==== 3.1.5. Схемы терапии пациентов с нодулярной лимфомой Ходжкина с лимфоидным преобладанием

[width="100%", cols="1,1,1,1", options="header"]
|===
4+h|R-CHOP [72,168, 179, 183, 184, 191]
^.^h|Препарат ^.^h|Стандартная доза ^.^h|Путь введения ^.^h|Дни введения
|#Ритуксимаб{asterisk}{asterisk} |375 мг/м2 |в/в кап. |0 или 1
|Доксорубицин{asterisk}{asterisk} |50 мг/м2 |в/в кап. |1
|Циклофосфамид{asterisk}{asterisk} |750 мг/м2 (старше 18 лет) 800 мг/м2 (до 18 лет)|в/в кап. |1
|Винкристин{asterisk}{asterisk} |1,4 мг/м2 (не более 2 мг) |в/в, за 5–10 мин |1
|Преднизолон{asterisk}{asterisk} |100 мг (старше 18 лет) 40 мг/м2 (до 18 лет)|внутрь в/в кап |1–5 1-7
4+|Лечение возобновляется на 22 день
4+h|RB для пациентов старше 18 лет [76, 178, 186]
|#Ритуксимаб{asterisk}{asterisk} |375 мг/м2 |в/в кап. |0 или 1
|#Бендамустин{asterisk}{asterisk} |90 мг/м2 |в/в кап. |1, 2
4+|Лечение возобновляется на 22 день
|===

==== 3.1.6. Режимы кондиционирования при аутоТГСК

[width="100%", cols="1,1,1,1", options="header"]
|===
4+h|BEAM [130,131]
^.^h|Препарат ^.^h|Стандартная доза ^.^h|Путь введения ^.^h|Дни введения
|#Кармустин{asterisk}{asterisk} |300 мг/м2 |в/в кап. |–6
|#Цитарабин{asterisk}{asterisk} |200 мг/м2 каждые 12 часов |в/в кап. |–5 – –2
|#Этопозид{asterisk}{asterisk} |200 мг/м2 |в/в кап. |–5 – –2
|#Мелфалан{asterisk}{asterisk} |140 мг/м2 |в/в кап. |–1
4+h|LEAM (пациенты старше 18 лет) [131, 132]
|#Ломустин{asterisk}{asterisk} |200 мг/м2 |в/в кап. |–6
|#Цитарабин{asterisk}{asterisk} |200 мг/м2 каждые 12 часов |в/в кап. |–5 – –2
|#Этопозид{asterisk}{asterisk} |200 мг/м2 |в/в кап. |–5 – –2
|#Мелфалан{asterisk}{asterisk} |140 мг/м2 |в/в кап. |–1
4+h|Benda-EAM (пациенты старше 18 лет) [133,134]
|#Бендамустин{asterisk}{asterisk} |160–200 мг/м2 |в/в кап. |–7 – –6
|#Цитарабин{asterisk}{asterisk} |200 мг/м2 каждые 12 часов |в/в кап. |–5 – –2
|#Этопозид{asterisk}{asterisk} |200 мг/м2 |в/в кап. |–5 – –2
|#Мелфалан{asterisk}{asterisk} |140 мг/м2 |в/в кап. |–1
4+h|BeEAC (пациенты старше 18 лет) [135]
|#Бендамустин{asterisk}{asterisk} |160–200 мг/м2 |в/в кап. |–6 – –5
|#Цитарабин{asterisk}{asterisk} |200 мг/м2 каждые 12 часов |в/в кап. |–4 – –1
|#Этопозид{asterisk}{asterisk} |200 мг/м2 |в/в кап. |–4 – –1
|Циклофосфамид{asterisk}{asterisk} |140 мг/м2 (если вес (TBW) пациента >120% от идеального (IBW), то для расчета дозы используется скорректированная величина веса ABW25 (ABW25=IBW + 0,25 x (TBW–IBW)) [136] |в/в кап. |–4 – –1
4+h|CBV (пациенты старше 18 лет) [137]
|Кармустин{asterisk}{asterisk} |300 мг/м2 |в/в кап. |–6
|#Этопозид{asterisk}{asterisk} |125 мг/м2 каждые 12 часов |в/в кап. |–6 – –4
|Циклофосфамид{asterisk}{asterisk} |1500 мг/м2 |в/в кап. |–6 – –3
|===

=== Приложение А3.2. Рекомендации по редукции доз или увеличению промежутков при проведении миелосупрессивной цитостатической терапии

Нарушение режима лечения (увеличение межцикловых интервалов, снижение доз химиопрепаратов) приводит к уменьшению эффективности лечения, времени без прогрессирования болезни и общей выживаемости пациентов. Первичная профилактика нейтропении с целью четкого соблюдения режима лечения при интенсивных схемах ХТ первой и второй линии достигается применением Г-КСФ (дискретных и пролонгированных). Вторичная профилактика нейтропении Г-КСФ используется с той же целью при лечении по схемам с промежуточным риском ФН.

Лечение ХТ следует проводить в полных дозах в соответствии со схемой, если в день введения противоопухолевых препаратов уровень нейтрофилов >1×109/л и тромбоцитов >100×109, но только в том случае, если пик падения уже пройден.

При проведении интенсивных схем химиотерапии, требующих первичной профилактики ФН, при использовании дискретных форм Г-КСФ, если необходимый уровень нейтрофилов не достигается к плановому дню введения противоопухолевых препаратов (15 день от начала предыдущего цикла для схем ВЕАСОРР-14, ЕАСОРР- 14 и BV-AVD и 21 день для схемы ВЕАСОРР-эскалированный), введение дискретных Г-КСФ продолжается в прежних дозах до достижения уровня нейтрофилов >1×109 при ежедневном контроле анализов крови, далее исследование крови повторяется через день. Лечение возобновляется при достижении вышеуказанных параметров.

В случае удлинения интервала при использовании пролонгированных форм Г- КСФ дополнительное введение дискретных Г-КСФ может рассматриваться только при значительном удлинении интервала — более 7 дней [37].

В том случае, если показатели крови восстанавливаются в течение последующих 14 дней, следующий цикл проводится в полных дозах.

В случае, если показатели крови не восстанавливаются дольше дополнительных 14 дней, а также в случае повторной отсрочки цикла вследствие миелотоксичности более 10 дней, проводится снижение доз препаратов до 75% от исходной дозы (кроме доз винкристина{asterisk}{asterisk}, блеомицина{asterisk}{asterisk} и преднизолона{asterisk}{asterisk}).

Если к плановому дню введения противоопухолевых препаратов необходимый уровень тромбоцитов не достигается, в дальнейшем исследование крови повторяется на 3, 7, 10 и 14 дни; лечение возобновляется при достижении вышеуказанных параметров. Если показатели крови восстанавливаются в течение дополнительных 14 дней, цикл проводится в полных дозах. В случае, если показатели крови не восстанавливаются дольше дополнительных 14 дней, в следующем цикле производится редукция доз по той же схеме, как и при длительной нейтропении.

Такая же тактика первичной профилактики ФН (с использованием Г-КСФ), редукции доз и удлинения интервалов применяется при проведении лечения по схемам второй линии с высоким (>20%) риском фебрильной нейтропении: ESHAP, BV-ESHAP, DHAP, BV-DHAP, ICE, BV-ICE, IGEV, BV-IGEV, IEP, GemOX, BeGEV.

Показаниями для назначения Г-КСФ с целью вторичной профилактики ФН при проведении лечения по схемам с промежуточным риском ФН (<20%) являются:

* эпизод фебрильной нейтропении с удлинением интервала или инфекция на фоне нейтропении в интервале после предшествующего цикла ХТ;

* вероятность возникновения жизнеугрожающей инфекции во время следующего цикла химиотерапии;

* нейтропения, не позволяющая начать химиотерапию c удлинением интервала более 14 дней на предшествующем цикле;

* невозможность изменить протокол лечения (редукция доз противоопухолевых препаратов ниже порогового уровня или увеличение интервала между курсами химиотерапии);

Факторы, повышающие риск ФН (≥1):

* Возраст более 65 лет

* Тяжелые сопутствующие заболевания

* Гемоглобин менее 12 г/дл

* Недостаточное питание

* ФН в анамнезе

* Отсутствие антимикробной профилактики

* Плохое общее состояние

* Открытые раны или раневая инфекция

* Женский пол

* Цитопения вследствие опухолевого поражения костного мозга

=== Приложение А3.3. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при ЛХ

Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в настоящее время является самым эффективным методом лечения химиочувствительных рецидивов кЛХ и первично рефрактерных случаев (при преодолении рефрактерности с помощью режимов химиотерапии II линии). Высокая эффективность метода, к сожалению, сопряжена с его высокой токсичностью. Соответственно, определяющим фактором является четкое определение показаний и противопоказаний для проведения трансплантации.

Показаниями для ВДХТ и аутоТГСК при кЛХ являются:

* первично-рефрактерное течение заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапии I линии, констатировано прогрессирование);

* первый ранний рецидив (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения);

* первый поздний рецидив с большой массой опухоли;

* второй поздний рецидив;

* достижение полной ремиссии после лекарственной противоопухолевой терапии II линии, выполненной при вышеуказанных сценариях.

Противопоказания для ВДХТ и аутоТГСК при кЛХ:

[.underline]#Абсолютные противопоказания:#

* отсутствие ремиссии на схемах лекарственной противоопухолевой терапии II линии;

* инфекционные заболевания в стадии обострения;

* заболевания опорно-двигательного аппарата, системы кровообращения, органов пищеварения и дыхания, мочеполовой, эндокринной и нервной систем, а также заболевания других органов и систем в стадии обострения и сопровождающиеся стойким расстройством функций;

* наличие «вторых» злокачественных новообразований вне ремиссии;

* терапия иммуносупрессивными (L04: иммунодепрессанты) или иными лекарственными препаратами, которые могут повлиять на способность к самоподдержанию собственной популяции и полипотентность гемопоэтических стволовых клеток;

* психические расстройства и расстройства поведения в состоянии обострения и (или) представляющие опасность для больного и окружающих;

* психические расстройства и расстройства поведения, вызванные употреблением психоактивных веществ;

* кахексия;

* беременность;

* ранний послеоперационный период с наличием потенциальных рисков инфицирования послеоперационных ран в период миелотоксического агранулоцитоза.

* отсутствие подписанного информированного согласия на выполнение трансплантации.

[.underline]#Относительные противопоказания к выполнению:#

* инфекционные заболевания вне обострения (очаги инфекций, требующие санации);

* заболевания опорно-двигательного аппарата, системы кровообращения, органов пищеварения и дыхания, мочеполовой, эндокринной и нервной систем, а также заболевания других органов и систем в стадии компенсации;

* возраст старше 55 лет (в отдельных случаях возможно увеличение возрастного порога)

* наличие в крови маркеров вируса иммунодефицита человека;

* облучение поясничного отдела позвоночника, костей таза и грудины, и/или использование циклов, включающих такие алкилирующие препараты, как #мелфалан{asterisk}{asterisk} и ломустин{asterisk}{asterisk} на предшествующих этапах лечения

Подготовка пациента к трасплантации и её проведение — сложный многоэтапный процесс, выполняемый в медицинских учреждениях, имеющих лицензию на данный вид медицинской деятельности. В таких учреждениях могут быть разработаны стандартные операционные процедуры (СОП), регламентирующие выполнение ВДХТ и аутоТГСК. В отсутствие СОП проведение трансплантации может осуществляться по принципам, правилам и алгоритмам, изложенным ниже.

[.underline]#*Мобилизация гемопоэтических стволовых клеток крови*#

Мобилизация — резкое увеличение количества гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в периферической крови под воздействием стимуляторов лейкопоэза (L03AA-колониестимулирующие факторы).

Решение о проведении мобилизации и сборе ГСК у больных ЛХ должно приниматься после консультации пациента в трансплантационном центре и оценки показаний/противопоказаний для выполнения ВДХТ и аутоТГСК.

При выполнении мобилизации идентификацию ГСК осуществляют по иммунологическому маркеру кроветворных клеток-предшественников — антигену СD34. Эта молекула присутствует как на наиболее примитивных стволовых клетках, так и на дифференцированных предшественниках, однако на зрелых гемопоэтических клетках экспрессии CD34 нет. Считается, что именно суммарный пул CD34+ клеток определяет сроки восстановления кроветворения после трансплантации [138,139]. Существует консенсус в отношении количества CD34+ клеток, необходимых для быстрого и успешного восстановления гемопоэза после трансплантации [139–142]. Так, в настоящее время принято считать, что минимальным количеством клеток,

необходимым для проведения одной аутологичной трансплантации, является 2×106 CD34+ клеток/кг веса больного, а оптимальным количеством — значение 3–5×106 CD34+ клеток/кг.

К сожалению, у части пациентов с ЛХ мобилизация ГСК может быть неэффективной. Факторы риска предполагаемой неэффективной мобилизации (факторы, оцениваемые до начала мобилизации) многообразны, но ни один из них не обладает 100% предиктивной ценностью. К таким факторам вероятного риска неудачи мобилизации ГСК относятся: наличие предшествующей неэффективной мобилизации ГСК, число линий химиотерапии до трансплантации более 3, проведение лучевой терапии на предшествующих трансплантации этапах, предшествующее использование алкилирующих препаратов (L01A Алкилирующие средства) (#мелфалан{asterisk}{asterisk}, ломустин{asterisk}{asterisk}), возраст старше 55 лет, лейкопения и тромбоцитопения в общем анализе крови накануне предполагаемой мобилизации и др. [143].

На практике попытка мобилизации ГСК предпринимается у абсолютного большинства пациентов с ЛХ, у которых были определены показания для ВДХТ и аутоТГСК, даже у пациентов, имеющих факторы риска предполагаемой неэффективной мобилизации.

После начала мобилизации (на 4–6-й дни) оценивается такой фактор риска неэффективной мобилизации как показатель циркулирующих в крови СD34+. Если этот показатель не достигает 20 клеток в 1 мкл, вероятность получения целевого значения ГСК для аутоТГСК очень низка. В большинстве таких случаев мобилизация заканчивается и аферезы ГСК не выполняются.

[.underline]#Режимы мобилизации ГСК [180, 181, 182, 188, 189, 190]#

В настоящее время для мобилизации ГСК в онкогематологии используются следующие режимы:

* Г-КСФ в монорежиме

* Г-КСФ после миелосупрессивной химиотерапии (ХТ + Г-КСФ)

* Г-КСФ в сочетании с плериксафором

[.underline]#Г-КСФ (филграстим{asterisk}{asterisk}) в монорежиме#

Данный режим также называют «мобилизация на стабильном состоянии кроветворения», так как у пациента не развивается миелотоксический агранулоцитоз (МТА).

_Схема мобилизации Г-КСФ в монорежиме_

Г-КСФ (филграстим{asterisk}{asterisk}) назначают в дозе 10 мкг/кг/сутки, вводят подкожно утром (или по 5 мкг 2 раза в сутки). Лейкаферез начинается на четвертый или пятый дни введения Г-КСФ при наличии целевого количества CD34+клеток в периферической крови. При их количестве более 10–20 клеток/мкл начинают лейкаферез. Если CD34+ в периферической крови менее 10 клеток/мкл, необходимо отказаться от лейкафереза и повторить подсчет клеток на следующий день. Число сеансов лейкафереза зависит от результатов сбора ГСК. Для заготовки оптимального количества CD34+ клеток необходимо 2–4 процедуры (от 1 до 5). В заключительный день проведения лейкафереза Г-КСФ не вводится (таблица <<tablА3-3-1,А3.3.1>>.).

[[tablА3-3-1]]
[caption="Таблица А3.3.1 "]
.Схема мобилизации ГСК «Г-КСФ в монорежиме»

[width="100%", cols="1,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1", options="header"]
|===
^.^|Дни |1 |2 |3 |4 |5 |6
|Г-КСФ, филграстим** 10 мкг/кг |Х |Х |Х |Х |Х |отмена
|Лейкаферез | | | |V |V |V
|===

[.underline]#Г-КСФ после миелосупрессивной химиотерапии#

Принцип данного режима мобилизации ГСК основан на том, что миелосупрессивная ХТ стимулирует пролиферацию стволовых клеток и клеток- предшественниц, что приводит к увеличению выброса ГСК из костного мозга в кровь в период восстановления миелопоэза после ХТ. Использование Г-КСФ в этот период способствует увеличению выброса ГСК.

Этот режим мобилизации ГСК у пациентов с ЛХ используется в двух модификациях. В первом случае мобилизация начинается после миелосупрессивного режима химиотерапии II линии (ICE, DHAP, IGEV, ESHAP и др.). Во втором случае в качестве миелосупрессивного химиотерапевтического агента используются такие препараты этопозид{asterisk}{asterisk}, циклофосфамид{asterisk}{asterisk} или другой противоопухолевый препарат в дозах, вызывающих миелосупрессию.

_Схема мобилизации ГСК «ХТ + Г-КСФ» [180, 181, 182, 188, 189]_

Пациенту вводится противоопухолевый препарат (или несколько препаратов в составе химиотерапии II линии), а затем, после развития МТА, начинается стимуляция лейкопоэза Г-КСФ (филграстим{asterisk}{asterisk}) в дозе 5 мг/кг/сут.

При условии восстановления лейкоцитов периферической крови и адекватного количества среди них CD34+ клеток начинаются процедуры сбора ГСК (как правило, на 6–8 день введения Г-КСФ).

На рисунке <<picА3-3-1,А3.3.1>>. представлен алгоритм определения показаний к проведению первого лейкафереза. Количество лейкаферезов зависит от результата сбора ГСК (от 1 до 5). В заключительный день проведения лейкафереза Г-КСФ не вводится.

[[picА3-3-1]]
[caption="Рис. А3.3.1 "]
.Алгоритм определения показаний к проведению первого лейкафереза при мобилизации ГСК в режиме «ХТ+ Г-КСФ». ХТ — химиотерапия, МТА — миелотоксический агранулоцитоз
image::img011.png[]

Выбор модификации режима и противоопухолевых препаратов зависит от конкретной ситуации с пациентом, возможностей и предпочтений трансплантационного центра, в котором планируется выполнение ВДХТ.

Если период МТА осложнился тяжелым инфекционным процессом и к моменту сбора ГСК сохраняются осложнения, угрожающие жизни, от лейкафереза следует воздержаться. Если состояние стабилизировано, можно рассмотреть продолжение мобилизации и планировать сбор ГСК.

Ниже представлены схемы мобилизации у пациентов старше 18 лет с использованием #этопозида{asterisk}{asterisk} и циклофосфамида{asterisk}{asterisk} (табл. <<tablА3-3-2,А3.3.2>>. и <<tablА3-3-3,А3.3.3>>.).

[[tablА3-3-2]]
[caption="Таблица А3.3.2 "]
.Схема мобилизации: #этопозид{asterisk}{asterisk} 750 мг/м2 + Г-КСФ 5 мкг/кг [144, 188, 189]

[width="100%", cols="1,1,1", options="header"]
|===
^.^|Препарат ^.^|Дозировка, путь введения ^.^|День введения
|#Этопозид{asterisk}{asterisk} |375 мг/м2 в/в капельно 1 раз в сутки* |+1,+2
|Г-КСФ (филграстим{asterisk}{asterisk}) |5 мкг/кг в сутки подкожно |с дня +3 или с момента снижения числа лейкоцитов менее 1x109/л
|===

Примечание: * концентрация #этопозида** в растворе не должна превышать 0,4 мг/мл (для профилактики выпадения препарата в осадок)

* при отсутствии снижения числа лейкоцитов возможно увеличение дозы Г- КСФ (филграстим{asterisk}{asterisk}) до 10 мкг/кг/сут.

[[tablА3-3-3]]
[caption="Таблица А3.3.3 "]
.Схема мобилизации: циклофосфамид{asterisk}{asterisk} 4 г/м2 + Г-КСФ (филграстим{asterisk}{asterisk}) 5 мкг/кг [180, 181, 182]

[width="100%", cols="1,1,1", options="header"]
|===
^.^|Препарат ^.^|Дозировка, путь введения ^.^|День введения
|Циклофосфамид{asterisk}{asterisk} |4 г/м2 в/в капельно 5 раз в сутки (по 0,8 г/м2) |+1
|Месна{asterisk}{asterisk} |2,4 мг/м2 в/в через инфузомат на 24 часа |+1
|Г-КСФ (филграстим{asterisk}{asterisk}) |5 мкг/кг в сутки подкожно* |с момента снижения числа лейкоцитов менее 1 x 109/л.
|===

Примечание: * при отсутствии снижения числа лейкоцитов возможно увеличение дозы Г-КСФ (филграстим**) до 10 мкг/кг/сут.

[.underline]#Г-КСФ в сочетании с плериксафором#

Использование плериксафора позволяет улучшить результаты мобилизации ГСК. Препарат может вводиться как в период первой, так и повторной мобилизации. При выполнении повторной мобилизации после неудачи мобилизации ГСК схемами, включающими миелосупрессивные препараты в сочетании с Г-КСФ или применения КСФ в монорежиме, плериксафор значимо повышает вероятность получения целевого количества ГСК.

_Схема мобилизации Г-КСФ в сочетании с плериксафором [180, 181, 182, 188, 189, 190]_

Г-КСФ (филграстим{asterisk}{asterisk}) назначают в дозе 10 мкг/кг/сутки, вводят подкожно утром. На четвертый день введения Г-КСФ плериксафор назначается за 12 часов до лейкафереза в дозе 240 мкг/кг подкожно. По результатам лейкафереза решается вопрос о необходимости повторного введения плериксафора (таблица <<tablА3-3-4,А3.3.4>>). Возможно применение нескольких введений плериксафора.

[[tablА3-3-4]]
[caption="Таблица А3.3.4 "]
.Схема мобилизации ГСК «Г-КСФ + плериксафор»

[width="100%", cols="1,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1,^.^1" ,options="header"]
|===
^.^|Дни |1 |2 |3 |4 |5 |6
|Г-КСФ (филграстим**), 10 мкг/кг |Х |Х |Х |Х |Х |
|Плериксафор, 240 мкг/кг | | | |Х |(Х) |
|Лейкаферез | | | | |V |V
|===

[.underline]#Сравнительная характеристика режимов мобилизации ГСК#

Проспективных рандомизированных исследований, сравнивающих методы мобилизации (только ростовой фактор или сочетание Г-КСФ с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте больных не проводилось, а прямое сравнение различных исследований затруднено. В связи с этим оптимальный метод мобилизации ГСК определить невозможно.

У каждого режима мобилизации ГСК есть определенные преимущества и недостатки, поэтому существует индивидуальный подход в выборе лечебной схемы в каждой конкретной ситуации (таблица <<tablА3-3-5,А3.3.5>>). Так, при использовании Г-КСФ в монорежиме уменьшаются сроки госпитализации, не наблюдаются осложнения, характерные для периода МТА, нет потребности в трансфузионной терапии. Применение этого режима является относительно безопасным в сравнении с другими режимами.

Использование режима «ХТ+Г-КСФ» чаще позволяет заготовить большее количество клеток в сравнении с режимом «Г-КСФ в монорежиме», однако сопряжено с развитием инфекционных и токсических осложнений в период МТА, требует назначения массивной сопроводительной терапии, что удлиняет сроки госпитализации.

[[tablА3-3-5]]
[caption="Таблица А3.3.5 "]
.Сравнительная характеристика режимов мобилизации ГСК

[width="100%", cols="1,1,1", options="header"]
|===
^.^|Режим мобилизации ^.^|Преимущества ^.^|Недостатки
|Г-КСФ в монорежиме |Уменьшение сроков госпитализации, четко планируемые сроки лейкаферезов, отсутствие антибиотикотерапии, заместительной трансфузионной терапии
|Сниженная эффективность у предлеченных больных
|ХТ+ Г-КСФ |Высокая эффективность мобилизации
|Цитопения Инфекционные осложнения +
Трансфузии компонентов крови +
Нет четкого планирования сроков лейкаферезов +
Небезопасна при коморбидности
|===

[.underline]#*Лейкаферез и криоконсервирование ГСК*#

[.underline]#Лейкаферез#

Лейкаферез — полуселективный метод экстракорпоральной гемокоррекции, основанный на разделении плазмы и клеток крови под воздействием центробежной силы и выделении из крови фракции лейкоцитов [145].

Как уже упоминалось выше, основным критерием, позволяющим прогнозировать успешный сбор ГСК в период проведения мобилизации, является содержание СD34+ клеток в периферической крови в день предполагаемого первого лейкафереза. Если сбор ГСК начат рано, потребуются большее количество процедур, что приводит к увеличению финансовых и трудозатрат. Кроме того, увеличение числа лейкаферезов приводит к возрастанию общего объема заготовленного продукта. Соответственно, требуется большее количество криопротектора (диметилсульфоксида — ДМСО), который при дальнейшем внутривенном введении во время ауто-ТГСК может вызывать побочные явления [146].

В день первого предполагаемого сбора выполняется общий анализ крови и подсчет CD34+ в крови методом проточной цитофлуориметрии.

При содержании CD34+ клеток в периферической крови более 10–20 в 1 мкл. можно начинать первый лейкаферез.

Если абсолютное количество CD34+ клеток в крови более 20 в 1 мкл., высока вероятность заготовки трансплантата за 1–2 процедуры лейкафереза.

При обнаружении CD34+ клеток в крови в количеcтве 10–20 в 1 мкл. обычно необходимо 2–4 процедуры лейкафереза.

Если содержание CD34+ клеток менее 10 в 1 мкл., желательно воздержаться от сбора клеток в этот день и повторить анализ на следующий день.

При содержании CD34+ клеток менее 5 в 1 мкл. необходимо обсудить вопрос об отказе от продолжения мобилизации или же возможности применения плериксафора.

Противопоказанием для начала лейкафереза может быть значимое снижение гемоглобина или тромбоцитов, вызванное предшествующей химиотерапией. В таких ситуациях возможно проведение трансфузионной поддержки до процедуры.

Из полученного продукта берут пробу ГСК для определения содержания СD34+ клеток при помощи проточного цитофлуориметра. Далее осуществляется подсчет CD34+ клеток в полученном лейкоконцентрате. Получив долю CD34+ клеток от всех лейкоцитов в лейкоконцентрате, подсчитывают количество CD34+ клеток на 1 кг массы тела пациента.

Полученный биоматериал с криопротектором переносят в контейнер для криоконсервирования и тщательно удаляют пузыри воздуха.

Заморозку и хранение биоматериала производят в емкости с парами жидкого азота.

[underline]#*Обследование пациентов с ЛХ перед ауто-ТГСК*#

Перед выполнением трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток необходимо определить фазу заболевания (состояние ремиссии), оценить соматический статус пациента и состояние кроветворения. Для этого всем пациентам проводится рутинный комплекс обследований, включающий как лабораторные, так и инструментальные методы.

[underline]#*Режимы предтрансплантационной подготовки при ауто-ТГСК*#

Цель высокодозной химиотерапии (режим кондиционирования) перед ауто- ТГСК — устранение оставшихся после противоопухолевой терапии опухолевых клеток с минимальным токсическим воздействием на системы органов.

В отсутствие рандомизированных исследований, сравнивающих различные режимы кондиционирования, выбор режима осуществляется с учетом опыта и возможностей трансплантационного центра, а также индивидуальных особенностей пациента.

Режимы высокодозной химиотерапии, применяемые у пациентов с ЛХ представлены в приложении А3.1.

Инфузия аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Инфузия гемопоэтических стволовых клеток осуществляется в центральный венозный катетер с соблюдением принципов асептики и антисептики.

Временной интервал после окончания химиотерапии до инфузии ГСК не менее 24 ч.

Для первого введения выбирают мешок криоконсервированных ГСК с

максимальной клеточностью. При манипуляциях с мешком запрещается использовать металлические предметы (зажимы, пинцеты и т. д.). При наличии нескольких мешков криоконсервированных ГСК между инфузиями целесообразно делать перерывы. В ряде случаев допустимо введение ГСК в течение 2 дней (пожилые, ослабленные пациенты).

Криоконсервированные ГСК размораживают на водяной бане или программном размораживателе при температуре 37оС.

В ряде случаев перед введением лейкоконцентрата в центральный венозный катетер используется тримеперидин{asterisk}{asterisk} в стандартной дозировке.

Начальная скорость введения ГСК составляет 3–5 мл/мин (4–5 минут), после чего скорость можно увеличить до максимально возможной. Во время и после инфузий ГСК осуществляется мониторинг жизненно-важных показателей: АД, ЧСС, ЧД.

В случае развития гемолиза, инфузия следующего мешка приостанавливается до купирования осложнений.

Через 2 часа после завершения инфузии выполняют анализ крови биохимический общетерапевтический, общий (клинический) анализ мочи для исключения гемолиза.

== Приложение Б. Алгоритмы действий врача

[[sh1]]
[caption="Схема. 1Б. "]
.Первая линия терапии пациентов с кЛХ старше 18 лет
image::img012.png[]

[[sh2]]
[caption="Схема. 2Б. "]
.Первая линия терапии детей и подростков до 18 лет с кЛХ
image::img013.png[]

[[sh3]]
[caption="Схема. 3Б. "]
.Лечение рецидивов кЛХ
image::img014.png[]

== Приложение В. Информация для пациента

Лимфомы — это опухоли из лимфоидных клеток. Лимфома — не одна болезнь, это большая группа, включающая более 30 разных заболеваний, которые отличаются друг от друга по своим проявлениям, по течению, по ответу на лечение. Лимфомы ведут себя и лечатся совершенно по-разному. Поэтому просто слово «лимфома» ни о чем не говорит — чтобы понимать, как лечить, надо знать конкретный вариант лимфомы.

Лимфомой Ходжкина болеют в любом возрасте, но наиболее часто заболевание встречается у молодых людей, пик приходится на возрастной период от 16 до 34 лет. Дети и люди старшего возраста, особенно те, кому больше 55 лет, также могут заболеть лимфомой Ходжкина.

Диагноз лимфомы Ходжкина устанавливается только после исследования пораженной ткани, полученной при биопсии. Диагноз подтверждается только если обнаружены типичные клетки, называемые клетками Березовского-Штернберга-Рид. В последние годы диагностика лимфомы Ходжкина и других лимфом улучшилась, благодаря использованию нового метода, иммунофенотипирования, позволяющего точно идентифицировать опухолевые клетки по маркерам на их поверхности. Этот метод исследования очень важен для правильного выбора терапии с учетом современных возможностей. Лимфома Ходжкина изучена лучше любого другого типа лимфом. К счастью, при современных методах лечения более 80% заболевших лимфомой Ходжкина полностью излечиваются от этой болезни.

Специфических, характерных только для этого заболевания симптомов нет. Схожие жалобы и признаки могут быть при многих других заболеваниях. Нередко заболевание начинается как бы с простуды, респираторной инфекции, которая почему-то затягивается. Заболевание может начинаться с безболезненного увеличения лимфатических узлов.

Наиболее распространенные признаки лимфомы Ходжкина:

* безболезненное увеличение лимфоузлов;

* лихорадка, которая не объясняется инфекцией или другими причинами;

* потливость, особенно по ночам (мокрая подушка по утрам);

* необъяснимая потеря веса;

* необычная утомляемость и слабость

Самый частый симптом лимфомы Ходжкина — увеличение лимфатических узлов, чаще на шее, реже в других областях тела. Температура обычно в пределах 37,5 по вечерам. Очень характерно обильное потоотделение по ночам, хотя этот симптом трудно оценивать: летом жарко, зимой сильно топят. Могут наблюдаться многочисленные другие жалобы и признаки, связанные с тем, где находится очаг опухоли. Болей, как правило, не бывает. При локализации болезни в средостении, ближе к грудине возможен дискомфорт за грудиной. У небольшого числа пациентов возникает мучительный, до расчесов кожный зуд. Около 5% пациентов отмечают боли в увеличенных лимфоузлах после приема алкоголя. Это редкий симптом, но он характерен для лимфомы Ходжкина. Причина его не известна.

Более 80% всех пациентов с лимфомой Ходжкина могут быть вылечены, причем обследования и лечение осуществляются в основном амбулаторно. Большинство пациентов получают комбинированную терапию, включающую химиотерапию в сочетании с лучевой терапией. В определенных обстоятельствах применяется высокодозная терапия и трансплантация собственного костного мозга или стволовых клеток. Лучевая терапия как единственный метод лечения в настоящее время не используется практически никогда.

== Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

=== Приложение Г1. Шкала оценки общего состояния пациента Восточной объединенной онкологической группы (ECOG)

Оригинальное название: The ECOG Scale of Performance Status

Источник: Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 1982;5(6):649–65 [147]

Тип: шкала оценки

Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента

[width="100%", cols="^.^1,4", options="header"]
|===
|Статус (баллы) ^.^|Описание общего состояния пациента |0
|Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания. |1 |Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу). |2
|Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50% времени проводит активно — в вертикальном положении. |3 
|Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования. |4 
|Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели. |5 
|Смерть пациента
|===

=== Приложение Г2. Шкала оценки эффективности лечения по результатам ПЭТ/КТ (шкала Deauville)

Оригинальное название: The Deauville five point scale

Источник: Meignan M. et al. Report on the First International Workshop on Interim- PET-Scan in Lymphoma. Leuk Lymphoma. 2009;50(8):1257–1260 [106,148]

Тип: шкала оценки

Назначение: оценка эффективности лечения по результатам ПЭТ/КТ исследования.

Содержание и интерпретация: для стандартизации, воспроизводимости и возможности сравнения результатов ПЭТ/КТ, полученных в различных медицинских учреждениях, при оценке эффективности лечения у пациентов с лимфомами используется визуальный анализ ПЭТ-данных по 5-балльной шкале. При этом интенсивность накопления 18F-ФДГ в патологическом очаге сравнивается с интенсивностью накопления препарата в неизмененных отделах средостения или в правой доле печени:

1 балл — характеризуется отсутствием накопления препарата в определяемом ранее патологическом очаге;

2 балла — накопление препарата в патологическом очаге не превышает по интенсивности накопление препарата в неизмененных отделах средостения;

3 балла — накопление препарата в патологическом очаге выше, чем в средостении, но не превышает накопление препарата в правой доле печени;

4 балла — накопление препарата в патологическом очаге несколько выше, чем в печени;

5 баллов — накопление препарата в патологическом очаге значительно (более чем в 3 раза) выше, чем в печени, или определяется появление новых патологических очагов, связанных с заболеванием.

Также введено понятие Х-баллов, характеризующих наличие очагов накопления 18F-ФДГ неясного, скорее воспалительного генеза, связь которых с основным заболеванием маловероятна.

Интерпретация результатов ПЭТ/КТ по шкале Deauville:

* Негативные результаты ПЭТ/КТ — 1, 2 и 3 балла, свидетельствуют о *полном метаболическом ответе* на лечение независимо от наличия и объема резидуальной массы.

* Позитивные результаты ПЭТ/КТ — 4 и 5 баллов. Позитивные результаты ПЭТ/КТ свидетельствуют о различных состояниях:

* 4 или 5 баллов со снижением интенсивности накопления препарата в патологическом очаге по сравнению с исходными данными — частичный метаболический ответ;

* 4 или 5 баллов без изменения интенсивности накопления препарата в патологическом очаге по сравнению с исходными данными — стабилизация;

* 4 или 5 баллов с увеличением интенсивности накопления препарата в патологическом очаге по сравнению с исходными данными без или с появлением новых очагов, связанных с заболеванием, — прогрессирование.

Интерпретация результатов ПЭТ/КТ по шкале Deauville проводится с учетом клинических и исходных ПЭТ-данных, этапа лечения, а также других показателей ответа на лечение.

Наличие единственного патологического очага накопления препарата, влияющего на решение о возможности завершения лечения, требует проведения биопсии этого очага.