= Лимфома Ходжкина

*Клинические рекомендации*

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: С81

Возрастная группа: *Взрослые, дети*

Год утверждения:

Разработчик клинической рекомендации:

* Российское общество онкогематологов Председатель РООГ, академик РАН, д.м.н., проф. И.В. Поддубная

* Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество» Председатель ассоциации НГО, д.м.н., проф. Е.Н. Паровичникова

* Ассоциация онкологов России Президент АОР, академик РАН, д.м.н., проф. А.Д. Каприн

* Национальное общество детских гематологов и онкологов Президент РОО НОДГО, д.м.н., проф. С.Р. Варфоломеева

== Список сокращений

GTV — макроскопический объем опухоли

CTV — клинический объем мишени

PTV — планируемый объем мишени

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

аутоТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

ВДХТ — высокодозная химиотерапия

ГКС — глюкокортикоиды

Г-КСФ — колониестимулирующие факторы

ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома

кЛХ — классическая лимфома Ходжкина

КТ — компьютерная томография

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

ЛТ — лучевая терапия

ЛХ — лимфома Ходжкина

МНО — международное нормализованное отношение

МПИ — международный прогностический индекс

НЛПЛХ — нодулярная с лимфоидным преобладанием лимфома Ходжкина

РФП — Радиофармацевтические средства для диагностики новообразований 

ПР — полная ремиссия

ПЭТ/КТ — позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

СОД — суммарная очаговая доза

СОЭ — скорость оседания эритроцитов 

ХТ — химиотерапия

{asterisk}{asterisk} — жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

&#35; — препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

ЭКГ – электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

== Термины и определения

*ECOG* — оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) — см. приложение Г1.

*В-симптомы* — неспецифические симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку выше 38°С не менее трех дней подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев.

== 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

=== 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Лимфома Ходжкина (ЛХ) — это В-клеточное злокачественное лимфопролиферативное заболевание [1].

=== 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология ЛХ неизвестна. К опухолевой популяции ЛХ относят клетки Ходжкина, клетки Рид-Штернберга, лакунарные, мумифицированные, LP-клетки. ЛХ характеризуется выраженным реактивным полиморфноклеточным микроокружением [1].

=== 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Заболеваемость лимфомой Ходжкина (ЛХ) в России составляет 2,2 случая на 100 000 населения в год, смертность достигает 0,61 случаев на 100 000 населения в год (в 2016 г. было выявлено впервые заболевших 3 129 человек, умерло 879 человек). Заболевание возникает в любом возрасте, но преимущественно в интервале 16–35 лет, в этой возрастной группе в России среди заболевших преобладают женщины [2].

=== 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

С81 — лимфома Ходжкина

* C81.0 Нодулярный тип лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина

* C81.1 Нодулярный склероз (классической) лимфомы Ходжкина

* C81.2 Смешанно-клеточный вариант (классической) лимфомы Ходжкина

* C81.3 Лимфоидное истощение (классической) лимфомы Ходжкина

* C81.4 Лимфоцитарная (Lymphocyte-rich) (классическая) лимфома Ходжкина

* C81.7 Другие формы (классической) лимфомы Ходжкина

* C81.9 Лимфома Ходжкина неуточненная

=== 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В пересмотренной классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. выделяют два типа ЛХ: классическую ЛХ (кЛХ) (по МКБ-10 С81.1–С81.9) и нодулярную с лимфоидным преобладанием ЛХ (НЛПЛХ) (по МКБ-10 — C81.0 Нодулярный тип лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина). Классическая ЛХ включает следующие гистологические варианты: вариант с нодулярным склерозом (I и II типа), смешанно-клеточный вариант, классический вариант с большим количеством лимфоцитов и редко встречающийся вариант с лимфоидным истощением (морфологическая и иммуногистохимическая диагностика различных вариантов ЛХ — см. раздел 7.1 данных рекомендаций) [3].

Кроме определения типа ЛХ и гистологического варианта кЛХ, у каждого пациента должна быть определена стадия заболевания, а для кЛХ также группа риска (см. раздел 7.3 данных рекомендаций) [4].

=== 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клинические симптомы заболевания могут включать [4]:

* бессимптомное увеличение периферических лимфоузлов;

* симптомы интоксикации (В-симптомы — лихорадка выше 38°С не менее трех дней подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев);

* интермиттирующая лихорадка;

* кожный зуд до расчесов;

* у пациентов с массивным поражением средостения — боль в груди, кашель, одышка, симптомы сдавления верхней полой вены;

* крайне редкий, но характерный и устойчивый симптом — боли в пораженных лимфатических узлах после приема алкоголя.

== 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии с шкалами оценки УДД и УРР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз лимфомы Ходжкина устанавливается только на основе морфологического и иммуногистохимического исследования биопсийного материала и формулируется в соответствии с пересмотренной классификацией опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. [1, 3].

=== 2.1. Жалобы и анамнез

* У всех пациентов с подозрением на ЛХ или выявленной ЛХ при первичном приеме рекомендуется сбор анамнеза при заболеваниях органов кроветворения и крови [4].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарии:* при сборе анамнеза необходимо уточнять в том числе семейный анамнез, обращая внимание на наличие лимфопролиферативных заболеваний.

* У всех пациентов с подозрением на ЛХ или выявленной ЛХ при первичном или повторном приеме, перед каждым последующим циклом химиотерапии, при оценке ремиссии через 2 месяца после завершения терапии, при контрольных обследованиях, и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется сбор жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови [4].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарии:* при первичном осмотре особый акцент необходимо делать на сроки и темпы увеличения лимфоузлов (основной симптом ЛХ — лимфаденопатия, развивающаяся постепенно и асимметрично), неспецифические симптомы интоксикации (лихорадка выше 38°С не менее трех дней подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев), симптомы поражения верхнего средостения (навязчивый непродуктивный кашель, синдром сдавления верхней полой вены, охриплость голоса, дисфагия, диспноэ).

=== 2.2. Физикальное обследование

* У всех пациентов с подозрением на ЛХ или выявленной ЛХ при первичном или повторном приеме, перед каждым последующим циклом химиотерапии, при оценке ремиссии через 2 месяца после завершения терапии, при контрольных обследованиях, и при подозрении на рецидив заболевания *рекомендуется* выполнение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической и аускультации терапевтической для уточнения распространенности и тяжести течения заболевания [1].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарий:* при осмотре необходимо оценить общее состояние пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), а также осмотреть кожные покровы, миндалины и полость рта; пальпация должна включать в себя пальпацию всех доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.

=== 2.3. Лабораторные диагностические исследования

* Всем пациентам с подозрением на ЛХ или выявленной ЛХ при первичном или повторном приеме, перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, и при подозрении на рецидив заболевания *рекомендуется* для уточнения состояния пациента, планирования терапевтической тактики и определения необходимости ее модификации, а также для определения потребности в сопутствующей и сопроводительной терапии выполнить следующие диагностические исследования [1]:

** Общий (клинический) анализ крови развернутый с исследованием уровня гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов в крови, дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы) с оценкой абсолютного содержания лейкоцитов, оценкой скорости оседания эритроцитов;

** общий (клинический) анализ мочи (допустимо не выполнять исследование при повторном приеме, перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания, если у пациента отсутствуют специфические жалобы и симптомы, на предыдущих этапах анализ был в пределах нормы и не было предшествующих эпизодов фебрильной нейтропении);

** анализ крови биохимический общетерапевтический с включением следующих параметров: определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня креатина в крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня хлоридов в крови, исследование уровня общего кальция в крови (другие параметры анализа крови биохимического общетерапевтического могут быть включены в исследование на усмотрение врача);

** коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) с включением следующих параметров: определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, определение международного нормализованного отношения (МНО) (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), исследование уровня фибриногена в крови, определение тромбинового времени в крови, определение активности антитромбина III в крови, исследование уровня плазминогена в крови, определение концентрации Д- димера в крови (допустимо не выполнять исследование при повторном приеме, перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания, если у пациента отсутствуют специфические жалобы и симптомы и на предыдущих этапах исследование было в пределах нормы).

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарий:* оценка абсолютного содержания лимфоцитов в периферической крови до начала лечения необходима для оптимального выбора химиотерапии первой линии — входит как фактор риска в подсчет числа баллов Международного прогностического индекса для распространенных стадий кЛХ (см. раздел 7.3 данных рекомендаций).

* Всем ранее не получавшим лечение пациентам с ЛХ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется определение основных групп по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора) для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии [1].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Всем ранее не получавшим лечение пациентам с ЛХ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется для уточнения наличия сопутствующих инфекционных заболеваний и планирования необходимой сопутствующей терапии выполнение следующих исследований [1]:

** молекулярно-биологического исследования крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и на вирус гепатита C (Hepatitis C virus);

** молекулярно-биологического исследования крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV- 1);

** молекулярно-биологического исследования крови на вирусы Эпштейн-Барр, цитомегаловирус и вирус простого герпеса.

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Всем пациентам с ЛХ младше 18 лет до начала противоопухолевой терапии, а также всем пациентам с ЛХ, независимо от возраста, получающим или получавшим противоопухолевую терапию, после первого эпизода тяжелой инфекции рекомендуется определение иммунного статуса (исследование уровня иммуноглобулинов G, A и M) в крови для уточнения риска развития инфекционных осложнений и необходимости назначения соответствующей профилактики [5, 6].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарии:* _если IgG <4 г/л, клиническая ситуация расценивается как симптоматическая гипогаммаглобулинемия. В этих случаях показана заместительная терапия иммуноглобулинами (см. раздел «Сопутствующая и сопроводительная терапия)._

* Женщинам детородного возраста с впервые выявленной ЛХ, а также с рецидивом ЛХ, перед началом терапии рекомендуется выполнение комплекса исследований по определению беременности для коррекции терапевтической тактики и приема (осмотра, консультации) врача-акушера-гинеколога первичного в случае наличия беременности и желания женщины ее сохранить [1, 7].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Женщинам детородного возраста с впервые выявленной ЛХ, которым планируется химиотерапия с использованием интенсивных программ терапии ВЕАСОРР эскалированный, ВЕАСОРР-14, ЕАСОРР-14 перед началом лечения рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный для обсуждения вопроса о выборе тактики защиты яичников [9, 159].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Женщинам детородного возраста с впервые выявленной ЛХ с распространенными стадиями ЛХ без симптомов интоксикации и статусом ECOG не более 1, которым планируется интенсивная химиотерапия 6 циклов ВЕАСОРР-эскалированный или 8 циклов ВЕАСОРР-14, 6 циклов ЕАСОРР-14, а также с рецидивом ЛХ, которым планируется проведение ВДХТ, рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный для решения вопроса о криоконсервации ткани яичников [8, 9].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Молодым мужчинам с впервые выявленной ЛХ, которым планируется проведение интенсивной программы химиотерапии ВЕАСОРР и её модификаций, с целью сохранения фертильности рекомендуется обсуждение вопроса о криоконсервации спермы [9–11].
+
*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

=== 2.4. Инструментальные диагностические исследования

* Всем пациентам при установлении диагноза ЛХ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнить компьютерную томографию шеи, органов грудной полости, брюшной полости и малого таза (с внутривенным болюсным контрастированием) для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов [1, 152].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Пациентам с противопоказаниями к КТ, либо при невозможности выполнения КТ, при установлении диагноза ЛХ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов выполнить следующие диагностические исследования [1]:

** Прицельную рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях;

** ультразвуковое исследование лимфатических узлов (ультразвуковое исследование лимфатических узлов (одна анатомическая зона)) и органов брюшной полости (комплексное).

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарии:* _при ультразвуковом исследовании необходимо оценить периферические лимфатические узлы, внутрибрюшные, забрюшинные узлы, органы брюшной полости и малого таза (ультразвуковое исследование лимфатических узлов (одна анатомическая зона), органов брюшной полости (комплексное), органов малого таза (комплексное)). Лимфоузлы диаметром менее 1 см считаются непораженными, лимфоузлы диаметром 1–2 см требуют динамического наблюдения в процессе терапии, лимфоузлы диаметром более 2 см считаются пораженными._

* Всем пациентам при установлении диагноза ЛХ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется при наличии возможности выполнить позитронную эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией с туморотропными РФП флудезоксиглюкозой [18F] для более точного стадирования заболевания и лучшей оценки эффекта на терапию [1, 4, 12].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарии:* _позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) (позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием), является высокоинформативным методом диагностики. ПЭТ/КТ, выполненная до начала лечения, позволяет не только уточнить стадию, но и более точно определить локализацию очагов поражения, что имеет существенное значение для последующей оценки эффекта терапии индукции и качественного планирования последующей лучевой терапии и минимизации облучения здоровых тканей. При наличии возможности выполнения ПЭТ/КТ, она может быть применена в соответствии с пересмотренными критериями оценки ответа, в первую очередь у пациентов с минимальным объемом опухоли, а также с учетом возможной коррекции лечения._

_Необходимо проведение ПЭТ/КТ у пациентов с ранними стадиями ЛХ, так как это позволит проводить ПЭТ-адаптированную терапию у этих пациентов._

_В последнее десятилетие доказано преимущество ПЭТ-адаптированной терапии при лечении кЛХ [13–16]. Коррекция программы лечения проводится по результатам промежуточного ПЭТ/КТ, выполненного после второго цикла химиотерапии. Поэтому всем пациентам с кЛХ, которым стадирование проводилось по результатам ПЭТ/КТ, настоятельно рекомендуется выполнить ПЭТ/КТ исследование после 2-го цикла химиотерапии, при условии соблюдения межкурсового интервала. ПЭТ/КТ исследование должно быть выполнено в ближайшие 2 дня перед 3-м циклом химиотерапии, а именно в 12–15 дни (но не позднее 17-го дня) от начала 2-го цикла при 14-дневных режимах введения противоопухолевых препаратов (схемы ABVD, BV-AVD, BEACOPP-14, EACOPP-14 и её модификации с дакарбазином**), а при 21-дневных циклах (ВЕАСОРР эскалированный и др.) - на 14–20 дни (но не позднее 23-го дня), так как увеличение планового интервала между циклами на 3 дня и более приводит к нарушению выполнения полнодозного режима программы лечения, что ведет к снижению эффективности терапии и увеличению риска рецидива. При невозможности выполнения промежуточного ПЭТ/КТ в указанные временные интервалы следует отказаться от ПЭТ-2 адаптированной программы лечения у пациента, а ПЭТ/КТ-исследование перенести на этап оценки после окончания химиотерапии._

_Независимо от результатов ПЭТ/КТ после 2-го цикла, ПЭТ/КТ исследование выполняется и по окончании этапа химиотерапии, так как по результатам этого исследования решается вопрос о назначении лучевой терапии или другого вида лечения. ПЭТ/КТ исследование после окончания химиотерапевтического этапа следует выполнить через 14-21 день после последнего введения противоопухолевых препаратов, так как в случае необходимости лучевой консолидации ЛТ должна быть начата не позднее 6-й недели после окончания химиотерапии._

_На любом этапе оценки результата лечения выраженность эффекта лечения должна оцениваться по шкале Deauville (см. приложение Г2)._

_Для детей использование ПЭТ/КТ крайне желательно, так как после индукционной терапии уровень метаболического ответа определяет необходимость лучевой терапии для каждого пациента._

_Если возможно провести ПЭТ/КТ, поражение костного мозга у детей и подростков диагностируется при наличии более двух ПЭТ-позитивных очагов в скелете, независимо от данных КТ или МРТ. Диагноз поражения костей при кЛХ ставится на основании сочетания характерных признаков при ПЭТ и КТ, или по результатам остеосцинтиграфии._

_При отсутствии возможности проведения ПЭТ/КТ стадирование проводится по результатам КТ шеи, грудной клетки, брюшной полости, малого таза с в/в и рентгеновским контрастным усилением._

* Всем пациентам с установленным диагнозом ЛХ, которым планируется лечение по поводу впервые установленного заболевания, либо по поводу рецидива, *рекомендуется* выполнить регистрацию электрокардиограммы для уточнения функции сердца [1, 4].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Всем пациентам с установленным диагнозом ЛХ, которым планируется лечение с использованием противоопухолевого антибиотика (L01DB-антрациклины и родственные соединения) доксорубицина** (в схемах ABVD, BEACOPP, ОЕРА — см. приложение А3.1), а также пациентам со сниженной сердечной функцией, получающим это лечение, *рекомендуется* выполнить эхокардиографию с определением фракции сердечного выброса, для контроля кардиологической токсичности [4].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Пациентам с установленным диагнозом ЛХ, которым планируется лечение с использованием противоопухолевого антибиотика (L01DC-другие противоопухолевые антибиотики) блеомицина{asterisk}{asterisk} (в схемах ABVD и BEACOPP — см. приложение А3.1), имеющим в анамнезе пульмонит любого генеза, хронические заболевания легких (ХОБЛ, бронхиальная астма тяжелого течения и др.), данные о лучевой терапии на область грудной клетки, рекомендуется выполнить исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (спирография) для решения вопроса о назначении блеомицина**; также пациентам со сниженной функцией легких, получающим это лечение — для контроля пульмональной токсичности [4].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Всем пациентам с верифицированным диагнозом ЛХ с учетом необходимости назначения глюкокортикоидов *рекомендуется* перед началом терапии для своевременного выявления сопутствующей патологии и для определения необходимости их профилактики или лечения выполнить следующие исследования [4, 17]:

** эзофагогастродуоденоскопию;

** ультразвуковую допплерографию сосудов (артерий и вен) нижних конечностей.

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

=== 2.5. Иные диагностические исследования

* Всем пациентам с подозрением на ЛХ, а также всем пациентам с подозрением на рецидив ЛХ (при наличии технической возможности) *рекомендуется* выполнить биопсию (взятие биопсийного материала) лимфатического узла либо другого очага поражения, патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза [1, 4].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарии:* _выбор ткани и объем биопсии должны быть адекватны поставленной диагностической задаче._

* _Тонкоигольные биопсии лимфоидной ткани могут быть диагностически значимыми, но не всегда_

* _Краевые биопсии лимфоидной ткани мало информативны._

* _Фрагментация материала крайне затрудняет его оценку._

* _Желательно согласование объема биопсии с врачом- патологоанатомом._

* _Крайне желательно присутствие врача-патологоанатома при биопсии._

* _Материал для патологоанатомического исследования должен быть помещён в фиксирующую среду как можно быстрее. Нельзя допускать высыхания материала._

* _Соотношение объёма фиксирующей среды к объёму фиксируемого объекта не менее чем 10:1_

* _Время фиксации не должно быть менее 12 и более 48 часов._

_Неадекватная (слабая или чрезмерная) фиксация приводит к изменению морфологических свойств ткани и артефициальным результатам ИГХ._

_Гистологический материал должен сопровождаться направлением, содержащим информацию о пациенте, длительности и характере заболевания, локализации очага поражения, описании биопсии [18]._

_Диагностические полостные операции — торакоскопия/томия, лапароскопия/томия с биопсией внутригрудных, внутрибрюшных л/у или печени проводятся только при отсутствии увеличенных периферических лимфоузлов и невозможности верификации диагноза._

_Гистологические и иммуногистохимические характеристики различных вариантов ЛХ, а также обязательные требования к патологоанатомическому заключению представлены в разделе 7.1 данных рекомендаций. Описание морфологической и иммуногистохимической картины ЛХ представлено в разделе 7.2 данных рекомендаций._

* Пациентам 18-60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии с благоприятным прогнозом и ПЭТ-позитивным результатом после 4 циклов ABVD (4-5 баллов по шкале Deauville, соответствующие критериям «стабилизация» или «прогрессирование», приложение Г2), а также с верифицированной кЛХ ранней стадии с неблагоприятным прогнозом и ПЭТ-позитивным результатом после 2 циклов запланированной терапии по схеме ABVD (4-5 баллов по шкале Deauville, соответствующие критериям «стабилизация» или «прогрессирование», приложение Г2) *рекомендуется* биопсия ПЭТ-позитивного лимфатического узла для выбора дальнейшей тактики лечения [4].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Пациентам с кЛХ, без признаков поражения костного мозга по данным ПЭТ/КТ и без изменений в клиническом анализе крови, за исключением пациентов с кЛХ I–II стадии с поражением только выше диафрагмы, рекомендуется получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов для уточнения стадии опухолевого процесса [19].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).*

* Пациентам с кЛХ I-II стадии с поражением только выше диафрагмы и без очагового поражения костей/костного мозга по результатам ПЭТ/КТ (за исключением пациентов с изменениями в общем (клиническом) анализе крови – цитопенией или тромбоцитозом) допустимо не выполнять трепанобиопсию [20, 163, 164].

*Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).*

*Комментарии:* _у пациентов с кЛХ I–II стадии с поражением только выше диафрагмы и без очагового поражения костного мозга по результатам ПЭТ/КТ (за исключением пациентов с изменениями в общем (клиническом) анализе крови — цитопенией и/или тромбоцитозом) допустимо не выполнять трепанобиопсию, так как вероятность выявить поражение костного мозга в этой группе пациентов при выполнении трепанобиопсии из подвздошной кости составляет 0,4% [20]._

_Пациентам с I–II стадиями с поражением лимфатических органов ниже диафрагмы, а также пациентам с III–IV стадиями, которым не проводилась ПЭТ/КТ, выполнение трепанобиопсии является обязательным._

_В большинстве случаев, если ПЭТ/КТ демонстрирует однородную картину накопления препарата костным мозгом (считается, что это следствие высвобождения цитокинов), поражения костного мозга не предполагается. Наличие очагового поражения костей/костного мозга по данным ПЭТ/КТ (три и более очагов) предполагает поражение костного мозга._

_Проведение ПЭТ/КТ у детей позволяет определять поражение костного мозга, поэтому проведение трепанобиопсии показано только в сомнительных случаях._

_При отсутствии возможности проведения ПЭТ/КТ и стадировании только по результатам КТ необходимым является проведение трепанобиопсии подвздошной кости, предпочтительно билатерально при всех стадиях. Допустимо не выполнять трепанобиопсию подвздошной кости при I–II А стадиях с поражением лимфатических узлов только выше диафрагмы без факторов риска, признаков выброса цитокинов в анализах крови биохимическом общетерапевтическом и общем (клиническом) и цитопении или тромбоцитоза._

_У детей трепанобиопсия подвздошной кости должна обязательно проводиться под общей анестезией._

_Всем пациентам НЛПЛХ, независимо от стадии заболевания рекомендовано патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга (трепанобиопсия) и цитологическое исследование отпечатков трепанобиоптата костного мозга._

* Пациентам с кЛХ с выявленными на ПЭТ/КТ очаговым поражением костей/костного мозга получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия) не рекомендуется, кроме сомнительных случаев [20, 163, 164].

*Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).*

*Комментарии:* _результаты крупных рандомизированных исследований немецкой группы по изучению ЛХ — HD16, HD17, HD18 — показали существенные преимущества ПЭТ/КТ по сравнению с трепанобиопсией костного мозга в диагностике его поражения. Чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ составили 99,2% и 100% соответственно[20]._

* Пациентам с ЛХ перед проведением первой и последующих линий противоопухолевой терапии рекомендуется в зависимости от сопутствующей патологии прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невропатолога, врача-инфекциониста и других врачей-специалистов первичный для определения необходимости терапии сопутствующих заболеваний [21].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

== 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

_При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения._

_Каждый цикл терапии начинается, если состояние пациента удовлетворяет следующим критериям:_

* общее удовлетворительное состояние пациента,

* гранулоциты >1 _x_ 109/л,

* тромбоциты >100 _x_ 109/л.

_Для пациентов с цитопенией, обусловленной поражением костного мозга, специфическая терапия возможна и при более низких показателях лейкоцитов и тромбоцитов, однако в этих случаях должна быть обеспечена соответствующая сопроводительная терапия._

_Рекомендации по редукции доз препаратов и увеличению промежутков между циклами терапии представлены в приложении А3.2._

_Пациент прекращает лечение по протоколу в случаях прогрессирования заболевания или появления токсических эффектов, не позволяющих продолжать химиотерапию в необходимом объеме._

_ЛТ во всех программах лечения ЛХ должна быть начата в сроки от 2-х до 4-х недель после окончания химиотерапии, но не позднее 6-й недели._

=== 3.1. Первая линия терапии кЛХ, ранние стадии, у пациентов 18–60 лет

* Ранее не получавшим лечение пациентам 18–60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии с благоприятным прогнозом подтвержденной данными ПЭТ/КТ, *рекомендуется* проведение 2–4 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD (доксорубицин{asterisk}{asterisk}, блеомицин{asterisk}{asterisk}, винбластин{asterisk}{asterisk}, дакарбазин{asterisk}{asterisk}) (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующей лучевой терапией (ЛТ) в суммарной дозе 20–30 Гр на зоны исходного поражения за 10–15 фракций при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1–3 балла по шкале Deauville) [22–24].

*Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).*

*Комментарий:* _у части пациентов можно ограничиться проведением 2– 4 циклов ABVD с последующей ЛТ СОД 20 Гр на зоны исходного поражения, при условии, что они после тщательно проведенного современного обследования с использованием ПЭТ/КТ строго удовлетворяют следующим критериям: исходно не более 2 зон поражения, отсутствие экстранодального поражения, массивных конгломератов (не более 5 см при КТ) и ускоренного СОЭ, негативные результаты промежуточной ПЭТ/КТ (ПЭТ-2 1–3 балла по шкале Deauville — см. приложение Г2) после 2 циклов ХТ._

_Для остальных пациентов этой группы предпочтение следует отдавать 4 циклам ABVD и, при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1–3 балла по шкале Deauville) или КТ рекомендована ЛТ на исходно пораженные лимфатические узлы 30 Гр [24]._

* Пациентам 18–60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии с благоприятным прогнозом, у которых после 4 циклов ABVD выявляются опухолевые клетки в биоптате ПЭТ-позитивного резидуального опухолевого лимфоузла, рекомендуется интенсификация терапии — проведение дополнительно двух циклов химиотерапии по схеме BEACOPP-эскалированный (этопозид{asterisk}{asterisk}, доксорубицин{asterisk}{asterisk}, циклофосфамид{asterisk}{asterisk}, винкристин{asterisk}{asterisk}, блеомицин{asterisk}{asterisk}, прокарбазин{asterisk}{asterisk} или дакарбазин{asterisk}{asterisk}, преднизолон{asterisk}{asterisk}) (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующей ЛТ в дозе 30 Гр за 15 фракций на зоны исходного поражения [4, 25].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Ранее не получавшим лечение пациентам 18–60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии, подтвержденной ПЭТ/КТ, и с такими факторами неблагоприятного прогноза, как ускоренное СОЭ и/или поражение 3 и более областей лимфатических коллекторов *рекомендуется* проведение 4 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующей ЛТ на зоны исходного поражения в суммарной дозе 30 Гр за 15 фракций при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1-3 балла по шкале Deauville) [26].

*Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).*

* Ранее не получавшим лечение пациентам 18–50 лет с верифицированной I–IIA или IB стадиями кЛХ, с подтвержденными КТ или ПЭТ/КТ массивными лимфоузлами средостения и/или Е-стадией и без тяжелых сопутствующих заболеваний рекомендуется проведение 2 циклов BEACOPP-эскалированного + 2 циклов ABVD (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующей ЛТ в дозе 30 Гр на зоны исходного поражения [27].

*Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).*

* Ранее не получавшим лечение пациентам 18–60 лет с верифицированной только по данным КТ ранней стадией кЛХ, но не выполнявшим ПЭТ/КТ, с такими факторами неблагоприятного прогноза, как ускоренное СОЭ и/или поражение 3 и более областей лимфатических коллекторов и потому не удовлетворяющей критериям для 4 циклов ABVD, а также пациентам с коморбидностью, которым не может быть проведено 2 цикла BEACOPP- эскалированного + 2 цикла ABVD, рекомендуется проведение 6 циклов ABVD (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующей ЛТ в дозе 30 Гр за 15 фракций на зоны исходного поражения [26].

*Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).*

* Пациентам 18–60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии с неблагоприятным прогнозом, у которых после 2 циклов запланированной терапии выявляются опухолевые клетки в биоптате ПЭТ-позитивного резидуального опухолевого лимфоузла, *рекомендуется* интенсификация терапии — проведение дополнительно 2–4 циклов химиотерапии по схеме BEACOPP-эскалированный (описание режимов — см. приложение А3.1) с КТ или ПЭТ/КТ контролем после каждых 2 циклов и последующей ЛТ в дозе 30 Гр за 15 фракций на зоны исходного поражения при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1–3 балла по шкале Deauville) [4, 25].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Ранее не получавшим лечение пациентам старше 18 лет с верифицированной I–IIA или IB стадиями кЛХ с массивными конгломератами лимфоузлов в средостении и/или Е-стадией, при невозможности проведения исходного и промежуточного ПЭТ/КТ *рекомендуется* проведение терапии в соответствии с рекомендациями для распространенных стадий [4].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Пациентам с верифицированной кЛХ, которым показано проведение лучевой терапии, *рекомендуется*, при наличии технической возможности, выполнение облучения с применением протонной терапии для снижения токсичности и риска развития вторичных радиоиндуцированных опухолей [28–30].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).*

=== 3.2. Первая линия терапии кЛХ, распространенные стадии, у пациентов 18–60 лет

_Стандартом лечения распространенных стадий является ХТ в сочетании с ЛТ на зоны больших опухолевых массивов, оставшихся после химиотерапевтического воздействия._

_В России эта группа пациентов является самой многочисленной и составляет почти половину заболевших кЛХ. Кроме того, в России до настоящего времени сохраняется большой дефицит трансплантационных коек, что не позволяет проводить адекватную терапию при рецидивах заболевания. Поэтому главной задачей при лечении этой группы пациентов является достижение максимального числа полных и стойких ремиссий уже на первой линии терапии._

* Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте от 18 до 60 лет с распространенными стадиями кЛХ без симптомов интоксикации с МПИ 0–2 при отсутствии абсолютной лимфоцитопении <0,6x109/л рекомендуется полихимиотерапия по схеме ABVD (описание режимов — см. приложение А3.1) [26].

*Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).*

*Комментарий:* _количество циклов ABVD зависит от ответа на лечение (оценка после 2–4 циклов). Рекомендуется суммарно 6 циклов при достижении полной ремиссии после 2-х и/или 4-х циклов. Назначение 8 циклов при достижении частичной ремиссии после 4-х циклов нежелательно ввиду увеличения кумулятивной дозы доксорубицина**. В последнем случае возможно обсуждение альтернативного продолжения лечения: при достижении частичной ремиссии после 4-х циклов ABVD - проведение дополнительно только 2 циклов ABVD (всего 6 циклов) c последующим проведением ЛТ на остаточные лимфатические узлы СОД 30 Гр при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1–3 балла по шкале Deauville). Возможно подведение дополнительного облучения в дозе 6 Гр («буст») на отдельные резидуальные очаги (CОД 36Гр)._

* Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте от 18 до 50 лет с распространенными стадиями кЛХ без симптомов интоксикации, но с МПИ 3–7 и всем пациентам с распространенными стадиями кЛХ с симптомами интоксикации рекомендуется полихимиотерапия по схеме BEACOPP-14 (8 циклов) или BEACOPP- эскалированный (6 циклов) (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером 2,5 см и более СОД 30 Гр при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1–3 балла по шкале Deauville). [26, 31].

*Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).*

*Комментарий:* _если после окончания терапии для оценки эффективности лечения выполнялась ПЭТ/КТ, то при метаболическом ответе 4–5 по шкале Deauville рекомендовано обсуждение вопроса о II линии терапии. Решение о проведении II линии терапии целесообразно принимать на основании биопсии ПЭТ-позитивного лимфатического узла, так как частота ложноположительных результатов ПЭТ/КТ на этом этапе повышена. В отдельных случаях возможно облучение зоны метаболически активного резидуального опухолевого очага с подведением дозы до СОД 36-40Гр._

* Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте от 18 до 50 лет с распространенными стадиями кЛХ без симптомов интоксикации, но с МПИ 3–7 и всем пациентам с распространенными стадиями кЛХ с симптомами интоксикации, как альтернатива режимам BEACOPP-14 или BEACOPPesc рекомендуется полихимиотерапия по схеме EACOPP-14 (6 циклов) с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером 2,5 см и более СОД 30 Гр при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1–3 балла по шкале Deauville) (ответ на терапию - см. Приложение А3) [8].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).*

*Комментарий:* _если после окончания терапии для оценки эффективности лечения выполнялась ПЭТ/КТ, то при метаболическом ответе 4–5 по шкале Deauville рекомендовано обсуждение вопроса о II линии терапии. Решение о проведении II линии терапии целесообразно принимать на основании биопсии ПЭТ-позитивного лимфатического узла, так как частота ложноположительных результатов ПЭТ/КТ на этом этапе повышена. В отдельных случаях возможно облучение зоны метаболически активного резидуального опухолевого очага с подведением дозы до 36- 40Гр._

_Схемы ВЕАСОРР-эскалированный, BEACOPP-14 и ЕАСОРР-14 характеризуются бóльшей миелотоксичностью, чем схема ABVD, и требуют обязательного планового применения колониестимулирующих факторов (Г-КСФ)._

_С целью уменьшения проявлений синдрома лизиса опухоли у пациентов с выраженными симптомами интоксикации и общим статусом 2 и более по шкале ECOG лечение возможно начинать с префазы — одного введения винбластина{asterisk}{asterisk} (L01CA-алкалоиды барвинка и их аналоги) или введения циклофосфамида**(L01AA- аналоги азотистого иприта) в монорежиме или в сочетании с глюкокортикоидами в течение 1–3 дней (при отсутствии противопоказаний) или одного введения по схеме ABVD. После префазы начало плановой терапии по схемам ВЕАСОРР-14, ВЕАСОРР- эскалированный и ЕАСОРР-14 возможно только после прохождения пика снижения лейкоцитов._

* Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте от 50 до 60 лет без тяжелых сопутствующих заболеваний с распространенными стадиями кЛХ без симптомов интоксикации, но с МПИ 3–7 и всем пациентам с распространенными стадиями кЛХ с симптомами интоксикации рекомендуется полихимиотерапия по схеме BEACOPP- 14 (8 циклов) или EACOPP-14 (6 циклов) (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером 2,5 см и более в СОД 30 Гр при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1– 3 балла по шкале Deauville) [8, 32].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).*

*Комментарий:* если после окончания терапии для оценки эффективности лечения выполнялась ПЭТ/КТ, то при метаболическом ответе 4–5 по шкале Deauville *рекомендовано* обсуждение вопроса о II линии терапии. Решение о проведении II линии терапии целесообразно принимать на основании биопсии ПЭТ-позитивного лимфатического узла, так как частота ложноположительных результатов ПЭТ/КТ на этом этапе повышена. В отдельных случаях возможно облучение зоны метаболически активного резидуального опухолевого очага с подведением дозы до 36- 40 Гр.

* Всем пациентам с распространенными стадиями кЛХ в возрасте от 18 до 60 лет, получившим интенсивную лекарственную терапию режимами BEACOPP- эскалированный, BEACOPP-14 или EACOPP-14 в полном объеме при наличии резидуальной опухоли ≤2,5 см с полным метаболическим ответом (1–3 балла по шкале Deauville) по данным ПЭТ-2 и ПЭТ/КТ после окончания химиотерапевтического этапа лечения, *рекомендуется* рассмотреть вопрос о возможности отказа от лучевой терапии [31, 33].

*Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).*

* У пациентов от 18 до 60 лет с распространенными стадиями кЛХ, выполнивших ПЭТ/КТ до начала лечения и с наличием ПЭТ-позитивных очагов (4–5 баллов по шкале Deauville) после 2 циклов ABVD, рекомендуется интенсификация терапии до BEACOPP-эскалированный (4–6 циклов) или BEACOPP-14 (6 циклов) (описание режимов — см. приложение А3.1) [34].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).*

* У пациентов от 18 до 60 лет с кЛХ, получающим терапию режимами BEACOPP-эскалированный, BEACOPP-14 или EACOPP-14, выполнивших ПЭТ/КТ до начала лечения и с наличием ПЭТ-позитивных очагов (4–5 баллов по шкале Deauville) после 2 циклов химиотерапии, *рекомендуется* продолжить лечение по выбранной программе лечения с ПЭТ-контролем после каждых 2 циклов [8, 34,74].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).*

* Всем пациентам с кЛХ, получающим терапию режимами BEACOPP-эскалированный, BEACOPP-14 или EACOPP-14, *рекомендуется* плановое назначение Г-КСФ (первичная профилактика нейтропении) для обеспечения возможности проведения следующего очередного цикла терапии в требуемые сроки и при требуемых показателях крови [8,35,36].

*Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).*

*Комментарий:* _введение Г-КСФ короткого действия начинается на 9 сутки (через 1 сутки после введения винкристина{asterisk}{asterisk}) независимо от количества лейкоцитов и продолжается до восстановления уровня нейтрофилов >1×109/л и тромбоцитов >100×109/л, но только в том случае, если пик падения уже пройден._

_Введение Г-КСФ пролонгированного действия выполняется на 4 или 5 сутки (при терапии по протоколам BEACOPP-14 или EACOPP-14) или на 9 сутки (при терапии по протоколу BEACOPP-эскалированный) независимо от количества лейкоцитов и не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению._

_Рекомендации по редукции доз или увеличению промежутков при проведении химиотерапии в зависимости от показателей крови — см. приложение А3.2._

* Пациентам от 18 до 60 лет с кЛХ, завершившим плановую полихимиотерапию, оценка ответа на лечение у которых проведена только по результатам КТ, *рекомендуется* рассмотреть проведение локальной лучевой терапии на зоны резидуальных опухолевых масс размером более 2,5 см в СОД 30 Гр [4, 37, 38].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Пациентам от 18 до 60 лет с кЛХ, завершившим плановую полихимиотерапию, *рекомендуется* рассмотреть проведение локальной лучевой терапии у больных с исходным экстранодальным поражением (кости, в исключительных случаях - селезёнка, печень и др.) в зависимости от ответа на лекарственное лечение и пораженного органа в дозе 30–36 Гр [4, 37, 38].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Пациентам старше 18 лет с кЛХ IV стадии, подтвержденной иммуногистохимически, которым показано, но невозможно проведение или продолжение интенсивных программ химиотерапии первой линии или имеющим высокий риск развития пульмонита при применении блеомицина{asterisk}{asterisk}, как то: пульмониты любого генеза в анамнезе, хронические заболевания легких (ХОБЛ, астма тяжелое течение и другие), лучевая терапия на область грудной клетки в анамнезе, выраженное снижение ФВД, реакция на введение блеомицина{asterisk}{asterisk}, в качестве варианта более интенсивной, чем ABVD программы терапии первой линии может быть *рекомендована* комбинация брентуксимаба ведотина{asterisk}{asterisk} с химиотерапией по схеме AVD — режим BV-AVD (описание режимов — см. приложение А3.1) [39, 40].

*Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).*

* Пациентам с кЛХ, получающим в качестве первой линии терапии режим BV-AVD, *рекомендована* первичная профилактика нейтропении Г-КСФ, начиная с первого цикла химиотерапии [39].

*Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).*

*Комментарий:* _профилактику нейтропении следует начинать не позднее 5 дня после каждого введения противоопухолевых препаратов по схеме BV+AVD, начиная с 1-го введения, независимо от числа лейкоцитов в день введения (см. приложение А3.2)._

=== 3.3. Первая линия терапии кЛХ у детей и подростков до 18 лет

_Терапия детей и подростков до 18 лет с верифицированной ЛХ начинается немедленно после верификации диагноза и установления стадии. В случае проведения лапароскопии терапия начинается через 5 дней от операции._

_Параллельно химиотерапии пациент может получать гипергидратацию 2,5–3 л/м2/сут глюкозо-солевыми растворами (В05СВ-солевые растворы)._

_После проведения каждых 2-х циклов химиотерапии проводится контрольное обследование (см. раздел «2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики» данных рекомендаций) — через 10–14 дней от окончания цикла._

* Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте до 18 лет с IA/B или IIA стадиями ЛХ *рекомендуется* полихимиотерапия по схеме OEPA (2 цикла) (описание режимов — см. приложение А3.1) [41, 42].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).*

* Пациентам в возрасте до 18 лет с IA/B или IIA стадиями ЛХ, достигшим полного метаболического ответа (по результатам ПЭТ/КТ 1–3 балла по шкале Deauville) после 2 циклов OEPA, *рекомендуется* проведение 1 цикла по схеме COPDAC (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующим отказом от лучевой терапии [41, 42].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).*

* Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте до 18 лет с IEA/B, IIEA, IIB, или IIIA стадиями ЛХ *рекомендуется* полихимиотерапия по схеме OEPA (2 цикла) + COPDAC (2 цикла) (описание режимов — см. приложение А3.1) [41, 42].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).*

* Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте до 18 лет с IIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B стадиями ЛХ *рекомендуется* полихимиотерапия по схеме OEPA (2 цикла) + COPDAC (4 цикла) (описание режимов — см. приложение А3.1) [41, 42].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).*

* Пациентам в возрасте до 18 лет с ЛХ при наличии после 2-го блока ПХТ ПЭТ/КТ-позитивной резидуальной опухоли или при сокращении объема опухоли менее чем на 95% от исходного (при отсутствии данных ПЭТ/КТ) *рекомендуется* лучевая терапия на первично пораженные области лимфатических коллекторов СОД 19,8 Гр [43].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:* _при наличии показаний к проведению лучевой терапии у пациентов с лимфомой Ходжкина необходимо облучить все пораженные лимфоузлы, выявленные при инициальном, выполненном до начала химиотерапии, ПЭТ/КТ исследовании. При формировании объемов облучения необходимо следовать ICRU 50/62 [44]._

_Минимальные требования к проведению облучения у детей — 3-D конформная лучевая терапия. Лучевая терапия должна проводиться на линейном ускорителе фотонами с энергией не менее 6 MV, оснащенном многолепестковом коллиматором и системой контроля положения пациента и/или мишени (КТ в коническом пучке, система портальной визуализации и др.). Не исключается использование электронных пучков с подходящей энергией для облучения поверхностно расположенных групп лимфатических узлов, например, паховых. Возможно применение ЛТ с модуляцией интенсивности (IMRT), объемно-модулированная ЛТ (VMAT), TomoTherapy, протонотерапии._

_Лучевая терапия опухолей у детей должна проводиться с применением механической иммобилизации (индивидуальная маска термопластическая, матрас вакуумный для позиционирования пациента). Необходимо предусмотреть возможность облучения под общей анестезией пациентов в возрасте до 4-х лет и по показаниям в более старшем возрасте._

_Все области поражения предпочтительно облучать одновременно. При III–IV стадиях решение о последовательном облучении принимается индивидуально, при этом, в первую очередь, в объем лучевой терапии включаются остаточные опухолевые массы, либо зоны с исходным обширным поражением. Перерыв между этапами лучевой терапии должен быть не более 2 недель._

_В макроскопический объем опухоли (GTV) входит объем пораженных лимфоузлов. Клинический объем мишени (CTV) включает в себя GTV с безопасным краем 1–2 см с учетом анатомических барьеров для распространения болезни (обычно в анатомических границах региона). Планируемый объем мишени (PTV1) включает в себя CTV плюс принятый в данном учреждении отступ, обычно 7–10 мм во всех направлениях. Для средостения, парааортальной зоны и области таза отступ CTV в краниокаудальном направлении должен составлять не менее 2 см. Лимфоузлы корней легких рассматриваются как самостоятельный регион._

_СОД облучения составляет 19,8 Гр, при стандартном фракционировании с РОД 1,8 Гр за фракцию, 5 фракций в неделю. Все поля облучаются ежедневно. Допустимо снижение РОД до 1,5–1,6 Гр при больших объемах облучения и/или у детей младшего возраста._

_Граница планируемого лучевого воздействия определяется размерами опухоли по окончании химиотерапии с дополнительным захватом 1–2 см._

_Лучевая терапия должна быть начата на 2–4 неделе после завершения химиотерапии, то есть на 14–28 день от приема последней дозы преднизолона**._

_Вопрос об экстранодальном облучении должен решаться индивидуально._

* Пациентам в возрасте до 18 лет с ЛХ, с остаточной опухолью >100 см3, а также у пациентов с остаточной опухолью >5 см3 и регрессией опухоли ≤75% от исходного объема *рекомендуется* дополнительное облучение СОД 10 Гр (РОД 2 Гр) [43].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)*

*Комментарий:* _объем буста (PTVбуст) определяется размером остаточной опухоли с безопасным краем по 1 см плюс принятый в данном учреждении отступ на PTV (PTVбуст определяется по аналогичному алгоритму определения PTV). При этом границы объема PTVбуст не должны выходить за границы PTV1._

* Пациентам в возрасте до 18 лет с экстранодальным поражением ЛХ либо с поражением селезенки *рекомендуется* проведение ЛТ в зависимости от пораженного органа [38]:

** Селезенка: орган считается пораженным при наличии очагового накопления РФП при первичном ПЭТ/КТ либо при наличии данных об очаговых изменениях по данным МРТ или УЗИ. При этом необходимо проведение облучения всей селезенки с учетом возможных смещений органа до СОД 19,8 Гр. Диффузное накопление РФП в селезенке не всегда считается поражением и должно обсуждаться индивидуально.

** Легкие: показанием к облучению легкого является сохранение в нем остаточных очагов после двух курсов химиотерапии, выявленных на первичном ПЭТ/КТ. При наличии солитарного поражения органа после 2-х курсов ПХТ — очаг облучается локально с РОД 1,8 Гр, СОД 19,8 Гр. Отступ на CTV — 1 см, плюс дополнительный отступ на PTV. При наличии двух и более очагов орган облучается тотально: при поражении 1 легкого до СОД 14–15 Гр (непораженное легкое при этом не облучается), при поражении двух легких до СОД 12 Гр, РОД 1–1,2 Гр.

** Печень: показанием к облучению печени является ее первичное поражение на ПЭТ/КТ. При наличии солитарного очага поражения в печени необходимо проведение локальной лучевой терапии СОД 19,8 Гр. При этом необходимо учесть безопасный край 1–2 см и отступ PTV. В случае выявления двух или более очагов необходимо проведение тотального облучения печени с учетом возможных смещений органа до СОД 15 Гр с РОД 1–1,2 Гр.

** Почки: показанием к облучению почки является ее первичное поражение, также регистрируемое после 2-х курсов ПХТ на ПЭТ/КТ. Орган облучается тотально с учетом возможных смещений органа до СОД 12 Гр с РОД 1–1,2 Гр.

** Кости: показанием к облучению костей скелета является их первичное поражение, также регистрируемое на КТ или ПЭТ/КТ после 2-х курсов ПХТ. При выявлении у пациента 1–2 очагов поражения костей — необходимо их облучение с безопасным краем 1–2 см и с учетом погрешности смещения до СОД 19,8 Гр с РОД 1,8 Гр. При инициальном поражении позвонка его полностью следует включать в CTV c последующим отступом 0,5 см при формировании PTV. В случае выявления более двух очагов костного поражения необходимость их облучения обсуждается индивидуально.

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).*

* Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте до 18 лет с ЛХ с компрессией трахеи и синдромом сдавления нижней полой вены при наличии рисков анестезии оперативное вмешательство должно проводиться с последующей продленной интубацией, при отсутствии такой возможности *рекомендуется* предфаза преднизолоном{asterisk}{asterisk} (у детей старше 3 лет) 30–60 мг/м2 в течение 3–5 дней до проведения манипуляций под общей анестезией [45].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

=== 3.4. Первая линия терапии кЛХ у пациентов старше 60 лет

* Ранее не получавшим лечение пациентам старше 60 лет с распространенными стадиями кЛХ рекомендуется индивидуальный выбор программы лечения в зависимости от сопутствующих заболеваний пациента [4, 46, 47].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарий:* _относительная редкость участия лиц старше 60 лет в клинических исследованиях (менее 10%) создает сложности в доказательстве эффективности тех или иных программ лечения и, соответственно, в выборе терапии первой линии для этих пациентов. Плохая переносимость относительной дозо-интенсивности лечения, приближенной к адекватной расчетной величине, приводит к снижению относительной дозо-интенсивности до ≤65% от запланированной и к существенному укорочению как общей выживаемости, так и выживаемости до прогрессирования._

_Приемлемая по гематологической токсичности и эффективности программа ABVD — «золотой стандарт» — представляет высокий риск развития легочной токсичности, вызванной блеомицином{asterisk}{asterisk}, частота которой в группе ≥60 лет составляет 24%, а связанная с ней смертность — 18%. Применение интенсивных программ в этой возрастной группе сопряжено с высоким риском смертности, ассоциированной с терапией: при использовании программы BEACOPP в базовых дозах смертность, связанная с терапией, достигает 21%, но исключение этопозида{asterisk}{asterisk} — программа BACOPP — снижает данный показатель до 12%, что все же является неприемлемым риском для пациентов с ЛХ. В двух проспективных исследованиях, показавших эффективность режима VEPEMB, смертность от токсичности терапии составляла 3% и 7%._

_Имеющаяся сердечная патология и/или риск развития кардиальных осложнений требуют проведение программ без препаратов из группы антрациклинов и родственных соединений, например, ChlVPP, CVPP, COPP. Следует учитывать, что терапевтический потенциал схем СОРР/СVPP реализуется в полной мере лишь при условии получения пациентом не менее 95% дозы каждого из препаратов. Также следует минимизировать объем ЛТ на область средостения. В случае сочетания кардиальной и легочной патологии возможно применение #идарубицин{asterisk}{asterisk} - содержащей программы IVDG, в которой отсутствует блеомицин{asterisk}{asterisk}, а режим введения препаратов предполагает возможность оптимального контроля миелотоксичности [48]._

_С целью снижения риска кардиотоксических осложнений доксорубицина{asterisk}{asterisk} возможна замена последнего на менее кардиотоксичные — #митоксантрон{asterisk}{asterisk} или #идарубицин{asterisk}{asterisk} (из расчета: доксорубицин{asterisk}{asterisk} 50 мг/м2 — #митоксантрон** или #идарубицин{asterisk}{asterisk} 12 мг/м2, доксорубицин{asterisk}{asterisk} 25 мг/м2 — #митоксантрон{asterisk}{asterisk} или #идарубицин{asterisk}{asterisk} 5 мг/м2) [48, 157]._

_Кроме того, с целью минимизации риска миелотоксических осложнений или при коморбидной отягощенности возможно применение программ CHOP-21, CVP. В крайних случаях пациентам, имеющим серьезные противопоказания к назначению ПХТ, можно назначать метрономную терапию типа РЕРС или монотерапию агентами, активными против ЛХ. Кратность назначения и длительность курса в данном случае будут зависеть от эффективности и токсических осложнений. Применяются винбластин{asterisk}{asterisk} по 5,5 мг/м2 в/в 1 раз в 14 дней, #этопозид{asterisk}{asterisk} по 50 мг/м2 или #циклофосфамид{asterisk}{asterisk} по 50–150 мг перорально, курсами по 7–14 дней [4]._

=== 3.5. Выбор терапии второй и последующих линий у пациентов с кЛХ

* Пациентам от 18 до 60 лет с кЛХ из группы низкого риска (ранние стадии ЛХ без неблагоприятных прогностических признаков), получившим в качестве первой линии терапии только 2 цикла по схеме ABVD с последующим облучением зон исходного поражения, при рецидиве заболевания *рекомендуется* рассмотреть возможность проведения 6 циклов по схеме BEACOPP-эскалированный (описание режимов — см. приложение А3.1) [4].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Пациентам до 50 лет с кЛХ с хорошим соматическим статусом (ECOG 0–1, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний) с рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом кЛХ (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо с первым поздним рецидивом кЛХ с большой массой опухоли или со вторым поздним рецидивом, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника и костей таза, и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие средства, как #мелфалан{asterisk}{asterisk} и ломустин{asterisk}{asterisk}, рекомендуется проведение консультации в трансплантологическом центре для решения вопроса о возможности проведения высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), и, при возможности ее выполнения, планирование режимов и сроков противорецидивной терапии [4, 49].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарий:* _в отдельных случаях при очень хорошем общем статусе и незначительной коморбидности после тщательного обследования ВДХТ с аутоТСКК может быть предложена и пациентам в возрастном интервале от 50 до 60 лет по тем же показаниям._

_В детской практике при прогрессировании или раннем рецидиве необходима консультация в трансплантологическом центре для решения вопроса о возможности проведения ВДХТ с аутоТГСК, и, при возможности ее выполнения, планирование режимов и сроков противорецидивной терапии._

_В детской практике при лечении позднего рецидива (>12 мес от окончания терапии) возможно применение схем ХТ 2-й линии и повторная лучевая терапия._

* Пациентам с кЛХ и рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом кЛХ (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо с первым поздним рецидивом кЛХ и с большой массой опухоли, либо со вторым поздним рецидивом (если при лечении первого рецидива высокодозная химиотерапия с аутоТГСК не проводилась), которым планируется ВДХТ с аутоТГСК, и если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника, костей таза, и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие средства, как #мелфалан{asterisk}{asterisk} и ломустин{asterisk}{asterisk}, *рекомендуется* проведение химиотерапии по любой из схем терапии второй линии на выбор лечащего врача для определения химиочувствительности опухолевых клеток, уменьшения опухолевой массы и мобилизации стволовых клеток перед этапом высокодозной химиотерапии (ВДХТ) [49, 50].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарий:* _в качестве терапии второй линии могут применяться комбинации ICE, DHAP, IGEV, BeGEV, GDP, ESHAP, GemOx, IEP и др. (описание режимов — см. приложение А3.1). Режимы с включением брентуксимаба ведотина{asterisk}{asterisk} и PD-1-ингибиторов (L01XC: Моноклональные антитела) (ниволумаб{asterisk}{asterisk}, пембролизумаб{asterisk}{asterisk}) позволяют повысить долю пациентов с полным ответом перед выполнением ВДХТ с аутоТГСК. Выбор режима терапии второй линии зависит от возможностей и предпочтений медицинской организации, выполняющей программу лечения (описание режимов — см. приложение А3.1)._

_В детской практике для достижения ремиссии кЛХ перед ВДХТ с аутоТГСК возможно применение сочетанной терапии — препаратами второй линии (#бендамустин{asterisk}{asterisk}) и иммуноконъюгатом (L01XC: Моноклональные антитела) (#брентуксимаб ведотин{asterisk}{asterisk}) [160]._

* Пациентам с кЛХ и рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом кЛХ (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо с первым поздним рецидивом кЛХ с большой массой опухоли или со вторым поздним рецидивом заболевания, которым планируется ВДХТ с аутоТГСК и начата химиотерапия рецидива, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника и костей таза и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие препараты, как #мелфалан{asterisk}{asterisk} и ломустин{asterisk}{asterisk}, *рекомендуется* проведение стимуляции гемопоэза с мобилизацией и последующим сбором гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) для последующего проведения аутоТГСК (описание режимов — см. приложение А3.1) [51].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарий:* _сроки и режим мобилизации ГСК должны выполняться в соответствии с рекомендациями трансплантационного центра, в котором планируется аутоТГСК._

* Пациентам с кЛХ и рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом кЛХ (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо с первым поздним рецидивом кЛХ с большой массой опухоли или со вторым поздним рецидивом, которым запланирована ВДХТ с аутоТГСК и у которых достигнута полная ПЭТ-негативная ремиссия после химиотерапии рецидива, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника, костей таза и грудины, и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие препараты, как #мелфалан{asterisk}{asterisk} и ломустин{asterisk}{asterisk}, *рекомендуется* проведение высокодозной терапии одним из режимов кондиционирования (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующей трансплантацией ГСК [49, 50].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).*

* Пациентам с кЛХ и рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом кЛХ (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо с первым поздним рецидивом кЛХ с большой массой опухоли или со вторым поздним рецидивом, которым запланирована ВДХТ с аутоТГСК и у которых не достигнута полная ПЭТ-негативная ремиссия после химиотерапии рецидива кЛХ, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника и костей таза, и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие препараты, как #мелфалан{asterisk}{asterisk} и ломустин{asterisk}{asterisk}, *рекомендуется* проведение терапии рецидива по альтернативной схеме ХТ для достижения ПЭТ-негативной ремиссии перед высокодозной терапией с последующей трансплантацией ГСК [52].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).*

* Пациентам c иммуногистохимически доказанной кЛХ, которым была выполнена ВДХТ с аутоТГСК, имеющим повышенный риск рецидива или прогрессирования заболевания (резистентность к первой линии терапии, рецидив или прогрессирование лимфомы в течение 12 месяцев после окончания 1 линии терапии, наличие экстранодального поражения при рецидиве до ВДХТ с аутоТГСК), по окончании восстановления гемопоэза после ВДХТ с аутоТГСК *рекомендуется* проведение консолидирующей терапии #брентуксимабом ведотином{asterisk}{asterisk} с целью воздействия на минимальную остаточную болезнь (описание режимов — см. приложение А3.1) [53, 160, 165]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2). – для взрослых

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). – для детей*

Комментарий: _консолидирующую терапию брентуксимабом ведотином{asterisk}{asterisk} проводят в объеме 16 циклов (введений), с контрольным обследованием после каждых 4 введений._

* Пациентам с рецидивами или рефрактерным течением кЛХ после одной или более предшествующих линий терапии, которые не являются кандидатами для ВДХТ с аутоТГСК, рекомендуется проведение терапии пембролизумабом** (у пациентов старше 3 лет) (описание режима — см. приложение А3.1) [56, 166, 171].

*Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3). – для взрослых*

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). – для детей*

* Пациентам c кЛХ с рецидивом или рефрактерным течением заболевания после ВДХТ с аутоТГСК, а также не-кандидатам на ВДХТ с аутоТГСК, либо с рецидивами после 2 или более линий предшествующей терапии, рекомендуется проведение терапии #брентуксимабом ведотином{asterisk}{asterisk} в монорежиме (описание режима — см. приложение А3.1) [54, 165].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).*

*Комментарий:* при подтверждении чувствительности опухоли проводится как минимум 8, но не более 16 циклов (введений) брентуксимаба ведотина**с осуществлением контроля в процессе лечения каждые 4 цикла. После окончания лечения контроль осуществляется в стандартном режиме.

* Пациентам c кЛХ старше 18 лет с рецидивом или рефрактерным течением заболевания после ВДХТ с аутоТГСК и брентуксимаба ведотина{asterisk}{asterisk} либо после трех и более линий системной терапии, включающей ВДХТ с аутоТГСК, в качестве одной из возможных опций рекомендуется проведение терапии ниволумабом{asterisk}{asterisk} (описание режима — см. приложение А3.1) [55].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).*

*Комментарий:* _лечение ниволумабом{asterisk}{asterisk} проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. Показания для отмены препарата обсуждаются отдельно в каждой клинической ситуации по результатам обследования каждые 6 месяцев._

* Пациентам с кЛХ с рецидивом или рефрактерным течением заболевания после ВДХТ с аутоТГСК *рекомендуется* проведение терапии ниволумабом{asterisk}{asterisk}(старше 18 лет) или пембролизумабом{asterisk}{asterisk}(старше 3 лет) (описание режима — см. приложение А3.1) [55, 56, 166, 171].

*Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3) – для пембролизумаба{asterisk}{asterisk} у взрослых пациентов*

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4) – для ниволумаба у взрослых пациентов*

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) – для детей*

*Комментарий:* _в детской практике пембролизумаб{asterisk}{asterisk} применяется у детей в возрасте от 3 лет и старше с рецидивирующим или рефрактерным течением кЛХ после выполнения ВДХТ с аутоТГСК или после одной или более предшествующих линий терапии при наличии противопоказаний к выполнению ВДХТ с аутоТГСК. [166] Лечение ниволумабом{asterisk}{asterisk} или пембролизумабом{asterisk}{asterisk} проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. Показания для отмены препарата обсуждаются отдельно в каждой клинической ситуации по результатам обследования каждые 6 месяцев._

* Пациентам c кЛХ с рецидивом или рефрактерным течением после ВДХТ с аутоТГСК, достигшим полной или частичной ремиссии после использования брентуксимаба ведотина{asterisk}{asterisk} и/или ингибиторов иммунных контрольных точек (L01FF Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1/лиганд смерти 1)) (ниволумаб{asterisk}{asterisk}, пембролизумаб{asterisk}{asterisk} и др.) или стабилизации после использования ингибиторов иммунных контрольных точек (L01FF Ингибиторы PD- 1/PDL-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1/лиганд смерти 1)) *рекомендуется* консультация в трансплантационном центре для решения вопроса о целесообразности и возможности проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови [57–59].

*Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).*

* Пациентам с кЛХ, исчерпавшим возможности трансплантации, таргетной терапии и иммунотерапии, может быть *рекомендовано* рассмотреть вопрос о проведении низкотоксичной цитостатической терапии или лучевой терапии по усмотрению лечащего врача с паллиативной целью [4].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарий:* _с паллиативной целью возможно использование #гемцитабин{asterisk}{asterisk} - (для пациентов старше 18 лет) или ломустин{asterisk}{asterisk} -содержащих режимов, #бендамустина{asterisk}{asterisk} в монорежиме, и/или локальной ЛТ, что позволяет у части пациентов получить достаточно длительные ремиссии заболевания, удовлетворительное качество жизни и хорошие показатели длительной выживаемости. Выбор терапии для этих пациентов всегда индивидуален. У пациентов с цитопенией с паллиативной целью возможно использование различных метрономных режимов на фоне сопроводительной терапии. Такой подход позволяет у части пациентов достичь удовлетворительного качества жизни даже без достижения ремиссии [4, 157]._

* Пациентам старше 18 лет с кЛХ с множественными рецидивами и/или резистентностью к нескольким линиям терапии, включая аутоТГСК и таргетную терапию, может быть рекомендовано применение с паллиативной целью #ниволумаба{asterisk}{asterisk}{asterisk}{asterisk} в фиксированной дозе 40 мг каждые 2 недели или #пембролизумаба{asterisk}{asterisk}{asterisk}{asterisk} в фиксированной дозе 100 мг каждые 3 недели [60, 61].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).*


*Комментарий:* _применение ингибиторов PD1 (L01XC: Моноклональные антитела) позволяет у части пациентов с кЛХ получить достаточно длительные ремиссии, удовлетворительное качество жизни и хорошие для этой группы больных показатели длительной выживаемости._

* Пациентам старше 18 лет с рецидивом или рефрактерным течением кЛХ, ранее не получавшим ЛТ, и достигших полного метаболического ответа (1–3 балла по шкале Deauville) после системной терапии рецидива, может быть *рекомендована* ЛТ на исходно пораженные зоны (ISRT) в дозах 30 Гр (при отсутствии очагов) или 36 Гр (на остаточные ПЭТ-негативные очаги >2,5 см) [62].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Пациентам с рецидивом или рефрактерным течением кЛХ старше 18 лет, кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК при достижении частичной ремиссии после системной терапии рецидива может быть рекомендована ЛТ до трансплантации с целью уменьшения объема очагов поражения: стандартная доза облучения - до СОД 30–36 Гр (на крупные очаги — возможно до СОД 40 Гр) [62].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

* Пациентам старше 18 лет с кЛХ с поздним локализованным рецидивом в лимфатических узлах (не более 3 рядом лежащих некрупных очагов) без симптомов интоксикации может быть *рекомендована* только ЛТ СОД 36–40 Гр [62].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).*

*Комментарий:* _данная опция может быть рассмотрена у пациентов с множеством линий терапии в анамнезе, а также при выраженной коморбидности, в пожилом и преклонном возрасте. При локализованном рецидиве у больных, получивших ранее лучевую терапию на область, включающую расположение рецидива, возможно проведение локальной лучевой терапии с использованием современных технологий 3D CRТ, протонной терапии в дозе 30–40 Гр с учётом объёмов, доз и сроков проведенной ранее лучевой терапии, а также дозовой нагрузки на органы риска._

* Пациентам с рецидивирующим или рефрактерным течением кЛХ, достигшим полной ремиссии после терапии рецидива, но не являющимися кандидатами на ВДХТ с аутоТГСК может быть *рекомендована* ЛТ на все исходные очаги поражения в объеме ISRT 30–36 Гр [62, 167].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). – для взрослых*

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). – для детей*

* Пациентам с рецидивирующим или рефрактерным течением кЛХ, достигших частичной ремиссии после терапии рецидива, но не являющимися кандидатами на ВХТ с аутоТГСК, может быть *рекомендована* ЛТ только на остаточные очаги в СОД 30–36 Гр. При исходно распространённом процессе у пациентов старше 18 лет облучают только места рецидива (ISRT 30–36 Гр) с возможным повышением дозы на крупные очаги до СОД 40 Гр [62, 167].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) – для взрослых*

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). – для детей*

* Пациентам с рецидивами или рефрактерным течением кЛХ с противопоказаниями к проведению противоопухолевой лекарственной терапии может быть *рекомендована* ЛТ с паллиативной целью в дозе СОД до 30–40 Гр [62, 167].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) – для взрослых*

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). – для детей*

=== 3.6. Лечение нодулярной с лимфоидным преобладанием лимфомы Ходжкина

_Вторым типом ЛХ в пересмотренной классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. является нодулярная с лимфоидным преобладанием ЛХ. НЛПЛХ это самостоятельная редкая (заболеваемость — 1,5 на 1 млн) индолентная лимфома с иным, чем у кЛХ, патогенезом и иммунофенотипом НЛПЛХ отличается от кЛХ и клеточным составом (лимфоцитарно-гистиоцитарные клетки), и иммунофенотипом, и клиническим поведением, и, соответственно, подходом к терапии. Заболевание чаще диагностируется у мужчин в возрасте 20–40 лет, и неплохо поддается лечению. Прогноз нодулярной лимфомы благоприятный, однако у 3–5% пациентов отмечается ее трансформация в В-клеточную крупноклеточную лимфому, богатую Т- клетками/диффузную В-крупноклеточную лимфому. Обычно при лечении НЛПЛХ используют принцип выбора терапии идентично кЛХ у всех пациентов, за исключением пациентов со стадией IA без клинических факторов риска. Лечение при ранних стадиях может проводится даже без применения противоопухолевых препаратов, но с лучевой терапией +/– #ритуксимаб{asterisk}{asterisk}. В случае рецидива крайне необходима повторная биопсия, т.к. есть вероятность трансформации НЛПЛХ в диффузную В-крупноклеточную лимфому/В-крупноклеточную лимфому, богатую Т- клетками._

* Ранее не получавшим лечение пациентам 18 лет и старше с НЛПЛХ IA стадии без массивного опухолевого поражения и других клинических факторов риска *рекомендовано* проведение локальной лучевой терапии СОД 30 Гр и/или монотерапии #ритуксимабом** в режиме для ранних стадий В-клеточных неходжкинских лимфом (375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель) [63–66].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).*

*Комментарий:* _проведение одной локальной ЛТ возможно только при условии, тщательно проведенного современного первичного обследования со стадированием по ПЭТ/КТ._

* Ранее не получавшим лечение пациентам моложе 18 лет с НЛПЛХ IA стадии без массивного опухолевого поражения и других клинических факторов риска *рекомендовано* хирургическое удаление очага и динамическое наблюдение [67, 68].

*Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).*

* Ранее не получавшим лечение пациентам 18 лет и старше с НЛПЛХ IB–II стадиями *рекомендовано* проведение химиотерапии по схеме ABVD или CHOP (на выбор лечащего врача) в комбинации с #ритуксимабом** и лучевой терапией СОД 30 Гр на зоны исходного поражения [69, 70].

*Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).*

*Комментарий:* _ЛТ пациентам с НЛПЛХ проводится на зоны исходно поражённых лимфатических узлов, определяемых по данным ПЭТ/КТ, с отступами 2–5 см. При невозможности выполнения ПЭТ/КТ до начала лечения объём ЛТ определяется по данным исходных УЗИ, КТ._

* Ранее не получавшим лечение пациентам моложе 18 лет с НЛПЛХ IB–II стадиями *рекомендуется* проведение химиотерапии по схеме CVP с #ритуксимабо{asterisk}{asterisk} (описание режимов — см. приложение А3.1) [71, 161, 162, 168, 169].

