака с опухолевым тромбом_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|При клинических признаках поражения ЛУ можно выполнить ЛАЭ с целью стадирования, определения прогноза и схемы наблюдения
|Слабая

|Удаление пораженной почки и тромба из нижней полой вены показано пациентам с ПКР при отсутствии отдаленных метастазов
|Сильная

|При мПКР необходимо обсуждать целесообразность хирургического лечения с многопрофильной командой
|Слабая
|===

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

|При клинических признаках поражения ЛУ можно выполнить ЛАЭ с целью стадирования, определения прогноза и схемы наблюдения
|Слабая

|Удаление пораженной почки и тромба из нижней полой вены показано пациентам с ПКР при отсутствии отдаленных метастазов
|Сильная

|При мПКР необходимо обсуждать целесообразность хирургического лечения с многопрофильной командой
|Слабая
|===

===== 7.2.5. _Неоадъювантная и адъювантная терапия_

В настоящее время в клинических исследованиях изучают неоадъювантную терапию. В систематическом обзоре, включающем 10 ретроспективных исследований и два РКИ, не показано увеличения выживаемости при проведении адъювантной лучевой терапии [418].

Влияние на общую выживаемость опухолевой вакцины, вводимой в адъювантном режиме ряду пациентов с ПКР стадии T3, которым проводилась нефрэктомия, остается недоказанным [419–423] (УД: 1b). Аналогичные данные получены в исследовании адъювантной терапии гирентуксимабом, моноклональным антителом против карбоангидразы IX (CAIX) (ARISER) [424].

К настоящему времени отсутствуют данные по эффективности адъювантной терапии ингибиторами VEGF-R или m-TOR. Опубликованы результаты нескольких РКИ, в которых сравнивали ингибиторы VEGF и плацебо [425–432]. В 2015 г. опубликованы результаты промежуточного анализа одного из самых крупных исследований по адъювантной терапии сунитинибом, сорафенибом и плацебо (ASSURE). В анализе не показано различий в канцероспецифической или общей выживаемости между лечебными группами и группой плацебо [425]. В 2018 г. опубликован обновленный анализ подгруппы плохого прогноза, по результатам которого пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе сунитиниба, сорафениба и плацебо составила 47,7, 49,9 и 50,0% соответственно, а пятилетняя общая выживаемость – 75,2, 80,2 и 76,5% (различия статистически незначимы). Результаты свидетельствуют об отсутствии эффективности адъювантной терапии сунитинибом и сорафенибом [425, 426].

В исследовании PROTECT рандомизировано 1135 пациентов в группу пазопаниба (n = 571) и плацебо (n = 564) в соотношении 1:1 [427]. После включения 400 пациентов в группу пазопаниба 800 мг и плацебо была изменена первичная конечная точка для определения безрецидивной выживаемости при приеме пазопаниба 600 мг. В первичном анализе безрецидивной выживаемости «по намеренному лечению» показано отсутствие различий в группе пазопаниба 600 мг (ОР 0,86; 95% ДИ 0,7–1,06; p = 0,16). При этом в анализе «по намеренному лечению» отмечалось улучшение безрецидивной выживаемости в группе пазопаниба 800 мг (ОР 0,69; 95% ДИ 0,61–0,94, 1,06; p = 0,02). В анализе «по намеренному лечению» не выявлено увеличения общей выживаемости в группе пазопаниба 600 мг: ОР 0,79 (0,57–1,09, p = 0,16). Результаты анализа подгрупп свидетельствуют об улучшении безрецидивной выживаемости при приеме полной дозы. Кроме того, для ПКР отсутствует сильная связь между безрецидивной и общей выживаемостью [428].

В двойном слепом РКИ III фазы ATLAS пациенты в соотношении 1:1 получали акситиниб (5 мг 2 р/сут) или плацебо в течение <3 лет, но минимум 1 года. Лечение прекращалось в случае рецидива, появления второй опухоли, выраженной токсичности или отказа пациента. Первичной конечной точкой была безрецидивная выживаемость. Всего рандомизировано 724 пациента (363 и 361 соответственно). Исследование была завершено преждевременно после заранее запланированного промежуточного анализа по достижении 203 событий. По данным независимого центрального анализа между группами отсутствовали различия в безрецидивной выживаемости (ОР: 0,870, 95% ДИ: 0,660–1,147, p=0,3211). К моменту завершения исследования не удалось получить данные по общей выживаемости. Несмотря на сопоставимые показатели нежелательных явлений (99% и 92%) и серьезных нежелательных явлений (19% и 14%), в группе акситиниба чаще наблюдалась токсичность 3-4-й степени (61% и 30%) [431].

Исследование S-TRAC включало 615 пациентов, рандомизированных в группу сунитиниба и плацебо [433]. Результаты свидетельствуют о преимуществе сунитиниба перед плацебо в отношении канцероспецифической выживаемости (ОР 0,76; 95% ДИ 0,59–0,98; p = 0,03), но данные по общей выживаемости остаются незрелыми. Частота осложнений 3–4-й степени в группе сунитиниба составила 60,5%, что отразилось в статистически значимом различии в качестве жизни, связанном с потерей аппетита и диареей [432]. Обновленные результаты исследования опубликованы в 2018 г. данные по безрецидивной выживаемости статистически значимо не изменились (ОР 0,74; 95% ДИ 0,55–0,99, p = 0,04), и ни в одной из групп не достигнута медиана общей выживаемости (ОР 0,92, 95% ДИ 0,66–1,28, p = 0,6) [432].

В последнее РКИ SORCE, в котором изучали адъювантную терапию сорафенибом в течение 1 и 3 лет, также были включены пациенты с несветлоклеточным ПКР [434]. У больных группы высокого риска не выявлено различий в безрецидивной или общей выживаемости, как и у пациентов с сПКР. Медиана безрецидивной выживаемости не была достигнута ни в группе 3-летней терапии сорафенибом, ни в группе плацебо (ОР: 1,01, 95% ДИ: 0,83–1,23; p = 0,95). При этом получено различие по общей выживаемости (ОР: 1,06, 95% ДИ: 0,82–1,38; p = 0,638). Более чем половина пациентов прекратили прием препарата через 12 месяцев. Частота нежелательных явлений ≥3-й степени в группе 1- и 3-летней терапии сорафенибом составила 58,6% и 63,9% соответственно [434].

В настоящее время ожидается публикация результатов РКИ по адъювантной терапии эверолимусом (EVEREST) у пациентов с ПКР.

Опубликован метаанализ РКИ III фазы по адъювантной терапии ингибиторами ТКИ у пациентов с сПКР [435]. В общей популяции объединенное ОР общей и безрецидивной выживаемости составило 0,89 (95% ДИ 0,76–1,04) и 0,84 (95% ДИ 0,76–0,93) соответственно, а безрецидивной выживаемости у пациентов группы благоприятного и плохого прогноза – 0,98 (95% ДИ 0,82–1,17) и 0,85 (95% ДИ 0,75–0,97) соответственно. Таким образом, адъювантная терапия ингибиторами ТКИ не дает преимущества в общей выживаемости. Тем не менее в общей популяции и группе плохого прогноза показано увеличение безрецидивной выживаемости, что указывает на важность правильного отбора пациентов с ПКР для адъювантной терапии. При этом необходимо взвешивать эффективность и серьезную токсичность терапии.

В заключение, в настоящее время не доказано преимущество адъювантной терапии ингибиторами VEGF-R/ТКИ у пациентов с ПКР группы плохого прогноза после нефрэктомии. Европейское медицинское агентство не одобрило сунитиниб для адъювантной терапии у взрослых пациентов с ПКР плохого прогноза после нефрэктомии.

Ингибиторы иммунных контрольных точек, разработанные для восстановления и усиления активности иммунной системы против опухолевых клеток, имеют высокую эффективность при метастатических опухолях. В ряде исследований изучали данные препараты при мПКР, после чего произошла революция в подходах к лечению. Внедрение данных препаратов в клиническую практику привело к проведению третьего поколения исследований по адъювантной терапии, в которых изучают ингибиторы рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD–1) ниволумаб (PROSPER; NCT03055013), пембролизумаб (KEYNOTE-564; NCT03142334), а также ингибиторы лиганда рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD–L1) атезолизумаб (IMmotion010; NCT03024996) и дурвалумаб (RAMPART (Renal Adjuvant MultiPle Arm Randomised Trial); NCT03288532). В большинство исследований продолжается набор пациентов, и их результаты ожидаются в 2022–2023 г., кроме исследования KEYNOTE-564.

В исследовании Keynote-564 впервые описано преимущество по безрецидивной выживаемости в качестве первичной конечной точки [436]. В нем сравнивали пембролизумаб (17 циклов каждые 3 недели) и плацебо в качестве адъювантной терапии у 994 пациентов группы промежуточного (pT2, G4 или саркоматоидные характеристики, N0 M0; или pT3, любая G, N0, M0) или высокого риска (pT4, любая G N0 M0; или любая pT и G, N+, M0) или с ПКР стадии M1 (без признаков заболевания после удаления первичной опухоли с полной резекцией мягкотканных метастазов в сроки <12 месяцев после нефрэктомии). Медиана наблюдения, определяемая как время от рандомизации до цензурирования данных, составила 24,1 месяца. Первичной конечной точкой была безрецидивная выживаемости по оценке исследователя. В группе пембролизумаба наблюдалось статистически значимое улучшение показателя (отношение риска: 0,68, 95% ДИ: 0,53–0,87, p = 0,001). Рассчитанная 24-месячная безрецидивная выживаемость составила 77% и 68% соответственно. Преимущество в выживаемости наблюдалось для разных подгрупп, включая пациентов со стадией M1/без признаков заболевания после хирургического лечения (n = 58 [6%]). Благодаря применимости в клинической практике, оцениваемая исследователем безрецидивная выживаемость выглядит более предпочтительным критерием, чем установленная при центральном пересмотре. Кроме того, показана статистически незначимая тенденция к преимуществу в общей выживаемости в группе пембролизумаба (отношение риска: 0,54, 95% ДИ: 0,30- 0,96, p = 0,0164). Период наблюдения был небольшим, и в исследовании наблюдалось небольшое количество летальных исходов (2-летняя общая выживаемость составила 97% и 94% соответственно). Нежелательные явления 3-5-й степени развились у 32% и 18% больных соответственно. При оценке качества жизни по шкале FKSI-DRS и QLQ30 ни в одной из групп не наблюдалось статистически или клинически значимого снижения качества жизни, связанного со здоровьем, или показателя шкалы симптомов.

После анализа по методу GRADE рабочая группа достигла консенсуса и оценила рекомендацию по адъювантной терапии пембролизумабом у пациентов с операбельным ПКР высокого риска (по критериям исследования) как слабую до получения окончательных данных по выживаемости [437]. Хотя ранее не рекомендовалось назначать сунитиниб, несмотря на преимущество в безрецидивной выживаемости при отсутствии различий в общей выживаемости [432, 433, 438], рабочая группа приняла решение по адъювантной терапии пембролизумабом по следующим причинам:

* ингибиторы иммунных контрольных точек отличаются по механизму действия от ингибиторов VEGFR и ТКИ. В неотобранной по экспрессии PD-1 группе пациентов с мПКР частота полного ответа составила 16% [439]. Несмотря на отсутствие окончательных данных по общей выживаемости, ранние показатели вероятно можно связать с пациентами со стадией M1, и рабочая группа не может исключить, что при более длительном наблюдении появится преимущество в выживаемости. Этого не наблюдалось в исследовании адъювантной терапии сунитинибом (STRAC) [432, 436].
* пембролизумаб лучше переносится, чем сунитиниб, и не приводит к снижению качества жизни по сравнению с плацебо, в отличие от сунитиниба [436, 440].
* в ряде исследований адъювантной терапии ингибиторами VEGFR не показано преимущества в безрецидивной выживаемости для сунитиниба или других ингибиторов, что подтверждено в метаанализе [441].

Рабочая группа выделила следующие аспекты, вызывающие настороженность, на основании которых рекомендация имеет слабую силу:

* большая часть пациентов после радикального лечения получает терапию, которая может быть излишней и связана с риском осложнений.
* профиль переносимости выглядит приемлемым, но частота нежелательных явлений 3–5-й степени в группе пембролизумаба была выше на 14,7% по сравнению с плацебо (развились примерно у 1/3 пациентов). Около 18% больных были вынуждены прекратить терапию на ранних сроках по причине нежелательных явлений, что в широком смысле может отражать переносимость.
* нежелательные явления со стороны эндокринной системы могут потребовать пожизненной терапии.
* не опубликовано других исследований по ингибиторам иммунных контрольных точек, в связи с чем нельзя провести метаанализ.
* не представлены данные по биомаркерам для прогнозирования эффективности терапии и нежелательных явлений.
* не опубликованы окончательные данные по общей выживаемости.

[[tablVI-7-1]]
[caption="Таблица 7.1. "]
.Обновленные рекомендации ЕАУ по адъювантной терапии сПКР высокого риска [437]
[cols=",,,,,,",options="header",]
|===
7+|Исследование III фазы по ингибиторам адъювантной терапии у пациентов с ПКР ингибиторами PD-1
^.^h|Исследование
^.^h|Число пациентов
^.^h|Экспериментальная группа
^.^h|Первичный оцениваемый критерии
^.^h|Группы риска
^.^h|Безрецидивная выживаемость (месяцы)

Медиана (95% ДИ)

Отношение риска
^.^h|Общая выживаемость (месяцы)

Медиана (95% ДИ)

Отношение риска

|Keynote-564 NCT03142334

Медиана наблюдения 24,1 месяца [436]
|994
|Пембролизумаб 200 мг в/в каждые 3 недели (17 циклов) и плацебо
|Безрецидивная выживаемость в анализе «по намеренному лечению» по оценке исследователя
|Промежуточный-высокий

Стадия pT2, G4 или саркоматоидные характеристики

Стадия pT3, любая G

Высокий риск: pT4, любая G, pN1

Стадия M1 без признаков заболевания: cM0 после резекции единичных метастазов в течение последних 12 месяцев
|(анализ «по намеренному лечению»)

Пембролизумаб: не описана (не установлена)

Плацебо: не описана (не установлена)

Отношение риска: 0,68 (95% ДИ: 0,53-0,87) p <0,002

Безрецидивная выживаемость через 24 месяца:

Пембролизумаб: 77,3%

Плацебо: 68,1%
|(анализ «по намеренному лечению»)

Пембролизумаб: не описана (не установлена)

Плацебо: не описана (не установлена)

Отношение риска: 0,54 (95% ДИ: 0,30-0,96); статистически незначимо

Пропорция пациентов, оставшихся в живых через 24 месяца:

Пембролизумаб: 96,6%

Плацебо: 93,5%
|===

====== 7.2.5.1. _Резюме по данным литературы и рекомендации по адъювантной терапии_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Адъювантная терапия цитокинами не увеличивает выживаемость после нефрэктомии
|1b

|В единственном РКИ показано улучшение ВБП, но не общей выживаемости у отдельных пациентов группы высокого риска
|1b

|Адъювантная терапия сорафенибом, пазопанибом, эверолимусом, гирентуксимабом или акситинибом не повышает безрецидивную или общую выживаемость после радикальной нефрэктомии
|1b

|Адъювантная терапия пембролизумабом после нефрэктомии у пациентов с ПКР высокого риска улучшает ВБП
|1b

|В РКИ показано, что адъювантная терапия пембролизумабом улучшает безрецидивную выживаемость у отдельных пациентов группы промежуточного/высокого или высокого риска или больных с ПКР стадии M1 без признаков заболевания после хирургического лечения
|1b

|В настоящее время продолжаются РКИ по адъювантной терапии, в которых оценивают преимущество адъювантной иммунотерапии после нефрэктомии у пациентов группы высокого риска
|1b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Адъювантная терапия сорафенибом, пазопанибом, эверолимусом, гирентуксимабом или акситинибом не показана
|Сильная

|После хирургического лечения сПКР плохого прогноза не показана адъювантная терапия сунитинибом
|Слабая

|После радикального хирургического лечения сПКР с риском рецидива по критериям исследования* показана адъювантная терапия пембролизумабом
|Слабая
|===

_* pT2G4 или pT3 любая G; pT4 любая G; pN+ любая G._

==== 7.3. Местно-распространенный/метастатический почечно-клеточный рак

===== 7.3.1. _Местное лечение местно-распространенного/метастатического почечно-клеточного рака_

====== 7.3.1.1. _Циторедуктивная нефрэктомия_

Хирургическое вмешательство приводит к излечению лишь при условии удаления всех определяемых опухолевых очагов. В это число входят пациенты с первичной опухолью и одним или несколькими резектабельными метастазами. У большинства больных с метастазами циторедуктивная нефрэктомия носит паллиативный характер и после нее требуется системная терапия. В комбинированном анализе двух исследований, в которых сравнивали циторедуктивную нефрэктомию в сочетании с иммунотерапией и иммунотерапию в режиме монотерапии, у пациентов в группе комбинированного лечения были выше показатели отдаленной выживаемости [442].

При этом в современной клинической практике больше не проводится иммунотерапия на основе ИФН. С целью оценки роли и последовательности циторедуктивной нефрэктомии в ЭРУ таргетной терапии проведен структурированный литературный поиск для анализа РКИ и систематических обзоров, опубликованных за период с 1 июля 2018 г. по 30 июня 2019 г. Всего найдено два РКИ [400, 443] и один описательный систематический обзор [444], включавший наряду с этими исследованиями еще 10 нерандомизированных. В РКИ не меньшей эффективности III фазы CARMENA, в котором сравнивали раннюю циторедуктивную нефрэктомию с последующей терапией сунитинибом и монотерапию сунитинибом, показано, что монотерапия не уступает по общей выживаемости комбинированной терапии [445]. В исследование было включено 450 пациентов с метастатическим сПКР группы промежуточного и плохого прогноза, из которых 226 рандомизировали в группу ранней циторедуктивной нефрэктомии с последующей терапией сунитинибом, а 224 – в группу монотерапии сунитинибом. Медиана количества метастазов в обеих группах равнялась двум. В обеих группах медиана/средний объем измеряемых очагов по критериям Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) 1.1 составил 140 см^3^, из которых 80 см^3^ приходилось на первичную опухоль. В исследование не удалось набрать необходимое количество пациентов (576), и независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал управляющему комитету закрыть его. В анализе «по намеренному лечению» при медиане наблюдения 50,9 месяца медиана общей выживаемости в группе комбинированной терапии составила 13,9 месяца по сравнению с 18,4 месяца в группе монотерапии сунитинибом (ОР 0,89; 95% ДИ 0,71–1,10). Результаты были сопоставимы для обеих групп прогноза. У пациентов группы промежуточного прогноза MSKCC (n = 256) медиана общей выживаемости составила 19,0 месяца в группе нефрэктомии и 23,4 месяца в группе сунитиниба (ОР 0,92; 95% ДИ 0,60–1,24), а у пациентов группы плохого прогноза (n = 193) – 10,2 и 13,3 месяца соответственно (ОР 0,86; 95% ДИ 0,62–1,17). Не меньшая эффективность была также подтверждена в двух анализах по протоколу, в которых учитывали пациентов в группе комбинированного лечения, которым или не была выполнена нефрэктомия (n = 16), или не назначался сунитиниб (n = 40), и больных в группе монотерапии, которые не получили сунитиниб (n = 11). Медиана ВБП при анализе «по намеренному лечению» составила 7,2 месяца в группе циторедуктивной нефрэктомии и 8,3 месяца в группе монотерапии сунитинибом (ОР 0,82; 95% ДИ 0,67–1,00). Показатели эффективности, определяемые как контроль над заболеванием после 12 недель, составили 36,6% в группе комбинированного лечения и 47,9% в группе сунитиниба (p = 0,022). Следует отметить, что 38 больным в группе монотерапии в последующем была выполнена циторедуктивная нефрэктомия из-за развития симптомов или полного или почти полного ответа. Медиана времени от рандомизации до вторичной циторедуктивной нефрэктомии составила 11,1 месяца.

В РКИ EORTC SURTIME показано, что последовательность циторедуктивной нефрэктомии и сунитиниба не влияет на ВБП (ОР 0,88; 95% ДИ 0,59–1,37; p = 0,569). Поскольку в исследование не набрано достаточного числа пациентов, его результаты имеют преимущественно описательный характер. При анализе вторичной конечной точки «по намеренному лечению» выявлено преимущество в общей выживаемости в пользу отсроченной циторедуктивной нефрэктомии с медианой общей выживаемости 32,4 месяца (14,5–65,3) по сравнению с 15,0 месяца (9,3–29,5) в группе ранней циторедуктивной нефрэктомии (ОР 0,57; 95% ДИ 0,34–0,95; p = 0,032). Вероятно, что отсроченное выполнение нефрэктомии позволяет отобрать пациентов с резистентностью к системной терапии [446]. Это подтверждено в исследованиях II фазы с одной группой [444, 447]. Более того, по данным единственного РКИ, можно с некоторой осторожностью сделать вывод о безопасности отсроченной циторедуктивной нефрэктомии после терапии сунитинибом. Пациентам с плохим общим состоянием или мПКР группы плохого прогноза, небольшой первичной опухолью и большим объемом метастазов и/или саркоматоидной опухолью не рекомендуется выполнять циторедуктивную нефрэктомию [448]. Данная рекомендация подтверждается результатами исследования CARMENA [445]. Предварительная таргетная терапия ингибиторами VEGF-R с последующей циторедуктивной нефрэктомией выглядит целесообразной [449].

Рекомендации по терапии первой линии для пациентов, которым не проводилась нефрэктомия, изменились на комбинированную терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (см. раздел 7.4.2.4). Сунитиниб и другие ингибиторы VEGF/ТКИ в режиме монотерапии показаны только больным, которые не переносят иммунотерапию, или если она не доступна. В настоящее время не получено убедительных данных по циторедуктивной нефрэктомии у пациентов, которые получают иммунотерапию. При этом в первые исследования комбинированной иммунотерапии включено до 30% больных с первично-метастатическим ПКР, которым не проводилась нефрэктомия (таблица <<tablVI-7-2,7.2>>). ОР в анализе подгрупп, если доступно, свидетельствует о большей эффективности комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек по сравнению с монотерапией сунитинибом. В систематическом обзоре показано преимущество в общей выживаемости при выполнении циторедуктивной нефрэктомии у пациентов с мПКР, которым не требуется раннее назначение препаратов [444]. Эти данные подтверждаются в национальном реестровом исследовании, в котором наблюдалось преимущество в общей выживаемости во всех возрастных группах у больных, отобранных для первичной циторедуктивной нефрэктомии [450].

[[tablVI-7-2]]
[caption="Таблица 7.2. "]
.Основные исследования по ингибиторам иммунных контрольных точек при первично-метастатическом ПКР
[cols=",,,^,^,,",options="header!",]
|===
.2+^.^h|Исследование
.2+^.^h|Комбинация препаратов
.2+^.^h|Число и пропорция пациентов, которым не проводилась нефрэктомия
2+^.^h|Число пациентов, которым проводилось лечение без нефрэктомии (комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек или сунитиниб)
2+^.^h|Анализ подгрупп (ОР с 95% ДИ)
^.^h|Комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек
^.^h|Сунитиниб
^.^h|ВБП
^.^h|Общая выживаемость

|CheckMate 214 [451]
|Ипилимумаб + ниволумаб
|187/847 (22%)
|84
|103
|Не доступно
|0,63 (0,42–0,94)

|CheckMate 9ER [452]
|Кабозантиниб + ниволумаб
|196/651 (30,1%)
|101
|95
|0,63 (0,43–0,92)
|0,79 (0,48–1,29)

|Javelin 101 [453]
|Акситиниб + авелумаб
|179/886 (20,2%)
|90
|89
|0,75 (0,48–1,65)
|Не доступно

|KEYNOT E-426 [455]
|Акситиниб + пембролизумаб
|143/861 (16,6%)
|73
|70
|0,68 (0,45–1,03)
|0,57 (0,36–0,89)

|CLEAR [455]
|Ленватиниб + пембролизумаб
|179/714 (25,1%)
|97
|82
|0,38 (0,31-0,48)
|0,52 (0,31–0,86)
|===

Результаты исследований CARMENA и SURTIME свидетельствуют, что при необходимости системной терапии эффективно раннее назначение препаратов. Хотя в настоящее время продолжаются РКИ, посвященные сравнению отсроченной циторедуктивной нефрэктомии и наблюдения с ингибиторами иммунных контрольных точек, включая комбинированную терапию, эксплоративные результаты свидетельствуют о более высокой эффективности комбинации двух ингибиторов иммунных контрольных точек или ингибитора иммунных контрольных точек и ингибитора ТКИ в отношении первичной опухоли и метастатических очагов по сравнению с сунитинибом (табл. <<tablVI-7-2,7.2>>). В соответствии с исследованиями CARMENA и SURTIME, пациентам с мПКР группы промежуточного и плохого прогноза, которым не проводилась операция, показана комбинированная терапия на основе ингибиторов иммунных контрольных точек. В случае достижения ответа можно рассмотреть выполнение циторедуктивной нефрэктомии.

[discrete]
====== 7.3.1.1.1. Эмболизация первичной опухоли

У пациентов с противопоказаниями к операции или нерезектабельной опухолью эмболизация позволяет контролировать симптомы, включая макрогематурию или боль в боку [291, 292, 401] (см. рекомендации в разделе 7.1.2.2.4).

[discrete]
====== 7.3.1.1.2. Резюме по данным литературы и рекомендации по местному лечению местно-распространенного/метастатического почечно-клеточного рака

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Циторедуктивная нефрэктомия не показана пациентам с метастатическим ПКР группы плохого прогноза
|Сильная

|Ранняя циторедуктивная нефрэктомия не показана пациентам группы промежуточного прогноза MSKCC с бессимптомной синхронной первичной опухолью, которым требуется системная анти-VEGF-терапия
|Слабая

|Системная терапия без циторедуктивной нефрэктомии показана пациентам группы промежуточного прогноза MSKCC с бессимптомной синхронной первичной опухолью, которым требуется системная анти-VEGF-терапия
|Слабая

|При высокой эффективности системной терапии следует рассмотреть отсроченную циторедуктивную нефрэктомию
|Слабая

|Ранняя циторедуктивная нефрэктомия показана пациентам с хорошим общим состоянием, которым не требуется системная терапия
|Слабая

|Ранняя циторедуктивная нефрэктомия показана пациентам с олигометастатическим раком при возможности полного удаления опухоли и метастазов
|Слабая
|===

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

|Циторедуктивная нефрэктомия не показана пациентам с метастатическим ПКР группы плохого прогноза
|Сильная

|Ранняя циторедуктивная нефрэктомия не показана пациентам группы промежуточного прогноза MSKCC с бессимптомной синхронной первичной опухолью, которым требуется системная анти-VEGF-терапия
|Слабая

|Системная терапия без циторедуктивной нефрэктомии показана пациентам группы промежуточного прогноза MSKCC с бессимптомной синхронной первичной опухолью, которым требуется системная анти-VEGF-терапия
|Слабая

|При высокой эффективности системной терапии следует рассмотреть отсроченную циторедуктивную нефрэктомию
|Слабая

|Ранняя циторедуктивная нефрэктомия показана пациентам с хорошим общим состоянием, которым не требуется системная терапия
|Слабая

|Ранняя циторедуктивная нефрэктомия показана пациентам с олигометастатическим раком при возможности полного удаления опухоли и метастазов
|Слабая
|===

===== 7.3.2. _Местное лечение метастазов при метастатическом почечно-клеточном раке_

Рабочая группа провела систематический обзор местного лечения метастазов ПКР в любой из органов [456]. Проводилось сравнение метастазэктомии, различных методик лучевой терапии и отсутствия местного лечения. В качестве критериев эффективности оценивали общую и канцероспецифическую выживаемость, ВБП, местный контроль над симптомами и нежелательные явления. Кроме того, выполнена оценка риска систематических ошибок в исследованиях [457]. Из 2235 найденных публикаций в анализ включено 16 нерандомизированных сравнительных исследований.

В восьми исследованиях представлены результаты местного лечения метастазов ПКР в различные органы [458–465]. Они включали метастазы как в один орган, так и в несколько. В трех исследованиях описано местное лечение метастазов в кости, включая позвоночник [466–468], в двух – в головной мозг [469, 470] и по одному – в печень [471], легкие [472] и поджелудочную железу [473]. Для трех исследований [461, 463, 472] доступны только тезисы. Данные были слишком неоднородными, чтобы проводить метаанализ. Также следует отметить значительные вариации типа и распределения системной терапии (цитокины и ингибиторы VEGF), а также в методе описания результатов.

====== 7.3.2.1. _Сравнение полного и неполного удаления метастазов_

В систематический обзор включено восемь исследований по метастазам ПКР в различных органах, в которых сравнивали полное удаление метастазов с отсутствием лечения и (или) неполным удалением [458–465]. В одном из исследований в группе метастазэктомии, которую сравнивали с группой наблюдения, полную резекцию выполнили только в 45% случаев [465]. В исследованиях не применялись нехирургические методы лечения. В шести из восьми исследований [459–461, 463–465] показано увеличение медианы общей или канцероспецифической выживаемости после полной метастазэктомии (медиана общей выживаемости или канцероспецифической выживаемости составила 40,75 месяца при диапазоне от 23 до 122 месяцев) по сравнению с неполной метастазэктомией или ее отсутствием (соответствующие показатели – 14,8 месяца при диапазоне от 8,4 до 55,5 месяца). Из двух других исследований в одном [458] не выявлено различий в канцероспецифической выживаемости между группами с метастазэктомией и без нее, а еще в одном [462] медиана общей выживаемости была выше в группе метастазэктомии, хотя в анализе не указано значение р.

В трех исследованиях описано лечение метастазов ПКР в легкие [472], печень [471] и поджелудочную железу [473] соответственно. В исследовании по метастазам в легкие после метастазэктомии медиана общей выживаемости была выше, чем в группе медикаментозного лечения (таргетная и иммунотерапия). Аналогичным образом в исследованиях по метастазам в печень и поджелудочную железу показано, что метастазэктомия дает преимущество в медиане и пятилетней общей выживаемости.

====== 7.3.2.2. _Местное лечение метастазов почечно-клеточного рака в кости_

Из трех опубликованных исследований в одном сравнивали один сеанс облучения под контролем визуализации с гипофракционированной лучевой терапией под контролем визуализации у пациентов с метастазами ПКР в кости [468]. В группе одного сеанса (≥24 гр) был выше показатель трехлетней выживаемости без местного прогрессирования, что также подтверждено в регрессионном анализе Кокса. В другом исследовании сравнивали метастазэктомию/выскабливание и местную стабилизацию с отсутствием хирургического лечения единичных метастазов ПКР в кости различной локализации [466]. В группе лечения была выше пятилетняя канцероспецифическая выживаемость. После поправки на ранее выполненную нефрэктомию, пол и возраст в многофакторном анализе подтверждена эффективность метастазэктомии/выскабливания и стабилизации. В третьем исследовании сравнивали эффективность и длительность устранения боли после одного сеанса стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT) и стандартной лучевой терапии у пациентов с метастазами ПКР в позвоночник [467]. Между группами не выявлено различий в интенсивности боли, показателях объективного ответа, интервале времени до снижения интенсивности боли и длительности устранения боли.

====== 7.3.2.3. _Местное лечение метастазов почечно-клеточного рака в головной мозг_

В анализ включено два исследования по метастазам ПКР в головной мозг. В исследовании с тремя группами [469] сравнивали стереотаксическую радиохирургию (SRS), облучение всего мозга (WBRT) и их комбинацию. Каждая группа была дополнительно разделена на классы рекурсивного анализа от I до III (в I класс вошли пациенты с хорошим общим состоянием, во II – с удовлетворительным, а в III – с плохим). Показатели двухлетней общей выживаемости и внутричерепного контроля были эквивалентными в обеих группах.

Оба метода превосходили по эффективности монотерапию WBRT в общей популяции и в анализе подгрупп. При сравнении SRS и SRS + WBRT в анализе подгрупп показана более высокая двухлетняя общая выживаемость и внутричерепной контроль для I класса в группе SRS + WBRT (на основании результатов всего трех пациентов). В другом исследовании сравнивали фракционированную стереотаксическую радиотерапию (FSRT), метастазэктомию + стандартную лучевую терапию или стандартную лучевую терапию в режиме монотерапии [470]. Части пациентов во всех группах проводились альтернативные хирургические и нехирургические вмешательства после первичного лечения. Показатели одно-, двух- и трехлетней выживаемости были выше в группе FSRT, чем для комбинации метастазэктомии и стандартной лучевой терапии или стандартной лучевой терапии в режиме монотерапии, хотя различие не было статистически значимым. FSRT не превосходит комбинацию метастазэктомии и стандартной лучевой терапии по показателям отсутствия местного рецидива в течение двух лет.

====== 7.3.2.4. _Эмболизация метастазов_

Эмболизация перед удалением метастазов с интенсивным кровотоком в костях или позвоночнике позволяет снизить интраоперационную кровопотерю [166]. У ряда пациентов с болезненными костными или паравертебральными метастазами с помощью эмболизации можно купировать симптомы [167] (см. рекомендации в разделе 7.1.2.2.4).

====== 7.3.2.5. _Адъювантная терапия после метастазэктомии при стадии cM0_

У пациентов после метастазэктомии и отсутствием данных за опухолевые очаги (cM0) высокий риск рецидива. Попытки улучшить безрецидивную выживаемость за счет назначения адъювантной терапии ингибиторами ТКИ после метастазэктомии оказались безрезультатными. В исследовании II фазы рандомизировали 129 пациентов в группу пазопаниба 800 мг/сут и плацебо на период 52 недель. В исследовании не была достигнута первичная конечная точка, увеличение безрецидивной выживаемости на 42% через 3 года (с 25 до 45%). ОР для безрецидивной выживаемости составило 0,85 (0,55–1,31), p = 0,47 [168]. Во втором исследовании II фазы рандомизировали 69 пациентов с сПКР после метастазэктомии и отсутствием данных за опухолевые очаги в группы сорафениба (400 мг 2 раза в сутки) и наблюдения. Исследование было завершено преждевременно из-за медленного набора пациентов и появления новых препаратов и мультимодальной терапии, включая хирургическое, местное и регионарное лечение. В исследовании также не была достигнута первичная конечная точка (безрецидивная выживаемость): 21 месяц в группе сорафениба и 37 месяцев в группе наблюдения (p = 0,404) [169].

В исследовании KEYNOTE-564 небольшой части пациентов проводилась радикальная нефрэктомия с полным удалением метастазов через год после установки первичного диагноза (6% в экспериментальной группе и 6% в группе плацебо) [436]. По классификации IMDC метахронный интервал <1 года для рецидива после радикального лечения является плохим прогностическим фактором [249, 474]. Системная терапия на основе комбинаций иммунных препаратов имеет более высокий уровень доказательности, чем хирургическое лечение ПКР группы промежуточного прогноза или распространенного ПКР [475]. Кроме того, в исследованиях по адъювантной терапии ингибиторами ТКИ после метастазэктомии не показано преимущества в безрецидивной или общей выживаемости [168, 169].

В настоящее время трудно интерпретировать результаты монотерапии пембролизумабом после удаления метастазов из-за небольшого числа пациентов. Тем не менее, отношение риска для безрецидивной выживаемости составляет 0,29 (95% ДИ: 0,12-0,69) в пользу полного удаления метастазов в комбинации с пембролизумабом, свидетельствуя о том, что системная терапия пембролизумабом эффективна у больных с субклиническим, но прогрессирующим заболеванием, которым выполнена метастазэктомия. На основании опубликованных данных нельзя сделать вывод о том, что для пациентов с олигометастатическим раком выполнение метастазэктомии в течение первого года после первичной диагностики с последующей адъювантной терапией пембролизумабом эффективнее, чем наблюдение с комбинированной терапией ингибиторами иммунных контрольных точек в виде первой линии при прогрессировании. Согласно результатам исследований по ингибиторам ТКИ, медиана времени от момента диагностики олигометастатического рака до начала системной терапии составляет до 16 месяцев, и такой подход часто применяется в рутинной клинической практике (30%) [476, 477].

Кроме того, возможно, что метастазэктомия может приводить к менее благоприятным результатам, чем системная терапия, поскольку рецидив в течение первых 12 месяцев и наличие синхронного (олиго-)метастатического рака относится к группе промежуточного прогноза по IMDC. Как следствие, рабочая группа не рекомендует проводить метастазэктомию и адъювантную терапию пембролизумабом больным с рецидивом ПКР в течение года после хирургического лечения. В таких случаях необходимо провести тщательную диагностику для оценки статуса заболевания и исключения быстрого прогрессирования. В изучении данного вопроса помогут результаты других исследований по адъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек, включая пациентов со стадией M1 и отсутствием признаков заболевания (IMmotion010, NCT03024996).

====== 7.3.2.6. _Резюме по данным литературы и рекомендации по местному лечению метастазов при метастатическом почечно-клеточном раке_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
|Резюме по данным литературы
|УД

|В обзор, проведенный рабочей группой, включены только ретроспективные нерандомизированные сравнительные исследования, что приводит к высокому риску систематических ошибок, связанных с отсутствием рандомизации, потерей пациентов из-под наблюдения и выборочным описанием результатов
|3

|За исключением метастазов в мозг и, возможно, кости, метастазэктомия остается по умолчанию единственным видом местного лечения для большинства локализаций
|3

|Результаты ретроспективных сравнительных исследований свидетельствуют o преимуществе полной метастазэктомии у пациентов с мПКР в отношении общей и канцероспецифической выживаемости и времени до проведения системной терапии
|3

|Лучевая терапия метастазов в головном мозге и костях при ПКР позволяет значительно облегчить местные симптомы (например, боль)
|3

|Ингибиторы ТКИ не повышает безрецидивную выживаемость у пациентов после метастазэктомии и с отсутствием опухолевых очагов по сравнению с плацебо или наблюдением
|1b
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Местное лечение, включая метастазэктомию, показано пациентам с благоприятным профилем риска и операбельными метастазами или необходимостью контроля над симптомами
|Слабая

|Для облегчения симптомов и местного контроля при метастазах в кости или головной мозг показана стереотаксическая радиохирургия
|Слабая

|Ингибиторы ТКИ не показаны пациентам с мПКР после метастазэктомии при отсутствии опухолевых очагов
|Сильная

|Перед метастазэктомией поперечно-срезовые методы визуализации позволяют исключить быстрое прогрессирование метастазов, которое потребует системной терапии
|Слабая

|В случае невозможности удалить метастазы у пациентов с олигометастатическим ПКР, можно обсудить вариант наблюдения до подтверждения прогрессирования перед началом системной терапии
|Слабая
|===

==== 7.4. Системная терапия при метастатическом почечно-клеточном раке

===== 7.4.1. _Химиотерапия_

Химиотерапия неэффективна в лечении ПКР, но ее можно проводить в отдельных случаях, за исключением пациентов с раком собирательных протоков и медуллярной карциномой [170].

====== 7.4.1.1. _Резюме по данным литературы и рекомендации по системной терапии при местно-распространенном/метастатическом почечно-клеточном раке_

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|Пациентам с мПКР химиотерапия не показана
|Сильная
|===

===== 7.4.2. _Таргетная терапия_

При спорадическом сПКР накопление HIF из-за инактивации гена VHL приводит к избыточной экспрессии VEGF и тромбоцитарного фактора роста (ТФР), стимулирующих неоангиогенез [478–480]. Этот процесс в значительной мере способствует развитию и прогрессированию ПКР. В настоящее время доступно несколько препаратов таргетного действия, одобренных для применения при мПКР в США и европе.

В большинстве опубликованных исследований выбирали пациентов с подтипами сПКР, вследствие чего нельзя дать убедительные рекомендации по лечению несветлоклеточного ПКР.

В большинстве исследований, по результатам которых проводилась регистрация таргетных препаратов, пациентов стратифицировали по классификации IMDC [251] (см. табл. <<tablVI-7-3,7.3>>).

[[tablVI-7-3]]
[caption="Таблица 7.3. "]
.Медиана общей выживаемости и пропорция пациентов, переживших двухлетний срок и получавших лечение в эпоху таргетной терапии в соответствии с классификацией групп прогноза IMDC{asterisk},{asterisk}{asterisk}
[cols=",^,^,^,^",options="header!",]
|===
.2+^.^h|Модель IMDC
^.^h|Пациенты{asterisk}{asterisk}
^.^h|Медиана общей выживаемости, месяцы{asterisk}
.2+^.^h|Двухлетняя общая выживаемость (95% ДИ){asterisk}{asterisk}
^.^h|
^.^h|n
^.^h|%
^.^h|

|Благоприятный
|157
|18
|43,2
|75% (65–82%)

|Промежуточный
|440
|52
|22,5
|53% (46–59%)

|Плохой
|252
|30
|7,8
|7% (2–16%)
|===

_* На основании [251]._

_** На основании [474]._

====== 7.4.2.1. _Ингибиторы тирозинкиназы_

[discrete]
====== 7.4.2.1.1. Сорафениб

Сорафениб – пероральный мультикиназный ингибитор. Эффективность сорафениба сравнивали с плацебо при прогрессировании ПКР на фоне предыдущей системной иммунотерапии или у пациентов, которым невозможно проводить иммунотерапию. В группе сорафениба была выше ВБП (отношение вероятности 0,44; 95% ди 0,35–0,55; р <0,01) [481]. Улучшение общей выживаемости отмечалось также у пациентов, вначале получавших плацебо, которые были цензурированы при переходе в группу сорафениба [482].

В исследовании II фазы у больных, ранее не принимавших препаратов поповоду мПКР, сорафениб не превосходил по эффективности ИФН-. Во многих РКИ сорафениб использовали в качестве препарата контрольной группы при резистентности к сунитинибу для сравнения с акситинибом, довитинибом и темсиролимусом. Ни в одном из этих исследований не выявлено улучшения выживаемости по сравнению с сорафенибом.

[discrete]
====== 7.4.2.1.2. Сунитиниб

Сунитиниб – пероральный ингибитор тирозинкиназы, который обладает противоопухолевой и антиангиогенной активностью. В исследовании монотерапии сунитинибом в рамках первой линии лечения показано преимущество в ВБП перед ИФН-. Общая выживаемость была выше у пациентов, получавших сунитиниб в течение 26,4 и 21,8 месяца, несмотря на переход между группами [483].

В исследовании EFFECT сравнивали сунитиниб 50 мг/сут (4 недели приема/2 недели перерыва) с непрерывным постоянным приемом сунитиниба 37,5 мг/сут у пациентов со светлоклеточным мПКР [484]. Медиана времени до прогрессирования при приеме 50 мг сунитиниба была выше, чем в группе 37,5 мг/сут (9,9 и 7,1 месяца). При этом между группами не выявлено различий в общей выживаемости (23,1 месяца по сравнению с 23,5 месяца, р = 0,615). Токсичность в обеих группах была сопоставимой. Из-за статистически незначимой, но более длительной медианы до прогрессирования при приеме 50 мг авторы рекомендуют использование данного режима. В случае развития токсичности используется альтернативная схема (2 недели приема /1 неделя перерыва), хотя в настоящее время отсутствуют убедительные данные в поддержку такого подхода [485, 486].

[discrete]
====== 7.4.2.1.3. Пазопаниб

Пазопаниб – пероральный ингибитор ангиогенеза. В сравнительном исследовании пазопаниба и плацебо у пациентов, не получавших медикаментозного лечения, и больных, получавших цитокины, показано улучшение ВБП и показателей ответа [487].

В исследовании не меньшей эффективности, в котором сравнивали пазопаниб и сунитиниб (COMPARZ), установлено, что пазопаниб может быть еще одним препаратом для первой линии терапии. В группе пазопаниба показатели ВБП и общей выживаемости не уступали таковым в группе сунитиниба. У этих двух препаратов разные профили нежелательных явлений [488], при этом качество жизни лучше при приеме пазопаниба. В другом исследовании (PISCES) пациенты чаще предпочитали пазопаниб сунитинибу (70 и 22%, p <0,05) из-за нежелательных явлений [489]. Оба исследования имеют ограничения в том, что в них сравнивали периодическую терапию (сунитиниб) и непрерывный прием препарата (пазопаниб).

[discrete]
====== 7.4.2.1.4. Акситиниб

Акситиниб – пероральный селективный ингибитор VEGFR-1, -2 и -3. Акситиниб вначале оценивали в качестве препарата второй линии терапии. В исследовании AXIS акситиниб сравнивали с сорафенибом у пациентов, у которых была неэффективной терапия цитокинами или таргетными препаратами (в основном сунитинибом) [490].

Общая медиана ВБП была выше в группе акситиниба. Различие было максимальным у пациентов, ранее получавших терапию цитокинами. В подгруппе больных, которые получали в качестве препарата первой линии сунитиниб, показатели ВБП были выше для акситиниба (4,8 и 3,4 месяца). В группе акситиниба чаще наблюдались нежелательные явления <3-й степени, включая диарею (11%), артериальную гипертензию (16%) и слабость (11%). В окончательном анализе общей выживаемости не показано различий между акситинибом и сорафенибом [491, 492]. В РКИ III фазы, в котором сравнивали акситиниб с сорафенибом у пациентов со светлоклеточным мПКР, не получавших ранее терапии, медиана ВБП не отличалась между группами, хотя исследованию не хватило статистической мощности, что повышает вероятность ошибки II типа [471]. По результатам этого исследования акситиниб не был одобрен в качестве препарата первой линии.

[discrete]
====== 7.4.2.1.5. Кабозантиниб

Кабозантиниб – пероральный ингибитор ТКИ, включая MET, VEGF и AXL. Кабозантиниб оценивали в исследовании I фазы у пациентов с ПКР, резистентным к ингибиторам VEGF и mTOR. Результаты свидетельствуют о хороших показателях объективного ответа и контроля над заболеванием [221]. На основании этих данных было проведено РКИ III фазы, в котором сравнивали кабозантиниб и эверолимус у пациентов с сПКР, ранее получавших одну или более линий анти-VEGF-терапии (METEOR) [494, 495]. В группе кабозантиниба отмечалось увеличение ВБП по сравнению с эверолимусом у больных, у которых была неэффективна анти-VEGF-терапия (ОР 0,58, 95% ДИ 0,45–0,75) [494] (УД: 1b). Медиана общей выживаемости у пациентов с ПКР, резистентным к анти-VEGF-терапии, составила 21,4 месяца (95% ди 18,7 – не установлена) в группе кабозантиниба и 16,5 месяца (95% ДИ 14,7–18,8) в группе эверолимуса. ОР летального исхода составило 0,66 (95% ДИ 0,53–0,83; p = 0,0003) [495]. У 74% пациентов, получавших кабозантиниб, развились нежелательные явления 3-й или 4-й степени по сравнению с 65% в группе эверолимуса. При появлении нежелательных явлений проводилось снижение дозы: в группе кабозантиниба ее снизили у 60% больных.

В исследовании II фазы Alliance A031203 CABOSUN, в котором сравнивали кабозантиниб и сунитиниб в рамках первой линии терапии у пациентов с ПКР группы промежуточного и плохого прогноза, показано преимущество кабозантиниба по показателям ответа и ВБП, но не общей выживаемости [496, 497]. По сравнению с сунитинибом на фоне приема кабозантиниба увеличилась медиана ВБП (8,2 и 5,6 месяца) и на 34% снизились показатели прогрессирования или летального исхода (скорректированное ОР 0,66; 95% ДИ 0,46–0,95, односторонний p = 0,012). Показатели объективного ответа для кабозантиниба составили 46% (95% ДИ 34–57) по сравнению с 18% для сунитиниба (95% ди 10–28). В обеих группах была сопоставима частота нежелательных явлений 3–4-й степени, связанных с любыми причинами. Вследствие ограничений статистического анализа в исследовании уровень полученных доказательств ниже, чем для других применяемых препаратов.

[discrete]
====== 7.4.2.1.6. Ленватиниб

Ленватиниб представляет собой пероральный многоцелевой ингибитор тирозинкиназ VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3 с ингибиторной активностью против рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4), рецептора тромбоцитарного фактора роста α (PDGFRα), перестроенного во время трансфекции (RET), и рецептора к фактору стволовых клеток (KIT). В РКИ II фазы сравнивали комбинацию ленватиниба с эверолимусом и монотерапию этими препаратами (результаты представлены в разделе 7.4.4.1.1) [498].

[discrete]
====== 7.4.2.1.7. Тивозаниб

Тивозаниб является сильным и селективным ингибитором тирозинкиназ VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3, который сравнивали в двух РКи III фазы с сорафенибом в рамках первой линии таргетной терапии у пациентов с мПКР [499, 500]. Тивозаниб одобрен европейским медицинским агентством для первой линии терапии мПКР. Хотя в обоих исследованиях показано преимущество в ВБП, различия в общей выживаемости отсутствовали. Учитывая применение сорафениба в контрольной группе в рамках терапии первой линии и слишком большое количество неточностей, а также принимая во внимание большой выбор привлекательных альтернативных схем, рабочая группа не может рекомендовать тивозаниб по данным показаниям.

====== 7.4.2.2. _Моноклональные антитела против циркулирующего VEGF_

Бевацизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело. В двойном слепом исследовании AVOREN сравнивали бевацизумаб + ИФН- с монотерапией ИФН-. Общая частота ответа была выше в группе комбинированной терапии. Медиана ВБП увеличилась с 5,4 месяца в группе монотерапии ИФН- до 10,2 месяца в группе комбинированного лечения, хотя у пациентов плохого прогноза по шкале MSKCC преимущества не наблюдалось. Медиана общей выживаемости, с учетом допустимого перехода после прогрессирования, была сопоставимой в обеих группах (23,3 и 21,3 месяца) [501].

В исследовании с открытым приемом CALGB90206, в котором сравнивали эффективность бевацизумаба + ИФН- и монотерапии ИФН-, медиана ВБП была выше в группе комбинированной терапии, как и частота общего ответа [502, 503]. Общая токсичность была выше для бевацизумаба + ИФН-, при этом значительно чаще встречались артериальная гипертензия III степени, анорексия, утомляемость и протеинурия. Бевацизумаб в режиме моно- или комбинированной терапии не рекомендуется широко применять при мПКР в связи с наличием более эффективных препаратов.

====== 7.4.2.3. _Ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих_

[discrete]
====== 7.4.2.3.1. Темсиролимус

Темсиролимус – пероральный специфической ингибитор mTOR [504]. Он больше не применяется в качестве препарата первой линии.

[discrete]
====== 7.4.2.3.2. Эверолимус

Эверолимус – пероральный ингибитор mTOR, который зарегистрирован для лечения ПКР, резистентного к анти-VEGF-терапии. В исследовании RECORD сравнивали эверолимус в комбинации с наилучшей поддерживающей терапией и плацебо в комбинации с таким же лечением у пациентов, у которых была неэффективна анти-VEGF-терапия (или у тех, кто ранее не смог перенести таргетную анти-VEGF-терапию) [505]. Медиана ВБП составила 4,0 месяца в группе эверолимуса и 1,9 месяца в группе плацебо [505].

Рабочая группа по ПКР считает, что даже вотсутствие убедительных данных эверолимус является целесообразным вариантом лечения в случае непереносимости или неэффективности иммунотерапии или анти-VEGF-терапии (УД: 4). В исследовании II фазы получены перспективные результаты при добавлении ленватиниба.

====== 7.4.2.4. _Резюме по данным литературы и рекомендации по таргетной терапии метастатического светлоклеточного почечно-клеточного рака_

[width="100%",cols="10,^1",options="header"]
|===
^.^|Резюме по данным литературы ^.^|УД

|Комбинированная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек вытеснила монотерапию анти-VEGF-препаратами
|1b

|Пазопаниб не уступает по эффективности сунитинибу в первой линии терапии мПКР
|1b

|Кабозантиниб превосходит сунитиниб по влиянию на общую частоту ответа и ВБП, но не общую выживаемость у пациентов с сПКР группы промежуточного и плохого прогноза, которые не получали лечения
|2b

|Тивозаниб одобрен к применению EMA, но, согласно опубликованным данным, он уступает по эффективности другим препаратам в рамках первой линии терапии
|3

|После первой линии комбинированной терапии на основе ингибиторов PD-L1 рекомендуется проводить монотерапию анти-VEGF-препаратами. Следует избегать повторного назначения уже применявшихся ранее препаратов
|3

|Кабозантиниб и ниволумаб в режиме монотерапии превосходят эверолимус по ВБП у пациентов, ранее получавших одну и более линий анти-VEGF-терапии
|1b

|Эверолимус продлевает ВБП по сравнению с плацебо у пациентов, которые получали антиVEGF-терапию. Он не должен широко применяться раньше, чем в третьей линии терапии
|1b

|Ингибиторы mTOR и анти-VEGF-препараты имеют ограниченную эффективность при несветлоклеточном ПКР. Сунитиниб статистически незначимо превосходит эверолимус по онкологическим результатам
|2a

|Ленватиниб в комбинации с эверолимусом несколько превосходит монотерапию эверолимусом по ВБП при неэффективности анти-VEGF-терапии. Его роль после терапии ингибиторами иммунных контрольных точек не определена. Учитывая отсутствие убедительных данных, не представляется возможным дать рекомендации по его применению
|2a
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Пациентам со светлоклеточным мПКР, резистентным к анти-VEGF-терапии, которые не получали ингибиторы иммунных контрольных точек, после одной или двух линий терапии показаны ниволумаб или кабозантиниб
|Сильная

|Для терапии третьей линии показано последовательное назначение препаратов, не применявшихся в рамках второй линии терапии (ниволумаб или кабозантиниб)
|Слабая

|Пациентам с ПКР, резистентным к комбинации ниволумаба и ипилимумаба, акситиниба и пембролизумаба, кабозантиниба и ниволумаба, ленватиниба и пембролизумаба, в рамках второй линии терапии показана анти-VEGF-терапия
|Слабая

|При метастатическом сПКР после анти-VEGF-терапии рекомендуется кабозантиниб
|Сильная

|При метастатическом сПКР необходимо последовательно назначать таргетные препараты
|Сильная

|При распространенном метастатическом сПКР с саркоматоидными характеристиками показана комбинированная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек
|Слабая
|===

===== 7.4.3. _Иммунотерапия_

====== 7.4.3.1. _Блокада иммунных контрольных точек_

[discrete]
====== 7.4.3.1.1. Иммунотерапия в режиме монотерапии

Блокада иммунных контрольных точек моноклональными антителами направлена ингибирование сигнального пути рецептора PD-1 или цитотоксического T-лимфоцит-ассоциированного антигена 4 (CTLA-4) с целью восстановления активности опухоль-специфических T-клеток [506]. Ингибиторы иммунных контрольных точек в режиме монотерапии изучаются в рамках второй и третьей линии терапии. В исследовании III фазы, в котором сравнивали ниволумаб и эверолимус после нескольких линий анти-VEGF-терапии (CheckMate 025, NCT01668784), показано увеличение общей выживаемости, более высокое качество жизни и более низкая частота нежелательных явлений 3-й или 4-й степени в группе ниволумаба [507]. У пациентов с ПКР, рефрактерным к анти-VEGF-терапии, общая выживаемость была выше в группе ниволумаба, чем в группе эверолимуса (ОР 0,73, 95% ДИ 0,57–0,93, p <0,002) с медианой 25 и 19,6 месяца соответственно. Показатели пятилетней выживаемости составили 26 и 18% (УД: 1b) [508]. В это исследование были включены пациенты с прогрессированием ПКР после различных линий анти-VEGF-терапии, что позволяет широко экстраполировать его результаты. Исследование включало 15% больных группы плохого прогноза по шкале MSKCC. Несмотря на преимущество в общей выживаемости, в группе ниволумаба не показано различий в ВБП. При этом ВБП не выглядит достоверным критерием эффективности ингибиторов PD-1 при ПКР. В настоящее время для отбора пациентов не используют экспрессию биомаркера PD-L1.

В литературе не опубликовано РКИ, в которых бы оценивали монотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек у пациентов, не получавших лечение. По данным РКИ II фазы, в котором сравнивали атезолизумаб и сунитиниб, ОР составляет 1,19 (95% ДИ 0,82–1,71), что не оправдывает дальнейшее изучение атезолизумаба в качестве монотерапии в рамках первой линии в данной подгруппе пациентов, несмотря на высокую частоту полного ответа у больных с положительной экспрессией биомаркера [509]. В исследовании II фазы по пембролизумабу с одной группой (из исследования Keynote-427) показана высокая частота ответа (38%; до 50% у пациентов с положительной экспрессией PD-L1), но ВБП составила 8,7 месяца (95% ди 6,7–12,2) [509]. На основании этих результатов и в отсутствие РКИ III фазы не рекомендуется проводить монотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек в рамках первой линии терапии.

====== 7.4.3.2. _Иммунотерапия/комбинированная терапия_

В исследовании III фазы CheckMate 214 (NCT 02231749) показано преимущество ниволумаба и ипилумимаба перед сунитинибом. Первично оцениваемой популяцией были пациенты группы промежуточного и плохого прогноза IMDC, в которой показано преимущество в общей выживаемости (ОР 0,63, 95% ДИ 0,44–0,89), что привело к одобрению комбинации [451] и сдвигу парадигмы в лечении мПКР [1]. Результаты исследования CheckMate 214 подтвердили эффективность комбинации ипилимумаба и ниволумаба в отношении частоты ответа (39% в анализе «по намеренному лечению»), частоты полного ответа (8% при централизованном анализе «по намеренному лечению») и длительности ответа по сравнению с сунитинибом. Различие в ВБП не достигло заранее определенного показателя. По данным эксплоративного анализа, общая выживаемость у пациентов с положительной экспрессией PD-L1 составила 0,45 (95% ДИ 0,29–0,41).

В недавно обновленном анализе 48-месячных результатов показано сохранение преимущества комбинированной иммунотерапии по частоте полного ответа, оцениваемой исследователем, в 10%. При этом ОР общей выживаемости у пациентов группы промежуточного и плохого прогноза составило 0,65 (95% ДИ 0,54–0,78). Показатели 48-месячной общей выживаемости составили 50% в группе ипилимумаба + ниволумаб и 39% в группе сунитиниба [510]. В группе благоприятного прогноза IMDC сунитиниб сохраняет свою эффективность, хотя они ниже, чем в более раннем анализе (ОР общей выживаемости 0,93 [95% ДИ 0,62–1,40]) [511].

На фоне комбинированной терапии ниволумабом и ипилимумабом частота нежелательных явлений 3–5-й степени составила 15%, а летальных исходов, связанных с лечением, – 1,5%. По этой причине комбинированную иммунотерапию необходимо проводить в специализированных центрах, в которых многопрофильная команда специалистов обладает опытом назначения иммунной и поддерживающей терапии (УД: 4). В настоящее время для отбора пациентов не используют экспрессию биомаркера PD-L1.

Частое назначение стероидов создает противоречия и требует дальнейшего анализа, включая результаты из рутинной клинической практики. По этой причине рабочая группа по-прежнему рекомендует комбинацию ипилимумаба и ниволумаба пациентам группы промежуточного и плохого прогноза.

В исследовании Keynote-426 (NCT02853331) сравнивали комбинированную терапию акситинибом и пембролизумабом и монотерапию сунитинибом у 861 пациента с метастатическим сПКР, которые не получали лечения [512]. Композитная первичная конечная точка включала общую выживаемость и ВБП, оцениваемые при централизованном независимом анализе в популяции «по намеренному лечению». Вторичными конечными точками были частота ответа и эффективность у пациентов с положительной экспрессией PD-L1. В первом промежуточном анализе при медиане наблюдения 12,8 месяца достигнуты обе первичные конечные точки. Медиана ВБП в группе пембролизумаба и акситиниба составила 15,1 месяца по сравнению с 11,1 месяца в группе сунитиниба (ОР 0,69; 95% ДИ 0,57–0,84, p <0,001). Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп, но риск смерти в группе комбинированной терапии был ниже на 47% (оР для общей выживаемости 0,53; 95% ДИ 0,38–0,74, p <0,0001). Частота ответа также была выше в группе комбинированной терапии (59,3 и 35,7%). Эффективность не зависела от группы прогноза IMDC и экспрессии PD-L1. Нежелательные явления, связанные с лечением (≥3-й степени), развились у 63% пациентов в группе комбинированной терапии и 58% больных, получавших сунитиниб. Частота смертей, связанных с лечением, в обеих группах составила около 1%.

В последнем обновлении исследования KEYNOTE-426 с минимальной длительностью наблюдения 23,4 месяца (медиана 30,6 месяца) в группе акситиниба в комбинации с пембролизумабом при анализе «по намеренному лечению» показано сохранение преимущества в общей выживаемости (ОР 0,68, 95% ДИ 0,55–0,85, p <0,001) и ВБП (ОР 0,71, 95% ДИ 0,60–0,84, p <0,0001).

Преимущество в ВБП не зависело от группы IMDC, но у больных группы хорошего прогноза общая выживаемость в группе сунитиниба была сопоставимой. Согласно независимому анализу, частота полного ответа составила 9% в группе комбинированной терапии и 3% в группе сунитиниба [513].

В исследовании III фазы CheckMate 9ER рандомизировали 651 пациента со светлоклеточным мПКР, которые не получали лечения, в группу ниволумаба + кабозантиниб (n = 323) и группу сунитиниба (n = 328). Первичным оцениваемым критерием была ВБП, оцениваемая при центральном независимом анализе, в популяции «по намеренному лечению». В группе комбинированной терапии наблюдалось увеличение ВБП (16,6 месяца) по сравнению с сунитинибом (8,3 месяца, ОР 0,51, 95% ДИ 0,41–0,64, p <0,0001). В группе комбинации ниволумаба/кабозантиниба также показано преимущество в общей выживаемости по сравнению с сунитинибом (дополнительный оцениваемый критерий; ОР 0,60, ДИ 0,40–0,89, p = 0,0010) при медиане наблюдения 18,1 месяца. Частота объективного ответа, по данным независимого анализа, составила 55,7 и 27,1%, а полного ответа – 8 и 4,4% соответственно. Эффективность наблюдалась во всех группах прогноза IMDC, вне зависимости от экспрессии PD-L1. Нежелательные явления 3-й степени и выше, связанные с лечением, развились у 61% больных в группе комбинированной терапии и 51% в группе сунитиниба. Кроме того, в группе комбинированной терапии отмечен один летальный исход, связанный с лечением, и два летальных исхода в группе сунитиниба.

В РКИ III фазы CLEAR (Lenvatinib/Everolimus or Lenvatinib/Pembrolizumab Versus Sunitinib Alone as Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma) [439] рандомизировали 1069 пациентов (в соотношении 1:1:1) в группу ленватиниба + пембролизумаб (n = 355), ленватиниба + эверолимус (n = 357) и сунитиниба (n = 357). В исследовании достигнут первичный оцениваемый критерий (ВБП по независимой оценке) при медиане 23,9 и 9,2 месяца для ленватиниба + пембролизумаб по сравнению с сунитинибом (ОР 0,39, 95% ДИ 0,32–0,49, p <0,001). Общая выживаемость также была выше (ОР 0,66, 95% ДИ 0,49–0,88, p = 0,005). Частота объективного ответа в группе ленватиниба + пембролизумаб составила 71%, а у 16% больных достигнута полная ремиссия. Эффективность терапии наблюдалась во всех группах прогноза IMDC, вне зависимости от экспрессии PD-L1. В группе комбинированной терапии нежелательные явления 3-й степени и выше, связанные с лечением, развились у 72% больных. Кроме того, в ней зафиксировано четыре летальных исхода, связанных с лечением, по сравнению с одним в группе сунитиниба.

В РКИ III фазы JAVELIN оценивали 886 пациентов, получавших авелумаб в комбинации с акситинибом и монотерапию сунитинибом [453]. В нем достигнута одна из первичных конечных точек (ВБП у пациентов с положительной экспрессией PD-L1 при первом промежуточном анализе (медиана наблюдения 11,5 месяца)). ОР ВБП и общей выживаемости при анализе «по намеренному лечению» составило 0,69 (95% ДИ 0,56–0,84) и 0,78 (95% ди 0,55–1,08) соответственно. Аналогичные данные получены для комбинации атезолизумаба и бевацизумаба. Несмотря на преимущество в ВБП перед сунитинибом у пациентов с положительной экспрессией PD-L1 при промежуточном анализе и анализе «по намеренному лечению» (ОР 0,74 (95% ДИ 0,57–0,96)), различие в общей выживаемости еще не было статистически значимым (ОР 0,81 (95% ДИ 0,63–1,03)) [514]. Таким образом, нельзя рекомендовать комбинированную терапию, пока не будут получены дальнейшие результаты по общей выживаемости.

[[tablVI-7-4]]
[caption="Таблица 7.4. "]
.Исследования по комбинированной терапии первой линии ингибиторами иммунных контрольных точек при сПКР. Сравнение результатов исследований не рекомендуется и следует проводить с осторожностью
[cols="3,^1,3,3,3,3,3",options="header",]
|===
^.^|Исследование
^.^|n
^.^|Экспериментальная группа
^.^|Первичная конечная точка
^.^|Группа риска
^.^|ВБП

Медиана (95% ДИ) ОР
^.^|Общая выживаемость (месяцы)

Медиана (95% ДИ) ОР

|KEYNOTE-426 NCT02853331

Медиана наблюдения 30,6 месяца [513, 515]
|861
|Пембролизумаб 200 мг в/в каждые 3 недели + акситиниб 5 мг внутрь 2 р/сут или сунитиниб 50 мг внутрь 4/2 недели
|ВБП и общая выживаемость в популяции «намерение излечить» по результатам независимого централизованного анализа с ослеплением данных
|IMDC

Благоприятный 31%

Промежуточный 56%

Плохой 13%

MSKCC

Не оценивалась
|(популяция «намерение излечить»)

Комбинированная терапия 15,1 (12,6–17,7)

Сунитиниб 11,1 (8,7–12,5)

ОР 0,69 (95% ДИ 0,57–0,84)

p ≤ 0,0001
|(популяция «по намеренному лечению») Комбинированная терапия: не описано

Сунитиниб 35,7 (33,3 – не установлена)

ОР 0,68 (95% ДИ 0,55–0,85)

p = 0,0003

|JAVELIN 101 NCT02684006

Медиана наблюдения 19 месяцев [453, 508]
|886
|авелумаб 10 мг/кг в/в каждые 2 недели + акситиниб 5 мг внутрь 2 р/сут или сунитиниб 50 мг внутрь 4/2 недели
|ВБП у пациентов с экспрессией PD-L1 и общая выживаемость в популяции «намерение излечить» по результатам независимого централизованного анализа с ослеплением данных
|IMDC

Благоприятный 22%

Промежуточный 62%

Плохой 16%

MSKCC

Благоприятный 23%

Промежуточный 66%

Плохой 12%
|(положительная экспрессия PD-L1)

Комбинированная терапия 13,8 (11,1 – не установлена)

унитиниб 7,2 (5,7–9,7)

ОР 0,61 (95% ДИ 0,475–0,790)

p < 0,0001
|(положительная экспрессия PD-L1)

Комбинированная терапия:

не описано

Сунитиниб 28,6 (27,4 – не установлена)

ОР 0,83 (95% ДИ 0,60–1,15)

p = 0,1301

|Immotion 151 NCT02420821

Медиана наблюдения 24 месяца [514]
|915
|Атезолизумаб 1200 мг фиксированная доза в/в + бевацизумаб 15 мг/кг в/в на 1-й и 22-й дни каждого 42-дневного цикла или сунитиниб 50 мг внутрь 4/2 недели
|ВБП у пациентов с экспрессией PD-L1 и общая выживаемость в популяции «намерение излечить» по результатам анализа исследователя
|IMDC

Не оценивалась

MSKCC

Благоприятный 20%

Промежуточный 70%

Плохой 10%
|(положительная экспрессия PD-L1)

Комбинированная терапия 11,2 (8,9–15,0)

Сунитиниб 7,7 (6,8–9,7)

ОР 0,74 (95% ДИ 0,57–0,96)

p = 0,02
|(положительная экспрессия PD-L1)

Комбинированная терапия 33,6 (29,0–не установлена)

Сунитиниб 34,9 (27,8 – не установлена)

ОР 0,93 (95% ДИ 0,76–1,14)

p = 0,4751

|CheckMate 214 NCT02231749

Медиана наблюдения 48 месяцев [451, 511]
|1096
|Ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг в/в каждые 3 недели (4 дозы), далее ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели или сунитиниб 50 мг внутрь 4/2 недели
|ВБП и общая выживаемость у пациентов группы плохого и промежуточного прогноза по результатам независимого централизованного анализа с ослеплением данных
|IMDC

Благоприятный 23%

Промежуточный 61%

Плохой 17%

MSKCC

Не оценивалась
|(группа промежуточного/плохого прогноза IMDC)

Комбинированная терапия 11,8 (8,7–15,5)

Сунитиниб 8,4 (7,0–10,8)

ОР 0,82 (99,1% ДИ 0,64–1,05)

p = 0,03
|(группа промежуточного/плохого прогноза IMDC)

Комбинированная терапия 48,1 (35,6–не установлена)

Сунитиниб 26,6 (22,1–33,5)

ОР 0,65 (95% ДИ 0,54–0,78)

|CheckMate 9ER NCT03141177

Медиана наблюдения 23,5 месяца [452, 516]
|651
|Ниволумаб 240 мг (фиксированная доза) в/в каждые 2 недели + кабозантиниб 40 мг внутрь 1 р/сут или сунитиниб 50 мг внутрь 4/2 недели
|ВБП по результатам независимого централизованного анализа «по намеренному лечению» с ослеплением данных
|IMDC

Благоприятный 22%

Промежуточный 58%

Плохой 20%

MSKCC

Не оценивалась
|Популяция «по намеренному лечению» 16,6 (12,5–24,9)

Сунитиниб 8,3 (7,0–9,7)

ОР 0,51 (95% ДИ 0,41–0,64)

p <0,0001
|Популяция «по намеренному лечению» не описано (не установлена)

Сунитиниб не описано (22,6 – не установлена)

ОР 0,60 (98,9% ДИ 0,40–0,89)

p = 0,0010

|CLEAR NCT02811861

Медиана наблюдения 33,4 месяца [439, 517]
|712
|Пембролизумаб 200 мг в/в каждые 3 недели + ленватиниб 20 мг внутрь 1 р/сут или сунитиниб 50 мг внутрь 4/2 недели
|ВБП по результатам независимого централизованного анализа «по намеренному лечению» с ослеплением данных
|IMDC

Благоприятный 31%

Промежуточный 59%

Плохой 9%

Не установлена 1%

MSKCC

Благоприятный 27%

Промежуточный 64%

Плохой 9%
|(популяция «по намеренному лечению»)

Комбинированная терапия 23,9 (20,8–27,7)

Сунитиниб 9,2 (6,0–11,0)

ОР 0,39 (95% ДИ 0,32–0,49)

p >0,001
|(популяция «по намеренному лечению»)

Комбинированная терапия: не описано (33,6 – не установлена)

Сунитиниб не описано (не установлена – не установлена)

ОР 0,66 (95% ДИ 0,49–0,88)

p = 0,005
|===

Пациентам, которые отказались от ниволумаба или ипилимумаба по причине токсичности, не рекомендуется повторно назначать их без рекомендаций экспертов или многопрофильной команды (УД: 1). Больным, которые не получили четыре полные дозы ипилимумаба вследствие токсичности, можно продолжить монотерапию ниволумабом, если она считается безопасной и эффективной (УД: 4). Продолжение комбинированной терапии ниволумабом с ипилимумабом после прогрессирования выглядит целесообразным, но требует тщательного наблюдения и рекомендаций многопрофильной команды (УД: 1) [514, 518].

Пациенты, которые отказались от комбинированной терапии акситинибом и пембролизумабом из-за токсичности, связанной с иммунотерапией, могут продолжить монотерапию акситинибом после купирования нежелательных явлений (УД: 1). Лечение нежелательных явлений, включая трансаминит и диарею, требует особого внимания, поскольку они могут быть вызваны обоими препаратами. В случае развития серьезной токсичности перед повторным назначением ингибиторов иммунных контрольных точек необходимо обсудить пациента с экспертами (УД: 4). Комбинированная терапия акситинибом и пембролизумабом или ниволумабом с кабозантинибом после прогрессирования требует тщательной оценки, поскольку биологически она отличается от терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом до прогрессирования.

В целом рабочая группа считает, что комбинированную терапию ниволумабом и ипилимумабом, или пембролизумабом и акситинибом, или ниволумабом и кабозантинибом необходимо проводить в специализированных центрах, в которых имеется опыт назначения комбинированной иммунотерапии и поддерживающей терапии в условиях многопрофильной команды (УД: 4).

===== 7.4.4. _Стратегии лечения_

====== 7.4.4.1. _Лечение пациентов со светлоклеточным метастатическим почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечения_

Комбинация пембролизумаба и акситиниба, а также ниволумаба и ипилимумаба является стандартом лечения всех пациентов группы промежуточного и плохого прогноза IMDC (рис. <<picVI-7-1,7.1>>). По этой причине монотерапия ингибиторами тКи в рамках первой линии мПКР утратила свое значение. Сунитиниб, пазопаниб и кабозантиниб остаются привлекательными вариантами в случае недоступности или непереносимости ингибиторов иммунных контрольных точек у пациентов группы промежуточного и плохого прогноза IMDC (рис. <<picVI-7-1,7.1>>).

[discrete]
====== 7.4.4.1.1. Выбор последовательности таргетной терапии

При мПКР описано последовательное назначение таргетных препаратов, которое позволяет улучшить результаты лечения [498, 507]. Пембролизумаб + акситиниб, ниволумаб + кабозантиниб, ленватиниб + пембролизумаб, ниволумаб + ипилимумаб представляют собой новый стандарт первой линии терапии. Влияние ингибиторов иммунных контрольных точек в рамках первой линии на эффективность последующего лечения неизвестно. В настоящее время отсутствуют результаты РКи по пациентам с ПКР, резистентным к комбинации ниволумаба и пембролизумаба или комбинации пембролизумаба и акситиниба; опубликованы только данные когортных исследований [519]. Хотя проведены проспективные исследования кабозантиниба и акситиниба у пациентов с прогрессированием ПКР на фоне иммунной терапии, в них не оценивалась отдельно иммунотерапия в рамках первой линии; в анализе подгрупп не было достаточного числа пациентов, чтобы сделать убедительные выводы [507, 520].

В ретроспективных исследованиях по ингибиторам тКи при прогрессировании ПКР на фоне комбинированной иммунной терапии первой линии имеются значительные ограничения. Хотя при комплексной оценке показана некоторая активность, в настоящее время нельзя рекомендовать какой-либо из ингибиторов тКи вместо другого после комбинированной иммунотерапии или комбинации иммунотерапии и анти-VEGF-терапии (рис. <<picVI-7-2,7.2>>). В случае прогрессирования ПКР на фоне комбинации акситиниба и пембролизумаба рекомендуется поменять ингибитор ТКИ на кабозантиниб или другой ингибитор ТКИ, который ранее не применялся.

Рабочая группа не рекомендует использовать ингибиторы mTOR, кроме случаев, когда противопоказана анти-VEGF-терапия, которая обладает более высокой эффективностью при мПКР [521]. В настоящее время не определен выбор препаратов для третьей линии после терапии ингибиторами иммунных контрольных точек и последующей анти-VEGF-терапии. Рабочая группа рекомендует использовать другие препараты, одобренные при ПКР, резистентном к анти-VEGF-терапии, за исключением повторного назначения ингибиторов иммунных контрольных точек. Кабозантиниб является единственным препаратом, для которого показано преимущество в выживаемости в РКИ III фазы при ПКР, резистентном к анти-VEGF-терапии, и его назначение остается приоритетным [503]. Акситиниб положительно влияет на ВБП при ПКР, резистентном к анти-VEGF-терапии. Сорафениб и эверолимус уступают по эффективности другим препаратам при ПКР, резистентном к анти-VEGF-терапии, и не являются препаратами выбора [521]. Комбинация ленватиниба с эверолимусом превосходит по эффективности монотерапию эверолимусом и получила одобрение EMA к применению на основании результатов РКИ II фазы. Данная комбинация представляет собой хорошую альтернативу [498]. По результатам другого исследования, в которое также были включены пациенты, получавшие ингибиторы иммунных контрольных точек, с ПКР, резистентным к анти-VEGF-терапии, тивозаниб превосходит сорафениб по ВБП [522].

[discrete]
====== 7.4.4.1.2. Резюме по данным литературы и рекомендации по иммунотерапии при метастатическом светлоклеточном почечно-клеточном раке

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|_Пациенты, ранее не получавшие лечение_
|

|В настоящее время экспрессия PD-L1 не влияет на отбор пациентов
|2b

|Комбинированная терапия ниволумабом и ипилимумабом у пациентов со светлоклеточным мПКР группы промежуточного и плохого прогноза, которые не получали лечения, дает преимущество в выживаемости и частоте объективного ответа по сравнению с сунитинибом
|1b

|Комбинированная терапия пембролизумабом и акситинибом, ленватинибом и пембролизумабом, ниволумабом и кабозантинибом дает преимущество пациентам со светлоклеточным мПКР, которые не получали лечения, в общей выживаемости, ВБП и общей частоте ответа по сравнению с сунитинибом, вне зависимости от группы прогноза IMDC
|1b

|Комбинированную терапию ниволумабом и ипилимумабом, пембролизумабом и акситинибом, ниволумабом и кабозантинибом или ленватинибом и пембролизумабом необходимо проводить в специализированных центрах, в которых имеется опыт назначения комбинированной иммунотерапии и поддерживающей терапии в условиях многопрофильной команды
|4

|Комбинация ниволумаба и ипилимумаба у пациентов со светлоклеточным мПКР группы промежуточного и плохого прогноза, которые не получали лечения, дает преимущество в выживаемости по сравнению с сунитинибом
|2b

|_Последовательность назначения препаратов_
|

|Ниволумаб превосходит эверолимус по влиянию на общую выживаемость у пациентов, у которых были неэффективны одна или две линии анти-VEGF-терапии
|1b

|В случае развития побочных эффектов, связанных с иммунотерапией, на фоне комбинированного приема акситиниба и пембролизумаба, кабозантиниба и ниволумаба, ленватиниба и пембролизумаба можно продолжить монотерапию акситинибом, кабозантинибом или ленватинибом. Повторное назначение комбинированной терапии требует обсуждения с экспертами
|4

|Пациенты, которые не получили четыре полные дозы ипилимумаба вследствие токсичности, могут продолжить монотерапию ниволумабом, если она считается безопасной и эффективной. Повторное назначение комбинированной терапии требует обсуждения с экспертами
|4

|Лечение после прогрессирования ПКР выглядит целесообразным, но требует тщательного наблюдения и консультации многопрофильной команды
|1b

|На фоне комбинированной терапии ниволумабом и ипилимумабом частота токсичности 3–5-й степени составляет 15%, а летальных исходов, связанных с лечением, – 1,5%. Соответствующие показатели для комбинированной терапии ингибиторами тКи и иммунных контрольных точек варьируют в пределах 61-72% и 1% соответственно
|1b
|===

[width="100%",cols="9,2",options="header"]
|===
^.^|Рекомендации ^.^|СР

|_Пациенты, ранее не получавшие лечение_ |

|Пациентам со светлоклеточным мПКР, резистентным к анти-VEGF-терапии, которые не получали ингибиторы иммунных контрольных точек, после одной или двух линий терапии показаны ниволумаб или кабозантиниб
|Сильная

|Пациентам со светлоклеточным мПКР группы промежуточного и плохого прогноза, которые не получали лечения, показана комбинированная терапия ипилимумабом и ниволумабом
|Сильная

|Комбинированную терапию ниволумабом и ипилимумабом, пембролизумабом и акситинибом, ленватинибом и пембролизумабом или ниволумабом и кабозантинибом необходимо проводить в специализированных центрах, в которых многопрофильная команда специалистов обладает опытом назначения иммунной и поддерживающей терапии
|Слабая

|В случае невозможности проведения или непереносимости терапии ингибиторами иммунных контрольных точек пациентам со светлоклеточным мПКР группы благоприятного, промежуточного и плохого прогноза показана терапия сунитинибом или пазопанибом
|Сильная

|В случае невозможности проведения или непереносимости терапии ингибиторами иммунных контрольных точек пациентам со светлоклеточным мПКР группы промежуточного и плохого прогноза, которые не получали лечения, показан кабозантиниб
|Сильная*

|Пациенты, которые не получили четыре полные дозы ипилимумаба вследствие токсичности, могут продолжить монотерапию ниволумабом, если она считается безопасной и эффективной
|Слабая

|_Последовательность назначения препаратов_ |

|В случае развития побочных эффектов, связанных с комбинированной иммунотерапией (акситиниб и пембролизумаб, кабозантиниб и ниволумаб, ипилимумаб, ленватиниб и пембролизумаб), показана монотерапия акситинибом, кабозантинибом или ленватинибом
|Слабая

|Лечение после прогрессирования ПКР выглядит целесообразным, но требует тщательного наблюдения и консультации многопрофильной команды
|Слабая

|Пациентам, которые отказались от комбинированной терапии по причине токсичности, не рекомендуется повторно назначать иммунотерапию без рекомендаций экспертов или многопрофильной команды
|Сильная
|===

_* Хотя рекомендация основана на результатах РКИ II фазы, кабозантиниб выглядит сопоставимым по эффективности с сунитинибом в этой популяции. Это оправдывает данную рекомендацию в исключительных обстоятельствах._

[[picVI-7-1]]
[caption="Рис. 7.1. "]
.Обновленные рекомендации по терапии первой линии у пациентов со светлоклеточным мПКР
image::picVI-7-1.png[]

[[picVI-7-2]]
[caption="Рис. 7.2. "]
.Рекомендации по последующим линиям терапии
image::picVI-7-2.png[]

[discrete]
====== 7.4.4.1..3. Почечно-клеточный рак с саркоматоидными характеристиками

При анализе подгрупп показана эффективность ингибиторов PD-L1 в комбинации с анти-CTLA4 или анти-VEGF таргетной терапии при опухолях почки с саркоматоидными характеристиками. Вместо монотерапии ингибиторами VEGF можно назначить бевацизумаб/атезолизумаб, ипилимумаб/ниволумаб, акситиниб/пембролизумаб и авелумаб/акситиниб. Эти варианты дают преимущество в общей выживаемости по сравнению с сунитинибом, и они вытеснили анти-VEGF терапию.

[[tablVI-7-5]]
[caption="Таблица 7.5. "]
.Исследования по комбинированной терапии первой линии ингибиторами иммунных контрольных точек при саркоматоидном ПКР. Сравнение результатов исследований не рекомендуется и следует проводить с осторожностью
[cols=",,,,,,",options="header",]
|===
^.^|Исследование
^.^|Число пациентов («по намеренному лечению»)
^.^|Терапия
^.^|Число пациентов с саркоматоидным ПКР
^.^|ВБП (месяцы)

Медиана (95% ДИ)

ОР
^.^|Общая выживаемость (месяцы)

Медиана (95% ДИ)

ОР
^.^|Общая частота ответа (%, 95% ДИ)

|KEYNOT E-426

NCT02853331

Медиана наблюдения 12,8 месяца [523]
|861
|Пембролизумаб + акситиниб

Сунитиниб
|51

54
|Не описано

8,4

оР: 0,54 (0,29-1,00)
|Не описано

Не описано

ОР: 0,58 (0,21-1,59)
|58,8

31,5

|Javelin 101

NCT02684006 [524]
|886
|Авелумаб + акситиниб

Сунитиниб
|47

61
|7,0 (5,3–13,8)

4,0 (2,7–5,7)

ОР 0,57 (0,33–1,00)
|Не доступно
|46,8 (32,1–61,9)

21,3 (11,9–33,7)

|Immotion 151

NCT02420821

Медиана наблюдения 13–17 месяцев [525]
|915
|Атезолизумаб + бевацизумаб

Сунитиниб
|68

74
|8,3 (5,4, 12,9)

5,3 (3,3, 6,7)

ОР: 0,52 (0,34–0,79)
|21,7 (15,3, не установлена)

15,4 (10,4, 19,5)

0,64 (0,41, 1,01)
|49 (36–1)

14 (7–23)

|Checkmate 214

NCT02231749

Медиана наблюдения 30 месяцев [526]
|1096
|Ниволумаб + ипилимумаб

Сунитиниб
|60

52
|8,4 (5,2-24,0)

4,9 (4,0-7,0)

ОР: 0,61 (0,38-0,97)
|31,2 (23,0 не установлена)

13,6 (7,7–20,9)

ОР: 0,55 (0,33-0,90)
|56,7 (43,2–69,4)

19,2 (9,6–32,5)

|CheckMate 9ER

NCT03141177

Медиана наблюдения 16 месяцев [516]
|651
|Ниволумаб + кабозантиниб
|34

41
|10,3 (5,6–19,4)

4,2 (2,6–8,3)

ОР: 0,42 (0,23-0,74)
|Не описано (22,8 не установлена)

19,7 (8,9–29,5)

ОР: 0,36 (0,17-0,79)

|55,9 (37,9–72,8)

22,0 (10,6–37,6)

|CLEAR

NCT02811861

Медиана наблюдения 27 месяцев [439, 517]
|712
|Пембролизумаб + ленватиниб

Сунитиниб
|28

21
|11,1

5,5

ОР: 0,39 (0,18–0,84)
|Не установлена

Не установлена

ОР: 0,91 (0,32–2,58)
|60,7

23,8
|===

[discrete]
====== 7.4.4.1.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по таргетной терапии при почечно-клеточном раке с саркоматоидными характеристиками

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|По данным анализа подгруппы сПКР с саркоматоидными характеристиками комбинированная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек превосходит сунитиниб по ВБП и общей выживаемости
|2a
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|При распространенном метастатическом сПКР с саркоматоидными характеристиками показана комбинированная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек
|Слабая
|===

====== 7.4.4.2. _Лечение пациентов с несветлоклеточным почечно-клеточным раком_

К настоящему времени не проводилось исследований III фазы по лечению пациентов с несветлоклеточным мПКР. Программы расширенного доступа и анализы в подгруппах исследований по мПКР свидетельствуют о более низкой эффективности таргетных препаратов, чем у пациентов с сПКР. В исследованиях таргетной терапии при несветлоклеточном ПКР оценивали темсиролимус, эверолимус, сорафениб, сунитиниб и пембролизумаб [528-531].

[discrete]
====== 7.4.4.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по таргетной терапии метастатического несветлоклеточного почечно-клеточного рака

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Ингибиторы mTOR и анти-VEGF-препараты имеют ограниченную эффективность при несветлоклеточном мПКР. Сунитиниб статистически незначимо превосходит эверолимус по онкологическим результатам
|2a

|По данным систематического обзора исследований II фазы и подгрупп пациентов с несветлоклеточном мПКР сунитиниб дает преимущество в ВБП по сравнению с эверолимусом
|2a
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендация
^.^|СР

|Сунитиниб показан пациентам с несветлоклеточным ПКР, кроме папиллярного типа
|Слабая
|===

====== 7.4.4.3. _Метастатический папиллярный почечно-клеточный рак_

Наиболее распространенным подтипом несветлоклеточного типа рака является пПКР 1-го и 2-го типа. Имеются отдельные исследования по сунитинибу и эверолимусу без контрольной группы [9, 531–534]. В исследовании, включавшем пациентов с обоими типами пПКР, которые получали эверолимус (RAPTOR) [534], медиана ВБП при централизованном анализе «по намеренному лечению» составила 3,7 месяца, а общая выживаемость – 21,0 месяца. В нерандомизированном исследовании II фазы изучали комбинацию бевацизумаба 10 мг/кг в/в каждые две недели и эрлотиниба 150 мг внутрь 1 раз в сутки при пПКР 2-го типа, связанном с семейным онкологическим синдромом – наследственным лейомиоматозом и почечно-клеточным раком, – развивающимся в результате герминальной мутации в гене фермента фумаратдегидрогеназы [535]. Частота объективного ответа в группе комбинированной терапии у больных с наследственным лейомиоматозом и почечно-клеточным раком составила 64% (27/42; 95% ДИ 49–77) с медианой ВБП 21,1 месяца (95% ДИ 15,6–26,6). Нежелательные явления ≥3-й степени, связанные с лечением, развились у 47% пациентов, включая артериальную гипертензию (34%) и протеинурию (13%).

В РКИ II фазы SWOG PAPMET, в котором сравнивали сунитиниб с кабозантинибом, кризотинибом и саволитинибом у 152 пациентов с метастатическим пПКР, получены новые данные [536]. ВБП была выше в группе кабозантиниба (медиана 9,0 месяца, 95% ДИ: 6–12), чем сунитиниба (5,6 месяца, ДИ 3–7; отношение риска прогрессирования или смерти 0,60 [0,37–0,97, односторонний показатель p = 0,019]).

Частота ответа на кабозантиниб составила 23% по сравнению с 4% в группе сунитиниба (двусторонний показатель p=0,010). Саволитиниб и кризотиниб не давали преимущества в ВБП по сравнению с сунитинибом. Нежелательные явления 3-й и 4-й степени развились у 69% пациентов (31/45) в группе сунитиниба, 74% (32/43) в группе кабозантиниба, 37% (10/27) в группе кризотиниба и 39% (11/28) в группе саволитиниба. В группе кабозантиниба один пациент умер от тромбоэмболии (нежелательное явление 5-й степени). Эти результаты указывают на возможность применения кабозантиниба у пациентов с пПКР, учитывая преимущество в ВБП перед сунитинибом.

Кроме того, саволитиниб изучали в исследовании SAVOIR [537] в рамках первой линии терапии в случае выявления при анализе днК мутаций MET, включая дополнительную 7-ю хромосому, амплификацию, вариации домена киназы MET или амплификацию фактора роста гепатоцитов (положительный результат примерно у 30% пациентов, прошедших скрининг). В небольшом исследовании саволитиниб (n = 27) сравнивали с сунитинибом (n = 33). Исследование было завершено преждевременно, в основном из-за плохого набора пациентов. Эффективность была выше в группе саволитиниба (медиана ВБП 7,0 месяца, 95% ДИ: 2,8 месяца - не описано и 5,6 месяца, 95% ДИ: 4,1–6,9 месяца; отношение риска для ВБП: 0,71, 95% ДИ: 0,37–1,36, для общей выживаемости: 0,51, 94% ДИ: 0,21–1,17, ОР: 27% и 7% для саволитиниба и сунитиниба соответственно). Медиана общей выживаемости в группе саволитиниба не описана. Препарат лучше переносился, чем сунитиниб – частота нежелательных явлений ≥3-й степени составила 42% и 81% соответственно.

Эффективность пембролизумаба при пПКР в исследовании II фазы с одной группой (118/165) составила: ОР 29%, ВБП 5,5 месяцев (95% ДИ: 3,9–6,1 месяца) и общая выживаемость 31,5 месяцев (95% ДИ: 25,5 месяцев - не описана) [509]. Из-за нехватки пембролизумаба для других подгрупп пациентов его не рекомендуется применять по данному показанию. По возможности пациентов с несветлоклеточным мПКР следует включать в клинические исследования.

[discrete]
====== 7.4.4.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по таргетной терапии метастатического папиллярного почечно-клеточного рака

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Кабозантиниб улучшает ВБП по сравнению с сунитинибом у пациентов с распространенным пПКР, вне зависимости от результатов молекулярного анализа
|2a

|Саволитиниб улучшает ВБП по сравнению с сунитинибом у пациентов с распространенным пПКР, связанным с мутацией MET
|2a

|В исследовании с одной группой в подгруппе больных пПКР показано, что пембролизумаб увеличивает медиану общей выживаемости при длительном наблюдении
|2a
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации по системной терапии метастатического папиллярного почечно- клеточного рака
^.^|СР

|Пациентам с распространенным пПКР показан кабозантиниб без молекулярного анализа
|Слабая

|Пациентам с распространенным пПКР и выявленными мутациями MET показан саволитиниб
|Слабая

|Пациентам с распространенным пПКР показан пембролизумаб без проведения молекулярного анализа
|Слабая
|===

====== 7.4.4.4. _Лечение пациентов с редкими опухолями почки_

[discrete]
====== 7.4.4.4.1. Медуллярная карцинома почки

Медуллярная карцинома почки является одним из наиболее агрессивных вариантов ПКР [33, 34], и у большинства пациентов (~67%) при первичной диагностике выявляются метастазы [33, 35]. Даже у больных, у которых устанавливается диагноз локализованного ПКР, вскоре после лечения могут появляться макрометастазы, часто в течение нескольких недель.

Несмотря на лечение, медиана общей выживаемости в большинстве исследований составляет 13 месяцев [33]. Вследствие инфильтративного роста и эпицентров радикальная нефрэктомия выглядит более предпочтительной, чем резекция почки, даже при локализованной опухоли ранней стадии. Согласно ретроспективным данным, циторедуктивная нефрэктомия в комбинации с системной химиотерапией увеличивает общую выживаемость (16,4 и 7,0 месяца) по сравнению с химиотерапией в режиме монотерапии, но выживаемость была выше у больных с объективным ответом после химиотерапии первой линии [33, 538]. К настоящему времени неизвестна роль метастазэктомии или нефрэктомии при наличии метастазов.

Паллиативная лучевая терапия позволяет достичь регрессии в таргетных зонах, но не влияет на прогрессирование за пределами поля облучения [539, 540]. Медуллярная карцинома почки устойчива к монотерапии таргетными антиангиогенными препаратами, включая ингибиторы тирозинкиназ (ТКИ) и ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) [33, 165]. Краеугольным камнем системного лечения является цитотоксическая терапия, на фоне которой примерно у 29% пациентов наблюдается частичный или полный ответ [165]. В литературе не опубликовано результатов проспективного сравнения различных режимов химиотерапии, но в большинстве исследований использовали различные комбинации препаратов платины, таксанов, гемцитабина и/или антрациклинов [33, 34]. Кроме того, эффективна высокодозная комбинированная ХТ по схеме «метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин» (MVAC) [541], хотя в ретроспективном исследовании не показано преимущества перед комбинацией цисплатина, паклитаксела и гемцитабина (CPG) [34]. В ряде публикаций описана эффективность монотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек PD-1, хотя к настоящему времени недостаточно данных по показателям ответа [539, 540]. Если это возможно, необходимо включать пациентов в клинические исследования новых подходов к лечению, особенно при неэффективности цитотоксической терапии первой линии.

====== 7.4.4.5. _Лечение наследственного почечно-клеточного рака_

[discrete]
====== 7.4.4.5.1. Почечно-клеточный рак, связанный с болезнью Гиппель-Линдау

У пациентов с болезнью Гиппель-Линдау часто развивается ПКР и опухоли других органов, включая ЦНС, гемангиобластому сетчатки и поджелудочную железу. Нередко больным проводится несколько хирургических вмешательств в течение жизни. FDA одобрило препарат белзутифан, ингибитор гипоксией индуцируемого фактора 2 альфа, для лечения сПКР и других опухолей, связанных с болезнью Гиппель-Линдау, если не требуется срочная операция. Препарат одобрен на основании результатов открытого исследования II фазы с одной группой, включавшего пациентов с опухолями размером не более 3 см [542]. При приеме белзутифана частота объективного ответа составила 49%, а стабилизация заболевания через 21,8 месяца терапии наблюдалась в 98,4% случаев. У всех пациентов с образованиями поджелудочной железы частота объективного ответа составила 77%, а при гемангиобластоме ЦНС – 30%. У 33% больных развились нежелательные явления >3-й степени, а 7 пациентов (11,5%) прекратили лечение. При этом всего 52% пациентов с болезнью Гиппель-Линдау продолжали получать пазопаниб в сроки более 24 недель [543].

Благодаря хорошей эффективности и относительно благоприятному профилю побочных эффектов белзутифан представляется ценным препаратом для лечения пациентов с болезнью Гиппель-Линдау, и в настоящее время его рассматривает к одобрению EMA.

==== 7.5. Рецидив почечно-клеточного рака

В большинстве исследований, посвященных онкологической эффективности хирургического лечения при рецидиве, не использовалось классическое определение «местный рецидив» после радикальной нефрэктомии, резекции почки и термальной аблации, включающее рост опухоли в истинном почечном ложе. Вместо этого к местному рецидиву также относили рецидив опухоли в почечной вене, ипсилатеральном надпочечнике или регионарных ЛУ. Данный вопрос плохо изучен, и часто расценивается как местный рецидив.

===== 7.5.1. _Местный рецидив почечно-клеточного рака после органосохраняющего лечения_

Местный рецидив может развиваться в зоне операции после резекции почки и фокальной терапии, включая РЧА и криотерапию. Местный рецидив может быть связан с неполной резекцией первичной опухоли, местным распространением опухоли через микрососудистые эмболы (в меньшей части случаев) или истинным многофокусным ростом [203, 544].

У пациентов с рецидивом, не связанным с многофокусным ростом, плохой прогноз, несмотря на проведение нефрэктомии спасения [544]. Рецидив опухоли в регионарных ЛУ или ипсилатеральном надпочечнике может рассматриваться в качестве метастаза (см. раздел 7.3). После проведения местного лечения часто наблюдается системное прогрессирование [545, 546].

Частота внутрипочечных и регионарных рецидивов после термальной аблации или криотерапии достигает 14% [547]. При внутрипочечном рецидиве обычно рекомендуется повторная аблация опухоли, однако к настоящему времени неизвестно, какой из спасительных методов является наиболее эффективной альтернативой нефрэктомии.

===== 7.5.2. _Местный рецидив почечно-клеточного рака после радикальной нефрэктомии_

После радикальной нефрэктомии изолированный местный рецидив встречается редко, всего в 1–3% случаев. Он чаще наблюдается при ПКР со степенью злокачественности G3-4 и стадией pT3-T4, чем при стадии pT1–T2. У большинства пациентов местный рецидив диагностируется при КТ/МРТ во время послеоперационного наблюдения [548]. Медиана времени до изолированного местного рецидива после радикальной нефрэктомии составляет 19-36 месяцев, а при учете пациентов с выявленными метастазами – 14,5 месяцев [548–550].

Изолированный местный рецидив связан с низкой выживаемостью [203, 551]. На основании ретроспективных исследований или исследований без группы сравнения предложено несколько вариантов тактики при изолированном местном рецидиве, включая хирургическое удаление, лучевую терапию, системное лечение и наблюдение [552–554]. Среди этих вариантов только хирургическое лечение с отрицательным хирургическим краем связано с улучшением выживаемости [551]. В литературе опубликованы хорошие результаты хирургического лечения [555, 556]. В исследовании, включавшем 2945 пациентов, которым проводилась нефрэктомия, авторы диагностировали 54 рецидива в почечной ямке, включая изолированные метастазы в ипсилатеральный надпочечник и ЛУ [552]. В другом исследовании выявлено 33 местных рецидива в когорте из 2502 пациентов после хирургического лечения, что подтверждает его эффективность по сравнению с консервативными подходами (наблюдение, медикаментозная терапия) [557].

При изолированном местном рецидиве 5-летняя общая выживаемость составляет 60% (95% ДИ: 0,44–0,73), а 10-летняя – 32% (95% ДИ: 0,15–0,51). Общая выживаемость в значительной степени отличается в зависимости от интервала времени до рецидива. Показатели 10-летней общей выживаемости при рецидиве в течение первых двух лет или в более поздние сроки составляет 31% (95% ДИ: 10,2–55,0) и 45% (95% ДИ: 21,5–65,8; отношение риска: 0,26; p = 0,0034) соответственно [548]. В другом исследовании отдаленные метастазы после хирургического лечения развились у 60 пациентов (58,8%) [549]. По данным исследования Marchioni и соавт., выживаемость зависит от типа проведенного лечения. В когорте из 96 пациентов метастазы на момент рецидива выявлены в 45,8% случаев. После хирургического лечения и системной терапии по поводу местного рецидива 3-летняя канцероспецифическая выживаемость составила 92,3% (±7,4%) по сравнению с 63,2% (±13,2%) при выполнении только операции, 22,7% (±0,9%) после системной терапии и 20,5% (±10,4%) при отсутствии какого-либо наблюдения (p <0,001).

В отдельных публикациях описаны малоинвазивные подходы, включая стандартную лапароскопическую или с ручной ассистенцией, а также робот-ассистированную резекцию при изолированном рецидиве ПКР. Martini и соавт. опубликовали самую крупную серию по робот-ассистированным операциям по данному показанию (n = 35), описав стандартизированную номенклатуру и хирургическую технику для каждого случая, а также представив подробную информацию по осложнениям, функции почек и онкологическим результатам [558]. Кроме того, определенную роль при рецидиве могут играть аблативные методики, например криоаблация, РЧА и микроволновая аблация, но их результаты необходимо валидировать [559, 560].

В заключение, ограниченные данные свидетельствуют о том, что у отдельных пациентов оперативное лечение по поводу местного рецидива обеспечивает длительный контроль, несмотря на высокий риск осложнений. Johnson и соавт. опубликовали результаты 51 повторной резекции почки у 47 пациентов с местным рецидивом. Всего описано 40 периоперационных осложнений, самым частым из которых была транзиторная экстравазация мочи [561]. Поскольку местный рецидив развивался в ранние сроки (медиана интервала после лечения первичной опухоли 10–20 месяцев) [562], рекомендуется применять адаптированную схему наблюдения для раннего выявления рецидива (см. главу 8 «наблюдение»), хотя не доказано преимущество в отношении онкологических показателей [563].

Неблагоприятные прогностические факторы включают короткий интервал (<3–12 месяцев) между лечением первичной опухоли и развитием рецидива [564], саркоматоидные характеристики опухоли и положительный хирургический край [552]. Если полное удаление очага технически невозможно из-за сопутствующих заболеваний (особенно в сочетании с неблагоприятными характеристиками опухоли), рекомендуется паллиативное лечение, включая лучевую терапию для купирования боли и/или профилактики местных осложнений (см. разделы 7.3 и 7.4).

В случае местного рецидива после метастазэктомии у больных, перенесших радикальную нефрэктомию, можно рассмотреть адъювантную терапию (см. раздел 7.2.5. Неоадъювантная и адъювантная терапия). При сочетании местного рецидива и отдаленных очагов лечение проводится как при мПКР.

===== 7.5.3. _Резюме по данным литературы и рекомендации по местному рецидиву после лечения локализованного почечно-клеточного рака_

[cols="10,^1",options="header",]
|===
^.^|Резюме по данным литературы
^.^|УД

|Изолированный рецидив в почечном ложе встречается редко (<2% случаев)
|3

|Хирургическое лечение местного рецидива у пациентов без неблагоприятных характеристик (саркоматоидная дифференцировка или медиана интервала после лечения первичной опухоли <12 месяцев) обеспечивает длительную выживаемость без местного рецидива
|3

|Оптимальный метод лечения местного рецидива ПКР не определен
|3
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|При местном рецидиве показано местное лечение, если оно технически выполнимо и отсутствует тяжелая сопутствующая патология
|Слабая
|===

=== 8. Наблюдение после лечения почечно-клеточного рака

==== 8.1. Введение

Динамическое наблюдение после хирургического лечения позволяет оценить или выявить:

* послеоперационные осложнения;
* функцию почек;
* местный рецидив;
* рецидив в контралатеральной почке;
* появление метастазов;
* сердечно-сосудистые заболевания.

В настоящее время не достигнуто консенсуса по наблюдению после лечения ПКР. В отдельных публикациях показано, что частое проведение методов визуализации не улучшает раннюю диагностику рецидива, которая привела бы к увеличению выживаемости [563]. Интенсивное рентгенологическое обследование не является необходимым для всех пациентов. Наблюдение имеет важное значение для оценки функциональных результатов и мониторинга отдаленных последствий операции, например нарушения почечной функции, ТСЗП и сердечно-сосудистых осложнений [565].

В настоящее время ключевым вопросом остается, приведет ли выявление рецидива во время наблюдения и последующее лечение к улучшению выживаемости.

В отличие от опухолей высокой степени злокачественности и/или местно-распространенного ПКР результаты хирургического лечения опухолей стадии Т1а и низкой степени злокачественности почти всегда очень хорошие. В этой связи целесообразно выбирать схему наблюдения в зависимости от риска рецидива и метастазирования. Хотя не проводилось РКИ, в крупных исследованиях с длительным периодом наблюдения изучали прогностические факторы [188, 566, 567] (УД: 4). Только в одном исследовании показано, что структурированное наблюдение дает преимущество в общей выживаемости по сравнению с контрольной группой [568].

Недавно предложен индивидуализированный, основанный на риске подход к наблюдению пациентов с ПКР. Авторы использовали модель конкурирующих рисков, которая включала возраст, морфологическую стадию, локализацию рецидива и сопутствующие заболевания, чтобы рассчитать, не превышает ли риск летального исхода по другим причинам риск смерти от рецидива ПКР [569]. Например, при низкой стадии заболевания, но показателе индекса Чарльсона ≥2 баллов риск летального исхода по другим причинам превышает риск смерти от местного рецидива уже через месяц после операции, вне зависимости от возраста. Консорциум базы данных RECUR, созданной рабочей группой, собирает аналогичные данные с целью создать группу сравнения для составления рекомендаций. Предварительные результаты поддерживают риск-адаптированный подход. В модели конкурирующих рисков показано, что у больных группы низкого риска вероятность смерти от неонкологических причин начинает превышать вероятность рецидива ПКР в короткие сроки после операции. Для пациентов группы промежуточного риска соответствующий временной интервал составляет 4–5 лет после операции. В группе высокого риска вероятность рецидива ПКР всегда превышает риск смерти от неонкологических причин [10]. В ближайшем будущем генетический профиль позволит пересмотреть существующие прогностические шкалы. Внешняя валидация в базах исследований по адъювантной терапии выглядит перспективной в улучшении стратификации риска рецидива [10, 570].

Местный рецидив после резекции почки встречается редко, но важно выявлять его на ранней стадии, поскольку хирургическое лечение является наиболее эффективным [555, 571]. Рецидив в контралатеральной почке наблюдается всего в 1–2% случаев и может развиваться в отдаленные сроки (медиана 5–6 лет) [572] (УД: 3). Основной целью наблюдения является раннее выявление метастазов или местного рецидива. В случае метастазирования расширенный рост опухоли может препятствовать удалению, которое считается стандартным методом при резецируемых и, оптимально, одиночных очагах. Кроме того, ранняя диагностика рецидива повышает эффективность системной терапии при небольшом объеме опухолевых очагов.

==== 8.2. Каким образом, кого и когда обследовать?

* Рентгенография органов грудной клетки и узи имеют низкую чувствительность в выявлении небольших метастазов. По данным сравнительных исследований с гистологическим подтверждением, рентгенография уступает по чувствительности КТ [573-575]. По этой причине обзорная рентгенография и узи менее чувствительны в выявлении рецидива [576].
* При наблюдении пациентов с ПКР не рекомендуется использовать ПЭт и ПЭТ-КТ, а также остеосцинтиграфию, учитывая их низкую чувствительность и специфичность [6, 127].
* наблюдение должно включать оценку функции почек и сердечно-сосудистых факторов риска [565].
* Кроме регулярной визуализации органов грудной клетки и брюшной полости пациентам с органоспецифическими симптомами показаны дополнительные методы, например КТ или МРТ головного мозга у пациентов с неврологической симптоматикой [577].

В настоящее время сохраняются противоречия по оптимальной длительности наблюдения. Ряд специалистов возражают, что использование методов визуализации после 5 лет экономически неэффективно; однако поздние метастазы с большей вероятностью являются одиночными, и в таких случаях требуется более агрессивное лечение. Кроме того, при рецидиве опухоли в контралатеральной почке можно проводить органосохраняющие вмешательства, если он диагностирован на ранней стадии. Ряд авторов [238, 240, 578, 579] разработали балльные системы и номограммы для количественного определения вероятности риска рецидива, метастазов и последующей смерти пациента. В исследованиях сравнивали и валидировали модели, представленные в разделе 6 «Прогноз» [580] (УД: 2). С учетом прогностических факторов предложено несколько режимов наблюдения в зависимости от стадии заболевания, но в них не включены методы аблации [581: 582]. Послеоперационные номограммы позволяют оценить вероятность пятилетней безрецидивной выживаемости [235]. Совсем недавно опубликована и валидирована дооперационная прогностическая модель, в которой учитываются возраст, симптомы и стадия TNM [583] (уд: 3).

В настоящее время необходимо разработать алгоритм наблюдения пациентов с ПКР, в котором бы учитывалась не только группа риска, но также и эффективность проведенного лечения (табл. <<tablVI-8-1,8.1>>). Такие прогностические системы можно использовать для адаптации схемы наблюдения в соответствии с предполагаемым риском рецидива. Кроме того, оценка ожидаемой продолжительности жизни с учетом сопутствующих заболеваний и возраста при диагностике помогает в консультировании пациентов по длительности наблюдения [584].

[[tablVI-8-1]]
[caption="Таблица 8.1. "]
.Предлагаемый алгоритм наблюдения после лечения ПКР с учетом профиля риска и эффективности лечения (на основании мнения экспертов (УД: 4))
[width="100%",cols="2,^1,^1,^1,^1,^1,^1,^1,1,1",options="header"]
|===
^.^|Профиль риска
^.^|3 месяца
^.^|6 месяцев
^.^|12 месяцев
^.^|18 месяцев
^.^|24 месяца
^.^|30 месяцев
^.^|36 месяцев
^.^|Более 3 лет ({asterisk}{asterisk}) ({asterisk}{asterisk}{asterisk})
^.^|Более 5 лет ({asterisk}{asterisk}) ({asterisk}{asterisk}{asterisk})

|Низкий риск рецидива для сПКР: показатель шкалы Leibovich 0–2 балла

Для несветлоклеточного ПКР: pT1a-T1b pNx-0 M0 и G1 или 2
| |Кт | |Кт | |Кт | |Кт 1 раз в 2 года |

|Промежуточный риск рецидива для сПКР: показатель шкалы Leibovich 3–5 баллов

Для несветлоклеточного ПКР: pT1b pNx-0 и/или и G3 или 4
| |Кт |Кт | |Кт | |Кт |Кт ежегодно |Кт 1 раз в 2 года

|Высокий риск рецидива для сПКР: показатель шкалы Leibovich ≥ 6 баллов

Для несветлоклеточного ПКР: pT2-pT4, вне зависимости от степени злокачественности или любая стадия pT, pN1 cM0 с любой степенью злокачественности
|Кт |Кт |Кт |Кт |Кт | |Кт |Кт ежегодно |Кт 1 раз в 2 года
|===

_В таблице представлены рекомендации по стратегиям наблюдения для пациентов группы низкого, промежуточного и высокого риска рецидива, которым выполнено радикальное лечение локализованного ПКР (резекция почки или радикальная нефрэктомия). КТ – компьютерная томография органов грудной клетки и органов брюшной полости. Кроме того, вместо КТ можно выполнить МРТ органов брюшной полости._

_* Группу риска рецидива следует оценивать по валидированным прогностическим моделям. Рабочая группа по ПКР рекомендует использовать модель Leibovich для сПКР 2003 г. [215]. Кроме того, можно применять другие валидированные модели в зависимости от национальных/региональных рекомендаций. Аналогично, после радикального лечения локализованного несветлоклеточного ПКР рабочая группа рекомендует использовать для оценки риска рецидива систему University of California Los Angeles integrated staging system (UISS) [216]._

_** Для всех групп риска рецидива можно продолжать функциональное наблюдение, в основном оценку функции почек и сердечно-сосудистой системы, в соответствии с клинической необходимостью, вне зависимости от длительности онкологического наблюдения._

_*** Следует консультировать пациентов группы низкого риска через 3 года и группы промежуточного риска через 5 лет о прекращении онкологического наблюдения (методов визуализации) на основании сопутствующих заболеваний, возраста, ожидаемой продолжительности жизни и/или пожеланий пациента._

==== 8.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по наблюдению после радикальной нефрэктомии, резекции почки или аблации почечно-клеточного рака

[cols="10,^1",options="header",]
|===
|Резюме по данным литературы
|УД

|Наблюдение за почечной функцией после радикального лечения ПКР позволяет предотвратить нарушение функции почек и сердечно-сосудистые заболевания
|4

|Целью онкологического наблюдения является выявление местного рецидива или метастазирования на той стадии, когда эффективно хирургическое вмешательство
|4

|Риск рецидива после резекции почки выше при размере опухоли >7 см и положительном хирургическом крае
|3

|У пациентов, которым проводится наблюдение, общая выживаемость выше, чем у больных, которые не наблюдаются
|3

|Прогностические модели позволяют стратифицировать риск рецидива ПКР на основании стадии TNM и гистологических характеристик
|3

|В модели конкурирующих рисков показано, что у пациентов группы низкого риска вероятность смерти от неонкологических причин превышает вероятность рецидива или смерти от ПКР
|3

|Оценка ожидаемой продолжительности жизни помогает в консультировании пациентов по длительности наблюдения
|4
|===

[cols="9,2",options="header",]
|===
^.^|Рекомендации
^.^|СР

|Наблюдение после лечения локализованного ПКР зависит от риска рецидива
|Сильная

|После резекции почки или радикальной нефрэктомии необходимо оценивать почечную функцию и проводить профилактику сердечно-сосудистых заболеваний
|Слабая

|Наблюдение должно быть более интенсивным при выполнении резекции почки пациентам с более крупными опухолями (>7 см) или при положительном хирургическом крае
|Слабая

|Если риск смерти от неонкологических причин вдвое превышает риск рецидива, целесообразно сократить длительность наблюдения
|Слабая

|Стратификация по риску основана на доступных системах классификации, включая Leibovich Score для сПКР или интегрированную шкалу оценки риска Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе
|Слабая
|===

==== 8.4. Исследовательские приоритеты

В настоящее время имеется очевидная потребность в исследованиях, чтобы определить, позволяет ли наблюдение улучшить выживаемость пациентов. Необходимо получить дополнительную информацию, в какой момент времени вероятность выявления рецидива при контрольном обследовании максимальная. Для определения риска рецидива с течением времени следует оценивать новые прогностические маркеры.

=== 9. Литература

[arabic]
. Ljungberg, B., et al. European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2019 Update. Eur Urol, 2019. 75: 799.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30803729/
. Guyatt, G.H., et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ, 2008. 336: 924.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18436948/
. Phillips, B., et al. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. [Access date March 2022].
+
https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-basedmedicine-levelsof-evidence-march-2009
. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413/
. Fern ndez-Pello, S., et al. Management of Sporadic Renal Angiomyolipomas: A Systematic Review of Available Evidence to Guide Recommendations from the European Association of Urology Renal Cell Carcinoma Guidelines Panel. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 57.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31171501/
. Vogel, C., et al. Imaging in Suspected Renal-Cell Carcinoma: Systematic Review. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: e345.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30528378/
. Abu-Ghanem, Y., et al. Limitations of Available Studies Prevent Reliable Comparison Between Tumour Ablation and Partial Nephrectomy for Patients with Localised Renal Masses: A Systematic Review from the European Association of Urology Renal Cell Cancer Guideline Panel. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 433.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32245655/
. Hofmann, F., et al. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. Cochrane Database Syst Rev, 2020. 10: CD012796.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33058158/
. Fern ndez-Pello, S., et al. A Systematic Review and Meta-analysis Comparing the Effectiveness and Adverse Effects of Different Systemic Treatments for Non-clear Cell Renal Cell Carcinoma. Eur Urol, 2017. 71: 426.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27939075/
. Dabestani, S., et al. Long-term Outcomes of Follow-up for Initially Localised Clear Cell Renal Cell Carcinoma: RECUR Database Analysis. Eur Urol Focus, 2019. 5: 857.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29525381/
. Dabestani, S., et al. Intensive Imaging-based Follow-up of Surgically Treated Localised Renal Cell Carcinoma Does Not Improve Post-recurrence Survival: Results from a European Multicentre Database (RECUR). Eur Urol, 2019. 75: 261.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30318330/
. Abu-Ghanem, Y., et al. The Impact of Histological Subtype on the Incidence, Timing, and Patterns of Recurrence in Patients with Renal Cell Carcinoma After Surgery-Results from RECUR Consortium. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 473.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33109495/
. Ferlay, J., et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries and 25 major cancers in 2018. Eur J Cancer, 2018. 103: 356.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30100160/
. Capitanio, U., et al. Epidemiology of Renal Cell Carcinoma. Eur Urol, 2019. 75: 74.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30243799/
. Levi, F., et al. The changing pattern of kidney cancer incidence and mortality in Europe. BJU Int, 2008. 101: 949.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18241251/
. Moch, H., et al. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs- Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours. Eur Urol, 2016. 70: 93.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26935559/
. Tahbaz, R., et al. Prevention of kidney cancer incidence and recurrence: lifestyle, medication and nutrition. Curr Opin Urol, 2018. 28: 62.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29059103/
. Gansler, T., et al. Prevalence of Cigarette Smoking among Patients with Different Histologic Types of Kidney Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2020. 29: 1406.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32357956/
. Al-Bayati, O., et al. Systematic review of modifiable risk factors for kidney cancer. Urol Oncol, 2019. 37: 359.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30685335/
. van de Pol, J.A.A., et al. Etiologic heterogeneity of clear-cell and papillary renal cell carcinoma in the Netherlands Cohort Study. Int J Cancer, 2021. 148: 67.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32638386/
. Jay, R., et al. Alcohol consumption and the risk of renal cancers in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Wozniak MB, Brennan P, Brenner DR, Overvad K, Olsen A, Tj nneland A, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F, Fagherazzi G, Katzke V, Kühn T, Boeing H, Bergmann MM, Steffen A, Naska A, Trichopoulou A, Trichopoulos D, Saieva C, Grioni S, Panico S, Tumino R, Vineis P, Bueno-de-Mesquita HB, Peeters PH, Hjart ker A, Weiderpass E, Arriola L, Molina-Montes E, Duell EJ, Santiuste C, Alonso de la Torre R, Barricarte Gurrea A, Stocks T, Johansson M, Ljungberg B, Wareham N, Khaw KT, Travis RC, Cross AJ, Murphy N, Riboli E, Scelo G.Int J Cancer. 2015 Oct 15;137(8):1953-66. [Epub 2015 Apr 28]. doi: 10.1002/ijc.29559. Urol Oncol, 2017. 35: 117.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28159493/
. Wozniak, M.B., et al. Alcohol consumption and the risk of renal cancers in the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC). Int J Cancer, 2015. 137: 1953.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25866035/
. Antwi, S.O., et al. Alcohol consumption, variability in alcohol dehydrogenase genes and risk of renal cell carcinoma. Int J Cancer, 2018. 142: 747.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29023769/
. Moch H, et al.WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs, ed. WHO. 2016, Lyon. [Access date March 2022]
+
https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/WHOClassificationOf-Tumours-Of-The-Urinary-System-And-Male-Genital-Organs-2016
. Klatte, T., et al. Prognostic factors and prognostic models for renal cell carcinoma: a literature review. World J Urol, 2018. 36: 1943.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29713755/
. Keegan, K.A., et al. Histopathology of surgically treated renal cell carcinoma: survival differences by subtype and stage. J Urol, 2012. 188: 391.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22698625/
. Linehan, W.M., et al. Comprehensive Molecular Characterization of Papillary Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2016. 374: 135.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26536169/
. Hora, M. Re: Philip S. Macklin, Mark E. Sullivan, Charles R. Tapping, et al. Tumour Seeding in the Tract of Percutaneous Renal Tumour Biopsy: A Report on Seven Cases from a UK Tertiary Referral Centre. Eur Urol 2019;75:861-7. Eur Urol, 2019. 76: e96.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31255420/
. Ledezma, R.A., et al. Clinically localized type 1 and 2 papillary renal cell carcinomas have similar survival outcomes following surgery. World J Urol, 2016. 34: 687.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26407582/
. Volpe, A., et al. Chromophobe renal cell carcinoma (RCC): oncological outcomes and prognostic factors in a large multicentre series. BJU Int, 2012. 110: 76.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22044519/
. Neves, J.B., et al. Pattern, timing and predictors of recurrence after surgical resection of chromophobe renal cell carcinoma. World J Urol, 2021. 39: 3823.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33851271/
. Amin, M.B., et al. Collecting duct carcinoma versus renal medullary carcinoma: an appeal for nosologic and biological clarity. Am J Surg Pathol, 2014. 38: 871.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24805860/
. Shah, A.Y., et al. Management and outcomes of patients with renal medullary carcinoma: a multicentre collaborative study. BJU Int, 2017. 120: 782.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27860149/
. Iacovelli, R., et al. Clinical outcome and prognostic factors in renal medullary carcinoma: A pooled analysis from 18 years of medical literature. Can Urol Assoc J, 2015. 9: E172.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26085875/
. Alvarez, O., et al. Renal medullary carcinoma and sickle cell trait: A systematic review. Pediatr Blood Cancer, 2015. 62: 1694.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26053587/
. Breda, A., et al. Clinical and pathological outcomes of renal cell carcinoma (RCC) in native kidneys of patients with end-stage renal disease: a long-term comparative retrospective study with RCC diagnosed in the general population. World J Urol, 2015. 33: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24504760/
. Breda, A., et al. Erratum to: Clinical and pathological outcomes of renal cell carcinoma (RCC) in native kidneys of patients with end-stage renal disease: a long-term comparative retrospective study with RCC diagnosed in the general population. World J Urol, 2015. 33: 9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24577798/
. Tsuzuki, T., et al. Renal tumors in end-stage renal disease: A comprehensive review. Int J Urol, 2018. 25: 780.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30066367/
. Eble J.N., et al. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. In: Pathology and genetics of tumours of the urinary systemand male genital organs. WHO. 2004, IARC: Lyon.
+
https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/Pathology-And-Genetics-Of-Tumours-Of-The-Urinary-System-And-Male-Genital-Organs-2004
. Shuch, B., et al. Defining early-onset kidney cancer: implications for germline and somatic mutation testing and clinical management. J Clin Oncol, 2014. 32: 431.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24378414/
. Moch, H., et al. Morphological clues to the appropriate recognition of hereditary renal neoplasms. Semin Diagn Pathol, 2018. 35: 184.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29454577/
. Srigley, J.R., et al. The International Society of Urological Pathology (ISUP) Vancouver Classification of Renal Neoplasia. Am J Surg Pathol, 2013. 37: 1469.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24025519/
. Pignot, G., et al. Survival analysis of 130 patients with papillary renal cell carcinoma: prognostic utility of type 1 and type 2 subclassification. Urology, 2007. 69: 230.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275070/
. Przybycin, C.G., et al. Hereditary syndromes with associated renal neoplasia: a practical guide to histologic recognition in renal tumor resection specimens. Adv Anat Pathol, 2013. 20: 245.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23752087/
. Shuch, B., et al. The surgical approach to multifocal renal cancers: hereditary syndromes, ipsilateral multifocality, and bilateral tumors. Urol Clin North Am, 2012. 39: 133.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22487757/
. Bratslavsky, G., et al. Salvage partial nephrectomy for hereditary renal cancer: feasibility and outcomes. J Urol, 2008. 179: 67.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17997447/
. Grubb, R.L., 3rd, et al. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer: a syndrome associated with an aggressive form of inherited renal cancer. J Urol, 2007. 177: 2074.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17509289/
. Nielsen, S.M., et al. Von Hippel-Lindau Disease: Genetics and Role of Genetic Counseling in a Multiple Neoplasia Syndrome. J Clin Oncol, 2016. 34: 2172.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27114602/
. Forde, C., et al. Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer: Clinical, Molecular, and Screening Features in a Cohort of 185 Affected Individuals. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 764.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31831373/
. Kauffman, E.C., et al. Molecular genetics and cellular features of TFE3 and TFEB fusion kidney cancers. Nat Rev Urol, 2014. 11: 465.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25048860/
. Jonasch, E., et al. Phase II study of the oral HIF-2α inhibitor MK-6482 for Von Hippel-Lindau disease– associated renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2020. 38: 5003.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.5003
. Bhatt, J.R., et al. Natural History of Renal Angiomyolipoma (AML): Most Patients with Large AMLs >4cm Can Be Offered Active Surveillance as an Initial Management Strategy. Eur Urol, 2016. 70: 85.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26873836/
. Fittschen, A., et al. Prevalence of sporadic renal angiomyolipoma: a retrospective analysis of 61,389 in-and out-patients. Abdom Imaging, 2014. 39: 1009.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24705668/
. Nese, N., et al. Pure epithelioid PEComas (so-called epithelioid angiomyolipoma) of the kidney: A clinicopathologic study of 41 cases: detailed assessment of morphology and risk stratification. Am J Surg Pathol, 2011. 35: 161.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21263237/
. Tsai, H.Y., et al. Clinicopathologic analysis of renal epithelioid angiomyolipoma: Consecutively excised 23 cases. Kaohsiung J Med Sci, 2019. 35: 33.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30844148/
. Ramon, J., et al. Renal angiomyolipoma: long-term results following selective arterial embolization. Eur Urol, 2009. 55: 1155.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18440125/
. Nelson, C.P., et al. Contemporary diagnosis and management of renal angiomyolipoma. J Urol, 2002. 168: 1315.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12352384/
. Bhatt, N.R., et al. Dilemmas in diagnosis and natural history of renal oncocytoma and implications for management. Can Urol Assoc J, 2015. 9: E709.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26664505/
. Bissler, J.J., et al. Everolimus for renal angiomyolipoma in patients with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis: extension of a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant, 2016. 31: 111.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26156073/
. Bissler, J.J., et al. Everolimus long-term use in patients with tuberous sclerosis complex: Four-year update of the EXIST-2 study. PLoS One, 2017. 12: e0180939.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28792952/
. Geynisman, D.M., et al. Sporadic Angiomyolipomas Growth Kinetics While on Everolimus: Results of a Phase II Trial. J Urol, 2020. 204: 531.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32250730/
. Wilson, M.P., et al. Diagnostic accuracy of 99mTc-sestamibi SPECT/CT for detecting renal oncocytomas and other benign renal lesions: a systematic review and meta-analysis. Abdom Radiol (NY), 2020. 45: 2532.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32193593/
. Patel, H.D., et al. Surgical histopathology for suspected oncocytoma on renal mass biopsy: a systematic review and meta-analysis. BJU Int, 2017. 119: 661.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28058773/
. Liu, S., et al. Active surveillance is suitable for intermediate term follow-up of renal oncocytoma diagnosed by percutaneous core biopsy. BJU Int, 2016. 118 Suppl 3: 30.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27457972/
. Kawaguchi, S., et al. Most renal oncocytomas appear to grow: observations of tumor kinetics with active surveillance. J Urol, 2011. 186: 1218.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21849182/
. Richard, P.O., et al. Active Surveillance for Renal Neoplasms with Oncocytic Features is Safe. J Urol, 2016. 195: 581.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26388501/
. Abdessater, M., et al. Renal Oncocytoma: An Algorithm for Diagnosis and Management. Urology, 2020. 143: 173.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32512107/
. Roubaud, G., et al. Combination of gemcitabine and doxorubicin in rapidly progressive metastatic renal cell carcinoma and/or sarcomatoid renal cell carcinoma. Oncology, 2011. 80: 214.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21720184/
. Abern, M.R., et al. Characteristics and outcomes of tumors arising from the distal nephron. Urology, 2012. 80: 140.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22626576/
. Husillos, A., et al. [Collecting duct renal cell carcinoma]. Actas Urol Esp, 2011. 35: 368.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21450372/
. Hora, M., et al. MiT translocation renal cell carcinomas: two subgroups of tumours with translocations involving 6p21 [t (6; 11)] and Xp11.2 [t (X;1 or X or 17)]. Springerplus, 2014. 3: 245.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877033/
. Schoots, I.G., et al. Bosniak Classification for Complex Renal Cysts Reevaluated: A Systematic Review. J Urol, 2017. 198: 12.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28286071/
. Tse, J.R., et al. Prevalence of Malignancy and Histopathological Association of Bosniak Classification, Version 2019 Class III and IV Cystic Renal Masses. J Urol, 2021. 205: 1031.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33085925/
. Defortescu, G., et al. Diagnostic performance of contrast-enhanced ultrasonography and magnetic resonance imaging for the assessment of complex renal cysts: A prospective study. Int J Urol, 2017. 24: 184.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28147450/
. Silverman, S.G., et al. Bosniak Classification of Cystic Renal Masses, Version 2019: An Update Proposal and Needs Assessment. Radiology, 2019. 292: 475.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31210616/
. Donin, N.M., et al. Clinicopathologic outcomes of cystic renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer, 2015. 13: 67.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25088469/
. Park, J.J., et al. Postoperative Outcome of Cystic Renal Cell Carcinoma Defined on Preoperative Imaging: A Retrospective Study. J Urol, 2017. 197: 991.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27765694/
. Chandrasekar, T., et al. Natural History of Complex Renal Cysts: Clinical Evidence Supporting Active Surveillance. J Urol, 2018. 199: 633.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28941915/
. Nouhaud, F.X., et al. Contemporary assessment of the correlation between Bosniak classification and histological characteristics of surgically removed atypical renal cysts (UroCCR-12 study). World J Urol, 2018. 36: 1643.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29730837/
. Sobin LH., et al. TNM classification of malignant tumors, ed. UICC. Vol.7th edn. 2009.
+
https://www.wiley.com/en-nl/
. TNM+Classification+of+Malignant+Tumours%2C+8th+Edition-p-9781119263562 81. Gospodarowicz, M.K., et al. The process for continuous improvement of the TNM classification. Cancer, 2004. 100: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14692017/
. Kim, S.P., et al. Independent validation of the 2010 American Joint Committee on Cancer TNM classification for renal cell carcinoma: results from a large, single institution cohort. J Urol, 2011. 185: 2035.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21496854/
. Novara, G., et al. Validation of the 2009 TNM version in a large multi-institutional cohort of patients treated for renal cell carcinoma: are further improvements needed? Eur Urol, 2010. 58: 588.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20674150/
. Waalkes, S., et al. Is there a need to further subclassify pT2 renal cell cancers as implemented by the revised 7th TNM version? Eur Urol, 2011. 59: 258.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21030143/
. Bertini, R., et al. Renal sinus fat invasion in pT3a clear cell renal cell carcinoma affects outcomes of patients without nodal involvement or distant metastases. J Urol, 2009. 181: 2027.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19286201/
. Poon, S.A., et al. Invasion of renal sinus fat is not an independent predictor of survival in pT3a renal cell carcinoma. BJU Int, 2009. 103: 1622.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19154464/
. Bedke, J., et al. Perinephric and renal sinus fat infiltration in pT3a renal cell carcinoma: possible prognostic differences. BJU Int, 2009. 103: 1349.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19076147/
. Izumi, K., et al. Contact with renal sinus is associated with poor prognosis in surgically treated pT1 clear cell renal cell carcinoma. Int J Urol, 2020. 27: 657.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32458519/
. Heidenreich, A., et al. Preoperative imaging in renal cell cancer. World J Urol, 2004. 22: 307.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15290202/
. Sheth, S., et al. Current concepts in the diagnosis and management of renal cell carcinoma: role of multidetector ct and three-dimensional CT. Radiographics, 2001. 21 Spec No: S237.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11598260/
. Amin, M.B., et al. The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more “personalized” approach to cancer staging. CA Cancer J Clin, 2017. 67: 93.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28094848/
. Klatte, T., et al. A Literature Review of Renal Surgical Anatomy and Surgical Strategies for Partial Nephrectomy. Eur Urol, 2015. 68: 980.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25911061/
. Spaliviero, M., et al. An Arterial Based Complexity (ABC) Scoring System to Assess the Morbidity Profile of Partial Nephrectomy. Eur Urol, 2016. 69: 72.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26298208/
. Hakky, T.S., et al. Zonal NePhRO scoring system: a superior renal tumor complexity classification model. Clin Genitourin Cancer, 2014. 12: e13.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24120084/
. Jayson, M., et al. Increased incidence of serendipitously discovered renal cell carcinoma. Urology, 1998. 51: 203.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9495698/
. Vasudev, N.S., et al. Challenges of early renal cancer detection: symptom patterns and incidental diagnosis rate in a multicentre prospective UK cohort of patients presenting with suspected renal cancer. BMJ Open, 2020. 10: e035938.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32398335/
. Patard, J.J., et al. Correlation between symptom graduation, tumor characteristics and survival in renal cell carcinoma. Eur Urol, 2003. 44: 226.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12875943/
. Lee, C.T., et al. Mode of presentation of renal cell carcinoma provides prognostic information. Urol Oncol, 2002. 7: 135.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12474528/
. Sacco, E., et al. Paraneoplastic syndromes in patients with urological malignancies. Urol Int, 2009. 83: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19641351/
. Kim, H.L., et al. Paraneoplastic signs and symptoms of renal cell carcinoma: implications for prognosis. J Urol, 2003. 170: 1742.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14532767/
. Magera, J.S., Jr., et al. Association of abnormal preoperative laboratory values with survival after radical nephrectomy for clinically confined clear cell renal cell carcinoma. Urology, 2008. 71: 278.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18308103/
. Uzzo, R.G., et al. Nephron sparing surgery for renal tumors: indications, techniques and outcomes. J Urol, 2001. 166: 6.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11435813/
. Huang, W.C., et al. Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumours: a retrospective cohort study. Lancet Oncol, 2006. 7: 735.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16945768/
. Israel, G.M., et al. How I do it: evaluating renal masses. Radiology, 2005. 236: 441.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16040900/
. Israel, G.M., et al. Pitfalls in renal mass evaluation and how to avoid them. Radiographics, 2008. 28: 1325.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18794310/
. Choudhary, S., et al. Renal oncocytoma: CT features cannot reliably distinguish oncocytoma from other renal neoplasms. Clin Radiol, 2009. 64: 517.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19348848/
. Rosenkrantz, A.B., et al. MRI features of renal oncocytoma and chromophobe renal cell carcinoma. AJR Am J Roentgenol, 2010. 195: W421.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21098174/
. Hindman, N., et al. Angiomyolipoma with minimal fat: can it be differentiated from clear cell renal cell carcinoma by using standard MR techniques? Radiology, 2012. 265: 468.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23012463/
. Pedrosa, I., et al. MR imaging of renal masses: correlation with findings at surgery and pathologic analysis. Radiographics, 2008. 28: 985.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18635625/
. Yamashita Y. et al. The therapeutic value of lymph node dissection for renal cell carcinoma. Nishinihon J Urol, 1989: 51: 777.
+
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.790381/full
. Gong, I.H., et al. Relationship among total kidney volume, renal function and age. J Urol, 2012. 187: 344.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22099987/
. Ferda, J., et al. Assessment of the kidney tumor vascular supply by two-phase MDCT-angiography. Eur J Radiol, 2007. 62: 295.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17324548/
. Shao, P., et al. Precise segmental renal artery clamping under the guidance of dual-source computed tomography angiography during laparoscopic partial nephrectomy. Eur Urol, 2012. 62: 1001.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22695243/
. Fan, L., et al. Diagnostic efficacy of contrast-enhanced ultrasonography in solid renal parenchymal lesions with maximum diameters of 5 cm. J Ultrasound Med, 2008. 27: 875.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18499847/
. Correas, J.M., et al. [Guidelines for contrast enhanced ultrasound (CEUS)--update 2008]. J Radiol, 2009. 90: 123.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19212280/
. Mitterberger, M., et al. Contrast-enhanced ultrasound for diagnosis of prostate cancer and kidney lesions. Eur J Radiol, 2007. 64: 231.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17881175/
. Janus, C.L., et al. Comparison of MRI and CT for study of renal and perirenal masses. Crit Rev Diagn Imaging, 1991. 32: 69.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1863349/
. Mueller-Lisse, U.G., et al. Imaging of advanced renal cell carcinoma. World J Urol, 2010. 28: 253.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20458484/
. Kabala, J.E., et al. Magnetic resonance imaging in the staging of renal cell carcinoma. Br J Radiol, 1991. 64: 683.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1884119/
. Hallscheidt, P.J., et al. Preoperative staging of renal cell carcinoma with inferior vena cava thrombus using multidetector CT and MRI: prospective study with histopathological correlation. J Comput Assist Tomogr, 2005. 29: 64.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15665685/
. Putra, L.G., et al. Improved assessment of renal lesions in pregnancy with magnetic resonance imaging. Urology, 2009. 74: 535.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19604560/
. Giannarini, G., et al. Potential and limitations of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in kidney, prostate, and bladder cancer including pelvic lymph node staging: a critical analysis of the literature. Eur Urol, 2012. 61: 326.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22000497/
. Johnson, B.A., et al. Diagnostic performance of prospectively assigned clear cell Likelihood scores (ccLS) in small renal masses at multiparametric magnetic resonance imaging. Urol Oncol, 2019. 37: 941.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31540830/
. Steinberg, R.L., et al. Prospective performance of clear cell likelihood scores (ccLS) in renal masses evaluated with multiparametric magnetic resonance imaging. Eur Radiol, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32770377/
. Capogrosso, P., et al. Follow-up After Treatment for Renal Cell Carcinoma: The Evidence Beyond the Guidelines. Eur Urol Focus, 2016. 1: 272.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28723399/
. Furrer, M.A., et al. Comparison of the Diagnostic Performance of Contrast-enhanced Ultrasound with That of Contrast-enhanced Computed Tomography and Contrast-enhanced Magnetic Resonance Imaging in the Evaluation of Renal Masses: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 464.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31570270/
. Park, J.W., et al. Significance of 18F-fluorodeoxyglucose positron-emission tomography/computed tomography for the postoperative surveillance of advanced renal cell carcinoma. BJU Int, 2009. 103: 615.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19007371/
. Bechtold, R.E., et al. Imaging approach to staging of renal cell carcinoma. Urol Clin North Am, 1997. 24: 507.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9275976/
. Miles, K.A., et al. CT staging of renal carcinoma: a prospective comparison of three dynamic computed tomography techniques. Eur J Radiol, 1991. 13: 37.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1889427/
. Lim, D.J., et al. Computerized tomography in the preoperative staging for pulmonary metastases in patients with renal cell carcinoma. J Urol, 1993. 150: 1112.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8371366/
. Larcher, A., et al. When to perform preoperative chest computed tomography for renal cancer staging. BJU Int, 2017. 120: 490.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27684653/
. Voss, J., et al. Chest computed tomography for staging renal tumours: validation and simplification of a risk prediction model from a large contemporary retrospective cohort. BJU Int, 2020. 125: 561.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31955483/
. Marshall, M.E., et al. Low incidence of asymptomatic brain metastases in patients with renal cell carcinoma. Urology, 1990. 36: 300.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2219605/
. Koga, S., et al. The diagnostic value of bone scan in patients with renal cell carcinoma. J Urol, 2001. 166: 2126.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11696720/
. Henriksson, C., et al. Skeletal metastases in 102 patients evaluated before surgery for renal cell carcinoma. Scand J Urol Nephrol, 1992. 26: 363.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1292074/
. Seaman, E., et al. Association of radionuclide bone scan and serum alkaline phosphatase in patients with metastatic renal cell carcinoma. Urology, 1996. 48: 692.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8911510/
. Beuselinck, B., et al. Whole-body diffusion-weighted magnetic resonance imaging for the detection of bone metastases and their prognostic impact in metastatic renal cell carcinoma patients treated with angiogenesis inhibitors. Acta Oncol, 2020. 59: 818.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32297532/
. Kotecha, R.R., et al. Prognosis of Incidental Brain Metastases in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma. J Natl Compr Canc Netw, 2021. 19: 432.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33578374/
. Warren, K.S., et al. The Bosniak classification of renal cystic masses. BJU Int, 2005. 95: 939.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15839908/
. Bosniak, M.A. The use of the Bosniak classification system for renal cysts and cystic tumors. J Urol, 1997. 157: 1852.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9112545/
. Richard, P.O., et al. Renal Tumor Biopsy for Small Renal Masses: A Single-center 13-year Experience. Eur Urol, 2015. 68: 1007.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25900781/
. Shannon, B.A., et al. The value of preoperative needle core biopsy for diagnosing benign lesions among small, incidentally detected renal masses. J Urol, 2008. 180: 1257.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18707712/
. Maturen, K.E., et al. Renal mass core biopsy: accuracy and impact on clinical management. AJR Am J Roentgenol, 2007. 188: 563.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17242269/
. Volpe, A., et al. Contemporary results of percutaneous biopsy of 100 small renal masses: a single center experience. J Urol, 2008. 180: 2333.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18930274/
. Veltri, A., et al. Diagnostic accuracy and clinical impact of imaging-guided needle biopsy of renal masses. Retrospective analysis on
150 cases. Eur Radiol, 2011. 21: 393.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20809129/
. Abel, E.J., et al. Percutaneous biopsy of primary tumor in metastatic renal cell carcinoma to predict high risk pathological features: comparison with nephrectomy assessment. J Urol, 2010. 184: 1877.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20850148/
. Richard, P.O., et al. Is Routine Renal Tumor Biopsy Associated with Lower Rates of Benign Histology following Nephrectomy for Small Renal Masses? J Urol, 2018. 200: 731.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653161/
. Marconi, L., et al. Systematic Review and Meta-analysis of Diagnostic Accuracy of Percutaneous Renal Tumour Biopsy. Eur Urol, 2016. 69: 660.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26323946/
. Leveridge, M.J., et al. Outcomes of small renal mass needle core biopsy, nondiagnostic percutaneous biopsy, and the role of repeat biopsy. Eur Urol, 2011. 60: 578.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21704449/
. Breda, A., et al. Comparison of accuracy of 14-, 18-and 20-G needles in ex-vivo renal mass biopsy: a prospective, blinded study. BJU Int, 2010. 105: 940.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19888984/
. Cate, F., et al. Core Needle Biopsy and Fine Needle Aspiration Alone or in Combination: Diagnostic Accuracy and Impact on Management of Renal Masses. J Urol, 2017. 197: 1396.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28093293/
. Yang, C.S., et al. Percutaneous biopsy of the renal mass: FNA or core needle biopsy? Cancer Cytopathol, 2017. 125: 407.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28334518/
. Motzer, R.J., et al. Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and secondline sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2014. 32: 2765.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25049330/
. Wood, B.J., et al. Imaging guided biopsy of renal masses: indications, accuracy and impact on clinical management. J Urol, 1999. 161: 1470.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10210375/
. Somani, B.K., et al. Image-guided biopsy-diagnosed renal cell carcinoma: critical appraisal of technique and long-term follow-up. Eur Urol, 2007. 51: 1289.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17081679/
. Vasudevan, A., et al. Incidental renal tumours: the frequency of benign lesions and the role of preoperative core biopsy. BJU Int, 2006. 97: 946.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16643475/
. Neuzillet, Y., et al. Accuracy and clinical role of fine needle percutaneous biopsy with computerized tomography guidance of small (less than 4.0 cm) renal masses. J Urol, 2004. 171: 1802.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076280/
. Schmidbauer, J., et al. Diagnostic accuracy of computed tomography-guided percutaneous biopsy of renal masses. Eur Urol, 2008. 53: 1003.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18061339/
. Wunderlich, H., et al. The accuracy of 250 fine needle biopsies of renal tumors. J Urol, 2005. 174: 44.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947574/
. Abel, E.J., et al. Multi-Quadrant Biopsy Technique Improves Diagnostic Ability in Large Heterogeneous Renal Masses. J Urol, 2015. 194: 886.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25837535/
. Macklin, P.S., et al. Tumour Seeding in the Tract of Percutaneous Renal Tumour Biopsy: A Report on Seven Cases from a UK Tertiary Referral Centre. Eur Urol, 2019. 75: 861.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30591353/
. Cooper, S., et al. Diagnostic Yield and Complication Rate in Percutaneous Needle Biopsy of Renal Hilar Masses With Comparison With Renal Cortical Mass Biopsies in a Cohort of 195 Patients. AJR Am J Roentgenol, 2019. 212: 570.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30645159/
. Bratslavsky, G., et al. Genetic risk assessment for hereditary renal cell carcinoma: Clinical consensus statement. Cancer, 2021. 127: 3957.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34343338/ . Mucci, L.A., et al. Familial Risk and Heritability of Cancer Among Twins in Nordic Countries. JAMA, 2016. 315: 68.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26746459/ . Beckermann, K.E., et al. Renal Medullary Carcinoma: Establishing Standards in Practice. J Oncol Pract, 2017. 13: 414.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28697319/ . Kickuth, R., et al. Interventional management of hypervascular osseous metastasis: role of embolotherapy before orthopedic tumor resection and bone stabilization. AJR Am J Roentgenol, 2008. 191: W240.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19020210/
. Forauer, A.R., et al. Selective palliative transcatheter embolization of bony metastases from renal cell carcinoma. Acta Oncol, 2007. 46: 1012.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17851849/
. Appleman, L.J., et al. Randomized, double-blind phase III study of pazopanib versus placebo in patients with metastatic renal cell carcinoma who have no evidence of disease following metastasectomy: A trial of the ECOG-ACRIN cancer research group (E2810). J Clin Oncol, 2019. 37: 4502.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.4502
. Procopio, G., et al. Sorafenib Versus Observation Following Radical Metastasectomy for Clear-cell Renal Cell Carcinoma: Results from the Phase 2 Randomized Open-label RESORT Study. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 699.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31542243/
. Amato, R.J. Chemotherapy for renal cell carcinoma. Semin Oncol, 2000. 27: 177.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10768596/
. Negrier, S., et al. Medroxyprogesterone, interferon alfa-2a, interleukin 2, or combination of both cytokines in patients with metastatic renal carcinoma of intermediate prognosis: results of a randomized controlled trial. Cancer, 2007. 110: 2468.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17932908/
. Motzer, R.J., et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007. 356: 115.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17215529/
. Carlo, M.I., et al. Familial Kidney Cancer: Implications of New Syndromes and Molecular Insights. Eur Urol, 2019. 76: 754.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31326218/
. Amin, M.B., et al., AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. 2017.
+
https://link.springer.com/book/9783319406176
. Bierley, J.D., et al., UICC TNM classification of malignant tumours. 2017, Chichester, UK.
+
https://www.uicc.org/resources/tnm-classification-malignant-tumours-8th-edition
. Sun, M., et al. Prognostic factors and predictive models in renal cell carcinoma: a contemporary review. Eur Urol, 2011. 60: 644.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21741163/
. Zhang, L., et al. Tumor necrosis as a prognostic variable for the clinical outcome in patients with renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer, 2018. 18: 870.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30176824/
. Fuhrman, S.A., et al. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol, 1982. 6: 655.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7180965/
. Delahunt, B., et al. The International Society of Urological Pathology (ISUP) grading system for renal cell carcinoma and other prognostic parameters. Am J Surg Pathol, 2013. 37: 1490.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24025520/
. Paner, G.P., et al. Updates in the Eighth Edition of the Tumor-Node-Metastasis Staging Classification for Urologic Cancers. Eur Urol, 2018. 73: 560.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29325693/
. Dagher, J., et al. Clear cell renal cell carcinoma: validation of World Health Organization/International Society of Urological Pathology grading. Histopathology, 2017. 71: 918.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28718911/
. Leibovich, B.C., et al. Histological subtype is an independent predictor of outcome for patients with renal cell carcinoma. J Urol, 2010. 183: 1309.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20171681/
. Adibi, M., et al. Percentage of sarcomatoid component as a prognostic indicator for survival in renal cell carcinoma with sarcomatoid dedifferentiation. Urol Oncol, 2015. 33: 427.e17.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26004164/
. Kim, T., et al. Using percentage of sarcomatoid differentiation as a prognostic factor in renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer, 2015. 13: 225.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25544725/
. Ohashi, R., et al. Multi-institutional re-evaluation of prognostic factors in chromophobe renal cell carcinoma: proposal of a novel two-tiered grading scheme. Virchows Arch, 2020. 476: 409.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31760491/
. Cheville, J.C., et al. Comparisons of outcome and prognostic features among histologic subtypes of renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol, 2003. 27: 612.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12717246/
. Patard, J.J., et al. Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinoma: a multicenter experience. J Clin Oncol, 2005. 23: 2763.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15837991/
. Capitanio, U., et al. A critical assessment of the prognostic value of clear cell, papillary and chromophobe histological subtypes in renal cell carcinoma: a population-based study. BJU Int, 2009. 103: 1496.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19076149/
. Wagener, N., et al. Outcome of papillary versus clear cell renal cell carcinoma varies significantly in non- metastatic disease. PLoS One, 2017. 12: e0184173.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28934212/
. Wong, E.C.L., et al. Morphologic subtyping as a prognostic predictor for survival in papillary renal cell carcinoma: Type 1 vs. type 2. Urol Oncol, 2019. 37: 721.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31176614/
. Klatte, T., et al. The VENUSS prognostic model to predict disease recurrence following surgery for non- metastatic papillary renal cell carcinoma: Development and evaluation using the ASSURE prospective clinical trial cohort. BMC Med, 2019. 17: 182.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31578141/
. Deng, J., et al. A comparison of the prognosis of papillary and clear cell renal cell carcinoma: Evidence from a meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2019. 98: e16309.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31277173/
. Yang, C., et al. High WHO/ISUP Grade and Unfavorable Architecture, Rather Than Typing of Papillary Renal Cell Carcinoma, May Be Associated With Worse Prognosis. Am J Surg Pathol, 2020. 44: 582.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32101890/
. Klatte, T., et al. Renal cell carcinoma associated with transcription factor E3 expression and Xp11.2 translocation: incidence, characteristics, and prognosis. Am J Clin Pathol, 2012. 137: 761.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22523215/
. Linehan, W.M., et al. Genetic basis of cancer of the kidney: disease-specific approaches to therapy. Clin Cancer Res, 2004. 10: 6282S.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15448018/
. Yang, X.J., et al. A molecular classification of papillary renal cell carcinoma. Cancer Res, 2005. 65: 5628.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15994935/
. Furge, K.A., et al. Identification of deregulated oncogenic pathways in renal cell carcinoma: an integrated oncogenomic approach based on gene expression profiling. Oncogene, 2007. 26: 1346.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17322920/
. Boissier, R., et al. Long-term oncological outcomes of cystic renal cell carcinoma according to the Bosniak classification. Int Urol Nephrol, 2019. 51: 951.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30977021/
. Wahlgren, T., et al. Treatment and overall survival in renal cell carcinoma: a Swedish populationbased study (2000-2008). Br J Cancer, 2013. 108: 1541.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23531701/
. Li, P., et al. Survival among patients with advanced renal cell carcinoma in the pretargeted versus targeted therapy eras. Cancer Med, 2016. 5: 169.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26645975/
. Golijanin, B., et al. The natural history of renal cell carcinoma with isolated lymph node metastases following surgical resection from 2006 to 2013. Urol Oncol, 2019. 37: 932.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31570248/
. Fukuda, S., et al. Impact of C-reactive protein flare-response on oncological outcomes in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with nivolumab. J Immunother Cancer, 2021. 9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33602695/
. Lee, Z., et al. Local Recurrence Following Resection of Intermediate-High Risk Non-metastatic Renal Cell Carcinoma: An Anatomic Classifi ation and Analysis of the ASSURE (ECOG-ACRIN E2805) Adjuvant Trial. J Urol, 2020. 203: 684.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31596672/
. Bensalah, K., et al. Prognostic value of thrombocytosis in renal cell carcinoma. J Urol, 2006. 175: 859.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16469566/
. Kim, H.L., et al. Cachexia-like symptoms predict a worse prognosis in localized t1 renal cell carcinoma. J Urol, 2004. 171: 1810.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076282/
. Patard, J.J., et al. Multi-institutional validation of a symptom based classification for renal cell carcinoma. J Urol, 2004. 172: 858.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15310983/
. Cho, D.S., et al. Prognostic significance of modified Glasgow Prognostic Score in patients with nonmetastatic clear cell renal cell carcinoma. Scand J Urol, 2016. 50: 186.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26878156/
. Patel, A., et al. Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio as a Prognostic Factor of Disease-free Survival in Postnephrectomy High-risk Locoregional Renal Cell Carcinoma: Analysis of the S-TRAC Trial. Clin Cancer Res, 2020. 26: 4863.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32546645/
. Shao, Y., et al. Prognostic value of pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio in renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. BMC Urol, 2020. 20: 90.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32631294/
. Albiges, L., et al. Body Mass Index and Metastatic Renal Cell Carcinoma: Clinical and Biological Correlations. J Clin Oncol, 2016. 34: 3655.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27601543/
. Donin, N.M., et al. Body Mass Index and Survival in a Prospective Randomized Trial of Localized High- Risk Renal Cell Carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2016. 25: 1326.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27418270/
. Petrelli, F., et al. Association of Obesity With Survival Outcomes in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open, 2021. 4: e213520.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33779745/
. Bagheri, M., et al. Renal cell carcinoma survival and body mass index: a dose-response metaanalysis reveals another potential paradox within a paradox. Int J Obes (Lond), 2016. 40: 1817.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27686524/
. Dai, J., et al. The prognostic value of body fat components in metastasis renal cell carcinoma patients treated with TKIs. Cancer Manag Res, 2020. 12: 891.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32104071/
. Tsutsumi, T., et al. Distinct effect of body mass index by sex as a prognostic factor in localized renal cell carcinoma treated with nephrectomy ~ data from a multi-institutional study in Japan ~. BMC Cancer, 2021. 21: 201.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33639880/
. A Phase 3, Randomized, Open-Label Study of Nivolumab Combined With Ipilimumab Versus Sunitinib Monotherapy in Subjects With Previously Untreated, Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma. 2015. NCT02231749.
+
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02231749
. Fan, D., et al. Prognostic significance of PI3K/AKT/ mTOR signaling pathway members in clear cell renal cell carcinoma. PeerJ, 2020. 8: e9261.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32547875/
. Sim, S.H., et al. Prognostic utility of pre-operative circulating osteopontin, carbonic anhydrase IX and CRP in renal cell carcinoma. Br J Cancer, 2012. 107: 1131.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22918393/
. Sabatino, M., et al. Serum vascular endothelial growth factor and fibronectin predict clinical response to high-dose interleukin-2 therapy. J Clin Oncol, 2009. 27: 2645.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19364969/
. Li, G., et al. Serum carbonic anhydrase 9 level is associated with postoperative recurrence of conventional renal cell cancer. J Urol, 2008. 180: 510.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18550116/
. Choueiri, T.K., et al. A phase I study of cabozantinib (XL184) in patients with renal cell cancer. Ann Oncol, 2014. 25: 1603.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24827131/
. Raimondi, A., et al. Predictive Biomarkers of Response to Immunotherapy in Metastatic Renal Cell Cancer. Front Oncol, 2020. 10: 1644.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32903369/
. Ueda, K., et al. The Prognostic Value of Systemic Inflammatory Markers in Advanced Renal Cell Carcinoma Patients Treated With Molecular Targeted Therapies. Anticancer Res, 2020. 40: 1739.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32132082/
. Motzer, R.J., et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib in advanced renal cell carcinoma: biomarker analysis of the phase 3 JAVELIN Renal 101 trial. Nat Med, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32895571/
. Rini, B.I., et al. Molecular correlates differentiate response to atezolizumab+ bevacizumab vs sunitinib: results from a phase III study (IMmotion151) in untreated metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol, 2018. 29: LBA31.
+
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)50428-8/fulltext
. Scelo, G., et al. KIM-1 as a Blood-Based Marker for Early Detection of Kidney Cancer: A Prospective Nested Case-Control Study. Clin Cancer Res, 2018. 24: 5594.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30037816/
. Zhang, K.J., et al. Diagnostic role of kidney injury molecule-1 in renal cell carcinoma. Int Urol Nephrol, 2019. 51: 1893.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31385177/
. Minardi, D., et al. Loss of nuclear BAP1 protein expression is a marker of poor prognosis in patients with clear cell renal cell carcinoma. Urol Oncol, 2016. 34: 338 e11.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27085487/
. Kapur, P., et al. Effects on survival of BAP1 and PBRM1 mutations in sporadic clear-cell renal-cell carcinoma: a retrospective analysis with independent validation. Lancet Oncol, 2013. 14: 159.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23333114/
. Joseph, R.W., et al. Clear Cell Renal Cell Carcinoma Subtypes Identified by BAP1 and PBRM1 Expression. J Urol, 2016. 195: 180.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26300218/
. Klatte, T., et al. Cytogenetic profile predicts prognosis of patients with clear cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2009. 27: 746.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19124809/
. Turajlic, S., et al. Tracking Cancer Evolution Reveals Constrained Routes to Metastases: TRACERx Renal. Cell, 2018. 173: 581.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29656895/
. Kroeger, N., et al. Deletions of chromosomes 3p and 14q molecularly subclassify clear cell renal cell carcinoma. Cancer, 2013. 119: 1547.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23335244/
. Rini, B., et al. A 16-gene assay to predict recurrence after surgery in localised renal cell carcinoma: development and validation studies. Lancet Oncol, 2015. 16: 676.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25979595/
. Sorbellini, M., et al. A postoperative prognostic nomogram predicting recurrence for patients with conventional clear cell renal cell carcinoma. J Urol, 2005. 173: 48.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15592023/
. Zisman, A., et al. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. J Clin Oncol, 2001. 19: 1649.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11250993/
. Frank, I., et al. An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: the SSIGN score. J Urol, 2002. 168: 2395.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12441925/
. Leibovich, B.C., et al. Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer, 2003. 97: 1663.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12655523/
. Patard, J.J., et al. Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to predict survival in renal cell carcinoma: an international multicenter study. J Clin Oncol, 2004. 22: 3316.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15310775/
. Karakiewicz, P.I., et al. Multi-institutional validation of a new renal cancer-specific survival nomogram. J Clin Oncol, 2007. 25: 1316.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17416852/
. Zigeuner, R., et al. External validation of the Mayo Clinic stage, size, grade, and necrosis (SSIGN) score for clear-cell renal cell carcinoma in a single European centre applying routine pathology. Eur Urol, 2010. 57: 102.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19062157/
. Okita, K., et al. Impact of Disagreement Between Two Risk Group Models on Prognosis in Patients With Metastatic Renal-Cell Carcinoma. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: e440.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30772204/
. Massari, F., et al. Addition of Primary Metastatic Site on Bone, Brain, and Liver to IMDC Criteria in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Validation Study. Clin Genitourin Cancer, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32694008/
. Kang, M., et al. Prognostic Impact of Bone Metastasis on Survival Outcomes in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated by First Line Tyrosine Kinase Inhibitors: A Propensity-Score Matching Analysis. J Cancer, 2020. 11: 7202.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33193883/
. Guida, A., et al. Identification of international metastatic renal cell carcinoma database consortium (IMDC) intermediate-risk subgroups in patients with metastatic clear-cell renal cell carcinoma. Oncotarget, 2020. 11: 4582.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33346231/
. Zisman, A., et al. Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural history of patients with surgically resected renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2002. 20: 4559.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12454113/
. Leibovich, B.C., et al. Predicting Oncologic Outcomes in Renal Cell Carcinoma After Surgery. Eur Urol, 2018. 73: 772.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29398265/
. Buti, S., et al. Validation of a new prognostic model to easily predict outcome in renal cell carcinoma: the GRANT score applied to the ASSURE trial population. Ann Oncol, 2017. 28: 2747.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28945839/
. Motzer, R.J., et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2002. 20: 289.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11773181/
. Karnofsky, D., et al. The use of the nitrogen mustards in the palliative treatment of carcinoma. With particular reference to bronchogenic carcinoma. Cancer. 1948. 1: 634.
+
https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1097-0142%28194811%291%3A4%3C634%3A%3AAID-CNCR2820010410%3E3.0.CO%3B2-L
. Heng, D.Y., et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol, 2013. 14: 141.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23312463/
. MacLennan, S., et al. Systematic review of perioperative and quality-of-life outcomes following surgical management of localised renal cancer. Eur Urol, 2012. 62: 1097.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22841673/
. Kunath, F., et al. Partial nephrectomy versus radical nephrectomy for clinical localised renal masses. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 5: Cd012045.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28485814/
. Van Poppel, H., et al. A prospective, randomised EORTC intergroup phase 3 study comparing the oncologic outcome of elective nephron-sparing surgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma. Eur Urol, 2011. 59: 543.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21186077/
. Thompson, R.H., et al. Radical nephrectomy for pT1a renal masses may be associated with decreased overall survival compared with partial nephrectomy. J Urol, 2008. 179: 468.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18076931/
. Huang, W.C., et al. Partial nephrectomy versus radical nephrectomy in patients with small renal tumors--is there a difference in mortality and cardiovascular outcomes? J Urol, 2009. 181: 55.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19012918/
. Miller, D.C., et al. Renal and cardiovascular morbidity after partial or radical nephrectomy. Cancer, 2008. 112: 511.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18072263/
. Capitanio, U., et al. Nephron-sparing techniques independently decrease the risk of cardiovascular events relative to radical nephrectomy in patients with a T1a-T1b renal mass and normal preoperative renal function. Eur Urol, 2015. 67: 683.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25282367/
. Scosyrev, E., et al. Renal function after nephron-sparing surgery versus radical nephrectomy: results from EORTC randomized trial 30904. Eur Urol, 2014. 65: 372.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23850254/
. Kates, M., et al. Increased risk of overall and cardiovascular mortality after radical nephrectomy for renal cell carcinoma 2 cm or less. J Urol, 2011. 186: 1247.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21849201/
. Thompson, R.H., et al. Comparison of partial nephrectomy and percutaneous ablation for cT1 renal masses. Eur Urol, 2015. 67: 252.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25108580/
. Sun, M., et al. Management of localized kidney cancer: calculating cancer-specific mortality and competing risks of death for surgery and nonsurgical management. Eur Urol, 2014. 65: 235.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23567066/
. Sun, M., et al. Comparison of partial vs radical nephrectomy with regard to other-cause mortality in T1 renal cell carcinoma among patients aged >/=75 years with multiple comorbidities. BJU Int, 2013. 111: 67.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22612472/
. Shuch, B., et al. Overall survival advantage with partial nephrectomy: a bias of observational data? Cancer, 2013. 119: 2981.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23674264/
. Lane, B.R., et al. Survival and Functional Stability in Chronic Kidney Disease Due to Surgical Removal of Nephrons: Importance of the New Baseline Glomerular Filtration Rate. Eur Urol, 2015. 68: 996.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26012710/
. Van Poppel, H., et al. A prospective randomized EORTC intergroup phase 3 study comparing the complications of elective nephron-sparing surgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma. Eur Urol, 2007. 51: 1606.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17140723/
. Poulakis, V., et al. Quality of life after surgery for localized renal cell carcinoma: comparison between radical nephrectomy and nephron-sparing surgery. Urology, 2003. 62: 814.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14624900/
. Mir, M.C., et al. Partial Nephrectomy Versus Radical Nephrectomy for Clinical T1b and T2 Renal Tumors: A Systematic Review and Meta-analysis of Comparative Studies. Eur Urol, 2017. 71: 606.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27614693/
. Janssen, M.W.W., et al. Survival outcomes in patients with large (>/=7cm) clear cell renal cell carcinomas treated with nephron-sparing surgery versus radical nephrectomy: Results of a multicenter cohort with long-term follow-up. PLoS One, 2018. 13: e0196427.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29723225/
. Patel, S.H., et al. Oncologic and Functional Outcomes of Radical and Partial Nephrectomy in pT3a Pathologically Upstaged Renal Cell Carcinoma: A Multi-institutional Analysis. Clin Genitourin Cancer, 2020. 18: e723.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32600941/
. Shah, P.H., et al. Partial Nephrectomy is Associated with Higher Risk of Relapse Compared with Radical Nephrectomy for Clinical Stage T1 Renal Cell Carcinoma Pathologically Up Staged to T3a. J Urol, 2017. 198: 289.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28274620/
. Liu, H., et al. A meta-analysis for comparison of partial nephrectomy vs. radical nephrectomy in patients with pT3a renal cell carcinoma. Transl Androl Urol, 2021. 10: 1170.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33850752/
. Lane, B.R., et al. Management of the adrenal gland during partial nephrectomy. J Urol, 2009. 181: 2430.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19371896/
. Bekema, H.J., et al. Systematic review of adrenalectomy and lymph node dissection in locally advanced renal cell carcinoma. Eur Urol, 2013. 64: 799.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23643550/
. Blom, J.H., et al. Radical nephrectomy with and without lymph-node dissection: final results of European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) randomized phase 3 trial 30881. Eur Urol, 2009. 55: 28.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18848382/
. Capitanio, U., et al. Lymph node dissection in renal cell carcinoma. Eur Urol, 2011. 60: 1212.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21940096/
. Gershman, B., et al. Radical Nephrectomy with or without Lymph Node Dissection for High Risk Nonmetastatic Renal Cell Carcinoma: A Multi-Institutional Analysis. J Urol, 2018. 199: 1143.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29225056/
. Kim S, et al. The relationship of lymph node dissection with recurrence and survival for patients treated with nephrectomy for high-risk renal cell carcinoma. J Urol, 2012. 187: e233.
+
https://www.auajournals.org/doi/10.1016/j.juro.2012.02.649
. Dimashkieh, H.H., et al. Extranodal extension in regional lymph nodes is associated with outcome in patients with renal cell carcinoma. J Urol, 2006. 176: 1978.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17070225/
. Terrone, C., et al. Reassessing the current TNM lymph node staging for renal cell carcinoma. Eur Urol, 2006. 49: 324.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16386352/
. Whitson, J.M., et al. Lymphadenectomy improves survival of patients with renal cell carcinoma and nodal metastases. J Urol, 2011. 185: 1615.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21419453/
. Capitanio, U., et al. Extent of lymph node dissection at nephrectomy affects cancer-specific survival and metastatic progression in specific sub-categories of patients with renal cell carcinoma (RCC). BJU Int, 2014. 114: 210.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24854206/
. Gershman, B., et al. Perioperative Morbidity of Lymph Node Dissection for Renal Cell Carcinoma: A Propensity Score-based Analysis. Eur Urol, 2018. 73: 469.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29132713/
. Herrlinger, A., et al. What are the benefits of extended dissection of the regional renal lymph nodes in the therapy of renal cell carcinoma. J Urol, 1991. 146: 1224.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1942267/
. Chapin, B.F., et al. The role of lymph node dissection in renal cell carcinoma. Int J Clin Oncol, 2011. 16: 186.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21523561/
. Kwon, T., et al. Reassessment of renal cell carcinoma lymph node staging: analysis of patterns of progression. Urology, 2011. 77: 373.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20817274/
. Bex, A., et al. Intraoperative sentinel node identification and sampling in clinically node-negative renal cell carcinoma: initial experience in
20 patients. World J Urol, 2011. 29: 793.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21107845/
. Sherif, A.M., et al. Sentinel node detection in renal cell carcinoma. A feasibility study for detection of tumour-draining lymph nodes. BJU Int, 2012. 109: 1134.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21883833/
. May, M., et al. Pre-operative renal arterial embolisation does not provide survival benefit in patients with radical nephrectomy for renal cell carcinoma. Br J Radiol, 2009. 82: 724.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19255117/
. Subramanian, V.S., et al. Utility of preoperative renal artery embolization for management of renal tumors with inferior vena caval thrombi. Urology, 2009. 74: 154.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19428069/
. Maxwell, N.J., et al. Renal artery embolisation in the palliative treatment of renal carcinoma. Br J Radiol, 2007. 80: 96.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495058/
. Lamb, G.W., et al. Management of renal masses in patients medically unsuitable for nephrectomy--natural history, complications, and outcome. Urology, 2004. 64: 909.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15533476/
. Brewer, K., et al. Perioperative and renal function outcomes of minimally invasive partial nephrectomy for T1b and T2a kidney tumors. J Endourol, 2012. 26: 244.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22192099/
. Sprenkle, P.C., et al. Comparison of open and minimally invasive partial nephrectomy for renal tumors 4-7 centimeters. Eur Urol, 2012. 61: 593.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22154728/
. Peng B,et al. Retroperitoneal laparoscopic nephrectomy and open nephrectomy for radical treatment of renal cell carcinoma: A comparison of clinical outcomes. Acad J Sec Military Med Univ, 2006: 1167.
+
https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/wpr-841262
. Steinberg, A.P., et al. Laparoscopic radical nephrectomy for large (greater than 7 cm, T2) renal tumors. J Urol, 2004. 172: 2172.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15538225/
. Gratzke, C., et al. Quality of life and perioperative outcomes after retroperitoneoscopic radical nephrectomy (RN), open RN and nephron-sparing surgery in patients with renal cell carcinoma. BJU Int, 2009. 104: 470.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19239445/
. Hemal, A.K., et al. Laparoscopic versus open radical nephrectomy for large renal tumors: a longterm prospective comparison. J Urol, 2007. 177: 862.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17296361/
. Laird, A., et al. Matched pair analysis of laparoscopic versus open radical nephrectomy for the treatment of T3 renal cell carcinoma. World J Urol, 2015. 33: 25.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24647880/
. Patel, P., et al. A Multicentered, Propensity Matched Analysis Comparing Laparoscopic and Open Surgery for pT3a Renal Cell Carcinoma. J Endourol, 2017. 31: 645.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28381117/
. Desai, M.M., et al. Prospective randomized comparison of transperitoneal versus retroperitoneal laparoscopic radical nephrectomy. J Urol, 2005. 173: 38.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15592021/
. Nambirajan, T., et al. Prospective, randomized controlled study: transperitoneal laparoscopic versus retroperitoneoscopic radical nephrectomy. Urology, 2004. 64: 919.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15533478/
. Nadler, R.B., et al. A prospective study of laparoscopic radical nephrectomy for T1 tumors--is transperitoneal, retroperitoneal or hand assisted the best approach? J Urol, 2006. 175: 1230.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16515966/
. Gabr, A.H., et al. Approach and specimen handling do not influence oncological perioperative and long- term outcomes after laparoscopic radical nephrectomy. J Urol, 2009. 182: 874.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19616234/
. Jeong, I.G., et al. Association of Robotic-Assisted vs Laparoscopic Radical Nephrectomy With Perioperative Outcomes and Health Care Costs, 2003 to 2015. JAMA, 2017. 318: 1561.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29067427/
. Li, J., et al. Comparison of Perioperative Outcomes of Robot-Assisted vs. Laparoscopic Radical Nephrectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Oncol, 2020. 10: 551052.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33072578/
. Asimakopoulos, A.D., et al. Robotic radical nephrectomy for renal cell carcinoma: a systematic review. BMC Urol, 2014. 14: 75.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25234265/
. Soga, N., et al. Comparison of radical nephrectomy techniques in one center: minimal incision portless endoscopic surgery versus laparoscopic surgery. Int J Urol, 2008. 15: 1018.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19138194/
. Park Y, et al. Laparoendoscopic single-site radical nephrectomy for localized renal cell carcinoma: comparison with conventional laparoscopic surgery. J Endourol 2009. 23: A19.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20370595/
. Gill, I.S., et al. Comparison of 1,800 laparoscopic and open partial nephrectomies for single renal tumors. J Urol, 2007. 178: 41.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17574056/
. Lane, B.R., et al. 7-year oncological outcomes after laparoscopic and open partial nephrectomy. J Urol, 2010. 183: 473.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20006866/
. Gong, E.M., et al. Comparison of laparoscopic and open partial nephrectomy in clinical T1a renal tumors. J Endourol, 2008. 22: 953.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18363510/
. Marszalek, M., et al. Laparoscopic and open partial nephrectomy: a matched-pair comparison of 200 patients. Eur Urol, 2009. 55: 1171.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19232819/
. Kaneko, G., et al. The benefit of laparoscopic partial nephrectomy in high body mass index patients. Jpn J Clin Oncol, 2012. 42: 619.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22561514/
. Muramaki, M., et al. Prognostic Factors Influencing Postoperative Development of Chronic Kidney Disease in Patients with Small Renal Tumors who Underwent Partial Nephrectomy. Curr Urol, 2013. 6: 129.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24917730/
. Tugcu, V., et al. Transperitoneal versus retroperitoneal laparoscopic partial nephrectomy: initial experience. Arch Ital Urol Androl, 2011. 83: 175.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22670314/
. Minervini, A., et al. Simple enucleation is equivalent to traditional partial nephrectomy for renal cell carcinoma: results of a nonrandomized, retrospective, comparative study. J Urol, 2011. 185: 1604.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21419454/
. Bazzi, W.M., et al. Comparison of laparoendoscopic single-site and multiport laparoscopic radical and partial nephrectomy: a prospective, nonrandomized study. Urology, 2012. 80: 1039.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22990064/
. Masson-Lecomte, A., et al. A prospective comparison of the pathologic and surgical outcomes obtained after elective treatment of renal cell carcinoma by open or robot-assisted partial nephrectomy. Urol Oncol, 2013. 31: 924.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21906969/
. Peyronnet, B., et al. Comparison of 1800 Robotic and Open Partial Nephrectomies for Renal Tumors. Ann Surg Oncol, 2016. 23: 4277.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27411552/
. Nisen, H., et al. Hand-assisted laparoscopic versus open partial nephrectomy in patients with T1 renal tumor: Comparative perioperative, functional and oncological outcome. Scand J Urol, 2015: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26317448/
. Chang, K.D., et al. Functional and oncological outcomes of open, laparoscopic and robot-assisted partial nephrectomy: a multicentre comparative matched-pair analyses with a median of 5 years’ follow-up. BJU Int, 2018. 122: 618.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29645344/
. Alimi, Q., et al. Comparison of Short-Term Functional, Oncological, and Perioperative Outcomes Between Laparoscopic and Robotic Partial Nephrectomy Beyond the Learning Curve. J Laparoendosc Adv Surg Tech A, 2018. 28: 1047.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29664692/
. Choi, J.E., et al. Comparison of perioperative outcomes between robotic and laparoscopic partial nephrectomy: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol, 2015. 67: 891.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25572825/
. Hinata, N., et al. Robot-assisted partial nephrectomy versus standard laparoscopic partial nephrectomy for renal hilar tumor: A prospective multi-institutional study. Int J Urol, 2021. 28: 382.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33368639/
. Porpiglia, F., et al. Transperitoneal vs retroperitoneal minimally invasive partial nephrectomy: comparison of perioperative outcomes and functional follow-up in a large multi-institutional cohort (The RECORD 2 Project). Surg Endosc, 2021. 35: 4295.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32856156/
. Arora, S., et al. What is the hospital volume threshold to optimize inpatient complication rate after partial nephrectomy? Urol Oncol, 2018. 36: 339.e17.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29773492/
. Xia, L., et al. Hospital volume and outcomes of robot-assisted partial nephrectomy. BJU Int, 2018. 121: 900.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29232025/
. Peyronnet, B., et al. Impact of hospital volume and surgeon volume on robot-assisted partial nephrectomy outcomes: a multicentre study. BJU Int, 2018. 121: 916.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29504226/
. Schiavina, R., et al. Predicting positive surgical margins in partial nephrectomy: A prospective multicentre observational study (the RECORd 2 project). Eur J Surg Oncol, 2020. 46: 1353.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32007380/
. Shanmugasundaram, S., et al. Preoperative embolization of renal cell carcinoma prior to partial nephrectomy: A systematic review and meta-analysis. Clin Imaging, 2021. 76: 205.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33964598/
. Tabayoyong, W., et al. Variation in Surgical Margin Status by Surgical Approach among Patients Undergoing Partial Nephrectomy for Small Renal Masses. J Urol, 2015. 194: 1548.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26094808/
. Porpiglia, F., et al. Partial Nephrectomy in Clinical T1b Renal Tumors: Multicenter Comparative Study of Open, Laparoscopic and Robot-assisted Approach (the RECORd Project). Urology, 2016. 89: 45.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26743388/
. Steinestel, J., et al. Positive surgical margins in nephron-sparing surgery: risk factors and therapeutic consequences. World J Surg Oncol, 2014. 12: 252.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25103683/
. Wood, E.L., et al. Local Tumor Bed Recurrence Following Partial Nephrectomy in Patients with Small Renal Masses. J Urol, 2018. 199: 393.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28941919/
. Bensalah, K., et al. Positive surgical margin appears to have negligible impact on survival of renal cell carcinomas treated by nephron-sparing surgery. Eur Urol, 2010. 57: 466.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19359089/
. Lopez-Costea, M.A., et al. Oncological outcomes and prognostic factors after nephron-sparing surgery in renal cell carcinoma. Int Urol Nephrol, 2016. 48: 681.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26861062/
. Shah, P.H., et al. Positive Surgical Margins Increase Risk of Recurrence after Partial Nephrectomy for High Risk Renal Tumors. J Urol, 2016. 196: 327.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26907508/
. Tellini, R., et al. Positive Surgical Margins Predict Progression-free Survival After Nephron-sparing Surgery for Renal Cell Carcinoma: Results From a Single Center Cohort of 459 Cases With a Minimum Follow-up of 5 Years. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: e26.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30266249/
. Ryan, S.T., et al. Impact of positive surgical margins on survival after partial nephrectomy in localized kidney cancer: analysis of the National Cancer Database. Minerva Urol Nephrol, 2021. 73: 233.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32748614/
. Sundaram, V., et al. Positive margin during partial nephrectomy: does cancer remain in the renal remnant? Urology, 2011. 77: 1400.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21411126/
. Kim, S.P., et al. Treatment of Patients with Positive Margins after Partial Nephrectomy. J Urol, 2016. 196: 301.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27188474/
. Antic, T., et al. Partial nephrectomy for renal tumors: lack of correlation between margin status and local recurrence. Am J Clin Pathol, 2015. 143: 645.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25873497/
. Zini, L., et al. A population-based comparison of survival after nephrectomy vs nonsurgical management for small renal masses. BJU Int, 2009. 103: 899.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19154499/
. Xing, M., et al. Comparative Effectiveness of Thermal Ablation, Surgical Resection, and Active Surveillance for T1a Renal Cell Carcinoma: A Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Medicare-linked Population Study. Radiology, 2018. 288: 81.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29737950/
. Sun, M., et al. 1634 Management of localized kidney cancer: calculating cancer-specific mortality and competing-risks of death tradeoffs between surgery and acive surveillance. J Urol, 2013. 189: e672.
+
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022534713033764
. Huang W.C., et al. Surveillance for the management of small renal masses: outcomes in a population-based cohort. J Urol, 2013: e483.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2013.31.6_suppl.343
. Hyams E.S., et al. Partial nephrectomy vs. Non-surgical management for small renal massess: a population- based comparison of disease-specific and overall survival. J Urol, 2012. 187: E678.
+
https://www.jurology.com/article/S0022-5347(12)01914-3/abstract
. Lane, B.R., et al. Active treatment of localized renal tumors may not impact overall survival in patients aged 75 years or older. Cancer, 2010. 116: 3119.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20564627/
. Hollingsworth, J.M., et al. Five-year survival after surgical treatment for kidney cancer: a populationbased competing risk analysis. Cancer, 2007. 109: 1763.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17351954/
. Volpe, A., et al. The natural history of incidentally detected small renal masses. Cancer, 2004. 100: 738.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14770429/
. Jewett, M.A., et al. Active surveillance of small renal masses: progression patterns of early stage kidney cancer. Eur Urol, 2011. 60: 39.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21477920/
. Smaldone, M.C., et al. Small renal masses progressing to metastases under active surveillance: a systematic review and pooled analysis. Cancer, 2012. 118: 997.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21766302/
. Patel, N., et al. Active surveillance of small renal masses offers short-term oncological efficacy equivalent to radical and partial nephrectomy. BJU Int, 2012. 110: 1270.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22564495/
. Pierorazio, P.M., et al. Five-year analysis of a multi-institutional prospective clinical trial of delayed intervention and surveillance for small renal masses: the DISSRM registry. Eur Urol, 2015. 68: 408.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25698065/
. Uzosike, A.C., et al. Growth Kinetics of Small Renal Masses on Active Surveillance: Variability and Results from the DISSRM Registry. J Urol, 2018. 199: 641.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28951284/
. Abou Youssif, T., et al. Active surveillance for selected patients with renal masses: updated results with long-term follow-up. Cancer, 2007. 110: 1010.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17628489/
. Abouassaly, R., et al. Active surveillance of renal masses in elderly patients. J Urol, 2008. 180: 505.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18550113/
. Crispen, P.L., et al. Natural history, growth kinetics, and outcomes of untreated clinically localized renal tumors under active surveillance. Cancer, 2009. 115: 2844.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19402168/

[arabic, start=360]
. Rosales, J.C., et al. Active surveillance for renal cortical neoplasms. J Urol, 2010. 183: 1698.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20299038/
. Pierorazio P., et al. Quality of life on active surveillance for small masses versus immediate intervention: interim analysis of the DISSRM (delayed intervention and surveillance for small renal masses) registry. J Urol, 2013. 189: e259.
+
https://www.auajournals.org/doi/full/10.1016/j.juro.2013.02.185
. Finelli, A., et al. Small Renal Mass Surveillance: Histology-specific Growth Rates in a Biopsycharacterized Cohort. Eur Urol, 2020. 78: 460.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32680677/
. Atwell, T.D., et al. Percutaneous ablation of renal masses measuring 3.0 cm and smaller: comparative local control and complications after radiofrequency ablation and cryoablation. AJR Am J Roentgenol, 2013. 200: 461.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23345372/
. Widdershoven, C.V., et al. Renal biopsies performed before versus during ablation of T1 renal tumors: implications for prevention of overtreatment and follow-up. Abdom Radiol (NY), 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32564209/
. Lay, A.H., et al. Oncologic Efficacy of Radio Frequency Ablation for Small Renal Masses: Clear Cell vs Papillary Subtype. J Urol, 2015. 194: 653.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25846416/
. McClure, T., et al. Efficacy of percutaneous radiofrequency ablation may vary with clear cell renal cell cancer histologic subtype. Abdom Radiol (NY), 2018. 43: 1472.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28936542/
. Liu, N., et al. Percutaneous radiofrequency ablation for renal cell carcinoma vs. partial nephrectomy: Comparison of long-term oncologic outcomes in both clear cell and non-clear cell of the most common subtype. Urol Oncol, 2017. 35: 530.e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28408296/
. Breen, D.J., et al. Image-guided Cryoablation for Sporadic Renal Cell Carcinoma: Three-and 5-year Outcomes in 220 Patients with Biopsy-proven Renal Cell Carcinoma. Radiology, 2018. 289: 554.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30084744/
. Sisul, D.M., et al. RENAL nephrometry score is associated with complications after renal cryoablation: a multicenter analysis. Urology, 2013. 81: 775.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23434099/
. Kim E.H., et al. Outcomes of laparoscopic and percutaneous cryoablation for renal masses. J Urol, 2013. 189: e492.
+
https://www.auajournals.org/doi/10.1016/j.juro.2013.02.2554
. Goyal, J., et al. Single-center comparative oncologic outcomes of surgical and percutaneous cryoablation for treatment of renal tumors. J Endourol, 2012. 26: 1413.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22642574/
. Jiang, K., et al. Laparoscopic cryoablation vs. percutaneous cryoablation for treatment of small renal masses: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget, 2017. 8: 27635.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28199973/
. Zargar, H., et al. Cryoablation for Small Renal Masses: Selection Criteria, Complications, and Functional and Oncologic Results. Eur Urol, 2016. 69: 116.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25819723/
. Pickersgill, N.A., et al. Ten-Year Experience with Percutaneous Cryoablation of Renal Tumors: Tumor Size Predicts Disease Progression. J Endourol, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32292059/
. Morkos, J., et al. Percutaneous Cryoablation for Stage 1 Renal Cell Carcinoma: Outcomes from a 10-year Prospective Study and Comparison with Matched Cohorts from the National Cancer Database. Radiology, 2020. 296: 452.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32515677/
. Hebbadj, S., et al. Safety Considerations and Local Tumor Control Following Percutaneous Image-Guided Cryoablation of T1b Renal Tumors. Cardiovasc Intervent Radiol, 2018. 41: 449.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29075877/
. Grange, R., et al. Computed tomography-guided percutaneous cryoablation of T1b renal tumors: safety, functional and oncological outcomes. Int J Hyperthermia, 2019. 36: 1065.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31648584/
. Pecoraro, A., et al. Cryoablation Predisposes to Higher Cancer Specific Mortality Relative to Partial Nephrectomy in Patients with Nonmetastatic pT1b Kidney Cancer. J Urol, 2019. 202: 1120.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31347950/
. Andrews, J.R., et al. Oncologic Outcomes Following Partial Nephrectomy and Percutaneous Ablation for cT1 Renal Masses. Eur Urol, 2019. 76: 244.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31060824/
. Sundelin, M.O., et al. Repeated Cryoablation as Treatment Modality after Failure of Primary Renal Cryoablation: A European Registry for Renal Cryoablation Multinational Analysis. J Endourol, 2019. 33: 909.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31507206/
. Lian, H., et al. Single-center comparison of complications in laparoscopic and percutaneous radiofrequency ablation with ultrasound guidance for renal tumors. Urology, 2012. 80: 119.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22633890/
. Young, E.E., et al. Comparison of safety, renal function outcomes and efficacy of laparoscopic and percutaneous radio frequency ablation of renal masses. J Urol, 2012. 187: 1177.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22357170/
. Kim, S.D., et al. Radiofrequency ablation of renal tumors: four-year follow-up results in 47 patients. Korean J Radiol, 2012. 13: 625.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22977331/
. Trudeau, V., et al. Comparison of Postoperative Complications and Mortality Between Laparoscopic and Percutaneous Local Tumor Ablation for T1a Renal Cell Carcinoma: A Population-based Study. Urology, 2016. 89: 63.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26514977/
. Psutka, S.P., et al. Long-term oncologic outcomes after radiofrequency ablation for T1 renal cell carcinoma. Eur Urol, 2013. 63: 486.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22959191/
. Johnson, B.A., et al. Ten-Year Outcomes of Renal Tumor Radio Frequency Ablation. J Urol, 2019. 201: 251.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30634350/
. Chang, X., et al. Radio frequency ablation versus partial nephrectomy for clinical T1b renal cell carcinoma: long-term clinical and oncologic outcomes. J Urol, 2015. 193: 430.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25106899/
. Guazzoni, G., et al. Oncologic results of laparoscopic renal cryoablation for clinical T1a tumors: 8 years of experience in a single institution. Urology, 2010. 76: 624.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20579705/
. Larcher, A., et al. Long-term oncologic outcomes of laparoscopic renal cryoablation as primary treatment for small renal masses. Urol Oncol, 2015. 33: 22.e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25301741/
. Haber, G.P., et al. Tumour in solitary kidney: laparoscopic partial nephrectomy vs laparoscopic cryoablation. BJU Int, 2012. 109: 118.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21895929/
. Turna, B., et al. Minimally invasive nephron sparing management for renal tumors in solitary kidneys. J Urol, 2009. 182: 2150.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19758655/
. Siva, S., et al. Stereotactic ablative body radiotherapy for inoperable primary kidney cancer: a prospective clinical trial. BJU Int, 2017. 120: 623.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28188682/
. Correa, R.J.M., et al. The Emerging Role of Stereotactic Ablative Radiotherapy for Primary Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Eur Urol Focus, 2019. 5: 958.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31248849/
. Yu, J., et al. Percutaneous Microwave Ablation versus Laparoscopic Partial Nephrectomy for cT1a Renal Cell Carcinoma: A Propensity-matched Cohort Study of 1955 Patients. Radiology, 2020. 294: 698.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31961239
. Shapiro, D.D., et al. Comparing Outcomes for Patients with Clinical T1b Renal Cell Carcinoma Treated With Either Percutaneous Microwave Ablation or Surgery. Urology, 2020. 135: 88.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31585198/
. Zhou, W., et al. Radiofrequency Ablation, Cryoablation, and Microwave Ablation for T1a Renal Cell Carcinoma: A Comparative Evaluation of Therapeutic and Renal Function Outcomes. J Vasc Intervent Radiol, 2019. 30: 1035.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30956075/
. Bhindi, B., et al. The role of lymph node dissection in the management of renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. BJU Int, 2018. 121: 684.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29319926/
. Luo, X., et al. Influence of lymph node dissection in patients undergoing radical nephrectomy for non-metastatic renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2019. 23: 6079.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31364109/
. Capitanio, U., et al. When to perform lymph node dissection in patients with renal cell carcinoma: a novel approach to the preoperative assessment of risk of lymph node invasion at surgery and of lymph node progression during follow-up. BJU Int, 2013. 112: E59.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23795799/
. Tsui, K.H., et al. Prognostic indicators for renal cell carcinoma: a multivariate analysis of 643 patients using the revised 1997 TNM staging criteria. J Urol, 2000. 163: 1090.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10737472/
. Hallscheidt, P., et al. [Preoperative and palliative embolization of renal cell carcinomas: follow-up of 49 patients]. Rofo, 2006. 178: 391.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16612730/
. Nesbitt, J.C., et al. Surgical management of renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus. Ann Thorac Surg, 1997. 63: 1592.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9205155/
. Hatcher, P.A., et al. Surgical management and prognosis of renal cell carcinoma invading the vena cava. J Urol, 1991. 145: 20.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1984092/
. Neves, R.J., et al. Surgical treatment of renal cancer with vena cava extension. Br J Urol, 1987. 59: 390.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3594097/
. Haferkamp, A., et al. Renal cell carcinoma with tumor thrombus extension into the vena cava: prospective long-term followup. J Urol, 2007. 177: 1703.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17437789/
. Kirkali, Z., et al. A critical analysis of surgery for kidney cancer with vena cava invasion. Eur Urol, 2007. 52: 658.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17548146/
. Moinzadeh, A., et al. Prognostic significance of tumor thrombus level in patients with renal cell carcinoma and venous tumor thrombus extension. Is all T3b the same? J Urol, 2004. 171: 598.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14713768/
. Kaplan, S., et al. Surgical management of renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus. Am J Surg, 2002. 183: 292.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11943130/
. Bissada, N.K., et al. Long-term experience with management of renal cell carcinoma involving the inferior vena cava. Urology, 2003. 61: 89.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12559273/
. Skinner, D.G., et al. Vena caval involvement by renal cell carcinoma. Surgical resection provides meaningful long-term survival. Ann Surg, 1989. 210: 387.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2774709/
. Lardas, M., et al. Systematic Review of Surgical Management of Nonmetastatic Renal Cell Carcinoma with Vena Caval Thrombus. Eur Urol, 2016. 70: 265.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26707869/
. Ljungberg B., et al. Systematic Review Methodology for the European Association of Urology Guidelines for Renal Cell Carcinoma (2014 update).
+
https://uroweb.org/wp-content/uploads/Systematic_methodology_RCC_2014_update.pdf
. Wotkowicz, C., et al. Management of renal cell carcinoma with vena cava and atrial thrombus: minimal access vs median sternotomy with circulatory arrest. BJU Int, 2006. 98: 289.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16879667/
. Faust W., et al. Minimal access versus median sternotomy for cardiopulmonary bypass in the management of renal cell carcinoma with vena caval and atrial involvement. J Urol, 2013. 189 (Suppl.): e255.
+
https://www.researchgate.net/publication/274614629_624
. Liu, Z., et al. Completely laparoscopic versus open radical nephrectomy and infrahepatic tumor thrombectomy: Comparison of surgical complexity and prognosis. Asian J Surg, 2021. 44: 641.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33341336/
. Shi, T., et al. Robot-assisted Cavectomy Versus Thrombectomy for Level II Inferior Vena Cava Thrombus: Decision-making Scheme and Multi-institutional Analysis. Eur Urol, 2020. 78: 592.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32305170/
. Orihashi, K., et al. Deep hypothermic circulatory arrest for resection of renal tumor in the inferior vena cava: beneficial or deleterious? Circ J, 2008. 72: 1175.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18577831/
. Rodr guez-Fern ndez, I.A., et al. Adjuvant Radiation Therapy After Radical Nephrectomy in Patients with Localized Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 448.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31277782/
. Galligioni, E., et al. Adjuvant immunotherapy treatment of renal carcinoma patients with autologous tumor cells and bacillus Calmette-Guerin: five-year results of a prospective randomized study. Cancer, 1996. 77: 2560.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8640706/
. Figlin, R.A., et al. Multicenter, randomized, phase III trial of CD8(+) tumor-infiltrating lymphocytes in combination with recombinant interleukin-2 in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 1999. 17: 2521.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10561318/
. Clark, J.I., et al. Adjuvant high-dose bolus interleukin-2 for patients with high-risk renal cell carcinoma: a cytokine working group randomized trial. J Clin Oncol, 2003. 21: 3133.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12810695/
. Atzpodien, J., et al. Adjuvant treatment with interleukin-2-and interferon-alpha2a-based chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumour nephrectomy: results of a prospectively randomised trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). Br J Cancer, 2005. 92: 843.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15756254/
. Jocham, D., et al. Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine and risk of tumour progression in patients with renal-cell carcinoma after radical nephrectomy: phase III, randomised controlled trial. Lancet, 2004. 363: 594.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14987883/
. Chamie, K., et al. Adjuvant Weekly Girentuximab Following Nephrectomy for High-Risk Renal Cell Carcinoma: The ARISER Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2017. 3: 913.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27787547/
. Haas, N.B., et al. Adjuvant Treatment for High-Risk Clear Cell Renal Cancer: Updated Results of a High- Risk Subset of the ASSURE Randomized Trial. JAMA Oncol, 2017. 3: 1249.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28278333/
. Haas, N.B., et al. Initial results from ASSURE (E2805): Adjuvant sorafenib or sunitinib for unfavorable renal carcinoma, an ECOG-ACRIN-led, NCTN phase III trial. J Clin Oncol, 2015. 33: 403.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2015.33.7_suppl.403
. Motzer, R.J., et al. Randomized Phase III Trial of Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy in Patients With Localized or Locally Advanced Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol, 2017. 35: 3916.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28902533/
. Motzer, R.J., et al. Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy in Patients With Localized or Locally Advanced Renal Cell Carcinoma: Final Overall Survival Analysis of the Phase 3 PROTECT Trial. Eur Urol, 2021. 79: 334.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33461782/
. Harshman, L.C., et al. Meta-analysis of disease free survival (DFS) as a surrogate for overall survival (OS) in localized renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol, 2017. 35: 459.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29266178/
. Lenis, A.T., et al. Adjuvant Therapy for High Risk Localized Kidney Cancer: Emerging Evidence and Future Clinical Trials. J Urol, 2018. 199: 43.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28479237/
. Gross-Goupil, M., et al. Axitinib versus placebo as an adjuvant treatment of renal cell carcinoma: results from the phase III, randomized ATLAS trial. Ann Oncol, 2018. 29: 2371.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30346481/
. Motzer, R.J., et al. Adjuvant Sunitinib for High-risk Renal Cell Carcinoma After Nephrectomy: Subgroup Analyses and Updated Overall Survival Results. Eur Urol, 2018. 73: 62.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28967554/
. Ravaud, A., et al. Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy. N Engl J Med, 2016. 375: 2246.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27718781/
. Eisen, T., et al. Adjuvant Sorafenib for Renal Cell Carcinoma at Intermediate or High Risk of Relapse: Results From the SORCE Randomized Phase III Intergroup Trial. J Clin Oncol, 2020. 38: 4064.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33052759/
. Massari, F., et al. Adjuvant Tyrosine Kinase Inhibitors in Treatment of Renal Cell Carcinoma: A Meta-Analysis of Available Clinical Trials. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: e339.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30704796/
. Choueiri, T.K., et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2021. 385: 683.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34407342/
. Bedke, J., et al. 2021 Updated European Association of Urology Guidelines on the Use of Adjuvant Pembrolizumab for Renal Cell Carcinoma. Eur Urol, 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34920897/
. Bex, A., et al. Updated European Association of Urology Guidelines Regarding Adjuvant Therapy for Renal Cell Carcinoma. Eur Urol, 2017. 71: 719.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27986369/
. Motzer, R., et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2021.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33616314/
. Staehler, M., et al. Adjuvant sunitinib in patients with high-risk renal cell carcinoma: safety, therapy management, and patient-reported outcomes in the S-TRAC trial. Ann Oncol, 2018. 29: 2098.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30412222/
. Sun, M., et al. Adjuvant Vascular Endothelial Growth Factor-targeted Therapy in Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Pooled Analysis. Eur Urol, 2018. 74: 611.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29784193/
. Flanigan, R.C., et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol, 2004. 171: 1071.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14767273/
. Clinical Trial to Assess the Importance of Nephrectomy (CARMENA). 2009. 2019 p. NCT00930033.
+
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00930033
. Bhindi, B., et al. Systematic Review of the Role of Cytoreductive Nephrectomy in the Targeted Therapy Era and Beyond: An Individualized Approach to Metastatic Renal Cell Carcinoma. Eur Urol, 2019. 75: 111.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30467042/
. Mejean, A., et al. Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2018. 379: 417.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29860937/
. Bex, A., et al. Comparison of Immediate vs Deferred Cytoreductive Nephrectomy in Patients With Synchronous Metastatic Renal Cell Carcinoma Receiving Sunitinib: The SURTIME Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2019. 5: 164.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30543350/
. Powles, T., et al. The outcome of patients treated with sunitinib prior to planned nephrectomy in metastatic clear cell renal cancer. Eur Urol, 2011. 60: 448.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21612860/
. Heng, D.Y., et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous metastases from renal cell carcinoma: results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium. Eur Urol, 2014. 66: 704.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24931622/
. de Bruijn, R., et al. Deferred Cytoreductive Nephrectomy Following Presurgical Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-targeted Therapy in Patients with Primary Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma: A Pooled Analysis of Prospective Trial Data. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 168.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31956080/
. Ljungberg, B., et al. Survival advantage of upfront cytoreductive nephrectomy in patients with primary metastatic renal cell carcinoma compared with systemic and palliative treatments in a realworld setting. Scand J Urol, 2020. 54: 487.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32897123/
. Motzer, R.J., et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2018. 378: 1277.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29562145/
. Choueiri, T.K., et al. 696O_PR -Nivolumab + cabozantinib vs sunitinib in fi st-line treatment for advanced renal cell carcinoma: First results from the randomized phase III CheckMate 9ER trial. Ann Oncol 2020. 31: S1159.
+
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)42339-7/fulltext
. Motzer, R.J., et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2019. 380: 1103.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779531/
. Souli res, D., et al. Pembrolizumab Plus Axitinib Versus Sunitinib as First-Line Therapy for Advanced Renal Cell Carcinoma (RCC): Subgroup Analysis From KEYNOTE-426 by Prior Nephrectomy 19th annual meeting of the International Kidney Cancer Symposium, 2020. A Virtual Experience.
+
https://www.urotoday.com/conference-highlights/asco-2021/asco-2021-kidney-cancer/130133
. Motzer, R.J., et al. Phase 3 trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) or everolimus (EVE) versus sunitinib (SUN) monotherapy as a first-line treatment for patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC) (CLEAR study). J Clin Oncol, 2021. 39: 269.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.269
. Dabestani, S., et al. Local treatments for metastases of renal cell carcinoma: a systematic review. Lancet Oncol, 2014. 15: e549.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25439697/
. Dabestani, S., et al. EAU Renal Cell Carcinoma Guideline Panel. Systematic review methodology for the EAU RCC Guideline 2013.
. Brinkmann, O.A., et al. The Role of Residual Tumor Resection in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma and Partial Remission following Immunochemotherapy. Eur Urol Suppl, 2007. 6: 641.
+
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1569905607000978
. Alt, A.L., et al. Survival after complete surgical resection of multiple metastases from renal cell carcinoma. Cancer, 2011. 117: 2873.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21692048/
. Kwak, C., et al. Metastasectomy without systemic therapy in metastatic renal cell carcinoma: comparison with conservative treatment. Urol Int, 2007. 79: 145.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17851285/
. Petralia, G., et al. 450 Complete metastasectomy is an independent predictor of cancer-specific survival in patients with clinically metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol Suppl, 2010. 9: 162.
+
https://www.eusupplements.europeanurology.com/article/S1569-9056(10)60446-0/abstract
. Russo, P., et al. Cytoreductive nephrectomy and nephrectomy/complete metastasectomy for metastatic renal cancer. Sci World J, 2007. 7: 768.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17619759/
. Staehler, M.D., et al. Metastasectomy significantly prolongs survival in patients with metastatic renal cell cancer. J Urol, 2009. 181: 498.
+
https://www.auajournals.org/article/S0022-5347(09)61409-9/pdf
. Eggener, S.E., et al. Risk score and metastasectomy independently impact prognosis of patients with recurrent renal cell carcinoma. J Urol, 2008. 180: 873.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18635225/
. Lee, S.E., et al. Metastatectomy prior to immunochemotherapy for metastatic renal cell carcinoma. Urol Int, 2006. 76: 256.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16601390/
. Fuchs, B., et al. Solitary bony metastasis from renal cell carcinoma: significance of surgical treatment. Clin Orthop Relat Res, 2005: 187.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15685074/
. Hunter, G.K., et al. The efficacy of external beam radiotherapy and stereotactic body radiotherapy for painful spinal metastases from renal cell carcinoma. Pract Radiat Oncol, 2012. 2: e95.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24674192/
. Zelefsky, M.J., et al. Tumor control outcomes after hypofractionated and single-dose stereotactic image- guided intensity-modulated radiotherapy for extracranial metastases from renal cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 82: 1744.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21596489/
. Fokas, E., et al. Radiotherapy for brain metastases from renal cell cancer: should whole-brain radiotherapy be added to stereotactic radiosurgery?: analysis of 88 patients. Strahlenther Onkol, 2010. 186: 210.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20165820/
. Ikushima, H., et al. Fractionated stereotactic radiotherapy of brain metastases from renal cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000. 48: 1389.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11121638/
. Staehler, M.D., et al. Liver resection for metastatic disease prolongs survival in renal cell carcinoma: 12-year results from a retrospective comparative analysis. World J Urol, 2010. 28: 543.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20440505/
. Amiraliev, A. Treatment strategy in patients with pulmonary metastases of renal cell cancer. Int Cardiovasc Thor Surg, 2012. S20.
+
https://www.researchgate.net/publication/284295837
. Zerbi, A., et al. Pancreatic metastasis from renal cell carcinoma: which patients benefit from surgical resection? Ann Surg Oncol, 2008. 15: 1161.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18196343/
. Heng, D.Y., et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol, 2009. 27: 5794.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19826129/
. Bedke, J., et al. The 2021 Updated European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: Immune Checkpoint Inhibitor-based Combination Therapies for Treatment-naive Metastatic Clear-cell Renal Cell Carcinoma Are Standard of Care. Eur Urol, 2021. 80: 393.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34074559/
. Harrison, M.R., et al. Active surveillance of metastatic renal cell carcinoma: Results from a prospective observational study (MaRCC). Cancer, 2021. 127: 2204.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33765337/
. Rini, B.I., et al. Active surveillance in metastatic renal-cell carcinoma: a prospective, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17: 1317.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27498080/
. Patel, P.H., et al. Targeting von Hippel-Lindau pathway in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res, 2006. 12: 7215.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17189392/
. Yang, J.C., et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med, 2003. 349: 427.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12890841/
. Patard, J.J., et al. Understanding the importance of smart drugs in renal cell carcinoma. Eur Urol, 2006. 49: 633.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16481093/
. Escudier, B., et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007. 356: 125.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17215530/
. Bellmunt, J., et al. The medical treatment of metastatic renal cell cancer in the elderly: position paper of a SIOG Taskforce. Crit Rev Oncol Hematol, 2009. 69: 64.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18774306/
. Motzer, R.J., et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2009. 27: 3584.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19487381/
. Motzer, R.J., et al. Randomized phase II trial of sunitinib on an intermittent versus continuous dosing schedule as first-line therapy for advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2012. 30: 1371.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22430274/
. Bracarda, S., et al. Sunitinib administered on 2/1 schedule in patients with metastatic renal cell carcinoma: the RAINBOW analysis. Ann Oncol, 2016. 27: 366.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26685011/
. Jonasch, E., et al. A randomized phase 2 study of MK-2206 versus everolimus in refractory renal cell carcinoma. Ann Oncol, 2017. 28: 804.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28049139/
. Sternberg, C.N., et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol, 2010. 28: 1061.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20100962/
. Motzer, R.J., et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2013. 369: 722.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23964934/
. Escudier, B., et al. Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial assessing treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: PISCES Study. J Clin Oncol, 2014. 32: 1412.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24687826/
. Rini, B.I., et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet, 2011. 378: 1931.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22056247/
. Dror Michaelson M., et al. Phase III AXIS trial of axitinib versus sorafenib in metastatic renal cell carcinoma: Updated results among cytokine-treated patients. J Clin Oncol 2012. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4546).
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2012.30.15_suppl.4546
. Motzer, R.J., et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013. 14: 552.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23598172/
. Hutson, T.E., et al. Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma: a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013. 14: 1287.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24206640/
. Choueiri, T.K., et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2015. 373: 1814.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26406150/
. Choueiri, T.K., et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2016. 17: 917.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27279544/
. Choueiri, T.K., et al. Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol, 2017. 35: 591.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28199818/
. Choueiri, T.K., et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomised trial): Progressionfree survival by independent review and overall survival update. Eur J Cancer, 2018. 94: 115.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29550566/
. Motzer, R.J., et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol, 2015. 16: 1473.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26482279/
. Motzer, R.J., et al. Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: results from a phase III trial. J Clin Oncol, 2013. 31: 3791.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24019545/
. Molina, A.M., et al. Efficacy of tivozanib treatment after sorafenib in patients with advanced renal cell carcinoma: crossover of a phase 3 study. Eur J Cancer, 2018. 94: 87.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29547835/
. Escudier B., et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival. J Clin Oncol, 2010. 28: 2144.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20368553/
. Rini, B.I., et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol, 2008. 26: 5422.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18936475/
. Rini, B.I., et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol, 2010. 28: 2137.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20368558/
. Larkin, J.M., et al. Kinase inhibitors in the treatment of renal cell carcinoma. Crit Rev Oncol Hematol, 2006. 60: 216.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16860997/
. Motzer, R.J., et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet, 2008. 372: 449.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18653228/
. Ribas, A. Tumor immunotherapy directed at PD-1. N Engl J Med, 2012. 366: 2517.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22658126/
. Motzer, R.J., et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2015. 373: 1803.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26406148/
. Motzer, R.J., et al. Nivolumab versus everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma: Updated results with long-term follow-up of the randomized, open-label, phase 3 CheckMate 025 trial. Cancer, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32673417/
. McDermott, D.F.L., et al. Pembrolizumab monotherapy as first-line therapy in advanced clear cell renal cell carcinoma (accRCC): Results from cohort A of KEYNOTE-427. J Clin Oncol, 2018. 36.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4500
. Albiges, L., et al. 711P Nivolumab + ipilimumab (N+I) vs sunitinib (S) for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (aRCC) in CheckMate 214: 4-year follow-up and subgroup analysis of patients (pts) without nephrectomy. Ann Oncol, 2020. 31: S559.
+
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)40779-3/fulltext
. Motzer, R.J., et al. 661P Conditional survival and 5-year follow-up in CheckMate 214: First-line nivolumab + ipilimumab (N+I) versus sunitinib (S) in advanced renal cell carcinoma (aRCC). Ann Oncol, 2021. 32: S685.
+
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)02271-7/fulltext
. Rini, B.I., et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2019. 380: 1116.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779529/
. Rini, B.I., et al. Pembrolizumab (pembro) plus axitinib (axi) versus sunitinib as first-line therapy for advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Results from 42-month follow-up of KEYNOTE-426. J Clin Oncol, 2021. 39: 4500.
+
https://www.urotoday.com/conference-highlights/asco-2021/asco-2021-kidney-cancer/130182
. Tannir, N.M., et al. Thirty-month follow-up of the phase III CheckMate 214 trial of first-line nivolumab + ipilimumab (N+I) or sunitinib (S) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC). J Clin Oncol, 2019. 37: 547.
+
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.547
. Powles, T., et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2020.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33284113/
. Motzer, R.J., et al. Nivolumab + cabozantinib (NIVO+CABO) versus sunitinib (SUN) for advanced renal cell carcinoma (aRCC): Outcomes by sarcomatoid histology and updated trial results with extended follow- up of CheckMate 9ER. J Clin Oncol, 2021. 39: 308.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.308
. Choueiri T, et al., A phase 3 trial of lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib as a first-line treatment for patients with advanced renal cell carcinoma:overall survival follow-up analysis (the CLEAR study), In: Kidney Cancer Research Summit. 2021: Philadelphia, USA.
. Motzer R.J., et al. Nivolumab + Ipilimumab (N+I) vs Sunitinib (S) for treatment‐na ve advanced or metastatic renal cell carcinoma (aRCC): results from CheckMate 214, including overall survival by subgroups J Immunother Cancer, 2017. Late breaking abstracts, 32nd Annual Meeting and Precomference Programs of the Society for Immunotherapy of Cancer: 038.
. Auvray, M., et al. Second-line targeted therapies after nivolumab-ipilimumab failure in metastatic renal cell carcinoma. Eur J Cancer, 2019. 108: 33.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30616146/
. Ornstein, M.C., et al. phase II multi-center study of individualized axitinib (Axi) titration for metastatic renal cell carcinoma (mRCC) after treatment with PD-1 / PD-L1 inhibitors. J Clin Oncol, 2018. 36.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4517
. Coppin, C., et al. Targeted therapy for advanced renal cell cancer (RCC): a Cochrane systematic review of published randomised trials. BJU Int, 2011. 108: 1556.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21952069/
. Rini, B.I., et al. Tivozanib versus sorafenib in patients with advanced renal cell carcinoma (TIVO-3): a phase 3, multicentre, randomised, controlled, open-label study. Lancet Oncol, 2020. 21: 95.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31810797/
. Rini, B.I., et al. Pembrolizumab (pembro) plus axitinib (axi) versus sunitinib as first-line therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Outcomes in the combined IMDC intermediate/poor risk and sarcomatoid subgroups of the phase 3 KEYNOTE-426 study. J Clin Oncol, 2019. 37: 4500.
+
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.4500
. Choueiri, T.K., et al. Efficacy and biomarker analysis of patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC) with sarcomatoid histology (sRCC): Subgroup analysis from the phase III JAVELIN renal 101 trial of first-line avelumab plus axitinib (A + Ax) vs sunitinib (S). Ann Oncol, 2019. 30: v361.
+
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)59126-8/fulltext
. Rini, B.I., et al. Atezolizumab plus Bevacizumab Versus Sunitinib for Patients with Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma and Sarcomatoid Features: A Prespecified Subgroup Analysis of the IMmotion151 Clinical Trial. Eur Urol, 2021. 79: 659.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32654802/
. McDermott, D.F., et al. CheckMate 214 post-hoc analyses of nivolumab plus ipilimumab or sunitinib in IMDC intermediate/poor-risk patients with previously untreated advanced renal cell carcinoma with sarcomatoid features. J Clin Oncol, 2019. 37: 4513.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.4513
. Choueiri, T., et al. 660P Phase III CLEAR trial in advanced renal cell carcinoma (aRCC): Outcomes in subgroups and toxicity update. Ann Oncol, 2021. 32: S683.
+
https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/phase-iii-clear-trial-in-advancedrenal-cell-carcinoma-arcc-outcomes-in-subgroups-and-toxicity-update
. Hudes, G., et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007. 356: 2271.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17538086/
. Gore, M.E., et al. Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expandedaccess trial. Lancet Oncol, 2009. 10: 757.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19615940/
. S nchez P., et al. Non-clear cell advanced kidney cancer: is there a gold standard? Anticancer Drugs 2011. 22 S9.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21173605/
. Koh, Y., et al. Phase II trial of everolimus for the treatment of nonclear-cell renal cell carcinoma. Ann Oncol, 2013. 24: 1026.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23180114/
. Tannir, N.M., et al. A phase 2 trial of sunitinib in patients with advanced non-clear cell renal cell carcinoma. Eur Urol, 2012. 62: 1013.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22771265/
. Ravaud A., et al. First-line sunitinib in type I and II papillary renal cell carcinoma (PRCC): SUPAP, a phase II study of the French Genito-Urinary Group (GETUG) and the Group of Early Phase trials (GEP) J. Clin Oncol, 2009. Vol 27, No 15S: 5146.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2009.27.15_suppl.5146
. Escudier, B., et al. Open-label phase 2 trial of first-line everolimus monotherapy in patients with papillary metastatic renal cell carcinoma: RAPTOR final analysis. Eur J Cancer, 2016. 69: 226.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27680407/
. Srinivasan, R., et al. Results from a phase II study of bevacizumab and erlotinib in subjects with advanced hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC) or sporadic papillary renal cell cancer. J Clin Oncol, 2020. 38: 5004.
+
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.5004
. Pal, S.K., et al. A comparison of sunitinib with cabozantinib, crizotinib, and savolitinib for treatment of advanced papillary renal cell carcinoma: a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet, 2021. 397: 695.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33592176/
. Choueiri, T.K., et al. Efficacy of Savolitinib vs Sunitinib in Patients With MET-Driven Papillary Renal Cell Carcinoma: The SAVOIR Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2020. 6: 1247.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32469384/
. Msaouel, P., et al. Updated Recommendations on the Diagnosis, Management, and Clinical Trial Eligibility Criteria for Patients With Renal Medullary Carcinoma. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30287223/
. Beckermann, K.E., et al. Clinical and immunologic correlates of response to PD-1 blockade in a patient with metastatic renal medullary carcinoma. J Immunother Cancer, 2017. 5: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28105368/
. Sodji, Q., et al. Predictive role of PD-L1 expression in the response of renal Medullary carcinoma to PD-1 inhibition. J Immunother Cancer, 2017. 5: 62.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28807004/
. Rathmell, W.K., et al. High-dose-intensity MVAC for Advanced Renal Medullary Carcinoma: Report of Three Cases and Literature Review. Urology, 2008. 72: 659.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18649931/
. Jonasch, E., et al. Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel-Lindau Disease. N Engl J Med, 2021. 385: 2036.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34818478/
. Jonasch, E., et al. Pazopanib in patients with von Hippel-Lindau disease: a single-arm, singlecentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2018. 19: 1351.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30236511/
. Antonelli, A., et al. Features of Ipsilateral Renal Recurrences After Partial Nephrectomy: A Proposal of a Pathogenetic Classification. Clin Genitourin Cancer, 2017. 15: 540.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28533051/
. Bertolo, R., et al. Low Rate of Cancer Events After Partial Nephrectomy for Renal Cell Carcinoma: Clinicopathologic Analysis of 1994 Cases with Emphasis on Definition of “Recurrence”. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: 209.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31000486/
. Kreshover, J.E., et al. Renal cell recurrence for T1 tumors after laparoscopic partial nephrectomy. J Endourol, 2013. 27: 1468.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24074156/
. Wah, T.M., et al. Radiofrequency ablation (RFA) of renal cell carcinoma (RCC): experience in 200 tumours. BJU Int, 2014. 113: 416.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24053769/
. Herout, R., et al. Surgical resection of locally recurrent renal cell carcinoma after nephrectomy: Oncological outcome and predictors of survival. Urol Oncol, 2018. 36: 11 e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28927783/
. Thomas, A.Z., et al. Surgical Management of Local Retroperitoneal Recurrence of Renal Cell Carcinoma after Radical Nephrectomy. J Urol, 2015. 194: 316.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25758610/
. Marchioni, M., et al. Management of local recurrence after radical nephrectomy: surgical removal with or without systemic treatment is still the gold standard. Results from a multicenter international cohort. Int Urol Nephrol, 2021. 53: 2273.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34417970/
. Itano, N.B., et al. Outcome of isolated renal cell carcinoma fossa recurrence after nephrectomy. J Urol, 2000. 164: 322.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10893575/
. Margulis, V., et al. Predictors of oncological outcome after resection of locally recurrent renal cell carcinoma. J Urol, 2009. 181: 2044.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19286220/
. Russell, C.M., et al. Multi-institutional Survival Analysis of Incidental Pathologic T3a Upstaging in Clinical T1 Renal Cell Carcinoma Following Partial Nephrectomy. Urology, 2018. 117: 95.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29678662/
. Srivastava, A., et al. Incidence of T3a up-staging and survival after partial nephrectomy: Sizestratified rates and implications for prognosis. Urol Oncol, 2018. 36: 12.e7.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28970053/
. Sandhu, S.S., et al. Surgical excision of isolated renal-bed recurrence after radical nephrectomy for renal cell carcinoma. BJU Int, 2005. 95: 522.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15705072/
. Master, V.A., et al. Management of isolated renal fossa recurrence following radical nephrectomy. J Urol, 2005. 174: 473.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16006867/
. Psutka, S.P., et al. Renal fossa recurrence after nephrectomy for renal cell carcinoma: prognostic features and oncological outcomes. BJU Int, 2017. 119: 116.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489013/
. Martini, A., et al. Salvage Robot-assisted Renal Surgery for Local Recurrence After Surgical Resection or Renal Mass Ablation: Classification, Techniques, and Clinical Outcomes. Eur Urol, 2021. 80: 730.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34088520/
. Ierardi, A.M., et al. Percutaneous microwave ablation therapy of renal cancer local relapse after radical nephrectomy: a feasibility and efficacy study. Med Oncol, 2020. 37: 27.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32166412/
. Ushijima, Y., et al. Cryoablation for Secondary Renal Cell Carcinoma After Surgical Nephrectomy. Cardiovasc Intervent Radiol, 2021. 44: 414.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33205290/
. Johnson, A., et al. Feasibility and outcomes of repeat partial nephrectomy. J Urol, 2008. 180: 89.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18485404/
. Mouracade, P., et al. Imaging strategy and outcome following partial nephrectomy. Urol Oncol, 2017. 35: 660.e1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28863862/
. Dabestani, S., et al. Increased use of cross-sectional imaging for follow-up does not improve postrecurrence survival of surgically treated initially localized R.C.C.: results from a European multicenter database (R.E.C.U.R.). Scand J Urol, 2019. 53: 14.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30907214/
. Rieken, M., et al. Predictors of Cancer-specific Survival After Disease Recurrence in Patients With Renal Cell Carcinoma: The Effect of Time to Recurrence. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: e903.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653814/
. Capitanio, U., et al. Hypertension and Cardiovascular Morbidity Following Surgery for Kidney Cancer. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 209.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31411993/
. Lam, J.S., et al. Renal cell carcinoma 2005: new frontiers in staging, prognostication and targeted molecular therapy. J Urol, 2005. 173: 1853.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15879764/
. Scoll, B.J., et al. Age, tumor size and relative survival of patients with localized renal cell carcinoma: a surveillance, epidemiology and end results analysis. J Urol, 2009. 181: 506.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19084868/
. Beisland, C., et al. A prospective risk-stratified follow-up programme for radically treated renal cell carcinoma patients: evaluation after eight years of clinical use. World J Urol, 2016. 34: 1087.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26922650/
. Stewart-Merrill, S.B., et al. Oncologic Surveillance After Surgical Resection for Renal Cell Carcinoma: A Novel Risk-Based Approach. J Clin Oncol, 2015. 33: 4151.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26351352/
. Rini, B.I., et al. Validation of the 16-Gene Recurrence Score in Patients with Locoregional, High-Risk Renal Cell Carcinoma from a Phase III Trial of Adjuvant Sunitinib. Clin Cancer Res, 2018. 24: 4407.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29773662/
. Bruno, J.J., 2nd, et al. Renal cell carcinoma local recurrences: impact of surgical treatment and concomitant metastasis on survival. BJU Int, 2006. 97: 933.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16643473/
. Bani-Hani, A.H., et al. Associations with contralateral recurrence following nephrectomy for renal cell carcinoma using a cohort of 2,352 patients. J Urol, 2005. 173: 391.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15643178/
. Schaner, E.G., et al. Comparison of computed and conventional whole lung tomography in detecting pulmonary nodules: a prospective radiologic-pathologic study. Am J Roentgenol, 1978. 131: 51.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/97985/
. Patel, T. Lung Metastases Imaging. 2017.
+
https://emedicine.medscape.com/article/358090-overview
. Chang, A.E., et al. Evaluation of computed tomography in the detection of pulmonary metastases: a prospective study. Cancer, 1979. 43: 913.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/284842/
. Doornweerd, B.H., et al. Chest X-ray in the follow-up of renal cell carcinoma. World J Urol, 2014. 32: 1015.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24096433/
. Sountoulides, P., et al. Atypical presentations and rare metastatic sites of renal cell carcinoma: a review of case reports. J Med Case Rep, 2011. 5: 429.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21888643/
. Kattan, M.W., et al. A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma. J Urol, 2001. 166: 63.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11435824/
. Lam, J.S., et al. Postoperative surveillance protocol for patients with localized and locally advanced renal cell carcinoma based on a validated prognostic nomogram and risk group stratification system. J Urol, 2005. 174: 466.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16006866/
. Cindolo, L., et al. Comparison of predictive accuracy of four prognostic models for nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy: a multicenter European study. Cancer, 2005. 104: 1362.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16116599/
. Skolarikos, A., et al. A review on follow-up strategies for renal cell carcinoma after nephrectomy. Eur Urol, 2007. 51: 1490.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17229521/
. Chin, A.I., et al. Surveillance strategies for renal cell carcinoma patients following nephrectomy. Rev Urol, 2006. 8: 1.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16985554/
. Karakiewicz, P.I., et al. A preoperative prognostic model for patients treated with nephrectomy for renal cell carcinoma. Eur Urol, 2009. 55: 287.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18715700/
. Cho, H., et al. Comorbidity-adjusted life expectancy: a new tool to inform recommendations for optimal screening strategies. Ann Intern Med, 2013. 159: 667.
+
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24247672/

=== 10. Конфликт интересов

Все члены группы по составлению клинических рекомендаций по почечно-клеточному раку предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте европейской ассоциации урологов: http://www.uroweb.org/guidelines/. Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ – некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций еау не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

=== 11. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации еау, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом: EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2022. ISBN 978-94-92671-16-5

Если требуется издатель и/или местоположение: EAU Guidelines Offi , Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом: Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.
