*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Ранее не получавшим лечение пациентам с распространенными (III–IV) стадиями НЛПЛХ *рекомендовано* применение режима R-CHOP (описание режимов — см. приложение А3.1) [72,168, 179, 183, 184, 191].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).*

* Ранее не получавшим лечение пациентам старше 18 лет с распространенными (III–IV) стадиями НЛПЛХ c массивным опухолевым поражением, экстранодальным поражением и вовлечением костного мозга *рекомендовано* применение режима ВЕАСОРРesc в самостоятельном варианте или с #ритуксимабом{asterisk}{asterisk} (описание режимов — см. приложение А3.1) [73, 74,168]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

* Пациентам с рецидивами или рефрактерным течением НЛПЛХ без признаков трансформации в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому *рекомендована* терапия рецидивов по схемам химиотерапии, аналогичным схемам для лечения рецидивов кЛХ, с добавлением #ритуксимаба{asterisk}{asterisk} (описание режимов — см. приложение А3.1) [75].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).*

* Пациентам 18 лет и старше с рецидивом или рефрактерным течением НЛПЛХ с I–II стадиями рецидива без массивного опухолевого поражения и симптомов интоксикации (В-симптомов) и без признаков трансформации в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому *рекомендовано* проведение химиотерапии по программе RB (#ритуксимаб{asterisk}{asterisk} + #бендамустин{asterisk}{asterisk}) (описание режимов — см. приложение А3.1) [76, 178].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).*

* Пациентам с повторными рецидивами НЛПЛХ без признаков трансформации в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому *рекомендуется* проведение консультации в трансплантологическом центре для решения вопроса о возможности проведения ВДХТ с аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [77, 78].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

=== 3.7. Лимфома Ходжкина и беременность

* Пациенткам с активным течением ЛХ, у которых определяется беременность, или при выявлении ЛХ во время беременности *рекомендовано* проведение консилиума, включающего врача-гематолога и врача-акушера-гинеколога, для индивидуального выбора тактики ведения пациентки [7, 79]. Диагноз ЛХ обязательно должен быть верифицирован морфологически, для определения степени распространенности процесса предпочтение отдается ультразвуковой диагностике и магнитно-резонансной томографии [7, 79].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарий:* _при любых формах, степени агрессивности и стадиях ЛХ возможны три варианта тактики ведения: прерывание беременности, выжидательная тактика или начало противоопухолевой терапии. Выбор тактики должен базироваться на следующих принципах:_
[arabic]
. _Сочетание беременности с ЛХ в ремиссии не служит показанием к прерыванию беременности._

. _При выявлении ЛХ во II или III триместрах возможно, если это необходимо, проведение ПХТ во время беременности. Желательно, если это возможно, избегать схем ПХТ, содержащих антиметаболиты, алкилирующие средства в высоких дозах и #этопозид**. При проведении ПХТ необходимо назначение низкомолекулярного гепарина (B01AB Группа гепарина) с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений._

. _При выявлении ЛХ в I триместре беременности у женщин с благоприятным и промежуточным прогнозом (пациенты с IА и IIА стадиями без факторов риска — массивного поражения средостения и поражения >4 областей лимфатических коллекторов) возможна выжидательная тактика и начало лечения во II или III триместре беременности._

. _При рецидивирующем течении ЛХ, а также всем женщинам с впервые диагностированной лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом заболевания, выявленной в I триместре, показано прерывание беременности._

. _Во всех случаях возможность сохранения беременности при активном течении ЛХ, сроки начала лечения, а также вопросы выбора схем лечения во время беременности решает только врач-гематолог или врач- онколог. В такой ситуации всегда необходимо стремиться организовать родоразрешение в перинатальных центрах или роддомах с наличием детской реанимации._

. _Время родоразрешения должно быть определено совместно врачами-акушерами-гинекологами и врачами-онкологами или врачами- гематологами. Когда это необходимо, плод должен быть извлечён в срок наибольшей безопасности для его здоровья (после 33–34 недель беременности) и здоровья матери. В связи с возможной миелосупрессией как у матери, так и у плода, ПХТ должна быть отменена за 3 недели до предполагаемого срока родоразрешения. Наиболее благоприятным и безопасным методом родоразрешения на фоне ПХТ являются роды через естественные родовые пути. Оперативное родоразрешение должно проводиться по акушерским показаниям._

[start]
* Беременным пациенткам с ЛХ с симптомами интоксикации, синдромом сдавления верхней полой вены или угрозой прогрессирования ЛХ *рекомендовано* начать проведение монохимиотерапии #винбластином{asterisk}{asterisk} 6 мг/м2 (но не более 10 мг) каждые 10–14 дней для стабилизации болезни и до родоразрешения [7, 79].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарий:* _у беременных пациенток с клиническими симптомами ЛХ, резистентных к монохимиотерапии #винбластином{asterisk}{asterisk}, схемой выбора является схема ABVD (описание режимов — см. приложение А3.1) [80]. После родоразрешения проводят полное обследование и адекватный для конкретной ситуации объем лечения, учитывающий уже полученную терапию и ее эффект._

* Беременным пациенткам с ЛХ *рекомендовано* проведение профилактики тромбоэмболических осложнений в течение беременности и в послеродовом периоде (6 недель после родов) [7].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарий:* _тромбопрофилактика должна подбираться индивидуально на основании профильных рекомендаций._

=== 3.8. Оценка ответа на лечение

* Всем пациентам с ЛХ, после 2 и 4 циклов химиотерапии, после окончания химиотерапевтического этапа и после завершения всей программы лечения *рекомендуется* оценка ответа на терапию в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение лимфом для определения дальнейшей тактики ведения пациента (см. раздел 7.5 данных рекомендаций) [1, 4, 81].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

=== 3.9. Сопутствующая и сопроводительная терапия

* Пациентам с ЛХ с массивным опухолевым поражением *рекомендуется* профилактика и лечение синдрома массивного лизиса опухоли: #аллопуринол{asterisk}{asterisk} 10 мг/кг/сут и инфузионная терапия 3 л/м2/сут с защелачиванием раствора натрия гидрокарбоната{asterisk}{asterisk} 40–80 ммоль/л под контролем диуреза и плановым назначением #фуросемида{asterisk}{asterisk} в дозе 1-10 мг/кг, лабораторным контролем кислотно-основного состояния [82, 83, 153].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Пациентам с ЛХ на фоне приема глюкокортикоидов *рекомендуется* проведение профилактики язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [84].

*Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)*

*Комментарии:* _язва желудка или двенадцатиперстной кишки является одним из серьёзных побочных эффектов терапии ГКС. Механизм ульцерогенного действия ГКС заключается в повышении секреции соляной кислоты в желудке, изменении качественного состава слизи, торможении регенерации поверхностного эпителия. В связи с ульцерогенностью, при использовании ГКС необходимо проводить антисекреторную терапию с целью профилактики стероидных язв._

_По результатам мета-анализа 300 работ [85], язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются практически во всех случаях, если рН внутрижелудочного содержимого поддерживается более 3 в течение суток на протяжении 18 часов. С учетом указанного правила в качестве противоязвенной терапии в настоящее время могут рассматриваться антациды, блокаторы Н2- гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса (ИПН). Согласно одному из последних мета-анализов, при использовании ИПН или блокаторов Н2- гистаминовых рецепторов достоверно эффективнее достигается рубцевание язвенного дефекта, а также снижается риск повторного кровотечения. Лишь препараты этих двух групп позволяют достигать и поддерживать необходимую рН- среду желудка, при которой происходит заживление гастродуоденальных язв._

_В настоящее время с антисекреторной целью для профилактики язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе на фоне терапии глюкокортикоидами, применяются два класса препаратов: ингибиторы протонного насоса и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов [86, 87]._

* Пациентам c ЛХ, получающим противоопухолевую химио- или лучевую терапию, для профилактики тошноты и рвоты *рекомендуется* применение противорвотных препаратов (блокаторы серотониновых 5НТ3-рецепторов, антагонисты NK-1 рецепторов (A04AD: Другие противорвотные препараты), стимуляторов моторики желудочно-кишечного тракта (метоклопрамид{asterisk}{asterisk}), анксиолитиков, антипсихотических средств, ингибиторов протонного насоса, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов [88–90].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарии:* _выбор метода профилактики тошноты и рвоты определяется эметогенностью режима терапии, индивидуальным порогом тошноты и рвоты, сопутствующими заболеваниями._

* Пациентам c ЛХ при проведении курсов химиоиммунотерапии с высоким риском фебрильной нейтропении, превышающем 20% или с промежуточным риском ФН 10–20% с наличием факторов риска (возраст ˃65 лет; тяжелые сопутствующие заболевания; почечная, печеночная недостаточность; гемоглобин менее 12 г/дл; недостаточное питание; длительная нейтропения или ФН в анамнезе; отсутствие антимикробной профилактики; ECOG ≥2; открытые раны или раневая инфекция; недавние обширные хирургические вмешательства; женский пол; химиолучевая терапия; цитопения вследствие опухолевого поражения костного мозга; ВИЧ инфекция) *рекомендуется* первичная профилактика фебрильной нейтропении препаратами Г-КСФ группы L03AA по ATX классификации [91].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарии:* _профилактическое назначение колониестимулирующих факторов (Г-КСФ): филграстим{asterisk}{asterisk} 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24–72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пациентам старше 18 лет пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим{asterisk}{asterisk} в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей._

* Пациентам c ЛХ после зафиксированного ранее эпизода ФН, дозолимитирующей афебрильной нейтропении (после единственного эпизода удлинения интервалов между курсами и/или редукции дозы) рекомендована вторичная профилактика фебрильной нейтропении препаратами Г-КСФ группы L03AA по ATX классификации [91]

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарии:* _профилактическое назначение колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): филграстим{asterisk}{asterisk} 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24–72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пациентам старше 18 лет пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим{asterisk}{asterisk} в дозе 7,5 мг подкожно для больных старше 18 лет, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей._

* Пациентам c ЛХ с планируемыми интенсивными режимами химиотерапии *рекомендуется* устанавливать центральный венозный катетер для проведения ХТ и сопроводительной терапии (см. раздел 7.10) [92].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).*

* Пациентам с ЛХ с выявленной симптоматической гипогаммаглобулинемией (перенесенная тяжелая инфекция, IgG <4 г/л) рекомендовано проведение заместительной терапии #иммуноглобулином человека нормальным{asterisk}{asterisk} 0,2–0,4 г/кг в/в каждые 3–4 недели в течение 12 месяцев для лечения вторичного иммунодефицита [93, 94].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарий:* _терапия проводится под контролем уровня IgG каждые 6 месяцев, пересмотр дозы #иммуноглобулина человека нормального{asterisk}{asterisk} каждые 6 месяцев. После завершения терапии проводится пожизненное мониторирование уровня IgG 1 раз в год, в случае повторного снижения IgG <4 г/л проводятся повторные курсы заместительной терапии аналогичным препаратом в аналогичном режиме в течение 12 месяцев._

* Пациентам с ЛХ и факторами риска тромботических осложнений с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений *рекомендуется* применение антикоагулянтов (В01 Антитромботические средства по АТХ классификации), методов физического воздействия (компрессионный трикотаж, пневмомассаж конечностей) [95, 96].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

* Пациентам с ЛХ при проведении цитотоксической химиотерапии при риске развития или при развитии мукозита полости рта или других отделов ЖКТ *рекомендуется* с профилактической и лечебной целью применение местных и/или системных анальгетиков (M01A: Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (НПВС)), противодиарейных средств (A07: Противодиарейные, кишечные противовоспалительные / противомикробные препараты), аналогов соматостатина синтетических (H01CB: Соматостатин и аналоги), антибактериальных и противогрибковых препаратов (J01:Антибактериальные препараты системного действия, J02 Противогрибковые препараты системного действия), антидепрессантов, препаратов глютаминовой кислоты (A16AA Аминокислоты и их производные); в тяжелых случаях — установка назогастрального зонда [97, 98].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарии:* _выбор метода профилактики и лечения мукозита определяется степенью тяжести и локализацией поражения слизистой ЖКТ._

* Пациентам с ЛХ при проведении цитотоксической химиотерапии для профилактики водно-электролитных нарушений *рекомендуется* нутритивная поддержка комплексами микроэлементов для парентерального введения, растворами кристаллических аминокислот, растворами углеводов, жировыми эмульсиями, готовыми сбалансированными смесями для перорального приёма (полимерные, олигомерные) в зависимости от вида нарушения питания (V06D: Другие продукты лечебного питания, В05ВА:растворы для парентерального питания) [99, 100].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* Женщинам детородного возраста с впервые выявленной ЛХ, которым планируется химиотерапия с использованием интенсивных программ терапии ВЕАСОРР эскалированный, ВЕАСОРР-14, ЕАСОРР-14 перед началом лечения рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный для обсуждения вопроса о выборе тактики защиты яичников [8].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Для пациентов с ЛХ детородного возраста рекомендуется обсуждать вопрос о возможности криоконсервации спермы или ооцитов/эмбрионов перед началом терапии [101].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

* Для пациенток с ЛХ — девочек и молодых женщин в педиатрической практике, у которых планируется лучевая терапия на подвздошную область, рекомендуется рассмотрение вопроса о необходимости гомолатеральной овариопексии для защиты яичников [102].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:* _овариопексия особенно показана, если ожидаемая доза облучения на яичники составит более 5 Гр, так как при этом может возникнуть длительная дисфункция яичника. Этого можно избежать, если лучевая терапия проводится с противоположных полей в СОД 20 Гр и яичник находится, как минимум, на расстоянии 2 см от границы лучевой области._

При проведении овариопексии нить должна быть обязательно помечена клипсой. Процедура выполняется врачом-хирургом после консультации врача- радиолога до начала лучевой терапии на поддиафрагмальную область.

* Пациентам с ЛХ при возникновении острого или хронического болевого синдрома *рекомендуется* провести диагностику причины болевого синдрома и последующую патогенетическую или сипмтоматическую терапию болевого синдрома в соответствии с существующими профильными рекомендациями [103, 104].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)*

== 4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

* Всем пациентам с ЛХ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лекарственного лечения рекомендуется комплексная реабилитация, а также, при необходимости, поддерживающая терапия [105].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарий:* _специальных методов реабилитации при ЛХ не существует. Реабилитация пациентов с ЛХ должна носить комплексный характер, охватывая не только медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Такая реабилитация требует, кроме медицинской помощи, обязательного участия социальных работников и медицинских психологов. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально, в зависимости от выявленных осложнений лекарственного лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем._

_Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий._

== 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

_Методов профилактики ЛХ в настоящее время не существует, поскольку неизвестны этиологические факторы, ведущие к развитию заболевания._

* Всем пациентам с ЛХ на протяжении всей жизни пациента — как в период лечения, так и вне лечения — *рекомендуется* соблюдать предписания врача- гематолога или врача-онколога по лечению, избегать провоцирующих заболевание факторов, изменить виды и условия труда на невредные и облегченные, ограничить инсоляцию и физиотерапевтические методы лечения, женщинам детородного возраста в полной ремиссии заболевания придерживаться тактики планирования беременности [4].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).*

* Взрослым пациентам, завершившим лечение по поводу ЛХ с достижением ПР, *рекомендуется* диспансерное наблюдение у врача-онколога или врача-гематолога в течение первого года после завершения терапии каждые 3 месяца, 2-го года — каждые 6 месяцев, в дальнейшем — ежегодно, после 5 лет — каждые 2 года [1, 4].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарий:* _диспансерное наблюдение должно включать тщательный сбор жалоб, клинический осмотр пациента, рентгенологический контроль органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости (комплексное) и периферических лимфатических коллекторов. Для пациентов, получавших антрациклины (L01DB Антрациклины и родственные соединения) и блеомицин{asterisk}{asterisk} в сочетании с облучением средостения — исследование функции сердца и легких._

* Детям и подросткам, завершившим лечение по поводу ЛХ с достижением ПР, рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-онколога или врача-гематолога по графику, представленному в табл. <<tabl5-1,5.1>> [45].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарий:*

[[tabl5-1]]
[caption="Таблица 5.1. "]
.График диспансерного наблюдения детей после завершения терапии по поводу ЛХ (время от окончания лучевой терапии)

[width="100%", cols="2,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1", options="header"]
|===
^.^|Обследование |1-ый год |2-ой год |3-ий год |4-ый год |5-ый год |6-ой год
|визуальный осмотр терапевтический, пальпация терапевтическая и аускультация терапевтическая
|4–8х |4–8х |4х |2х |2х |Индивидуально
|Общий (клинический) анализ крови развернутый с исследованием уровня гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов в крови, дифференцированны м подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы) с оценкой абсолютного содержания лейкоцитов, оценкой скорости оседания эритроцитов |4х |4х |2х |2х |2х |
|исследование неспровоцированны х дыхательных объемов и потоков (ФВД) |1х 4+|Индивидуально |
|ультразвуковое исследование лимфатических узлов (ультразвуковое исследование лимфатических узлов (одна анатомическая зона)) и органов брюшной полости (комплексное) |4х |4х |2х |2х |2х |
|Спиральная КТ шеи/КТ органов грудной полости для I–II + КТ органов брюшной полости/органов малого таза для III– IV стадий, МРТ |2х |2–1х |1х |1х |1х |
|Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови Исследование уровня общего трийодтиронина (Т3) в крови, Исследование уровня общего тироксина (Т4) сыворотки крови |1х |1х |1х |1х |1х |
|Регистрация электрокардиограммы/Эхокардиография | |1х | | |1х |
|===

* Всем пациентам, достигшим ПР после лечения по поводу ЛХ, включавшего лучевую терапию на область шейно-надключичных лимфатических коллекторов, *рекомендуется* ежегодно в течение 5 лет исследование функции щитовидной железы (исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови) и при необходимости — прием (осмотр, консультация) врача- эндокринолога первичный [1, 4].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).*

* Детям и подросткам, завершившим лечение по поводу ЛХ с достижением ПР, *рекомендуется* скрининг поздних эффектов терапии (см. табл. <<tabl5-2,5.2>>), скрининг органных осложнений проведенного лечения (см. табл. <<tabl5-3,5.3>>) и скрининг по кардиотоксическим эффектам (в зависимости от проведенного лечения и возраста пациента — см. табл. <<tabl5-4,5.4>>) [45].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарий:*

[[tabl5-2]]
[caption="Таблица 5.2. "]
.Скрининг поздних эффектов противолимфомной терапии

[width="100%", cols="1,3", options="!header"]
|===
|1 год от окончания терапии (каждые 3 мес.)
a|

* осмотр (рост/вес, объем яичек, признаки полового созревания) (Прием (осмотр, консультация) врача- гематолога первичный)

* ежемесячное самообследование молочных желез

** общий (клинический) анализ крови + исследование скорости оседания эритроцитов (СОЭ)

* Прицельная рентгенография органов грудной клетки/Спиральная КТ шеи/КТ органов грудной полости для I– II + КТ органов брюшной полости/органов малого таза для III– IV стадий

** Регистрация ЭКГ/эхоКГ/ Холтеровское мониторирование сердечного ритма, исследование уровня лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови, Исследование уровня общего эстрадиола в крови / Исследование уровня общего тестостерона в крови, Исследование уровня общего трийодтиронина (Т3) в крови, Исследование уровня общего тироксина (Т4) сыворотки крови
|2 год от окончания терапии a|
** осмотр, анализы и КТ каждые 6 мес. (Прием (осмотр, консультация) врача-гематолога первичный)

* ежегодно — исследование молочных желез, оценка функции сердца, легких, щитовидной железы и гормонального статуса
|3 год от окончания терапии a|
* осмотр, анализы и КТ каждые 12 мес. (Прием (осмотр, консультация) врача-гематолога первичный)

* ежегодно — исследование молочных желез, оценка функции сердца, легких, щитовидной железы и гормонального статуса
|4 год от окончания терапии
|То же
|5 год от окончания терапии |Переход под наблюдение в катамнестическую службу
|===

[[tabl5-3]]
[caption="Таблица 5.3. "]
.Скрининг органных осложнений проведенного лечения

[width="100%", cols="1,4", options="!header"]
|===
|Рак молочной железы
|Самообследование ежемесячно после пубертата + клиническое обследование ежегодно, начиная с пубертата. Маммография через 8 лет после лучевой терапии или с 25-летнего возраста.
|Болезни щитовидной железы |Пациенты после облучения 25 Гр и выше — группа риска развития узлов и рака, после уже 20 Гр — риск гипотиреоза. Ежегодный осмотр и исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и уровня общего тироксина (Т4) сыворотки крови для всех.
|Болезни легких
|Пациенты после облучения гр. клетки и блеомицина{asterisk}{asterisk} — группа риска. прицельная рентгенография органов грудной клетки и исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (ФВД) базово, перед любым наркозом и по потребности (симптоматика)
|Другие опухоли |Все те, кто получал лучевую терапию — в группе риска рака кожи. Ежегодный осмотр с напоминанием о солнцезащитных мероприятиях
|Бесплодие или недостаточность яичников
|Выше всего риск у мужчин, получавших 3 или более циклов с прокарбазином{asterisk}{asterisk}, более 7,5 г/м циклофосфамида{asterisk}{asterisk} или облучение таза/яичек +
Менархе чаще всего наступает, но изменение уровней лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола могут говорить о незрелой функции яичников. У мужчин редко снижен тестостерон, даже если они бесплодны и фолликулостимулирующий гормон повышен
|===

[[tabl5-4]]
[caption="Таблица 5.4. "]
.Скрининг по кардиотоксическим эффектам

[width="100%", cols="^.^1,^.^1,^.^1,^.^1", options="header"]
|===
4+^.^|Функция сердца
h|Возраст h|Облучение средостения h|Доза антрациклинов и родственных соединений h|ЭхоКГ
.3+|< 1 года |+ |любая |раз в год
.2+|– |< 200 мг/м2 |каждые 2 года
|> 200 мг/м2 |раз в год
.4+|1–4 лет |+ |любая |раз в год
.3+|– |< 100 мг/м2 |каждые 5 лет
|100–300 мг/м2 |каждые 2 года
|> 300 мг/м2 |раз в год
.5+|> 5 лет .2+|+ |< 300 мг/м2
|каждые 2 года |> 300 мг/м2 |раз в год
.3+|– |< 200 мг/м2 |каждые 5 лет
|200–300 мг/м2 |каждые 2 года
|> 300 мг/м2
|раз в год
|===

== 6. Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323- ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:

[arabic]
. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;

. в соответствии с порядками оказания помощи по профилю «гематология» и по профилю «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;

. на основе настоящих клинических рекомендаций;

. с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

*Показания для плановой госпитализации:*

[arabic]
. Начало специфической терапии.

. Плановое продолжение специфической терапии.

. Диагностические процедуры, для проведения которых необходимы стационарные условия.

*Показания для экстренной госпитализации:*
[arabic]
. Осложнения основного заболевания, требующие специфического лечения в условиях стационара.

. Осложнения специфической терапии, угрожающие жизни пациента и требующие соответствующего лечения в условиях стационара

*Показания к выписке пациента из стационара:*
[arabic]
. Окончание специфической терапии (при отсутствии осложнений специфической терапии, угрожающих жизни пациента).
+
Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию составляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

== 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

=== 7.1. Общие требования к морфологической диагностике лимфомы Ходжкина

До биопсии лимфатического узла необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, чтобы исключить выполнение биопсии у пациентов хроническим лимфолейкозом, моноклональным В-клеточным лимфоцитозом, острыми лейкозами, при лимфоцитозе инфекционной (HIV, EBV, CMV-инфекции, коклюш, вирусные гепатиты, токсоплазмоз и др.) или другой этиологии (поствакцинальный, лекарственная реакция, курение, тимома, «стрессорный» лимфоцитоз).

Диагноз лимфомы Ходжкина устанавливают на основании морфологического и иммуногистохимического исследования биопсийного или операционного материала. В части случаев необходимо проведение молекулярно-биологических и генетических тестов. Цитологическое исследование пунктатов или мазков-отпечатков лимфатических узлов или других опухолевых очагов является дополнительным методом исследования и не может служить достаточным основанием для диагноза лимфомы и ее нозологической верификации.

При первичном обследовании пациента во всех случаях проводится гистологическое и иммуногистохимическое исследование материала эксцизионной биопсии лимфатического узла или инцизионной/эксцизионной биопсии патологического очага или операционного материала, при обязательном предоставлении врачу-патологоанатому выписки из амбулаторной карты/истории болезни пациента. Пунктировать лимфатические узлы для аспирации клеточной взвеси категорически не следует. В исключительных случаях (локализация опухоли в труднодоступных анатомических зонах, тяжесть состояния пациента) при обосновании невозможности выполнения эксцизионной биопсии (отраженном в медицинской документации), объектом исследования может быть тканевой материал, полученный с помощью пистолетной («кор»-) биопсии. Пригодным для исследования является биоптат диаметром не менее 16 G, при длине опухолевого инфильтрата в ткани не менее 1,5 см. Объем иммуногистохимического исследования определяет врач-патологоанатом при гистологическом изучении материала. Разделение материала между различными лабораториями категорически недопустимо. Протокол морфологического и иммуногистохимического исследования должен содержать:
[arabic]
. Макроскопическое описание материала, присланного для исследования; при исследовании готовых блоков и микропрепаратов в протоколе должны быть указаны количество и идентификационные номера всех присланных объектов.

. Гистологическое описание лимфомы с указанием типа роста (диффузный, нодулярный и т. п.), характеристики клеточного состава (мелкие, крупные клетки, полиморфный состав, анапластическая, бластная/бластоидная морфология, наличие многоядерных форм, характеристика ядер), наличия реактивных и резидуальных компонентов. Для кЛХ варианта нодулярный склероз необходимо описание наличия, характера и выраженности фиброзного компонента и клеточного состава нодулей. Для НЛПЛХ необходимо описание клеточного состава нодулей и указание на наличие/отсутствие фиброзного компонента.

. Результаты иммуногистохимического исследования с указанием использованных антител и подробностей окрашивания, указывающих на специфический характер реакции (например, окрашивание ядер в реакциях с антителами к TdT, BCL-6, Cyclin D1; цитоплазмы — в реакциях на CD79a; гранулярная цитоплазматическая реакция — цитотоксические молекулы; окрашивание цитоплазмы или мембраны — в реакциях с антителами к CD3, тяжелым или легким цепям иммуноглобулинов; мембраны — в реакциях на CD20, CD10), интенсивность, особенности иммуногистоархитектоники. Представление результатов иммуногистохимических тестов только в виде «крестов» («плюсов») и перечня антител недопустимо.

. Патоморфологическое заключение, сформулированное в соответствии с действующей редакцией классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей (ВОЗ, 2017 г.).

Обязательным компонентом определения распространенности опухолевого процесса (стадии) у пациентов, не выполнивших ПЭТ-КТ при первичной диагностике, является гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга. В процессе первичного обследования рекомендуется выполнять биопсию билатерально.

Морфологическое исследование пунктата костного мозга (стернального или др.) для исключения специфического поражения костного мозга при кЛХ не рекомендуется, так как неинформативно и не заменяет гистологического исследования трепанобиоптата.

Показания к трепанобиопсии для кЛХ и НЛПЛХ описаны в разделе 2.5.

При наличии в общем (клиническом) анализе крови или цитологическом исследовании мазка костного мозга (миелограмме) лимфоцитоза, независимо от числа лейкоцитов, а также при преобладании лимфоидных клеточных элементов, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях для проведения дифференциальной диагностики ЛХ с другими крупноклеточными лимфомами необходимо выполнить иммунофенотипирование методом проточной цитофлуориметрии. Проточная цитофлуориметрия позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента. Материалом для анализа методом проточной цитофлуориметрии могут служить клетки крови, костного мозга, выпотных жидкостей, бронхоальвеолярного смыва, ликвора, гомогенизированные образцы тканей (селезенка, лимфатические узлы и т. д.), клеточная суспензия, полученная при аспирационной тонкоигольной пункции лимфатических узлов.

При определении стадии опухолевого процесса может потребоваться биопсия других очагов поражения, если нельзя исключить их опухолевую природу другими способами.

При рецидиве или прогрессировании заболевания настоятельно рекомендуется выполнение повторной биопсии и морфологического исследования пораженных лимфатических узлов или экстранодальных очагов. Биопсию желательно выполнять с учетом результатов ПЭТ/КТ — из очага с максимальным накоплением РФП (флудезоксиглюкоза [18F]). Повторная биопсия также показана при наличии резидуальных очагов для подтверждения ремиссии, за исключением случаев ПЭТ- негативных резидуальных образований при ЛХ. Проведение повторной биопсии патологического очага является обязательным при первично-резистентном течении или рецидиве заболевания в целях подтверждения диагноза или верификации опухолевой трансформации, а также исключения второй опухоли, инфекционного процесса.

Повторная аспирация и трепанобиопсия костного мозга выполняются для плановой оценки результатов лечения и при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки. Аспират костного мозга может быть информативен для оценки регенерации и диспластических изменений миелопоэза.

=== 7.2. Морфологическая и иммуногистохимическая диагностика ЛХ

Все варианты классической ЛХ характеризуются одинаковым иммунофенотипом: CD30 (dot-like, мембранная, цитоплазматическая реакция), CD15 (dot-like, мембранная, цитоплазматическая реакция), PAX-5 (слабая ядерная реакция, по сравнению с В-клетками реактивного микроокружения). В опухолевых клетках может обнаруживаться вирус Эпштейна-Барр (LMP1/EBER).

Экспрессия CD15 отмечается примерно в 85% случаев ЛХ, PAX-5 — в 95% случаев. При отсутствии экспрессии CD30 диагноз ЛХ сомнителен и требует углубленного иммуногистохимического исследования.

Опухолевые клетки в части случаев экспрессируют пан-В-клеточный маркер CD20 (гетерогенная по интенсивности мембранная реакция), CD19 (мембранная реакция); экспрессия опухолевыми клетками CD45 и CD3 отсутствует. Дополнительным признаком, позволяющим отличить ЛХ от диффузной В- крупноклеточной лимфомы, является отсутствие экспрессии CD79a, BCL-6, В- клеточного транскрипционного фактора BoB.1 (в части случаев наблюдается слабая ядерная реакция в отдельных опухолевых клетках).

При установлении диагноза классической ЛХ необходимо указать гистологический вариант и особенности иммунофенотипа (экспрессия CD20, EBV,) (см. табл. <<tabl7-1-1,7.1.1>>.). Иммуногистохимической верификации подлежат все случаи ЛХ.

Нодулярная ЛХ с лимфоидным преобладанием отличается от классической ЛХ по клиническим и иммуноморфологическим характеристикам. Опухолевые (LP-) клетки интенсивно экспрессируют CD20, PAX-5, Oct-2 и другие В-клеточные антигены, их окружают розетки из CD3+, CD57+, PD1+ ТFH -лимфоцитов. Экспрессия CD30 и CD15 на опухолевых клетках отсутствует. В редких случаях отмечается аберрантность иммунофенотипа опухолевых клеток (например, слабая экспрессия ли отсутствие BoB.1 или Oct-2 или Oct-3 или CD79a или PAX-5, или экспрессия CD30.)

[[tabl7-2-1]]
[caption="Таблица 7.2.1 "]
.Морфологическая классификация ЛХ ВОЗ, 2017 г.

[width="100%", cols="1,1,1", options="header"]
|===
^.^|Лимфома Ходжкина ^.^|Варианты ^.^|Иммунофенотип опухолевого субстрата
|Классическая лимфома Ходжкина |с нодулярным склерозом, типы I и II; смешанно-клеточный; +
богатый лимфоцитами; +
с лимфоидным истощением
|CD30+, CD15+, CD20–/+ (экспрессия в 20- 40% случаев), CD45–, PAX-5+ (слабо), BоB.1–, Oct-2– (или окрашивание в части клеток)
|Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием | |CD20+, CD45+, CD30– (экспрессирован в единичных случаях), CD15–, Oct-2+ (гиперэкспрессия), BоB.1+, BCL-6+, J-chain+
|===

=== 7.3. Стадирование и определение прогностической группы при ЛХ у пациентов старше 18 лет

Стадирование осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (модификация Cotswold) (табл. <<tabl7-3-1,7.3.1>>.).

[[tabl7-3-1]]
[caption="Таблица 7.3.1 "]
.Стадирование лимфом по Ann Arbor, модификация Cotswold

[width="100%", cols="1,4,4",options="!header"]
|===
|Стадия I a|
* Поражение одной лимфатической зоны (рис. 7.3.1) или структурыfootnote:[К лимфатическим структурам относят лимфатические узлы, селезенку, вилочковую железу, кольцо Вальдейера, червеобразный отросток, пейеровы бляшки.]

a|
image::img000.png[]
|Стадия II a|
* Поражение двух или болееfootnote:[При ЛХ для второй стадии необходимо дополнительно арабской цифрой указывать количество пораженных лимфатических зон (рис. 7.3.1) (например, стадия II4).] лимфатических зон по одну сторону диафрагмыfootnote:[Средостение – единая лимфатическая зона, бронхопульмональные лимфатические узлы – отдельные лимфатические зоны (уточнение в модификации Cotswold)]

a|
image::img001.png[]
|Стадия III a|
* Поражение лимфатических узлов или структур по обе стороны диафрагмыfootnote:[Рекомендуется различать стадию III1, с поражением верхних абдоминальных лимфатических узлов (ворота печени, селезенки, чревные л/у), и стадию III2, с поражением забрюшинных лимфузлов.]

a|
image::img002.png[]
|Стадия IV a|
* Диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов с или без поражения лимфатических узлов

* Изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не регионарных) лимфатических узлов

* Поражение печени и/или костного мозга
a|
image::img003.png[]

image::img004.png[]
2+|Для всех стадий |
|А a|
* Отсутствие признаков В-стадии |
|Вfootnote:[Кожный зуд исключен из симптомов интоксикации.]

a|Один или более из следующих симптомов интоксикации:

* Лихорадка выше 38°С не менее трех дней подряд без признаков воспаления

* Ночные профузные поты

* Похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев |
|Efootnote:[Выделение массивных конгломератов (Х) и локализованного экстранодального поражения (Е) имеет значение только для локализованных I и II стадий, так как определяет выбор более интенсивной терапии.]

a|
* Локализованное (единственное) экстранодальное поражение (только при I–II стадиях):

* Локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани в пределах одного сегмента с поражением только региональных лимфатических узлов

* При стадиях I или II с ограниченным экстранодальным вовлечением прилежащего органа или ткани
a|
image::img005.png[]
|S a|

* Поражение селезенки (при I–III стадиях) a|
image::img006.png[]
|Хfootnote:[Выделение массивных конгломератов (Х) и локализованного экстранодального поражения (Е) имеет значение только для локализованных I и II стадий, так как определяет выбор более интенсивной терапии.]

a|
* Массивное (bulky) опухолевое поражение — очаг более 10 см в диаметре или медиастинально–торакальный индексfootnote:[Медиастинально-торакальный индекс – отношение ширины срединной тени в самом широком месте к диаметру грудной клетки в самом широком ее месте – на уровне Th5–6 на стандартных прямых рентгенограммах.] более 1/3

a|
image::img007.png[]

image::img008.png[]
|===

При установлении стадии лимфомы по критериям классификации Ann Arbor используется понятие «зона» (zone) — рис <<pic7-3-1,7.3.1>>.

[[pic7-3-1]]
[caption="Рис. 7.3.1 "]
.Зоны лимфатических коллекторов
image::img009.png[]

Независимо от стадии, общая практика выбора терапии заключается в выделении двух больших групп больных:

* группа с ограниченным (стадии I и II, без массивного поражения) объемом опухоли;

* группа с распространенным (стадии III или IV) заболеванием, к которой также относятся больные со II стадией и массивным (bulky) поражением.

Массивное поражение при II стадии считается ограниченным или распространенным в зависимости от наличия или отсутствия ряда факторов риска.

Обозначение E для экстранодального поражения актуально только в двух случаях: для констатации ограниченного экстранодального поражения при отсутствии поражения лимфатических узлов (IE) или у пациентов со II стадией заболевания и непосредственным распространением опухоли на прилежащие к пораженным лимфатическим узлам ткани. Обозначение E, так же, как и обозначение Х (bulky), не используются у пациентов с распространенными III или IV стадиями заболевания.

[[tabl7-3-2]]
[caption="Таблица 7.3.2 "]
.Пересмотренная система стадирования для первичных нодальных лимфом (Лугано, 2014) [106]

[width="100%", cols="1,4,4", options="header"]
|===
^.^|{set:cellbgcolor:#800080} Стадии ^.^|Зоны поражения ^.^|Экстранодальный (Е) статус
3+|{set:cellbgcolor:#876C99} [purple]#Локальные:#
^.^|[purple]#I# |[purple]#Один л/узел или группа соседних л/узлов в одной зоне# |[purple]#Одиночное экстранодальное поражение без вовлечения л/узлов#
^.^|[purple]#II# |[purple]#Две или больше зон лимфатических коллекторов по одну сторону диафрагмы# |[red]#Стадия I или II по нодальному распространению с ограниченным прилежащим (к пораженным л/узлам) экстранодальным вовлечением#
^.^|{set:cellbgcolor:#957B8D} [purple]#II# bulkyfootnote:[ Лечить ли II bulky стадию, как локальную или распространенную следует определять по гистологии или числу прогностических факторов]

|[purple]#II, как указано выше, с массивным поражением л/узлов# |[purple]#Не используется#
3+|{set:cellbgcolor:#876C99} [purple]#Распространенные:#
^.^|[purple]#III# |[purple]#л/узлы по обе стороны диафрагмы; л/узлы выше диафрагмы с вовлечением селезенки# |[purple]#Не используется#
^.^|[purple]#IV# |[red]#дополнительное, не прилежащее (к пораженным л/узлам) экстралимфатическое поражение# |[purple]#Не используется#
|===

После завершения стадирования пациент должен быть отнесен к одной из прогностических групп: ранние стадии с благоприятным прогнозом, ранние стадии с неблагоприятным прогнозом и распространенные стадии (табл. <<tabl7-3-3,7.3.3>>.) согласно критериям Немецкой группы по изучению ЛХ (GHSG). В группе пациентов с распространенными стадиями для выбора терапии может использоваться также международный прогностический индекс (МПИ; табл. <<tabl7-3-4,7.3.4>>.).

[[tabl7-3-3]]
[caption="Таблица 7.3.3 "]
.Прогностические группы при лимфоме Ходжкина для пациентов старше 18 лет Схема определения прогностической группы и выбора терапии по критериям GHSG.

[width="100%", cols="2,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1", options="!header"]
|===
.2+^.^h|{set:cellbgcolor:!} Факторы риска по критериям GHSG
4+h|Стадия (Ann Arbor)
^.^h|IA, IB, IIA h|IIB h|IIIA, IIIB h|IVA, IVB
|Нет
2+|Ранние стадии благоприятный прогноз
2.3+|Распространенные стадии
|Поражено ≥3 областей*
2.2+|Ранние стадии неблагоприятный прогноз
|Высокая СОЭ**
|Массивные л/у в средостении***
.2+|Ранние стадии неблагоприятн ый прогноз (с обязательной верификацией ПЭТ/КТ) 3.2+| Распространенные стадии
|Стадия Е
|===

{asterisk} При определении прогностической группы используется понятие «область поражения», которое может включать несколько зон (рис. <<pic7-3-2,7.3.2>>.):
[loweralpha]
. правые шейные + правые над–/подключичные лимфатические узлы;

. левые шейные + левые над–/подключичные лимфатические узлы;

. лимфатические узлы правого/ левого корня + медиастинальные;

. правые подмышечные лимфатические узлы;

. левые подмышечные лимфатические узлы;

. верхние абдоминальные лимфатические узлы (ворот печени, ворот селезенки, чревные);

. средние абдоминальные лимфатические узлы (парааортальные и мезентериальные);

. правые подвздошные лимфатические узлы;

. левые подвздошные лимфатические узлы;

. правые паховые + бедренные лимфатические узлы;

. левые паховые + бедренные лимфатические узлы.

[[pic7-3-2]]
[caption="Рис. 7.3.2 "]
.Области лимфатических коллекторов для определения прогностической группы по системе GHSG
image::img010.png[]

{asterisk}{asterisk} СОЭ>30 мм/час при стадии B и СОЭ>50мм/час при стадии А по Панченкову (>35 или >65 по Вестергрену)

{asterisk}{asterisk}{asterisk} Массивные л/у в средостении — максимальный диаметр опухоли более 1/3 максимального диаметра грудной клетки на прямой рентгенограмме грудной клетки или более 10 см по максимальному диаметру конгломерата

[[tabl7-3-4]]
[caption="Таблица 7.3.4 "]
.Международный прогностический индекс

[width="100%", cols="1", options="header"]
|===
^.^|Международный прогностический индекс (каждый фактор = 1)
a|* Альбумин <40 г/л
* Гемоглобин <105 г/л
* Мужской пол
* Возраст ≥45 лет
* Стадия IV
* Лейкоцитоз ≥15 × 109/л
* Лимфопения <8% при подсчете формулы крови или <0,6 × 109/л
|===

=== 7.4. Стадирование и определение прогностической группы при ЛХ у пациентов моложе 18 лет

Исходя из факторов риска, пациенты моложе 18 лет делятся на терапевтические группы (табл. <<tabl7-4-1,7.4.1>>.):

[[tabl7-4-1]]
[caption="Таблица 7.4.1 "]
.Определение терапевтических групп (риска) для пациентов до 18 лет.

[width="100%", cols="1,^.^1,^.^1,^.^1", options="!header"]
|===
^.^h|Фактор риска 3+h|Стадия Fnn-Arbor
| h|I, IIA h|IIB, IIIA h|IIIB, IV
|Нет |TL-1 .3+|TL-2 .4+|TL-3
|СОЭ>200 мл .3+|TL-2
|Объем>200 мл
|E-поражения |TL-3
|===

=== 7.5. Оценка ответа на лечение при лимфомах

Оценка ответа на лечение проводится в соответствии с обновленными критериями, предложенными Международной рабочей группой по лимфомам в
2007 году [81].

[.underline]#Полная ремиссия (ПР):#
[arabic]
. Полное исчезновение всех проявлений заболевания, в том числе выявляемых при помощи лабораторных и лучевых методов диагностики, а также клинических симптомов, если они имели место до начала лечения.

. Размеры лимфатических узлов:
[loweralpha]
.. ≤1,5см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были больше 1,5 см

.. ≤1,0см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были 1,5–1,1 см

. Печень, селезенка, если были поражены и увеличены до начала лечения, не пальпируются, по данным лучевых методов объемные образования в них не выявляются

. Костный мозг без признаков опухолевого поражения. Если результат морфологического исследования костного мозга неоднозначный, наличие или отсутствие поражения должно определяться иммуногистохимически.

Для ЛХ ПР считается подтвержденной, если достигнутый эффект сохраняется не менее 3 месяцев после окончания всей программы лечения или констатируется дальнейшее улучшение.

[.underline]#Неуверенная полная ремиссия (ПРн) констатируется только у пациентов,# [.underline]#которым не выполнялась ПЭТ–КТ для оценки эффекта:#
[arabic]
. Остаточные изменения, выявляемые только при помощи лучевых методов исследования (особенно это касается остаточных объемных образований в месте массивного опухолевого поражения, чаще всего в средостении), в случае сокращения опухоли более чем на 75% от исходных размеров по сумме двух наибольших её диаметров. Эти остаточные изменения не должны увеличиваться в течение более чем 3 месяцев после окончания всей программы лечения.

. По другим показателям — соответствие критериям полной ремиссии.

[.underline]#Частичная ремиссия (ЧР):#
[arabic]
. Уменьшение суммы диаметров всех измеряемых очагов (лимфоузлов и/или очагов экстранодального поражения) не менее чем на 50%. Если размеры пораженных очагов менее 3см по наибольшему диаметру, то 2 наибольших очага должны уменьшиться не менее, чем на 50% по наибольшему диаметру. При наличии более чем 6 очагов поражения более 3 см, достаточна оценка 6 наибольших очагов, доступных четкому измерению в двух перпендикулярных направлениях. При наличии медиастинальных и/или ретроперитонеальных очагов поражения, они обязательно должны учитываться при измерении.

. Отсутствие новых очагов поражения, отсутствие признаков увеличения какого–либо из ранее диагностированных очагов поражения.

. В случае исходного поражения костного мозга статус костного мозга для определения ЧР не значим. Однако при сохранении поражения костного мозга в процессе и/или после завершения лечения, обязательно уточнение характеристики опухолевых клеток. Пациенты с исходным поражением костного мозга, у которых после завершения лечения клинически диагностируется ПР, но при этом сохраняется поражение костного мозга или костный мозг не может быть оценен, относятся к ЧР.

[.underline]#Стабилизация#

Показатели опухоли не соответствуют ни критериям ПР или ЧР, ни критериям прогрессирования.

[.underline]#Рецидив (после ПР) или прогрессирование (после ЧР или стабилизации)#
[arabic]
. Появление новых очагов (увеличение лимфатических узлов или объемных образований экстранодальных локализаций) более 1,5 см в наибольшем измерении в процессе или после завершения лечения, вне зависимости от изменения размеров других очагов поражения.

. Увеличение как минимум одного уже известного очага более чем на 25% от минимального. Для очагов менее 1 см в наибольшем измерении — увеличение до 1,5 см и более.

=== 7.6. Общие принципы ЛТ у пациентов с ЛХ

Лучевая терапия у первичных пациентов с ЛХ является компонентом комбинированного иммуно-химиолучевого лечения, используется с целью консолидации ремиссии, достигнутой в результате проведения лекарственной терапии, с лечебной целью. Параметры лучевой терапии определяются в зависимости от первичной распространенности процесса – поражения лимфатических узлов, вовлечения и локализации экстранодальных очагов, объема остаточной опухоли. Объем облучения ограничен чаще всего исходно визуализируемыми лимфатическими узлами и экстранодальными очагами (involved sites). Определение исходных очагов поражения должно осуществляться с использованием компьютерной томографии шеи, органов грудной полости, брюшной полости и малого таза (с внутривенным болюсным контрастированием), позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными РФП Флудезоксиглюкозой [18F]. Данные исследования должны проводиться и после завершения медикаментозного лечения для определения объема и дозы предстоящего облучения. Используемая в настоящее время технология планирования (3Д, 4Д) позволяет более точно определять границы опухоли и, соответственно, уменьшать размеры полей облучения.

При лимфомах ранних cтадий, когда поражение ограничено лимфатическими узлами, а лучевая терапия используется для консолидации ремиссии, целесообразно применение объема облучения вовлеченных мест (ISRT). При отсутствии полной регрессии опухоли может быть использовано дополнительно локальное облучение ПЭТ-позитивных опухолевых очагов (“буст”). При планировании облучения медицинским физиком должны быть рассчитаны гистограмма "доза-объем" и вероятность осложнений со стороны нормальных тканей, которые должны быть учтены врачом-радиотерапевтом при принятии окончательного плана облучения.

Передовые технологии ЛТ, такие как ЛТ с модуляцией интенсивности (IMRT), лучевая терапия с задержкой дыхания на вдохе, ЛТ с визуализацией (IGRT) или протонная терапия, демонстрируют значительные и клинически значимые преимущества в снижении дозовой нагрузки на органы риска (такие как: сердце (включая коронарные артерии и клапаны), легкие, почки, спинной мозг, пищевод, костный мозг, молочные железы, желудок, мышцы, мягкие ткани, слюнные железы) и снижают риск позднего повреждения нормальных тканей при одновременном достижении основной цели лечения - локального контроля опухоли.

Достижение высококонформного распределения доз особенно важно для пациентов, которым проводится лучевая терапия с лечебными целями или у которых после ее завершения ожидается большая продолжительность жизни. Так, при лимфоме средостения целесообразно использование 4D-КТ для планирования программы облучения, применение методики с задержкой дыхания на глубоком вдохе.

Проведение высокоточной лучевой терапии требует точного определения мишени, отступов на клинический и планируемый объёмы, тщательного мониторинга во избежание «географического» промаха. Для обеспечения этой гарантии может потребоваться периодически проводимая визуализация CBCT (Cone-beam computed tomography). При выборе программ облучения следует придерживаться рекомендаций по ограничению дозы для нормальных тканей QUANTEC

Дистанционную лучевую терапию целесообразно осуществлять на линейном ускорителе электронов. Режим облучения — классический — ежедневно, 5 раз в неделю, разовая доза — 2,0 Гр, суммарная доза — 30–46 Гр в зависимости от клинической ситуации.

Лучевую терапию следует начинать через 4–5, но не более 6 недель после завершения иммунохимио- или химиотерапии

=== 7.7. Особенности планирования дозы ЛТ на критические структуры при облучении пациентов младше 18 лет.

*Костная система.*

Радиочувствительность является наибольшей у детей младшего возраста (до 6 лет) и в препубертатном периоде (11–13 лет). Следует ограничивать дозу на ростовые пластинки трубчатых костей (не более 20 Гр). Несимметричное облучение осевого скелета может привести к кифозу или сколиозу, тогда как симметричное облучение приводит к уменьшению роста. Чтобы избежать развития сколиоза облучение позвоночника на всем протяжении PTV должно быть симметричным. Не допустимо создавать градиент дозы в телах позвонков более 20%. [170]